KR100663804B1 - 프로브 담지체의 제조 방법 - Google Patents

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KR100663804B1 KR1020040050001A KR20040050001A KR100663804B1 KR 100663804 B1 KR100663804 B1 KR 100663804B1 KR 1020040050001 A KR1020040050001 A KR 1020040050001A KR 20040050001 A KR20040050001 A KR 20040050001A KR 100663804 B1 KR100663804 B1 KR 100663804B1
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Abstract

품질이 양호한 프로브 어레이를 고수율로 제조하기 위한 방법을 제공한다. 액체 토출 헤드로부터 담지체에 인가되는 프로브 용액에 의해 복수의 프로브의 고정된 영역을 포함한 화상을 묘화할 경우에, 묘화 정밀도를 미리 예비 묘화된 패턴에 의거하여 평가하고, 제품으로서의 화상을 담지체에 묘화할 경우에 이와 같이 얻은 평가 결과를 피드백하고, 이에 의해 제품의 수율을 향상한다.

Description

프로브 담지체의 제조 방법{PRODUCTION METHOD OF PROBE CARRIER}
도 1은 본 발명의 개선전의 묘화 공정을 설명하는 흐름도
도 2는 본 발명의 묘화 공정을 설명하는 흐름도
도 3a는 BJF850용 헤드의 색 노즐의 배치도
도 3b는 BJF850용 헤드의 각각의 색을 위한 노즐 배치도
도 4는 불토출을 체크하는 테스트 패턴도
도 5는 종래의 불토출 체크용 테스트 패턴도
도 6a는 묘화 패턴도
도 6b는 전체노즐과 한 셋트의 노즐의 대응도
도 7은 예비 묘화용 테스트 패턴도
도 8a는 화상처리 소프트웨어의 이용에 의해 얻은 실제 데이터 좌표의 개략도
도 8b는 좌표변환 후의 실제 데이터 좌표의 개략도
도 9는 무게중심 위치와 이상 격자 좌표의 대응도
도 10은 착탄위치 평가의 변동의 방향을 나타내는 도면
도 11은 정상도트, 미세도트, 불량도트를 나타내는 도면
도 12는 멀티노즐헤드의 노즐부분의 개략도
도 13은 멀티노즐 헤드의 불토출을 체크하는 테스트 패턴도
도 14는 예비 묘화패턴 또는 최종묘화패턴을 나타낸 도면
도 15는 사용될 노즐과 대체 노즐의 개략도
본 발명은 표적물질에 대해 담지체 위의 소정의 위치에 특이적으로 결합가능한 프로브가 고정된 프로브 담지체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 프로브 담지체를 제조하는 방법에 관한 것이며, 특히 담지체 상에 프로브를 2차원 어레이 배치로 고정하는 프로브 담지체의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 프로브 담지체 제조시에 상기 담지체상의 각각의 소정 위치에 프로브의 용액이 만족스러운 정밀도를 가지는지 여부에 대해 묘화평가를 하고; 그 평가 결과를 프로브 담지체 제조 방법으로 피드백함으로써; 정밀도가 만족스러운 프로브 담지체를 제조하고, 제품 수율을 향상하는 것을 특징으로 하는 프로브 담지체 제조 방법 및, 나아가서는 그의 제조 장치에 관한 것이다.
핵산의 염기 서열을 결정할 수 있고, 샘플 중의 표적 핵산을 검출할 수 있으며, 각종 세균을 신속하고 정확하게 식별할 수 있는 기술의 하나로서 예를 들면, 특정의 염기 서열을 가지는 표적 핵산과 특이적으로 결합하는 물질의 사용에 의거하여, 즉 소위 프로브의 이용에 의거하여, 고체상 위에 복수종의 프로브를 어레이의 형태로 배치함으로써 프로브 어레이 기판을 형성하고, 동시에 복수종류의 프로브에 대한 특이적인 결합능력을 평가하는 프로브 어레이 기판을 형성하는 방법이 제안되어 있다. 프로브 담지체는 프로브 어레이로도 칭하고, 유리 기판, 플라스틱 기판 및 멤브레인 등의 위에 예를 들면, 수천으로부터 1만 종류 이상이 다른 종류의 DNA 단편을 스폿으로서 고밀도로 배치하여 고정시킨 것이다.
최근에, 이러한 프로브 어레이를 이용하는 표적 물질의 검출 및 결정에 관한 연구는 정력적으로 행해져 오고 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,424,186호 공보에는 포토리소그래피의 이용에 의해 고체상 담지체 상에서 DNA의 연속하는 신장 반응에 의거한 프로브 어레이 제작 방법이 기재되어 있고; 국제 공개특허 제WO95/35505호 팜플렛에는 모세관을 이용해서 DNA를 멤브레인에 공급하는 프로브 어레이 제조 방법이 기재되어 있고; 유럽 특허 제0703825(Bl)호 공보에는 피에조 제트 노즐을 이용해서 복수종류의 DNA를 고체상 합성하는 프로브 어레이 제조방법이 기재되어 있고; 일본국 특개평 11-187900호 공보에는 잉크젯 헤드를 이용해서 프로브를 포함한 액체를 액체방울로서 고체상으로 부착시키는 프로브 어레이 제조방법이 기재되어 있다. 이들 방법중의 어느 방법에서도, 각 스폿의 체적과 형상의 변동을 낮게 억제하고, 각 스폿간의 거리를 일정에 유지하여, 의도된 스폿 이외(먼지 및 미세스폿)의 물질이 발견되지 않는 것이 중요하다.
또한, 프로브 어레이의 한층 더 고밀도화를 달성하기 위한 의도를 가지고, 각 스폿의 체적, 형상 및 착탄위치(소정의 위치에 각 스폿의 배치)의 제어는 중요하고, 생산성이 뛰어난 프로브레이를 제조하는 방법의 개발이 요구되고 있다.
종래의 프로브 어레이 제조방법에 의하면, 프로브 어레이 제조후에 개개의 스폿을 포함한 화상을 얻고, 이와 같이 얻은 화상으로부터 담지체 상의 스폿의 묘화 정밀도(착탄 위치, 착탄 면적, 착탄 형상 및 묘화 품질)를 해석하고, 이와 같이 얻은 해석결과를 어떤 한계값과 비교하여 프로브 어레이의 품질 판단 및 액체 토출헤드의 품질 판단을 실시한다. 또한, 액체 토출헤드 또는 액체 토출노즐에 관한 품질판단에서는, 실제로 사용된 노즐만을 평가한다. 평가 결과가 불량으로 판명되는 경우는, 즉시 토출헤드를 교환한다.
그러나 상기와 같은 품질 판단에서는, 프로브 어레이를 제조한 후 판단하기 때문에, 몇몇의 경우에, 프로브 어레이 제품의 수율이 향상되지 않았다. 게다가, 사용된 노즐만 평가항목으로 평가되지만, 다른 대다수의 액체 토출노즐의 묘화 정밀도는 평가되지 않았다. 평가결과가 불량으로 판명된 경우, 즉시 헤드를 교환하면, 단 1개의 액체 토출노즐의 평가 결과가 불량으로 판명되는 사실에 의거하여 액체 토출헤드를 교환해야 하기 때문에, 실제 상황은 새로운 액체토출 헤드를 준비하기 위해 코스트가 상당히 높아진다.
본 발명의 목적은 프로브 어레이의 제조에서 제품 수율을 향상시키는 데 있다. 본 발명의 다른 목적은, 품질을 만족시키고, 수율을 만족시키는 제조방법을 제공하는 데 있다.
따라서, 완제품으로서 프로브 어레이를 제조하기 이전의 예비 묘화에서, 묘화 정밀도를 평가하고, 이와 같이 얻은 평가결과를 피드백하여 평가항목의 정밀도를 향상시킴으로써, 제품 수율을 향상한다. 또한, 사용 가능한 전체액체 토출유닛의 묘화 정밀도를 평가하고, 이와 같이 얻은 평가결과를 피드백하여, 동일한 액체 토출 헤드내에서 불량으로 평가된 액체 토출유닛을 만족하는 것으로 평가된 액체 토출유닛으로 대체하도록 액체 토출유닛을 선택하기 때문에, 헤드의 교환 시기를 연장시킬 수가 있고 코스트의 감소를 실현할 수 있다.
환언하면, 본 발명에 의한 프로브 담지체의 제조방법은, 서로 독립한 프로브의 복수의 고정영역을 담지체의 소정의 위치에 배치함으로써 형성된 화상을 가지는 프로브 담지체의 제조방법으로서, 지지장치에 의해 담지체를 지지하고, 복수의 액체 토출유닛을 가지는 액체 토출 헤드를 상기 담지체에 대해서 상대적으로 이동시켜, 표적 물질과 특이적으로 결합 가능한 프로브를 포함하는 프로브용액을 소정의 액체 토출유닛으로부터 상기 담지체의 상기 소정의 위치에 토출하여, 상기 담지체 상에 서로 독립한 프로브의 복수의 고정 영역으로 이루어지는 예비화상을 묘화하는 제 1묘화 공정과; 상기 담지체상의 예비화상의 묘화 정밀도를 평가하는 평가공정과; 상기 묘화 정밀도의 평가 결과를 피드백 하는 묘화 조건을 설정하는 공정과; 상기 묘화 조건하에서 복수의 액체 토출유닛을 가지는 액체 토출헤드를 지지장치 상에 지지된 담지체에 대해서 상대적으로 이동시켜, 표적 물질과 특이적으로 결합 가능한 프로브를 함유하는 프로브용액을 소정의 액체 토출유닛으로부터 상기 담지체의 상기 소정의 위치에 토출하여, 상기 담지체 상에 서로 독립한 프로브의 복수의 고정 영역으로 이루어진 최종화상을 형성하여 상기 프로브 담지체를 얻는 제2 묘화공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 담지체의 제조방법이다.
상기 제 2묘화 공정의 묘화조건으로서 상기 제 1의 묘화 공정의 묘화 정밀도보다 상기 제 2의 묘화 공정의 묘화 정밀도가 더 높은 묘화조건을 채택할 수가 있다.
또한, 제 1묘화 공정에 사용된 액체 토출헤드의 각각의 액체 토출유닛으로부터 토출의 유무를 미리 체크하고, 그 검사 결과에 따라 필요하면 액체 토출헤드의 조정을 실시하는 불토출(즉, 토출불량) 체크공정을 제 1묘화 공정 전에 실시하는 것이 바람직하다. 상기 불토출 체크공정으로서는, 상기 액체 토출헤드의 전체액체 토출유닛 또는 그 소정의 부분의 불토출을 체크하는 불토출 체크 패턴을 담지체에 묘화함으로써 체크하는 방법을 바람직하게 채택할 수 있다.
한편, 제 1묘화 공정으로서, 액체 토출헤드의 묘화 정밀도를 평가하기 위한 예비 묘화에 사용하는 테스트 패턴을 묘화하는 공정을 바람직하게 채택할 수가 있다. 이 예비 묘화에 사용하는 테스트 패턴은, 액체 토출헤드의 전체액체 토출유닛의 묘화 정밀도를 평가할 수 있는 패턴인 것이 바람직하다.
또한, 상기의 묘화 정밀도의 평가는, 광학계를 개재하여 예비 묘화에 사용하는 테스트 패턴의 화상을 형성함으로써 실행되고, 그 화상에 착탄된 액체방울의 착탄위치, 착탄형상, 착탄면적 및 묘화품질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 항목의 평가에 의거하여 실시하는 것이 바람직하고, 각 항목의 평가에서 품질 판정은 소정의 한계값과 비교에 의해 실시할 수 있다. 더미 기판상에 바람직하게는 제품형성에 사용하는 기판상에서 불토출 체크 및 예비 묘화를 실시한다.
참고로, 본 발명에 의한 프로브 담지체 제조용의 장치는, 서로 독립한 프로브의 복수의 고정된 영역을 담지체의 소정의 위치에 배치함으로써 형성된 화상을 가지는 프로브 담지체의 제조장치에 있어서, 상기 담지체를 지지할 수 있는 지지 장치와; 표적 물질과 특이적으로 결합 가능한 프로브를 함유하는 프로브 용액을 유지하는 용액유지유닛과 상기 용액유지 유닛으로부터 공급되는 프로브 용액을 토출하는 토출구를 각각 포함한 복수의 액체 토출유닛을 포함하는 액체 토출 헤드와; 상기 액체 토출헤드를 상기 지지 장치에 의해 지지된 담지체에 대해서 상대적으로 이동시키는 이동 수단과; 상기 프로브 용액을 상기 액체 토출헤드의 소정의 액체 토출유닛으로부터 상기 지지 장치에 의해 지지된 담지체에 소정의 위치에 토출시킴으로써 상기 담지체상에 서로 독립한 프로브의 복수의 고정된 영역으로 이루어지는 화상을 묘화시키기 위한 제어수단을 포함하고, 상기 제어수단은, 상기 액체 토출헤드의 묘화 정밀도를 평가하기 위한 예비 묘화용 테스트 패턴을 상기 담지체에 묘화하는 제 1묘화 공정에 사용하는 프로그램과 상기 예비 묘화용 테스트 패턴에 의거하여 평가 결과가 반영된 묘화 조건하에서 상기 액체 토출헤드를 구동함으로써 상기 프로브 담지체를 형성하는 제 2묘화 공정에 사용하는 프로그램을 부가하여 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기의 장치의 제 2묘화 공정의 묘화 조건으로서는, 상기 제 1의 묘화 공정의 묘화 정밀도보다 상기 제 2의 묘화 공정의 묘화 정밀도가 더 높은 묘화 조건을 채택할 수가 있다.
또한, 상기 제어 수단은, 토출의 유무를 체크하기 위한 불토출 체크 패턴을 제 1묘화 공정에 사용되는 액체 토출헤드의 전체액체 토출유닛 또는 소정의 부분의 액체 토출유닛으로부터 상기 지지 장치에 지지된 담지체에 묘화하는 프로그램을 부가하여 포함하는 것이 바람직하다. 또, 상기의 예비 묘화에 사용하는 테스트 패턴은, 액체 토출헤드의 전체액체 토출유닛의 묘화 정밀도를 평가할 수 있는 패턴인 것이 바람직하다.
한편, 액체 토출 헤드로서는, 프로브 용액을 액체 토출유닛으로부터 토출하기 위해 열에너지 발생체를 포함하는 액체 토출헤드를 바람직하게 이용할 수 있다.
본 발명은 전술한 과제를 고려하여, 프로브 어레이의 정밀도를 향상시키고, 이에 의해 프로브 어레이의 제품 수율을 향상시킴과 동시에, 액체 토출헤드 및 액체 토출 헤드의 액체 토출유닛의 품질판단을 실시함으로써 액체 토출헤드의 교환시기를 알 수 있으므로 본 발명은 쓸데없이 액체 토출헤드를 폐기하는 것을 회피할 수 있고, 이에 의해 코스트의 저감도 가능하게 된다.
본 발명에 의하면, 상기 묘화 방법 및 프로브 어레이의 제조방법에 의거하여, 두 방법 모두 평가방법을 포함하고, 프로브 어레이 제품의 수율을 향상한다. 또한, 상기 노즐의 선택에 의해 액체 토출헤드의 교체 시기를 연기할 수 있고, 따라서, 코스트를 저감할 수 있다. 또한, 상기 액체 토출헤드가 교체되어야 하는 시기를 알아낼 수 있다.
본 발명의 기타 특징 및 이점은 첨부도면과 함께 주어진 다음의 명세서로부터 자명해지며, 도면 전체에 걸쳐서 동일한 참조부호는 동일한 부분 또는 마찬가지의 부분을 나타낸다.
명세서내에서 일체화되고 명세서의 일부분을 구성하고 있는 첨부도면은 명세서와 함께 본 발명의 실시예를 설명하고, 본 발명의 원리를 설명하는 기능을 가진다.
< 바람직한 실시예의 설명>
이하에, 본 발명의 바람직한 실시예는 첨부도면을 참조하여 설명한다. 이하에, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 묘화공정에 이용될 액체 토출 헤드는, 프로브 용액을 유지하는 유지유닛(레저버(reservoirs))과, 각각의 액체통로를 개재하여 상기 유지유닛과 연통하는 토출구와, 상기 토출구로부터 프로브 용액을 토출시키기 위한 에너지를 발생하는 토출 에너지 발생체(예를 들면, 열에너지 발생체)를 포함한다. 이하, 액체통로의 일부와 토출구를 포함한 영역을 노즐이라고 칭한다. 통상은, 하나의 노즐에 대해서 각각 1개의 레저버를 접속한 복수의 액체 토출유닛이 서로 독립한 방식으로 배치되어 있지만, 필요에 따라서 1개의 레저버에 복수의 노즐에 대응하는 구성이어도 된다. 노즐의 프로브 용액의 배치는, 프로브 담지체의 소망의 구성에 따라 선택할 수 있고; 예를 들면, 다른 프로브를 함유하는 프로브 용액을 다른 노즐에 각각 배치한 상태를 포함하는 것이어도 되고 또는 동일한 프로브 용액을 복수의 노즐에 배치한 상태를 포함하는 것이어도 된다.
도 1에는 본 발명의 개선전의 모델인 프로브 어레이를 제조하는 묘화 공정을 도시하고, 도 2에는 본 발명에 의한 묘화공정을 도시한다. 도 1에 도시된 묘화공정에서는, 액체 토출헤드에 프로브 용액을 공급한 후, 액체 토출헤드의 복수의 노즐에 토출 회복처리를 가한 다음에 불토출 체크를 위한 테스트 패턴을 묘화하고, 묘화돤 결과를 육안으로 체크함으로써 불토출(용액을 토출하지 않은 노즐)의 유/무를 체크한다(공정 A). 불토출이 발견되지 않는 경우에는, 최종 묘화를 실시한 후, 묘화 결과로서 화상을 취득하고 해석함으로써 묘화평가를 실시한다(공정 B). 한편, 불토출이 발견된 경우에는, 재차 토출 회복처리를 실시하고, 불토출을 체크하는 테스트 패턴을 묘화하고, 불토출 체크를 실시한다(공정 C). 공정 C를 반복한 후에도 불토출이 있는 경우(조건 a에 맞는 경우, 예를 들면 중복 회복을 3회 반복해도 불토출이 있는 경우)에는, 액체 토출헤드를 교환하고 프로브 용액을 공급하여, 토출 회복처리로부터 불토출 체크(공정 D)까지를 실시하고, 공정 B로 진행된다. 이 방법으로, 프로브 어레이 및 액체 토출헤드에 관한 품질판단을 실시한다. 도 1의 묘화 공정에서는, 최종 묘화 후에 묘화 평가를 실시하기 때문에, 완성된 프로브어레이에 우량품 이외의 불량품이 포함되었을 경우, 그 불량품의 비율이 그대로 제품 수율의 저하의 직접적인 원인이 된다. 도 1에서 "1"은 불토출이 없음을 나타내고 "2" 불토출이 있음을 나타낸다.
다음에, 본 발명에 의한 묘화 공정을 도 2를 참조하면서 설명한다. 우선, 공정 E는 공정 A와 마찬가지이다. 공정 E에서, 불토출이 발생된 것이 발견된 경우에는 공정 G를 실시한다. 공정 G를 반복해도 불토출이 발생된 것이 발견된 경우(조건 a에 들어맞는 경우(예를 들면 중복 회복을 3회 반복해도 불토출이 지속하는 경우))에는, 대체노즐로 대체한 다음에 공정 H를 실시한다. 공정 H의 후에 불토출이 발생되는 것이 발견되는 경우, 공정 G를 반복하고; 여전히 불토출이 발생되는 것이 발견된다면(조건 a에 들어맞는다면), 공정 H를 반복한다. 대체 노즐이 결국 다 소모되었을 경우에는(공정 I), 헤드를 교체하고, 작업을 공정 E로부터 다시 시작한다. 공정 H를 실시하기 위해서, 여기서 이용되는 액체 토출헤드는 동일한 프로브 용액을 토출할 수 있는 여분의 노즐을 대체용 노즐로서 가지고 있다.
불토출이 발생이 없어지면, 예비 묘화(예비 묘화)를 실시하여, 묘화 평가를 실시한다. 묘화 평가는 주로, 착탄 위치, 착탄 면적, 착탄 형상 및 묘화 품질로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 1개의 평가를 포함하고; 평가 결과가 어떤 한계값보다 좋으면, 최종 묘화를 실행한다(공정 F). 이들 평가 항목의 모두에 대해 평가하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 항목 이외의 항목을 부가하여 추가하여도 된다.
묘화 평가의 결과가 한계값보다 나쁜 경우, 예를 들면, 다음의 5가지 대책을 채택한다.
(1) 착탄 위치, 착탄 면적 및 착탄 형상이 랜덤하게 분포되는 경우는, 정밀도가 더 좋은 다른 노즐로 대체하여, DNA 용액 공급으로 복귀한다(공정 J, 공정 H). 대체 노즐을 이용할 수 없는 경우에는, 액체 토출헤드 교환을 실시하고(공정 K, 공정 I), 공정 E로 복귀한다.
(2) 착탄 위치가 어떤 일정한 방향을 따라서 규칙적인 방식으로 분포되는 경우는, 묘화 패턴 화상을 보정하고 예비 묘화를 실시하여 다시 한번 묘화 평가를 실시한다(공정 L). 여전히 개선이 발견되지 않으면, 다른 대체노즐로 대체한다(공정 J, H). 대체노즐을 이용할 수 없게 되면 액체 토출헤드를 교체하고(공정 K, I), 공정 E로 복귀한다.
(3) 착탄 면적이 너무 작은 경우는, 이중 묘화 및 토출량에 의해 조정하고, 예비 묘화를 실시하여 묘화 평가를 다시한번 실시한다(공정 L). 여전히 개선이 발견되지 않으면, 다른 대체노즐로 대체한다(공정 J, H). 대체노즐을 이용할 수 없게 되면 액체 토출헤드를 교체하고(공정 K, I), 공정 E로 복귀한다.
(4) 묘화 품질이 랜덤하게 불량인 경우, 회복 작업을 다시한번 실시하여, 예비 묘화를 실시한다(공정 L). 중복회복이 3회 반복된 후에도, 여전히 묘화품질이 불량이면 다른 대체노즐로 대체한다(공정 J, H). 대체노즐을 이용할 수 없게 되면 액체 토출헤드를 교체하고(공정 K, I), 공정 E로 복귀한다.
(5) 묘화 품질이 어떤 노즐 주변만 불량인 경우에는, (1)과 마찬가지의 처리를 실시한다.
도 2의 (1) 내지 (10)의 참조번호는 다음의 내용을 나타낸다.
1. 불토출 없음
2. 불토출 발생
3. 묘화평가 결과가 한계값 내에 있음
4. 묘화평가 결과가 한계값 외부에 있음
5. 다른 노즐로 대체 가능
6. 다른 노즐로 대체 불가능
7. 묘화패턴 수정불가
8. 묘화패턴 수정가능
9. 토출량 조정가능 및 회복가능
10. 토출량 조정 불가능 및 회복 불가능
도 2의 묘화공정에 의하면, 최종 묘화 후에 제조되는 프로브 어레이를 우량품으로 제한할 수 있다.
본 발명에서는, 담지체상에 이차원 어레이 형태로 배치되는 프로브는, 넓은 의미에 있어서의 종류는 같은 종류로 간주된다. 보다 구체적으로는, 본 발명에서는, 각 프로브는 용액으로서 액체 토출장치로부터 토출할 수 있는 한, 그 프로브 자체의 종류는 한정되지 않고, 프로브 담지체의 사용 목적에 의거하여 선택된다. 또, 본 발명은 담지체상에 프로브를 용액으로서 토출하고 상기 담지체에 부여한 후, 담지체상에 고정할 수 있는 프로브에 대해서 적용된다. 이 요구조건을 만족시키는 프로브로서 예를 들면, DNA, RNA, cDNA(상보적 DNA (complementary DNA)), PNA, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 기타 핵산, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 효소, 효소에 대한 기질, 항체, 항체에 대한 에피토프, 항원, 호르몬, 호르몬 리셉터, 리간드, 리간드·리셉터, 올리고당 및 폴리당을 포함한다. 이들 프로브는 담지체에 결합 가능한 구조를 가지고 프로브를 프로브 용액으로서 토출하고, 담지체에 부여한 다음에, 상기 담지체에 결합 가능한 구조를 이용함으로써 담지체에 결합시키는 것이 바람직하다. 상기 담지체에 결합 가능한 이러한 구조는, 예를 들면, 다음의 유기관능기: 아미노기, 설포히드릴기, 카르복실기, 히드록시기, 산 할라이드(-COX), 할라이드, 아지리딘, 밀레이미드, 숙신이미드, 이소티오시아네이트, 술포닐클로라이드(-SO2C1), 알데히드(-CHO), 히드라진, 요드아세트아미드 등을 프로브 분자에 도입함으로써 형성할 수 있다. 이 경우에, 각종 유기 작용기와 반응하여 공유결합을 형성하고 유기 작용기를 도입하는 구조를 도입하는 처리를 담지체 표면에 미리 실행하는 것이 필요하다.
<실시예>
이하에, 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 첨부도면을 참조하면서 구체적으로 설명한다. 이하에 설명되는 실시예는, 본 발명의 최선의 실시예의 일부이지만, 본 발명은, 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
일본 캐논제 프린터 BJF850용 헤드의 경우(도 3a 및 도 3b 참조)
본 실시예에 이용된 캐논제 프린터 BJF850용 헤드는, 도 3a 및 도 3b에 도시된 바와 같은 노즐구성을 가지고 있다. 도 3a 및 도 3b는 액체 토출헤드의 노즐 통로(토출구)가 배치된 면의 평면도이다.
도 3a는 헤드의 토출구를 도시하는 도면이며, 이 헤드의 경우, 최대 6색을 사용할 수가 있다. 2열의 노즐에는 각각의 색이 할당되어 있고, 각각의 색에 속한 노즐열은 도 3b에 도시된 바와 같이 배치되어 있다. 상기 노즐사이에 600dpi의 균일한 간격으로 배치된 2열의 노즐열을 지그재그 모양으로 배치함으므로써, 주사 방향에 대해서 1200dpi로 기록을 실행하는 것이 가능하다. 이 배치의 타입은 모든 색에 대해 공통이다. 이하, 캐논제 프린터 BJF850용 헤드를 이용하여 실시했다.
또한, 본 실시예에서는, 순수한 물 76.5질량%, 글리세린 7.5질량%, 요소 7.5 질량%, 티오디글리콜 7.5질량% 및 아세틸레놀(E100) 1.0질량%의 용액을 사용하였 다.
우선, 도 2의 묘화 공정에서 불토출을 체크하는 패턴을 도 4에 도시된 바와 같이 형성하였다. 도 4는 담지체상에 각 노즐을 이용해서 형성된 도트의 위치를 나타낸다.
종래는, 사용될 노즐이 고정되어 있고, 그 고정된 노즐의 불토출 체크만을 실시하여, 불토출이 제거될 수 없는 경우는 즉시 헤드를 교체한다(도 5참조). 도 4에서는, 색 1에 대한 전체 256노즐은, 각 열의 첫번째 노즐을 기준으로 하여, 1노즐씩 우측으로 6픽셀에 걸쳐서 이동하고, 7번째 노즐은 상기 첫번째 노즐의 바로 밑에 위치하도록 액체 토출헤드의 노즐 통로면에 배치한 다음에, 도 4에 도시된 바와 같이 불토출을 체크하는 테스트 패턴을 형성하였다. 도 4에서는, 노즐열은 세로 6열로 구성되고, 인접하는 열의 도트사이의 간격(A)은 6픽셀이 되고, 각 열 내의 도트사이의 간격(B)은 6픽셀이 되며 인접한 각 열의 단차(C)는 1픽셀이 된다. 상기 배치를 6색에 각각 할당함으로써 묘화를 실행하고 그에 따라 육안 또는 현미경 관찰에 의해 전체노즐의 불토출 체크를 한 번에 실행할 수 있게 되었다.
또한, 담지체를 유지하는 묘화 장치에 현미경을 구비하여 화상처리 소프트웨어(Image-Pro P1ug: 주식회사 플라네트론사 제품)를 이용하여, 화상 취득으로부터 불토출 노즐 체크를 자동화함으로써, 전체노즐의 불토출 체크에 필요한 시간을 단축할 수가 있었다.
예를 들면, 담지체상에 도 6a에 도시된 바와 같이 도트 간격이 6픽셀로 일정하게 12도트×12도트를 각각 가진 각 색의 2개의 매트릭스를 한번의 스캔으로 묘화하고자 하는 경우, 각 색에 대해서 전체 256노즐 중에 6N+1(N=0 내지 11 및 22 내지 33)번째의 노즐(도 4에 도시된 도트 열의 가장 좌측열을 형성하는 노즐열로부터 선택된 노즐)을 사용한다. 종래에는 1개의 색에 불토출이 발견되면, 즉시 헤드를 교체하였다. 그러나, 본 발명에서는, 전체 노즐의 불토출을 체크하고 있으므로, 색 5에 불토출이 발견되어, 사용 불가능한 노즐의 세트인 경우에도, 다른 5개의 노즐 세트의 사용 가능한 노즐을 대체할 수 있으므로, 헤드의 작동수명을 연장할 수 있다. 여기서 노즐 세트라고 하는 것은, 도 4에 도시된 세로 1열의 노즐의 한 세트를 의미하고, 각 색에 대해 6세트가 존재한다(도 6b참조).
다음에, 예비 묘화에 대해서 이하 설명한다. 각 색에 대해 노즐세트를 도 7에 도시된 바와 같이 할당하여 묘화한다. 6세트의 노즐세트가 각각의 색에 할당되고 각각의 세트는 최대 42도트를 가진다. 이들 노즐세트를 이용해서 주주사 방향을 따라서 6픽셀 간격으로 42도트를 가진 묘화를 실시하면, 42 ×42도트의 매트릭스가 묘화된다. 각 색에 대해 6세트의 노즐이 할당되므로 6매트릭스가 묘화되고 6색에 대해서는 36 매트릭스가 묘화된다. 묘화작업 후에 36 매트릭스의 화상을 취득하고, 묘화평가를 실시한다. 이 방식으로, 각 색에 대한 각 노즐 세트의 묘화 정밀도를 평가할 수 있으므로, 가장 좋은 노즐열을 선택함으로써 묘화를 할 수가 있다. 묘화 평가에서는, 착탄 위치, 착탄 면적, 착탄 형상 및 묘화 품질을 평가한다.
다음은, 도 6a 및 도 6b에 도시된 바와 같이 묘화를 실시하고자 의도된 경우에 대한 예비 묘화를 이하에 설명한다.
6세트의 노즐이 각 색에 할당되고, 도 6a 및 도6b의 경우에 사용될 노즐 세트의 조합에서는, 각 색마다 6세트가 이용 가능하다. 도 6a 및 도6b에서는, X좌표 축은 주사 방향과 평행이고, Y좌표 축은 노즐세트와 평행이다. 각 색의 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)의 Y좌표를 같게 함으로써 묘화하고자 의도된 경우는, 도 6a 및 도 6b에 도시된 바와 같이 전체색의 6조합이 있다. 보다 구체적으로는, 도 6a 및 도 6b에 도시된 각각의 매트릭스 (A) 내지 (F)는, 각 색을 가지는 노즐세트(세로 열)로서 동일한 열(예를 들면 가장 우측 열)을 선택함으로써 형성된 것이다. 한편, 각 색의(A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)의 Y 좌표를 같게 하지 않은 경우는, 전체 색의 조합의 수는 36이 된다. 또한, 위쪽의 매트릭스와 아래 쪽의 매트릭스 사이의 간격(G)은 66픽셀이고 전체 색에 대해서 그 간격은 같게 되어 있다. 이하에는, Y좌표를 같게 한 경우에 대해 묘화 평가를 실시하였다.
묘화 평가에 사용된 예비 묘화용 테스트 패턴은, 도 7에 나타낸다. 도 7은, 색 1의 경우를 대표적인 예로서 도시한다. 도 7의 A 내지 F는 각각의 노즐세트(세로 열)에 의해 형성된 도트 그룹을 나타낸다. 구체적으로는, 세로 열의 상부의 노즐 군에 의해 형성된 도트 군은 상부 행(A1 내지 Fl)에 도시되는 반면에, 세로 열의 하부의 노즐군에 의해 형성된 도트 군은 하부 행(A2 내지 F2)에 도시되어 있다. 또한, 도트 사이의 간격이 6픽셀인 12 ×12도트의 매트릭스의 합계수를 나타낸다. 도 7에 도시된 (H), (I), (J), (K), (L) 및 (M)의 Y좌표는, (H)의 Y좌표로부터 연속적으로 1픽셀씩 아래 쪽으로 이동된다. X 좌표에 대해서는, 노즐의 6세트의 조합에 의해 각각 묘화된 인접한 매트릭스 사이의 간격(12픽셀 이상), 즉 A1과 B1, B1과 C1, C1과 D1, D1과 E1 및 E1과 F1이 서로 판별할 수 있는 거리가 되는 것이 바람직하다(A2, B2, C2, D2, E2 및 F2도 마찬가지로 적용된다).
이 예비 묘화용 테스트 패턴을 합성석영 유리기판에 묘화한 후, 현미경을 이용해서 각 매트릭스의 묘화된 화상을 해석 가능한 데이터로서 취득하였다. 이와 같이 얻은 묘화된 화상 데이터를 화상처리 소프트웨어를 이용해서 해석하여, 각 도트의 무게중심 XY좌표, 도트 면적 및 각 도트의 반경비를 수치로서 취득하였다.
이점에 대해서, 예를 들면, 상기 색의 배치를 이용함으로써, 다른 색에 대해서 다른 프로브 용액을 배치하는 경우에, 합계 6종류의 스폿을 배치하는 것이 가 능하다.
또한, 묘화 평가에 사용되는 기판은, 합성석영 유리기판일 필요는 없고, 이 담지체와 마찬가지의 저렴한 재질로 이루어진 기판을 사용할 수 있다.
이제, 각 평가 항목 및 얻은 결과의 상세를 이하에 설명한다.
(1-1) 착탄 위치
화상처리 소프트웨어에 의해 얻은 각 매트릭스의 XY좌표(X, Y)의 무게중심은 최소 이승법을 이용해서 θ보정을 행한다(도 8a 및 도8b 참조). 현미경을 이용해서 상기 묘화된 화상은, 도 8a에 도시된 바와 같이 될 수 있는 경우와 같이 기울어진다. 이러한 기울기를 도 8b에 도시한 바와 같이 보정하여, 좌표변환을 실시한다. 좌표 변환된 각각의 좌표는 (XN, YN )로 표현된다.
좌표변환 후, 각 매트릭스의 무게중심위치(Xg, Yg)를 얻고 이들 좌표로부터 이상 격자 좌표를 작성한다. 도 7의 묘화 패턴의 경우에서는, 이상 격자 좌표(Xr, Yr)는, 다음의 식 1 및 식 2와 같이 표현된다.
Xr = Xg + 127.2 ×r {( r=±(N+1/2) ( N = 0 ~ 5)} 식 1
Yr = Yg + 127.2 ×r {(r=±(N+1/2) ( N = 0 ~ 5)} 식 2
144개의 이상 격자 좌표(Xr, Yr)가 있다(도 9참조). 도 9에서, 도트는 격자점 상에 발견된다. 이 이상 격자 좌표와 좌표변환된 실제 좌표(XN, YN)의 차이로부터, 묘화시의 착탄 위치의 이상 격자 좌표로부터 편향 크기를 얻을 수 있다.
1 매트릭스로부터 144 도트의 편향크기를 알 수 있고, 주사 방향을 따라서 묘화된 각 도트(X축 방향을 따라서 뻗어있는 각각의 행)는, 동일한 노즐에 의해 묘화된다. 따라서 착탄 평가의 방법으로서는, 묘화에 사용된 노즐(1 매트릭스당 12노즐)의 주사 방향을 따른 Y축방향의 변동(도 10의 "a": 변동 a)과 묘화에 사용된 노즐의 주사 방향에 대해서 수직인 노즐열방향을 따른 X축방향의 변동(도 10의 "b": 변동 b)을 얻고; 각 12행의 3 σ값과 각 12열의 3 σ값을 평균하고, 이와 같이 얻은 평균값에 의거하여, 각 매트릭스의 변동을 평가하였다. A1과 A2, B1과 B2, C1과 C2, D1과 D2, E1과 E2 및 F1과 F2 각각의 쌍은, 동일한 노즐의 세트를 이용해서 묘화되고, 따라서 한 쌍의 블록 2개 중의 어느 쪽이 한계값 보다 정밀도가 나쁜 경우에는, 낮은 정밀도를 가진 노즐 세트는 사용되지 않는 것으로 평가하였다. 관련된 한계값은 17.0㎛이다. 표 1에 정의된 기호를 이용해서 표 2에 착탄 정밀도의 평가 결과를 나타낸다(표 2의 각 기호는, 한 세트의 노즐로 묘화한 2개의 블록에 대한 평가값을 평균함으로써 얻은 결과를 나타낸 것에 유의해야 한다(표 1: 착탄 정밀도의 기호, 표 2. 착탄 위치의 평가 결과 참조)).
착탄 정밀도의 기호
기호 착탄 정밀도 평가결과의 범위
◎ 0㎛ 내지 6.9㎛
○ 7.0㎛ 내지 11.9㎛
△ 12.0㎛ 내지 16.9㎛
× 17.0㎛ 이상
착탄위치 평가의 결과
색 1A 색 1B 색 1C 색 1D 색 1E 색 1F
변동 a ◎ ◎ ◎ ◎ ○ ○
변동 b ○ ○ ○ ○ △ △
색 2A 색 2B 색 2C 색 2D 색 2E 색 2F
변동 a △ ○ ○ ○ ○ ○
변동 b △ △ △ ○ ○ △
색 3A 색 3B 색 3C 색 3D 색 3E 색 3F
변동 a △ ○ ○ ○ ○ ○
변동 b ○ ○ △ △ ○ ○
색 4A 색 4B 색 4C 색 4D 색 4E 색 4F
변동 a ○ ○ × ○ ○ ○
변동 b ○ ○ × ○ △ ○
색 5A 색 5B 색 5C 색 5D 색 5E 색 5F
변동 a × ○ ○ ○ ○ ○
변동 b × △ △ △ △ △
색 6A 색 6B 색 6C 색 6D 색 6E 색 6F
변동 a × × ○ × ○ ○
변동 b × × △ × △ ○
이상의 결과로부터, 한계값 보다 정밀도가 좋은 노즐열의 조합은, E와 F의 노즐열이 되는 것을 알았다.
(1-2) 착탄 면적
화상 처리 소프트웨어를 이용해서 각 매트릭스로부터 얻은 착탄 면적(도트 면적)을 다음과 같이 평가했다.
각 매트릭스마다 착탄 면적의 평균값을 얻고 그 변동(3σ 값)을 산출하였다. 착탄 위치의 경우와 마찬가지로, 동일한 노즐세트의 평균값 및 변동을 평균하여 평가에 이용하였다. 평가방법으로서는, 각 노즐세트의 3σ 값을 각 노즐세트의 평균값으로 나누어서, 이와 같이 얻은 값을 평가에 이용하였다. 한계값은 0.25 이하로 설정한다. 이하 평가 결과를 나타낸다(표 3. 착탄면적의 평가 결과 참조).
착탄 면적의 평가 결과
A B C D E F
색1 0.18 0.18 0.17 0.17 0.17 0.21
색2 0.17 0.12 0.15 0.17 0.19 0.20
색3 0.15 0.14 0.18 0.21 0.16 0.20
색4 0.21 0.18 0.19 0.20 0.20 0.23
색5 0.21 0.17 0.16 0.19 0.27 0.21
색6 0.18 0.18 0.17 0.17 0.18 0.18
노즐열의 평균 0.18 0.16 0.17 0.19 0.20 0.21
표 3에 나타난 결과는 정밀도 순서로 정렬하여, B > C > A > D > E >F의 평가 결과를 얻었다.
(1-3) 착탄 형상
화상 처리 소프트웨어를 이용해서 각 매트릭스로부터 얻은 반경비의 이용에 의해 이하와 같이 착탄 형상을 평가하였다.
각 매트릭스마다 반경비의 평균값을 얻고 그 변동(3σ 값)을 산출하였다. 착탄 위치의 경우와 마찬가지로, 동일한 노즐세트의 평균값 및 변동을 평균하여 평가에 이용하였다. 평가방법으로서는, 각 노즐세트의 3σ 값을 각 노즐세트의 평균값으로 나누어서, 얻은 값을 평가에 이용하였다. 한계값은 0.25 이하로 설정한다(표 4. 착탄형상의 평가의 결과 참조). 또한, 반경비가 1.4 이상인 도트를 형상의 비정상이라고 판단하여, 이러한 비정상 도트의 개수를 카운트 하였다. 그 한계값은 각 도트마다 0.2로 설정한다. 이하에 평가 결과를 나타낸다(표 5. 반경비 1.4 이상인 개수 참조).
착탄형상 평가의 결과
A B C D E F
색1 0.17 0.19 0.18 0.16 0.14 0.15
색2 0.17 0.17 0.19 0.18 0.15 0.18
색3 0.17 0.18 0.18 0.17 0.14 0.16
색4 0.19 0.18 0.20 0.18 0.17 0.18
색5 0.22 0.17 0.19 0.20 0.18 0.17
색6 0.22 0.20 0.25 0.20 0.19 0.18
노즐열의 평균 0.19 0.18 0.20 0.18 0.16 0.17
반경비 1.4 이상인 개수
A B C D E F
색1 12 1 1 0 4 2
색2 2 2 3 13 5 2
색3 2 7 2 2 2 1
색4 30 14 29 20 32 19
색5 26 5 5 7 5 11
색6 23 23 44 18 17 22
노즐열의 평균 15.5 8.7 14 10 10.8 9.5
1도트당 평균값 0.11 0.06 0.1 0.07 0.08 0.07
표 4의 결과를 정밀도 순서로 정렬하여, E > F > B = D > A > C의 평가결과를 얻었다. 표 5에 나타낸 결과를 정밀도 순서로 정렬하여 B > F > D > E > C > A의 평가 결과를 얻었다.
(1-4) 묘화 품질
여기서 말하는 묘화 품질은 묘화 후의 묘화된 화상의 관찰에 의거한 평가를 의미하는 것으로, 보다 구체적으로는, 도 11에 도시된 바와 같이, 의도적으로 묘화된 도트 또는 화상 이외의 부분에서 발견된 미세 도트 및 불량 도트의 개수를 카운트 하고 이들 개수를 한계값으로 참조하여 각 매트릭스를 등급분류 하기위해 이용하는 것을 의미한다. 표 6에는 등급분류의 한계값을 나타내고, 표 7에는 평가의 결과를 나타낸다. (표 6: 묘화 품질의 등급분류를 위한 한계값, 표 7: 묘화 품질 평가의 결과 참조)
묘화 품질의 등급분류를 위한 한계값
등급 등급분류를 위한 한계값
A 등급 D 및 E의 조건을 만족하지 않고, 도트 직경의 3배의 직경을 가진 동심원의 영역 이내에 미세 도트를 각각 포함하는 도트의 수가, 정상도트 수의 5% 미만인 것.
B 등급 D 및 E의 조건을 만족하지 않고, 도트 직경의 3배의 직경을 가진 동심원의 영역 이내에 미세 도트를 각각 포함하는 도트의 수가, 정상도트 수의 5%이상 20%미만인 것.
C 등급 D 및 E의 조건을 만족하지 않고, 도트 직경의 3배의 직경을 가진 동심원의 영역 이내에 미세 도트를 각각 포함하는 도트의 수가, 정상도트 수의 20%이상인 것.
D 등급 E의 조건을 만족하지 않고, 도트 반경의 3배의 직경을가진 동심원의 영역 이내에 포함된 미세 도트의 수가, 10개 이상인것. 매트릭스 내에 미세 도트가 산포된 경우 양 매트릭스 모두 D로 등급분류한다. 또한, 도트 직경의 3배 이상의 반경을 가진 동심원의 영역 이내에 3 점이상의 미세 도트를 각각 포함하는 도트의 수가, 정상 도트의 수의 10% 이상에 이를 것.
E 묘화를 패턴에 따라 실행하지 못하는 경우. 불량 도트의 수가 정상도트의 수의 5%이상인 것.
묘화 품질평가의 결과
A B C D E F
색1 B A A A A A
색2 A A A A A A
색3 A A A A A A
색4 A A A A A A
색5 A A A A A A
색6 A A A A A A
노즐열의 평균 B A A A A A
표 7에 나타난 결과를 정밀도 순서로 정렬하여 B = C = D= E= F > A의 평가 결과를 얻었다.
(1-1)의 평가 결과로부터, 노즐열 E와 노즐열 F의 정밀도가 만족할 만하다는 것과, 노즐열 A, 노즐열 B, 노즐열 C 및 노즐열 D의 정밀도는 한계값을 넘는 것을 알았다. (1-2) 내지 (1-4)의 평가 결과에서는, E와 F 사이의 비교에 의해 E의 정밀도가 F의 정밀도 보다 좋은 것이 밝혀졌다.
이상의 결과에 의거하여, 노즐열 E의 이용에 의해 프로브 어레이를 제조하였고, 결과적으로 한계값 보다 정밀도가 좋은 우량품의 DNA 칩을 제조할 수 있었다. 또, 노즐열 F의 이용에 의해 프로브 어레이를 제조하였고 결과적으로, 한계값 보다 정밀도가 좋은 우량품의 DNA 칩을 제작할 수 있었다. 게다가 (1-1) 내지 (1-4)와 같은 평가를 실시하여 노즐열 중의 어느 하나의 노즐열의 묘화 정밀도가 한계값 보다 나빠졌을 경우에, 헤드를 교체하였다.
결과적으로, 우량품(물품)인 프로브 어레이만을 제조할 수 있게 되어, 제품 수율이 향상되는 것이 가능하게 되고, 동시에 헤드 교환의 적절한 시기도 정확하게 알 수가 있게 된다.
또, 담지체를 유지하는 묘화장치에 현미경을 부착하여 화상처리 소프트웨어 (Image-Pro P1us: 주식회사 플라네트론제)의 이용에 의해 상기 착탄정밀도 평가, 착탄면적 평가, 착탄형상 평가 및 묘화품질 평가의 모든 평가를, 묘화된 화상 취득으로부터 정밀도 조사까지 자동화하고; 이 방식으로, 묘화 평가에 걸리는 시간을 단축가능하게 되고, 동시에 한층 더 우량품의 프로브 어레이를 제작할 수 있게 되어, 제품 수율이 향상되고, 헤드 교환의 적절한 시기도 정확하게 알 수 있게 되었다.
<실시예 2>
멀티 노즐 헤드의 경우
멀티 노즐 헤드는, 최대 1024가지 색의 다른 용액을 1번에 묘화할 수 있는 잉크젯 헤드를 의미한다. 도 12에 도시된 바와 같이, 노즐의 배치가 되고, 각 노즐의 간격은 상하 방향을 따라서 또는 측면 방향을 따라서 2.88mm이다. 이하, 멀티 노즐헤드를 이용하여, 도 2의 묘화공정을 설명한다.
또, 본 실시예에서는, 순수한 물 76.5질량%, 글리세린 7.5질량%, 요소 7.5 질량%, 티오디글리콜 7.5질량%, 아세틸레놀(E100) 1.0질량%로 구성된 용액을 사용하였다.
우선, 도 2의 묘화 공정에서 불토출을 체크하는 테스트 패턴을 도 13에 도시된 바와 같이 형성했다.
도 13에서는, 1024개의 노즐을 8 ×8도트의 어레이에 분할하여, 각 도트 사이의 간격은 6픽셀이 되고, 어레이 사이의 간격은 30픽셀이 되어, 1노즐 1도트씩의 방식으로 묘화하는 패턴이다. 묘화 후에 육안으로 불토출 체크를 하기 쉽게 하였다.
이 불토출을 체크하는 테스트 패턴에 의거하여, 헤드의 전체노즐에 대한 불토출 체크를 실시할 수 있으므로, 미리 사용 불가능한 노즐과 사용 가능한 노즐을 판별할 수 있게 되었다. 제조될 DNA 칩은, 헤드의 전체노즐 수와 다른 용액 수가 상이하게 되도록 하는 조건하에 몇몇의 경우에 헤드를 사용하고, 따라서, 수개의 노즐이 토출에 실패하는 경우에도, 불토출 노즐을 불토출이 없는 사용 가능한 다른 노즐로 대체하는 것이 가능하다. 이하, 헤드의 전체 노즐수와 다른 용액수가 상이한 조건하에서 헤드를 사용하는 경우에 대해서 설명한다.
불토출을 체크하는 테스트 패턴을 합성석영 유리기판에 묘화한 결과, 불토출 노즐의 수는 4개였다. 이 4개의 노즐을 중복 회복해서 불토출 체크를 반복하였지만, 개선되지 않았기 때문에 이들 노즐을 사용 불가능한 것으로 판단했다.
또, 담지체를 유지하는 묘화장치에 현미경을 부착하여 화상처리 소프트웨어 (Image-Pro P1us: 주식회사 플라네트론제)를 이용에 의해, 화상 취득으로부터 불토출 노즐의 체크 까지를 자동화 하였기 때문에, 전체노즐의 불토출 체크에 걸리는 시간을 단축할 수 있었다.
다음으로, 불토출이 없는 노즐의 예비 묘화를 실시하고, 본 경우에, 최종 묘화로 사용하는 색은 676색이다. 도 14에 도시된 바와 같이, 매트릭스를 최종 묘화로 묘화하는 의도이기 때문에, 이용된 예비 묘화용 테스트 패턴은 도 14의 패턴과 같은 것으로 형성하였다. 도 14는, 26도트 ×26도트의 매트릭스이고, 각 도트 사이의 간격은 180㎛이다. 1노즐 1도트 방식으로 묘화를 하였으나, 본 경우에는 불토출 노즐이 4개 발견되었으므로, 이 불토출 노즐에 의해 묘화될 위치의 묘화는 다른 노즐로 대체하였다. 도 15에서는, 사선영역이 대체 노즐에 의해 사용 가능한 부분이고, 사선영역에는 344개의 노즐에 대응한다. 도 14에 도시된 예비 묘화용 테스트 패턴을 합성석영 유리기판에 16개의 매트릭스의 한 세트로서 묘화한 다음에, 현미경을 이용해서 각 매트릭스의 화상을 취득하였다.
화상처리 소프트웨어를 이용해서 각 묘화된 화상을 해석하여, 각 도트의 무게중심 XY좌표와 도트 면적 및 반경비에 대한 수치를 얻었다.
또, 묘화평가에 사용되는 기판은, 합성석영 유리기판일 필요는 없고, 이 담지체와 마찬가지인 저렴한 재질로 형성된 기판도 가능하다.
이하, 각 평가항목의 상세와 얻은 결과를 설명한다.
(2-1) 착탄 위치
화상처리 소프트웨어를 이용해서 얻은 각 매트릭스의 무게중심 XY좌표(X, Y)에, 최소 이승법을 이용해서 θ보정을 행하고, 실시예 1의 (1 -1)과 마찬가지로 좌표변환을 실시했다. 좌표변환 후의 각 도트의 좌표를 (XN,YN )로 나타낸다.
좌표 변환 후에, 실시예 1의 (1-1)과 마찬가지로 각 매트릭스의 무게중심 위치(Xg, Yg)를 얻고, 이들 좌표로부터 이상 격자 좌표를 작성한다. 금회의 경우마다, 이상 격자 좌표(Xr, Yr)는, 식 3, 식 4와 같이 표현된다.
Xr = Xg + 180 ×r {( r=±(N+1/2) ( N = 0 ~ 12)} 식 3
Yr = Yg + 180 ×r {( r=±(N+1/2) ( N = 0 ~ 12)} 식 4
이 이상 격자 좌표( XT, YT )와 좌표변환 후의 실제 좌표( XN, YN )사이의 차로부터, 묘화시의 착탄 위치의 이상 격자 좌표로부터 편향크기를 얻을 수 있다. 본 경우에서는, 1매트릭스로부터 676도트의 편향크기를 알 수 있다. 전체로 16매트릭스가 있기 때문에, 원칙적으로는 1노즐당 16 도트의 데이터를 얻을 수가 있다. 이 16 도트의 X방향 및 Y방향에 대한 편향크기로부터 얻은 3σ값이, 각각 X방향 변동과 Y방향 변동으로서 평가에 이용되였다. 한계 값은 ±20㎛이다. 결합된 편향크기가 한계값 이내의 들어가는 노즐은 우량품 노즐이라고 판단하고, X방향 또는 Y방향의 결합된 편향크기 또는 X방향과 Y방향 양쪽 모두의 결합된 편향크기가 한계값 보다 정밀도가 나쁜 경우에, 그 노즐은 불량 노즐이라고 판단하였다(표 8. 멀티 노즐헤드에서의 착탄 위치의 평가의 결과 참조).
멀티 노즐 헤드에 의한 착탄 위치의 평가 결과
도트의 수
우량품 노즐(한계값내) 673
불량 노즐(한계값 이외) 랜덤으로 산포되는것 2
한 방향으로 이동되는것 1
표 8에 나타낸 평가 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 우량품 노즐의 수는 673개이었다. 3개의 불량 노즐이 있고, 3노즐 중의 2노즐은 랜덤한 방향으로 편향된 착탄 위치가 나타나는 반면에, 나머지의 1개의 노즐은 일정 방향으로 편향된 착탄 위치가 나타나 있었다. 따라서, 랜덤한 방향으로 편향을 나타내는 2개의 노즐은 다른 노즐로 대체하고, 일정 방향으로 편향을 나타내는 1개의 노즐은 묘화 패턴에 보정을 행한 다음에; 다시 한번 예비 묘화를 실시하여 착탄위치에 대한 평가를 실시하고, 676개의 노즐 모두 한계값 이내가 된 것을 알았다.
(2-2) 착탄 면적
화상처리 소프트웨어를 이용해서 각 매트릭스로부터 얻은 착탄 면적(도트면적)을 다음과 같이 평가하였다. 16매트릭스가 있으므로, 각 노즐은 16개의 면적의 값을 가진다. 이들 16개 면적의 값의 평균값이, 한계값 이외의 경우에는 관계된 노즐은 불량 노즐로서 판단하였다. 이하 착탄면적 평가의 결과를 항목에 의하여 나타낸다. 상기 한계값은 1400㎛2 < 각 노즐의 평균 면적[㎛2 ] < 2000㎛2 가 되도록 한다(표 9: 멀티 노즐헤드에 대한 착탄 면적 평가의 결과 참조).
멀티 노즐 헤드에 대한 착탄면적의 평가 결과
도트의 수
우량품 노즐(한계값 내) 674
불량 노즐(한계값 이외) 2
표 9에 나타낸 결과로부터, 전체 676 노즐중에 674 노즐이 한계값 내이며, 따라서, 이들 노즐은 우량품 노즐이었다.
또, 2 도트는 한계값 이외(800㎛2, 920㎛2 )이고, 따라서, 불량 노즐이었다. 불량 노즐이라고 평가된 2 노즐은, 양자 모두 면적이 한계값 보다 작았기 때문에, 토출량을 조정하고; 다음에 착탄 면적 평가에 대해서 다시 한번 예비 묘화를 실시하여, 676 노즐 모두가 한계값 내가 된 것을 알았다. 이 경우에, 반복된 예비 묘화는, 상기 (2-1)과 동시에 실행되었다.
(2-3) 착탄 형상
화상처리 소프트웨어를 이용해서 각 매트릭스로부터 얻은 반경비의 이용에 의해 이하와 같이 착탄 형상을 평가하였다.
각 노즐마다, 도트가 1.4이상의 반경비를 가진 경우에, 그 도트를 비정상 형상이라고 판단하고, 이러한 비정상 도트의 개수를 카운트하였다. 한계값은 1도트당 0.2로 설정하였다. 이하 노즐의 결과를 항목에 의해서 나타낸다(표 10 반경비 평가의 결과 참조).
반경비 평가의 결과
도트의 수
우량품 노즐(한계값 내) 675
불량 노즐(한계값 이외) 1
표 10에 나타낸 결과로부터, 전체 676개의 노즐 중 675개의 노즐이 한계치 내에 있으며, 따라서, 이들 노즐은 우량품 노즐이다.
또, 1개의 노즐은 한계치 이외(0.23)에 있어, 불량 노즐이었다. 불량 노즐로 평가된 1개의 노즐을 다른 노즐로 대체하고, 반경비 평가에 대해서 예비 묘화를 다시 한번 실시하고, 그 결과, 676개의 노즐 모두가 한계값 이내에 있는 것을 알았다. 이 경우에, 반복된 예비 묘화는, 상기 (2-1) 및 (2-2)와 동시에 실행되었다.
(2-4) 묘화 품질
실시예 1의 (1-4)와 마찬가지의 의미로 묘화 품질을 평가하지만, 등급분류 (rank)의 정의가 실시예 1과 다소 다르므로, 등급분류에 대한 한계값을 표 11에 나타낸다. 이번 경우는, 매 노즐마다 묘화 품질을 평가하고, 등급분류가 C, D 및 E인 경우는, 가능한 한 그 노즐을 사용하지 않고, 다른 노즐로 대체하였다(표 11: 묘화 품질의 등급분류를 위한 한계값 참조). 평가결과는 표 12에 나타낸다(표 12: 묘화품질 평가의 결과).
묘화 품질의 등급분류를 위한 한계값
등급 등급분류를 위한 한계값
A 등급 D 및 E의 조건을 만족하지 않고, 도트 직경의 3배의 직경을 가진 동심원의 영역 이내에 미세 도트를 각각 포함하는 도트의 수가, 정상도트 수의 5%미만인 것.
B 등급 D 및 E의 조건을 만족하지 않고, 도트 직경의 3배의 직경을 가진 동심원의 영역 이내에 미세 도트를 각각 포함하는 도트의 수가, 정상도트 수의 5%이상 20%미만인 것.
C 등급 D 및 E의 조건을 만족하지 않고, 도트 직경의 3배의 직경을 가진 동심원의 영역 이내에 미세 도트를 각각 포함하는 도트의 수가, 정상도트 수의 20% 이상인 것.
D 등급 E의 조건을 만족하지 않고, 도트 직경의 3배 이상의 직경을 가진 동심원의 영역 이내에 3 점이상의 미세 도트를 각각 포함하는 도트의 수가, 정상 도트의 수의 10%이상에 이르를것.
E 묘화를 패턴에 따라 실행하지 못하는 경우. 불량 도트의 수가 정상도트의 수의 5% 이상인 것.
묘화 품질의 평가 결과
등급 도트의 수
A 672
B 3
C 1
D 0
E 0
표 12에 나타낸 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 676개의 노즐 중 672개의 노즐이 A 등급, 3개의 노즐이 B등급, 1개의 노즐이 C등급이었다. C등급의 노즐은 가능한 한 사용하고 싶지 않기 때문에, 그 노즐을 다른 회복을 행한 다음에 재차 예비 묘화를 실시하고; 그 결과 관련된 노즐이 B등급이 되었다. 이 경우에서, 반복된 예비 묘화는, 상기 (2-1) 내지 (2-3)과 동시에 실행되었다.
이상의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 (2-1) 내지 (2-4)에서 얻은 결과를 피드백시켜 최적인 노즐을 선택하고, 다음에, 최종묘화를 실행하여, 한계값보다 정밀도가 좋은 프로브 어레이를 제조할 수 있었다. 게다가 (2-1) 내지 (2-4)와 같은 평가를 실시하여 평가 결과가 한계값 보다 나쁘기 때문에 다른 노즐을 대체하고 싶지만, 대체 노즐을 이용할 수 없을 경우에는 액체 토출 헤드를 교체하였다.
이들 결과에 의거하여, 우량품만의 프로브 어레이를 제작할 수 있고; 보다 구체적으로는, 상기 형성된 화상에서, 착탄면적의 변동이 ±25% 이하이고, 이상격자 위치로부터 평균 편향크기가 ±15% 이하인 프로브 어레이를 제조할 수 있다. 이러한 프로브 어레이에 의해 각 도트 간의 한층 더 정확한 상대 비교를 할 수 있게 된다. 이상 격자로부터 편향크기가 작은 것에 의해 형광성 관측을 포함한 화상분석을 상대적으로 용이하게 실행할 수 있다.
또, 상기 제조방법에 의하면, 제품 수율이 향상되고, 액체 토출 헤드 교환의 시기도 정확하게 알 수 있게 되었다.
또한, 전체 노즐의 묘화 정밀도의 평가를 미리 실시한 후, 정밀도가 만족스러운 노즐을 선택한 후에 액체 토출헤드에 프로브 용액을 공급함으로써, 불토출 체크로부터 예비 묘화까지가 순조롭게 진행되고; 예비 묘화 평가에서, 대체 노즐을 할당하여 반복된 평가를 행할 경우에, 효율적으로 대체노즐이 선택되어, 최종 묘화를 실시할 수 있는 것을 확인할 수 있었다.
또, 담지체를 유지하는 묘화장치에 현미경을 부착하여 화상처리 소프트웨어(Image-Pro P1us: 주식회사 플라네트론제)를 이용해서, 상기의 착탄정밀도 평가, 착탄면적 평가, 착탄형상 평가 및 묘화품질 평가의 모든 평가를, 화상 취득으로부터 정밀도 조사까지의 작동을 자동화하고; 이 방식으로, 묘화평가에 필요한 시간을 단축하는 동시에 우량품의 프로브 어레이를 제작할 수 있게 되어, 제품 수율이 향상되고, 헤드 교환의 적절한 시기도 정확하게 알 수가 있게 되었다.
본 발명은 상기 실시예에 한정되는 것이 아니고. 다양한 변경 및 수정이 본 발명의 정신과 범위 내에서 가능하다. 따라서, 다음의 청구항은 본 발명의 범위를 공중에 알리기 위하여 작성된다.
본 발명에 의하면, 이상의 평가방법을 포함한 묘화방법 및 프로브 어레이 제조방법에 의해, 프로브 어레이 제조의 제품 수율이 향상된다. 또, 노즐을 선택함으로써, 액체 토출 헤드의 교환시기를 연장시킬 수가 있어 비용의 삭감이 가능하게 되었다. 게다가 언제 액체 토출헤드를 교환해야 할 것인가의 시기를 아는 것이 가능해진다.

Claims (16)

  1. 독립한 복수의 프로브를 고정한 영역이 배열된 제 1화상이 묘화된 기판을 갖고 있는 프로브 담지체의 제조방법에 있어서,
    (i) 복수의 액체토출부를 갖춘 액체토출헤드를 이용해서 해당 액체토출부의 각각으로부터 프로브 용액을 제 1조건하에서 제 1기판 상에 토출함으로써 예비화상을 형성하는 공정;
    (ii) 상기 예비화상의 묘화 정밀도가 미리 설정된 한계치에 합치하고 있는지의 여부를 평가하여, 합치하고 있을 경우에는 상기 공정(i)에 이용한 액체토출헤드의 해당 액체토출부로부터 프로브 용액을 상기 제 1조건하에서 제 2기판상에 토출함으로써 제 1화상을 형성해서 해당 프로브 담지체를 제조하고, 합치하고 있지 않은 경우에는 하기 (a) 내지 (e)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 공정을 강구한 후, 상기 공정(i)을 반복하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로프 담지체의 제조방법:
    (a) 상기 공정(i)에서 이용된 액체토출부를 다른 액체토출부로 치환하는 공정;
    (b) 상기 공정(i)에서 이용된 액체토출헤드를 다른 액체토출헤드로 치환하는 공정;
    (c) 상기 제 1조건에 있어서의 예비화상 묘화용의 묘화패턴을 수정하는 공정;
    (d) 상기 독립한 영역 중의 1개의 형성에 이용하는 프로브용액의 양을 조정하는 공정; 및
    (e) 상기 공정(i)에서 이용된 액체토출부의 회복을 행하는 공정.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 상기 액체토출헤드는, 상기 프로브용액을 상기 액체 토출유닛으로부터 토출하기 위한 열에너지 발생체를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 담지체의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 프로브는, DNA, RNA, cDNA, PNA, 올리고 뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 기타 핵산, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 효소, 효소에 대한 기질, 항체, 항체에 대한 에피토프, 항원, 호르몬, 호르몬 리셉터, 리간드, 리간드 리셉터, 올리고당 및 폴리당으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 프로브 담지체의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 공정(i) 전에 이하의 공정(iii)을 더 포함하고, 상기 공정(iii)은 공정(i)에서 사용할 액체토출헤드의 각 액체토출유닛으로부터의 토출이 양호한지의 여부를 체크하고, 이 체크결과에 따라, 필요한 경우 상기 액체토출헤드의 조정을 행하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 담지체의 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 공정(iii)은, 상기 액체 토출헤드의 전체 액체 토출유닛 또는 소정의 부분의 액체토출유닛의 불토출을 체크하기 위한 불토출 체크 패턴을 상기 담지체에 묘화함으로써 행하는 것을 특징으로 하는 프로브 담지체의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 공정(i)에 있어서의 예비 화상은 액체토출헤드의 묘화 정밀도를 평가하기 위한 테스트 패턴인 것을 특징으로 하는 프로브 담지체의 제조방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 테스트패턴은 액체토출헤드의 액체토출유닛의 묘화 정밀도를 평가하기 위한 패턴인 것을 특징으로 하는 프로브 담지체의 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 공정(ii)에 있어서의 묘화 정밀도의 평가는 광항계를 통해서 상기 예비 묘화에 사용하는 테스트 패턴의 화상을 형성하고, 상기 화상 위에 착탄된 액체방울의 착탄위치, 착탄형상, 착탄면적 및 묘화 품질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 항목을 평가함으로써 실행되는 것을 특징으로 하는 프로브 담지체의 제조방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 각 항목의 평가에서의 품질 판단은, 소정의 한계값과의 대비에 의해 행해지는 것을 특징으로 하는 프로브 담지체의 제조방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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