WO2003035674A1 - Cristal de glutathione oxydee et son procede de production - Google Patents

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WO2003035674A1
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daltathione
crystals
crystal
solution
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PCT/JP2002/011110
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Inventor
Tsuyoshi Shimose
Hideki Murata
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02Antidotes

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an oxidized daltathione crystal and an oxidized glutathione crystal that are useful as, for example, products such as health foods, pharmaceuticals, cosmetics, etc., raw materials or intermediates.
  • Oxidized daltathione has the same action as reduced daltathione, and as the action of oxidized daltathione, for example, detoxification in the liver by oral administration is known. J. Nutr. Sci. Vitaminol., Volume 44, 613 (1998)]. Therefore, oxidized glutathione can be used for various applications using reduced daltathione, and is useful as, for example, products such as health foods, pharmaceuticals, cosmetics, raw materials or intermediates, and the like.
  • oxidized daltathione for example, an aqueous solution of reduced daltathione, a yeast solution, or the like obtained by a fermentation method, an enzymatic method, or the like is used as a raw material.
  • a method for producing oxidized daltathione for example, an aqueous solution of reduced daltathione, a yeast solution, or the like obtained by a fermentation method, an enzymatic method, or the like is used as a raw material.
  • JP-A-5-146279, JP-A-7-177896 Oxidized glutathione solution is obtained by the oxidation reaction according to the method described in Japanese Unexamined Patent Publication No.
  • a method of obtaining oxidized daltathione-containing yeast extract powder a method of obtaining oxidized daltathione powder (amorphous amorphous) by freeze-drying, spray drying and the like after separation and purification.
  • freeze-dried oxidized daltathione powder has hygroscopicity, deliquescence, etc., and has a problem in stability. For this reason, for example, in storage, transportation, distribution, etc., it is necessary to refrigerate or freeze or use a special packaging form to prevent moisture absorption.
  • oxidized daltathione that can be stored at room temperature. A crystal and a method for producing the crystal are required.
  • polyethylene glycol has a high boiling point and is difficult to remove by drying or the like, which causes a decrease in the purity of oxidized daltathione.
  • the production method is poor in reproducibility and the time required for crystallization is as long as 3 to 4141, which is not suitable for mass synthesis or industrialization. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide oxidized daltathione crystals useful as, for example, products such as health foods, pharmaceuticals, cosmetics, etc., raw materials or intermediates, and oxidized glutathione suitable for mass synthesis or industrialization
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a crystal.
  • the present invention relates to the following (1) to (12).
  • Oxidized daltathione 'n hydrate (where n is an integer of 0 or more and less than 8) (Representing a number or fraction).
  • a method for producing oxidized daltathione crystals comprising a step of crystallizing oxidized daltathione from a mixed solution of an oxidized daltathione-containing aqueous solution and a water-miscible organic solvent.
  • a method for producing an oxidized daltathione crystal comprising a step of adding or dropping a water-miscible organic solvent to an oxidized glutathione-containing aqueous solution.
  • a method for producing a crystal of oxidized daltathione comprising a step of adding or dropping an aqueous solution containing oxidized daltathione to a water-miscible organic solvent.
  • n is an integer or a fraction of 0 or more and 2 or less.
  • the oxidized daltathione-containing aqueous solution is an aqueous solution obtained by treating the oxidized daltathione solution with a synthetic adsorption resin treatment or an ion exchange resin treatment.
  • the crystal of oxidized daltathione is not particularly limited.
  • a crystal of oxidized daltathione n-hydrate (where n is as defined above) It is more preferable that n is an integer or a fraction of 0 or more and 2 or less.
  • the oxidized daltathione solution may be any solution containing oxidized daltathione.
  • Japanese Patent Publication Nos. 44-239, 46-4755, 46-2838 Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-74595, JP-A-61-74595, and the like using reduced daltathione obtained by a synthesis method, a fermentation method or a yeast method, as a reaction solution containing reduced glutathione, or For example, it is obtained as a purified solution, freeze-dried powder or the like, and the obtained reduced daltathione is obtained, for example, in accordance with the method described in JP-A-5-146279, JP-A-7-177896, etc.
  • a reaction solution, a culture solution, a yeast solution, a disinfecting solution, etc. of oxidized daltathione obtained by oxidizing with hydrogen peroxide or an enzyme that oxidizes ascorbic acid are exemplified.
  • the oxidized daltathione-containing aqueous solution may be any aqueous solution containing oxidized daltathione, but is preferably an aqueous solution in which the purity of the oxidized daltathione in the dissolved component is 50% or more.
  • An aqueous solution of 70% or more is more preferred.
  • the aqueous solution is, for example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-prono. It may contain other organic solvents such as anololecols such as knol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone.
  • the content of water in the aqueous solution is preferably 20% or more.
  • an oxidized glutathione solution (the oxidized daltathione solution is synonymous with the oxidized daltathione solution) is pre-treated (for example, membrane treatment, gel Filtration treatment, activated carbon treatment, ion exchange resin treatment, synthetic adsorption resin treatment, chelate resin treatment, solvent precipitation, etc., preferably activated carbon treatment, ion exchange resin treatment, synthetic adsorption resin treatment, solvent precipitation, etc.
  • An adsorption resin treatment or an ion exchange resin treatment is more preferable, and these treatment methods may be appropriately combined.
  • an aqueous solution in which the concentration of the oxidized glutathion contained is 50 to 700 g / L is preferable. Above all 100 Aqueous solutions of up to 400 g / L are preferred, and these are suitably prepared, for example, by concentration. '
  • any organic solvent having the property of being miscible with water may be used, but preferably, for example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n -propanol, etc. Alcohols, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone.
  • Examples of the synthetic adsorption resin include a non-polar and porous adsorption resin, and specifically, Diaion HP series (eg, HP10, HP20, HP21, HP30, HP40, HP50, etc .; Mitsubishi) Chemical), Diaion SP800 series (for example, SP800, SP825, SP850, SP875, etc .; manufactured by Mitsubishi Chemical), Diaion SP200 series (for example, SP205, SP206, SP207, SP207SS, etc .; manufactured by Mitsubishi Chemical), Amberlite XAD Series (eg, XAD4, XAD7HP, XAD16, XAD1600, etc .; manufactured by Rohm and Haas). Among them, SP207 is preferable.
  • Diaion HP series eg, HP10, HP20, HP21, HP30, HP40, HP50, etc .; Mitsubishi) Chemical
  • Diaion SP800 series for example, SP800, SP825, SP850, SP875, etc .; manufactured by Mitsubishi Chemical
  • Diaion SP200 series
  • Examples of the ion exchange resin include a strongly basic anion exchange resin, a weakly basic ion exchange resin, a strongly acidic cation exchange resin, and a weakly acidic cation exchange resin.
  • Examples of the strong basic anion exchange resin include Diaion PA series (for example, PA306, PA312, PA412, etc .; manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation).
  • Examples of the weakly basic anion exchange resin include Diaion WA. Series (for example, WA10, WA20, WA30, etc .; manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation).
  • Examples of the strongly acidic cation exchange resin include Amberlite IR series (eg, 124Na, 252Na, etc .; manufactured by Organo), Dowex (eg, XUS-40232.01, etc .; manufactured by Dow Chemical), and the like.
  • Examples of the acidic cation exchange resin include Amberlite IRC series (for example, IRC-50, IRC-70, etc .; manufactured by Rohm and Haas).
  • reduced daltathione is oxidized with, for example, an enzyme that oxidizes oxygen, hydrogen peroxide, and ascorbic acid.
  • an enzyme that oxidizes oxygen, hydrogen peroxide, and ascorbic acid Obtain a daltathione reaction solution, culture solution, yeast solution, sterilization solution, etc. This is optionally subjected to a pretreatment so that the purity of the oxidized daltathione in the dissolved component becomes, for example, 50% or more, preferably 70% or more.
  • the oxidized daltathione-containing aqueous solution is concentrated by concentrating the pretreated solution or the untreated solution so that the concentration of the oxidized daltathione contained therein is, for example, 50 to 700 g / L, preferably 100 to 400 g / L. Get.
  • an oxidized daltathione-containing aqueous solution can be obtained by lyophilizing a pretreated solution or an untreated solution into a powder and dissolving the obtained powder in water so as to have the same concentration.
  • a commercially available oxidized daltathione may be used as the powder.
  • Pretreatment methods for obtaining an oxidized daltathione-containing aqueous solution include, for example, membrane treatment, gel filtration treatment, activated carbon treatment, ion exchange resin treatment, synthetic adsorption resin treatment, chelate resin treatment (chelates used for chelate resin treatment).
  • the resin include Duolight C467; manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd.), solvent precipitation, etc., preferably activated carbon treatment, ion exchange resin treatment, synthetic adsorption resin treatment, chelate resin treatment, and the like. Solvent precipitation and the like are preferable. Among them, a synthetic adsorption resin treatment or an ion exchange resin treatment is more preferable, and these treatment methods may be appropriately combined. .
  • an oxidized daltathione reaction solution, a culture solution, a fermentation mother liquor, a sterilization solution, and the like are passed through a synthetic adsorption resin, preferably SP207, and water or a water-miscible organic solvent (the water-miscible organic solvent) is used.
  • a synthetic adsorption resin preferably SP207
  • water or a water-miscible organic solvent the water-miscible organic solvent
  • the solvent is the same as described above), or a mixture of two or more of them can be used as an eluate for separation and purification, or cross-linking of oxidized daltathione reaction solution, culture solution, yeast solution, sterilization solution, etc.
  • each water or water Immiscible organic solvent (the water-miscible solvent is as defined above), or a mixture of two or more of these, or an eluate, an aqueous ammonia solution, an aqueous sodium chloride solution, or the like.
  • reduced daltathione a commercially available product can be used or a known method (for example, Japanese Patent Publication Nos. 44-239, 46-4755, 46-2838, 46-2838, and A reaction solution containing reduced daltathione obtained by a synthesis method, a fermentation method, or a yeast method, a purified solution, or a lyophilized powder can be used according to the method described in the 74595 publication and the like.
  • the oxidized daltathione-containing aqueous solution obtained in step 1 is adjusted with hydrochloric acid, sulfuric acid, or sodium hydroxide aqueous solution, if necessary, so that the pH value is, for example, 2.5 to 3.5.
  • the crystallization is carried out at a temperature between the boiling point of the water-miscible organic solvent to be used starting from C and under reflux while adding the water-miscible organic solvent over a period of 1 minute to 10 hours, preferably 1 to 7 hours. After completion of the addition, the crystals are further stirred for 15 minutes to 20 hours, preferably 0.5 to 6 hours at a temperature between -20 ° C and 35 ° C to precipitate crystals.
  • the precipitated crystals are subjected to, for example, centrifugal filtration, decantation, etc. to separate the crystals, and the crystals are washed with water or a water-miscible organic solvent, and then dried under reduced pressure or under ventilation to obtain crystals.
  • Oxidized daltathione crystals can be obtained. Further, it can be further purified by performing operations such as washing, drying, and recrystallization.
  • the oxidized daltathione-containing aqueous solution obtained in 1 is adjusted with hydrochloric acid, sulfuric acid, or sodium hydroxide aqueous solution as necessary so that the pH value is, for example, 2.5 to 3.5.
  • Oxidized daltathione crystals can also be obtained by crystallization while adding water to a water-miscible organic solvent.
  • the above two methods are more preferable, but the oxidized daltathione-containing aqueous solution obtained in 1. is optionally used.
  • the pH value is adjusted to, for example, 2.5 to 3.5 with hydrochloric acid or sulfuric acid, or an aqueous sodium hydroxide solution, etc., and the crystals are allowed to stand for at least 24 hours to precipitate oxidized daltathione. Crystals can be obtained.
  • Oxidized daltathione crystals obtained by the above production method may be obtained as adducts with various water-miscible organic solvents, but these adducts with various water-miscible organic solvents are also included in the crystals of the present application. Is done.
  • the oxidized daltathione crystals obtained by the above production method may have different crystal forms or different particle sizes, and these may be obtained alone or as a mixture.
  • a single crystal or a mixture of different crystal forms or different particle sizes are also included in the crystals of the present application.
  • Test example Comparison of hygroscopic properties between oxidized daltathione monohydrate crystals and oxidized daltathione freeze-dried powder
  • the oxidized daltathione monohydrate crystal obtained in Example 3 and the oxidized daltathione lyophilized powder obtained in Reference Example 1 were subjected to moisture absorption at 23 ° (at normal pressure and 70% humidity). As a result, the freeze-dried oxidized daltathione powder obtained in Reference Example 1 remarkably absorbed moisture and deliquesced two days later, whereas the oxidized daltathione powder obtained in Example 3 was decomposed. ⁇ In the monohydrate crystals, 'the moisture content was hardly changed, indicating that the crystals were extremely stable.
  • Example 1 Obtaining a crystal (seed crystal) of oxidized daltathione
  • the freeze-dried oxidized daltathione powder (3.0 g) obtained in Reference Example 1 was added to water. After dissolution, an oxidized daltathione-containing aqueous solution (5 mL, oxidized daltathione-containing concentration: 600 g / L) was prepared. The aqueous solution was allowed to stand for 48 hours to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration and dried by ventilation to obtain crystals (0.6 g) of oxidized daltathione / 1 hydrate.
  • X-ray powder diffraction [Diffraction angle (2 ⁇ .), Parentheses indicate relative intensity ratio ( ⁇ / ⁇ )]: 5.60 (116), 7.25 (130), 10.70 (87), 11.20 (80), 11.75 (70), 12.70 (106), 14.3 (271), 14.6 (326), 15.75 (96), 16.10 (123), 16.85 (130), 18.35 (565), 18.85 (925), 19.45 (652) , 19.75 (379), 20.50 (452), 20.75 (375),
  • Example 2 Obtaining oxidized daltathione crystals 1
  • the oxidized daltathione freeze-dried powder (lO.Og) obtained in Reference Example 1 was dissolved in water to prepare an oxidized daltathione-containing aqueous solution (33 mL, oxidized daltathione-containing concentration: 300 g / L).
  • the aqueous solution was heated to 50 ° C., and the crystals (O.lg) obtained in Example 1 were added as seed crystals.
  • Methanol (66 mL) was added to this solution over 5 hours to perform crystallization. After cooling the crystallized solution to 20 ° C. over 30 minutes, the crystals were collected by filtration and dried with ventilation to obtain crystals of oxidized daltathione ′ monohydrate (8.5 g).
  • the reaction solution of reduced daltathione obtained according to the method described in Example 2 of JP-A-61-74595 was subjected to sodium hydroxide according to the method described in JP-A-5-146279. After adjusting the pH to 7.5 with an aqueous solution, oxygen is blown into the system to oxidize it, and an oxidized daltathione reaction solution (48.1 L, oxidized gluta- (Thion content: 18.0 g / L) was obtained. The reaction solution was adjusted to pH 3.0 with sulfuric acid, and then sterilized to obtain a sterilized solution of oxidized daltathione (55.5 L, oxidized glutathione-containing concentration: 14.4 g / L).
  • Diaion SK116 After passing the sterilized solution through Diaion SK116 (22 L), it was absorbed on Dowex XUS-40232.01 (13 L) and eluted with an aqueous ammonia solution (20 L, concentration: 2 mol / L). The eluate was passed through Diaion SK116 (7 L) to free it and remove ammonia to obtain an oxidized daltathione-containing aqueous solution (19 L, oxidized glutathione-containing concentration: 35.4 g / L). Activated carbon (130 g) was added to this solution, and the mixture was stirred at 40 ° C for 1 hour, and then the activated carbon was removed by filtration.
  • the obtained filtrate was concentrated to 2.24 L (concentration of oxidized daltathione: 300 g / L), and while stirring at 35 ° C, crystals (13 g) obtained according to the method described in Example 1 were seeded. Was added. To this solution, methanol (4.6 L) was added over 5 hours to perform crystallization. After cooling the crystallized solution to 20 ° C. over 2 hours, the crystals were collected by filtration and dried by ventilation to obtain oxidized daltathione monohydrate crystals (610 g).
  • oxidized daltathione crystals useful as, for example, products such as health foods, pharmaceuticals, cosmetics, and the like, raw materials or intermediates, and oxidized daltathione crystals suitable for mass synthesis or industrialization Is provided.

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Description

明 細 書
酸化型ダルタチオンの結晶およびその製造方法
技術分野
本発明は、 例えば健康食品、 医薬品、 化粧品等の製品、 原料もしくは 中間体等と して有用である酸化型ダルタチオンの結晶および酸化型グル タチオンの結晶の製造方法に関する。
背景技術
酸化型ダルタチオンは、 還元型ダルタチオンと同様の作用を有し、 酸 化型ダルタチオンが有する作用と しては、 例えば経口投与による肝臓で の解毒作用等が知られている [ジャーナル ' ォブ ' ニ ュー ト リ ショナ ル . サイ エ ンス ' ア ン ド ' ビ タ ミ ノ ロ ジー ( J . N u t r . S c i . Vitaminol.) 、 第 44卷、 613頁 (1998年) ] 。 そのため、 酸化型グルタ チオンは、 還元型ダルタチオンを使用している各種用途に使用すること ができ、 例えば健康食品、 医薬品、 化粧品等の製品、 原料もしくは中間 体等と して有用である。
酸化型ダルタチオンの製造方法と しては、 発酵法、 酵素法等により得 られる例えば還元型ダルタチオンの水溶液、 酵母液等を原料と し、 例え ば特開平 5— 146279号公報、 特開平 7— 177896 号公報等に記載の方法 で酸化反応を行い、 酸化型グルタチオン溶液を得た後、 濃縮、 希釈等に より酵母エキス液を得る方法、 腑型剤等を添加し、 凍結乾燥、 噴霧乾燥 等により酸化型ダルタチオン含有酵母エキス粉末を得る方法、 分離精製 後、 凍結乾燥、 噴霧乾燥等により酸化型ダルタチオン粉末 (非結晶ァモ ルファス) を得る方法等が知られている。
しかし、酸化型グルタチオンを結晶と して取得することは困難なため、 固体と しての供給は凍結乾燥等により得られる粉末 (凍結乾燥粉末 ; 非 結晶アモルファス) の形態で行われているが、 この凍結乾燥は取得効率 の面から工業的な大量供給には不向きである。 その為、 大量供給または 工業化に適した酸化型ダルタチオンの結晶およびその製造方法が求めら れている。
また、 酸化型ダルタチオンの凍結乾燥粉末は、 吸湿性、 潮解性等があ り、 安定性に問題があることが知られ いる。 そのため、 例えば保存、 輸送、 流通等において、 冷蔵もしくは冷凍するかまたは吸湿させないた めの特殊な包装形態とする必要があり、 工業レベルでの大量供給には、 常温で保存可能な酸化型ダルタチオンの結晶およびその製造方法が求め られる。
酸化型ダルタチオンの結晶と しては、 8水和物の結晶 [ 1999 ' インタ —ナシ ョ ナル . ユニオン · ォブ ■ ク リ ス タ ロ グラ フ ィ ー ( 1999 International Union of Crystallography) 、 1538頁 (1999年) ] 力 S唯 一知られており、 その製造方法が知られている。 しかしながら、 該結晶 は、 大気中に常温で保存した場合、 結晶水が離脱して酸化型ダルタチォ ンの結晶中に含有される水分量が一定しないという問題を有する。一方、 該製造方法では、 結晶化の貧溶媒と してポリエチレンダリ コールを用い ており、 ポリエチレングリ コールの粘度が高いため、 晶析、 濃縮等にお ける操作性、 生産性等に問題が生じる。 また、 ポリエチレングリ コール は沸点が高く、 乾燥等によるその除去は困難であり、 酸化型ダルタチォ ンの純度の低下を招く。 さらには、 該製造方法は、 再現性に乏しく、 結 晶化に要する時間が 3〜4 1≡1間と長く、 大量合成または工業化には適さ ない。 発明の開示
本発明の目的は、 例えば健康食品、 医薬品、 化粧品等の製品、 原料も しくは中間体等と して有用である酸化型ダルタチオンの結晶を提供する ことおよび大量合成または工業化に適した酸化型グルタチオンの結晶の 製造方法を提供することにある。
本発明は、 以下の. ( 1) 〜 (12) に関する。
( 1) 酸化型ダルタチオン ' n水和物 (式中、 nは 0以上 8未満の整 数または分数を表す) の結晶。
(2) nが 0以上 2以下の整数または分数である上記 (1) 記載の酸化 型ダルタチオン · n水和物の結晶。
(3) 酸化型ダルタチオン · 1水和物の結晶。
(4) 酸化型ダルタチオン含有水溶液と水混和性有機溶媒の混合溶液 から酸化型ダルタチオンを結晶化する工程を含むことを特徴とする酸化 型ダルタチオンの結晶の製造方法。
(5) 酸化型グルタチオン含有水溶液に水混和性有機溶媒を添加また は滴下する工程を含むことを特徴とする酸化型ダルタチオンの結晶の製 造方法。
(6) 水混和性有機溶媒に酸化型ダルタチオン含有水溶液を添加また は滴下する工程を含むことを特徴とする酸化型ダルタチオンの結晶の製 造方法。
(7) 酸化型ダルタチオンの結晶が酸化型ダルタチオン · n水和物 (式 中、 nは 0以上 8未満の整数または分数を表す) の結晶である上記 (4) 〜 (6) のいずれかに記載の製造方法。
(8) nが 0以上 2以下の整数または分数である上記 (7) 記載の製造 方法。
(9) nが 1である上記 (7) 記載の製造方法。
(10) 水混和性有機溶媒が、 アルコール類またはケトン類である上記 (4) 〜 (9) のいずれかに記載の製造方法。
(11)水混和性有機溶媒が、 メタノールまたはァセ トンである上記(4) 〜 (9) のいずれかに記載の製造方法。
(12) 酸化型ダルタチオン含有水溶液が、 酸化型ダルタチオンの溶液 を合成吸着樹脂処理またはイオン交換樹脂処理することにより得られる 水溶液である上記 (4) 〜 (11) のいずれかに記載の製造方法。
本発明において、
■ (i) 酸化型ダルタチオンの結晶と しては、 特に制限はないが、 例えば 酸化型ダルタチオン · n水和物 (式中、 nは前記と同義である) の結晶 が好ましく、 さらには nが 0以上 2以下の整数または分数であるものが 好ましい。
( ii) 酸化型ダルタチオンの溶液と しては、 酸化型ダルタチオンを含 有する溶液であればいずれでもよいが.、 例えば特公昭 44一 239 号公報、 同 46— 4755号公報、 同 46— 2838号公報、 特開昭 61— 74595号公報等 に記載の方法に準じて、 合成法、 発酵法または酵母法により得られる還 元型ダルタチオンを、 還元型グルタチオンを含有する反応液のまま、 ま たは例えば精製した溶液、 凍結乾燥粉末等と して取得し、 取得した還元 型ダルタチオンを、 特開平 5— 146279 号公報、 特開平 7— 177896 号公 報等に記載の方法に準じて、 例えば酸素、 過酸化水素、 ァスコルビン酸 を酸化する酵素等で酸化することにより得られる酸化型ダルタチオンの 反応液、 培養液、 酵母液、 除菌液等があげられる。
(iii) 酸化型ダルタチオン含有水溶液と しては、 酸化型ダルタチオン を含有する水溶液であればいずれでもよいが、 溶解成分中の酸化型ダル タチオンの純度が 50%以上である水溶液が好ましく、 さらには 70%以上 である水溶液がより好ましい。 該水溶液は、 例えばメタノール、 ェタノ ール、 イ ソプロピルアルコーノレ、 n —プロノヽ。ノール等のァノレコール類、 アセ トン、 メチルェチルケトン等のケトン類等、 他の有機溶媒を含んで いてもよい。 該水溶液中の水の含量と しては、 20%以上が好ましい。 具 体的には、 例えば酸化型グルタチオンの溶液 (該酸化型ダルタチオンの 溶液は、 上記酸化型ダルタチオンの溶液と同義である) を前処理 (該前 処理法と しては、 例えば膜処理、 ゲル濾過処理、 活性炭処理、 イオン交 換樹脂処理、 合成吸着樹脂処理、 キレート樹脂処理、 溶媒沈殿等、 好ま しくは活性炭処理、 イオン交換樹脂処理、 合成吸着樹脂処理、 溶媒沈殿 等があげられ、 中でも合成吸着樹脂処理またはイオン交換樹脂処理がよ り好ましく、 これらの処理法は適宜組み合わせてもよい) することによ り調製される水溶液等があげられる。
また、 酸化型ダルタチオン含有水溶液と しては、 含有される酸化型グ ルタチオンの濃度が 50〜700g/L である水溶液が好ましい。 中でも 100 〜400g/Lである水溶液が好ましく、 これらは、 適宜例えば濃縮等により 調製される。 '
(iv) 水混和性有機溶媒と してば、 水と混和する性質を有する有機溶 媒であればいずれでもよいが、 好ましくは、 例えばメタノール、 ェタノ ール、 イ ソプロ ピルアルコール、 n—プロパノール等のアルコール類、 アセ トン、 メチルェチルケトン等のケ トン類等があげられる。
( V) 合成吸着樹脂と しては、 例えば非極性で多孔質の吸着樹脂等が あげられ、具体的にはダイヤイオン HP シリーズ(例えば、 HP10、HP20、 HP21、 HP30、 HP40、 HP50 等 ; 三菱化学製) 、 ダイヤイオン SP800 シリーズ (例えば、 SP800、 SP825、 SP850、 SP875等 ; 三菱化学製) 、 ダイヤイオン SP200 シリーズ(例えば、 SP205、SP206、SP207、SP207SS 等 ; 三菱化学製) 、 アンバーライ ト XAD シリーズ (例えば、 XAD4、 XAD7HP、 XAD 16, XAD 1600 等 ; ローム アン ド ハース社製) 等があ げられる。 中でも、 SP207が好ましい。
(vi) イオン交換樹脂としては、 例えば強塩基性ァニオン交換樹脂、 弱塩基性ァ-オン交換樹脂、 強酸性カチオン交換樹脂、 弱酸性カチオン 交換樹脂等があげられる。
強塩基性ァニオン交換樹脂と しては、例えばダイヤイオン PAシリーズ (例えば、 PA306、 PA312、 PA412等 ; 三菱化学製) 等があげられ、 弱 塩基性ァニオン交換樹脂と しては、例えばダイヤイオン WAシリーズ(例 えば、 WA10、 WA20、 WA30等 ; 三菱化学製) 等があげられる。
強酸性カチオン交換樹脂と しては、例えばアンバーライ ト IRシリーズ (例えば、 124Na、 252Na等 ; オルガノ社製) 、 ダウエックス (例えば、 XUS-40232.01等 ; ダウケミカル社製) 等があげられ、 弱酸性カチオン 交換樹脂と しては、例えばアンバーライ ト IRCシリーズ(例えば、 IRC-50、 IRC-70等 ; ローム アン ド ハース社製) 等があげられる。
次に、 酸化型ダルタチオンの結晶の製造方法の一例について詳細に説 明する。
製造法 : 1 . 酸化型ダルタチオン含有水溶液の調製
特開平 5— 146279 号公報、 特開平 7— 177896号公報等に記載の方法 に準じて、 還元型ダルタチオンを、 例えば酸素、 過酸化水素、 ァスコル ビン酸を酸化する酵素等で酸化し、 酸化型ダルタチオンの反応液、 培養 液、 酵母液、 除菌液等を得る。 これを溶解成分中の酸化型ダルタチオン の純度が例えば 50%以上、好ましくは 70%以上になるように必要に応じ て前処理に付す。 前処理した溶液または未処理の溶液を、 含有される酸 化型ダルタチオンの濃度が例えば 50〜700g/L、好ましくは 100〜400g/L となるように、 濃縮することにより酸化型ダルタチオン含有水溶液を得 る。 また、 前処理した溶液または未処理の溶液を凍結乾燥により粉末と し、 得られた粉末を同様の濃度となるよ うに水に溶解することによって も酸化型ダルタチオン含有水溶液を得ることができる。 このとき、 粉末 と して市販の酸化型ダルタチオンを用いてもよい。
酸化型ダルタチオン含有水溶液を得るための前処理法と しては、 例え ば膜処理、 ゲル濾過処理、 活性炭処理、 イオン交換樹脂処理、 合成吸着 樹脂処理、 キレート樹脂処理 (キレート樹脂処理に使用するキレート樹 脂と しては、 例えば、 デュオライ ト C467; 住友化学工業 (株)製等があげ られる) 、 溶媒沈殿等、 好ましくは活性炭処理、 イオン交換樹脂処理、 合成吸着樹脂処理、 キレー ト樹脂処理、 溶媒沈殿等があげられ、 中でも 合成吸着樹脂処理またはイオン交換樹脂処理がより好ましく、 これらの 処理法は適宜組み合わせてもよい。.
さらに具体的には、 例えば、 酸化型ダルタチオン反応液、 培養液、 酵 母液、 除菌液等を合成吸着樹脂、 好ましくは SP207に通塔し、 水または 水混和性有機溶媒 (該水混和性有機溶媒は前記と同義である) を単独で もしくは 2種以上を混合して溶出液と し、 分離精製を行うか、 または、 酸化型ダルタチオン反応液、 培養液、 酵母液、 除菌液等を架橋度 12%以 上の強酸性カチオン交換樹脂(H+型)、好ましくは SK112または SK116 に通塔後、 さらに架橋度 4%以下の強酸性カチオン交換樹脂 (H+型) 、 好ましくは SK102 または XUS-40232.01 に通塔して、 各々水または水 混和性有機溶媒 (該水混和性有 li^媒は前記と同義である) 単 ¾のもし くはこれら 2種以上を混合した 出液、 アンモニア水溶液、 匕ナト リ ゥム水溶液等で溶出して分離精製: 行うことにより高純度の醇化型ダル タチオン含有水溶液を調製できる。 原料である還元型ダルタチオンと し ては、 市販品を用いるかまたは既知の方法 (例えば、 特公昭 44一 239号 公報、 同 46— 4755号公報、 同 46— 2838号公報、 特開昭 61—74595公 報等に記載の方法) に準じて、 合成法、 発酵法または酵母法により得ら れる還元型ダルタチオンを含有する反応液、 精製した溶液もしくは凍結 乾燥粉末を用いることができる。
2 . 酸化型ダルタチオンの結晶製造
1 . で得られた酸化型ダルタチオン含有水溶液を、 必要に応じて塩酸 もしくは硫酸、 または水酸化ナト リ ゥム水溶液等で pH 値が例えば 2.5 〜3.5 となるよ うに調整し、 これに- 20°Cから用いる水混和性有機溶媒の 沸点の間の温度または還流下で、水混和性有機溶媒を、 1分間〜 10時間、 好ましくは 1〜7 時間かけて添加しながら晶析を行う。 添加終了後、 さ らに 15分間〜 20時間、 好ましくは 0.5〜6時間、 -20°Cから 35°Cの間の 温度で攪拌晶析して結晶を析出させる。 析出する結晶を、 例えば遠心濾 過、 デカンテーシヨ ン等に付して結晶を分離し、 水または水混和性有機 溶剤で結晶を洗浄後、 減圧下または通風下で取得した結晶を乾燥するこ とにより、 酸化型ダルタチオンの結晶を得ることができる。 また、 さら に洗浄、 乾燥、 再結晶等の操作を行うことによ り さ らに精製することも できる。
また、 1 . で得られた酸化型ダルタチオン含有水溶液を、 必要に応じ て塩酸もしくは硫酸、 または水酸化ナト リ ゥム水溶液等で、 pH 値が例 えば 2.5〜3.5 となるように調整し、 これを水混和性有機溶媒へ添加しな がら晶析することによっても酸化型ダルタチオンの結晶を得ることがで きる。
大量合成または工業化においては、 上記 2つの方法の方がより好まし いが、 1 . で得られた酸化型ダルタチオン含有水溶液を、 必要に応じて 塩酸もしくは硫酸、 または水酸化ナト リ ゥム水溶液等で、. pH 値が例え ば 2.5〜3.5 となるように調整し、 24 時間以上静置して結晶を析出させ ることによっても酸化型ダルタチオンの結晶を得ることができる。
これらの晶析を行う ときには、 必要に応じて種晶を添加してもよい。 上記製造方法で得られる酸化型ダルタチオンの結晶は、 各種水混和性 有機溶媒との付加物と して得られることもあるが、 これら各種水混和性 有機溶媒との付加物も本願の結晶に含有される。
また、 上記製造方法で得られる酸化型ダルタチオンの結晶には、 異な つた結晶形または異なった粒度のものが存在する場合もあり、 これらが 単独でまたは混合物と して得られることもあるが、 これら異なった結晶 形または異なつた粒度のものの単独または混合物も本願の結晶に含有さ れる。
次に、 本発明の酸化型ダルタチオンの結晶の保存安定性 (吸湿性) を 試験例により具体的に説明する。
試験例 : 酸化型ダルタチオン · 1 水和物の結晶と酸化型ダルタチオン凍 結乾燥粉末との吸湿性の比較
実施例 3で得られた酸化型ダルタチオン · 1水和物の結晶と参考例 1で 得られた酸化型ダルタチオン凍結乾燥粉末について、 23° (:、 常圧、 湿度 70%の条件下での吸湿性を追跡した。 その結果、 参考例 1で得られた 酸化型ダルタチオン凍結乾燥粉末は、 著しく吸湿し、 2 日後には潮解し た。 これに対して、 実施例 3で得られた酸化型ダルタチオン · 1水和物 の結晶では、 '含有水分量の変化はほとんどみられず、 極めて安定である ことが判った。
以下に、 実施例および参考例により本発明を詳細に説明するが、 いず れも本発明を限定するものではない。 ' 発明を実施するための最良の形態
実施例 1 : 酸化型ダルタチオンの結晶 (種晶) の取得
参考例 1で得られた酸化型ダルタチオン凍結乾燥粉末 (3.0g) を水に 溶解し、 酸化型ダルタチオン含有水溶液 (5mL、 酸化型ダルタチオン含 有濃度 : 600g/L) を調製した。 この水溶液を 48 時間静置して、 結晶を 析出させた。 結晶を濾取し、 通風乾燥により酸化型ダルタチオン · 1水 和物の結晶 (0.6g) を得た。
融点: 191°C
水分含量 (カールフィ ッシャー法) :3.08%
粉末 X線回折 [回折角 (2Θ。) 、 ( )内は相対強度比 (Ι/Ιο) を示す] : 5.60(116), 7.25(130), 10.70(87), 11.20(80), 1 1.75(70), 12.70(106), 14.3(271), 14.6(326), 15.75(96), 16. 10(123), 16.85(130), 18.35(565), 18.85(925), 19.45(652), 19.75(379), 20.50(452), 20.75(375),
21.35(1090), 22.10(291), 23.20(293), 23.50(314), 24. 15(241),
24.80(303), 25.70(248), 26.25(155), 27.10(235), 27.55(181),
28.20(208), 28.55(239), 29.00(354), 29.85(157), 30.25(163),
30.85(130), 31.40(145), 32.00(155), 33.10(150), 34. 15(173),
35.65(227), 35.95(194), 36.70(178), 37.00(173), 38.50(161),
39 .00 ( 1 50) , 39.50 ( 1 20) , 40 .6 5 ( 1 63) , 4 1 .20 ( 1 32 )
実施例 2 : 酸化型ダルタチオンの結晶の取得一 1
参考例 1で得られた酸化型ダルタチオン凍結乾燥粉末 (lO.Og) を水に 溶解し、 酸化型ダルタチオン含有水溶液 (33mL、 酸化型ダルタチオン 含有濃度 : 300g/L) を調製した。 この水溶液を 50°Cに加温し、 実施例 1 で得られた結晶 (O. lg) を種晶と して添加した。 この溶液にメタノール (66mL) を 5時間かけて添加し、 晶析を行った。 晶析液を 30分かけて 20°Cまで冷却した後、 結晶を濾取し、 通風乾燥により酸化型ダルタチォ ン ' 1水和物の結晶 (8.5g) を得た。
実施例 3 : 酸化型ダルタチオンの結晶の取得一 2
特開昭 61— 74595号公報の実施例 2に記載の方法に準じて得られた還 元型ダルタチオンの反応液を、特開平 5— 146279号公報に記載の方法に 準じて、 水酸化ナト リ ゥム.水溶液で pH7.5に調整した後、 系内に酸素を 吹き込んで酸化し、 酸化型ダルタチオン反応液 (48.1L、 酸化型グルタ チオン含有濃度 : 18.0g/L) を得た。 この反応液を硫酸で pH3.0 に調整 した後、 除菌処理して酸化型ダルタチオンの除菌液 (55.5L、 酸化型グ ルタチオン含有濃度 : 14.4g/L) を得た。 この除菌液をダイヤイオン SK116 (22L) に通塔した後、 ダウエックス XUS-40232.01 ( 13L) に吸 着させ、 アンモニア水溶液 (20L、 濃度 : 2mol/L) で溶出させた。 この 溶出液をダイヤイオン SK116 ( 7L) に通塔してフリ一化およびアンモニ ァの除去を行い、 酸化型ダルタチオン含有水溶液 (19L、 酸化型グルタ チオン含有濃度 : 35.4g/L) を得た。 この溶液に活性炭 (130g) を添加 し、 40°Cで 1時間攪拌した後、 濾過により活性炭を除去した。 得られた 濾液を、 2.24L (酸化型ダルタチオン含有濃度 : 300g/L) まで濃縮し、 35 °Cで攪拌しながら、 実施例 1 に記載の方法に準じて得られる結晶 ( 13g) を種晶と して添加した。 この溶液にメタノール (4.6L) を 5 時 間かけて添加し、 晶析を行った。 晶析液を 2時間かけて 20°Cまで冷却し た後、 結晶を濾取し、 通風乾燥により酸化型ダルタチオン · 1水和物の 結晶 (610g) を得た。
参考例 1 : 酸化型ダルタチオン凍結乾燥粉末の取得
特開平 5—146279号公報に記載の方法に準じて、還元型ダルタチオン 4.8g を水 (24mL) に溶解し、 得られた水溶液を水酸化ナトリ ウム水溶 液で pH7.5に調整した後、 硫酸銅存在下で攪拌した。 反応液をダイヤィ オン SK116 ( 32mL)およびデュオライ ト C467 (4mL、住友化学工業(株) 製)に通塔し、処理液を濃縮して酸化型グルタチオン含有水溶液(l lmL、 酸化型ダルタチオン含有濃度 : 300g/L) を得た。 この水溶液を凍結乾燥 して、 酸化型ダルタチオン凍結乾燥粉末 3.0gを得た。 産業上の利用可能性
本発明により、 例えば健康食品、 医薬品、 化粧品等の製品、 原料もし くは中間体等と して有用である酸化型ダルタチオンの結晶および大量合 成または工業化に適した酸化型ダルタチオンの結晶の製造方法が提供さ れる。

Claims

請求の範囲
1 . 酸化型ダルタチオン · n水和物 (式中、 nは 0以上 8未満の整 数または分数を表す) の結晶。
2. nが 0以上 2以下の整数または分数である請求の範囲 1 記載の 酸化型ダルタチオン · n水和物の結晶。
3. 酸化型ダルタチオ · 1水和物の結晶。
4. 酸化型グルタチオン含有水溶液と水混和性有機溶媒の混合溶液 から酸化型ダルタチオンを結晶化する工程を含むことを特徴とする酸化 型グルタチオンの結晶の製造方法。
5. 酸化型ダルタチオン含有水溶液に水混和性有機溶媒を添加また は滴下する工程を含むことを特徴とする酸化型ダルタチオンの結晶の製 造方法。
6. 水混和性有機溶媒に酸化型ダルタチオン含有水溶液を添加また は滴下する工程を含むことを特徴とする酸化型ダルタチオンの結晶の製 造方法。
7. 酸化型ダルタチオンの結晶が酸化型ダルタチオン · n水和物 (式 中、 nは 0以上 8未満の整数または分数を表す) の結晶である請求の範 囲 4~ 6のいずれかに記載の製造方法。
8. nが 0以上 2以下の整数または分数である請求の範囲 7 記載の 製造方法。
9. nが 1である請求の範囲 7記載の製造方法。
10. 水混和性有機溶媒が、 アルコール類またはケトン類である請求 の範囲 4〜9のいずれかに記載の製造方法。
1 1. 水混和性有機溶媒が、 メタノールまたはアセ トンである請求の 範囲 4〜9のいずれかに記載の製造方法。
12. 酸化型ダルタチオン含有水溶液が、 酸化型ダルタチオンの溶液 を合成吸着樹脂処理またはイオン交換樹脂処理することによ り得られる 水溶液である請求の範囲 4〜: 1 1のいずれかに記載の製造方法。
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