WO2003026636A1 - Inhibiteurs de thrombus/thrombogenese - Google Patents

Description

明細書

血栓 · 塞栓形成 の抑制剤 技術分野

本発明 は血栓 · 塞栓形成 の抑制剤 に存す る 背景技術

下記式 （ 2 )

で表 さ れ る 塩酸サルポ ダ レ ラ ー ト に 代表 さ れ る よ う な特 定構造 の ァ ミ ノ プ ロ ボ キ シ ビベ ン ジル類 は、 セ ロ ト ニ ン 拮抗剤 と し て 、 脳循環障害、 虚血性心疾患、 末梢循環障 害 等 の 疾患 に お け る 、 血栓 生 成 及 び血 管 収 縮 に 基づ く 種々 の微小循環障害 の 改善 に有効で あ る こ と が知 ら れて い る （特 開 平 2 — 3 0 4 0 2 2 号公報）。 し か し 、 こ れ ら の化合物 が血栓 · 塞栓形成 の抑制、 特 に 、 一過性脳虚血 発作 （以下 「 T I A 」 と 称す る こ と も あ る ） 及び脳梗塞 か ら 選 ばれ る 虚血性脳血管障害 に お け る 血栓 · 塞栓形成 の抑制 に有用 で あ る こ と は、 本発 明者 ら の知 る 限 り 、 こ れ ま で報告 さ れて い な い 。

一 方 、 血 小 板 凝 集 阻 害 剤 で あ る ク ロ ピ ド グ レ ル ( Cl opi dogrel) に 関 し て は、 虚血性脳血管障害 の再発予 防 に有効 で あ る こ と が知 ら れて い る （米 国特許第 5 5 7 6 3 2 8 号公報）。 し か し 、 血小板凝集阻害剤 の 虚血性脳 血管障害 の 発症予 防効果 に つ い て は多 く の報告 が あ る が Ant i l a t e l e t Tr i a l i s t ( APT) Co l l abora t i on に よ る Me t a-Ana 1 y s i s に よ れ ば、 U 2 試験 に お け る 対照群 に対す る 脳卒 中 、 心筋梗塞、 血管死 に 関す る ォ ッ ズ減少率は、 血小板凝集阻害剤投与群全体で 27 % ( ァ ス ピ リ ン投与で 25 % , 塩酸チ ク ロ ピ ジ ン投与で 33 % 、 ア ス ピ リ ン · ジ ピ リ ダモ ール併用 で 28 % 等） で あ り 、 う ち 、 T I A患者 あ る い は脳卒 中 患者 を対象 に 実施 さ れた 18 試験 に お け る 対照群 に対す る 非致死性脳卒 中 に 関す る ォ ッ ズ減少率 は 23 % と 報告 さ れて お り （ BMJ. 308, 81， 1994· )、 虚血性 脳血管障害 の 発症 （再発） 予防 に お け る 血小板凝集阻害 剤 の効果 （ リ ス ク 軽減率） に は限界があ る 。

塩酸サル ポ ダ レ ラ ー ト は 、 血小 板及び血管平滑 筋 の セ ロ ト ニ ン 5 — H T 2 受容体 （ レセ プ 夕 一 と 称す る こ と も あ る ） に 選択的 に 結合 し 、 血小板凝集、 と り わ けセ ロ ト ニ ン に よ り 惹 起 さ れ た 血 小 板 凝 集 を 抑 制 し （ Thromb. Haemo s t as . 65, 415,. 1991.及び薬理 と 治療 . 19， S- 593 , 1991. )、 セ ロ ト ニ ン に よ る 血管収縮及び血小板凝集 に伴 う 血管収縮 を抑制 （薬理 と 治療、 19， S - 611， 1991. ) す る こ と 、 及 び 赤 血 球 の 変 形 能 の 改 善 作 用 （ Cl ini ca l Hemorheo l ogy. 12， 267, 1992 ) を 有 し 、 ヒ ト に お い て末 梢で の循環改善作用 （ 臨床医薬、 7, 1205, 1991.及び臨 床医薬、 7, 1747, 1991) を 示す こ と が報告 さ れて い る 。

すな わ ち 塩酸サルポ ダ レ ラ ー ト は 、 シ ク ロ ォキ シゲ ナ —ゼ阻害作用 を主作用 と す る ア ス ピ リ ン 、 ア デ二 レー ト シ ク ラ ーゼ抑制 の 阻害作用 、 あ る い は、 ア デニ レ一 ト シ ク ラ 一ゼ活性化作用 を 主作用 と す る 塩酸 チ ク 口 ピ ジ ン 、 ク ロ ピ ド グ レル と は異な る 作用 機序 に よ り T I Α 及び脳 梗塞か ら 選 ばれ る 虚血性脳血管障害 に お け る 血栓 · 塞栓 形成 に対す る 抑 制効果が期待 さ れ る 。

従 っ て本発 明 は、 血栓 · 塞栓形成 の抑制 に 関す る 新た な薬剤 を提供す る こ と を 目 的 と し て い る 。 発明 の 開示

本発明者 ら は上記 の よ う な課題 を解決すべ く 鋭意検討 し た 結果、 5 — H T 2 レ セ プ夕 — の拮抗剤 と し て知 ら れ る 特定構造 の ァ ミ ノ プ ロ ポ キ シ ビベ ン ジル類が血栓 栓形成の抑制 に有用 で あ り 、 な かで も 、 T I A や脳 等 の 虚血性脳血管障害 に お け る 血栓 · 塞栓形成 の抑 有効 で あ る こ と を見 出 し 、 本発明 を 完成す る に至 つ

即 ち 本発 明 の要 旨 は、 下記一般式 （ 1 ) で表わ さ ア ミ ノ ア ル コ キ シ ビ ベ ン ジル類、 薬学上許容 し得 る 塩及びそれ ら の 溶媒和 物 を有効成分 と す る 血栓 · 塞 成 の抑制剤 に存す る 。

梗栓そ制れた 形塞。のにる

R <T^2CH2 0CH₂ —(CH₂)_m— R⁴ ( 1 )

〔 上記式 中 、 R ¹ は水 素原子 . ハ ロ ゲ ン 原子、 C

C 5 の アル コ キ シ基 、 ま た は C 2 〜 C 6 の ジ ア ルキル ァ ミ ノ 基 を表わ し 、 R ² は水素原子、 ノ、 ロ ゲ ン原子 ま た は

C 1 〜 C 5 の ア ル コ キ シ基 を表わ し 、 R 3 は水素原子、 ヒ ド ロ キ シル基 、 一 O — ( C H 2 ) n - C O 0 H (式 中 n は 1 〜 5 の 整数 を 表 わす。）、 ま た は — O — C 0 - ( c H 2 ) l — C O O H (式 中 、 1 は 1 〜 3 の 整数 を 表わす。） を表わ し 、 R 4 は N ( R ⁵ ) ( R ⁶ ) (式 中 R 5 及び

R は そ れぞれ 独 立 し て 水 素 原 子 ま た は C 1 〜 C 8 の アルキル基 を表わす。） ま た は

-Ν A

(式 中 、 A は力 ルポ キ シル基で置換 さ れて い て も よ い C 3 〜 C 5 の ア ル キ レ ン基 を表わ す 。） を 表わ し 、 m は 0 〜 5 の整数 を表わ す。〕

本発明 の好 ま し い 態様 と し て 、 一般式 （ 1 ) で表 さ れ る化合物 が、 下記式 （ 2 ) で表わ さ れ る 化合物、 そ の 塩 及びそれ ら の溶媒和物 か ら 選ばれた も の で あ る こ と ；

塩が、 塩酸塩で あ る こ と ； 一般式 （ 1 ) で表 さ れ る 化合 物が、 下記式 （ 3 ) で表わ さ れ る 化合物 、 そ の塩及びそ れ ら の溶媒和物 か ら 選 ばれた も の で あ る こ と ；

( 3)

OH 血栓 · 塞栓形成 の 抑制が、 狭心症、 心筋梗塞及び虚血性 脳血管障害 か ら 選 ばれ る 疾患 に お け る 血栓 · 塞栓形成 の 抑制で あ る こ と ； 虚血性脳血管 障害 が、 一過性脳虚血発 作及び脳梗 塞か ら 選 ばれ る こ と ； 狭心症が、 慢性安定狭 心症及び不安定狭心症か ら 選 ばれ る こ と ； 血小板凝集阻 害剤、 抗凝 固剤及 び脳循環代謝改善剤か ら 選 ばれ る 薬剤 を投与 し て い る 患者 に併用 し て 投与 さ れ る こ と ；並び に 、 血小板凝集 阻害剤 、 抗凝固剤及び脳循環代謝改善剤か ら 選ばれ る 薬剤 を 投与 し て い る 患者 に 対 し 、 当 該薬剤 の 投 与 を 中 止 し た後 に投与 さ れ る こ と が挙 げ ら れる 。

ま た 、 本発 明 の 要 旨 は、 上記一般式 （ 1 ) で表わ さ れ る ア ミ ノ ア ル コ キ シ ピベ ン ジル類、 薬学上許容 し 得 る そ の塩及びそれ ら の 溶媒和物 を 有効成分 と す る 薬剤 と 、 該 薬剤以外 の 血 小板凝集阻害剤 、 抗凝 固剤及び脳循環代謝 改善剤か ら 選 ばれ る 薬剤 を投与す る こ と に よ る 、 間歇性 跛行改善剤 に 存す る 。 好 ま し い 態様 と し て 、 上記一般式 ( 1 ) で表 さ れ る 化合物が、 上記式 （ 2 ) で表わ さ れ る 化合物 、 そ の塩及びそれ ら の 溶媒和 物か ら 選ばれた も の で あ る こ と ； 塩が、 塩酸塩で あ る こ と ； 上記一般式 （ 1 ) で表 さ れ る 化合物が、 上記式 （ 3 ) で表わ さ れ る 化合物 、 そ の塩及びそ れ ら の溶媒和物 か ら 選 ばれ た も の で あ る こ と ； 血小板凝集阻害剤が、 ア ス ピ リ ン製剤 ま た は塩酸チ ク ロ ピ ジ ン で あ る こ と ； 並び に 、 抗凝固 剤が、 ヮ ル フ ァ リ ン カ リ ウ ム ま た は ゥ ロ キ ナー ゼで あ る こ と が挙げ ら れ る 。 発明 を 実施す る た め の最良 の 形態

以下、 本発 明 を 更 に 詳細 に 説 明す る 。

本発 明 に 係 る 血栓 · 塞栓形成 の抑 制剤 は、 上記一般式 ( 1 ) で表 さ れ る ア ミ ノ ア リレ コ キ シ ビ ベ ン ジル類並び に 薬学上許容 し 得 る そ の塩及 びそれ ら の溶媒和物 を有効 成 分 と す る （ な お 、 本明細書 に お い て塩 と は、 エス テル を も 包含す る 広義 の意味で あ る 。）。

上記一般式 （ 1 ) で表 さ れ る 化合物 は、 セ ロ ト ニ ン 拮 抗剤 と し て 、 脳循環障害、 虚血性心疾患、 末梢循環障害 等 の 疾患 に お け る 、 血栓生成及 び血管収縮に基づ く 種 々 の微小循環障害 の改善 に有効で あ る こ と が知 ら れて い る (特 開 平 2 — 3 0 4 0 2 2 号公報）。 し か し 、 こ の化合物 が血栓 · 塞栓形成 の抑制 に 有用 で あ り 、 なか で も 、 T I Aや脳梗塞等 の 虚血性脳血管障害 に お け る 血栓 · 塞栓形 成の抑制 に有用 で あ る こ と は、全 く 予想外の こ と で あ る 。

上記一般式 （ 1 ) の化合物 に つ い て更 に具体的 に 説 明 す る と 、 式 中 、 R ¹ は水素原子 ； 塩素原子、 弗 素原子等 のハ ロ ゲ ン原子 ； メ ト キ シ基、 エ ト キ シ基、 ブ ト キ シ基 等 の C 1 〜 C 5 の ア ル コ キ シ基 ； ジ メ チル ア ミ ノ 基、 ジ ェチル ァ ミ ノ 基、 メ チルェ チル ァ ミ ノ 基等 の C 2 〜 C 6 の ジ ア ル キル ア ミ ノ 基 を表わす。 R ² は水素原子 ； 塩素 原子 、 弗 素原子等 のハ ロ ゲ ン原子 ； メ ト キ シ基、 ェ ト キ シ基、 ブ ト キ シ基等の C 1 〜 C 5 の ア ル コ キ シ基 を表 わ す。 R ³ は水素原子 ； ヒ ド ロ キ シ ル基 ； 一 0 — （ C H 2 ) 2 — C O 〇 H 、 — 〇 — ( C H 2 ) 3 — C O O H 等 の 一 〇 一 （ C H 2 ) n - C O O H (式 中 、 n は ：！ 〜 5 の整数 を表わす 。） ； 一 O — C O — ( C H 2 ) 2 - C O O H , 一 0 — C O _ ( C H 2 ) 3 一 C O O H 等 の 一 0 — C 〇 — （ C H 2 ) 1 — C O O H (式 中 、 1 は 1 〜 3 の 整数 を 表わす 。） を表 わす 。 R ⁴ はァ ミ ノ 基若 し く は メ チルァ ミ ノ 基、 ェ チル ァ ミ ノ 基、 プチル ァ ミ ノ 基 、 へ キ シルァ ミ ノ 基、 へ プチ ル ァ ミ ノ 基 、 ジ メ チル ァ ミ ノ 基、 ジ ェチル ア ミ ノ 基 、 メ チル ェ チリレ ア ミ ノ 基等 の 炭素数 1 〜 8 の ア ルキ ル基 を ：! 〜 2 個有す る ア ミ ノ 基 を 表わすか 、 ま た は ト リ メ チ レ ン ァ ミ ノ 基 、 ペ ン タ メ チ レ ン ア ミ ノ 基、 3 — 力 ルポ キ シ ペ ン タ メ チ レ ン ア ミ ノ 基等 の環 に 力 ルポ キ シル基が置換 し て い て も よ い 4 〜 6 員 の ポ リ メ チ レ ン ア ミ ノ 基 を 表わ す。

上記一般式 （ 1 ) の化合物 の う ち 、 本発明 で用 い る の に好 ま し い も の の い く つ か を 表 — 1 に示す。

2 6 R2

化合物 ^{5 3} O CH₂CH -（C H₂)_m-R4

No. ァ ノア

R¹ R² ルコキシ m

基の位魔

1 H K 2 d H 0 CCH₃)₂ ά H H 2位 H 1 N(CH₃)₂

3 H H 2位 H 2 麵 3) 2

H H 2位 H 3 R(CH₃)₂

5 K H 2位 H 4 咖 3½

II u

0 I]

Π n ik. J nuflg

H H 2位 H 2 隨 ₂

8 H H 2位 H 2

9 H H 2位 H 2

10 H H 3位 H 2 麵 3)2

11 H H 4位 H 2

12 3-OCH₃ H 2位 H 2 N(GH₃)₂

13 4-NCC¾)₂ H 2位 H 1 咖' 3》2

14 3-0CH₃ H 2位 0C0(CH₂)₂画 1 N(CH₃)₂ 表 一 1 (つづき〉

こ れ ら の なかで も 、 ア ミ ノ ア ル コ キ シ基 — O C H 2 C

( ³ ) H - ( C H 2 ) m - R ⁴ が フ エ ニ ル基 の 2 — 位 に 結合 し て い る の が好'ま し い 。 ま た 、 R ¹ は水素原子 、 C 1 〜 C 5 の アル コ キ シ基、 ま た は C 2 〜 C 6 の ジ ア ル キル ア ミ ノ 基が好 ま し く 、 R ² は水素原子が好 ま し く 、

R 4 は 少 な く と も 1 個 の C 1 - C 8 の ア ル キ ル基 を 有 す る ア ミ ノ 基 ま た は ト リ メ チ レ ン基な い し はペ ン タ メ チ レ ン基 を 有す る 4 〜 6 員 の ポ リ メ チ レ ン ア ミ ノ 基で あ る の が好 ま し く 、 m は 0 〜 2 の整数で あ る の が好 ま し い 。 特 に好 ま し レ の は、 R ¹ が メ ト キ シ基で あ り 、 R が水 素原子で あ り 、 R ³ が水酸基で あ り 、 R ⁴ がジ メ チル ァ ミ ノ 基で あ る N o . 1 5 の化合物 (以下 、 こ れ を Γ M -

1 」 と い う ） 及びそ の コ ノ、 ク 酸エス テルで あ る N o . 1

4 の 化合物で あ る 。

本発明 で は、 一般式 （ 1 ) で表わ さ れ る 化合物 の薬学 的 に許容 さ れ る 塩 も 用 い る こ と がで き る 。 こ の よ う な塩 を 形成す る '酸 と し て は、 例 え ば塩化水素酸 、 臭化水素酸 、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸、 酢酸、 コ ハ ク 酸、 ア ジ ピ ン酸、 プ ロ ピ オ ン酸 、 酒石酸、 マ レ イ ン酸、 蓚酸 、 ク ェ ン酸 、 安 息香酸、 ト ルエ ン ス ル ホ ン酸、 メ タ ン ス ルホ ン酸等 が用 い ら れ る 。 ま た 、 一般式 （ 1 ) で表わ さ れ る 化合物や そ の 塩の 溶媒和物 、 例 え ば水和物 も 用 い る こ と がで き る 。 こ れ ら の う ち で特 に好 ま し い の は、 下記式 （ 4 ) で表わ さ れ る （ 土） 一 1 — C O — 〔 2 — ( m — メ ト キ シ フ エ 二 ル） ェチル〕 フ エ ノ キ シ〕 一 3 — （ ジ メ チル ァ ミ ノ ） 一 2 — プ ロ ピ ル水素 ス ク シ ナ一 ト の塩酸塩 （以下 、 こ れ を 「塩酸サルポ ダ レ ラ ー ト 」 と い う こ と も あ る ） で あ る 。

本発 明 で用 い る 一般式 （ 1 ) の ア ミ ノ ア ル コ キ シ ビ べ ン ジル類 は前述 の 如 く 公知化合物で あ り 、 特 開 昭 5 8 — 3 2 8 4 7 号公報 に記載 の方法 ま た はそ れ に 準 じ た方法 に よ り 、 容 易 に 合成で き る 。 な お 、 上記式 （ 4 ) で表 さ れ る 化合物 は、 三菱 ゥ エ ル フ ァ ー マ株式会社 よ り ア ン プ ラ 一 グ （登録商標） と し て市販 さ れて お り 、 本発 明 に お い て は ア ン プ ラ ー グ を そ の ま ま 使用 す る こ と も 可能で あ る 。

本発 明 に お い て は、 上記化合物 を 血栓 · 塞栓形成 の 抑 制 に 供す る 。 本発 明 に お い て は、 上記化合物 が、 慢性安 定狭心症 、 不安定狭心症等か ら 選 ばれ る 狭心症、 心筋梗 塞、 及び、 T I A 、 脳梗塞等 の虚血性脳血管障害 に お け る 血栓 · 塞栓形成 の 抑制 に有効 で あ る こ と を 見 出 し た 。 な お 、 本発 明 に お い て は、 血小板凝集 阻害剤 、 抗凝 固剤 及び脳循環代謝改善剤か ら 選 ばれ る 薬剤 を 既 に投与 し て い る 患者 に 、 本発明 の 薬剤 を併用 し て投与す る こ と も 可 能で あ る し 、 血 小板凝集阻害剤 、 抗凝 固剤 及び脳循環代 謝改善剤 の投与 を 中 止 し て 、 そ の後、 本発 明 の薬剤 を 投 与す る こ と も 可能で あ る 。

上記で述べ た 血小板凝集阻害剤 の 例 と し て は、 ァ ス ピ リ ン 製剤 （ ノ フ ア リ ン 、 ノ ィ ァ ス ピ リ ン等）、 塩酸チ ク ロ ビ ジ ン （パ ナル ジ ン等）、 シ ロ ス 夕 ゾー ル （ プ レ 夕 一 ル等） ジ ピ リ ダモ ー ル (ペルサ ン チ ン 、 ア ン ギ ナ一ル等）、 ォザ ダ レ ルナ ト リ ウ ム （ カ タ ク ロ ッ ト 、 キサ ン ボ ン等）、 塩酸 ォザダ レル （ベ ガ 、 ド メ ナ ン）、 ィ コ サペ ン ト 酸ェチル （ェ パ デ一ル等）、 ベ ラ プ ロ ス ト ナ ト リ ウ ム （ ド ルナー 、 プ ロ サイ リ ン）、 リ マ プ ロ ス ト ア ル フ ァ デ ク ス ( ォパ ルモ ン 、 プ ロ レナ一ル）、 ア ル プ ロ ス タ ジル製剤 （ リ プル、 パル ク ス 、 プロ ス タ ン ディ ン等） 等が挙 げ ら れ、 抗凝 固剤 と し て は、 ヮ ル フ ア リ ン カ リ ウ ム ( ヮ ー フ ア リ ン等）、 ア ルガ ト ロ バ ン （ ノ ノ ス タ ン 、 ス ロ ン ノ ン 等 ）、 へ パ リ ン製剤 （ フ ラ グ ミ ン 、 へパ リ ン ナ ト リ ウ ム 等） 等 が挙 げ ら れ、 繊維 素溶解剤 と し て は、 ゥ ロ キ ナーゼ （ ゥ ロ キ ナーゼ等）、 ナ サル プラ ーゼ ( ト ロ ン ポ リ ーゼ等）、 ア ルテ プ ラ ー ゼ （ グ ル ト バ等）、 チ ソ キ ナ ーゼ （ プ ラ ス べ 一 夕 等）、 ナテ ブ ラ — ゼ （ ミ ラ イ ザ一）、 パ ミ テ プ ラ ー ゼ （ ソ リ ナ一ゼ）、 モ ン テ プラ ーゼ ( ク リ ア ク タ ー） 等 が挙 げ ら れ る 。 ま た 、 脳循環代謝改善剤 と し て は、 シチ コ リ ン （ ェ ンサイ ン等） ア デ ノ シ ン三 リ ン 酸ニナ ト リ ウ ム ( ア デホ ス 等）、 チ ト ク ロ ム C (チ ト ク ロ ン S 等）、 チ ト ク ロ ム C 合剤 （ カ ル ジ ォ ク ロ ー ム ）、 ガ ン マ 一 ァ ミ ノ 酪酸 （ ガ ン マ ロ ン）、 T R H ( ヒ ル ト ニ ン）、 ホパ ン テ ン酸カ ル シ ウ ム （ ホ パ テ）、 塩酸 メ ク ロ フ エ ノ キサー ト （ル シ リ ド ー ル）、 塩酸 ア マ ン タ ジ ン ( シ ン メ ト レ ル）、 塩酸チ ア プ リ ド （ グ ラ マ リ ール）、 ス ル ピ リ ド （ ァ ピ リ ッ ト 、 ド グマ チール等）、 幼牛血液活性 物質 （ ソ ル コ セ リ ル）、 酒石酸ィ フ ェ ン プ ロ ジル （ア ポ ノ 一ル、 セ ロ ク ラ ー ル）、 ビ ン ポセ チ ン ( カ ラ ン）、 二セ ル ゴ リ ン (サ ア ミ オ ン ）、 イ ブジ ラ ス 卜 ( ケ タ ス ）、 メ シル 酸 ジ ヒ ド ロ エル ゴ ト キ シ ン （ェボ ス 等）、 フ マ ル酸ニ ゾ フ ェ ノ ン （ェ コ ナ一 ル）、 塩酸 フ ァ ス ジル （ ェ リ ル） 等が挙 げ ら れ る 。

と こ ろ で 、 上記一般式 （ 1 ) で表 さ れ る 化合物 は、 間 歇性跛行 の 改善 に 有効で あ る こ と が知 ら れて い る （特 開 平 9 一 2 8 6 7 2 2 号公報）。ま た 、上記 の よ う に 、血栓 · 塞栓形成 の 抑制 に お い て 、 血小板凝集阻害剤 、 抗凝固剤 及び脳循環代謝改善剤 と の併用 が可能で あ る 。 従 っ て 、 上記一般式 （ 1 ) で表 さ れ る 化合物 を 有効成分 と す る 薬 剤 を、 間歇 性跛行 の改善 を 目 的 と し て患者 に 投与す る 際 に も 、 当 該薬剤以外 の 血小板凝集 阻害剤 、 抗凝 固剤及び 脳循環代謝改善剤 か ら 選ばれる 薬剤 と の 併用 が可能で あ る こ と は容 易 に考 え ら れ る 。 併用 さ れ る 当 該薬剤以外 の 血小板凝集 阻害剤 と し て は、 ア ス ピ リ ン 製剤 、 塩酸チ ク ロ ピ ジ ン等 が、 抗凝固剤 と し て は、 ヮ ル フ ア リ ン力 リ ウ ム 、 ゥ ロ キ ナ ー ゼ等 が、 好 ま し い も の と し て挙 げ ら れ る 。 • 本発明 に 係 る 血栓 · 塞栓形成 の 抑制剤 の投与方法 は任 意で あ る 。

即ち 、 皮 下注射、 静脈内注射、 筋 肉注射、 腹腔内注射 等 の非経 口 投与 も 、 ま た経 口 投与 も 可能 で あ る 。 投与量 は患者 の 年齢、 健康状態 、 体重、 同 時処理 が あ る な ら ばそ の種類、 処置頻度、 所望 の効果 の性質等 に よ り 決定 さ れ る 。

一般的 に 有効成分 の 1 日 投与量は 0 . 5 〜 5 0 m g Z k g 体重 、 通常 l 〜 3 0 m g Z k g 体重で あ り 、 1 回 あ る い はそ れ以 上投与 さ れる 。

本発明 化合物 を 経 口 投与す る 場合 は、 錠剤、 カ プセ ル 剤、 粉剤 、 液剤 、 エ リ キ シル剤等 の 形態で 、 ま た、 非経 口 投与の 場合 は、 液剤 あ る い は懸濁化剤等 の殺菌 し た液 状の形態 で用 い ら れ る 。 上述 の 様 な 形態で用 い ら れ る 場 合、 固体 あ る い は液体 の毒性 の な い 製剤的担体が組成 に 含 ま れ得 る 。

固体担体 の 例 と し て は通常 の ゼ ラ チ ン タ イ プの カ プセ ルが用 い ら れ る 。 ま た 、 有効成分 を 補助薬 と と も に 、 あ る い はそ れな し に錠剤化、 粉末包装 さ れ る 。

こ れ ら の カ プセ ル、 錠剤、 粉末 は一般的 に 5 〜 9 5 % 、 好 ま し く は 5 〜 9 0 % 重量の有効成分 を含む 。

即 ち 、 こ れ ら の 投与形式では 1 回 の投与 に つ き 5 〜 5 0 0 m g 、 好 ま し く は 2 5 〜 2 5 O m g の有効成分 を 含 有す る の が よ い 。

液状担体 と し て は水 あ る い は石油 、 ピ一 ナ ツ 油、 大豆 油、 ミ ネ ラ ル油 、 ゴマ油等 の 動植物起源 の 、 ま た は合成 の油が用 レゝ ら れ る 。

ま た 、 一般 に 生理食塩水、 デキ ス ト ロ ー ル あ る い は類 似 の シ ョ 糖溶液、 エチ レ ン グ リ コ ー ル、 プ ロ ピ レ ン ダ リ コ ール、 ポ リ エ チ レ ン ダ リ コ ー ル等 の ダ リ コ ー ル類が液 状担体 と し て 好 ま し く 、 特 に 生 理食塩水 を 用 い た注射液 の場合 に は通常 0 . 5 〜 2 0 % 、 好 ま し く は 1 〜 1 0 % 重量の有効成分 を含む よ う に す る 。 実施例

以下 に 実施例 を 挙げて本発 明 を 具体的 に説明す る が、 本発 明 は こ れ に 限定 さ れ る も の で はな い 。

な お 、 以下で用 い た塩酸サルポ ダ レ ラ ー ト は三菱 ゥ ェ ル フ ァ ー マ 株式 会 社か ら 市 販 さ れ て い る ア ン プ ラ ー グ

(登録商標） を使用 し た 。

実施例 1

69 歳 、 女性。 一過性脳虚血発作 （ T I A) を 発症 し 、 発症 3 日 後か ら 2 週 間 、 カ タ ク ロ ッ ト （ 小野製薬社） 16 Omg/日 にて治療。 力 夕 ク ロ ッ ト （ 小野製薬社） 投与終了 9 日 後 か ら 塩酸サ ル ポ ダ レ ラ ー ト 75mg/日 の 投与 を 開 始 。 337 日 間投与 を 継続 し 、 そ の 間 T I A の 再発及び脳梗塞 の発症 はみ ら れな か っ た 。 副作用 も 認め ら れな か っ た 。

実施例 2

42 歳、 男 性。 T I A を発症。 発症後 、 薬剤 に よ る 治療 は し て い な か っ た が、発症 20 日 後か ら 塩酸サルポ ダ レ ラ 一 ト 15 Omg/日 の 投与 を 開始。 337 日 間 投与 を 継続 し 、 そ の 間 TIA の 再発及び脳梗塞 の発症 はみ ら れな か っ た。 副作用 も 認 め ら れな か っ た。

実施例 3

57 歳、 女性 。 T I A を発症 し 、 発症 3 日 後か ら 約 1 ヶ 月 間 小児用 バ フ ァ リ ン （ ラ イ オ ン社） 81 mg/日 に て治療。 そ の 後塩酸サルポ ダ レ ラ ー ト 300 mg/日 に 切 り 替え た 。 337 日 間投与 を 継続 し 、 そ の 間 T I A の再発及び脳梗塞 の発症 は み ら れな か っ た 。 副作用 も 認 め ら れな か っ た 。

実施例 4

57 歳、 男 性 。 脳梗塞 を発症 し 、 発症翌 日 よ り 、 パ ナル ジ ン （第一製薬社） 20 Omg/日 、 サ ブ 口 ミ ン （三共社） 6 Omg/ 日 、 コ メ リ ア ン （興和社） 600 m g /日 に て 治療 し て い た 。 脳梗塞発症 か ら 約 6 年後 に 、 T I A を発症 し 、 こ れ ら 3 剤 の投与 を 中 止。 TIA発症 15 日 後か ら 塩酸サルポ ダ レ ラ ー ト 150 m g /日 の 投与 を 開始 し た 。 337 日 間投与 を 継続 し 、 そ の 間 T I A 及び脳梗塞 の 再発 は み ら れな か っ た 。 副作用 も 認 め ら れ な カゝ つ た 。

実施例 5

73 歳、 女性。 脳梗塞発症 し 、 そ の 10 ヶ 月 後 に T I A を 発 症。 T I A 発症後、 薬剤 に よ る 治療 はな く 、 T I A 発症約 1 ヶ 月 後 よ り 塩酸サルポ ダ レ ラ ー ト 300mg/日 の 投 与 を 開 始。 337 日 間投与 を継続 し 、 そ の 間 T I A 及び脳梗塞 の 再 発 はみ ら れな か っ た 。 副作用 も 認め ら れなか っ た 。

実施例 6

73 歳、 男 性。 脳梗塞 を発症 し 、 パ ナル ジ ン （第一製薬社） 200 mg/日 に て治療 し て い た 。 脳梗塞発症か ら 約 4 年 7 ケ 月 後 に T I A を 発症 し た た め 、 パ ナル ジ ン （第一製薬社） の投与 を 中 止 し 、 TIA 発症 当 日 よ り 塩酸サルポ ダ レ ラ 一 ト 150mg/日 の投与 に切 り 替 え た 。 336 日 間投与 を 継続 し そ の 間 T I A 及び脳梗塞 の 再発 は み ら れなか っ た 。 副作用 も 認 め ら れな か っ た。

実施例 7

68.歳、 男 性。 脳梗塞 を発症 し 、 パ ナル ジ ン （第一製薬社） 300 mg/日 に て治療 し て い た が、 脳梗塞発症か ら 3 年後 に TIA を発症。 TIA 発症 当 日 よ り 1 週 間入 院 に てニ コ リ ン H (武 田薬 品 工業社） 1 g を含 め た 点滴加療及びパ ナル ジ ン （第一製薬社） 300 mg/日 の投与 を お こ な い 、 そ の後塩 酸サ ル ポ ダ レ ラ ー ト 75mg/日 の 投与 に 切 り 替 え た 。 337 日 間投与 を 継続 し 、 そ の 間 T I A 及 び脳梗塞の再発 はみ ら れな か つ た 。 副作用 も 認 め ら れ な か っ た。 実施例 8

44 歳 、 男 性。 脳梗塞 を 発症 し パ ナル ジ ン （第一製薬社）

200 mg/日 に て 治 療 し て い た 。 脳 梗 塞 発 症 か ら 2 年 後 に TIA を 発症 。 TIA 発症 当 日 よ り ノ ナル ジ ン （第一製薬社） 200 m g/日 に 加 え て小児用 ノ フ ァ リ ン（ ラ イ オ ン社） 162 m g/ 日 の投与 を 開始 し 、 TIA 発症約 2 ヶ 月 後よ り 塩酸サルポ ダ レ ラ ー ト 75mg/日 の 投与 に 切 り 替 え た 。 337 日 間投与 を 継続 し 、そ の 間 T I A 及び脳梗塞 の再発 はみ ら れなか っ た 。 副作用 も 認 め ら れなか っ た 。

実施例 9

73 歳、 男 性 。 脳梗塞 を発症 し 、 降圧剤 と ヮ ー フ ァ リ ン （ェ —ザィ 社） に て治療 し 、 発症 8 年後 に パ ナル ジ ン （第一 製薬社） 30 Omg/日 に切 り 替 え た が、 パ ナル ジ ン （第一製 薬社） 投与 開始約 10 ヶ 月 後 に脳梗塞 を 再発 し た 。 再発直 後よ り 補液、 ゥ ロ キ ナ ーゼ、 パ ナル ジ ン （第一製薬社）

300 mg/日 に て治療 し 、 再発後約 5 ヶ 月 はパ ナル ジ ン （第 一製薬社） 3 OOmg/日 の 投与 を 継続 し て い た が、 そ の後塩 酸サル ポ ダ レ ラ ー ト 150mg /日 の 投与 に切 り 替 え た 。 496 日 間投与 を 継続 し 、 そ の 間 T IA の発症及び脳梗塞 の再発 はみ ら れな か っ た。 副作用 も 認め ら れなか っ た 。 産業上 の 利用 分野

本発 明 に よ れば、 血栓 · 塞栓形成 の抑制剤 、 なか で も 、 T I A 、 脳梗塞等 の虚血性脳血管障害 に お け る 血栓 ' 塞 栓形成 の 抑 制剤 を提供可能 で あ る 。 な お 、 本 出願は、 日 本特許 出願 特願 2 0 0 1 — 2 9 2 8 5 5 号 を優先権主張 し て 出願 さ れた も の で あ る 。

Claims

請求 の範 囲

1 . 下記一般式 （ 1 ) で表わ さ れ る ア ミ ノ ア ル コ キ シ ビ ベ ン ジ ル類、 薬学上許容 し 得 る そ の塩及びそ れ ら の 溶 媒和物 を 有効成分 と す る 血栓 · 塞栓形成 の 抑制剤。

〔 上記式 中 、 R i は水 素 原子、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 C l 〜 C 5 の ア ル コ キ シ基、 ま た は C 2 〜 C 6 の ジ ア ルキル ァ ミ ノ 基 を 表わ し 、 R ² は水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子 ま た は C 1 〜 C 5 の アル コ キ シ基 を 表わ し 、 R ° は水素原子、 ヒ ド ロ キ シル基、 一 0 _ ( C H 2 ) n — C O O H (式 中 n は 1 〜 5 の整数 を 表わ す。）、 ま た は 一 O — C O — ( C H 2 ) 1 — C O O H (式 中 、 1 は 1 〜 3 の 整数 を 表わす。） を 表わ し 、 R 4 は N ( R ⁵ ) ( R ⁰ ) (式 中 R 5 及 び

R 6 は そ れぞれ独 立 し て 水 素 原子 ま た は C 1 〜 C 8 の ア ルキル基 を表わ す。） ま た は

一 N A (式 中 、 A は力 ルポ キ シ ル基で置換 さ れて い て も よ い C 3 〜 C 5 の ア ルキ レ ン基 を 表わ す。） を 表 わ し 、 m は 0 〜 5 の 整数 を表わ す 。〕

2 . —般式 （ 1 ) で表 さ れ る 化合物 が、 下記式 （ 2 ) で表わ さ れ る 化合物 、 そ の塩及びそ れ ら の 溶媒和物か ら 選 ばれた も の で あ る こ と を特徴 と す る 請求項 1 記載 の 血 栓 · 塞栓形成 の 抑制剤 。

3 . 塩が、 塩酸塩で あ る こ と を特徴 と す る 請求項 2 記 載 の 血栓 · 塞栓形成 の 抑制剤。

4 . 一般式 （ 1 ) で表 さ れ る 化合物 が、 下記式 ( 3 ) で表わ さ れ る 化合物、 そ の塩及びそれ ら の 溶媒和物か ら o 選 ばれた も の で あ る こ と を 特徴 と す る 請求項 1 か ら 3 の いずれか に記載 の 血栓 · 塞栓形成の抑 制剤。

5 . 血栓 · 塞栓形成 の抑制が、 狭心症、 心筋梗塞及び 5 虚血性脳血管障害か ら 選 ばれ る 疾患 に お け る 血栓 · 塞栓 形成 の抑制で あ る こ と を 特徴 と す る 請求項 1 か ら 4 の い ずれか に記載 の 血栓 · 塞栓形成 の抑制剤。

6 . 虚血性脳血管障害が、 一過性脳虚血発作及び脳梗 塞 か ら 選 ばれ る こ と を 特徴 と す る 請 求 項 5 に 記載 の 血 栓 • 塞栓形成 の抑 制剤 。

7 . 狭心症が、 慢性安定狭心症及び不安定狭心症力 ら 選 ばれ る こ と を特徴 と す る 請求項 5 に 記載 の 血栓 · 塞栓 形成 の抑制剤 。

8 . 血 小板凝集 阻害剤、 抗凝 固 剤及び脳循環代謝改善 剤か ら 選 ばれ る 薬剤 を 投与 し て い る 患者 に併用 し て投与 さ れ る こ と を 特徴 と す る 請求項 1 か ら 7 の い ずれか に記 の血栓 · 塞栓形成 の 抑制剤。

9 . 血小板凝集 阻害剤、 抗凝 固剤及び脳循環代謝改善 剤か ら 選 ばれ る 薬剤 を 投与 し て い る 患者 に対 し 、 当該薬 剤 の投与 を 中 止 し た後 に投与 さ れ る こ と を 特徴 とす る 請 求項 1 か ら 7 の い ずれか に記載 の血栓 · 塞栓形成の抑制 剤

1 0 . 下記一般式 （ 1 ) で表わ さ れ る ア ミ ノ アル コ キ シ ビベ ン ジル類、 薬学上許容 し 得 る そ の 塩及びそれ ら の 溶媒和物 を 有効成分 と す る 薬剤 と 、 該薬剤以外 の血小板 凝集阻害剤 、 抗凝 固剤及び脳循環代謝改善剤 か ら 選ばれ る 薬剤 を 投与す る こ と に よ る 、 間歇性跛行改善剤。

〔上記式 中 、 は水素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子、 C l 〜 C 5 の ァ リレ コ キ シ基、 ま た は C 2 〜 C 6 の ジ ア ルキル ァ ミ ノ 基 を 表わ し 、 R ² は水素原子、 ノ ロ ゲ ン原子 ま た は C l 〜 C 5 の ア ル コ キ シ基 を 表わ し 、 R ³ は水素原子 、 ヒ ド ロ キ シル基、 一 0 _ ( C H 2 ) n — C O O H (式 中 n は 1 〜 5 の 整数 を表わす。）、 ま た は 一 0 — C O — ( C H 2 ) 1 一 C O O H (式 中 、 1 は 1 〜 3 の 整数 を表わす。） を表わ し 、 R 4 は N ( R ⁵ ) ( R ⁶ ) (式 中 R 5 及び

R 6 はそ れぞ れ独 立 し て水 素 原 子 ま た は C 1 〜 C 8 の アルキル基 を 表わす。） ま た は

一 N A (式 中 、 A は力 ルポ キ シル基で置換 さ れて い て も よ い C 3 〜 C 5 の ア ルキ レ ン基 を表 わ す。） を 表わ し 、 m は 0 〜 5 の整数 を 表わす。〕

1 1 . 一般式 （ 1 ) で表 さ れ る 化合物が、 下記式 （ 2 ) で表わ さ れ る 化合物、 そ の塩及 びそ れ ら の 溶媒和物か ら 選ばれた も の で あ る こ と を特徴 と す る 請求項 1 0 記載 の 間歇性跛行改善剤。

1 2 . 塩が、 塩酸塩で あ る と を 特徴 と す る 請求項 1 1 記載 の 間歇性跛行改善剤。

1 3 . —般式 （ 1 ) で表 さ れ る 化合物 が、 下記式 （ 3 ) で表わ さ れ る 化合物、 そ の 塩及びそ れ ら の溶媒和物 か ら 選 ばれた も の で あ る こ と を 特徴 と す る 請求項 1 0 カゝ ら 1 2 の い ずれか に記載の 間歇性跛行改善剤 。

1 4 . 血 小板凝集阻害剤が、 ア ス ピ リ ン 製剤 ま た は塩酸 チ ク ロ ピ ジ ンで あ る こ と を 特徴 と す る 請求項 1 0 カゝ ら 1 3 の い ずれか に記載 の 間歇性跛行改善剤 。

1 5 . 抗凝 固剤が、 ヮ ル フ ア リ ン カ リ ウ ム ま た は ゥ ロ キ ナーゼで あ る こ と を特徴 と す る 請求項 1 0 か ら 1 3 の い ずれか に 記載の 間歇性跛行改善剤。