DE10048375A1

DE10048375A1 - Multifunktionale und multiparametrische Biochip-Anordnung

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Publication number: DE10048375A1
Application number: DE2000148375
Authority: DE
Inventors: Michele Delsanter; Michael Galuszka
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2000-09-29
Publication date: 2002-05-08
Also published as: WO2002027294A2; AU2002223446A1; WO2002027294A3

Abstract

Vorgesehen ist ein Biochip mit einer Sensoreinheit zur Messung der Bestandteile von Körperflüssigkeiten oder Zellkulturen, insbesondere zur Messung der Bestandteile von kapillaren, venösen und des arteriellen Bluts, wobei der Biochip mit einer Mikropumpe, einem Controllerchip und einer Sende- und Empfangseinheit versehen ist und die Sensoreinheit zumindest aus einem Sensorelement sowie einem Referenzsystem zum kontinuierlichen Abgleich mit dem Sensorelement besteht. Weiterhin ist eine modulare Anordnung zur Messung der Bestandteile von Körperflüssigkeiten oder Zellkulturen sowie zur Regulation eines Organismus, bestehend aus einer Menge von Einzelelementen, die den Anforderungen entsprechend zusammengesetzt sind, wobei die modulare Anordnung versehen ist mit einem Biochip, zumindest einem Controlling-System zur elektronischen Steuerung, aufladbaren Batterien, einer Sende- und Empfangsanlage und zumindest einer Einheit, bestehend aus einem Vorratsbehälter und einer Mikropumpe zur Ausschüttung von Substanzen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine multifunktionale und multiparametrische Biochip- Anordnung, gemäß dem Oberbegriff des unabhängigen Patentanspruches 1.

Unter dem Begriff Biochip versteht man ein Produkt zur schnellen Erfassung und quantitati ven und/oder qualitativen Bestimmung geringer Mengen einer oder mehrerer biologischer Substanzen. Die Anwendungen derartiger Biochips liegen vorwiegend in der Grundlagenfor schung, der Umwelt- und Lebensmitteltechnologie, im pharmazeutischen und medizinischen Bereich sowie dem High Throughput Screening.

Im allgemeinen werden derartige Biochips mit verschiedenen Oberflächen zur Beschichtung mit DNA und Proteinen angeboten. Die Bindung erfolgt dabei meist kovalent, in selteneren Fällen aber auch elektrostatisch. So werden zum Beispiel durch Redoxreaktion die Thiolgrup pen in Proteinen in Disulfidgruppen umgewandelt, oder es kommt über eine Reaktion von Aminogruppen in Proteinen mit Aldehydgruppen zu einer Bildung von Schiffschen Basen.

Es werden verschiedene Verfahren zur anschließenden Mikrodetektion angeboten, wie z. B. optische Mikroverfahren, wie Fluoreszenz oder Chemolumineszenz, Oberflächen- Plasmonre sonanz, die Messung der Änderung der molekularen Masse des auf dem Chip gebundenen Moleküls durch Veränderung des Refraktionsindex, oder elektrochemische Verfahren, mit deren Hilfe Änderungen im pH oder Redoxpotential schnell und empfindlich erfasst werden können.

Am weitesten verbreitet sind Glukosesensoren, die nach dem Prinzip der Clark-Elektrode arbeiten: dabei wird Glukose mit einem Protein erkannt. Die daraus erfolgende Reaktion wird amperometrisch gemessen. Die meisten Glukosesensoren, die auf Biochips aufgebracht wer den, arbeiten nach diesem oder einem ähnlichen Prinzip.

Diese Messungen werden in der Regel extern vorgenommen, wobei der Teststreifen mit dem Sensor nur einmal verwendet wird.

Neuere Anwendungen gehen inzwischen dazu über, den Biochip inkorporal einzubringen. über einen Katheder wird dabei nicht nur das Meßsignal nach außen geführt., sondern es er folgt auch die Infusion mit Insulin über diesen Katheter. Der wesentliche Nachteil dieser Vor gehensweise ist die Tatsache, daß der Meßkopf nach maximal drei Tagen ausgetauscht wer den muss und daß bedingt durch die ständig offene Wunde des Katheteraustritts eine erhebli che Infektionsgefahr besteht.

Andere Systeme verwenden die Infrarot(IR)-Spektroskopie, wobei die Messungen sowohl intra-, als auch extrakorporal gemessen werden können. Bei IR-Messungen ist es jedoch schwierig, den genauen Glukosegehalt im Blut zu messen. Das Glukosesignal im Infraroten Bereich weist kaum ein charakteristisches Spektrum auf. Diese prinzipielle Ungenauigkeit versucht man mit erweiterten Meßmethoden wie Brechung und Signalmusteranalyse, zu mi nimieren. Der Vorteil dieser IR-Systems gegenüber Protein-Biochemischen Messungen liegt in der relativen Unempfindlichkeit gegenüber Verschleiß- und Alterungsprozessen. Diesen realtiven Vorteilen steht jedoch die beschriebene hohe Unspezifität der Meßmethode bei Glu kose gegenüber.

Aus dem Dokument US 4,822,336 ist eine Verfahren zur Bestimmung von Glukosewerten im Blut bekannt, bei dem Glukose aus einem peritonealen Fluid durch ein semipermeable Mem bran geführt wird und in eine geschlossene Kammer, wo die Glukose mit Hilfe einer Hefesus pension metabolisiert wird, um ein Kohlendioxidniveau zu erzeugen, das bestimmt wird, wo bei in Antwort auf diese Messung eine Insulininfusion angestoßen werden kann. Dieses Do kument offenbart darüber hinaus eine implantierbare Vorrichtung, mit einem Gehäuse, das eine erste geschlossene Kammer und eine zweite geschlossene Kammer aufweist. Diese Kammern sind durch eine semipermeable Membran voneinander getrennt, welche für Gluko se durchlässig ist, nicht jedoch für Körperzellen, große Moleküle (Proteine), u. ä..

Das Dokument US 5,101,814 offenbart Systeme, die implantierte, glukosesensitive Zellen verwenden, um den Glukosegehalt im Blut zu bestimmen. Die implantierten Zellen erzeugen dabei ein erfaßbares elektrisches oder optisches Signal, in Antwort auf Veränderungen in der Glukosekonzentration des sie umgebenden Gewebes. Das Signal wird dann erfaßt und inter pretiert, um eine Ausgabe bezüglich des Blutzuckerwertes zu erzeugen. Darüber hinaus of fenbart das Dokument Kapseln, die glukosesensitive Zellen sowie Elektroden zur Erfassung elektrischer Aktivitäten enthalten.

Das Dokument US 5,474,552 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Aufrechter haltung der Blutzuckerwerte einer Person, eines Tieres oder eines Gewebes innerhalb eines vorgegebenen Bereiches. Ein implantierter Sensor mit lebenden Zellen produziert dabei ein erfaßbares Signal, das mit der Konzentration von Glukose im Blut variiert. Ein Controller erfaßt das durch den Sensor erzeugte elektrische Signal und bestimmt, ob sich Glukosekon zentration innerhalb des vorgegebenen Bereichs befindet. Ist die Glukosekonzentration zu niedrig oder zu hoch, aktiviert der Controller eine Pumpe, durch die entweder Glukose, Glu kagon oder Insulin ausgeschüttet wird, bis sich die Glukosekonzentration wieder im vorgege benen Bereich befindet.

Das Dokument US 6,049,727 offenbart einen in vivo implantiertbaren optischen Sensor, der das Spektrum der Blutbestandteile ermittelt und diese Spektra verarbeitet, um die Konzentra tion der Bestandteile der Körperflüssigkeit zu bestimmen. Der Sensor umfaßt eine optische Quelle sowie einen Detektor. Das von der optischen Quelle abgegebene Licht interagiert mit der Körperflüssigkeit und wird von dem Detektor aufgenommen. Der Sensor ist dabei voll ständig implantiert und ist an Ort und Stelle angeordnet, um eine Mehrzahl von Messungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten aus einer einzigen in vivo Position zu ermöglichen.

Trotz dieser bestehenden und bekannten Konzepte besteht nach wie vor ein erheblicher Be darf an der Weiterentwicklung von Biosensoren und Biosensoranordnungen, die zur Entla stung des Patienten einerseits längere Zeit in vivo eingebracht werden können, und die gleich zeitig eine verlässliche Messung z. B. der Glukosewerte des Patienten ermöglichen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, einen Biochip sowie eine multifunktio nale und multiparametrische Biochip-Anordnung vorzusehen, die inkorporal verwendet wer den kann und in der Lage ist, Analysedaten online zu liefern.

Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des unabhängigen Patentanspruches 1 gelöst, wobei zweckmäßige Ausführungsformen durch die Merkmale der Unteransprüche beschrieben sind.

Vorgesehen ist ein Biochip mit einer Sensoreinheit zur Messung der Bestandteile von Körper flüssigkeiten oder Zellkulturen, insbesondere zur Messung der Bestandteile kapillaren, venö sen und arteriellen Bluts, wobei der Biochip einer Mikropumpe, einem Controllerchip und einer Sende- und Empfangseinheit versehen ist und die Sensoreinheit zumindest ein Senso relement sowie ein Referenzsystem zum kontinuierlichen Abgleich mit dem Sensorelement aufweist.

Das Sensorelement kann dabei in der Pumpkammer oder aber in einer von der Pumpenkam mer wegführenden Einrichtung der Pumpe angeordnet sein. Das Sensorelement ist dabei vor zugsweise derart angeordnet, daß es kontinuierlich mit zugepumpter Flüssigkeit versorgt wer den kann.

Der Biochip nach Maßgabe der vorliegenden Erfindung basiert vorzugsweise auf einer poly meren Kopplungsmatrix, die aus einer definierten mit aktiven Molekülen beschichteten Ma trix besteht Die Sensoreinheit besteht dabei ebenso bevorzugt aus Enzymen und Rezeptor proteinen, die kovalent an einer Trägerschicht angebracht sind, wobei als Rezeptorproteine vorzugsweise thermophile Bakterien und/oder aber hypothermophile Bakterien (Archaebakte rien) zum Einsatz kommen können.

Die Trägerschicht ist bevorzugt mit einer Messeinheit für Spannungsänderung und/oder Strom verbunden und kann alternativ oder zusätzlich mit einer Messeinheit für eine Fluores zenzmessung verbunden sein. Die Messeinheiten für Spannungsänderung und/oder Strom sowie für die Fluoreszenzmessung können dabei getrennt eingebaut oder aber gekoppelt sein.

Es ist vorgesehen, daß der Biochip subkutan in den Körper eingebracht wird. Er kann zur Messung vor allem des kapillaren, des venösen und des arteriellen Bluts dienen, wobei aber auch Messungen aller anderen Körperflüssigkeiten möglich sind.

Die Sensoreinheit besteht aus einem System mit dem eigentlichen Sensorelement, einem fa kultativen Referenzsystem zum kontinuierlichen Abgleich mit der Sensoreinheit, einem fakultative Einheit einer Mikropumpe, einem Controllerchip und einer Sende- und Empfangs einheit. Die Mikropumpe dient dabei der kontinuierlichen oder diskreten Zufuhr von Flüssig keiten auf den Sensor.

Der Sensor ist entweder in der Pumpkammer eingebracht, oder in einem wegführenden Teil von der Pumpenkammer und wird kontinuierlich mit zugepumpter Flüssigkeit versorgt. Oder er liegt frei im Flüssigkeitsstrom ohne Pumpe.

Die Sensoreinheit besteht aus Proteinen, die kovalent an einer Trägerschicht angebracht wer den. Zusätzlich kann eine gezieltere Bindung erfolgen, die untereinander zwischen den ein zelnen Biochips reproduzierbare Signale ermöglicht. Die Stabilität der benutzten Enzyme wird durch diese Bindungen stark erhöht, wobei auch Lipide, Polymere, etc. zur Stabilisie rung beitragen können. Die zu untersuchenden Substanzen werden von den Rezeptorproteinen gebunden, die dadurch verändert werden.

Die Trägerschicht ist mit einer Messeinheit für Spannungsänderung und/oder Strom verbun den, sowie zusätzlich oder alternativ mit einer Messeinheit für eine Fluoreszenzmessung. Die beiden Messeinheiten können getrennt eingebaut und benutzt werden. Bei gemeinsamer Nut zung können die Messeinheiten zur exakteren Bestimmung der zu messenden Substanzen auch gekoppelt werden.

Zur weiteren Steigerung der Stabilität und damit auch zur dauerhaft hohen Qualität des er mittelten Signals werden Proteine aus thermophilen bzw. hypothermophilen Bakterien (Ar chaebakterien) herangezogen. Damit erreicht man Langzeitstabilität und eine dauerhaftere Qualität der Signalerkennung sowie eine Qualitätserhöhung des gesamten Meßsystems.

Zusätzlich zur Sensoreinheit kann auch eine Referenzmessung erfolgen. Hierzu wird in einer Kaverne eine Menge Körperflüssigkeit der letzten Messung aufgehoben und zur nächsten Messung als Referenz herangezogen Damit wird eine interne Referenz und eine interne Stan dardisierung und Eichung des jeweiligen Meßsignales während des Einsatzes ermöglicht.

Vorgesehen ist darüber hinaus eine modulare Anordnung zur Messung der Bestandteile von Körperflüssigkeiten oder Zellkulturen sowie zur Regulation eines Organismus, bestehend aus einer Menge von Einzelelementen, die den Anforderungen entsprechend zusammengesetzt sind, wobei die modulare Anordnung besteht aus einem Biochip wie vorhergehend beschrie ben, zumindest einem Controlling-System zur elektronischen Steuerung, aufladbaren Batteri en, einer Sendeanlage, einer Empfangsanlage und zumindest einer Einheit bestehend aus einem Vorratbehälter und einer Mikropumpe zur Ausschüttung von Substanzen besteht.

Die modulare Anordnung und insbesondere der Biochip nach Maßgabe der Erfindung sollen dabei derart ausgebildet sein, daß sie inkorporal in den Körper eines Patienten oder eines Tie res eingebracht werden können. Dabei sind sie vorgesehen zur Online-Messung der Bestand teile in Körperflüssigkeiten. Diese Bestandteile können Proteine, Peptide, RNA, DNA (exter ne DNA), Viren, Bakterien, aber auch niedermolekulare Substanzen wie Glukose sein. Ge messen werden können ferner zusätzlich pH, Temperatur und Druck.

Das Controlling-System besteht dabei vorzugsweise aus einem Mikrochip (ASIC) und einer Sende- und Empfangseinheit, wobei die einzelnen Elemente untereinander vorzugsweise eine Rückkopplung besitzen.

Die Sensorelemente, die Mikropumpe sowie der Vorratsbehälter sind ebenso bevorzugt je weils mit einem Sender versehen und können darüber hinaus auch jeweils mit einer Batterie versehen sein, die auf dem jeweiligen Element angebracht ist.

Die Batterien sind dabei derart ausgebildet, daß sie vorzugsweise durch Anlegen eines exter nen Feldes induktiv aufladbar sind. Der Ladungszustand der Batterie wird, wie jeder Zustand eines Elementes, kontrolliert und abrufbereit für ein Hauptsende- und Hauptempfangsteil (Hauptaußeneinheit) dargestellt. Bei Unterschreiten eines bestimmten Ladungszustandes wird ein Warnsignal an das Hauptempfangsteil gesendet. Dieses kann seinerseits durch akustische, visuelle Signale auf diesen Zustand aufmerksam machen und weitere Signale an weitere ex terne Stationen (Krankenhaus, Mobilfunkgeräte, Internet, Intranet) senden.

Der Vorratbehälter der erfindungsgemäßen Anordnung weist vorzugsweise einen definierten Auffüllpunkt oder -bereich zum Einführen eines Katheders oder einer Spritze auf, um ein Auffüllen des Vorratbehälters zu ermöglichen, wobei der definierte Auffüllpunkt oder - bereich weiter bevorzugt in der Form einer Membran ausgebildet ist. Die Auffüllungsmodalität erfolgt über ein aktives Verfahren. Die Spritze oder Kanüle wird in das definierte An docksystem auf dem Reservoir eingesteckt. Die Auffüllung erfolgt alternativ über zwei Ver fahren. Aktives Einspritzen von außen, wie auch durch Saugwirkung mit einer zweiten Pumpe (intern) wird die Flüssigkeit nach innen angezogen.

Der Vorratbehälter weist darüber hinaus an jedem seiner Ein- und Ausgänge Ventile auf, die ein übermäßiges Ausschütten der Substanz wie auch ein Eindringen z. B. von Körperflüssig keit von außen verhindern.

Zusätzlich zu den bereits beschriebenen Elementen ist vorzugsweise ein Hauptempfangsteil zum Empfang der Signale der einzelnen Sender auf den Elementen vorgesehen. Das Haup tempfangsteil weist dabei bevorzugt Einrichtungen zur Aufbereitung der empfangenen Si gnale, zur grafischen Darstellung und zur Weiterverarbeitung auf.

Die externe Weiterverarbeitung kann so aussehen, daß die Daten in einer Datenbank gespei chert werden. Die Daten können mit Zusatzinformationen versehen aufbereitet oder gefiltert werden. Das Hauptempfangsteil kann dabei Signale über Mobilfunkeinrichtung und über Leitungen nach außen zu definierten Außenstationen weiterleiten. Diese Aussenstationen können z. B. Einrichtungen eines Klinikums sein.

Zur Kommunikation zwischen den einzelnen Elementen kommt vorzugsweise ein Funksy stem zum Einsatz, wobei die Kommunikation der einzelnen Elemente ebenso bevorzugt über verschlüsselte Protokolle erfolgt. Das Funksystem kann entsprechend den Anforderungen und Protokollen der Bluetooth® Technik gestaltet sein. Alternativ können andere Funkübertra gungsprotokolle benutzt werden.

Die einzelnen Elemente der Anordnung, d. h. auch der Biochip als einzelnes Element, sind biologisch inert. Hierzu können die einzelnen Elemente unter einer geringen Spannung ste hen, die Oberfläche der Elemente mit biologisch inaktiven Materialien ausgestattet sein und/oder die Oberfläche der Elemente hydrophob sein, damit keine Wechselwirkung mit kör pereigenen Substanzen (Immunantwort, Fresszellen) erfolgt.

Mit dieser modularen Anordnung wird eine kontinuierliche Langzeitmessung ermöglicht. Die Elemente der Anordnung können mehrere Jahre in vivo eingebracht werden, ohne daß sie ausgewechselt werden müssen.

Damit wird ein kontinuierliches Monitoring des Allgemeinzustands und gegebenenfalls eine Regulation durch Ausschüttung von geeigneten Substanzen aus dem Vorratsbehälter ermög licht.

Der Aufnahmeort jedes einzelnen Elementes wird den Erfordernissen und Gegebenheiten angepasst. Die Sensoreinheit (Biochip, Sensorphalanx) wird in einem Bereich mit arteriel lem, venösem oder kapillarem Blut subkutan oder intraportal angebracht.

Das Hauptempfangsteil der einzelnen Sendestationen ist dabei außerhalb des Körpers vorge sehen.

Die Messmöglichkeiten reichen, je nach Ausbaustufe des Sensors, von einer eindimensiona len Messung (z. B. Glucose, HbA1c), bis hin zu einer Messung für eine multiparametrischen Protein-Expressionsanalyse.

Die Glukosemessung kann z. B. für ein Monitoring bei der Insulinbehandlung herangezogen werden.

Jedes Element kann eine interne Kontrolle über seinen internen Zustand haben. Das Element kontrolliert sich selber. Damit ist eine Sicherung des internen Zustands des Elementes jeder zeit ermöglicht. Auch eine Verschiebung der Empfindlichkeit des Biochips kann registriert werden und durch Rückkopplung dem internen Element bei der Ausschüttung von Substanzen mitgeteilt werden.

Das jeweils interner Kontrollteil eines jeweiligen Elementes kann auf Anforderung (Signal) von außen den internen Zustand melden.

Die modulare Anordnung nach Maßgabe der Erfindung kann Auskunft über den Füllstand der Vorrateinheit geben. Sie kann Auskunft geben über die Menge der verabreichten Substanz pro Zeiteinheit. Sie gibt Auskunft über die Empfindlichkeit der Messung und über die gemesse nen Werte im Blut, sowie die Referenzmessung auf dem Chip.

Die interne (Funk-) Kommunikationen, gestattet es den Elementen, nach definierter Zeit die Verbindung aufzunehmen und einen internen Kontrollzustand über sich selbst, sowie einen Zustandsbericht durch kontinuierliche wie Einzelspotmessung des zu untersuchenden Systems zu vermitteln.

Durch die modulare Anordnung nach Maßgabe der vorliegenden Erfindung zeigt eine Mess qualität, die sich von anderen Systemen durch die reproduzierbare Genauigkeit der erhaltenen Signale, wie auch seine Langzeitstabilität unterscheidet. Diese Stabilität wird einerseits durch geometrische Anordnungen des Sensors (Vorschalten eines Filters), andererseits durch Ein satz von Proteinen aus Hochtemperatur-Bakterien (Archaebakterien) erzielt. Das Messprinzip arbeitet dabei nach einer gekoppelten Sensorik von Proteinaktivierung mit Signalaufname durch Fluoreszenzmethoden oder mit amperiometrischer Messung.

Die Anforderungen an ein implantierbares Biochip System unterscheiden sich zum Teil deut lich von den extrakorporalen Systemen mit einer vergleichbaren Funktionalität. Die Qualität der Signale, wie die Stabilität der Signalempfindlichkeit, ist kritisch für den Einsatz des Ge samtssystems. Weitere charakteristische Vorteile der vorliegenden Erfindung sind

- extrakorporale Steuermöglichkeit
- Messprotokolle werden an externe Kontroll- und Vorsorgeeinheiten weitergeleitet
- Umfangreiche Funktionalität (im Vergleich zu einem extrakorporalem System)
- zuverlässiger Einsatz
- sehr hohe Zuverlässigkeit der Einzelkomponenten, wie des Gesamtsystems
- Protokollierung mit Kontrollmöglichkeiten
- Referenzierung des Signals mit internen Abgleich
- Qualität der Signalerkennung
- Langzeitstabilisierung der Biosensorik
- Immobilisierung von Bauteilen, die mit Körperoberflächen und Flüsssigkeiten in Be rührung kommen
- hoher Signal/Rauschabstand durch Messung kombinierter Reaktionsmechanismen
- hohe Lebensdauer
- hoher Miniaturisierungsgrad
- Geringer Energieverbrauch
- Geringe Größe
- Geringes Gewich

Weitere Eigenschaften und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgen den Beschreibung einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung im Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen; darin zeigt:

Fig. 1 die schematische Darstellung einer modularen Anordnung zur Messung der Bestand teile von Körperflüssigkeiten oder Zellkulturen;

Fig. 2 die Darstellung der Ausführungsform eines Biochip in Aufsicht;

Fig. 3 die Darstellung der Ausführungsform des Biochip nach Fig. 2 in dreidimensionaler Darstellung; und

Fig. 4 die Darstellung der Ausführungsform des Biochip nach Fig. 2 in Unteransicht.

Die Fig. 1 zeigt die schematische Darstellung einer modularen Anordnung zur Messung der Bestandteile, im wesentlichen bestehend aus einem Biochip 2 und einem Hauptaußenteil 4. Der Biochip 2 ist versehen mit einer Sensoreinheit 6 zur Messung der Bestandteile von Kör perflüssigkeiten oder Zellkulturen, insbesondere zur Messung der Bestandteile von kapilla rem, venösem und arteriellem Blut. Die Sensoreinheit 6 besteht dabei aus zumindest einem Sensorelement 8 sowie einem Referenzsystem 10 zum kontinuierlichen Abgleich mit dem Sensorelement Der Biochip 2 weist darüber hinaus eine Mikropumpe 12, einen Controllerchip 14 und eine Sende- und Empfangseinheit 16 zur Kommunikation mit dem Hauptaußenteil 4, das eine entsprechende Kommunikationseinheit 4a versehen ist. Es ist vorgesehen, daß der Biochip 2 unter der Haut 18 in den Körper eingebracht ist. Er kann zur Messung vor allem des kapillaren, des venösen und des arteriellen Bluts dienen, wobei aber auch Messungen aller anderen Körperflüssigkeiten möglich sind.

Das Sensorelement 8 ist in der dargestellten Ausführungsform in der Pumpkammer der Pum pe 12 angeordnet, wodurch es kontinuierlich mit zugepumpter Körperflüssigkeit versorgt werden kann.

Der Biochip der dargestellten Ausführungsform basiert vorzugsweise auf einer polymeren Kopplungsmatrix, die aus einer definierten mit aktiven Molekülen beschichteten Matrix be steht Alternativ wäre es aber auch denkbar die Matrix vollständig wegzulassen. Das Senso relement 8 besteht aus Rezeptorproteinen, die kovalent an einer Trägerschicht angebracht sind, wobei als Rezeptorproteine thermophile Bakterien und/oder aber hypothermophile Bak terien (Archaebakterien) zum Einsatz.

Das Sensorelement 8 ist mit einer (nicht dargestellten) Messeinheit für Spannungsänderung und/oder Strom verbunden und ist zusätzlich mit einer (nicht dargestellten) Messeinheit für eine Fluoreszenzmessung verbunden. Die Messeinheiten für Spannungsänderung und/oder Strom sowie für die Fluoreszenzmessung können dabei getrennt eingebaut oder aber gekop pelt sein.

Die modulare Anordnung nach Fig. 1 sind darüber hinaus aufladbare Batterien 20 vorgesehen, die die Anordnung mit der notwendigen Energie versorgt. Die Batterien 20 sind dabei derart ausgebildet, daß sie durch Anlegen eines externen Feldes induktiv aufladbar sind. Der La dungszustand der Batterie wird, wie jeder Zustand eines Elementes, kontrolliert und abrufbe reit für das Hauptaußenteil 4 dargestellt. Bei Unterschreiten eines bestimmten Ladungszu standes wird ein Warnsignal an das das Hauptaußenteil 4 gesendet. Dieses kann seinerseits durch akustische, visuelle Signale auf diesen Zustand aufmerksam machen und weitere Si gnale an weitere externe Stationen (Krankenhaus, Mobilfunkgeräte, Internet, Intranet) senden.

Die einzelnen Elemente der Anordnung nach Fig. 1 besitzen untereinander vorzugsweise eine Rückkopplung, die hier über Funkverbindungen 22 realisiert ist. Zur Kommunikation zwi schen den einzelnen Elementen kommt ein Funksystem zum Einsatz, wobei die Kommunika tion der einzelnen Elemente ebenso bevorzugt über verschlüsselte Protokolle erfolgt. Das Funksystem ist dabei entsprechend den Anforderungen und Protokollen der Bluetooth® Technik gestaltet.

Die einzelnen Elemente der Anordnung, d. h. auch der Biochip 2 als einzelnes Element, sind biologisch inert, damit keine Wechselwirkung mit körpereigenen Substanzen (Immunantwort, Fresszellen) erfolgt.

Der Aufnahmeort jedes einzelnen Elementes wird den Erfordernissen und Gegebenheiten angepasst. Die Sensoreinheit 6 (Biochip, Sensorphalanx) wird in einem Bereich mit arteriel lem, venösem oder kapillarem Blut subkutan oder intraportal angebracht.

Das Hauptempfangsteil 4 der einzelnen Sendestationen ist dabei außerhalb des Körpers vor gesehen.

Die interne (Funk-) Kommunikationen, gestattet es den Elementen, nach definierter Zeit die Verbindung aufzunehmen und einen internen Kontrollzustand über sich selbst, sowie einen Zustandsbericht durch kontinuierliche wie Einzelspotmessung des zu untersuchenden Systems zu vermitteln. Alternativ wird das System von außen zur Kontaktaufnahme aktiviert.

Die Fig. 2 zeigt die Darstellung einer konkreteren Ausführungsform eines Biochip 2, wie er in der Anordnung nach Fig. 1 Anwendung finden kann. Der Biochip 2 weist dabei zwei Batteri en bzw. Transponder 20 auf, die beidseitig des Biochip angeordnet sind. Zwischen den Batte rien/Transpondern 20 ist (von links nach rechts) eine Antenne 16 sowie ein Bluetooth®-Chip 24 als Sende-/Empfangseinheit bzw. als Kommunikationseinheit, sowie ein Controller (ASIC) 14 vorgesehen. Alle Elemente sind in der dargestellten Ausführungsform des Biochip der Fig. 2 dabei über Leitungen 26 miteinander verbunden.

Die Fig. 3 zeigt die schematische Darstellung des Biochip 2 nach Fig. 2 in einer dreidimen sionalen Ansicht. Gleiche Elemente sind dabei mit gleichen Bezugszeichen versehen. Wie der Fig. 3 zu entnehmen ist, ist auf einer Ebene unterhalb der bezüglich Fig. 2 beschriebenen Elemente die Sensorik des Biochip 2 vorgesehen. Wiederum von links nach rechts gesehen ist dabei ein Biosensor 8 vorgesehen, der mit einer Meßeinheit für die amperiometrische Mes sung 28 sowie einer Meßeinheit für eine Referenzmenge z. B. Glukose als Referenzsystem 10 verbunden ist. Zwischen der Ebene der Elemente der Fig. 2 und der Sensorik des Biochip 2 ist eine Verbindungseinheit 32 vorgesehen, die eine Kommunikation zwischen den Elementen der beiden Ebenen ermöglicht.

Der Fig. 4 schließlich ist eine Unteransicht des Biochip 2 dargestellt. Entsprechende Elemente tragen dabei wiederum entsprechende Bezugszeichen. Neben dem Biosensor 8 ist der Fig. 4 eine Mikropumpe 12 zu entnehmen, mit einer Einlaßöffnung 12a und einer Auslaßöffnung 12b, durch die der Biosensor 8 mit der zu messenden Körperflüssigkeit in Kontakt kommt. Der Fig. 4 ist darüber hinaus eine weitere Mikropumpe 32 zu entnehmen, die dazu dient, eine in dem weiterhin vorgesehenen Reservoir 34, z. B. für Glukose, Insulin, etc. enthaltene Sub stanz kontrolliert in den Körper abzugeben.

Wie den Fig. 1 bis 4 ohne weiteres zu entnehmen ist, bilden die Elemente des Biochip eine äußerst kompakte Einheit, die ohne weiteres über längere Zeit in den Körper eines Pati enten implantiert belassen werden kann.

Claims

1. Biochip mit einer Sensoreinheit (6) zur Messung der Bestandteile von Körperflüssigkeiten oder Zellkulturen, insbesondere zur Messung der Bestandteile des kapillaren, venösen und des arteriellen Bluts, dadurch gekennzeichnet, daß der Biochip mit einer Mikropumpe (12), einem Controllerchip (14) und einer Sende- und Empfangseinheit (16) versehen ist und die Sensoreinheit (6) zumindest aus einem Sensorelement (8) sowie einem Referenz system (10) zum kontinuierlichen Abgleich mit dem Sensorelement (8) besteht.

2. Biochip nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Sensorelement (8) in der Pumpkammer der Mikropumpe (12) angeordnet ist.

3. Biochip nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Sensorelement (8) in einer von der Pumpenkammer wegführenden Einrichtung angeordnet ist

4. Biochip nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Sensorelement (8) derart angeordnet ist, daß es kontinuierlich mit zugepumpter Flüssig keit versorgt werden kann.

5. Biochip nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er auf einer polymeren Kopplungsmatrix basiert, die aus einer definierten, beschichteten Matrix besteht

6. Biochip nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Sensoreinheit (6) aus Enzymen und, Rezeptorproteinen besteht, die kovalent an einer Trä gerschicht angebracht sind.

7. Biochip nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Rezeptorproteine thermo phile Bakterien zum Einsatz kommen.

8. Biochip nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Rezeptorproteine hypo thermophile Bakterien (Archaebakterien) zum Einsatz kommen.

9. Biochip nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerschicht mit einer Messeinheit für Spannungsänderung und/oder Strom verbunden ist

10. Biochip nach Anspruch 6 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerschicht mit einer Messeinheit für eine Fluoreszenzmessung verbunden ist.

11. Biochip nach einem der Ansprüche 6 und 9 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Messeinheiten für Spannungsänderung und/oder Strom sowie für die Fluoreszenzmessung getrennt eingebaut sind.

12. Biochip nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Messein heiten für Spannungsänderung und/oder Strom sowie für die Fluoreszenzmessung gekop pelt sind.

13. Modulare Anordnung zur Messung der Bestandteile von Körperflüssigkeiten oder Zell kulturen sowie zur Regulation eines Organismus, bestehend aus einer Menge von Einze lelementen, die den Anforderungen entsprechend zusammengesetzt sind, dadurch ge kennzeichnet, daß die modulare Anordnung versehen ist mit einem Biochip (2) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, zumindest einem Controlling-System (14) zur elektroni schen Steuerung, aufladbaren Batterien (10), einer Sende- und Empfangsanlage (16) und zumindest einer Einheit bestehend aus einem Vorratbehälter und einer Mikropumpe zur Ausschüttung von Substanzen.

14. Anordnung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Controlling-System aus einem Mikrochip (ASIC) und einer Sende- und Empfangseinheit besteht.

15. Anordnung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Elemente untereinander eine Rückkopplung besitzen.

16. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Sen sorelemente, die Mikropumpe sowie der Vorratsbehälter jeweils oder gemeinsam mit ei nem Sender versehen sind.

17. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Einzelelement mit den aufladbaren Batterien (10) verbunden ist.

18. Anordnung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Batterien (20) derart ausgebildet sind, daß sie durch Anlegen eines externen Feldes induktiv aufladbar sind.

19. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Vor ratbehälter einen definierten Auffüllpunkt/-bereich zum Einführen eines Katheders oder einer Spritze aufweist, um ein Auffüllen des Vorratbehälters zu ermöglichen.

20. Anordnung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der definierte Auffüll punkt/-bereich in der Form einer Membran ausgebildet ist.

21. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Vor ratbehälter Ventile an jedem seiner Ein- und Ausgänge aufweist, die ein übermäßiges Ausschütten der Substanz wie auch ein Eindringen z. B. von Körperflüssigkeit von außen verhindern.

22. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß zusätz lich ein Hauptempfangsteil (4) zum Empfang der Signale der einzelnen Sender vorgese hen ist.

23. Anordnung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Hauptempfangsteil Einrichtungen zur Aufbereitung der empfangenen Signale, zur grafischen Darstellung und zur Weiterverarbeitung aufweist.

24. Anordnung nach einem der Ansprüche 22 und 23, dadurch gekennzeichnet, daß zur Kommunikation zwischen den einzelnen Elementen ein Funksystem zum Einsatz kommt.

25. Anordnung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß das die Kommunikation der einzelnen Elemente über verschlüsselte Protokolle erfolgt.

26. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die ein zelnen Elemente biologisch inert sind.

27. Anordnung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Elemente unter eine geringen Spannung stehen.

28. Anordnung nach einem der Ansprüche 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberfläche der Elemente mit biologisch inaktiven Materialien ausgestattet sind.

29. Anordnung nach einem der Ansprüche 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberfläche der Elemente hydrophob ist.