WO2003035109A1 - Remedes contre le prurit - Google Patents

Remedes contre le prurit Download PDF

Info

Publication number
WO2003035109A1
WO2003035109A1 PCT/JP2002/010912 JP0210912W WO03035109A1 WO 2003035109 A1 WO2003035109 A1 WO 2003035109A1 JP 0210912 W JP0210912 W JP 0210912W WO 03035109 A1 WO03035109 A1 WO 03035109A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pruritus
eye
agonist
therapeutic agent
cannabinoid
Prior art date
Application number
PCT/JP2002/010912
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Suguru Miyaji
Masatomo Kato
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to CA002463282A priority Critical patent/CA2463282A1/en
Priority to US10/493,563 priority patent/US20050009902A1/en
Priority to EP02777899A priority patent/EP1447094A4/en
Publication of WO2003035109A1 publication Critical patent/WO2003035109A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for pruritus comprising a doagonist as an active ingredient.
  • pruritus In pruritus, itching receptors present at the epidermis-dermis junction of the skin and mucous membranes are stimulated by a transmitter substance (pruritic substance), and the stimuli are transmitted to the central nervous system and are felt as itching.
  • a transmitter substance for example, a cortanid substance
  • messenger mediators for example, hismin, kinin, bile salts, substance p and prostaglandin are widely known. It is presumed that pruritus due to allergic factors is related to histamine and other mediators released from mast cells, and antihistamines are widely used.
  • pruritus include, for example, eye pruritus, skin pruritus, and systemic pruritus that occur in humans and animals
  • diseases associated with eye pruritus include, for example, allergic conjunctivitis, spring catal, atopic keratoconjunctivitis, infectious It includes pruritus associated with ophthalmic surgery such as keratoconjunctivitis, blepharitis and cataract surgery.
  • Allergic conjunctivitis is known to be caused by various causes such as pollen, dust, mites, mold, pet hair, contact lenses, cosmetics, etc.Eyes, eyelids, eyelid edges become itchy, and eyes Conjunctival hyperemia or redness and proliferation of conjunctival nipples due to contact. In severe cases, lesions appear on the cornea and sclera, and may progress to the more severe spring catarrh.
  • cannabinoid is a general term for the active ingredients of cannabis, and it acts on the central nervous system.
  • cannapinoid agonists include, for example, peripheral cannabinoid receptors such as indomestic synmorphonylamide and palmidol, non-selective cannabinoid receptors such as anandamide and tetrahydrocannabinoid. ing.
  • 2-oxoquinoline derivatives having an immunomodulatory action, an anti-inflammatory action and an anti-allergic action described in JP-A-2000-2566323 are also excellent cannabinoid agonists. It is known.
  • Japanese Published Unexamined Patent Application No. 11-5004111 discloses that cannapinoids are useful for the treatment of diseases associated with modulation of peripheral cannabinoid receptors, and specifically, diseases with pain degeneration, multiple sclerosis It is described that it can be used for chronic degenerative diseases such as diseases accompanied by pressure modulation of intraocular pressure, chronic respiratory disorders, senile dementia, and Alzheimer's disease.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-34572-2 discloses a pharmaceutical composition containing an N-acyl derivative of an amino acid such as a cannabinoid agonist N-palmitoyl monoethanolamide (palmidol).
  • the invention is described, and these pharmaceutical compositions are used as therapeutic agents for autoimmune diseases such as atopic dermatitis, dermatomyositis, sympathetic ophthalmitis, autoimmune uveitis, uveinoretinopathy, and keratoconjunctivitis sicca. It has pharmaceutical use.
  • administration of an N-acyl derivative of an amino alcohol suppresses mast cell degranulation and prevents the release of transmitters such as histamine from mast cells.
  • Acyl derivatives are described to suppress autoimmune diseases by involving mast cells.
  • Cannabinoid agonists are known to have various pharmacological effects as pharmaceuticals, but finding new pharmacological effects is an interesting issue. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted pharmacological tests to identify cannabinoid agonists such as palmidol, indomethacin morphonylamide, anandamide, and 2-oxoquinoline derivatives described in JP-A-2000-256323. It has been found that it exerts an excellent antipruritic effect on pruritus.
  • the results of the pruritus suppression test of the histamine-induced model and the platelet-activating factor-induced model show that the potassin nabinoid agonist of the present invention directly acts on peripheral nerve endings, thereby producing a pruritus signal in nerve cells.
  • the present invention is a therapeutic agent for pruritus comprising as an active ingredient a cannabinoid agonist such as palmidol, indomethacin morpholinylamide, anandamide, and 2-oxoquinoline derivative.
  • a cannabinoid agonist such as palmidol, indomethacin morpholinylamide, anandamide, and 2-oxoquinoline derivative.
  • the 2-oxoquinoline derivative refers to a compound described in JP-A-2000-256323.
  • the cannabinoid agonist of the present invention has an effect of treating or inhibiting pruritus that occurs in humans and animals. More preferably, it is used as a therapeutic agent for ocular pruritus.
  • the pruritus may be mast cell non-involved pruritus, for example, mast cell non-involved ocular pruritus.
  • diseases associated with ocular pruritus include allergic conjunctivitis, spring catarrh, atopic keratoconjunctivitis, infectious keratoconjunctivitis, blepharitis, and pruritus associated with ophthalmic surgery such as cataract surgery.
  • the cannabinoid agonist of the present invention may be a peripheral cannabinoid receptor agonist or a non-selective cannabinoid receptor agonist.
  • the peripheral cannapinoid receptor agonist include N-acyl derivatives of aminoamino alcohol such as palmidolol, described in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 5-345722.
  • pyrazole derivatives described in JP-A No. 2001-511636, and the like preferably palmidolol, indomethacin Morfornylamide, a 2-year-old quinoquinoline derivative
  • a specific example of a 2-oxoquinoline derivative is, for example, ⁇ — (benzo [d] [1,3] dioxo-l-5-ylmethyl) -17-methoxy-2-oxo-18-pentyloxy-1,2-dihi Examples include droquinoline-3-hydroxyl-poxamide, 8-butoxy-7-methoxy-2-oxo-1,2, -dihydroquinoline-3-iron rubonic acid, and the like.
  • the non-selective cannabinoid receptor agonist includes, for example, anandamide, tetrahydrocannabinoid and the like, and preferably anandamide is used.
  • the therapeutic agent for pruritus of the present invention directly acts on peripheral nerve endings and produces a pruritus signal in nerve cells. By suppressing the transmission of pruritus, it is possible to exert an excellent pruritus-suppressing effect against itching caused by all factors.
  • the therapeutic agent for pruritus of the present invention may be formulated with a pharmaceutically acceptable additive, using a technique widely used for obtaining a single preparation or a combined preparation.
  • the therapeutic agent for pruritus of the present invention can be administered parenterally or orally.
  • Preferred dosage forms for use as a therapeutic agent for ocular pruritus include eye drops, eye ointments, tablets and the like, and more preferred dosage forms are eye drops or eye ointments. These can be formulated using commonly used techniques.
  • eye drops are additives Can be prepared by appropriately blending an isotonic agent, a buffer, a pH regulator, a solubilizer, a thickener, a stabilizer, a preservative, and the like.
  • a stable eye drop can be obtained by adding a pH adjuster, a thickener, a dispersant, and the like to suspend the drug.
  • the tonicity agent include glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, mannitol and the like.
  • buffer examples include phosphoric acid, phosphate, citric acid, acetic acid, ⁇ -aminocaproic acid, trometamol, and the like.
  • pH regulator examples include hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, boric acid, borax, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • solubilizer examples include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, macrogol 400, and the like.
  • thickener and dispersant examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone.
  • stabilizer examples include edetic acid and sodium edetate. And the like.
  • preservatives examples include general-purpose sorbic acid, potassium sorbate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, and the like. They can be used in combination.
  • the pH is desirably set to 4.0 to 8.0, and the osmotic pressure ratio is desirably set to around 1.0.
  • the present invention also relates to a method for treating pruritus, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a cannapinoid agonist.
  • the dosage for use as a therapeutic agent for ocular pruritus is appropriately selected depending on the symptoms, age, dosage form, etc. Although it can be used, in the case of eye drops, a solution having a concentration of 0.001 to 10% (w / v), preferably 0.011% (w / v) may be instilled once or several times a day.
  • a solution having a concentration of 0.001 to 10% (w / v), preferably 0.011% (w / v) may be instilled once or several times a day.
  • An eye drop having the following formulation is prepared using a commonly used method.
  • Eye ointment An eye ointment having the following formulation is prepared using a commonly used method.
  • White petrolatum qs Ophthalmic ointments of various concentrations can be prepared in the same manner as in Formulation Example 2 by appropriately changing the amount of palmidol added. Further, in place of palmidolol, indomethacin-formilamide, anandamide, or a 2-oxoquinoline derivative can be used.
  • Palmidol was suspended in physiological saline at a concentration of 0.1% and 0.5% (W / V), and the resulting suspension was added to both eyes of a 5-week-old male Hartley guinea pig in 10 LZ eyes. The same concentration of palmidol suspension was also instilled 10 minutes after instillation (2 times in total). Physiological saline was used as a control.
  • Ophthalmic pruritus was evaluated by videotaping the behavior of guinea pigs after histamine instillation and counting the series of actions that pull the eye on the hind limb for each eye.
  • Table 1 shows the Hiss Evening The average value of the number of eye pulls and the rate of inhibition of eye pulling behavior for 30 minutes after the administration of min is shown. The number of cases is 12 eyes each.
  • Eye-pulling behavior suppression rate 1 0 0— [Number of eye contacting of test compound] ⁇
  • Table 1 shows that the number of eye drops in guinea pigs to which palmidol was administered by eye was significantly reduced as compared with control, and thus it was confirmed that palmidol has an eye pruritus inhibitory effect. The extent depends on the concentration of palmidolol. .
  • ovalbumin 2 O ⁇ g / mL Aluminum hydroxide gel-adsorbed ovalbumin (2 O ⁇ g / mL) was dissolved in physiological saline, and the resulting solution was placed under the conjunctiva of both eyes of a 4-week-old male Hartley guinea pig. Active sensitization was performed by injecting 0 L each. On days 14, 16, 16, 18, 21, 31, 23 and 25 after sensitization, 10 L of ovalbumin 2.5% (WZV) saline was added. Allergic conjunctivitis was induced by eye / eye administration. Physiological saline was used as a control.
  • WZV ovalbumin 2.5%
  • test compound A Anandamide (test compound A), indomethacin morphonylamide (test compound B) and N- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -17-methoxy-2-oxo-8-pentyloxy1, Using 2-dihydroquinoline-3 lipoxamide (test compound C), the effect of suppressing ocular pruritus in a platelet activating factor (PAF) -induced model was examined.
  • PAF platelet activating factor
  • Test compound A 50 mg / ml in EtOH was suspended in physiological saline at a concentration of 0.01% (W / V), and test compound B was dissolved in 1.0% Tween80 / physiological saline at 0.001% and 0%. 0.1% (WZV), and test compound C was dissolved in 5.0% Tween80 physiological saline solution at 0.0001%, 0.001% and 0.01% (w / v). Each test compound suspension was prepared by suspending to a concentration.
  • test compounds A and B each test compound suspension was instilled in both eyes of a 5-week-old male Hartley guinea pig with 10 L of each eye. The compound suspension was administered by eye drops (two times in total).
  • test compound C the test compound suspension was instilled into both eyes of a 5-week-old male Har 11 ey guinea pig by 10 / ZLZ eyes.
  • test compound suspension was administered by eye. Fifteen minutes after the injection, a physiological saline solution containing 0.1% (W / V) of platelet activating factor was instilled into both eyes of the guinea pig at a rate of 10 L / eye, and the eyes were drawn. Was triggered.
  • As controls for test compounds A, B, and C 2.0% ethanolic saline, physiological saline, and 5.0% Tween80Z physiological saline were used, respectively.
  • Table 3 shows the average value of the rate of inhibition of eye-gaze behavior for 30 minutes after administration of platelet activating factor. The number of cases is 8 eyes each. Table 3
  • Table 3 shows that the number of eye contact of guinea pigs to which test compounds ⁇ , ⁇ , and C were administered by eye was significantly reduced as compared to the control, so that each of the test compounds had an eye pruritus inhibitory effect Was done. Note that the degree depends almost on the concentration of each test compound suspension. As is clear from the results of the pharmacological test, palmidol, indomethacin morphonylamide, anandamide and 2-oxoquinoline derivatives exert an excellent antipruritic effect on ocular pruritus. Industrial applicability
  • the cannabinoid agonist of the present invention acts directly on peripheral nerve endings and suppresses the transmission of itch signals in nerve cells, so that it can exert an excellent pruritus-suppressing effect on itch caused by any factor. .

Description

技術分野
本発明は、 ドアゴニストを有効成分として含有する搔痒治療剤に関 する。
明 背景技術 逢
痒みは、 皮膚や粘膜の表皮 -真皮接合部に存在する痒み受容器が、 伝達物 質 （搔痒惹起物質） により刺激され、 その刺激が中枢神経に伝えられ、 痒み として感じられている。 痒みを誘発させる伝達物質としては、 例えばヒス夕 ミン、 キニン、 胆汁酸塩、 サブスタンス p、 プロスタグランジンなどが広く 知られている。 アレルギー的要因による痒みは、 マスト細胞から遊離される ヒスタミンなどの伝達物質が関与していると推察され、 抗ヒスタミン剤が汎 用されている。
搔痒としては、 例えば人間や動物に生じる眼搔痒、 皮膚搔痒、 全身性搔痒などが 知られており、 眼搔痒を伴う疾患としては、 例えばアレルギー性結膜炎、 春季カタ ル、 アトピー性角結膜炎、 感染性角結膜炎、 眼瞼炎、 白内障手術などの眼科手術に 伴う接痒が挙げられる。 アレルギー性結膜炎は、 花粉、 ほこり、 ダニ、 カビ、 ぺッ トの毛、 コンタクトレンズ、化粧品など種々の原因で発症することが知られていて 、 目、 まぶた、 まぶたの縁が痒くなり、 目を搔くことによって結膜が充血したり、 結膜の乳頭が発赤，増殖する。重症になると角膜や強膜に病変が現れ、 より症状の 重い春季カタルへと進行することもある。
ところで、 カンナビノィドは大麻の有効成分の総称であり、 中枢神経に対して作 用することが知られている。カンナピノイドァゴニストとしては、例えばインドメ 夕シンモルフォルニルアミド、パルミドロールなどの末梢型カンナビノィドレセプ 夕ーァゴニストゃアナンダミド、テトラヒドロカンナビノィドなどの非選択型カン ナビノィドレセプ夕一ァゴニストが、知られている。また、特開 2 0 0 0— 2 5 6 3 2 3号公報に記載されている免疫調節作用、抗炎症作用および抗アレルギ 一作用を有する 2—ォキソキノリン誘導体も優れたカンナビノィドアゴニス トであることが知られている。
特表平 1 1— 5 0 0 4 1 1号公報には、カンナピノィドが末梢カンナビノィドレ セプターの変調に関連する病気の治療に有用であり、具体的には痛覚変性を伴う病 気、 多発性硬化症、 眼圧の圧力変調を伴う病気、 慢性呼吸器障害、 老人性痴呆、 ァ ルツハイマーなどの慢性変性病に使用できることが記載されている。 また、特開平 5 - 3 4 5 7 2 2号公報には、カンナビノィドアゴニストである N—パルミトイル 一エタノールアミド (パルミドロール）などのァミノアルコールの N—ァシル誘導 体を含む薬剤組成物に関する発明が記載されており、これらの薬剤組成物はアトピ 一性皮膚炎、 皮膚筋炎、 交感性眼炎、 自己免疫ブドウ膜炎、 ブドウ膜網膜症、 乾性 角結膜炎などの自己免疫疾患の治療剤としての医薬用途をもつ。同公報には、 アミ ノアルコールの N—ァシル誘導体を投与することにより、マスト細胞脱顆粒反応が 抑制され、 マスト細胞からヒスタミンなどの伝達物質が遊離されなくなること、す なわちァミノアルコールの N—ァシル誘導体はマスト細胞に関与することによつ て自己免疫疾患を抑制することが記載されている。 カンナビノィドアゴニストは、医薬として種々の薬理効果を有することが知 られているが、 さらに新たな薬理効果を見い出すことは興味ある課題である 発明の開示
本発明者等は、 薬理試験を実施することにより、 パルミドロール、 インドメタシ ンモルフォルニルアミド、 アナンダミド、特開 2000— 256323号公報に記 載された 2—ォキソキノリン誘導体などのカンナビノィドアゴニストが眼搔痒に 対して優れた搔痒抑制作用を発揮することを見い出した。 また、 ヒスタミン惹起モ デルおよび血小板活性化因子惹起モデルの搔痒抑制試験の結果より、本発明の力ン ナビノィドアゴニストは、末梢神経終末に直接的に作用することによって、神経細 胞における痒み信号の伝達を抑制することが明らかとなった。 本発明は、 パルミドロール、インドメ夕シンモルフォルニルアミド、 アナンダミ ド、 2—ォキソキノリン誘導体などのカンナビノィドアゴニストを有効成分として 含有する搔痒治療剤である。なお、 2—ォキソキノリン誘導体とは、特開 2000 -256323号公報に記載された化合物をいう。
本発明のカンナビノィドアゴニストは、人間および動物に生じる搔痒に対して治 療'抑制効果を奏する。 より好ましくは、 眼搔痒治療剤として用いられる。 搔痒は マスト細胞非関与の搔痒、 例えばマスト細胞非関与の眼搔痒であってもよい。 眼搔痒を伴う疾患としては、例えばアレルギー性結膜炎、 春季カタル、 アトピー 性角結膜炎、感染性角結膜炎、 眼瞼炎、 白内障手術などの眼科手術に伴う搔痒など が挙げられる。
本発明のカンナビノィドアゴニストは、 末梢型カンナビノィドレセプター ァゴニストであっても非選択型カンナビノィドレセプターァゴニストであ つてもよい。 末梢型カンナピノイドレセプターァゴニストとしては、 例えば ィンドメ夕シンモルフォルニルアミド、特開平 5 - 3457 22号に記載さ れているパルミドロールなどのァミノアルコールの N—ァシル誘導体、 特開 20 0 0 - 2 5 6323号に記載されている 2—ォキソキノリン誘導体、 W 0 0 1 / 1 9 8 0 7号に記載されている 2 —イミノー 1， 3 —チアジン誘導 体、 WO 0 2 / 5 3 5 4 3号に記載されているピリ ドン誘導体、 WO 0 2 / 1 0 1 3 5号に記載されている 3， 4—ジヒドロイソキノリン誘導体、 特表 2 0 0 1— 5 1 6 3 6 1号に記載されているピラゾール誘導体などが挙げ られ、 好ましくはパルミドロール、 インドメタシンモルフォルニルアミド、 2—才キソキノリン誘導体が用いられる。 2—才キソキノリン誘導体の具体 例としては、 例えば Ν— （ベンゾ [ d ] [ 1， 3 ] ジォキソ一ルー 5—ィル メチル） 一 7—メトキシ— 2—ォキソ一 8 —ペンチルォキシー 1， 2—ジヒ ドロキノリン— 3—力ルポキサミド、 8 —ブトキシー 7—メトキシ— 2—ォ キソー 1， 2—ジヒドロキノリン— 3—力ルボン酸などが挙げられる。 非選 択型カンナビノィドレセプターァゴニストは、 例えばアナンダミド、 テトラ ヒドロカンナビノィドなどが挙げられ、好ましくはアナンダミドが用いられ る。
本発明の搔痒治療剤は、薬理試験におけるヒスタミン惹起モデルおよび血 小板活性化因子惹起モデルの接痒抑制試験の結果から明らかなように、 末梢 神経終末に直接的に働きかけ、神経細胞における痒み信号の伝達を抑制する ことから、 あらゆる要因による痒みに対しても優れた搔痒抑制効果を発揮す ることができる。
本発明の搔痒治療剤は、 必要に応じて、 医薬として許容される添加剤を加 え、 単独製剤または配合製剤を得るのに汎用されている技術を用いて製剤化 することができる。 また、 本発明の搔痒治療剤は、 非経口でも、 経口でも投 与することができる。
眼搔痒治療剤として用いる場合の好ましい投与剤型としては、 点眼剤、 眼軟膏、 錠剤等が挙げられるが、 より好ましい剤型は点眼剤または眼軟膏である。 これらは 汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、 点眼剤は、添加物 として、 等張化剤、 緩衝剤、 pH調節剤、 可溶化剤、 増粘剤、 安定化剤、 保存剤等 を適宜配合して調製することができる。 また、 pH調節剤、 増粘剤、 分散剤などを 添加し、 薬物を懸濁化させることによって、 安定な点眼液を得ることもできる。 等張化剤としては、 例えばグリセリン、 プロピレングリコール、 塩化ナトリウム 、 塩化カリウム、 ソルビトール、 マンニトール等を挙げることができる。
緩衝剤としては、 例えばリン酸、 リン酸塩、 クェン酸、 酢酸、 ε -アミノカプロ ン酸、 トロメタモール等を挙げることができる。
p H調節剤としては、 例えば塩酸、 クェン酸、 リン酸、 酢酸、 水酸化ナトリウム 、 水酸化カリウム、 ホウ酸、 ホウ砂、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等を挙 げることができる。
可溶化剤としては、例えばポリソルベート 8 0、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ 油 6 0、 マクロゴール 4 0 0 0等を挙げることができる。
増粘剤、 分散剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロ キシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、 ポリ ビエルピロリドン等を、 また、 安定化剤としては、 例えばェデト酸、 ェデト酸ナト リゥム等を挙げることができる。
保存剤 （防腐剤） としては、 汎用のソルビン酸、 ソルビン酸カリウム、 塩化ベン ザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息 香酸プロピル、 クロロブ夕ノール等が挙げられ、 これらの保存剤を組み合わせて使 用することもできる。
本発明の搔痒治療剤を含有する点眼液では、 p Hを 4. 0〜8 . 0に設定するこ とが望ましく、 また、 浸透圧比を 1 . 0付近に設定することが望ましい。
本発明は、カンナピノィドアゴニストを患者に治療に有効な量投与することから なる搔痒治療方法にも関する。
眼搔痒治療剤として用いる場合の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択 できるが、 点眼剤であれば 0. 001〜10% (w/v)、 好ましくは 0. 01 1 % (w/v) の濃度のものを 1日 1〜数回点眼すればよい。 発明を実施するための最良の形態
以下に、製剤例および薬理試験の結果を示すが、 これらの例は本発明をよりよく 理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定するものではない。
[製剤例]
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
1. 点眼剤
以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製する。
処方例 1
1 00m 1中
パルミドロール 50 Omg 濃グリセリン 50 Omg ポリソルべ一ト 80 20 Omg リン酸ニ水素ナトリゥムニ水和物
1 N水酸化ナトリゥム
処方例 1と同様にして、 パルミドロールを 10 Om 1中に 1 Omg、 5 Omg, 10 Omg, 100 Omg含有する点眼剤を調製することができる。 また、 パルミ ドロールに代えて、 インドメタシンモルフォルニルアミド、 ァナンダミド、 2—ォ キソキノリン誘導体を用いることができる。
2. 眼軟膏 以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製する。
処方例 2
100 g中
ノ レミドロール 300mg
流動パラフィン 10g
白色ワセリン 適量 処方例 2と同様にして、パルミドロールの添加量を適宜変えることにより、種々 の濃度の眼軟膏を調製できる。 また、 パルミドロールに代えて、 インドメタシンモ ルフォルニルアミド、 ァナンダミド、 2—ォキソキノリン誘導体を用いることがで さる。
[薬理試験]
ヒスタミン惹起モデル、アレルギー性結膜炎モデルおよび血小板活性化因子惹起 モデルを用いて、 カンナピノィドアゴニストの眼搔痒抑制作用を検討した。
(1) ヒスタミン惹起モデルに対する眼搔痒抑制作用
(実験方法）
パルミドロールを生理食塩液に 0. 1%および 0. 5%(W/V)の濃度に懸濁し 、得られた懸濁液を 5週齢の雄性 Hartley系モルモットの両眼にそれぞれ 10 L Z眼ずつ点眼投与し、その 10分後にも同一濃度のパルミドロール懸濁液を点眼投 与した （合計 2回）。 なお、 コントロールとして生理食塩液を用いた。
2回目のパルミドロールの点眼投与から 5分後に、 ヒスタミン 1. 0%(WZV) を溶解した生理食塩液を、上記モルモットの両眼に 10 a L/眼ずつ点眼投与して 眼引つ搔き行動を誘発した。
ヒスタミン点眼後のモルモットの行動をビデオ撮影し、 1眼ごとに後肢で眼を引 っ搔く一連の行動をカウントすることにより、 眼搔痒を評価した。表 1に、 ヒス夕 ミン投与後 3 0分間の眼引つ搔き回数および眼引つ搔き行動抑制率の平均値を示 す。 なお、 例数は各 1 2眼である。
眼引つ搔き行動抑制率 = 1 0 0— [被験化合物の眼引つ接き回数] ÷
[コントロールの眼引つ搔き回数] X 1 0 0 表 1
Figure imgf000009_0001
(実験結果）
表 1より、パルミドロールを点眼投与したモルモットの眼引つ搔き回数は、 コン トロールに比べて著しく減少するので、パルミドロールが眼搔痒抑制効果を有する ことが確認された。 なお、 その程度はパルミドロールの濃度に依存する。.
( 2 ) ァレルギ一性結膜炎モデルに対する眼搔痒抑制作用
(実験方法）
水酸化アルミニウムゲル吸着ォブアルブミン（2 O ^ g/mL) を生理食塩液に 溶解し、得られた溶液を 4週齢の雄性 Hart l ey系モルモットの両眼球の結膜下にそ れぞれ 1 0 0 Lずつ注射し、 能動感作を行った。感作後 1 4日目、 1 6日目、 1 8日目、 2 1日目、 2 3日目および 2 5日目に、 ォブアルブミン 2 . 5 % (WZV) の生理食塩液を 1 0 L/眼ずつ点眼投与して、 アレルギー性結膜炎を惹起した。 なお、 コントロールとして生理食塩液を用いた。
感作後 1 6日目、 1 8日目、 2 1日目、 2 3日目および 2 5日目のォブアルブミ ン点眼投与の 5分前および 15分前 （合計 2回） に、 パルミドロール 0. 1%(W /V)を懸濁した生理食塩液を、 上記モルモットの両眼にそれぞれ 10 L/眼ず つ点眼投与した。
感作後 2 1日目、 23日目および 25日目のォブアルブミン点眼後 30分間のモ ルモットの行動をビデオ撮影し、パルミドロールおよびコントロールを点眼した場 合のそれぞれの眼引つ接き回数を力ゥントすることにより眼搔痒を評価した。コン トロールに対する眼引つ搔き行動抑制率 （平均値） を表 2に示す。 なお、 例数は各 12眼である。
表 2
Figure imgf000010_0001
(実験結果）
表 2から明らかなように、パルミドロールを点眼投与したモルモットの眼引つ搔 き行動はコントロールよりも有意に抑制されるので、パルミドロールが眼搔痒抑制 効果を有することが確認された。
( 3 ) 血小板活性化因子惹起モデルに対する眼搔痒抑制作用
アナンダミド （被験化合物 A)、 インドメタシンモルフォルニルアミド （被験化 合物 B) および N— (ベンゾ [d] [1， 3] ジォキソール— 5—ィルメチル） 一 7—メトキシー 2—ォキソー 8一ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリンー 3 一力ルポキサミ ド （被験化合物 C) を用いて血小板活性化因子 （platelet activating factor, PAF) 惹起モデルに対する眼搔痒抑制作用を検討した。
(実験方法） 被験化合物 A (50 mg/ml in EtOH) を生理食塩液に 0.01%(W/V)の濃度 に懸濁し、被験ィ匕合物 Bを 1.0% Tween80/生理食塩液に 0.001%ぉょび0. 01 %(WZV)の濃度に懸濁し、 また、 被験化合物 Cを 5. 0 % Tween80 生理食 塩液に 0. 0001%、 0. 001%ぉょび0. 01 %(w/v)の濃度に懸濁して、 各被験化合物懸濁液を調製した。
被験化合物 Aおよび Bについては、 各被験化合物懸濁液を 5週齢の雄性 Har t ley 系モルモットの両眼にそれぞれ 10 Lノ眼ずつ点眼投与し、その 10分後にも同 一濃度の各被験化合物懸濁液を点眼投与した （合計 2回)。 被験化合物 Cについて は、被験化合物懸濁液を 5週齢の雄性 Har 11 ey系モルモットの両眼にそれぞれ 10 /ZLZ眼ずつ点眼投与した。
つぎに、 被験化合物 Aおよび Bについては、 2回目の各被験化合物懸濁液を点眼 投与してから 5分後に、 また、 被験ィ匕合物 Cについては、 被験化合物懸濁液を点眼 投与してから 15分後に、 血小板活性ィ匕因子 0. 1% (W/V) を溶解した生理食 塩液を、上記モルモットの両眼に 10 L/眼ずつ点眼投与して眼引つ搔き行動を 誘発した。 なお、 被験化合物 A、 Bおよび Cのコントロールとして、 それぞれ 2. 0%エタノールノ生理食塩液、 生理食塩液、 5. 0% Tween80Z生理食塩液を用い た。
血小板活性化因子点眼後のモルモッ卜の行動をビデオ撮影し、 1眼ごとに後肢で 眼を引つ搔く一連の行動をカウントすることにより、 眼搔痒を評価した。 表 3に、 血小板活性化因子投与後 30分間の眼引つ搔き行動抑制率の平均値を示す。 なお、 例数は各 8眼である。 表 3
Figure imgf000012_0001
(実験結果）
表 3より、被験化合物 Α、 Βおよび Cを点眼投与したモルモットの眼引つ接き回 数は、 コントロールに比べて著しく減少するので、各被験化合物はいずれも眼搔痒 抑制効果を有することが確認された。なお、その程度は各被験化合物懸濁液の濃度 にほぼ依存する。 薬理試験の結果から明らかなように、パルミドロール、インドメタシンモルフォ ルニルアミド、 アナンダミド、 2—ォキソキノリン誘導体は眼搔痒に対して優れた 接痒抑制効果を発揮する。 産業上の利用可能性
本発明のカンナビノィドアゴニストは、末梢神経終末に直接的に作用し、神経細 胞における痒み信号の伝達を抑制するので、あらゆる要因による痒みに対して優れ た搔痒抑制効果を発揮することができる。

Claims

請求の範囲
1 . カンナビノィドアゴニストを有効成分として含有する搔痒治療剤。
2 . カンナビノィドアゴニストが末梢型カンナピノィドレセプターァゴニス トまたは非選択型カンナビノィドレセプターァゴニストである請求項 1記載の接 痒治療剤。
3 . カンナピノイドァゴニストがパルミドロール、インドメ夕シンモルフォ ルニルアミド、アナンダミドまたは 2—ォキソキノリン誘導体である請求項 1記載 の搔痒治療剤。
4. 搔痒が眼搔痒である請求項 1〜 3記載の搔痒治療剤。
5 . 眼搔痒がアレルギー性結膜炎、 春季カタル、 アトピー性角結膜炎、 感染 性角結膜炎、 眼瞼炎および眼科手術に伴う搔痒である請求項 4記載の搔痒治療剤。
6 . 剤型が点眼剤または眼軟膏である請求項 4または 5記載の接痒治療剤。
7 . 接痒がマスト細胞非関与の搔痒である請求項 1〜 3記載の搔痒治療剤。
8 . 接痒がマスト細胞非関与の眼搔痒である請求項 4〜 6記載の搔痒治療 剤。
9 . カンナピノィドアゴニストを患者に治療に有効な量投与することからな る搔痒治療方法。
1 0 . カンナビノィドァゴニストが末梢型力ンナビノィドレセプターァゴニス トまたは非選択型カンナビノィドレセプターァゴニストである請求項 9記載の接 痒治療方法。
1 1 . カンナピノイドァゴニストがパルミドロール、インドメタシンモルフォ ルニルアミド、アナンダミドまたは 2—才キソキノリン誘導体である請求項 9記載 の搔痒治療方法。
1 2 . 搔痒が眼搔痒である請求項 9〜 1 1記載の搔痒治療方法。
1 3 . 眼搔痒がアレルギー性結膜炎、 春季カタル、 アトピー性角結膜炎、 感染 性角結膜炎、眼瞼炎および眼科手術に伴う搔痒である請求項 1 2記載の搔痒治療方 法。
1 4 . 剤型が点眼剤または眼軟膏である請求項 1 2または 1 3記載の接痒治療 方法。
1 5 . 接痒がマスト細胞非関与の搔痒である請求項 9〜 1 1記載の接痒治療方 法。
1 6 . 搔痒がマスト細胞非関与の眼接痒である請求項 1 2〜 1 4記載の搔痒治 療方法。
11 77 .. 搔痒治療剤の製造のためのカンナビノィドアゴニストの使用。
1 8 . カンナビノィドアゴニストが末梢型カンナビノィドレセプ夕ーァゴニス トまたは非選択型力ンナビノィドレセプターァゴニストである請求項 1 7記載の 使用。
1 9 . カンナピノイドァゴニストがパルミドロール、インドメタシンモルフォ ルニルアミド、アナンダミドまたは 2—ォキソキノリン誘導体である請求項 1 7記 載の使用。
2 0 . 搔痒が眼搔痒である請求項 1 7〜 1 9記載の使用。
2 1 . 眼搔痒がアレルギー性結膜炎、 春季カタル、 アトピー性角結膜炎、 感染 性角結膜炎、 眼瞼炎および眼科手術に伴う搔痒である請求項 2 0記載の使用。
2 2 . 剤型が点眼剤または眼軟膏である請求項 2 0または 2 1記載の使用。 2 3 . 搔痒がマスト細胞非関与の搔痒である請求項 1 7〜： L 9記載の使用。 2 4. 搔痒がマスト細胞非関与の眼搔痒である請求項 2 0〜2 2記載の使用。
PCT/JP2002/010912 2001-10-22 2002-10-22 Remedes contre le prurit WO2003035109A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002463282A CA2463282A1 (en) 2001-10-22 2002-10-22 Therapeutical agent for pruritus
US10/493,563 US20050009902A1 (en) 2001-10-22 2002-10-22 Remedies for pruritus
EP02777899A EP1447094A4 (en) 2001-10-22 2002-10-22 MEANS FOR THE TREATMENT OF PRURITUS

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001323218 2001-10-22
JP2001/323218 2001-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003035109A1 true WO2003035109A1 (fr) 2003-05-01

Family

ID=19140142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2002/010912 WO2003035109A1 (fr) 2001-10-22 2002-10-22 Remedes contre le prurit

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20050009902A1 (ja)
EP (1) EP1447094A4 (ja)
CA (1) CA2463282A1 (ja)
TW (1) TWI250023B (ja)
WO (1) WO2003035109A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005026138A1 (ja) * 2003-08-26 2005-03-24 Shionogi & Co., Ltd. ２−ナフチルイミノ−１，３−チアジン誘導体
WO2008029825A1 (fr) 2006-09-05 2008-03-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé d'imidazole
WO2008032764A1 (fr) 2006-09-13 2008-03-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé hétérocyclique fusionné
EP2130820A1 (en) * 2002-02-19 2009-12-09 Shionogi & Co., Ltd. Antipruritics

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI360539B (en) * 2004-10-28 2012-03-21 Shionogi & Co 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives
DK1944298T3 (da) * 2005-10-03 2013-02-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Quinazolinderivat og lægemiddel
US7767248B2 (en) 2007-02-02 2010-08-03 Overly Iii Harry J Soft chew confectionary with high fiber and sugar content and method for making same
WO2008111296A1 (ja) * 2007-03-09 2008-09-18 Kyoto University 角化の亢進に起因する皮膚疾患の予防及び治療のための医薬
EA201070690A1 (ru) * 2007-12-06 2010-10-29 Унилевер Н.В. Композиция для личного ухода
FR2978659B1 (fr) * 2011-08-05 2014-01-10 Oreal Utilisation de composes cannabinoides pour stimuler la melanogenese
WO2013180698A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Alcon Research, Ltd. Use of faah antagonists for treating dry eye and ocular pain
PT2921171T (pt) * 2014-03-21 2020-01-21 Epitech Group S P A Preparações oftálmicas, intra-articulares ou intravesicais contendo n-acil-etanolaminas

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999003457A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Adolor Corporation Spray formulations of antihyperalgesic opiates and method of treating topical hyperalgesic conditions and pruritus therewith
WO2000021530A1 (en) * 1998-10-09 2000-04-20 Adolor Corporation Peripherally acting anti-pruritic opiates

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506224A (en) * 1991-12-31 1996-04-09 Lifegroup S.P.A. N-acyl derivatives of aminoalcohols active as local autacoids and useful in the therapy of autoimmune processes
IT1252865B (it) * 1991-12-31 1995-06-28 Lifegroup Spa N-acilderivati di aminoalcooli attivi come autocoidi locali ed utilizzabili nella terapia dei processi autoimmuni
GB9404378D0 (en) * 1994-03-07 1994-04-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
TW448161B (en) * 1994-07-14 2001-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Cyclic amide derivatives
IT1271266B (it) * 1994-12-14 1997-05-27 Valle Francesco Della Impiego terapeutico di ammidi di acidi mono e bicarbossilici con amminoalcoli,selettivamente attive sul recettore periferico dei cannabinoidi
US5756508A (en) * 1995-10-31 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
JP2000256323A (ja) * 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
DK1207870T3 (da) * 1999-08-06 2005-08-01 Innovet Italia Srl Farmaceutiske præparater, der indeholder N-palmitoylethanolamid og anvendelse deraf
AU2001269375A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-20 Forskarpatent I Syd Ab Anandamide and structurally related lipids as vanilloid receptor modulators
EP1647274A4 (en) * 2003-07-17 2008-12-10 Ono Pharmaceutical Co REMEDY AGAINST PRURIT COMPRISING A PIPERIDINE DERIVATIVE AS AN ACTIVE INGREDIENT

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999003457A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Adolor Corporation Spray formulations of antihyperalgesic opiates and method of treating topical hyperalgesic conditions and pruritus therewith
WO2000021530A1 (en) * 1998-10-09 2000-04-20 Adolor Corporation Peripherally acting anti-pruritic opiates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MALAN T. PHILIP JR. ET AL.: "CB2 cannabinoid receptor-mediated peripheral antinociception", PAIN, vol. 93, no. 3, September 2001 (2001-09-01), pages 239 - 245, XP002962328 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2130820A1 (en) * 2002-02-19 2009-12-09 Shionogi & Co., Ltd. Antipruritics
WO2005026138A1 (ja) * 2003-08-26 2005-03-24 Shionogi & Co., Ltd. ２−ナフチルイミノ−１，３−チアジン誘導体
JPWO2005026138A1 (ja) * 2003-08-26 2006-11-16 塩野義製薬株式会社 ２−ナフチルイミノ−１，３−チアジン誘導体
US7482339B2 (en) 2003-08-26 2009-01-27 Shionogi And Co., Ltd. 2-Naphthylimino-1,3-thiazine derivative
CN1863784B (zh) * 2003-08-26 2010-11-17 盐野义制药株式会社 2-萘基亚氨基-1,3-噻嗪衍生物
JP4702840B2 (ja) * 2003-08-26 2011-06-15 塩野義製薬株式会社 ２−ナフチルイミノ−１，３−チアジン誘導体
WO2008029825A1 (fr) 2006-09-05 2008-03-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé d'imidazole
WO2008032764A1 (fr) 2006-09-13 2008-03-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé hétérocyclique fusionné

Also Published As

Publication number Publication date
TWI250023B (en) 2006-03-01
US20050009902A1 (en) 2005-01-13
CA2463282A1 (en) 2003-05-01
EP1447094A9 (en) 2005-09-07
EP1447094A4 (en) 2005-10-26
EP1447094A1 (en) 2004-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2784492C (en) Non-irritating ophthalmic povidone-iodine compositions
KR20200130280A (ko) 안과용 제제
WO2006049250A1 (ja) 眼内移行性促進水性点眼剤
WO2003035109A1 (fr) Remedes contre le prurit
JP2021503449A (ja) 眼障害の処置のための組成物及び方法
EP0672417A1 (en) Reduction of elevated intraocular pressure
JP3527256B2 (ja) 抗アレルギー点眼剤
JP4175801B2 (ja) 消炎鎮痛点眼剤
KR20030095185A (ko) 안압 제어 및 녹내장 치료용 5ｈｔ2 효능제
JPH11189533A (ja) 点眼薬
US20020009507A1 (en) Use of polyethoxylated castor oil for the treatment of dry eye
JP2002114686A (ja) 点眼剤組成物
TW201705956A (zh) 唑系抗真菌藥之對眼瞼皮膚的投與
WO2005007161A1 (ja) ピペリジン誘導体を有効成分とする掻痒治療剤
JP2005047909A (ja) ピペリジン誘導体を有効成分とする掻痒治療剤
JP2020514347A (ja) チオトロピウムを有効成分として含有する近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤
JP2003201250A (ja) 掻痒治療剤
WO2003063879A1 (fr) Remedes contre le glaucome contenant de la bunazosine et des prostaglandines
AU2017235979B2 (en) Non-irritating ophthalmic povidone-iodine compositions
JPWO2006098292A1 (ja) 眼疾患治療剤
JP2007191495A (ja) 掻痒治療剤
PT1927353E (pt) Medicamento para doenças corneais
US5428030A (en) Method of reducing elevated intraocular pressure
WO2005053672A1 (ja) シロミラストまたはその塩を有効成分とする掻痒治療剤
JP2005187458A (ja) シロミラストまたはその塩を有効成分とする掻痒治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2463282

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10493563

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002777899

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2002777899

Country of ref document: EP