WO2002027294A2 - Multifunktionale und multiparametrische biochip-anordnung - Google Patents

Multifunktionale und multiparametrische biochip-anordnung Download PDF

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WO2002027294A2
WO2002027294A2 PCT/DE2001/003761 DE0103761W WO0227294A2 WO 2002027294 A2 WO2002027294 A2 WO 2002027294A2 DE 0103761 W DE0103761 W DE 0103761W WO 0227294 A2 WO0227294 A2 WO 0227294A2
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Michele Delsanter
Michael Galuszka
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Michele Delsanter
Michael Galuszka
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14546—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring analytes not otherwise provided for, e.g. ions, cytochromes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
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    • A61B5/0031—Implanted circuitry
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F04—POSITIVE - DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS FOR LIQUIDS OR ELASTIC FLUIDS
    • F04B—POSITIVE-DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS
    • F04B19/00—Machines or pumps having pertinent characteristics not provided for in, or of interest apart from, groups F04B1/00 - F04B17/00
    • F04B19/006—Micropumps
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    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement

Definitions

  • the present invention relates to a multifunctional and multiparametric biochip arrangement, according to the preamble of independent claim 1.
  • biochip is understood to mean a product for the rapid detection and quantitative and / or qualitative determination of small amounts of one or more biological substances.
  • the applications of such biochips are mainly in basic research, environmental and food technology, in the pharmaceutical and medical fields as well as high throughput screening.
  • biochips are offered with different surfaces for coating with DNA and proteins.
  • the bond is usually covalent, but in rare cases also electrostatic.
  • the thiol groups in proteins are converted into disulfide groups by a redox reaction or a reaction of amino groups in proteins with aldehyde groups leads to the formation of Schiff bases.
  • Different ner drives are available for subsequent microdetection, e.g. optical microprocesses, such as fluorescence or chemiluminescence, surface plasmon resonance, measuring the change in the molecular mass of the molecule bound on the chip by changing the refractive index, or electrochemical methods, with the help of which changes in pH or redox potential can be detected quickly and sensitively ,
  • optical microprocesses such as fluorescence or chemiluminescence, surface plasmon resonance
  • glucose sensors that work on the principle of the Clark electrode: glucose is detected with a protein. The resulting reaction is measured amperometrically. Most glucose sensors that are applied to biochips work according to this or a similar principle.
  • IR infrared
  • Other systems use infrared (IR) spectroscopy, whereby the measurements can be measured both intra- and extracorporeally.
  • IR measurements it is difficult to measure the exact level of glucose in the blood.
  • the glucose signal in the infrared region hardly has a characteristic spectrum. This basic inaccuracy is attempted to be minimized with extended measurement methods such as refraction and signal pattern analysis.
  • the advantage of this IR system compared to protein biochemical measurements lies in its relative insensitivity to wear and aging processes. However, these real advantages are offset by the described high non-specificity of the measurement method for glucose.
  • a method for determining glucose values in the blood is known from document US Pat. No. 4,822,336, in which glucose is passed from a peritoneal fluid through a semipermeable membrane and into a closed chamber, where the glucose is metabolized with the aid of a yeast suspension in order to generate a carbon dioxide level , which is determined, and an insulin infusion may be initiated in response to this measurement.
  • This document also discloses an implantable device having a housing having a first closed chamber and a second closed chamber. These chambers are separated from each other by a semipermeable membrane, which is permeable to glucose, but not to body cells, large molecules (proteins), etc.
  • Document US 5,101,814 discloses systems that use implanted glucose sensitive cells to determine the level of glucose in the blood.
  • the implanted cells generate a detectable electrical or optical signal in response to changes in the glucose concentration of the surrounding tissue. The signal is then sensed and interpreted to produce an output on the blood glucose level.
  • the document also discloses capsules that contain glucose-sensitive cells and electrodes for detecting electrical activities.
  • Document US 5,474,552 discloses a method and a device for maintaining the blood sugar levels of a person, an animal or a tissue within a predetermined range.
  • An implanted sensor with living cells produces a detectable signal that varies with the concentration of glucose in the blood.
  • a controller detects the electrical signal generated by the sensor and determines whether the glucose concentration is within the predetermined range. If the glucose concentration is too low or too high, the controller activates a pump through which either glucose, glucagon or insulin is released until the glucose concentration is again within the specified range.
  • Document US 6,049,727 discloses an in vivo implantable optical sensor which determines the spectrum of the blood components and processes this spectra in order to determine the concentration of the components of the body fluid.
  • the sensor includes an optical source and a detector. The light emitted by the optical source interacts with the body fluid and is picked up by the detector.
  • the sensor is fully implanted and is located in place to allow multiple measurements at different times from a single in vivo position.
  • the object of the present invention is therefore to provide a biochip and a multifunctional and multiparametric biochip arrangement which can be used incorporeally and is able to supply analysis data online.
  • a biochip is provided with a sensor unit for measuring the constituents of body fluids or cell cultures, in particular for measuring the constituents of capillary, venous and arterial blood, the biochip being provided with a micropump, a controller chip and a transmitting and receiving unit and at least the sensor unit has a sensor element and a reference system for continuous adjustment with the sensor element.
  • the sensor element can be arranged in the pump chamber or in a device of the pump leading away from the pump chamber.
  • the sensor element is preferably arranged such that it can be continuously supplied with pumped liquid.
  • the biochip in accordance with the present invention is preferably based on a polymeric coupling matrix which consists of a defined matrix coated with active molecules.
  • the sensor unit also preferably consists of enzymes and receptor proteins which are covalently attached to a support layer, the preferred receptor proteins being thermophilic Bacteria and / or hypothermophilic bacteria (archaebacteria) can be used.
  • the carrier layer is preferably connected to a measuring unit for voltage change and / or current and can alternatively or additionally be connected to a measuring unit for a fluorescence measurement.
  • the measuring units for spa change and / or current as well as for the fluorescence measurement can be installed separately or else coupled. It is envisaged that the biochip will be inserted subcutaneously into the body. It can primarily be used to measure capillary, venous and arterial blood, although measurements of all other body fluids are also possible.
  • the sensor unit consists of a system with the actual sensor element, an optional reference system for continuous adjustment with the sensor unit, an optional unit of a micropump, a controller chip and a transmitter and receiver unit.
  • the micropump is used for the continuous or discrete supply of liquids to the sensor.
  • the sensor is either installed in the pump chamber or in a leading part from the pump chamber and is continuously supplied with pumped liquid. Or it is free in the liquid flow without a pump.
  • the sensor unit consists of proteins that are covalently attached to a carrier layer.
  • a more targeted binding can take place, which enables reproducible signals between the individual biochips.
  • the stability of the enzymes used is greatly increased by these bonds, whereby lipids, polymers, etc. can also contribute to stabilization.
  • the substances to be examined are bound by the receptor proteins, which are thereby changed.
  • the carrier layer is connected to a measuring unit for voltage change and / or current, and additionally or alternatively to a measuring unit for a fluorescence measurement.
  • the two measuring units can be installed and used separately. When used together, the measuring units can also be coupled for more precise determination of the substances to be measured.
  • Proteins from thermophilic or hypothermophilic bacteria are used to further increase the stability and thus also to the permanently high quality of the determined signal
  • a reference measurement can also be carried out. For this purpose, a lot of body fluid from the last measurement is saved in a cavern and used as a reference for the next measurement. This enables an internal reference and an internal standardization and calibration of the respective measurement signal during use.
  • a modular arrangement for measuring the constituents of body fluids or cell cultures and for regulating an organism, consisting of a number of individual elements which are composed according to the requirements, the modular arrangement consisting of a biochip as described above, at least one controlling -System for electronic control, rechargeable batteries, a transmitter, a receiver and at least one unit consisting of a storage container and a micropump for dispensing substances.
  • the modular arrangement, and in particular the biochip according to the invention, should be designed in such a way that it can be incorporated into the body of a patient or an animal. They are intended for online measurement of the components in body fluids. These components can be proteins, peptides, RNA, DNA (external DNA), viruses, bacteria, but also small molecules such as glucose. In addition, pH, temperature and pressure can also be measured.
  • the controlling system preferably consists of a microchip (ASIC) and a transmitting and receiving unit, the individual elements preferably having feedback from one another.
  • ASIC microchip
  • the sensor elements, the micropump and the storage container are likewise preferably each provided with a transmitter and, moreover, can also each be provided with a battery which is attached to the respective element.
  • the batteries are designed such that they can be charged inductively, preferably by applying an external field.
  • the state of charge of the battery like every state of an element, is checked and displayed ready for a main transmitting and receiving part (main outdoor unit). If the charge level falls below a certain level, a warning signal is sent to the main receiving part. This in turn can draw attention to this state by means of acoustic, visual signals and send further signals to further external stations (hospital, mobile radio devices, Internet, intranet).
  • the reservoir of the arrangement according to the invention preferably has a defined fueling spot or region for introducing a catheter or a syringe, to allow 'a filling of the reservoir, wherein the defined or the fueling - range further preferably is in the form of a membrane.
  • the refill modality is carried out using an active process.
  • the syringe or cannula is inserted into the defined docking system on the reservoir.
  • the filling is alternatively carried out using two methods. Active injection from the outside, as well as by suction with a second pump (internal), the liquid is drawn inwards.
  • the storage container has valves at each of its inlets and outlets, which prevent excessive release of the substance as well as penetration e.g. prevent body fluid from outside.
  • a main receiving part for receiving the signals of the individual transmitters is preferably provided on the elements.
  • the main receiving part preferably has devices for processing the received signals, for graphic display and for further processing.
  • External processing can look like that the data is saved in a database.
  • the data can be prepared or filtered with additional information.
  • the main receiving part can send signals via mobile radio equipment and forward via lines to defined outstations. These outstations can, for example, be clinic facilities.
  • a radio system is preferably used for communication between the individual elements, the communication of the individual elements likewise preferably using encrypted protocols.
  • the radio system can be designed according to the requirements and protocols of Bluetooth® technology. Alternatively, other radio transmission protocols can be used.
  • the individual elements of the arrangement i.e. the biochip as a single element is also biologically inert.
  • the individual elements can be under a low voltage, the surface of the elements can be equipped with biologically inactive materials and / or the surface of the elements can be hydrophobic, so that there is no interaction with the body's own substances (immune response, phagocytes).
  • This modular arrangement enables continuous long-term measurement.
  • the elements of the assembly can be introduced in vivo for several years without having to be replaced.
  • the location of each element is adapted to the requirements and conditions.
  • the sensor unit (biochip, sensor phalanx) is attached subcutaneously or intraportally in an area with arterial, venous or capillary blood.
  • the main receiving part of the individual transmitter stations is provided outside the body.
  • the measurement options range from a one-dimensional measurement (eg glucose, HbAlc) to a measurement for a multi-parametric protein expression analysis.
  • the glucose measurement can e.g. be used for monitoring insulin treatment.
  • Each element can have internal control over its internal state.
  • the element controls itself. This enables the internal status of the element to be saved at any time.
  • a shift in the sensitivity of the biochip can also be registered and, by means of feedback, communicated to the internal element when substances are released.
  • the internal control part of each element can report the internal status from the outside on request (signal).
  • the modular arrangement according to the invention can provide information about the fill level of the storage unit. It can provide information about the amount of substance administered per unit of time. It provides information about the sensitivity of the measurement and the measured values in the blood, as well as the reference measurement on the chip.
  • the internal (radio) communications allows the elements to establish a connection after a defined time and to convey an internal control status over themselves, as well as a status report through continuous and single spot measurement of the system to be examined.
  • the modular arrangement in accordance with the present invention shows a measurement quality which differs from other systems by the reproducible accuracy of the signals obtained, as well as its long-term stability.
  • This stability is achieved on the one hand through geometrical arrangements of the sensor (upstream of a filter), and on the other hand through the use of proteins from high-temperature bacteria (archaebacteria).
  • the measuring principle works according to a coupled sensor system of protein activation with signal acquisition by fluorescence methods or with amperiometric measurement.
  • Measurement reports are forwarded to external control and prevention units
  • Figure 1 is a schematic representation of a modular arrangement for measuring the components of body fluids or cell cultures.
  • 2 shows the representation of the embodiment of a biochip in supervision;
  • 3 shows the three-dimensional representation of the embodiment of the biochip according to FIG. 2;
  • FIG. 4 shows the bottom view of the embodiment of the biochip according to FIG. 2.
  • Fig. 1 shows the schematic view of a modular arrangement for measuring the components, consisting essentially of a biochip 2 and a Hauptau touch- part 4.
  • the biochip 2 is provided with a sensor unit '6 for measuring the components of body fluids or cell cultures, in particular for measuring the components of capillary, venous and arterial blood.
  • the sensor unit 6 consists of at least one sensor element 8 and a reference system 10 for continuous adjustment with the sensor element.
  • the biochip 2 also has a micropump 12, a controller chip 14 and a transmitting and receiving unit 16 for communication with the main outer part 4, which has a corresponding Communication unit 4a is provided. It is envisaged that the biochip 2 is inserted into the body under the skin 18. It can primarily be used to measure capillary, venous and arterial blood, although measurements of all other body fluids are also possible.
  • the sensor element 8 is arranged in the pump chamber of the pump 12, as a result of which it can be continuously supplied with pumped-in body fluid.
  • the biochip of the illustrated embodiment is preferably based on a polymeric coupling matrix, which consists of a defined matrix coated with active molecules. Alternatively, however, it would also be conceivable to omit the matrix completely.
  • the sensor element 8 consists of receptor proteins which are covalently attached to a carrier layer, thermophilic bacteria and / or hypothermophilic bacteria (archaebacteria) being used as receptor proteins.
  • the sensor element 8 is connected to a (not shown) measuring unit for voltage change and / or current and is additionally connected to a (not shown) measuring unit for a fluorescence measurement.
  • the measuring units for voltage change and / or current as well as for the fluorescence measurement can be installed separately or coupled.
  • the modular arrangement according to FIG. 1 also provides rechargeable batteries 20 which supply the arrangement with the necessary energy.
  • the batteries 20 are designed such that they can be inductively charged by applying an external field.
  • the state of charge of the battery like any state of an element, is checked and displayed ready for the main outer part 4. If the charge level falls below a certain level, a warning signal is sent to the main outer part 4. This in turn can draw attention to this state by means of acoustic, visual signals and send further signals to further external stations (hospital, mobile radio devices, Internet, intranet).
  • the individual elements of the arrangement according to FIG. 1 preferably have a feedback to one another, which is implemented here via radio connections 22.
  • a radio system is used for communication between the individual elements, the communication of the individual elements likewise preferably using encrypted protocols.
  • the radio system is designed in accordance with the requirements and protocols of Bluetooth® technology.
  • the individual elements of the arrangement i.e. also the biochip 2 as a single element are biologically inert so that there is no interaction with the body's own substances (immune response, phagocytes).
  • the location of each element is adapted to the requirements and conditions.
  • the sensor unit 6 biochip, sensor phalanx
  • the sensor unit 6 is attached subcutaneously or intraportally in an area with arterial, venous or capillary blood.
  • the main receiving part 4 of the individual transmitting stations is provided outside the body.
  • the internal (radio) communications allows the elements to establish a connection after a defined time and to convey an internal control status over themselves, as well as a status report through continuous and single spot measurement of the system to be examined. Alternatively, the system is activated from the outside to make contact.
  • FIG. 2 shows the representation of a more specific embodiment of a biochip 2, as can be used in the arrangement according to FIG. 1.
  • the biochip 2 has two batteries or transponders 20 which are arranged on both sides of the biochip. Between the batteries / transponders 20 (from left to right) there is an antenna 16 and a Bluetooth® chip 24 as a transmitting / receiving unit or as a communication unit, and a controller (ASIC) 14. In the illustrated embodiment of the biochip of FIG. 2, all elements are connected to one another via lines 26.
  • FIG. 3 shows the schematic representation of the biochip 2 according to FIG. 2 in a three-dimensional view.
  • the sensor system of the biochip 2 is provided on a level below the elements described with reference to FIG. 2.
  • a biosensor 8 is provided, which is equipped with a measuring unit for the amperometric measurement 28 and a measuring unit for a reference quantity e.g. Glucose is connected as a reference system 10.
  • a connection unit 32 is provided between the level of the elements of FIG. 2 and the sensor system of the biochip 2, which enables communication between the elements of the two levels.
  • FIG. 4 shows a bottom view of the biochip 2.
  • FIG. 4 shows a micropump 12 with an inlet opening 12a and an outlet opening 12b through which the biosensor 8 comes into contact with the body fluid to be measured.
  • FIG. 4 shows a further micropump 32, which serves to release a substance contained in the reservoir 34, which is also provided, for example for glucose, insulin, etc., into the body in a controlled manner.
  • the elements of the biochip form an extremely compact unit which can be left implanted in the body of a patient over a long period of time.

Abstract

Vorgesehen ist ein Biochip mit einer Sensoreinheit zur Messung der Bestandteile von Körperflüssigkeiten oder Zellkulturen, insbesondere zur Messung der Bestandteile von kapillaren, venösen und des arteriellen Bluts, wobei der Biochip mit einer Mikropumpe, einem Controllerchip und einer Sende- und Empfangseinheit versehen ist und die Sensoreinheit zumindest aus einem Sensorelement sowie einem Referenzsystem zum kontinuierlichen Abgleich mit dem Sensorelement besteht. Weiterhin ist eine modulare Anordnung zur Messung der Bestandteile von Körperflüssigkeiten oder Zellkulturen sowie zur Regulation eines Organismus, bestehend aus einer Menge von Einzelelementen, die den Anforderungen entsprechend zusammengesetzt sind, wobei die modulare Anordnung versehen ist mit einem Biochip, zumindest einem Controlling-System zur elektronischen Steuerung, aufladbaren Batterien, einer Sende- und Empfangsanlage und zumindest einer Einheit bestehend aus einem Vorratsbehälter und einer Mikropumpe zur Ausschüttung von Substanzen.

Description

Beschreibung
Titel: Mulitfiinktionale und multiparametrische Biochip-Anordnung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine multifunktionale und multiparametrische Biochip- Anordnung, gemäß dem Oberbegriff des unabhängigen Patentanspruches 1.
Unter dem Begriff Biochip versteht man ein Produkt zur schnellen Erfassung und quantitativen und/oder qualitativen Bestimmung geringer Mengen einer oder mehrerer biologischer Substanzen. Die Anwendungen derartiger Biochips liegen vorwiegend in der Grundlagenforschung, der Umwelt- und Lebensmitteltechnologie, im pharmazeutischen und medizinischen Bereich sowie dem High Throughput Screening.
Im allgemeinen werden derartige Biochips mit verschiedenen Oberflächen zur Beschichtung mit DNA und Proteinen angeboten. Die Bindung erfolgt dabei meist kovalent, in sel- teneren Fällen aber auch elektrostatisch. So werden zum Beispiel durch Redoxreaktion die Thiolgruppen in Proteinen in Disulfidgruppen umgewandelt, oder es kommt über eine Reaktion von Aminogruppen in Proteinen mit Aldehydgruppen zu einer Bildung von Schiff- schen Basen.
Es werden verschiedene Nerfahren zur anschließenden Mikrodetektion angeboten, wie z.B. optische Mikroverfahren, wie Fluoreszenz oder Chemolumineszenz, Oberflächen- Plas- monresonanz, die Messung der Änderung der molekularen Masse des auf dem Chip gebundenen Moleküls durch Veränderung des Refraktionsindex, oder elektrochemische Nerfahren, mit deren Hilfe Änderungen im pH oder Redoxpotential schnell und empfindlich erfasst werden können.
Am weitesten verbreitet sind Glukosesensoren, die nach dem Prinzip der Clark-Elektrode arbeiten: dabei wird Glukose mit einem Protein erkannt. Die daraus erfolgende Reaktion wird amperometrisch gemessen. Die meisten Glukosesensoren, die auf Biochips aufge- bracht werden, arbeiten nach diesem oder einem ähnlichen Prinzip.
Diese Messungen werden in der Regel extern vorgenommen, wobei der Teststreifen mit dem Sensor nur einmal verwendet wird. Neuere Anwendungen gehen inzwischen dazu über, den Biochip inkorporal einzubringen. Über einen Katheder wird dabei nicht nur das Meßsignal nach außen geführt., sondern es erfolgt auch die Infusion mit Insulin über diesen Katheter. Der wesentliche Nachteil dieser Norgehensweise ist die Tatsache, daß der Meßkopf nach maximal drei Tagen ausgetauscht werden muss und daß bedingt durch die ständig offene Wunde des Katheteraustritts eine erhebliche Infektionsgefahr besteht.
Andere Systeme verwenden die Infrarot(IR)-Spektroskopie, wobei die Messungen sowohl intra-, als auch extrakorporal gemessen werden können. Bei IR-Messungen ist es jedoch schwierig, den genauen Glukosegehalt im Blut zu messen. Das Glukosesignal im Infraroten Bereich weist kaum ein charakteristisches Spektrum auf. Diese prinzipielle Ungenau- igkeit versucht man mit erweiterten Meßmethoden wie Brechung und Signalmusteranalyse, zu minimieren. Der Vorteil dieser IR-Systems gegenüber Protein-Biochemischen Messun- gen liegt in der relativen Unempfindlichkeit gegenüber Verschleiß- und Alterungsprozessen. Diesen realtiven Vorteilen steht jedoch die beschriebene hohe Unspezifität der Meßmethode bei Glukose gegenüber.
Aus dem Dokument US 4,822,336 ist eine Verfahren zur Bestimmung von Glukosewerten im Blut bekannt, bei dem Glukose aus einem peritonealen Fluid durch ein semipermeable Membran geführt wird und in eine geschlossene Kammer, wo die Glukose mit Hilfe einer Hefesuspension metabolisiert wird, um ein Kohlendioxidniveau zu erzeugen, das bestimmt wird, wobei in Antwort auf diese Messung eine Insulininfusion angestoßen werden kann. Dieses Dokument offenbart darüber hinaus eine implantierbare Vorrichtung, mit einem Gehäuse, das eine erste geschlossene Kammer und eine zweite geschlossene Kammer aufweist. Diese Kammern sind durch eine semipermeable Membran voneinander getrennt, welche für Glukose durchlässig ist, nicht jedoch für Körperzellen, große Moleküle (Proteine), u.a..
Das Dokument US 5,101,814 offenbart Systeme, die implantierte, glukosesensitive Zellen verwenden, um den Glukosegehalt im Blut zu bestimmen. Die implantierten Zellen erzeugen dabei ein erfaßbares elektrisches oder optisches Signal, in Antwort auf Veränderungen in der Glukosekonzentration des sie umgebenden Gewebes. Das Signal wird dann erfaßt und interpretiert, um eine Ausgabe bezüglich des Blutzuckerwertes zu erzeugen. Darüber hinaus offenbart das Dokument Kapseln, die glukosesensitive Zellen sowie Elektroden zur Erfassung elektrischer Aktivitäten enthalten.
Das Dokument US 5,474,552 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Aufrechterhaltung der Blutzuckerwerte einer Person, eines Tieres oder eines Gewebes innerhalb eines vorgegebenen Bereiches. Ein implantierter Sensor mit lebenden Zellen produziert dabei ein erfaßbares Signal, das mit der Konzentration von Glukose im Blut variiert. Ein Controller erfaßt das durch den Sensor erzeugte elektrische Signal und bestimmt, ob sich Glukosekonzentration innerhalb des vorgegebenen Bereichs befindet. Ist die Glukosekonzentration zu niedrig oder zu hoch, aktiviert der Controller eine Pumpe, durch die entweder Glukose, Glukagon oder Insulin ausgeschüttet wird, bis sich die Glukosekonzentration wieder im vorgegebenen Bereich befindet.
Das Dokument US 6,049,727 offenbart einen in vivo implantiertbaren optischen Sensor, der das Spektrum der Blutbestandteile ermittelt und diese Spektra verarbeitet, um die Konzentration der Bestandteile der Körperflüssigkeit zu bestimmen. Der Sensor umfaßt eine optische Quelle sowie einen Detektor. Das von der optischen Quelle abgegebene Licht interagiert mit der Körperflüssigkeit und wird von dem Detektor aufgenommen. Der Sensor ist dabei vollständig implantiert und ist an Ort und Stelle angeordnet, um eine Mehrzahl von Messungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten aus einer einzigen in vivo Position zu ermöglichen.
Trotz dieser bestehenden und bekannten Konzepte besteht nach wie vor ein erheblicher Bedarf an der Weiterentwicklung von Biosensoren und Biosensoranordnungen, die zur Entlastung des Patienten einerseits längere Zeit in vivo eingebracht werden können, und die gleichzeitig eine verlässliche Messung z.B. der Glukosewerte des Patienten ermöglichen. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, einen Biochip sowie eine multifunktionale und multiparametrische Biochip-Anordnung vorzusehen, die inkorporal verwendet werden kann und in der Lage ist, Analysedaten online zu liefern.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des unabhängigen Patentanspruches 1 gelöst, wobei zweckmäßige Ausfuhrungsformen durch die Merkmale der Unteransprüche beschrieben sind.
Vorgesehen ist ein Biochip mit einer Sensoreinheit zur Messung der Bestandteile von Kör- perflüssigkeiten oder Zellkulturen, insbesondere zur Messung der Bestandteile kapillaren, venösen und arteriellen Bluts, wobei der Biochip einer Mikropumpe, einem Controllerchip und einer Sende- und Empfangseinheit versehen ist und die Sensoreinheit zumindest ein Sensorelement sowie ein Referenzsystem zum kontinuierlichen Abgleich mit dem Sensorelement aufweist.
Das Sensorelement kann dabei in der Pumpkammer oder aber in einer von der Pumpenkammer wegführenden Einrichtung der Pumpe angeordnet sein. Das Sensorelement ist dabei vorzugsweise derart angeordnet, daß es kontinuierlich mit zugepumpter Flüssigkeit versorgt werden kann.
Der Biochip nach Maßgabe der vorliegenden Erfindung basiert vorzugsweise auf einer polymeren Kopplungsmatrix, die aus einer definierten mit aktiven Molekülen beschichteten Matrix besteht Die Sensoreinheit besteht dabei ebenso bevorzugt aus Enzymen und Rezeptorproteinen, die kovalent an einer Trägerschicht angebracht sind, wobei als Rezep- torproteine vorzugsweise thermophile Bakterien und/oder aber hypothermophile Bakterien (Archaebakterien) zum Einsatz kommen können.
Die Trägerschicht ist bevorzugt mit einer Messeinheit für Spannungsänderung und/oder Strom verbunden und kann alternativ oder zusätzlich mit einer Messeinheit für eine Fluo- reszenzmessung verbunden sein. Die Messeinheiten für Spaimungsänderung und/oder Strom sowie für die Fluoreszenzmessung können dabei getrennt eingebaut oder aber gekoppelt sein. Es ist vorgesehen, daß der Biochip subkutan in den Körper eingebracht wird. Er kann zur Messung vor allem des kapillaren, des venösen und des arteriellen Bluts dienen, wobei aber auch Messungen aller anderen Körperflüssigkeiten möglich sind.
Die Sensoreinheit besteht aus einem System mit dem eigentlichen Sensorelement, einem fakultativen Referenzsystem zum kontinuierlichen Abgleich mit der Sensoreinheit, einem fakultative Einheit einer Mikropumpe, einem Controllerchip und einer Sende- und Empfangseinheit. Die Mikropumpe dient dabei der kontinuierlichen oder diskreten Zufuhr von Flüssigkeiten auf den Sensor.
Der Sensor ist entweder in der Pumpkammer eingebracht, oder in einem wegführenden Teil von der Pumpenkammer und wird kontinuierlich mit zugepumpter Flüssigkeit versorgt. Oder er liegt frei im Flüssigkeitsstrom ohne Pumpe.
Die Sensoreinheit besteht aus Proteinen, die kovalent an einer Trägerschicht angebracht werden. Zusätzlich kann eine gezieltere Bindung erfolgen, die untereinander zwischen den einzelnen Biochips reproduzierbare Signale ermöglicht. Die Stabilität der benutzten Enzyme wird durch diese Bindungen stark erhöht, wobei auch Lipide, Polymere, etc. zur Stabi- lisierung beitragen können. Die zu untersuchenden Substanzen werden von den Rezeptorproteinen gebunden, die dadurch verändert werden.
Die Trägerschicht ist mit einer Messeinheit für Spannungsänderung und/oder Strom verbunden, sowie zusätzlich oder alternativ mit einer Messeinheit für eine Fluoreszenzmes- sung. Die beiden Messeinheiten können getrennt eingebaut und benutzt werden. Bei gemeinsamer Nutzung können die Messeinheiten zur exakteren Bestimmung der zu messenden Substanzen auch gekoppelt werden.
Zur weiteren Steigerung der Stabilität und damit auch zur dauerhaft hohen Qualität des ermittelten Signals werden Proteine aus thermophilen bzw. hypothermophilen Bakterien
(Archaebakterien) herangezogen. Damit erreicht man Langzeitstabilität und eine dauer- haftere Qualität der Signalerkennung sowie eine Qualitätserhöhung des gesamten Meßsystems.
Zusätzlich zur Sensoreinheit kann auch eine Referenzmessung erfolgen. Hierzu wird in einer Kaverne eine Menge Körperflüssigkeit der letzten Messung aufgehoben und zur nächsten Messung als Referenz herangezogen Damit wird eine interne Referenz und eine interne Standardisierung und Eichung des jeweiligen Meßsignales während des Einsatzes ermöglicht.
Vorgesehen ist darüber hinaus eine modulare Anordnung zur Messung der Bestandteile von Körperflüssigkeiten oder Zellkulturen sowie zur Regulation eines Organismus, bestehend aus einer Menge von Einzelelementen, die den Anforderungen entsprechend zusammengesetzt sind, wobei die modulare Anordnung besteht aus einem Biochip wie vorhergehend beschrieben, zumindest einem Controlling-System zur elektronischen Steuerung, aufladbaren Batterien, einer Sendeanlage, einer Empfangsanlage und zumindest einer Einheit bestehend aus einem Vorratbehälter und einer Mikropumpe zur Ausschüttung von Substanzen besteht.
Die modulare Anordnung und insbesondere der Biochip nach Maßgabe der Erfindung sol- len dabei derart ausgebildet sein, daß sie inkorporal in den Körper eines Patienten oder eines Tieres eingebracht werden können. Dabei sind sie vorgesehen zur Online-Messung der Bestandteile in Körperflüssigkeiten. Diese Bestandteile können Proteine, Peptide, RNA, DNA (externe DNA), Viren, Bakterien, aber auch niedermolekulare Substanzen wie Glukose sein. Gemessen werden können ferner zusätzlich pH, Temperatur und Druck.
Das Controlling-System besteht dabei vorzugsweise aus einem Mikrochip (ASIC) und einer Sende- und Empfangseinheit, wobei die einzelnen Elemente untereinander vorzugsweise eine Rückkopplung besitzen.
Die Sensorelemente, die Mikropumpe sowie der Vorratsbehalter sind ebenso bevorzugt jeweils mit einem Sender versehen und können darüber hinaus auch jeweils mit einer Batterie versehen sein, die auf dem jeweiligen Element angebracht ist. Die Batterien sind dabei derart ausgebildet, daß sie vorzugsweise durch Anlegen eines externen Feldes induktiv aufladbar sind. Der Ladungszustand der Batterie wird, wie jeder Zustand eines Elementes, kontrolliert und abrufbereit für ein Hauptsende- und Hauptempfangsteil (Hauptaußeneinheit) dargestellt. Bei Unterschreiten eines bestimmten Ladungszustandes wird ein Warnsignal an das Hauptempfangsteil gesendet. Dieses kann seinerseits durch akustische, visuelle Signale auf diesen Zustand aufmerksam machen und weitere Signale an weitere externe Stationen (Krankenhaus, Mobilfunkgeräte, Internet, Intranet) senden.
Der Vorratbehälter der erfindungsgemäßen Anordnung weist vorzugsweise einen definierten Auffüllpunkt oder -bereich zum Einführen eines Katheders oder einer Spritze auf, um' ein Auffüllen des Vorratbehälters zu ermöglichen, wobei der definierte Auffüllpunkt oder - bereich weiter bevorzugt in der Form einer Membran ausgebildet ist. Die Auffüllungsmo- dalität erfolgt über ein aktives Verfahren. Die Spritze oder Kanüle wird in das definierte Andocksystem auf dem Reservoir eingesteckt. Die Auffüllung erfolgt alternativ über zwei Verfahren. Aktives Einspritzen von außen, wie auch durch Saugwirkung mit einer zweiten Pumpe (intern) wird die Flüssigkeit nach innen angezogen.
Der Vorratbehälter weist darüber hinaus an jedem seiner Ein- und Ausgänge Ventile auf, die ein übermäßiges Ausschütten der Substanz wie auch ein Eindringen z.B. von Körperflüssigkeit von außen verhindern.
Zusätzlich zu den bereits beschriebenen Elementen ist vorzugsweise ein Hauptemp- fangsteil zum Empfang der Signale der einzelnen Sender auf den Elementen vorgesehen. Das Hauptempfangsteil weist dabei bevorzugt Einrichtungen zur Aufbereitung der empfangenen Signale, zur grafischen Darstellung und zur Weiterverarbeitung auf.
Die externe Weiterverarbeitung kann so aussehen, daß die Daten in einer Datenbank ge- speichert werden. Die Daten können mit Zusatzinformationen versehen aufbereitet oder gefiltert werden. Das Hauptempfangsteil kann dabei Signale über Mobilfunkeinrichtung und über Leitungen nach außen zu definierten Außenstationen weiterleiten. Diese Aussenstationen können z.B. Einrichtungen eines Klinikums sein.
Zur Kommunikation zwischen den einzelnen Elementen kommt vorzugsweise ein Funksy- stem zum Einsatz, wobei die Kommunikation der einzelnen Elemente ebenso bevorzugt über verschlüsselte Protokolle erfolgt. Das Funksystem kann entsprechend den Anforderungen und Protokollen der Bluetooth® Technik gestaltet sein. Alternativ können andere Funkübertragungsprotokolle benutzt werden.
Die einzelnen Elemente der Anordnung, d.h. auch der Biochip als einzelnes Element, sind biologisch inert. Hierzu können die einzelnen Elemente unter einer geringen Spannung stehen, die Oberfläche der Elemente mit biologisch inaktiven Materialien ausgestattet sein und/oder die Oberfläche der Elemente hydrophob sein, damit keine Wechselwirkung mit körpereigenen Substanzen (Immunantwort, Fresszellen) erfolgt.
Mit dieser modularen Anordnung wird eine kontinuierliche Langzeitmessung ermöglicht. Die Elemente der Anordnung können mehrere Jahre in vivo eingebracht werden, ohne daß sie ausgewechselt werden müssen.
Damit wird ein kontinuierliches Monitoring des Allgemeinzustands und gegebenenfalls eine Regulation durch Ausschüttung von geeigneten Substanzen aus dem Vorratsbehalter ermöglicht.
Der Aufhahmeort jedes einzelnen Elementes wird den Erfordernissen und Gegebenheiten angepasst. Die Sensoreinheit (Biochip, Sensorphalanx) wird in einem Bereich mit arteriellem, venösem oder kapillarem Blut subkutan oder intraportal angebracht.
Das Hauptempfangsteil der einzelnen Sendestationen ist dabei außerhalb des Körpers vorgesehen. Die Messmöglichkeiten reichen, je nach Ausbaustufe des Sensors, von einer eindimensionalen Messung (z.B. Glucose, HbAlc), bis hin zu einer Messung für eine multiparametri- schen Protein-Expressionsanalyse.
Die Glukosemessung kann z.B. für ein Monitoring bei der Insulinbehandlung herangezogen werden.
Jedes Element kann eine interne Kontrolle über seinen internen Zustand haben. Das Element kontrolliert sich selber. Damit ist eine Sicherung des internen Zustande des Elemen- tes jederzeit ermöglicht. Auch eine Verschiebung der Empfindlichkeit des Biochips kann registriert werden und durch Rückkopplung dem internen Element bei der Ausschüttung von Substanzen mitgeteilt werden.
Das jeweils interner Kontrollteil eines jeweiligen Elementes kann auf Anforderung (Si- gnal) von außen den internen Zustand melden.
Die modulare Anordnung nach Maßgabe der Erfindung kann Auskunft über den Füllstand der Vorrateinheit geben. Sie kann Auskunft geben über die Menge der verabreichten Substanz pro Zeiteinheit. Sie gibt Auskunft über die Empfindlichkeit der Messung und über die gemessenen Werte im Blut, sowie die Referenzmessung auf dem Chip.
Die interne (Funk-) Kommunikationen, gestattet es den Elementen, nach definierter Zeit die Verbindung aufzunehmen und einen internen Kontrollzustand über sich selbst, sowie einen Zustandsbericht durch kontinuierliche wie Einzelspotmessung des zu untersuchenden Systems zu vermitteln.
Durch die modulare Anordnung nach Maßgabe der vorliegenden Erfindung zeigt eine Messqualität, die sich von anderen Systemen durch die reproduzierbare Genauigkeit der erhaltenen Signale, wie auch seine Langzeitstabilität unterscheidet. Diese Stabilität wird einerseits durch geometrische Anordnungen des Sensors (Vorschalten eines Filters), andererseits durch Einsatz von Proteinen aus Hochtemperatur-Bakterien (Archaebakterien) erzielt. Das Messprinzip arbeitet dabei nach einer gekoppelten Sensorik von Proteinaktivie- rung mit Signalaufhame durch Fluoreszenzmethoden oder mit amperiometrischer Messung.
Die Anforderungen an ein implantierbares Biochip System unterscheiden sich zum Teil deutlich von den exfrakorporalen Systemen mit einer vergleichbaren Funktionalität. Die Qualität der Signale, wie die Stabilität der Signalempfindlichkeit, ist kritisch für den Einsatz des Gesamtssystems. Weitere charakteristische Vorteile der vorliegenden Erfindung sind
extrakorporale Steuermöglichkeit
Messprotokolle werden an externe Kontroll- und Vorsorgeeinheiten weitergeleitet
Umfangreiche Funktionalität (im Vergleich zu einem extrakorporalem System) zuverlässiger Einsatz sehr hohe Zuverlässigkeit der Einzelkomponenten, wie des Gesamtsystems
Protokollierung mit Kontrollmöglichkeiten
Referenzierung des Signals mit internen Abgleich
Qualität der Signalerkennung
Langzeitstabilisierung der Biosensorik
Immobilisierung von Bauteilen, die mit Körperoberflächen und Flüsssigkeiten in
Berührung kommen hoher Signal/Rauschabstand durch Messung kombinierter Reaktionsmechanismen hohe Lebensdauer hoher Miniaturisierungsgrad
Geringer Energieverbrauch
Geringe Größe
Geringes Gewicht
Weitere Eigenschaften und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung einer Aus___ührungsform der vorliegenden Erfindung im Zusammen- hang mit den beigefügten Zeichnungen; darin zeigt: Fig. 1 die schematische Darstellung einer modularen Anordnung zur Messung der Bestandteile von Körperflüssigkeiten oder Zellkulturen; Fig. 2 die Darstellung der Ausführungsform eines Biochip in Aufsicht; Fig. 3 die Darstellung der Ausführungsform des Biochip nach Fig. 2 in dreidimensionaler Darstellung; und
Fig. 4 die Darstellung der Ausführungsform des Biochip nach Fig. 2 in Unteransicht.
Die Fig. 1 zeigt die schematische Darstellung einer modularen Anordnung zur Messung der Bestandteile, im wesentlichen bestehend aus einem Biochip 2 und einem Hauptaußen- teil 4. Der Biochip 2 ist versehen mit einer Sensoreinheit' 6 zur Messung der Bestandteile von Körperflüssigkeiten oder Zellkulturen, insbesondere zur Messung der Bestandteile von kapillarem, venösem und arteriellem Blut. Die Sensoreinheit 6 besteht dabei aus zumindest einem Sensorelement 8 sowie einem Referenzsystem 10 zum kontinuierlichen Abgleich mit dem Sensorelement Der Biochip 2 weist darüber hinaus eine Mikropumpe 12, einen Controllerchip 14 und eine Sende- und Empfangseinheit 16 zur Kommunikation mit dem Hauptaußenteil 4, das eine entsprechende Kommunikationseinheit 4a versehen ist. Es ist vorgesehen, daß der Biochip 2 unter der Haut 18 in den Körper eingebracht ist. Er kann zur Messung vor allem des kapillaren, des venösen und des arteriellen Bluts dienen, wobei aber auch Messungen aller anderen Körperflüssigkeiten möglich sind.
Das Sensorelement 8 ist in der dargestellten Ausführungsform in der Pumpkammer der Pumpe 12 angeordnet, wodurch es kontinuierlich mit zugepumpter Körperflüssigkeit versorgt werden kann.
Der Biochip der dargestellten Ausführungsform basiert vorzugsweise auf einer polymeren Kopplungsmatrix, die aus einer definierten mit aktiven Molekülen beschichteten Matrix besteht Alternativ wäre es aber auch denkbar die Matrix vollständig wegzulassen. Das Sensorelement 8 besteht aus Rezeptorproteinen, die kovalent an einer Trägerschicht angebracht sind, wobei als Rezeptorproteine thermophile Bakterien und/oder aber hypothermo- phile Bakterien (Archaebakterien) zum Einsatz. Das Sensorelement 8 ist mit einer (nicht dargestellten) Messeinheit für Spannungsänderung und/oder Strom verbunden und ist zusätzlich mit einer (nicht dargestellten) Messeinheit für eine Fluoreszenzmessung verbunden. Die Messeinheiten für Spannungsänderung und/oder Strom sowie für die Fluoreszenzmessung können dabei getrennt eingebaut oder aber ge- koppelt sein.
Die modulare Anordnung nach Fig. 1 sind darüber hinaus aufladbare Batterien 20 vorgesehen, die die Anordnung mit der notwendigen Energie versorgt. Die Batterien 20 sind dabei derart ausgebildet, daß sie durch Anlegen eines externen Feldes induktiv aufladbar sind. Der Ladungszustand der Batterie wird, wie jeder Zustand eines Elementes, kontrolliert und abrufbereit für das Hauptaußenteil 4 dargestellt. Bei Unterschreiten eines bestimmten Ladungszustandes wird ein Warnsignal an das das Hauptaußenteil 4 gesendet. Dieses kann seinerseits durch akustische, visuelle Signale auf diesen Zustand aufmerksam machen und weitere Signale an weitere externe Stationen (Krankenhaus, Mobilfunkgeräte, Internet, Intranet) senden.
Die einzelnen Elemente der Anordnung nach Fig. 1 besitzen untereinander vorzugsweise eine Rückkopplung, die hier über Funkverbindungen 22 realisiert ist. Zur Kommunikation zwischen den einzelnen Elementen kommt ein Funksystem zum Einsatz, wobei die Kom- munikation der einzelnen Elemente ebenso bevorzugt über verschlüsselte Protokolle erfolgt. Das Funksystem ist dabei entsprechend den Anforderungen und Protokollen der Bluetooth® Technik gestaltet.
Die einzelnen Elemente der Anordnung, d.h. auch der Biochip 2 als einzelnes Element, sind biologisch inert, damit keine Wechselwirkung mit körpereigenen Substanzen (Immunantwort, Fresszellen) erfolgt.
Der Aufhahmeort jedes einzelnen Elementes wird den Erfordernissen und Gegebenheiten angepasst. Die Sensoreinheit 6 (Biochip, Sensorphalanx) wird in einem Bereich mit arteri- ellem, venösem oder kapillarem Blut subkutan oder intraportal angebracht. Das Hauptempfangsteil 4 der einzelnen Sendestationen ist dabei außerhalb des Körpers vorgesehen.
Die interne (Funk-) Kommunikationen, gestattet es den Elementen, nach definierter Zeit die Verbindung aufzunehmen und einen internen Kontrollzustand über sich selbst, sowie einen Zustandsbericht durch kontinuierliche wie Einzelspotmessung des zu untersuchenden Systems zu vermitteln. Alternativ wird das System von außen zur Kontaktaufhahme aktiviert.
Die Fig. 2 zeigt die Darstellung einer konkreteren Ausführungsform eines Biochip 2, wie er in der Anordnung nach Fig. 1 Anwendung finden kann. Der Biochip 2 weist dabei zwei Batterien bzw. Transponder 20 auf, die beidseitig des Biochip angeordnet sind. Zwischen den Batterien/Transpondern 20 ist (von links nach rechts) eine Antenne 16 sowie ein Bluetooth®-Chip 24 als Sende-/Empfangseinheit bzw. als Kommunikationseinheit, sowie ein Controller (ASIC) 14 vorgesehen. Alle Elemente sind in der dargestellten Ausführungsform des Biochip der Fig. 2 dabei über Leitungen 26 miteinander verbunden.
Die Fig. 3 zeigt die schematische Darstellung des Biochip 2 nach Fig. 2 in einer dreidimensionalen Ansicht. Gleiche Elemente sind dabei mit gleichen Bezugszeichen versehen. Wie der Fig. 3 zu entnehmen ist, ist auf einer Ebene unterhalb der bezüglich Fig. 2 beschriebenen Elemente die Sensorik des Biochip 2 vorgesehen. Wiederum von links nach rechts gesehen ist dabei ein Biosensor 8 vorgesehen, der mit einer Meßeinheit für die am- periometrische Messung 28 sowie einer Meßeinheit für eine Referenzmenge z.B. Glukose als Referenzsystem 10 verbunden ist. Zwischen der Ebene der Elemente der Fig. 2 und der Sensorik des Biochip 2 ist eine Verbindungseinheit 32 vorgesehen, die eine Kommunikation zwischen den Elementen der beiden Ebenen ermöglicht.
Der Fig. 4 schließlich ist eine Unteransicht des Biochip 2 dargestellt. Entsprechende Elemente fragen dabei- wiederum entsprechende Bezugszeichen. Neben dem Biosensor 8 ist der Fig. 4 eine Mikropumpe 12 zu entnehmen, mit einer Einlaßöfiäiung 12a und einer Auslaßöffimng 12b, durch die der Biosensor 8 mit der zu messenden Körperflüssigkeit in Kontakt kommt. Der Fig. 4 ist darüber hinaus eine weitere Mikropumpe 32 zu entnehmen, die dazu dient, eine in dem weiterhin vorgesehenen Reservoir 34, z.B. für Glukose, Insulin, etc. enthaltene Substanz kontrolliert in den Körper abzugeben.
Wie den Figuren 1 bis 4 ohne weiteres zu entnehmen ist, bilden die Elemente des Biochip eine äußerst kompakte Einheit, die ohne weiteres über längere Zeit in den Körper eines Patienten implantiert belassen werden kann.

Claims

Ansprüche
1. Biochip mit einer Sensoreinheit (6) zur Messung der Bestandteile von Körperflüssig- keiten oder Zellkulturen, insbesondere zur Messung der Bestandteile des kapillaren, venösen und des arteriellen Bluts, dadurch gekennzeichnet, daß der Biochip mit einer Mikropumpe (12), einem Confrollerchip (14) und einer Sende- und Empfangseinheit (16) versehen ist und die Sensoreinheit (6) zumindest aus einem Sensorelement (8) sowie einem Referenzsystem (10) zum kontinuierlichen Abgleich mit dem Sensorelement (8) besteht.
2. Biochip nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Sensorelement (8) in der Pumpkammer der Mikropumpe (12) angeordnet ist.
3. Biochip nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Sensorelement (8) in einer von der Pumpenkammer wegführenden Einrichtung angeordnet ist
4. Biochip nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Sensorelement (8) derart angeordnet ist, daß es kontinuierlich mit zugepumpter Flüssigkeit versorgt werden kann.
5. Biochip nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er auf einer polymeren Kopplungsmatrix basiert, die aus einer definierten, beschichteten Matrix besteht
6. Biochip nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Sensoreinheit (6) aus Enzymen und, Rezeptorproteinen besteht, die kovalent an einer Trägerschicht angebracht sind.
7. Biochip nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Rezeptorproteine thermophile Bakterien zum Einsatz kommen.
8. Biochip nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Rezeptorproteine hypothermophile Bakterien (Archaebakterien) zum Einsatz kommen.
9. Biochip nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerschicht mit einer Messeinheit für Spannungsänderung und/oder Strom verbunden ist
10. Biochip nach Anspruch 6 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerschicht mit einer Messeinheit für eine Fluoreszenzmessung verbunden ist.
11. Biochip nach einem der Ansprüche 6 und 9 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Messeinheiten für Spannungsänderung und/oder Strom sowie für die Fluoreszenzmessung getrennt eingebaut sind.
12. Biochip nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Mes- seinheiten für Spannungsänderung und/oder Strom sowie für die Fluoreszenzmessung gekoppelt sind.
13. Modulare Anordnung zur Messung der Bestandteile von Körperflüssigkeiten oder Zellkulturen sowie zur Regulation eines Organismus, bestehend aus einer Menge von Einzelelementen, die den Anforderungen entsprechend zusammengesetzt sind, dadurch gekennzeichnet, daß die modulare Anordnung versehen ist mit einem Biochip (2) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, zumindest einem Controlling-System (14) zur elektronischen Steuerung, aufladbaren Batterien (10), einer Sende- und Empfangsanlage (16) und zumindest einer Einheit bestehend aus einem Vorratbehälter und einer Mikropumpe zur Ausschüttung von Substanzen.
14. Anordnung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Controlling-System aus einem Mikrochip (ASIC) und einer Sende- und Empfangseinheit besteht.
15. Anordnung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Elemente untereinander eine Rückkopplung besitzen.
16. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Sensorelemente, die Mikropumpe sowie der Vorratsbehalter jeweils oder gemeinsam mit einem Sender versehen sind.
17. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Einzelelement mit den aufladbaren Batterien (10) verbunden ist.
18. Anordnung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Batterien (20) derart ausgebildet sind, daß sie durch Anlegen eines externen Feldes induktiv aufladbar sind.
19. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Vorratbehälter einen definierten Auffüllpunkt/-bereich zum Einfuhren eines Katheders oder einer Spritze aufweist, um ein Auffüllen des Vorratbehälters zu ermöglichen.
20. Anordnung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der definierte Auffüll- punkt/-bereich in der Form einer Membran ausgebildet ist.
21. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Vorratbehälter Ventile an jedem seiner Ein- und Ausgänge aufweist, die ein übermäßi- ges Ausschütten der Substanz wie auch ein Eindringen z.B. von Körperflüssigkeit von außen verhindern.
22. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein Hauptempfangsteil (4) zum Empfang der Signale der einzelnen Sender vorgesehen ist.
23. Anordnung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Hauptempfangsteil Einrichtungen zur Aufbereitung der empfangenen Signale, zur grafischen Darstellung und zur Weiterverarbeitung aufweist.
24. Anordnung nach einem der Ansprüche 22 und 23, dadurch gekennzeichnet, daß zur Kommunikation zwischen den einzelnen Elementen ein Funksystem zum Einsatz kommt.
25. Anordnung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß das die Kommunikation der einzelnen Elemente über verschlüsselte Protokolle erfolgt.
26. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Elemente biologisch inert sind.
27. Anordnung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Elemente unter eine geringen Spannung stehen.
28. Anordnung nach einem der Ansprüche 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberfläche der Elemente mit biologisch inaktiven Materialien ausgestattet sind.
29. Anordnung nach einem der Ansprüche 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberfläche der Elemente hydrophob ist.
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