JP2008249711A - 生体分子基板ならびにそれを利用した検査および診断の方法および装置 - Google Patents

生体分子基板ならびにそれを利用した検査および診断の方法および装置 Download PDF

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Mitsuaki Oshima
光昭 大嶋
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Abstract

【課題】精度が悪い装置で作成でき、精度の悪い検査装置で検査できる方式の提供。
【解決手段】特定の種類の生体分子（例えば、ＤＮＡなど）が集合された生体分子スポットが基板上に複数個形成された基板であって、前記生体分子のスポットのパターンもしくは配置を特定データに応じて変化させることにより前記特定データの情報が記録されている基板を備えたものを用いる。
【選択図】なし

Description

本発明は、生体分子（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、有機低分子（リガンドなど）、糖、脂質など）の情報を検出する検査用の基板、生体分子チップおよびこれを利用した検出装置ならびに検査（スクリーニングを含む）および診断方法に関する。
近年、遺伝子に関する科学技術は予想以上にめざましく進歩している。遺伝子情報の検出・解析・遺伝子情報を観測する方法の一つとして、生体分子チップ（ＤＮＡチップ、バイオチップ、マイクロアレイ、プロテインチップなどを含む）といった装置およびそれを用いた検査方法が近年注目されている。これらはガラスやシリコンの基板の上に多数の異なったｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡのようなＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＮＡ等の核酸、またはペプチドが高密度にスポット状に配列されて固定されている。この基板上において、検査対象のサンプルＤＮＡの断片に蛍光体物質もしくは同位元素等の標識物質をつけた標識ＤＮＡと、キャプチャーＤＮＡとをハイブリダイズさせるか、または検査対象のサンプルポリペプチドまたはリガンドとタンパク質との相互作用を利用して結合させる。各々のスポットの標識ＤＮＡまたは標識ペプチドからの蛍光を検出器により、または放射能を放射線測定器により検出することにより、標識ＤＮＡまたは標識ペプチドのスポットの配置情報を得る。このデータを解析することにより、試料のＤＮＡの遺伝子情報を得ることができる。
ＤＮＡチップ等を用いた遺伝子検出法は、遺伝子の解析により疾患の診断や生物の分析などに将来広く使われる可能性を秘めている。チップを用いた応用例としては、コンビトリアルケミストリのような化合物ライブラリーのスクリーニングなどもあり、その汎用性も注目されている。
しかし、こういった生体分子チップは、現在の方法では製造に高精度な設備を必要とするため、検出基板のコストが高いという問題があった。また、標識ＤＮＡの検出装置は高い精度が必要なため、小規模な事業体や医院への普及は困難であった。また、大量のデータ処理にも不向きであり、簡便でかつ能率よくデータ処理することができる基板またはチップが待望されている。
米国特許第4,415,732号明細書 米国特許第4,500,707号明細書 米国特許第4,668,777号明細書 Stewart, J. M. et al. (1984). Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co. Grant, G. A. (1992). Synthetic Peptides: A User's Guide, W. H. Freeman Bodanszky, M. (1993). Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag Bodanszky, M. et al. (1994). The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag Fields, G. B. (1997). Phase Peptide Synthesis, Academic Press Pennington, M. W. et al. (1994). Peptide Synthesis Protocols, Humana Press Fields, G. B. (1997). Solid-Phase Peptide Synthesis, Academic Press E. R. Felder, Chimica 1994, 48, 512-541 Gallopら、J. Med. Chem. 1994, 37, 1233-1251 R. A. Houghten, Trends Genet. 1993, 9, 235-239 Houghtenら、Nature 1991, 354, 84-86 Lamら、Nature 1991, 354, 82-84 Carellら、Chem. Biol. 1995, 3, 171-183; Maddenら、Perspectives in Drug Discovery and Design2, 269-282 Cwirlaら、Biochemistry 1990, 87, 6378-6382 Brennerら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5381-5383 Gordonら、J. Med. Chem. 1994, 37, 1385-1401 Leblら、Biopolymers 1995, 37 177-198 Molecular Cloning 2nd ed., Current Protocols in Molecular Biology, Supplement 1-38、DNA Cloning 1: Core Techniques, A Practical Approach, Second Edition, Oxford University Press (1995) Campbell, S. A. (1996). The Science and Engineering of Microelectronic Fabrication, Oxford University Press Zaut, P. V. (1996). Micromicroarray Fabrication: a Practical Guide to Semiconductor Processing, Semiconductor Services Madou, M. J. (1997). Fundamentals of Microfabrication, CRC1 5 Press Rai-Choudhury, P. (1997). Handbook of Microlithography, Micromachining, & Microfabrication: Microlithography Maniatis, T. et al. (1982). Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Ausubel, F. M. (1987). Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience Ausubel, F. M. (1989). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience Sambrook, J. et al. (1989). Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Innis, M. A. (1990). PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press Ausubel, F. M. (1992). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates Ausubel, F. M. (1995). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates Innis, M. A. et al. (1995). PCR Strategies, Academic Press Ausubel, F. M. (1999). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Wiley, and annual updates Sninsky, J. J. et al. (1999). PCR Applications: Protocols for Functional Genomics, Academic Press Gait, M. J. (1985). Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press Gait, M. J. (1990). Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press Eckstein, F. (1991). Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press; Adams, R. L. et al. (1992). The Biochemistry of the Nucleic Acids, Chapman & Hall Shabarova, Z. et al. (1994). Advanced Organic Chemistry of Nucleic Acids, Weinheim Blackburn, G. M. et al. (1996). Nucleic Acids in Chemistry and Biology, Oxford University Press Hermanson, G. T. (1996). Bioconjugate Techniques, Academic Press Fodor et al., Science, 251、767 (1991)
この検出用基板や検出装置には高い精度を必要としない方式が求められている。本発明は、精度が悪い装置で作成でき、精度の悪い検査装置で検査できる方式を提供することを目的とする。
発明の要旨
本発明は、特定の種類の生体分子（たとえば、ＤＮＡなど）が集合された生体分子スポットが基板上に複数個形成された基板であって、前記生体分子（例えば、ＤＮＡ）のスポットのパターンもしくは配置を特定データに応じて変化させることにより前記特定データの情報が記録されている基板を備えたものを提供することにより、この課題を解決した。
したがって、本発明は、以下を提供する。
１つの局面において、本発明は、生体分子基板を製造する方法を提供し、この方法は、１）１セットの生体分子および基板を提供する工程；２）前記セットの生体分子の各々の生体分子種ごとにマイクロカプセル化する工程；３）マイクロカプセル化された前記生体分子を、前記基板に吹き付ける工程、を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、前記マイクロカプセル化する工程の後に、マイクロカプセル化された前記生体分子を洗浄する工程をさらに包含する。
別の実施形態において、前記吹き付ける工程は、インクジェット方式である。
別の実施形態において、前記インクジェット方式は、バブルジェット（登録商標）方式である。
別の実施形態において、本発明は、前記吹き付ける工程において使用される溶液の温度を、前記マイクロカプセル化された前記生体分子のシェルの融点をよりも高くする工程、をさらに包含する。
別の実施形態において、前記１セットの生体分子のうち、異なる種の生体分子のマイクロカプセルは、異なる位置に配置される。
別の実施形態において、前記吹き付ける工程は、ＰＩＮ法である。
別の実施形態において、前記生体分子は、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびペプチドの少なくとも１つを含む。
別の実施形態において、前記生体分子は、ＤＮＡである。
別の実施形態において、前記生体分子は、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡである。
別の実施形態において、本発明は、前記マイクロカプセルの種ごとに特有の標識をする工程をさらに包含する。
別の局面において、本発明は、生体分子チップを提供する。この生体分子チップは、基板：および前記基板に配置された生体分子とチップ属性データと、を備え、前記チップ属性データが、前記生体分子と同じ領域に配置されている。
別の実施形態において、前記チップ属性データは、チップＩＤおよび前記基板に関する情報を含む。
別の実施形態において、本発明は、記録領域をさらに含み、前記記録領域は前記生体分子と前記チップ属性データと同じ基板上に配置され、前記記録領域には被験体データおよび測定データの少なくとも一方が記録される。
別の実施形態において、前記生体分子を検出する手段と同一の手段を用いて読めるように前記チップ属性データが記録されている。
別の実施形態において、前記基板に特異的なマークがさらに付されている。
別の実施形態において、チップ属性データに基づく特定のマークが配置されている。
別の実施形態において、前記チップ属性データは、前記生体分子属性データを含む。
別の実施形態において、前記生体分子のアドレスに関する情報がさらに記録されている。
別の実施形態において、前記アドレスは、トラッキングアドレスである。
別の実施形態において、前記チップ属性データは、暗号化されている。
別の実施形態において、前記生体分子を検出するために使用される標識に関するデータが記録されている。
別の実施形態において、前記標識に関するデータは、励起光波長および蛍光波長の少なくとも１つを含む。
別の実施形態において、前記生体分子は、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびペプチドの少なくとも１つを含む。
別の実施形態において、前記生体分子は、ＤＮＡである。
別の実施形態において、前記生体分子は、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡである。
他の局面において、本発明は、生体分子チップを提供する。この生体分子チップは、１）基板；および２）前記基板に配置された生体分子、を備え、前記生体分子のスポットの間隔は、少なくとも１つの等間隔でない間隔を含み、前記等間隔でない間隔から、前記生体分子のスポットのアドレスが特定可能である。
１つの実施形態において、前記等間隔でない間隔は、変調されていることを特徴とする。
別の実施形態において、前記等間隔でない間隔は、少なくとも２つの方向において存在する。
別の局面において、本発明は、生体分子チップを提供する。この生体分子チップは、１）基板；および２）前記基板に配置された生体分子、を備え、前記生体分子は、弁別可能な第１の生体分子と第２の生体分子とを含み、前記第１の生体分子のスポットと、前記第２の生体分子のスポットとのスポット配列状態から、前記生体分子のアドレスが特定可能である。
１つの実施形態において、前記生体分子スポットの間に前記生体分子とは弁別可能な標識が配置される。
別の実施形態において、前記弁別可能な標識は、検出手段により検出可能である。
別の実施形態において、前記標識は、前記基板上において水平方向および垂直方向に配置される。
別の実施形態において、本発明には、同期マークがさらに配置されている。
別の実施形態において、前記生体分子は、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびペプチドの少なくとも１つを含む。
別の実施形態において、前記生体分子は、ＤＮＡである。
別の実施形態において、前記生体分子は、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡである。
別の局面において、本発明は、生体分子チップを提供する。この生体分子チップは、１）基板；および２）前記基板に配置された生体分子、を備え、前記基板における前記生体分子のスポットの裏側に、属性データが格納されたスポットが配置される、
別の実施形態において、前記属性データは、アドレス情報である。
別の局面において、本発明は、生体分子チップを提供する。この生体分子チップは、１）基板；２）前記基板に配置された生体分子；および３）データ記録領域を備える。
１つの実施形態において、前記データ記録領域は、前記生体分子が配置された面の裏面に配置される。
別の局面において、本発明は、生体分子チップの標識を検出する方法を提供する。この方法は、１）少なくとも１つの標識された生体分子が配置された生体分子チップを提供する工程；２）前記生体分子チップ上の前記生体分子を検出する検出素子を順次切り替える工程；および３）前記検出素子で検出された信号を同定する工程、を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、さらに、４）前記検出された信号の各々を加算する工程、を包含する。
別の実施形態において、前記信号は、波長分離ミラーを用いて分離される。
別の実施形態において、前記生体分子基板はさらに同期マークを含み、前記標識は、前記同期マークに基づいて特定される。
別の実施形態において、前記生体分子基板はさらに前記生体分子の裏面にアドレス情報を含み、前記標識は、前記アドレス情報に基づいて特定される。
別の局面において、本発明は、生体の情報を検査する方法を提供する。この方法は、１）前記生体からの生体分子試料を提供する工程；２）本発明の生体分子チップを提供する工程；３）前記生体分子試料と前記生体分子チップとを接触させ、前記生体分子試料と前記生体分子上に配置された生体分子との間の相互作用を生じさせる条件下に置く工程；および４）前記生体分子に起因する信号および前記相互作用に起因する信号を検出する工程であって、前記信号は、前記生体の少なくとも１つの情報パラメータの指標であり、前記信号は前記等間隔でない間隔または前記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、工程、を包含する。
別の実施形態において、前記生体分子試料は核酸を含み、前記生体分子チップ上に配置された生体分子は核酸である。
別の実施形態において、前記試料はタンパク質を含み、前記生体分子チップ上に配置された生体分子は抗体であるか、あるいは前記試料は抗体を含み、前記生体分子チップ上に配置された生体分子はタンパク質である。
別の実施形態において、本発明は、前記生体分子試料を標識分子で標識する工程をさらに包含する。
別の実施形態において、前記標識分子は、前記生体分子チップ上に配置された生体分子と弁別可能である。
別の実施形態において、前記標識分子は、蛍光分子、燐光分子、化学発光分子または放射性同位体を含む。
別の実施形態において、前記信号を検出する工程は、前記相互作用が生じた場所とは異なる場所で行われる。
別の実施形態において、前記信号を検出する工程は、前記相互作用が生じた場所と同じである場所で行われる。
別の実施形態において、本発明は、前記信号を暗号化する工程をさらに包含する。
別の実施形態において、本発明は、前記信号をフィルタリングして、必要な情報に関連する信号のみを抽出する工程をさらに包含する。
別の局面において、本発明は、被験体を診断する方法を提供する。この方法は、１）前記被験体からの試料を提供する工程；２）本発明の生体分子チップを提供する工程；３）前記試料と前記生体分子チップとを接触させ、前記試料と前記生体分子上に配置された生体分子との間の相互作用を生じさせる条件下に置く工程；４）前記生体分子に起因する信号および前記相互作用に起因する信号を検出する工程であって、前記信号は、前記被験体の少なくとも１つの診断指標であり、前記信号は前記等間隔でない間隔または前記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、工程；および５）前記信号から前記診断指標を判定する工程、を包含する。
別の実施形態において、前記試料は核酸であり、前記生体分子チップ上に配置された生体分子は核酸である。
別の実施形態において、前記試料はタンパク質を含み、前記生体分子チップ上に配置された生体分子は抗体であるか、あるいは前記試料は抗体を含み、前記生体分子チップ上に配置された生体分子はタンパク質である。
別の実施形態において、本発明は、前記試料を標識分子で標識する工程をさらに包含する。
別の実施形態において、前記標識分子は、前記生体分子チップ上に配置された生体分子と弁別可能である。
別の実施形態において、前記標識分子は、蛍光分子、燐光分子、化学発光分子または放射性同位体を含む。
別の実施形態において、前記診断指標は、疾患または障害の指標である。
別の実施形態において、前記診断指標は、一塩基多型（ＳＮＰ）に基づく。
別の実施形態において、前記診断指標は、遺伝子疾患に基づく。
別の実施形態において、前記診断指標は、タンパク質の発現量に基づく。
別の実施形態において、前記診断指標は、生化学検査の検査値に基づく。
別の実施形態において、前記判定する工程は、前記相互作用が生じた場所とは異なる場所で行われる。
別の実施形態において、前記信号を検出する工程は、前記相互作用が生じた場所と同じ場所で行われる。
別の実施形態において、本発明は、前記信号を暗号化する工程をさらに包含する。
別の実施形態において、本発明は、前記信号をフィルタリングして、必要な情報に関連する信号のみを抽出する工程をさらに包含する。
別の実施形態において、前記検出する工程において生体分子属性データは隠されており、前記判定する工程において個人情報データは隠されている。
別の局面において、本発明は、生体の情報の検査装置を提供する。この検査装置は、１）本発明の生体分子チップ；２）前記生体分子チップに流体連絡する試料注入部；３）前記生体分子上に配置された生体分子と、前記試料注入部から注入される生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部；および４）前記相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、前記信号は、前記生体の少なくとも１つの情報パラメータの指標であり、前記信号は前記等間隔でない間隔または前記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、検出部、を備える。
別の実施形態において、本発明は、前記信号の送受信部をさらに備える。
別の実施形態において、本発明は、前記信号の記録領域をさらに備える。
別の局面において、被験体の診断装置を提供する。この診断装置は、１）本発明の生体分子チップ；２）前記生体分子チップに流体連絡する試料注入部；３）前記生体分子上に配置された生体分子と、前記試料注入部から注入される生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部；４）前記生体分子に起因する信号および前記相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、前記信号は、前記生体の少なくとも１つの情報パラメータの指標であり、前記信号は前記等間隔でない間隔または前記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、検出部；および５）前記信号から前記診断指標を判定する、判定部、を備える。
１つの実施形態において、本発明は、前記信号の送受信部をさらに備える。
別の実施形態において、本発明は、前記信号の記録領域をさらに備える。
１つの局面において、本発明は、生体検査システムを提供する。この生態検査システムは、Ａ）主サブシステムであって、１）本発明の生体分子チップ；２）前記生体分子チップに流体連絡する試料注入部；３）前記生体分子上に配置された生体分子と、前記試料注入部から注入される生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部；４）前記生体分子に起因する信号および前記相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、前記信号は、前記生体の少なくとも１つの情報パラメータの指標であり、前記信号は前記等間隔でない間隔または前記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、検出部；および５）信号を送受信する送受信部、を備える、主サブシステム；ならびにＢ）副サブシステムであって、１）信号を送受信する送受信部；および２）前記主サブシステムから受信した前記信号から検査値を算出する、検査部、を備える、副サブシステム、を備える。ここで、前記主サブシステムと、前記副サブシステムとは、ネットワークで接続されている。
別の実施形態において、前記副サブシステムが受信する信号は、前記副サブシステムが測定した測定データに関する信号を含む。
別の実施形態において、前記属性データは、チップＩＤ、個人情報データおよび生体分子属性データを含み、前記主サブシステムは、前記チップＩＤと前記個人情報データとを含み前記生体分子属性データを含まず、前記副サブシステムは、前記チップＩＤと前記生体分子属性データとを含み、前記個人情報データは含まず、前記副サブシステムは、要求に応じて判定された前記検査値を前記主サブシステムに送信する。
別の実施形態において、前記ネットワークは、インターネットである。
別の実施形態において、送受信される前記信号は暗号化されている。
別の局面において、本発明は、被験体の診断システムを提供する。この診断システム派、Ａ）主サブシステムであって、１）本発明の生体分子チップ；２）前記生体分子チップに流体連絡する試料注入部；３）前記生体分子上に配置された生体分子と、前記試料注入部から注入される生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部；４）前記生体分子に起因する信号および前記相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、前記信号は、前記生体の少なくとも１つの情報パラメータの指標であり、前記信号は前記等間隔でない間隔または前記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、検出部；および５）信号を送受信する送受信部、を備える、主サブシステム；ならびにＢ）副サブシステムであって、１）信号を送受信する送受信部；および２）前記主サブシステムから受信した前記信号から前記診断指標を判定する、判定部、を備える、副サブシステム、を備える。ここで、前記主サブシステムと、前記副サブシステムとは、ネットワークで接続されている。
別の実施形態において、前記副サブシステムが受信する信号は、前記副サブシステムが測定した測定データに関する信号を含む。
別の実施形態において、前記属性データは、チップＩＤ、個人情報データおよび生体分子属性データを含み、前記主サブシステムは、前記チップＩＤと前記個人情報データとを含み前記生体分子属性データを含まず、前記副サブシステムは、前記チップＩＤと前記生体分子属性データと、生体分子属性データから診断指標を判定するためのデータとを含み、前記個人情報データは含まず、前記副サブシステムは、要求に応じて判定された前記診断指標を前記主サブシステムに送信する。
別の実施形態において、前記ネットワークは、インターネットである。
別の実施形態において、送受信される前記信号は暗号化されている。
別の局面において、本発明は、生体の情報を検査する検査装置を提供する。この検査装置は、基板の台；および前記基板上に配置された複数個の同じ種類の生体分子群；前記基板を移動させる移動手段；検査すべき試料を標識する蛍光物質を励起させるための光源；前記光源からの光を集束させる光学手段、を備え、間欠発光信号に応じて前記光源を間欠発光させることにより前記蛍光物質を励起させ、前記間欠発光信号の休止期間中に光検知部により前記蛍光物質からの蛍光を検出し、前記ＤＮＡ群の配置から識別情報を再生し、蛍光を発している前記生体分子群を識別すること、を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、検出した検出信号を加算する手段をさらに備える。
別の実施形態において、本発明は、波長分離ミラーをさらに備える。
別の実施形態において、本発明は、生体の情報を検査する装置を製造するための、本発明の生体分子チップの使用を提供する。
別の実施形態において、本発明は、被験体を診断する装置を製造するための、本発明の生体分子チップの使用を提供する。
本明細書は、以下に概説する図面を参照して説明するが、これらの図は、本発明の好ましい実施形態を例示する目的で提供されるものであり、本発明の範囲を限定する目的で提供されるのではない。本発明の範囲は、あくまでも、添付の請求の範囲によってのみ特定される。以下に各図について概説する。
以下、本発明を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の冠詞または形容詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など、独語の場合の「ｅｉｎ」、「ｄｅｒ」、「ｄａｓ」、「ｄｉｅ」などおよびその格変化形、仏語の場合の「ｕｎ」、「ｕｎｅ」、「ｌｅ」、「ｌａ」など、スペイン語における「ｕｎ」、「ｕｎａ」、「ｅｌ」、「ｌａ」など、他の言語における対応する冠詞、形容詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。
以下に本明細書において特に使用される用語の定義を列挙する。
本明細書において使用される用語「基板」および「支持体」は、本明細書において、同じ意味で使用され、本発明のアレイが構築される材料（好ましくは固体）をいう。基板の材料としては、共有結合かまたは非共有結合のいずれかで、本発明において使用される生体分子に結合する特性を有するかまたはそのような特性を有するように誘導体化され得る、任意の固体材料が挙げられる。
基板として使用するためのそのような材料としては、固体表面を形成し得る任意の材料が使用され得るが、例えば、ガラス、シリカ、シリコン、セラミック、二酸化珪素、プラスチック、金属（合金も含まれる）、天然および合成のポリマー（例えば、ポリスチレン、セルロース、キトサン、デキストラン、およびナイロン）以下が挙げられるがそれらに限定されない。基板は、複数の異なる材料の層から形成されていてもよい。例えば、ガラス、石英ガラス、アルミナ、サファイア、フォルステライト、炭化珪素、酸化珪素、窒化珪素などの無機絶縁材料を使用できる。また、ポリエチレン、エチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレン、ポリエチレンテレフタレート、不飽和ポリエステル、含フッ素樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタール、アクリル樹脂、ポリアクリロニトリル、ポリスチレン、アセタール樹脂、ポリカーボネート、ポリアミド、フェノール樹脂、ユリア樹脂、エポキシ樹脂、メラミン樹脂、スチレン・アクリロニトリル共重合体、アクリロニトリルブタジエンスチレン共重合体、シリコーン樹脂、ポリフェニレンオキサイド、ポリスルホン等の有機材料を用いることができる。本発明においてはまた、ニトロセルロース膜、ＰＶＤＦ膜など、核酸ブロッティングに使用される膜を用いることもできる。
１つの実施形態では、本発明では、電極材料を使用して、基板と電極とを兼用した基板電極とすることもできる。このような基板電極の場合、基板電極の表面を絶縁層領域で分離し、分離されたそれぞれの電極領域に、それぞれ異なった生体分子を固定するのが好ましい。電極材料は特に限定されるものではない。そのような電極材料としては、例えば、金、金の合金、銀、プラチナ、水銀、ニッケル、パラジウム、シリコン、ゲルマニウム、ガリウム、タングステンなどの金属単体およびそれらの合金、あるいはグラファイト、グラシーカーボンなどの炭素など、またはこれらの酸化物、化合物を用いることができる。さらに、酸化珪素などの半導体化合物や、ＣＣＤ、ＦＥＴ、ＣＭＯＳなど各種半導体デバイスを用いることも可能である。絶縁基板上に電極膜を形成し、基板と電極とを一体化した基板電極を用いる場合、この電極膜は、メッキ、印刷、スパッタ、蒸着などで作製することができる。蒸着を行う場合は、抵抗加熱法、高周波加熱法、電子ビーム加熱法により電極膜を形成することができる。また、スパッタリングを行う場合は、直流２極スパッタリング、バイアススパッタリング、非対称交流スパッタリング、ゲッタスパッタリング、高周波スパッタリングなどにより電極膜を形成することが可能である。さらに、ポリピロール、ポリアニリンなどの電解重合膜や導電性高分子も用いることが可能である。本発明において、電極表面を分離するために用いられる絶縁材料は特に限定されるものではないが、フォトポリマー、フォトレジスト材料であることが好ましい。レジスト材料としては、光露光用フォトレジスト、遠紫外用フォトレジスト、Ｘ線用フォトレジスト、電子線用フォトレジストが用いられる。光露光用フォトレジストとしては、主原料が環化ゴム、ポリ桂皮酸、ノボラック樹脂であるものが挙げられる。遠紫外用フォトレジストには、環化ゴム、フェノール樹脂、ポリメチルイソプロペニルケトン（ＰＭＩＰＫ），ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）などが用いられる。また、Ｘ線用レジストには、ＣＯＰ、メタルアクリレートなどを用いることができる。さらに、電子線用レジストには、ＰＭＭＡなど上記文献に記載の物質を用いることが可能である。
本明細書において「チップ」とは、多様の機能をもち、システムの一部となる超小型集積回路をいう。本明細書において、「生体分子チップ」とは、基板と、生体分子とを含み、その基板には本明細書において定義された生体分子が少なくとも１つ配置されている。
本明細書において使用される用語「アドレス」とは、基板上のユニークな位置をいい、他のユニークな位置から弁別可能であり得るものをいう。アドレスは、そのアドレスを伴う生体分子との関連づけに適切であり、そしてすべての各々のアドレスにおける存在物が他のアドレスにおける存在物から識別され得る（例えば、光学的）、任意の形状を採り得る。アドレスの形は、例えば、円状、楕円状、正方形、長方形であり得るか、または不規則な形であり得る。
各々のアドレスのサイズは、とりわけ、その基板の大きさ、特定の基板上のアドレスの数、分析物の量および／または利用可能な試薬、生体分子のサイズおよびそのアレイが使用される任意の方法のために必要な解像度の程度に依存する。大きさは、例えば、１−２ｎｍから数ｃｍ（たとえば、１−２ｍｍ〜数ｃｍなど、１２５×８０ｍｍ、１０×１０ｍｍなど）の範囲であり得るが、そのアレイの適用に一致した任意の大きさが可能である。そのような場合、基板材料は、アレイの特定の製造プロセスおよび適用のために適切な大きさおよび形状へと形成される。例えば、測定対象物が多く入手可能な場合の分析において、比較的大きな基板（例えば、１ｃｍ×１ｃｍまたはそれより大きい）の上のアレイを構築することがより経済的であり得る。ここでは、あまり感受性ではなく、それゆえより経済的な検出システムが使用され得るさらなる利点が伴う。他方、分析物および／または試薬が利用可能である量が限定されている場合、これらの成分の消費を最小限化するようにアレイが設計され得る。
アドレスの空間配置および形状は、そのマイクロアレイが使用される特定の適用に適合するように設計される。アドレスは、密に充填され得、広汎に分散され得るか、または特定の型の分析物に適切な所望のパターンへとサブグループ化され得る。本明細書において用いられるように、「アレイ」とは、固相表面または膜上の固定物体の固定されたパターンまたはそのようなパターンを有する分子集団を意味する。典型的に、アレイはそれ自身固相表面または膜に固定されている核酸配列を捕獲するように結合した生体分子（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質−ＲＮＡ融合分子、タンパク質、有機低分子など）で構成される。アレイ上には、生体分子の「スポット」が配置され得る。本明細書において「スポット」とは、生体分子の一定の集合をいう。
基板には、任意の数のアドレスが配置され得るが、通常、１０８アドレスまで、他の実施形態において１０７アドレスまで、１０６アドレスまで、１０５アドレスまで、１０４アドレスまで、１０３アドレスまで、または１０２アドレスまでのアドレスが配置され得る。したがって、１アドレスに生体分子1個が配置されているときは、基板には、１０８個の生体分子まで、他の実施形態において１０７個の生体分子まで、１０６個の生体分子まで、１０５個の生体分子まで、１０４個の生体分子まで、１０３個の生体分子まで、または１０２個の生体分子までの個の生体分子が配置され得る。これらの場合において、より小さな基板の大きさおよびより小さなアドレスが適切である。特に、アドレスの大きさは、単一の生体分子のサイズと同じ小さくあり得る（これは、１−２ｎｍの桁であり得る）。最小限の基板の面積は、いくつかの場合において基板上のアドレスの数によって決定される。
本明細書において使用される用語「生体分子」とは、生体に関連する分子をいう。本明細書において「生体」とは、生物学的な有機体をいい、動物、植物、菌類、ウイルスなどを含むがそれらに限定されない。生体分子は、生体から抽出される分子を包含するが、それに限定されず、生体に影響を与え得る分子であれば生体分子の定義に入る。したがって、コンビナトリアルケミストリで合成された分子、医薬品として利用され得る低分子（たとえば、低分子リガンドなど）もまた生体への効果が意図され得るかぎり、生体分子の定義に入る。そのような生体分子には、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、核酸（例えば、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡのようなＤＮＡ、ｍＲＮＡのようなＲＮＡを含む）、ポリサッカリド、オリゴサッカリド、脂質、低分子（例えば、ホルモン、リガンド、情報伝達物質、有機低分子など）、これらの複合分子などが包含されるがそれらに限定されない。生体分子にはまた、本発明の基板に結合され得る限り、細胞自体、組織の一部または全部なども包含され得る。好ましくは、生体分子は、核酸またはタンパク質を含む。別の好ましい実施形態では、生体分子は、核酸（例えば、ゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡ、あるいはＰＣＲなどによって合成されたＤＮＡ）である。他の好ましい実施形態では、生体分子はタンパク質であり得る。好ましくは、本発明の基板上には、１アドレスあたり１種類の生体分子が提供され得る。別の実施形態では、二種類以上の生体分子を含むサンプルが1アドレスに提供されていてもよい。
本明細書において使用される用語「タンパク質」「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」および「ペプチド」は、本明細書において同じ意味で使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーをいう。このポリマーは、直鎖であっても分岐していてもよく、環状であってもよい。アミノ酸は、天然のものであっても比天然のモノであってもよく、改変されたアミノ酸であってもよい。この用語はまた、複数のポリペプチド鎖の複合体へとアセンブルされ得る。この用語はまた、天然または人工的に改変されたアミノ酸ポリマーも包含する。そのような改変としては、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化または任意の他の操作もしくは改変（例えば、標識成分との結合体化）。この定義にはまた、例えば、アミノ酸の１または２以上のアナログを含むポリペプチド（例えば、非天然のアミノ酸などを含む）、ペプチド様化合物（例えば、ペプトイド）および当該分野において公知の他の改変が包含される。
本明細書において使用される用語「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」は、本明細書において同じ意味で使用され、任意の長さのヌクレオチドのポリマーをいう。この用語はまた、「誘導体オリゴヌクレオチド」または「誘導体ポリヌクレオチド」を含む。「誘導体オリゴヌクレオチド」または「誘導体ポリヌクレオチド」とは、ヌクレオチドの誘導体を含むか、またはヌクレオチド間の結合が通常とは異なるオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドをいい、互換的に使用される。そのようなオリゴヌクレオチドとして具体的には、例えば、２’−Ｏ−メチル−リボヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がホスホロチオエート結合に変換された誘導体オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がＮ３’−Ｐ５’ホスホロアミデート結合に変換された誘導体オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のリボースとリン酸ジエステル結合とがペプチド核酸結合に変換された誘導体オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のウラシルがＣ−５プロピニルウラシルで置換された誘導体オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のウラシルがＣ−５チアゾールウラシルで置換された誘導体オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のシトシンがＣ−５プロピニルシトシンで置換された誘導体オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のシトシンがフェノキサジン修飾シトシン（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｃｙｔｏｓｉｎｅ）で置換された誘導体オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ中のリボースが２’−Ｏ−プロピルリボースで置換された誘導体オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド中のリボースが２’−メトキシエトキシリボースで置換された誘導体オリゴヌクレオチドなどが例示される。
本明細書において「遺伝子」とは、遺伝形質を規定する因子をいう。通常染色体上に一定の順序に配列している。タンパク質の一次構造を規定する構造遺伝子といい、その発現を左右する調節遺伝子という。本明細書では、「遺伝子」は、「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」ならびに／あるいは「タンパク質」「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」および「ペプチド」をさすことがある。本明細書において遺伝子の「相同性」とは、２以上の遺伝子配列の、互いに対する同一性の程度をいう。従って、ある２つの遺伝子の相同性が高いほど、それらの配列の同一性または類似性は高い。２種類の遺伝子が相同性を有するか否かは、配列の直接の比較、または核酸の場合ストリンジェントな条件下でのハイブリダイゼーション法によって調べられ得る。２つの遺伝子配列を直接比較する場合、その遺伝子配列間でＤＮＡ配列が、代表的には少なくとも５０％同一である場合、好ましくは少なくとも７０％同一である場合、より好ましくは少なくとも８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である場合、それらの遺伝子は相同性を有する。
用語「ポリサッカリド」、「多糖」、「オリゴサッカリド」、「糖」および「炭水化物」は、本明細書において同じ意味で使用され、単糖がグリコシド結合によって脱水縮合した高分子化合物をいう。「単糖」または「モノサッカリド」とは、これより簡単な分子に加水分解されず、一般式ＣｎＨ２ｎＯｎで表されるものをいう。ここで、ｎ＝２、３、４、５、６、７、８、９および１０であるものを、それぞれジオース、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、ヘプトース、オクトース、ノノースおよびデコースという。一般に鎖式多価アルコールのアルデヒドまたはケトンに相当するもので、前者をアルドース，後者をケトースという。
本発明の生体分子は、生体から採取され得るほか、当業者に公知の方法によって化学的に合成され得る。例えば、自動固相ペプチド合成機を用いた合成方法は、以下により記載される：Stewart, J. M. et al. (1984). Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co.; Grant, G. A. (1992). Synthetic Peptides: A User's Guide, W. H. Freeman; Bodanszky, M. (1993). Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag; Bodanszky, M. et al. (1994). The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag; Fields, G. B. (1997). Phase Peptide Synthesis, Academic Press; Pennington, M. W. et al. (1994). Peptide Synthesis Protocols, Humana Press; Fields, G. B. (1997). Solid-Phase Peptide Synthesis, Academic Press。オリゴヌクレオチドは、Applied Biosystemsなどにより市販されるDNA合成機の何れかを用いて、自動化学合成により調製され得る。自動オリゴヌクレオチドの合成のための組成物および方法は、例えば、米国特許第4,415,732号,Caruthers et al.(1983);米国特許第4,500,707号およびCaruthers (1985);米国特許第4,668,777号,Caruthers et al.(1987)に開示される。
１つの実施形態において、本発明では、生体分子（たとえば、有機低分子、コンビナトリアルケミストリー生成物）のライブラリーを、基板に結合させ得、これを用いて分子をスクリーニングするためのマイクロアレイを生成することができる。本発明で使用する化合物ライブラリは、例えば、コンビナトリアルケミストリー技術、醗酵方法、植物および細胞抽出手順などが挙げられるがこれらに限定されない、いずれかの手段により、作製することができるかまたは入手することができる。コンビナトリアルライブラリを作成する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、E. R. Felder, Chimica 1994, 48, 512-541; Gallopら、J. Med. Chem. 1994, 37, 1233-1251; R. A. Houghten, Trends Genet. 1993, 9, 235-239; Houghtenら、Nature 1991, 354, 84-86; Lamら、Nature 1991, 354, 82-84; Carellら、Chem. Biol. 1995, 3, 171-183; Maddenら、Perspectives in Drug Discovery and Design2, 269-282; Cwirlaら、Biochemistry 1990, 87, 6378-6382; Brennerら、Proc.Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5381-5383; Gordonら、J. Med. Chem. 1994, 37, 1385-1401; Leblら、Biopolymers 1995, 37 177-198；およびそれらで引用された参考文献を参照のこと。これらの参考文献は、その全体を、本明細書中で参考として援用する。
本明細書において「ストリンジェントな条件」とは、でハイブリダイゼーションについていうとき、当該分野で慣用される周知の条件をいう。このような条件は、たとえば、０．７〜１．０ＭのＮａＣｌ存在下、６５℃でハイブリダイゼーションを行った後、０．１〜２倍濃度のＳＳＣ（ｓａｌｉｎｅ−ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ）溶液（１倍濃度のＳＳＣ溶液の組成は、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、１５ｍＭ クエン酸ナトリウムである）を用い、６５℃条件下でフィルターを洗浄することが挙げられる。ハイブリダイゼーションは、Molecular Cloning 2nd ed., Current Protocols in Molecular Biology, Supplement 1-38、DNA Cloning 1:Core Techniques, A Practical Approach, Second Edition, Oxford University Press(1995)などの実験書に記載されている方法に準じて行うことができる。
本明細書では塩基配列の同一性の比較は、配列分析用ツールであるＢＬＡＳＴを用いてデフォルトパラメータを用いて算出される。
本発明の方法、生体分子チップおよび装置は、例えば、診断、法医学、薬物探索（医薬品のスクリーニング）および開発、分子生物学的分析（例えば、アレイベースのヌクレオチド配列分析およびアレイベースの遺伝子配列分析）、タンパク質特性および機能の分析、薬理ゲノム学、プロテオミクス、環境調査ならびにさらなる生物学的および化学的な分析において使用され得る。
本発明の方法、生体分子チップおよび装置は、種々の遺伝子の検出に使用することができ、検出する遺伝子は特に限定されない。そのような検出される遺伝子としては、例えば、ウイルス病原体（たとえば、肝炎ウイルス（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ型）、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ヘルペス群ウイルス、アデノウイルス、ヒトポリオーマウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパルボウイルス、ムンプスウイルス、ヒトロタウイルス、エンテロウイルス、日本脳炎ウイルス、デングウイルス、風疹ウイルス、ＨＴＬＶを含むがそれらに限定されない）の遺伝子；細菌病原体（たとえば、黄色ブドウ球菌、溶血性連鎖球菌、病原性大腸菌、腸炎ビブリオ菌、ヘリコバクターピロリ菌、カンピロバクター、コレラ菌、赤痢菌、サルモネラ菌、エルシニア、淋菌、リステリア菌、レプトスピラ、レジオネラ菌、スピロヘータ、肺炎マイコプラズマ、リケッチア、クラミジアを含むがそれらに限定されない）の遺伝子、マラリア、赤痢アメーバ、病原真菌、寄生虫、真菌の遺伝子の検出に用いることができる。
本発明の方法、生体分子チップおよび装置はまた、遺伝性疾患、網膜芽細胞腫、ウイルムス腫瘍、家族性結腸ポリープ症、神経腺維腫症、家族性乳癌、色素性乾皮症、脳腫瘍、口腔癌、食道癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、甲状腺腫瘍、乳腺腫瘍、泌尿器腫瘍、男性器腫瘍、女性器腫瘍、皮膚腫瘍、骨・軟部腫瘍、白血病、リンパ腫、固形腫瘍、等の腫瘍性疾患を検査および診断するために使用され得る。
本発明はさらに、RFLP、SNP（スニップ。一塩基多型）解析等の多型解析、塩基配列の解析等にも適応することが可能である。本発明はまた、医薬品のスクリーニングにおいて使用することができる。
本発明はまた、医療以外にも、食品検査、検疫、医薬品検査、法医学、農業、畜産、漁業、林業などで、生体分子の検査が必要なものに全て適応可能である。本発明においては特に、食料の安全目的のための（たとえば、ＢＳＥ検査）使用も企図される。
本発明はまた、生化学検査データを検出するために用いられ得る。生化学検査の項目としては、たとえば、総蛋白、アルブミン、チモール反応、クンケル硫酸亜鉛試験、血漿アンモニア、尿素窒素、クレアチニン、尿酸、総ビリルビン、直接ビリルビン、ＧＯＴ、ＧＰＴ、コリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、ロイシンアミノペプチターゼ、γ−グルタミルトランスペプチターゼ、クレアチニンフォスキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、アミラーゼ、ナトリウム、カリウム、塩素イオン（クロール）、総カルシウム、無機リン、血清鉄、不飽和鉄結合能、血清浸透圧、総コレステロール、遊離コレステロール、ＨＤＬ-コレステロール、トリグリセライド、リン脂質、遊離脂肪酸、血漿グルコース、インシュリン、ＢＳＰ停滞率、ＩＣＧ消失率、ＩＣＧ停滞率、髄液・総蛋白、髄液・糖、髄液・塩素、尿・総蛋白、尿・ブドウ糖、尿・アミラーゼ、尿・尿酸、尿・尿素窒素、尿・クレアチニン、尿・カルシウム、尿・浸透圧、尿・無機リン、尿・ナトリウム、尿・カリウム、尿・クロール、尿中Ｎアセチルグルコサミニダーゼ、１時間クレアチニンクレアランス、２４時間クレアチニンクレアランス、フェノールスルホンフタレイン、Ｃ-反応性タンパクなどが挙げられるがそれらに限定されない。このような検査項目を測定する方法および原理は当該分野において周知慣用されている。
本発明はまた、生体から直接採取したサンプル以外に、ＰＣＲ、ＳＤＡ、ＮＡＳＢＡ法等で増幅した遺伝子の検出に対しても用いることは可能である。本発明はさらに、標的遺伝子は予め電気化学的に活性な物質や、ＦＩＴＣ、ローダミン、アクリジン、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、フルオレセインなどの蛍光物質、アルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼなどの酵素、ハプテン、発光物質、抗体、抗原、金コロイドなどのコロイド粒子、金属、金属イオン、およびトリスビピリジン、トリスフェナントロリン、ヘキサアミンなどとの金属キレートなどで標識しておくことも可能である。
本発明が検査または診断目的とする試料は特に限定されず、例えば、血液、血清、白血球、尿、便、精液、唾液、組織、培養細胞、喀痰等を用いることができる。
１つの実施形態において、核酸を用いた検査のためには、これら検体試料から核酸成分の抽出を行う。抽出方法は特に限定される物ではなく、フェノール−クロロホルム法等の液−液抽出法や担体を用いる固液抽出法を用いることができる。また、市販の核酸抽出方法ＱＩＡａｍｐ（ＱＩＡＧＥＮ社、ドイツ）などを利用することも可能である。次に、抽出した核酸成分を含むサンプルと本発明の生体分子チップとの間でハイブリダイゼーション反応を行う。反応溶液は、イオン強度０．０１〜５の範囲で、ｐＨ５〜１０の範囲の緩衝液中で行う。この溶液中にはハイブリダイゼーション促進剤である硫酸デキストランや、サケ精子ＤＮＡ、ウシ胸腺ＤＮＡ、ＥＤＴＡ、界面活性剤などを添加し得る。これに抽出した核酸成分を添加し、９０℃以上で熱変性させる。生体分子チップの挿入は、変性直後、あるいは０℃に急冷後に行うことができる。また、基板上に液を滴下することでハイブリダイゼーション反応を行うことも可能である。反応中は、撹拌、あるいは震盪などの操作で反応速度を高めることもできる。反応温度は１０℃〜９０℃の範囲であり、また反応時間は１分以上から１晩程度行う。ハイブリダイゼーション反応後、電極を取り出し洗浄を行う。洗浄には、イオン強度０．０１〜５の範囲で、ｐＨ５〜１０の範囲の緩衝液を用いることができる。
本明細書において使用される「マイクロカプセル」とは、分子などの薄膜で物質を包みこんだ微小な粒子またはその容器状物質をいう。ふつうは球状で，大きさは数μmから数百μmである。一般には油中水滴型エマルションをつくり、その微小エマルション粒子と媒質液との界面で界面重縮合によって高分子薄膜をつくり粒子を覆う。ついで遠心分離で油からカプセルを分離し、透析で精製することによって製造することができる。エマルションをつくるときに水相に目的とする生体分子を溶解分散させて、カプセル中に包みこむことができる。薄膜の厚さは10〜20μmで、半透性を与えたり、表面電荷をもたせたりすることもできる。本発明においてマイクロカプセルは、生体分子のような内包物を保護・隔離し、必要に応じて溶出、混合または反応させることができる。本発明の生体分子基板を製造する方法では、マイクロカプセルは、インクジェット方式（バブルジェット（登録商標）方式など）、ＰＩＮ方式のような吹きつけ工程によって基板に吹き付けられ、吹き付けられたマイクロカプセルは、シェルの融点より温度を上昇させることによって生体分子のような内容物を基板に固定することができる。この場合、基板上には、好ましくは、その生体分子と親和性のある物質でコーティングされている。
「標識」および「マーク」は本明細書において同じ意味で使用され、目的となる分子または物質を他から識別するための存在（たとえば、物質、エネルギー、電磁波など）をいう。そのような標識方法としては、ＲＩ（ラジオアイソトープ）法、蛍光法、ビオチン法、化学発光法等を挙げることができる。上記の核酸断片および相補性を示すオリゴヌクレオチドを何れも蛍光法によって標識する場合には、蛍光発光極大波長が互いに異なる蛍光物質によって標識を行う。蛍光発光極大波長の差は、１０ｎｍ以上であることが好ましい。蛍光物質としては、核酸の塩基部分と結合できるものであれば何れも用いることができるが、シアニン色素（例えば、Ｃｙ ＤｙｅTMシリーズのＣｙ３、Ｃｙ５等）、ローダミン６Ｇ試薬、Ｎ−アセトキシ−Ｎ2−アセチルアミノフルオレン（ＡＡＦ）、ＡＡＩＦ（ＡＡＦのヨウ素誘導体）等を使用することが好ましい。蛍光発光極大波長の差が１０ｎｍ以上である蛍光物質としては、例えば、Ｃｙ５とローダミン６Ｇ試薬との組み合わせ、Ｃｙ３とフルオレセインとの組み合わせ、ローダミン６Ｇ試薬とフルオレセインとの組み合わせ等を挙げることができる。
本明細書において、「チップ属性データ」とは、本発明の生体分子チップに関する何らかの情報に関連するデータをいう。チップ属性データには、チップＩＤ、基板データ、生体分子属性データのような生体分子チップに関連する情報が含まれる。本明細書において「チップＩＤ」とは、個々のチップを識別する符号をいう。本明細書において、「基板データ」または「基板属性データ」とは、同じ意味で用いられ、本発明の生体分子チップにおいて利用される基板に関するデータを言う。基板データは、たとえば、生体分子の配置またはパターンに関する情報を含み得る。「生体分子属性データ」とは、生体分子に関する情報をいい、たとえば、その生体分子の遺伝子配列（核酸である場合はヌクレオチド配列、タンパク質である場合はアミノ酸配列）、遺伝子配列に関連する情報（たとえば、特定疾患または状態との関連）、低分子である場合には、ホルモンである場合にはその働き、コンビナトリアルライブラリーである場合にはそのライブラリー情報、低分子に親和性のある分子情報などが挙げられる。本明細書において「個人情報データ」とは、本発明の方法、チップまたは装置が測定対象とする生体または被験体を識別する情報に関連するデータをいう。生体または被験体がヒトの場合、年齢、性別、健康状態、治療歴（たとえば薬歴）、学歴、加入する保険会社、個人のゲノム情報、住所、氏名などが含まれるがそれらに限定されない。個人情報データは、家畜の場合、家畜の生産会社のデータも含み得る。本明細書で使用される「測定データ」とは、本発明の生体分子基板、装置およびシステムにより測定された生のデータおよびそこから導き出される特定の処理データをいう。そのようなデータは、生の場合、電気信号の強さで表され得、処理されたデータの場合は、血糖値、遺伝子発現量のような具体的な生化学データであり得る。
本明細書において「記録領域」とは、データが記録され得る領域をいう。記録領域には、上記チップ属性データのほか、測定したデータも記録することができる。
本発明の好ましい実施形態では、個人情報データと生体分子属性データまたは測定データとは、別個に管理され得る。これらのデータを別個に管理することにより、個人のプライバシーである健康関連情報の秘密を保持することができる。また、医薬品スクリーニングにおいて使用する場合でも、外部会社にスクリーニングを依頼しても、機密情報を外部に漏らさずにデータをとることができる。したがって、機密情報を保持したアウトソーシングにも利用され得る。
（一般技術）
本明細書において使用される技術は、そうではないと具体的に指示しない限り、当該分野の技術範囲内にある、マイクロフルイディクス、微細加工、有機化学、生化学、遺伝子工学、分子生物学、微生物学、遺伝学および関連する分野における周知慣用技術を使用する。そのような技術は、例えば、以下に列挙した文献および本明細書において他の場所おいて引用した文献においても十分に説明されている。
微細加工については、例えば、Campbell, S. A. (1996). The Science and Engineering of Microelectronic Fabrication, Oxford University Press; Zaut, P. V. (1996). Micromicroarray Fabrication: a Practical Guide to Semiconductor Processing, Semiconductor Services; Madou, M. J. (1997). Fundamentals of Microfabrication, CRC1 5 Press; Rai-Choudhury, P. (1997). Handbook of Microlithography, Micromachining, & Microfabrication: Microlithographyなどに記載されており、これらは本明細書において関連する部分が参考として援用される。
分子生物学および組換えＤＮＡ技術は、例えば、Maniatis, T. et al. (1982). Molecular Cloning : A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor; Ausubel, F. M. (1987). Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Ausubel, F. M. (1989). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Sambrook, J. et al. (1989). Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor; Innis, M. A. (1990). PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press; Ausubel, F. M. (1992). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates; Ausubel, F. M. (1995). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates; Innis, M. A. et al. (1995). PCR Strategies, Academic Press; Ausubel, F. M. (1999). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Wiley, and annual updates; Sninsky, J. J. et al. (1999). PCR Applications: Protocols for Functional Genomics, Academic Pressなどに記載されており、これらは本明細書において関連する部分が参考として援用される。
ＤＮＡ合成技術などの核酸化学については、例えば、Gait, M. J. (1985). Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Gait, M. J. (1990). Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Eckstein, F. (1991). Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press; Adams, R. L. et al. (1992). The Biochemistry of the Nucleic Acids, Chapman & Hall; Shabarova, Z. et al. (1994). Advanced Organic Chemistry of Nucleic Acids, Weinheim; Blackburn, G. M. et al. (1996). Nucleic Acids in Chemistry and Biology, Oxford University Press; Hermanson, G. T. (1996). Bioconjugate Techniques, Academic Pressなどに記載されており、これらは本明細書において関連する部分が参考として援用される。
フォトリソグラフィー技術は、Fodor et al.によって開発された技術であり、光反応性保護基を利用する（Science, 251、767（1991）を参照のこと）。この保護基は、各塩基モノマーと同種、あるいは別種の塩基モノマーとの結合を阻害する働きがあり、この保護基が結合している塩基末端には、新たな塩基の結合反応は生じない。また、この保護基は、光照射によって容易に除去することができる。まず、基板全面にこの保護基を有するアミノ基を固定化させておく。次に、所望の塩基を結合させたいスポットにのみ、通常の半導体プロセスで使用されるフォトリソグラフィー技術と同様の方法を使って、選択的に光照射を行う。これにより、光が照射された部分の塩基のみ、後続の結合によって次の塩基を導入できる。ここに、同じ保護基を末端に有する所望の塩基を結合させる。そして、フォトマスクの形状を変更して、別のスポットに選択的に光照射を行う。このあと、同様にして、保護基を有する塩基を結合させる。この工程をスポット毎に所望の塩基配列が得られるまで繰返すことによってDNAアレイが作製される。本明細書において、フォトリソグラフィー技術が使用され得る。
インクジェット方式（技術）は、熱、圧電効果を利用し非常に小さい液滴を２次元平面の所定の位置に射出する技術であり、主にプリンター装置において広く用いられている。DNAアレイの製造には、圧電素子をガラスキャピラリーと組み合わせた構造のインクジェット装置が使用される。液体チャンバーに接続された圧電素子に電圧を加えることにより、圧電素子の体積の変化によってチャンバー内の液体が、チャンバーに接続された、キャピラリーから液滴となって射出される。射出される液滴の大きさは、キャピラリーの径、圧電素子の体積変化量、液体の物理的性質によって決定されるが、一般には、直径が30μm程度である。圧電素子を用いたインクジェット装置は、このような液滴を10KHz程度の周期で射出することができる。このようなインクジェット装置を使ったDNAアレイ製造装置は、インクジェット装置とDNAアレイ基板とを相対運動させることにより、DNAアレイ上の所望のスポットに所望の液滴を滴下することができる。インクジェット装置を使ったDNAアレイ製造装置には、大きくわけて２種類ある。１つはただ１台のインクジェット装置を用いたDNAアレイ製造装置であり、もう1つはマルチヘッドのインクジェット装置を用いた装置である。ただ１台のインクジェット装置を用いたDNAアレイ製造装置は、オリゴマー末端の保護基を除去する試薬を所望のスポットに滴下する構成になっている。所望の塩基を導入したいスポットの保護基を、このインクジェット装置を用いて除去して活性な状態にした後、DNAアレイ全体に所望の塩基の結合反応操作を実施する。この際、インクジェット装置からの試薬の滴下によって、末端が活性化したオリゴマーを持つスポットのみに所望の塩基が結合する。この後、新たに付加した塩基の末端を保護する操作を行う。次に、保護基を除去するスポットを変更してこの操作を所望のヌクレオチド配列が得られるまで繰返す。一方、マルチヘッドのインクジェット装置を用いたDNAアレイ製造装置は、各塩基を含む試薬毎にインクジェット装置を用意することによって、各スポット毎に所望の塩基を直接結合させることができる構成になっており、前述した1台のインクジェット装置を用いたDNAアレイ製造装置よりも高いスループットが得られる。あらかじめ合成したオリゴヌクレオチドを基板に固定化させる方法のうち、メカニカルマイクロスポッティング技術は、ステンレス製のピンの先端についたオリゴヌクレオチドを含む液体を機械的に基板上に押し付けて固定化していく技術である。この方法で得られるスポットは、50〜300μm程度になる。マイクロスポッティング後には、UV光による固定化等の後処理が行われる。
（最良の形態の説明）
１つの局面において、本発明は、生体分子基板を製造する方法を提供する。この方法は１）１セットの生体分子および基板を提供する工程：２）上記セットの生体分子の各々の生体分子種ごとにマイクロカプセル化する工程；および３）マイクロカプセル化された上記生体分子を、基板に吹き付ける工程、を包含する。ここで、生体分子は、そのセットにおいて均一であることが好ましい。好ましい実施形態では、生体分子は複数のセットが提供される。ここで、好ましくは、上記１セットの生体分子のうち、異なる種の生体分子のマイクロカプセルは、異なる位置に配置され得る。1つの実施形態では、本発明は、記マイクロカプセル化する工程の後に、マイクロカプセル化された上記生体分子を洗浄する工程をさらに包含し得る。
本発明の方法に使用される吹き付ける工程としては、インクジェット方式（バブルジェット（登録商標）方式を含む）、ＰＩＮ法などが挙げられる。好ましくは、バブルジェット（登録商標）方式であり得る。マイクロカプセルが効率よく固定化され得るからである。
好ましい実施形態において、上記吹き付ける工程において使用される溶液の温度を、上記マイクロカプセル化された上記生体分子のシェルの融点をよりも高くする工程、をさらに包含し得る。溶液の温度を上昇させることにより効率よく生体分子を固定することができる。
この生体分子基板製造方法において、生体分子は、天然に存在するものでもよく合成されたものでもよく、そのような生体分子としては、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、核酸（例えば、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡのようなＤＮＡ、ｍＲＮＡのようなＲＮＡを含む）、ポリサッカリド、オリゴサッカリド、脂質、低分子（例えば、ホルモン、リガンド、情報伝達物質、有機低分子など）、これらの複合分子などが挙げられるがそれらに限定されない。
好ましくは、本発明の生体分子基板製造方法は、上記マイクロカプセルの種ごとに特有の標識をする工程をさらに包含し得る。
別の局面において、本発明は、生体分子チップを提供する。この生体分子チップは、基板：および上記基板に配置された生体分子とチップ属性データと、を備える。ここで、上記チップ属性データは、上記生体分子と同じ領域に配置されている。同じ領域に双方が配置されることにより、効率よい検査を行うことが可能となる。
１つの実施形態において、上記チップ属性データは、チップＩＤおよび上記基板に関する情報を含み得る。別の実施形態において、本発明の生体分子チップは、記録領域をさらに含み得、上記記録領域は上記生体分子と上記チップ属性データと同じ基板上に配置され、上記記録領域には被験体データおよび測定データの少なくとも一方が記録され得る。好ましくは、被験体データおよび測定データの療法が、上記記録領域に記録され得る。ただし、目的に応じ、プライバシー保護などを意図する場合には、これら情報の一部のみが上記記録領域に記録され得る。この場合このようなデータは暗号化されて記録されてもよい。
好ましくは、上記生体分子を検出する手段と同一の手段を用いて読めるように上記チップ属性データが記録され得る。そのような検出手段としては、蛍光分析装置、分光光度計、シンチレーションカウンター、ルミノメーターなどが挙げられるがそれらに限定されず、生体分子を検出することができる手段であればどのようなものでもよい。チップ属性データと生体分子とが同じ検出手段によって読むことができることから、一回の読み取り動作により、生データの検査および測定条件の読み取りの両方を行うことができ、動作時間の大幅な短縮および信号送受信設備の簡略化を行うことができる。
好ましい実施形態では、上記基板に特異的なマークがさらに付され得る。基板に特異的なマークを付することによって、基板の照合をダブルチェックすることができ、診断・検査ミスを減少させることができる。別の好ましい実施形態では、チップ属性データに基づく特定のマークが配置され得る。このような特定のマークを配置することによって、チップ属性データの読み取りを簡単にすることができる。
別の実施形態において、上記チップ属性データは、上記生体分子属性データを含み得る。生体分子属性データを生体分子チップに含ませることによって、チップのみを用いて、種々の検査および診断をすることができる。他の実施形態では、このチップ属性データは、他の場所において管理することができる。他の場所において管理することによって、生体分子チップが不本意に第三者にわたったときにも個人情報の不用意な漏れを防ぐことができる。
別の実施形態において、上記生体分子のアドレスに関する情報がさらに記録され得る。アドレスに関する情報としては、本発明において定義された配置またはパターンによる幾何的情報によるアドレス情報が挙げられる。アドレスに関する情報を生体分子チップに含ませることによって、スタンダローンの検査を行うことができる。アドレスに関する情報もまた、他の場所において管理することができる。他の場所において管理することによって、生体分子チップが不本意に第三者にわたったときにも個人情報の不用意な漏れを防ぐことができる。好ましい実施形態においてこのアドレスは、トラッキングアドレスであり得る。
さらに好ましい実施形態において、上記チップ属性データは、暗号化され得る。暗号化は、データ全部について行われてもよいし、一部について行われてもよい。好ましくは、個人情報データ、生体分子属性データおよび測定データが暗号化され得る。これらのデータは、別々の暗号化手段で暗号化されていてもよい。このような暗号化の手段は当該分野において周知であり、たとえば、公開鍵を用いた手段が挙げられるがそれらに限定されない。
別の実施形態において、上記生体分子を検出するために使用される標識に関するデータが記録され得る。標識としては、生体分子を標識するためのものであればどのようなものでもよく、例えば、蛍光分子、化学発光分子、放射性同位体などが挙げられるがそれらに限定されない。そのような標識に関するデータを含ませることによって、生体分子チップのみを用いた検査または診断を行うことが可能となる。好ましくは、上記標識に関するデータは、励起光波長および蛍光波長の少なくとも１つを含み、より好ましくは、その両方を含む。
本発明の生体分子チップにおいて使用される生体分子は、天然に存在するものでもよく合成されたものでもよく、そのような生体分子としては、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、核酸（例えば、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡのようなＤＮＡ、ｍＲＮＡのようなＲＮＡを含む）、ポリサッカリド、オリゴサッカリド、脂質、低分子（例えば、ホルモン、リガンド、情報伝達物質、有機低分子など）、これらの複合分子などが挙げられるがそれらに限定されない。好ましくは、生体分子は、核酸またはタンパク質であり、より好ましくは、ＤＮＡ（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）であり得る。別の好ましい実施形態では、生体分子は、ＰＣＲなどの増幅手段によって増幅されたＤＮＡであり得る。別の好ましい実施形態では、合成されたタンパク質であり得る。
別の局面において、本発明は、生体分子チップを提供する。この生体分子チップは、１）基板；および２）上記基板に配置された生体分子、を備え、上記生体分子のスポットの間隔は、少なくとも１つの等間隔でない間隔を含み、上記等間隔でない間隔から、上記生体分子のスポットのアドレスが特定可能である。等間隔でない間隔を少なくともひとつ含むことにより、その間隔を基点として、他のスポットの相対位置を特定することができる。この構成を用いることで、すべての生体分子を検出する工程およびサンプルとの接触後に相互作用を起こしたスポットを検出する工程のみで、他に位置を同定する工程を行うことなく、相互作用を起こしたスポットのアドレスを同定することが可能になる。このようなアドレス特定の方法を、本明細書において特定「配置」によるアドレス特定ということがある。特定配置によるアドレス特定の例は、図４７に例示される。図４７では、生体分子は、３０２に示されるように等間隔の間隔で並んでいるが、このうち少なくとも１つの生体分子同士の間隔は、３０３に示されるように等間隔ではない。この等間隔ではない間隔を起点にすれば、どのようなスポットもアドレス特定することができる。
好ましくは、上記等間隔でない間隔は、変調されている。本明細書において変調とは、スポットの間隔に変化を与えることをいう。変調は、規則的な変調でもよく、不規則な変調でもよい。そのような変調としては、二進数法で００、０１、１０、００、０１、０１のような配列が挙げられるがそれらに限定されない。変調を変化させることによって、より効率よいアドレス特定を行うことが可能となる。
ある実施形態では、上記等間隔でない間隔は、少なくとも２つの方向において存在し得る。好ましくは、この２つの方向における等間隔でない間隔は、互いに識別可能であり得る。このような少なくとも２つの方向における等間隔でない間隔を使用することによって、表裏がひっくり返ったデータを読み取った場合でも確実にアドレス特定することができる。このような等間隔でない間隔は、複数存在することが好ましくあり得る。また、このような等間隔でない間隔は、基板上に散在させることも可能である。
別の実施形態において、本発明は、生体分子チップであって、１）基板；および２）上記基板に配置された生体分子、を備え、上記生体分子は、弁別可能な第１の生体分子と第２の生体分子とを含み、上記第１の生体分子のスポットと、上記第２の生体分子のスポットとのスポット配列状態から、上記生体分子のアドレスが特定可能である、生体分子チップを提供する。少なくとも二種類の弁別可能な生体分子を含ませることによって、すべての生体分子を検出する工程およびサンプルとの接触後に相互作用を起こしたスポットを検出する工程のみで、他に位置を同定する工程を行うことなく、相互作用を起こしたスポットのアドレスを同定することが可能になる。このようなアドレス特定の方法を、本明細書において特定「パターン」によるアドレス特定ということがある。特定パターンによるアドレス特定の例は、図４８に例示される。図４８では、第一の生体分子３１１は第二の生体分子３１２とは弁別可能である。この例では、第二の生体分子３１２を起点にすれば、どのようなスポットもアドレス特定することができる。
本明細書において、「弁別可能」とは、少なくとも１つの検出手段（肉眼、蛍光測定装置、分光光度計、放射線測定装置などを含むがそれらに限定されない）によって、識別をすることができることをいう。従って弁別可能な生体分子とは、例えば、肉眼で識別可能な分子であり得、あるいは励起されたときに異なる蛍光を発する分子であってもよい。弁別可能であるとは、同じ標識であって、異なるレベル（例えば、色素量などの相違）で識別されることも包含される。
本発明の特定配置または特定パターンによるアドレス特定生体分子チップの１つの実施形態において、上記生体分子スポットの間に上記生体分子とは弁別可能な標識がさらに配置され得る。そのような標識は、本明細書で定義されるどのような標識であってもよいが、上記生体分子と同じ検出手段で検出可能であるものが好ましくあり得る。
本発明の特定配置または特定パターンによるアドレス特定生体分子チップの１つの実施形態において、上記弁別可能な標識は、検出手段により検出可能である。そのような検出手段としては、蛍光分析装置、分光光度計、シンチレーションカウンター、ルミノメーターなどが挙げられるがそれらに限定されず、生体分子を検出することができる手段であればどのようなものでもよい。
本発明の特定配置または特定パターンによるアドレス特定生体分子チップの１つの実施形態において、上記標識は、上記基板上において水平方向および垂直方向に配置され得る。
本発明の特定配置または特定パターンによるアドレス特定生体分子チップの１つの実施形態において、同期マークがさらに配置され得る。同期マークを配置することによって、アドレス特定がさらに容易になる。
本発明の特定配置または特定パターンによるアドレス特定生体分子チップの１つの実施形態においてにおいて使用される生体分子は、天然に存在するものでもよく合成されたものでもよく、そのような生体分子としては、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、核酸（例えば、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡのようなＤＮＡ、ｍＲＮＡのようなＲＮＡを含む）、ポリサッカリド、オリゴサッカリド、脂質、低分子（例えば、ホルモン、リガンド、情報伝達物質、有機低分子など）、これらの複合分子などが挙げられるがそれらに限定されない。好ましくは、生体分子は、核酸またはタンパク質であり、より好ましくは、ＤＮＡ（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）であり得る。別の好ましい実施形態では、生体分子は、ＰＣＲなどの増幅手段によって増幅されたＤＮＡであり得る。
他の局面において、本発明は、生体分子チップを提供する。この生体分子チップは、１）基板；および２）上記基板に配置された生体分子、を備え、上記基板における上記生体分子のスポットの裏側に、属性データが格納されたスポットが配置される。このように、属性データを格納したスポットを生体分子の裏側に配置することによって、１回の読み取りで両方のデータを検出し、検査および／または診断することができる。好ましくは、この属性データは、アドレス情報を含み得る。属性データは、生体分子属性データなどを含んでいてもよい。
他の局面において、本発明は、生体分子チップであって、１）基板；２）上記基板に配置された生体分子；および３）データ記録領域を備える、生体分子チップを提供する。このように、データ記録領域を備えることにより、生体分子チップのみを使用した検査および／または診断を行うことができる。好ましくは、上記データ記録領域は、上記生体分子が配置された面の裏面に配置される。
１つの局面において、本発明は、生体分子チップの標識を検出する方法を提供する。この方法は、１）少なくとも１つの標識された生体分子が配置された生体分子チップを提供する工程；２）上記生体分子チップ上の上記生体分子を検出する検出素子を順次切り替える工程；および３）上記検出素子で検出された信号を同定する工程、を包含する。この方法により、生体分子チップにおいて効率よくかつリアルタイムな信号検出を行うことができる。好ましくは、この方法は、４）上記検出された信号の各々を加算する工程、をさらに包含する。１つの実施形態において、この信号は、波長分離ミラーを用いて分離され得る。別の実施形態において、上記生体分子基板はさらに同期マークを含み、上記標識は、上記同期マークに基づいて特定され得る。同期マークを含ませることによって、スムーズなアドレス特定が可能になる。別の実施形態において、上記生体分子基板はさらに上記生体分子の裏面にアドレス情報を含み、上記標識は、上記アドレス情報に基づいて特定される。
他の局面において、本発明は、生体の情報を検査する方法を提供する。この方法は、１）上記生体からの生体分子試料を提供する工程；２）本発明の生体分子チップを提供する工程；３）上記生体分子試料と上記生体分子チップとを接触させ、上記生体分子試料と上記生体分子上に配置された生体分子との間の相互作用を生じさせる条件下に置く工程；および４）上記相互作用に起因する信号を検出する工程であって、上記信号は、上記生体の少なくとも１つの情報パラメータの指標であり、上記信号は上記等間隔でない間隔または上記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、工程、を包含する。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、上記試料はタンパク質を含み、上記生体分子チップ上に配置された生体分子は抗体であるか、あるいは上記試料は抗体を含み、上記生体分子チップ上に配置された生体分子はタンパク質である。ここで、検査方法では、核酸同士のハイブリダイゼーションが検出される。このハイブリダイゼーションは、種々のストリンジェンシー条件下で行われ得る。ＳＮＰを検出するときは、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が使用され得る。関連性を有するが種が遠いと考えられる遺伝子を検索する場合、緩やかなハイブリダイゼーション条件をしてもよい。このようなハイブリダイゼーション条件は、当業者はその状況に応じて、周知慣用技術から決定することができる。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、上記生体分子試料はタンパク質を含み、上記生体分子チップ上に配置された生体分子は抗体である。ここで、この検査方法では、抗原抗体反応が検出される。抗原抗体反応では、種々のストリンジェンシー条件下で反応が検出され得る。抗体はモノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよい。好ましくは、モノクローナル抗体であり得る。抗体はまた、キメラ抗体、ヒト化抗体などであってもよい。
好ましい実施形態では、本発明の方法は、上記生体分子試料を標識分子で標識する工程をさらに包含する。試料を、所望の標識分子で標識することにより、所望の検出手段を使用することができる。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、上記標識分子は、上記生体分子チップ上に配置された生体分子と弁別可能であり得る。生体分子から弁別可能な標識を用いることにより、相互作用を起こしたスポットの検出が容易になる。生体分子から弁別可能な標識とは、上述のように、生体分子と少なくとも一つの検出手段によって識別し得る標識を言う。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、上記標識分子は、蛍光分子、燐光分子、化学発光分子または放射性同位体を含む。この場合、標識分子の種類に応じた検出手段が使用され得る。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、上記信号を検出する工程は、上記相互作用が生じた場所とは異なる場所で行われてもよく、上記相互作用が生じた場所と同じ場所で行われもよい。異なる場所で行われる場合には、信号を暗号化してもよい。そのような暗号化は当該分野において周知であり、例えば、公開鍵を使用した暗号が使用され得る。異なる場所で行うことにより、診断または検査のアウトソーシングが可能になり得る。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、上記信号をフィルタリングして、必要な情報に関連する信号のみを抽出する工程を包含し得る。この工程は、外部に検査を委託する際に、個人情報の保護を行うために必要であり得る。
別の局面において、本発明は、被験体を診断する方法を提供する。この方法は、１）上記被験体からの試料を提供する工程；２）本発明の生体分子チップを提供する工程；３）上記試料と上記生体分子チップとを接触させ、上記試料と上記生体分子上に配置された生体分子との間の相互作用を生じさせる条件下に置く工程；４）上記相互作用に起因する信号を検出する工程であって、上記信号は、上記被験体の少なくとも１つの診断指標であり、上記信号は上記等間隔でない間隔または上記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、工程；および５）上記信号から上記診断指標を判定する工程、を包含する。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、上記生体分子試料は核酸を含み、上記生体分子チップ上に配置された生体分子は核酸である。ここで、検査方法では、核酸同士のハイブリダイゼーションが検出される。このハイブリダイゼーションは、種々のストリンジェンシー条件下で行われ得る。ＳＮＰを検出するときは、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が使用され得る。特定疾患に関連する核酸を生体分子チップに配置することにより、ハイブリダイゼーションに起因する信号は、その特定疾患の指標となり得る。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、上記試料はタンパク質を含み、上記生体分子チップ上に配置された生体分子は抗体であるか、あるいは上記試料は抗体を含み、上記生体分子チップ上に配置された生体分子はタンパク質である。ここで、この検査方法では、抗原抗体反応が検出される。抗原抗体反応では、種々のストリンジェンシー条件下で反応が検出され得る。特定の疾患または状態に関連するタンパク質または抗体を生体分子チップに配置することによって、検出される信号は、その特定の疾患または状態に関連する指標となり得る。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、上記試料を標識分子で標識する工程をさらに包含する。試料を、所望の標識で標識することにより、所望の検出手段を使用することができる。ここで、上記標識分子は、上記生体分子チップ上に配置された生体分子と弁別可能であり得る。生体分子と弁別可能な標識を用いることにより、相互作用を起こしたスポットの検出が容易になる。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、上記標識分子は、蛍光分子、リン光分子、化学発光分子または放射性同位体を含む。この場合、標識分子の種類に応じた検出手段が使用され得る。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、上記診断指標は、疾患または障害の指標であり得る。別の実施形態において、上記診断指標は、一塩基多型（ＳＮＰ）に基づき得る。この診断指標はまた、遺伝子疾患に関連し得る。別の実施形態では、上記診断指標は、タンパク質の発現量に基づき得る。上記診断指標は、生化学検査の検査値に基づき得る。このような性化学検査の検査値は、複数使用され得る。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、上記判定する工程は、上記相互作用が生じた場所とは異なる場所で行われてもよく、上記相互作用が生じた場所と同じ場所で行われてもよい。異なる場所で判定が行われる場合は、特に、本発明は、上記信号を暗号化する工程をさらに包含し得る。異なる場所で行うことにより、診断または検査のアウトソーシングが可能になり得る。このようなアウトソーシングは、産業上利用可能な業に相当する。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態において、上記信号をフィルタリングして、必要な情報に関連する信号のみを抽出する工程をさらに包含してもよい。このことにより、この工程は、外部に検査を委託する際に、個人情報の過度の漏洩を避け、個人情報の保護を行うために必要であり得る。
本発明の生体の情報を検査する方法の好ましい実施形態では、上記検出する工程において生体分子属性データは隠されており、上記判定する工程において個人情報データは隠されている。このことにより、診断に必要な情報の全部がある個人または一機関に集中することが避けられ、個人情報の保護が達成される。
別の局面において、本発明は、生体の情報の検査装置を提供する。この検査装置派、１）本発明の生体分子チップ；２）上記生体分子チップに流体連絡する試料注入部；３）上記生体分子上に配置された生体分子と、上記試料注入部から注入される生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部；および４）上記相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、上記信号は、上記生体の少なくとも１つの情報パラメータの指標であり、上記信号は上記等間隔でない間隔または上記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、検出部、を備える。この装置は、アドレス特定を別途行うことなく、生体の情報を検査することができる。
好ましい実施形態において、本発明の検査装置は、上記信号の送受信部をさらに備える。信号の送受信部を備えることによって、外部にまたは外部からの情報の送受信を行うことができる。この送受信部は、フレキシブルディスクドライブ、ＭＯドライブ、ＣＤ−Ｒドライブ、ＤＶＤ−Ｒドライブ、ＤＶＤ−ＲＡＭドライブのような記録装置ドライブに接続されていてもよく、インターネット、イントラネットのようなネットワークに接続されていてもよい。
好ましい実施形態において、本発明の検査装置は、上記信号の記録領域をさらに備える。記録領域を備えることにより、検査結果を保存することが可能になる。複数回検査装置を使用する際には、保存された検査結果の比較を行うことも可能になる。
別の局面において、本発明は、被験体の診断装置を提供する。この診断装置は、１）本発明の生体分子チップ；２）上記生体分子チップに流体連絡する試料注入部；３）上記生体分子上に配置された生体分子と、上記試料注入部から注入される生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部；４）上記相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、上記信号は、上記生体の少なくとも１つの情報パラメータの指標であり、上記信号は上記等間隔でない間隔または上記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、検出部；および５）上記信号から上記診断指標を判定する、判定部、を備える。この装置は、アドレス特定を別途行うことなく、被験体を診断することができる。
好ましい実施形態において、本発明の診断装置は、上記信号の送受信部をさらに備える。信号の送受信部を備えることによって、外部にまたは外部からの情報の送受信を行うことができる。この送受信部は、フレキシブルディスクドライブ、ＭＯドライブ、ＣＤ−Ｒドライブ、ＤＶＤ−Ｒドライブ、ＤＶＤ−ＲＡＭドライブのような記録装置ドライブに接続されていてもよく、インターネット、イントラネットのようなネットワークに接続されていてもよい。
好ましい実施形態において、本発明の診断装置は、上記信号の記録領域をさらに備える。記録領域を備えることにより、診断結果を保存することが可能になる。複数回診断装置を使用することにより、保存された診断結果の比較を行うことも可能になる。
別の局面において、本発明は、生体検査システムを提供する。この生体検査システムは、Ａ）主サブシステムおよびＢ）副サブシステムを備える。ここで、主サブシステムは、１）本発明の生体分子チップ；２）上記生体分子チップに流体連絡する試料注入部；３）上記生体分子上に配置された生体分子と、上記試料注入部から注入される生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部；４）上記生体分子に起因する信号および上記相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、上記信号は、上記生体の少なくとも１つの情報パラメータの指標であり、上記信号は上記等間隔でない間隔または上記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、検出部；および５）信号を送受信する送受信部、を備える。副サブシステムは、１）信号を送受信する送受信部；および２）上記主サブシステムから受信した上記信号から検査値を算出する、検査部、を備える。ここで、上記主サブシステムと、上記副サブシステムとは、ネットワークで接続されている。
好ましくは、上記主サブシステムと、上記副サブシステムとは、ネットワークで接続されている。
別の好ましい実施形態では、上記副サブシステムが受信する信号は、上記副サブシステムが測定した測定データに関する信号を含む。
より好ましくは、上記属性データは、チップＩＤ、個人情報データおよび生体分子属性データを含み、上記主サブシステムは、上記チップＩＤと上記個人情報データとを含み上記生体分子属性データを含まず、上記副サブシステムは、上記チップＩＤと上記生体分子属性データとを含み、上記個人情報データは含まず、上記副サブシステムは、要求に応じて判定された上記検査値を上記主サブシステムに送信する。このことにより、本発明の生体検査システムは、情報を第三者に漏洩することなく、また仮に漏洩したとしても、プライバシーを保護するように生体の検査をすることができる。好ましい実施形態では、送受信される上記信号は暗号化されている。
好ましくは上記ネットワークは、インターネットであり得るが、その他のネットワーク（例えば、イントラネットなど）でもよい。
別の局面において、本発明は、被験体の診断システムを提供する。この診断システムは、Ａ）主サブシステムおよびＢ）副サブシステムを備える。主サブシステムは、１）本発明の生体分子チップ；２）上記生体分子チップに流体連絡する試料注入部；３）上記生体分子上に配置された生体分子と、上記試料注入部から注入される生体分子試料との接触および相互作用を制御する反応制御部； ４）上記相互作用に起因する信号を検出する検出部であって、上記信号は、上記生体の少なくとも１つの情報パラメータの指標であり、上記信号は上記等間隔でない間隔または上記スポット配列状態から割り当てられたアドレスに関連づけられる、検出部；および５）信号を送受信する送受信部、を備える。副サブシステムは、１）信号を送受信する送受信部；および２）上記主サブシステムから受信した上記信号から上記診断指標を判定する、判定部、を備える。ここで、上記主サブシステムと、上記副サブシステムとは、ネットワークで接続されている。好ましい実施形態では、送受信される上記信号は暗号化されている。
好ましくは、上記副サブシステムが受信する信号は、上記副サブシステムが測定した測定データに関する信号を含む。より好ましくは、上記属性データは、チップＩＤ、個人情報データおよび生体分子属性データを含み、上記主サブシステムは、上記チップＩＤと上記個人情報データとを含み上記生体分子属性データを含まず、上記副サブシステムは、上記チップＩＤと上記生体分子属性データとを含み、上記個人情報データは含まず、上記副サブシステムは、要求に応じて判定された上記診断指標を上記主サブシステムに送信する。このことにより、本発明の診断システムは、情報を第三者に漏洩することなく、また仮に漏洩したとしても、プライバシーを保護するように診断することができる。
好ましくは上記ネットワークは、インターネットであり得るが、その他のネットワーク（例えば、イントラネットなど）でもよい。
別の局面において、本発明は、生体の情報を検査する検査装置を提供する。この検査装置は、基板の台；および上記基板上に配置された複数個の同じ種類の生体分子群；上記基板を移動させる移動手段；検査すべき試料を標識する蛍光物質を励起させるための光源；上記光源からの光を集束させる光学手段、を備える。ここで、この検査装置は、間欠発光信号に応じて上記光源を間欠発光させることにより上記蛍光物質を励起させ、上記間欠発光信号の休止期間中に光検知部により上記蛍光物質からの蛍光を検出し、上記ＤＮＡ群の配置から識別情報を再生し、蛍光を発している上記生体分子群を識別することを特徴とする。
好ましくは、検出した検出信号を加算する手段をさらに備える。別の好ましい実施形態では、波長分離ミラーをさらに備える。
別の局面では、本発明は、生体の情報を検査する装置を製造するための、本発明の生体分子チップの使用を提供する。
さらに別の局面では、本発明は、被験体を診断する装置を製造するための、本発明の生体分子チップの使用を提供する。
さらに別の局面では、本発明は、医薬品スクリーニングのため、および医薬品スクリーニングする装置を製造するための、本発明の生体分子の使用を提供する。本発明はまた、医薬品スクリーニングのための生体分子チップを提供する。本発明はまた、医薬品スクリーニングのためのスクリーニング装置を提供する。本発明はまた、本発明の生体分子チップを用いた医薬品スクリーニング方法を提供する。これらの方法、装置、生体分子チップの基本的な構成は、生体分子の検査および診断と同じ原理で構成され、当業者であれば、本明細書の記載を参酌して容易に応用することができる。
以下に、最良の形態の例示である実施例に基づいて本発明を説明するが、以下の実施例は、例示の目的のみに提供される。従って、本発明の範囲は、実施例のみに限定されるものではなく、特許請求の範囲によってのみ限定される。
以下に最良の形態を本発明の具体的な実施例として、図１〜図４６を用いて説明する。
（実施例１：生体分子チップの作製例（１））
実施の形態では、配列の異なるキャプチャーＤＮＡ２を基板１上に配列し、固定化する方法を述べる。
図１（ａ）は、本発明の特定の配列のＤＮＡ断片の集合体がドット形状に基板１に固定されたＤＮＡスポット２の上面図であり図１（ｂ）は横断面図である。基板１は、通常ガラスを用いるがプラスチックでもよい。形状は、ＤＮＡチップのような四角形でもよいし、円形でもよい。ＤＮＡドット２は各々異なるキャプチャーＤＮＡを含み、基板１とは固定化されている。ＤＮＡドットの大きさは、マイクロアレイの場合は直径１００〜２００μｍ、ＤＮＡチップの場合は、１０〜３０μｍである。
図２および図３を用いて、各々のＤＮＡスポットの形成法を述べる。まず図２に示すように（１）は、キャプチャーＤＮＡ３である。キャプチャーＤＮＡの作成法は、省略するが、キャプチャーＤＮＡと検体の標識をつけた標識ＤＮＡとをハイブリダイゼーションさせることにより、検体のＤＮＡの配列を予想する。（２）は、キャプチャーＤＮＡ３を集めたＤＮＡ溶液４である。（３）は、ＤＮＡ溶液４を被ふく材５で覆ったＤＮＡマイクロカプセル６である。（４）はＤＮＡマイクロカプセル６を溶液８に溶かした容器１１を示す。（５）は（４）のＤＮＡマイクロカプセル６を集めて溶液８といっしょに副皮膜で包んだマイクロカプセル９である。
このマイクロカプセル化により、ＤＮＡの主溶液４とＤＮＡマイクロカプセルの副溶液８の２種類の溶液が独立して選択できる。ＤＮＡ溶液４は、ＤＮＡの溶液として、最適なもの、ＤＮＡ３の基板１への固定化処理に必要な溶液を選択できる。また副溶液８は、ピン法やインクジェット方式等のＤＮＡの基板１上への配置の際に最適な粘性や洗浄性付着力を選択することができるという効果がある。
図３は、ピンスポット法により、基板１上に１番からＫ番までのＤＮＡのスポットを配置する方法を示す。まずトレイ１２の上には、異なる配列のキャプチャーＤＮＡが図２の（４）で示した容器１１に入ったものが、ＤＮＡ番号順に数百から数千ヶ並べられている。図４（１）（２）（３）（４）に示すように、（１）で移動ピン１４によりＤＮＡの容器１１よりＤＮＡマイクロカプセルを移動ピン１４に付着させ、（２）（３）でピン１３の先端にＤＮＡマイクロカプセルの溶液を付着させ（４）で洗浄部１５において移動ピン１４を洗浄して、ｎ番目のＤＮＡを除去した後、ｎ＋１番目のＤＮＡを付着させる。図３に戻り、こうしてピンドラム１６上のピン１３には１番からＫ番までのＤＮＡが特定の間隔を空けて、次々と付着させられる。
この付着したＤＮＡは、ピンドラム１６の回転に伴い、次々と基板１上に付着してゆき、基板１上には、ＤＮＡ３が配置されていく。ＤＮＡの最小間隔の半分をｔと定義すると図３ではＤＮＡの間隔が１ｔ、２ｔ、３ｔ、５ｔの場合の例が示されている。
図７を用いて、付着したＤＮＡマイクロカプセル６と副溶液８の中のＤＮＡ固定化つまり、キャプチャーＤＮＡの基板１への固定化について述べる。図７の（１）に示すように、基板１上にはＤＮＡマイクロカプセル６と副溶液４が付着している。副溶液４の気化温度は皮膜６の融点より低いため（２）で温度を少し上げると副溶液４は蒸発し、マイクロカプセル６だけが残る。（３）でさらに温度を上げると皮膜６の融点に達し、皮膜６が融解し、皮膜６の融解液と主溶液４とキャプチャーＤＮＡ３が混合された溶液となる。この場合、皮膜６の気化温度を主溶液の気化温度より低くなるような材料を用いて、皮膜６を蒸発させてもよい。基板１の表面はＤＮＡが固定しやすいように表面処理されている。このため、（４）で図８に示すようにキャプチャーＤＮＡ３が基板１に固定化される。（５）で主要液４の一部または全部を乾燥させ（６）で洗浄して、ＤＮＡスポット２は完成する。
本発明では、ＤＮＡのスポット２ａ，２ｂ，２ｃの配置を変調することにより、位置情報を折り込んでいる。このことにより、各々のＤＮＡスポット２が何番目のＤＮＡスポット２に該当するかがわかる。同時に、図５のようにＤＮＡスポット領域１７とデータ領域１８に分離されており、データ領域には（２）データ構造に示すように、基板ＩＤ１９とＤＮＡスポット位置とＤＮＡスポット識別番号とのＤＮＡ番号対応表２０，ＤＮＡ自身の配列データ２１（生体分子属性データ）がドット形状で変調されて記録されているためＸＹスキャナーでもよみ取りできる。従って、ＸＹスキャナーでＤＮＡスポットの配置データを読むことができる。また、試料を蛍光させるための励起用レーザーを用いてデータ領域のデータを読み取ることができる。図６にＤＮＡ基板属性データのさらに具体的なデータの例を示す。データとしては、ＤＮＡ基板ＩＤ１９、ＤＮＡ番号と位置情報との対応を示すＤＮＡ番号位置対応表２０，各々のＤＮＡのＤＮＡ配列を示すＤＮＡ配列データ２１が工場出荷段階でデータ領域に記録されている。但し、ＤＮＡ番号のＤＮＡ配列データは暗号鍵で暗号化されて記録されている。個人のＤＮＡデータは、高度な個人のプライバシー情報であり、厳重に守る必要があり、ＲＳＡや楕円暗号等の公開鍵や高ビットの暗号鍵で暗号化されている。このため、検体の情報を含むＤＮＡチップやＤＮＡ基板が流出しても、暗号鍵がないと特定のＤＮＡスポットのＤＮＡ配列がわからない。従って、個人のＤＮＡ情報が漏れることが防止されるという効果がある。さらにセキュリティを上げるには、ＤＮＡ配列データ２１をＤＮＡチップに記録しないで、ＤＮＡ管理センターに蓄積しておく方法が考えられる。使用者はＤＮＡ基板ＩＤ１９、そして標識ＤＮＡ２２のＤＮＡスポット２との反応つまり蛍光量データをＤＮＡ管理センターに通知する。すると、センターではＤＮＡ基板データベースを検索しＤＮＡ基板ＩＤ１９より、その基板の各々のＤＮＡスポットのＤＮＡ配列を求め標識ＤＮＡ２２との反応状態とＤＮＡ配列−病気対応データから、より分析を行ない、人間の場合なら病気の診断，予知を行い、必要な情報だけを病院等の検査技師や医師に暗号化して伝える。この方式により、プライバシー情報が不用意に漏れることを回避できる。
（実施例２：生体分子チップの作製例（２）：インクジェット方式）
ピンスポット法の場合を説明したが、次にインクジェットを用いてＤＮＡを基板に付着させる方法を述べる。図９はバブルジェット（登録商標）方式のインクジェット方式の付着装置のブロック図である。インクジェットのノズル２４の中にはインクの供給部２５より供給されたＤＮＡの入っているマイクロカプセル９ａ，９ｂと主溶液４だけが入った空マイクロカプセル２３ａ，２３ｂ，２３ｃ，２３ｄがある。特定の空カプセルにはアドレス情報を示すため特定の色素が入っている。マスター制御部２８から送出信号発生部２９、そして送出制御回路２７に送出命令が送られ送出部２６が発熱してバブルが発生し、マイクロカプセル９ａは基板方向へ送出される。空マイクロカプセル２３ｂ，２３ｃは送出されるが不要であるため、光検知部３１は空マイクロカプセルにこの存在を検知すると除去信号発生部３０から不要液除去部３２に除去信号が送られ、偏向部３３に偏向電界が印加され、空マイクロカプセル２３の中の不要液は点線矢印３４に示すように除去され、基板へは到達しない。
光検知部３１はＲＧＢ等のカラーフィルタ３１ｇ，３１ｈ，３１ｉをもつため、空マイクロカプセルの色情報を検出できる。またカウンタ部１１１をもち、第１カウンタ１１１ａはマイクロカプセルブロックの数を第２カウンタ１１１ｂはＤＮＡマイクロカプセルの個数を第３カウンタ１１１ｃは空マイクロカプセルの個数をカウントする。４種類の色がある場合、２ｂｉｔのアドレスデータが１組の空マイクロカプセルから得られるため、８ヶの空マイクロカプセルを用いて１６ビットのアドレスデータが得られる。１６ビットのうち２ビットをチェックビットに用いると、マイクロカプセルの順序や配列や数が誤まった場合チェックできるので、ＤＮＡの配置を誤まった場合でも正確にチェックでき、誤付着を防止できるという効果がある。マイクロカプセルに色をつけない場合でもマイクロカプセルを１ヶ，２ヶ，３ヶ，４ヶと連続させることにより、２ビット得られ８組なら１６ビット得られるので同様のアドレスデータが得られる。光検知部３１で得たマイクロカプセルのアドレス情報はアドレス出力部３１ｐよりマスター制御部に送られる。アドレス情報により何番目のＤＮＡを送出しているかを識別できる。例えば、図１５のフローチャート図のステップ６８ｍで示すように、ｎ番目のＤＮＡカプセルが１ケ多ければ次に述べる除去部で除去する。
一方、基板１は移動量検知部３５からの信号に基づき移動量制御回路３６により移動部３７が基板１を所定量だけ移動させるので、基板１上には図１０の（４）に示すようにＤＮＡスポット２ａ〜２ｈが付着する。
ここで図１５のフローチャートを説明する。まずステップ６８ａでｍ＝０，ｎ＝１と設定し、ステップ６８ｂで同期カプセル配列を検出した場合はステップ６８ｃで第１カウンタ１１１ａのカプセルブロック番号ｍを１つ増やす、ステップ６８ｄでｍが最後の番号かをチェックし、ステップ６８ｆでｍブロック目の空マイクロカプセルの配列と順序をチェックする。ステップ６８ｇで正しくないならステップ６８ｍへ進み、基準個数よりＬヶ多い時はステップ６８ｎでＬヶ分カプセルに対して送出信号＝１を送り、除去信号＝１を送るので１つカプセルを除去する。これをＬ回繰り返すと正規の配列に戻るのでステップ６８ｇに戻る。ステップ６８ｍがＮＯの時はステップ６８ｐに進み、基準値よりＬヶ少ない場合はステップ６８ｑでＬヶ分のクロックの間送出を停止する。この間のＤＮＡスポット２は欠落する。そこで欠陥ブロックフラグを１にして、このブロックに欠陥があることをＤＮＡ基板２のデータ領域１８に記録するので欠陥の存在がわかる。アドレスカウンタ１１２やアドレスブロックカウンタ１１３のマイクロカプセルのアドレスをＬの分だけ増加させて修正する。
さて、ステップ６８ｇに戻りステップ６８ｈでＤＮＡマイクロカプセルの個数をチェックしてＯＫなら、ステップ６８ｉで１単位分だけ送出信号＝ＯＮ，除去信号＝ＯＦＦにしてマイクロカプセルを送出し、ＤＮＡスポットが１ヶ形成される。この場合は欠陥でないと判断し、ＤＮＡマイクロカプセルのアドレスを１つ増加させる（ステップ６８ｋ）。そして、ステップ６８ｂに戻る。こうしてＤＮＡスポット２を各々のＤＮＡに対応させながら形成できる。
ここで、図１１を用いてインクジェットの送出の手順を述べる。（１）（２）でノズル２４の先端部にｎ番目のＤＮＡを含むマイクロカプセル９ａが達する。（２）で送出部２６に電圧が印加されると（３）で気泡が発生し、マイクロカプセル９ａは送出され、（４）で基板１上に付着する。一般的にはバブルジェット（登録商標）と呼ばれる方式である。送出部２６のかわりにピエソ素子等の圧電素子を設け、送出電圧を印加することにより、マイクロカプセルは圧電インクジェット方式で送出しても同じ効果が得られる。同時に、ｎ＋１番目のＤＮＡを含むマイクロカプセル９ｂが先端部に到達し、（５）で送出電圧が印加されると基板１方向へ送出される。（６）でｎ＋２番目のマイクロカプセル９ｃが先端部に送られるが、光検知部３１ａ，３１ｂには同期マークを示す３つ連続した空マイクロカプセル２３ｃ，２３ｄ，２３ｅのうち２３ｄ，２３ｅが存在する。これらは透過率が高いため、２つとも光検知部３１により検知される。このカプセルは同期マークとして検出されるのでこのカプセルの後のマイクロカプセル９ｄがｎ＋３番目のＤＮＡを含むことが対応表からわかるので、マイクロカプセルのずれによる誤番号のＤＮＡが送出されることが防止できる。同期マークは２ヶ，３ヶ，４ヶの空カプセルを用い、１組で２ビットのデータを含めることができる。同期用のカプセルにより、ＤＮＡ番号とＤＮＡそのものが正確に一致した状態で送出される。もし、図１５のステップ６８ｐのように、特定の番号のＤＮＡが送出されてない場合は、欠如情報を図５のデータ領域に記録する。図１２に示すように例えばｎ＋１番目のＤＮＡスポットはＤＮＡスポット３ａ，３ｂ，３ｃに示すように複数形成されるので、欠如があっても問題ない。（７）で同期カプセル２３ｄ，２３ｅが先端部に到達するが、このカプセルはＤＮＡを含んでおらず不要である。このため（８）で除去信号が印加され不要液除去部３２により偏向されて除去され、基板１には到達しない。除去回路により基板１に不必要な物質が付着することを防止できる。
図１０を用いて光検知信号と送出信号，除去信号とＤＮＡスポットの配置に関して述べる。まずシステムは、図１０の（３）の基板移動クロックに基づいて動作する。まず（１）のようにＤＮＡカプセルは光透過性が低いため、（４）の送出信号に同期して検出される。同期カプセルは２つの光検知部３１ａ，３１ｂが両方ともＯＮになることから（２）に示すように検出される。送出信号は（４）に示すようにＤＮＡの入ったマイクロカプセルにも、入ってない同期カプセルにも生じるが、（２）の検知信号の次の送出信号に同期して（５）の除去信号が発生するので、同期カプセルは全て除去される。本発明では各々のＤＮＡスポット２が何番目のＤＮＡであるかを特定するため、（１１）に示すようにアドレス等の位置データをＤＮＡスポットの間隔として埋め込んでいる。位置データは１２ビットの場合（１０）に示すように００，０１，１０，００，０１に分割し（４）に示すように、００の場合は３クロックのマーク間隔とし、０１，１０，１１の場合は各々４ｔ，５ｔ，６ｔとする。つまり、間隔変調を行う。また１０ｔの間隔の同期マーク３７がある。この方法により、ＤＮＡスポットの形成時に位置情報を埋め込むことができる。各々のＤＮＡスポットのアドレスがわかるので、図６に示したＤＮＡ番号位置情報２０から同期マークの最初のＤＮＡスポットのＤＮＡの番号がわかる。こうして本発明では全てのＤＮＡスポット２のＤＮＡ番号が特定できる。図６の基板１に記録されているＤＮＡ番号の配列情報２１を用いることにより全てのＤＮＡスポットの配列情報がわかる。アドレスがあるためＤＮＡスポットをよみとる時の位置の絶対精度がいらない。このため、従来のような高い精度のＸＹスキャナーは必要なく、精度の低い装置で作成および読み取りが可能となるため、ＤＮＡ検査装置を安価に供給することが可能となる。又、従来ではＤＮＡスポットの密度を上げようといると超高精度の製作装置読み取り装置が必要であった。本発明では密度を上げても精度の低い製作装置、読み取り装置でよい。また図６に示すように、同一の基板１にＤＮＡスポットの属性データが記録されているため、ＤＮＡ属性を誤る可能性がなくなるという効果もある。
図３０は、図９の方式に副ノズル１１６と副送出部１１４と副溶液供給部１１５を追加したものである。副ノズル１１６にはマイクロカプセルが供給される。副溶液供給部１１５からは副溶液が供給される。
動作を（１）〜（６）の順に説明すると、（１），（２），（３）でＤＮＡカプセル９ａが送られ（４）で送出される。（５）で副溶液供給部１１５から副溶液が大量に放出され除去部３２により除去される。（６）でＤＮＡマイクロカプセル９ｂが送られる。この方式は副溶液でノズルの中を洗うのでＤＮＡ間の混合が防げる。
（実施例３：生体分子チップの作製例（３）：チューブ方式）
次に、繊維集束型方式を一つの例として本発明の具体的な生体分子チップの製造方法と構成について述べる。なお、実施例では繊維収束型の製造法を例に用いるが、本発明の特徴の一つであるプローブの含まれる生体分子スポットの配置によりアドレスやチップＩＤ等のデータを埋め込む方法はピン（ＰＩＮ）法、インクジェット法、半導体マスク法等の他の製造法にも適用できる。
この方法ではまず中空糸のチューブ１３０にプローブ１３１がゲル状になって入った容器１３２から、特定のＤＮＡ，ＲＮＡ，タンパク質等に対応するプローブ１３１をゲル状の溶液とともに注入する。１本ずつ異なるプローブ１３１ａ，１３１ｂ，１３１ｃ，１３１ｄ等を注入したチューブ１３０ａ，１３０ｂ，１３０ｃ，１３１ｃ，１３０ｄ等を図３３（ｂ）に示すように、ｘ方向つまり水平方向に束ねてシート１３３を作成する。さらに、この束ねたシート１３３ａ，１３３ｂを重ねることにより図３３（ｃ）に示すようにチューブ１３０がマトリクス状に配列されたブロック１３７ができる。チューブは円周状に配置して円柱状のブロックを作成してもよい。
本発明の１つの実施形態では、この中にアドレスやデータを示すマーク用のマークチューブ１３４を配置する。なお、第２の方法ではブローブの溶液１３５またはチューブ１３０に特定の波長を反射もしくは吸収、もしくは螢光を発光する材料が含まれたマークチューブ１３６を配置するが、詳しくは後で述べる。図３３（ｃ）では便宜上１０×１０のマトリクスを示しているが、実際は１辺が数百から数千のマトリクスである。
このブロック１３７をＺ方向にスライスすることにより、チップ１３８が完成し、固定板１３９上に固定される。固定板１３９は、チップを固定するためのもので、検体を入れる容器を含んでもよく、この形で出荷される。このままで検体を検査できる。この固定板にはプローブ群の属性に対応して異なる固定板ＩＤ１４０がバーコードや文字やピットパターンで記録されている。第１のシート１３３ａには、工程管理用のチップＩＤやチップの属性データが本発明のデータ埋め込み方法により記録されている。この属性データにより異なるプローブ配列をもつチップを容易に識別できるため、チップ１３８に誤まった固定板ＩＤ１４０が付与された場合でも照合することにより容易に発見できる。
（データの埋め込み方法）
このチップ１３８上には、各々のプローブのスポットが配置され、スポットの配置状態にデータが埋め込まれている。本文ではＤＮＡやタンパク質を検出するプローブ１３１が含まれたスポットをＤＮＡスポット２と呼んだが生体分子スポットと呼んでもよい。ここでデータの埋め込み方法を述べる。具体的には図３５の（３）に示すように、生体分子スポット１４１ｅ〜１４１ｐが例えば１０ヶ，ｘ方向に並んで配置されている。この両端には左端にマークスポット１４２ａ，１４２ｂが計２ヶ、右端にはマークスポット１４２ｃ，１４２ｄ，１４２ｅが計３ヶ配置されている。このマークスポットには生体分子を含まない場合をまず示す。生体分子を含む場合を後で述べる。
マークスポットは特定の波長に対して、生体分子スポット１４１と異なる光学特性を示す。具体的には特定の波長に対する反射率や吸収率が変っていたり、特定の波長に対する螢光の有無や螢光の強度が異なるため、生体分子スポット１４１とは明確に識別できる。例えば励起光や照射光に対する反射や吸収が異なると、図３５の（３）の斜線で示したように光学的に明確に区別できる。マークスポット１４２の励起光に対する螢光の波長が生体分子スポット１４１の螢光の波長と異なっていても同様の効果が得られる。このマークスポットに特定の波長の光を照射して得られる反射光もしくは螢光の強度は図３５（４）のようになる。（３）のマークスポット１４２の群を１つとみなして、識別マーク１４３と呼び、識別マーク１４３ｅ，１４３ｆを各々例えば２ｂｉｔの“１０”，“１１”等の符号を割り当てる。図３５（２）は識別マーク１４３ｅ，１４３ｆを含む全体図で識別マークの間の生体分子スポット１４１の一部を省略して示す。この図には７つの識別マーク１４３ａ〜１４３ｇが示されており、各々００，１０，１１，０１，１０，１１，００の符号を割り当てる。マークスポット１４２が４つ並んだ識別マーク１４３ａ，１４３ｇを同期マーク１４４ａ，１４４ｂとして用いると、同期マーク１４４の間には５つの識別マーク１４３があるため、１０，１１，０１，１０，１１の１０ｂｉｔのデータを埋め込むことができる。
検査装置において走査ビームもしくはＣＣＤでこれらのマークを読み取ることにより、この領域から１０ｂｉｔのデータが読み取れる。この１０ｂｉｔを例えばアドレスデータに用いると、この領域をみるだけでこの領域のアドレスが“１０１１０１１０１１”であることがわかるので、識別マーク１４３ｃの右側３番目の生体分子スポット１４１ｘは、アドレス“１０１１０１１０１１”の２３番目の生体分子スポットである。このことからこの生体分子スポットの識別番号１４５は“１０１１０１０１１−２３”であることが特定できる。このようにしてマトリクスの端から数えなくてもチップ上の全ての生体分子スポット１４１の識別番号が１ヶ，１ヶ特定できる。従来のようにマトリクスｘ、ｙ座標をマトリクスの端から求めた後に、特定する手法をもちいなくてよい。
図４０の属性テーブル１４６の中の、この識別番号１４５に該当する生体分子スポット１４１の属性情報を読み出すことにより、さまざまな検査および診断が可能となる。この属性情報としては、この識別番号の生体分子もしくは、この生体分子のプローブにハイブリダイズする分子のＤＮＡ、ＲＮＡ，他の悪質などの配列または遺伝子情報、または特定の疾病のマーカー情報などのこの生体分子に関する属性情報が、図４０の属性テーブル１４６に含まれる。
実際の製造法、例えばチューブを積み重ねる製造法では、積み重ねの誤差が蓄積されるため、マトリクスのｘ軸およびｙ軸の座標軸を正確に形成できる確率は低い。従って、ｘ，ｙ座標から各々の生体分子スポットの識別番号を特定しても合致しない可能性が高い。識別番号が間違っていると検査結果も異なる。ＤＮＡ等の検査において、誤まった検査結果で患者の診断を行なうと、誤診が多発し深刻な問題を引き起こす可能性がある。
これに対し本発明では、生体分子スポットが正確なマトリクス状に配列されてなくても特定したい生体分子１４１の近辺のみを局所的にみるだけで生体分子１４１の識別番号を正確に特定することができるという効果がある。半導体プロセス以外の生体分子チップの製造法でも大量の生体分子スポットを含むチップの製造を可能とするものである。また半導体プロセスのように完全なマトリクス配列であっても、スポット数が増えると検査装置のカウント時の誤まりが発生し識別番号を誤まり可能性がある。本発明を用いると、生体分子チップの端からｘ，ｙのカウンタをする必要がないためカウント誤まりが発生しない。また、各々の生体分子スポットの識別番号を近辺をみるだけで入手することができるので短時間で所望の生体分子スポットの識別番号を特定できる。
具体的な手段としては、例えば生体分子スポット１４１ｘに波長λ２の螢光を発する標識をもつＤＮＡ，ＲＮＡ等がハイブリダイズされていると、波長λ１の励起光を照射すると、波長λ２の螢光を発する生体分子スポット１４１ｘが観察できる。本発明のデータ埋め込み方法により、この生体分子スポット１４１ｘの識別番号を得て、属性テーブルよりこのＤＮＡ等の配列を知ることができるので、検体の分析や検査が可能となる。
（実施例４：生体分子チップを用いた検査）
（検査の手順）
ここで検査や診断の手順を図４１のフローチャートを用いて説明する。まず、ステップ１４８ａでチューブ方式や半導体プロセス方式やインクジェット方式やＰＩＮ法等のチップ製造工程により作成した生体分子チップ１３８の表面に、螢光標識のついた検体を付与し、ハイブリダイゼーションさせる。ステップ１４８ｂでハイブリダイズしていない不要な検体を除去する。このチップを後で述べる図１４に示すレーザ走査型検査装置もしくは、ＣＣＤ読み取り方式の検査装置に装着する。ステップ１４８ｃではチップ１３８の第１行目に書いてあるチップＩＤもしくは／かつ図３３の固定板１３９上の固定板ＩＤ１４０を光ビームまたはＣＣＤ等で読み取り、まずチップＩＤや固定板ＩＤが所定のものであるかを照合する。次にこれらのＩＤが予め設定されたＩＤリストにあるかをチェックする。以上のチェック結果が正しくないと停止する。チェック結果が正しい場合、チップＩＤに対応する属性テーブル１４６（図４０参照）をインターネットやＬＡＮ等のネットワーク１５０を介して入手し、検査装置１４９のメモリー１５１に一旦蓄積する。
そして検査モードに入る。ステップ１４８ｄでｍ＝０に設定する。ステップ１４８ｅでｍを一つ増やし、ステップ１４８ｆで、まず第１波長λ１の励起光をチップの表面に照射し、レーザーやＣＣＤを走査しながら図１４のミラー６５，６６のような波長分離フィルタにより、特定の波長の螢光を発するｍ番目の生体分子スポットを探索する。ステップ１４８ｇで発見するまで継続する。ｍ番目の生体分子スポットを発見すると、ステップ１４８ｈで励起光や参照光を照射する。反射率等の光学的特性が、生体分子スポット１４１と異なるように、マークスポット１４２の励起光の波長に対する光学的特性が設定されている。このため、図３５の（２）に示すように励起光もしくは参照光で光学的に弁別できる。この場合、マークスポット１４２が生体分子スポット１４１と異なる波長の螢光を発するように構成しても同様の効果が得られる。こうして、マークスポット１４２を検出する。ステップ１４８ｊでｎ＝０とし、ステップ１４８ｋでｎを１つインクリメントすると、ｎ番目の識別マーク１４３の符号を特定する。ステップ１４８ｎで最後のｎまで繰り返すと１つのデータ列が入手できる。このデータ列には信頼性を上げるため、エラー訂正コード１５２が含まれている。このため、ステップ１４８ｐでデータ列のエラー訂正を行い、誤まりのないデータ列をステップ１４８ｑで得る。ステップ１４８ｒで対象である生体分子スポットに最も近い識別マーク１４３からのスポット数をカウントすると、図３５の（２）に示すように同期マークから対象とする生体分子スポット１４１（例１４１ｘ）までの生体分子スポットの総数が算出できる。ステップ１４８ｓでアドレスと前記カウンタ数からｍ番目の生体分子スポットの識別番号１４５を特定する。この時、螢光の波長はフィルタ設定をみることにより特定できるので螢光の標識番号は特定されている。
ステップ１４８ｔでは、メモリー１５１からチップＩＤに対応した属性テーブル１４６を読み出し、図４０に示すように特定の識別番号のＤＮＡ等の配列データを得ることにより、どの種のＤＮＡやＲＮＡやタンパク質が検体に含まれているかがわかる。ステップ１４８ｕでこの情報と識別番号をメモリ１５１の検査データベース１４７に登録する。ステップ１４８ｖでは螢光を発している生体分子スポットがもう残っていないかを確認し、まだ残っていればステップ１４８ｅに戻り次の螢光している生体分子スポットを探す。もうない場合はステップ１４８ｘにおいて検査データベース１４７のデータを分析プログラム１５５に送り、ステップ１４８ｙでは分析した検査結果もしくは診断結果を出力して作業を完了する。
以上、説明したように本発明によれば生体分子スポットの配列状態にアドレスやチップＩＤ等のデータが埋め込まれている。このため識別番号を得たい生体分子スポットの周囲の生体分子スポットやマークスポットの配列状態だけから得たい生体分子スポットの識別番号が得られる。このデータの中にはアドレスのみならずチップＩＤやチップの属性データを含めることも可能である。この場合は、検査や分析に必要な全てのデータがチップそのものから得られる。チップより得たチップＩＤと前述の固定板の固定板ＩＤ１４０を照合することにより、固定板ＩＤの誤まりを検査時にもチェックできるので、工程ミスの固定板ＩＤの誤まりによる誤検出の発生要因を減らせる。また固定板１３９のない生体分子チップ単体の流通も可能となり、チップのコストを下げられる。
なお、説明を容易にするため図３５のように、生体分子を含む生体分子スポット１４１と生体分子を含まないマークスポット１４２との２種類のスポットにより、アドレス等のデータを埋め込む実施例を最初に説明した。この方法は、マークスポットを追加するだけであるため製造時の管理が容易である反面、生体分子スポットの密度が低くなるという利害損失がある。この密度を上げることが要求される用途には、図３４の（ａ’）に示すように特定波長に対する反射率，吸収率，屈折率，螢光などの光学性質が（ａ）の溶液１３５とは異なるマーク溶液１５３をチューブ内に入れる。（ｂ）のチューブ１３０ｃに示すようにこのチューブを配列することにより、（ｄ）に示すようなマーク生体分子スポット１５４がチップ上に形成される。マーク付とマーク無しの２種類の生体分子の溶液を準備することが効率が悪い用途の場合はチューブ１３０にマークをつけたマークチューブ１３４，１３６を用いてもマークの感度は低下するが、図３６で説明するマーク生体分子、スポット１５４とほぼ同様の効果が得られる。
この製造法は他にも適用できる。ピン方式の場合は図２の主溶液４もしくは、副溶液８にマーク材料を入れてマーク溶液１５３を作成し、図３８のように白色で示す通常の溶液と黒色で示すマーク溶液の生体分子を基板１上に固定させる。これにより生体分子スポット１４１ａ〜１４１ｉとマーク溶液１５３を含むマーク生体分子スポット１５４を、図３８にしめすように基板１上に形成することができる。図３８は図３とほぼ同じ動作をするため説明は省略する。
インクジェット方式の場合は、図１１で示した同期カプセル２３ｄ，２３ｅの代わりにマーク溶液を含む生体分子の入ったマークマイクロカプセル１５６を封入し、図３９の（４）（５）（６）（７）に示すように基板１上にこのカプセルを付着させるようにすれば、図３８と同様の生体分子スポット１４１とマーク生体分子スポット１５４の配列ができる。また、半導体マスクを用いる場合もマーク生体分子スポット部にマークとなる材料を積み重ねればよい。
上述の３つの製造法の場合も、チップの基板上の生体分子スポット１４１とマーク生体分子スポット１５４の配列状態は図３６と同様である。また、図３５のようにマーク生体分子スポット１５４の代わりにマークスポット１４２を用いてもチューブ式と同様の効果が得られる。この場合は３つの製造法において、生体分子を入れないでマーク溶液のみを溶液もしくは材料をチップの基板上に固定すればよい。４つの製造方法の実施例を述べたが、このようにして４つの例以外の様々な生体分子チップの製造法においても、本発明を適用することができる。
ここで図３５に戻り別のデータ埋め込み方法を述べる。図３５の（２）（３）は連続する個数を１ヶからｎヶとしたマークスポット１４２を配列し、アドレス等のデータを埋め込んだ状態を示している。図４１以下カッコ内は（図３６の場合を示す）の（５）では、マークスポット１４２（マーク生体分子スポット１５４）間の間隔を埋め込みたいデータに応じて変えることによりデータを埋め込んでいる。具体的には、８つの生体分子スポット分の間隔をもつ２つのマークスポットを同期マーク１５７と定義する。同期マーク１５７ａ，１５７ｂの間のマークスポット１４２（マーク生体分子スポット１５４）の間隔は各々４，５，６，７，４であるので、７進法で５桁つまり、７の５乗分のデータを埋め込むことができる。このデータにアドレスデータ，エラー訂正コード，チップの属性データを含まれることができる。この場合、マークスポットは一番間隔が長いため容易に検出できる。
また、図３５（図３６）の（６）は、２つ連続したマークスポット１４２（マーク生体分子スポット１５４）を同期マーク１５８として配列した方法を示している。この場合、同期マーク１５８ａ，１５８ｂ間のマークスポット１４２（マーク生体分子スポット１５４）の間隔は３，６，４，５，８であるため、７の５乗のデータが埋め込むことができる。
図３７の（ａ）はチューブ方式のチューブに扁平チューブ１６０を用いて、長い長生体分子スポット１６１ａ，１６１ｂ，１６１ｃと生体分子スポット１４１ａ〜１４１ｋを配置したものである。長形生体分子スポット１６１ａを１つのマークスポットと見なすと、２つ並んだ長形生体分子スポット１６ａ，１６１ｂは同期マーク１６２と定義できる。図３５の（６）の同期マーク１５８と同様にして、図３７の生体分子スポット１４１ｋ，１４１ｊの７個の配列から７のデータが読み取れる。こうして、図３７（ｂ）に示すように長形生体分子スポット１６１ｂと次の長形生体スポット１６１（図示せず）との間に“７５４５６”の８進法の５桁のデータを埋め込むことができる。
本発明ではエラー訂正符号を用いてデータの誤まりを訂正する手法をとっている。１０ビットの場合は図１１０のデータ構成図に示すようにＡ０からＡ９までの１０ビットの元データ１５９に対し、リードソロモン符号方式やターボ符号を用いて生成したＣ０，Ｃ１の２ビットのエラー訂正符号１５２を付加することにより、エラーが訂正される。このため埋め込むデータの信頼性が上がりアドレス等の重要データを間違えることがなくなる。図４２では横方向のみのエラー訂正符号を用いたが、縦方向のエラー訂正符号を加えた積符号方式にすると演算や元データの入手に時間を要するが埋め込みデータの信頼性が向上する。
（実施例４：生体分子チップ用検出装置）
以上のようにして、キャプチャーＤＮＡが配置されたＤＮＡチップ，ＤＮＡ基板が製作できる。このＤＮＡ基板を用いることによりＤＮＡやタンパク質の検査ができる。
検体からｃＤＮＡ等のＤＮＡを抽出し、蛍光材３８を標識として附加した標識ＤＮＡ２２を作成する。図１３（１）に示すように本発明のＤＮＡ基板上に注入する。摂氏数十度加熱等の特定の条件下におくことによりハイブリダイゼーションを生じせしめる。図１３（２）に示すようにｎ番目のＤＮＡスポットにおいて、標識ＤＮＡ２２とキャプチャーＤＮＡ３ａとが結合する。
ここでこの標識ＤＮＡや標識タンパク質を本発明のＤＮＡ基板を用いて検出する方法について述べる。図１４は、検出用の検出装置３９のブロック図を示す。まず左半分のブロックを説明する。レーザー等の励起用光源４０から出た光は波長選択性をもつミラー４１によりレンズ４２により収束し、基板１上に焦点を結ぶ。基板１からの反射光はミラー４１と偏光ミラー４２を介して検出部４３に達し、フォーカス誤差信号検出部４５によりフォーカス誤差とトラッキング誤差が各々、フォーカス制御回路４６，トラッキング制御回路４７に送られ、アクチュエーター４８によりレンズ４２が駆動され、焦点とトラッキングが合うように制御される。フォーカスオフセット信号発生部４９とトラックオフセット信号発生部５０により、標識検出信号を最適化するためフォーカスとトラッキングにオフセットが加えることができる。本発明ではＤＮＡスポット２の配置に意図的に変調を加え位置情報を含めている。このデータを再生する手順を説明する。
主信号は主信号再生部６９で再生され、位置情報検出部６４により位置情報が検出され、トラック番号出力部５２とＤＮＡスポット番号出力部５１から走査中のＤＮＡスポットの番号とトラックの番号がデータ処理部５５に送られ、ＤＮＡスポットが特定される。
図５に示したデータ領域１８からの信号は主信号再生部においてＥＦＭやＰＭ等の復調部によりデータとして再生され、ＥＣＣデコーダ５３でエラー訂正され、図６に示すＤＮＡ基板属性データをＤＮＡ基板属性データ読み取り部５４により再生し、データ処理部５５に送る。データ処理部５５では現在走査中のＤＮＡスポット２ａのキャプチャーＤＮＡ識別番号５８がわかるので、ミラー６５により第１標識信号検出部６０の蛍光データに対応させることにより、特定の識別番号のキャプチャーＤＮＡ３に対応する第１識別ＤＮＡの蛍光レベル等の標識強度データが標識信号出力部から出力される。
ＤＮＡスポット２ａに結合している第１標識ＤＮＡ２２の蛍光色素３８へは、第１波長λ０の光源４０からの励起光が照射される。蛍光が発せられ半減期経過すると、蛍光レベルは半分になる。半減期は数ｎｓから数十μｓである。
図１７の（１）に励起光からの出力（２）に励起光によって発光した蛍光材料もしくは蛍光色素の蛍光強度を示す。図ではｔ＝ｔ６において半減期に達する状態を示している。
ここで、図１６を用いて波長を分離する方法について詳しく述べる。λ０，λ１，λ２の複数の入射光のうち、最も強度の大きい波長λ０の励起光はλ０／４の膜厚の光学膜６８ａをもつミラー４１により反射される。波長λ１をもつ第１標識の蛍光は、λ１／４の膜厚の光学膜６８ｂをもつミラー６５で反射するが、波長λ２の蛍光はミラー６５を透過する。こうして３つの波長は分離される。分離波長の透過光量は１／１０００以下になるので、お互いのクロストークが抑圧される。このため、弱い蛍光標識レベルでも検出できる。λ０に対するλ／４フィルタを追加することにより、分離度をさらに高めることができるので、励起光源４０の成分を抑圧できＳ／Ｎ比を上げられる。また、図１８に示すように励起光ビーム７１をＤＮＡスポット２対して小さくする。例えば数μｍ程度に小さくする。するとＤＮＡスポット２を走査方向つまり走査トラック７２方向に分割できる。分割した部分をセル７０ａ、７０ｂ、７０ｃ、７０ｄと呼ぶと、走査方向に４つデータが得られるので、より精密に蛍光量の分布を測定できる。セル７０ｇ，７０ｈを測定する場合は、トラックオフセット信号発生部５０においてＶ０なるトラック誤差信号を意図的に発生させ、トラッキング制御回路４７に与えると、トラック方向にオフセットが発生し、図１８の走査トラック７２ａに示すように、トラックがずれ、セル７０ｇ，７０ｈを走査し励起光を与える。逆のトラック誤差信号を与えるとセル７０ｅ，７０ｆを走査できる。こうして図１８の場合、ＤＮＡスポット２を８ヶのセルに分割して走査し、励起光を与えることができる。
次に図２０を用いて検出手順を説明する。図２０の（１）は、ＤＮＡ基板１にＤＮＡスポット２ａ〜２ｉが配置されている。（２）で第１の蛍光波長λ１の標識をもつ第１の標識ＤＮＡ２２ａと第２の蛍光波長λ２の標識をもつ第２の標識ＤＮＡ２２ｂを基板上に注入し、ハイブリダイゼーションを起こさせる。第１標識ＤＮＡ２２ａはＤＮＡスポット２ｂ，２ｅ，２ｈのＤＮＡと相補的に結合し、第２標識ＤＮＡ２２ｂはＤＮＡスポット２ｈと結合する。（３）で乾燥させ、波長λ０の励起光源４０で走査を開始する。（４）は励起光の反射光の励起光検出信号である。波長λ０の励起光による蛍光にはλ０の波長成分は含まれないので、λ０だけの検出信号が得られる。ガラス等の基板１の表面は反射率をもっているが、励起光検出信号の信号レベルを上げるために図１の基板の表面にさらに反射層を形成してもよい。ＤＮＡスポット２のλ０に対する反射率と基板１の表面の反射率の違いから（４）のような検出信号が得られる。図１０のＤＮＡスポットの形成手順において説明したように、本発明の基板１においてはＤＮＡパターンや配置を特定データに応じて変化させることにより位置データ等を埋め込んでいる。（４）に示すように検出信号の間隔が異なり、（５）のように各々００，０１，１０，００，０１，０１の信号を再生できる。この信号から（６）のような位置データつまりアドレス情報が再生できる。従って例えばＤＮＡマーク２ａは、２６０番目のトラックの１１２８番目のアドレスに位置することがわかる。検出装置は基板１のデータ領域１８から図６で説明したようにＤＮＡ基板属性データを得る。具体例をあげると、ＤＮＡ番号位置情報２０の中の２６０番目のトラックのＤＮＡ識別番号の開始番号＝２４３１４２である。従って、２４４２７０の識別番号のＤＮＡであることが特定できる。さらに暗号鍵７３を入手可能な使用者の場合は暗号デコーダ７４によりＤＮＡ番号別配列情報２１のＤＮＡ番号＝２４４２７０のＤＮＡ配列情報の暗号が復号されるので、ＤＮＡスポット２がＡＴＣＴＡＧＴＡ・・・のＤＮＡ配列をもつＤＮＡであることまで特定できる。ただ、暗号鍵７３をもたない使用者には、ＤＮＡ配列は復号されないので、たとえＤＮＡスポットの蛍光データがわかっても個人のＤＮＡ情報に関するプライバシーは守られる。図６の追記データ領域７６には、ハイブリダイゼーションした標識ＤＮＡの第１標識属性データ７７と第２標識属性データ７８が追記されており各々の標識の励起光波長４１０ｎｍ、４１０ｎｍ、蛍光波長７００ｎｍ、６００ｎｍ半減期１００ｎｓ、１００ｎｓ等が記録されているので、検出装置はこの追記データにより動作のチェックもしくは設定ができる。
図２０に戻り励起光による標識の蛍光の測定手順を述べる。まず図１８で述べたように走査トラック７２の場合４７のセル７０ａ、７０ｂ、７０ｃ、７０ｄを励起ビーム７１は走査する。ＤＮＡスポット２ｂの場合、波長λ１の蛍光が発生し、第１標識信号検出部（図１４）により検出され（８）のような４つのセルに対応した第１標識検出信号８５ａが検出される。ＤＮＡスポット２ｇを走査した場合は、波長λ２の蛍光が発生し、（９）のような第２標識検出信号８５ｂが発生する。オフセットをかけた図１８で、走査トラック７２ａの場合は（１０）に示すように２つのセルの蛍光だけが検出された標識検出信号８５ｃが得られる。
本発明では、さらに高い標識ＤＮＡの検出感度が必要な場合は励起光源４０を間欠発光させる。基板の直線方向もしくは回転方向の移動量を移動量検知部８６により検知し、移動量に応じてパルス発光制御部８７により、パルス発光信号８８または逆相の副パルス発光信号８７を発生する。１回目の走査では、（１１）に示すように、パルス発光信号８８を光源４０に与えると、パルス発光し、１番目と３番目のセルであるセル７０ａ，７０ｃの蛍光が発生する。この方式だと光源４０がＯＦＦの状態の間に蛍光を検出するため、極めて高いＳ／Ｎが得えられる。例えば（１３）に示すような標識検出信号８５ｄが得られる。この場合第１標識検出部の受光部を若干シフトさせると、受光効率がよくなる。２回目つまり偶数回目の走査においては、（１２）に示す、逆相の副パルス発光信号を光源４０に与え、同じトラック７２を走査させる。１回目と逆相なので、今度はまず２番目と４番目のセルであるセル７０ｂ、２クロック後で７０ｄ（図１８）に励起光が照射される。次の１クロックの期間中は励起光がＯＦＦになるので、セル７０ｂもしくは、７０ｄの蛍光を励起光の妨害を受けずに検出できる。こうして２回走査することにより、高感度を実現しながら全てのセルの蛍光レベルを検出できるという効果がある。図３１のフローチャートを用いて説明する。ステップ１１８ａで１回走査しそのトラック上の全ＤＮＡスポットの配置情報をメモリーに記憶する（ステップ１１８ｂ，１１８ｃ）。すると、ステップ１１８ｄで２回目以降は一定速度で走査すればＤＮＡスポットの位置はメモリーから読み出すことにより再現できる（ステップ１１８ｆ）。
図３１および図３２を用いて説明するとステップ１１８ｇで奇数クロック時に励起光を間欠発光（図３２の（２））させる。蛍光が発生（図３２の（４））。ステップ１１８ｈで図３２（３）の検出許可信号に基づき蛍光を検出（図３２の（５））する。
３回目の走査では、ステップ１１８ｊで偶数クロック時に励起光を間欠発光（図３２の（６））。ステップ１１８ｋで間欠的に蛍光を検出する（図３２の（９））。こうして、励起光の影響がなくなるためＳＮが向上する。
こうして本発明ではパルス発光させても高い線方向の精度が得られる。トラック方向の精度はパルス発光で問題ない。
次に位置分解能を高めながら、感度を高める方法を述べる。図１９において、基板１は移動しているため、セル７０ｂは（１）（２）（３）（４）（５）（６）の順で移動する。この蛍光量を測定するには、光検出部９０をアレイ構造９１にして、（１’）（２’）（３’）（４’）（５’）（６’）のように移動量に応じて次々と切り変えて行くことにより、高い感度が分解能を保ちながら、得られる。図２１は、ブロック図を示し、移動量検知部８７からの信号とＤＮＡスポット２の同期信号に応じて切替器９２によりアレイを切替えセル７０ｂの蛍光を追跡し、加算器９３で、蛍光のデータを累積し出力する。この場合、レンズ４２の焦点距離ｆに対してセルの中心からの移動量がｆｘ０．０５以内であれば、アレイ９１でセルを検出可能である。
検出装置における標識検出信号リスト９４は、図２２に示すようなデータとなる。このデータは励起光により図５のデータ領域１８に記録される。この場合、１ヶの基板に全てのデータがまとめられるので、データを誤まる可能性がなくなり、誤診等の事故を防げる。
図２３は、基板１に記録層９５を追加するとともに反対側に光源４０とレズ４２ａを配置したものである。記録層９５にデータを記録できるため大容量のデータ記録が可能となる。図２４は、上下２つのアクチュエータ４８、４８ａを機械的に結合したものである。この場合、図２５に示すようにＤＮＡスポット２ａの各位置が記録層９５のアドレス９６で規定できるので、開始アドレス９７、終了アドレス９８、最内周トラック番号９９、最外周トラック番号１００により、ＤＮＡスポット２ａの外形が特定でき、ＤＮＡスポットのアクセスも正確に高速に行なえる。この対応リストは記録層９５に記録しておくことができる。図２６はＤＮＡスポット２ａ、２ｂ、２ｃを長円形にしたもので、走査トラッキングがより正確に行なえる。図２７、図２８は図５のＤＮＡチップを円形にしたものである。特に図２８は裏面全体を使えるので記録容量が大きいため、全てのＤＮＡ配列を収容できる。本文中ではＤＮＡという用語を用いたが標識対象としては本明細書において定義される生体分子であればどのような物質（たとえば、タンパク質）でもよい。ＤＮＡに代えてＲＮＡを用いてもよい。また、基板に配置され得る限り、細胞または組織の一部であってもよい。
また、実施の形態ではＤＮＡ基板の製造法の例示としてピン方式およびインクジェット方式とを用いて本発明の実施例を説明した。しかし半導体プロセス方式にも適用できる。図２９に示すように半導体プロセス方式では、ガラス基板にプローブＤＮＡを配置し、図２９の（２）のようにリソグラフィーを用いてマスク１２０を用いてマスキングを行い特定のプローブＤＮＡに光を当て、伸長反応の活性化させて図２９の（３）のようにＡ、アデニン１２３なるプローブＤＮＡを形成し、次に図２９の（４）（５）ではＣ、シトシン１２４を形成する。この伸長反応をＡ，Ｃ，Ｇ，Ｔの４回くり返し１層を完成させる。図２９の（６）に示すように４Ｎ回繰り返すとＮ塩基長のプローブＤＮＡが形成される。この半導体プロセス方式のＤＮＡチップの製造において、本発明を用いてマスキングの開口部の配置を図１０の（７）のようにずらすことにより、図２９では（１）のように本来のマスク１２１ｂに対してマスク１２１ａのように特定データに対応してずらすことにより、位置データをＤＮＡスポット配置の中に埋め込み記録することができる。
（実施例６：ネットワーク型検査装置）
本発明の生体分子チップを用いた検査システムの動作を説明する。図４３は本発明の検査システムの動作フロー図である。生体分子抽出部１７２において、被験者１７０から採取した試料１７１を用いて生体分子の抽出もしくは、精製もしくは増殖を行ない検体１７３を作成する。主検査システム１７４の検査部１７５において、この検体１７３を生体分子チップ１３８に注入し反応させる。すると、前述のように特定の生体分子スポット１４１のプローブと検体１７３の一部の分子がハイブリダイズを起こす。この部分の生体分子スポットは螢光等の標識情報を示すので容易に検出できる。一方、生体分子チップ１３８からチップＩＤ１９が検出できる。これらの検査データはチップＩＤ１９(基板ＩＤ１９をチップＩＤ１９とも呼ぶ)とともに暗号化して、通信部１７６を介してインターネット１７７もしくは通信回路を通して、検査センター等の副検査システム１７８の通信部１７９に送られる。この後、分析システム１８０の分析部１８１に送られる。分析部１８１では該当するチップＩＤの各々の生体分子スポットに対応する属性データが識別番号−属性データベース１８４から得ることができる。得た属性データと標識番号から検体１７３の遺伝子やタンパク質等の状態を特定することができる。
遺伝子情報の場合の分析結果を図４５に示す。まず、遺伝子配列に対応する遺伝子番号１８３を示す。その番号の遺伝子に対応する遺伝子属性１８４を示す遺伝子属性データには、遺伝子の配列や疾病ａや性格等に関するマーカー等のデータが含まれる。この種の検査は特定の疾病の検査や特定の分子の検査に用いられるため主検査システム１７４から要求出力、具体的には例えば“疾病ａに関する情報を出力して欲しい”といったデータが送られてくる。図４５の選択出力１８５に示すように要求出力１８６に関連する情報のみが選択部１８２で選択され、出力部１８３より暗号化されて通信部１７９，インターネット１８７を介して主検査システム１７４に送られる。
遺伝子検査においては、検査，分析の過程において当初目的としなかったデータも得られる。例えば、特定のガンの遺伝子情報を得たい場合に、別の疾病や性格、例えば、若年性アルツハイマー等の治療困難で不可避の疾病データや、破滅的な性格等の当初の目的外の遺伝子情報が出力されてしまうと被験者の利益を損なう恐れがある。またこの種の情報が不用意に流出するとプライバシーの問題が発生する。本発明のように要求された出力には関連のない情報や生の遺伝子情報を選択部１８２でフィルタリングすることにより、上記のような不必要な情報出力を防ぐことができる。
さて、主検査システム１７４に送られたチップＩＤに対応する要求した検査結果は、診断システム１８７で受信され診断部１８８で処理される。チップＩＤ−被験者対応データベース１９１からチップＩＤ１９からどの被験者１７０に関する情報であるかを特定できる。全てのチップ１枚１枚のチップＩＤは異なっている。このため、どのチップがどの被験者のものであるかがわかる。このデータは副検査システムには送られないため、患者のデータが検査部門や病院の外部に漏れることを防止できる。主検査システム側では被験者とチップＩＤとの関係はわかるが、そのチップＩＤの各々の生体分子スポットの属性データをもっていない。副検査システムから属性データを得ない限り全体的な遺伝子情報はわからない。つまり、主検査システム１７４と副検査システム１７８は、不完全な情報をそれぞれ補完的にもつことによりセキュリティを保っている。こうして被験者の遺伝子情報のセキュリティが守られる。
この場合、チップＩＤは１枚毎に異なりかつ製造時に乱数化された番号が付与されている。このため、もし一つのチップＩＤ番号のチップに関する属性情報、例えば生体分子スポットの各識別番号に対応する生体分子の属性データが全て公けになった場合でも、特定のチップＩＤと各々のチップＩＤの間には全く相関がないため他のチップＩＤのデータを特定することはできない。副検査システムの機密性を保つ限りシステム全体のセキュリティが守られる。また主検査システムの機密性が保たれれば、チップと個人ＩＤとチップを第３者が入手しても、個人とを関連づける情報が得られないので、さらにセキュリティが上がる。
診断部１８８で被験者の疾病等の履歴データと、副検査システムから得た検査結果から診断結果を出し、診断結果出力部１９２から外部に出力する。または、治療方針作成部１８９において診断結果に基づき、治療方針を複数個作成し、優先順位をつけて治療方針出力部１９０から出力する。
（疾病以外の遺伝子情報の活用）
上記の例では要求情報としては、特定の疾病に関連する情報を指定して要求出力１８６として送信した。さらに進めると、遺伝子情報から被験者の性格等の精神的属性が得られる。例えば、第１１番染色体のドーパミンＤ４レセプターの第３エキソンの長い人間は、挑戦的性格であることが知られている。このように今後、遺伝子情報から各個人の性格等の属性情報が次々と解明されていく。この点を利用して、図４３の要求出力１８６に被験者の性格等の精神的特徴を示す属性データを疾病データに加えて追加する。すると副検査システムから診断システム１８７へ、被験者１７０の性格，適性等の情報が送信されてくる。治療方針作成部１８９の治療方針案の優先順位を、このデータ被験者の属性，適性データに応じて変更する。例えば、高リスク，好結果を好む被験者には高リスクで高い効果が得られる治療案の優先順位を高める。低リスクでそこそこの結果を好む被験者には、安全であるが効果の高くない治療案の優先順位を高める。この方法により、被験者や患者の性格や適性に応じた治療方針を示す診断システムが実現する。
（実施例７：スタンドアローン型検査装置）
図４３のネットワーク型検査システムの実施例を用いて本発明のセキュリティ等の動作を説明したが、図４４に示すようなスタンドアローン型の検査システム１９３にも本発明は適用できる。s
図４３のネットワーク型検査システムでは主検査システムと副検査システムの２つのシステムからなる。後者は検査センターのように中立的な機関により運用され機密性を高めることにより全体のセキュリティを保つことができる。これに対し図４４のスタンドアローン型では、副検査システム１７８の代わり、システム内部に機密性が高いブラックボックス部１９４が設けられている。ブラックボックス部１９４では、出力に必要な情報以外の内部情報は全く外に漏れず、必要なデータのみ入出力部１９５から出力される。このブラックボックス部１９４により情報のセキュリティが保たれる。
大部分は図４３と同じ動作をするので図４３と異なる点のみ説明する。まず、検査部１７５では公開鍵暗号関数等を用いて暗号化された生体分子スポット−属性データ１４６等の暗号データがチップ１３８より再生され、ブラックボックス部１９４へ送られる。この暗号データはブラックボックス部１９４の内部の暗号復号部１９７で平文データに復号される。この平分データには生体分子チップの各々の生体分子スポットに関する属性情報が含まれ、これらの属性情報は生体分子スポットの識別番号−属性データベース１８４に追加される。
図４３の場合はネットワークを用いて主検査システムが検査センター等の副検査システムのデータベース１８４をアクセスしデータを得る。このため検査センター等の副検査システム側では全世界で生産されたチップの全ての最新のデータを入手して、その都度更新する必要があった。また、主検査システムの方もネットワークを使わない限り検査結果を得ることができない。しかし、図４４の方式では最近製造されたチップであってもその属性データ１４６は生体分子チップの中にあり、その都度、チップが検査システムに装着される度にこの属性情報は、識別番号−属性データ対応データベース１８４に自動的に記録更新される。このためネットワークに接続しなくてもよい。また検査システムのメモリーには最低チップ１ヶ分のデータを保存すればよいため、メモリ容量を大巾に小さくできる。この方式の場合、移動型の検査装置に使うことも可能となる。図４３と同様、この方式においても主検査システムから要求された出力に関連する情報のみ選択部１８２により選択されて、ブラックボックス部１９４から主検査システム１７４の診断システム１８７に送られる。
なお、ブラックボックス部１９４の製作方法としては、例えば１チップのＬＳＩにブラックボックス部１９４を入れて外部端子は入出力部１９５と暗号復号部１９７のみに限定すれば、外部から内部のデータは読み取ることができないためセキュリティが保たれる。以上のように本発明の暗号データを含む生体分子チップと本発明のスタンドアローン型検査システムにより、ネットワークや外部入力データを用いることなく被験者の情報セキュリティを守りながら必要な検査や診断を実施できる。
なお、生体分子チップの属性情報は、生体分子スポットの配置データに埋め込む実施例を示したが、図５のようにチップと一体化された基板上にピットマーク等で光学的に記録してもよい。また、図４６に示すように基板２００上に生体分子チップ１３８と、不揮発メモリー２０１をもつＩＣチップ１９８と電極１９９を設け、ＩＣチップ１９８の不揮発メモリー２０１に記録してもよい。検査システムにおける前記属性情報の読み出し方法も光学的に読み出ししてもよいし、電極１９９等から電気的に読み出ししてもよい。
本明細書において引用したすべての刊行物、特許および特許文献は、本明細書において、個々に具体的に参考として援用されるように参考として援用される。本発明は、種々の特定および好ましい実施形態および技術を参照して記載してきた。しかし、多くの改変および変更が本発明の趣旨および範囲内でなされ得ることが理解されるべきである。
なお、実施の形態の説明において、生体分子スポットの特定の１つの配列方向と同じ方向に生体分子スポットの配列を変化させる例を用いて説明した。しかし、説明を省略したが、他の方法も容易に実施できる。まず、生体分子スポットの大きさを変える方法がある。具体的には、生体分子スポットの大きさが小のものを”０１”のデータに割り当てる。中の大きさの生体分子スポットの”１０”を、大の大きさに”１１”を各々割り当てる。こうして１つの生体分子スポットの３値のデータを埋め込むことができる。
次に、生体分子スポットの特定の１つの配列方向と垂直方向に、世知Ｉ分子スポットの配置を基準位置より意図的にずらす方法がある。具体的には、基準位置に対して意図的に＋２０％ずらした配置の生体分子スポットの”０１”なるデータを割り当て、０％つまり、ずらさない生体分子スポットに”１０”を割り当て、−２０％ずらした生体分子スポットに”１１”を割り当てると１つの生体分子スポットに３値のデータを埋め込むことができる。当然ずらす量または分解能を増やせば、５値、７値などの多値データを埋め込むことができる。
また、生体分子スポットの配置は変えないで、特定の配列方向と垂直方向に生体分子スポットの大きさを変える方法がある。たとえば垂直方向に長い楕円状にした生体分子スポットに”０”のデータを割り当て、円形の生体分子スポットに”１”のデータを割り当てることによって、２値のデータを埋め込むことができる。また配列方向と同一方向に生体分子スポットの大きさを変化させてもよい。
上記埋め込み方法の複数方式を同時に用いれば、さらに埋め込むデータ量も増やすことができる。
以上のように本発明は生体分子（たとえば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、低分子など）の配置またはパターンそのものを変化させ、位置情報を埋め込んでいるので余分な工程を増やすことなく、従来のような高精度な位置合わせは不要とする。生体分子の種類が多く、密度が要求されるようになった時に有効性が増す方式である。また、検査装置は励起光源によりＤＮＡスポットの位置情報をよむことができるので相対的な位置決めでよい。従来方式のような高精度の絶対的な位置決め装置は要らなくなるので、簡単な構成で装置を実現できる。また基板上にデータを記録してあり、励起光で読めるので、部品を増やすことなく同一の基板から生体分子スポットの属性データを読み出すことができるので、データの照合ミスがなくなる。以上のように顕著な効果があるため、生体の検査装置および診断装置の普及を促進させるものである。
（ａ）本発明の一実施形態によるＤＮＡが配置された基板の上面図 （ｂ）本発明の一実施形態によるＤＮＡが配置された基板の横断面図 本発明の一実施形態によるＤＮＡマイクロカプセルの製造法の図 本発明の一実施形態によるピン法によるＤＮＡの付着方法の図 本発明の一実施形態によるＤＮＡをピンに移動させる方法の図 本発明の一実施形態によるＤＮＡチップの上面図とデータ構造図 本発明の一実施形態によるＤＮＡ基板属性データの構造図 本発明の一実施形態によるＤＮＡの固定化方法の図 本発明の一実施形態によるＤＮＡの固定化の模式図 本発明の一実施形態によるインクジェット方式のＤＮＡ送出装置のブロック図 本発明の一実施形態によるＤＮＡの基板上の配置状況を示す図 本発明の一実施形態によるインクジェット方式の送出状況図 本発明の一実施形態による基板上のＤＮＡスポットの配置の図 本発明の一実施形態による標識ＤＮＡのハイブリダイゼーションの図 本発明の一実施形態による検査装置のブロック図 本発明の一実施形態によるマイクロカプセル送出のフローチャート図 本発明の一実施形態によるミラーの動作図 本発明の一実施形態による励起光と蛍光との関係図 本発明の一実施形態によるＤＮＡスポットの走査状況の図 本発明の一実施形態による受光アレイと蛍光との関係図 本発明の一実施形態による蛍光の検出タイミングチャート図 本発明の一実施形態による受光アレイを含む光検知部のブロック図 本発明の一実施形態による標識検出信号のデータ例の図 本発明の一実施形態による検出装置の原理図 本発明の一実施形態による検出装置の原理図 本発明の一実施形態によるＤＮＡスポットとトラックとの関係の上面図 本発明の一実施形態による別の形状のＤＮＡスポットの配置図 本発明の一実施形態による円形の基板の上面図 本発明の一実施形態による円形の基板のＤＮＡエリアを示す図 本発明の一実施形態による半導体プロセス方式によるＤＮＡ基板の作成手順図 本発明の一実施形態によるインクジェット方式の動作原理図 本発明の一実施形態による複数回走査して蛍光検出する方式のフローチャート図 本発明の一実施形態による複数回走査する方式の励起光と検出光のタイミングチャート図 本発明の一実施形態によるチューブ方式による生体分子チップの製造方法を示す図 本発明の一実施形態によるチューブ方式によるチューブ方式による生体分子チップの別の製造方法を示す図 本発明の一実施形態によるチューブ方式による生体分子スポットの配列図と埋め込みデータを示す図 本発明の一実施形態によるチューブ方式による生体分子スポットの配列図と埋め込みデータを示す図 本発明の一実施形態によるチューブ方式による生体分子スポットの配列図 本発明の一実施形態によるチューブ方式によるピン方式による生体分子スポットの配置方法を示す図 本発明の一実施形態によるチューブ方式によるインクジェット方式による生体分子スポットの配置方法を示す図 本発明の一実施形態によるチューブ方式による識別番号と生産分子属性データの表を示す図 本発明の一実施形態によるチューブ方式による検査手順を示すフローチャート図 本発明の一実施形態によるチューブ方式による埋め込みデータのＥＣＣを含むデータ構成図 本発明の実施の形態におけるネットワーク型検査システムのブロック図 本発明の実施の形態におけるスタンドアローン型検査システムのブロック図 本発明の実施の形態における分析結果の表を示す図 本発明の実施の形態における生体分子チップの構造を示す図 本発明の特定配置によるアドレス特定をすることができる生体分子チップの構成を示す図 本発明の特定パターンによるアドレス特定をすることができる生体分子チップの構成を示す図
符号の説明
１ 基板
２ ＤＮＡスポット
３ ＤＮＡ
４ 主溶液
５ 主膜
６ ＤＮＡマイクロカプセル
７ 副膜
８ 副溶液
９ マイクロカプセル
１０ 主容器
１１ 容器
１２ トレイ
１３ ピン
１４ 移動ピン
１５ 洗浄部
１６ ピンドラム
１７ ＤＮＡスポット領域
１８ データ領域
１９ 基板ＩＤ
２０ ＤＮＡ番号位置対応表
２１ ＤＮＡ配列データ
２２ 標識ＤＮＡ
２３ 空マイクロカプセル
２４ ノズル
２５ 供給部
２６ 送出部（ヒーター）
２７ 送出制御回路
２８ マスター制御部
２９ 送出信号発生部
３０ 除去信号発生部
３１ 光検知部
３２ 不要液除去部
３３ 偏向部
３４ 矢印
３５ 移動量検知部
３６ 移動制御回路
３７ 同期マーク
３８ 蛍光色素
３９ 検出装置
４０ 光源（励起用）
４１ ミラー
４２ レンズ
４３ 検出部
４４ フォーカス誤差信号検出部
４５ トラッキング誤差信号検出部
４６ フォーカス制御回路
４７ トラッキング制御回路
４８ アクチュエーター
４９ フォーカスオフセット信号発生部
５０ トラックオフセット信号発生部
５１ スポット番号出力部
５２ トラック番号出力部
５３ ＥＣＣデコーダ
５４ ＤＮＡ基板属性データ読み取り部
５５ データ処理部
５６ 同期信号発生部
５７ 基板移動部
５８ キャプチャーＤＮＡ番号
５９ 第２標識信号検出部
６０ 第１標識信号検出部
６１ 第１標識信号出力部
６２ 第２標識信号出力部
６３ データ出力部
６４ 位置情報検出部
６５ ミラー
６６ ミラー
６７ 標識信号検出部
６８ ステップ
６９ 主信号再生部
７０ 検出セル
７１ 励起ビーム
７２ 走査トラック
７３ 暗号鍵
７４ 暗号デコーダ
７５ 工場出荷データ領域
７６ 追記データ領域
７７ 第１標識属性データ
７８ 第２標識属性データ
７９ 同期データ
８０ データ再生エリア
８５ 標識検出信号
８６ 移動量検知部
８７ パルス発光制御部
８８ パルス発光信号
８９ 副パルス発光信号
９０ 光検出部
９１ アレイ
９２ 切替器
９３ 加算器
９４ 標識検出信号リスト
９５ 記録層
９６ アドレス
９７ 開始アドレス
９８ 終了アドレス
９９ 最内周トラック番号
１００ 最外周トラック番号
１１１ カウンタ
１１２ アドレスカウンタ
１１３ アドレスブロックカウンタ
１１４ 副送出部
１１５ 副溶液供給部
１１６ 副ノズル
１１８ ステップ
１２０ マスク
１２１ マスク（ＤＮＡスポット用）
１２２ 水酸基
１２３ Ａ（アデニン）
１２４ Ｃ（シトシン）
１２５ Ｇ（グアミン）
１２６ Ｔ（チミン）
１３０ チューブ
１３１ プローブ
１３２ 容器
１３３ シート
１３４ マークチューブ
１３５ 溶液
１３６ マークチューブ
１３７ ブロック
１３８ チップ
１３９ 固定板
１４０ 固定板ＩＤ
１４１ 生体分子スポット
１４２ マークスポット
１４３ 識別マーク
１４４ 同期マーク
１４５ 識別番号
１４６ 属性テーブル
１４７ 検査データベース
１４８ ステップ（フローチャート）
１４９ 検査装置
１５０ ネットワーク
１５１ メモリー
１５２ エラー訂正コード
１５３ マーク溶液
１５４ マーク生体分子スポット
１５５ 分析プログラム
１５６ マークマイクロカプセル
１５７ 同期マーク
１５８ 同期マーク
１５９ 元のデータ
１６０ 扁平チューブ
１６１ 長形生体分子スポット
１６２ 同期マーク
１７０ 被験者
１７１ 試料
１７２ 生体分子抽出部
１７３ 検体
１７４ 主検査システム
１７５ 検査部
１７６ 通信部
１７７ インターネット
１７８ 副検査システム
１７９ 通信部
１８０ 分析システム
１８１ 分析部
１８２ 選択部
１８３ 出力部
１８４ （生体分子スポット識別番号）属性データベース
１８５ 選択出力
１８６ 要求出力
１８７ 診断システム
１８８ 診断部
１８９ 治療方針作成部
１９０ 治療方針出力部
１９１ チップＩＤ・被験者対応データベース
１９２ 診断結果出力部
１９３ 検査システム
１９４ ブラックボックス部
１９５ 入出力部
１９７ 暗号復号部
１９８ ＩＣチップ
１９９ 電極
２００ 基板
２０１ 不揮発メモリー
３００ 生体分子チップ
３０１ 生体分子スポット
３０２ 等間隔の間隔
３０３ 等間隔でない間隔
３１０ 生体分子チップ
３１１ 第一の生体分子スポット
３１２ 第二の生体分子スポット

Claims (11)

  1. 生体分子基板を製造する方法であって、
    １）１セットの生体分子および基板を提供する工程：
    ２）前記セットの生体分子の各々の生体分子種ごとにマイクロカプセル化する工程；
    ３）マイクロカプセル化された前記生体分子を、前記基板に吹き付ける工程、
    を包含する、方法。
  2. 前記マイクロカプセル化する工程の後に、マイクロカプセル化された前記生体分子を洗浄する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記吹き付ける工程は、インクジェット方式である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記インクジェット方式は、バブルジェット方式である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記吹き付ける工程において使用される溶液の温度を、前記マイクロカプセル化された前記生体分子のシェルの融点をよりも高くする工程、をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
  6. 前記１セットの生体分子のうち、異なる種の生体分子のマイクロカプセルは、異なる位置に配置される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記吹き付ける工程は、ＰＩＮ法である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記生体分子は、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびペプチドの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
  9. 前記生体分子は、ＤＮＡである、請求項１に記載の方法。
  10. 前記生体分子は、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡである、請求項１に記載の方法。
  11. 前記マイクロカプセルの種ごとに特有の標識をする工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
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