WO2002064538A1 - Procede permettant la production d'un compose 4-trifluoromethoxybenzyle halogene - Google Patents

Procede permettant la production d'un compose 4-trifluoromethoxybenzyle halogene Download PDF

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WO2002064538A1
WO2002064538A1 PCT/JP2002/001310 JP0201310W WO02064538A1 WO 2002064538 A1 WO2002064538 A1 WO 2002064538A1 JP 0201310 W JP0201310 W JP 0201310W WO 02064538 A1 WO02064538 A1 WO 02064538A1
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WO
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trifluoromethoxybenzyl
producing
halogenating agent
formula
halide compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2002/001310
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English (en)
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Inventor
Katsutoshi Fujii
Shoji Shikita
Yasushi Nakamoto
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation

Definitions

  • the present invention relates to a synthetic intermediate of medicinal and agricultural chemicals, for example, an aminovirimidine derivative useful as an insecticide, an acaricide, a bactericide or a centrifugal killer (JP-A-5-230036, JP-A-6-25187, JP-A-7-258223), which relates to a process for producing a 4-trifluoromethoxybenzyl halide compound which is important as a synthetic intermediate.
  • an aminovirimidine derivative useful as an insecticide, an acaricide, a bactericide or a centrifugal killer JP-A-5-230036, JP-A-6-25187, JP-A-7-258223
  • a method for producing a 4-trifluoromethoxybenzyl halide compound for example, a method of chlorinating 4-trifluoromethoxytoluene by light irradiation in the presence of chlorine is described in European Patent 009787. Further, a method for chlorinating 4-trifluoromethoxybenzyl alcohol with thionyl chloride is described in US Pat. No. 4,185,561 and German Patent 2,809,022.
  • An object of the present invention is to provide a synthetic intermediate of a medicinal and agricultural chemical, for example, 4-trifluoromethoxybenzyl halide which is important as an intermediate for synthesizing an aminopyrimidine derivative useful as an insecticide, an acaricide, a fungicide, or a centrifugal agent.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a compound with good yield using a raw material which is easily synthesized industrially and which can be obtained in large quantities without causing toxicity problems.
  • the first aspect of the present invention provides the following formula (1)
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 1 has the same meaning as described above, and R 2 and R 3 may be the same or different and each represents an alkyl group.
  • R 1 has the same meaning as described above, and X represents a halogen atom derived from the halogenating agent,
  • a trifluoromethoxybenzene represented by the formula (1) an aldehyde compound represented by the formula (2), an acetal compound represented by the formula (3), paraformaldehyde, and 1 Wherein at least one compound selected from 3,3,5-trioxane is reacted in the presence of an acid catalyst, an octalogenating agent, and a phase transfer catalyst;
  • X in the 4-trifluoromethoxybenzyl halide compound (4) represented by the above formula (4) of the present invention includes a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and a fluorine atom. Preferably it is a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 1 examples include a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. Preferably it is a hydrogen atom.
  • Trifluoromethoxybenzene (1) is trifluoromethoxybenzene (1), an aldehyde compound (2) represented by the formula (2), an acetal compound (3) represented by the formula (3), paraformaldehyde and 1,3, At least one compound selected from 5-trioxane is converted into an acid catalyst, a halogenating agent excluding hydrogen halide in the first embodiment, and a halogenating agent in the second embodiment. It is produced by reacting in the presence of a phase transfer catalyst.
  • Trifluoromethoxybenzene (1) is an industrially produced, commercially available compound.
  • aldehyde compound (2) examples include aliphatic aldehyde compounds having 1 to 5 carbon atoms in which R 1 is a hydrogen atom or the above-mentioned alkyl group, such as acetate aldehyde, propionaldehyde, butyl aldehyde, and formaldehyde. However, among these, formaldehyde is preferred.
  • the acetal compound (3) examples include acetoaldehyde acetyl acetate, formaldehyde dimethyl acetal, and the like.
  • R 2 and R 3 in the acetal compound (3) represented by the above formula (3) are each an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be the same or different, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group And a butyl group. Preferably it is a methyl group.
  • paraformaldehyde or 1,3,5-trioxane is preferred. These compounds are manufactured industrially and are commercially available compounds.
  • the amount of these compounds to be used is preferably 0.1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 1.5 equivalents, per 1 equivalent of trifluoromethoxybenzene (1).
  • known halogenating agents other than hydrogen halide can be used, and examples thereof include thiohalogenating agents such as thionyl chloride and thionyl bromide, and phosphorus oxychloride; Phosphorus-containing halogenating agents such as phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide and the like are mentioned, and preferably, thionyl chloride or thionyl bromide.
  • halogenating agent in the second embodiment of the present invention a known halogenating agent can be used.
  • io-halogenating agent and phosphorus-containing octalogenating agent hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc.
  • hydrogen halide I can do it.
  • These halogenating agents are manufactured industrially and are commercially available compounds.
  • the amount of the halogenating agent to be used is preferably 0.1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of trifluoromethoxybenzene (1).
  • X (halogen atom) of the 4-trifluoromethoxybenzyl halide compound (4) represented by the formula (4) is derived from these halogenating agents.
  • the acid catalyst examples include Lewis acids such as aluminum chloride, iron (III) chloride, zinc chloride, and titanium (IV) chloride; phosphoric acid (orthophosphoric acid, pyrophosphoric acid, metallic acid, triphosphoric acid, tetraphosphoric acid) , Polyphosphoric acid, aqueous phosphoric acid, etc.), sulfuric acid, etc., and these can be used alone or as a mixture.
  • they are Lewis acid and phosphoric acid, more preferably, zinc chloride and phosphoric acid aqueous solution. Is a mixture of These acid catalysts are manufactured industrially and are commercially available compounds.
  • the mixing ratio thereof is preferably 1 to 2 mol of phosphoric acid (phosphoric acid content in the case of an aqueous phosphoric acid solution) per 1 mol of Lewis acid. .
  • the concentration of phosphoric acid is preferably 50 to 100% by weight.
  • the amount of the acid catalyst to be used is preferably 0.5 to 5 mol, more preferably 0.5 to 2 mol, per 1 mol of trifluoromethoxybenzene (1).
  • phase transfer catalyst to be used examples include tetraalkylammonium salts such as tetrabutylammonium bromide, cetyltrimethylammonium bromide, triethylbenzylammonium chloride, tetrabutylphosphonium bromide, and benzyl.
  • tetraalkylammonium salts such as tetrabutylammonium bromide, cetyltrimethylammonium bromide, triethylbenzylammonium chloride, tetrabutylphosphonium bromide, and benzyl.
  • tetraalkylphosphonium salts such as trimethylphosphonium chloride.
  • Preferred are tetraalkylammonium salts, and more preferred are cetyltrimethylammonium bromide.
  • the amount used is preferably from 0.01 to 0.1 equivalent, more preferably from 0.1 equivalent to 1 equivalent of trifluoromethoxybenzene (1). It is 0.1 to 0.05 equivalent.
  • the synthesis of the 4-trifluoromethoxybenzyl halide compound (4) can be performed without a solvent or in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and 1-chlorobutane, nitrobenzene, nitromethane, nitroethane and the like.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and 1-chlorobutane
  • nitrobenzene nitromethane
  • nitroethane and the like examples thereof include nitrated hydrocarbons, saturated aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane, and carbon disulfide. These can be used alone or in combination.
  • the amount of the solvent to be used is preferably 0 to 50 volumes, more preferably 0 to 10 volumes, based on trifluoromethoxybenzene (1).
  • the reaction temperature is preferably from 0 to: L 00 ° C, more preferably from 10 to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the concentration, temperature and amount used, but is usually 1 to 20 hours.
  • the 4-trifluoromethoxybenzyl halide compound (4) produced as described above is subjected to ordinary post-treatments such as washing, extraction and concentration after completion of the reaction. It can be purified by a known means such as oral chromatography.
  • X has the same meaning as described above, * represents an asymmetric carbon atom, and R 4 represents a halogen atom, a hydroxyl group or the like.
  • Trifluoromethoxybenzene 3.24 g (20 mmo 1) in 0.72 g of paraformaldehyde, thionyl bromide 4.58 g (22 mmol), 85 wt% aqueous phosphoric acid solution 1.96 g (17 mm o 1), 1.36 g (10 mm o 1) of zinc chloride and 0.07 g (0.2 mmo 1) of cetyltrimethylammonium bromide, and stirred at 60 ° C for 9 hours did.

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Description

明 細 書 4一トリフルォロメ卜キシベンジルハライド化合物の製法 技術分野
本発明は、 医農薬の合成中間体、 例えば、 殺虫剤、 殺ダニ剤、 殺菌剤又は殺 センチユウ剤として有用なアミノビリミジン誘導体 （特開平 5— 230036 号公報、 特開平 6— 25187号公報、 特開平 7— 258223号公報記載） の合成中間体として重要である 4一トリフルォロメトキシベンジルハライド化 合物の製法に関するものである。
背景技術
4一トリフルォロメトキシベンジルハライド化合物の製法としては、 例えば、 4一トリフルォロメトキシトルエンを塩素共存下、 光照射により塩素化する方 法が欧州特許 009787号に記載されている。 また、 4—トリフルォロメト キシベンジルアルコールを塩化チォニルでクロル化する方法が米国特許 411 8561号および独国特許 2809022号に記載されている。
しかし、 いずれの方法においても、 用いる原料の合成は容易でなく、 且つ、 大量に入手することが困難であるため、 工業的な製法としては好ましくない。 また、 クロロメチルメチルエーテルを用いて置換ベンゼンをクロロメチル化 する製法が、 例えば、 ジャーナル.ォブ ·アメリカン .ケミカル.ソサエティ ( J . Am. Ch em. So c. ) 、 103, 6873 (1981) 及びテト ラへドロン レター （Te t r ahe d r on Le t t. ) 、 24， 193 3 (1983) に記載されているが、 トリフルォロメトキシベンゼンのクロ口 メチル化は開示されていない。 またクロロメチルメチルエーテルは毒性が高く 使用上問題があった。
その他、 パラホルムアルデヒドと塩化水素、 ルイス酸触媒を用いてベンゼン 環をクロルメチル化する方法が、 例えば、 オーガニック リアクションズ (R. Fu s s on, "Or g an i c Re ac t i on s" Vo l . 1, 63) (1942) 等に記載されているが、 トリフルォロメトキシベンゼンのクロ口 メチル化は開示されていない。 また、 この反応において相間移動触媒を使用す ることについてはなんら記載されていない。
発明者らは、 この反応で相間移動触媒を使用せずにトリフルォロメトキシべ ンゼンのクロロメチル化を検討したところ、 反応はほとんど進行しなかった。 本発明の課題は、 医農薬の合成中間体、 例えば、 殺虫剤、 殺ダニ剤、 殺菌剤 又は殺センチユウ剤として有用なァミノピリミジン誘導体の合成中間体として 重要である 4一トリフルォロメトキシベンジルハライド化合物を、 毒性の問題 が無く、 工業的に合成容易であり大量に入手可能な原料を用い、 収率の良いェ 業的な製造する方法を提供することである。 発明の要旨
本発明の第 1の態様は、 次式 （1)
=\
CF (1)
\ /；
で示されるトリフルォロメトキシベンゼンと、
次式 （2) ：
R1 CHO (2)
式中、 R1 は水素原子又はアルキル基を表す、
で示されるアルデヒド化合物、 次式 (3) ：
〇 ~ R2
R1 (3)
〇 ~ R3
式中、 R1 は前記と同義であり、 R2 及び R3 は同一でも異なってい てもよく、 それぞれアルキル基を表す、
で示されるァセタール化合物、 パラホルムアルデヒド、 及び 1, 3， 5—トリ ォキサンから選択される少なくとも一種の化合物を、 酸触媒及びハロゲン化剤、 但し、 ハロゲン化水素を除く、 の存在下に、 反応させることを特徴とする次式 (4) ：
Figure imgf000005_0001
式中、 R1 は前記と同義であり、 Xは前記ハロゲン化剤に由来するハロ ゲン原子を表す、
で示される 4一トリフルォロメトキシベンジルハライド化合物の製法である。 本発明の第 2の態様は、 式 （1) で示されるトリフルォロメトキシベンゼン と、 式 （2) で示されるアルデヒド化合物、 式 （3) で示されるァセタール化 合物、 パラホルムアルデヒド、 及び 1, 3， 5—トリオキサンから選択される 少なくとも一種の化合物を、 酸触媒及び八ロゲン化剤、 並びに相間移動触媒の 存在下で反応させることを特徴とする、 式 （4) で示される 4一トリフルォロ メトキシベンジルハライド化合物の製法である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の上記式 (4) で示される 4一トリフルォロメトキシベンジルハライ ド化合物 （4) の Xとしては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 フッ素原子 などのハロゲン原子が挙げられる。 好ましくは塩素原子又は臭素原子である。
R1 としては、 水素原子、 又はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基 などの炭素原子数 1〜 4のアルキル基が挙げられる。 好ましくは水素原子であ る。
本発明においては、 4—トリフルォロメトキシベンジルハライド化合物
(4) は、 トリフルォロメトキシベンゼン （1) と、 前記式 （2) で示される アルデヒド化合物 （2) 、 前記式 （3) で示されるァセタール化合物 （3) 、 パラホルムアルデヒド及び 1, 3, 5—トリオキサンから選択される少なくと も一種の化合物を、 酸触媒並びに、 第 1の態様においてはハロゲン化水素を除 くハロゲン化剤、 また第 2の態様においてはハロゲン化剤の存在下に、 相間移 動触媒の存在下で、 反応させることによって製造される。 トリフルォロメトキシベンゼン （1) は、 工業的に製造されており、 大量に 購入可能な化合物である。
本発明ではアルデヒド化合物 (2) 、 ァセタール化合物 (3) 、 パラホルム アルデヒド及び 1, 3， 5—トリオキサンから選択される少なくとも一種の化 合物が使用される。 アルデヒド化合物 (2) としては、 ァセ卜アルデヒド、 プ ロピオンアルデヒド、 プチルアルデヒド、 ホルムアルデヒド等の R1 が水素原 子又は上記のアルキル基である炭素原子数 1〜 5の脂肪族アルデヒド化合物が 挙げられるが、 これらの中でもホルムアルデヒドが好ましい。 ァセタール化合 物 (3) としては、 ァセトアルデヒドジェチルァセ夕一ル、 ホルムアルデヒド ジメチルァセタール等、 前記式 (3) で示される、 R1 が水素原子又は上記の アルキル基である炭素原子数 1〜 5の脂肪族アルデヒド化合物をァセタールに 変換した構造を有するものが挙げられる。
上記式 (3) で示されるァセタール化合物 (3) の R2及び R3 としては、 ； それぞれ同一でも異なっていてもよい炭素原子数 1〜4のアルキル基、 例えば メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基が挙げられる。 好ましくはメチル 基である。 '
これらの化合物において、 パラホルムアルデヒド、 又は 1, 3， 5—トリオ キサンが好ましい。 これらの化合物は工業的に製造されており、 購入可能な化 合物である。
これらの化合物の使用量は、 トリフルォロメトキシベンゼン （1) 1当量に 対して 0. 1〜10当量が好ましく、 更に好ましくは 1〜1. 5当量である。 本発明の第 1の態様におけるハロゲン化剤としては、 ハロゲン化水素を除く 公知のハロゲン化剤が使用可能であり、 例えば、 塩化チォニル、 臭化チォニル 等の含ィォゥハロゲン化剤、 及びォキシ塩化リン、 五塩化リン、 三塩化リン、 三臭化リン等の含リンハロゲン化剤等が挙げられ、 好ましくは塩化チォニル、 又は臭化チォニルである。 本発明の第 2の態様におけるハロゲン化剤としては、 公知のハロゲン化剤が使用可能であり、 例えば、 前記した含ィォゥハロゲン化 剤及び含リン八ロゲン化剤の他、 塩化水素、 臭化水素等のハロゲン化水素が挙 げられる。 これらのハロゲン化剤は工業的に製造されており、 購入可能な化合 物である。
ハロゲン化剤の使用量は、 トリフルォロメトキシベンゼン （1 ) 1当量に対 して 0 . 1〜1 0当量が好ましく、 更に好ましくは 1〜3当量である。
前記式 ( 4) で示される 4一トリフルォロメトキシベンジルハライド化合物 ( 4 ) の X (ハロゲン原子） は、 これらハロゲン化剤に由来する。
酸触媒としては、 例えば、 塩化アルミニウム、 塩化鉄 （III) 、 塩化亜鉛、 塩 化チタン （I V) 等のルイス酸、 リン酸 （オルトリン酸、 ピロリン酸、 メタリ ン酸、 三リン酸、 四リン酸、 ポリリン酸、 リン酸水溶液等） 、 硫酸等が挙げら れ、 これらを単独又は混合して用いる事ができるが、 好ましくは、 ルイス酸と リン酸であり、 更に好ましくは塩化亜鉛とリン酸水溶液の混合物である。 これ らの酸触媒は、 工業的に製造されており、 購入可能な化合物である。
ルイス酸とリン酸の混合物を使用する場合、 それらの混合比は、 ルイス酸 1 モルに対して、 リン酸 （リン酸水溶液の場合はリン酸の含量） 1〜2モルであ ることが好ましい。
リン酸水溶液を使用する場合、 リン酸の濃度としては、 5 0〜1 0 0重量％ が好ましい。
酸触媒の使用量は、 トリフルォロメトキシベンゼン（1 ) 1モルに対して 0 . 5〜 5モルが好ましく、 更に好ましくは 0 . 5〜 2モルである。
使用する相間移動触媒としては、 例えば、 テトラプチルアンモニゥムブロミ ド、 セチルトリメチルアンモニゥムブロミド、 トリェチルベンジルアンモニゥ ムクロリド等のテトラアルキルアンモニゥム塩、 テ卜ラブチルホスホニゥムブ ロミド、 ベンジルトリメチルホスホニゥムクロリド等のテトラアルキルホスホ 二ゥム塩等が挙げられるが、 好ましくはテトラアルキルアンモニゥム塩であり、 更に好ましくはセチルトリメチルアンモニゥムブロミドである。 これらの相間 移動触媒は工業的に製造されており、 購入可能な化合物である。
相間移動触媒を使用する場合の使用量は、 卜リフルォロメ卜キシベンゼン ( 1 ) 1当量に対して 0 . 0 0 1〜0 . 1当量が好ましく、 更に好ましくは 0 . 0 1〜0 . 0 5当量である。
4—トリフルォロメトキシベンジルハライド化合物 （4 ) の合成は、 無溶媒 又は溶媒存在下で行うことができる。
溶媒としては、 本反応に関与しないものであれば特に限定されず、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 1 —クロロブタン 等のハロゲン化炭化水素類、 ニトロベンゼン、 ニトロメタン、 ニトロエタン等 のニトロ化炭化水素類、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン等の飽和脂肪族炭化水 素類、 又は二硫化炭素を挙げることができる。 そして、 これらは単独、 又は混 合して使用することができる。
溶媒の使用量は、 トリフルォロメトキシベンゼン （1 ) に対して 0〜 5 0容 量であることが好ましく、 更に好ましくは 0〜1 0容量である。
反応温度は 0〜： L 0 0 °Cが好ましく、 更に好ましくは 1 0〜 8 0 °Cである。 反応時間は、 濃度， 温度， 使用量によって変化するが、 通常、 1〜2 0時間 である。
以上のようにして製造された 4—トリフルォロメトキシベンジルハライド化 合物 （4 ) は、 反応終了後、 洗浄、 抽出、 濃縮等の通常の後処理を行い、 必要 に応じて蒸留や各種ク口マトグラフィ一等の公知の手段で精製することができ る。
得られた 4—トリフルォロメトキシベンジルハライド化合物 ( 4 )において、 R 1 が水素原子のもの （化合物（4 ' ) ) は、 下式に示すように、 シァノ化し、 還元を行い 2— ( 4—トリフルォロメトキシフエニル） ェチルァミン （化合物 ( 6 ) ) とした後、 例えば、 特開平 7— 2 5 8 2 2 3号公報 （米国特許 5 4 9 8 6 1 2号） に記載の方法で優れた殺虫、 殺ダニ、 殺菌、 殺センチユウ活性を 有するァミノピリミジン誘導体へ誘導される重要な中間体である。 最終生成物 であるァミノピリミジン誘導体の殺虫、 殺ダニ、 殺菌、 殺センチユウ活性につ いては、 前記特開平 7— 2 5 8 2 2 3号公報 （米国特許 5 4 9 8 6 1 2号） に 記載されている。
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
(6)
Figure imgf000009_0003
式中、 Xは前記と同義であり、 *は不斉炭素原子を表し、 R4 はハロ ゲン原子、 水酸基等を表す。 実施例
以下に本発明を実施例によって具体的に説明する。 なお、 これらの実施例は、 本発明の範囲を限定するものではない。
実施例 1
トリフルォロメトキシベンゼン 3· 24 g (2 Ommo 1 ) にパラホルムァ ルデヒド 0. 72 g、 塩化チォニル 2. 62 g (22mmo 1 ) , 85重量％ リン酸水溶液 1. 96 g (17mmo 1 ) 、 塩化亜鉛 1. 36 g ( 10 mm 0 1 ) とセチルトリメチルアンモニゥムブロミド 0. 07 g (0. 2 mm 0 1 ) を加え、 60°Cで 9時間撹拌した。 反応液に水 10m 1をゆっくり加えさらに 60 で 1時間加熱攪拌した後、 酢酸ェチル 20mlで抽出し、 有機層を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。 この有機層をガスクロマトグラフィー で分析した結果、 目的物である 4—トリフルォロメトキシべンジルク口リドが 3. 37 g (収率 80. 0%) 生成していた。
更に、 この有機層を減圧下、 溶媒留去し、 得られた残渣をカラムクロマトグ ラフィー （ヮコ一ゲル C— 2 0 0、 展開溶媒； トルエン：へキサン = 1 ： 1) にて精製することによって、 無色透明液体の目的物 2. 9 2 gを得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 , 3 0 0 MHz) δ (p pm)
4. 5 8 (2H, s) 、 7. 2 1 (2H, d, 1=7. 8Hz) 、
7. 42 (2H, d, J = 9. 0Hz)
実施例 2
トリフルォロメトキシベンゼン 3. 24 g ( 20 mm o 1 ) にパラホルムァ ルデヒド 0. 7 2 g、 臭化チォニル 4. 5 8 g (2 2mmo l) 、 8 5重量％ リン酸水溶液 1. 9 6 g (1 7 mm o 1 ) 、 塩化亜鉛 1. 36 g (1 0 mm o 1 ) とセチルトリメチルアンモニゥムブロミド 0. 0 7 g (0. 2mmo 1 ) を加え、 6 0°Cで 9時間撹拌した。 反応液に水 1 0m 1をゆっくり加えさらに 6 O で 1時間加熱攪拌した後、 酢酸ェチル 20m lで抽出し、 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 この有機層をガスクロマトグラフィー で分析した結果、 目的物である 4一トリフルォロメトキシベンジルブロミドが 4. 3 9 g (収率 8 6. 0 %) 生成していた。
更に、 この有機層を減圧下、 溶媒留去し、 得られた残渣をカラムクロマトグ ラフィー （ヮコ一ゲル C— 2 0 0、 展開溶媒； トルエン：へキサン = 1 ： 1) にて精製することによって、 無色透明液体の目的物 3. 2 2 gを得た。
1 H-NMR (CDC 1 3 , 3 0 0 MHz) δ (p pm)
4. 48 (2H, s) 、 7. 1 9 (2H, d, J = 7. 8Hz) 、
7. 42 (2H, d, J = 8. 8Hz)
実施例 3
トリフルォロメトキシベンゼン 3. 24 g (2 Ommo 1 ) にパラホルムァ ルデヒド 0. 7 2 g、 塩化チォニル 2. 8 6 g (24mmo 1 ) , 8 5重量％ リン酸水溶液 1. 9 6 g (1 7mmo 1 ) 、 塩化亜鉛 1. 3 6 g (1 0mmo 1 ) とセチル卜リメチルアンモニゥムブロミド 0· 0 7 g (0. 2mmo 1 ) を加え、 6 0°Cで 6時間撹拌じた。 反応液に水 1 0m lをゆっくり加えさらに 6 0 で 1時間加熱攪拌した後、 酢酸ェチル 2 Om 1で抽出し、 有機層を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。 この有機層をガスクロマトグラフィー で分析した結果、 4一トリフルォロメトキシベンジルクロリドが 3. 30 g
(収率 78. 4%) 生成していた。
実施例 4
トリフルォロメトキシベンゼン 3. 24 g ( 20 mm o 1 ) にパラホルムァ ルデヒド 2. 7 O g、 塩化チォニル 2. 62 g (22mmo 1 )及び濃硫酸（9 6重量％硫酸） 2. 45 g ( 25 mm o 1 ) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液に水 10mlをゆつくり加え、 さらに 60 で 1時間加熱攪拌した後、 酢酸ェチル 20mlで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で洗浄 した。 この有機層をガスクロマトグラフィーで分析した結果、 4一トリフルォ ロメトキシベンジルクロリドが 2. 90 g (転化率： 91. 6%、 選択率： 7 5. 1 %) 生成していた。
実施例 5
トリフルォロメトキシベンゼン 32. 42 g (0. 20 mo 1).にパラホル ムアルデヒド 30. 03 g、 塩化チォニル 30. 93 g (0. 26mo l) 及 び濃硫酸 （96重量％硫酸） 21. 56 g (0. 22mo 1 ) を加え、 40 °C で 6時間撹拌した。 反応液に水 90mlをゆっくり加え、 さらに 60°Cで 1時 間加熱攪拌した後、 トルエン 90mlで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄した。 この有機層をガスクロマトグラフィ一で分析した結果、 4—トリフルォロメトキシベンジルクロリドが 30. 89 g (転化率： 97. 8 %、 選択率： 75. 1%) 生成していた。
実施例 6
トリフルォロメトキシベンゼン 3. 24 g ( 20 mm o 1 ) にパラホルムァ ルデヒド 2. 7 O g、 臭化チォニル 4. 99 g (24mmo 1 )及び濃硫酸（9 6重量％硫酸） 2. 15 g (22mmo 1) を加え、 40 X：で 6時間撹拌した。 反応液に水 10mlをゆつくり加え、 さらに 60°Cで 1時間加熱攪拌した後、 酢酸ェチル 20 mlで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄 した。 この有機層をガスクロマトグラフィーで分析した結果、 4_トリフルォ ロメトキシベンジルプロミドが 4. 05 g (転化率： 96. 7 %、 選択率： 8 2. 1 %) 生成していた。
実施例 7
トリフルォロメ卜キシベンゼン 3. 24 g (2 Ommo 1 ) にパラホルムァ ルデヒド 2. 7 O g、 臭化チォニル 4. 99 g (24mmo 1 )及ぴ濃硫酸（9 6重量％硫酸） 2. 15 g ( 22 mm o 1 ) を加え、 室温で 1 9時間撹拌した。 反応液に水 10mlをゆっくり加え、 さらに 60 で 1時間加熱攪拌した後、 酢酸ェチル 20mlで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄 した。 この有機層をガスクロマトグラフィーで分析した結果、 4一トリフルォ ロメトキシベンジルブロミドが 4. 23 g (転化率： 97. 3 %、 選択率： 8 5. 2 %) 生成していた。
参考例 1 〔4—トリフルォロメトキシベンジルシア二ドの合成〕
4 _トリフルォロメトキシベンジルクロリド 21. 05 g (100 mm o 1) をァセトニトリル 75m lと水 75mlの混合溶媒に溶解し、 シアン化力 リウム 9. 76 g (15 Ommo 1 ) とテトラ n—ブチルアンモニゥムプロミ ド 1. 61 g (5mmo 1)を加え、 5時間還流， 撹拌した。 室温まで冷却後、 分液し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣を減圧蒸留して、 無色透明の液体として 目的物 18. 12 g (9 Ommo 1 ) を得た。
b. p. 75〜76 /0. 8 mmH g
参考例 2 〔2— (4一トリフルォロメトキシフエニル) 工チルァミンの合成〕 メタノール 100mlにアンモニア 10 gを溶かし、 そこへ 4一トリフルォ ロメトキシベンジルシアニド 20. 12 g (100 mm o 1 ) と 5wt %の展 開ラネーニッケル 1. 00 gを加えた。 懸濁液をォ一トクレーブに移し、 水素 圧 1 0 k g f /cm2, 60 で 4時間撹拌した。 室温まで冷却後、 放圧した c 懸濁液を濾過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を減圧蒸留して、 無色透明の液体 として目的物 18. 90 g (92mmo 1 ) を得た。
b. p. 86〜88 /12mmHg 産業上の利用可能性
本発明の新規な製法によれば、 前記した原料化合物を、 酸触媒及びハロゲン 化剤の存在下に、 更には相間移動触媒の存在下に反応させることにより、 医農 薬の中間体として有用なアミノビリミジン誘導体の重要な中間体である 4 -ト リフルォロメトキシベンジルハライド化合物を、 安全かつ収率良く、 工業的に 製造することができる。

Claims

• 次式 （1)
Figure imgf000014_0001
で示されるトリフルォロメトキシベンゼンと、
一
次式 （2) ： 青
R^HO (2) 式中、 R1 は水素原子又はアルのキル基を表す、
で示されるアルデヒド化合物、 次式 (3) ：
囲
〇 -" R2
R1 ~ ( (3)
〇 ~~ Rd
式中、 R1 は前記と同義であり、 R2及び R3 は、 同一でも異なってい てちよく、 それぞれアルキル基を表す、
で示されるァセタール化合物、 パラホルムアルデヒド、 及び 1， 3， 5—トリ ォキサンから選択される少なくとも一種の化合物を、 酸触媒及びハロゲン化剤、 但し、 ハロゲン化水素を除く、 の存在下に反応させることを特徴とする、 次式 (4) ：
X
CF30 /) (4) 式中、 R1 は前記と同義であり、 Xは前記ハロゲン化剤に由来するハ ロゲン原子を表す、
で示される 4一トリフルォロメトキシベンジルハライド化合物の製法。
2. 酸触媒が硫酸である請求の範囲第 1項に記載の 4一トリフルォロメトキシ ベンジルハライド化合物の製法。
3. 硫酸が濃硫酸である請求の範囲第 2項に記載の 4一トリフルォロメトキシ ド化合物の製法。
4. ハロゲン化剤が含ィォゥハロゲン化剤及び含リンハロゲン化剤から選択さ れる少なくとも一種のハロゲン化剤である請求の範囲第 1項に記載の 4一トリ フルォロメトキシベンジルハライド化合物の製法。
5. 含ィォゥハロゲン化剤が、 臭化チォニル及び塩化チォニルから選択される 少なくとも一種の含ィォゥハロゲン化剤である請求の範囲第 4項に記載の 4一 卜リフルォロメトキシベンジルハライド化合物の製法。
6. 次式 （1) ：
Figure imgf000015_0001
で示されるトリフルォロメトキシベンゼンと、
次式 (2) ：
R1 CHO (2) 式中、 R1 は水素原子又はアルキル基を表す、
で示されるアルデヒド化合物、 次式 (3) ：
Figure imgf000015_0002
式中、 R1 は前記と同義であり、 R2及び R3 は、 同一でも異なってい てちよく、 それぞれアルキル基を表す、
で示されるァセタール化合物、 パラホルムアルデヒド、 及び 1， 3， 5—トリ ォキサンから選択される少なくとも一種の化合物を、 酸触媒及びハロゲン化剤、 並びに相間移動触媒の存在下で反応させることを特徴とする、 次式 （4) ：
Figure imgf000015_0003
式中、 R1 は前記と同義であり、 Xは前記ハロゲン化剤に由来するハ ロゲン原子を表す、
で示される 4一トリフルォロメ卜キシベンジルハライド化合物の製法。
7 . 相間移動触媒が、 テトラアルキルアンモニゥム塩又はテ卜ラアルキルホス ホニゥム塩である請求の範囲第 6項に記載の 4一トリフルォロメトキシベンジ ルハライド化合物の製法。
8 . 酸触媒がルイス酸とリン酸水溶液の混合物である請求の範囲第 6項に記載 の 4一トリフルォロメトキシベンジルハライド化合物の製法。
9 . ハロゲン化剤がハロゲン化水素、 含ィォゥハロゲン化剤及び含リンハロゲ ン化剤から選択される少なくとも一種のハロゲン化剤である請求の範囲第 6項 に記載の 4一トリフルォロメトキシベンジルハライド化合物の製法。
1 0 . 含ィォゥハロゲン化剤が臭化チォニル及び塩化チォニルから選択される 少なくとも一種の含ィォゥハロゲン化剤である請求の範囲第 9項に記載の 4― トリフルォロメトキシベンジルハライド化合物の製法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS539724A (en) * 1976-07-15 1978-01-28 Nippon Oil & Fats Co Ltd Preparation of chloromethylated aromtic hydrocarbons
US4185992A (en) * 1977-03-04 1980-01-29 May & Baker Limited Imidazole derivatives
JP2001172216A (ja) * 1999-12-15 2001-06-26 Ube Ind Ltd ４−トリフルオロメトキシベンジルクロライドの製法

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