WO2002064577A2 - Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione - Google Patents

Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione Download PDF

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WO2002064577A2
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Yvon Derrien
Tony Pintus
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Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of compounds derived from thiazolidinedione, oxazolidinedione or hydantoin of formula (I) from the following compounds of formula (II):
  • - Q represents an oxygen atom, a sulfur atom
  • - Ql represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Ri and R2 identical or different, represent a hydrogen atom, a C ⁇ o alkyl chain; cycloalkyl, alkylaryl, arylalkyl; said alkyl, cycloalkyl, alkylaryl or arylalkyl groups being optionally substituted by an alkyl, an alkoxy or aryloxy, a halogen, a hydroxy, a sulfino, a sulfonyl, an amino such as NH 2 , NHR 3 , N (R 3 ) 2 , with R3 representing an alkyl, an alkoxy or an alkylcarbonyl.
  • the compounds derived from thiazolidinedione, oxazolidinedione or hydantoin of formula (I) are known as synthetic intermediates for the preparation of pharmaceutical active ingredients or as pharmaceutical active ingredients such as, for example, pioglitazone, rosiglitazone , troglitazone, ciglitazone.
  • the process according to the invention has the advantages of preparing said compounds of formula (I) by generating few impurities, of obtaining a total conversion rate, of eliminating the use of large quantity of solvent, of being selective and easily isolate the product of formula (I).
  • the method according to the present invention therefore makes it possible to reduce the financial costs of industrial production of the compounds of formula (I).
  • a subject of the present invention is therefore a process for the preparation of a compound derived from thiazolidinedione, oxazolidinedione or hydantoin of formula (I) from a compound of formula (II) below:
  • the catalyst based on transition metal used either in the hydrogen transfer reaction or in the hydrogenation reaction, is chosen from a homogeneous or heterogeneous catalyst.
  • transition metal catalysts said to be heterogeneous, supported or not, mention is made of Pt, Pt / C, Pt (0) 2 , Pd, Pd / C, Pd / CaC0 3 , Pd / Si0 2 , Pd / BaC0 3 , Pd (OH) 2 / C, Ir, Ir / C, Ru, Ru / C, Rh, Raney Ni, Fe.
  • a secondary solvent is advantageously chosen from water, a hydrocarbon such as hexane, heptane, octane, nonane, decane, benzene, toluene and xylene, an ether such as tetrahydrofuran, dioxane , dimethoxyethane, diisopropyl ether and diethylene glycol dimethyl ether, an ester such as ethyl acetate, butyl acetate and ethyl propionate, a ketone such as acetone, diisopropyl ketone, methylisobutyl ketone, ethyl ethyl ketone and acetyl acetone, an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, and meth
  • a preferred form of implementation of the process for the preparation of compounds of formula (I) by a hydrogenation reaction according to the invention comprises the treatment of the compound of formula (II), in the presence of formic acid and a catalyst, under the following operating conditions:
  • a preferred form of implementation of the process for the preparation of compounds of formula (I) by a hydrogen transfer reaction according to the invention comprises the treatment of the compound of formula (II), in the presence of formic acid and d 'A catalyst, preferably under the following operating conditions:
  • reaction time of between 0.5 and 40 hours.
  • Example 1 Preparation of the compound; [(ethyl-5-pyridyl-2-) ethoxy-4-] benzyl ⁇ -5-thiazolidine-2,4-dione-2,4 according to a hydrogenation reaction.
  • reaction medium is cooled to room temperature (20-25 ° C).
  • the catalyst is filtered and rinsed with 60 ml of formic acid.
  • the filtrate is concentrated under vacuum at 40 ° C to 40 ml. 80 ml of water and 60 ml of formic acid are added to the concentrate. The pH value of the solution is equal to 0.93. 101 g of a solution of
  • the crude product is washed in ethanol as follows.
  • the product is dissolved in 172 ml of ethanol, the mixture is refluxed for 30 min, cooled to 10 ° C and the product is filtered.
  • Example 2 Preparation of the compound; ⁇ [(ethyl-5-pyridyl-2-) ethoxy-4-1benzyl> -5-thiazolidine-2, 4-dione-2, 4 according to a hydrogen transfer reaction by homogeneous catalysis.
  • Example 3 Compound preparation; ⁇ [(ethyl-5-pyridyl-2-) ethoxy-4-lbenzyl> -5-thiazolidine-2,4-dione-2,4 according to a hydrogen transfer reaction by heterogeneous catalysis.
  • the solution is heated to reflux for 5 hours.
  • the HPLC profile of the reaction medium indicates a transformation rate of 78%.
  • the medium is concentrated to 5 ml.
  • Example 4 Compound preparation; -f [(ethyl-5-pyridyl-2-) ethoxy-4-1benzyl> -5-thiazolidine-2,4-dione-2,4 according to a hydrogen transfer reaction by heterogeneous catalysis.
  • the solution is heated to reflux (105 ° C) for 21 hours.
  • the HPLC profile of the reaction medium indicates a conversion rate of 66%.
  • the medium is concentrated to 5 ml.
  • Example 5 Preparation of the compound: -ff (ethyl-5-pyridyl-2-) ethoxy-4-] benzyl> -5-thiazolidine-2, 4-dione-2, 4 according to a hydrogen transfer reaction by heterogeneous catalysis. Under nitrogen, in a 0.5 1 flask are introduced 20 g of ⁇ [(ethyl-5-pyridyl-2-) ethoxy-4-] benzylylidene ⁇ -5-thiazolidine-2, 4-dione-2, 4, 0.6 g of Pt (0) 2 (2.5% platinum / substrate) and 200 ml of 99% formic acid. The solution is heated to the temperature of 84
  • the HPLC profile of the reaction medium indicates a conversion rate of 98.3% into the product formed.
  • reaction medium is filtered and the filtrate is concentrated to 40 ml.
  • the product is filtered.
  • the product is purified by repasting in ethanol.
  • the solution is heated to the temperature of 80-85 ° C for 19 hours 30 minutes.
  • the HPLC profile of the reaction medium indicates a conversion rate of 98.4% into the product formed.
  • Example 7 Preparation of the compound: -f [(ethyl-5-pyridyl-2-) ethoxy-4-1benzyl> -5-thiazolidine-2,4-dione-2,4 according to a hydrogen transfer reaction by heterogeneous catalysis. Under nitrogen, in a 100 ml tetracol are introduced 5 g of ⁇ [(ethyl-5-pyridyl-2-) ethoxy-4-] benzylylidene ⁇ -5-thiazolidine-2, 4-dione-2, 4, 0.203 g of Pt (0) 2 (3.4% platinum / substrate) and 50 ml of 99% formic acid. The solution is heated to the temperature of 80-
  • the HPLC profile of the reaction medium indicates a conversion rate of 98% into the product formed.

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Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé dérivé de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine de formule (I) à partir d'un composé de forlule (II) suivantes : (I), dans lesquelles, Q représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, Q1 représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle en C1-10 ; un cycloalkyle, un alkylaryle, un arylalkyle ; lesdits groupements alkyles, cycloakyle, alkylaryle ou arylalkyle étant éventuellement substitués par un alkyle, un alkoxy ou aryloxy, un halogène, un hydroxy, un sulfino, un sulfonyle, un amino tel que NH2, NHR3, N(R3)2, avec R3 représentant un alkyle, un alkoxy ou un alkylcarbonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec de l'acide formique en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DERIVES DE THIAZOLIDINEDIONE, D 'OXAZOLIDINEDIONE OU D'HYDANTOINE.
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de composés dérivés de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine de formule (I) à partir de composés de formule (II) suivantes :
Figure imgf000003_0001
Dans lesquelles
- Q représente un atome d'oxygène, un atome de soufre;
- Ql représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre
Ri et R2 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle en C^o ; un cycloalkyle, un alkylaryle, un arylalkyle ; lesdits groupements alkyles, cycloalkyle, alkylaryle ou arylalkyle étant éventuellement substitués par un alkyle, un alkoxy ou aryloxy, un halogène, un hydroxy, un sulfino, un sulfonyle, un amino tel que NH2, NHR3, N(R3)2, avec R3 représentant un alkyle, un alkoxy ou un alkylcarbonyle.
Les composés dérivés de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine de formule (I) sont connus en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation de principes actifs pharmaceutiques ou en tant que principes actifs pharmaceutiques comme par exemple, la pioglitazone, la rosiglitazone , la troglitazone , la ciglitazone. On connaît de l'art antérieur, des procédés de préparation de composés dérivés de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoines : - via une réduction en présence d'hydrure de métaux comme décrit dans la demande de brevet internationale WO 9837073, ou
- via une réduction en présence de métaux de transition comme décrit dans le brevet européen EP 257781, - ou encore via une réduction en présence de magnésium et de methanol comme décrit dans la demande de brevet internationale WO 9837073.
Ces divers procédés présentent les inconvénients de générer de grandes quantités d'impuretés qui peuvent être supérieures à 10 % comme pour la synthèse de la pioglitazone, d'utiliser d'une grande quantité de catalyseur ou de solvant, d'avoir des problèmes de sélectivité, d'isolement du composé formé de formule (I).
Le procédé selon l'invention présente les avantages de préparer lesdits composés de formule (I) en générant peu d'impuretés, d'obtenir un taux de transformation total, d'éliminer l'utilisation de grande quantité de solvant, d'être sélectif et d'isoler facilement le produit de formule (I). Le procédé selon la présente invention permet donc de diminuer les coûts financiers de production industrielle des composés de formule (I).
La présente invention a donc pour objet, un procédé de préparation d'un composé dérivé de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine de formule (I) à partir d'un composé de formule (II) suivante :
Figure imgf000005_0001
( M ) ( D dans lesquelles Q, Ql, RI et R2 ont les mêmes significations que précédemment, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec de l'acide formique, soit comme donneur d'hydrogène dans une réaction dite de transfert d'hydrogène, soit comme solvant dans une réaction d'hydrogénation, en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. L'acide formique utilisé peut-être de l'acide formique à 100%, ou une solution comprenant de l'acide formique, dont la teneur en acide formique varie de 0,1 à 99 %, pour autant que la dite solution puisse dissoudre le composé de formule (II). Ladite solution peut être une solution aqueuse ou une solution organique ou un mélange de celles-ci.
Avantageusement, le catalyseur à base de métal de transition, mis en œuvre soit dans la réaction de transfert d'hydrogène soit dans la réaction d'hydrogénation, est choisi parmi un catalyseur homogène ou hétérogène .
Parmi les catalyseurs à base de métal de transition dits homogènes, on cite Ir(C0D)Cl, Ru(p- cymène)Cl2, Ru(COD)Cl2, Ru(PPh3) 3C12, RuCl3, Ru(PPh3)4Cl, RuCl3.3H20, Ru(PPh3)4H2, Rh(PPh3)3Cl, RhCl3.3H20, Ru(PPh3)4H, Rh(COD) trifluorornéthanesuifonate, (C6H12)3P(COD)pyridine- Ir(F)5, Ir(PPh3)3H2Cl, Ir(PPh3)3HCl2, Ir(PPh3)2H3, Ir(PPh3)3H5, Ir(PPh3)2(CO)X [X≈Cl, Br,I], Ir (PPh3) 2 (CO) H, Os (PPh3)3HCl, Pd(OAc)2,PdCl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(NH4)2Cl4, Pt (PPh3 ) 2C12 , PtCl4K2, Fe(PPh3)2Cl2, Ni(PBu-Ω3)2, ReCl5. Parmi les catalyseurs à base de métal de transition dits hétérogènes, supporté ou non, on cite Pt, Pt/C, Pt(0)2, Pd, Pd/C, Pd/CaC03, Pd/Si02, Pd/BaC03, Pd(OH)2/C, Ir, Ir/C, Ru, Ru/C, Rh, Ni de Raney, Fe.
Le procédé selon l'invention peut être réalisé en présence ou non d'un solvant secondaire. Un tel solvant secondaire est avantageusement choisi parmi l'eau, un hydrocarbure comme l'hexane, l'heptane, l'octane, le nonane, le décane, le benzène, le toluène et le xylène, un éther comme le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane , le diisopropyl éther et le diéthylène glycol diméthyl éther, un ester comme l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle et le propionate d'éthyle, une cétone comme l'acétone, le diisopropy lcétone , le méthylisobutylcétone , le éthyléthylcétone et l'acétylacétone, un alcool comme le methanol, l'éthanol, le n-propanol, l'iso-propanol, le butanol, l'isobutanol, et le méthoxyéthanol , un halogénure d' alkyle comme le dic lorométhane, le chloroforme et le 1,2-dichloroéthane, un acide comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butanoique, un amide comme le diméthylformamide, un suif oxyde comme le diméthylsulf oxyde.
Une forme préférée de mise en œuvre du procédé de préparation de composés de formule (I) par une réaction d'hydrogénation selon l'invention, comprend le traitement du composé de formule (II), en présence d'acide formique et d'un catalyseur, dans les conditions opératoires suivantes :
- la présence ou non d'un solvant secondaire, tel que défini précédemment ;
- une température comprise entre 0 et +150 °C
- un rapport quantité de métal / quantité de substrat compris entre 1/10000 et 5 % ; - une pression d'hydrogène entre 0,1 et 50 bars ;
- une durée de réaction comprise entre 0,5 et
40 heures,
Une forme préférée de mise en œuvre du procédé de préparation de composés de formule (I) par une réaction de transfert d'hydrogène selon l'invention, comprend le traitement du composé de formule (II), en présence d'acide formique et d'un catalyseur, dans les conditions opératoires préférentiellement les suivantes :
- la présence ou non d'un solvant secondaire, tel que défini précédemment ;
- une température comprise entre 0 et +150 °C ; - un rapport quantité de métal / quantité de substrat compris entre 1/10000 et 5 /100 ;
- une durée de réaction comprise entre 0,5 et 40 heures.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent donnés à titre d'illustration du procédé de préparation de composés de formule (I) à partir de composés de formule (II). Les composés de formule (II) constituant les substrats de la réaction peuvent être préparés par tout procédé de l'art antérieur connu de la littérature.
Exemple 1 : Préparation du composé ; [(éthyl- 5-pyridyl-2-)éthoxy-4-]benzyl}-5-thiazolidine-2,4-dione-2,4 selon une réaction d'hydrogénation.
Dans un Buchi de 0,5 1 sont introduits 20 g de { [ (éthyl-5-pyridyl-2-)éthoxy-4-]benzylylidene}-5- thiazolidine-2,4-dione-2,4, 10 g de Pd/C à 10 % et 200 ml d'acide formique à 95-97 %. On purge à l'azote puis à l'hydrogène. Sous une pression d'hydrogène de 8 bars, on chauffe à 75-80 °C pendant 6 heures.
Le milieu réactionnel est refroidi à la température ambiante (20-25 °C). On filtre le catalyseur que l'on rince avec 60 ml d'acide formique.
Le filtrat est concentré sous vide à 40 °C jusqu'à 40 ml. On ajoute sur le concentrât, 80 ml d'eau et 60 ml d'acide formique. La valeur du pH de la solution est égale à 0,93. On ajoute à ce milieu 101 g d'une solution de
NaOH à 30 % jusqu'à une valeur du pH égale à 3,25, "on agite le milieu pendant 10 mn à 20 °C, et on filtre le produit.
Le produit brut est lavé dans de l'éthanol comme suit. On met le produit en solution dans 172 ml d'éthanol, on chauffe au reflux pendant 30 mn, on refroidit à 10 °C et on filtre le produit.
Après séchage sous vide à 50 °C, on obtient 19,1 g de produit blanc. Rdt: 97,4 %.
Exemple 2 : Préparation du composé ; {[(éthyl- 5-pyridyl-2-)éthoxy-4-1benzyl>-5-thiazolidine-2 ,4-dione-2 ,4 selon une réaction de transfert d'hydrogène par catalyse homogène .
Sous azote, dans un ballon de 50 ml sont introduits 1 g de { [ ( éthyl-5-ρyridyl-2- ) éthoxy-4- ]benzylylidène}-5-thiazolidine-2 , 4-dione-2 , 4 , 61 mg de chloro-l,5-COD Iridium et 10 ml d'acide formique à 97 %. On chauffe la solution orangée aux reflux pendant 6 heures .
A partir du milieu réactionnel, le profil HPLC indique un taux de transformation de 97 %. On concentre le milieu à 2 ml. On ajoute 9 ml d'eau et on filtre le produit. Exemple 3 ; Préparation du composé ; {[(éthyl- 5-pyridyl-2-)éthoxy-4-lbenzyl>-5-thiazolidine-2,4-dione-2,4 selon une réaction de transfert d'hydrogène par catalyse hétérogène .
Sous azote, dans un ballon de 50 ml sont introduits 2,5 g de { [ (éthyl-5-pyridyl-2- ) éthoxy-4-
]benzylylidène}-5-thiazolidine-2,4-dione-2,4, 3 g de Rh/C à 5 % humide à 57,8% (2,5 % de rhodium métal/substrat)et 10 ml d'acide formique à 99 %.
On chauffe la solution aux reflux pendant 5 heures .
Le profil HPLC du milieu réactionnel indique un taux de transformation de 78 %.
On concentre le milieu à 5 ml.
On ajoute 9 ml d'eau et on filtre le produit.
Exemple 4 ; Préparation du composé ; -f[(éthyl- 5-pyridyl-2-)éthoxy-4-1benzyl>-5-thiazolidine-2,4-dione-2,4 selon une réaction de transfert d'hydrogène par catalyse hétérogène .
Sous azote, dans un ballon de 50 ml sont introduits 2,5 g de { [ (éthyl-5-pyridyl-2- )éthoxy-4- ]benzylylidène}-5-thiazolidine-2 ,4-dione-2 , 4, 1,37 g de
Pd/C à 10 % humide à 53,2% (2,5 % de palladium métal/substrat)et 10 ml d'acide formique à 99 %.
On chauffe la solution aux reflux (105 °C) pendant 21 heures. Le profil HPLC du milieu réactionnel indique un taux de transformation de 66 %.
On concentre le milieu à 5 ml.
On ajoute 19 ml d'eau et on filtre le produit. Exemple 5 ; Préparation du composé : -ff(éthyl- 5-pyridyl-2- )éthoxy-4-]benzyl>-5-thiazolidine-2 , 4-dione-2 , 4 selon une réaction de transfert d'hydrogène par catalyse hétérogène . Sous azote, dans un ballon de 0,5 1 sont introduits 20 g de { [ ( éthyl-5-pyridyl-2- ) éthoxy-4- ]benzylylidène}-5-thiazolidine-2 , 4-dione-2 , 4, 0,6 g de Pt(0)2 (2,5 % de platine/substrat )et 200 ml d'acide formique à 99 %. On chauffe la solution à la température de 84
°C pendant 19 heures 30 mn.
Le profil HPLC du milieu réactionnel indique un taux de transformation de 98,3 % en produit formé.
On filtre le milieu réactionnel et on concentre le filtrat à 40 ml.
On ajoute 140 ml d'eau et on ajuste le pH à 3,2 par addition de soude à 30%.
On filtre le produit.
Le produit est purifié par réempâtage dans de l'éthanol.
Après séchage sous vide à 50 °C, on isole 19,7 g de produit.
Rdt : 96,5 %
Exemple 6 : Préparation du composé : {[(éthyl-
5-pyridyl-2- )éthoxy-4- 1benzyl}-5-thiazolidine-2 , 4-dione-2 , 4 selon une réaction de transfert d'hydrogène par catalyse hétérogène . • •
Sous azote, dans un tétracol de 100 ml sont introduits 5 g de { [ ( éthyl-5-pyridyl-2- ) éthoxy-4- ]benzylylidène}-5-thiazolidine-2,4-dione-2,4, 0,148 g de Pt(0)2 (2,5 % de platine/substrat)et 35 ml d'acide formique à 99 %.
On chauffe la solution à la température de 80- 85 °C pendant 19 heures 30 mn. Le profil HPLC du milieu réactionnel indique un taux de transformation de 98,4 % en produit formé.
On isole le produit comme précédemment avec un rendement de 96,5 % .
Exemple 7 ; Préparation du composé : -f[(éthyl- 5-pyridyl-2-)éthoxy-4-1benzyl>-5-thiazolidine-2,4-dione-2,4 selon une réaction de transfert d'hydrogène par catalyse hétérogène . Sous azote, dans un tétracol de 100 ml sont introduits 5 g de { [ ( éthyl-5-pyridyl-2- ) ëthoxy-4- ]benzylylidène}-5-thiazolidine-2, 4-dione-2, 4, 0,203 g de Pt(0)2 (3,4 % de platine/substrat) et 50 ml d'acide formique à 99 % . On chauffe la solution à la température de 80-
85 °C pendant 16 heures.
Le profil HPLC du milieu réactionnel indique un taux de transformation de 98 % en produit formé.
On isole le produit comme précédemment avec un rendement de 94,5 %.

Claims

REVENDICATIONS
1) Procédé de préparation d'un composé dérivé de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine de formule (I) à partir d'un composé de formule (II) suivante :
Figure imgf000012_0001
( H ) ( I ) dans lesquelles
- Q représente un atome d' ' oxygène, un atome de soufre,
- Ql représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre,
Ri et R2 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle en Cj.n, ; un cycloalkyle, un alkylaryle, un arylalkyle ; lesdits groupements alkyles, cycloalkyle, alkylaryle ou arylalkyle étant éventuellement substitués par un alkyle, un alkoxy ou aryloxy, un halogène, un hydroxy, un sulfino, un sulfonyle, un amino tel que NH2, NHR3, N(R3)2, avec R3 représentant un alkyle, un alkoxy ou un alkylcarbonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec de l'acide formique, soit comme donneur d'hydrogène dans une réaction dite de transfert d'hydrogène, soit comme solvant dans une réaction d'hydrogénation, en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide formique est de l'acide formique à 100% ou une solution comprenant de l'acide formique dont la teneur en acide formique varie de 0,1 à 99 %, ladite solution pouvant être une solution aqueuse ou une solution organique ou un mélange de celles-ci.
3) Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce le catalyseur à base de métal de transition est un catalyseur homogène ou hétérogène.
4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur homogène à base de métal de transition est choisi parmi Ir(C0D)Cl, Ru(p- cymène)Cl2, Ru(COD)Cl2, Ru(PPh3 ) 3C12 , RuCl3, Ru(PPh3)4Cl, RuCl3.3H20, Ru(PPh3)4H2, Rh(PPh3)3Cl, RhCl3.3H20, Ru(PPh3)4H, Rh(COD) trifluorométhanesulfonate, (C6H12)3P(COD)pyridine- Ir(F)6, Ir(PPh3)3H2Cl, Ir(PPh3) 3HC12, Ir(PPh3)2H3, Ir(PPh3)3H5, Ir(PPh3)2(CO)X [X=C1, Br,I], Ir (PPh3) 2 (CO)H, Os (PPh3)3HCl, Pd(OAc )2,PdCl2, Pd(PPh3 ) 2C12 , Pd(NH4)2Cl4, Pt (PPh3 ) 2C12 , PtCl4K2, Fe(PPh3)2Cl2, Ni (PBu-n3)2, ReCl5.
5) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur hétérogène à base de métal de transition est choisi parmi Pt, Pt/C, Pt(0)2, Pd, Pd/C, Pd/CaC03, Pd/Si02, Pd/BaC03, Pd(OH)2/C, Ir, Ir/C, Ru, Ru/C, Rh, Ni de Raney, Fe.
6) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec de l'acide formique, en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition et en présence d'un solvant secondaire. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant secondaire est choisi parmi l'eau, un hydrocarbure comme l'hexane, l'heptane, l'octane, le nonane, le décane, le benzène, le toluène et le xylène, un éther comme le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane , le diisopropyl éther et le diéthylène glycol diméthyl éther, un ester comme l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle et le propionate d'éthyle, une cétone comme l'acétone, le diisopropy lcétone , le méthylisobutylcétone , le méthyléthylcétone et l'acétylacétone, un alcool comme le methanol, l'éthanol, le n-propanol, l'iso-propanol, le butanol, l'isobutanol, et le méthoxyéthanol, un halogénure d' alkyle comme le dichlorométhane, le chloroforme et le 1,2-dichloroéthane, un acide comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butanoique, un amide comme le diméthylformamide, un suif oxyde comme le diméthylsulf oxyde.
8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec de l'acide formique comme solvant dans une réaction d'hydrogénation en présence d'hydrogène, et en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition, dans les conditions opératoires suivantes :
- en présence ou non d'un solvant secondaire ;
- une température comprise entre 0 et +150 °C
- un rapport quantité de métal / quantité de substrat compris entre 1/10000 et 5 % ; - une pression d'hydrogène entre 0,1 et 50 bars ;
- une durée de réaction comprise entre 0,5 et 40 heures. 9) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec de l'acide formique comme donneur d'hydrogène dans une réaction dite de transfert d'hydrogène, en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition, dans les conditions opératoires suivantes :
- en présence ou non d'un solvant secondaire, tel que défini précédemment ; - une température comprise entre 0 et +150 °C ;
- un rapport quantité de métal / quantité de substrat compris entre 1/10000 et 5 /100 ;
- une durée de réaction comprise entre 0,5 et 40 heures.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1465881A2 (fr) * 2001-12-20 2004-10-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrogenation de precurseurs de substances anti-hyperglycemiantes de thiazolidinedione

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ297347B6 (cs) * 2004-09-21 2006-11-15 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy rosiglitazonu
EP1903042A3 (fr) * 2006-09-22 2008-05-28 Cadila Pharmaceuticals Limited Processus amélioré pour l'hydrogénation de composants de la 5-(benzylidène substituée) 2,4- Thiazolidine Dione pour donner une ( +/- ) 5- (benzyl substitué ) 2,4-Thiazolidine Dione correspondante

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257781A1 (fr) * 1986-07-24 1988-03-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procédé de production de dérivés de thiazolidinedione
EP0454501A2 (fr) * 1990-04-27 1991-10-30 Sankyo Company Limited Dérivés de benzylidène thiazolidines, leur préparation et leur utilisation pour l'inhibition de péroxydes lipidiques
US5399632A (en) * 1992-09-30 1995-03-21 Exxon Research & Engineering Co. Hydrogenation process for unsaturated homo and copolymers
DE19711616A1 (de) * 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2766730B2 (ja) * 1991-12-20 1998-06-18 ジ・アップジョン・カンパニー 置換５‐メチレン‐チアゾリジンジオンの還元方法
JP3163361B2 (ja) * 1992-03-12 2001-05-08 味の素株式会社 ５−アルキルヒダントイン誘導体の製造法
JPH06199808A (ja) * 1993-01-04 1994-07-19 Ajinomoto Co Inc ５−シクロヘキシルメチルヒダントイン誘導体の製造方法およびその製造中間体
JPH08277279A (ja) * 1995-04-05 1996-10-22 Nitto Chem Ind Co Ltd ベンジルチアゾリジンジオン誘導体の製造方法
US5952509A (en) * 1996-06-27 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of benzaldehyde compounds
UY24886A1 (es) * 1997-02-18 2001-08-27 Smithkline Beecham Plc Tiazolidindiona
JP4084501B2 (ja) * 1999-07-01 2008-04-30 三井化学株式会社 α−メルカプトカルボン酸およびその製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257781A1 (fr) * 1986-07-24 1988-03-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procédé de production de dérivés de thiazolidinedione
EP0454501A2 (fr) * 1990-04-27 1991-10-30 Sankyo Company Limited Dérivés de benzylidène thiazolidines, leur préparation et leur utilisation pour l'inhibition de péroxydes lipidiques
US5399632A (en) * 1992-09-30 1995-03-21 Exxon Research & Engineering Co. Hydrogenation process for unsaturated homo and copolymers
DE19711616A1 (de) * 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 131, no. 18, 1 novembre 1999 (1999-11-01) Columbus, Ohio, US; abstract no. 242903, XP002172539 & J. YU ET AL.: CHEM. EUR. J., vol. 5, no. 8, 1999, pages 2237-2240, *
R. BAR ET AL.: TETRAHEDRON LETTERS, vol. 22, no. 18, 1981, pages 1709-1710, XP002172538 OXFORD GB *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1465881A2 (fr) * 2001-12-20 2004-10-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrogenation de precurseurs de substances anti-hyperglycemiantes de thiazolidinedione
EP1465881A4 (fr) * 2001-12-20 2005-04-13 Teva Pharma Hydrogenation de precurseurs de substances anti-hyperglycemiantes de thiazolidinedione

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