WO2011009422A1 - Verfahren unter der verwendung von non impact druckmethoden zusammen mit druckflüssigkeiten, die aktive biologische moleküle enthalten, zur produktion von sensoren und komplexen analytischen systemen. - Google Patents

Verfahren unter der verwendung von non impact druckmethoden zusammen mit druckflüssigkeiten, die aktive biologische moleküle enthalten, zur produktion von sensoren und komplexen analytischen systemen. Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to the construction of electronic circuits and sensors by means of non-impact pressure methods and special pressure fluids for the analysis of chemical or biochemical reactions and / or cellular reactions in
  • the goal is to achieve miniaturization and a direct link with the electronic data processing and so a fast
  • Another object is to couple biochemical sensors with the administration of drugs, for example, in the disease of diabetes, wherein the blood sugar level is measured by sensors and then, from a supply, as needed, insulin is released.
  • Other goals are, for example, to build chemical sensors that are used in the It is possible to determine toxins in the air or liquid media and to trigger an alarm if limits are exceeded. Both systems have the first marketable products available, but these are expensive and have some technical disadvantages, so that a wide distribution has not yet taken place.
  • electronic circuits have been modified with biologically active molecules, such as antibodies or DNA, etc., that measure the change in electrical signals in the event that the biologically active molecules interact with other substances.
  • biologically active molecules such as antibodies or DNA, etc.
  • Glucose sensors or so-called antibody sensors constructed that can detect toxins.
  • measuring methods such as resistance measurement, capacitance measurement, voltage measurement or impedance measurement are used.
  • the biologically active molecules are applied to some of the electronic components.
  • optoelectronic components such as light emitters or light detectors, can be added in an intermediately stored third process step.
  • Circuits are not used because they always need a flat surface.
  • IC chips integrated circuits
  • the object of the present invention is to take advantage of the existing methods and to avoid the disadvantages with regard to the construction of electronic circuits for the analysis of living cells or biologically active molecules. Further objects of the invention are an increase in biocompatibility, reduction of manufacturing costs, simplification of production, construction of finer
  • non-impact printing methods does not cover the main printing methods according to DIN 16500, but rather printing methods that do not require an explicit printing form, such as a plotter printing, inkjet printing or thermal printing process If these printing fluids are applied to one another or one above the other, punctiform, line-shaped or flat, in the case of black and white printing liquid shades of gray (for example, writing), in the case of colored printing liquids shades (for example, of color images), in the case of inorganic Printed materials electronic components or in the case of organic polymers such as LEDs.
  • Such non-impact printing methods are used in the invention to produce electronic and / or optical elements capable of
  • Three-dimensional structures can also be constructed in one work step, either as a substructure or as a superstructure of electronic or optical components.
  • Electronic components are, for example, printed conductors, antennas, transistors, data memories, resistors, capacitors, switches, etc.
  • optical components are light emitters, light detectors, light-electron converters,
  • Optical fiber etc. understood.
  • Three-dimensional components are understood to mean planes, channels, vessels, valves, sieves, pumps, pistons, porous networks, etc. All of these components can be manufactured with "Non impact printing methods"
  • the printer has more than one fluid pressure channel.
  • this is usually the case or the necessary printers can be equipped accordingly; so that highly complex systems can be produced in one operation.
  • the non-impact printing methods have the advantage that multiple systems can be produced in parallel or identical systems in one step
  • measuring systems to be printed can be rapidly changed and optimized in their design or technical function since no type of printing form is required. which would have to be changed first.
  • Combinations of insulator, p-doped plastic (e.g., PPy, polypyrrole) n-doped plastic, etc. can be used to fabricate complex electronic components or three-dimensional structures.
  • Non impact printing methods do not require a flat printing medium (printing substrate) but can be applied on uneven or / and highly flexible surfaces without damaging them (eg imprinting the printing form), so that sensitive biocompatible printing substrates can be used for the detection or measurement of biological substances or cells or cell systems are necessary.
  • non-impact printing methods alone is not sufficient to achieve the objectives of this patent.
  • Non-impact printing methods must be used with printing fluids containing biologically active molecules, ions, molecular or ionic assemblies, cells, cell aggregates or mixtures thereof and, together with inorganic or organic molecules and / or ions from which the electronic and / or optical and the three-dimensional components are constructed, are used as "duck liquids" in the "non-impact printing methods."
  • biologically active molecules can be, for example, antibodies , DNA or RNA strands, peptides, enzymes, natural polymers, toxins, drugs, etc.
  • the liquids additionally contain electrically conductive or optically active inorganic substances, soluble conductive or optically active polymers, conductive or optical particles and / or liquid-soluble Substances (eg AgNO3) or polymers with special physical
  • Hydraulic fluids and examples of systemic applications listed.
  • solvent e.g. Dissolved dioxane
  • small amounts of water are added to the potassium, sodium and calcium.
  • the solution has to be clear, because otherwise if particles form which impede the film formation.
  • Drugs, antibodies, DNA or other biologically active molecules can be added to this solution.
  • H [AuCl 4 ] is prepared by reduction of tetrachloroauric acid in boiling aqueous solution with citric acid or in ethereal solution with white phosphorus. There are obtained unstable gold colloids, which easily coagulate.
  • stabilizers are added, e.g. Citrates and / or detergents such as Tween 20.
  • gold colloids can be precipitated by the addition of ethanol. These can be used to bind DNA molecules, proteins or other biologically active substances. These so modified gold particles can then be dissolved in water or other polar liquids and called
  • Pressure fluid can be used.
  • printed circuit traces form, on which in turn the modified (for example gold-loaded gold particles) can be printed locally. This makes it possible to realize sensor surfaces with active biological molecules.
  • Example C covalently bound biologically active molecules
  • the monomers for a polyamide are e.g. Aminocarboxylic acids, lactams and / or diamines and dicarboxylic acids together with biologically active molecules such as antibodies; DNA or drugs used. If these solutions are then printed as printing fluid onto printed conductors made of silver or gold with "non-impact printing methods", the printed conductors act as
  • sensor layers can be constructed which are capable of changing electrical resistances of printed conductors. These changes can be detected by voltage, resistance, capacitance or impedance measurements.
  • Non impact printing methods used together with the new hydraulic fluids, so can be According to the invention, building components in one step, which are able to convert chemical or biochemical reactions and / or cellular reactions into electrical and / or optical signals, so that these reactions can be measured as a function of time and / or intensity. Furthermore, it is also possible to produce components which are required, for example, in a PCR reaction, a cell reaction, substance release or in a substance isolation, etc. In the following some examples are shown.
  • PCR polymerase chain reaction
  • Component is in the system a heating element (Fig.1, 3), which is able to heat the surrounding volume to a temperature of up to 98 ° C in the short term and repeatedly.
  • the cooling necessary for a PCR reaction is achieved by the ambient temperature, which should be below 30 0 C.
  • Heating element is a polymer layer (Fig.1, 5) printed on the so-called primer (Fig.1, 4) (short single-stranded DNA or RNA pieces) contains. DNA can bind to these by periodic heating and cooling as a single strand, which is then enzymatically supplemented to double strand in the actual PCR reaction, for which a second primer is needed. A dye is coupled to this second primer. The dye can be quantified by means of light (eg fluorescent light of a specific wavelength).
  • a light-emitting polymer (Fig.1, 6) is printed on the opposite side of the heating element, which contains in its center a polymeric or inorganic light sensor (Fig.1, 7) which is capable of incident light of a particular wavelength to convert electricity.
  • a polymeric or inorganic light sensor (Fig.1, 7) which is capable of incident light of a particular wavelength to convert electricity.
  • the polymer which excites the dye it in turn supplies light of a specific but different wavelength emit.
  • the light sensor (Fig.1, 7). Since the dye is bound to the second primer in a stoichiometric ratio, the bound and amplified DNA can be quantified. Since this is possible after each PCR cycle, the
  • Example 2 Antibody-based selective optical sensor
  • Fig. 2 shows an optical sensor constructed by means of "non-impact printing methods" and using combined printing fluids as described above.
  • This system contains as basic components the printing medium or printing substrate (Fig.2, 1) and the electrical traces (Fig.2, 2) which have been printed on this.
  • the following components are supplied with power via the printed conductors and at the same time information can be transported about them.
  • On these tracks are printed polymers (Fig.2, 3) (so-called OLEP polymers) that emit light when current flows.
  • these OLEP polymers additionally contain antibodies (FIGS. 2, 4) which specifically bind a molecule.
  • the pressure fluid is composed of the OLEP polymer and the antibody (s).
  • Geometrically opposite to the light emitting polymer is a light sensitive polymer or an inorganic substance capable of converting light into electrical current and thus acting as a light detector.
  • the current generated by the light detector is directly proportional to the amount of incident light. If the antibodies now bind, eg from a liquid flowing past, molecules thus reduce the emitted light of the polymer (Fig. 2, 3) and thus the generated current from the light detector (Fig. 2, 5) becomes proportionally smaller. In this way, the amount of bound molecules can be determined.
  • Fig. 3 shows an optical cell / particle sensor constructed by "non-impact printing methods" and using combined printing fluids as described above.
  • This system contains as basic components the printing medium or printing substrate (Fig.3, 1) and the electrical traces (Fig.3, 2) which have been printed on this.
  • the following components are supplied with power via the printed conductors and at the same time information can be transported about them.
  • On these tracks are printed polymers (Fig.3, 3), (so-called OLEP), which emit light when current flows.
  • a light sensitive polymer or an inorganic substance Figs. 3, 5) capable of converting light to electric current
  • Example 4 - Particle Collector / Impedance Measurement / Wireless Information Transfer Figure 4 shows a particle collector and wireless data transmitter constructed using non-impact pressure methods and using combined pressure fluids as described above.
  • This system contains as basic components the printing medium or printing substrate (Fig.4, 1) and the electrical traces (Fig.4, 2) which have been printed on this.
  • the following components are supplied with power via the printed conductors and at the same time information can be transported about them.
  • One is able to bind to these small magnetic particles biologically active substances such as antibodies or DNA.
  • By means of these biologically active substances it is again possible selectively to bind molecules from a mixture and finally concentrate them over the magnetic particles. This is possible because current flows through the coils forming a magnetic field that binds the magnetic particles and molecules bound to them.
  • the coils are at the same time able to wirelessly transport information to the outside or retrieve from outside similar to an RFID transmitter. Overall, one obtains from it a multidimensional measuring device that is able to transmit wirelessly information for electronic data processing.
  • Example 5 Substance release by means of a valve
  • FIG. 5 shows a structure constructed by means of "non-impact pressure methods" and using combined pressure fluids as described above
  • This system contains as basic components the printing medium or printing substrate
  • Fig.5, 3 + 5 represents a bimorph consisting of two layers - e.g. one
  • Gold layer on the one layer of a polymer (eg Polypyrrol PPy) printed is.
  • a polymer eg Polypyrrol PPy
  • the polymer contracts. This bends the bimorph. Since this process is reversible, so can mechanical opening and
  • a chamber Fig. 5, 5 is closed off from a rigid wall (Figs. 5, 4) and the non-flow-through bimorph (Fig. 5, 3) (Fig.5 - Part I.). In Part II. Of Fig. 5, the bimorph (Fig. 5, 6) is flowed through and thus bent. In this state, the chamber is opened and contained substances can escape. Conversely, too
  • Substances are collected. By repeatedly opening and closing quickly, e.g. Dosage medications such as insulin, antibodies or toxins.
  • Fig. 6 shows a pump via which liquids or gases can be actively transported by means of non-impact pressure methods and using combined pressure fluids as described above.
  • This system contains as basic components the printing medium or printing substrate (Fig.6, 1) and the electrical traces (Fig.6, 2) which have been printed on this.
  • the following components are supplied with power via the printed conductors and at the same time information can be transported about them.
  • Fig.6, 3 shows three layers of polymer strands, such as PPy. These electroactive polymers dilute and elongate when current is applied to them. If they are close enough, they close a space in the liquid channel and block the flow (Fig.6, 5). If they are flowed through by electricity, they open a certain space (Fig.6, 6), in which liquid or gases can flow (Fig.6, 4) (Fig.6, Step I.). If the right outer layer packet is closed, fluid is trapped in the middle layer package under somewhat elevated pressure (Fig.6, 1) and the electrical traces (Fig.6, 2) which have been printed on this. The following components are supplied with power via the printed conductors and at the same time information can be transported about them.
  • Fig.6, 3 shows three layers of polymer strand
  • step II Will be as in step IM.
  • the left outer layer packet is opened with current, the previously enclosed liquid or gas flows into the left ventricle (Fig. 6, step ML), thereby intensifying that the middle layer packet is now closed (Fig If these steps are repeated at step L, the result is an activated finely controllable pumping effect, which can be used, for example, for pumping medicaments, such as insulin, antibiotics, etc.
  • Small structures can be built, it is possible to construct pumps that can be used in the human body, for example, in blood or connective tissue. This pump is capable of liquids or gases in two
  • this pump is able to transport liquids or gases in all three spatial directions.
  • Figure 7 shows a disposable or reusable DNA sequencer, a highly integrated system, constructed by "non-impact pressure methods" and using combined pressure fluids as described above, this system incorporating the system elements of Examples 6, 5 and 2, wherein the system element 2 contains no antibodies but a short single-stranded DNA bound via a spacer (molecular chain which acts as a spacer)
  • This system contains the printing medium or printing substrate as basic components, as in the aforementioned examples (FIGS ) and the electrical tracks (Fig.7, 2) which have been printed on this., The following components are supplied with power via the tracks and at the same time can be transported via this information.
  • the entire system is filled with a main fluid that can be moved via the pump (Fig. 7, 6), bidirectional.
  • the main flow direction is indicated by the arrow (Fig.7, 3).
  • the system of the DNA sequencer contains at least four chambers (Fig. 7, 4), each of which can be washed by the main fluid. These chambers each contain a bimorph (Figs.7, 7 + 9) as in Example 5
  • this DNA sequencer system contains a selective optical sensor ( Figures 7, 5 + 9) as shown in Example 2, but based on single-stranded DNA primers.
  • the main fluid contains single-stranded DNA, hereafter called target DNA, from any sample (skin, hair, blood, saliva, urine, etc.) and the DNA polymerase plus co-factors except the nucleotides.
  • target DNA binds to the covalently bound primers of the optical sensor ( Figure 7, 5); this is a highly selective process for targeting DNA from a variety of DNA pieces
  • the DNA polymerase can now bind with the primer as a starting point to the target DNA. Since there are no nucleotides in the
  • Main fluid are present, no complementary DNA strand of the target DNA can be synthesized. If one of the at least four chambers (Figs. 7, 4) is opened by activating the bimorph of a chamber, a defined amount of the nucleotide in the chamber, here adenosine, is released into the main fluid (Figs. 7, 8).
  • the pump (Fig.7, 6) transports a defined volume of liquid to the optical sensor.
  • the DNA polymerase is, if possible complementary, the
  • Nucleotide-coupled dye gives, after excitation by the light emitter (Fig.7, 5) in a certain wavelength, light of a different wavelength. This emitted light can be converted by the light detector (Fig.7, 9) into an electrical signal.
  • cytosine thymidine or guanosine (in terms of a linear chain sequence of nucleotides).
  • the DNA polymerase will be able to synthesize the complementary DNA strand step by step. Every time a nucleotide has been successfully incorporated, there is an electrical signal. If this is related to the opening sequence of the chambers, the sequence of Polymerase incorporated nucleotides are determined; that is, the DNA sequence of the target DNA.
  • Non-planar and / or uneven surfaces can be applied in a single printing process using non-impact printing methods and combined printing fluids as described above, making it possible to use not only flexible but also biocompatible print media or substrates are necessary, for example, for Examples 4, 5 and 6.
  • Such plastics include PEEK, PPSU (polyphenylsulfone), POM (polyoxymethylene), PMMA, polyacrylamide,
  • Classic materials are not usable because they are not biocompatible and / or not flexible.
  • Non impact printing methods can already be performed with commercially available inkjet printers, with resolutions of 4800 x 12000 dpi being achieved Special printers allow even higher resolutions and, in addition to the X / Y printing axis, also the Z printing axis, so that three-dimensional structures can be used with this method With a 4800 x 12000 dpi resolution structures of less than one micrometer can be realized.
  • the advantages of the invention are the increase in biocompatibility, reduction of manufacturing costs, simplification of production, construction of finer
  • the invention also makes it possible to carry out changes in the sensor system quickly without the need for elaborate adaptation of printing plates. This means a reduction in development costs and acceleration of the Development of analytical systems.

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Abstract

Die Analyse von Stoffwechselvorgängen ist für die Medizin von Bedeutung. Es ist das allgemeine Ziel, die Nachweisverfahren zu miniaturisieren und eine Ergebnisse direkt elektronisch auszuwerten. Solche Sensoren können derzeit nur mit großem technischen Aufwand hergestellt werden. Es ist das Ziel der Erfindung, ein einfaches, flexibles und kostengünstiges Verfahren zur Herstellung analytischer Sensoren bereit zustellen. Ferner sind Ziele der Erfindung eine Steigerung der Biokompatibilität, Senkung der Herstellungskosten, Vereinfachung der Produktion, Aufbau von feineren Leiterbaustrukturen und Steigerung der Qualität. Zusätzlich sollen sich nicht nur Moleküle analysieren lassen, sondern auch Zellen oder Zellverbände analytisch erfasst werden. Die Aufgabe wird durch die Verwendung von "Non impact Druckmethoden" zusammen mit speziellen Druckflüssigkeiten gelöst. Diese enthalten biologisch aktive Moleküle wie Antikörper oder RNA in Kombination mit anorganischen oder organischen Molekülen oder Polymeren, mit denen elektronische, optische, sowie dreidimensionale Bauelemente aufgebaut werden. Damit können selektive optische Sensoren, PCR-Cycler oder DNA-Sequenzer und mechanische Bauelemente, wie Ventile oder Pumpen, aufgebaut d.h. komplett ausgedruckt werden.

Description

Bezeichnung der Erfindung
Verfahren unter der Verwendung von Non impact Druckmethoden zusammen mit Druckflüssigkeiten die aktive biologische Moleküle enthalten, zur Produktion von Sensoren und komplexen analytischen Systemen.
Gegenstand der Erfindung
Die Erfindung betrifft den Aufbau von elektronischen Schaltungen und Sensoren mittels Non Impact Druckmethoden und speziellen Druckflüssigkeiten zur Analyse von chemischen oder biochemischen Reaktionen und/oder zellulären Reaktionen in
Abhängigkeit von der Zeit und/oder Intensität.
Stand der Technik
Die Analyse von chemischen und biochemischen Reaktionen oder der Nachweis von bestimmen Substanzen in einem Gemisch ist ein seit langem bekanntes Gebiet und weitreichend erforscht.
In neuerer Zeit wird versucht die klassischen Methoden der chemischen Analyse wie Kolometrie, Fällungsreaktionen etc. oder die Methoden der biochemischen Analyse wie Antikörperreaktionen, DNA/RNA Hybridisierung etc. durch elektrosensorische oder optoelektronische Verfahren zu ergänzen. Dabei ist es das Ziel, die
Nachweisverfahren in Punkto Kosten, Durchführungsgeschwindigkeit und Robustheit zu optimieren. Ferner ist es das Ziel, eine Miniaturisierung und eine direkte Kopplung mit der elektronischen Datenverarbeitung zu erreichen und so eine schnelle
Auswertung, sowie eine analytischen Bewertung zu ermöglichen. Ein weiteres Ziel ist es, biochemische Sensoren mit der Verabreichung von Medikamenten zu koppeln, z.B. bei der Erkrankung Diabetes wobei der Zuckerspiegel des Blutes mittels Sensoren gemessen wird und daraufhin, aus einem Vorrat, entsprechend des Bedarfs, Insulin ausgeschüttet wird. Andere Ziele sind z.B. chemische Sensoren aufzubauen, die in der Lage sind Toxine in der Luft oder flüssigen Medien zu bestimmen und bei Überschreiten von Grenzwerten einen Alarm auszulösen. Von beiden Systemen sind erste Marktreife Produkte verfügbar, allerdings sind diese teuer und haben einige technische Nachteile, so dass eine weite Verbreitung noch nicht stattgefunden hat.
Insgesamt sollen hochintegrierte vollautomatische Systeme aufgebaut werden, die universell und vor allem kostengünstig eingesetzt werden können, so dass deren Verwendungsmöglichkeiten ausgeweitet werden kann und/oder analytische Nachweise auch von Laien durchgeführt werden können.
Dazu ist wurden elektronische Schaltkreise so mit biologisch aktiven Molekülen, wie Antikörper oder DNA etc., modifiziert, dass die Veränderung von elektrischen Signalen in den Fall gemessen werden, wenn die biologisch aktiven Molekülen mit anderen Substanzen in Wechselwirkung treten. Auf diese Weise wurden z.B. Glucose- Sensoren oder sogenannte Antikörpersensoren aufgebaut, die Toxine nachweisen können. Dabei werden die verschiedensten Messverfahren, wie Widerstandsmessung, Kapazitätsmessung, Spannungsmessung oder Messung der Impedanz verwendet.
Zu Aufbau dieser Sensoren sind vielstufige Prozesse notwendig. Als erster großer Prozessschritt müssen die elektronischen Bauelemente hergestellt werden, z.B.
Leiterbahnen, Widerstände, Transistoren, Antennen etc.. Als zweiter großer
Prozessschritt werden die biologisch aktiven Moleküle auf einigen der elektronischen Bauelemente aufgebracht. Zusätzlich können in einem zwischengelagertem drittem Prozessschritt optoelektronische Bauelemente, wie Lichtemitter oder Lichtdetektor hinzugefügt werden.
Nachteile des Stand der Technik
Das Ziel einer Miniaturisierung und einer direkten Kopplung mit elektronischen
Datenverarbeitungsmethoden sowie gleichzeitig bei einer kostengünstigen Produktion, führt zu hochintegrierten komplexen Systemen. Nach derzeitigen Stand der Technik sind mindestens zwei große Prozessschritte notwendig. Zuerst werden die elektronischen oder die optoelektronischen nach verschiedenen Verfahren aufgebaut. Auch dieser Aufbau ist immer ein vielstufiger Produktionsprozess. Anschließend werden in einem zweiten großen Prozessschritt biologische aktive Moleküle wie z.B. Antikörper auf einzelne Strukturen der
elektronischen Elemente aufgebracht; wieder in einem vielstufigen
Produktionsprozess. Diese Trennung ist nach derzeitigen Stand der Technik
notwendig, da die bei der Herstellung der elektronischen oder der optoelektronischen Bauelemente notwendigen Verfahren biologisch aktive Moleküle zerstören oder zumindest inaktivieren.
Werden zusätzliche dreidimensionale Strukturen notwendig, wie z.B. Kanäle,
Reaktionsräume oder Flüssigkeitsbarrieren etc. ist nochmals ein dritter oder vierter großer Prozessschritt notwendig.
Ferner können photolithografische Verfahren, die in der Herstellung von elektronischen Bauteilen umfänglich Anwendung finden, wie bei der Herstellung Integrierten
Schaltungen (IC-Chips) nicht genutzt werden, da sie immer eine ebene Fläche benötigen. Bei dem Aufbau von elektronischen Sensoren oder hochintegrierten Messsystemen zur Messung von biologischen Aktivitäten gibt es nur selten ebene Flächen, eine Fokussierung durch optische Linsen auf nur eine Ebene, wie bei der Photolithographie notwendig, ist nicht möglich, somit können solche Verfahren nicht oder nur in technisch aufwendigen Herstellungen angewendet werden.
In der Summe führt dies dazu, dass die Systeme nicht mehr kostengünstig hergestellt werden können, da ein enormer apparativer und personeller Aufwand notwendig ist, um eine deren Herstellung zu verwirklichen. Ferner ist der Grad der Miniaturisierung beschränkt und die Zahl der Möglichkeiten einen Sensor aufzubauen sind ebenfalls deutlich eingeschränkt. Aufgabe
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Vorteile der bestehenden Verfahren zu nutzen und die Nachteile in Bezug auf den Aufbau von elektronischen Schaltungen zur Analyse von lebenden Zellen oder biologisch aktiven Molekülen zu vermeiden. Weitere Ziele der Erfindung sind eine Steigerung der Biokompatibilität, Senkung der Herstellungskosten, Vereinfachung der Produktion, Aufbau von feineren
Leiterbaustrukturen und Steigerung der Qualität. Ferner ist es das Ziel den Grad der Systemintegration deutlich zu erhöhen, um die möglichen Einsatzgebiete zur erweitern.
Lösung
Die Aufgabe wird durch die Merkmale des Patentanspruchs 1 gelöst. Dabei werden „Non impact Druckmethoden" zusammen mit erfindungsgemäßen Druckflüssigkeiten verwendet.
Unter„Non impact Druckmethoden" werden nicht die Hauptdruckmethoden nach DIN 16500 verstanden, sondern Druckmethoden die ohne explizite Druckform auskommen, wie Plotterdruck-, Tintenstrahldruck- oder Thermodruckverfahren. Alle gemeinsam ist, dass auf eine Druckmatrix punkt-, strich- oder flächenförmig eine Druckflüssigkeit aufgetragen wird. Werden diese Druckflüssigkeiten aneinander oder übereinander, punktförmig, strichförmig oder flächig aufgebracht, entstehen im Falle von schwarzer und weißer Druckflüssigkeit Grautöne (zur Darstellung z.B. von Schrift), im Falle von farbigen Druckflüssigkeiten Farbtöne (zur Darstellung z.B. von Farbbildern), im Falle anorganischen Druckmaterialien elektronische Bauelemente oder im Falle organischen Polymeren z.B. Leuchtdioden.
Solche„Non impact Druckmethoden werden erfindungsgemäß eingesetzt, um elektronische und/oder optische Elemente herzustellen, die in der Lage sind
chemische oder biochemische Reaktionen und/oder zelluläre Reaktionen in elektrische und/oder optische Signale umzuwandeln, so dass diese Reaktionen in Abhängigkeit von der Zeit und/oder Intensität gemessen werden können. In einem Arbeitsschritt können dabei auch dreidimensionale Strukturen aufgebaut werden, entweder als Unter- oder als Überbau von elektronischen oder optischen Bauelementen. Unter elektronische Bauelemente werden z.B. Leiterbahnen, Antennen, Transistoren, Datenspeicher, Widerstände, Kondensatoren Schalter etc. verstanden. Unter optische Bauelemente werden Lichtemitter, Lichtdetektoren Lichtelektronenumwandler,
Lichtleiter etc. verstanden. Unter dreidimensionalen Bauelementen werden Ebenen, Kanäle, Gefäße, Ventile, Siebe, Pumpen, Kolben, poröse Netzwerke, etc. verstanden. Alle diese Bauelemente können mit„Non impact Druckmethoden" hergestellt
(aufgebaut) werden. Nur diese Methode ermöglicht es in einem Arbeitsschritt eine derartige Vielzahl von verschiedenen Bauelementen herzustellen. Dabei ist es unerheblich ob solche Bauelemente zeilenweise, flächig und/oder dreidimensional aufgebaut werden. Diese können nacheinander gedruckt werden oder in einem
Arbeitsgang, falls der Drucker mehr als einen Flüssigkeitsdruckkanal besitzt. Dies ist jedoch normalerweise der Fall bzw. die notwendigen Drucker können entsprechend ausgerüstet werden; sodass in einem Arbeitsgang hochkomplexe Systeme hergestellt werden können. Die„Non impact Druckmethoden" haben gleichzeitig den Vorteil das in einem Arbeitsschritt verschiedene Systeme parallel oder gleiche Systeme vielfach hergestellt werden können. Ferner können auszudruckende Messsysteme in ihrem Design oder technischen Funktion schnell verändert und damit optimiert werden, da keine Art einer Druckform benötigt wird, die erst verändert werden müsste.
Werden mehrere Schichten mit diesem Verfahren aufgetragen, z.B. Kombinationen von Isolator, p-dotierter Kunststoff (z.B. PPy, Polypyrrol) n-dotierter Kunststoff etc., so können komplexe elektronische Bauelemente oder dreidimensionale Strukturen hergestellt werden.
„Non impact Druckmethoden" benötigen kein ebenes Druckmedium (Drucksubstrat) sondern können auf unebenen oder/und stark flexiblen Flächen angewendet werden ohne diese zu beschädigen (z.B. eindrucken der Druckform). So können empfindliche biokompatible Druckstubstrate verwendet werden, die für Nachweise oder Messungen biologischer Substanzen oder Zellen bzw. Zellsysteme notwendig sind. Die erfindungsgemäße Anwendung von„Non impact Druckmethoden" alleine, reicht jedoch nicht zur Lösung der Ziele dieses Patentes aus. Zusammen mit den„Non impact Druckmethoden" müssen Druckflüssigkeiten verwendet werden, die biologisch aktive Moleküle, Ionen, Molekül- oder lonenverbände, Zellen, Zellverbände oder Gemischen aus diesen enthalten und zusammen mit anorganischen oder organischen Molekülen und/oder Ionen aus denen die elektronische und/oder optische wie die dreidimensionalen Bauelemente aufgebaut sind, in den„Non impact Druckmethoden" als Duckflüssigkeiten eingesetzt werden. Solche biologisch aktiven Moleküle können Z.B. Antikörper, DNA oder RNA Stränge, Peptide, Enzyme, natürliche Polymere, Toxine, Medikamente, etc. sein. Die Flüssigkeiten enthalten zusätzlich elektrisch leitende oder optisch aktive anorganische Substanzen, lösliche leitende oder optisch aktive Polymere, leitende oder optisch Partikel oder/und in Flüssigkeiten lösliche Substanzen (z.B. AgNO3) oder Polymere mit besonderen physikalischen
Eigenschaften (z.B. CNT, PAni Polyanilin ). Zu solchen Flüssigkeiten werden die biologisch aktiven Moleküle usw. gemischt. Nachfolgend werden Beispiele für
Druckflüssigkeiten und Beispiele systemische Anwendungen auf gelistet.
Beispiel A- Druckflüssigkeit zur Herstellung eines Medikamentenfilms
Es wird Polypyrrol (PPy) in Lösungsmittel z.B. Dioxan gelöst, zu dieser Mischung werden geringe Mengen an Wasser das Kalium, Natrium und Calcium gegeben. Die Lösung muss klar sein, da anderen falls sich Partikel bilden die die Filmbildung behindern. Zu dieser Lösung können Medikamente, Antikörper, DNA oder andere biologisch aktive Moleküle hinzugefügt werden.
Wird die Lösung in dünnen Schichten auf eine Oberfläche z.B. ein elektrisch aktives OLED mit„Non impact Druckmethoden" gedruckt so verdampft im aceotropischen Gemisch Wasser und Dioxan und es bleibt ein Medikamenten tragender Polymerfilm zurück. Hier sind die Moleküle nicht kovalent gebunden. Die Moleküle lassen sich durch anlegen eines elektrischen Stromes freisetzen, da sich die Polypyrolketten strecken und so„gefangene" Medikamenten Moleküle an die Umgebung freilassen, da diese in wässrigen flüssigen Medien gelöst werden können, der PPY aber in wässrigen Medien unlöslich ist. Beispiel B - DNA tragende Goldpartikel
Klassisch werden durch Reduktion von Tetrachloridogoldsäure H[AuCI4] in siedender wässriger Lösung mit Zitronensäure oder in etherischer Lösung mit weißem Phosphor hergestellt. Es werden instabile Goldkolloide erhalten, die leicht koagulieren.
Deswegen werden Stabilisatoren zugesetzt, z.B. Citrate und/oder Detergenzien wie Tween 20. Aus solchen stabilisierten Solen können Goldkolloide durch Zugabe von Ethanol ausgefällt werden. An diese können DNA Moleküle, Proteine oder andere biologisch aktive Substanzen gebunden werden. Diese so modifizierten Goldpartikel können dann in Wasser oder anderen polaren Flüssigkeiten gelöst und als
Druckflüssigkeit eingesetzt werden.
Werden mit„Non impact Druckmethoden" unmodifizierten Goldpartikel auf
Druckmedien ausgedruckt, bilden sich Leiterbahnen, auf denen sich wiederum lokal die modifizierten (z.B. mit DNA beladenen Goldpartikel) ausdrucken lassen. Damit lassen sich Sensorflächen mit aktiven biologischen Molekülen realisieren.
Beispiel C - kovalent gebundene biologisch aktive Moleküle
Es werden in einer Lösung die Monomere für ein Polyamid z.B. Aminocarbonsäuren, Lactame und/oder Diamine und Dicarbonsäuren zusammen mit biologisch aktiven Moleküle wie Antikörper; DNA oder Medikamente eingesetzt. Werden diese Lösungen anschließend als Druckflüssigkeit auf Leiterbahnen aus Silber oder Gold mit„Non impact Druckmethoden" ausgedruckt, wirken die Leiterbahnen als
Polymerisationsstarter. Es entsteht ein Polymernetzwerk in dem die biologisch aktiven Moleküle kovalent und somit nicht herauslösbar, gebunden sind. Damit können Sensorschichten aufgebaut werden, die in der Lage sind elektrische Widerstände von Leiterbahnen zu ändern. Diese Änderungen lassen sich über Spannung, Widerstand-, kapazitäts- oder Impedanz Messungen erfassen.
Werden wie im Patentanspruch 1 beschrieben,„Non impact Druckmethoden" zusammen mit den neuen Druckflüssigkeiten angewendet, so lassen sich erfindungsgemäß in einem Arbeitsschritt Bauelemente aufbauen, die in der Lage sind chemische oder biochemische Reaktionen und/oder zelluläre Reaktionen in elektrische und/oder optische Signale umzuwandeln, so dass diese Reaktionen in Abhängigkeit von der Zeit und/oder Intensität gemessen werden können. Ferner können auch Bauelemente hergestellt werden, die z.B. in einer PCR-Reaktion, einer Zellreaktion, Substanzausschüttung oder in einer Substanzisolation etc. benötigt werden. Im folgenden werden einige exemplarische Beispiele aufgezeigt.
Beispiel 1 - PCR Ampilfier und Analysator
In der Abbildung 1 (Abb.1) ist ein PCR-Cycler (PCR = Polymerase Chain Reaktion) mit integrierter optischer Analyse im Querschnitt abgebildet, das mit Hilfe von„Non impact Druckmethoden" und unter Anwendung kombinierten Druckflüssigkeiten, wie sie zuvor beschrieben wurden, ausgedruckt worden ist. Dieses System enthält als
Grundbauelemente das Druckmedium oder Drucksubstrat (Abb.1 , 1) und die
elektrischen Leiterbahnen (Abb.,1 2) die auf diesem aufgedruckt worden sind. Über die Leiterbahnen werden die nachfolgenden Bauelemente mit Strom versorgt und gleichzeitig kann über diese Informationen transportiert werden. Als weiteres
Bauelement befindet sich im System ein Heizelement (Abb.1 , 3), das in der Lage ist kurzfristig und wiederholend das umgebende Volumen auf eine Temperatur von bis zu 98°C aufzuheizen. Die für eine PCR-Reaktion notwendige Abkühlung wird durch die Umgebungstemperatur erreicht, die unter 300C liegen sollte. Direkt auf dem
Heizelement (Abb.1 , 3) ist eine Polymerschicht (Abb.1 , 5) aufgedruckt, die sogenannte Primer (Abb.1 , 4) (kurze einzelsträngige DNA- oder RNA-Stücke) enthält. An diesen kann durch eine periodische Aufheizung und Abkühlung DNA aIs Einzelstrang binden, welche dann enzymatisch zum Doppeltstrang in der eigentlichen PCR-Reaktion ergänzt wird, wozu ein zweiter Primer benötigt wird. An diesem zweiten Primer ist ein Farbstoff gekoppelt. Der Farbstoff kann mittels Licht (z.B. Fluoreszenzlicht ein bestimmten Wellenlänge) quantifiziert werden. Dazu ist auf der gegenüberliegenden Seite des Heizelementes ein Licht emittierendes Polymer (Abb.1 , 6) aufgedruckt, welches in seiner Mitte einen polymeren oder anorganischen Lichtsensor (Abb.1 , 7) enthält, welcher in der Lage ist einfallendes Licht einer bestimmten Wellenlänge in elektrischen Strom umzuwandeln. Wird Licht vom Polymer emittiert welches den Farbstoff anregt seinerseits Licht einer bestimmten aber anderen Wellenlänge zu emittieren. So ist man mittels des Lichtsensors (Abb.1 , 7) in der Lage den Farbstoff zu detektieren. Da der Farbstoff an dem zweiten Primer in einem stöchometrischen Verhältnis gebunden ist, kann die gebundene und vervielfältigte DNA quantifiziert werden. Da dies nach während jedem PCR Zyklus möglich ist, kann die
Ausgangsmenge der DNA bestimmt werden.
Beispiel 2 -. Antikörper gestützter selektiver optischer Sensor
Abb.2 zeigt einen, mit Hilfe von„Non impact Druckmethoden" und unter Anwendung von kombinierten Druckflüssigkeiten, wie sie zuvor beschrieben wurden, aufgebauten optischen Sensor.
Dieses System enthält als Grundbauelemente das Druckmedium oder Drucksubstrat (Abb.2, 1) und die elektrischen Leiterbahnen (Abb.2, 2) die auf diesem aufgedruckt worden sind. Über die Leiterbahnen werden die nachfolgenden Bauelemente mit Strom versorgt und gleichzeitig kann über diese Informationen transportiert werden. Auf diesen Leiterbahnen sind Polymere (Abb.2, 3) (sogenannte OLEP-Polymere) aufgedruckt, die bei Stromfluss Licht emittieren. In diesem Anwendungsfall enthalten diese OLEP-Polymere zusätzlich Antikörper (Abb.2, 4), die spezifisch ein Molekül binden. Hier ist die Druckflüssigkeit aus dem OLEP-Polymer und dem oder den Antikörpern zusammengesetzt.
Geometrisch gegenüber dem Licht emittierenden Polymer befindet ein Licht empfindliches Polymer oder eine anorganische Substanz, die in der Lage ist Licht in elektrischen Strom umzuwandeln und somit als ein Lichtdetektor fungiert. Der von Lichtdetektor erzeugte Strom, ist direkt proportional zur Menge des einfallenden Lichtes. Binden nun die Antikörper, z.B. aus einer vorbeiströmenden Flüssigkeit, Moleküle so wird das emittierte Licht des Polymers (Abb.2, 3) gemindert und damit wird der erzeugte Strom vom Lichtdetektor (Abb.2, 5) proportional geringer. Auf diese Weise lässt sich die Menge der gebundenen Moleküle bestimmen. Beispiel 3 - Optischer Sensor zur Zell oder Partikelmessung in Flüssigkeiten
Abb.3 zeigt einen, mit Hilfe von„Non impact Druckmethoden" und unter Anwendung von kombinierten Druckflüssigkeiten, wie sie zuvor beschrieben wurden, aufgebauten optischen Zell-/Partikelsensor.
Dieses System enthält als Grundbauelemente das Druckmedium oder Drucksubstrat (Abb.3, 1) und die elektrischen Leiterbahnen (Abb.3, 2) die auf diesem aufgedruckt worden sind. Über die Leiterbahnen werden die nachfolgenden Bauelemente mit Strom versorgt und gleichzeitig kann über diese Informationen transportiert werden. Auf diesen Leiterbahnen sind Polymere (Abb.3, 3), (sogenannte OLEP) aufgedruckt, die bei Stromfluss Licht emittieren. Geometrisch gegenüber dem Licht emittierenden Polymer befindet ein Licht empfindliches Polymer oder eine anorganische Substanz (Abb.3, 5), die in der Lage sind Licht in elektrischen Strom umzuwandeln, ein
Lichtdetektor. Dieser Strom ist direkt proportional zur Menge des, vom Licht
emittierenden OLEP einfallenden Lichtes. Strömen nun im engen Raum zwischen den beiden Bauelementen (Abb.3, 4) Zellen oder Partikel in Flüssigkeiten oder Partikel in Gasen vorbei, so ändert sich der durch den Lichtdetektor erzeugte Strom proportional. Damit ist man in der Lage die Menge an Zellen oder Partikel in Flüssigkeiten oder Gasen zu bestimmen.
Beispiel 4 - Partikelsammler / Impedanz-Messung / drahtlose Informationsübertragung Abb.4 zeigt einen, mit Hilfe von Non impact Druckmethoden" und unter Anwendung von kombinierten Druckflüssigkeiten , wie sie zuvor beschrieben wurden, aufgebauten Partikelsammler und drahtlosen Datentransmitter.
Dieses System enthält als Grundbauelemente das Druckmedium oder Drucksubstrat (Abb.4, 1) und die elektrischen Leiterbahnen (Abb.4, 2) die auf diesem aufgedruckt worden sind. Über die Leiterbahnen werden die nachfolgenden Bauelemente mit Strom versorgt und gleichzeitig kann über diese Informationen transportiert werden. Zwischen den beiden Leiterbahnen befinden sich zwei ineinander verschlungene, aber von einander getrennte, Spulen (Abb.4, 3 / 4). Fliest Strom durch die Spulen so entsteht ein Magnetfeld welches in der Lage ist kleine Magnetpartikel aus einer Flüssigkeit oder einem Gas zubinden. Man ist in der Lage an diese kleinen Magnetpartikel biologisch aktive Substanzen, wie Antikörper oder DNA zubinden. Durch diese biologisch aktiven Substanzen ist es wiederum möglich selektiv Moleküle aus einem Gemisch zubinden und schließlich über die magnetischen Partikel zu konzentrieren. Dies ist deshalb möglich, weil sich bei Stromfluss durch die Spulen ein Magnetfeld ausbildet, das die Magnetpartikel bindet und mit diesen daran gebundene Moleküle.
Wird Wechselspannung durch die Spulen geführt so können Impedanz Messung durchgeführt werden, mit denen Flüssigkeiten oder Gase direkt untersucht werden können. Lässt man Zellen auf diesen Spulen wachsen, so ist man in der Lage
Wachstumsraten oder Sterberaten zu bestimmen, da sich die Impedanz durch diese biologischen Vorgänge proportional ändert. Wird geometrisch eine zweite solcher Spulenstruktur angebracht, so ist es möglich nicht nur Zellen oder Partikel die sich auf den Spulen ablagern zu messen, sondern auch Zellen oder Partikel die sich in einer Suspension frei zwischen den Spulen befinden.
Über die Spulen ist man zur gleichen Zeit in der Lage drahtlos Informationen nach außen zu transportieren oder von außen Abzurufen ähnlich eines RFID-Transmitters. Insgesamt erhält man daraus ein multidimensionales Messgerät, das direkt in der Lage ist drahtlos Informationen zur elektronischen Datenverarbeitung zu übertragen.
Beispiel 5 - Substanzausschüttung mittels Ventil
Abb.5 zeigt einen, mit Hilfe von„Non impact Druckmethoden" und unter Anwendung von kombinierten Druckflüssigkeiten, wie sie zuvor beschrieben wurden, aufgebautes
Ventil über das Substanzen aus Kammern freigelassen werden können.
Dieses System enthält als Grundbauelemente das Druckmedium oder Drucksubstrat
(Abb.5, 1) und die elektrischen Leiterbahnen (Abb.5, 2) die auf diesem aufgedruckt worden sind. Über die Leiterbahnen werden die nachfolgenden Bauelemente mit
Strom versorgt und gleichzeitig kann über diese Informationen transportiert werden.
Abb.5, 3+5 stellt einen Bimorph dar, der aus zwei Schichten besteht - z.B. einer
Goldschicht auf der eine Schicht eines Polymeres (z.B. Polypyrrol PPy) aufgedruckt ist. Unter Strom zieht sich das Polymer zusammen. Damit biegt sich der Bimorph. Da dieser Vorgang reversibel ist, kann man so mechanische Öffnungs- und
Schließvorgänge realisieren. Im vorliegenden Beispiel ist eine Kammer Abb.5, 5 aus einer starren Wand (Abb.5, 4) und dem nicht Strom durchflossenen Bimorph (Abb.5, 3) verschlossen (Abb.5 - Teil I.). Im Teil II. der Abb.5 ist der Bimorph (Abb.5, 6) Strom durchflössen und damit gebogen. In diesem Zustand wird die Kammer geöffnet und darin enthaltene Substanzen können entweichen. Umgekehrt können auch
Substanzen gesammelt werden. Durch wiederholtes schnelles öffnen und schließen lassen sich z.B. Medikamente wie Insulin, Antikörper oder Toxine dosieren.
Beispiel 6 - lineare Pumpe
Abb.6 zeigt eine, mit Hilfe von„Non impact Druckmethoden" und unter Anwendung von kombinierten Druckflüssigkeiten, wie sie zuvor beschrieben wurden, aufgebaute Pumpe über die Flüssigkeiten oder Gase aktiv transportiert werden können.
Dieses System enthält als Grundbauelemente das Druckmedium oder Drucksubstrat (Abb.6, 1) und die elektrischen Leiterbahnen (Abb.6, 2) die auf diesem aufgedruckt worden sind. Über die Leiterbahnen werden die nachfolgenden Bauelemente mit Strom versorgt und gleichzeitig kann über diese Informationen transportiert werden. Abb.6, 3 stellt drei Schichtpakete von Polymerstränge, z.B. aus PPy, dar. Diese elektroaktiven Polymere verdünnen und verlängern sich, wenn an sie Strom angelegt wird. Liegen sie eng genug verschließen sie einen Raum im Flüssigkeitskanal und sperren so den Durchfluss (Abb.6, 5). Werden sie von Strom durchflössen öffnen sie einen gewissen Raum (Abb.6, 6), in diesen kann Flüssigkeit oder Gase einströmen (Abb.6, 4) (Abb.6, Schritt I.). Verschließt man nun das rechte äußere Schichtpaket, so wird Flüssigkeit in dem mittleren Schichtpaket, unter etwas erhöhtem Druck, eingeschlossen (Abb.6, Schritt IL). Wird wie im Schritt IM. dargestellt, das linke äußere Schichtpaket mit Strom geöffnet, so strömt die zuvor eingeschlossene Flüssigkeit oder das Gas in die linke Kammer ((Abb.6, Schritt ML). Dadurch verstärkt, dass nun das mittlere Schichtenpaket verschlossen wird (Abb.6, Schritt IV) und dort enthaltene Flüssigkeit oder Gas ausgedrückt wird. Beginnt man diese Schritte wiederholend bei Schritt L, so resultiert ein aktivier fein steuerbarer Pumpeffekt. Dieser kann z.B. zum Pumpen von Medikamenten, wie Insulin, Antibiotika etc. genutzt werden. Da sehr kleine Strukturen aufgebaut werden können, ist es möglich Pumpen zu konstruieren die in den menschlichen Körper z.B. in Blutbahnen oder Bindegewebe, eingesetzt werden können. Diese Pumpe ist in der Lage Flüssigkeiten oder Gase in zwei
Richtungen zu transportieren. Legt man drei solcher Pumpenpakete übereinander ist diese Pumpe in der Lage in alle drei Raumrichtungen Flüssigkeiten oder Gase zu transportieren.
Beispiel 7 - Hoch integriertes System: Einweg DNA-Sequenzer
Abb.7 zeigt eine, mit Hilfe von„Non impact Druckmethoden" und unter Anwendung von kombinierten Druckflüssigkeiten, wie sie zuvor beschrieben wurden, aufgebauten Einweg oder Mehrweg DNA Sequenzer, ein hoch integriertes System. Dieses System enthält die Systemelemente aus den Beispielen 6, 5 und 2, wobei das Systemelement 2 keine Antikörper sondern über einen Spacer (Molekülkette die als Abstandshalter fungiert) gebundene kurze Einzelstrang DNA einen sogenannten Primer. Dieses System enthält wie auch in den zuvor genannten Beispielen als Grundbauelemente das Druckmedium oder Drucksubstrat (Abb.7, 1) und die elektrischen Leiterbahnen (Abb.7, 2) die auf diesem aufgedruckt worden sind. Über die Leiterbahnen werden die nachfolgenden Bauelemente mit Strom versorgt und gleichzeitig kann über diese Informationen transportiert werden.
Das gesamte System ist mit einer Hauptflüssigkeit gefüllt, die über die Pumpe (Abb.7, 6) bewegt werden kann und zwar bidirektional. Die Hauptströmungsrichtung ist durch den Pfeil (Abb.7, 3) dargestellt. Das System des DNA-Sequenzer enthält mindestens vier Kammern (Abb.7, 4), die jeweils von der Hauptflüssigkeit umspült werden können. Diese Kammern enthalten je einen Bimorph (Abb.7, 7 + 9) wie in Beispiel 5
beschrieben als Verschluss. Diese Verschlüsse dienen in diesem Anwendungsbeispiel dazu, Kammern getrennt von anderen Kammern zu öffnen (Abb.7, 8) oder zu schließen (Abb.7, 7). Ferner enthält dieses DNA-Sequenzer System einen selektiven optischer Sensor (Abb.7, 5 + 9), wie im Beispiel 2 dargestellt, aber auf Basis von Einzelstrang DNA Primern.
Die Funktion des DNA-Sequenzer basiert auf der Eigenschaft des Enzyms DNA- Polymerase bei einer Einzelstrang DNA den zweiten komplementären DNA-Strang zu synthetisieren. Dazu werden neben einigen Co-Faktoren und Nukleotide (A =
Adenosin, G = Guanosinn, C = Cyotsin, T = Thymidin) in ihrer chemisch aktivierten Form benötigt. Diese Nukleotide sind in diesem Fall jeweils mit einem
Fluoreszenzfarbstoff kovalent verbunden.
Die Hauptflüssigkeit enthält Einzelstrang DNA, nachfolgend Ziel-DNA genannt, aus einer beliebigen Probe (Haut, Haar, Blut , Speichel, Urin, etc.) und die DNA- Polymerase nebst Co-Faktoren mit Ausnahme der Nukleotide. Die Ziel-DNA bindet an den kovalent gebunden Primern des optischen Sensors (Abb. 7, 5); dies ist ein hoch selektiver Vorgang bei dem Ziel-DNA aus einer Vielzahl von DNA Stücken
herausselektiert werden kann. Die DNA-Polymerase kann nun mit dem Primer als Startpunkt sich an der Ziel-DNA binden. Da noch keine Nukleotide in der
Hauptflüssigkeit vorhanden sind, kann kein Komplementär-DNA Strang der Ziel-DNA synthetisiert werden. Wird nun eine der mindestens vier Kammern (Abb.7, 4) über die Ansteuerung des Bimorph einer Kammer geöffnet, wird eine definierte Menge an dem Nukleotid in der Kammer, hier Adenosin, in die Hauptflüssigkeit ausgeschüttet (Abb.7, 8). Die Pumpe (Abb.7, 6) transportiert ein definiertes Flüssigkeitsvolumen zum optischen Sensor. Die DNA-Polymerase wird, falls komplementär möglich, das
Adenosin in den komplementären DNA-Strang der Ziel-DNA einbauen. Der am
Nukleotid gekoppelte Farbstoff, gibt, nach Anregung durch den Lichtemitter (Abb.7, 5) in einer bestimmte Wellenlänge, Licht einer anderen Wellenlänge ab. Dieses emittierte Licht kann durch den Lichtdetektor (Abb.7, 9) in ein elektrisches Signal umgewandelt werden.
Konnte Adenosin eingebaut werden, so wäre es nicht möglich (in Bezug auf eine lineare Kettenabfolge von Nukleotiden) Cytosin, Thymidin oder Guanosin einzubauen. Werden nun in einer rollierenden Abfolge die vier Nukleotide der DNA-Polymerase zur Verfügung gestellt (öffnen und schließen der jeweiligen Kammer, mit der notwendigen Pumpaktivität), so wird die DNA-Polymerase stufenweise den Komplementären DNA- Strang synthetisieren können. Jedes mal wenn erfolgreich ein Nukleotid eingebaut worden ist, gibt es ein elektrisches Signal. Wird dieses mit der Öffnungssequenz der Kammern in Beziehung gesetzt, kann daraus die Abfolge der durch die DNA- Polymerase eingebauten Nukleotide bestimmt werden; also die DNA-Sequenz der Ziel-DNA.
Da mit Hilfe von„Non impact Druckmethoden" und unter Anwendung von kombinierten Druckflüssigkeiten, wie sie zuvor beschrieben wurden, ebene und/oder unebene Fläche in einem Druckvorgang aufgetragen werden. Können nicht nur flexible, sondern auch biokompatible Druckmedien oder -Substrate verwendet werden. Diese sind z.B. für die Beispiel 4, 5 und 6 notwendig. Solche Kunststoffe sind unter anderem PEEK, PPSU (Polyphenylsulfon), POM (Polyoxymethylen), PMMA, Polyacrylamid,
Polycarbonat und viele natürliche Polymere wie z.B. PHB (Polyhydroxybutyrate). Diese können auch als ein Bestandteil der Druckflüssigkeit zusammen mit biologisch aktiven Molekülen dienen. Klassische Materialien sind nicht verwendbar, da sie nicht biokompatibel und/oder nicht flexibel sind.
„Non impact Druckmethoden" können schon mit handelsüblichen Tintenstrahldruckern durchgeführt werden, dabei können Auflösungen von 4800 x 12000 dpi erzielt werden. Spezialdrucker erlauben noch deutlich höhere Auflösungen und zusätzlich zur X/Y- Druckachse auch die Z-Druckachse, sodass dreidimensionale Strukturen mit diesem Verfahren hergestellt werden können. Bei einer 4800 x 12000 dpi Auflösung können Strukturen von unter einem Mikrometer realisiert werden.
Vorteile der Erfindung
Die Vorteile der Erfindung sind die Steigerung der Biokompatibilität, Senkung der Herstellungskosten, Vereinfachung der Produktion, Aufbau von feineren
Leiterbaustrukturen und Steigerung der Qualität insbesondere der Verringerung von Keimbelastung. Ferner lassen sich nicht nur Moleküle aller Art sensorische
analysieren, sondern es können auch Zellen oder Zellverbände analytisch erfasst werden. Die Erfindung ermöglicht es auch schnell Änderungen im Sensorsystem durchzuführen ohne, dass erst aufwendig Druckformen angepasst werden müssen. Dies bedeutet eine Senkung der Entwicklungskosten und Beschleunigung der Entwicklung von Analytischen Systemen.
Die Vorteile der Erfindung ermöglichen einen gewerblichen Einsatz zum Vorteil für den Patienten, da die Patienten erstmals die Möglichkeit erhalten, individuelle und hoch komplexe Analytische Messungen vornehmen zu können und für die Industrie, da diese ein wichtiges Werkzeug zur Individualmedizin erhält.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren bei dem Non impact Druckmethoden genutzt werden, um
elektronische und/oder optische Elemente herzustellen, die in der Lage sind chemische oder biochemische Reaktionen und/oder zelluläre Reaktionen in elektrische und/oder optische Signale umzuwandeln, so dass diese Reaktionen in abhängigkeit von der Zeit und/oder Intensität gemessen werden können, in dem biologisch aktive Moleküle, Ionen, Molekül- oder lonenverbände, Zellen, Zellverbände oder Gemischen aus diesen, zusammen mit anorganischen oder organischen Molekülen und/oder Ionen aus denen die elektronische und/oder optische Elemente aufgebaut werden, als Druckflüssigkeit auf eine ebene und/oder unebene Fläche in einem Druckvorgang aufgetragen werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Drucksubstrat auf dem die Druckflüssigkeiten aufgebracht werden, eine biokompatible
Oberfläche verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktiven Moleküle, Ionen, Molekül- oder lonenverbände oder Gemischen aus diesen, oder die anorganischen oder organischen Moleküle und/oder Ionen als einzelne Moleküle, oder Strukturen oder Polymere vorliegen können.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in dem
Druckvorgang in einem Arbeitsschritt auf dreidimensionale Strukturen aufgebaut werden.
5. PCR Ampilfier und Analysator hergestellt nach Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass auf einem biokompatiblen Druckmedium elektrische Leiterbahnen aufgedruckt worden sind, auf denen sich mindestens ein Heizelement auf dem eine Polymerschicht aufgedruckt ist das DNA- oder RNA-Stücke enthält. Geometrisch auf der gegenüberliegenden Seite des Heizelementes ein Licht emittierendes Polymer aufgedruckt ist, welches einen aus Polymeren oder anorganischen Substanzen bestehenden Lichtsensor enthält.
6. Selektiver optischer Sensor hergestellt nach Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass auf einem biokompatiblen Druckmedium elektrische Leiterbahnen aufgedruckt worden sind, auf denen örtlich separiert OLEP-Polymere mit kovalent einpolymerisierten biologisch aktiven Molekülen, wie z.B. Antikörper, DNA oder RNA Fragmente aufgedruckt sind. Geometrisch gegenüber dem Licht emittierenden Polymer befindet ein Licht empfindliches Polymer oder eine anorganische Substanz.
7. Optischer Sensor zur Zell oder Partikelmessung hergestellt nach Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass auf einem
biokompatiblen Druckmedium elektrische Leiterbahnen aufgedruckt worden sind, auf denen auf denen örtlich separiert OLEP-Polymere und nahe geometrisch gegenüber dem Licht emittierenden Polymer ein Licht
empfindliches Polymer oder eine anorganische Substanz aufgedruckt ist.
8. Ventil hergestellt nach Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, dass auf einem biokompatiblen Druckmedium elektrische Leiterbahnen aufgedruckt worden sind, auf denen örtlich separiert eine
Goldschicht auf der eine Schicht eines Polymeres wie Polypyrrol aufgedruckt ist. Diese beiden zusammenhängenden Schichten stellen einen Bimorph dar, der sich unter elektrischen Strom gezielt bewegen lässt, so dass z.B. eine Kammer sich öffnen lässt und der Bimorph die Ventilklappe darstellt.
9. Lineare Pumpe hergestellt nach Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass auf biokompatiblen zwei übereinander liegenden Druckmedien elektrische Leiterbahnen aufgedruckt worden sind, zwischen denen drei von einander getrennte Schichtpakete aus einzelnen
Polymersträngen gedruckt sind. Diese könnten einzeln mit Strom durchflössen werden so dass sie einzeln öffnen und schließen. Durch eine rhythmische Aktivierung der Polymerschichtpakete wird eine Pumpbewegung erzeugt.
10. Pumpe mit dreidimensionaler Pumprichtung hergestellt nach Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, das zwischen drei Druckmedien drei Pumpenpakete nach Anspruch 9 übereinander ausgedruckt worden sind welche einzeln ansteuerbar sind.
PCT/DE2009/001010 2009-07-21 2009-07-21 Verfahren unter der verwendung von non impact druckmethoden zusammen mit druckflüssigkeiten, die aktive biologische moleküle enthalten, zur produktion von sensoren und komplexen analytischen systemen. WO2011009422A1 (de)

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PCT/DE2009/001010 WO2011009422A1 (de) 2009-07-21 2009-07-21 Verfahren unter der verwendung von non impact druckmethoden zusammen mit druckflüssigkeiten, die aktive biologische moleküle enthalten, zur produktion von sensoren und komplexen analytischen systemen.

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