WO2002085833A1 - Procede de preparation d'acide 2-benzyl-succinique a activite optique et de monamides de l'acide 2-benzyl-succinique a activite optique - Google Patents

Procede de preparation d'acide 2-benzyl-succinique a activite optique et de monamides de l'acide 2-benzyl-succinique a activite optique Download PDF

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WO2002085833A1
WO2002085833A1 PCT/JP2002/003718 JP0203718W WO02085833A1 WO 2002085833 A1 WO2002085833 A1 WO 2002085833A1 JP 0203718 W JP0203718 W JP 0203718W WO 02085833 A1 WO02085833 A1 WO 02085833A1
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optically active
acid
phenyl
tetrahydro
oxo
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PCT/JP2002/003718
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Junko Sato
Tatsuhiko Hayashibara
Masahiro Torihara
Yoshin Tamai
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Kuraray Co., Ltd.
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to an optically active 2-benzylsuccinic acid and a method for producing an optically active 2-benzylsuccinic acid monoamide.
  • Optically active 2-benzylsuccinic acid is useful as an intermediate in the synthesis of physiologically active substances such as various natural products having an asymmetric carbon, and pharmaceuticals such as antibacterial agents and enzyme inhibitors.
  • optically active 2-benzylsuccinic acid monoamide and salts thereof have a blood glucose concentration lowering effect and are useful as therapeutic agents for diabetes.
  • bis [(2S) —2-benzyl-3- (cis-hexahydroisoindindrin- 2 -ylcarbonyl) propinoic acid] calcium immediately exerts a blood glucose lowering effect after administration. It is known that metabolism in a short time is unlikely to cause hypoglycemic disorders. Background art
  • the method for producing optically active 2-benzylsuccinic acid monoamide includes the following:
  • the benzylidene succinic acid monoamide obtained in the same manner as in the above method is hydrogenated in the presence of palladium carbon, and the obtained 2-benzylsuccinic acid monoamide is optically converted into N-benzyl mandelamide.
  • Method of optical resolution using a resolving agent see Chemistry Pharmaceuticals Bulletin, Vol. 45, pp. 1518-1520 (1997)];
  • the above method (1) requires the use of (E) -geometric isomer as phenylitaconic acid as a raw material, and the obtained optically active isomer having sufficient optical purity to be practically used as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals. Since it does not have it, it is necessary to further purify it after catalytic reduction to improve its optical purity.
  • the asymmetric hydrogenation catalyst used for catalytic reduction is extremely expensive, and the reaction requires treatment under pressure or for a long time. Furthermore, since the asymmetric hydrogenation catalyst may cause deactivation or decrease in selectivity, there is a problem in that it is industrially difficult to recover and reuse the catalyst.
  • the above method (1) requires a large amount of an optically active amine for each of 2-benzylsuccinic acid, and the obtained optically active form is an optically active substance sufficient for practical use as a pharmaceutical intermediate. It has no purity, so it is necessary to perform purification operations to improve its optical purity, and the optically active 3-methyl-2-phenylbutyramine used as the optical resolving agent is expensive. have.
  • the raw material concentration during the reaction is low, the productivity is low, the optimum temperature and pH must be strictly adjusted, and the reaction time is long.
  • the optically active 2-ben There are problems such as the complicated operation of separating zircuccinic acid and the difficulty in reusing the enzyme.
  • the above method (2) has a problem that an expensive noble metal complex needs to be used as an asymmetric hydrogenation catalyst.
  • the above method (2) has a problem that it is necessary to take complicated means such as column chromatography as an operation for performing optical resolution.
  • the above method (2) has a problem that the yield of the optical resolution step is about 40% of the theoretical value and the efficiency is poor.
  • the above method (1) has a problem that the optically active 2-benzylsuccinic acid monoester used as a raw material is expensive.
  • the above method (2) has problems such as the need to use expensive optically active 2-benzylsuccinic acid and the use of a large amount of imidazole to prepare thioerdiimidazole.
  • an object of the present invention is to provide an optically active 2-benzylsuccinic acid or an optically active 2_benzylsuccinic acid monoamide having an optical purity sufficient for practical use as a pharmaceutical intermediate or the like in a high yield.
  • An object of the present invention is to provide a method which can be easily, efficiently and industrially advantageously produced. Disclosure of the invention
  • Diastereomer of tetrahydro-5-oxo-12-phenyl-2-furan-3-furancarbonic acid and optically active amine by reacting an optically active amine with tetrahydro-5-oxo-12-phenyl-13-furancarboxylic acid represented by Obtaining a salt, separating the optically active diastereomer salt from the diastereomer salt, and releasing the optically active tetrahydro-15-oxo-12-phenyl-13-furancarboxylic acid from the optically active diastereomer salt.
  • Optically active tetrahydro-5-oxo1-2-phenyl-13-furancarboxylic acid has the general formula (IV)
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent, or It may form a ring together with the nitrogen atom.
  • optically active 2-benzylsuccinic acid monoamide (V I) represented by:
  • the alkyl group represented by R 1 and R 2 is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group. , N-butyl, isobutyl, hexyl, octyl, 2-ethylhexyl and the like.
  • alkyl groups may have a substituent, and examples of the strong substituent include a hydroxyl group; an alkoxyl group such as a methoxy group and an ethoxy group; and an acyl group such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group and a benzoyl group. Groups; carboxyl groups and the like.
  • the aryl group represented by each of R 1 and R 2 is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group. These aryl groups may have a substituent. Examples of such a substituent include a methoxy group and an ethoxy group. And alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl groups.
  • the ring formed by R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded is preferably a ring having 4 to 11 carbon atoms, for example, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, Examples include a methylbiperazine ring, a morpholine ring, an indole ring, an isoindole ring, an indoline ring, an isoindoline ring, and a cis-hexahydroisoindoline ring. These rings may have a substituent.
  • Examples of such a substituent include a hydroxyl group; an alkoxyl group such as a methoxy group and an ethoxy group; an acetyl group, a propioyl group, a butyryl group and a benzoyl group. And a carboxyl group.
  • the tetrahydro-5-oxo1-2-phenyl_3-furancarboxylic acid used as a raw material in the present invention can be obtained by a Perkin reaction between benzaldehyde and sodium succinate or succinic anhydride [Pretin des Soc. Chim. Belg., Vol. 69, 356-361 (1960); Archivimnologe et Therapie eppermentalis (Ar chi vum) Imm unologiaeet T herapiae Ex perimentalis), Vol. 16, pp. 155-172 (1968)].
  • step 1 tetrahydro-5-oxo_2-phenyl-2-furancarboxylic acid is reacted with an optically active amine to form tetrahydro-5-oxo-12-phenyl-13-furancarbonic acid and an optically active amine.
  • step 1 The step of obtaining a diastereomer salt and separating an optically active diastereomer salt from the diastereomer salt (hereinafter, this step 1) will be described.
  • Step 1 is preferably performed in the presence of a solvent.
  • a solvent examples include water; alcohols such as methanol, ethanol and butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone, methyl ketone and methyl isobutyl ketone; methyl acetate.
  • the ethyl acetate Any ester; nitriles such as acetonitrile; aprotic polar solvents such as dimethinoleformamide and dimethyl sulfoxide; One of these solvents may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
  • water or acetonitrile alone.
  • the amount of the solvent to be used is preferably from 2 to 100 times by mass, more preferably from 4 to 10 times by mass, based on tetrahydro-5-oxo-1-phenyl-3-furancarboxylic acid.
  • optically active amines are (R)-(+)-1—phenylethylamine, (S)-(1-1) 1-11-F: nirethylamine, (R) — (+) 1-111. Min, (S) — (-) — 1 tritryleamine, (S)-(one) one 1 _ (one naphthyl) ethylamine, (R) — (+) — one (one naphthyl) ) Echilamine and the like. Among these, it is particularly preferable to use (R)-(+)-1_-phenylethylamine or (S) 1-1 (-) 1-1phenylethylamine.
  • the amount of the optically active amine to be used is preferably in the range of 0.5 to 2 equivalents, more preferably in the range of 0.5 to 1 equivalent, based on tetrahydro-5-oxo-12-phenyl-13-furancarboxylic acid.
  • the temperature in step 1 is preferably in the range of 25 to 100 ° C, more preferably in the range of 50 to 80 ° C.
  • an optically active amine is added at a predetermined temperature to a solution of tetrahydro-15-oxo1-2-phenyl-3-furancarboxylic acid dissolved in a solvent. It can be performed by adding.
  • the diastereomer salt formed is tetrahydro-5-oxo-1 (2S) -1_2-phenyl- (3S) -13-furancarbonic acid tetrahydro-5-oxo-1 (2R) -2-2-phenyl.
  • optically active diastereomers formed by reacting optically active amines with tetrahydro-5-oxo-1-2-phenyl-3-furancarboxylic acid, which is a mixture of ru (3R) -3-3-furancarboxylic acid It is a mixture of salts.
  • optically active 1-phenyl-ethylamine (R) — (+) — 1-phenylethylenoleamine or (S) — (1-)-1-phenylethylamine Is used, the following formula (III)
  • a mixture of two kinds of optically active diastereomeric salts represented by the following formulas can be obtained.
  • Such two types of optically active diastereomer salts are obtained, for example, by directly concentrating the solution in which the diastereomer salt is formed, purifying the resulting crude product by column chromatography, and separating the two types of optically active diastereomer salts. It is also possible to separate them by fractional recrystallization using the difference in solubility in the solvent as described later.
  • a solvent water, alcohol such as methanol, ethanol, and butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; tetrahydrofuran; Use ethers such as dioxane; ketones such as acetone, methinoolethino ketone, and methyl isobutyl ketone; nitriles such as acetonitrile; aprotic polar solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide; or a mixture thereof.
  • acetonitrile is more preferably used.
  • an optically active diastereomer salt that is hardly soluble in the solvent used can be precipitated from the mixture in which the diastereomer salt is formed.
  • a small amount of an optically active diastereomer salt which is hardly soluble in the solvent to be used may be added as a seed crystal to this solution in a small amount to precipitate the optically active diastereomer salt.
  • the precipitated optically active diastereomer salt can be isolated by ordinary methods such as filtration, decantation, and centrifugation. be able to. '
  • optically active diastereomer salt thus obtained can be further improved in optical purity by performing a purification operation such as recrystallization using the above-mentioned solvent.
  • the obtained optically active diastereomer salt is subjected to the step (Step 2) described below, whereby tetrahydrochloride of sufficiently high optical purity can be obtained.
  • Step 2 One 5-oxo-1 (2 S) —2-Feu-ru (3 S) —3 monofurancarboxylic acid or tetrahydro-5-oxo-1 (2R) —2-Fenuru (3R) — 3-furancarboxylic An acid can be obtained.
  • an optically active tetrahydro-15-oxo-2-pheno acid is released from the optically active diastereomer salt obtained in Step 1 by releasing an optically active tetrahydro-1,5-oxo-1,2-phenyl-13-furancarboxylic acid.
  • the step of obtaining 2-ru-3-furancarboxylic acid [hereinafter referred to as step 2] will be described.
  • Step 2 comprises (i) a method of adding an acid to the optically active diastereomer salt obtained in step 1 [hereinafter, this is referred to as operation (i)], (ii) an optically active diastereomer salt obtained in step 1 Any method of adding a base to the astereomer salt and then treating with an acid [hereinafter, this is referred to as operation (ii)] can be employed.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, boric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • hydrochloric acid or sulfuric acid it is preferable to use hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the amount of the acid to be used is preferably in the range of 0.3 to 50 equivalents, more preferably in the range of 0.5 to 10 equivalents, relative to the optically active diastereomer salt obtained in Step 1.
  • the operation (i) includes, for example, (a) adding an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, getyl ether, and isopropyl ether, and an acid to the optically active diastereomer salt obtained in the step 1, preferably as an aqueous solution, and stirring. Extracting the liberated optically active tetrahydro-5-oxo1-2-phenyl-13-furancarboxylic acid into an organic solvent or (b) dissolving the optically active diastereomer salt obtained in step 1 in water The reaction is carried out by adding an acid to the aqueous solution to precipitate optically active tetrahydro-5-oxo1-2-phenyl-3-furancarbonic acid.
  • an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, getyl ether, and isopropyl ether
  • the base When performing operation (ii), the base may be, for example, an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide; or an alkali such as sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate. It is preferable to use metal carbonate or hydrogen carbonate.
  • the amount of the base used is preferably in the range of 0.5 to 3 equivalents, more preferably in the range of 0.8 to 1.5 equivalents, based on the optically active diastereomer salt obtained in Step 1.
  • examples of the acid that can be used in the acid treatment include the same inorganic acids as those used in the above-mentioned operation (i).
  • the amount of the acid used is preferably in the range of 0.3 to 50 equivalents, more preferably in the range of 0.5 to 10 equivalents, based on the optically active diastereomer salt obtained in Step 1.
  • the operation (ii) is carried out, for example, by adding an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, getyl ether and isopropyl ether, and a base to the optically active diastereomer salt obtained in the step 1, preferably as an aqueous solution.
  • an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, getyl ether and isopropyl ether
  • the optically active 1 "raw tetrahydro-5-oxo
  • the above-mentioned organic solvent is added to the aqueous layer containing a salt formed from 12-phenyl-13-furancarboxylic acid or optically active tetrahydro-15-oxo-12-phenyl-3-furancarboxylic acid and the added base.
  • Step 2 is preferably performed at a temperature in the range of 0 to 60 ° C. in both cases of the operations (i) and (ii), and is preferably performed at a temperature in the range of 20 to 30 ° C. More preferred.
  • optically active tetrahydro-5-oxo1-2-phenyl-3-furancarboxylic acid can be isolated and purified by an isolation and purification method generally used in organic synthesis.
  • an isolation and purification method generally used in organic synthesis.
  • an optically active tetrahydro-15-oxo-2-phenyl-13-furancarboxylic acid is precipitated in the aqueous layer, filtration, decantation, centrifugation, etc.
  • the desired product can be isolated by the method.
  • the target product is obtained by concentrating the extract. Can be isolated. Then, if necessary, the optical purity can be further increased by refining means such as recrystallization and column chromatography.
  • the optically active tetrahydro-5-oxo-12-phenyl-13-furancarboxylic acid is extracted into the organic solvent in the operations (i) and (ii), the extract is directly used in the step ( It may be subjected to step 3 or step 4).
  • the aqueous layer after extraction of the optically active tetrahydro-5-oxo1-2-phenyl-3-furancarboxylic acid contains the optically active amine in a form bound to the acid.
  • An optically active amine is added to this aqueous layer by adding a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, and sodium hydrogencarbonate.
  • the optically active amine can be recovered by extracting with an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, geethyl ether, and isopropyl ether, and concentrating the extract, which can be used again in the method of the present invention. it can.
  • the optically active amine extracted into the organic solvent can be recovered by concentrating the extract, and can be used again in the method of the present invention.
  • Step 3 the optically active tetrahydro-5-oxo-1-phenyl_3 monofurancarboxylic acid obtained in Step 2 is hydrogenolyzed in the presence of a hydrogenation catalyst to give an optically active 2- benzylsuccinic acid.
  • general hydrogenation catalysts can be used, for example, Raney nickel, Raney cobalt; palladium-black; palladium, rhodium, platinum, rhodium and other noble metals can be used as carbon, silica, alumina, diatomaceous earth. And a catalyst supported on a carrier such as the above.
  • the amount of the hydrogenation catalyst to be used is preferably in the range of 0.01 to 100% by mass, based on the amount of the optically active tetrahydro-5-oxo-1-2-phen-nore-3-3-francanolevonic acid. The range of 1 to 10% by mass is more preferable.
  • the reaction of Step 3 is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • methyl acetate methyl acetate
  • Esters such as ethyl acetate
  • water water.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, it is usually preferably in the range of 2 to 100 times by mass relative to the optically active tetrahydro-5-oxo1-2-phenyl-3-furancarboxylic acid, and more preferably 4 to 1 times. A range of 0 mass times is more preferable.
  • the hydrogen pressure is not particularly limited, it is generally preferably in the range of 0.1 to 1 OMPa, more preferably in the range of 0.1 to 1 MPa.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 5 to 150 ° C, more preferably in the range of 20 to 100 ° C.
  • the reaction method in step 3 is not particularly limited.
  • an optically active tetrahydro-5-oxo-2-phenyl-3-furancarboxylic acid, a hydrogenation catalyst and a solvent are mixed, and a predetermined hydrogen pressure and a predetermined temperature are mixed.
  • a predetermined hydrogen pressure and a predetermined temperature are mixed.
  • the thus obtained optically active 2-benzylsuccinic acid can be isolated and purified by an isolation and purification method generally used in organic synthesis.
  • the hydrogenation catalyst is separated from the reaction mixture by filtration, decantation, centrifugation, etc., and the obtained filtrate is concentrated, or the obtained filtrate is cooled as it is or a poor solvent is added to the obtained filtrate.
  • the product is precipitated as crystals and separated by means such as filtration, decantation, or centrifugation. If necessary, the purity can be further increased by ordinary purification means such as recrystallization and column chromatography.
  • Step 4 a step of reacting the optically active tetrahydro-15-oxo-12-phenyl-3-furancarboxylic acid obtained in step 2 with an amine (IV) to obtain an optically active hydroxymonoamide compound (V)
  • the amine (IV) used in Step 4 include methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, and n-amine.
  • Primary amines such as hexinoleamine, n-otatinoleamine, 2-ethynolehexylamine, monoethano-l-lamine; dimethylamine, getylamine, dipropylamine, diisopropylamine, dibutylamine, diisobutylamine, di (2-ethylamine) Secondary amines such as xyl) amine; pyrrolidine, piperidine, piperidine Cyclic secondary amines such as gin, 4-methylbiperazine, morpholine, indole, isoindole, indoline, isoindoline, cis-hexahydridoisoindoline; aniline, o-a-cysidine, p-anisidine, ethyl ethyl benzoate, etc.
  • Primary amines such as hexinoleamine, n-otatinoleamine, 2-ethyn
  • cyclic secondary amines such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, 4-methylbiperazine, morpholine, indole, isoindole, indoline, isoindoline, and cis-hexahydroisoindoline are preferred.
  • the reaction proceeds smoothly.
  • Tertiary amines such as triethylamine; pyridine; alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and calcium carbonate; sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and hydroxide.
  • a base such as hydroxide of alkali metal or alkaline earth metal such as magnesium is converted to 0.2 to 2 with respect to optically active tetrahydro-15-oxo-12-phenyl-13-furancarboxylic acid. It is particularly preferred that it be present in a molar range.
  • the above bases may be used alone or in a combination of two or more.
  • the reaction of Step 4 is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • water saturated aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; Ethers such as tinoleate ether, isopropyl etherate, and t-butynolemethinolate ethereol; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol; ketones such as acetone, methyl isopropyl ketone, and methyl isobutyl ketone; Nitrite such as acetonitrile; and non-protonic polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulphoxide.
  • saturated aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and cyclo
  • the amount of the solvent used should not exceed 50 times by mass the amount of the optically active tetrahydro-15-oxo_2-phenyl-3-furancarboxylic acid from the viewpoint of reaction rate, productivity and the like.
  • the reaction temperature in step 4 varies depending on the type and amount of the amine (IV) and the solvent, and is usually preferably in the range of 120 to 80 ° C. , 0 to 40 ° C is more preferable.
  • Anti The reaction time varies depending on the reaction temperature and the type of amine (IV), but usually ranges from several minutes to 48 hours.
  • reaction method of Step 4 There is no particular limitation on the reaction method of Step 4, and for example, an optically active tetrahydro-5-oxo-12-phenyl-1-furancarboxylic acid, an amine (IV), a solvent and, if necessary, a base are mixed, It can be performed by stirring at a predetermined temperature.
  • the optically active hydroxymonoamide compound (V) thus obtained can be isolated and purified by an isolation and purification method generally used in organic synthesis. For example, if necessary, the reaction mixture is concentrated, and an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like is added preferably as an aqueous solution to convert the mixture to 1 ", and then hexane, heptane, cyclohexane Saturated aliphatic hydrocarbons such as toluene; Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; Extraction with organic solvents such as ethynol such as getyl ether / isopropyl, isopropyl ether, and t-butyl methyl ether, and concentrating the resulting extract
  • the reaction mixture containing the optically active hydroxymonoamide compound (V) may be directly subjected to the step (Step 5) described later.
  • a protic acid such as hydrochloric acid, perchloric acid, phosphoric acid, formic acid, and acetic acid is preferable, and among these, hydrochloric acid or perchloric acid is particularly preferable.
  • the amount of the acid used is not particularly limited, but is usually preferably 0.1 to 10 mol times, more preferably 1 to 5 mol times, relative to the optically active hydroxymonoamide compound (V).
  • the hydrogenation catalyst examples include palladium-black; a supported catalyst in which a noble metal such as palladium, rhodium, platinum and ruthenium is supported on a carrier such as carbon, silica, alumina and diatomaceous earth. Among these, palladium-black or palladium-carbon is particularly preferred.
  • the amount of the hydrogenation catalyst used is preferably in the range of 0.01 to 200% by mass based on the optically active hydroxymonoamide compound (V). .:! Range of ⁇ 5 0 mass 0/0 is more preferable.
  • the reaction of Step 5 is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • water saturated aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; Ethers such as mono-ter, isopropyl ether, and t-butyl methyl ether; alcohols such as methanol, ethanol, prohafanol, and isopropanol; ketones such as acetone, methyl isopropyl ketone, and methinoleisobutino ketone; acetonitrile; Nitrile; aprotic polar solvents such as dimethylformamide.
  • solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is usually preferably from 1 to 200 times by mass, more preferably from 4 to 100 times by mass, based on the optically active hydroxymonoamide compound (V). Masure,
  • the hydrogen pressure for the reaction in step 5 is preferably in the range of 0.1 to 1 MPa, more preferably in the range of 0.1 to 1 MPa.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 5 to 150 ° C, more preferably in the range of 20 to 100 ° C.
  • the reaction method in step 5 is not particularly limited.
  • the reaction can be carried out by mixing the optically active hydroxymonoamide compound (V), the hydrogenation catalyst and the solvent, and stirring the mixture under the conditions of a predetermined hydrogen pressure and a predetermined temperature. it can.
  • the optically active benzyl succinic acid monoamide (VI) thus obtained can be isolated and purified by an isolation and purification method generally used in organic synthesis.
  • the hydrogenation catalyst is separated from the reaction mixture by filtration, decantation, centrifugation, etc., and the obtained filtrate is concentrated, or the obtained filtrate is cooled as it is or a poor solvent is added to the obtained filtrate. Add and precipitate the product as crystals, and separate by filtration, decantation, centrifugation, etc.
  • step 4 tetrahydro-5-oxo-1- (2R) —2-phenyl-1- (3R) as optically active tetrahydro-5-oxo-12-phenyl-3-furancarboxylic acid
  • step 4 tetrahydro-5-oxo-1- (2R) —2-phenyl-1- (3R) as optically active tetrahydro-5-oxo-12-phenyl-3-furancarboxylic acid
  • Example 1 In Example 1, (R)-(+)-1-1-phenylethylamine was replaced by 0.97 g (0.0008mo1) in place of (S)-(-1) 1-1-phenylethylamine. ) was performed in the same manner as in Example 1 except that tetrahydro-1-5-oxo-1 (2R) -2-phenyl (3R) -3-furancarboxylic acid having the following physical properties was obtained. g (4.15 mmo 1) was obtained (yield: 81%, optical purity: 99.0% e.e.).
  • Tetrahydro-5-oxo-1- (2R) -2-phenyl-1- (3R) -3-furancarboxylic acid obtained in the same manner as in Example 2 6.19 g (30.0 mmol, 99.0% e.e.) was added to dissolve 15 g of acetonitrile, and the solution was cooled to 10 ° C. and, while stirring, 8.32 g (66.4 mmol) of cis-hexahydroisoindoline was dropped. After the dropwise addition, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 8 hours.
  • an optically active 2-benzylsuccinic acid or an optically active 2-benzylsuccinic acid monoamide having an optical purity sufficient for practical use as a pharmaceutical intermediate or the like can be obtained in good yield. It can be produced simply, efficiently and industrially advantageously.

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Description

明 細 書 光学活性な 2—ベンジルコハク酸および光学活性な 2—ベンジルコハク酸モノアミ ドの製造方法 技術分野
本発明は光学活性な 2—ベンジルコハク酸およぴ光学活性な 2—ベンジルコハク酸 モノアミ ドの製造方法に関する。
光学活性な 2—ベンジルコハク酸は、 不斉炭素を有する種々の天然物などの生理活 性物質や抗菌剤、 酵素阻害剤などの医薬品の合成中間体として有用である。 また、 光 学活性な 2—ベンジルコハク酸モノアミドおよびその塩は血糖濃度低下作用を有し、 糖尿病治療剤として有用である。 例えば、 ビス [ (2 S) —2—べンジルー 3— (シ ス—へキサヒ ドロイソィンドリン— 2—ィルカルボニル) プロピ才ン酸] カルシウム は、 投与後に速やかに血糖濃度低下効果を発現させるが、 短時間で代謝されるために 低血糖障害を起こし難いことが知られている。 背景技術
従来、 光学活性な 2—ベンジルコハク酸の製造方法としては、
①不斉水素化触媒としてルテニウム、 ロジウムなどの遷移金属を中心金属とするキラ ルなジホスフィンを配位子とした有機金属錯体を用いて （E) —フエ二ルイタコン酸 を接触還元する方法 [テトラへドロン レターズ （T e t r a h e d r o n L e t t. ) , 28卷、 1 905〜 1 908頁 （1987年） ；テトラへドロン レターズ
(Te t r a h e d r o n L e t t. ) , 32卷、 367 1頁 （1 991年） ；ぉ よび特開平 5— 1 7071 8号公報参照] ；
② 2 _ベンジルコハク酸を、 光学活性な 1一フエ-ルェチルァミン、 光学活性な 3— メチルー 2—フエ二ルブチ ァミン、 光学活性なェフエドリン、 光学活性な 1— ( 1 —ナフチル） ェチルァミンなどの光学活性なァミンを光学分割剤として用いて光学分 割する方法 [アルキフ フェル ケミ、 ミネラロギ ォ ジォロージ （Ar k i v F o r Kem i , Mi n e r a l o g i O c h Ge o l o g i) 、 26 B、 l 〜4頁 （1948年） ；特開平 10— 1 950 1 5号公報；および特開平 1 0— 23 70 1 3号公報参照] ；
③ （土） 一2—ベンジルコハク酸ジェチルに a—キモトリプシンを 27°C、 H 7.
2の条件下に作用させて加水分解し、 反応混合物から （+ ) — 2—ベンジルコハク酸 ェチルおよび （一） _ 2 _ベンジルコハク酸ジェチルを分離し、 次いでこれらをそれ ぞれ加水分解することにより光学活性な一 2—ベンジルコハク酸を得る方法 [ジャー ナル ォブ ジ アメリカン ケミカル ソサエティ （J. Am. Ch em. S o c . ) 、 90卷、 3495〜 3502頁 （1 968年） 参照] が知られている。
また、 光学活性な 2—ベンジルコハク酸モノアミ ドの製造方法としては、
④コハク酸ジメチルとべンズアルデヒドを縮合させて 2—べンジリデンコハク酸を得 、 該 2—べンジリデンコハク酸を無水酢酸で処理して無水 2—べンジリデンコハク酸 とし、 次いで該無水 2—ベンジリデンコハク酸をシス一へキサヒドロイソィンドリン を用いてモノアミド化し、 得られたベンジリデンコハク酸モノアミドを不斉水素化触 媒を用いて不斉水素化し、 得られた光学活性体を含む 2—ベンジルコハク酸モノアミ ドを、 光学活性な 1ーフヱニルェチルァミンを光学分割剤として用！、て光学分割する 方法 （米国特許 6 1 33454号明細書参照） ；
⑤上記の方法④と同様にして得られたベンジリデンコハク酸モノアミドをパラジウム 一カーボンの存在下に水素化し、 得られた 2—ベンジルコハク酸モノアミドを光学活 性な N—べンジルマンデルアミドを光学分割剤として用いて光学分割する方法 [ケミ 力ノレ ファノレマシューティカノレ プリティン (Ch em i c a l P h a r m. Bu l l . ) 、 45卷、 1518〜 1 520頁 （1 997年） 参照] ；
⑥ 2—ベンジルコハク酸を、 光学活性な 1一フエニルェチルァミンを光学分割剤とし て用いて光学分割し、 得られた光学活性な 2—ベンジルコハク酸に、 塩化チォニル、 次いでアルコールを反応させ、 得られた 2—ベンジルコハク酸ジエステルをシス一へ キサヒドロイソインドリンを用いてモノアミド化し、 次いでエステル基を加水分解す る方法 [国際公開 98/3 2727号パンフレツト ；およびケミカル フアルマシュ 一ティカル プリティン （Ch em i c a l Ph a rm. Bu l l . ) 、 46 卷、 337〜 340頁 （1 998年） 参照] ；
⑦光学活性な 2一ベンジルコハク酸モノエステルをシス一へキサヒ ドロイソインドリ ンを用いてアミド化し、 次いでエステル基を加水分解する方法 （特開平 4一 3564 59号公報参照） ；
⑧光学活性な 2—ベンジルコハク酸をチォニルジィミダゾールと反応させ、 得られた ジイミダゾリドをシス一へキサヒドロイソインドリンを用いてモノアミド化し、 次い でエステル基を加水分解する方法 [薬学雑誌、 1 18卷、 248〜 255頁 （199 8年） 参照] が知られている。
上記の方法①は、 原料のフエ二ルイタコン酸として （E) —幾何異性体を使用する 必要があり、 しかも得られる光学活性体は、 医薬品の合成中間体として実用に供する に充分な光学純度を有しておらず、 その光学純度を向上させるには、 接触還元後、 さ らに精製操作を行う必要がある。 また、 接触還元に用いる不斉水素化触媒は極めて高 価な上、 しかも反応は加圧下または長時間の処理を要する。 さらに、 該不斉水素化触 媒は失活または選択性の低下などを引き起こすことがあるため、 触媒を回収し再使用 することが工業的に困難である点にも問題点を有する。
上記の方法②は、 それぞれ、 2—ベンジルコハク酸に対して多量の光学活性なアミ ンが必要であり、 また得られる光学活性体は、 医薬品の合成中間体として実用に供す るに充分な光学純度を有しておらず、 その光学純度を向上させるには精製操作を行う 必要があること、 光学分割剤として使用する光学活性な 3—メチルー 2—フエニルブ チルァミンが高価であることなどの問題点を有している。
上記の方法③は反応時の原料濃度が低く生産性が低い上、 至適温度および p Hの厳 密な調整が必要であり、 しかも反応時間が長い。 また、 生成した光学活性な 2—ベン ジルコハク酸の分離操作が煩雑であり、 酵素の再使用も困難であるなどの問題点を有 する。
また、 上記の方法④は、 不斉水素化触媒として高価な貴金属錯体を使用する必要が あるなどの問題点を有する。 上記の方法⑤は、 光学分割を行う操作としてカラムクロ マトグラフィーなどの煩雑な手段をとる必要があるなどの問題点を有する。 上記の方 法⑥は、 光学分割工程の収率が理論値に対して 4 0 %程度で効率が悪いなどの問題点 を有する。 上記の方法⑦は、 原料として使用する光学活性な 2—ベンジルコハク酸モ ノエステルが高価であるなどの問題点を有する。 上記の方法⑧は、 高価な光学活性な 2—ベンジルコハク酸を使用し、 かつチォエルジイミダゾールを調製するために多量 のィミダゾールを使用する必要があるなどの問題点を有する。
したがって、 これらの方法はいずれも光学活性な 2—ベンジルコハク酸または光学 活性な 2—ベンジルコハク酸モノアミドを工業的に有利に製造し得る方法とは言い難 レ、。
しかして、 本発明の目的は、 医薬品の合成中間体などとして実用に供するに充分な 光学純度を有する光学活性な 2—ベンジルコハク酸または光学活性な 2 _ベンジルコ ハク酸モノアミドを、 収率よく、 簡便に、 効率的に、 工業的に有利に製造し得る方法 を提供することにある。 発明の開示
本発明によれば、 上記の目的は
( 1 ) 下記式 （I )
( ι )
Figure imgf000006_0001
で示されるテトラヒドロ一 5—ォキソー 2—フエニル一 3—フランカルボン酸に光学 活性なアミンを作用させてテトラヒドロ一 5—ォキソ _ 2 _フエ二ルー 3—フランカ ルボン酸と光学活性なァミンのジァステレオマー塩を得、 該ジァステレオマー塩から 光学活性なジァステレオマー塩を分離した後、 該光学活性なジァステレオマー塩から 光学活性なテト ヒドロ一5—ォキソ一 2—フエ-ルー 3—フランカルボン酸を遊離 させ、 次いで、 該光学活性なテトラヒドロー 5—ォキソ一2—フエ二ルー 3—フラン カルボン酸を、 水素化触媒の存在下に水素化分解することを特徴とする式 （I I)
Figure imgf000007_0001
(式中、 *は不斉炭素原子を表す。 ）
で示される光学活性な 2 _ベンジルコハク酸の製造方法；
(2) 下記式 （I)
(I)
Figure imgf000007_0002
で示されるテトラヒドロ一 5—ォキソ一 2—フエニル一 3—フランカルボン酸に光学 活性なアミンを作用させてテトラヒドロ一 5—ォキソ一2—フエ二ルー 3—フランカ ルボン酸と光学活性なァミンのジァステレオマー塩を得、 該ジァステレオマー塩から 光学活性なジァステレオマー塩を分離した後、 該光学活性なジァステレオマー塩から 光学活性なテトラヒドロ一 5—ォキソ一 2—フエニル一 3—フランカルボン酸を遊離 させることを特徴とする光学活性なテトラヒドロ一 5—ォキソー 2 _フエニル _ 3— フランカルボン酸の製造方法；
(3) 下記式 （I I I)
(I I I)
Figure imgf000007_0003
(式中、 *は不斉炭素原子を表す。 ）
で示される光学活性なジァステレオマー塩；
(4) テトラヒドロ _5—ォキソ一 (2 R) - 2—フエニノレー (3 R) 一 3—フラン カノレポン酸；
(5) テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 （2S) _2—フエ-ノレ一 (3 S) 一 3—フラン カノレポン酸；
(6) 光学活性なテトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フエエル一 3 _フランカルボン酸 に一般式 （ I V)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基も しくは置換基を有していてもよいァリール基を表すか、 またはそれらが結合している 窒素原子と一緒になつて環を形成していてもよい。 ）
で示されるァミン [以下、 これをァミン （IV) と略記する] を反応させることによ り一般式 （V)
Figure imgf000008_0002
(式中、 R1および R 2は前記定義のとおりであり、 *は不斉炭素原子を表す。 ） で示される光学活性なヒドロキシモノアミド化合物 [以下、 これを光学活性ヒドロキ シモノアミド化合物 （V) と略記する] を得、 次いで、 該光学活性ヒドロキシモノア ミ ド化合物 （V) を、 酸および水素化触媒の存在下に還元することを特徴とする一般 式 （VI)
Figure imgf000008_0003
(式中、 R 1 R 2および *は前記定義のとおりである。 ）
で示される光学活性な 2—ベンジルコハク酸モノアミ ド [以下、 これを光学活性 2— ベンジルコハク酸モノアミ ド （V I ) と略記する] の製造方法；
( 7 ) 光学活性なテトラヒドロー 5—ォキソ一 2—フエニル一 3—フランカルボン酸 にァミン （ I V) を反応させることを特徴とする光学活性ヒ ドロキシモノアミ ド化合 物 （V) の製造方法；および
( 8 ) 下記式 （V_ l )
Figure imgf000009_0001
(式中、 *は不斉炭素原子を表す。 ）
で示される光学活性な 2— ( 1ーヒ ド口キシー 1一フエニルメチル) 一 3— (シス一 へキサヒ ドロイソインドリン一 2—ィルカルボニル） プロピオン酸を提供することに より達成される。 発明を実施するための最良の形態
上記一般式において、 R 1および R 2がそれぞれ表すアルキル基としては、 炭素数 1 〜 8の直鎖状または分岐状のアルキル基が好ましく、 例えばメチル基、 ェチル基、 n 一プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソブチル基、 へキシル基、 ォクチ ル基、 2—ェチルへキシル基などが挙げられる。 これらのアルキル基は置換基を有し ていてもよく、 力かる置換基としては、 例えば水酸基；メ トキシ基、 エトキシ基など のアルコキシル基；ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ベンゾィル基などの ァシル基；カルボキシル基などが挙げられる。
R 1および R 2がそれぞれ表すァリール基としては、炭素数 6〜1 0のァリール基が 好ましく、 例えばフエニル基、 ナフチル基などが挙げられる。 これらのァリール基は 置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基 などのアルコキシル基；エトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基などが 挙げられる。
R1および R2がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する環としては、炭 素数 4〜1 1の環が好ましく、 例えばピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 4—メチルビペラジン環、 モルホリン環、 インドール環、 イソインドール環、 インド リン環、 イソインドリン環、 シス一へキサヒ ドロイソインドリン環などが挙げられる 。 これらの環は置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例えば水酸基； メ トキシ基、 エトキシ基などのアルコキシル基；ァセチル基、 プロピオ-ル基、 プチ リル基、 ベンゾィル基などのァシル基；カルボキシル基などが挙げられる。
本発明において原料として使用するテトラヒ ドロー 5—ォキソ一2—フエニル _ 3 —フランカルボン酸は、 ベンズアルデヒ ドとコハク酸ナトリウムまたは無水コハク酸 とのパーキン （P e r k i n) 反応により得ることができる [プレティン デス ソ サエティス キミカス ベノレギス （Bu l l . S o c. C h i m. B e l g. ) 、 6 9卷、 356〜 36 1頁 （1 960年） ；アルキブ ィムノロジェ エト テラピエ ェクスペリメンタリス (Ar c h i vum I mm u n o l o g i a e e t T h e r a p i a e Ex p e r ime n t a l i s) 1 6卷、 1 55〜 1 72頁 ( 1 968年） 参照] 。
まず、 テトラヒ ドロ一 5—ォキソ _ 2—フエ二ルー 3—フランカルボン酸に光学活 性なァミンを作用させてテトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フエニル一 3—フランカル ボン酸と光学活性なァミンのジァステレオマー塩を得、 該ジァステレオマー塩から光 学活性なジァステレオマー塩を分離する工程 [以下、 これを工程 1と称する] につい て説明する。
工程 1は溶媒の存在下に行うのが好ましい。 使用できる溶媒としては、 例えば水； メタノール、 エタノール、 ブタノールなどのアルコール；ベンゼン、 トルエンなどの 芳香族炭化水素；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル； アセトン、 メチ ルェチルケトン、 メチルイソブチルケトンなどのケトン；酢酸メチル、 酢酸ェチルな どのエステル；ァセトニトリルなどの二トリル；ジメチノレホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。 これらの溶媒は 1種を単 独で使用しても 2種以上を混合して使用してもよく、 特に水またはァセトニトリルを 単独で使用するのが好ましい。 溶媒の使用量は、 テトラヒドロー 5—ォキソ一 2—フ ェニルー 3—フランカルボン酸に対して 2〜1 0 0質量倍の範囲が好ましく、 4〜1 0質量倍の範囲がより好ましい。
光学活性なァミンとしては、 例えば （R) - ( + ) ― 1—フエニルェチルァミン、 ( S ) - (一） 一 1ーフ: ニルェチルァミン、 （R) — ( + ) 一 1一トリルェチルァ ミン、 （S ) — (-) —1一トリルェチルァミン、 （S ) - (一） 一 1 _ ( 1一ナフ チル） ェチルァミン、 （R) — （ + ) — 1一 （1一ナフチル） ェチルァミンなどが挙 げられる。 これらの中でも、 （R) — （ + ) — 1 _フエ-ルェチルァミンまたは （S ) 一 (-) 一 1一フエニルェチルァミンを使用するのが特に好ましい。 光学活性なァ ミンの使用量は、 テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フエニル一 3—フランカルボン酸 に対して 0 . 5〜 2当量の範囲が好ましく、 0 . 5〜1当量の範囲がより好ましい。 工程 1における温度は、 2 5〜1 0 0 °Cの範囲が好ましく、 5 0〜8 0 °Cの範囲が より好ましい。
工程 1の実施方法に特に制限はなく、 好適には、 テトラヒドロ一 5—ォキソ一 2— フエ-ルー 3—フランカルボン酸を溶媒に溶解させた溶液に、 光学活性なアミンを、 所定温度にて添加することにより行うことができる。 生成したジァステレオマー塩は 、 テトラヒ ドロ一 5—ォキソ一 （2 S ) — 2 _フエ-ルー ( 3 S ) 一 3—フランカル ボン酸おょぴテトラヒドロー 5—ォキソ一 （2 R) —2—フエ二ルー （3 R) —3— フランカルボン酸の混合物であるテトラヒドロー 5—ォキソ一 2—フエ二ルー 3—フ ランカルボン酸に光学活性なァミンを作用させることで形成した 2種類の光学活性な ジァステレオマー塩の混合物である。
例えば、 光学活性なァミンとして光学活性な 1—フエ-ルェチルァミン [ (R) — (+ ) — 1—フエニルェチノレアミンまたは （S ) — （一） - 1一フエニルェチルアミ ン] を用いた場合には、 下記式 （I I I )
Figure imgf000012_0001
(式中、 *は不斉炭素原子を表す。 ）
で示される光学活性なジァステレオマー塩の 2種類の混合物を得ることができる。 かかる 2種類の光学活性なジァステレオマー塩は、 例えば、 ジァステレオマー塩を 形成させた溶液をそのまま濃縮し、 得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィーに より精製し、 2種類の光学活性なジァステレオマー塩を分離することも可能であるし 、 後述するようにその溶媒に対する溶解度の差を利用し、 分別再結晶により分離する こともできる。
溶媒に対する溶解度の差を利用して両者を分離する場合、 かかるジァステレオマー 塩を形成させる際の溶媒として、 水；メタノール、 エタノール、 ブタノールなどのァ ルコール；ベンゼン、 トルェンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、 ジォキ サンなどのエーテル；ァセトン、 メチノレエチノレケトン、 メチルイソブチルケトンなど のケトン；ァセトニトリルなどの二トリル；ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホ キシドなどの非プロトン性極性溶媒、 またはこれらの混合物を用いるのが好ましく、 これらの中でもァセトニトリルを用いるのがより好ましい。 溶媒を適切に選択するこ とで、 ジァステレオマー塩を形成させた混合液から、 引き続き用いた溶媒に対して難 溶性の光学活性なジァステレオマー塩を析出させることができる。 この場合、 かかる 難溶性の光学活性なジァステレオマー塩を優先的に析出させるために、 反応液を冷却 して過飽和状態とすることが好ましい。 また、 必要に応じ、 用いる溶媒に対して難溶 1·生の光学活性なジァステレオマー塩を種結晶としてこの溶液に少量添加して、 該光学 活性なジァステレオマー塩を析出させることもできる。 析出した光学活性なジァステ レオマー塩は、 濾過、 デカンテーシヨン、 遠心分離などの通常の手法により単離する ことができる。 '
このようにして得られた該光学活性なジァステレオマー塩は、 上述の溶媒を用いて 再結晶するなどの精製操作を行うことにより、 その光学純度をさらに高めることがで 含る。
本発明においては、 この段階で再結晶などの精製操作を特に行なわなくても、 得ら れた光学活性なジァステレオマー塩を後述する工程 （工程 2) に付すことで、 充分に 高い光学純度のテトラヒドロ一 5—ォキソ一 （2 S) —2—フエ-ルー （3 S) —3 一フランカルボン酸またはテトラヒ ドロー 5—ォキソ一 （2R) —2—フエ二ルー （ 3 R) _ 3—フランカルボン酸を得ることができる。
なお、 本発明において、 光学活性なァミンとして （S) — （一） 一 1一フエニルェ チルァミンを用い、 溶媒としてァセトニトリルを用いると （S) — （一） 一 1_フエ ニルェチルァミン ·テトラヒ ドロー 5 _ォキソ一 (2 S) 一 2—フエ-ル一 (3 S) 一 3 _フランカルボン酸塩が、 また、 光学活性なァミンとして （R) - ( + ) - 1 - フエニルェチルァミンを用い、 溶媒としてァセトニトリルを用いると （R) ― ( + )
— 1—フエニルェチルァミン 'テトラヒ ドロ一 5—ォキソ一 （2R) —2—フエニル 一 （3R) —3—フランカルボン酸塩が、 それぞれ難溶 1生の光学活性なジァステレオ マー塩として析出する。
次に、 工程 1で得られた光学活性なジァステレオマー塩から光学活性なテトラヒド 口一 5—ォキソ一 2—フエニル一 3—フランカルボン酸を遊離させることにより光学 活性なテトラヒドロ一5—ォキソー2—フエ二ルー 3—フランカルボン酸を得る工程 [以下、 これを工程 2と称する] について説明する。
この工程 2により、 テトラヒドロ一 5—ォキソ一 （2R) —2—フエニル一 （3R ) 一 3—フランカルボン酸またはテトラヒドロー 5—ォキソ一 （2S) — 2—フエ二 ルー （3 S) —3—フランカルボン酸を得ることができる。
工程 2は、 （i) 工程 1で得られた光学活性なジァステレオマー塩に酸を添加する 方法 [以下、 これを操作 （i) と称する] 、 （i i) 工程 1で得られた光学活性なジ ァステレオマー塩に塩基を添カ卩した後、 酸処理する方法 [以下、 これを操作 （i i ) と称する] のいずれの方法をとることもできる。
操作 （i ) を行う場合、 酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 ホウ酸、 硝酸、 リン酸な どの無機酸を使用するのが好ましく、 塩酸または硫酸を使用するのがより好ましい。 酸の使用量は、 工程 1で得られた光学活性なジァステレオマー塩に対して 0 . 3〜5 0当量の範囲が好ましく、 0 . 5〜1 0当量の範囲がより好ましい。
操作 ( i ) は、 例えば、 （a ) 工程 1で得られ 光学活性なジァステレオマー塩に 酢酸ェチル、 トルエン、 ジェチルエーテル、 イソプロピルエーテルなどの有機溶媒、 および酸を好ましくは水溶液として加えて攪拌し、 遊離する光学活性なテトラヒドロ ― 5一ォキソ一 2—フエニル一 3—フランカルボン酸を有機溶媒に抽出するか、 （b ) 工程 1で得られた光学活性なジァステレオマー塩を水に溶解させて、 この水溶液に 酸を加えて光学活性なテトラヒ ドロー 5 _ォキソ一 2—フエ-ルー 3 _フランカルボ ン酸を析出させることにより行う。
—方、 操作 （i i ) を行う場合、 塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化 カリゥム、 水酸化カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 ；炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥムなどのアル力リ金属の炭酸塩または炭酸水素 塩などを使用するのが好ましい。 塩基の使用量は、 工程 1で得られる光学活性なジァ ステレオマー塩に対して 0 . 5〜3当量の範囲が好ましく、 0 . 8〜1 . 5当量の範 囲がより好ましい。 また、 操作 （i i ) において、 酸処理する際に使用できる酸とし ては、 前記した操作 （i ) で使用する酸と同様の無機酸が挙げられる。 酸の使用量は 、 工程 1で得られた光学活性なジァステレオマー塩に対して 0 . 3〜5 0当量の範囲 が好ましく、 0 . 5〜1 0当量の範囲がより好ましい。
操作 （i i ) は、 例えば、 工程 1で得られた光学活性なジァステレオマー塩に、 酢 酸ェチル、 トルエン、 ジェチルエーテル、 イソプロピルエーテルなどの有機溶媒、 お よび塩基を好ましくは水溶液として加えて、 遊離する光学活性なァミンを有機溶媒に 抽出し、 力かる有機層を分離した後に、 （c ) 光学活 1"生なテトラヒドロー 5—ォキソ 一 2—フエニル一 3—フランカルボン酸または光学活チ生なテトラヒドロ一 5—ォキソ 一 2 _フヱニルー 3—フランカルボン酸と添加した塩基とから形成された塩を含む水 層に、 上記した有機溶媒および酸を添加し、 遊離する光学活性なテトラヒドロー 5— ォキソ一 2—フエニル一 3—フランカルボン酸を有機溶媒に抽出する力 または （d ) 光学活性なテトラヒドロ一 5—ォキソ一2—フエ-ルー 3 _フランカルボン酸また は光学活性なテトラヒ ドロ一 5 _ォキソ _ 2—フエニル一 3—フランカルボン酸と添 加した塩基とから形成された塩を含む水層に酸を加えて、 光学活性なテトラヒドロー 5一ォキソ一 2—フエニル _ 3—フランカルボン酸を析出させることにより行う。 工程 2は、 操作 （i ) 、 操作 （i i ) のいずれの場合も、 0〜6 0 °Cの範囲の温度 で行うのが好ましく、 2 0〜3 0 °Cの範囲の温度で行うのがより好ましい。
こうして得られる光学活性なテトラヒドロー 5—ォキソ一 2—フエ二ルー 3—フラ ンカルボン酸の単離 ·精製は有機合成において一般的に用いられる単離 ·精製方法に より行うことができる。 例えば、 操作 （i ) 、 操作 （i i ) において、 水層に光学活 性なテトラヒドロ一 5—ォキソー 2—フエニル一 3—フランカルボン酸を析出させた 場合は濾過、 デカンテーシヨン、 遠心分離などの方法で目的物を単離できる。
また、 操作 （i ) 、 操作 （ i i ) において、 光学活性なテトラヒドロー 5—ォキソ 一 2—フヱニルー 3—フランカルボン酸を有機溶媒に抽出した場合は、 該抽出液を濃 縮することで目的物を単離できる。 そして、 必要に応じて、 再結晶、 カラムクロマト グラフィ一などの精製手段により、 その光学純度をさらに高めることができる。 なお、 操作 （i ) 、 操作 （i i ) において、 光学活性なテトラヒドロー 5 _ォキソ 一 2—フエニル一 3—フランカルボン酸を有機溶媒に抽出した場合には、 該抽出液を 、 そのまま後述する工程 （工程 3または工程 4 ) に付してもよレ、。
ここで、 操作 （i ) において、 光学活性なテトラヒドロー 5—ォキソ一 2—フエ二 ルー 3—フランカルボン酸を抽出した後の水層には、 光学活性なァミンが酸と結合し た形で含まれている。 この水層に水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシ ゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥムなどの塩基を添加して光学活性なァミン を遊離させ、 次いで酢酸ェチル、 トルエン、 ジェチルェ一テル、 イソプロピルエーテ ルなどの有機溶媒で抽出し、 抽出液を濃縮することで光学活性なアミンを回収でき、 再び本発明の方法に使用することができる。
また、 操作 （i i ) において、 有機溶媒に抽出した光学活性なアミンは、 かかる抽 出液を濃縮することで回収でき、 再び本発明の方法に使用することができる。
次に、 工程 2で得られた光学活性なテトラヒドロ _ 5—ォキソ一 2—フエニル _ 3 一フランカルボン酸を、 水素化触媒の存在下に水素化分解することにより光学活性な 2一ベンジルコハク酸を得る工程 [以下、 これを工程 3と称する] について説明する
工程 3で使用する水素化触媒としては、 一般的な水素添加触媒が使用でき、 例えば ラネーニッケル、 ラネーコバルト ；パラジウム一ブラック；パラジウム、 ロジウム、 白金、 ロジウムなどの貴金属をカーボン、 シリカ、 アルミナ、 ケイソゥ土などの担体 に担持させた触媒などが挙げられる。 水素化触媒の使用量は、 光学活性なテトラヒド ロー 5 _ォキソ一 2—フエ-ノレ _ 3 _フランカノレボン酸に対して、 0 . 0 1〜： 1 0 0 質量％の範囲が好ましく、 0 . 1〜 1 0質量％の範囲がより好ましい。
工程 3の反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。 使用できる溶媒としては、 反応 に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプ ロパノールなどのアルコール；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテノレ ；酢酸メチル、 酢酸ェチルなどのエステル； 水などが挙げられる。 これらの溶媒は 1種を単独で使用しても 2種以上を混合して使 用してもよレ、。 溶媒の使用量に特に制限はないが、 通常、 光学活性なテトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フエ-ルー 3—フランカルボン酸に対して 2〜 1 0 0質量倍の範囲 が好ましく、 4〜1 0質量倍の範囲がより好ましい。 水素圧力にも特に制限はないが 、 通常、 0 . 1〜1 O MP aの範囲が好ましく、 0 . 1〜1 M P aの範囲がより好ま しい。 反応温度は、 5〜1 5 0 °Cの範囲が好ましく、 2 0〜1 0 0 °Cの範囲がより好 ましい。 工程 3の反応方法に特に制限はなく、 例えば、 光学活性なテトラヒドロ— 5—ォキ ソー 2—フエ二ルー 3 _フランカルボン酸、 水素化触媒および溶媒を混合し、 所定の 水素圧力および所定温度の条件下に攪拌して行うことができる。
こうして得られた光学活性な 2—ベンジルコハク酸の単離 ·精製は、 有機合成にお いて一般的に用いられる単離 ·精製方法により行うことができる。 例えば、 反応混合 液から水素化触媒を濾過、 デカンテーシヨン、 遠心分離などにより分離し、 得られた 濾液を濃縮するか、 または得られた濾液をそのまま冷却もしくは得られた濾液に貧溶 媒を添加し、 生成物を結晶として析出させ、 濾過、 デカンテーシヨン、 遠心分離など の手段で分離する。 そして必要に応じて再結晶、 カラムクロマトグラフィーなどの通 常の精製手段によりその純度をさらに高めることもできる。
次に、 工程 2で得られた光学活性なテトラヒドロ一 5—ォキソ一2—フエ二ルー 3 一フランカルボン酸にアミン ( I V) を反応させることにより光学活性ヒドロキシモ ノアミド化合物 （V) を得る工程 [以下、 これを工程 4と称する] について説明する 工程 4で使用するァミン ( I V) としては、 例えばメチルァミン、 ェチルァミン、 n—プロピルァミン、 ィソプロピルァミン、 n—ブチルァミン、 イソブチルァミン、 n—へキシノレアミン、 n—オタチノレアミン、 2—ェチノレへキシルァミン、 モノエタノ 一ルナミンなどの 1級ァミン；ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ジプロピルアミン 、 ジィソプロピルァミン、 ジブチルァミン、 ジィソブチルァミン、 ジ （2—ェチルへ キシル） ァミンなどの 2級ァミン； ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 4—メチ ルビペラジン、 モルホリン、 インドール、 イソインドール、 インドリン、 イソインド リン、 シス一へキサヒ ドロイソインドリンなどの環状 2級ァミン ； ァニリン、 o—ァ -シジン、 p _ァニシジン、 ァミノ安息香酸ェチルなどが挙げられる。 これらの中で も、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 4—メチルビペラジン、 モルホリン、 ィ ンドール、 イソインドール、 インドリン、 イソインドリン、 シス一へキサヒ ドロイソ インドリンなどの環状 2級ァミンを使用するのが好ましい。 ァミン （I V) の使用量 は、 光学活性なテトラヒ ドロ一 5—ォキソ一 2—フエニル一3—フランカルボン酸に 对して 0 . 5〜1 0モル倍の範囲が好ましく、 0 . 8〜 3モル倍の範囲がより好まし レ、。
また、 ァミン （I V) の使用量が光学活性なテトラヒドロ一 5—ォキソ一 2—フエ 二ルー 3—フランカルボン酸に対して 2モル倍以下の場合には、 反応を円滑に進行さ せる観点から、 反応系にトリェチルァミンなどの 3級ァミン；ピリジン；炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の 炭酸塩；水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシゥ ムなどのアル力リ金属またはアル力リ土類金属の水酸化物などの塩基を、 光学活性な テトラヒドロ一 5—ォキソ一 2—フエニル一 3—フランカルボン酸に対して 0 . 2〜 2モル倍の範囲で存在させるのが特に好ましい。 上記の塩基は 1種を単独で使用して も 2種以上を混合して使用してもよい。
工程 4の反応は、 溶媒の存在下に行うのが好ましい。 使用できる溶媒としては、 反 応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、 例えば水；へキサン、 ヘプタン、 シク 口へキサンなどの飽和脂肪族炭化水素； トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素； ジェチノレエーテノレ、 ィソプロピルエーテノレ、 t—ブチノレメチノレエーテノレなどのエーテ ル；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィソプロパノールなどのアルコール； ァセトン、 メチルイソプロピルケトン、 メチルイソブチルケトンなどのケトン；ァセ トニトリルなどの二トリノレ；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス レホキシドの非プロ トン性極性溶媒などが挙げられる。 これらの溶媒は 1種を単独で使用しても 2種以上 を混合して使用してもよい。 溶媒の使用量は、 反応速度、 生産性などの観点から、 光 学活性なテトラヒドロ一 5—ォキソ _ 2—フエ二ルー 3 _フランカルボン酸に対して 5 0質量倍を越えない量であるのが好ましく、 1〜2 0質量倍の範囲がより好ましい 工程 4の反応温度は、 ァミン （I V) および溶媒の種類や使用量などにより異なる 、 通常、 一 2 0〜8 0 °Cの範囲が好ましく、 0〜4 0 °Cの範囲がより好ましい。 反 応時間は、 反応温度とァミン （ I V) の種類によっても異なるが、 通常、 数分〜 4 8 時間の範囲である。
工程 4の反応方法に特に制限はなく、 例えば、 光学活性なテトラヒドロ— 5—ォキ ソ一2—フエニル一3—フランカルボン酸、 ァミン （I V) 、 溶媒および必要に応じ て塩基を混合し、 所定温度で攪拌することにより行うことができる。
こうして得られた光学活性ヒドロキシモノアミド化合物 （V) の単離 ·精製は、 有 機合成において一般的に用いられる単離 ·精製方法により行うことができる。 例えば 、 必要に応じて反応混合液を濃縮し、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸を好ましくは 水溶液として添加して混合物を酸 1"生にした後に、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサ ンなどの飽和脂肪族炭化水素； トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素；ジェチル エーテ /レ、 イソプロピルエーテノレ、 t—ブチルメチノレエ一テルなどのエーテノレなどの 有機溶媒で抽出し、 得られた抽出液を濃縮することにより単離できる。 また、 光学活 性ヒドロキシモノアミド化合物 （V) を含む反応混合液を、 そのまま後述する工程 （ 工程 5 ) に付してもよい。
次に、 工程 4で得られた光学活性ヒドロキシモノアミド化合物 （V) を、 酸および 水素化触媒の存在下に還元することにより光学活性ベンジルコハク酸モノアミド （V I ) を得る工程 [以下、 これを工程 5と称する] について説明する。
工程 5の反応で使用する酸としては、 塩酸、 過塩素酸、 リン酸、 ギ酸、 酢酸などの プロトン酸が好ましく、 これらの中でも塩酸または過塩素酸が特に好ましい。 酸の使 用量に特に制限はないが、 通常、 光学活性ヒドロキシモノアミド化合物 （V) に対し て 0 . 1〜1 0モル倍の範囲が好ましく、 1〜5モル倍の範囲がより好ましい。
水素化触媒としては、 例えばパラジウム一ブラック ；パラジウム、 ロジウム、 白金 、 ルテニウムなどの貴金属をカーボン、 シリカ、 アルミナ、 ケイソゥ土などの担体に 担持させた担持触媒などが挙げられる。 これらの中でも、 パラジウム一ブラックまた はパラジウム一カーボンが特に好ましい。 水素化触媒の使用量は、 光学活性ヒドロキ シモノアミド化合物 （V) に対して、 0 . 0 1〜2 0 0質量％の範囲が好ましく、 0 . ：!〜 5 0質量0 /0の範囲がより好ましい。
工程 5の反応は、 溶媒の存在下に行うのが好ましい。 使用できる溶媒としては、 反 応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、 例えば水；へキサン、 ヘプタン、 シク 口へキサンなどの飽和脂肪族炭化水素； トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素； ジェチノレエ一テル、 イソプロピルエーテル、 t一ブチルメチルエーテノレなどのエーテ ル；メタノール、 エタノール、 プロハフ一ノレ、 イソプロパノールなどのアルコール； アセトン、 メチルイソプロピルケトン、 メチノレイソプチノレケトンなどのケトン；ァセ トニトリルなどの二トリル；ジメチルホルムァミドなどの非プロトン性極性溶媒など が挙げられる。 これらの溶媒は 1種を単独で使用しても 2種以上を混合して使用して もよレ、。 溶媒の使用量に特に制限はないが、 通常、 光学活性ヒドロキシモノアミド化 合物 （V) に対して 1〜2 0 0質量倍の範囲が好ましく、 4〜 1 0 0質量倍の範囲が より好ましレ、。
工程 5の反応の水素圧力は、 0 . 1〜 1 O M P aの範囲が好ましく、 0 . 1〜 1 M P aの範囲がより好ましい。 反応温度は、 5〜 1 5 0 °Cの範囲が好ましく、 2 0〜 1 0 0 °Cの範囲がより好ましい。
工程 5の反応方法に特に制限はなく、 例えば、 光学活性ヒドロキシモノアミド化合 物 （V) 、 水素化触媒および溶媒を混合し、 所定の水素圧力および所定温度の条件下 に攪拌することにより行うことができる。
こうして得られた光学活性ベンジルコハク酸モノアミ ド （V I ) の単離 ·精製は、 有機合成において一般的に用いられる単離 ·精製方法により行うことができる。 例え ば、 反応混合液から水素化触媒を濾過、 デカンテーシヨン、 遠心分離などにより分離 し、 得られた濾液を濃縮するか、 または得られた濾液をそのまま冷却もしくは得られ た濾液に貧溶媒を添加し、 生成物を結晶として析出させ、 濾過、 デカンテ一シヨン、 遠心分離などの方法で分離する。
工程 4において、 光学活性なテトラヒドロー 5—ォキソ一2—フエ二ルー 3—フラ ンカルボン酸としてテトラヒ ドロー 5—ォキソ一 （2 R) —2—フエニル一 （3 R) 一 3—フランカルボン酸を用い、 ァミン ( I V) としてシス一へキサヒ ドロイソイン ドリンを用いて反応を行うことにより、 下記式 （V— 1)
Figure imgf000021_0001
で示される （2R) — 2— ( (R) — 1ーヒ ドロキシー 1—フエニルメチル） 一3— (シス一へキサヒ ドロイソインドリン一 2—^ fルカルポニル） プロピオン酸を得るこ とができ、 これを工程 5に付して得られる生成物のカルシウム塩は前記したとおりの 血糖濃度低下効果を有する。
以下、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例により 何ら制限されるものではない。
参考例 1
テトラヒ ドロ一 5 _ォキソ _ 2 _フエニル一 3 _フランカルボン酸の合成 内容積 50 Om 1の反応器にベンズアルデヒド 107. 1 g (1. Omo l) 、 無 水コハク酸 20. 7 g (0. 2mo 1 ) および酢酸ナトリウム 49. 5 g (0. 6 m o 1 ) を仕込み、 窒素雰囲気下、 130°Cで 1時間攪拌した後、 さらに、 100〜1 05°Cで 15時間攪拌した。 反応混合液を室温付近まで冷却した後、 トルエン 50 g を加え、 さらに 14. 2質量％炭酸ナトリウム水溶液 222. 4 gを加えて、 反応混 合液の p Hを約 9に調節した。 反応混合液を静置して有機層と水層を分離した。 水層 に 20質量％硫酸水溶液 251. 7 gを加えて、 その p Hを約 2に調節した後、 酢酸 ェチル 150 gで抽出し、 抽出液を濃縮することで粗テトラヒドロ一 5 _ォキソ一 2 一フエニル一 3—フランカルボン酸 43. l gを得た （純度 66. 3%、 0. 139 mo 1、 収率 69. 5%) 。
上記で得られた粗テトラヒ ドロ一 5—ォキソ一 2—フエ二ルー 3—フランカルボン 酸 43. l gに、 トルエン 242 gを加えて再結晶を行い、 回収率 80%で下記の物 性を有するテトラヒ ドロ一 5—ォキソ _ 2—フエニル一 3 _フランカルボン酸 24. 1 g (純度 95. 3 %； 0. 1 1 lmo 1 ) を得た。
JH-NMR (300MH z、 CDC 13、 TMS， p pm) 8 : 2. 85— 3. 07 (2H, m) 、 3. 27- 3. 36 ( 1 H， m) 、 5. 71 ( 1 H， d) 、 7. 36 -7. 44 (5 H， m)
融点： 1 01. 7〜1 04. 2°C
実施例 1
テトラヒ ドロ一 5—ォキソ一 （2 S) — 2—フエニル一 (3 S) —3—フランカル ボン酸の合成
テトラヒドロ一 5—ォキソ一 2—フエ二ルー 3—フランカルボン酸 2. 06 g (0 . 0 lmo 1 ) をァセトニトリル 18. l gに溶解させ、 得られた溶液に （S) — ( -) — 1一フエニルェチルァミン 0. 97 g (0. 008mo 1 ) を 54°Cで添加し 、 ジァステレオマー塩を形成させた。 混合液を 82 °Cに加熱して固体を完全に溶解さ せた後、 室温付近まで冷却することによって光学活性なジァステレオマー塩を析出さ せ、 次いで 25 °Cで濾過して光学活性なジァステレオマー塩 1. 36 g (4. 1 5m mo 1 ) を得た。 収率は理論値に対して 83%であった。 得られた光学活性なジァス テレオマー塩に、 室温で 1質量％硫酸水溶液 83 gを加えた後、 反応混合物を酢酸ェ チル 3 Om lで抽出した。 抽出液の一部をとり、 高速液体クロマトグラフィー （HP LC) により分析したところ [カラム： CH I RALCEL OJ (ダイセル化学ェ 業株式会社製） 、 内径 4. 6^^1 長さ250^1111、 移動相： n—へキサン 2—プ ロパノール =85Z 1 5 (容量比、 トリフルォロ酢酸を 0. 5容量％含有） 、 流速： 0. 8m 1/m i n. 、 温度： 40 °C、 検出： U V 254 n m] 、 光学純度は 98. 8 % e . e. であった。 抽出液を濃縮し、 下記の物性を有するテトラヒドロー 5—ォ キソー （2 S) — 2—フエニル一 （3 S) — 3—フランカルボン酸 0. 86 g (4. 15 mm o 1 ) を得た。
aH-NMR (300MHz、 CDC 13、 TMS, p pm) 8 ： 2. 85— 3. 07 (2H, m) 、 3. 27-3. 36 ( 1 H, m) 、 5. 71 ( 1 H， d) 、 7. 36 -7. 44 (5H, m)
融点： 135. 3〜135. 8°C
比旋光度： [a] 20 D = +93. 0° (酢酸ェチル， c = l)
実施例 2
テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 （2R) —2—フエ-ルー （3R) —3—フランカル ボン酸の合成
実施例 1において、 （S) — （一） 一 1 _フエニルェチルァミンに代えて、 （R) ― (+ ) — 1一フエニルェチルァミン 0. 97 g (0. 008mo 1 ) を用いた以外 は実施例 1と同様の操作を行い、 下記の物性を有するテトラヒ ドロ一 5—ォキソ一 （ 2 R) —2—フエ二ルー （3R) — 3—フランカルボン酸 0. 86 g (4. 15 mm o 1 ) を得た （収率 81 %、 光学純度 99. 0 % e . e . ) 。
aH-NMR (300MHz、 CDC 13、 TMS, p p m) δ ： 2. 85-3. 07 (2H, m) 、 3. 27- 3. 36 ( 1 H, xn) 、 5. 71 ( 1 H, d) 、 7. 36 -7. 44 (5 H， m)
融点： 135. 5〜： L 36. 0°C
比旋光度： [a] 2°D =—93. 2° (酢酸ェチル， c = l)
実施例 3
(S) — 2—ベンジルコハク酸の合成
窒素雰囲気下で、 テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 （2R) — 2—フエ二ルー （3R) 一 3—フランカルボン酸 1. 03 g (5mmo 1 ； 97. 8 % e . e. ) を 2—プロ パノール 20 gに溶解させ、 次いで 10%パラジウム一カーボン 0. 0111 gを添 加し、 反応系内を水素に置換し、 常圧、 40°Cで、 3時間反応を行なった。 反応混合 物からパラジウム一カーボンを濾過により除去し、 濾液を濃縮することで、 下記の物 性を有する （S) _ 2—ベンジルコハク酸 0. 98 g (4. 7mmo 1 ) を得た （収 率 94%) 。 得られた （S) — 2—ベンジルコハク酸の光学純度を HP LCにより分 析したところ 〔カラム： CH I RALCEL OD (ダイセル化学工業株式会社） 、 内径 4. 6mmX長さ 250 mm、 移動相： n—へキサン Z 2—プロパノール = 9 / 1 (容量比、 トリフルォロ酢酸を 0. 5容量％含有） ） 、 流速： 0. 5m l /m i n . 、 温度： 40°C、 検出： UV220 nm] 、 光学純度は 98. 8 % e . e . であつ た。
融点： 1 6 1. 1〜1 62. 7°C
比旋光度： [a] 20 D = -27. 2° (酢酸ェチル， c = l)
実施例 4
(2 R) - 2 - ( (R) 一 1ーヒ ドロキシ一 1一フエニルメチル） 一 3— （シス一 へキサヒ ドロイソインドリン _ 2—ィルカルポニル） プロピオン酸の合成
実施例 2と同様にして得られたテトラヒドロ一 5—ォキソ一 （2R) — 2—フエ二 ル一 （3R) — 3—フランカルボン酸 6. 1 9 g (30. 0mmo l、 99. 0% e . e. ) にァセトニトリル 15 gを加えて溶解させ、 この溶液を 10°Cに冷却し攪拌 しながら、 シス一へキサヒ ドロイソインドリン 8. 32 g (66. 4mmo l) を滴 下した。 滴下後、 反応混合液を室温まで昇温して 8時間攪拌した。 反応混合液を濃縮 し、 残留物に 10質量％硫酸水溶液 48. 5 g (49. 5mmo 1) を加え、 酢酸ェ チル 30 gで抽出した。 抽出液を水 30 gで洗浄した後、 濃縮することにより、 下記 の物性を有する (2 R) - 2 - ( (R) — 1—ヒ ドロキシー 1一フエニルメチル) 一 3— (シス一へキサヒ ドロイソインドリン一 2—^ t レカルボニル) プロピオン酸 9. 39 g (28. 3 mm o 1、 収率 94. 4 %) を得た。
JH-NMR (300MHz、 CDC 13、 TMS, p p m) δ ： 1. 22— 1. 55 (8H, m) 、 2. 1 3-2. 20 (2H, m) 、 2. 5 1-2. 73 (2H, m) 、 2. 95- 3. 42 (5H, m) 、 5. 43 ( 1 H， d ) 、 7. 26-7. 38 ( 5H， m)
比旋光度： [a] 20 D = + 89. 7° (クロ口ホルム， c = 5. 09)
実施例 5
(2 S) _2—べンジノレ一 3— （シス一へキサヒ ドロイソインドリン一 2—ィルカ ルポ-ノレ） プロピオン酸の合成
窒素雰囲気下で、 実施例 4で得られた （2R) — 2— ( (R) ー1ーヒドロキシー 1_フエニノレメチノレ） 一3— (シス一へキサヒ ドロイソィンドリ ンー 2—ィルカルボ ニル） プロピオン酸 1. 67 g (5. 05mmo 1 ) を 2—プロパノールと水の混合 液 （2—プロパノール Z水 =9 ： 1 (質量比） ） 164. 3 gに溶解させ、 次いで濃 塩酸 1. 52 g (15. Ommo 1 ) を加えた。 得られた溶液に 10%パラジウム一 カーボン 0. 88 gを添カ卩し、 反応系内を水素に置換し、 常圧、 25°Cで 20時間反 応を行なった。 反応混合物からパラジウム一カーボンを濾過により除去し、 濾液を濃 縮することで、 下記の物性を有する (2 S) —2—ベンジル一 3 _ (シス一へキサヒ ドロイソインドリン一 2—ィルカルポニル） プロピオン酸 1. 27 g (4. 04 mm o 1、 収率 80. 0 %) を得た。
なお、 生成物の光学純度は H PLCによって分析した [カラム： SUMI CH I R AL OA— 3100R (株式会社住化分析センター製） 、 内径 4. 6mmX長さ 2 50mm, 移動相 ： n—へキサン/クロ口ホルム Zメタノール トリフルォロ酢酸 = 40/20/1/0. 1 (容量比） 、 流速： 1. 7ml /m i n. 、 温度： 35 °C、 検出： UV 259 nm] 。
^-NMR (300MHz、 CDC 13、 TMS, p p m) δ ： 1. 15-1. 63 (8 H, m) 、 2. 13-2. 25 (2H, m) 、 2. 42-2. 54 (2H, m) 、 2. 72- 3. 49 (7H， m) 、 7. 17-7. 32 (5H, m)
光学純度： > 99. 9 % e . e .
実施例 6
(2 S) 一 2—べンジルー 3— （シス一へキサヒ ドロイソインドリン一 2—ィルカ ルポ二ノレ） プロピオン酸の合成
窒素雰囲気下で、 実施例 4で得られた （2R) — 2— ( (R) 一 1ーヒドロキシー 1一フエニルメチ,レ） - 3 - (シス一へキサヒ ドロイソインドリン一 2—ィルカルポ -ル） プロピオン酸 0. 10 g (0. 3mmo 1 ) を 2—プロパノール: L 1 gに溶解 させ、 次いで 60質量％過塩素酸水溶液 0. 1 6 g (0. 96mmo 1 ) を加えた。 得られた溶液に 10%パラジウム一カーボン 0. 053 gを添カ卩し、 反応系内を水素 に置換し、 常圧、 25°Cで 1 1時間反応を行なった。 反応混合物からパラジウム一力 一ボンを濾過により除去し、 濾液を濃縮することで、 （2 S) —2—^ ^ンジル一 3— (シス一へキサヒ ドロイソインドリン一 2—ィルカルボニル) プロピオン酸 0. 05 1 g ( 0. 16 mm o 1、 収率 54 %) を得た。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 医薬品の合成中間体などとして実用に供するに充分な光学純度を 有する光学活性な 2—ベンジルコハク酸または光学活'性な 2—ベンジルコハク酸モノ アミドを、 収率よく、 簡便に、 効率的に、 工業的に有利に製造することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
下記式 （I )
Figure imgf000027_0001
で示されるテトラヒ ドロ一 5—ォキソ一 2 _フエ二ルー 3—フランカルボン酸に光学 活性なアミンを作用させてテトラヒドロ一 5—ォキソ _ 2—フエニル一3—フランカ ルボン酸と光学活性なァミンのジァステレオマー塩を得、 該ジァステレオマー塩から 光学活性なジァステレオマー塩を分離した後、 該光学活性なジァステレオマー塩から 光学活性なテトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フエニル一 3—フランカルボン酸を遊離 させ、 次いで、 該光学活性なテトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フエ二ルー 3—フラン カルボン酸を、 水素化触媒の存在下に水素化分解することを特徴とする式 （I I )
Figure imgf000027_0002
(式中、 *は不斉炭素原子を表す。 ）
で示される光学活性な 2—ベンジルコハク酸の製造方法。
2 . 下記式 （I )
Figure imgf000027_0003
で示されるテトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フエ二ルー 3—フランカルボン酸に光学 活性なアミンを作用させてテトラヒドロ一 5—ォキソ一 2—フエ二ルー 3—フランカ ルボン酸と光学活性なァミンのジァステレオマー塩を得、 該ジァステレオマー塩から 光学活性なジァステレオマー塩を分離した後、 該光学活性なジァステレオマー塩から 光学活性なテトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フエ二ルー 3—フランカルボン酸を遊離 させることを特徴とする光学活性なテトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フヱニルー 3— フランカルボン酸の製造方法。
3. 光学活性なァミンが光学活性な 1一フエニルェチルァミンである請求の範囲第 1項または請求の範囲第 2項のいずれかに記載の製造方法。
4. 下記式 （I I I)
Figure imgf000028_0001
(式中、 *は不斉炭素原子を表す。 ）
で示される光学活性なジァステレオマ一塩。
5. テトラヒドロー 5—ォキソ一 （2R) —2—フエ二ルー (3 R) —3—フラン カルボン酸。
6. テトラヒ ドロ一 5—ォキソ一 （2 S) — 2—フエ二ルー （3 S) — 3—フラン カルボン酸。
7. 光学活性なテトラヒドロ一 5—ォキソ一 2—フエニル一3—フランカルボン酸に 一般式 （ I V) ( I v)
Figure imgf000028_0002
(式中、 R1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基も しくは置換基を有していてもよいァリール基を表すか、 またはそれらが結合している 窒素原子と一緒になつて環を形成していてもよい。 ）
で示されるアミンを反応させることにより一般式 （V)
Figure imgf000028_0003
(式中、 R1および R 2は前記定義のとおりであり、 *は不斉炭素原子を表す。 ） で示される光学活性なヒドロキシモノアミド化合物を得、 次いで、 該光学活性なヒド ロキシモノアミド化合物を、 酸および水素化触媒の存在下に還元することを特徴とす る一般式 （V I)
Figure imgf000029_0001
(式中、 R R2および *は前記定義のとおりである。 ）
で示される光学活性な 2—ベンジルコハク酸モノアミドの製造方法。
8. 光学活性なテトラヒ ドロ一 5—ォキソ一2—フエニル一3—フランカルボン酸 に一般式 （ I V)
HN、 ( I V)
V
(式中、 R1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基も しくは置換基を有していてもよいァリ一ル基を表すか、 またはそれらが結合している 窒素原子と一緒になつて環を形成していてもよい。 ）
で示されるアミンを反応させることを特徴とする一般式 （V)
Figure imgf000029_0002
(式中、 R1および R 2は前記定義のとおりであり、 *は不斉炭素原子を表す。 ) で示される光学活性なヒドロキシモノアミド化合物の製造方法。
9. 光学活性なテトラヒドロー 5—ォキソ一 2—フエ二ルー 3—フランカルボン酸 が、 テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 (2 R) 一 2—フエ二ルー (3 R) 一 3—フランカ ルボン酸またはテトラヒ ドロ一 5_ォキソ一 （2 S) —2—フエニル一 （3 S) — 3
'ボン酸である請求の範囲第 7項または請求の範囲第 8項のいずれかに記 載の製造方法。
10. 下記式 （V— 1)
Figure imgf000030_0001
で示される光学活性な 2 _ (1ーヒドロキシ一 1一フエニルメチル） 3 - (シス一 へキサヒ ドロイソインドリン一 2—ィルカルポニル） プロピオン酸。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8003818B2 (en) * 2004-12-23 2011-08-23 Shell Oil Company Process for the hydrogenation of a lactone or of a carboxylic acid or an ester having a gamma-carbonyl group
US8580978B2 (en) 2009-08-07 2013-11-12 Shell Oil Company Process for preparing a hydroxyacid or hydroxyester
CN112557566A (zh) * 2020-12-12 2021-03-26 江西济民可信药业有限公司 一种米格列奈钙中间体s-苄基琥珀酸的对应异构体的检测方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0142323A2 (en) * 1983-11-11 1985-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Process for making erythro-dihydroxyalkenoic acide derivatives
EP0322248A2 (en) * 1987-12-22 1989-06-28 Suntory Limited Compounds effective against cerebral insufficiency
WO1998032727A1 (fr) * 1997-01-24 1998-07-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de production d'un acide benzylsuccinique optiquement actif et de substances intermediaires dudit acide
JPH11180930A (ja) * 1997-12-22 1999-07-06 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性ｔｒａｎｓ−シクロブタンジカルボン酸類の製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0142323A2 (en) * 1983-11-11 1985-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Process for making erythro-dihydroxyalkenoic acide derivatives
EP0322248A2 (en) * 1987-12-22 1989-06-28 Suntory Limited Compounds effective against cerebral insufficiency
WO1998032727A1 (fr) * 1997-01-24 1998-07-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de production d'un acide benzylsuccinique optiquement actif et de substances intermediaires dudit acide
JPH11180930A (ja) * 1997-12-22 1999-07-06 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性ｔｒａｎｓ−シクロブタンジカルボン酸類の製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 69, 1968, Columbus, Ohio, US; abstract no. 10313T *
TADEUSZ J.: "Derivatives of phenyltetrahydrofuranone-carboxylic acids. I. Derivatives of gamma-phenyltetrahydrofuranone-2-beta-carboxylic acid and gamma-hydroxy-gamma-phenyl-propane-alpha,beta-dicarboxylic acid", ARCH. IMMUNOL. THER. EXP., vol. 16, no. 1, 1968, pages 155 - 172, XP002954149 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8003818B2 (en) * 2004-12-23 2011-08-23 Shell Oil Company Process for the hydrogenation of a lactone or of a carboxylic acid or an ester having a gamma-carbonyl group
US8580978B2 (en) 2009-08-07 2013-11-12 Shell Oil Company Process for preparing a hydroxyacid or hydroxyester
CN112557566A (zh) * 2020-12-12 2021-03-26 江西济民可信药业有限公司 一种米格列奈钙中间体s-苄基琥珀酸的对应异构体的检测方法

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