WO2002092813A1 - Substrat biomoleculaire ainsi que procede et appareil d'examen et de diagnostic mettant en oeuvre celui-ci - Google Patents

Substrat biomoleculaire ainsi que procede et appareil d'examen et de diagnostic mettant en oeuvre celui-ci Download PDF

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    • G01N35/1065—Multiple transfer devices
    • G01N35/1074—Multiple transfer devices arranged in a two-dimensional array

Definitions

  • the present invention detects biomolecule information (eg, DNA, RNA, protein, small organic molecules (eg, ligands), sugars, lipids, etc.)
  • biomolecule information eg, DNA, RNA, protein, small organic molecules (eg, ligands), sugars, lipids, etc.
  • the present invention relates to a test substrate, a biomolecule chip, a detection device using the same, a test (including screening), and a diagnostic method.
  • biomolecule chips including DNA chips, biochips, microarrays, protein chips, etc.
  • testing methods using them have attracted attention as one of the methods for detecting, analyzing, and observing gene information. Have been.
  • cDNAs such as genomic DNA, nucleic acids such as RNA, and PNAs, or peptides are fixedly arranged on a glass or silicon substrate in the form of spots at high density.
  • the labeled DNA which is obtained by attaching a labeling substance such as a fluorescent substance or an isotope to a fragment of the sample DNA to be detected, is hybridized with the capture DNA, or the sample is subjected to hybridization with the sample polypeptide or ligand. The binding is performed by utilizing the interaction with the protein.
  • Fluorescence from the labeled DNA or labeled peptide of each spot is detected by a detector, or radioactivity is detected by a radiometer, thereby obtaining spot arrangement information of the labeled DNA or the labeled peptide. By analyzing this data, Genetic information on the DNA of the sample can be obtained.
  • the gene detection method using a DNA chip or the like has the potential to be widely used in the future, such as in the diagnosis of diseases and the analysis of living organisms, by gene analysis.
  • Examples of applications using chips include screening of compound libraries, such as combinatorial chemistry, and their versatility is also attracting attention.
  • a biomolecule chip has a problem that the cost of the detection substrate is high because the current method requires high-precision equipment for manufacturing.
  • the detection of labeled DNA requires high accuracy, and it has been difficult to spread it to small businesses and clinics. Further, it is not suitable for processing a large amount of data, and a substrate or a chip that can easily and efficiently process data is expected.
  • An object of the present invention is to provide a method that can be created by a device with low accuracy and can be inspected by an inspection device with low accuracy.
  • the present invention provides a substrate on which a plurality of biomolecule spots in which specific types of biomolecules (eg, DNA) are aggregated are formed on the substrate, and the biomolecules (eg, DNA) This problem has been solved by changing the pattern or arrangement of the spots according to the specific data to provide a substrate having a substrate on which the information of the specific data is recorded. Therefore, the present invention provides the following.
  • the present invention provides a method for producing a biomolecule substrate, comprising: 1) providing a set of biomolecules and a substrate; 2) each of the biomolecules of the set. A step of microencapsulating each biomolecule species; and 3) a step of spraying the biomolecules encapsulated in a micro-mouth onto the substrate.
  • the present invention further includes a step of washing the microencapsulated biomolecule after the step of microencapsulation.
  • the spraying step is an ink jet method.
  • the ink-jet method is a bubble jet (registered trademark) method.
  • the present invention further comprises the step of raising the temperature of the solution used in the spraying step to be higher than the melting point of the shell of the microencapsulated biomolecule.
  • microcapsules of different types of biomolecules in the set of biomolecules are arranged at different positions.
  • the spraying step is a PIN method.
  • the biomolecule comprises at least one of DNA, RNA and peptide.
  • the biomolecule is DNA.
  • the biomolecule is cDNA or genomic DNA.
  • the present invention further comprises the step of labeling each microcapsule with a unique label.
  • the present invention provides a biomolecule chip.
  • the biomolecule chip includes: a substrate: and a biomolecule and chip attribute data arranged on the substrate; And the chip attribute data is arranged in the same region as the biomolecule.
  • the chip attribute data includes a chip ID and information on the board.
  • the present invention further includes a recording area, wherein the recording area is disposed on the same substrate as the biomolecule and the chip attribute data, and the recording area includes a subject data and a measurement data. At least one is recorded.
  • the chip attribute data is recorded so that it can be read using the same means as the means for detecting a biomolecule.
  • the substrate is further provided with a specific mark.
  • a specific mark based on the chip attribute data is arranged.
  • the chip attribute data includes the biomolecule attribute data.
  • information on the address of the biomolecule is further recorded.
  • the address is a tracking address.
  • the chip attribute data is encrypted.
  • data relating to a label used to detect the biomolecule is recorded.
  • the data relating to the label comprises at least one of an excitation light wavelength and a fluorescence wavelength.
  • the biomolecule comprises at least one of DNA, RNA and peptide.
  • the biomolecule is DNA.
  • the biomolecule is cDNA or genomic DNA.
  • the present invention provides a biomolecule chip.
  • the biomolecule chip comprises: 1) a substrate; and 2) a biomolecule disposed on the substrate, wherein the intervals of the biomolecule spots include at least one non-equidistant interval.
  • the address of the spot of the biomolecule can be specified from the interval other than the above.
  • the non-equal intervals are modulated.
  • the non-equidistant intervals are present in at least two directions.
  • the present invention provides a biomolecule chip.
  • the biomolecule chip comprises: 1) a substrate; and 2) a biomolecule disposed on the substrate, wherein the biomolecules include a discriminable first biomolecule and a second biomolecule;
  • the address of the biomolecule can be specified from the spot arrangement of the spot of the first biomolecule and the spot of the second biomolecule.
  • a label that is distinguishable from the biomolecule is disposed between the biomolecule spots.
  • the discriminable marker is detectable by a detecting means.
  • the indicia are arranged horizontally and vertically on the substrate.
  • the invention further comprises a synchronization mark.
  • the biomolecule comprises at least one of DNA, RNA and peptide.
  • the biomolecule is DNA.
  • the biomolecule is cDNA or genomic DNA.
  • the present invention provides a biomolecule chip.
  • the biomolecule chip includes: 1) a substrate; and 2) a biomolecule disposed on the substrate, and a spot having attribute data stored on the back side of the biomolecule spot on the substrate. Placed,
  • the attribute data is address information.
  • the present invention provides a biomolecule chip.
  • the biomolecule chip comprises: 1) a substrate; 2) a biomolecule disposed on the substrate; and 3) a data recording area.
  • the data recording area is arranged on the back surface of the surface on which the biomolecules are arranged.
  • the present invention provides a method for detecting a label on a biomolecule chip.
  • This method includes: 1) providing a biomolecule chip on which at least one labeled biomolecule is arranged; 2) sequentially switching a detection element for detecting the biomolecule on the biomolecule chip; and 3) identifying a signal detected by the detection element.
  • the present invention further comprises: 4) adding each of the detected signals.
  • the signals are separated using a wavelength separating mirror.
  • the biomolecule substrate further includes a synchronization mark, and the label is specified based on the synchronization mark.
  • the biomolecule substrate further includes address information on a back surface of the biomolecule, and the marker is specified based on the address information.
  • the present invention provides a method for examining biological information. The method includes: 1) providing a biomolecule sample from the living body; 2) providing a biomolecule chip of the present invention; 3) bringing the biomolecule sample into contact with the biomolecule chip; Between a sample and a biomolecule disposed on the biomolecule Placing it under conditions that cause an interaction; and 4) detecting a signal resulting from the biomolecule and a signal resulting from the interaction, wherein the signal comprises at least one information parameter of the living body. The evening signal, wherein the signal is associated with an address assigned from the non-equidistant intervals or from the sbot array state.
  • the biomolecule sample comprises a nucleic acid
  • the biomolecule disposed on the biomolecule chip is a nucleic acid
  • the sample includes a protein, and the biomolecule disposed on the biomolecule chip is an antibody.
  • the sample includes an antibody, and the biomolecule disposed on the biomolecule chip. Is a protein.
  • the present invention further includes a step of labeling the biomolecule sample with a label molecule.
  • the label molecule is distinguishable from a biomolecule arranged on the biomolecule chip.
  • the labeling molecule comprises a fluorescent molecule, a phosphorescent molecule, a chemiluminescent molecule or a radioisotope.
  • the step of detecting the signal is performed at a different location from where the interaction occurred.
  • the step of detecting the signal is performed at the same location where the interaction occurred.
  • the invention further comprises the step of encrypting the signal.
  • the invention further comprises the step of filtering the signal to extract only the signal relevant to the required information.
  • the present invention provides a method for diagnosing a subject.
  • the method comprises: 1) providing a sample from the subject; 2) a biomolecule chip of the present invention. 3) contacting the sample with the biomolecule chip and placing the sample under conditions that cause an interaction between the sample and a biomolecule disposed on the biomolecule; 4) the above Detecting a signal attributable to a biomolecule and a signal attributable to the interaction, wherein the signal is at least one diagnostic indicator of the subject, and the signal is the non-equidistant interval or the spot. Being associated with the assigned address from the array status; and 5) determining the diagnostic indicator from the signal.
  • the sample is a nucleic acid
  • the biomolecule disposed on the biomolecule chip is a nucleic acid
  • the sample includes a protein, and the biomolecule disposed on the biomolecule chip is an antibody, or the sample includes an antibody, and the biomolecule disposed on the biomolecule chip. Is a protein.
  • the present invention further comprises the step of labeling the sample with a labeling molecule.
  • the label molecule is distinguishable from a biomolecule arranged on the biomolecule chip.
  • the labeling molecule comprises a fluorescent molecule, a phosphorescent molecule, a chemiluminescent molecule or a radioisotope.
  • the diagnostic indicator is a disease or disorder indicator. In another embodiment, the diagnostic indicator is based on a single nucleotide polymorphism (SNP). In another embodiment, the diagnostic indicator is based on a genetic disease.
  • SNP single nucleotide polymorphism
  • the diagnostic indicator is based on the expression level of the protein. In another embodiment, the diagnostic indicator is based on a test value of a biochemical test. In another embodiment, the determining is performed at a location different from the location where the interaction has occurred.
  • the step of detecting the signal comprises: wherein the interaction has occurred. It takes place in the same place as the place.
  • the invention further comprises the step of encrypting the signal.
  • the invention further comprises the step of filtering the signal to extract only the signal relevant to the required information.
  • the biomolecule attribute data is hidden in the detecting step, and the personal information data is hidden in the determining step.
  • the present invention provides an apparatus for examining biological information.
  • the test apparatus includes: 1) a biomolecule chip of the present invention; 2) a sample injecting section that is in fluid communication with the biomolecule chip; 3) a biomolecule arranged on the biomolecule and injected from the sample injecting section.
  • a reaction control unit for controlling contact and interaction with the biomolecule sample; and 4) a detection unit for detecting a signal resulting from the interaction, wherein the signal is an index of at least one information parameter of the living body.
  • the signal is associated with a non-equidistant interval or an address assigned from the spot arrangement state.
  • the present invention further comprises the signal transmitting / receiving unit. In another embodiment, the present invention further comprises a recording area for the signal.
  • a diagnostic device for a subject includes: 1) a biomolecule chip of the present invention; 2) a sample injecting section which is in fluid communication with the biomolecule chip; 3) a biomolecule arranged on the biomolecule; A reaction control unit that controls contact and interaction with a biomolecule sample; 4) a detection unit that detects a signal caused by the biological molecule and a signal caused by the interaction, wherein the signal is At least one indicator of the information parameter, wherein the signal is associated with the non-equidistant interval or an address assigned from the spot arrangement state; and a detector; and 5) determining the diagnostic indicator from the signal.
  • the present invention further comprises a transmitting / receiving unit for the signal.
  • the present invention further comprises a recording area for the signal.
  • the present invention provides a biopsy system.
  • This ecological examination system comprises: A) a main subsystem, 1) a biomolecule chip of the present invention; 2) a sample injection unit in fluid communication with the biomolecule chip; 3) a biomolecule chip disposed on the biomolecule.
  • a reaction control unit for controlling contact and interaction between the biomolecule and the biomolecule sample injected from the sample injection unit; 4) detection for detecting a signal caused by the biomolecule and a signal caused by the interaction Wherein the signal is an indicator of at least one information parameter of the organism, and wherein the signal is associated with an address assigned from the non-equal intervals or the sbot array state.
  • a transmitting / receiving unit for transmitting / receiving a signal; and a main subsystem; and B) a sub-system, 1) a transmitting / receiving unit for transmitting / receiving a signal; and 2) the main sub-system.
  • An inspection unit that calculates an inspection value from the signal received from the system.
  • the main subsystem and the sub subsystem are connected by a network.
  • the signal received by the sub-subsystem includes a signal related to measurement data measured by the sub-subsystem.
  • the attribute data includes a chip ID, personal information data, and biomolecule attribute data
  • the main subsystem includes the chip ID and the personal information data
  • the biomolecule attribute includes The subsystem includes the chip ID and the biomolecule attribute data, does not include the personal information data, and the sub-system is determined upon request. Send the inspection value to the main subsystem.
  • the network is the Internet.
  • the transmitted and received signals are encrypted.
  • the present invention provides a diagnostic system for a subject.
  • This diagnostic 1) a biomolecule chip of the present invention; 2) a sample injection unit in fluid communication with the biomolecule chip; 3) a biomolecule arranged on the biomolecule; A reaction control unit that controls contact and interaction with a biomolecule sample injected from the sample injection unit; 4) a detection unit that detects a signal caused by the biomolecule and a signal caused by the interaction, The signal is an indicator of at least one information parameter of the living body, and the signal is associated with the non-equal interval or an address assigned from the spot arrangement state.
  • a main subsystem comprising: a transmitting / receiving section for transmitting and receiving; and B) a sub-system, comprising: 1) a transmitting / receiving section for transmitting / receiving a signal; and 2) a main subsystem.
  • a determination unit configured to determine the diagnostic index from the received signal.
  • the main subsystem and the sub-subsystem are connected by a network.
  • the signal received by the sub-subsystem includes a signal regarding measurement data measured by the sub-subsystem.
  • the biometric data includes a chip ID, a personal information data, and biomolecule attribute data
  • the main subsystem includes the chip ID and the personal information data.
  • the sub-system includes the chip ID, the biomolecule attribute data, and data for determining a diagnostic index from biomolecule attribute data
  • the personal information data is Not including, the secondary subsystem transmits the diagnostic index determined in response to a request to the primary subsystem.
  • the network is the Internet.
  • the transmitted and received signals are encrypted.
  • the present invention provides an inspection device for inspecting information of a living body.
  • the inspection apparatus includes: a substrate table; a plurality of biomolecule groups of the same type arranged on the substrate; moving means for moving the substrate; A light source for exciting the light substance; an optical means for converging light from the light source; and intermittently emitting the light source according to the intermittent light emission signal to excite the fluorescent substance, Detecting light emitted from the fluorescent substance by a light detection unit during a quiescent period, reproducing identification information from the arrangement of the DNA groups, and identifying the biomolecule group that emits fluorescence.
  • the present invention further comprises means for adding the detected detection signals.
  • the present invention further comprises a wavelength separating mirror.
  • the present invention provides the use of the biomolecule chip of the present invention for manufacturing a device for examining biological information.
  • the present invention provides the use of the biomolecule chip of the present invention for manufacturing a device for diagnosing a subject.
  • FIG. 2 Diagram of a method of manufacturing a DNA microcapsule according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 3 Pinning method according to an embodiment of the present invention
  • Fig. 4 Method of transferring DNA to pins according to one embodiment of the present invention
  • Fig. 5 Top view and data structure diagram of DNA chip according to one embodiment of the present invention
  • Figure 6 Structure diagram of DNA substrate attribute data according to one embodiment of the present invention
  • Figure 7 Diagram of DNA immobilization method according to one embodiment of the present invention
  • Figure 8 Schematic diagram of DNA immobilization according to one embodiment of the present invention
  • Figure 9 Block diagram of an inkjet type DNA sending device according to an embodiment of the present invention.
  • Fig. 10 Diagram showing the arrangement status of DNA on a substrate according to an embodiment of the present invention
  • Fig. 11 Transmission status diagram of an inkjet system according to an embodiment of the present invention
  • Fig. 12 Substrate according to an embodiment of the present invention Diagram of the arrangement of the DNA spots above
  • Figure 13 Diagram of hybridization of labeled DNA according to one embodiment of the present invention
  • Figure 14 Block diagram of the inspection device according to one embodiment of the present invention
  • Figure 15 Flowchart of microcapsule delivery according to one embodiment of the present invention.
  • Figure 16 Operation diagram of mirror according to one embodiment of the present invention
  • Figure 17 Relationship between excitation light and fluorescence according to one embodiment of the present invention
  • Fig. 18 Diagram of the scanning state of the DNA spot according to one embodiment of the present invention
  • Fig. 19 Relationship between the light receiving array and fluorescence according to one embodiment of the present invention
  • FIG. 20 Fluorescence detection timing chart according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 21 Block diagram of a light detecting unit including a light receiving array according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 22 Label detection signal according to an embodiment of the present invention Figure of data example of
  • Figure 23 Principle of the detection device according to one embodiment of the present invention
  • Figure 24 Principle of the detection device according to one embodiment of the present invention
  • Figure 25 Top view of the relationship between DNA bots and tracks according to one embodiment of the present invention.
  • Figure 26 Layout of another shape of DNA spot according to one embodiment of the present invention
  • Figure 27 Top view of circular substrate according to one embodiment of the present invention
  • Fig. 28 Diagram showing the DNA area of a circular substrate according to an embodiment of the present invention
  • Fig. 29 Procedure diagram for the preparation of a DNA substrate by a semiconductor process method according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 30 Operation principle diagram of the ink jet system according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 31 Flow chart of a system for detecting fluorescence by scanning a plurality of times according to an embodiment of the present invention.
  • Fig. 32 Timing chart of excitation light and detection light in multiple scanning method according to one embodiment of the present invention
  • Figure 33 Diagram showing a method for manufacturing a biomolecule chip by a tube method according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 34 Diagram showing another method of manufacturing a biomolecule chip by a tube method by a tube method according to an embodiment of the present invention
  • Fig. 35 Diagram showing the sequence of biomolecule spots and the embedded data by the tube method according to one embodiment of the present invention.
  • Figure 36 Sequence diagram and embedded data of biomolecule bots by tube method according to one embodiment of the present invention
  • Fig. 37 Sequence diagram of biomolecule spots by tube method according to one embodiment of the present invention
  • Figure 38 Diagram showing the method of arranging biomolecular spots by the pin method by the tube method according to one embodiment of the present invention.
  • Fig. 39 Diagram showing the method of arranging biomolecule spots by the ink jet method by the tube method according to one embodiment of the present invention.
  • Figure 40 Diagram showing identification number and production molecule attribute data by tube method according to one embodiment of the present invention
  • Fig. 41 Flow chart showing the inspection procedure using the tube method according to one embodiment of the present invention.
  • Figure 42 Data structure diagram including ECC of embedded data by tube method according to one embodiment of the present invention
  • FIG. 43 Block diagram of network type inspection system according to the embodiment of the present invention
  • Figure 44 Block diagram of the stand-alone inspection system according to the embodiment of the present invention
  • Figure 45 Diagram showing a table of analysis results in the embodiment of the present invention
  • Fig. 46 Diagram showing the structure of a biomolecule chip according to an embodiment of the present invention
  • Fig. 47 Diagram showing the configuration of a biomolecule chip capable of address specification by a specific arrangement of the present invention
  • Fig. 48 Diagram showing the configuration of a biomolecule chip that can specify an address using a specific pattern according to the present invention.
  • the terms “substrate” and “support” are used interchangeably herein and refer to the material (preferably solid) from which the arrays of the invention are constructed.
  • the material of the substrate may be any solid that has, or is derivatized to have, the property of binding to the biomolecule used in the present invention, either covalently or non-covalently.
  • Such materials for use as substrates may include any material capable of forming a solid surface, including, for example, glass, silica, silicon, ceramics, silicon dioxide, plastics, metals (including alloys).
  • Natural and synthetic polymers eg, polystyrene, cellulose, chitosan, dextran, and nylon
  • the substrate may be formed from a plurality of different material layers.
  • inorganic insulating materials such as glass, quartz glass, alumina, sapphire, forsterite, silicon carbide, silicon oxide, and silicon nitride can be used.
  • polyethylene, ethylene, polypropylene, polyisobutylene, polyethylene terephthalate, unsaturated polyester, fluorine-containing resin, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, acrylyl resin, polyacrylonitrile, Polystyrene, polyester resin, polycarbonate, polyamide, phenolic resin, urea resin, epoxy resin, melamine resin, styrene / acrylonitrile copolymer, acrylonitrile butadiene styrene copolymer, silicone resin, boliphenylene oxide, polysulfone And other organic materials can be used.
  • a membrane used for nucleic acid blotting such as a nitrocellulose membrane or a PVDF membrane
  • an electrode material may be used to form a substrate electrode that serves both as a substrate and an electrode.
  • the surface of the substrate electrode is separated by the insulating layer region, and different biomolecules are fixed to each of the separated electrode regions.
  • the electrode material is not particularly limited.
  • Such electrode materials include, for example, simple metals such as gold, gold alloys, silver, platinum, mercury, nickel, palladium, silicon, germanium, gallium, tungsten, and alloys thereof, or graphite, glass, and the like.
  • Carbon such as carbon, or an oxide or compound thereof can be used. Furthermore, it is possible to use semiconductor compounds such as silicon oxide and various semiconductor devices such as CCD, FET, and CMOS.
  • the electrode film can be formed by plating, printing, sputtering, vapor deposition, or the like. When vapor deposition is performed, an electrode film can be formed by a resistance heating method, a high-frequency heating method, or an electron beam heating method.
  • an electrode film can be formed by DC two-pole sputtering, bias sputtering, asymmetric AC sputtering, getter sputtering, high-frequency sputtering, or the like. Further, an electropolymerized film such as polypyrrole and polyaniline and a conductive polymer can be used.
  • the insulating material used for separating the electrode surface is not particularly limited, but is preferably a photopolymer or a photoresist material.
  • a photoresist for light exposure, a photoresist for far ultraviolet, a photoresist for X-ray, and a photoresist for electron beam are used.
  • Photoresists for light exposure include those whose main raw materials are cyclized rubber, polycinnamic acid, and nopolak resin. Cyclic rubber, phenolic resin, polymethyl isopro- ketone (PMIPK), polymethyl methacrylate ( ⁇ ⁇ ), etc. are used for far ultraviolet photoresist. For the X-ray resist, COP, metal acrylate, or the like can be used. In addition, electron beam resists It is possible to use the substances described in the above literature such as PMMA. As used herein, the term “chip” refers to a micro integrated circuit having various functions and becoming a part of a system.
  • the “biomolecule chip” includes a substrate and a biomolecule, and the substrate has at least one biomolecule defined in the present specification disposed thereon.
  • the term “address” refers to a unique location on a substrate that may be distinguishable from other unique locations. The address is suitable for association with the biomolecule that accompanies the address, and any shape that allows the entity at every each address to be distinguished from the entity at the other address (eg, optically) Can be adopted. The shape of the address can be, for example, circular, oval, square, rectangular, or irregular.
  • the size of each address is determined by, among other things, the size of the substrate, the number of addresses on a particular substrate, the amount of analyte and Z or available reagents, the size of the biomolecule and any method by which the array is used. Depends on the degree of resolution required.
  • the size can be, for example, in the range of 1-2 nm to several cm (e.g., 125 mm to several cm, 125 x 80 mm, 10 x 10 mm, etc.). Any size compatible with the application of the array is possible. In such cases, the substrate material is formed into a size and shape appropriate for the particular fabrication process and application of the array.
  • an array on a relatively large substrate (eg, 1 cm ⁇ 1 cm or larger) in an analysis where a large number of analytes are available.
  • a relatively large substrate eg, 1 cm ⁇ 1 cm or larger
  • less sensitive and therefore more economical detection systems can be used.
  • the array can be designed to minimize consumption of these components.
  • the spatial arrangement and shape of the addressless are designed to suit the particular application in which the microarray is used.
  • the addresses can be tightly packed, widely dispersed, or sub-grouped into a desired pattern appropriate for a particular type of analyte.
  • array refers to a fixed pattern of fixed objects or a population of molecules having such a pattern on a solid surface or membrane.
  • arrays are biomolecules (eg, DNA, RNA, protein-RNA fusion molecules, proteins, small organic molecules, etc.) bound to capture nucleic acid sequences that are themselves immobilized on a solid surface or membrane. It is composed of On the array, “spots" of biomolecules may be arranged. As used herein, “spot” refers to a certain set of biomolecules.
  • the substrate and the address of any number may be disposed generally at 10 8 address or up to 10 7 addresses in other embodiments, up to 10 6 addresses, up to 10 5 ⁇ address, up to 10 4 addresses, 10 3 up to the address, or the address of up to 10 2 addresses can be placed. Therefore, when one biomolecule is placed on one address, the substrate 10 up to 8 biomolecule to 10 7 biomolecules have you to another embodiment, 10 6 biological Up to 10 5 biomolecules, up to 10 4 biomolecules, up to 10 3 biomolecules, or up to 10 2 biomolecules, up to 10 5 biomolecules can be placed. In these cases, smaller substrate sizes and smaller addresses are appropriate.
  • the size of the address can be as small as the size of a single biomolecule (which can be on the order of 1-2 nm).
  • the minimum substrate area is in some cases determined by the number of addresses on the substrate.
  • biomolecule refers to a molecule associated with a living organism.
  • organ refers to a biological organism, including, but not limited to, animals, plants, fungi, viruses, and the like. Biomolecules include, but are not limited to, molecules extracted from living organisms, and are defined as biomolecules as long as they can affect living organisms.
  • biomolecules include proteins, polypeptides, oligopeptides, peptides, polynucleotides, oligonucleotides, nucleotides, nucleic acids (eg, DNA such as cDNA, genomic DNA, and RNA such as mRNA). Including, but not limited to, polysaccharides, oligosaccharides, lipids, small molecules (eg, hormones, ligands, signaling substances, small organic molecules, etc.), and composite molecules thereof.
  • Biomolecules can also include cells themselves, part or all of tissue, etc., as long as they can be bound to the substrate of the present invention.
  • the biomolecule comprises a nucleic acid or a protein.
  • the biomolecule is a nucleic acid (eg, genomic DNA or cDNA, or DNA synthesized by PCR or the like).
  • the biomolecule can be a protein.
  • one type of biomolecule can be provided per address on the substrate of the present invention.
  • a sample containing two or more biomolecules may be provided in one address.
  • protein protein
  • polypeptide oligopeptide
  • peptide refers to a polymer of amino acids of any length.
  • This polymer may be linear, branched, or cyclic.
  • the amino acid may be a natural or natural substance, or may be a modified amino acid. This term is Alternatively, it can be assembled into a complex of multiple polypeptide chains.
  • the term also embraces naturally or artificially modified amino acid polymers. Such modifications include, for example, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation or any other manipulation or modification (eg, conjugation with a labeling component).
  • polypeptides containing one or more analogs of an amino acid eg, including unnatural amino acids, etc.
  • peptide-like compounds eg, peptoids
  • polynucleotide oligonucleotide
  • nucleic acid refers to a polymer of nucleotides of any length.
  • the term also includes “derivative oligonucleotide” or “derivative polynucleotide”.
  • “Derivative oligonucleotide” or “derivative polynucleotide” refers to an oligonucleotide or a polynucleotide containing a derivative of a nucleotide or having an unusual linkage between nucleotides, and is used interchangeably. Specific examples of such oligonucleotides include 2′- ⁇ -methyl-liponucleotide, a derivative in which a phosphodiester bond in an oligonucleotide is converted to a phosphorothioate bond, and an oligonucleotide in a oligonucleotide.
  • oligonucleotide in which phosphodiester bond is converted to N 3 '-P 5' phosphoramidate bond, derivative oligonucleotide in which report and phosphodiester bond in oligonucleotide are converted to peptide nucleic acid bond
  • Derivative oligonucleotide substituted with phenoxazine-modified cytosine (phenoxazine-modified) Derivative oligonucleotide substituted with 2'-methoxyethoxy report, and derivative oligonucleot
  • gene refers to a factor that defines a genetic trait. Usually arranged in a certain order on the chromosome. It is a structural gene that defines the primary structure of a protein, and is a regulatory gene that controls its expression. As used herein, “gene” may refer to “polynucleotide”, “oligonucleotide” and “nucleic acid”, or “protein”, “polypeptide”, “oligopeptide” and “peptide”. As used herein, “homology” of a gene refers to the degree of identity between two or more gene sequences. Thus, the higher the homology between certain two genes, the higher the identity or similarity between their sequences.
  • Whether the two genes have homology can be determined by direct sequence comparison or, in the case of nucleic acids, the hybridization method under stringent conditions.
  • the DNA sequences between the gene sequences are typically at least 50% identical, preferably at least 70% identical, more preferably at least 80%, 90% , 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical, the genes are homologous.
  • polysaccharide polysaccharide
  • oligosaccharide oligosaccharide
  • sucgar a high molecular compound in which a monosaccharide is dehydrated and condensed through a glycosidic bond.
  • I-Issue, octose, nonose and decos Generally, they correspond to aldehydes or ketones in chain polyhydric alcohols. The former is called aldose, and the latter is called ketose.
  • the biomolecule of the present invention can be collected from a living body or can be chemically synthesized by a method known to those skilled in the art. For example, a synthesis method using an automated solid phase peptide synthesizer is described by: Stewart, J, M. et al. (1984). Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co .; Grant, GA (1992). . Synthetic Peptides: A User's Guide, WH Freeman; Bodanszky, M.
  • Oligonucleotides can be prepared by automated chemical synthesis using any of the DNA synthesizers marketed by Applied Biosystems and the like. Compositions and methods for the synthesis of automated oligonucleotides are described, for example, in US Pat. No. 4,415,73, Caruthers et al. (1983); US Pat. Nos. 4,500,707 and Caruthers (1985); US Pat. , 668, 777, Caruthers et al. (1987).
  • the present invention provides that a library of biomolecules (eg, small organic molecules, combinatorial chemistry products) can be bound to a substrate and used to generate microarrays for screening molecules.
  • a library of biomolecules eg, small organic molecules, combinatorial chemistry products
  • the compound library used in the present invention includes, for example, combinatorial chemistry technology, fermentation methods, plant and cell extraction procedures, and the like. It can be made or obtained by any means, including but not limited to. Methods for making combinatorial libraries are well known in the art. For example, ER Felder, Chimia 1994, 48, 512-541; Gallop et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1233-1251; RA Hough ten, Trends Genet. 1993, 9, 235-239; Hough ten et al.
  • stringent conditions refers to well-known conditions commonly used in the art when referring to hybridization. Such conditions include, for example, 0.7 to: I. After performing hybridization at 65 ° C. in the presence of 0M NaCl, the SSC (saline-s The filter may be washed at 65 ° C. using an odourn citrate solution (the composition of the 1 ⁇ concentration SSC solution is 15 OmM sodium chloride and 15 mM sodium citrate). Hybridization is described in laboratory books such as Molecular Cloning 2nd ed., Current Protocols in Molecular Biology, Supplement 1-38, DNA Cloning 1: Core Techniques, A Practical Approach, Second Edition, Oxford University Press (1995).
  • the methods, biomolecule chips and devices of the present invention include, for example, diagnostics, forensics, drug discovery (drug screening) and development, molecular biological analysis (eg, array-based nucleotide sequence analysis and array-based gene sequence analysis). ), Protein characterization and function analysis, pharmacogenomics, proteomics, environmental research, and further biological and chemical analyses.
  • the method, biomolecule chip and device of the present invention can be used for detecting various genes, and the genes to be detected are not particularly limited.
  • Such detected genes include, for example, viral pathogens (eg, hepatitis virus (A, B, C, D, E, F, G), HIV, influenza virus, herpes virus, Genes of adenovirus, human poliovirus, human papillomavirus, human parvovirus, mumps virus, humanovirus, enterovirus, Japanese encephalitis virus, dengue virus, rubella virus, HTLV), bacterial pathogens (Eg, Staphylococcus aureus, hemolytic streptococci, pathogenic Escherichia coli, Vibrio parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter, cholera, Shigella, Salmonella, Yersinia, Gonorrhea, Listeria, Lebutosvira, Legionella Bacteria, spirochetes, mycoplasma pneumonia, Rickettsia, chlamydia), malaria, dysentery amoeba, pathogenic
  • the method, biomolecule chip and device of the present invention can also be used for genetic diseases, retinoblastoma, Wilms tumor, familial polyposis of the colon, neurofibromatosis, familial breast cancer, xeroderma pigmentosum, brain tumor, oral cavity Cancer, Esophageal cancer, Gastric cancer, Colon cancer, Liver cancer, Tengler cancer, Lung cancer, Thyroid tumor, Breast tumor, Urological tumor, Male organ tumor, Female organ tumor, Skin tumor, Bone and soft tissue tumor, Leukemia, Lymphoma, Solid tumor Testing and diagnosing neoplastic diseases such as Can be used to
  • the present invention is further applicable to polymorphism analysis such as RFLP and SNP (snip; single nucleotide polymorphism) analysis, analysis of a base sequence, and the like.
  • the invention can also be used in the screening of pharmaceuticals.
  • the present invention is also applicable to all kinds of biomolecule testing, such as food testing, quarantine, pharmaceutical testing, forensics, agriculture, livestock, fisheries, and forestry, in addition to medical care.
  • biomolecule testing such as food testing, quarantine, pharmaceutical testing, forensics, agriculture, livestock, fisheries, and forestry, in addition to medical care.
  • the invention also contemplates use for food safety purposes (eg, BSE testing).
  • BSE testing can also be used to detect biochemical test data.
  • Biochemical test items include, for example, total protein, albumin, thymol reaction, Kunkel zinc sulfate test, plasma ammonia, urea nitrogen, creatinine, uric acid, total pyrylvin, direct pyrylvin, G ⁇ T, GPT, cholinesterase, alkali Phosphatase, leucine aminopeptidase, arginyl milltranspeptidase, creatinine phosphatase, lactate dehydrogenase, amylase, sodium, potassium, chloride (chlor), total calcium, inorganic phosphorus, serum iron , Unsaturated iron binding ability, serum osmotic pressure, total cholesterol, free cholesterol, HD L-cholesterol, tridalicelide, phospholipids, free fatty acids, plasma dulcose, insulin, BSP retention rate, ICG loss rate, ICG retention rate, cerebrospinal fluid -Total protein, CSF ⁇ The cerebrospinal fluidchlorine urine total protein urine
  • the present invention can also be used for detection of a gene amplified by PCR, SDA, NASBA method, etc., in addition to a sample directly collected from a living body.
  • the target gene may be an electrochemically active substance, a fluorescent substance such as FITC, rhodamine, acridine, texas red, fluorescein, an enzyme such as alkaline phosphatase, peroxidase, glucose oxidase, or a hapten.
  • Luminescent substances antibodies, antigens, colloidal particles such as colloidal gold, metals, metal ions, and metal chelates with trisbipyridine, trisphenanthone phosphorus, hexamine, etc.
  • the sample to be examined or diagnosed by the present invention is not particularly limited, and for example, blood, serum, leukocytes, urine, stool, semen, saliva, tissue, cultured cells, sputum and the like can be used.
  • nucleic acid components are extracted from these sample samples.
  • the extraction method is not particularly limited, and a liquid-liquid extraction method such as a phenol-chloroform-form method or a solid-liquid extraction method using a carrier can be used. It is also possible to use a commercially available nucleic acid extraction method QIA amp (QIAGEN, Germany).
  • QIA amp QIAGEN, Germany.
  • an eight hybridization reaction is performed between the sample containing the extracted nucleic acid component and the biomolecule chip of the present invention.
  • the reaction solution is carried out in a buffer having an ionic strength of 0.01 to 5 and a pH of 5 to 10.
  • dextran sulfate which is a hybridization promoter, salmon sperm DNA, thymus thymus DNA, EDTA, a surfactant and the like can be added.
  • the extracted nucleic acid component is added thereto, and denatured at 90 ° C or more.
  • Biomolecule chip The introduction of the pump can be performed immediately after denaturation or after rapid cooling to o ° C.
  • the hybridization reaction can also be performed by dropping the solution on the substrate. During the reaction, the reaction rate can be increased by an operation such as stirring or shaking.
  • the reaction temperature is in the range of 10 ° C to 90 ° C, and the reaction time is 1 minute or more to about 1 ° C. After the hybridization reaction, the electrode is taken out and washed.
  • a buffer solution having an ionic strength of 0.01 to 5 and a pH of 5 to 10 can be used.
  • microcapsule refers to a minute particle or a container-like substance in which a substance is wrapped in a thin film such as a molecule. It is usually spherical and ranges in size from several meters to several hundred meters.
  • a water-in-oil emulsion is prepared, and a polymer thin film is formed by interfacial polycondensation at the interface between the fine emulsion particles and the medium liquid to cover the particles. It can then be produced by separating the capsules from the oil by centrifugation and purifying by dialysis.
  • the desired biomolecules can be dissolved and dispersed in the aqueous phase and wrapped in capsules.
  • the thickness of the thin film is between 10 and 20 tm and can be semipermeable or have a surface charge.
  • microcapsules can protect and sequester inclusions such as biomolecules, and elute, mix or react as needed.
  • the microcapsules are sprayed on the substrate by a spraying method such as an ink jet method (such as a bubble jet (registered trademark) method) or a PIN method. By raising the temperature above the melting point of the shell, contents such as biomolecules can be fixed to the substrate.
  • the substrate is preferably coated with a substance that is compatible with the biomolecule.
  • Signal and “mark” are used interchangeably herein, and An entity that distinguishes a molecule or substance from others (eg, substance, energy, electromagnetic waves, etc.).
  • Examples of such a labeling method include an RI (radioisotope) method, a fluorescence method, a biotin method, and a chemiluminescence method.
  • RI radioisotope
  • fluorescence method a fluorescence method
  • biotin method e.g., a biotin method
  • chemiluminescence method chemiluminescence method.
  • labeling is performed with fluorescent substances having different fluorescence emission maximum wavelengths. The difference between the fluorescence emission maximum wavelengths is preferably 10 nm or more.
  • the fluorescent substance any substance can be used as long as it can bind to the base portion of the nucleic acid.
  • Cyanine dyes for example, Cy3 and Cy5 of the CyDye TM series
  • rhodamine 6G It is preferable to use a reagent such as N-acetoxy-N2-acetylaminofluorene (AA F), AA IF (an iodine derivative of AAF) or the like.
  • AA F N-acetoxy-N2-acetylaminofluorene
  • AA IF an iodine derivative of AAF
  • the fluorescent substance having a difference in the maximum fluorescence emission wavelength of 10 nm or more include, for example, a combination of Cy5 and mouthamine 6G reagent, a combination of Cy3 and fluorescein, and a combination of rhodamine 6G reagent and fluorescein. And the like.
  • chip attribute data refers to data related to some information on the biomolecule chip of the present invention.
  • the chip attribute data includes information related to the biomolecule chip, such as chip ID, substrate data, and biomolecule attribute data.
  • chip ID refers to a code that identifies an individual chip.
  • substrate data and “substrate attribute data” are used interchangeably and refer to data on a substrate used in the biomolecule chip of the present invention.
  • Substrate data can include, for example, information about the arrangement or pattern of biomolecules.
  • Biomolecule attribute data refers to information about a biomolecule, such as the gene sequence of the biomolecule (nucleotide sequence for nucleic acid, amino acid sequence for protein), and information related to the gene sequence. (E.g., association with a specific disease or condition), if it is a small molecule, it works if it is a hormone, and if it is a combinatorial library, it has its license. Library information, molecular information with affinity for small molecules, etc.
  • personal information data refers to data relating to information for identifying a living body or a subject to be measured by the method, chip or device of the present invention.
  • measurement data refers to raw data measured by the biomolecule substrate, device and system of the present invention and specific processing data derived therefrom. Such data can be expressed in terms of electrical signal strength in the case of raw data, and specific biochemical data such as blood glucose level and gene expression level in the case of processed data.
  • the “recording area” refers to an area where data can be recorded. In the recording area, measured data can be recorded in addition to the chip attribute data.
  • personal information data and biomolecule attribute data or measurement data can be managed separately.
  • the privacy of health-related information which is the privacy of individuals, can be kept confidential. Even when used in drug screening, even if you ask an external company to screen, you can collect data without leaking confidential information. Therefore, it can also be used for outsourcing holding confidential information.
  • Photolithography technology is a technology developed by Fordor et al. That utilizes photoreactive protecting groups (see Science, 251, 767 (1991)).
  • This protecting group has the function of inhibiting the binding of each base monomer to the same or another type of base monomer, and no new base binding reaction occurs at the base terminal to which this protecting group is bonded.
  • This protecting group can be easily removed by light irradiation. First, an amino group having this protective group is immobilized on the entire surface of the substrate. Next, use only the spots where you want to bind the desired base in normal semiconductor processes.
  • Light irradiation is performed selectively using a method similar to the one used in photolithography technology. As a result, only the base at the portion irradiated with light can introduce the next base by subsequent binding.
  • a desired base having the same protecting group at the terminal is bound.
  • the shape of the photomask is changed, and another spot is selectively irradiated with light. Thereafter, a base having a protecting group is similarly bound. This process is repeated until a desired base sequence is obtained for each spot, whereby a DNA array is prepared.
  • photolithographic techniques may be used.
  • the ink-jet method is a technique for ejecting extremely small droplets to a predetermined position on a two-dimensional plane by using thermal and piezoelectric effects, and is widely used mainly in printer devices.
  • an ink jet apparatus having a structure in which a piezoelectric element is combined with a glass cavity is used.
  • a change in the volume of the piezoelectric element causes the liquid in the chamber to be ejected as droplets from the capillary connected to the chamber.
  • the size of the ejected droplet is determined by the diameter of the capillary, the volume change of the control element, and the physical properties of the liquid.
  • the diameter is about m.
  • An ink jet device using a piezoelectric element can eject such droplets at a period of about ⁇ .
  • a DNA array manufacturing apparatus using such an ink jet apparatus can drop a desired droplet on a desired spot on a DNA array by relatively moving an ink jet apparatus and a DNA array substrate.
  • a DNA array manufacturing apparatus using only one inkjet apparatus is configured to drop a reagent for removing a protecting group at one end of a oligomer onto a desired spot.
  • the protecting group of the spot into which a desired base is to be introduced After removal using a device to make it active, the desired base binding reaction operation is performed on the entire DNA array. At this time, by dropping the reagent from the ink jet device, the desired base binds only to the spot having the oligomer whose terminal is activated. Then, an operation to protect the terminal of the newly added base is performed. Next, this operation is repeated until the desired nucleotide sequence is obtained, while changing the spot from which the protecting group is removed.
  • a DNA array manufacturing device using a multi-head inkjet device has a configuration in which a desired base can be directly bonded to each spot by preparing an inkjet device for each reagent containing each base.
  • mechanical microspotting technology involves immobilizing a liquid containing an oligonucleotide attached to the tip of a stainless steel pin by mechanically pressing the liquid onto the substrate.
  • the spot obtained by this method is about 50-300 mm.
  • post-processing such as immobilization with UV light is performed. Description of best mode
  • the present invention provides a method for producing a biomolecular substrate.
  • the method comprises: 1) providing a set of biomolecules and a substrate: 2) microencapsulating each biomolecule species of the biomolecules of the set; and 3) microencapsulated biomolecules. Is sprayed onto the substrate.
  • the biomolecules are preferably uniform in the set.
  • a plurality of sets of biomolecules are provided.
  • microcapsules of different types of biomolecules can be arranged at different positions.
  • the present invention provides After the step of cross-encapsulation, a step of washing the microencapsulated biomolecule may be further included.
  • the spraying step used in the method of the present invention examples include an ink jet method (including a method of PUBLEJET (registered trademark)) and a PIN method.
  • it may be a bubble jet (registered trademark) system.
  • the method may further include a step of setting the temperature of the solution used in the spraying step to be higher than the melting point of the shell of the biomolecule encapsulated in the microphone opening. By increasing the temperature of the solution, the biomolecules can be fixed efficiently.
  • the biomolecule may be a naturally-occurring or synthesized biomolecule.
  • biomolecule examples include proteins, polypeptides, oligopeptides, peptides, polynucleotides, and oligonucleotides.
  • Nucleotides Nucleic acids (eg, including cDNA, DNA such as genomic DNA, RNA such as mRNA), polysaccharides, oligosaccharides, lipids, small molecules (eg, hormones, ligands, signaling substances, organic low Molecule, etc.), and composite molecules thereof, but are not limited thereto.
  • the method for producing a biomolecule substrate of the present invention may further include a step of performing a unique labeling for each type of the microcapsules.
  • the present invention provides a biomolecule chip.
  • the biomolecule chip includes: a substrate: and biomolecules and chip attribute data arranged on the substrate; Is provided.
  • the chip attribute data is arranged in the same region as the biomolecule. By arranging both in the same area, efficient inspection can be performed.
  • the chip attribute data may include a chip ID and information on the board.
  • the biomolecule chip of the present invention may further include a recording region, wherein the recording region is disposed on the same substrate as the biomolecule and the chip attribute data, and the recording region includes a subject. At least one of data and measurement data may be recorded.
  • the subject data and the therapy of the measurement data can be recorded in the recording area.
  • the chip attribute data can be recorded so that it can be read using the same means as the means for detecting the biomolecule.
  • detection means include, but are not limited to, a fluorescence analyzer, a spectrophotometer, a scintillation counter, a luminometer, and the like, as long as it is a means capable of detecting a biomolecule. May be. Since chip attribute data and biomolecules can be read by the same detection means, a single reading operation can perform both raw data inspection and reading of measurement conditions, greatly reducing operating time.
  • the substrate may be further provided with a specific mark.
  • a specific mark By attaching a specific mark to the board, double-checking of the collation of the board can be performed, and diagnosis and inspection errors can be reduced.
  • specific marks based on chip attribute data may be placed. like this By arranging specific marks, reading of chip attribute data can be simplified.
  • the chip attribute data may include the biomolecule attribute data. By including biomolecule attribute data in a biomolecule chip, various tests and diagnoses can be performed using only the chip. In other embodiments, the chip attribute data can be managed elsewhere.
  • information regarding the address of the biomolecule may be further recorded. Examples of the information related to the address include address information based on geometric information based on an arrangement or a pattern defined in the present invention. By including information about the address in the biomolecule chip, a stand-alone test can be performed. Information about addresses can also be maintained elsewhere.
  • this address can be a tracking address.
  • the chip data can be encrypted.
  • the encryption may be performed for all data or a part of the data.
  • personal information data, biomolecule attribute data, and measurement data can be encrypted. These data may be encrypted by different encryption means. Means of such encryption are well known in the art, and include, but are not limited to, means using a public key.
  • data regarding the label used to detect the biomolecule can be recorded.
  • the label may be any label as long as it is for labeling a biomolecule, and examples thereof include a fluorescent molecule, a chemiluminescent molecule, and a radioisotope, but are not limited thereto. By including data on such labels, tests or diagnoses using only biomolecule chips can be performed.
  • the data relating to the label includes at least one of an excitation light wavelength and a fluorescence wavelength, and more preferably includes both.
  • the biomolecules used in the biomolecule chip of the present invention may be naturally occurring or synthetic ones. Examples of such biomolecules include proteins, polypeptides, oligopeptides, peptides, and polynucleotides. , Oligonucleotides, nucleotides, nucleic acids (including cDNA, DNA such as genomic DNA, RNA such as mRNA), polysaccharides, oligosaccharides, lipids, small molecules (eg, hormones, ligands, signaling) Substances, small organic molecules, etc.), and composite molecules thereof, but are not limited thereto.
  • the biological molecule is a nucleic acid or protein, and more preferably, it can be DNA (eg, cDNA or genomic DNA).
  • the biomolecule can be DNA that has been amplified by amplification means such as PCR. In another preferred embodiment, it may be a synthesized protein.
  • the present invention provides a biomolecule chip.
  • the biomolecule chip comprises: 1) a substrate; and 2) a biomolecule disposed on the substrate, wherein the intervals of the spots of the biomolecules include at least one non-equidistant interval; The address of the spot of the biomolecule can be specified from the interval other than the above. By including at least one non-equal interval, the interval Then, the relative position of another spot can be specified.
  • modulation refers to giving a change to the interval between spots.
  • the modulation may be a regular modulation or an irregular modulation.
  • Such modulations include, but are not limited to, arrays such as 0, 0, 1, 10, 0, 0, 01 in binary.
  • the non-equidistant intervals can exist in at least two directions.
  • non-equidistant intervals in the two directions may be distinguishable from each other. By using such non-equidistant intervals in at least two directions, it is possible to reliably specify the address even when reading data in which the front and back are turned over. It may be preferable that a plurality of such non-equal intervals exist.
  • the present invention relates to a biomolecule chip, comprising: 1) a substrate; and 2) a biomolecule disposed on the substrate, wherein the biomolecule is a first biomolecule that can be discriminated. And a second biomolecule, wherein the address of the biomolecule can be specified from a spot arrangement state of the spot of the first biomolecule and the spot of the second biomolecule. provide.
  • a biomolecule chip comprising: 1) a substrate; and 2) a biomolecule disposed on the substrate, wherein the biomolecule is a first biomolecule that can be discriminated.
  • a second biomolecule wherein the address of the biomolecule can be specified from a spot arrangement state of the spot of the first biomolecule and the spot of the second biomolecule.
  • FIG. 48 An example of address identification using a specific pattern is illustrated in FIG. In FIG. 48, the first biomolecule 311 is distinguishable from the second biomolecule 312. In this example, any spot can be identified using the second biomolecule 312 as a starting point.
  • discriminable means that it can be identified by at least one detection means (including, but not limited to, the naked eye, a fluorometer, a spectrophotometer, a radiation meter, etc.). Say.
  • a discriminable biomolecule can be, for example, a molecule that is identifiable to the naked eye, or a molecule that emits different fluorescence when excited.
  • Differentiable also includes the same label being distinguished at different levels (eg, differences in dye amount, etc.).
  • a label that can be distinguished from the biomolecule may be further arranged between the biomolecule spots.
  • Such a label can be any label as defined herein, but is detectable by the same detection means as the biomolecule described above. Some may be preferred.
  • the discriminable marker is detectable by a detecting means.
  • detection means include a fluorescence analyzer, a spectrophotometer, a scintillation counter, and a luminometer, but are not limited thereto, and any means capable of detecting biomolecules can be used. It may be something.
  • the marker may be arranged on the substrate in a horizontal direction and a vertical direction. The address specific biomolecule chip according to the specific arrangement or specific pattern of the present invention
  • a synchronization mark may be further arranged.
  • the address specification is further facilitated.
  • the biomolecules used in one embodiment of the address-specific biomolecule chip according to the specific arrangement or specific pattern of the present invention may be naturally occurring or synthesized, and such biomolecules include: Proteins, polypeptides, oligopeptides, peptides, polynucleotides, oligonucleotides, nucleotides, nucleic acids (including, for example, DNA such as cDNA, genomic DNA, and RNA such as mRNA), polysaccharides, oligosaccharides, lipids And small molecules (for example, hormones, ligands, signal transmitters, organic small molecules, etc.), and composite molecules thereof, but are not limited thereto.
  • the biological molecule is a nucleic acid or protein, and more preferably, it can be DNA (eg, cDNA or genomic DNA).
  • the living body The molecule can be DNA that has been amplified by amplification means such as PCR.
  • the present invention provides a biomolecule chip.
  • the biomolecule chip includes: 1) a substrate; and 2) a biomolecule disposed on the substrate, and a spot having an attribute data stored behind the spot of the biomolecule on the substrate. Is arranged. By arranging the spot storing the attribute data on the back side of the biomolecule, both data can be detected, inspected and / or diagnosed by one reading. Preferably, this attribute data may include address information.
  • the attribute data may include biomolecule attribute data and the like.
  • the present invention provides a biomolecule chip, comprising: 1) a substrate; 2) a biomolecule disposed on the substrate; and 3) a data recording area.
  • a biomolecule chip comprising: 1) a substrate; 2) a biomolecule disposed on the substrate; and 3) a data recording area.
  • the data recording area is arranged on the back side of the surface on which the biomolecules are arranged.
  • the present invention provides a method for detecting a label on a biomolecule chip.
  • the method includes the steps of: 1) providing a biomolecule chip on which at least one labeled biomolecule is arranged; 2) sequentially switching detection elements for detecting the biomolecule on the biomolecule chip; and 3). Identifying the signal detected by the detection element.
  • efficient and real-time signal detection can be performed on a biomolecule chip.
  • the method further includes: 4) adding each of the detected signals.
  • the signal may be separated using a wavelength separation mirror.
  • the biomolecular substrate further includes a synchronization mark, and the mark may be specified based on the synchronization mark. By including a synchronization mark, address identification can be performed smoothly.
  • the biomolecule substrate further includes address information on a back surface of the biomolecule, and the label is specified based on the address information.
  • the present invention provides a method for examining biological information. This method includes: 1) a step of providing a biomolecule sample from the living body; 2) a step of providing a biomolecule chip of the present invention; 3) contacting the biomolecule sample with the biomolecule chip; Placing the sample under conditions that cause an interaction between the sample and the biomolecule placed on the biomolecule; and 4) detecting a signal resulting from the interaction, wherein the signal is At least one information parameter of the living body, the signal being an indicator of the overall parameter, the signal being associated with an address assigned from the non-equidistant interval or the spot arrangement state.
  • the sample contains protein
  • the biomolecule arranged on the biomolecule chip is an antibody
  • the sample contains an antibody.
  • the biomolecules arranged on the biomolecule chip are proteins.
  • hybridization between nucleic acids is detected.
  • the hybridization can be performed under various stringency conditions. When detecting SNPs, stringent hybridization conditions can be used. When searching for genes that are relevant but are considered to be distant, mild hybridization conditions may be used. Such hybridization conditions can be determined by those skilled in the art depending on the situation from well-known conventional techniques.
  • the biomolecule sample contains a protein
  • the biomolecules arranged on the biomolecule chip are antibodies.
  • an antigen-antibody reaction is detected.
  • the reaction can be detected under various stringency conditions.
  • Antibodies may be monoclonal or polyclonal. Preferably, it may be a monoclonal antibody.
  • the antibodies may also be chimeric antibodies, humanized antibodies, and the like.
  • the method of the present invention further comprises a step of labeling the biomolecule sample with a label molecule. By labeling the sample with a desired labeling molecule, a desired detection means can be used.
  • the labeling molecule may be distinguishable from a biomolecule arranged on the biomolecule chip.
  • the use of a label that can be distinguished from biomolecules facilitates the detection of interacting spots.
  • a label that can be distinguished from a biomolecule refers to a label that can be distinguished from a biomolecule by at least one detection means.
  • the labeling molecule includes a fluorescent molecule, a phosphorescent molecule, a chemiluminescent molecule, or a radioisotope. In this case, a detection means depending on the type of the labeled molecule can be used.
  • the step of detecting the signal may be performed in a place different from the place where the interaction occurs, and the place where the interaction occurs It may be done in the same place.
  • the signal may be encrypted.
  • Such encryption is known in the art. For example, encryption using a public key may be used. Performing in different locations may allow for outsourcing of diagnostics or tests.
  • the method may include a step of filtering the signal to extract only a signal related to necessary information. This step may be necessary to protect personal information when outsourcing inspections.
  • the present invention provides a method for diagnosing a subject.
  • the method includes: 1) providing a sample from the subject; 2) providing a biomolecule chip of the present invention; 3) contacting the sample with the biomolecule chip; Placing under conditions that cause an interaction with the biomolecule disposed above; 4) detecting a signal resulting from the interaction, wherein the signal is at least one of the subject.
  • a diagnostic indicator wherein the signal is associated with an address assigned from the non-equally spaced intervals or from the spot array status; and 5) determining the diagnostic indicator from the signal.
  • the biomolecule sample contains a nucleic acid
  • the biomolecule arranged on the biomolecule chip is a nucleic acid.
  • hybridization between nucleic acids is detected.
  • This hybridization can be performed under various stringency conditions.
  • stringent hybridization conditions can be used.
  • a signal resulting from hybridization can be an indicator of the specific disease.
  • the sample contains a protein
  • the biomolecule arranged on the biomolecule chip is an antibody, or the sample contains an antibody;
  • the biomolecules placed on the biomolecule chip are proteins.
  • an antigen-antibody reaction is detected. In an antigen-antibody reaction, the reaction can be detected under various stringency conditions.
  • the signal detected can be an indicator associated with that particular disease or condition.
  • the method further comprises a step of labeling the sample with a labeling molecule.
  • a desired detection means can be used.
  • the labeled molecule may be distinguishable from a biomolecule arranged on the biomolecule chip. The use of labels that can be distinguished from biomolecules facilitates the detection of interacting spots.
  • the labeling molecule includes a fluorescent molecule, a phosphorescent molecule, a chemiluminescent molecule or a radioisotope.
  • a detection means depending on the type of the labeled molecule can be used.
  • the diagnostic index may be an index of a disease or a disorder.
  • the diagnostic indicator may be based on a single nucleotide polymorphism (SNP). This diagnostic indicator may also be associated with genetic disease.
  • the diagnostic indicator may be based on protein expression. The diagnostic index may be based on a biochemical test value.
  • the step of determining may be performed in a place different from the place where the interaction has occurred, and is the same as the place where the above-mentioned interaction has occurred. May be done at a location. If the determination is made at a different location, in particular, the invention may further comprise the step of encrypting the signal. Performing in different locations may allow for outsourcing of diagnostics or tests. Such outsourcing corresponds to an industrially available business.
  • the method may further include a step of filtering the signal to extract only a signal related to necessary information.
  • the biomolecule attribute data is hidden in the detecting step, and the personal information data is hidden in the determining step. This avoids concentrating all of the information needed for a diagnosis in one individual or institution, and achieves protection of personal information.
  • the present invention provides an apparatus for examining biological information.
  • This testing device group includes: 1) a biomolecule chip of the present invention; 2) a sample injection section which is in fluid communication with the biomolecule chip; 3) a biomolecule arranged on the biomolecule and injected from the sample injection section.
  • a reaction control unit for controlling contact and interaction with the biomolecule sample; and 4) a detection unit for detecting a signal resulting from the interaction, wherein the signal is at least one information parameter of the living body.
  • the above signal is above A detecting unit that is associated with a non-uniform interval or an address assigned from the spot arrangement state. This device can inspect the information of a living body without separately specifying the address.
  • the inspection device of the present invention further includes a transmission / reception unit for the signal. The provision of the signal transmission / reception unit enables transmission / reception of information externally or externally.
  • This transmission / reception unit may be connected to a recording device drive such as a flexible disk drive, MO drive, CD-R drive, DVD-R drive, DVD-RAM drive, and may be connected to the Internet or intranet. It may be connected to such a network.
  • the inspection device of the present invention further includes a recording area for the signal. Provision of a recording area makes it possible to store inspection results. When using the inspection equipment multiple times, it is also possible to compare the stored inspection results.
  • the present invention provides a diagnostic device for a subject.
  • the diagnostic apparatus includes: 1) a biomolecule chip of the present invention; 2) a sample injection section which is in fluid communication with the biomolecule chip; 3) a biomolecule arranged on the biomolecule; A reaction control unit for controlling contact and interaction with the biomolecule sample; 4) a detection unit for detecting a signal resulting from the interaction, wherein the signal is an index of at least one information parameter of the organism. A detection unit associated with the non-equal intervals or an address assigned from the spot array state; and 5) a determination unit that determines the diagnostic index from the signal.
  • This device can diagnose a subject without separately specifying an address.
  • the diagnostic device of the present invention further includes a transmission / reception unit for the signal.
  • the provision of the signal transmission / reception unit enables transmission / reception of information externally or externally.
  • This transmission / reception unit may be connected to a recording device drive such as a flexible disk drive, MO drive, CD-R drive, DVD-R drive, DVD-RAM drive, and may be connected to the Internet or intranet. It may be connected to such a network.
  • the diagnostic device of the present invention further includes a recording area for the signal. By providing a recording area, it is possible to save the diagnosis results. By using the diagnostic device multiple times, it is also possible to compare the stored diagnostic results.
  • the present invention provides a biopsy system.
  • the biopsy system comprises A) a main subsystem and B) a sub-subsystem.
  • the main subsystems are: 1) a biomolecule chip of the present invention; 2) a sample injection section in fluid communication with the biomolecule chip; 3) a biomolecule arranged on the biomolecule; A reaction controller for controlling contact and interaction with the biomolecule sample to be injected; 4) a detector for detecting a signal caused by the biomolecule and a signal caused by the interaction, wherein the signal is A detection unit, which is an indicator of at least one information parameter of the living body, wherein the signal is associated with the non-equidistant interval or the address assigned from the spot arrangement state; and 5) a transmission / reception unit for transmitting / receiving a signal, Is provided.
  • the sub-subsystem includes: 1) a transmission / reception unit that transmits / receives a signal; and 2) a test unit that calculates a test value from the signal received from the main subsystem.
  • the main subsystem and the sub subsystem are connected by a network.
  • the main subsystem and the sub-subsystem are connected by a network.
  • the signal received by the sub-subsystem includes a signal related to measurement data measured by the sub-subsystem. More preferably, the attribute data includes a chip ID, personal information data and biomolecule attribute data, and the main subsystem includes the chip ID and the personal information data and includes the biomolecule attribute data.
  • the sub-subsystem includes the chip ID and the biomolecule attribute data, and does not include the personal information data.
  • the sub-subsystem uses the test value determined upon request as the main sub-system. Send to system.
  • the living body inspection system of the present invention can inspect the living body so as to protect privacy without leaking information to a third party and even if information is leaked.
  • the transmitted and received signals are encrypted.
  • the network may be the Internet, but may be another network (eg, an intranet).
  • the present invention provides a diagnostic system for a subject.
  • the diagnostic system has A) a main subsystem and B) a sub-subsystem.
  • the main subsystems are: 1) a biomolecule chip of the present invention; 2) a sample injection section which is in fluid communication with the biomolecule chip; 3) a biomolecule arranged on the biomolecule; and a sample injected from the sample injection section.
  • a reaction control unit that controls contact and interaction with the biomolecule sample; 4) a detection unit that detects a signal resulting from the interaction, wherein the signal is: A detection unit, which is an index of at least one information parameter of the living body, wherein the signal is associated with the non-equidistant interval or an address assigned from the spot arrangement state; and 5) a transmission / reception unit for transmitting / receiving a signal, Is provided.
  • the sub-subsystem includes: 1) a transmission / reception unit for transmitting / receiving a signal; and 2) a determination unit for determining the diagnostic index from the signal received from the main subsystem.
  • the main subsystem and the sub-subsystem are connected by a network.
  • the transmitted and received signals are encrypted.
  • the signal received by the sub-subsystem includes a signal related to measurement data measured by the sub-subsystem. More preferably, the attribute data includes a chip ID, personal information data and biomolecule attribute data, and the main subsystem includes the chip ID and the personal information data and does not include the biomolecule attribute data.
  • the sub-subsystem includes the chip ID and the biomolecule attribute data, does not include the personal information data, and the sub-subsystem transmits the diagnostic index determined upon request to the main sub-system. Send to system.
  • the diagnosis system of the present invention can make a diagnosis without leaking information to a third party, and even if it leaks information, to protect privacy.
  • the network may be the Internet, but may be another network (eg, an intranet, etc.).
  • the present invention provides an inspection device for inspecting information of a living body.
  • the inspection apparatus includes: a substrate base; and a plurality of biomolecule groups of the same type arranged on the substrate; a moving unit for moving the substrate; A light source; an optical means for focusing light from the light source; Prepare.
  • the inspection apparatus excites the fluorescent substance by intermittently emitting light from the light source in response to the intermittent light emission signal, and detects fluorescence from the fluorescent substance by the light detection unit during the pause of the intermittent light emission signal.
  • the identification information is reproduced from the arrangement of the DNA group, and the biomolecule group that emits fluorescence is identified.
  • the apparatus further comprises means for adding the detected detection signal.
  • the apparatus further comprises a wavelength separating mirror.
  • the present invention provides use of the biomolecule chip of the present invention for manufacturing a device for examining biological information.
  • the present invention provides use of the biomolecule chip of the present invention for manufacturing a device for diagnosing a subject.
  • the present invention provides the use of a biomolecule of the present invention for drug screening and for manufacturing a device for drug screening.
  • the present invention also provides a biomolecule chip for drug screening.
  • the present invention also provides a screening device for drug screening.
  • the present invention also provides a drug screening method using the biomolecule chip of the present invention.
  • the basic configuration of these methods, devices, and biomolecule chips is based on the same principle as that of biomolecule inspection and diagnosis, and those skilled in the art can easily apply them by referring to the description in this specification. Can be.
  • the present invention will be described based on examples that are examples of the best mode, but the following examples are provided for illustrative purposes only. Therefore, the scope of the present invention is It is not limited to examples only, but only by the claims.
  • FIG. 1 (a) is a top view of a DNA spot 2 in which an aggregate of DNA fragments having a specific sequence of the present invention is fixed on a substrate 1 in a dot shape
  • FIG. 1 (b) is a cross-sectional view.
  • the substrate 1 usually uses glass, but may be plastic.
  • the shape may be a square such as a DNA chip or a circle.
  • the DNA dots 2 contain different capture DNAs and are fixed to the substrate 1.
  • the size of the DNA dot is 100 to 200 m in diameter for a microarray, and 10 to 30 im for a DNA chip.
  • the method for forming each DNA spot will be described with reference to FIGS.
  • (1) is capture DNA 3. Although the method for preparing capture DNA is omitted, the sequence of the sample DNA is predicted by hybridizing the capture DNA and the labeled DNA labeled with the sample.
  • (2) is a DNA solution 4 in which capture DNA 3 is collected.
  • (3) is a DNA micro force cell 6 in which a DNA solution 4 is covered with a covering material 5.
  • (4) shows a container 11 in which a DNA microcapsule 6 is dissolved in a solution 8.
  • the DNA microcapsules (6) from (4) are collected, and Black capsule 9.
  • FIG. 3 shows a method for arranging spots of DNA from No. 1 to No. K on the substrate 1 by the pin spot method.
  • DNA microcapsules are attached to the transfer pin 14 from the DNA container 11 by the transfer pin 14 in (1), and (2) (3)
  • the solution of the DNA microcapsule is attached to the tip of the pin 13 with (4), and the moving pin 14 is washed in the washing unit 15 in (4) to remove the n-th DNA and then attach the (n + 1) -th DNA.
  • DNAs 1 to K are attached to the pins 13 on the pin drum 16 one after another at a specific interval.
  • the attached DNA is attached to the substrate 1 one after another as the pin drum 16 rotates, and the DNA 3 is arranged on the substrate 1. Assuming that half of the minimum DNA interval is defined as t, Fig.
  • FIG. 3 shows an example where the DNA interval is 1 t, 2 t, 3 t, and 5 t.
  • DNA microcapsules 6 and DNA in sub-solution 8 Immobilization that is, immobilization of capture DNA to substrate 1 will be described.
  • the DNA microcapsules 6 and the auxiliary solution 4 adhere to the substrate 1. Since the vaporization temperature of the secondary solution 4 is lower than the melting point of the film 6, if the temperature is slightly increased in (2), the secondary solution 4 evaporates, leaving only the microcapsules 6. When the temperature is further increased in (3), the melting point of the coating 6 is reached, and the coating 6 is melted, and a solution is obtained by mixing the molten solution of the coating 6, the main solution 4 and the capture DNA 3.
  • the film 6 may be vaporized using a material that makes the vaporization temperature of the film 6 lower than the vaporization temperature of the main solution.
  • the surface of the substrate 1 is surface-treated so that the DNA can be easily fixed. Therefore, the capture DNA 3 is immobilized on the substrate 1 as shown in FIG. 8 in (4). Part or all of the main solution 4 is dried in (5) and washed in (6) to complete DNA spot 2.
  • the position information is folded in by modulating the arrangement of the spots 2a, 2b, 2c of the DNA. From this, it is possible to know what DNA spot 2 each DNA spot 2 corresponds to. At the same time, it is separated into the DNA spot area 17 and the data area 18 as shown in Fig. 5.
  • the data area contains the board ID 19, the DNA spot position, and the DN area.
  • a spot identification number and DNA number correspondence table 20, and the sequence data 21 (biological attribute data) of the DNA itself are modulated and recorded in a dot shape, and can be read with an XY scanner. Therefore, you can read the arrangement of DNA spots with an XY scanner.
  • the data in the data area can be read using an excitation laser for fluorescing the sample.
  • Fig. 6 shows a more specific example of the data of the attribute data of the DNA board.
  • DNA substrate ID 19 DNA number position correspondence table 20 showing the correspondence between DNA numbers and position information
  • DNA sequence data 21 showing the DNA sequence of each DNA are recorded in the data area at the factory shipment stage. ing.
  • the DN A sequence data of the DN A number is encoded with an encryption key and recorded. Has been recorded.
  • the personal DNA data is advanced privacy information of the individual, which must be strictly protected, and is encrypted with a public key such as RSA or elliptical encryption or a high-bit ⁇ key. For this reason, even if a DNA chip or a DNA substrate containing information on a sample flows out, the DNA sequence of a specific DNA spot cannot be known without the symbol key. Therefore, there is an effect that leakage of personal DNA information is prevented. In order to further increase security, it is conceivable to store the DNA sequence data 21 in the DNA management center without recording it on the DNA chip.
  • the user notifies the DNA control center of the reaction between the DNA substrate ID 19 and the DNA spot 2 of the labeled DNA 22, ie, the fluorescence data. Then, the center searches the DNA substrate database, obtains the DNA sequence of each DNA spot on the substrate from DNA substrate ID 19, and analyzes it further from the reaction state with labeled DNA22 and the DNA sequence-disease response data.
  • diagnosis and prognosis of the disease are performed, and only necessary information is encrypted and transmitted to laboratory technicians and doctors at hospitals and the like. With this method, privacy information can be prevented from being inadvertently leaked.
  • FIG. 9 is a block diagram of a bubble jet (registered trademark) type ink jet type deposition apparatus. Empty microcapsules 9a, 9b containing the DNA supplied from the ink supply unit 25 and empty microcapsules 23a, 23b, 23 containing only the main solution 4 are contained in the nozzle 24 of the ink jet. c and 23 d. Certain empty capsules contain specific dyes to indicate address information.
  • a transmission command is transmitted from the master control unit 28 to the transmission signal generation unit 29 and then to the transmission control circuit 27, and the transmission unit 26 generates heat and generates bubbles, and the microcapsules 9a are transmitted toward the substrate.
  • the empty microcapsules 23 b and 23 c are sent out but are unnecessary, the light detection unit 31
  • a removal signal is sent from the removal signal generating unit 30 to the unnecessary liquid removing unit 32, a deflection electric field is applied to the deflecting unit 33, and the unnecessary liquid in the empty microcapsules 23 is removed as shown by a dotted arrow 34. And does not reach the substrate.
  • the light detector 31 has color filters 31g, 31h, and 31i such as RGB, so that it can detect color information of empty microcapsules.
  • the first counter 1 1 1 a has the number of microcapsule blocks
  • the second counter 1 1 1 b has the number of DNA microcapsules
  • the third counter 1 1 1 c is empty. Count the number of microcapsules.
  • 2-bit address data can be obtained from one set of empty microcapsules, so 16-bit address data can be obtained using 8 empty microcapsules. If 2 bits out of 16 bits are used for the check bit, it is possible to check if the order, arrangement, or number of microcapsules is incorrect. There is an effect that it can be prevented.
  • the address information of the microcapsule obtained by the light detection unit 31 is sent from the address output unit 31p to the master control unit.
  • the number of the DNA being transmitted can be identified by the address information. For example, as shown by step 68m in the flowchart of FIG. 15, if there is one more n-th DNA capsule, it is removed by the removal unit described below.
  • step 68d check whether m is the last number, and in step 68f, check the arrangement and order of the empty microcapsules in the mth block.
  • DNA spot 2 can be formed corresponding to each DNA.
  • the procedure of sending the ink jet will be described with reference to FIG. In (1) and (2), the microcapsule 9a containing the n-th DNA reaches the tip of the nozzle 24.
  • the n + 2nd microcapsule 9c is sent to the tip, but three consecutive empty microcapsules 23c, 23d, and 23e indicating the synchronization mark are shown on the light detection units 31a and 31b. Among them, 23 d and 23 e exist. Since these have high transmittance, both are detected by the light detection unit 31. Since this capsule is detected as a synchronization mark, it can be seen from the correspondence table that the microcapsule 9 d after this capsule contains the n + 3rd DNA, so the wrong numbered DNA due to the shift of the microcapsule is sent out Can be prevented.
  • the synchronization mark uses two, three, and four empty capsules and can contain 2-bit data in one set.
  • the synchronization capsule ensures that the DNA number and the DNA itself are exactly the same. If the specific number of the DNA is not transmitted as in step 68p of FIG. 15, the lack information is recorded in the data area of FIG. As shown in FIG. 12, for example, a plurality of n + 1-th DNA spots are formed as shown in DNA spots 3a, 3b, and 3c.
  • the synchronous capsules 23d and 23e reach the tip, but this capsule does not contain DNA and is unnecessary.
  • a removal signal is applied, deflected by the unnecessary liquid removing unit 32 and removed, and does not reach the substrate 1. Unnecessary substances can be prevented from adhering to the substrate 1 by the removal circuit. Using Fig.
  • the arrangement of the light detection signal and transmission signal, the removal signal and the DNA spot will be described.
  • the system operates based on the board movement clock shown in (3) of Fig. 10.
  • the DNA capsule has low optical transparency, so it is detected in synchronization with the transmission signal in (4).
  • the synchronous capsule has two light detectors 31a, 3 Since both 1b are turned ON, they are detected as shown in (2).
  • the transmitted signal is generated in both the microcapsule containing DNA and the synchronous capsule not containing DNA. Since the signal is generated, all synchronization capsules are removed.
  • position data such as an address is embedded as an interval between DNA spots, as shown in (11), in order to specify the order of each DNA spot 2.
  • the position data When the position data is 12 bits, it is divided into 00, 01, 10, 00, and 01 as shown in (10), and as shown in (4), when it is 00, the mark interval of 3 clocks is used. In the case of 10, 1 and 1, respectively, it is 41 :, 5 t and 6 t. That is, interval modulation is performed. There are also synchronization marks 37 at 10 t intervals. With this method, it is possible to embed positional information when forming a DNA spot. Since the address of each DNA spot is known, the DNA number of the first DNA spot of the synchronization mark is known from the DNA number position information 20 shown in FIG. Thus, in the present invention, the DNA numbers of all DNA spots 2 can be specified.
  • the sequence information 21 of the DNA number recorded on the substrate 1 in FIG. 6 the sequence information of all the DNA spots can be known.
  • the absolute accuracy of the position when reading the DNA spot is not needed because of the address.
  • an ultra-high-precision manufacturing device reader was required.
  • a manufacturing device and a reading device with low accuracy even if the density is increased may be used.
  • FIG. 30 is obtained by adding a sub-nozzle 116, a sub-delivery section 114, and a sub-solution supply section 115 to the system of FIG.
  • the sub-nozzle 1 16 is supplied with microcapsules. You. A sub-solution is supplied from the sub-solution supply unit 115. If the operation is described in the order of (1) to (6), the DNA capsule 9a is sent in (1), (2), and (3), and sent in (4). In step (5), a large amount of sub-solution is released by the sub-solution supply unit 115 and is removed by the removal unit 32. In step (6), the DNA microcapsules 9 b are sent. In this method, the inside of the nozzle is washed with the secondary solution, so that mixing between DNAs can be prevented.
  • a specific method for producing a biomolecule chip of the present invention and its configuration will be described using the fiber bundle type system as an example.
  • a fiber convergence type manufacturing method is used as an example.
  • a method of embedding data such as an address and a chip ID based on the arrangement of a biomolecule spot including a probe, which is one of the features of the present invention, is described below.
  • the present invention can be applied to other manufacturing methods such as a PIN) method, an ink jet method, and a semiconductor mask method. In this method, first, a probe 131 corresponding to a specific DNA, RNA, protein, etc.
  • the sheets 133 are created by bundling them in the x direction, that is, in the horizontal direction. Further, by stacking the bundled sheets 133a and 133b, a block 137 in which the tubes 130 are arranged in a matrix as shown in FIG. 33 (c) is formed.
  • the tubes may be arranged circumferentially to create a cylindrical block.
  • a mark for indicating the addressless data there is provided a mark for indicating the addressless data.
  • a mark tube 1336 containing a material that reflects or absorbs a specific wavelength or emits fluorescence is placed in the probe solution 135 or the tube 130. Will be described later.
  • FIG. 33 (c) shows a matrix of 10 ⁇ 10 for convenience, it is actually a matrix of several hundred to several thousand on one side.
  • the fixing plate 139 is used for fixing the chip, and may include a container for holding the sample, and is shipped in this form. The specimen can be tested as it is.
  • Different fixing plate IDs 140 corresponding to the attributes of the probe group are recorded on the fixing plate in the form of barcodes or character / pit patterns.
  • a chip ID for process control and attribute data of the chip are recorded by the data embedding method of the present invention. Chips having different probe arrangements can be easily identified based on the attribute data, so that even if chip 1338 has an incorrect fixed plate ID 140, it can be easily found by collation.
  • the spots of the respective probes are arranged, and data is embedded in the arrangement state of the spots.
  • the spot containing the probe 13 for detecting DNA or protein is called DNA spot 2, but it may be called a biological molecular spot.
  • the embedding method of the night will be described. More specifically, as shown in (3) of FIG. 35, biomolecule spots 141 e to 141 p are arranged, for example, in a row in the X direction at 10, for example. At both ends, a total of two mark spots 14 2 a and 14 2 b are arranged at the left end, and a total of three mark spots 14 2 c, 14 2 d and 14 2 e are arranged at the right end. ing.
  • the mark spot shows different optical characteristics from the biomolecule spot 141 for a specific wavelength. Specifically, since the reflectance and the absorptance for a specific wavelength are different, and the presence or absence of fluorescence and the intensity of the fluorescence for a specific wavelength are different, it can be clearly distinguished from the biomolecule spot 141. For example, if the reflection or absorption of excitation light or irradiation light is different, it can be clearly distinguished optically as shown by the diagonal lines in (3) of FIG.
  • FIG. 35 (2) is an overall view including the identification marks 143e and 143f, in which a part of the biomolecule spot 141 between the identification marks is omitted.
  • identification marks 143a to 143g are shown, and the codes of 00, 10, 11 and 01, 10, 11 and 00 are respectively assigned.
  • the identification marks 143a and 143g in which four mark spots 142 are arranged are used as the synchronization marks 144a and 144b, there are five identification marks 143 between the synchronization marks 144, so that 10, 11, 1, 01 , 10, and 11 bits of 10-bit data can be embedded. By reading these marks with the scanning beam or CCD in the inspection device, 10-bit data can be read from this area.
  • the address of this area is found to be "101 101 101 1", so the third biomolecule robot 141 X on the right side of the identification mark 143 c is , The 23rd biomolecule spot at the address "101 101 101 1". From this, this biomolecule spot It can be specified that the identification number 1 4 5 is “1 0 1 1 0 1 0 1 1—2 3”. In this way, the identification numbers of all biomolecule spots 141 on the chip can be identified one by one without counting from the end of the matrix. It is not necessary to use a method of determining the x and y coordinates of the matrix from the end of the matrix and specifying the coordinates as in the past.
  • the attribute information may include the sequence or gene information of the biomolecule that hybridizes to the biomolecule of the identification number or the probe of the biomolecule, such as DNA, RNA, or other malicious substance, or the marker information of a specific disease.
  • the attribute information on the biomolecule is included in the attribute table 14.6 of FIG. In actual manufacturing methods, such as stacking tubes, the stacking errors accumulate and the probability of accurately forming the X and y coordinate axes of the matrix is low.
  • the identification number of each biomolecular spot is specified from the X and y coordinates, there is a high possibility that the identification number does not match. If the identification number is wrong, the test result will be different. If a patient is diagnosed with incorrect test results in tests for DNA, etc., misdiagnosis may occur frequently and cause serious problems.
  • the identification number of the biomolecule 1441 can be obtained by only locally looking at the vicinity of the biomolecule 141 to be specified. There is an effect that it can be specified accurately. Even a method of manufacturing a biomolecule chip other than a semiconductor process can make a chip containing a large amount of biomolecule spots.
  • an increase in the number of spots may cause an error in the counting of the detection device, resulting in an incorrect identification number.
  • the present invention there is no need to count X and y from the end of the biomolecule chip, so that counting errors do not occur. Further, since the identification number of each biomolecule spot can be obtained only by looking at the vicinity, the identification number of a desired biomolecule spot can be specified in a short time.
  • the identification number of the biomolecule spot 141X can be obtained, and the sequence of the DN ⁇ and the like can be known from the attribute table, so that the sample can be analyzed and tested.
  • step 148a a sample with a fluorescent label is applied to the surface of a biomolecule chip 138 created by a chip manufacturing process such as a tube method, a semiconductor process method, an ink jet method, or a PIN method, and then hybridized. Let it be sized.
  • Step 1. Remove unnecessary unhybridized sample in step b.
  • This chip is mounted on a laser scanning type detection device shown in FIG. 14 described later or a CCD reading type detection device.
  • step 148c the chip ID written on the first line of the chip 138 or the fixed plate ID 140 on the fixed plate 139 shown in FIG. 33 is read by a light beam or CCD or the like.
  • step 148e m is incremented by one.
  • step 148 the surface of the chip is first irradiated with excitation light of the first wavelength, and the mirrors 65, 66 in Fig.
  • Step 14 are scanned while scanning a laser or CCD. Search for the m-th biomolecule spot that emits fluorescence of a specific wavelength using a wavelength separation filter such as. Step 1 4 Continue until you find 8 g. When the m-th biomolecule spot is found, excitation light and reference light are applied in step 148 h.
  • the optical characteristics of the mark spots 142 with respect to the wavelength of the excitation light are set so that the optical characteristics such as the reflectance are different from those of the biomolecule spots 141. Therefore, as shown in (2) of FIG. 35, it is possible to optically discriminate with the excitation light or the reference light.
  • mark spots 144 are detected.
  • n 0 in step 148j and incrementing n by one in step 148k, the code of the n-th identification mark 144 is specified.
  • step 1 4 n the last n, and you will get one data line.
  • This data string contains an error correction code 152 to improve reliability. For this reason, error correction of the data string is performed in step 148 p, and a data string without error is obtained in step 148 q.
  • the target biomolecule spot is counted from the synchronization mark as shown in (2) in Fig. 35.
  • the total number of biomolecule spots up to 141 eg, 141X
  • the identification number 145 of the m-th biomolecule spot is specified from the address and the count.
  • the wavelength of the fluorescent light can be specified by checking the filter setting, the fluorescent label number is specified.
  • attribute data corresponding to the chip ID is stored from memory 15 1 By reading out the sequence No. 146 and obtaining sequence data such as DNA with a specific identification number as shown in FIG.
  • Step 40 it is possible to determine what kind of DNA, RNA or protein is contained in the sample.
  • this information and the identification number are registered in the inspection database 147 of the memory 153.
  • Step 1 Check if there are any remaining biomolecule spots that emit fluorescence at 48 V, and if so, return to step 148 e to search for the next fluorescent biomolecule spot. . If no more, send the data of the test database 147 to the analysis program 155 in Step 148X and output the analyzed test or diagnostic results in Step 148y to complete the work. .
  • data such as address @ chip ID is embedded in the arrangement state of the biomolecule spot.
  • the identification number of the biomolecule spot to be obtained can be obtained only from the arrangement state of the biomolecule spot / mark spot around the biomolecule slot for which the identification number is to be obtained.
  • This data can include not only the address but also the chip ID and chip attribute data. In this case, all the data needed for testing and analysis is obtained from the chip itself.
  • the chip ID obtained from the chip with the fixed plate ID 140 of the above-mentioned fixed plate, errors in the fixed plate ID can be checked at the time of inspection. The cause of false detection can be reduced.
  • a single biomolecule chip without the fixed plate 139 can be distributed, and the cost of the chip can be reduced. For ease of explanation, as shown in Fig.
  • a marked biomolecule spot 154 as shown in (d) is formed on the chip.
  • the sensitivity of the mark can be obtained by using the mark tubes 13 4 and 13 6 with a mark on the tube 130.
  • the effect similar to that of the mark biomolecule, spot 154 described in FIG. 36 is obtained.
  • This manufacturing method can be applied to other applications.
  • the mark material is added to the main solution 4 or the auxiliary solution 8 in Fig. 2 to create a mark solution 1 53, and the normal solution shown in white and the mark solution shown in black as shown in Fig. 38 Is immobilized on the substrate 1.
  • FIG. 38 operates in substantially the same manner as FIG. 3, the description is omitted.
  • mark microcapsules 156 containing biomolecules containing a mark solution are enclosed, and Fig. 39 (4) (5) If this capsule is attached to the substrate 1 as shown in (6) and (7), the biomolecule spots 14 1 and 14 4 shown in FIG. An array can be created.
  • a material serving as a mark may be stacked on the mark biomolecule spot portion.
  • the arrangement state of the biomolecule spots 141 and the mark biomolecule spots 154 on the chip substrate is the same as in FIG.
  • the biomolecule spot 15 instead of the biomolecule spot 15 Even when used, the same effect as in the tube type can be obtained.
  • the mark solution without the biomolecule and the solution or the material may be fixed on the chip substrate.
  • 35 (2) and (3) of FIG. 35 show a state in which the mark sbots 142 in which the number of continuous marks is 1 to n are arranged and data such as addresses are embedded.
  • the inside of Katsuko (showing the case of Fig. 36) is embedded in (5) by changing the interval between mark spots 142 (marked biomolecule spots 154) according to the data to be embedded.
  • two mark spots having an interval of eight biomolecule spots are defined as synchronization marks 157.
  • the intervals between the mark spots 142 (marked biomolecule spots 154) between the synchronization marks 157a and 157b are 4, 5, 6, 7, and 4, respectively. Minute data can be embedded.
  • This data can include address data, error correction codes, and chip attribute data.
  • the mark spots can be easily detected because they have the longest interval.
  • FIG. 35 shows a method in which two consecutive mark spots 142 (mark biomolecular spots 154) are arranged as synchronization marks 158.
  • the interval of the mark spot 142 (mark biomolecule spot 154) between the synchronization marks 158a and 158b is 3, 6, 4, 5, and 8, data of 7 to the fifth power can be embedded. it can.
  • Fig. 37 (a) a long biomolecule spot 161a, 161b, 161c and a biomolecule spot 1 41 a to l 41 k are arranged.
  • the long biomolecule spot 161a When the long biomolecule spot 161a is regarded as one mark spot, two long biomolecule spots 16a and 161b arranged side by side can be defined as a synchronization mark 162.
  • the synchronization mark 158 in (6) in FIG. 35 seven data can be read from the seven sequences of the biomolecular spots 141 k and 141 j in FIG. 37.
  • the octal 5-digit data of "75456" is placed between the elongated biological spot 161b and the next elongated biological spot 161 (not shown). Evening can be embedded.
  • the present invention employs a technique for correcting data errors using an error correction code.
  • a for 10-bit data as shown in the data configuration diagram in Figure 110.
  • a DNA chip and a DNA substrate on which the capture DNA is arranged can be manufactured.
  • the use of this DNA substrate enables testing of DNA and protein.
  • DNA such as cDNA is extracted from the sample, and labeled DNA22 to which fluorescent material 38 is added as a label is prepared. As shown in FIG. 13 (1), it is injected onto the DNA substrate of the present invention. Hybridization is caused by specific conditions such as heating at several tens of degrees Celsius. As shown in Figure 13 (2), the n-th DNA spot In the above, the labeled DNA 22 and the capture DNA 3a bind.
  • FIG. 13 a method for detecting the labeled DNA or labeled protein using the DNA substrate of the present invention will be described.
  • FIG. 14 shows a block diagram of a detection device 39 for detection.
  • an excitation light source 40 such as a laser
  • a lens 42 having wavelength selectivity
  • the reflected light from the substrate 1 reaches the detection unit 43 via the mirror 41 and the polarizing mirror 42, and the focus error signal detection unit 45 sends the focus error and the tracking error to the focus control circuit 46 and the tracking control circuit 47, respectively.
  • the lens 42 is driven by the actuator 48, and is controlled so that focusing and tracking are achieved.
  • the focus offset signal generator 49 and the track offset signal generator 50 allow offsets to be added to focus and tracking to optimize the marker detection signal.
  • the arrangement of the DNA spot 2 is intentionally modulated to include position information.
  • the procedure for reproducing this data will be described.
  • the main signal is reproduced by the main signal reproducing section 69, the position information is detected by the position information detecting section 64, and the number of the running DNA spot from the track number output section 52 and the DNA spot number output section 51 and the track number are detected.
  • the number is sent to the data processing unit 55, and the DNA spot is specified.
  • the signal from the data area 18 shown in FIG. 5 is reproduced as data by the demodulation unit such as EFM and PM in the main signal reproduction unit, error-corrected by the ECC decoder 53, and the DA board attribute data shown in FIG.
  • the DNA substrate attribute data reading unit 54 It is reproduced by the DNA substrate attribute data reading unit 54 and sent to the data processing unit 55.
  • the data processing unit 55 knows the capture identification number 58 of the DNA spot 2a currently being scanned.
  • the label intensity data such as the fluorescence level of the first identification DNA corresponding to the capture DNA3 of the specific identification number can be used as the label signal.
  • the first wavelength ⁇ is applied to the fluorescent dye 38 of the first labeled DNA 22 bound to the DNA spot 2a.
  • the excitation light from the light source 40 is irradiated. After the fluorescence is emitted and the half life has elapsed, the fluorescence level is halved.
  • the half-life is several ns to several tens of s.
  • a method of separating wavelengths will be described in detail with reference to FIG.
  • Excitation light is ⁇ .
  • the light is reflected by the mirror 41 having the optical film 68a having a thickness of / 4.
  • the fluorescence of the first label having the wavelength is reflected by the mirror 65 having the optical film 68 b having a thickness of 4, while the fluorescence of the wavelength ⁇ 2 is transmitted through the mirror 65.
  • the three wavelengths are separated. Since the amount of transmitted light at the separation wavelength is 1/1000 or less, crosstalk between each other is suppressed. Therefore, it can be detected even at a weak fluorescent label level. ⁇ .
  • the degree of separation can be further increased, so that the component of the excitation light source 40 can be suppressed and the SZN ratio can be increased.
  • the excitation light beam 71 is made smaller with respect to the DNA spot 2. For example, the number is reduced to about iim.
  • the DNA spot 2 can be divided in the scanning direction, that is, in the scanning track 72 direction. If the divided parts are called cells 70a, 70b, 70c and 70d, four data can be obtained in the scanning direction, so that the distribution of the amount of fluorescence can be measured more precisely.
  • the track offset signal V at signal generator 50.
  • a track error signal is intentionally generated and applied to the tracking control circuit 47, an offset occurs in the track direction, and the track is shifted as shown in the running track 72a in FIG. Scan Oh and provide excitation light.
  • the reverse track error signal is given, the cells 70 e and 70 f can be scanned.
  • DNA spot 2 can be divided into eight cells and scanned to provide excitation light.
  • the detection procedure will be described with reference to FIG.
  • DNA spots 2 a to 2 i are arranged on a DNA substrate 1.
  • the first labeled DNA 22a binds complementarily to the DNA at DNA spots 2b, 2e, and 2h
  • the second labeled DNA 22b binds to DNA spot 2h.
  • the scanning is started with the excitation light source 40 of.
  • (4) is the excitation light detection signal of the reflected excitation light. Wavelength ⁇ . ⁇ for fluorescence by the excitation light of. Since the wavelength component of is not included, ⁇ . Only the detection signal is obtained. Although the surface of the substrate 1 such as glass has reflectivity, a reflective layer may be further formed on the surface of the substrate in FIG. 1 in order to increase the signal level of the excitation light detection signal. ⁇ of DNA spot 2.
  • the detection signal as shown in (4) can be obtained from the difference between the reflectance of the substrate 1 and the reflectance of the surface of the substrate 1. As described in the DNA spot forming procedure in FIG. 10, in the substrate 1 of the present invention, position data and the like are embedded by changing the DN pattern and arrangement according to specific data.
  • the intervals of the detection signals are different, and signals of 00, 01, 10, 00, 01, and 01 can be reproduced as shown in (5).
  • the position data as shown in (6) that is, address information can be reproduced. Therefore, for example, it can be seen that the DNA mark 2a is located at the 1128th address of the 260th track.
  • the detection device is explained in Fig. 6 from the data area 18 on the board 1. As described above, obtain the DNA substrate attribute data.
  • the starting number of the DNA identification number of the 260th track in the DNA number position information 20 is 243 142. Therefore, it can be specified that the DNA has the identification number of 244270.
  • the detector can check or set the operation of this detector by using the additional data. Referring back to FIG. 20, the procedure for measuring the fluorescence of the label using the excitation light will be described.
  • the excitation beam 71 scans the cells 70a, 70b, 70c, and 70d of 47.
  • fluorescence of the wavelength is generated and detected by the first label signal detection section (Fig. 14), and the first label detection signal 85a corresponding to the four cells as in (8) is detected. You.
  • the excitation light source 40 when higher detection sensitivity for labeled DNA is required, the excitation light source 40 emits light intermittently. Movement amount detector 8
  • the pulse light emission control unit 87 generates a pulse light emission signal 88 or a reverse-phase sub-pulse light emission signal 87 in accordance with the amount of movement.
  • the first scan as shown in (11), when the pulse light emission signal 88 is given to the light source 40, pulse light emission is performed, and the fluorescence of the cells 70a and 70c as the first and third cells is generated. .
  • a label detection signal 85d as shown in (13) is obtained.
  • the light receiving unit of the first sign detection unit is slightly shifted, the light receiving efficiency is improved.
  • the sub-pulse emission signal of the opposite phase shown in (12) is supplied to the light source 40 to scan the same track 72. Since the phase is opposite to that of the first time, the excitation light is irradiated on the second and fourth cells, cell 70b, and 70d (Fig. 18) two clocks later. Since the excitation light is turned off during the next one clock period, the fluorescence of cell 7 Ob or 70 d can be detected without being disturbed by the excitation light. Scanning twice in this way has the effect that the fluorescence levels of all cells can be detected while achieving high sensitivity.
  • the excitation light is emitted intermittently at the even clock in step 118j ((6) in Fig. 32).
  • Step 1 Fluorescence is intermittently detected at 18k ((9) in Fig. 32). In this way, the influence of the pump light is eliminated, so that the SN is improved.
  • high accuracy in the line direction can be obtained even when pulse light emission is performed. Accuracy in the track direction does not matter for pulse emission.
  • a method of increasing the sensitivity while increasing the position resolution will be described. In FIG. 19, since the substrate 1 is moving, the cell 70b moves in the order of (1) (2) (3) (4) (5) (6).
  • the light detection unit 90 is made into an array structure 91, and according to the movement amount as shown in () (2 ') (3') (4 ') (5') (6 ') High sensitivity can be obtained while maintaining the resolution by switching one after another.
  • Fig. 21 shows a block diagram.
  • the array is switched by the switch 92 in accordance with the signal from the movement amount detection unit 87 and the synchronization signal of the DNA spot 2, and the fluorescence of the cell 7 Ob is tracked. Accumulates and outputs fluorescence data. In this case, if the amount of movement from the center of the cell with respect to the focal length f of the lens 42 is within fX 0.05, the cell can be detected by the array 91.
  • the label detection signal list 94 in the detection device is data as shown in FIG. This data is recorded in the data area 18 of FIG. 5 by the excitation light. In this case, since all data is collected on one board, there is no possibility of erroneous data and accidents such as misdiagnosis can be prevented.
  • a recording layer 95 is added to the substrate 1, and the light source 40 and the lesbian 42a are arranged on the opposite side. Since data can be recorded on the recording layer 95, a large amount of data can be recorded.
  • Figure 24 shows the mechanical connection between the two upper and lower boxes 48, 48a. In this case, as shown in FIG. 25, each position of the DNA spot 2a can be defined by the address 96 of the recording layer 95.
  • Figure 26 shows the DNA spots 2a, 2b, and 2c in an oval shape, which allows more accurate running tracking.
  • Figures 27 and 28 show the DNA chip of Figure 5 in a circular shape. Especially in Fig. 28, the entire back surface can be used, so the recording capacity is large, so that all DNA sequences can be accommodated.
  • DNA any substance (eg, protein) may be used as a labeling target, as long as it is a biomolecule defined herein.
  • RNA may be used instead of DNA.
  • the examples of the present invention have been described using the pin method and the inkjet method as examples of the method of manufacturing the DNA substrate.
  • it can also be applied to semiconductor process methods.
  • probe DNA is placed on a glass substrate, and masking is performed using a mask 120 using lithography as shown in (2) of Fig. 29 to apply light to a specific probe DNA.
  • the extension reaction was activated to form a probe DNA consisting of A and adenine 123 as shown in (3) of Fig. 29.
  • C and cytosine 124 were added in (4) and (5) of Fig.
  • FIG. 43 is an operation flowchart of the inspection system of the present invention.
  • a sample 173 is prepared by extracting, purifying, or growing biomolecules using the sample 171 collected from the subject 170.
  • this sample 1 73 is injected into the biomolecule chip 1 38 and reacted.
  • the probe of the specific biomolecule sbot 144 and some molecules of the specimen 173 hybridize.
  • the biomolecule bot in this portion can be easily detected because it shows label information such as fluorescence.
  • chip ID 19 can be detected from biomolecule chip 1338.
  • inspection data are encrypted together with the chip ID 19 (the board ID 19 is also referred to as the chip ID 19), and are passed through the communication section 176 via the Internet 177 or a communication circuit to the inspection center or the like. Is sent to the communication unit 179 of the sub-inspection system 178. After that, it is sent to the analysis section 18 1 of the analysis system 180.
  • attribute data corresponding to each biomolecule spot of the corresponding chip ID can be obtained from the identification number / attribute database 184. From the obtained attribute data and the label number, the state of the gene, protein, and the like of the specimen 173 can be specified.
  • Fig. 45 shows the analysis results for genetic information. First, the gene number 183 corresponding to the gene sequence is shown.
  • the gene attribute data showing the gene attribute 184 corresponding to the gene of that number includes data such as the sequence of the gene, markers related to disease a, personality, and the like. Since this type of test is used for specific disease tests and specific molecule tests, the required output from the main test system 174, specifically, data such as "I want to output information on disease a" is sent. Come. Only the information related to the required output 186 is selected by the selection unit 182 as shown in the selection output 185 of Fig. 45, and encrypted by the output unit 183, and the communication unit 179, Internet It is sent to the main inspection system 174 via 187. Genetic testing can provide data that were not initially targeted during the testing and analysis process.
  • Chip ID differs from one chip to another and is given a randomized number at the time of manufacture.
  • the attribute information on the chip with one chip ID number is For example, even if all the biomolecule attribute data corresponding to each identification number of the biomolecule spot is made public, there is no correlation between the specific chip ID and each chip ID. Chip ID data cannot be specified. As long as the confidentiality of the secondary inspection system is maintained, the security of the entire system is protected. In addition, if the confidentiality of the main inspection system is maintained, even if a chip, personal ID, and chip are obtained by a third party, information that correlates with the individual cannot be obtained, further increasing security.
  • the diagnosis unit 188 outputs a diagnosis result from the history data of the disease or the like of the subject and the test result obtained from the sub-test system, and outputs the result from the diagnosis result output unit 192 to the outside.
  • the treatment policy creating unit 189 creates a plurality of treatment policies based on the diagnosis results, assigns priorities, and outputs them from the treatment policy output unit 190.
  • the request information information relating to a specific disease is specified and transmitted as request output 186.
  • mental attributes such as the personality of the subject from the genetic information.
  • attributes such as personality of each individual will be elucidated one after another from genetic information.
  • attribute data indicating mental characteristics such as the personality of the subject is added to the required output 1886 in FIG. 43 in addition to the disease data.
  • information such as the personality and aptitude of the subject 170 is transmitted from the sub-test system to the diagnostic system 187.
  • the priorities of the treatment policy proposals in the treatment policy creation unit 189 are changed according to the attributes and aptitude data of the data subjects. For example, subjects who prefer high-risk, high-results should prioritize high-risk, high-efficiency treatments. Priorities for safe but ineffective treatment suggestions for subjects who prefer low risk and reasonable outcomes Enhance.
  • a diagnostic system that shows a treatment policy according to the characteristics and suitability of the subject and the patient is realized.
  • the operation of the security and the like of the present invention has been described using the embodiment of the network-type detection system in FIG. 43.
  • the present invention is also applicable to a stand-alone detection system 193 as shown in FIG. Is applicable.
  • the network-type inspection system in Fig. 43 consists of two systems, a main inspection system and a sub inspection system. The latter is operated by a neutral organization such as an inspection center and can maintain overall security by increasing confidentiality.
  • a black box section 194 having high confidentiality is provided inside the system instead of the sub inspection system 178. In the black box section 194, no internal information other than information necessary for output is leaked at all, and only necessary data is output from the input / output section 195.
  • the security of information is maintained by the black box section 194. Most of the operations are the same as those in FIG. 43, so only the differences from FIG. 43 will be described.
  • encrypted data such as biomolecule bot-attribute data 146 encrypted using a public key cryptographic function or the like is reproduced from the chip 138, and is sent to the black box unit 194.
  • Sent. This symbol is decoded by the encryption / decryption section 197 inside the black box section 194 into plaintext data.
  • the average data includes attribute information on each biomolecule spot of the biomolecule chip, and the attribute information is added to the biomolecule spot identification number / attribute database 184.
  • the main inspection system uses the network to Access the database 1 8 4 of the inspection system and get a night. For this reason, it was necessary for the sub-inspection systems such as inspection centers to obtain the latest data on all chips manufactured worldwide and update them each time. In addition, the main inspection system cannot obtain inspection results unless a network is used.
  • the attribute data 144 is present in the biomolecule chip, and each time the chip is mounted on the test system, this attribute information is changed. It is automatically recorded and updated in the identification number-attribute data correspondence database 184. Therefore, it is not necessary to connect to the network.
  • the memory capacity can be significantly reduced. In the case of this method, it can be used for mobile inspection equipment.
  • the selection unit 182 only the information related to the output requested from the main inspection system is selected by the selection unit 182, and the diagnostic system of the main inspection system 1 14 is selected from the black box unit 194.
  • Sent to 1 8 7 As a method of manufacturing the black box 194, for example, the black box 194 is put in a one-chip LSI, and the external terminals are limited to only the input / output unit 195 and the encryption / decryption unit 197. For example, security is maintained because the internal data cannot be read from the outside.
  • the biomolecule chip including the encrypted data of the present invention and the stand-alone test system of the present invention can perform necessary tests and diagnoses while protecting the information security of the subject without using a network or external input data.
  • the attribute information of the biomolecule chip is embedded in the arrangement data of the biomolecule spot.
  • the attribute information is optically recorded by a pit mark or the like on a substrate integrated with the chip. You may.
  • the biomolecule chip 1338 on the substrate 200 and the IC chip 198 having the non-volatile memory 201 are electrically connected.
  • a pole 199 may be provided and recorded in the nonvolatile memory 201 of the IC chip 198.
  • the method of reading the attribute information in the inspection system may be optically read, or may be read electrically from the electrode 199 or the like.
  • All publications, patents and patent documents cited herein are hereby incorporated by reference as if individually and specifically incorporated by reference.
  • the invention has been described with reference to various specific and preferred embodiments and techniques. However, it should be understood that many modifications and alterations can be made within the spirit and scope of the invention.
  • the description of the embodiment an example in which the arrangement of biomolecule spots is changed in the same direction as one specific arrangement direction of biomolecule spots has been described. However, although the description is omitted, other methods can be easily implemented.
  • biomolecule spot In a specific array direction and vertically there is a method to change the size of the biomolecule spot.
  • binary data can be embedded by assigning “0” data to a biomolecule spot that is elongated in the vertical direction and assigning “1” data to a circular biomolecule spot.
  • the size of the biomolecule spot may be changed in the same direction as the arrangement direction. If a plurality of the above embedding methods are used at the same time, the amount of data to be embedded can be further increased.
  • Industrial Applicability As described above, the present invention changes the arrangement or pattern of biomolecules (eg, DNA, RNA, protein, small molecule, etc.) and embeds positional information to increase the number of extra steps. No need for high-precision alignment as in the past.
  • the inspection device can read positional information of the DNA spot by the excitation light source, relative positioning is sufficient. Since a high-precision absolute positioning device unlike the conventional method is not required, the device can be realized with a simple configuration. Also, since the data is recorded on the substrate and can be read by the excitation light, the attribute data of the biomolecule spot can be read from the same substrate without increasing the number of components, thereby eliminating data collation errors. Because of the remarkable effects as described above, the use of living body inspection devices and diagnostic devices is promoted.

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Description

生体分子基板ならびにそれを利用した検査および診断の方法および装置 技術分野 本発明は、 生体分子 （例えば、 DNA、 RNA、 タンパク質、 有機低分子（リ ガンドなど）、 糖、 脂質など） の情報を検出する検査用の基板、 生体分子チップ およびこれを利用した検出装置ならびに検査 （スクリーニングを含む） および 診断方法に関する。 背景技術 近年、 遺伝子に関する科学技術は予想以上にめざましく進歩している。 遺伝 子情報の検出 ·解析 ·遺伝子情報を観測する方法の一つとして、 生体分子チッ プ （DNAチップ、 バイオチップ、 マイクロアレイ、 プロテインチップなどを 含む） といった装置およびそれを用いた検査方法が近年注目されている。 これ らはガラスやシリコンの基板の上に多数の異なった c DNA、 ゲノム DNAの ような DNA、 RNA、 PNA等の核酸、 またはペプチドが高密度にスポット 状に配列されて固定されている。 この基板上において、 検查対象のサンプル D N Aの断片に蛍光体物質もしくは同位元素等の標識物質をつけた標識 DN Aと、 キヤプチヤー D N Aとをハイブリダィズさせるか、 または検査対象のサンプル ポリペプチドまたはリガンドとタンパク質との相互作用を利用して結合させる。 各々のスポッ卜の標識 DN Aまたは標識ペプチドからの蛍光を検出器により、 または放射能を放射線測定器により検出することにより、 標識 D N Aまたは標 識ペプチドのスポットの配置情報を得る。 このデータを解析することにより、 試料の D N Aの遺伝子情報を得ることができる。
D N Aチップ等を用いた遺伝子検出法は、 遺伝子の解析により疾患の診断や 生物の分析などに将来広く使われる可能性を秘めている。 チップを用いた応用 例としては、 コンビトリアルケミストリのような化合物ライブラリ一のスクリ 一二ングなどもあり、 その汎用性も注目されている。 しかし、 こういった生体分子チップは、 現在の方法では製造に高精度な設備 を必要とするため、 検出基板のコストが高いという問題があった。 また、 標識 D N Aの検出装置は高い精度が必要なため、 小規模な事業体や医院への普及は 困難であった。 また、 大量のデータ処理にも不向きであり、 簡便でかつ能率よ くデータ処理することができる基板またはチップが待望されている。 発明が解決しょうとする課題
この検出用基板や検出装置には高い精度を必要としない方式が求められてい る。本発明は、精度が悪い装置で作成でき、精度の悪い検査装置で検査できる方 式を提供することを目的とする。 発明の要旨 本発明は、 特定の種類の生体分子 （たとえば、 D N Aなど） が集合された生 体分子スポットが基板上に複数個形成された基板であって、 前記生体分子 （例 えば、 D N A) のスポットのパターンもしくは配置を特定データに応じて変化 させることにより前記特定データの情報が記録されている基板を備えたものを 提供することにより、 この課題を解決した。 したがって、 本発明は、 以下を提供する。
1つの局面において、 本発明は、 生体分子基板を製造する方法を提供し、 こ の方法は、 1 ) 1セットの生体分子および基板を提供する工程； 2 ) 前記セッ 卜の生体分子の各々の生体分子種ごとにマイクロカプセル化する工程； 3 ) マ イク口カプセル化された前記生体分子を、 前記基板に吹き付ける工程、 を包含 する。
1つの実施形態において、 本発明は、 前記マイクロカプセル化する工程の後 に、マイクロカプセル化された前記生体分子を洗浄する工程をさらに包含する。 別の実施形態において、前記吹き付ける工程は、インクジエツト方式である。 別の実施形態において、 前記インクジェット方式は、 バブルジェット （登録 商標） 方式である。
別の実施形態において、 本発明は、 前記吹き付ける工程において使用される 溶液の温度を、 前記マイクロカプセル化された前記生体分子のシェルの融点を よりも高くする工程、 をさらに包含する。
別の実施形態において、 前記 1セットの生体分子のうち、 異なる種の生体分 子のマイクロカプセルは、 異なる位置に配置される。
別の実施形態において、 前記吹き付ける工程は、 P I N法である。
別の実施形態において、 前記生体分子は、 D N A、 R N Aおよびペプチドの 少なくとも 1つを含む。
別の実施形態において、 前記生体分子は、 D N Aである。
別の実施形態において、 前記生体分子は、 c D N Aまたはゲノム D N Aであ る。
別の実施形態において、 本発明は、 前記マイクロカプセルの種ごとに特有の 標識をする工程をさらに包含する。
別の局面において、 本発明は、 生体分子チップを提供する。 この生体分子チ ップは、 基板：および前記基板に配置された生体分子とチップ属性データと、 を備え、前記チップ属性データが、前記生体分子と同じ領域に配置されている。 別の実施形態において、 前記チップ属性データは、 チップ I Dおよび前記基 板に関する情報を含む。
別の実施形態において、 本発明は、 記録領域をさらに含み、 前記記録領域は 前記生体分子と前記チップ属性データと同じ基板上に配置され、 前記記録領域 には被験体デー夕および測定デー夕の少なくとも一方が記録される。
別の実施形態において、 前記生体分子を検出する手段と同一の手段を用いて 読めるように前記チップ属性デー夕が記録されている。
別の実施形態において、 前記基板に特異的なマークがさらに付されている。 別の実施形態において、 チップ属性データに基づく特定のマークが配置され ている。
別の実施形態において、 前記チップ属性データは、 前記生体分子属性データ を含む。
別の実施形態において、 前記生体分子のァドレスに関する情報がさらに記録 されている。
別の実施形態において、 前記アドレスは、 トラッキングアドレスである。 別の実施形態において、 前記チップ属性データは、 暗号化されている。 別の実施形態において、 前記生体分子を検出するために使用される標識に関 するデータが記録されている。
別の実施形態において、 前記標識に関するデータは、 励起光波長および蛍光 波長の少なくとも 1つを含む。
別の実施形態において、 前記生体分子は、 D N A、 R N Aおよびペプチドの 少なくとも 1つを含む。
別の実施形態において、 前記生体分子は、 D N Aである。
別の実施形態において、 前記生体分子は、 c D N Aまたはゲノム D N Aであ る。 他の局面において、 本発明は、 生体分子チップを提供する。 この生体分子チ ップは、 1 ) 基板；および 2 ) 前記基板に配置された生体分子、 を備え、 前記 生体分子のスポットの間隔は、 少なくとも 1つの等間隔でない間隔を含み、 前 記等間隔でない間隔から、 前記生体分子のスポッ卜のアドレスが特定可能であ る。
1つの実施形態において、 前記等間隔でない間隔は、 変調されていることを 特徴とする。
別の実施形態において、 前記等間隔でない間隔は、 少なくとも 2つの方向に おいて存在する。
別の局面において、 本発明は、 生体分子チップを提供する。 この生体分子チ ップは、 1 ) 基板；および 2 ) 前記基板に配置された生体分子、 を備え、 前記 生体分子は、 弁別可能な第 1の生体分子と第 2の生体分子とを含み、 前記第 1 の生体分子のスポッ卜と、 前記第 2の生体分子のスポットとのスポット配列状 態から、 前記生体分子のァドレスが特定可能である。
1つの実施形態において、 前記生体分子スポットの間に前記生体分子とは弁 別可能な標識が配置される。
別の実施形態において、 前記弁別可能な標識は、 検出手段により検出可能で ある。
別の実施形態において、 前記標識は、 前記基板上において水平方向および垂 直方向に配置される。
別の実施形態において、 本発明には、 同期マークがさらに配置されている。 別の実施形態において、 前記生体分子は、 D N A、 R N Aおよびペプチドの 少なくとも 1つを含む。
別の実施形態において、 前記生体分子は、 D N Aである。
別の実施形態において、 前記生体分子は、 c D N Aまたはゲノム D N Aであ る。 別の局面において、 本発明は、 生体分子チップを提供する。 この生体分子チ ップは、 1 ) 基板；および 2 ) 前記基板に配置された生体分子、 を備え、 前記 基板における前記生体分子のスポッ卜の裏側に、 属性データが格納されたスポ ッ卜が配置される、
別の実施形態において、 前記属性データは、 アドレス情報である。
別の局面において、 本発明は、 生体分子チップを提供する。 この生体分子チ ップは、 1 ) 基板； 2 ) 前記基板に配置された生体分子；および 3 ) データ記 録領域を備える。
1つの実施形態において、 前記データ記録領域は、 前記生体分子が配置され た面の裏面に配置される。
別の局面において、 本発明は、 生体分子チップの標識を検出する方法を提供 する。 この方法は、 1 ) 少なくとも 1つの標識された生体分子が配置された生 体分子チップを提供する工程； 2 ) 前記生体分子チップ上の前記生体分子を検 出する検出素子を順次切り替える工程；および 3 ) 前記検出素子で検出された 信号を同定する工程、 を包含する。
1つの実施形態において、本発明は、 さらに、 4 )前記検出された信号の各々 を加算する工程、 を包含する。
別の実施形態において、 前記信号は、 波長分離ミラーを用いて分離される。 別の実施形態において、 前記生体分子基板はさらに同期マークを含み、 前記 標識は、 前記同期マークに基づいて特定される。
別の実施形態において、 前記生体分子基板はさらに前記生体分子の裏面にァ ドレス情報を含み、 前記標識は、 前記アドレス情報に基づいて特定される。 別の局面において、 本発明は、 生体の情報を検査する方法を提供する。 この 方法は、 1 ) 前記生体からの生体分子試料を提供する工程； 2 ) 本発明の生体 分子チップを提供する工程； 3 ) 前記生体分子試料と前記生体分子チップとを 接触させ、 前記生体分子試料と前記生体分子上に配置された生体分子との間の 相互作用を生じさせる条件下に置く工程；および 4 ) 前記生体分子に起因する 信号および前記相互作用に起因する信号を検出する工程であって、前記信号は、 前記生体の少なくとも 1つの情報パラメ一夕の指標であり、 前記信号は前記等 間隔でない間隔または前記スボット配列状態から割り当てられたアドレスに関 連づけられる、 工程、 を包含する。
別の実施形態において、 前記生体分子試料は核酸を含み、 前記生体分子チッ プ上に配置された生体分子は核酸である。
別の実施形態において、 前記試料はタンパク質を含み、 前記生体分子チップ 上に配置された生体分子は抗体であるか、 あるいは前記試料は抗体を含み、 前 記生体分子チップ上に配置された生体分子はタンパク質である。
別の実施形態において、 本発明は、 前記生体分子試料を標識分子で標識する 工程をさらに包含する。
別の実施形態において、 前記標識分子は、 前記生体分子チップ上に配置され た生体分子と弁別可能である。
別の実施形態において、 前記標識分子は、 蛍光分子、 燐光分子、 化学発光分 子または放射性同位体を含む。
別の実施形態において、 前記信号を検出する工程は、 前記相互作用が生じた 場所とは異なる場所で行われる。
別の実施形態において、 前記信号を検出する工程は、 前記相互作用が生じた 場所と同じである場所で行われる。
別の実施形態において、 本発明は、 前記信号を暗号化する工程をさらに包含 する。
別の実施形態において、 本発明は、 前記信号をフィル夕リングして、 必要な 情報に関連する信号のみを抽出する工程をさらに包含する。
別の局面において、 本発明は、 被験体を診断する方法を提供する。 この方法 は、 1 ) 前記被験体からの試料を提供する工程； 2 ) 本発明の生体分子チップ を提供する工程； 3 ) 前記試料と前記生体分子チップとを接触させ、 前記試料 と前記生体分子上に配置された生体分子との間の相互作用を生じさせる条件下 に置く工程； 4 ) 前記生体分子に起因する信号および前記相互作用に起因する 信号を検出する工程であって、 前記信号は、 前記被験体の少なくとも 1つの診 断指標であり、 前記信号は前記等間隔でない間隔または前記スポット配列状態 から割り当てられたアドレスに関連づけられる、 工程；および 5 ) 前記信号か ら前記診断指標を判定する工程、 を包含する。
別の実施形態において、 前記試料は核酸であり、 前記生体分子チップ上に配 置された生体分子は核酸である。
別の実施形態において、 前記試料はタンパク質を含み、 前記生体分子チップ 上に配置された生体分子は抗体であるか、 あるいは前記試料は抗体を含み、 前 記生体分子チップ上に配置された生体分子はタンパク質である。
別の実施形態において、 本発明は、 前記試料を標識分子で標識する工程をさ らに包含する。
別の実施形態において、 前記標識分子は、 前記生体分子チップ上に配置され た生体分子と弁別可能である。
別の実施形態において、 前記標識分子は、 蛍光分子、 燐光分子、 化学発光分 子または放射性同位体を含む。
別の実施形態において、 前記診断指標は、 疾患または障害の指標である。 別の実施形態において、 前記診断指標は、 一塩基多型 （S N P ) に基づく。 別の実施形態において、 前記診断指標は、 遺伝子疾患に基づく。
別の実施形態において、 前記診断指標は、 タンパク質の発現量に基づく。 別の実施形態において、 前記診断指標は、 生化学検査の検査値に基づく。 別の実施形態において、 前記判定する工程は、 前記相互作用が生じた場所と は異なる場所で行われる。
別の実施形態において、 前記信号を検出する工程は、 前記相互作用が生じた 場所と同じ場所で行われる。
別の実施形態において、 本発明は、 前記信号を暗号化する工程をさらに包含 する。
別の実施形態において、 本発明は、 前記信号をフィル夕リングして、 必要な 情報に関連する信号のみを抽出する工程をさらに包含する。
別の実施形態において、 前記検出する工程において生体分子属性データは隠 されており、 前記判定する工程において個人情報デ一夕は隠されている。 別の局面において、 本発明は、 生体の情報の検査装置を提供する。 この検査 装置は、 1 ) 本発明の生体分子チップ； 2 ) 前記生体分子チップに流体連絡す る試料注入部； 3 ) 前記生体分子上に配置された生体分子と、 前記試料注入部 から注入される生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部； および 4 ) 前記相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、 前記信号 は、 前記生体の少なくとも 1つの情報パラメータの指標であり、 前記信号は前 記等間隔でない間隔または前記スポット配列状態から割り当てられたアドレス に関連づけられる、 検出部、 を備える。
別の実施形態において、 本発明は、 前記信号の送受信部をさらに備える。 別の実施形態において、 本発明は、 前記信号の記録領域をさらに備える。 別の局面において、 被験体の診断装置を提供する。 この診断装置は、 1 ) 本 発明の生体分子チップ； 2 ) 前記生体分子チップに流体連絡する試料注入部； 3 ) 前記生体分子上に配置された生体分子と、 前記試料注入部から注入される 生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部； 4 ) 前記生体分 子に起因する信号および前記相互作用に起因する信号を検出する検出部であつ て、 前記信号は、 前記生体の少なくとも 1つの情報パラメ一夕の指標であり、 前記信号は前記等間隔でない間隔または前記スポット配列状態から割り当てら れたアドレスに関連づけられる、 検出部；および 5 ) 前記信号から前記診断指 標を判定する、 判定部、 を備える。 1つの実施形態において、 本発明は、 前記信号の送受信部をさらに備える。 別の実施形態において、 本発明は、 前記信号の記録領域をさらに備える。
1つの局面において、 本発明は、 生体検査システムを提供する。 この生態検 査システムは、 A) 主サブシステムであって、 1 ) 本発明の生体分子チップ； 2 ) 前記生体分子チップに流体連絡する試料注入部； 3 ) 前記生体分子上に配 置された生体分子と、 前記試料注入部から注入される生体分子試料との接触お よび相互作用を制御する反応制御部； 4 ) 前記生体分子に起因する信号および 前記相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、 前記信号は、 前記生 体の少なくとも 1つの情報パラメ一夕の指標であり、 前記信号は前記等間隔で ない間隔または前記スボット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけ られる、 検出部；および 5 ) 信号を送受信する送受信部、 を備える、 主サブシ ステム；ならびに B) 副サブシステムであって、 1 ) 信号を送受信する送受信 部；および 2 ) 前記主サブシステムから受信した前記信号から検査値を算出す る、 検査部、 を備える、 副サブシステム、 を備える。 ここで、 前記主サブシス テムと、 前記副サブシステムとは、 ネットワークで接続されている。
別の実施形態において、 前記副サブシステムが受信する信号は、 前記副サブ システムが測定した測定データに関する信号を含む。
別の実施形態において、 前記属性デ一夕は、 チップ I D、 個人情報データお よび生体分子属性データを含み、 前記主サブシステムは、 前記チップ I Dと前 記個人情報データとを含み前記生体分子属性デ一夕を含まず、 前記副サブシス テムは、 前記チップ I Dと前記生体分子属性データとを含み、 前記個人情報デ 一夕は含まず、 前記副サブシステムは、 要求に応じて判定された前記検査値を 前記主サブシステムに送信する。
別の実施形態において、 前記ネットワークは、 インターネットである。
別の実施形態において、 送受信される前記信号は暗号化されている。
別の局面において、 本発明は、 被験体の診断システムを提供する。 この診断 システム派、 A) 主サブシステムであって、 1 ) 本発明の生体分子チップ； 2 ) 前記生体分子チップに流体連絡する試料注入部； 3 ) 前記生体分子上に配置さ れた生体分子と、 前記試料注入部から注入される生体分子試料との接触および 相互作用を制御する反応制御部； 4 ) 前記生体分子に起因する信号および前記 相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、 前記信号は、 前記生体の 少なくとも 1つの情報パラメ一夕の指標であり、 前記信号は前記等間隔でない 間隔または前記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられ る、 検出部；および 5 ) 信号を送受信する送受信部、 を備える、 主サブシステ ム；ならびに B ) 副サブシステムであって、 1 ) 信号を送受信する送受信部； および 2 ) 前記主サブシステムから受信した前記信号から前記診断指標を判定 する、 判定部、 を備える、 副サブシステム、 を備える。 ここで、 前記主サブシ ステムと、 前記副サブシステムとは、 ネットワークで接続されている。
別の実施形態において、 前記副サブシステムが受信する信号は、 前記副サブ システムが測定した測定デー夕に関する信号を含む。
別の実施形態において、 前記厲性デ一夕は、 チップ I D、 個人情報デ一夕お よび生体分子属性データを含み、 前記主サブシステムは、 前記チップ I Dと前 記個人情報データとを含み前記生体分子属性データを含まず、 前記副サブシス テムは、 前記チップ I Dと前記生体分子属性データと、 生体分子属性デ一夕か ら診断指標を判定するためのデータとを含み、 前記個人情報データは含まず、 前記副サブシステムは、 要求に応じて判定された前記診断指標を前記主サブシ ステムに送信する。
別の実施形態において、 前記ネットワークは、 インターネットである。
別の実施形態において、 送受信される前記信号は暗号化されている。
別の局面において、 本発明は、 生体の情報を検査する検査装置を提供する。 この検査装置は、 基板の台；および前記基板上に配置された複数個の同じ種類 の生体分子群；前記基板を移動させる移動手段；検査すべき試料を標識する蛍 光物質を励起させるための光源；前記光源からの光を集束させる光学手段、 を 備え、 間欠発光信号に応じて前記光源を間欠発光させることにより前記蛍光物 質を励起させ、 前記間欠発光信号の休止期間中に光検知部により前記蛍光物質 からの蛍光を検出し、 前記 D N A群の配置から識別情報を再生し、 蛍光を発し ている前記生体分子群を識別すること、 を特徴とする。
別の実施形態において、 本発明は、 検出した検出信号を加算する手段をさら に備える。
別の実施形態において、 本発明は、 波長分離ミラーをさらに備える。
別の実施形態において、 本発明は、 生体の情報を検査する装置を製造するた めの、 本発明の生体分子チップの使用を提供する。
別の実施形態において、本発明は、被験体を診断する装置を製造するための、 本発明の生体分子チップの使用を提供する。 図 面 の 簡 単 な 説 明
本明細書は、 以下に概説する図面を参照して説明するが、 これらの図は、 本 発明の好ましい実施形態を例示する目的で提供されるものであり、 本発明の範 囲を限定する目的で提供されるのではない。 本発明の範囲は、 あくまでも、 添 付の請求の範囲によってのみ特定される。 以下に各図について概説する。 図 1 ：
( a ) 本発明の一実施形態による D NAが配置された基板の上面図
( b ) 本発明の一実施形態による D N Aが配置された基板の横断面図 図 2 ：本発明の一実施形態による D N Aマイクロカプセルの製造法の図 図 3 ：本発明の一実施形態によるピン法による D N Aの付着方法の図 図 4 ：本発明の一実施形態による D N Aをピンに移動させる方法の図 図 5 ：本発明の一実施形態による D N Aチップの上面図とデータ構造図 図 6 ：本発明の一実施形態による DNA基板属性データの構造図
図 7 ：本発明の一実施形態による DNAの固定化方法の図
図 8 ：本発明の一実施形態による DNAの固定化の模式図
図 9 ：本発明の一実施形態によるインクジエツト方式の DN A送出装置のブ ロック図
図 1 0 ：本発明の一実施形態による DNAの基板上の配置状況を示す図 図 1 1 ：本発明の一実施形態によるインクジェット方式の送出状況図 図 1 2 ：本発明の一実施形態による基板上の DNAスポッ卜の配置の図 図 1 3 ：本発明の一実施形態による標識 DN Aのハイブリダィゼーシヨンの 図
図 14 ：本発明の一実施形態による検査装置のブロック図
図 1 5 ：本発明の一実施形態によるマイクロカプセル送出のフロ一チャート 図
図 1 6 ：本発明の一実施形態によるミラーの動作図
図 1 7 ：本発明の一実施形態による励起光と蛍光との関係図
図 1 8 ：本発明の一実施形態による DNAスポッ卜の走査状況の図 図 1 9 ：本発明の一実施形態による受光アレイと蛍光との関係図
図 20 ：本発明の一実施形態による蛍光の検出タイミングチャート図 図 2 1 ：本発明の一実施形態による受光アレイを含む光検知部のブロック図 図 22 ：本発明の一実施形態による標識検出信号のデータ例の図
図 23 ：本発明の一実施形態による検出装置の原理図
図 24 ：本発明の一実施形態による検出装置の原理図
図 25 ：本発明の一実施形態による DNAスボッ卜とトラックとの関係の上 面図
図 26 ：本発明の一実施形態による別の形状の DN Aスポッ卜の配置図 図 27 ：本発明の一実施形態による円形の基板の上面図 図 2 8 ：本発明の一実施形態による円形の基板の D NAエリアを示す図 図 2 9 ：本発明の一実施形態による半導体プロセス方式による D NA基板の 作成手順図
図 3 0 ：本発明の一実施形態によるインクジエツト方式の動作原理図 図 3 1 ：本発明の一実施形態による複数回走査して蛍光検出する方式のフロ 一チヤ一卜図
図 3 2 ：本発明の一実施形態による複数回走査する方式の励起光と検出光の タイミングチヤ一卜図
図 3 3 ：本発明の一実施形態によるチューブ方式による生体分子チップの製 造方法を示す図
図 3 4 ：本発明の一実施形態によるチューブ方式によるチューブ方式による 生体分子チップの別の製造方法を示す図
図 3 5 ：本発明の一実施形態によるチューブ方式による生体分子スポッ卜の 配列図と埋め込みデータを示す図
図 3 6 ：本発明の一実施形態によるチューブ方式による生体分子スボットの 配列図と埋め込みデータを示す図
図 3 7 ：本発明の一実施形態によるチューブ方式による生体分子スポッ卜の 配列図
図 3 8 ：本発明の一実施形態によるチューブ方式によるピン方式による生体 分子スポットの配置方法を示す図
図 3 9 ：本発明の一実施形態によるチューブ方式によるインクジエツト方式 による生体分子スポッ卜の配置方法を示す図
図 4 0 ：本発明の一実施形態によるチューブ方式による識別番号と生産分子 属性データの表を示す図
図 4 1 ：本発明の一実施形態によるチューブ方式による検査手順を示すフロ 一チヤ一卜図 図 4 2 ：本発明の一実施形態によるチューブ方式による埋め込みデータの E C Cを含むデータ構成図
図 4 3 ：本発明の実施の形態におけるネッ卜ワーク型検査システムのブロッ ク図
図 4 4 ：本発明の実施の形態におけるスタンドアローン型検査システムのブ ロック図
図 4 5 ：本発明の実施の形態における分析結果の表を示す図
図 4 6 ：本発明の実施の形態における生体分子チップの構造を示す図 図 4 7 ：本発明の特定配置によるアドレス特定をすることができる生体分子 チップの構成を示す図
図 4 8 ：本発明の特定パターンによるアドレス特定をすることができる生体 分子チップの構成を示す図
(符号の説明）
1 基板
2 D N Aスポット
3 D N A
4 主溶液
5 主膜
6 D N Aマイクロカプセル
7 副膜
8 副溶液
9 マイクロカプセル
1 0 主容器
1 1 容器
1 2 卜レイ 13 ピン
14 移動ピン
15 洗浄部
16 ピンドラム
17 DNAスポット領域
18 データ領域
19 基板 I D
20 DN A番号位置対応表
21 DN A配列データ 22 標識 DNA
23 空マイクロカプセル
24 ノズル
25 供給部
26 送出部 （ヒー夕一） 27 送出制御回路
28 マスター制御部 29 送出信号発生部 30 除去信号発生部 31 光検知部
32 不要液除去部
33 偏向部
34 矢印
35 移動量検知部
36 移動制御回路
37 同期マーク
38 蛍光色素 39 検出装置
40 光源 （励起用）
41 ミラー
42 レンズ
43 検出部
44 フォーカス誤差信号検出部 45 トラツキング誤差信号検出部 46 フォーカス制御回路
47 トラッキング制御回路
48 ァクチユエ一ター
49 フォーカスオフセット信号発生部
50 トラックオフセット信号発生部 51 スポット番号出力部
52 トラック番号出力部
53 ECCデコーダ
54 DN A基板属性データ読み取り部
55 データ処理部
56 同期信号発生部
57 基板移動部
58 キヤプチヤー DNA番号
59 第 2標識信号検出部
60 第 1標識信号検出部
61 第 1標識信号出力部
62 第 2標識信号出力部
63 データ出力部
64 位置情報検出部 6 5 ミラー
6 6 ミラー
6 7 標識信号検出部
6 8 ステップ
6 9 主信号再生部 7 0 検出セル
7 1 励起ビーム
7 2 走査トラック 7 3 暗号鍵
7 4 暗号デコーダ
7 5 工場出荷データ領域 7 6 追記データ領域 7 7 第 1標識属性データ
7 8 第 2標識属性データ 7 9 同期データ
8 0 データ再生エリア 8 5 標識検出信号
8 6 移動量検知部 8 7 パルス発光制御部 8 8 パルス発光信号 8 9 副パルス発光信号 9 0 光検出部
9 1 アレイ
9 2 切替器
9 3 加算器
9 4 標識検出信号リスト 95 記録層
96 アドレス
97 開始アドレス
98 終了アドレス
99 最内周トラック番号
100 最外周トラック番号
1 1 1 カウン夕
1 12 ァドレスカウンタ
1 13 アドレスブロックカウン夕 1 14 副送出部
1 15 副溶液供給部
1 16 副ノズル
1 18 ステップ
120 マスク
121 マスク （DNAスポット用）
122 水酸基
123 A (アデニン）
124 C (シ卜シン）
125 G (グァミン）
126 T (チミン）
130 チューブ
131 プローブ
132 容器
133 シー卜
134 マークチューブ
135 溶液 136 マークチューブ
137 ブロック
138 チップ
139 固定板
140 固定板 I D
141 生体分子スポット
142 マークスポット
143 識別マーク
144 同期マーク
145 識別番号
146 属性テーブル
147 検查デ一夕ベース
148 ステップ （フローチャート）
149 検査装置
150 ネッ卜ワーク
151 メモリー
1 52 エラー訂正コード
153 マーク溶液
154 マーク生体分子スポット 155 分析プログラム
156 マークマイクロカプセル
157 同期マーク
158 同期マーク
159 元のデータ
160 扁平チューブ
161 長形生体分子スポット 162 同期マーク
1 70 被験者
1 7 1 試料
1 72 生体分子抽出部
1 73 検体
1 74 主検査システム
1 75 検査部
1 76 通信部
1 7 7 ィン夕ーネット
1 78 副検査システム
1 79 通信部
1 80 分析システム
1 8 1 分析部
1 82 選択部
1 83 出力部
1 84 (生体分子スポット識別番号） 属性データベース 1 85 選択出力
1 86 要求出力
1 87 診断システム
1 88 診断部
1 89 治療方針作成部
1 90 治療方針出力部
1 9 1 チップ I D ·被験者対応データベース
1 92 診断結果出力部
1 93 検査システム
1 94 ブラックボックス部 195 入出力部
197 喑号復号部
198 I Cチップ
199 電極
200 基板
201 不揮発メモリー
300 生体分子チップ
301 生体分子スポット
302 等間隔の間隔
303 等間隔でない間隔
310 生体分子チップ
31 1 第一の生体分子スポット
312 第二の生体分子スポット
発明の実施の形態 以下、 本発明を説明する。 本明細書の全体にわたり、 単数形の冠詞または形 容詞（例えば、英語の場合は「a」、 「an」、 「t h e」など、独語の場合の「e i n」、 「d e r」、 「d a s」、 「d i e」 などおよびその格変化形、 仏語の場合 の「un」、 「un e」、 「l e」、 「 1 a」など、スペイン語における「u n」、 「u n a」、 「e 1」、 「 1 a」 など、 他の言語における対応する冠詞、 形容詞など） は、 特に言及しない限り、 その複数形の概念をも含むことが理解されるべきで ある。 また、 本明細書において使用される用語は、 特に言及しない限り、 当該 分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。 以下に本明細書において特に使用される用語の定義を列挙する。 本明細書において使用される用語 「基板」 および 「支持体」 は、 本明細書に おいて、 同じ意味で使用され、 本発明のアレイが構築される材料 （好ましくは 固体） をいう。 基板の材料としては、 共有結合かまたは非共有結合のいずれか で、 本発明において使用される生体分子に結合する特性を有するかまたはその ような特性を有するように誘導体化され得る、 任意の固体材料が挙げられる。 基板として使用するためのそのような材料としては、 固体表面を形成し得る 任意の材料が使用され得るが、 例えば、 ガラス、 シリカ、 シリコン、 セラミツ ク、 二酸化珪素、 プラスチック、 金属 （合金も含まれる）、 天然および合成のポ リマー （例えば、 ポリスチレン、 セルロース、 キトサン、 デキストラン、 およ びナイロン） 以下が挙げられるがそれらに限定されない。 基板は、 複数の異な る材料の層から形成されていてもよい。 例えば、 ガラス、 石英ガラス、 アルミ ナ、 サファイア、 フォルステライト、 炭化珪素、 酸化珪素、 窒化珪素などの無 機絶縁材料を使用できる。 また、 ポリエチレン、 エチレン、 ポリプロピレン、 ポリイソプチレン、 ポリエチレンテレフタレート、 不飽和ポリエステル、 含フ ッ素樹脂、 ポリ塩化ビニル、 ポリ塩化ビニリデン、 ボリ酢酸ビニル、 ポリビニ ルアルコール、ポリビニルァセ夕一ル、ァクリル樹脂、ポリアクリロニトリル、 ボリスチレン、 ァセ夕一ル樹脂、 ポリカーボネート、 ポリアミド、 フエノール 樹脂、 ユリア樹脂、 エポキシ樹脂、 メラミン樹脂、 スチレン ·ァクリロニトリ ル共重合体、ァクリロニトリルブタジエンスチレン共重合体、シリコーン樹脂、 ボリフエ二レンォキサイド、ポリスルホン等の有機材料を用いることができる。 本発明においてはまた、 ニトロセルロース膜、 P V D F膜など、 核酸ブロッテ ィングに使用される膜を用いることもできる。 1つの実施形態では、 本発明では、 電極材料を使用して、 基板と電極とを兼 用した基板電極とすることもできる。 このような基板電極の場合、 基板電極の 表面を絶縁層領域で分離し、 分離されたそれぞれの電極領域に、 それぞれ異な つた生体分子を固定するのが好ましい。 電極材料は特に限定されるものではな い。 そのような電極材料としては、 例えば、 金、 金の合金、 銀、 プラチナ、 水 銀、 ニッケル、 パラジウム、 シリコン、 ゲルマニウム、 ガリウム、 タングステ ンなどの金属単体およびそれらの合金、 あるいはグラフアイト、 グラシ一力一 ボンなどの炭素など、 またはこれらの酸化物、 化合物を用いることができる。 さらに、 酸化珪素などの半導体化合物や、 C C D、 F E T、 C MO Sなど各種 半導体デバイスを用いることも可能である。 絶縁基板上に電極膜を形成し、 基 板と電極とを一体化した基板電極を用いる場合、 この電極膜は、メツキ、印刷、 スパッ夕、蒸着などで作製することができる。蒸着を行う場合は、抵抗加熱法、 高周波加熱法、電子ビーム加熱法により電極膜を形成することができる。また、 スパッタリングを行う場合は、 直流 2極スパッタリング、 バイアススパッタリ ング、 非対称交流スパッタリング、 ゲッ夕スパッタリング、 高周波スパッタリ ングなどにより電極膜を形成することが可能である。 さらに、 ポリピロール、 ポリア二リンなどの電解重合膜や導電性高分子も用いることが可能である。 本 発明において、 電極表面を分離するために用いられる絶縁材料は特に限定され るものではないが、 フォトポリマー、 フォトレジスト材料であることが好まし い。 レジスト材料としては、 光露光用フォトレジスト、 遠紫外用フォトレジス ト、 X線用フォトレジスト、 電子線用フォトレジストが用いられる。 光露光用 フォトレジストとしては、 主原料が環化ゴム、 ポリ桂皮酸、 ノポラック樹脂で あるものが挙げられる。 遠紫外用フォトレジストには、 環化ゴム、 フエノール 樹脂、 ポリメチルイソプロべ二ルケトン （P M I P K)， ポリメチルメタクリレ ート （Ρ ΜΜΑ) などが用いられる。 また、 X線用レジストには、 C O P、 メ タルァクリレートなどを用いることができる。さらに、電子線用レジストには、 P M M Aなど上記文献に記載の物質を用いることが可能である。 本明細書において 「チップ」 とは、 多様の機能をもち、 システムの一部とな る超小型集積回路をいう。本明細書において、 「生体分子チップ」とは、基板と、 生体分子とを含み、 その基板には本明細書において定義された生体分子が少な くとも 1つ配置されている。 本明細書において使用される用語 「アドレス」 とは、 基板上のユニークな位 置をいい、 他のユニークな位置から弁別可能であり得るものをいう。 アドレス は、 そのアドレスを伴う生体分子との関連づけに適切であり、 そしてすベての 各々のアドレスにおける存在物が他のァドレスにおける存在物から識別され得 る（例えば、光学的）、任意の形状を採り得る。アドレスの形は、例えば、 円状、 楕円状、 正方形、 長方形であり得るか、 または不規則な形であり得る。 各々のアドレスのサイズは、 とりわけ、 その基板の大きさ、 特定の基板上の アドレスの数、 分析物の量および Zまたは利用可能な試薬、 生体分子のサイズ およびそのアレイが使用される任意の方法のために必要な解像度の程度に依存 する。 大きさは、 例えば、 1一 2 n mから数 c m (たとえば、 1一 2 mm〜数 c mなど、 1 2 5 X 8 0 mm、 1 0 X 1 0 mmなど） の範囲であり得るが、 そ のアレイの適用に一致した任意の大きさが可能である。 そのような場合、 基板 材料は、 アレイの特定の製造プロセスおよび適用のために適切な大きさおよび 形状へと形成される。 例えば、 測定対象物が多く入手可能な場合の分析におい て、 比較的大きな基板 （例えば、 1 c m x 1 c mまたはそれより大きい） の上 のアレイを構築することがより経済的であり得る。 ここでは、 あまり感受性で はなく、 それゆえより経済的な検出システムが使用され得るさらなる利点が伴 う。 他方、 分析物および/または試薬が利用可能である量が限定されている場 合、 これらの成分の消費を最小限化するようにアレイが設計され得る。 ァドレスの空間配置および形状は、 そのマイクロアレイが使用される特定の 適用に適合するように設計される。 アドレスは、 密に充填され得、 広汎に分散 され得るか、 または特定の型の分析物に適切な所望のパターンへとサブグルー プ化され得る。本明細書において用いられるように、 「アレイ」 とは、 固相表面 または膜上の固定物体の固定されたパターンまたはそのようなパターンを有す る分子集団を意味する。 典型的に、 アレイはそれ自身固相表面または膜に固定 されている核酸配列を捕獲するように結合した生体分子 （例えば、 DNA、 R NA、 タンパク質一 RNA融合分子、 タンパク質、 有機低分子など） で構成さ れる。 アレイ上には、 生体分子の 「スポット」 が配置され得る。 本明細書にお いて 「スポット」 とは、 生体分子の一定の集合をいう。 基板には、 任意の数のアドレスが配置され得るが、 通常、 108アドレスま で、 他の実施形態において 107アドレスまで、 106アドレスまで、 105ァ ドレスまで、 104アドレスまで、 103アドレスまで、 または 102アドレス までのアドレスが配置され得る。 したがって、 1アドレスに生体分子 1個が配 置されているときは、 基板には、 108個の生体分子まで、 他の実施形態にお いて 107個の生体分子まで、 106個の生体分子まで、 105個の生体分子ま で、 104個の生体分子まで、 103個の生体分子まで、 または 102個の生体 分子までの個の生体分子が配置され得る。 これらの場合において、 より小さな 基板の大きさおよびより小さなアドレスが適切である。 特に、 アドレスの大き さは、 単一の生体分子のサイズと同じ小さくあり得る （これは、 1— 2 nmの 桁であり得る）。最小限の基板の面積は、 いくつかの場合において基板上のァド レスの数によって決定される。 本明細書において使用される用語 「生体分子」 とは、 生体に関連する分子を いう。本明細書において「生体」 とは、 生物学的な有機体をいい、 動物、 植物、 菌類、 ウィルスなどを含むがそれらに限定されない。 生体分子は、 生体から抽 出される分子を包含するが、 それに限定されず、 生体に影響を与え得る分子で あれば生体分子の定義に入る。 したがって、 コンビナトリアルケミストリで合 成された分子、 医薬品として利用され得る低分子 （たとえば、 低分子リガンド など） もまた生体への効果が意図され得るかぎり、 生体分子の定義に入る。 そ のような生体分子には、 タンパク質、 ボリペプチド、 オリゴペプチド、 ぺプチ ド、 ポリヌクレオチド、 オリゴヌクレオチド、 ヌクレオチド、 核酸 （例えば、 c D N A、 ゲノム D N Aのような D N A、 mR N Aのような R N Aを含む）、 ポ リサッカリド、 オリゴサッカリド、 脂質、 低分子 （例えば、 ホルモン、 リガン ド、情報伝達物質、 有機低分子など)、 これらの複合分子などが包含されるがそ れらに限定されない。 生体分子にはまた、 本発明の基板に結合され得る限り、 細胞自体、 組織の一部または全部なども包含され得る。 好ましくは、 生体分子 は、 核酸またはタンパク質を含む。 別の好ましい実施形態では、 生体分子は、 核酸 （例えば、 ゲノム D N Aまたは c D N A、 あるいは P C Rなどによって合 成された D N A) である。 他の好ましい実施形態では、 生体分子はタンパク質 であり得る。 好ましくは、 本発明の基板上には、 1アドレスあたり 1種類の生 体分子が提供され得る。 別の実施形態では、 二種類以上の生体分子を含むサン プルが 1ァドレスに提供されていてもよい。 本明細書において使用される用語「タンパク質」 「ポリペプチド」、 「オリゴぺ プチド」 および 「ペプチド」 は、 本明細書において同じ意味で使用され、 任意 の長さのアミノ酸のボリマ一をいう。 このポリマーは、 直鎖であっても分岐し ていてもよく、 環状であってもよい。 アミノ酸は、 天然のものであっても比天 然のモノであってもよく、 改変されたアミノ酸であってもよい。 この用語はま た、複数のポリペプチド鎖の複合体へとアセンブルされ得る。この用語はまた、 天然または人工的に改変されたアミノ酸ポリマーも包含する。 そのような改変 としては、 例えば、 ジスルフイド結合形成、 グリコシル化、 脂質化、 ァセチル 化、 リン酸化または任意の他の操作もしくは改変 （例えば、 標識成分との結合 体化）。 この定義にはまた、 例えば、 アミノ酸の 1または 2以上のアナログを含 むポリぺプチド（例えば、非天然のアミノ酸などを含む）、ぺプチド様化合物（例 えば、 ぺプトイド） および当該分野において公知の他の改変が包含される。 本明細書において使用される用語 「ポリヌクレオチド」、 「オリゴヌクレオチ ド」 および 「核酸」 は、 本明細書において同じ意味で使用され、 任意の長さの ヌクレオチドのポリマーをいう。この用語はまた、「誘導体オリゴヌクレオチド」 または 「誘導体ポリヌクレオチド」 を含む。 「誘導体オリゴヌクレオチド」 また は 「誘導体ポリヌクレオチド」 とは、 ヌクレオチドの誘導体を含むか、 または ヌクレオチド間の結合が通常とは異なるオリゴヌクレオチドまたはボリヌクレ ォチドをいい、 互換的に使用される。 そのようなオリゴヌクレオチドとして具 体的には、 例えば、 2 ' —〇—メチルーリポヌクレオチド、 オリゴヌクレオチ ド中のリン酸ジエステル結合がホスホロチォエー卜結合に変換された誘導体ォ リゴヌクレオチド、 オリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合が N 3 ' — P 5 ' ホスホロアミデート結合に変換された誘導体オリゴヌクレオチド、 オリ ゴヌクレオチド中のリポースとリン酸ジエステル結合とがべプチド核酸結合に 変換された誘導体ォリゴヌクレオチド、 オリゴヌクレオチド中のゥラシルが C — 5プロピニルゥラシルで置換された誘導体オリゴヌクレオチド、 オリゴヌク レオチド中のゥラシルが C一 5チアゾ一ルゥラシルで置換された誘導体オリゴ ヌクレオチド、 オリゴヌクレオチド中のシ卜シンが C— 5プロピニルシ卜シン で置換された誘導体オリゴヌクレオチド、 オリゴヌクレオチド中のシトシンが フエノキサジン修飾シトシン （p h e n o x a z i n e -m o d i f i e d c y t o s i n e) で置換された誘導体オリゴヌクレオチド、 DNA中のリポ ースが 2 ' — O _プロピルリポースで置換された誘導体ォリゴヌクレオチドお よびオリゴヌクレオチド中のリボースが 2 ' —メトキシェトキシリポースで置 換された誘導体オリゴヌクレオチドなどが例示される。 本明細書において 「遺伝子」 とは、 遺伝形質を規定する因子をいう。 通常染 色体上に一定の順序に配列している。 タンパク質の一次構造を規定する構造遺 伝子といい、 その発現を左右する調節遺伝子という。 本明細書では、 「遺伝子」 は、 「ポリヌクレオチド」、 「オリゴヌクレオチド」 および「核酸」 ならびに ぁ るいは 「タンパク質」 「ポリペプチド」、 「オリゴペプチド」 および 「ペプチド」 をさすことがある。 本明細書において遺伝子の 「相同性」 とは、 2以上の遺伝 子配列の、 互いに対する同一性の程度をいう。 従って、 ある 2つの遺伝子の相 同性が高いほど、 それらの配列の同一性または類似性は高い。 2種類の遺伝子 が相同性を有するか否かは、 配列の直接の比較、 または核酸の場合ストリンジ ェントな条件下でのハイブリダィゼ一シヨン法によって調べられ得る。 2つの 遺伝子配列を直接比較する場合、 その遺伝子配列間で DNA配列が、 代表的に は少なくとも 50%同一である場合、 好ましくは少なくとも 70%同一である 場合、 より好ましくは少なくとも 80%、 90%、 95%、 96%、 97%, 98%または 99%同一である場合、 それらの遺伝子は相同性を有する。
用語 「ポリサッカリド」、 「多糖」、 「オリゴサッカリド」、 「糖」 および 「炭水 化物」 は、 本明細書において同じ意味で使用され、 単糖がグリコシド結合によ つて脱水縮合した高分子化合物をいう。 「単糖」または「モノサッカリド」とは、 これより簡単な分子に加水分解されず、一般式 CnH2nOnで表されるものをい う。 ここで、 n = 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9および 10であるものを、 それぞれジオース、 トリオース、 テトロース、 ペントース、 へキソース、 ヘプ
I ^一ス、 ォクトース、 ノノースおよびデコースという。 一般に鎖式多価アルコ ールのアルデヒドまたはケトンに相当するもので、 前者をアルド一ス， 後者を ケ卜ースという。 本発明の生体分子は、 生体から採取され得るほか、 当業者に公知の方法によ つ化学的に合成され得る。 例えば、 自動固相ペプチド合成機を用いた合成方法 は、以下により記載される： Stewart, J, M. et al. (1984). Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co. ； Grant, G. A. (1992) . Synthetic Peptides: A User' s Guide, W. H. Freeman; Bodanszky, M. (1993) . Principles of Peptide Synthesis, Springer - Verlag; Bodanszky, M. et al. (1994) . The Practice of Peptide Synthesis, Springer - Verlag; Fields, G. B. (1997) . Phase Peptide Synthesis, Academic Press; Pennington, M. W. et al. (I 994) . Peptide Synthesis Protocols, Humana Press; Fields, G. B. (1997) . Sol id-Phase Peptide Synthesis, Academic Press。 オリ ゴヌクレオチドは、 Appl ied Biosystemsなどにより市販される DNA合成機の何れかを用いて、自動化学合成 により調製され得る。自動オリゴヌクレオチドの合成のための組成物および方 法は、例えば、米国特許第 4,415, 73 号， Caruthers et al. (1983)；米国特許第 4,500, 707号および Caruthers (1985)；米国特許第 4， 668, 777号， Caruthers et aし（1987)に開示される。
1つの実施形態において、 本発明では、 生体分子 （たとえば、 有機低分子、 コンビナトリアルケミストリー生成物）のライブラリーを、基板に結合させ得、 これを用いて分子をスクリーニングするためのマイクロアレイを生成すること ができる。 本発明で使用する化合物ライブラリは、 例えば、 コンビナトリアル ケミストリー技術、 醱酵方法、 植物および細胞抽出手順などが挙げられるがこ れらに限定されない、 いずれかの手段により、 作製することができるかまたは 入手することができる。 コンビナトリアルライブラリを作成する方法は、 当該 技術分野で周知である。 例えば、 E. R. Felder, Chimia 1994, 48, 512-541; Gallopら、 J. Med. Chem. 1994, 37, 1233-1251； R. A. Hough ten, Trends Genet. 1993, 9， 235-239; Hough tenら、 ature 1991, 354, 84-86; Lamら、 ature 1991， 354, 82-84; Carell ら、 Chem. Biol. 1995, 3， 17卜 183; Maddenら、 Perspectives in Drug Discovery and Design2, 269-282; Cwirlaら、 Biochemistry 1990, 87, 6378-6382; Brenner ら、 Proc.Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5381-5383; Gordonら、 J. Med. Chem. 1994, 37, 1385-1401； Lebl ら、 Biopolymers 1995, 37 177-198;およびそれらで引用された参考文献を参照のこと。 これらの参考文献 は、 その全体を、 本明細書中で参考として援用する。 本明細書において 「ストリンジェン卜な条件」 とは、 でハイブリダィゼーシ ヨンについていうとき、 当該分野で慣用される周知の条件をいう。 このような 条件は、 たとえば、 0. 7〜： I. 0MのNaC l存在下、 65 °Cでハイブリダ ィゼ一シヨンを行った後、 0. ：!〜 2倍濃度の SSC (s a l i n e— s od i urn c i t r a t e) 溶液 （ 1倍濃度の S S C溶液の組成は、 1 5 OmM 塩化ナトリウム、 1 5mM クェン酸ナトリウムである） を用い、 65°C条件 下でフィルターを洗浄することが挙げられる。 ハイブリダィゼーションは、 Molecular Cloning 2nd ed. , Current Protocols in Molecular Biology, Supplement 1-38, DNA Cloning 1 :Core Techniques, A Practical Approach, Second Edition, Oxford University Press(1995)などの実験書に記載されてい る方法に準じて行うことができる。 本明細書では塩基配列の同一性の比較は、 配列分析用ツールである BLAS Tを用いてデフォルトパラメ一夕を用いて算出される。 本発明の方法、 生体分子チップおよび装置は、 例えば、 診断、 法医学、 薬物 探索 （医薬品のスクリーニング） および開発、 分子生物学的分析 （例えば、 ァ レイベースのヌクレオチド配列分析およびアレイベースの遺伝子配列分析)、夕 ンパク質特性および機能の分析、 薬理ゲノム学、 プロテオミクス、 環境調査な らびにさらなる生物学的および化学的な分析において使用され得る。 本発明の方法、 生体分子チップおよび装置は、 種々の遺伝子の検出に使用す ることができ、 検出する遺伝子は特に限定されない。 そのような検出される遺 伝子としては、 例えば、 ウィルス病原体 （たとえば、 肝炎ウィルス （A、 B、 C、 D、 E、 F、 G型）、 H I V、 インフルエンザウイルス、 ヘルぺス群ウィル ス、 アデノウイルス、 ヒトポリオ一マウィルス、 ヒトパピローマウィルス、 ヒ トパルボウイルス、ムンプスウィルス、ヒトロ夕ウィルス、ェンテロウィルス、 日本脳炎ウィルス、 デングウィルス、 風疹ウィルス、 H T L Vを含むがそれら に限定されない） の遺伝子；細菌病原体 （たとえば、 黄色ブドウ球菌、 溶血性 連鎖球菌、 病原性大腸菌、 腸炎ビブリオ菌、 へリコパクターピロリ菌、 カンピ ロバクタ一、 コレラ菌、 赤痢菌、 サルモネラ菌、 エルシニア、 淋菌、 リステリ ァ菌、 レブトスビラ、 レジオネラ菌、 スピロヘータ、 肺炎マイコプラズマ、 リ ケッチア、 クラミジァを含むがそれらに限定されない） の遺伝子、 マラリア、 赤痢アメーバ、病原真菌、寄生虫、真菌の遺伝子の検出に用いることができる。 本発明の方法、 生体分子チップおよび装置はまた、 遺伝性疾患、 網膜芽細胞 腫、 ウィルムス腫瘍、 家族性結腸ポリープ症、 神経腺維腫症、 家族性乳癌、 色 素性乾皮症、 脳腫瘍、 口腔癌、 食道癌、 胃癌、 結腸癌、 肝臓癌、 滕臓癌、 肺癌、 甲状腺腫瘍、 乳腺腫瘍、 泌尿器腫瘍、 男性器腫瘍、 女性器腫瘍、 皮膚腫瘍、 骨 · 軟部腫瘍、 白血病、 リンパ腫、 固形腫瘍、 等の腫瘍性疾患を検査および診断す るために使用され得る。 本発明はさらに、 RFLP、 SNP (スニップ。 一塩基多型） 解析等の多型解析、 塩 基配列の解析等にも適応することが可能である。 本発明はまた、 医薬品のスク リーニングにおいて使用することができる。
本発明はまた、 医療以外にも、 食品検査、検疫、 医薬品検査、 法医学、 農業、 畜産、漁業、林業などで、生体分子の検査が必要なものに全て適応可能である。 本発明においては特に、 食料の安全目的のための （たとえば、 B S E検査） 使 用も企図される。 本発明はまた、 生化学検査データを検出するために用いられ得る。 生化学検 査の項目としては、 たとえば、 総蛋白、 アルブミン、 チモール反応、 クンケル 硫酸亜鉛試験、 血漿アンモニア、 尿素窒素、 クレアチニン、 尿酸、 総ピリルビ ン、 直接ピリルビン、 G〇T、 G P T、 コリンエステラーゼ、 アルカリフォス ファタ—ゼ、 ロイシンアミノぺプチ夕ーゼ、 ァーグル夕ミルトランスぺプチタ ーゼ、 クレアチニンフォスキナーゼ、 乳酸デヒドロゲナーゼ、 アミラーゼ、 ナ トリウム、 カリウム、 塩素イオン （クロール）、 総カルシウム、 無機リン、 血清 鉄、 不飽和鉄結合能、 血清浸透圧、 総コレステロール、 遊離コレステロール、 H D L-コレステロール、 トリダリセライド、 リン脂質、 遊離脂肪酸、 血漿ダル コース、 インシュリン、 B S P停滞率、 I C G消失率、 I C G停滞率、 髄液- 総蛋白、 髄液 ·糖、 髄液 ·塩素、 尿 ·総蛋白、 尿 ·ブドウ糖、 尿 ·アミラーゼ、 尿 -尿酸、 尿 ·尿素窒素、 尿 ·クレアチニン、 尿 ·カルシウム、 尿 ·浸透圧、 尿 -無機リン、 尿 'ナトリウム、 尿 'カリウム、 尿 ·クロール、 尿中 Nァセチ ルダルコサミニダーゼ、 1時間クレアチニンクレアランス、 2 4時間クレアチ ニンクレアランス、 フエノールスルホンフタレイン、 C-反応性タンパクなどが 挙げられるがそれらに限定されない。 このような検査項目を測定する方法およ び原理は当該分野において周知慣用されている。 本発明はまた、 生体から直接採取したサンプル以外に、 PCR、 SDA、 N AS B A法等で増幅した遺伝子の検出に対しても用いることは可能である。 本 発明はさらに、 標的遺伝子は予め電気化学的に活性な物質や、 F I TC、 ロー ダミン、 ァクリジン、 Te x a s Re d, フルォレセインなどの蛍光物質、 アルカリホスファターゼ、 ペルォキシダーゼ、 グルコースォキシダーゼなどの 酵素、 ハプテン、 発光物質、 抗体、 抗原、 金コロイドなどのコロイド粒子、 金 属、 金属イオン、 およびトリスビピリジン、 トリスフェナント口リン、 へキサ ァミンなどとの金属キレートなどで標識しておくことも可能である。 本発明が検査または診断目的とする試料は特に限定されず、 例えば、 血液、 血清、 白血球、 尿、 便、 精液、 唾液、 組織、 培養細胞、 喀痰等を用いることが できる。
1つの実施形態において、 核酸を用いた検査のためには、 これら検体試料か ら核酸成分の抽出を行う。 抽出方法は特に限定される物ではなく、 フエノール 一クロ口ホルム法等の液一液抽出法や担体を用いる固液抽出法を用いることが できる。 また、 市販の核酸抽出方法 Q I A amp (Q IAGEN社、 ドイツ） などを利用することも可能である。 次に、 抽出した核酸成分を含むサンプルと 本発明の生体分子チップとの間で八イブリダィゼーシヨン反応を行う。 反応溶 液は、 イオン強度 0. 01〜5の範囲で、 pH 5〜 10の範囲の緩衝液中で行 う。この溶液中にはハイブリダィゼ一シヨン促進剤である硫酸デキストランや、 サケ精子 DNA、 ゥシ胸腺 DNA、 EDTA、 界面活性剤などを添加し得る。 これに抽出した核酸成分を添加し、 90°C以上で熱変性させる。 生体分子チッ プの揷入は、 変性直後、 あるいは o °cに急冷後に行うことができる。 また、 基 板上に液を滴下することでハイブリダィゼーション反応を行うことも可能であ る。 反応中は、 撹拌、 あるいは震盪などの操作で反応速度を高めることもでき る。 反応温度は 1 0 °C〜9 0 °Cの範囲であり、 また反応時間は 1分以上から 1 晚程度行う。 八イブリダィゼーシヨン反応後、 電極を取り出し洗浄を行う。 洗 浄には、 イオン強度 0 . 0 1〜5の範囲で、 p H 5〜l 0の範囲の緩衝液を用 いることができる。 本明細書において使用される 「マイクロカプセル」 とは、 分子などの薄膜で 物質を包みこんだ微小な粒子またはその容器状物質をいう。 ふつうは球状で， 大きさは数 mから数百 mである。一般には油中水滴型エマルシヨンをつくり、 その微小エマルシヨン粒子と媒質液との界面で界面重縮合によって高分子薄膜 をつくり粒子を覆う。 ついで遠心分離で油からカプセルを分離し、 透析で精製 することによって製造することができる。 エマルションをつくるときに水相に 目的とする生体分子を溶解分散させて、 カプセル中に包みこむことができる。 薄膜の厚さは 10~20 t mで、 半透性を与えたり、 表面電荷をもたせたりするこ ともできる。 本発明においてマイクロカプセルは、 生体分子のような内包物を 保護 ·隔離し、 必要に応じて溶出、 混合または反応させることができる。 本発 明の生体分子基板を製造する方法では、 マイクロカプセルは、 インクジェット 方式 （バブルジエツト （登録商標） 方式など）、 P I N方式のような吹きつけェ 程によって基板に吹き付けられ、 吹き付けられたマイクロカプセルは、 シェル の融点より温度を上昇させることによって生体分子のような内容物を基板に固 定することができる。 この場合、 基板上には、 好ましくは、 その生体分子と親 和性のある物質でコーティングされている。
「標識」 および 「マーク」 は本明細書において同じ意味で使用され、 目的と なる分子または物質を他から識別するための存在 （たとえば、 物質、 エネルギ 一、 電磁波など） をいう。 そのような標識方法としては、 R I (ラジオァイソ トープ） 法、 蛍光法、 ピオチン法、 化学発光法等を挙げることができる。 上記 の核酸断片および相補性を示すオリゴヌクレオチドを何れも蛍光法によって標 識する場合には、 蛍光発光極大波長が互いに異なる蛍光物質によって標識を行 う。 蛍光発光極大波長の差は、 1 0 n m以上であることが好ましい。 蛍光物質 としては、 核酸の塩基部分と結合できるものであれば何れも用いることができ るが、 シァニン色素 （例えば、 C y D y e™シリーズの C y 3、 C y 5等）、 ローダミン 6 G試薬、 N—ァセトキシ— N2—ァセチルァミノフルオレン（AA F )、 AA I F (AA Fのヨウ素誘導体）等を使用することが好ましい。 蛍光発 光極大波長の差が 1 0 n m以上である蛍光物質としては、 例えば、 C y 5と口 ーダミン 6 G試薬との組み合わせ、 C y 3とフルォレセインとの組み合わせ、 ローダミン 6 G試薬とフルォレセインとの組み合わせ等を挙げることができる。 本明細書において、 「チップ属性データ」 とは、本発明の生体分子チップに関 する何らかの情報に関連するデータをいう。 チップ属性データには、 チップ I D、 基板データ、 生体分子属性データのような生体分子チップに関連する情報 が含まれる。 本明細書において 「チップ I D」 とは、 個々のチップを識別する 符号をいう。本明細書において、 「基板デ一夕」または「基板属性デ一夕」とは、 同じ意味で用いられ、 本発明の生体分子チップにおいて利用される基板に関す るデータを言う。 基板データは、 たとえば、 生体分子の配置またはパターンに 関する情報を含み得る。 「生体分子属性デ一夕」 とは、 生体分子に関する情報を いい、 たとえば、 その生体分子の遺伝子配列 （核酸である場合はヌクレオチド 配列、 タンパク質である場合はアミノ酸配列）、遺伝子配列に関連する情報（た とえば、特定疾患または状態との関連）、低分子である場合には、 ホルモンであ る場合にはその働き、 コンビナトリアルライブラリ一である場合にはそのライ ブラリー情報、 低分子に親和性のある分子情報などが挙げられる。 本明細書に おいて 「個人情報データ」 とは、 本発明の方法、 チップまたは装置が測定対象 とする生体または被験体を識別する情報に関連するデータをいう。 生体または 被験体がヒトの場合、 年齢、 性別、 健康状態、 治療歴 （たとえば薬歴）、 学歴、 加入する保険会社、 個人のゲノム情報、 住所、 氏名などが含まれるがそれらに 限定されない。 個人情報データは、 家畜の場合、 家畜の生産会社のデータも含 み得る。 本明細書で使用される 「測定データ」 とは、 本発明の生体分子基板、 装置およびシステムにより測定された生のデータおよびそこから導き出される 特定の処理データをいう。 そのようなデータは、 生の場合、 電気信号の強さで 表され得、 処理されたデータの場合は、 血糖値、 遺伝子発現量のような具体的 な生化学デ一夕であり得る。 本明細書において 「記録領域」 とは、 データが記録され得る領域をいう。 記 録領域には、 上記チップ属性データのほか、 測定したデータも記録することが できる。 本発明の好ましい実施形態では、 個人情報データと生体分子属性デ一夕また は測定デ一夕とは、 別個に管理され得る。 これらのデータを別個に管理するこ とにより、 個人のプライバシーである健康関連情報の秘密を保持することがで きる。 また、 医薬品スクリーニングにおいて使用する場合でも、 外部会社にス クリーニングを依頼しても、 機密情報を外部に漏らさずにデータをとることが できる。したがって、機密情報を保持したアウトソ一シングにも利用され得る。
(一般技術）
本明細書において使用される技術は、 そうではないと具体的に指示しない限 り、 当該分野の技術範囲内にある、 マイクロフルイデイクス、 微細加工、 有機 化学、 生化学、 遺伝子工学、 分子生物学、 微生物学、 遺伝学および関連する分 野における周知慣用技術を使用する。 そのような技術は、 例えば、 以下に列挙 した文献および本明細書において他の場所おいて引用した文献においても十分 に説明されている。 微細加工については、 例えば、 Campbell, S. A. (1996). The Science andEngineering of Microelectronic Fabrication, Oxford University Press; Zaut, P. V. (1996) . Micromicroarray Fabrication: a Practical Guide to Semiconductor Processing, Semiconductor Services; adou, M. J. (1997) . Fundamentals of Microfabricat ion, CRC15 Press; Rai-Choudhury, P. (1997). Handbook of Microl i thography, Micromac ining, & Microfabrication: Microli thographyなどに記載されており、 これらは本明細書において関連する 部分が参考として援用される。 分子生物学および組換え DN A技術は、例えば、 Maniatis, T. et al. (1982). Molecular Cloning： A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor; Ausubel, F. M. (1987) . Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wi ley-Interscience; Ausubel, F. M. (1989) . Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wi ley-Interscience; Sambrook, J. et al. (1989) . Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor; Innis, M. A. (1990). PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press; Ausubel, F. M. (1992) . Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates； Ausubel, F. M. (1995) . Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates； Innis, . A. et al. (1995). PCR Strategies, Academic Press; Ausubel, F. M. (1999). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Wiley, and annual updates; Sninsky, J. J. et al. (1999). PCR Applications: Protocols for Functional Genomics, Academic Pressなどに記載されており、 これらは本明細書において関連する部 分が参考として援用される。
DNA合成技術などの核酸化学については、例えば、 Gait, M. J. (1985). Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press； Gait, M. J. (1990) . Oligonucleotide Synthesis : A Practical Approach, IRL Press； Eckstein, F. (1991) . Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approac , IRL Press; Adams, R. L. et al. (1992) . The Biochemistry of the Nucleic Acids, Chapman & Hall; Shabarova, Z. et al. (1994) . Advanced Organic Chemistry of Nucleic Acids, Weinheim; Blackburn, G. M. et al. (1996) . Nucleic Acids in Chemistry and Biology, Oxford Universi ty Press； Hermanson, G. T. (I 996). Bioconjugate Techniques, AcademicPressなどに記載されており、 これらは本 明細書において関連する部分が参考として援用される。 フォトリソグラフィー技術は、 Fordoret al.によって開発された技術であり、 光反応性保護基を利用する （Science, 251、 767 (1991) を参照のこと）。 この保 護基は、 各塩基モノマーと同種、 あるいは別種の塩基モノマーとの結合を阻害 する働きがあり、 この保護基が結合している塩基末端には、 新たな塩基の結合 反応は生じない。 また、 この保護基は、 光照射によって容易に除去することが できる。 まず、 基板全面にこの保護基を有するアミノ基を固定化させておく。 次に、 所望の塩基を結合させたいスポットにのみ、 通常の半導体プロセスで使 用されるフォトリソグラフィ一技術と同様の方法を使つて、 選択的に光照射を 行う。 これにより、 光が照射された部分の塩基のみ、 後続の結合によって次の 塩基を導入できる。 ここに、 同じ保護基を末端に有する所望の塩基を結合させ る。 そして、 フォトマスクの形状を変更して、 別のスポットに選択的に光照射 を行う。 このあと、 同様にして、 保護基を有する塩基を結合させる。 この工程 をスポット毎に所望の塩基配列が得られるまで繰返すことによって DNAアレイ が作製される。本明細書において、フォトリソグラフィー技術が使用され得る。 インクジェット方式 （技術） は、 熱、 圧電効果を利用し非常に小さい液滴を 2 次元平面の所定の位置に射出する技術であり、 主にプリンター装置において 広く用いられている。 DNA アレイの製造には、 圧電素子をガラスキヤビラリ一 と組み合わせた構造のインクジエツト装置が使用される。 液体チャンバ一に接 続された圧電素子に電圧を加えることにより、 圧電素子の体積の変化によって チャンバ一内の液体が、 チャンバ一に接続された、 キヤビラリ一から液滴とな つて射出される。 射出される液滴の大きさは、 キヤピラリーの径、 庄電素子の 体積変化量、 液体の物理的性質によって決定されるが、 一般には、 直径が m 程度である。 圧電素子を用いたインクジェット装置は、 このような液滴を ΙΟΚΗζ 程度の周期で射出することができる。 このようなインクジェット装置を 使った DNAアレイ製造装置は、 インクジエツ卜装置と DNAアレイ基板とを相対 運動させることにより、 DNA アレイ上の所望のスポットに所望の液滴を滴下す ることができる。 インクジェット装置を使った DNAアレイ製造装置には、 大き くわけて 2種類ある。 1つはただ 1台のインクジエツト装置を用いた DNAァレ ィ製造装置であり、 もう 1つはマルチヘッドのインクジェット装置を用いた装 置である。 ただ 1台のインクジェット装置を用いた DNAアレイ製造装置は、 ォ リゴマ一末端の保護基を除去する試薬を所望のスポッ卜に滴下する構成になつ ている。 所望の塩基を導入したいスポットの保護基を、 このインクジェット装 置を用いて除去して活性な状態にした後、 DNA アレイ全体に所望の塩基の結合 反応操作を実施する。この際、インクジエツ卜装置からの試薬の滴下によつて、 末端が活性化したオリゴマーを持つスポッ卜のみに所望の塩基が結合する。 こ の後、 新たに付加した塩基の末端を保護する操作を行う。 次に、 保護基を除去 するスポットを変更してこの操作を所望のヌクレオチド配列が得られるまで繰 返す。 一方、 マルチヘッドのインクジェット装置を用いた DNAアレイ製造装置 は、 各塩基を含む試薬毎にインクジェット装置を用意することによって、 各ス ポット毎に所望の塩基を直接結合させることができる構成になっており、 前述 した 1台のインクジエツト装置を用いた DNAアレイ製造装置よりも高いスルー プットが得られる。 あらかじめ合成したオリゴヌクレオチドを基板に固定化さ せる方法のうち、 メカニカルマイクロスポッティング技術は、 ステンレス製の ピンの先端についたオリゴヌクレオチドを含む液体を機械的に基板上に押し付 けて固定化していく技術である。 この方法で得られるスポットは、 50〜300 ΠΙ 程度になる。 マイクロスポッティング後には、 UV光による固定化等の後処理が 行われる。 最良の形態の説明
1つの局面において、 本発明は、 生体分子基板を製造する方法を提供する。 この方法は 1 ) 1セットの生体分子および基板を提供する工程： 2 ) 上記セッ 卜の生体分子の各々の生体分子種ごとにマイクロカプセル化する工程；および 3 ) マイクロカプセル化された上記生体分子を、 基板に吹き付ける工程、 を包 含する。ここで、生体分子は、そのセッ卜において均一であることが好ましい。 好ましい実施形態では、 生体分子は複数のセットが提供される。 ここで、 好ま しくは、 上記 1セットの生体分子のうち、 異なる種の生体分子のマイクロカブ セルは、 異なる位置に配置され得る。 1 つの実施形態では、 本発明は、 記マイ クロカプセル化する工程の後に、 マイクロカプセル化された上記生体分子を洗 浄する工程をさらに包含し得る。 本発明の方法に使用される吹き付ける工程としては、インクジエツ卜方式 (パ ブルジエツト （登録商標） 方式を含む）、 P I N法などが挙げられる。好ましく は、 バブルジェット （登録商標） 方式であり得る。 マイクロカプセルが効率よ く固定化され得るからである。 好ましい実施形態において、 上記吹き付ける工程において使用される溶液の 温度を、 上記マイク口カプセル化された上記生体分子のシェルの融点をよりも 高くする工程、 をさらに包含し得る。 溶液の温度を上昇させることにより効率 よく生体分子を固定することができる。 この生体分子基板製造方法において、 生体分子は、 天然に存在するものでも よく合成されたものでもよく、 そのような生体分子としては、 タンパク質、 ポ リペプチド、 オリゴペプチド、 ペプチド、 ポリヌクレオチド、 オリゴヌクレオ チド、 ヌクレオチド、核酸（例えば、 c D N A、 ゲノム D N Aのような D N A、 mR NAのような R N Aを含む）、 ポリサッカリド、 オリゴサッカリド、 脂質、 低分子 （例えば、 ホルモン、 リガンド、 情報伝達物質、 有機低分子など）、 これ らの複合分子などが挙げられるがそれらに限定されない。 好ましくは、 本発明の生体分子基板製造方法は、 上記マイクロカプセルの種 ごとに特有の標識をする工程をさらに包含し得る。 別の局面において、 本発明は、 生体分子チップを提供する。 この生体分子チ ップは、 基板：および上記基板に配置された生体分子とチップ属性データと、 を備える。 ここで、 上記チップ属性データは、 上記生体分子と同じ領域に配置 されている。 同じ領域に双方が配置されることにより、 効率よい検査を行うこ とが可能となる。 1つの実施形態において、 上記チップ属性データは、 チップ I Dおよび上記 基板に関する情報を含み得る。 別の実施形態において、 本発明の生体分子チッ プは、 記録領域をさらに含み得、 上記記録領域は上記生体分子と上記チップ属 性データと同じ基板上に配置され、 上記記録領域には被験体データおよび測定 データの少なくとも一方が記録され得る。 好ましくは、 被験体データおよび測 定デ一夕の療法が、 上記記録領域に記録され得る。 ただし、 目的に応じ、 ブラ ィパシー保護などを意図する場合には、 これら情報の一部のみが上記記録領域 に記録され得る。この場合このようなデー夕は暗号化されて記録されてもよい。 好ましくは、 上記生体分子を検出する手段と同一の手段を用いて読めるよう に上記チップ属性データが記録され得る。 そのような検出手段としては、 蛍光 分析装置、 分光光度計、 シンチレーシヨンカウンター、 ルミノメーターなどが 挙げられるがそれらに限定されず、 生体分子を検出することができる手段であ ればどのようなものでもよい。 チップ属性データと生体分子とが同じ検出手段 によって読むことができることから、 一回の読み取り動作により、 生デ一夕の 検査および測定条件の読み取りの両方を行うことができ、 動作時間の大幅な短 縮および信号送受信設備の簡略化を行うことができる。 好ましい実施形態では、 上記基板に特異的なマークがさらに付され得る。 基 板に特異的なマークを付することによって、 基板の照合をダブルチェックする ことができ、 診断 ·検査ミスを減少させることができる。 別の好ましい実施形 態では、 チップ属性データに基づく特定のマークが配置され得る。 このような 特定のマークを配置することによって、 チップ属性データの読み取りを簡単に することができる。 別の実施形態において、 上記チップ属性データは、 上記生体分子属性デ一夕 を含み得る。 生体分子属性データを生体分子チップに含ませることによって、 チップのみを用いて、 種々の検査および診断をすることができる。 他の実施形 態では、 このチップ属性データは、 他の場所において管理することができる。 他の場所において管理することによって、 生体分子チップが不本意に第三者に わたったときにも個人情報の不用意な漏れを防ぐことができる。 別の実施形態において、 上記生体分子のァドレスに関する情報がさらに記録 され得る。 アドレスに関する情報としては、 本発明において定義された配置ま たはパターンによる幾何的情報によるアドレス情報が挙げられる。 アドレスに 関する情報を生体分子チップに含ませることによって、 スタンダローンの検査 を行うことができる。 アドレスに関する情報もまた、 他の場所において管理す ることができる。 他の場所において管理することによって、 生体分子チップが 不本意に第三者にわたったときにも個人情報の不用意な漏れを防ぐことができ る。 好ましい実施形態においてこのアドレスは、 トラッキングアドレスであり 得る。 さらに好ましい実施形態において、 上記チップ厲性デ一夕は、 暗号化され得 る。 暗号化は、 データ全部について行われてもよいし、 一部について行われて もよい。 好ましくは、 個人情報データ、 生体分子属性データおよび測定データ が暗号化され得る。 これらのデータは、 別々の暗号化手段で暗号化されていて もよい。 このような暗号化の手段は当該分野において周知であり、 たとえば、 公開鍵を用いた手段が挙げられるがそれらに限定されない。 別の実施形態において、 上記生体分子を検出するために使用される標識に関 するデータが記録され得る。 標識としては、 生体分子を標識するためのもので あればどのようなものでもよく、 例えば、 蛍光分子、 化学発光分子、 放射性同 位体などが挙げられるがそれらに限定されない。 そのような標識に関するデー 夕を含ませることによって、 生体分子チップのみを用いた検査または診断を行 うことが可能となる。 好ましくは、 上記標識に関するデータは、 励起光波長お よび蛍光波長の少なくとも 1つを含み、 より好ましくは、 その両方を含む。 本発明の生体分子チップにおいて使用される生体分子は、 天然に存在するも のでもよく合成されたものでもよく、 そのような生体分子としては、 タンパク 質、 ポリペプチド、 オリゴペプチド、 ペプチド、 ポリヌクレオチド、 オリゴヌ クレオチド、 ヌクレオチド、 核酸 （例えば、 c D NA、 ゲノム D N Aのような D N A、mR N Aのような R N Aを含む）、ポリサッカリド、オリゴサッカリド、 脂質、低分子（例えば、ホルモン、 リガンド、情報伝達物質、有機低分子など）、 これらの複合分子などが挙げられるがそれらに限定されない。 好ましくは、 生 体分子は、 核酸またはタンパク質であり、 より好ましくは、 D N A (例えば、 c D N Aまたはゲノム D NA) であり得る。 別の好ましい実施形態では、 生体 分子は、 P C Rなどの増幅手段によって増幅された D N Aであり得る。 別の好 ましい実施形態では、 合成されたタンパク質であり得る。 別の局面において、 本発明は、 生体分子チップを提供する。 この生体分子チ ップは、 1 ) 基板；および 2 ) 上記基板に配置された生体分子、 を備え、 上記 生体分子のスポットの間隔は、 少なくとも 1つの等間隔でない間隔を含み、 上 記等間隔でない間隔から、 上記生体分子のスポッ卜のアドレスが特定可能であ る。 等間隔でない間隔を少なくともひとつ含むことにより、 その間隔を基点と して、 他のスポットの相対位置を特定することができる。 この構成を用いるこ とで、 すべての生体分子を検出する工程およびサンプルとの接触後に相互作用 を起こしたスボッ卜を検出する工程のみで、 他に位置を同定する工程を行うこ となく、相互作用を起こしたスポットのァドレスを同定することが可能になる。 このようなアドレス特定の方法を、 本明細書において特定 「配置」 によるアド レス特定ということがある。 特定配置によるアドレス特定の例は、 図 4 7に例 示される。 図 4 7では、 生体分子は、 3 0 2に示されるように等間隔の間隔で 並んでいるが、 このうち少なくとも 1つの生体分子同士の間隔は、 3 0 3に示 されるように等間隔ではない。 この等間隔ではない間隔を起点にすれば、 どの ようなスポットもアドレス特定することができる。 好ましくは、 上記等間隔でない間隔は、 変調されている。 本明細書において 変調とは、 スポットの間隔に変化を与えることをいう。 変調は、 規則的な変調 でもよく、不規則な変調でもよい。そのような変調としては、二進数法で 0 0、 0 1、 1 0、 0 0、 0 1、 0 1のような配列が挙げられるがそれらに限定され ない。 変調を変化させることによって、 より効率よいアドレス特定を行うこと が可能となる。 ある実施形態では、 上記等間隔でない間隔は、 少なくとも 2つの方向におい て存在し得る。 好ましくは、 この 2つの方向における等間隔でない間隔は、 互 レ ^に識別可能であり得る。 このような少なくとも 2つの方向における等間隔で ない間隔を使用することによって、 表裏がひつくり返ったデータを読み取った 場合でも確実にァドレス特定することができる。 このような等間隔でない間隔 は、 複数存在することが好ましくあり得る。 また、 このような等間隔でない間 隔は、 基板上に散在させることも可能である。 別の実施形態において、 本発明は、 生体分子チップであって、 1 ) 基板；お よび 2 ) 上記基板に配置された生体分子、 を備え、 上記生体分子は、 弁別可能 な第 1の生体分子と第 2の生体分子とを含み、 上記第 1の生体分子のスポット と、 上記第 2の生体分子のスポットとのスポット配列状態から、 上記生体分子 のアドレスが特定可能である、 生体分子チップを提供する。 少なくとも二種類 の弁別可能な生体分子を含ませることによって、 すべての生体分子を検出する 工程およびサンプルとの接触後に相互作用を起こしたスポットを検出する工程 のみで、 他に位置を同定する工程を行うことなく、 相互作用を起こしたスポッ 卜のァドレスを同定することが可能になる。このようなァドレス特定の方法を、 本明細書において特定 「パターン」 によるアドレス特定ということがある。 特 定パターンによるアドレス特定の例は、 図 4 8に例示される。 図 4 8では、 第 一の生体分子 3 1 1は第二の生体分子 3 1 2とは弁別可能である。この例では、 第二の生体分子 3 1 2を起点にすれば、 どのようなスポッ卜もアドレス特定す ることができる。 本明細書において、 「弁別可能」 とは、 少なくとも 1つの検出手段（肉眼、 蛍 光測定装置、分光光度計、放射線測定装置などを含むがそれらに限定されない） によって、 識別をすることができることをいう。 従って弁別可能な生体分子と は、 例えば、 肉眼で識別可能な分子であり得、 あるいは励起されたときに異な る蛍光を発する分子であってもよい。弁別可能であるとは、同じ標識であって、 異なるレベル （例えば、 色素量などの相違） で識別されることも包含される。 本発明の特定配置または特定パターンによるアドレス特定生体分子チップの 1つの実施形態において、 上記生体分子スポッ卜の間に上記生体分子とは弁別 可能な標識がさらに配置され得る。 そのような標識は、 本明細書で定義される どのような標識であつてもよいが、 上記生体分子と同じ検出手段で検出可能で あるものが好ましくあり得る。 本発明の特定配置または特定パターンによるアドレス特定生体分子チップの
1つの実施形態において、 上記弁別可能な標識は、 検出手段により検出可能で ある。 そのような検出手段としては、 蛍光分析装置、 分光光度計、 シンチレ一 シヨンカウンター、 ルミノメ一ターなどが挙げられるがそれらに限定されず、 生体分子を検出することができる手段であればどのようなものでもよい。 本発明の特定配置または特定パターンによるアドレス特定生体分子チップの 1つの実施形態において、 上記標識は、 上記基板上において水平方向および垂 直方向に配置され得る。 本発明の特定配置または特定パターンによるアドレス特定生体分子チップの
1つの実施形態において、 同期マークがさらに配置され得る。 同期マークを配 置することによって、 アドレス特定がさらに容易になる。 本発明の特定配置または特定パターンによるアドレス特定生体分子チップの 1つの実施形態においてにおいて使用される生体分子は、 天然に存在するもの でもよく合成されたものでもよく、そのような生体分子としては、タンパク質、 ポリペプチド、 オリゴペプチド、 ペプチド、 ポリヌクレオチド、 オリゴヌクレ ォチド、 ヌクレオチド、 核酸 （例えば、 c D N A、 ゲノム D N Aのような D N A、 mR N Aのような R N Aを含む）、 ポリサッカリド、 オリゴサッカリド、 脂 質、 低分子 （例えば、 ホルモン、 リガンド、 情報伝達物質、 有機低分子など）、 これらの複合分子などが挙げられるがそれらに限定されない。 好ましくは、 生 体分子は、 核酸またはタンパク質であり、 より好ましくは、 D N A (例えば、 c D NAまたはゲノム D N A) であり得る。 別の好ましい実施形態では、 生体 分子は、 P C Rなどの増幅手段によって増幅された D N Aであり得る。 他の局面において、 本発明は、 生体分子チップを提供する。 この生体分子チ ップは、 1 ) 基板；および 2 ) 上記基板に配置された生体分子、 を備え、 上記 基板における上記生体分子のスポットの裏側に、 属性デ一夕が格納されたスポ ットが配置される。 このように、 属性データを格納したスポットを生体分子の 裏側に配置することによって、 1回の読み取りで両方のデータを検出し、 検査 および または診断することができる。 好ましくは、 この属性デ一夕は、 アド レス情報を含み得る。 属性データは、 生体分子属性データなどを含んでいても よい。 他の局面において、 本発明は、 生体分子チップであって、 1 ) 基板； 2 ) 上 記基板に配置された生体分子；および 3 ) データ記録領域を備える、 生体分子 チップを提供する。 このように、 データ記録領域を備えることにより、 生体分 子チップのみを使用した検査および Zまたは診断を行うことができる。 好まし くは、 上記データ記録領域は、 上記生体分子が配置された面の裏面に配置され る。
1つの局面において、 本発明は、 生体分子チップの標識を検出する方法を提 供する。 この方法は、 1 ) 少なくとも 1つの標識された生体分子が配置された 生体分子チップを提供する工程； 2 ) 上記生体分子チップ上の上記生体分子を 検出する検出素子を順次切り替える工程；および 3 ) 上記検出素子で検出され た信号を同定する工程、 を包含する。 この方法により、 生体分子チップにおい て効率よくかつリアルタイムな信号検出を行うことができる。 好ましくは、 こ の方法は、 4 )上記検出された信号の各々を加算する工程、をさらに包含する。 1つの実施形態において、この信号は、波長分離ミラーを用いて分離され得る。 別の実施形態において、 上記生体分子基板はさらに同期マークを含み、 上記標 識は、 上記同期マークに基づいて特定され得る。 同期マークを含ませることに よって、 スムーズなアドレス特定が可能になる。 別の実施形態において、 上記 生体分子基板はさらに上記生体分子の裏面にアドレス情報を含み、上記標識は、 上記ァドレス情報に基づいて特定される。 他の局面において、 本発明は、 生体の情報を検査する方法を提供する。 この 方法は、 1 ) 上記生体からの生体分子試料を提供する工程； 2 ) 本発明の生体 分子チップを提供する工程； 3 ) 上記生体分子試料と上記生体分子チップとを 接触させ、 上記生体分子試料と上記生体分子上に配置された生体分子との間の 相互作用を生じさせる条件下に置く工程；および 4 ) 上記相互作用に起因する 信号を検出する工程であって、 上記信号は、 上記生体の少なくとも 1つの情報 パラメ一夕の指標であり、 上記信号は上記等間隔でない間隔または上記スポッ ト配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、工程、を包含する。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、 上記試料 は夕ンパク質を含み、 上記生体分子チップ上に配置された生体分子は抗体であ るか、 あるいは上記試料は抗体を含み、 上記生体分子チップ上に配置された生 体分子はタンパク質である。 ここで、 検査方法では、 核酸同士のハイブリダィ ゼ一シヨンが検出される。 このハイブリダィゼ一シヨンは、 種々のストリンジ エンシー条件下で行われ得る。 S N Pを検出するときは、 ストリンジェン卜な ハイブリダィゼーシヨン条件が使用され得る。 関連性を有するが種が遠いと考 えられる遺伝子を検索する場合、 緩やかなハイブリダィゼーション条件をして もよい。 このようなハイブリダィゼ一シヨン条件は、 当業者はその状況に応じ て、 周知慣用技術から決定することができる。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、 上記生体 分子試料はタンパク質を含み、 上記生体分子チップ上に配置された生体分子は 抗体である。 ここで、 この検査方法では、 抗原抗体反応が検出される。 抗原抗 体反応では、 種々のストリンジエンシー条件下で反応が検出され得る。 抗体は モノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよい。 好ましく は、 モノクローナル抗体であり得る。 抗体はまた、 キメラ抗体、 ヒト化抗体な どであってもよい。 好ましい実施形態では、 本発明の方法は、 上記生体分子試料を標識分子で標 識する工程をさらに包含する。試料を、所望の標識分子で標識することにより、 所望の検出手段を使用することができる。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、 上記標識 分子は、 上記生体分子チップ上に配置された生体分子と弁別可能であり得る。 生体分子から弁別可能な標識を用いることにより、 相互作用を起こしたスポッ 卜の検出が容易になる。 生体分子から弁別可能な標識とは、 上述のように、 生 体分子と少なくとも一つの検出手段によって識別し得る標識を言う。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、 上記標識 分子は、 蛍光分子、 燐光分子、 化学発光分子または放射性同位体を含む。 この 場合、 標識分子の種類に応じた検出手段が使用され得る。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、 上記信号 を検出する工程は、 上記相互作用が生じた場所とは異なる場所で行われてもよ く、 上記相互作用が生じた場所と同じ場所で行われもよい。 異なる場所で行わ れる場合には、 信号を暗号化してもよい。 そのような暗号化は当該分野におい て周知であり、 例えば、 公開鍵を使用した暗号が使用され得る。 異なる場所で 行うことにより、 診断または検査のアウトソーシングが可能になり得る。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、 上記信号 をフィル夕リングして、 必要な情報に関連する信号のみを抽出する工程を包含 し得る。 この工程は、 外部に検査を委託する際に、 個人情報の保護を行うため に必要であり得る。 別の局面において、 本発明は、 被験体を診断する方法を提供する。 この方法 は、 1 ) 上記被験体からの試料を提供する工程； 2 ) 本発明の生体分子チップ を提供する工程； 3 ) 上記試料と上記生体分子チップとを接触させ、 上記試料 と上記生体分子上に配置された生体分子との間の相互作用を生じさせる条件下 に置く工程； 4 ) 上記相互作用に起因する信号を検出する工程であって、 上記 信号は、 上記被験体の少なくとも 1つの診断指標であり、 上記信号は上記等間 隔でない間隔または上記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連 づけられる、 工程；および 5 ) 上記信号から上記診断指標を判定する工程、 を 包含する。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、 上記生体 分子試料は核酸を含み、 上記生体分子チップ上に配置された生体分子は核酸で ある。 ここで、 検査方法では、 核酸同士のハイブリダィゼーシヨンが検出され る。 このハイブリダィゼーシヨンは、 種々のストリンジエンシー条件下で行わ れ得る。 S N Pを検出するときは、 ストリンジェン卜なハイブリダィゼーショ ン条件が使用され得る。 特定疾患に関連する核酸を生体分子チップに配置する ことにより、 ハイブリダィゼーシヨンに起因する信号は、 その特定疾患の指標 となり得る。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、 上記試料 はタンパク質を含み、 上記生体分子チップ上に配置された生体分子は抗体であ るか、 あるいは上記試料は抗体を含み、 上記生体分子チップ上に配置された生 体分子はタンパク質である。 ここで、 この検査方法では、 抗原抗体反応が検出 される。 抗原抗体反応では、 種々のストリンジエンシー条件下で反応が検出さ れ得る。 特定の疾患または状態に関連するタンパク質または抗体を生体分子チ ップに配置することによって、 検出される信号は、 その特定の疾患または状態 に関連する指標となり得る。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、 上記試料 を標識分子で標識する工程をさらに包含する。 試料を、 所望の標識で標識する ことにより、 所望の検出手段を使用することができる。 ここで、 上記標識分子 は、 上記生体分子チップ上に配置された生体分子と弁別可能であり得る。 生体 分子と弁別可能な標識を用いることにより、 相互作用を起こしたスポットの検 出が容易になる。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、 上記標識 分子は、 蛍光分子、 リン光分子、 化学発光分子または放射性同位体を含む。 こ の場合、 標識分子の種類に応じた検出手段が使用され得る。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、 上記診断 指標は、 疾患または障害の指標であり得る。 別の実施形態において、 上記診断 指標は、 一塩基多型 （S N P ) に基づき得る。 この診断指標はまた、 遺伝子疾 患に関連し得る。 別の実施形態では、 上記診断指標は、 タンパク質の発現量に 基づき得る。 上記診断指標は、 生化学検査の検査値に基づき得る。 このような 性化学検査の検査値は、 複数使用され得る。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、 上記判定 する工程は、 上記相互作用が生じた場所とは異なる場所で行われてもよく、 上 記相互作用が生じた場所と同じ場所で行われてもよい。 異なる場所で判定が行 われる場合は、 特に、 本発明は、 上記信号を暗号化する工程をさらに包含し得 る。 異なる場所で行うことにより、 診断または検査のアウトソ一シングが可能 になり得る。このようなアウトソーシングは、産業上利用可能な業に相当する。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、 上記信号 をフィル夕リングして、 必要な情報に関連する信号のみを抽出する工程をさら に包含してもよい。このことにより、この工程は、外部に検査を委託する際に、 個人情報の過度の漏洩を避け、 個人情報の保護を行うために必要であり得る。 本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態では、 上記検出する 工程において生体分子属性データは隠されており、 上記判定する工程において 個人情報デ一夕は隠されている。 このことにより、 診断に必要な情報の全部が ある個人または一機関に集中することが避けられ、 個人情報の保護が達成され る。 別の局面において、 本発明は、 生体の情報の検査装置を提供する。 この検査 装置派、 1 ) 本発明の生体分子チップ； 2 ) 上記生体分子チップに流体連絡す る試料注入部； 3 ) 上記生体分子上に配置された生体分子と、 上記試料注入部 から注入される生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部； および 4 ) 上記相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、 上記信号 は、 上記生体の少なくとも 1つの情報パラメ一夕の指標であり、 上記信号は上 記等間隔でない間隔または上記スポット配列状態から割り当てられたアドレス に関連づけられる、 検出部、 を備える。 この装置は、 アドレス特定を別途行う ことなく、 生体の情報を検査することができる。 好ましい実施形態において、 本発明の検査装置は、 上記信号の送受信部をさ らに備える。 信号の送受信部を備えることによって、 外部にまたは外部からの 情報の送受信を行うことができる。 この送受信部は、 フレキシブルディスクド ライブ、 MOドライブ、 C D— Rドライブ、 D V D— Rドライブ、 D V D— R AMドライブのような記録装置ドライブに接続されていてもよく、 インターネ ット、 イントラネッ卜のようなネットワークに接続されていてもよい。 好ましい実施形態において、 本発明の検査装置は、 上記信号の記録領域をさ らに備える。 記録領域を備えることにより、 検査結果を保存することが可能に なる。 複数回検査装置を使用する際には、 保存された検査結果の比較を行うこ とも可能になる。 別の局面において、 本発明は、 被験体の診断装置を提供する。 この診断装置 は、 1 ) 本発明の生体分子チップ； 2 ) 上記生体分子チップに流体連絡する試 料注入部； 3 ) 上記生体分子上に配置された生体分子と、 上記試料注入部から 注入される生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部； 4 ) 上記相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、 上記信号は、 上記生 体の少なくとも 1つの情報パラメータの指標であり、 上記信号は上記等間隔で ない間隔または上記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけ られる、 検出部；および 5 ) 上記信号から上記診断指標を判定する、 判定部、 を備える。 この装置は、 アドレス特定を別途行うことなく、 被験体を診断する ことができる。 好ましい実施形態において、 本発明の診断装置は、 上記信号の送受信部をさ らに備える。 信号の送受信部を備えることによって、 外部にまたは外部からの 情報の送受信を行うことができる。 この送受信部は、 フレキシブルディスクド ライブ、 MOドライブ、 C D— Rドライブ、 D V D— Rドライブ、 D V D— R AMドライブのような記録装置ドライブに接続されていてもよく、 インターネ ット、 イントラネッ卜のようなネッ卜ワークに接続されていてもよい。 好ましい実施形態において、 本発明の診断装置は、 上記信号の記録領域をさ らに備える。 記録領域を備えることにより、 診断結果を保存することが可能に なる。 複数回診断装置を使用することにより、 保存された診断結果の比較を行 うことも可能になる。 別の局面において、 本発明は、 生体検查システムを提供する。 この生体検査 システムは、 A)主サブシステムおよび B)副サブシステムを備える。 ここで、 主サブシステムは、 1 ) 本発明の生体分子チップ； 2 ) 上記生体分子チップに 流体連絡する試料注入部； 3 ) 上記生体分子上に配置された生体分子と、 上記 試料注入部から注入される生体分子試料との接触および相互作用を制御する反 応制御部； 4 ) 上記生体分子に起因する信号および上記相互作用に起因する信 号を検出する検出部であって、 上記信号は、 上記生体の少なくとも 1つの情報 パラメータの指標であり、 上記信号は上記等間隔でない間隔または上記スポッ ト配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、検出部；および 5 ) 信号を送受信する送受信部、 を備える。 副サブシステムは、 1 ) 信号を送受信 する送受信部；および 2 ) 上記主サブシステムから受信した上記信号から検査 値を算出する、 検査部、 を備える。 ここで、 上記主サブシステムと、 上記副サ ブシステムとは、 ネットヮ一クで接続されている。 好ましくは、 上記主サブシステムと、 上記副サブシステムとは、 ネットヮー クで接続されている。 別の好ましい実施形態では、 上記副サブシステムが受信する信号は、 上記副 サブシステムが測定した測定データに関する信号を含む。 より好ましくは、 上記属性データは、 チップ I D、 個人情報データおよび生 体分子属性デ一夕を含み、 上記主サブシステムは、 上記チップ I Dと上記個人 情報データとを含み上記生体分子属性データを含まず、上記副サブシステムは、 上記チップ I Dと上記生体分子属性データとを含み、 上記個人情報データは含 まず、 上記副サブシステムは、 要求に応じて判定された上記検査値を上記主サ ブシステムに送信する。 このことにより、 本発明の生体検査システムは、 情報 を第三者に漏洩することなく、 また仮に漏洩したとしても、 プライバシーを保 護するように生体の検査をすることができる。 好ましい実施形態では、 送受信 される上記信号は暗号化されている。 好ましくは上記ネットワークは、 インターネットであり得るが、 その他のネ ッ卜ワーク （例えば、 イントラネットなど） でもよい。 別の局面において、 本発明は、 被験体の診断システムを提供する。 この診断 システムは、 A) 主サブシステムおよび B) 副サブシステムを備える。 主サブ システムは、 1 ) 本発明の生体分子チップ； 2 ) 上記生体分子チップに流体連 絡する試料注入部； 3 ) 上記生体分子上に配置された生体分子と、 上記試料注 入部から注入される生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御 部； 4 )上記相互作用に起因する信号を検出する検出部であつて、上記信号は、 上記生体の少なくとも 1つの情報パラメータの指標であり、 上記信号は上記等 間隔でない間隔または上記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関 連づけられる、 検出部；および 5 ) 信号を送受信する送受信部、 を備える。 副 サブシステムは、 1 ) 信号を送受信する送受信部；および 2 ) 上記主サブシス テムから受信した上記信号から上記診断指標を判定する、 判定部、 を備える。 ここで、 上記主サブシステムと、 上記副サブシステムとは、 ネットワークで接 続されている。 好ましい実施形態では、 送受信される上記信号は暗号化されて いる。 好ましくは、 上記副サブシステムが受信する信号は、 上記副サブシステムが 測定した測定データに関する信号を含む。より好ましくは、上記属性データは、 チップ I D、 個人情報データおよび生体分子属性データを含み、 上記主サブシ ステムは、 上記チップ I Dと上記個人情報データとを含み上記生体分子属性デ —夕を含まず、 上記副サブシステムは、 上記チップ I Dと上記生体分子属性デ 一夕とを含み、 上記個人情報データは含まず、 上記副サブシステムは、 要求に 応じて判定された上記診断指標を上記主サブシステムに送信する。 このことに より、 本発明の診断システムは、 情報を第三者に漏洩することなく、 また仮に 漏洩したとしても、 プライバシーを保護するように診断することができる。 好ましくは上記ネットワークは、 インターネットであり得るが、 その他のネ ットワーク （例えば、 イントラネットなど） でもよい。 別の局面において、 本発明は、 生体の情報を検査する検査装置を提供する。 この検査装置は、 基板の台；および上記基板上に配置された複数個の同じ種類 の生体分子群；上記基板を移動させる移動手段；検査すべき試料を標識する蛍 光物質を励起させるための光源；上記光源からの光を集束させる光学手段、 を 備える。 ここで、 この検査装置は、 間欠発光信号に応じて上記光源を間欠発光 させることにより上記蛍光物質を励起させ、 上記間欠発光信号の休止期間中に 光検知部により上記蛍光物質からの蛍光を検出し、 上記 D N A群の配置から識 別情報を再生し、 蛍光を発している上記生体分子群を識別することを特徴とす る。 好ましくは、 検出した検出信号を加算する手段をさらに備える。 別の好まし い実施形態では、 波長分離ミラーをさらに備える。 別の局面では、 本発明は、 生体の情報を検査する装置を製造するための、 本 発明の生体分子チップの使用を提供する。 さらに別の局面では、 本発明は、 被験体を診断する装置を製造するための、 本発明の生体分子チップの使用を提供する。 さらに別の局面では、 本発明は、 医薬品スクリーニングのため、 および医薬 品スクリーニングする装置を製造するための、 本発明の生体分子の使用を提供 する。 本発明はまた、 医薬品スクリーニングのための生体分子チップを提供す る。 本発明はまた、 医薬品スクリーニングのためのスクリーニング装置を提供 する。 本発明はまた、 本発明の生体分子チップを用いた医薬品スクリーニング 方法を提供する。 これらの方法、 装置、 生体分子チップの基本的な構成は、 生 体分子の検査および診断と同じ原理で構成され、 当業者であれば、 本明細書の 記載を参酌して容易に応用することができる。 以下に、 最良の形態の例示である実施例に基づいて本発明を説明するが、 以 下の実施例は、 例示の目的のみに提供される。 従って、 本発明の範囲は、 実施 例のみに限定されるものではなく、 特許請求の範囲によってのみ限定される。 実施例
以下に最良の形態を本発明の具体的な実施例として、 図 1〜図 46を用いて 説明する。
(実施例 1 ：生体分子チップの作製例 （1))
実施の形態では、 配列の異なるキヤプチヤー DN A 2を基板 1上に配列し、 固定化する方法を述べる。 図 1 (a) は、 本発明の特定の配列の DN A断片の集合体がドット形状に基 板 1に固定された DNAスポット 2の上面図であり図 1 (b) は横断面図であ る。 基板 1は、 通常ガラスを用いるがプラスチックでもよい。 形状は、 DNA チップのような四角形でもよいし、 円形でもよい。 DNAドット 2は各々異な るキヤプチヤー DNAを含み、 基板 1とは固定化されている。 DNAドットの 大きさは、 マイクロアレイの場合は直径 100〜200 m、 DNAチップの 場合は、 10~30 imである。 図 2および図 3を用いて、 各々の DNAスポットの形成法を述べる。 まず図 2に示すように （1) は、 キヤプチヤー DNA 3である。 キヤプチヤー DNA の作成法は、 省略するが、 キヤプチャ一 DNAと検体の標識をつけた標識 DN Aとをハイブリダィゼーシヨンさせることにより、 検体の DNAの配列を予想 する。 （2)は、キヤプチヤー DNA3を集めた DNA溶液 4である。 （3)は、 D N A溶液 4を被ふく材 5で覆った D N Aマイクロ力プセル 6である。 （ 4 )は DNAマイクロカプセル 6を溶液 8に溶かした容器 1 1を示す。 （5) は （4) の DNAマイクロカプセル 6を集めて溶液 8といつしょに副皮膜で包んだマイ クロカプセル 9である。 このマイクロカプセル化により、 DNAの主溶液 4と DNAマイクロカプセ ルの副溶液 8の 2種類の溶液が独立して選択できる。 DNA溶液 4は、 DNA の溶液として、 最適なもの、 DN A 3の基板 1への固定化処理に必要な溶液を 選択できる。 また副溶液 8は、 ピン法やインクジェット方式等の DNAの基板 1上への配置の際に最適な粘性や洗浄性付着力を選択することができるという 効果がある。 図 3は、 ピンスポット法により、 基板 1上に 1番から K番までの DNAのス ポットを配置する方法を示す。 まずトレィ 12の上には、 異なる配列のキヤプ チヤ一 DNAが図 2の （4) で示した容器 1 1に入ったものが、 DNA番号順 に数百から数千ケ並べられている。 図 4 (1) (2) (3) (4) に示すように、 (1) で移動ピン 14により DNAの容器 1 1より DNAマイクロカプセルを 移動ピン 14に付着させ、 （2) (3) でピン 13の先端に DNAマイクロカブ セルの溶液を付着させ （4) で洗浄部 15において移動ピン 14を洗浄して、 n番目の DNAを除去した後、 n + 1番目の D N Aを付着させる。図 3に戻り、 こうしてピンドラム 16上のピン 13には 1番から K番までの DNAが特定の 間隔を空けて、 次々と付着させられる。 この付着した DNAは、 ピンドラム 16の回転に伴い、 次々と基板 1上に付 着してゆき、 基板 1上には、 DN A 3が配置されていく。 DNAの最小間隔の 半分を tと定義すると図 3では DN Aの間隔が 1 t、 2 t、 3 t、 5 tの場合 の例が示されている。 図 7を用いて、 付着した DNAマイクロカプセル 6と副溶液 8の中の DNA 固定化つまり、 キヤプチヤー DNAの基板 1への固定化について述べる。 図 7 の （1) に示すように、 基板 1上には DN Aマイクロカプセル 6と副溶液 4が 付着している。 副溶液 4の気化温度は皮膜 6の融点より低いため （2) で温度 を少し上げると副溶液 4は蒸発し、マイクロカプセル 6だけが残る。 （3)でさ らに温度を上げると皮膜 6の融点に達し、 皮膜 6が融解し、 皮膜 6の融解液と 主溶液 4とキヤプチヤー DNA 3が混合された溶液となる。 この場合、 皮膜 6 の気化温度を主溶液の気化温度より低くなるような材料を用いて、 皮膜 6を蒸 発させてもよい。 基板 1の表面は DN Aが固定しやすいように表面処理されて いる。 このため、 （4)で図 8に示すようにキヤプチヤー DNA3が基板 1に固 定化される。 （5) で主要液 4の一部または全部を乾燥させ （6) で洗浄して、 DNAスポッ卜 2は完成する。 本発明では、 DN Aのスポット 2 a, 2 b, 2 cの配置を変調することによ り、 位置情報を折り込んでいる。 このことにより、 各々の DNAスポット 2が 何番目の DNAスポット 2に該当するかがわかる。 同時に、 図 5のように DN Aスポット領域 1 7とデ一夕領域 18に分離されており、データ領域には（2) デ一夕構造に示すように、 基板 I D 19と DNAスボット位置と DN Aスポッ ト識別番号との DNA番号対応表 20， DNA自身の配列データ 2 1 (生体分 子属性データ） がドッ卜形状で変調されて記録されているため XYスキャナー でもよみ取りできる。 従って、 XYスキャナーで DNAスポットの配置デ一夕 を読むことができる。 また、 試料を蛍光させるための励起用レーザーを用いて データ領域のデータを読み取ることができる。 図 6に DN A基板属性データの さらに具体的なデ一夕の例を示す。 データとしては、 DNA基板 I D 1 9、 D N A番号と位置情報との対応を示す DNA番号位置対応表 20, 各々の DNA の DNA配列を示す DNA配列データ 2 1が工場出荷段階でデータ領域に記録 されている。 但し、 DN A番号の DN A配列データは暗号鍵で喑号化されて記 録されている。個人の DN Aデータは、高度な個人のプライバシ一情報であり、 厳重に守る必要があり、 RS Aや楕円暗号等の公開鍵や高ビットの喑号鍵で暗 号化されている。 このため、 検体の情報を含む DNAチップや DNA基板が流 出しても、 喑号鍵がないと特定の DNAスポッ卜の DNA配列がわからない。 従って、 個人の DNA情報が漏れることが防止されるという効果がある。 さら にセキュリティを上げるには、 DNA配列データ 21を DNAチップに記録し ないで、 DNA管理セン夕一に蓄積しておく方法が考えられる。 使用者は DN A基板 I D 19、 そして標識 DNA22の DNAスポット 2との反応つまり蛍 光量データを DNA管理センターに通知する。 すると、 センターでは DNA基 板データベースを検索し DNA基板 I D 19より、 その基板の各々の DNAス ポッ卜の DNA配列を求め標識 DNA22との反応状態と D N A配列一病気対 応データから、 より分析を行ない、 人間の場合なら病気の診断， 予知を行い、 必要な情報だけを病院等の検査技師や医師に暗号化して伝える。 この方式によ り、 プライバシー情報が不用意に漏れることを回避できる。
(実施例 2 ：生体分子チップの作製例 （2) ：インクジエツ卜方式） ピンスポッ卜法の場合を説明したが、 次にインクジエツ卜を用いて DN Aを 基板に付着させる方法を述べる。 図 9はバブルジェット （登録商標） 方式のィ ンクジエツト方式の付着装置のブロック図である。 ィンクジエツトのノズル 2 4の中にはインクの供給部 25より供給された DN Aの入っているマイクロ力 プセル 9 a, 9 bと主溶液 4だけが入った空マイクロカプセル 23 a, 23 b, 23 c, 23 dがある。 特定の空カプセルにはァドレス情報を示すため特定の 色素が入っている。 マスター制御部 28から送出信号発生部 29、 そして送出 制御回路 27に送出命令が送られ送出部 26が発熱してバブルが発生し、 マイ クロカプセル 9 aは基板方向へ送出される。 空マイクロカプセル 23 b, 23 cは送出されるが不要であるため、 光検知部 31は空マイクロカプセルにこの 存在を検知すると除去信号発生部 30から不要液除去部 32に除去信号が送ら れ、 偏向部 33に偏向電界が印加され、 空マイクロカプセル 23の中の不要液 は点線矢印 34に示すように除去され、 基板へは到達しない。 光検知部 31は RGB等のカラーフィル夕 31 g, 31 h, 31 iをもった め、空マイクロカプセルの色情報を検出できる。またカウン夕部 1 1 1をもち、 第 1カウン夕 1 1 1 aはマイクロカプセルブロックの数を第 2カウン夕 1 1 1 bは DNAマイクロカプセルの個数を第 3カウン夕 1 1 1 cは空マイクロカプ セルの個数をカウントする。 4種類の色がある場合、 2 b i tのアドレスデー 夕が 1組の空マイクロカプセルから得られるため、 8ケの空マイクロカプセル を用いて 16ビットのァドレスデータが得られる。 16ビットのうち 2ビット をチェックビッ卜に用いると、 マイクロカプセルの順序や配列や数が誤まった 場合チェックできるので、 DN Aの配置を誤まった場合でも正確にチェックで き、 誤付着を防止できるという効果がある。 マイクロカプセルに色をつけない 場合でもマイクロカプセルを 1ケ， 2ケ， 3ケ， 4ケと連続させることにより、 2ビット得られ 8組なら 16ビット得られるので同様のアドレスデータが得ら れる。 光検知部 31で得たマイクロカプセルのアドレス情報はアドレス出力部 31 pよりマスター制御部に送られる。 アドレス情報により何番目の DNAを 送出しているかを識別できる。 例えば、 図 15のフローチャート図のステップ 68mで示すように、 n番目の DNAカプセルが 1ケ多ければ次に述べる除去 部で除去する。 一方、 基板 1は移動量検知部 35からの信号に基づき移動量制御回路 36に より移動部 37が基板 1を所定量だけ移動させるので、 基板 1上には図 10の (4) に示すように DN Aスポット 2 a~ 2 hが付着する。 ここで図 1 5のフローチャートを説明する。 まずステップ 68 aで m=0， n= 1と設定し、 ステップ 68 bで同期カプセル配列を検出した場合はステツ プ 68 cで第 1カウン夕 1 1 1 aのカプセルブロック番号 mを 1つ増やす、 ス テツプ 68 dで mが最後の番号かをチェックし、 ステップ 68 fで mブロック 目の空マイクロカプセルの配列と順序をチェックする。 ステップ 68 gで正し くないならステップ 68mへ進み、 基準個数より Lケ多い時はステップ 68 n で Lケ分カプセルに対して送出信号 = 1を送り、 除去信号 = 1を送るので 1つ カプセルを除去する。 これを L回繰り返すと正規の配列に戻るのでステップ 6 8 gに戻る。 ステップ 68 mが NOの時はステップ 68 pに進み、 基準値より Lケ少ない場合はステップ 68 Qで Lケ分のクロックの間送出を停止する。 こ の間の DNAスボット 2は欠落する。 そこで欠陥ブロックフラグを 1にして、 このブロックに欠陥があることを DN A基板 2のデータ領域 18に記録するの で欠陥の存在がわかる。 アドレスカウンタ 1 12やアドレスブロックカウン夕 1 1 3のマイクロカプセルのアドレスを Lの分だけ増加させて修正する。 さて、 ステップ 68 gに戻りステップ 68 hで DN Aマイクロカプセルの個 数をチェックして OKなら、 ステップ 68 iで 1単位分だけ送出信号 =〇Ν, 除去信号 = OFFにしてマイクロカプセルを送出し、 DNAスポッ卜が 1ケ形 成される。 この場合は欠陥でないと判断し、 DN Aマイクロカプセルのァドレ スを 1つ増加させる （ステップ 68 k)。 そして、 ステップ 68 bに戻る。 こう して DNAスポット 2を各々の DNAに対応させながら形成できる。 ここで、 図 1 1を用いてインクジェットの送出の手順を述べる。 （1) (2) でノズル 24の先端部に n番目の DNAを含むマイクロカプセル 9 aが達する。
(2) で送出部 26に電圧が印加されると （3) で気泡が発生し、 マイクロ力 プセル 9 aは送出され、 （4)で基板 1上に付着する。一般的にはバブルジエツ ト （登録商標） と呼ばれる方式である。 送出部 26のかわりにピエソ素子等の 圧電素子を設け、 送出電圧を印加することにより、 マイクロカプセルは圧電ィ ンクジェット方式で送出しても同じ効果が得られる。 同時に、 11+ 1番目の13 N Aを含むマイクロカプセル 9 bが先端部に到達し、 （5)で送出電圧が印加さ れると基板 1方向へ送出される。 （6)で n + 2番目のマイクロカプセル 9 cが 先端部に送られるが、 光検知部 31 a, 31 bには同期マークを示す 3つ連続 した空マイクロカプセル 23 c, 23 d, 23 eのうち 23 d, 23 eが存在 する。 これらは透過率が高いため、 2つとも光検知部 31により検知される。 このカプセルは同期マークとして検出されるのでこのカプセルの後のマイクロ カプセル 9 dが n + 3番目の DNAを含むことが対応表からわかるので、 マイ クロカプセルのずれによる誤番号の D N Aが送出されることが防止できる。 同 期マ一クは 2ケ， 3ケ， 4ケの空カプセルを用い、 1組で 2ビットのデータを 含めることができる。 同期用のカプセルにより、 DNA番号と DNAそのもの が正確に一致した状態で送出される。もし、図 15のステップ 68 pのように、 特定の番号の DN Aが送出されてない場合は、 欠如情報を図 5のデータ領域に 記録する。 図 12に示すように例えば n+ 1番目の DNAスポットは DNAス ポット 3 a， 3 b, 3 cに示すように複数形成されるので、 欠如があっても問 題ない。 （7)で同期カプセル 23 d, 23 eが先端部に到達するが、 このカブ セルは DNAを含んでおらず不要である。 このため （8) で除去信号が印加さ れ不要液除去部 32により偏向されて除去され、 基板 1には到達しない。 除去 回路により基板 1に不必要な物質が付着することを防止できる。 図 10を用いて光検知信号と送出信号， 除去信号と DNAスポットの配置に 関して述べる。 まずシステムは、 図 10の （3) の基板移動クロックに基づい て動作する。 まず （1) のように DN Aカプセルは光透過性が低いため、 （4) の送出信号に同期して検出される。 同期カプセルは 2つの光検知部 31 a, 3 1 bが両方とも ONになることから （2) に示すように検出される。 送出信号 は （4) に示すように DNAの入ったマイクロカプセルにも、 入ってない同期 カプセルにも生じるが、 （2) の検知信号の次の送出信号に同期して（5) の除 去信号が発生するので、 同期カプセルは全て除去される。 本発明では各々の D NAスポット 2が何番目の DNAであるかを特定するため、 （1 1)に示すよう にアドレス等の位置データを DNAスポッ卜の間隔として埋め込んでいる。 位 置デ一夕は 12ビットの場合 （10) に示すように 00, 01, 10， 00， 01に分割し（4)に示すように、 00の場合は 3クロックのマーク間隔とし、 01, 10, 1 1の場合は各々41:, 5 t , 6 tとする。 つまり、 間隔変調を 行う。 また 10 tの間隔の同期マーク 37がある。 この方法により、 DNAス ポッ卜の形成時に位置情報を埋め込むことができる。 各々の DNAスボッ卜の アドレスがわかるので、 図 6に示した DN A番号位置情報 20から同期マーク の最初の DNAスポッ卜の DNAの番号がわかる。 こうして本発明では全ての DNAスポッ卜 2の DN A番号が特定できる。 図 6の基板 1に記録されている DN A番号の配列情報 21を用いることにより全ての DN Aスポットの配列情 報がわかる。 アドレスがあるため DNAスポットをよみとる時の位置の絶対精 度がいらない。このため、従来のような高い精度の XYスキャナ一は必要なく、 精度の低い装置で作成および読み取りが可能となるため、 DN A検査装置を安 価に供給することが可能となる。 又、 従来では DNAスポットの密度を上げよ うといると超高精度の製作装置読み取り装置が必要であった。 本発明では密度 を上げても精度の低い製作装置、読み取り装置でよい。また図 6に示すように、 同一の基板 1に DNAスポッ卜の属性データが記録されているため、 DNA属 性を誤る可能性がなくなるという効果もある。 図 30は、 図 9の方式に副ノズル 1 16と副送出部 1 14と副溶液供給部 1 15を追加したものである。 副ノズル 1 16にはマイクロカプセルが供給され る。 副溶液供給部 1 1 5からは副溶液が供給される。 動作を （1) 〜 （6) の順に説明すると、 （1), (2), (3) で DNAカプセ ル 9 aが送られ（ 4 )で送出される。 （ 5 )で副溶液供給部 1 1 5力、ら副溶液が 大量に放出され除去部 32により除去される。 （6)で DNAマイクロカプセル 9 bが送られる。 この方式は副溶液でノズルの中を洗うので DNA間の混合が 防げる。
(実施例 3 ：生体分子チップの作製例 （3)：チューブ方式）
次に、 繊維集束型方式を一つの例として本発明の具体的な生体分子チップの 製造方法と構成について述べる。 なお、 実施例では繊維収束型の製造法を例に 用いるが、 本発明の特徴の一つであるプローブの含まれる生体分子スポッ卜の 配置によりアドレスやチップ I D等のデータを埋め込む方法はピン （P I N) 法、 インクジェット法、 半導体マスク法等の他の製造法にも適用できる。 この方法ではまず中空糸のチューブ 1 30にプローブ 13 1がゲル状になつ て入った容器 1 32から、 特定の DNA, RNA, タンパク質等に対応するプ ローブ 13 1をゲル状の溶液とともに注入する。 1本ずつ異なるプローブ 13 l a, 13 1 , 1 3 1 c, 13 1 d等を注入したチューブ 1 30 a , 1 30 b, 1 30 c, 1 3 1 c, 1 3001等を図33 (b) に示すように、 x方向つ まり水平方向に束ねてシート 133を作成する。 さらに、 この束ねたシート 1 33 a, 1 33 bを重ねることにより図 33 ( c ) に示すようにチューブ 13 0がマトリクス状に配列されたブロック 137ができる。 チューブは円周状に 配置して円柱状のブロックを作成してもよい。 本発明の 1つの実施形態では、 この中にァドレスゃデ一夕を示すマーク用の マークチューブ 1 3 4を配置する。 なお、 第 2の方法ではブローブの溶液 1 3 5またはチューブ 1 3 0に特定の波長を反射もしくは吸収、 もしくは螢光を発 光する材料が含まれたマークチューブ 1 3 6を配置するが、 詳しくは後で述べ る。 図 3 3 ( c ) では便宜上 1 0 X 1 0のマトリクスを示しているが、 実際は 1辺が数百から数千のマトリクスである。 このブロック 1 3 7を Z方向にスライスすることにより、 チップ 1 3 8が完 成し、 固定板 1 3 9上に固定される。 固定板 1 3 9は、 チップを固定するため のもので、 検体を入れる容器を含んでもよく、 この形で出荷される。 このまま で検体を検査できる。 この固定板にはプローブ群の属性に対応して異なる固定 板 I D 1 4 0がバーコードや文字ゃピッ卜パターンで記録されている。 第 1の シート 1 3 3 aには、 工程管理用のチップ I Dやチップの属性データが本発明 のデータ埋め込み方法により記録されている。 この属性デー夕により異なるプ ローブ配列をもつチップを容易に識別できるため、 チップ 1 3 8に誤まった固 定板 I D 1 4 0が付与された場合でも照合することにより容易に発見できる。
(データの埋め込み方法）
このチップ 1 3 8上には、 各々のプローブのスポッ卜が配置され、 スポット の配置状態にデータが埋め込まれている。 本文では D N Aやタンパク質を検出 するプローブ 1 3 1が含まれたスポットを D N Aスボット 2と呼んだが生体分 子スポットと呼んでもよい。 ここでデ一夕の埋め込み方法を述べる。 具体的に は図 3 5の （3 ) に示すように、 生体分子スポット 1 4 1 e〜 1 4 1 pが例え ば 1 0ケ， X方向に並んで配置されている。 この両端には左端にマークスポッ 卜 1 4 2 a , 1 4 2 bが計 2ケ、右端にはマ一クスポット 1 4 2 c， 1 4 2 d , 1 4 2 eが計 3ケ配置されている。 このマークスポットには生体分子を含まな い場合をまず示す。 生体分子を含む場合を後で述べる。 マークスポッ卜は特定の波長に対して、 生体分子スポット 141と異なる光 学特性を示す。具体的には特定の波長に対する反射率や吸収率が変っていたり、 特定の波長に対する螢光の有無や螢光の強度が異なるため、 生体分子スポット 141とは明確に識別できる。 例えば励起光や照射光に対する反射や吸収が異 なると、 図 35の （3) の斜線で示したように光学的に明確に区別できる。 マ —クスポット 142の励起光に対する螢光の波長が生体分子スボット 141の 螢光の波長と異なっていても同様の効果が得られる。 このマークスポットに特 定の波長の光を照射して得られる反射光もしくは螢光の強度は図 35 (4) の ようになる。 （3)のマークスポット 142の群を 1つとみなして、識別マーク 143と呼び、識別マーク 143 e, 143 f を各々例えば 2 b i tの" 10"， "1 1 "等の符号を割り当てる。 図 35 (2) は識別マーク 143 e, 143 f を含む全体図で識別マークの間の生体分子スポッ卜 141の一部を省略して 示す。 この図には 7つの識別マーク 143 a~ 143 gが示されており、 各々 00， 10, 1 1， 01, 10， 1 1, 00の符号を割り当てる。 マークスポ ット 142が 4つ並んだ識別マーク 143 a, 143 gを同期マーク 144 a， 144 bとして用いると、 同期マーク 144の間には 5つの識別マーク 143 があるため、 10, 1 1, 01, 10， 1 1の 10 b i tのデータを埋め込む ことができる。 検查装置において走查ビームもしくは CCDでこれらのマークを読み取るこ とにより、 この領域から 10 b i tのデータが読み取れる。 この 10 b i tを 例えばァドレスデータに用いると、 この領域をみるだけでこの領域のァドレス が " 101 101 101 1" であることがわかるので、 識別マーク 143 cの 右側 3番目の生体分子スボット 141 Xは、アドレス " 101 101 101 1" の 23番目の生体分子スポッ卜である。 このことからこの生体分子スポッ卜の 識別番号 1 4 5は " 1 0 1 1 0 1 0 1 1— 2 3 " であることが特定できる。 こ のようにしてマトリクスの端から数えなくてもチップ上の全ての生体分子スポ ット 1 4 1の識別番号が 1ケ， 1ケ特定できる。 従来のようにマトリクス x、 y座標をマトリクスの端から求めた後に、 特定する手法をもちいなくてよい。 図 4 0の属性テーブル 1 4 6の中の、 この識別番号 1 4 5に該当する生体分 子スポット 1 4 1の属性情報を読み出すことにより、 さまざまな検査および診 断が可能となる。 この属性情報としては、 この識別番号の生体分子もしくは、 この生体分子のプローブにハイブリダィズする分子の D N A、 R NA, 他の悪 質などの配列または遺伝子情報、 または特定の疾病のマーカー情報などのこの 生体分子に関する属性情報が、 図 4 0の属性テ一ブル 1 4 6に含まれる。 実際の製造法、 例えばチューブを積み重ねる製造法では、 積み重ねの誤差が 蓄積されるため、 マトリクスの X軸および y軸の座標軸を正確に形成できる確 率は低い。 従って、 X , y座標から各々の生体分子スポットの識別番号を特定 しても合致しない可能性が高い。識別番号が間違っていると検査結果も異なる。 D N A等の検査において、 誤まった検査結果で患者の診断を行なうと、 誤診が 多発し深刻な問題を引き起こす可能性がある。 これに対し本発明では、 生体分子スポッ卜が正確なマトリクス状に配列され てなくても特定したい生体分子 1 4 1の近辺のみを局所的にみるだけで生体分 子 1 4 1の識別番号を正確に特定することができるという効果がある。 半導体 プロセス以外の生体分子チップの製造法でも大量の生体分子スポッ卜を含むチ ップの製造を可能とするものである。 また半導体プロセスのように完全なマト リクス配列であっても、 スポット数が増えると検查装置のカウント時の誤まり が発生し識別番号を誤まり可能性がある。 本発明を用いると、 生体分子チップ の端から X , yのカウンタをする必要がないためカウント誤まりが発生しない。 また、 各々の生体分子スポッ卜の識別番号を近辺をみるだけで入手することが できるので短時間で所望の生体分子スポッ卜の識別番号を特定できる。 具体的な手段としては、 例えば生体分子スポット 1 4 1 Xに波長 λ 2の螢光 を発する標識をもつ D N A, R N A等がハイブリダィズされていると、 波長 λ 1の励起光を照射すると、 波長 λ 2の螢光を発する生体分子スポッ卜 1 4 1 X が観察できる。 本発明のデータ埋め込み方法により、 この生体分子スポット 1 4 1 Xの識別番号を得て、 属性テーブルよりこの D N Α等の配列を知ることが できるので、 検体の分析や検査が可能となる。
(実施例 4 ：生体分子チップを用いた検査）
(検査の手順）
ここで検査や診断の手順を図 4 1のフローチャートを用いて説明する。まず、 ステップ 1 4 8 aでチューブ方式や半導体プロセス方式やインクジエツト方式 や P I N法等のチップ製造工程により作成した生体分子チップ 1 3 8の表面に、 螢光標識のついた検体を付与し、 ハイブリダィゼーシヨンさせる。 ステップ 1 4 8 bでハイブリダィズしていない不要な検体を除去する。 このチップを後で 述べる図 1 4に示すレーザ走査型検查装置もしくは、 C C D読み取り方式の検 查装置に装着する。 ステップ 1 4 8 cではチップ 1 3 8の第 1行目に書いてあ るチップ I Dもしくは かつ図 3 3の固定板 1 3 9上の固定板 I D 1 4 0を光 ビームまたは C C D等で読み取り、 まずチップ I Dや固定板 I Dが所定のもの であるかを照合する。 次にこれらの I Dが予め設定された I Dリストにあるか をチェックする。 以上のチェック結果が正しくないと停止する。 チェック結果 が正しい場合、 チップ I Dに対応する属性テーブル 1 4 6 (図 4 0参照） をィ ンターネットゃ L A N等のネットワーク 1 5 0を介して入手し、 検査装置 1 4 9のメモリー 1 5 1に一旦蓄積する。 そして検査モードに入る。 ステップ 1 4 8 dで m= 0に設定する。 ステップ 1 4 8 eで mを一つ増やし、 ステップ 1 4 8 で、 まず第 1波長 の励起光 をチップの表面に照射し、 レーザーや C C Dを走査しながら図 1 4のミラー 6 5， 6 6のような波長分離フィルタにより、 特定の波長の螢光を発する m番目 の生体分子スポットを探索する。 ステップ 1 4 8 gで発見するまで継続する。 m番目の生体分子スポッ卜を発見すると、 ステップ 1 4 8 hで励起光や参照光 を照射する。 反射率等の光学的特性が、 生体分子スポット 1 4 1と異なるよう に、 マークスポット 1 4 2の励起光の波長に対する光学的特性が設定されてい る。 このため、 図 3 5の （2 ) に示すように励起光もしくは参照光で光学的に 弁別できる。 この場合、 マークスポット 1 4 2が生体分子スポット 1 4 1と異 なる波長の螢光を発するように構成しても同様の効果が得られる。 こうして、 マークスポッ卜 1 4 2を検出する。 ステップ 1 4 8 jで n = 0とし、 ステップ 1 4 8 kで nを 1つインクリメントすると、 n番目の識別マ一ク 1 4 3の符号 を特定する。 ステップ 1 4 8 nで最後の nまで繰り返すと 1つのデ一夕列が入 手できる。 このデータ列には信頼性を上げるため、 エラー訂正コード 1 5 2が 含まれている。 このため、 ステップ 1 4 8 pでデータ列のエラー訂正を行い、 誤まりのないデータ列をステップ 1 4 8 qで得る。 ステップ 1 4 8 rで対象で ある生体分子スポットに最も近い識別マーク 1 4 3からのスポット数をカウン トすると、 図 3 5の （2 ) に示すように同期マークから対象とする生体分子ス ポット 1 4 1 (例 1 4 1 X ) までの生体分子スポッ卜の総数が算出できる。 ス テツプ 1 4 8 sでアドレスと前記カウン夕数から m番目の生体分子スポッ卜の 識別番号 1 4 5を特定する。 この時、 螢光の波長はフィルタ設定をみることに より特定できるので螢光の標識番号は特定されている。 ステップ 1 4 8 tでは、 メモリー 1 5 1からチップ I Dに対応した属性テー ブル 1 4 6を読み出し、 図 4 0に示すように特定の識別番号の D N A等の配列 データを得ることにより、 どの種の D N Aや R N Aやタンパク質が検体に含ま れているかがわかる。 ステップ 1 4 8 uでこの情報と識別番号をメモリ 1 5 1 の検査データベース 1 4 7に登録する。 ステップ 1 4 8 Vでは螢光を発してい る生体分子スポットがもう残っていないかを確認し、 まだ残っていればステツ プ 1 4 8 eに戻り次の螢光している生体分子スポットを探す。 もうない場合は ステップ 1 4 8 Xにおいて検査データベース 1 4 7のデ一夕を分析プログラム 1 5 5に送り、 ステップ 1 4 8 yでは分析した検査結果もしくは診断結果を出 力して作業を完了する。 以上、 説明したように本発明によれば生体分子スポッ卜の配列状態にァドレ スゃチップ I D等のデータが埋め込まれている。 このため識別番号を得たい生 体分子スボッ卜の周囲の生体分子スポットゃマークスポッ卜の配列状態だけか ら得たい生体分子スポッ卜の識別番号が得られる。 このデータの中にはァドレ スのみならずチップ I Dやチップの属性デ一タを含めることも可能である。 こ の場合は、 検査や分析に必要な全てのデータがチップそのものから得られる。 チップより得たチップ I Dと前述の固定板の固定板 I D 1 4 0を照合すること により、 固定板 I Dの誤まりを検查時にもチェックできるので、 工程ミスの固 定板 I Dの誤まりによる誤検出の発生要因を減らせる。 また固定板 1 3 9のな い生体分子チップ単体の流通も可能となり、 チップのコストを下げられる。 なお、 説明を容易にするため図 3 5のように、 生体分子を含む生体分子スポ ット 1 4 1と生体分子を含まないマークスボッ卜 1 4 2との 2種類のスポット により、ァドレス等のデータを埋め込む実施例を最初に説明した。この方法は、 マークスポットを追加するだけであるため製造時の管理が容易である反面、 生 体分子スポッ卜の密度が低くなるという利害損失がある。 この密度を上げるこ とが要求される用途には、 図 3 4の（a ') に示すように特定波長に対する反射 率， 吸収率， 屈折率， 螢光などの光学性質が （a ) の溶液 1 3 5とは異なるマ —ク溶液 1 5 3をチューブ内に入れる。 （b )のチューブ 1 3 0 cに示すように このチューブを配列することにより、 （d )に示すようなマーク生体分子スポッ ト 1 5 4がチップ上に形成される。 マーク付とマーク無しの 2種類の生体分子 の溶液を準備することが効率が悪い用途の場合はチューブ 1 3 0にマークをつ けたマークチューブ 1 3 4 , 1 3 6を用いてもマークの感度は低下するが、 図 3 6で説明するマーク生体分子、スポット 1 5 4とほぼ同様の効果が得られる。 この製造法は他にも適用できる。ピン方式の場合は図 2の主溶液 4もしくは、 副溶液 8にマーク材料を入れてマーク溶液 1 5 3を作成し、 図 3 8のように白 色で示す通常の溶液と黒色で示すマーク溶液の生体分子を基板 1上に固定させ る。 これにより生体分子スボット 1 4 1 a〜 1 4 1 iとマーク溶液 1 5 3を含 むマーク生体分子スポッ卜 1 5 4を、 図 3 8にしめすように基板 1上に形成す ることができる。 図 3 8は図 3とほぼ同じ動作をするため説明は省略する。 インクジェット方式の場合は、 図 1 1で示した同期カプセル 2 3 d , 2 3 e の代わりにマーク溶液を含む生体分子の入ったマークマイクロカプセル 1 5 6 を封入し、 図 3 9の（4 ) ( 5 ) ( 6 ) ( 7 ) に示すように基板 1上にこのカプセ ルを付着させるようにすれば、 図 3 8と同様の生体分子スポット 1 4 1とマー ク生体分子スポット 1 5 4の配列ができる。 また、 半導体マスクを用いる場合 もマーク生体分子スポッ卜部にマークとなる材料を積み重ねればよい。 上述の 3つの製造法の場合も、 チップの基板上の生体分子スポット 1 4 1と マーク生体分子スポット 1 5 4の配列状態は図 3 6と同様である。 また、 図 3 5のようにマーク生体分子スポット 1 5 4の代わりにマークスポット 1 4 2を 用いてもチューブ式と同様の効果が得られる。 この場合は 3つの製造法におい て、 生体分子を入れないでマーク溶液のみを溶液もしくは材料をチップの基板 上に固定すればよい。 4つの製造方法の実施例を述べたが、 このようにして 4 つの例以外の様々な生体分子チップの製造法においても、 本発明を適用するこ とができる。
ここで図 35に戻り別のデータ埋め込み方法を述べる。 図 35の （2) (3) は 連続する個数を 1ケから nケとしたマークスボット 142を配列し、 ァドレス 等のデータを埋め込んだ状態を示している。 図 41以下カツコ内は （図 36の 場合を示す） の （5) では、 マークスポット 142 (マーク生体分子スポット 154) 間の間隔を埋め込みたいデータに応じて変えることによりデ一夕を埋 め込んでいる。 具体的には、 8つの生体分子スポット分の間隔をもつ 2つのマ ークスポットを同期マーク 157と定義する。 同期マーク 157 a, 1 57 b の間のマークスポット 142 (マーク生体分子スポット 154) の間隔は各々 4， 5, 6, 7, 4であるので、 7進法で 5桁つまり、 7の 5乗分のデータを 埋め込むことができる。 このデータにアドレスデータ， エラー訂正コード， チ ップの属性データを含まれることができる。 この場合、 マークスポットは一番 間隔が長いため容易に検出できる。 また、 図 35 (図 36) の （6) は、 2つ連続したマークスポッ卜 142 (マ —ク生体分子スポット 154) を同期マーク 158として配列した方法を示し ている。 この場合、 同期マーク 158 a， 1 58 b間のマークスポッ卜 142 (マーク生体分子スポット 154) の間隔は 3, 6, 4, 5, 8であるため、 7の 5乗のデータが埋め込むことができる。 図 37の （a) はチューブ方式のチューブに扁平チューブ 160を用いて、 長い長生体分子スポット 161 a, 161 b, 161 cと生体分子スポット 1 41 a〜l 41 kを配置したものである。 長形生体分子スポット 161 aを 1 つのマークスポットと見なすと、 2つ並んだ長形生体分子スポット 16 a， 1 61 bは同期マーク 162と定義できる。 図 35の （6) の同期マーク 158 と同様にして、 図 37の生体分子スポット 141 k, 141 jの 7個の配列か ら 7のデ一夕が読み取れる。 こうして、 図 37 (b) に示すように長形生体分 子スポット 161 bと次の長形生体スポット 161 (図示せず） との間に "7 5456" の 8進法の 5桁のデ一夕を埋め込むことができる。 本発明ではエラー訂正符号を用いてデータの誤まりを訂正する手法をとつて いる。 10ビットの場合は図 1 10のデータ構成図に示すように A。から A9ま での 10ビッ卜の元データ 159に対し、 リードソロモン符号方式や夕ーポ符 号を用いて生成した C。， の 2ビットのエラー訂正符号 152を付加するこ とにより、 エラーが訂正される。 このため埋め込むデータの信頼性が上がりァ ドレス等の重要デ一夕を間違えることがなくなる。 図 42では横方向のみのェ ラー訂正符号を用いたが、 縦方向のエラー訂正符号を加えた積符号方式にする と演算や元データの入手に時間を要するが埋め込みデータの信頼性が向上する。
(実施例 4 ：生体分子チップ用検出装置）
以上のようにして、 キヤプチヤー DN Aが配置された DN Aチップ， DNA 基板が製作できる。 この DN A基板を用いることにより DN Aやタンパク質の 検査ができる。 検体から c DNA等の DNAを抽出し、 蛍光材 38を標識として附加した標 識 DNA22を作成する。 図 13 (1) に示すように本発明の D N A基板上に 注入する。 摂氏数十度加熱等の特定の条件下におくことによりハイブリダィゼ ーシヨンを生じせしめる。 図 13 (2) に示すように n番目の DNAスポット において、 標識 DNA22とキヤプチヤー DNA3 aとが結合する。 ここでこの標識 DN Aや標識タンパク質を本発明の DN A基板を用いて検出 する方法について述べる。 図 14は、 検出用の検出装置 39のブロック図を示 す。 まず左半分のブロックを説明する。 レーザー等の励起用光源 40から出た 光は波長選択性をもつミラー 41によりレンズ 42により収束し、 基板 1上に 焦点を結ぶ。 基板 1からの反射光はミラー 41と偏光ミラー 42を介して検出 部 43に達し、 フォーカス誤差信号検出部 45によりフォーカス誤差とトラッ キング誤差が各々、 フォーカス制御回路 46， トラッキング制御回路 47に送 られ、 ァクチユエ一夕一 48によりレンズ 42が駆動され、 焦点とトラツキン グが合うように制御される。 フォーカスオフセッ卜信号発生部 49とトラック オフセット信号発生部 50により、 標識検出信号を最適化するためフォーカス とトラッキングにオフセッ卜が加えることができる。 本発明では DN Aスポッ ト 2の配置に意図的に変調を加え位置情報を含めている。 このデータを再生す る手順を説明する。 主信号は主信号再生部 69で再生され、 位置情報検出部 64により位置情報 が検出され、 トラック番号出力部 52と DNAスポット番号出力部 5 1から走 查中の DNAスポッ卜の番号とトラックの番号がデータ処理部 55に送られ、 DNAスポットが特定される。 図 5に示したデータ領域 1 8からの信号は主信号再生部において E FMや P M等の復調部によりデータとして再生され、 ECCデコーダ 53でエラー訂正 され、 図 6に示す D A基板属性デー夕を D N A基板属性データ読み取り部 5 4により再生し、 デ一夕処理部 55に送る。 データ処理部 55では現在走査中 の DNAスポッ卜 2 aのキヤプチヤ一 DNA識別番号 58がわかるので、 ミラ 一 65により第 1標識信号検出部 60の蛍光データに対応させることにより、 特定の識別番号のキヤプチャ一 DN A 3に対応する第 1識別 DN Aの蛍光レべ ル等の標識強度データが標識信号出力部から出力される。 DNAスポッ卜 2 aに結合している第 1標識 DNA 22の蛍光色素 38へは、 第 1波長 λ。の光源 40からの励起光が照射される。 蛍光が発せられ半減期経 過すると、 蛍光レベルは半分になる。 半減期は数 n sから数十 sである。 図 1 7の （1) に励起光からの出力 （2) に励起光によって発光した蛍光材 料もしくは蛍光色素の蛍光強度を示す。 図では t = t 6において半減期に達す る状態を示している。 ここで、 図 1 6を用いて波長を分離する方法について詳しく述べる。 λ0, λ !, λ2の複数の入射光のうち、最も強度の大きい波長 λ。の励起光は λ。/4 の膜厚の光学膜 68 aをもつミラー 41により反射される。 波長 をもつ第 1標識の蛍光は、 4の膜厚の光学膜 68 bをもつミラ一 65で反射する が、 波長 λ2の蛍光はミラ一 65を透過する。 こうして 3つの波長は分離され る。 分離波長の透過光量は 1/1 000以下になるので、 お互いのクロスト一 クが抑圧される。 このため、 弱い蛍光標識レベルでも検出できる。 λ。に対す る λΖ4フィルタを追加することにより、 分離度をさらに高めることができる ので、 励起光源 40の成分を抑圧でき SZN比を上げられる。 また、 図 1 8に 示すように励起光ビーム 71を DNAスポッ卜 2対して小さくする。 例えば数 ； iim程度に小さくする。 すると DN Aスポット 2を走査方向つまり走査トラッ ク 72方向に分割できる。 分割した部分をセル 70 a、 70 b, 70 c、 70 dと呼ぶと、 走査方向に 4つデータが得られるので、 より精密に蛍光量の分布 を測定できる。 セル 70 g, 70 hを測定する場合は、 トラックオフセット信 号発生部 50において V。なるトラック誤差信号を意図的に発生させ、 トラッ キング制御回路 47に与えると、 トラック方向にオフセットが発生し、 図 18 の走查トラック 72 aに示すように、 トラックがずれ、 セル 70 g, 7 O hを 走査し励起光を与える。 逆のトラック誤差信号を与えるとセル 70 e， 70 f を走査できる。 こうして図 18の場合、 DN Aスポット 2を 8ケのセルに分割 して走査し、 励起光を与えることができる。 次に図 20を用いて検出手順を説明する。 図 20の （1) は、 DNA基板 1 に DNAスポッ卜 2 a〜2 iが配置されている。 （2) で第 1の蛍光波長ぇ丄の 標識をもつ第 1の標識 DN A 22 aと第 2の蛍光波長 λ2の標識をもつ第 2の 標識 DNA22 bを基板上に注入し、 ハイブリダィゼ一シヨンを起こさせる。 第 1標識 DNA22 aは DNAスポット 2 b， 2 e, 2 hの DNAと相補的に 結合し、第 2標識 DNA22 bは DNAスポット 2 hと結合する。 （3)で乾燥 させ、 波長 λ。の励起光源 40で走査を開始する。 （4) は励起光の反射光の励 起光検出信号である。 波長 λ。の励起光による蛍光には λ。の波長成分は含まれ ないので、 λ。だけの検出信号が得られる。 ガラス等の基板 1の表面は反射率 をもっているが、 励起光検出信号の信号レベルを上げるために図 1の基板の表 面にさらに反射層を形成してもよい。 DNAスポット 2の λ。に対する反射率 と基板 1の表面の反射率の違いから （4) のような検出信号が得られる。 図 1 0の DNAスポットの形成手順において説明したように、 本発明の基板 1にお いては DN Αパターンや配置を特定デ一夕に応じて変化させることにより位置 データ等を埋め込んでいる。 （4)に示すように検出信号の間隔が異なり、 （5) のように各々 00, 01， 10， 00, 01， 01の信号を再生できる。 この 信号から （6) のような位置デ一夕つまりアドレス情報が再生できる。 従って 例えば DNAマーク 2 aは、 260番目のトラックの 1 128番目のアドレス に位置することがわかる。 検出装置は基板 1のデータ領域 18から図 6で説明 したように DNA基板属性データを得る。 具体例をあげると、 DNA番号位置 情報 20の中の 260番目のトラックの DN A識別番号の開始番号 =243 1 42である。 従って、 244270の識別番号の DNAであることが特定でき る。 さらに暗号鍵 73を入手可能な使用者の場合は喑号デコーダ 74により D N A番号別配列情報 2 1の DNA番号 = 244270の DN A配列情報の暗号 が復号されるので、 DNAスポット 2が ATCTAGTA · · 'の DNA配列 をもつ DNAであることまで特定できる。 ただ、 暗号鍵 73をもたない使用者 には、 DNA配列は復号されないので、 たとえ DNAスポットの蛍光デ一夕が わかっても個人の DNA情報に関するプライバシ一は守られる。 図 6の追記デ —夕領域 76には、 ハイブリダィゼーシヨンした標識 DNAの第 1標識属性デ 一夕 77と第 2標識属性データ 78が追記されており各々の標識の励起光波長 410 n m、 41 0 n m、蛍光波長 700 nm、 600 n m半減期 100 n s、 100 n s等が記録されているので、 検出装置はこの追記データにより動作の チェックもしくは設定ができる。 図 20に戻り励起光による標識の蛍光の測定手順を述べる。 まず図 1 8で述 ベたように走査トラック 72の場合 47のセル 70 a、 70 b、 70 c、 70 dを励起ビーム 7 1は走査する。 DNAスポット 2 bの場合、 波長 の蛍光 が発生し、 第 1標識信号検出部 （図 14) により検出され （8) のような 4つ のセルに対応した第 1標識検出信号 85 aが検出される。 DNAスポット 2 g を走査した場合は、 波長 λ2の蛍光が発生し、 （9) のような第 2標識検出信号 85 bが発生する。 オフセットをかけた図 1 8で、 走査トラック 72 aの場合 は （1 0) に示すように 2つのセルの蛍光だけが検出された標識検出信号 85 cが得られる。
本発明では、 さらに高い標識 DN Aの検出感度が必要な場合は励起光源 40を 間欠発光させる。 基板の直線方向もしくは回転方向の移動量を移動量検知部 8 6により検知し、 移動量に応じてパルス発光制御部 87により、 パルス発光信 号 88または逆相の副パルス発光信号 87を発生する。 1回目の走査では、 （1 1)に示すように、パルス発光信号 88を光源 40に与えると、パルス発光し、 1番目と 3番目のセルであるセル 70 a， 70 cの蛍光が発生する。 この方式 だと光源 40が OFFの状態の間に蛍光を検出するため、 極めて高い SZNが 得えられる。 例えば （13) に示すような標識検出信号 85 dが得られる。 こ の場合第 1標識検出部の受光部を若干シフトさせると、 受光効率がよくなる。 2回目つまり偶数回目の走査においては、 （12)に示す、逆相の副パルス発光 信号を光源 40に与え、同じトラック 72を走査させる。 1回目と逆相なので、 今度はまず 2番目と 4番目のセルであるセル 70 b、 2クロック後で 70 d (図 18) に励起光が照射される。 次の 1クロックの期間中は励起光が OFFにな るので、 セル 7 O bもしくは、 70 dの蛍光を励起光の妨害を受けずに検出で きる。 こうして 2回走査することにより、 高感度を実現しながら全てのセルの 蛍光レベルを検出できるという効果がある。 図 31のフローチャートを用いて 説明する。 ステップ 1 18 aで 1回走査しそのトラック上の全 DNAスポット の配置情報をメモリーに記憶する （ステップ 1 18 b, 1 18 c)。すると、 ス テツプ 1 18 dで 2回目以降は一定速度で走査すれば DNAスポッ卜の位置は メモリ一から読み出すことにより再現できる （ステップ 1 18 f )o 図 31および図 32を用いて説明するとステップ 1 18 gで奇数クロック時 に励起光を間欠発光 （図 32の （2)) させる。 蛍光が発生 （図 32の （4))。 ステップ 1 18 hで図 32 (3) の検出許可信号に基づき蛍光を検出 （図 32 の （5)) する。 3回目の走査では、 ステップ 1 18 jで偶数クロック時に励起光を間欠発光 (図 32の（6))。ステップ 1 18 kで間欠的に蛍光を検出する（図 32の（9))。 こうして、 励起光の影響がなくなるため SNが向上する。 こうして本発明ではパルス発光させても高い線方向の精度が得られる。 トラ ック方向の精度はパルス発光で問題ない。 次に位置分解能を高めながら、感度を高める方法を述べる。図 1 9において、 基板 1は移動しているため、セル 70 bは（1) (2) (3) (4) (5) (6) の 順で移動する。 この蛍光量を測定するには、 光検出部 90をアレイ構造 91に して、 （ ) (2') (3') (4') (5 ') (6') のように移動量に応じて次々と 切り変えて行くことにより、 高い感度が分解能を保ちながら、 得られる。 図 2 1は、 ブロック図を示し、 移動量検知部 87からの信号と DNAスポット 2の 同期信号に応じて切替器 92によりアレイを切替えセル 7 O bの蛍光を追跡し、 加算器 93で、 蛍光のデータを累積し出力する。 この場合、 レンズ 42の焦点 距離 f に対してセルの中心からの移動量が f X 0. 05以内であれば、 アレイ 9 1でセルを検出可能である。 検出装置における標識検出信号リスト 94は、 図 22に示すようなデータと なる。 このデータは励起光により図 5のデータ領域 1 8に記録される。 この場 合、 1ケの基板に全てのデータがまとめられるので、 データを誤まる可能性が なくなり、 誤診等の事故を防げる。 図 23は、 基板 1に記録層 95を追加するとともに反対側に光源 40とレズ 42 aを配置したものである。 記録層 95にデータを記録できるため大容量の データ記録が可能となる。 図 24は、 上下 2つのァクチユエ一夕 48、 48 a を機械的に結合したものである。 この場合、 図 25に示すように DNAスポッ ト 2 aの各位置が記録層 95のアドレス 96で規定できるので、 開始ァドレス 97、 終了アドレス 98、 最内周トラック番号 99、 最外周トラック番号 1 0 0により、 DNAスポット 2 aの外形が特定でき、 DNAスポットのアクセス も正確に高速に行なえる。 この対応リストは記録層 95に記録しておくことが できる。 図 26は DNAスポット 2 a、 2 b、 2 cを長円形にしたもので、 走 查トラッキングがより正確に行なえる。 図 27、 図 28は図 5の DNAチップ を円形にしたものである。 特に図 28は裏面全体を使えるので記録容量が大き いため、 全ての DNA配列を収容できる。 本文中では DNAという用語を用い たが標識対象としては本明細書において定義される生体分子であればどのよう な物質 （たとえば、 タンパク質） でもよい。 DNAに代えて RNAを用いても よい。また、基板に配置され得る限り、細胞または組織の一部であってもよい。 また、 実施の形態では DN A基板の製造法の例示としてピン方式およびイン クジエツト方式とを用いて本発明の実施例を説明した。 しかし半導体プロセス 方式にも適用できる。 図 29に示すように半導体プロセス方式では、 ガラス基 板にプローブ DNAを配置し、 図 29の （2) のようにリソグラフィーを用い てマスク 1 20を用いてマスキングを行い特定のプローブ DNAに光を当て、 伸長反応の活性化させて図 29の （3) のように A、 アデニン 1 23なるプロ ーブ DN Aを形成し、 次に図 29の （4) (5) では C、 シトシン 124を形成 する。 この伸長反応を A, C, G, Tの 4回くり返し 1層を完成させる。 図 2 9の （6) に示すように 4N回繰り返すと N塩基長のプローブ DNAが形成さ れる。 この半導体プロセス方式の DN Aチップの製造において、 本発明を用い てマスキングの開口部の配置を図 1 0の （7) のようにずらすことにより、 図 29では （1) のように本来のマスク 1 2 1 bに対してマスク 1 21 aのよう に特定データに対応してずらすことにより、 位置データを DNAスポット配置 の中に埋め込み記録することができる。 (実施例 6 ：ネッ卜ワーク型検査装置）
本発明の生体分子チップを用いた検査システムの動作を説明する。 図 4 3は 本発明の検査システムの動作フロー図である。生体分子 出部 1 7 2において、 被験者 1 7 0から採取した試料 1 7 1を用いて生体分子の抽出もしくは、 精製 もしくは増殖を行ない検体 1 7 3を作成する。 主検査システム 1 7 4の検査部 1 7 5において、この検体 1 7 3を生体分子チップ 1 3 8に注入し反応させる。 すると、 前述のように特定の生体分子スボット 1 4 1のプローブと検体 1 7 3 の一部の分子がハイブリダィズを起こす。 この部分の生体分子スボットは螢光 等の標識情報を示すので容易に検出できる。 一方、 生体分子チップ 1 3 8から チップ I D 1 9が検出できる。これらの検査データはチップ I D 1 9 (基板 I D 1 9をチップ I D 1 9とも呼ぶ）とともに暗号化して、通信部 1 7 6を介してィ ン夕ーネット 1 7 7もしくは通信回路を通して、 検査センター等の副検査シス テム 1 7 8の通信部 1 7 9に送られる。 この後、 分析システム 1 8 0の分析部 1 8 1に送られる。 分析部 1 8 1では該当するチップ I Dの各々の生体分子ス ポッ卜に対応する属性データが識別番号一属性データベース 1 8 4から得るこ とができる。 得た属性データと標識番号から検体 1 7 3の遺伝子やタンパク質 等の状態を特定することができる。 遺伝子情報の場合の分析結果を図 4 5に示す。 まず、 遺伝子配列に対応する 遺伝子番号 1 8 3を示す。 その番号の遺伝子に対応する遺伝子属性 1 8 4を示 す遺伝子属性デ一夕には、 遺伝子の配列や疾病 aや性格等に関するマーカー等 のデータが含まれる。 この種の検査は特定の疾病の検査や特定の分子の検査に 用いられるため主検査システム 1 7 4から要求出力、 具体的には例えば "疾病 aに関する情報を出力して欲しい" といったデータが送られてくる。 図 4 5の 選択出力 1 8 5に示すように要求出力 1 8 6に関連する情報のみが選択部 1 8 2で選択され、 出力部 1 8 3より暗号化されて通信部 1 7 9， インターネット 1 8 7を介して主検査システム 1 7 4に送られる。 遺伝子検査においては、 検査， 分析の過程において当初目的としなかったデ 一夕も得られる。 例えば、 特定のガンの遺伝子情報を得たい場合に、 別の疾病 や性格、例えば、若年性アルツハイマー等の治療困難で不可避の疾病データや、 破滅的な性格等の当初の目的外の遺伝子情報が出力されてしまうと被験者の利 益を損なう恐れがある。 またこの種の情報が不用意に流出するとプライバシー の問題が発生する。 本発明のように要求された出力には関連のない情報や生の 遺伝子情報を選択部 1 8 2でフィルタリングすることにより、 上記のような不 必要な情報出力を防ぐことができる。 さて、 主検査システム 1 7 4に送られたチップ I Dに対応する要求した検査 結果は、 診断システム 1 8 7で受信され診断部 1 8 8で処理される。 チップ I D—被験者対応データベース 1 9 1からチップ I D 1 9からどの被験者 1 7 0 に関する情報であるかを特定できる。 全てのチップ 1枚 1枚のチップ I Dは異 なっている。 このため、 どのチップがどの被験者のものであるかがわかる。 こ のデータは副検査システムには送られないため、 患者のデ一夕が検査部門や病 院の外部に漏れることを防止できる。 主検査システム側では被験者とチップ I Dとの関係はわかるが、 そのチップ I Dの各々の生体分子スポッ卜の属性デ一 夕をもっていない。 副検査システムから属性デ一夕を得ない限り全体的な遺伝 子情報はわからない。 つまり、 主検査システム 1 7 4と副検査システム 1 7 8 は、 不完全な情報をそれぞれ補完的にもつことによりセキュリティを保ってい る。 こうして被験者の遺伝子情報のセキュリティが守られる。 この場合、 チップ I Dは 1枚毎に異なりかつ製造時に乱数化された番号が付 与されている。 このため、 もし一つのチップ I D番号のチップに関する属性情 報、 例えば生体分子スポッ卜の各識別番号に対応する生体分子の属性データが 全て公けになった場合でも、 特定のチップ I Dと各々のチップ I Dの間には全 く相関がないため他のチップ I Dのデータを特定することはできない。 副検查 システムの機密性を保つ限りシステム全体のセキュリティが守られる。 また主 検査システムの機密性が保たれれば、 チップと個人 I Dとチップを第 3者が入 手しても、 個人とを関連づける情報が得られないので、 さらにセキュリティが 上がる。 診断部 1 8 8で被験者の疾病等の履歴データと、 副検査システムから得た検 查結果から診断結果を出し、 診断結果出力部 1 9 2から外部に出力する。 また は、 治療方針作成部 1 8 9において診断結果に基づき、 治療方針を複数個作成 し、 優先順位をつけて治療方針出力部 1 9 0から出力する。
(疾病以外の遺伝子情報の活用）
上記の例では要求情報としては、 特定の疾病に関連する情報を指定して要求 出力 1 8 6として送信した。 さらに進めると、 遺伝子情報から被験者の性格等 の精神的属性が得られる。 例えば、 第 1 1番染色体のドーパミン D 4レセプ夕 —の第 3ェキソンの長い人間は、 挑戦的性格であることが知られている。 この ように今後、 遺伝子情報から各個人の性格等の属性情報が次々と解明されてい く。 この点を利用して、 図 4 3の要求出力 1 8 6に被験者の性格等の精神的特 徴を示す属性データを疾病データに加えて追加する。 すると副検査システムか ら診断システム 1 8 7へ、 被験者 1 7 0の性格， 適性等の情報が送信されてく る。 治療方針作成部 1 8 9の治療方針案の優先順位を、 このデータ被験者の属 性， 適性データに応じて変更する。 例えば、 高リスク， 好結果を好む被験者に は高リスクで高い効果が得られる治療案の優先順位を高める。 低リスクでそこ そこの結果を好む被験者には、 安全であるが効果の高くない治療案の優先順位 を高める。 この方法により、 被験者や患者の性格や適性に応じた治療方針を示 す診断システムが実現する。
(実施例 7 ：スタンドアローン型検査装置）
図 4 3のネットワーク型検查システムの実施例を用いて本発明のセキユリテ ィ等の動作を説明したが、 図 4 4に示すようなスタンドアローン型の検查シス テム 1 9 3にも本発明は適用できる。 図 4 3のネットワーク型検査システムでは主検査システムと副検査システム の 2つのシステムからなる。 後者は検査センターのように中立的な機関により 運用され機密性を高めることにより全体のセキュリティを保つことができる。 これに対し図 4 4のスタンドアローン型では、副検查システム 1 7 8の代わり、 システム内部に機密性が高いブラックボックス部 1 9 4が設けられている。 ブ ラックボックス部 1 9 4では、 出力に必要な情報以外の内部情報は全く外に漏 れず、 必要なデータのみ入出力部 1 9 5から出力される。 このブラックボック ス部 1 9 4により情報のセキュリティが保たれる。 大部分は図 4 3と同じ動作をするので図 4 3と異なる点のみ説明する。まず、 検査部 1 7 5では公開鍵暗号関数等を用いて暗号化された生体分子スボット- 属性データ 1 4 6等の暗号データがチップ 1 3 8より再生され、 ブラックポッ クス部 1 9 4へ送られる。 この喑号デ一夕はブラックボックス部 1 9 4の内部 の暗号復号部 1 9 7で平文データに復号される。 この平分デ一夕には生体分子 チップの各々の生体分子スポッ卜に関する属性情報が含まれ、 これらの属性情 報は生体分子スポッ卜の識別番号一属性データベース 1 8 4に追加される。 図 4 3の場合はネットワークを用いて主検査システムが検査セン夕一等の副 検査システムのデータベース 1 8 4をアクセスしデ一夕を得る。 このため検査 センター等の副検査システム側では全世界で生産されたチップの全ての最新の データを入手して、 その都度更新する必要があった。 また、 主検査システムの 方もネットワークを使わない限り検査結果を得ることができない。 しかし、 図 4 4の方式では最近製造されたチップであってもその属性データ 1 4 6は生体 分子チップの中にあり、 その都度、 チップが検査システムに装着される度にこ の属性情報は、 識別番号一属性データ対応データベース 1 8 4に自動的に記録 更新される。 このためネットワークに接続しなくてもよい。 また検査システム のメモリーには最低チップ 1ケ分のデータを保存すればよいため、 メモリ容量 を大巾に小さくできる。 この方式の場合、 移動型の検査装置に使うことも可能 となる。 図 4 3と同様、 この方式においても主検査システムから要求された出 力に関連する情報のみ選択部 1 8 2により選択されて、 ブラックボックス部 1 9 4から主検査システム 1 Ί 4の診断システム 1 8 7に送られる。 なお、 ブラックボックス部 1 9 4の製作方法としては、 例えば 1チップの L S Iにブラックボックス部 1 9 4を入れて外部端子は入出力部 1 9 5と暗号復 号部 1 9 7のみに限定すれば、 外部から内部のデータは読み取ることができな いためセキュリティが保たれる。 以上のように本発明の暗号デ一夕を含む生体 分子チップと本発明のスタンドアローン型検査システムにより、 ネットワーク や外部入力データを用いることなく被験者の情報セキュリティを守りながら必 要な検査や診断を実施できる。 なお、 生体分子チップの属性情報は、 生体分子スポットの配置データに埋め 込む実施例を示したが、 図 5のようにチップと一体化された基板上にピットマ —ク等で光学的に記録してもよい。 また、 図 4 6に示すように基板 2 0 0上に 生体分子チップ 1 3 8と、 不揮発メモリー 2 0 1をもつ I Cチップ 1 9 8と電 極 1 9 9を設け、 I Cチップ 1 9 8の不揮発メモリー 2 0 1に記録してもよい。 検査システムにおける前記属性情報の読み出し方法も光学的に読み出ししても よいし、 電極 1 9 9等から電気的に読み出ししてもよい。 本明細書において引用したすべての刊行物、 特許および特許文献は、 本明細 書において、 個々に具体的に参考として援用されるように参考として援用され る。 本発明は、 種々の特定および好ましい実施形態および技術を参照して記載 してきた。 しかし、 多くの改変および変更が本発明の趣旨および範囲内でなさ れ得ることが理解されるべきである。 なお、 実施の形態の説明において、 生体分子スポットの特定の 1つの配列方 向と同じ方向に生体分子スポッ卜の配列を変化させる例を用いて説明した。 し かし、 説明を省略したが、 他の方法も容易に実施できる。 まず、 生体分子スポ ットの大きさを変える方法がある。 具体的には、 生体分子スポットの大きさが 小のものを" 0 1 "のデ一夕に割り当てる。 中の大きさの生体分子スポッ卜の"
1 0 " を、 大の大きさに" 1 1 " を各々割り当てる。 こうして 1つの生体分子 スポッ卜の 3値のデータを埋め込むことができる。 次に、 生体分子スポッ卜の特定の 1つの配列方向と垂直方向に、 世知 I分子 スポットの配置を基準位置より意図的にずらす方法がある。 具体的には、 基準 位置に対して意図的に + 2 0 %ずらした配置の生体分子スポッ卜の" 0 1 " な るデータを割り当て、 0 %つまり、 ずらさない生体分子スポットに" 1 0 " を 割り当て、 — 2 0 %ずらした生体分子スポットに" 1 1 " を割り当てると 1つ の生体分子スポッ卜に 3値のデータを埋め込むことができる。 当然ずらす量ま たは分解能を増やせば、 5値、 7値などの多値データを埋め込むことができる。 また、 生体分子スポットの配置は変えないで、 特定の配列方向と垂直方向に 生体分子スポッ卜の大きさを変える方法がある。 たとえば垂直方向に長い楕円 状にした生体分子スポットに" 0 " のデータを割り当て、 円形の生体分子スポ ットに" 1 " のデータを割り当てることによって、 2値のデータを埋め込むこ とができる。 また配列方向と同一方向に生体分子スポッ卜の大きさを変化させ てもよい。 上記埋め込み方法の複数方式を同時に用いれば、 さらに埋め込むデータ量も 増やすことができる。 産業上の利用可能性 以上のように本発明は生体分子 （たとえば、 D N A、 R N A、 タンパク質、 低分子など） の配置またはパターンそのものを変化させ、 位置情報を埋め込ん でいるので余分な工程を増やすことなく、 従来のような高精度な位置合わせは 不要とする。 生体分子の種類が多く、 密度が要求されるようになった時に有効 性が増す方式である。 また、 検査装置は励起光源により D N Aスポットの位置 情報をよむことができるので相対的な位置決めでよい。 従来方式のような高精 度の絶対的な位置決め装置は要らなくなるので、 簡単な構成で装置を実現でき る。 また基板上にデータを記録してあり、 励起光で読めるので、 部品を増やす ことなく同一の基板から生体分子スポッ卜の属性データを読み出すことができ るので、 データの照合ミスがなくなる。 以上のように顕著な効果があるため、 生体の検査装置および診断装置の普及を促進させるものである。

Claims

請求の範囲
1. 生体分子基板を製造する方法であって、
1) 1セットの生体分子および基板を提供する工程：
2) 前記セットの生体分子の各々の生体分子種ごとにマイクロカプセル化す る工程；
3)マイクロカプセル化された前記生体分子を、前記基板に吹き付ける工程、 を包含する、 方法。 2. 前記マイクロカプセル化する工程の後に、 マイクロカプセル化された前記 生体分子を洗浄する工程をさらに包含する、 請求項 1に記載の方法。
3. 前記吹き付ける工程は、 インクジェット方式である、 請求項 1に記載の方 法。
4. 前記インクジェット方式は、 バブルジェット方式である、 請求項 3に記載 の方法。
5. 前記吹き付ける工程において使用される溶液の温度を、 前記マイクロカブ セル化された前記生体分子のシェルの融点をよりも高くする工程、 をさらに包 含する、 請求項 1に記載の方法。
6. 前記 1セットの生体分子のうち、 異なる種の生体分子のマイクロカプセル は、 異なる位置に配置される、 請求項 1に記載の方法。
7. 前記吹き付ける工程は、 P I N法である、 請求項 1に記載の方法。
8.前記生体分子は、 DNA、 RNAおよびペプチドの少なくとも 1つを含む、 請求項 1に記載の方法。
9. 前記生体分子は、 DNAである、 請求項 1に記載の方法。
10. 前記生体分子は、 c DNAまたはゲノム DNAである、 請求項 1に記載 の方法。
1 1. 前記マイクロカプセルの種ごとに特有の標識をする工程をさらに包含す る、 請求項 1に記載の方法。
12. 生体分子チップであって、
基板：および
前記基板に配置された生体分子とチップ属性デ一夕と、
を備え、
前記チップ属性デー夕が、 前記生体分子と同じ領域に配置されている、 生体分子チップ。
13. 前記チップ属性データは、 チップ I Dおよび前記基板に関する情報を含 む、 請求項 12に記載の生体分子チップ。
14. 記録領域をさらに含み、 前記記録領域は前記生体分子と前記チップ属性 データと同じ基板上に配置され、 前記記録領域には被験体デ一夕および測定デ —夕の少なくとも一方が記録される、 請求項 12に記載の生体分子チップ。
15. 前記生体分子を検出する手段と同一の手段を用いて読めるように前記チ ップ属性データが記録されている、 請求項 12に記載の生体分子チップ。
16. 前記基板に特異的なマークがさらに付されている、 請求項 12に記載の 生体分子チップ。
17. チップ属性データに基づく特定のマークが配置されている、 請求項 12 に記載の生体分子チップ。
18. 前記チップ属性データは、 前記生体分子属性データを含む、 請求項 12 に記載の生体分子チップ。
19. 前記生体分子のアドレスに関する情報がさらに記録されている、 請求項 12に記載の生体分子チップ。
20. 前記アドレスは、 トラッキングアドレスである、 請求項 19に記載の生 体分子チップ。
21. 前記チップ属性データは、 暗号化されている、 請求項 12に記載の生体 分子チップ。
22. 前記生体分子を検出するために使用される標識に関するデータが記録さ れている、 請求項 12に記載の生体分子チップ。
23. 前記標識に関するデータは、 励起光波長および蛍光波長の少なくとも 1 つを含む、 請求項 22に記載の生体分子チップ。
24. 前記生体分子は、 DNA、 RNAおよびペプチドの少なくとも 1つを含 む、 請求項 12に記載の生体分子チップ。
25. 前記生体分子は、 DNAである、 請求項 12に記載の生体分子チップ。
26. 前記生体分子は、 c DNAまたはゲノム DNAである、 請求項 12に記 載の生体分子チップ。
27. 生体分子チップであって、
1) 基板；および
2) 前記基板に配置された生体分子、
を備え、 前記生体分子のスポットの間隔は、 少なくとも 1つの等間隔でない間 隔を含み、 前記等間隔でない間隔から、 前記生体分子のスポットのアドレスが 特定可能である、
生体分子チップ。
28. 前記等間隔でない間隔は、 変調されていることを特徴とする、 請求項 2 7に記載の生体分子チップ。
29. 前記等間隔でない間隔は、 少なくとも 2つの方向において存在する、 請 求項 27に記載の生体分子チップ。
30. 生体分子チップであって、
1) 基板；および
2) 前記基板に配置された生体分子、 を備え、 前記生体分子は、 弁別可能な第 1の生体分子と第 2の生体分子とを含 み、 前記第 1の生体分子のスポットと、 前記第 2の生体分子のスポットとのス ポット配列状態から、 前記生体分子のアドレスが特定可能である、
生体分子チップ。
3 1. 前記生体分子スポットの間に前記生体分子とは弁別可能な標識が配置さ れる、 請求項 27または 30に記載の生体分子チップ。
32. 前記弁別可能な標識は、 検出手段により検出可能である、 請求項 31に 記載の生体分子チップ。
33.前記標識は、前記基板上において水平方向および垂直方向に配置される、 請求項 31に記載の生体分子チップ。
34. 同期マークがさらに配置されている、 請求項 27または 30に記載の生 体分子チップ。
35. 前記生体分子は、 DNA、 RNAおよびペプチドの少なくとも 1つを含 む、 請求項 27または 30に記載の生体分子チップ。
36. 前記生体分子は、 DNAである、 請求項 27または 30に記載の生体分 子チップ。
37. 前記生体分子は、 cDNAまたはゲノム DNAである、 請求項 27また は 30に記載の生体分子チップ。
38. 生体分子チップであって、
1) 基板；および
2) 前記基板に配置された生体分子、
を備え、 前記基板における前記生体分子のスポットの裏側に、 属性データが格 納されたスポットが配置される、
生体分子チップ。
39. 前記属性データは、 アドレス情報である、 請求項 38に記載の生体分子 チップ。
40. 生体分子チップであって、
1) 基板；
2) 前記基板に配置された生体分子；および
3) データ記録領域
を備える、 生体分子チップ。
41. 前記データ記録領域は、 前記生体分子が配置された面の裏面に配置され る、 請求項 40に記載の生体分子チップ。
42. 生体分子チップの標識を検出する方法であって、
1) 少なくとも 1つの標識された生体分子が配置された生体分子チップを提 供する工程；
2) 前記生体分子チップ上の前記生体分子を検出する検出素子を順次切り替 える工程；および
3) 前記検出素子で検出された信号を同定する工程、
を包含する、 方法。
4 3 . さらに、
4 ) 前記検出された信号の各々を加算する工程、
を包含する、 請求項 4 2に記載の方法。
4 4 . 前記信号は、 波長分離ミラーを用いて分離される、 請求項 4 2に記載の 方法。
4 5 . 前記生体分子基板はさらに同期マークを含み、 前記標識は、 前記同期マ —クに基づいて特定される、 請求項 4 2に記載の方法。
4 6 . 前記生体分子基板はさらに前記生体分子の裏面にァドレス情報を含み、 前記標識は、 前記アドレス情報に基づいて特定される、 請求項 4 2に記載の方 法。
4 7 . 生体の情報を検査する方法であって、
1 ) 前記生体からの生体分子試料を提供する工程；
2 ) 請求項 2 7または 3 0に記載の生体分子チップを提供する工程；
3 ) 前記生体分子試料と前記生体分子チップとを接触させ、 前記生体分子試 料と前記生体分子上に配置された生体分子との間の相互作用を生じさせる条件 下に置く工程；および
4 ) 前記生体分子に起因する信号および前記相互作用に起因する信号を検出 する工程であって、 前記信号は、 前記生体の少なくとも 1つの情報パラメ一夕 の指標であり、 前記信号は前記等間隔でない間隔または前記スポッ卜配列状態 から割り当てられたァドレスに関連づけられる、 工程、
を包含する、 方法。
4 8 . 前記生体分子試料は核酸を含み、 前記生体分子チップ上に配置された生 体分子は核酸である、 請求項 4 7に記載の方法。
4 9 . 前記試料はタンパク質を含み、 前記生体分子チップ上に配置された生体 分子は抗体であるか、 あるいは前記試料は抗体を含み、 前記生体分子チップ上 に配置された生体分子はタンパク質である、 請求項 4 7に記載の方法。
5 0 . 前記生体分子試料を標識分子で標識する工程をさらに包含する、 請求項 4 7に記載の方法。
5 1 . 前記標識分子は、 前記生体分子チップ上に配置された生体分子と弁別可 能である、 請求項 5 0に記載の方法。
5 2 . 前記標識分子は、 蛍光分子、 燐光分子、 化学発光分子または放射性同位 体を含む、 請求項 5 0に記載の方法。
5 3 . 前記信号を検出する工程は、 前記相互作用が生じた場所とは異なる場所 で行われる、 請求項 4 7に記載の方法。
5 4 . 前記信号を検出する工程は、 前記相互作用が生じた場所と同じである場 所で行われる、 請求項 4 7に記載の方法。
5 5 .前記信号を暗号化する工程をさらに包含する、請求項 4 7に記載の方法。
5 6 . 前記信号をフィル夕リングして、 必要な情報に関連する信号のみを抽出 する工程をさらに包含する、 請求項 4 7に記載の方法。
5 7 . 被験体を診断する方法であって、
1 ) 前記被験体からの試料を提供する工程；
2 ) 請求項 2 7または 3 0に記載の生体分子チップを提供する工程；
3 ) 前記試料と前記生体分子チップとを接触させ、 前記試料と前記生体分子 上に配置された生体分子との間の相互作用を生じさせる条件下に置く工程；
4 ) 前記生体分子に起因する信号および前記相互作用に起因する信号を検出 する工程であって、 前記信号は、 前記被験体の少なくとも 1つの診断指標であ り、 前記信号は前記等間隔でない間隔または前記スポット配列状態から割り当 てられたアドレスに関連づけられる、 工程；および
5 ) 前記信号から前記診断指標を判定する工程、
を包含する、 方法。
5 8 . 前記試料は核酸であり、 前記生体分子チップ上に配置された生体分子は 核酸である、 請求項 5 7に記載の方法。
5 9 . 前記試料はタンパク質を含み、 前記生体分子チップ上に配置された生体 分子は抗体であるか、 あるいは前記試料は抗体を含み、 前記生体分子チップ上 に配置された生体分子はタンパク質である、 請求項 5 7に記載の方法。
6 0 . 前記試料を標識分子で標識する工程をさらに包含する、 請求項 5 7に記 載の方法。
6 1 . 前記標識分子は、 前記生体分子チップ上に配置された生体分子と弁別可 能である、 請求項 6 0に記載の方法。
62. 前記標識分子は、 蛍光分子、 燐光分子、 化学発光分子または放射性同位 体を含む、 請求項 60に記載の方法。
63. 前記診断指標は、 疾患または障害の指標である、 請求項 57に記載の方 法。
64. 前記診断指標は、 一塩基多型 （SNP) に基づく、 請求項 57に記載の 方法。
65. 前記診断指標は、 遺伝子疾患に基づく、 請求項 57に記載の方法。
66. 前記診断指標は、 タンパク質の発現量に基づく、 請求項 57に記載の方 法。
67. 前記診断指標は、 生化学検査の検査値に基づく、 請求項 57に記載の方 法。
68. 前記判定する工程は、 前記相互作用が生じた場所とは異なる場所で行わ れる、 請求項 57に記載の方法。
69. 前記信号を検出する工程は、 前記相互作用が生じた場所と同じ場所で行 われる、 請求項 57に記載の方法。
70.前記信号を暗号化する工程をさらに包含する、請求項 57に記載の方法。
7 1 . 前記信号をフィル夕リングして、 必要な情報に関連する信号のみを抽出 する工程をさらに包含する、 請求項 5 7に記載の方法。
7 2 . 前記検出する工程において生体分子属性データは隠されており、 前記判 定する工程において個人情報データは隠されている、請求項 5 7に記載の方法。
7 3 . 生体の情報の検査装置であって、
1 ) 請求項 2 7または 3 0に記載の生体分子チップ；
2 ) 前記生体分子チップに流体連絡する試料注入部；
3 ) 前記生体分子上に配置された生体分子と、 前記試料注入部から注入され る生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部；および
4 ) 前記相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、 前記信号は、 前記生体の少なくとも 1つの情報パラメータの指標であり、 前記信号は前記等 間隔でない間隔または前記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関 連づけられる、 検出部、
を備える、 検査装置。
7 4 . 前記信号の送受信部をさらに備える、 請求項 7 3に記載の検査装置。
7 5 . 前記信号の記録領域をさらに備える、 請求項 7 3に記載の検査装置。
7 6 . 被験体の診断装置であって、
1 ) 請求項 2 7または 3 0に記載の生体分子チップ；
2 ) 前記生体分子チップに流体連絡する試料注入部；
3 ) 前記生体分子上に配置された生体分子と、 前記試料注入部から注入され る生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部； 4 ) 前記生体分子に起因する信号および前記相互作用に起因する信号を検出 する検出部であって、 前記信号は、 前記生体の少なくとも 1つの情報パラメ一 夕の指標であり、 前記信号は前記等間隔でない間隔または前記スポッ卜配列状 態から割り当てられたァドレスに関連づけられる、 検出部；および
5 ) 前記信号から前記診断指標を判定する、 判定部、
を備える、 診断装置。
7 7 . 前記信号の送受信部をさらに備える、 請求項 7 6に記載の診断装置。
7 8 . 前記信号の記録領域をさらに備える、 請求項 7 6に記載の診断装置。
7 9 . 生体検査システムであって、
A) 主サブシステムであって、
1 ) 請求項 2 7または 3 0に記載の生体分子チップ；
2 ) 前記生体分子チップに流体連絡する試料注入部；
3 ) 前記生体分子上に配置された生体分子と、 前記試料注入部から注入さ れる生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部；
4 ) 前記生体分子に起因する信号および前記相互作用に起因する信号を検 出する検出部であって、 前記信号は、 前記生体の少なくとも 1つの情報パラメ —夕の指標であり、 前記信号は前記等間隔でない間隔または前記スポット配列 状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、 検出部；および
5 ) 信号を送受信する送受信部、
を備える、 主サブシステム；ならびに
B ) 副サブシステムであって、
1 ) 信号を送受信する送受信部；および
2 ) 前記主サブシステムから受信した前記信号から検査値を算出する、 検 査部、
を備える、 副サブシステム、
を備え、
前記主サブシステムと、 前記副サブシステムとは、 ネットワークで接続され ている、
生体検査システム。
8 0 . 前記副サブシステムが受信する信号は、 前記副サブシステムが測定した 測定データに関する信号を含む、 請求項 7 9に記載の生体検査システム。
8 1 . 前記属性デ一夕は、 チップ I D、 個人情報データおよび生体分子属性デ 一夕を含み、
前記主サブシステムは、 前記チップ I Dと前記個人情報データとを含み前記 生体分子属性デー夕を含まず、
前記副サブシステムは、前記チップ I Dと前記生体分子属性データとを含み、 前記個人情報データは含まず、 前記副サブシステムは、 要求に応じて判定され た前記検査値を前記主サブシステムに送信する、 請求項 7 9に記載の診断シス テム。
8 2 . 前記ネットワークは、 インターネットである、 請求項 7 9に記載の診断 システム。
8 3 . 送受信される前記信号は暗号化されている、 請求項 7 9に記載の診断シ ステム。
8 4 . 被験体の診断システムであって、 A) 主サブシステムであって、
1 ) 請求項 2 7または 3 0に記載の生体分子チップ；
2 ) 前記生体分子チップに流体連絡する試料注入部；
3 ) 前記生体分子上に配置された生体分子と、 前記試料注入部から注入さ れる生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部；
4 ) 前記生体分子に起因する信号および前記相互作用に起因する信号を検 出する検出部であって、 前記信号は、 前記生体の少なくとも 1つの情報パラメ 一夕の指標であり、 前記信号は前記等間隔でない間隔または前記スポッ卜配列 状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、 検出部；および
5 ) 信号を送受信する送受信部、
を備える、 主サブシステム；ならびに
B ) 副サブシステムであって、
1 ) 信号を送受信する送受信部；および
2 ) 前記主サブシステムから受信した前記信号から前記診断指標を判定す る、 判定部、
を備える、 副サブシステム、
を備え、
前記主サブシステムと、 前記副サブシステムとは、 ネットワークで接続され ている、
診断システム。
8 5 . 前記副サブシステムが受信する信号は、 前記副サブシステムが測定した 測定データに関する信号を含む、 請求項 8 4に記載の診断システム。
8 6 . 前記属性データは、 チップ I D、 個人情報データおよび生体分子属性デ 一夕を含み、 前記主サブシステムは、 前記チップ I Dと前記個人情報データとを含み前記 生体分子属性データを含まず、
前記副サブシステムは、 前記チップ I Dと前記生体分子属性データと、 生体 分子属性データから診断指標を判定するためのデータとを含み、 前記個人情報 データは含まず、 前記副サブシステムは、 要求に応じて判定された前記診断指 標を前記主サブシステムに送信する、 請求項 8 4に記載の診断システム。
8 7 . 前記ネットワークは、 インターネットである、 請求項 8 4に記載の診断 システム。
8 8 . 送受信される前記信号は暗号化されている、 請求項 8 4に記載の診断シ ステム。
8 9 . 生体の情報を検査する検査装置であって、
基板の台；および
前記基板上に配置された複数個の同じ種類の生体分子群；
前記基板を移動させる移動手段；
検査すべき試料を標識する蛍光物質を励起させるための光源；
前記光源からの光を集束させる光学手段、
を備え、
間欠発光信号に応じて前記光源を間欠発光させることにより前記蛍光物質を 励起させ、
前記間欠発光信号の休止期間中に光検知部により前記蛍光物質からの蛍光を 検出し、 '
前記 D N A群の配置から識別情報を再生し、
蛍光を発している前記生体分子群を識別すること、 を特徴とする、 検査装置。
90. 検出した検出信号を加算する手段をさらに備える、 請求項 89に記載の
91. 波長分離ミラーをさらに備える、 請求項 89に記載の検査装置。
92.生体の情報を検査する装置を製造するための、請求項 12、 27、 30、 38または 40に記載の生体分子チップの使用。
93. 被験体を診断する装置を製造するための、 請求項 12、 27、 30、 3 8または 40に記載の生体分子チップの使用。
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