WO2002059077A1 - Derivés aminoéthanol - Google Patents

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ethyl
hydroxy
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Masakuni Kori
Kazumasa Hamamura
Hiromitsu Fuse
Toshihiro Yamamoto
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a novel aminoethanol derivative showing cholesteryl ester transfer protein inhibition and the like.
  • Hypercholesterolemia especially low-density lipoprotein (LDL) in serum—high cholesterol is a risk factor for atherosclerotic diseases (eg, myocardial infarction, angina, cerebral infarction, etc.) It has been revealed by numerous epidemiological studies. Drugs that lower serum LDL-cholesterol are clinically used that inhibit 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA) reductase, and the rate of coronary artery disease It has been clarified in large-scale clinical trials that there is a certain effect on the reduction of the force (N. Eng 1. J. Med., 34, 498-511 (1999)). Not quite satisfactory.
  • HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A
  • HDL high-density lipoprotein
  • Cholesteryl ester transfer protein is a protein that catalyzes the transfer of cholesteryl ester from HDL to LDL and very low density lipoprotein (VLDL) (J. Liid Res., 34, 1255—1274 (1993)). It is significantly involved in the cholesterol reverse transfer system, that is, the transfer of cholesterol from peripheral tissues to the gut. The following three main pathways are known as reverse cholesterol transfer systems.
  • CETP Since CETP is greatly involved in the reverse cholesterol transfer system, its activity in blood is considered to be related to the control of blood HDL-cholesterol concentration. For example, the following findings have been obtained regarding the relationship between CETP and blood HDL-cholesterol levels. (4) Serum HDL-cholesterol levels increase when CETP activity is inhibited by the CETP monoclonal antibody in egrets and hamsters (J. C1 inn. Invest., 84, 129-137 (1989), At herosclerosis, 1). 10, 1 01—109 (1 994)). LDL-cholesterol levels are increased in transgenic and transgenic rats expressing CETP (J. Biol. Chem., 266, 10796-10).
  • the CETP activity intensity is inversely correlated with HDL_cholesterol, which is an arteriosclerosis-inhibiting agent, and it is expected that inhibiting CETP activity could reduce the risk of developing coronary artery disease Is done.
  • the CETP activity varies depending on the animal species. Cholesterol-induced arteriosclerosis is induced in animals with high CETP3 ⁇ 41 ⁇ 2E (eg, egrets), whereas arteriosclerosis is caused in animals without CETP (eg, rats). It is known that it is hard to be triggered.
  • drugs that suppress CE TP activity include acute coronary syndrome, acute myocardial infarction, unstable angina, restenosis after PTCA or stent placement, peripheral arterial occlusion, hyperlipidemia, cerebral infarction, stroke, etc. It is expected to be a drug to prevent or treat disease or to suppress the progression of atherosclerotic lesions.
  • Examples of drugs having a CETP inhibitory effect include International Patent WO99 / 41237, lipids, 29, 811-818 (1994), International Patent WO98 / 35937, At herosclerosis, 128, 59-66 (1997), Lett., 6, 919-922 (1996), U.S. Pat. No. 5,925,645, U.S. Pat. No. 5,932,587, European Patent 8 25 185 , European Patent No. 818448, Angew. Chem., Int. Ed., 38, 3373-3375 (1999), International Patent WO 99/14174, International Patent WOO 0/18724, International Patent It is disclosed in WOO 0/17164 and the like.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-286478 discloses benzyl- [2 (S) -hydroxy-2-thiazol-2-yl-1 (S Tert-butyl ester of)-(4-trifnorelomethyl-benzyl) -ethyl] -carbamic acid is disclosed, and International Patent W099 / 4 5928 discloses a raw material of a compound having an action to improve an autoimmune disease.
  • 11-246437 discloses a compound serving as a raw material of a compound having a protective effect on gastrointestinal mucosa
  • International Patent WO 98/18794 discloses a compound serving as a raw material of a compound having a chymase inhibitory effect.
  • No. 995 discloses a compound as a raw material of a compound having an inhibitory action on HIV_l protease and DPP-IV.
  • International Patent WO 93/25574 discloses a compound as a raw material of a compound having an inhibitory action on angiotensin I chymase.
  • No. 10752 describes a compound as a raw material of a compound having a retrovirus protease inhibitory action
  • EP 231919 describes a compound having a renin inhibitory action
  • French Patent No. 1578851 describes a compound having an adrenergic action.
  • these compounds are disclosed as atherosclerosis! "There is no disclosure that it has a prophylactic or therapeutic effect on living diseases, and no description suggesting this.
  • HDL-C Drugs that increase plasma HDL-cholesterol (HDL-C) include fibrate drugs and ecotinic acid, all of which have an indirect effect on HDL-C, and there are concerns about side effects .
  • fibrate drugs and ecotinic acid all of which have an indirect effect on HDL-C, and there are concerns about side effects .
  • the development of new drugs that directly add HDL-cholesterol and have a sufficiently satisfactory effect in the prevention or treatment of atherosclerotic diseases such as ischemic heart and brain diseases and peripheral arterial occlusions has been awaited. It is the current situation.
  • the present inventors have proposed that an aminoethanol derivative having the following specific substituents inhibits cholesterol ester transfer protein (CETP) to increase plasma HDL-C, thereby providing excellent prevention and treatment of atherosclerotic diseases. They have found that they work, and have completed this research.
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • a r 1 represents an optionally substituted aromatic ring group
  • a r 2 represents a substituted aromatic ring group
  • OR ′ ′ represents an optionally protected hydroxyl group
  • R ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • the A r 1 is an aromatic ring group which may 5 or 6 membered substituted (1) compound described;
  • the A r 1 is a a phenyl group which may have a substituent
  • the compound according (4) The compound according to the above (1), wherein Ar 2 is a 5- or 6-membered aromatic ring group having a substituent;
  • R is a group represented by the formula R 1N CO— (R 1N represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent) The compound according to the above (1);
  • R 1 N is a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 1D represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R is represented by the formula R 1N CO— (R 1N represents a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent)
  • R 1N represents a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • Ar 1 may have a halogen atom, a lower alkyl group which may be halogenated, a lower alkoxy group which may be halogenated, and a substituent.
  • a 5- or 6-membered aromatic ring group which may have a group, wherein Ar 2 is selected from a halogen atom, a lower alkyl group which may be halogenated, and a lower alkoxy group which may be halogenated a 5 or 6-membered aromatic ring group having a substituent, R is a halogen atom, optionally halogenated C [bets 6 alkoxy and optionally halogenated a location substituent selected from alkyl, respectively optionally having C - 6 alkoxy one carbo - le, CI- 6 alkyl one Karuboeru, C 6 -.
  • the compound according to the above (1) wherein the compound is ozoku otatencarbonyl, wherein R and 'are hydrogen atoms, and R and are hydrogen atoms;
  • the 5- or 6-membered aromatic ring group is a phenyl group, a pyridyl group or a carboxy group, and R is a halogen atom, an optionally halogenated Ci- 16 alkoxy and a nitrogen atom.
  • Ar 1 is an aromatic ring group which may have a substituent
  • a Fang Kowamoto A r 2 is having a substituent
  • OR ' a hydroxyl group which may has been protected
  • R represents R ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a prodrug of a salt thereof provided that benzyl- [2 (S) -hydroxy-2-thiazo-mono- 2-yl-1 (S)-(4-trifluoromethyl -Benzyl) -ethyl] -excluding canolebamic acid tert-butyl ester);
  • a r 1 represents an optionally substituted aromatic ring group
  • a r 2 represents a substituted aromatic ring group
  • OR ′ ′ represents an optionally protected hydroxyl group
  • R ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • composition according to (19), which is a cholesteryl ester transfer protein inhibitor (21) the composition according to (19), which is a high-density lipoprotein-cholesterol increasing agent; 22) The composition according to (19), which is a low-density lipoprotein-cholesterol-lowering agent; 23) the composition according to (19), which is an ultra-low-density lipoprotein-cholesterol-lowering agent;
  • composition according to the above (19), which is an agent for preventing or treating acute coronary syndrome 26
  • composition according to the above (19), which is an agent for preventing or treating acute myocardial infarction 26
  • Ar 1 represents an aromatic ring group which may have a substituent
  • Ar 2 ′ represents an aromatic ring group which may have a substituent
  • ⁇ R ′ ′ represents a protected aromatic ring group.
  • R represents an acyl group
  • R and R represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a cholesteryl ester transfer protein inhibitor comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof, or a prodrug thereof;
  • a method for inhibiting cholesteryl ester transfer protein in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to the above (1) to the mammal;
  • a method for preventing or treating acute coronary syndrome in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to the above (1) to the mammal;
  • a method for preventing or treating acute myocardial infarction in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to the above (1) to the mammal;
  • a method for preventing or treating unstable angina in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to the above (1) to the mammal;
  • a method for preventing or treating coronary restenosis after PTCA or stent implantation in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to (1) to the mammal;
  • a method for preventing or treating peripheral arterial occlusion in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to the above (1) to the mammal;
  • a method for preventing or treating cerebral infarction in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to the above (1) to the mammal;
  • a method for preventing or treating stroke in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound according to (1) or a salt thereof to the mammal;
  • a method for inhibiting the progression of atherosclerotic lesions in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of the compound or a salt thereof according to (1);
  • cholesteryl ester transfer in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound represented by the formula (1 ′) or a salt thereof or a prodrug thereof according to the above (34) to the mammal. How to inhibit the protein;
  • Ashiru group as used herein, e.g., I ⁇ COOH R 1 carboxylic acids, such as OCOOH, for example sulfonic acids such as R 1 S0 3 H, for example, a sulfinic acid, such as I ⁇ S 0 2 H,
  • phosphoric acid such as I ⁇ OPO (OR 2 ) OH
  • rurubic acid such as (R 2 ) COOH
  • R 1 may be a hydrocarbon group which may have a substituent or may have a substituent.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), and an acyl group obtained by removing an OH group is used.
  • R ⁇ CO R 1 S0 2 , R 1 SO, R ⁇ PO (OR 2 ), R ⁇ CR ⁇ CO (R 1 is an optionally substituted hydrocarbon group or substituted And R 2 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent).
  • hydrocarbon group in the term “optionally substituted hydrocarbon group” means, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an alkiel group, an aralkyl group, Indicates an aryl group.
  • Examples of the substituent that the “hydrocarbon group” may have include the same substituents as those that the “alkynole group” and “cycloalkyl group” may have, which will be described later.
  • alkyl group examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, pentinole, isobutynole, sec-butynole, tert-butynole, pentynole, hexynole, heptyl, octyl, noel, decyl, pendecyl, tridecyl, tetradecyl, Penta
  • a “linear or branched alkyl group” such as decyl is used.
  • cycloalkyl group for example, a "C0 cycloalkyl group” such as cyclopropyl, cyclobutyl, pentyl pen, hexopenol, cycloheptinol, cyclooctynole, adamantinole and the like are used.
  • Monoyl or dialkyl monobasic rubamoyl groups for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl), monono or Jifueniru Ichiriki Rubamoiru group, mono- or di-one benzyl Ichiriki Rubamoiru group, carboxyl chromatography force Rubamoiru group, C j _- 4 alkoxy one carbo - Lou force Rubamoiru group, (vi) a carboxyl group, (vii) C _ 4 alkoxy one carbo - Le group (e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Cal Poni Le, propoxy carbo - Honoré and isopropoxycarbonyl), (viii) sulfo group (one SO z O H), (ix) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bro
  • 4- alkoxy- may be substituted by a carboxy group—4-alkoxy, alkoxy-alkoxy, (xi) phenoxy, phenoxy.
  • Isopuchiren Okishi) and (xxviii) halogenated Flip also be straight-chain or branched optionally DOO 4 alkylenedioxy O carboxymethyl group (e.g., Mechirenjiokishi, Echirenjiokishi, flop Ropirenjioki , Tetrafurfuryl O b ethylenedioxy O carboxymethyl, etc.) and the like.
  • DOO 4 alkylenedioxy O carboxymethyl group e.g., Mechirenjiokishi, Echirenjiokishi, flop Ropirenjioki , Tetrafurfuryl O b ethylenedioxy O carboxymethyl, etc.
  • alkyl group and the “cycloalkyl group” may have 1 to 5 of these substituents at substitutable positions.
  • alkyl group examples include straight-chain or branched C ⁇ e such as methyl, ethyl, propyl, isopropynole, ptynole, isoptynole, sec-butyl, tert-butyl, pentynole and hexyl.
  • alkyl groups Examples of the ".
  • alkenyl group for example Biel, Ariru, isopropenyl, 3-Bed Tulle 3 Okuparu, such as 9-Okutadeseniru "C 2 - 1 8 alkenyl group”, etc. are used.
  • cycloalkenyl group for example Shikuropuro Bae sulfonyl, cyclobutenyl, consequent opening pent two Honoré, xenon two / Les cyclohexane, Puteninore cyclohexane, such as cyclopropyl OTA tennis Honoré "C 3 - 8 cycloalkenyl group” and the like Used.
  • alkenyl group and the “cycloalkyl group” may have, the same substituents as those which the “alkyl group” may have are used.
  • alkenyl group include vinyl, Ariru, 2-pteridine El, C 2 _ 6 Aruke such as 3 Buteyuru - such as Le group.
  • C 2 — 6 Al As the substituent which the phenyl group j may have, for example, the same substituents as those which the above-mentioned rCi-salkyl group may have are used.
  • alkyl group examples include c 2 _ x 8 alkynyl groups such as echul, probel, 1-butyl, 21-butyninole, 1-pentynole, 21-pentynole, 3-pentyl and the like. Is used.
  • alkyl Le group for example Echuru, Purobyuru, 1 Buchuru, C 2, such as 2-heptynyl - such as 6 alkynyl group.
  • Ararukiru group j, C 7 such as 6 Ararukiru group is used, specifically, for example, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4 one Hue - Rubuchiru of which Hue - Lou d-6 alkyl And naphtinolyl Ci- 6- anoryl groups such as (1-naphthyl) methyl, 2- (1-naphthyl) ethyl and 2- (2-naphthyl) ethyl.
  • substituents which the “aralkyl group” may have include, in addition to the substituent which the “alkyl group” may have, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, .bromine, iodine, etc.) ,.
  • Alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, etc. heptyl
  • C 2 - 6 Aruke - Le group e.g., Bulle, Ariru, 2 Buteni Le, etc.
  • Ariru group for example Hue - le, 1- Nafuchinore, 2-naphthyl, full phenanthryl, aromatic monocyclic such as anthryl (anthryl), 2 cyclic or tricyclic ⁇ 6 _ 1 4 Ariru Group, biphenyl group, tolyl group and the like.
  • Examples of the substituent that the “aryl group” may have include an oxo group and the like, in addition to the substituent that the “aralkyl group” may have, and the “aryl group” may be substituted. It may have 1 to 4, preferably 1 or 2 of these substituents at the position.
  • Examples of the aryl group having an oxo group include benzoquinol, naphthoquinol, and anthraquinol.
  • Hydrocarbon group force In the case of a cycloalkyl group, an aryl group or an aralkyl group, for example, ⁇ .
  • Alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, iso-propyl, decyl
  • C 2 - 1 Q alkenyl group e.g., Bulle, ⁇ Li Le, 2 -. Puteyuru, etc.
  • phenylene Lou C 2 - 4 alkenyl groups e.g., phenyl Eteeru
  • mono - or di C l - 6 alkenyl - Lou force Rubamoiru group e.g., N- vinylcarbamoyl etc.
  • C 6 - 1 4 Ariru group e.g. phenyl, 1 one-naphthyl, 2 Nafuchinore
  • C 7 _ 2 0 Ararukiru groups e.g.
  • the “replacement group” of the “hydrocarbon group” may have 1 to 4 substituents at substitutable positions.
  • the “hydrocarbon group” is a cyclic group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aralkyl group, an aryl group, etc.
  • the halogenated C i _ 4 alkylenedioxy group or the halogenated May have a substituent such as a C 2 _ 5 alkyleneoxy group, or these cyclic groups are condensed to form a bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group.
  • a condensed hydrocarbon group may have the same group as the substituent which the “alkyl group” and “cycloalkyl group” may have.
  • heterocyclic group in the term “heterocyclic group optionally having substituent (s)” used in the present specification, for example, 2- or 3-thenyl, 2- or 3-furyl, 2- or Is 3-pyrrolyl, 2-, 4-mono or 5-oxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4-mono or 5-pyrazolyl, 2-, 4-mono or 5-imidazolyl, 3-, 4 — Or 5—isoxazolyl, 3—, 4 mono or 5—isothiazolinole, 3— or 5— (1,2,4 monooxadiazolyl), 1, 3, 4, 4-oxadiazolyl, 3— or 5— (1, 2, 4) —Thiadiazolyl), 1,3,4-thiadiazolyl, 4 _ or 5— (1,2,3-thiadiazolyl), 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4—triazolinole 5-membered ring group containing
  • carbon atoms such as, 1H- or 2H-tetrazolinole, such as 2-, 3- or 4 1-pyridyl, N-oxoxide 2 1, 3- or 4-pyridyl , 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, N-oxide-2-, 4-mono or 5-pyrimidinyl, thiomorphol.
  • -Yl morpholinel, oxoimidazolyl, dioxotriazinyl, pyrrolidyl, pyridyl Lysinyl, bilal, thioviral, 1,4-oxazinyl, 1,4-thiadiel, 1,3-thiazidizure, piperazinyl, triazur, oxotriazinyl, 3- or 4-pyridazinole, pyrazinyl, N- 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, etc.
  • a 5- to 8-membered ring containing 1 to 4 hetero atoms such as an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in addition to a carbon atom or a condensed ring thereof (including condensed with a benzene ring) is used.
  • Examples of the ⁇ substituent '' of the ⁇ heterocyclic group which may have a substituent '' include the groups described in the ⁇ substituent '' of the above-mentioned ⁇ hydrocarbon group which may have a substituent '', and the like.
  • the “hydrocarbon group” is a cycloalkyl group, an aryl group, or an aralkyl group, a substituent is used.
  • Substituents may be substituted at substitutable positions on the heterocyclic ring with 1 to 5 and preferably 1 or 2 substituents.
  • lower alkyl refers to a straight or branched chain such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butinole, isoptinole, sec-butynole, tert-butynole, pentyl, hexyl and the like. It represents a branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Ar 1 represents an aromatic ring group which may have a substituent
  • Ar 2 represents an aromatic ring group having a substituent
  • the groups described in “the substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” and the like are used.
  • One to five, preferably one or two substituents may be substituted on substitutable positions of the aromatic ring group.
  • the “aromatic ring group” in the “aromatic ring group optionally having substituent (s)” as A r 1 may have a “substituent” as described above, which may be a halogen atom or a halogenated atom. lower alkyl group, optionally halogenated substituted lower alkoxy group which may have a substituent Ariruokishi group (e.g., a phenoxy group), and the like are preferable, and have a "substituent as a r 1
  • the “aromatic ring group” in the “optional aromatic ring group” is phenyl, and the phenyl has one substituent, the substitution position is preferably the meta-position or the para-position.
  • a r which may have the "aromatic ring group" in the " ⁇ ring group having a substituent" as 2 "substituent” include halogen atom, halogenated which may be lower alk kill group, preferably such substituted lower alkoxy group which may be halogenated, an "aromatic ring group” Fuweni in "an aromatic ring group having a substituent" of the a r 2, 1 substituents are ⁇ Fu Eniru In the case of having a substituent, the meta position or the para position is preferable.
  • aromatic ring group in the “aromatic ring group having a substituent” as A r 2 and Contact “aromatic ring group” in the “aromatic ring group optionally having a substituent” as A r 1, Aryl group, heteroaryl group and the like.
  • Ariru group for example phenyl, 1_ naphthyl, 2-naphthyl, full phenanthryl, aromatic monocyclic such as anthryl (anthryl), 2 bicyclic or tricyclic C 6 _ 14 7 reel group, A biphenyl group, a tolyl group and the like are used, and among them, a fuel is preferably used.
  • heteroaryl group includes, for example, 2- or 3_-chyl, 2- or 3-furyl, 2-, 4-mono or 5-oxazolyl, 2-, 4-mono or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4-mono- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 3- or 5- (1, 2, 4 —Oxadiazolyl), 1, 3, 4_Oxadiazolyl, 3—
  • 'I a condensed ring group (preferably a bicyclic condensed ring group) formed by bonding these 5- or 6-membered aromatic ring groups to each other or by bonding these 5- or 6-membered aromatic ring groups to a benzene ring. Used.
  • a 5- or 6-membered aromatic ring group is preferably used, and among them, a phenyl group, a pyridyl group, a phenyl group, a furyl group and a thiazolyl group are preferably used.
  • Ar 2 ′ represents an aromatic ring group which may have a substituent.
  • a r 2 'A the "an optionally substituted aromatic ring group", as A r 2 as the “aromatic ring group” and Ar 2 in the "aromatic ring group having a substituent", " And aromatic ring groups having a substituent.
  • R represents an acyl group.
  • the “acyl group” may be any of those described above, for example, carboxylic acids such as R 1N COOH and R 1N OCOOH, for example, R 1N S Sulfonic acids such as 0 3 H, for example sulfinic acids such as R 1N S0 2 H, phosphoric acids such as R 1N O PO (OR 2N ) OH, and potassium sulfonate such as R 1N N (R 2N ) COOH
  • R 1N represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 2N represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 1N represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 1N is a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent (eg, a cycloalkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent) Group, an aryl group which may have a substituent, etc.), and a cyclic group such as a heterocyclic group which may have a substituent, and particularly, an aryl group which may have a substituent
  • An aromatic ring group which may have a substituent such as a heteroaryl group which may have a group (for example, a group similar to the “aromatic ring group which may have a substituent” as Ar 1 ) Is preferably used.
  • halogenated may Ji 6 alkoxy, halogenated which may be C ⁇ 6 alkyl, such as from selected substituents 1-3 pieces each C 6 alkoxy-carbol, 6 alkyl
  • OR ′ ′′ represents a hydroxyl group which may be protected.
  • R ' represents a hydrogen atom or a hydroxyl group-protecting group (preferably, R' 'is a hydrogen atom or an acyl group).
  • the hydroxyl group-protecting group include an acyl group and a substituent.
  • Ararukiru which may have a substituent Biraniru, it may also have a substituent I Hula - le, such a silyl and the like which may have a substituent.
  • R ', in ⁇ Shi / Les group as "protecting group for hydroxy group" represented may be any of those derconnection described above, for example, R 10 COOH, a carboxylic acid such as R 10 OCOOH, for example R 10 S0 3 sulfonic acids such as H, for example, a sulfinic acid, such as R 10 S0 2 H, for example R 10 OPO (OR 20) phosphoric acid such as ⁇ _H, for example R 10 N (R 2 °) power Rubamin acid such as COOH (R 1 G represents a heterocyclic group, which may have a substituent, a hydrocarbon group or a substituent, and R 2 ° may have a hydrogen atom or a substituent.
  • Ashiru group obtained by removing an OH group are used or the like, in particular R 10 CO, R 10 OCO, R 10 S0 2, R 10 SO, R xo OPO (OR 20 ), R 10 N (R 2 °) CO (R 1 Q represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and R 2 ° represents hydrogen. Atom or substituent Or a hydrocarbon group) and the like also have to.
  • the ⁇ heterocyclic group optionally having substituent (s) '' represented by and the ⁇ hydrocarbon group optionally having substituent (s) '' represented by R 2Q include the above-mentioned R, respectively.
  • “optionally substituted hydrocarbon group” represented by 1 the “substituent represented by” may have a location substituent heterocyclic group "represented by R 1 and the R 2 And the like.
  • R 1D represents a chain hydrocarbon group which may have a substituent (eg, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent) , An alkyl group which may have a substituent), and the like. Among them, an alkyl group which may have a substituent is preferable. Etc.
  • alkyl group having a substituent e.g., halogen atom, C - 4 alkoxy groups, human Dorokishi group, C i _ 4 alkoxy Ichiriki Lupo - group, carboxyl group, a force Rubamoiru group, mono- or di primary alkyl force Rubamoiru group, amino group, mono- or di - 4 alkylamino group, etc.
  • ⁇ 6 alkyl group having 3 to the substituents 1 are selected from such as pyridylthio group and the like), etc. are preferably used.
  • R may have a substituent as a “protecting group for a hydroxyl group” represented by R ′
  • substituents that the “phenyl group” in the “optionally substituted phenyl group” as the “protecting group for the hydroxyl group” represented by R and 'in include, for example, , Nono androgenic atom (e.g., Funore silo, black hole, promo, etc. Yodo), C - 6 ⁇ / Rekiru, Fueeru, C 7 _ 1 0 Ararukiru and nitro groups, the number of substituents is from 1 There are about four.
  • substituents which may be possessed by the "viranyl group” in the "viranyl group which may have a substituent" as the "protecting group for a hydroxyl group” represented by R 'and androgenic atom e.g., Funoreo port, black hole, promo, etc. Yodo
  • R 'and androgenic atom e.g., Funoreo port, black hole, promo, etc. Yodo
  • Aralkyl, nitro group, etc. are used, and the number of substituents is 1 to
  • c Androgenic atom e.g., Funoreo port, black hole, promo, Yodo, etc.
  • C i one 6 alkyl, phenyl, C 7 _ 1 0 Ararukiru and nitro groups the number of the substituents is 1 to 4 or so is there.
  • the substituents that the “silyl group” in the “optionally substituted silyl group” as the “protecting group for the hydroxyl group” represented by R and ′ may be, for example, 6 alkyl, Phenyl,. And the number of substituents is 1 to
  • R ′ ′ a hydrogen atom or the like is preferably used.
  • R ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • the R ' a hydrogen atom
  • Examples of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof include:
  • R is a group represented by the formula R 1 N CO (R 1 N represents a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent), A compound or a salt thereof, wherein R ′ ′ is a hydrogen atom and R ′ is a hydrogen atom;
  • a r 1 is a halogen atom, optionally halogenated lower alkyl group, optionally having a substituent is also selected from a good Ariruo alkoxy group optionally having a halogenated which may be lower alkoxy groups and substituents it may also be 5 or 6-membered aromatic Hajime Tamaki of (e.g., Hue - Honoré group, a pyridyl group, Choi - group, a furyl group, a thiazolyl group; preferably, winter such as a secondary Honoré group), a r 2 is A 5- or 6-membered aromatic ring group having a substituent selected from a halogen atom, an optionally halogenated lower alkyl group and an optionally halogenated lower alkoxy group (for example, phenyl, pyridyl, A phenyl group, a phenyl group, a phenyl group or the like; preferably a phenyl group, etc.
  • the compound represented by the formula (1) has at least two asymmetric carbons.Therefore, there are at least four optically active isomers based on these asymmetric carbons. Each and any mixtures thereof are also encompassed by the compounds of formula (I).
  • Compounds represented by the formula (I) and the formula (I,) include a compound represented by the formula
  • the salt of the compound represented by the formula (I) or the formula () according to the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt or a physiologically acceptable acid addition salt.
  • Such salts include, for example, inorganic acids (for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (for example, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, conodic acid) Acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.).
  • inorganic acids for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • organic acids for example, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, conodic acid
  • Acid tartaric acid, citric acid, malic acid, oxalic acid,
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) may be, for example, an inorganic base (eg, an alkali metal or alkaline earth metal such as sodium, potassium, calcium, or magnesium, or ammonia). ) Or an organic base (eg, tri-Ci- 3 alkylamine such as triethylamine) may form a salt.
  • an inorganic base eg, an alkali metal or alkaline earth metal such as sodium, potassium, calcium, or magnesium, or ammonia
  • an organic base eg, tri-Ci- 3 alkylamine such as triethylamine
  • the same salt as described above is used, but is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • the prodrug of the compound represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof may be prepared by reacting the compound (I) under an in vivo physiological condition with an enzyme or gastric acid. ), I.e., a compound which is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to be converted into compound (I), and a compound which is hydrolyzed, such as by gastric acid, to be converted into compound (I). .
  • Examples of the prodrug of compound (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylamino).
  • a compound in which the hydroxyl group of compound (1) is acylated, alkynolelated, phosphorylated, or borated for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, vivaloylated, Succinylated, fumarylated, arylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.
  • Compounds in which the carboxyl group of compound (I) is esterified or amidated for example, the carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, fuel esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivalo Yloxymethyl esterification, ethoxycarboxy-l-oxethyl esterification, phthalidylesterification, (5-methyl-1-oxo-1,1,3-dioxolen-1-yl) methyl esterification, hex
  • the prodrug of compound (I) is published in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals J The compound may be converted into the compound (I) under physiological conditions as described in Volume 7, Molecular Design, pp. 163 to 198.
  • Examples of the prodrug of the compound represented by the formula (1 ′) or a salt thereof include the same prodrugs as compound (I). .
  • Compound (I) or compound (1 ′) may be a hydrate.
  • the starting compound capable of forming a salt may be used in the form of a salt.
  • the salt is not particularly limited, but for example, the salts described in the above compound (I) are used.
  • the compound (la) in which R ′ ′ is a hydrogen atom can be synthesized, for example, by the following method.
  • This method is a method of acylating compound ( ⁇ ) to obtain compound (I).
  • the reaction for converting the compound ( ⁇ ) into the compound (I) is a reaction known per se, for example, the fourth edition of Experimental Chemistry Course (Maruzen), Vol. 22, Organic Synthesis IV138-51, pp. 259-271, Vol. 24, Organic Synthesis VI, can be carried out according to or referring to the conditions described or cited in pages 391-392, 396-397 and the like.
  • the compound (la) in which R ′ ′ is a hydrogen atom in the compound (I) is subjected to a hydroxyl-protecting reaction, whereby the compound (lb) in which R ′, is a hydroxyl-protecting group is converted.
  • R ′ ′ is an acyl group, it can be carried out according to the present method.
  • the reaction for introducing a protecting group to a hydroxyl group may be performed by a method known per se or a method analogous thereto.
  • PROTECT I VE GROUPS IN ORGAN I CS YNTHE SIS Sconnd Edition (JOHN WI LEY & SONS, INC.) Can be performed according to or referring to the conditions described or cited in pages 10-142 and the like.
  • a method using a reducing agent for compound (III), catalytic hydrogenation in the presence of a catalyst, and electrolytic reduction using lead or platinum as a cathode can be used.
  • the reducing agent include diborane, a metal hydride complex compound such as sodium borohydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, and borohydride, and the amount of the reducing agent is 1 equivalent to a large excess (preferably, Use 1 to 10 equivalents).
  • the catalyst used in the hydrogenation include metals such as palladium, platinum, nickel, and rhodium, and oxides, salts, and complexes thereof. These catalysts can be used by being supported on various supports such as carbon.
  • Hydrogenation can be performed under normal pressure or under pressure.
  • the solvent used at this time can be appropriately selected depending on the type of the reducing agent, for example, alcohols (eg, methanol and ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated carbon Hydrogen (for example, Shiridani methylene, black mouth form, etc.)
  • '' Polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • a metal halide such as zinc chloride, manganese chloride, aluminum chloride or magnesium chloride is added in a catalytic amount or a large excess (preferably 0.1 to 2 equivalents) to control the reaction. You can also do
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is between 100 and 100 ° C (preferably between 80 and 50 ° C) It can be carried out.
  • Compound ( ⁇ ) can be synthesized, for example, by the method shown below (
  • R 3 , R 4 and R 5 are each optionally substituted alkyl, optionally substituted C 0 aralkyl, optionally substituted C 6 aralkyl
  • M represents a metal atom such as sodium or magnesium (in the case of a divalent metal, the remaining monovalent may be occupied by a halogen atom or the like)
  • M ′ represents a hydrogen atom or a metal such as sodium or magnesium.
  • Atom divalent metal field ⁇ ⁇ remaining monovalent may be occupied by halogen atom, etc.
  • This method is applicable to compound (IV) with Ar 2 CH 2 —M
  • Ar 2 CH 2 —M is used in an amount of 1 equivalent to a large excess (preferably 1 to 10 equivalents) relative to compound (IV).
  • the subsequent reduction reaction is carried out using a reducing agent, catalytic hydrogenation in the presence of a catalyst, and using lead or platinum as a cathode. Electrolytic reduction or the like can be used.
  • Examples of the reducing agent include metal hydride complex compounds such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, and zinc borohydride, and diborane.
  • the reducing agent is used in an amount of 1 equivalent to a large excess (preferably (10 equivalents) Used.
  • Examples of the catalyst used in the hydrogenated catalyst include metals such as palladium, platinum, nickel, and rhodium, and oxides, salts, and complexes thereof.These catalysts must be supported on various supports such as carbon. You can also.
  • the hydrogenation can be performed under normal pressure or under pressure.
  • Solvents used in this case include, for example, ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether, etc.), hydrocarbons (eg, toluene, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.) And the like.
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 100 to 100 ° C (preferably from 180 to 50 ° C).
  • an aqueous solution of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or acetic acid is added to the reaction mixture to deprotect the silyl ether, whereby the compound (II) can be obtained.
  • D represents a protecting group for an amino group such as tert-butoxycarbyl, benzyloxycarbonyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyl, etc., and other symbols are as defined above.
  • the reaction for removing the protecting group for an amino group is a known reaction itself, and can be carried out according to those conditions.
  • the conversion reaction of the compound (VII) into the compound (II) can be carried out by using an aqueous solution of a metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydride, an aqueous solution of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an equivalent to a large amount such as trimethylsilyl iodide. Performed in excess.
  • a metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydride
  • an aqueous solution of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an equivalent to a large amount such as trimethylsilyl iodide. Performed in excess.
  • the solvent used at this time for example, water, alcohols (eg, methanol and ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform) And ketones (eg, acetone, methylethyl ketone, etc.), and non-protonic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.).
  • the reaction can be carried out at a reaction time of 10 minutes to 24 hours and at a reaction temperature of 120 to 200 ° C (preferably 0 to 100 ° C).
  • Compound (III) can be synthesized, for example, by the following method.
  • Compound (IV) can be synthesized, for example, by the following method. R 3 R 4 R 5 Si
  • the reaction for converting the compound (IX) into the compound (IV) is a reaction known per se, for example, Tetrahedron Lett., 26, 4275-4278 (1985), J. Org. Chem., 51 , 413-415 (1986), T etrahedron L et t., 28, 55 13-5516 (1987), Chem. L et t., 537-540 (1991), J. Chem. S o c. Chem. Comm. 1752-1753 (1991), J. Org. Chem., 55, 1479-1483 (1990), J.
  • Compound (VI) can be synthesized, for example, by the following method.
  • the conversion reaction of the compound (X) into the compound (VI) is carried out, for example, under the same conditions as in the method (ii) in the synthesis of the compound (I).
  • the conversion reaction of the compound (XI) into the compound (VI ') is carried out, for example, under the same conditions as in the method (ii) in the synthesis of the compound (II).
  • compound (VII) can be synthesized, for example, by the following method.
  • compound ( ⁇ ) is reacted with an alkyl reagent to obtain compound (VII).
  • the alkylating agent is used in an amount of 1 equivalent to a large excess (preferably 110 equivalents) based on compound (vi).
  • DMAP ⁇ -dimethylaminopyridine
  • 1,4- equivalents of a basic compound such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) may be used.
  • the alkyl agent to be used include halogenated hydrocarbons, and esters of sulfonic acids such as alkyl methanesulfonate and alkyl p-toluenesulfonate.
  • an alkali metal iodide such as sodium iodide may be added as a reaction accelerator in an amount of 1 equivalent to a large excess (preferably 1 to 10 equivalents).
  • the solvent used at this time for example, water, alcohols (eg, methanol and ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, Chlorophonorem), ketones (eg, acetone, methylethylketone, etc.), and aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.).
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 120 to 200 ° C (preferably from 0 to 150 ° C).
  • the compound ( ⁇ ) (when R ′ is a hydrogen atom in the compound (VII)) can be synthesized, for example, by the following method.
  • compound (XII) is treated with one equivalent or a large excess of a halogenating agent (for example, thiol chloride, oxalyl chloride, pentachloride ichlin, etc.) to be converted to an acyl halide.
  • a halogenating agent for example, thiol chloride, oxalyl chloride, pentachloride ichlin, etc.
  • 11 to 10 equivalents of a basic compound such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, and 'triethylamine may be used.
  • N, N-dimethylformamide may be used as a reaction accelerator in a catalytic amount.
  • Examples of the solvent used at this time include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ester). And ethyl esters (eg, ethyl ketone), non-protonic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.).
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 100 to 200 ° C (preferably from 120 to 100 ° C).
  • acyl halide is reacted with 1 equivalent or a large excess of an alkali metal azide (eg, sodium azide) to form acyl azide.
  • an alkali metal azide eg, sodium azide
  • a basic compound such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, and triethylamine may be used in an amount of 1 to 10 equivalents.
  • solvent used in this case examples include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloride Methylene, chloroform, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), and aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide).
  • the reaction can be carried out at a temperature of from ⁇ 100 to 200 ° C. (preferably from ⁇ 20 to 100 ° C.).
  • Method B Compound (XII) is converted to an acyl halide by the method described in Method A, and this is treated with 1 equivalent or a large excess of hydrazine to form hydrazide.
  • 11 to 10 equivalents of a basic compound such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, and triethylamine may be used.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.
  • hydrogenated hydrocarbons eg, methylene chloride, chloroform, etc.
  • ketones eg, acetone, methyl ester
  • Tyl ketone etc.
  • esters eg, ethyl acetate
  • polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 100 to 200 ° C (preferably from 120 to 100 ° C).
  • the resulting hydrazide is treated with one equivalent or a large excess of nitrous acid (which can also be generated from a metal nitrite such as sodium nitrite in the presence of an acid) to produce acyl azide.
  • the solvent used at this time for example, water, alcohols (for example, methanol and ethanol), ethers (for example, tetrahydrofuran, dioxane, jetinoether), halogenated hydrocarbon (for example, methylene chloride) , Chloroform, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), estenoles (eg, ethyl acetate ⁇ /, etc.), and non-pro 1, polar polar solvents (eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamid) , Dimethylsulfoxide 'etc.).
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 100 to 200 ° C. (preferably from ⁇ 20 to 50 ° C.).
  • Method C A compound (XII) is reacted with 1 equivalent or a large excess of diphenylphosphoryl azide to form an acyl azide.
  • acyl azide for example, sodium hydroxide, hydroxylated water, sodium hydride, lithium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8 -Diazabicyclo [5.4.0]-7-ndecene, 1,4-diazabicyclo mouth [2.2.2]
  • DMAP N-dimethylaminopyridine
  • DMAP 1,8 -Diazabicyclo [5.4.0]-7-ndecene
  • 1,4-diazabicyclo mouth 1,4-diazabicyclo mouth
  • Examples of the solvent used in this case include water, alcohols (for example, methanol and ethanol), aethenoles (for example, tetrahydrofuran, dioxane, and ethinoleatel), and halogenated hydrocarbons (for example, methylene chloride, chloroform, and the like). ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), and aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.) Is mentioned.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 20 to 200.
  • silazide is subjected to a Curtis transfer reaction to induce isocyanate.
  • the reaction is carried out by heating the resulting acyl azide to 30 to 200 ° C.
  • DMAP N-dimethylaminopyridine
  • 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7- ⁇ ndene 1,4-
  • a basic compound such as diazabic mouth [2.2.2.2] octane (DAB CO) may be used in an amount of 1 to 10 equivalents.
  • reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • the intramolecular cyclization reaction following the Curtius reaction can proceed in the same system to induce the compound (vir).
  • the derivation of the isocyanate obtained by the Curtius reaction into the compound ( ⁇ ′) is carried out by heating the isocyanate to 30 to 200 ° C.
  • DMAP N-dimethylaminopyridine
  • DABCO 1,8-diazavicic mouth
  • One to ten equivalents of a basic compound such as 2,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) may be used.
  • reaction time for example, water, alcohols (for example, Methanol, ethanol, etc., ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dimethylene chloride, chloroform, etc.), ketones (eg, acetone, methylethyl ketone, etc.)
  • a solvent such as an ester (eg, ethyl acetate) and a non-protonic polar solvent (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide).
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • a series of reactions from compound ( ⁇ ) to compound ( ⁇ ') can be performed in the same system without isolating each intermediate.
  • the compound ( ⁇ ) can be synthesized, for example, by the following method.
  • the conversion reaction of the compound (X) into the compound ( ⁇ ) is carried out, for example, under the same conditions as in the method (ii) in the synthesis of the compound (II).
  • compound (X) can be synthesized, for example, by the following method.
  • Compound ( ⁇ ′) (when R ′ is a hydrogen atom in compound (X)) can be synthesized, for example, by the following method.
  • E represents a halogen atom such as chloro, promo, or odo, a leaving group such as methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the other symbols are the same as those described above.
  • XIII) is reacted with Ar 2 CH 2 -E in the presence of a basic compound to obtain a compound ( ⁇ ′). 'In this reaction, 1 equivalent to a large excess of the basic compound and 1 equivalent to a large excess of Ar 2 CH 2 -E with respect to the compound (XIII) are used.
  • Examples of the basic compound used in this case include sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrogenated sodium, potassium carbonate, triethylamine, disopropylethylamine, pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine ( DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-pandene, 1,4-diazabicyclo mouth [2.2.2] octane (DABCO).
  • DMAP N-dimethylaminopyridine
  • DABCO 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-pandene
  • DABCO 1,4-diazabicyclo mouth [2.2.2] octane
  • the solvent used at this time for example, water, alcohols (eg, methanol and ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform) Mouth forms, etc.), ketones (eg, acetone, methylethyl ketone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), and aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.) ).
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 12 ° to 200 ° C (preferably from 0 to 80 ° C).
  • Compound (XI) can be synthesized, for example, by the following method.
  • This reaction is a method of reacting compound ( ⁇ ′) with a reagent for introducing an amino-protecting group in the presence of a basic compound to obtain compound (XI).
  • a reagent for introducing an amino-protecting group in the presence of a basic compound to obtain compound (XI).
  • 1 equivalent to a large excess of the basic compound and 1 equivalent to a large excess of a reagent for introducing an amino-group-protecting group to the compound (VII ') are used.
  • Examples of the basic compound used in this case include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, carbonated lime, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4--, ⁇ dimethylaminopyridine (DMAP) , 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO).
  • DMAP ⁇ dimethylaminopyridine
  • DABCO 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, acetic acid chloride, benzyl carbonate, di-tert-butyl dicarbonate and the like can be mentioned.
  • Examples of the solvent used at this time include water, alcohols (eg, methanol / ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform) Form), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), and aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.).
  • Alcohols eg, methanol / ethanol
  • ethers eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether
  • halogenated hydrocarbons eg, methylene chloride, chloroform) Form
  • ketones eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • esters eg, eth
  • Compound (XII) can be synthesized, for example, by the following method. COOR ',,
  • R is alkyl which may have a substituent
  • C ⁇ i which may have a substituent
  • Ararukiru, ⁇ may have a substituent group 7 - 1 shows the 6 Ararukiru, and other symbols are as defined above
  • the hydrolysis reaction of the ester group is itself a well-known reaction and can be carried out according to those conditions.
  • Compound (XII I) can be synthesized, for example, by the following method.
  • the reaction of protecting an amino group with a protecting group is itself a known reaction, and can be performed according to those conditions.
  • Compound (XIV) can be synthesized, for example, by the following method.
  • the conversion reaction of the compound (XVI) into the compound (XIV) is carried out, for example, under the same conditions as in the method (i i) in the synthesis of the compound (I).
  • Compound (XV) can be synthesized, for example, by the following method.
  • catalytic hydrogenation or the like in the presence of a catalyst can be used.
  • the catalyst used in the hydrogenation include metals such as palladium, platinum, Eckel, and rhodium, and oxides, salts, and complexes thereof.These catalysts are used by being supported on various supports such as carbon. Can also. Hydrogenation can be performed under normal pressure or under pressure.
  • the solvent used at this time can be appropriately selected, for example, alcohols (eg, methanol and ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloride) Examples thereof include methylene and methylene form, esters (eg, ethyl acetate), non-protonic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide) and the like.
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 100 ° C. to 100 ° C. (preferably 170 ° C. to 50 ° C.).
  • Compound (XVI) can be synthesized, for example, by the following method.
  • the conversion reaction of compound (XVIII) into compound (XVI) is carried out, for example, under the same conditions as in the method shown in the synthesis of compound ( ⁇ ′).
  • the compound (XVIII) as a starting material is, for example, described in Heterocycles, 23, 2277-2287 (1985), J. Org. Chem., 53, 869-873 (1988), J. Org. Chem., 53, 873-875 (1 986), Chem. Ph. Arm. Bull., 38, 103-109 (1990), etc. From Ar 1 COOH, J. Am. Chem. Soc., 109, 74
  • Compound (XVII) can be synthesized, for example, by the following method.
  • compound ( ⁇ ⁇ ) is reacted with 1 equivalent to a large excess of an alkali metal azide (eg, sodium azide) to obtain compound (XVII).
  • alkali metal azide eg, sodium azide
  • the solvent used in this case include water, alcoholic compounds (eg, methanol and ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether).
  • Halogenated hydrocarbons eg, methylene chloride, chlorophonolem, etc.
  • ketones eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • aprotic polar solvents eg, , N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • each reaction for synthesizing the target compound and the starting compound when the starting compound used has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group as a substituent, these groups are generally used in peptide chemistry or the like.
  • a protective group such as used may be introduced, and the target compound can be obtained by removing the protective group as necessary after the reaction.
  • Examples of the protecting group for an amino group include, for example, C 6 anorecynolecanolole (which may have a substituent, for example, honolemil, .methylcarbonyl, ethylcanolepolnole, etc.), phenylcarbol, C — 6 Anorekiru one Okishi force Ruponiru (e.g., main Tokishikaru ball - Honoré, ethoxycarbonyl), C 6 - 1 0 Arinore one O carboxymethyl Kano levo Nino les (eg.,
  • aralkyl liponyl for example, • penzyloxycarbonyl
  • tritinole phthaloyl, etc.
  • substituents include a halogen atom (for example, fluoro, chloro, promo, and amido), C alkyl-carbonole (for example, methylcarbol, ethylcarbyl, butylcarbol, etc.), and a nitro group.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include C 6 alkyl which may have a substituent (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenol, trityl, silyl, etc. Is used.
  • substituents include a halogen atom (for example, a phenolic port, a black port, a promoter, an anode, etc.), C
  • alkylcarbonates eg, formyl, methylcaph / repoel, ethylcarboxyl, butylcarbonyl, etc.
  • nitro groups and the like are used, and the number of substituents is about one to three.
  • each may have a substituent - 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, tert one butyl, etc.), phenyl, C 7 one 10 Ararukiru (e.g., benzyl etc.), C bets 6 alkyl carbonylation Honoré (e.g., formyl, Mechirukaruponiru , E etc.
  • a substituent - 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, tert one butyl, etc.
  • phenyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, tert one butyl, etc.
  • phenyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, tert one butyl, etc.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto is used. For example, acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium A method of treating with -fluoride or palladium acetate is used. '' Separation and purification of compound (I) and its raw material from the reaction mixture are performed according to the usual separation and purification procedures (eg, extraction, concentration, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography). .
  • separation and purification procedures eg, extraction, concentration, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography.
  • the compound (I) when the compound (I) is an optically active compound, it can be separated into a d-isomer and a single isomer by ordinary optical resolution means. .
  • the compounds (I) and (1 ') of the present invention have low toxicity, are useful as pharmaceuticals, have a cholesteryl ester transfer protein inhibitory action, and have excellent HDL-cholesterol-elevating action and LDL-cholesterol-lowering action. It has a VLD L cholesterol lowering action and a triglyceride lowering action. Therefore, the agent of the present invention is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases based on this pharmacological action.
  • hyperlipidemia in mammals eg, mice, rats, hamsters, cats, cats, dogs, dogs, dogs, higgs, monkeys, humans, etc.
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, cats, cats, dogs, dogs, dogs, higgs, monkeys, humans, etc.
  • high LDL-cholesterol, high lipoproteins Blood and high trigs Lyseridemia, hypo-HD L-cholesterolemia, and atherosclerotic vascular lesions resulting therefrom and their sequelae such as acute myocardial infarction, acute coronary syndromes such as unstable angina, peripheral arterial occlusion, Percutaneous coronary angioplasty (PTCA) or re-stenosis of the artery after stent placement, myocardial infarction, ischemic heart disease such as angina, arteriosclerosis, intermittent claudication, stroke (cerebral infarction, cerebral embolism, It is particularly suitable for the treatment and prevention of lacne infarction,
  • the compound (I) and the compound ( ⁇ ) of the present invention have a primary LDL-cholesterol lowering action but no LDL-cholesterol lowering action alone Useful for prevention and treatment of low HDL disease.
  • the ultimate purpose of hyperlipidemia drugs is to prevent the development of fatal diseases such as myocardial infarction.
  • Ability to prevent the onset of effect HDL monocholesterol-elevating agents can more strongly prevent the onset of myocardial infarction and the like.
  • drugs that have LDL-lowering effects but do not show HDL-elevating effects have no therapeutic effect, and are also effective for diseases and symptoms (eg, intractable hyperlipidemia, etc.). Even in humans with normal levels of lipids, it is possible to suppress the incidence of fatal diseases such as myocardial infarction and improve the therapeutic effect. .
  • the compound (I) and the compound (I ′) may be in neat form, but are usually carriers for pharmaceutical preparations, such as excipients (eg, calcium carbonate, kaolin, sodium hydrogen carbonate, lactose, starches, crystalline cellulose, Talc, granulated sugar, porous substances, etc.), binders (eg, dextrin, gums, alcoholized starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, etc.), disintegrants (eg, , Canolepox methinoresenorerose kanoresime, cros canolemelose sodium, crospopidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, partially alpha-monoester starch, etc., lubricants (eg, magnesium stearate, calcium stearate, Talc, starch, sodium benzoate, etc.), coloring agent ( For example, tar dyes, caramel, iron trioxide, titanium oxide, ribof
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention containing the above-mentioned preparation suitably contains Compound (I) or Compound () in an amount effective for treating and preventing a disease.
  • the content of the compound (I) and the compound (II) in the preparation of the present invention is usually 0.1 to 100% by weight of the whole preparation.
  • the preparation used in the present invention may contain other active ingredients other than the compound (I) or the compound (1, 1) as an active ingredient, and these ingredients may be used as long as the object of the present invention is achieved. There is no particular limitation, and it can be used at an appropriate mixing ratio.
  • dosage forms include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, injections, and inhalants. Ointments and the like are used. These preparations are prepared according to a conventional method (for example, the method described in the Pharmacopoeia).
  • the method for producing tablets involves compounding compound (I) or compound (1 ') as it is, adding excipients, binders, disintegrants or other appropriate additives, and mixing them evenly. After granulating by an appropriate method, a lubricant is added, and compression molding is performed, or the compound (I) or the compound (1 ′) is used as it is, or as an excipient, a binder, a disintegrant, or the like. A mixture obtained by adding the appropriate additives and mixing uniformly, and then directly compression-molding the mixture, or by directly mixing the granules produced in advance, or by adding appropriate additives and mixing uniformly, then compression-molding. Can also be manufactured.
  • a colorant, a flavoring agent, and the like can be added to the main body lj as needed.
  • the agent can be coated with an appropriate coating agent.
  • a certain amount of compound (I) or compound (I ') is dissolved in water for injection, physiological saline, Ringer's solution, etc. for aqueous solvents, and usually dissolved in vegetable oil, etc. for non-aqueous solvents. It can be manufactured by sealing and sealing in a container for injection by taking a certain amount of compound (I) or compound (I ') by turbidity or emulsification to make a certain amount.
  • the pharmaceutical carrier for oral use substances commonly used in the field of pharmaceuticals such as starch, mannitol, crystalline cellulose, sodium propyloxymethylcellulose and the like are used.
  • the carrier for injection for example, distilled water, physiological saline, glucose solution, infusion agent and the like are used.
  • additives generally used in pharmaceutical preparations can be appropriately added.
  • the preparation of the present invention can also be used as a sustained release preparation.
  • the sustained-release preparation of the present invention can be prepared, for example, by microcapsules (for example, microspheres) produced by an underwater drying method (o / w method, w / o / w method, etc.), a phase separation method, a spray drying method or a method analogous thereto.
  • microcapsules, microparticles, etc. as they are, or as a micropharmaceutical or spherical, needle-like, pellet-like, film-like, or cream-like pharmaceutical composition as a raw material in various formulations.
  • the dosage form include parenteral preparations (for example, injections or implants for intramuscular, subcutaneous, organ, etc .; transmucosal preparations for the nasal cavity, rectum, uterus, etc.), oral preparations (for example, hard capsules, Soft capsules, granules, powders, suspensions, etc.).
  • a microforce capsule is used as a dispersant (for example, a surfactant such as Tween 80, HCO-60; carboxymethylcellulose, • sodium alginate, sodium hyaluronate, etc.).
  • a surfactant such as Tween 80, HCO-60; carboxymethylcellulose, • sodium alginate, sodium hyaluronate, etc.
  • preservatives eg, methyl paraben, propyl parabe: etc.
  • tonicity agents eg, sodium chloride, mannitol, sorb
  • the sustained-release preparation of the present invention is a microcapsule
  • its average particle size is about 0.1 to about 300 ⁇ m, preferably about 1 to about 150 ⁇ m, and more preferably. Is about 2 to about 100 m.
  • Methods for making the microcapsules into aseptic preparations include, but are not particularly limited to, a method of sterilizing the whole manufacturing process, a method of sterilizing with gamma rays, and a method of adding a preservative.
  • compound (I) and compound (1,) may be used alone for prophylaxis and / or treatment, and may also be used for other lipid-lowering drugs, cholesterol-lowering drugs, and cardioprotective drugs.
  • the components that can be combined include, for example, (1) PPAR a agonists such as fiprates (eg, clofibrate, bezafibrate, gemfiprodinole, phenofibrate, etc.), nicotinic acid, derivatives and analogs thereof (E.g., ashpimottus, propcol, etc.), (2) Ba juice binding resin (e.g., cholestyramine, colestipol, etc.), compounds that suppress cholesterol absorption (e.g., sitosterol, neomycin, etc.), (3) cholesterol biosynthesis Compounds that inhibit (eg, HMG-CoA reductase inhibitors such as lovastatin, simvastatin, pravastatin, cerivastatin, atorvastatin, funovastatin, itapastatin, rosuvastatin), squalene epoxidase inhibitors (eg, NB 5 9 8 and its related compounds, etc.),
  • O sulfoxide squalene over lanosterol cyclase e.g., decalin derivatives, Azadekarin derivatives, indane derivatives
  • Mi black Zoom tri glycerides transfer protein inhibitors i 1 itapid e, etc.
  • a therapeutic agent for diabetes [actos, rosiglidason, kinedac, benfil, hyeumarin, eugnolecon, glimicron, daoe / re, novolin, monotard, insiuulins, glucoby, dimerin, rastinone, basilcon, demerin S, iszirin gland function;
  • Antihypertensive agent [Dry thyroid (thyleoid), repothiloxin sodium (thyrazin S), liothyronidine sodium (thyronine, thymine);
  • Drugs for the treatment of nephrotic syndrome predzolone (prednin), preduzolone sodium succinate (prednin), methylprednisolone sodium succinate (sol'medrol), betamethasone (rinderone)]; anticoagulant [dipyridamole (versantin), Dilazep hydrochloride (comerian), tyropidine, clovidogrel, Xa inhibitor; a drug for treating chronic renal failure; a diuretic [eg, furosemide (lasix), bumetanide (runetron), azosemide (diart)], an antihypertensive drug ( For example, when administered in combination with ACE inhibitors, (enalapril maleate (Lenibase)) and Ca antagonists (manidipine), ⁇ receptor blockers, AII antagonists (candesartan), etc. Preferably it can be used for oral administration.
  • predzolone preduzolone sodium succinate
  • prednin methylpre
  • compound (I) and compound () are suitable for treating diseases associated with cell hyperproliferation.
  • a major example of a disease associated with cell overgrowth is a tumor. It has been reported that a decrease in serum total cholesterol or a decrease in LDL-cholesterol or VLDL-cholesterol suppresses tumor growth (Lancet 339: 1154-1156, 1992). Therefore, compound (I) and compound (1 ') have a LDL-monocholesterol or VLDL-cholesterol lowering effect and can be used to treat tumors. They can be used alone or in combination with known treatments to treat tumors. obtain.
  • Other applicable diseases include hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, keratosis and keratinization disease.
  • Hyperproliferative vascular disease for example, stenosis and occlusion caused by surgical means such as PTCA (percutaneous angioplasty) or bypass surgery, is based on smooth muscle cell proliferation
  • the compounds of the present invention are also suitable for treating and preventing these diseases in view of their LDL-cholesterol and VLDL-cholesterol lowering effects. They may be used alone or in combination with known active compounds, for example heparin, which is administered intravenously, preferably for oral administration.
  • lovastatin has been reported to be effective in gallstone dissolution when combined with ursodeoxy bile acid (Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A319, 1992).
  • the compounds of the invention are suitable for the prevention and treatment of gallstones. They may be used alone or in combination with a known therapeutic agent (eg, ursodeoxy bile acid) or a known therapy (eg, shockwave lithotripsy), preferably for oral administration.
  • a known therapeutic agent eg, ursodeoxy bile acid
  • a known therapy eg, shockwave lithotripsy
  • Compound (I) and Compound (1 ') of the present invention increase blood HDL-cholesterol Has an action. Elevated blood HDL-cholesterol promotes the export of cholesterol from cells with excess cholesterol (Current Opinion in Lipidology 4: 392-400), making it suitable for treating and preventing atherosclerosis. Given its biological properties, it is particularly useful for the treatment and prevention of atherosclerotic vascular lesions and their onset, such as coronary artery disease (CHD), cerebral ischemia, intermittent claudication, gangrene etc. Are suitable.
  • CHD coronary artery disease
  • cerebral ischemia cerebral ischemia
  • intermittent claudication intermittent claudication
  • gangrene etc. are suitable.
  • Another application of the present invention is based on the antioxidant action of HDL.
  • Lipid peroxide in blood is much higher in HDL than in LDL, and HDL has a role in protecting lipid peroxidation that occurs in the body, such as oxidation of LDL (Current Opinion in Lipidology). 4: 3 92-400, Current Opinion in Lipidology 5: 354-364).
  • Hyperlipidemia exacerbates atherosclerosis and causes hypertension.
  • HDL is known to prevent the inhibition of EDRF (endothelium-derived relaxing factor) biosynthesis and release by oxidized LDL, and to increase the vascular relaxing factor prostacyclin in macrophages (Current Opinion in Lipidology 5). : 354-364).
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • the compound of the formula (I) or (1 ′) or a salt thereof can be administered alone or in combination with the agents exemplified below.
  • Possible combinations in this case include, for example, angiotensin-II antagonists (eg, oral sultan potassium (diurotan), candesartan rexetil (probres), etc.), ACE inhibitors [eg, enalapril maleate ( Rebase, Lisinopril (Zestril, Longes), Delapril hydrochloride (Adecut), Captopril, etc.), Calcium antagonists [eg, Amlodipine tosylate (Amlodine, Norvasc), Manidipine hydrochloride (Calslot), etc.], Antihypertensive diuretic, ⁇ receptor Body blockers,] 3 receptor blockers, and the like.
  • angiotensin-II antagonists eg, oral sultan potassium (diurotan), candesartan
  • compound (I) and compound () of the present invention include those based on cytoprotection from cytotoxic secretions such as gastric juice, mucus juice and bile.
  • Fluid-interstitial cells mainly express apo J, and are associated with cytotoxic secretions such as gastric juice, spleen, and bile.
  • HDL is the carrier of apoj (clusterin) (Current Opinion in Lipidology 4: 392-400).
  • the compounds (I) and (I ′) of the present invention are useful for treating and predicting gastric ulcer, knee inflammation, hepatitis and the like. Suitable for prevention.
  • compound (I) and compound (1 ′) of the present invention include those based on cell proliferation activity.
  • HDL alone or together with growth factors, promotes the proliferation of cells such as vascular endothelial cells (EC) and corneal endothelium, and HDL promotes the proliferation of human lymphocytes (Current Opinion in Lipidology 3: 222-226).
  • the compound (I) and the compound (1,) of the present invention have a blood HDL-cholesterol increasing effect. Considering these cell proliferating activities, they are suitable for treating and preventing atherosclerotic vascular lesions and their sequelae, such as coronary artery disease and corneal injury. It is also suitable for the treatment and prevention of diseases based on reduced immunological competence, such as infectious diseases and malignant tumors.
  • HDL specifically acts on human placenta transplant tissue to secrete lactogen and promotes secretion of apoE from macrophage. (Current Opinion in Lipidology 3: 222—226). Considering its secretion promoting activity, it is also suitable for treatment and prevention of fetal growth deficiency.
  • an antidiabetic drug for example, (1) diuretics (for example, furosemide, spironolatone, etc.), (2) sympatholytics (for example, atenolol, etc.), (3) Ottensin II antagonists (eg, rosanoletane, candesartan, etc.), (4) I-converting enzyme inhibitors (e.g., enalapril maleate, delapril hydrochloride, etc.), (5) calcium antagonists (e.g., difendipine, manidipine hydrochloride, etc.), and the like.
  • diuretics for example, furosemide, spironolatone, etc.
  • sympatholytics for example, atenolol, etc.
  • Ottensin II antagonists eg, rosanoletane, candesartan, etc.
  • I-converting enzyme inhibitors e.g., enalapril maleate, delapril hydrochloride, etc
  • Compound (I) and compound (1 ') are also useful for the prevention and treatment of Alzheimer's disease. Elevated blood cholesterol is known to be a risk factor for Alzheimer's disease.
  • CETP inhibitors such as the compound represented by the formula (I) or (1 ′) or a salt thereof, or a prodrug thereof, are used for prevention and treatment of Alzheimer's disease due to their excellent effects of increasing LDL-cholesterol and lowering lipid.
  • the CETPP and the harmful drug can be administered alone or in combination with the drugs exemplified below.
  • Possible combinations in this case include, for example, acetylcholinesterase inhibitors (eg, alicebute, exerone), amyloid] 3 production / secretion inhibitors (eg, ⁇ or] 3 secretase such as JT-52 and LY-374973) Inhibitors, or SIB-1848, etc.), and amyloid-3 aggregation inhibitors (eg, ⁇ -00703 and BETABL0C (AN 1792), etc.).
  • acetylcholinesterase inhibitors eg, alicebute, exerone
  • amyloid] 3 production / secretion inhibitors eg, ⁇ or] 3 secretase such as JT-52 and LY-374973 secretase such as JT-52 and LY-374973 Inhibitors, or SIB-1848, etc.
  • amyloid-3 aggregation inhibitors eg, ⁇ -00703 and BETABL0C (AN 1792), etc.
  • a further noteworthy indication of compound (I) and compound () is osteoporosis associated with elevated blood cholesterol. Due to the excellent lipid-lowering effect of compound (I) and compound (), it can be used for treatment and prevention of osteoporosis associated with an increase in blood cholesterol, in which case compound (I) and compound (1 ′) alone Alternatively, it can be administered in combination with the drugs exemplified below.
  • Possible combinations in this case include, for example, sex hormones and related drugs (eg, estrogen preparations, ibriflavone (osten), raloxifene, cysteine, tibolone, etc.), calcitonins, vitamin D preparations (eg, Alphacalcidol, calcitriol, etc.], bone resorption inhibitors such as bisphosphonic acids (eg, etidronate, clodronate, etc.), bone formation promoters such as fluorinated compounds, PTH and the like.
  • compound (I) and compound (1 ') are suitable for treating diseases associated with hyperchylomicronemia, for example, acute knee inflammation.
  • diseases associated with hyperchylomicronemia for example, acute knee inflammation.
  • the compound (I) and the compound (II) of the present invention have a triglyceride lowering effect, and thus can be used for the treatment of osteoarthritis, and can be used alone or in combination with a known therapy.
  • the compounds (I) and () of the present invention can be administered orally or topically, or they alone can be used in combination with known active compounds. Possible combinations in this case include, for example, aprotune (tradirol), gabexate mesinoleate (efowai FOY), nafamostat mesilate (fusan), citicoline (nicoline), perinastatin for antienzyme therapy
  • a further possible use of the compounds (I) and (1 ') of the present invention is in the inhibition of thrombus formation.
  • Blood triglyceride levels are positively correlated with factor VII involved in blood coagulation, and ingestion of ⁇ -3 fatty acids lowers triglycerides and suppresses coagulation-Kotohira, hypertriglyceridemia
  • ⁇ to promote thrombus formation from the fact that VLDL of hyperlipidemia patients than Seiaburachisho's increased strongly plasminogen ⁇ Cu Chi beta Lee 'Nhibita one secretion from vascular endothelial cells, Torigurise. It is also thought that the lid decreases the fibrinolytic ability.
  • compound (I) and compound (1 ′) are suitable for preventing and treating thrombus formation. They may be used alone or in combination with the following known therapeutic agents, preferably by oral administration.
  • Antithrombotic drug Anticoagulant [eg, heparin sodium, heparin calcium, perfarin calcium ( ⁇ farin)., Xa inhibitor], thrombolytic [eg, tPA, perokinase], antiplatelet drug [Examples: aspirin, sulfinpyrazo mouth (anturan), dipyridamole (penoresanthin), ticlovidine (pananoresin), cilostazol (pletal), GP IIb / IIIa antagonist (leopro)]
  • Coronary vasodilators diphedipine, diltiazem, -collazil, nitrite;
  • Cardioprotective drugs Cardiac ATP—K-opening drugs, endothelin antagonists, perotinsin antagonists, etc. Further, when the compound of the present invention is applied to each of the above-mentioned diseases, it can be used in combination with a biological agent (eg, an antibody, a vaccine preparation, etc.), or in combination with a gene therapy method or the like. It can also be applied as a therapy.
  • a biological agent eg, an antibody, a vaccine preparation, etc.
  • a gene therapy method or the like e.g., a gene therapy method or the like. It can also be applied as a therapy.
  • antibodies and vaccine preparations include pectin preparations for angiotensin 11, vaccine preparations for CETP, CETP antibodies, antibodies to TNFa antibody and other cytokines, amyloid; 3 vaccine preparations, type 1 diabetes vaccine (Peptor DIAPEP-277), antibodies to cytokins, reen-angiotensin enzymes and their products, vaccine preparations, antibodies or vaccine preparations to enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism, blood Examples include antibodies or vaccines related to enzymes and proteins involved in coagulation and fibrinolysis, and antibodies or vaccine preparations related to proteins involved in glucose metabolism and insulin resistance.
  • Examples of the gene therapy include, for example, a therapy using a cytokine, a gene related to a renin-angiotensin enzyme and its product, a therapy using a DNA decoy such as NF ⁇ B decoy, a therapy using an antisens, Treatment using genes related to enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism (eg, genes related to metabolism, excretion and absorption of cholesterol or triglyceride or HDL-cholesterol or blood phospholipids) In addition, treatment using genes related to enzymes and proteins (eg, growth factors such as HGF and VEGF) involved in angiogenesis therapy for peripheral vaso-occlusive disease, glucose metabolism and insulin resistance Therapeutic methods using genes related to the proteins involved, antisense to cytokines such as TF, and the like are included.
  • a therapy using a cytokine a gene related to a renin-angiotensin enzyme and its product
  • a therapy using a DNA decoy such as NF ⁇ B de
  • bone marrow cells bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.
  • the dose of the preparation of the present invention may vary depending on the route of administration, symptoms, age, weight, etc. of the patient.
  • compound (I) when orally administered to an adult patient as a therapeutic agent for arteriosclerosis, compound (I) or It is desirable to administer 0.2 to 50 mg / day, preferably 1.5 to 30 mg / day of the compound () in one or more divided doses.
  • the route of administration may be oral or parenteral.
  • the dosage of the sustained-release preparation of the present invention varies depending on the administration route, symptoms, age and body weight of the patient, and also on the duration of release. There is no particular limitation as long as the effective concentration of (I) or the compound ( ⁇ ') is maintained in the body, and the frequency of administration may be once a day or three days, or once a week or three months. Can be selected as appropriate.
  • VLDL Very low density lipoprotein-preparation of low density lipoprotein
  • Test compound (20% DMS O solution) 5 ⁇ TB S 7 5 / l s acceptor lipoproteins (VLDL- LDL) 20 ⁇ 1 and partially purified human CETP 2 5 mu 1 were mixed for 30 minutes at 3 7 ° C After the incubation, BOD I PY—CE—ME 251 was added (1501 in total) to initiate the transfer reaction. After reacting at 37 ° C for 30 minutes, the fluorescence intensity was measured at Ex. 490 nm / Em. CETP inhibitory activity (Inhibition %) was calculated by the following formula.
  • Test compound (20% DMS O solution) 5 / i 1, Human plasma 75 ⁇ 1, acceptor lipoprotein (VLD L-LDL) 201 and partially purified human CETP 25 1
  • BOD IP Y-CE-ME 25 1 was caloried (total 150 ⁇ l), and the transfer reaction was started.
  • the fluorescence intensity was measured at Ex. 490 nm / Em.
  • the CETP inhibitory activity (inhibition rate%) was calculated by the following equation. .
  • the value was determined as a concentration showing 50% inhibition by plotting the logarithm of the test compound concentration and the inhibition rate. .
  • the present compound has excellent cholesteryl ester transfer protein inhibitory activity.
  • each symbol in an Example and a reference example has the following meaning.
  • s Shinguretsuto, d: doublet, t: triplets, q: Kuarutetsuto, br: broad, J: coupling constants, dd: Daburudaburetsuto, m: Maruchipuretsuto, Hz: Hertz, CDC1 3: heavy chloroform , DMS0- d 6: heavy dimethyl sulfoxide, CD 3 0D: heavy methanol,%: weight 0/0.
  • Example 1 Shinguretsuto, d: doublet, t: triplets, q: Kuarutetsuto, br: broad, J: coupling constants, dd: Daburudaburetsuto, m: Maruchipuretsuto, Hz: Hertz, CDC1 3: heavy chloroform , DMS0- d 6: heavy dimethyl sulfoxide, CD 3 0D
  • N- [2- (4-Fluorophenyl) was added to a solution of 0.55 g (0.0138 monole) of 60% hydrogenated sodium hydrogen in a liquid paraffin suspension in 16 ml of N, N-dimethylformamide.
  • -2-oxoethyl] formamide (1.66 g, 9.17 mmol) was added under ice-cooling, followed by stirring for 30 minutes.
  • 4- (trifluoromethyl) benzylbromide 1.7 Oml (0.011 mol) was stirred at room temperature for 2 hours.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed successively with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was poured into 1 N hydrochloric acid (30 ml) and extracted with ethyl acetate (5 Om 1 X 2).
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • a 1N aqueous hydrochloric acid solution (10 ml) and water (100 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml ⁇ 2).
  • the extract was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid (30 ml) and extracted with ethyl acetate (5 Om 1 X 2). The extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • IR raax ⁇ cm " 1 1659, 1607, 1512, 1416.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and saturated saline in this order, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 1.02 g (76%) of the desired product as crystals.
  • the reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid (30 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml ⁇ 2).
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the resulting precipitate was filtered, washed with water and methanol-ethyl ether (1: 4), and dried to obtain a diazo-dimethyl salt as a white powder.
  • the diazodium salt obtained was heated in 170 ml of liquid paraffin at 170 ° C. for 0.5 hours. After cooling to room temperature, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting precipitate was filtered off, washed with water and methanol-ethyl ether (1: 4), and dried to obtain a diazoum salt as a brown powder.
  • the resulting diazoem salt was heated in liquid paraffin 8 ml at 170 ° C for 0.5 hours. After cooling to room temperature, aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction solution was concentrated, diluted with water, and washed with getyl ether.
  • the resulting aqueous solution was acidified with 1N hydrochloric acid, and the resulting crystals were filtered and washed with water and hexane to obtain the desired product.
  • reaction solution was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate.
  • the collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, passed through silica gel, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the desired product.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, passed through a silica gel, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the desired product. .
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, passed through silica gel, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the desired product.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water three times, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethanol / water to obtain the desired product.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, passed through silica gel, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the desired product.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, passed through silica gel, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from hexane to obtain the desired product.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, passed through silica gel, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from hexane to obtain the desired product.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, passed through silica gel, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from diisopropyl ether-hexane to obtain the desired product.

Description

明細書
アミノエタノ一ノレ誘導体
技術分野
本発明は、コレステリルエステル転送蛋白阻害を示す新規ァミノエタノール誘導 体などに関する。
背景技術
高コレステロール血症、 特に血清中の低密度リポ蛋白 （LDL) —コレステロ一 ルが高いことが動脈硬化性疾患 （例、 心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞など) の危険因子 であることは、数多くの疫学調查によって明らかにされている。血清 LDL—コレ ステロールを低下させる薬剤としては、 3—ヒドロキシー 3—メチルグルタリルコ ェンザィム A (HMG-C o A)還元酵素を阻害する薬剤が臨床において用いられ ており、冠動脈疾患が発生する率の低下に対して一定の効果があることが大規模臨 床試験において明らかになつている （N. E n g 1. J . Me d. , 34， 498 - 51 1 (1999) ) 力 その効果は十分に満足できるものではない。 一方、 血 清中の高密度リポ蛋白 （HDL) —コレステロール濃度が冠動脈疾患の発生率と逆 相関を示すことが疫学的に知られており （N. En g l . J. Me d. ， 321, 131 1-1316 (1989) ， Am. He a r t J . , 1 10, 1 100-1 107 (1985) ) 、 血清 HDL—コレステロールを上昇させる薬剤が動脈硬化 性疾患を予防、 治療するための薬剤として注目されている。
コレステリルエステル転送蛋白 （CETP) は HDLから LDLおよび超低密度 リポ蛋白（VLDL)へのコレステリルエステルの転送を触媒する蛋白質であり（ J. L i i d Re s. ， 34, 1255— 1274 (1993) ) 、 コレステロ一ノレ の逆転送系、すなわち末梢組織から 臓へのコレステロールの転送に大きく関与し ている。コレステロールの逆転送系としては主に以下の 3つの経路が知られている。
(1) 末梢組織に蓄積した遊離コレステロールは HDLにより引き抜かれ、 レシチ ン一コレステロールァシルトランスフェラーゼ （LCAT) の作用を受けて HDL 上でコレステリルエステルに変換される。 HD L上のコレステリルエステルは CE TPにより LDLや VLDLにトリグリセリ ドと交換で転送され、 L D L受容体を 介して肝臓にコレステロールが転送される。 ( 2 ) HD Lはアポ蛋白 E含有 HD Lとなった後に L D L受容体を介して肝臓に取 り込まれる。
( 3 ) HD L上のコレステリノレエステルが HD L受容体を介して直接肝臓に取り込 まれる。
CETPはコレステロール逆転送系に大きく関与していることから、その血中で の活性強度は血中 H D L—コレステロール濃度制御に関係があると考えられる。 C ETPと血中 HDL—コレステロール濃度との関連に関しては例えば以下の知見 が得られている。 ゥサギおよびハムスターにおいて CETPモノクローナル抗体に より CETP活性を阻害すると血清 HDL—コレステロール濃度が上昇する （J. C 1 i n. I n v e s t. ， 84， 1 29-1 37 (1989) , At h e r o s c l e r o s i s , 1 10, 1 01— 109 (1 994) ) 。 CETPを発現したトラ ンスジエニックマウスおよびトランスジエニックラットにおいて LD L—コレス テロール濃度が上昇する （J. B i o l . C h e m. ， 266, 10796-10
801 (1991) , Na t. Me d. ， 5， 1383-1 389 (1999) ) 。 また、疫学的調査から遺伝子変異により C E T P活性が減少または欠損した人では 血中 HDL—コレステロ一ノレ濃度が上昇している （Na t u r e, 342, 448 - 451 (1989) ， At h e r o s c l e r o s i s, 58, 175-186 (1
985) ) 。
以上の知見から C E T P活性強度は動脈硬化抑制的である HD L _コレステロ 一ルと逆相関の関係があると考えられ、 C E T P活性を阻害すれば冠動脈疾患進展 に対する危険度を下げることができると期待される。 実際、 CETP活性は動物種 により差があり、 CETP¾½Eの高い動物 （ゥサギなど） においてはコレステロ一 ノレ負荷による動脈硬化が惹起されるが、 CETPを有さない動物 （ラットなど） で は動脈硬化が惹起されにくいことが知られている。 また、 ゥサギにアンチセンス R NAを投与することにより持続的に CETP活性を阻害した場合に、血中 HDL— コレステロール濃度が上昇し、 動脈硬化病変の進展が抑制された （J. B i o l . Ch em. ， 273, 5033— 5036 (1998) ) 。 したがって、 CETP 活性を抑制する薬剤は、 ^10しから 01^， VLDLへのコレステロール転送を阻 害し、動脈硬化抑制的である HD L—コレステロ一ルを增加させると同時に動脈硬 化促進的である VLDL—コレステロール， LDL—コレステロールを減少させる ことにより、動脈硬化性疾患に対して抑制的に働くことが期待される。すなわち C E TP活性を抑制する薬剤は、 急性冠動脈症候群、 急性心筋梗塞、 不安定狭心症、 PTCAあるいはステント留置後の動脈再狭窄、 末梢動脈閉塞症、 高脂血症、 脳梗塞、 脳卒中等の疾患を予防または治療する薬剤、あるいは動脈硬化巣の進展抑制剤にな ることが期待される。
C E T P阻害作用を有する薬剤としては、例えば国際特許 WO 99/41237 号、 l i p i d s, 29， 811-818 (1994) 、 国際特許 WO 98/35 937号， At h e r o s c l e r o s i s, 128, 59-66 (1997) 、 B i o o r g. Me d. C h e m. L e t t. ， 6, 919-922 (1996) 、 米国特許第 5， 925, 645号、 米国特許第 5， 932, 587号、 欧州特許 8 25 185号、欧州特許 818448号、 An g ew. Ch e m.， I n t. Ed. , 38， 3373-3375 (1999) 、 国際特許 WO 99/14174号、 国際 特許 WOO 0/18724号、国際特許 WOO 0/17164号等に開示されてい る。
一方、 アミノエタノール誘導体としては、例えば、 特開平 1 1一 286478号 に抗ウィルス剤の原料となる化合物として、 ベンジル- [2 (S) -ヒドロキシ -2- チアゾール -2-ィル- 1 (S) - ( 4 -トリフノレオロメチル-ベンジル) -ェチル] - 力ルバミン酸 t e r t-プチルエステルが開示され、 また、国際特許 W099/4 5928には自己免疫疾患を改善する作用を有する化合物の原料となる化合物が、 特開平 1 1— 246437号には消化管粘膜保護作用を有する化合物の原料とな る化合物が、国際特許 WO 98/18794にはキマーゼ阻害作用を有する化合物 の原料となる化合物が、 L e t t. P e p t . S c i . ， 2, 229-232 (1
995)には H I V_lプロテアーゼ阻害作用および DPP- I V阻害作用を有する 化合物の原料となる化合物が、国際特許 WO 93/25574にはアンジォテンシ ン Iキマーゼ阻害作用を有する化合物の原料となる化合物が、国際特許 WO 89/
10752にはレトロウイルスプロテアーゼ阻害作用を有する化合物の原料とな る化合物が、欧州特許第 231919号にはレニン阻害作用を有する化合物が、仏 国特許第 1578851号にはァドレナリン作動作用を有する化合物が、それぞれ 開示されているが、 これらの化合物が動脈硬化'！ "生疾患予防■治療作用を有すること の開示はなく、 またそれを示唆する記述もない。
血漿 HDL-コレステロール （HDL- C) を增加させる薬剤としてはフイブラート系薬 剤、 ェコチン酸が使用されているが、 いずれも HDL-C増加作用は間接的であり、 ま た副作用が懸念されている。 HDL-コレステロールを直接增加させ、虚血性心および 脳疾患、末梢動脈閉塞症などの動脈硬化性疾患の予防あるいは治療において、十分 に満足できる効果を有する新規な薬剤の開発が待たれているのが現状である。
発明の開示
本発明者らは、下記の特異な置換基を有するァミノエタノール誘導体がコレステ 口ールエステルトランスファープロテイン（CETP)を阻害することにより血漿 HDL- C を増加させ、 優れた動脈硬化性疾患予防 ·治療作用を発揮することを見い出して、 本研究を完成するに至った。
Figure imgf000006_0001
〔式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香環基を、 A r 2は置換基を有する芳 香環基を、 OR' ' は保護されていてもよい水酸基を、 Rはァシル基を、 R' は水 素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕 で表される化合物ま たはその塩 （ただし、 ベンジル- [2 (S) -ヒドロキシ- 2-チアゾール -2-ィル- 1 (S) 一 (4-トリフルォロメチル-ベンジル） -ェチル] -力ルバミン酸 t e r t-プチルエステノレは除く） ；
(2) A r 1が置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香環基である前記（1) 記載の化合物；
(3) A r 1が置換基を有していてもよいフエニル基である前記 （1) 記載の化合 物； (4) A r 2が置換基を有する 5または 6員の芳香環基である前記 （1) 記載の化 合物；
(5) A r 2が置換基を有するフエニル基である前記 （1) 記載の化合物；
(6) Rが式 R1NCO— （R1Nは置換基を有していてもよい炭化水素基または置 換基を有していてもよい複素環基を示す） で表される基である前記 （1) 記載の化 合物；
( 7 ) R 1 Nが置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有していて もよい複素環基である前記 （6) 記載の化合物； .
(8) R' ' が水素原子またはァシル基である前記 （1) 記載の化合物；
(9) R， ' が式 R10CO— （R1Dは置換基を有していてもよい炭化水素基また は置換基を有していてもよい複素環基を示す） で表される基である前記 （1) 記載 の化合物；
(10) R10が置換基を有していてもよいアルキル基である前記（'8)記載の化合 物；
(1 1) R' ' が水素原子である前記 （1) 記載の化合物；
(12) R' が水素原子である前記 （1) 記載の化合物；
(1 3) Rが式 R1NCO— （R1Nは置換基を有していてもよい環状炭化水素基ま たは置換基を有していてもよい複素環基を示す） で表される基であり、 R' ' が水 素原子であり、 R' が水素原子である前記 （1) 記載の化合物；
(14) Ar 1がハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 ノヽ ロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基および置換基を有していてもよ.ぃァ リールォキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香環基 であり、 Ar 2がハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基およ ぴハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基から選ばれる置換基を有する 5 または 6員の芳香環基であり、 Rがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C ト6アルコキシおよびハロゲン化されていてもよい アルキルから選ばれた置 換基をそれぞれ有していてもよい C — 6アルコキシ一カルボ-ル、 Ci— 6アルキル 一カルボエル、 C 6— 。ァリ一ルーカルボニル、 ジヒ ドロナフタレンカルボニル、 テトラヒ ドロナフタレンカノレポ二ノレ、ベンゾシク口ヘプテンカノレポニルまたはベン ゾシク口オタテンカルボニルであり、 R， ' が水素原子であり、 R， が水素原子で ある前記 （1) 記載の化合物；
(15) 5または 6員の芳香環基がフエエル基、 ピリジル基、 チェエル基、 フリル 基またはチアゾリル基である前記 （14) 記載の化合物；
(16) 5または 6員の芳香環基がフエ-ル基、 ピリジル基またはチェ二 基であ り、 Rがハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい Ci一 6アルコキシおよびノヽロ ゲン化されていてもよい C^eアルキルから選ばれた置換基をそれぞれ有してい てもよくナフタレン力/レポ二ノレ、 ジヒ ドロナフタレンカノレボニノレ、 テトラヒドロナ フタレンカノレポ二ノレ、ベンゾシク口ヘプテンカノレポェノレまたはベンゾシク口ォクテ ンカルボニルである前記 （14) 記載の化合物；
(1 7) N- [ (1 RS, 2 S R) -2- ( 4ーフノレオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ— 1- [4- (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ェチル] -6 , 7-ジヒ ドロ- 5 H -ベン ゾ [ a ] シクロヘプテン- 1 -力ルポキサミド、
4-フノレオロ N- ( ( 1 R, 2 S) - 2- (4—フノレオロフェニル） -2-ヒ ドロキシ - 1- ( (4- (トリフノレオロメチノレ) フエニル) メチル） ェチル) -1-ナフタレン力 ルポキサミド、
N- [ ( 1 R, 2 S) -.2— (4 フクレオ口フエ-ル） — 2—ヒ ドロキシ— 1- [3— (1 , 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5 H -ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1 -カルボキサミ ド、
N- [ ( 1 R S' 2 SR) -2- (4—フノレオ口フエ-ル） — 2—ヒ ドロキシ— 1— [3— (1， 1， 2， 2-テトラフノレォロェトキシ) ベンジル] ェチノレ] —5, 6—ジヒド ロナフタレン- 1-カルボキサミド、
N - [ (1 RS, 2 SR) -2- (4—フルオロフェ -ル） _2 -ヒ ドロキシ _1一 [3— (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] - 6, 7, 8, 9 ーテトラヒドロ- 5 H -べンゾ [a] シクロヘプテン -1_カルボキサミ ド、
4 -フルォロ- N- [ (1 R, 2 S) -2- (4—フルオロフェニル） - 2-ヒ ドロキシ - 1- [3 - ( 1 , 1， 2, 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチル] ナフタ レン- 1-カルボキサミド、
N- [ ( 1 R S, 2 S R) -2- (4—フルオロフェ -ル） —2—ヒ ドロキシ— 1_ [3— (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -5， 6, 7， 8 -テトラヒドロべンゾ [a] シクロオタテン- 1-カルボキサミ ド、
N- [ (1 R S, 2 S R) -2- (4-フルオロフェ -ル） —2—ヒ ドロキシ— 1— (4— イソプロピルベンジル） ェチル] -6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプ テン- 1_カルボキサミ ド、
N- ( (1 R S, 2 S R) —2— (3—フルオロフェ -ル） —2—ヒドロキシ— 1- ( (4 ― (トリフルォロメチノレ) フエニル) メチル） ェチル） -6, 7—ジヒドロ— 5 H -べ ンゾ [a] シク口ヘプテン- 1 -カルボキサミ ド、
N- ( (1 R S, 2 S R) -2 -ヒドロキシ- 2 _ (4-フエノキシフエニル)—1— ( (4 一 (トリフルォロメチノレ) フエエル) メチル） ェチル） -6, 7—ジヒドロ- 5 H -べ ンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミ ド、
N - [ (1 RS, 2 S R) -2- (4—クロ口フエ-ノレ）—2—ヒドロキシ— 1- [3— (1， , 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ] -6, 7—ジヒドロ- 5Η·
-ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-カルボキサミド、 · .
N- ( (1 RS, 2 SR) —2—ヒドロキシ— 2— (4— (フエュノレオキシ） フエュノレ）
- 1 - ( (3 - ( (1 , 1, 2, 2-テトラフルォロェチル) 才キシ) フエニル) メチ ル） ェチル） -6， 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-力ルポキサ. ミド、、
N- ( (1 RS, 2 S R) -2- (4- ( (4-クロ口 -3-ェチルフエ-ル） ォキシ） フエニル） —2-ヒドロキシ— 1— ( (3— ( (1， 1， 2, 2—テトラフノレォロェチノレ） 才キシ) フエエル) メチル) ェチル） -6, 7 -ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロ ヘプテン -1-カルボキサミ ド、
N - ( (1 RS, 2 S R) -2- (2-フルォロピリジン- 4-ィノレ) -2-ヒドロキシ- 1- ( (3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル) メチル） ェチ ル） -6， 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミ ド、
N - ( (]. R S, 2 R S) -2- (6-フノレオ口ピリジン- 2-ィル) -2-ヒ ドロキシ - 1- ( (3- (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ) フエニル) メチル） ェチ ル） -6, 7-ジヒドロ- 5 H -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド、 N- [ ( 1 R S, 2 SR) -1- (4- t e r t一ブチルベンジル） —2— (3 - クロ口フエ-ル） 一 2—ヒ ドロキシェチノレ] 一 5—クロ口 _ 1一ナフトアミ ド、 4—フルオロー N— { (1 RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニル） 一 2— ヒ ドロキシ一 1_ [ (2, 2， 3， 3—テトラフルオロー 2， 3—ジヒ ドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 6—ィル) メチル]ェチル } 一 1—ナフトアミドまたはそ の塩である前記 （1) 記載の化合物；
(18) 式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 Ar 1は置換基を有していてもよい芳香環基を、 A r 2は置換基を有する芳 香環基を、 OR' ， は保護されていてもよい水酸基を、 Rはァシル基を、 R' は水 素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕 で表される化合物ま たはその塩のプロドラッグ （ただし、 ベンジル- [2 (S) -ヒドロキシ -2-チアゾ 一ノレ— 2-ィル -1 (S) - (4—トリフルォロメチル-ベンジル） —ェチル] —カノレバミ ン酸 t e r t-ブチルエステルは除く） ； .
(1 9) 式
Figure imgf000010_0002
〔式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香環基を、 A r 2は置換基を有する芳 香環基を、 OR' ' は保護されていてもよい水酸基を、 Rはァシル基を、 R' は水 素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕 で表される化合物ま たはその塩、 またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
(20) コレステリルエステル転送蛋白阻害剤である前記 （1 9) 記載の組成物； (21)高密度リポ蛋白ーコレステロール上昇剤である前記（1 9)記載の組成物； 22 )低密度リポ蛋白ーコレステロール低下剤である前記（ 19 )記載の組成物； 23) 超低密度リポ蛋白一コレステロール低下剤である前記（19) 記載の組成 物；
24) トリグリセリ ド低下剤である前記 （1 9) 記載の組成物；
25) 急性冠動脈症候群の予防治療剤である前記 （19) 記載の組成物； 26) 急十生心筋梗塞の予防治療剤である前記 （19) 記載の組成物；
27) 不安定狭心症の予防治療剤である前記 （1 9) 記載の組成物；
28)PTCAあるいはステント留置後の動脈再狭窄の予防治療剤である前記（1 9) 記載の組成物；
(29) 末梢動脈閉塞症の予防治療剤である前記 （19) 記載の組成物；
30) 高脂血症の予防治療剤である前記 （1 9) 記載の組成物；
31) 脳梗塞の予防治療剤である前記 （19) 記載の組成物；
32) 脳卒中の予防治療剤である前記 （1 9) 記載の組成物； ·
33) 動脈硬化巣の進展抑制剤である前記 （1 9) 記載の組成物； .
(34) 式
(に）
Figure imgf000011_0001
〔式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香環基を、 A r 2'は置換基を有して いてもよい芳香環基を、 〇R' ' は保護されていてもよい水酸基を、 Rはァシル基 を、 R， は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 〕 で表さ れる化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるコレステリルェ ステル転送蛋白阻害剤；
(35) 高脂血症の予防治療剤である前記 （34) 記載の剤；
(36) 急性冠動脈症候群の予防治療剤である前記 （34) 記載の剤；
(37) 急 ^fe心筋梗塞の予防治療剤である前記 （34) 記載の剤；
(38) 不安定狭心症の予防治療剤である前記 （34) 記載の剤； (39)PTCAあるいはステント留置後の動脈再狭窄の予防治療剤である前記（34) 記載の剤；
(40) 末梢動脈閉塞症の予防治療剤である前記 （34) 記載の剤；
(41) 脳梗塞の予防治療剤である前記 （34) 記載の剤；
(42) 脳卒中の予防治療剤である前記 （34) 記載の剤；
(43) 動脈硬化巣の進展抑制剤である前記 （34) 記載の剤；
(44) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物におけるコレステリルエステル転送蛋白の阻害方法；
(45) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における高脂血症の予防または治療方法；
(46)コレステリルエステル転送蛋白阻害のための医薬の製造のための前記（1) 記載の化合物またはその塩の使用；
(47) 高脂血症の予防 '治療のための医薬の製造のための前記 （1) 記載の化合 物またはその塩の使用 ·；
(48) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における急性冠動脈症候群の予防または治療方法；
(49) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における急性心筋梗塞の予防または治療方法；
(50) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における不安定狭心症の予防または治療方法；
(51) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における PTCAあるいはステント留置後の冠動脈再狭窄の予 防または治療方法； .
(52) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における末梢動脈閉塞症の予防または治療方法；
(53) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における脳梗塞の予防または治療方法；
(54) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における脳卒中の予防または治療方法； (55) 前記 (1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における動脈硬化巣の進展抑制方法；
(56) 急性冠動脈症候群の予防治療剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物ま たはその塩の使用；
(57) 急性心筋梗塞の予防治療剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物または その塩の使用；
(58) 不安定狭心症の予防治療剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物または その塩の使用；
(59) 末梢動脈閉塞症の予防治療剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物また はその塩の使用；
(60) 高脂血症の予防治療剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物またはその 塩の使用；
(61) 脳梗塞の予防治療剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物またはその塩 の使用；
(62)脳卒中の予防治療剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物またはその塩 の使用；
(63) 動脈硬化巣の進展抑制剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物またはそ の塩の使用；
(64) 前記 （34) 記載の式 （1 ' ) で表される化合物またはその塩、 またはそ のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけ るコレステリルエステル転送蛋白の阻害方法；
(65)コレステリルエステル転送蛋白阻害のための医薬の製造のため前記（34) 記載の式（ )で表される化合物またはその塩、またはそのプロドラッグの使用； (66) 式
OH R，
N、 [式中の記号は、 前記 （1) 記載と同意義] で表される化合物またはその塩をァシ ル化反応に付し、 式
(|a)
Figure imgf000014_0001
[式中の記号は、 前記 （1) 記載と同意義] で表される化合物またはその塩を得、 所望により、 水酸基の保護反応に付すことを特徴とする前記 （ 1 ) 記載またはその 塩の製造法などに関する。
本明細書中で用いられる用語 「ァシル基」 としては、 例えば I^COOH R1 OCOOHなどのカルボン酸、 例えば R1 S03Hなどのスルホン酸、 例えば I^S 02Hなどのスルフィン酸、 例えば I^OPO (OR2) OHなどのリン酸、 例えば (R2) COOHなどの力ルバミン酸 （R1は置換基を有していてもよい炭化 水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 R 2は水素原子または置 換基を有していてもよい炭化水素基を示す）などから OH基を除いて得られるァシ ル基が用いられ、 具体的には 1^〇0、 R^CO, R1 S02, R1 SO, R^P O (OR2) 、 R^CR^CO (R1は置換基を有していてもよい炭化水素基また は置換基を有していてもよい複素環基を示し、 R 2は水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示す） などが用いられる。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素 基」 とは、 例えばアルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 シクロアルケ- ル基、 アルキエル基、 ァラルキル基、 ァリール基などを示す。
該 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、.後述する 「アルキノレ基」 及び「シクロアルキル基」 が有していてもよい置換基と同様のものなどが用いられ る。
該 「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチノレ、 イソブチノレ、 sec—プチノレ、 tert—ブチノレ、 ペンチノレ、 へキシノレ、 へプチ ル、 ォクチル、 ノエル、 デシル、 ゥンデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタ デシルなどの 「直鎖状または分枝状の アルキル基」 などが用いられる。 該 「シクロアルキル基」 としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シク口へキシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォクチノレ、 ァダマンチノレな どの 「 C 0シクロアルキル基」 などが用いられる。
該「アルキル基 j及ぴ「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基としては、 例えば (i)ニトロ基、 （ii)ヒドロキシ基、 ォキソ基、 （iii)シァノ基、 （iv)カルバモ ィル基、 （V)モノーまたはジ一 アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 N—メ チルカ/レバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N一ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイルなど） 、 モノーまたはジーフエニル一力ルバモイル基、 モノーまたはジ一ベンジル一力ルバモイル基、 カルボキシルー力ルバモイル基、 C j _-4アルコキシ一カルボ-ルー力ルバモイル基、 (vi)カルボキシル基、 (vii) C ! _4 アルコキシ一カルボ-ル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボ-ノレ、 イソプロポキシカルボニルなど) 、 （viii)スルホ基 （一 S O z O H) 、 （ix)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （X) ハ口ゲン化されていてもよい C — 4アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシなど） 、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい C i _4 アルコキシ基、 カルボキシル基で置換されていてもよい アルコキシ基、 C i_
4アルコキシ—カルボ ル基で置換されていてもよい — 4アルコキシ基、 アルコキシ一 アルコキシ基、 （xi)フエノキシ基、 フエノキシ一。 アルキ ル基、 フエノキシ一 4アルコキシ基、 （xii)ハロゲン化されていてもよいフエ ニル基、 ハロゲン化されていてもよいフエュル一 一 4アルキル基、 ハロゲン化さ れていてもよいフエ-ルー C 2— 4アルケニル基、 ハロゲン化されていてもよいフエ ノキシ基 （例えば、 o— , m—または！）ークロロフエノキシ、 o— , m—または ρ 一ブロモフエノキシなど） 、 ピリジルォキシ基、 C 3— 1 0シクロアルキル基、 C 3一 。シクロアルキル一 C i一 4アルコキシ基、 C 3 ^。シクロアルキル一 C i— 4アルキル 基、 （xiii)ハロゲン化されていてもよい 4アルキル基、 ハロゲン化されていて もよい C 2 _ 4ァルケ-ル基、ハロゲン化されていてもよい Cュ— 4アルキルチオ基（例 えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 iiーブチ ルチオなど） 、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 ヒドロキ シ基で置換されていてもよい C i— 4アルキルチオ墓、 （χίν)メルカプト基、 チォキ ソ基、 （XV)ハロゲン原子、 カルボキシル基および — 4アルコキシ一カルボニル基 から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンジルォキシ基またはべ ンジルチオ基、 （xvi)ハロゲン化されていてもよいフエ二ルチオ基、 ピリジノレチォ 基、 フエ二ルチオ一 C i— 4アルキル基、 ピリジルチオ一 アルキル基、 （xvii) ノヽロゲン化されていてもよい〇 4アルキルスルブイ-ル基 （例えば、 メチルスル フィエル、 ェチルスノレフィニルなど） 、 フエ-ノレスノレフィニル基、 フエニノレスノレフ ィニルー C 4アルキル基、 (xviii) ハロゲン化されていてもよい C ー4アルキノレ スノレホニノレ基 （例えば、 メチルス/レホ-ノレ、 ェチルスノレホ-ルなど） 、 フエニノレス ルホニル基、 フエエルスルホ二ルー — 4アルキル基、 （xix)アミノ基、 アミノス ルホエル基、 （XX) 一 3ァシルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニル ァミノなど） 、 ベンジルォキシカノレポ-ルァミノ、 （xxi)モノーまたはジー〇ト4 アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェ チルァミノなど）、 (xxii) 4ないし 6員環状ァミノ基（例えば、 1ーァゼチジニノレ、 1—ピロリジニル、 ピぺリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1ーピペラジニル など） 、 4ないし 6員環状アミノーカルボニル基 （例えば、 1—ァゼチジニルカル ボニル、 1ーピロリジェルカルポニル、 ピぺリジノ力/レポエル、 モノレホリノカノレポ ニル、 チオモルホリノ力ルポニル、 1—ピペラジ-ルカルポ-ルなど） 、 4ないし 6員環状アミノー C i— 4アルキル基、 （xxiii) 6ァシル基 （例えば、 ホルミノレ、 ァセチルなどのハロゲン化されていてもよい C 2一 6アル力ノィルなど) 、 (xxiv)ノ、 ロゲン原子で置換されていてもよいベンゾィル基、 （XXV) 5ないし 1 0員複素環基 (例えば、 2—または 3—チェ二ノレ、 2—または 3—フリル、 3—， 4一または 5 —ビラゾリル、 2—， 4一または 5—チアゾリル、 3—， 4一または 5—イソチア ゾリル、 2—， 4一または 5—ォキサゾリル、 1 , 2 , 3—または 1， 2 , 4ー ト リアゾリル、 1 H—または 2 H—テトラゾリル、 2〜， 3—または 4—ピリジル、 2—， 4一または 5—ピリミジェル、 3—または 4一ピリダジニル、 キノリル、 ィ ソキノリルインドリルなど） 、 （xxvi) 5ないし 1 0員複素環一カルボ-ル基 （例え ば、 2—または 3—チェ-ルカルボ-ル、 2—または 3—フリルカルボ-ル、 3—， 4一または 5—ピラゾリルカルボニル、 2—， 4—または 5—チアゾリルカルボ二 ル、 3 _ , 4 _または 5—イソチアゾリルカルポニル、 2 _ , 4一または 5—ォキ サゾリルカルポニル、 1 , 2 , 3—または 1 , 2， 4—トリアゾリルカルポニル、 1 H—または 2 H—テトラゾリルカルポニル、 2 _， 3—または 4—ピリジルカル ボ -ル、 2—， 4 _または 5—ピリミジニルカルポニル、 3—または 4 _ピリダジ ニルカルボエル、 キノリルカルボニル、 イソキノリルカルポ二ノレ、 インドリルカル ボ-ルなど） 、 （xxvii) ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状の C 2— 5 アルキレンォキシ基 （例えば、 エチレンォキシ、 プロピレンォキシ、 イソプチレン ォキシなど） および (xxviii) ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状の じト 4アルキレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 プ ロピレンジォキシ、 テトラフルォロエチレンジォキシなど） などが用いられる。 該
「アルキル基」 及び 「シクロアルキル基」 は、 置換可能な位置に、 これらの置換基 を 1ないし 5個有していてもよい。
該 「アルキル基」 の好ましいものとしては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 sec—ブチル、 tert—プチル、 ペンチノレ、 へ キシルなどの直鎖状または分枝状の C ^ eアルキル基が挙げられ、 該 「。 6アル キル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えばハロゲン原子、 じ 4アルコ キシ基、 ヒドロキシ基、 — 4アルコキシ—カルポニル基、 力ルポキシル基、 カル バモイル基、 モノーまたはジ一 アルキル力ルバモイル基、 ピリジルチオ基な どの 1ないし 3個が用いられる。
該 「アルケニル基」 としては、 例えばビエル、 ァリル、 イソプロぺニル、 3—ブ テュル、 3—ォクテニル、 9—ォクタデセニルなどの 「C 2— 1 8アルケニル基」 な どが用いられる。
該「シクロアルケニル基」 としては、例えばシクロプロぺニル、シクロブテニル、 シク口ペンテ二ノレ、 シクロへキセ二/レ、 シクロへプテニノレ、 シクロオタテニノレなど の 「C 3— 8シクロアルケニル基」 などが用いられる。
該 「アルケニル基」 及び 「シクロアルケ-ル基」 が有していてもよい置換基とし ては、 前記 「アルキル基」 が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。 該 「アルケニル基」 の好ましいものとしては、 例えばビニル、 ァリル、 2—プテ エル、 3—ブテュルなどの C 2 _ 6ァルケ-ル基などが挙げられる。 該 「C 2— 6アル ケニル基 j が有していていてもよい置換基としては、 例えば前記 rC i— sアルキル 基」 が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
該 「アルキ-ル基」 としては、 例えば、 ェチュル、 プロビュル、 1—プチエル、 2一ブチニノレ、 1—ペンチ-ノレ、 2一ペンチ二ノレ、 3—ペンチ-ルなどの c 2_x 8アルキニル基」 などが用いられる。
該 「アルキニル基」 が有していてもよい置換基としては、 前記 「アルキノレ基」 が 有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
該 「アルキ-ル基」 の好ましいものとしては、 例えばェチュル、 プロビュル、 1 ーブチュル、 2—プチニルなどの C 2— 6アルキニル基などが挙げられる。 該 「C 2― 6アルキニル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば前記 r C ^ eアルキ ノレ基」 が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
該 「ァラルキル基 j としては、 C 7„1 6ァラルキル基などが用いられ、 具体的に は、 例えばベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエ-ルブチルな どのフエ-ルー d— 6アルキル基および、例えば（1一ナフチル） メチル、 2— （1 一ナフチル) ェチル、 2― ( 2—ナフチル) ェチルなどのナフチノレー C i— 6ァノレキ ル基などが挙げられる。
該 「ァラルキル基」 が有していてもよい置換基としては、 前記 「アルキル基」 が 有していてもよい置換基の他、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、.臭素、 ヨウ素など） 、 。 アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチルなど） 、 C 2— 6ァルケ-ル基 （例えば、 ビュル、 ァリル、 2—ブテニ ル、 3ーブテニルなど) 、 — 3ァシル基 (例えば、 ホルミル、 ァセチルなど） 、 d— 4アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ など） 、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 C アルコキシ一カルボ-ル基（例 えば、 メ トキシカルボエル、 ェトキシカルボニル、 プロポキシカルボエル、 イソプ 口ポキシカルボ-ルなど) 、 力ルバモイル基、 モノーまたはジー C 1 _ 4アルキル一 力ルバモイル基（例えば、 N—メチルカノレバモイノレ、 N—ェチルカルバモイノレ、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイルなど) 、 モノーまたは ジー C ^ 4アルケニルー力ルバモイル基 (例えば、 N—ビュル力ルバモイルなど） などが挙げられ、 該「ァラルキル基」 は置換可能な位置にこれらの置換基を 1ない し 4個有していてもよい。
該 「ァリール基」 としては、 例えばフエ-ル、 1—ナフチノレ、 2—ナフチル、 フ ェナントリル、 アントリル (anthryl)などの芳香族単環式、 2環式または 3環式の 〇6_ 1 4ァリール基、 ビフエ二ノレ基、 トリル基などが用いられる。
該 「ァリール基」 が有していてもよい置換基としては、 前記 「ァラルキル基」 が 有していてもよい置換基の他、 ォキソ基なども用いられ、 該 「ァリール基」 は置換 可能な位置にこれらの置換基を 1ないし 4個、好ましくは 1または 2個有していて もよい。 ォキソ基を有するァリール基としては、 例えばべンゾキノ-ル、 ナフトキ ノエル、 アンスラキノ二ルなどが挙げられる。
「炭化水素基」 力 シクロアルキル基、 ァリール基またはァラルキル基である場 合には、 例えば、 〇ト 。アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 デシルなど) 、 C 2— 1 Qアルケニル基 (例えば、 ビュル、 ァリ.ル、 2 - プテュル、 3ーブテニルなど) 、 フエ二ルー C 2— 4アルケニル基 (例えばフエニル ェテエルなど） 、 モノ—またはジー C l— 6アルケ-ルー力ルバモイル基 (例えば、 N―ビニルカルバモイルなど) 、 C 6— 1 4ァリール基 （例えばフエニル、 1 一ナフ チル、 2—ナフチノレ) 、 C 7 _ 2 0ァラルキル基 (例えばベンジル、 2—フエニルェ チノレ、 3 _フエ二ノレプロピノレ、 4 '—フエ二ノレプチノレ、 5—フエ二ノレペンチノレ、 6一 フエ二ノレへキシノレ、 2 - ( 1 一ナフチル) ェチル、 2 - ( 2—ナフチル) ェチルな ど） 、 スチリル基、 ォキソ基などで置換されていてもよい。 「炭化水素基」 の 「置 換基」 は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。
また、 「炭化水素基」 が、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァラルキル 基、 ァリール基などの環状基である場合、 ハロゲン化されていてもよい C i _4アル キレンジォキシ基、 ハロゲン化されていてもよい C 2_ 5アルキレンォキシ基などの 置換基を有していてもよく、 あるいは、 これらの環状基同士が縮合して、 2環式ま たは 3環式の縮合炭化水素基を形成していてもよく、 かかる縮合炭化水素基は、 前 述の 「アルキル基」 及ぴ 「シクロアルキル基」 が有していてもよい置換基と同様な 基を有していてもよい。
本明細書中で用いられる用語 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環 基」 としては、 例えば 2—または 3—チェニル、 2—または 3—フリル、 2—また は 3—ピロリル、 2—、 4一または 5—ォキサゾリル、 2—、 4—または 5—チア ゾリル、 3—、 4一または 5—ピラゾリル、 2—、 4一または 5—イミダゾリル、 3—、 4—または 5—イソォキサゾリル、 3—、 4一または 5—イソチアゾリノレ、 3—または 5— （1 , 2， 4一ォキサジァゾリル） 、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾリル、 3—または 5— （1 , 2 , 4—チアジアゾリル） 、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル、 4 _ または 5— （1 , 2， 3—チアジアゾリル） 、 1， 2 , 5—チアジアゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1 , 2 , 4— トリアゾリノレ、 1 H—または 2 H—テトラゾリノレ等 の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1な いし 4個含む 5員環基、 例えば 2—、 3—または 4一ピリジル、 N—ォキシドー 2 一、 3—または 4一ピリジル、 2—、 4—または 5—ピリミジ -ル、 N—ォキシド —2—、 4一または 5—ピリミジニル、 チオモルホリ. -ル、 モルホリエル、 ォキソ ィミダゾリル、 ジォキソトリアジニル、 ピロリジ ル、 ピぺリジニル、 ビラ-ル、 チォビラ-ル、 1 , 4—ォキサジニル、 1 , 4ーチアジエル、 1 , 3—チアジ二ズレ、 ピペラジニル、 トリアジュル、ォキソトリアジニル、 3一または 4一ピリダジニノレ、 ピラジニル、 N—ォキシドー 3—または 4ーピリダジニル等の炭素原子以外に酸素 原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたへテ口原子を 1ないし 4個含む 6員環基、 例えばべンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 テトラゾロ .〔1， 5— b〕 ピリダジエル、 トリァゾロ 〔 4 , 5— b〕 ピリダジニル、 ベンゾィミダゾ リル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリ二ノレ、 フタラジュル、 キナゾリ二ノレ、 キ ノキサリニル、 インドリジニル、 キノリジニル、 1 , 8—ナフチリジュノレ、 プリュ ル、 プテリジニル、 ジベンゾフラエル、 カノレバゾリル、 アタリジエル、 フエナント リジ-ノレ、 クロマエノレ、 ベンゾォキサジ-ノレ、 フエナジ二ノレ、 フエノチアジェノレ、 フエノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、 窒素原子等から選ばれ たへテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基等の炭素原子以外 に例えば酸素原子、硫黄原子、 窒素原子などのへテロ原子を 1ないし 4個含む 5な いし 8員環またはその縮合環 （ベンゼン環との縮合も含む） 等が用いられる。
「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 前記 「置換基を 有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 で述べたような基等、 特に 「炭化水素 基」 がシクロアルキル基、 ァリール基、 アラ^^キル基である場合の置換基等が用い られる。 置換基は、複素環上の置換可能な位置に】ないし 5個好ましくは 1又は 2 個置換していてもよい。
本明細書中で用いられる用語 「低級アルキル基」 は、 例えばメチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 プチノレ、 イソプチノレ、 sec—プチノレ、 tert—プチノレ、 ペン チル、へキシルなどの直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1一 6のアルキル基などを示 す。
前記式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香環基を、 A r 2は置換基を有す る芳香環基を示す。
A r 1としての 「置換基を有していてもよい芳香環基」 における 「芳香環基」 が 有していてもよい 「置換基」 および A r 2としての 「置換基を有する芳香環基」 に おける 「芳香環基」 が有する 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよ い炭化水素基」 の 「置換基」 で述べたような基等が用いられる。 置換基は、 芳香環 基の置換可能な位置に 1ないし 5個好ましくは 1又は 2個置換していてもよい。
A r 1としての 「置換基を有していてもよい芳香環基」 における Γ芳香環基」 が 有していてもよい 「置換基」 としては、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよ い低級アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有し ていてもよいァリールォキシ基 （例、 フエノキシ基など） などが好ましく、 A r 1 としての 「置換基を有していてもよい芳香環基」 における 「芳香環基」 がフエニル であり、該フエニルが 1個の置換基を有する場合の置換位置としては、 メタ位また はパラ位が好ましい。
A r 2としての 「置換基を有する劳香環基」 における 「芳香環基」 が有していて もよい 「置換基」 としては、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい低級アル キル基、 ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基などが好ましく、 A r 2と しての 「置換基を有する芳香環基」 における 「芳香環基」 がフヱニ であり、 該フ ェニルが 1個の置換基を有する場合の置換位置としては、メタ位またはパラ位が好 ましい。
A r 1としての 「置換基を有していてもよい芳香環基」 における 「芳香環基」 お よび A r 2としての 「置換基を有する芳香環基」 における 「芳香環基」 としては、 ァリール基、 ヘテロァリーノレ基などが挙げられる。 該 「ァリール基」 としては、 例えばフエニル、 1_ナフチル、 2—ナフチル、 フ ェナントリル、 アントリル (anthryl)などの芳香族単環式、 2環式または 3環式の C6_147リール基、 ビフエニル基、 トリル基などが用いられるが、 なかでも、 フ ェエルが好ましく用いられる。
5 該 「ヘテロァリール基」 としては、 例えば 2—または 3_チェ-ル、 2—または 3—フリル、 2—、 4一または 5—ォキサゾリル、 2—、 4一または 5—チアゾリ ル、 3—、 4—または 5—ピラゾリル、 2—、 4一または 5—イミダゾリル、 3—、 4 _または 5—イソォキサゾリル、 3—、 4—または 5 _イソチアゾリル、 3—ま たは 5— （1, 2, 4—ォキサジァゾリル） 、 1， 3， 4_ォキサジァゾリル、 3—ま
10 たは 5— (1, 2, 4ーチアジアゾリル) 、 1， 3, 4—チアジアゾリル、 4一または 5_ (1, 2, 3—チアジアゾリル） 、 1， 2, 5—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリ ァゾリル、 1， 2， 4—トリァゾリル、 1 H—または 2 H—テトラゾリル等の炭素原 子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個. . 含む 5員の芳香環基、例えば 2 _、 3—または 4_ピリジル、 2—、 4一または 5
15 —ピリミジニル、 ピリダジニル、 ピラジュル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原 ' 子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員の芳香環基、 また
' はこれらの 5または 6員の芳香環基同士またはこれらの 5または 6員の芳香環基 がベンゼン環と結合して形成する縮合環基 （好ましくは、 2環式の縮合環基） 等が 用いられる。
20 Ar 1としての 「置換基を有していてもよい芳香環基」 における 「芳香環基」 お よび Ar 2としての 「置換基を有する芳香環基」 における 「芳香環基」 としては、 それぞれ 5または 6員の芳香環基が好ましく用いられ、 なかでも、 フエニル基、 ピ リジル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基などが好ましく用いられる。
前記式中、 Ar 2'は置換基を有していてもよい芳香環基を示す。
25 A r 2' としての 「置換基を有していてもよい芳香環基」 としては、 A r 2として の 「置換基を有する芳香環基」 における 「芳香環基」 および Ar 2としての 「置換 基を有する芳香環基」 などと同様なものが挙げられる。
前記式中、 Rはァシル基を示す。 該 「ァシル基」 は前述の何れのものであっても よく、 例えば、 R1NCOOH、 R1NOCOOHなどのカルボン酸、 例えば R1NS 03Hなどのスルホン酸、 例えば R 1NS02Hなどのスルフィン酸、 例えば R1NO PO (OR2N) OHなどのリン酸、 例えば R 1NN (R2N) COOHなどの力ルバ ミン酸（R1Nは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していても よい複素環基を示し、 R2Nは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基 を示す） などから OH基を除いて得られるァシル基が用いられ、 具体的には R 1N CO、 R1NOCO、 R1NS02、 R1NSO、 R1NOPO (OR2N) 、 R1NN(R2 N) CO (R 1Nは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて もよい複素環基を示し、 R 2Nは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素 基を示す） などが用いられる。 ここで、 R1Nで示される 「置換基を有していてもよ い炭化水素基」、 R1Nで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 および R 2Nで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、それぞれ前記 R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 、前記 R1で示される 「置換 基を有していてもよい複素環基」 および前記 R 2で示される 「置換基を有していて もよい炭化水素基」 と同様なものが用いられる。
Rとしては、式 R1NCO— （R1Nは置換基を有していてもよい炭化水素基また は置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基が好ましく用いられる。 また、 R1Nとしては、置換基を有していてもよい環状炭化水素基（例、置換基を有 していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシク.ロアルケ二ル基、 置換基を有していてもよいァリール基など） 、置換基を有していてもよい複素環基 などの環状基が好ましく、 とりわけ、 置換基を有していてもよいァリール基、置換 基を有していてもよいへテロァリール基などの置換基を有していてもよい芳香環 基 （Ar 1としての 「置換基を有していてもよい芳香環基」 と同様な基など） が好 ましく用いられる。
なかでも、 Rとしては、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよいじ 6アル コキシ、 ハロゲン化されていてもよい C^ 6アルキルなどから選ばれた置換基 1〜 3個をそれぞれ有していてもよい C卜6アルコキシ—カルボ-ル、 6アルキル
—カルボニル、 C 6— i 0ァリール一カルボ-ル（例、ベンゾィル、ナフトイルなど）、 ジヒドロナフタレンカルボニル、 テトラヒドロナフタレン力ルポ-ル、ベンゾシク 口ヘプテンカルポ-ル（好ましくはべンゾ [a]シク口ヘプテン一力ルポエルなど）、 ベンゾシクロォクテンカノレボニノレが好ましい。
前記式中、 OR' ' は保護されていてもよい水酸基を示す。 ここで、 R' ， は水 素原子または水酸基の保護基 （好ましくは、 R' ' は水素原子またはァシル基） を 示し、 水酸基の保護基としては、 例えば、 ァシル基、 置換基を有していてもよい C ^6アルキル、 置換基を有していてもよいフエニル、 置換基を有していてもよい C
7— 10ァラルキル、 置換基を有していてもよいビラニル、 置換基を有していてもよ ぃフラ -ル、 置換基を有していてもよいシリルなどが挙げられる。
R' ， で示される 「水酸基の保護基」 としてのァシ/レ基は前述の何れのものであ つてもよく、 例えば、 R10COOH、 R10OCOOHなどのカルボン酸、 例えば R10S03Hなどのスルホン酸、 例えば R10S02Hなどのスルフィン酸、 例えば R10OPO (OR20) 〇Hなどのリン酸、 例えば R10N (R2°) COOHなどの 力ルバミン酸（ R 1 Gは置換基を有していてもよレ、炭化水素基または置換基を有して いてもょレ、複素環基を示し、 R 2 °は水素原子または置換基を有していてもよレ、炭化 ノ 水素基を示す） などから OH基を除いて得られるァシル基が用いられ、具体的には R10CO、 R10OCO、 R10S02、 R10SO、 RxoOPO (OR20) 、 R10N (R 2°) C O (R 1 Qは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有して いてもよい複素環基を示し、 R 2°は水素原子または置換基を有していてもよい炭化 水素基を示す） などが用いられる。 ここで、 R1Dで示される 「置換基を有していて もよい炭化水素基」 、 R1。で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 およ び R2Qで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、そ.れぞれ前 記 R1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」、前記 R1で示される「置 換基を有していてもよい複素環基」 および前記 R 2で示される 「置換基を有してい てもよい炭化水素基」 と同様なものが用いられる。
R' ， で示される 「水酸基の保護基」 としての 「ァシル基」 としては、 式 R1Q C O— (R 1 °は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していても よい複素環基を示す） で表される基が好ましく用いられる。 また、 R1Dとしては、 置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基（例、置換基を有していてもよいアルキ ル基、 置換基を有していてもよいァルケ-ル基、 置換基を有していてもよいアルキ -ル基など） などが好ましく、 なかでも、 置換基を有していてもよいアルキル基な どが好ましく、 とりわけ、 置換基を有するアルキル基 （例えば、 ハロゲン原子、 C — 4アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 C i _4アルコキシ一力ルポ-ル基、 カルボキシ ル基、 力ルバモイル基、 モノーまたはジ一 アルキル力ルバモイル基、 ァミノ 基、 モノーまたはジー — 4アルキルアミノ基、 ピリジルチオ基などから選ばれる 置換基 1ないし 3個を有する〇 6アルキル基など） などが好ましく用いられる。
R， ' で示される 「水酸基の保護基」 としての 「置換基を有していてもよい 0
—6ァノレキル基」 における 「。 ^ァルキル基』 としては、例えば、 メチル、ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert—ブチルなどが挙げられ、 該 r C i— sアル キル基」 は、 ハロゲン原子 （例えば、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョードなど） 、 フエ-ル、 。74。ァラルキル、 ニトロ基などの置換基を 1ないし 4個程度有して いてもよい。
R， ' で示ざれる 「水酸基の保護基」 としての 「置換基を有していてもよいフエ . ニル基」 における 「フエ-ル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 ノヽ ロゲン原子 （例えば、 フノレ才ロ、 クロ口、 プロモ、 ョードなど） 、 C — 6ァ/レキル、 フエエル、 C 7 _ 1 0ァラルキル、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。
■ R， ， で示される 「水酸基の保護基」 としての 「置換基を有していてもよい C 7 。ァラルキル」 における 「C 7— 1 0ァラルキル」 としては、 例えば、 ベンジルなど が挙げられ、 該 「C 7― 1 0ァラルキル」 が有していてもよい置換基としては、 例え ば、 ハロゲン原子 （例えば、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョードなど） 、 — 6ァ ルキル、 フエニル、 C 7_ 1 0ァラルキル、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は
1ないし 4個程度である。
R ' ， で示される 「水酸基の保護基」 としての 「置換基を有していてもよいビラ ニル基」 における 「ビラ二ル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 ハ ロゲン原子 （例えば、 フノレオ口、 クロ口、 プロモ、 ョードなど） 、 一 6ァ キル、 フエニル、 C 7— 。ァラルキル、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし
4個程度である。
R ' ， で示される 「水酸基の保護基」 としての 「置換基を有していてもよいフラ ニル基」 における 「フラエル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 ハ ロゲン原子（例えば、 フノレオ口、 クロ口、 プロモ、 ョードなど） 、 C i一 6アルキル、 フエニル、 C 7_ 1 0ァラルキル、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。
R， ' で示される 「水酸基の保護基」 としての 「置換基を有していてもよいシリ ル基」 における 「シリル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 6 アルキル、 フエニル、 。ァラルキルなどが用いられ、 置換基の数は 1ないし
4個程度である。
R ' ' としては、 水素原子などが好ましく用いられる。
前記式中、 R 'は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 R 'としては、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基（好ましくは、 ハロゲン原子、 C — 4アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 C 4アルコキシ一力ルポ- ル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 モノ—またはジ— アルキル力ルバ モイル基およびピリジルチオ基から選ばれた置換基 1ないし 3.個を有していても • よい C i— 6アルキル基など） などが好ましく、 水素原子、 C ^ eアルキル基などが より好ましく、 なかでも、 水素原子が好ましく用いられる。
前記式 （I ) で表される化合物またはその塩としては、.
' Rが式 R 1 N C O (R 1 Nは置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換 基を有していてもよい複素環基を示す） で表される基であり、 R ' ' が水素原子で あり、 R ' が水素原子である化合物またはその塩；
A r 1がハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 ハロゲン化 されていてもよい低級アルコキシ基および置換基を有していてもよいァリールォ キシ基から選ばれる置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香環基 （例えば、 フエ-ノレ基、 ピリジル基、チェ-ル基、フリル基、チアゾリル基など；好ましくは、 フユ二ノレ基など） であり、 A r 2がハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい低 級アルキル基およびハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基から選ばれる 置換基を有する 5または 6員の芳香環基 （例えば、 フエニル基、 ピリジル基、 チェ ニル基、 フリル基、 チアゾリル基など；好ましくは、 フエニル基など） であり、 R がハ口ザン原子、 ノ、口ゲン化されていてもよい アルコキシぉよびハ口ゲン化 されていてもよい C i— 6アルキルから選ばれた置換基をそれぞれ有していてもよ い C - 6アルコキシ—カルボニル、 ο λ_βアルキル—カルボニル、 c 6一 1 0ァリール 一力ルポニルまたはべンゾ [ a ] シク口ヘプテン一カルボニルであり、 R， ， が水 素原子であり、 R ' が水素原子である化合物またはその塩；
などが好ましく用いられる。
また、 式 （I ) または式 （ )
Figure imgf000027_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義〕 で表される化合物は、 少なくとも '2個の不斉炭素 を有するので、これらの不斉炭素に基づく光学活性体は少なくとも 4個存在するが、 その各々およびそれらの任意の混合物も 式（ I )で表される化合物に包含される。 また、 式 （I ) および式 ( I， ） で表される化合物としては、 式
Figure imgf000027_0002
および
〔式中、 各記号は前記と同意義〕 で表される化合物が好ましく用いられる。
本発明の式 （I ) または式 （ ) で表される化合物の塩としては、 医薬品とし て許容される塩ないし生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。 このような塩と しては、 例えば無機酸 （例えば、 塩酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硫酸など） あるいは 有機酸 (例えば、 酢酸、 ギ酸、 プロピオン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コノヽク酸、 酒石酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 蓚酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸など） などが用いられる。 さらに本発明の式 （I ) で表される化合物がカル ボン酸などの酸性基を有している場合、 式 （I ) で表される化合物は、 例えば無機 塩基 （例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ 金属またはアルカリ土類金属、またはアンモユアなど）あるいは有機塩基（例えば、 トリェチルァミンなどのトリ一 C i— 3アルキルァミンなど) と塩を形成していても よい。
本発明の式 （I ) で表される化合物の原料化合物も、 上記と同様の塩が用いられ るが、 反応に支障のない限り特に限定されない。
本発明の式 （I ) で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 （I ) と称する ことがある〕 のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による 反応により化合物 （I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分 解等を起こして化合物 ( I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解などを起こ して化合物 ( I )に変化する化合物をいう。化合物 ( I )のプロドラッグとしては、 化合物（ I )のァミノ基がァシル化、アルキル化、.りん酸化された化合物（例えば、 化合物 ( I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボ 二ノレ化、 （5—メチノレー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィノレ） メ トキシ カルボ二ル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシ メチル化、 t e r t一プチル化された化合物など） 、 化合物 〈1 ) の水酸基がァシ ル化、 アルキノレ化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) の水 酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ-ノレ 化、 フマリル化、 アラ ル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物な ど） 、 あるいは、 化合物 （I ) のカルボキシル基がエステル化、.アミド化された化 合物 (例えば、 化合物 （I ) のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエエルエス テル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロ ィルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボ-ルォキシェチルエステル化、 フタ リジルエステル化、 ( 5—メチル一2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステル化、 シク口へキシルォキシカルボエルェチルエステル化、 メチルァ ミ ド化された化合物など） 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によ つて化合物 （I ) から製造することができる。
また化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発 J 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、生理的条件で化合物 ( I ) に変化するものであってもよい。
また、 式 （1 ' ) で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 （Γ ) と称す ることがある〕 のプロドラッグとしては、 化合物 （I ) のプロドラッグと同様なも のが挙げられる。
また、 化合物 （I ) または化合物 （1 ' ) は水和物であってもよい。
化合物 （I ) または化合物' U' ) の光学的に活性な形態が必要とされる場合、 例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、 あるいは従来の方法を使用する該ィヒ 合物のラセミ形態の分割によつて得ることができる。
本発明の化合物 ( I ) の好ましい具体例を以下に示す。
N- [ (1 R S, 2 S R) -2- (4-フルオロフェニル) -2-ヒ ドロキシー 1— [4— (トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ェチノレ] -6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド、
4-フノレオ口— N ( ( 1 R, 2 S) -2- (4—フノレオロフェュノレ） -2-ヒ ドロキシ- 1- ( (4- (トリフルォロメチル) フエュノレ） メチノレ） ェチノレ） - 1-ナフタレン力 ルポキサミ ド、
N- [ (1 R, 2 S) — 2— (4—フノレオロフェェノレ） _2—ヒドロキシ 1— [.3— (1， 1 , 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] ェチル ] -6， 7_ジヒドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-力ルポキサミ ド、
N- [ (1 R S, 2 S R) —2— (4—フノレオロフェエル） —2 ヒ ドロキシ—1— [3 - ( 1 , 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -5， 6 -ジヒド ロナフタレン- 1-カノレポキサミド、
N— [ (1 R S, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェェノレ） —2-ヒドロキシ 1_ [3— (1， 1， 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル ] -6, 7， 8, 9 -テトラヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-カルボキサミ ド、
4ーフノレオ口— N— [ (1 R， 2 S) —2— (4—フノレオ口フエ-ノレ） —2 ヒ ドロキシー 1- [3- ( 1 , 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] ナフタ レン -1-力ルポキサミ ド、
N- [ (1 R S, 2 SR) -2- (4—フノレオ口フエ-ノレ） —2 ヒ ドロキシ— 1- [3— (1, 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチル ] —5， 6, 7, 8 -テトラヒドロべンゾ [a] シクロオタテン- 1 -カルボキサミ ド、
N- [ (1 RS, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニル） —2—ヒドロキシ— 1— (4— イソプロピルベンジル） ェチル] -6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプ テン- 1-カルボキサミド、
N - （ （1 RS， 2 S R) -2- (3—フノレオロフェェノレ） —2—ヒドロキシ— 1— ( (4 一 （ト リ フルォロメチル） フエ二ノレ） メチノレ） ェチノレ） —6， 7—ジヒドロ— 5H—ベ ンゾ [a] シクロヘプテン -1-カルボキサミド、
N- ( ( 1 R S, 2 S R) -2—ヒドロキシ- 2- (4 -フエノキシフエ二ル）— 1- ( (4 ― (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） メチル） ェチノレ） -6, 7—ジヒドロ— 5H—ベ ンゾ [a] シク口ヘプテン- 1 -カルボキサミド、
N- [ ( 1 R S , 2 S R) -2- (4—クロ口フエ二ノレ）—2—ヒドロキシ— 1— [3 - (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル ] -6, .7-ジヒドロ- 5H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミ ド、
N- ( (I RS, 2 SR) —2—ヒドロキシ— 2— (4— (フエニルォキシ） フエ-ル） -1- ( (3- ( (1 , 1， 2， 2-テトラフノレォロェチノレ） ォキシ） フエェノレ） メチ ノレ） ェチノレ） -6, 7.-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサ 'ミド、
N- ( ( 1 R S, 2 S R) -2- (4- ( (4-クロロ- 3 -ェチルフエニル) 才キシ) フエ二ノレ） -2-ヒドロキシ— 1— ( (3— ( (1， 1， 2, 2—テトラフノレォロェチノレ） ォキシ） フエ-ノレ） メチノレ） ェチノレ） -6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロ ヘプテン- 1-カルボキサミド、
N - ( ( 1 R S, 2 SR) -2- ( 2 -フノレオ口ピリジン— 4 -ィル) —2—ヒドロキシ一 1- ( (3- (1, 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） フエュル） メチル） ェチ ル） -6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミ ド、
N - （ （1 RS， 2 R S) -2- (6-フルォロピリジン -2-ィル） —2 -ヒドロキシ— 1 - ( (3 - （1, 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル) メチル） ェチ ル） -6， 7-ジヒドロ- 5 H -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミ ド、
N— [ (1 RS, 2 S R) - 1 - (4- t e r t一プチルベンジノレ) -2- (3— クロ口フエ二ノレ） _ 2—ヒドロキシェチノレ] _ 5 _クロロー 1一ナフトアミド、 4—フルオロー N— { ( 1 R S, 2 S R) 一 2— (4—フルオロフェニル) _2— ヒドロキシー 1 _ [ (2, 2, 3， 3—テトラフルオロー 2, 3—ジヒドロ _1， 4一べンゾジォキシン一 6—ィル) メチル]ェチル } 一 1一ナフトアミドおよぴこ れらの塩など。 ·
以下に本発明の化合物 （I) の合成法を説明するが、 以下の各合成法の説明にお いて塩を形成し得る原料ィヒ合物は、塩の形で用いてもよく、 このような塩としては 特に限定されないが、 例えば前記化合物 （I) で述べたごとき塩が用いられる。 本発明の化合物 （I) において、 R' ' が水素原子である化合物 （l a) は、 例 えば、 次の方法などによって合成することができる。
(i)
Figure imgf000031_0001
[式中の記号は、 前記と同意義]
本方法は化合物 (Π) をァシル化して化合物 (I) を得る方法である。
化合物 （Π) を化合物 （I) に変換する反応は、 自体公知の反応であり、 例えば 第 4版実験化学講座 （丸善） 第 22巻有機合成 IV138-1 5 1頁， 259-271 頁、第 24卷有機合成 VI 391- 392頁， 396-397頁などに記載あるいは引 用されている条件に準じてあるいは参考にして行うことができる。
また、 化合物 （I) において、 R' ' が水素原子である化合物 （l a) を水酸基 の保護反応に付すことにより、 R' ， が水酸基の保護基である化合物 （l b) への 変換を行うことが可能であるが、 例えば、 R' ' がァシル基である場合には、 本方 法に準じて行うこともできる。
水酸基への保護基を導入する反応は、それ自体公知またはそれに準じる方法が用 いられるが、例えば「PROTECT I VE GROUPS I N ORGAN I C S YNTHE S I S」 S e c o n d E d i t i o n ( J OHN WI LEY & SONS, I NC. ) 10-142頁などに記載あるいは引用されている条件 に準じてあるいは参考にして行うことができる。
(i i)
Figure imgf000032_0001
[式中の記号は、 前記と同意義]
化合物 （III) の還元反応では、 化合物 （III) に対して還元剤を使用する方法、 触媒存在下における接触水素添加、鉛や白金を陰極と た電解還元な.どを用いるこ とができる。 還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァス水素化ホウ素ナト リゥム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素亜 などの金属水素錯化合物 ゃジボランなどが挙げられ、還元剤は 1当量ないし大過剰 （好ましぐは 1一 10当 量）使用する。水素添加において用いる触媒としてはパラジウム、白金、ニッケル、 ロジウムなど金属あるいはこれらの酸化物、塩、 錯体などが挙げられ、 これらの触 媒は炭素など種々の担持物に担持させて用いることもできる。また水素添加は常圧 ないし加圧下で行うことができる。 この際用いる溶媒は、還元剤の種類によって適 宜選択することができ、 例えばアルコール類 （例えば、 メタノールやエタノールな ど） 、 エーテル類 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル など） 、 ハロゲン化炭化水素 （例えば、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルムなど） 、 非プ
' 口トン性極性溶媒 （例えば、 N, N-ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシ ドなど） などが挙げられる。 また、 還元剤を用いる還元においては反応制御のため に塩化亜鉛、塩化マンガン、 塩化アルミユウム、 塩化マグネシウムなどの金属ハロ ゲン化物を触媒量ないしは大過剰 （好ましくは 0. 1ないし 2当量） 加えて反応を 行うこともできる。 反応時間は 0. 5ないし 72時間、 好ましくは 1ないし 24時 間である。 反応温度は一 100から 100°C (好ましくは一 80ないし 50°C) で 行うことができる。
化合物 （π) は例えば以下に示す方法によって合成することができる (
(i) R' が水素原子である場合
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
[式中、 R3、 R4および R 5はそれぞれ置換基を有していてもよい アルキル、 置換基を有していてもよい C 0ァラルキル、 置換基を有していてもよい C 6 ァラルキルを、 Mはナトリゥム、マグネシウムなどの金属原子（2価の金属の場合、 残りの 1価はハロゲン原子などで占有されていてもよい） を示し、 M' は水素原子 またはナトリウム、 マグネシウムなどの金属原子 （2価の金属の場^ \残りの 1価 はハロゲン原子などで占有されていてもよい） を示し、 その他の記号は前記と同意 本方法は化合物 (IV) に Ar 2CH2—Mを反応させ、生成するィミンまたはィミ ニゥムイオン （V) を還元した後、 シリルエーテルを酸により脱保護して化合物 (11， ) を得る方法である。 該反応では化合物 (IV) に対して、 Ar 2CH2—Mを 1当量ないし大過剰 （好ましくは 1—10当量）使用する。 引き続き行う還元反応 は還元剤を使用する方法、触媒存在下における接触水素添加、鉛や白金を陰極とし た電解還元などを用いることができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム、水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素亜鉛 などの金属水素錯化合物ゃジボランなどが挙げられ、還元剤は 1当量ないし大過剰 (好ましくは 1一 1 0当量） 使用する。 水素添カ卩において用いる触媒としてはパラ ジゥム、 白金、 ニッケル、 ロジウムなど金属あるいはこれらの酸化物、 塩、 錯体な どが挙げられ、これらの触媒は炭素など種々の担持物に担持させて用いることもで きる。また水素添加は常圧ないし加圧下で行うことができる。この際用いる溶媒は、 例えばエーテル類 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル など） 、 炭化水素 (例えば、 トルエン、 へキサンなど) 、 ハロゲン化炭化水素 （例 えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルムなど） などが挙げられる。 反応時間は 0 . 5な いし 7 2時間、好ましくは 1ないし 2 4時間である。 反応温度は一 1 0 0から 1 0 0 °C (好ましくは一 8 0ないし 5 0 °C) で行うことができる。 還元反応の後、 反応 混合物に対し塩酸、 硫酸、 酢酸等の酸の水溶液を加え、 シリルエーテルを脱保護し て、 化合物 （ΙΓ ) を得ることができる。
( i i )
Figure imgf000034_0001
[式中、 Dは t e r t -ブトキシカルボュル、 ベンジルォキシカルポニル、 ァセチ ル、 トリフルォロアセチル、 ベンジル等のようなァミノ基の保護基を示し、 その他 の記号は前記と同意義]
化合物 （VI) のァミノ基の保護基を脱保護して化合物 （II) を得る方法である。 ァミノ基の保護基の除去反応は、 自体すベて公知の反応であり、 それらの条件に準 じて行うことができる。
( i i i )
Figure imgf000035_0001
[式中の記号は、 前記と同意義]
化合物 （VII) の化合物 （II) への変換反応は、 水酸化ナトリウムや水素化カリ ゥムなど金属水酸化物の水溶液、塩酸や硫酸などの酸水溶液、 ヨウ化トリメチルシ リルなど 1当量ないし大過剰存在下で行われる。 この際用いる溶媒としては、例え ば水、 アルコール類 （例えば、 メタノールやエタノールなど） 、 エーテル類 （例え ば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなど） 、 ハロゲン化炭化 水素 （例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等） 、 ケトン類 （例えば、 アセトン、 メチルェチルケトンなど） 、 およぴ非プロ トン性極性溶媒 （例えば、 N， N-ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど） などが挙げられる。 反応時間は 1 0分間ないし 2 4時間、反応温度は一 2 0から 2 0 0 °C (好ましくは 0 ·ないし 1 0 0 °C) で行うこ.とができる。
化合物 （III) は例えば以下に示す方法によって合成することができる。
Figure imgf000035_0002
[式中の記号は、 前記と同意義]
化合物 （VIII) の化合物 （III) への変換反応は、 例えば化合物 （I ) の合成にお ける （ i ) に示す方法と同様の条件下で行われる。
化合物 （IV) は例えば以下に示す方法によって合成することができる。 R3R4R5Si
GHO
Ar
[式中の記号は、 前記と同意義]
化合物 （IX) を化合物 （IV) に変換する反応は、 自体公知の反応であり、 例えば Te t r a h e d r o n L e t t. , 26, 4275-4278 (1985)、 J . Or g. C h e m. , 51, 41 3 - 41 5 (1986) , T e t r a h e d r o n L e t t. ， 28， 55 13-5516 (1987) 、 C h em. L e t t. ， 537-540 (1991) 、 J . C h e m. S o c. C h e m. Comm. 1 7 52-1753 (1991) 、 J . Or g. C h e m. , 55， 1479-1483 (1 990) 、 J. F l u o r i n e Ch em. , 35， 287-294 (198 7)、 Te t r a h e d r o n L e t t. , 33, 2159-2162 (1992)、 Te t r a h e d r o n L e t t. , 34， 4001—4004 (1992) など に記載あるいは引用されている条件に準じてあるいは参考にして行うことができ る。
化合物 (VI) は例えば以下に示す方法によって合成することができる。
( i )
Figure imgf000037_0001
[式中の記号は、 前記と同意義]
化合物 （X) の化合物 （VI) への変換反応は、 例えば化合物 （I ) の合成におけ る （i i ) に示す方法と同様の条件下で行われる。
( i i ) R' が水素原子である場合 ·
Figure imgf000037_0002
[式中の記号は、 前記と同意義]
化合物 （XI) の化合物 （VI') への変換反応は、 例えば化合物 （II) の合成にお ける （i i i ) に示す方法と同様の条件下で行われる。
化合物 （VII) は R' が水素原子ではない場合、 例えば以下に示す方法によって 合成することができる。
Figure imgf000038_0001
[式中の記号は、 前記と同意義]
この方法は化合物 （νΐΓ ) をアルキルィヒ剤と反応させて、 化合物 （VII) を得る 方法である。 該反応では化合物 （vi ) に対してアルキル化剤を 1当量ないし大 過剰 （好ましくは 1一 1 0当量） 使用する。 この際、 例えば水酸化ナトリゥム、 水 酸化カリゥム、 水素化ナトリゥム、 炭酸カリゥム、 トリエチノレアミン、 ジイソプロ ピルェチルァミン、 ピリジン、 4 -Ν, Ν-ジメチルァミノピリジン （DMAP) 、 1 , 8 -ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 - 7 -ゥンデセン、 1， 4 -ジァザビシクロ 〔2 . 2. 2 ]オクタン（D A B C O)などの塩基性化合物を 1—1 0当量用いてもよい。 用いるアルキルィヒ剤としては、 ハロゲン化炭化水素、 メタンスルホン酸アルキルや p -トルエンスルホン酸アルキルなどのスルホン酸エステノレ類などが挙げられる。 また該反応は、反応促進剤としてヨウ化ナトリゥムなどのヨウ化アルカリ金属を 1 当量ないし大過剰 （好ましくは 1—1 0当量） 加えてもよい。 この際用いる溶媒と しては、 例えば水、 アルコール類 (例えば、 メタノールやエタノールなど） 、 エー テル類 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなど） 、 ハ ロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、 クロロホノレム等） 、 ケトン類（例えば、 アセトン、メチルェチルケトンなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、 N, N -ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど） などが挙げられる。 反応 時間は 1 0分間ないし 2 4時間、好ましくは 0 . 5ないし 6時間である。 反応温度 は一 2 0から 2 0 0 °C (好ましくは 0ないし 1 5 0 °C) で行うことができる。 化合物 （νΐΓ ) (化合物 （VII) で R ' が水素原子の場合） は例えば以下に示す 方法によって合成することができる。
Figure imgf000039_0001
[式中の記号は、 前記と同意義]
この方法は化合物 (XII) の力ルボキシル基をァシルァジドに変換し、 これをい わゆるクルチウス （Curtius) 転移反応を用いてイソシァネートに誘導、 生じたィ ソシァネートが分子内の水酸基と環化反応して化合物 （νΐ ) を得る方法である。 該反応の中でァシルアジドは、例えば以下に述べる 3つの方法で合成することがで きる。
Α法：まず、 化合物 （XII) を 1当量ないし大過剰のハロゲン化剤 （例えば塩化チ ォュル、 塩化ォキザリル、 五塩ィヒリンなど） で処理してハロゲン化ァシルに変換す る。 本反応ではピリジン、 4 -N， N-ジメチルァミノピリジン、' トリェチルァミン などの塩基性化合物を 1一 1 0当量用いてもよい。該反応は、反応促進剤として N， N -ジメチルホルムアミ ドを触媒量カ卩えてもよい。 この際用いる溶媒としては、 例 えばエーテル類 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルな ど） 、 ハロゲン化炭化水素 (例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等） 、 ケトン類 (例えば、 アセトン、 メチルェチルケトンなど） 、エステル類 （例えば酢酸ェチル など） 、 および非プロ トン性極性溶媒 （例えぱ、 N, N-ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど） などが挙げられる。 反応温度は一 1 0 0から 2 0 0 °C (好ましくは一 2 0ないし 1 0 0 °C) で行うことができる。 得られたハロゲン化ァ シルを、 1当量ないし大過剰のアジ化アルカリ金属塩 （例えばアジ化ナトリゥムな ど） と反応させてァシルァジドを生成する。 本反応ではピリジン、 4 -N , N -ジメ チルァミノピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基性化合物を 1— 1 0当量用いて もよい。 この際用いる溶媒としては、 例えばエーテル類 （例えば、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなど） 、ハロゲン化炭化水素 (例えば、 塩化 メチレン、 クロ口ホルム等） 、 ケトン類 (例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン など） 、エステル類 （例えば酢酸ェチルなど） 、 および非プロトン性極性溶媒 （例 えば、 N， N-ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど） などが挙げら れる。 反応温度は— 1 0 0から 2 0 0 °C (好ましくは _ 2 0ないし 1 0 0 °C) で行 うことができる。
B法：化合物 （XII) を A法で述べた方法でハロゲン化ァシルに変換した後、 これ を 1当量ないし大過剰のヒドラジンと処理してヒドラジドにする。本反応ではピリ ジン、 4 - N， N-ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基性化合物 を 1一 1 0当量用いてもよい。 この際用いる溶媒としては、 例えばエーテル類 （例 えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなど) 、 ハロゲン化炭 化水素（例えば、塩化メチレン、 クロ口ホルム等）、ケトン類（例えば、アセトン、 メチルェチルケトンなど） 、 エステル類 （例えば酢酸ェチルなど） 、 および非プロ
1、ン性極性溶媒 (例えば、 N, N -ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド • など） などが挙げられる。 反応温度は一 1 0 0から 2 0 0 °C (好ましくは一 2 0な いし 1 0 0 °C) で行うことができる。 得られたヒドラジドを 1当量ないし大過剰の 亜硝酸（酸存在下で例えば亜硝酸ナトリゥムなどの亜硝酸金属塩から発生させるこ ともできる） と処理してァシルアジドを生成する。 この際用いる ί容媒としては、 例 えば水、 アルコール類 （例えば、 メタノールやエタノールなど） 、 エーテル類 （例 えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチノレエ一テルなど） 、 ハロゲン化炭 化水素 （例えば、塩化メチレン、 クロロホルム等） 、ケトン類（例えば、ァセトン、 メチルェチルケトンなど） 、 エステノレ類 （例えば酢酸ェチ^ /など） 、 および非プロ 1、ン性極性溶媒 (例えば、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド ' など） などが挙げられる。 反応温度は一 1 0 0から 2 0 0 °C (好ましくは _ 2 0な いし 5 0 °C) で行うことができる。
C法：化合物 （XII) に 1当量ないし大過剰のジフエュルホスホリルアジドを反応 させてァシルアジドを生成する。 この際、 例えば水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥ ム、 水素化ナトリウム、 炭酸力リウム、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチル ァミン、 ピリジン、 4 - N， N-ジメチルァミノピリジン （DMAP) 、 1， 8 -ジァザ ビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 - 7 -ゥンデセン、 1， 4 -ジァザビシク口 〔2 . 2 . 2〕 オクタン （DAB CO) などの塩基性化合物を 1一 10当量用いてもよい。 この際 用いる溶媒としては、 例えば水、 アルコール類 （例えば、 メタノールやエタノール など） 、 エーテノレ類 (例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチノレエーテ ルなど） 、 ハロゲン化炭化水素 （例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等） 、 ケト ン類 （例えば、 アセトン、 メチルェチルケトンなど） 、 エステル類 （例えば酢酸ェ チルなど） 、 および非プロトン性極性溶媒 （例えば、 N， N-ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど） などが挙げられる。 反応時間は 10分間ないし 2 4時間、 好ましくは 0. 5ないし 6時間である。 反応温度は一 20から 200でで 行うことができる。
得られた了シルァジドをクルチゥス転移反応に供することにより、イソシァネー トに誘導する。該反応は得られたァシルアジドを 30から 200°Cに加熱すること により実施される。 この際、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジン、 4- N， N-ジメチルァミノピリジン （DMAP) 、 1， 8 _ジァザビシ クロ 〔5. 4. 0〕 -7-ゥンデセン、 1， 4-ジァザビシク口 〔2.. 2. 2] ォク タン （DAB CO) などの塩基性化合物を 1— 10当量用いてもよい。 この際、 例 えば水、 アルコール類 （例えば、 メタノールやエタノールなど） 、 エーテル類 （例 えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなど） 、 ハロゲン化炭 化水素（例えば、塩化メチレン、 クロロホルム等） 、 ケトン類（例えば、 ァセトン、 メチルェチルケトンなど） 、 エステル類 （例えば酢酸ェチルなど） 、 および非プロ トン性極性溶媒 （例えば、 N， N -ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド など） などの溶媒中で行うこともできる。 反応時間は 10分間ないし 24時間、 好 ましくは 0. 5ないし 6時間である。 本反応条件下で、 クルチウス反応に引き続く 分子内環化反応を同一系内で進行させ、 化合物 （vir)へ誘導することもできる。 クルチウス反応により得られたイソシァネートの化合物 （νπ')への誘導は、 ィ ソシァネートを、 30から 200°Cに加熱することにより実施される。 この際、 例 えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4- N， N-ジメ チルァミノピリジン (DMAP) 、 1, 8 -ジァザビシク口 〔5. 4. 0〕 -7-ゥンデ セン、 1， 4 -ジァザビシクロ 〔2. 2. 2〕 オクタン （DAB CO) などの塩基 性化合物を 1一 10当量用いてもよい。この際、例えば水、アルコール類（例えば、 メタノールやエタノールなど） 、 エーテル類 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ジェチルエーテルなど） 、 ハロゲン化炭化水素 （例えば、 塩ィヒメチレン、 クロロホルム等) 、 ケトン類 (例えば、 アセトン、 メチルェチルケトンなど) 、 ェ ステル類 （例えば酢酸ェチルなど） 、 および非プロ トン性極性溶媒 （例えば、 N, N-ジメチルホルムァミド、 ジメチルスルホキシドなど） などの溶媒中で行うこと もできる。 反応時間は 1 0分間ないし 2 4時間、 好ましくは 0 . 5ないし 6時間で ある。
化合物 （ΧΠ) から化合物 （νπ' ) までの一連の反応はそれぞれの中間体を単離 することなく、 同一系内で行うこともできる。
化合物 （νιπ) は例えば以下に示す方法によって合成することができる。
Figure imgf000042_0001
■ [式中の記号は、 前記と同意義]
化合物 （X) の化合物 （νιπ) への変換反応は、 例えば化合物 （II) の合成にお ける （i i ) に示す方法と同様の条件下で行われる。
化合物 （X) は R ' が水素原子ではない場合、 例えば以下に示す方法によって合 成することができる。
Figure imgf000042_0002
[式中の記号は、 前記と同意義]
化合物 （Χ' ) の化合物 （X) への変換反応は、 例えば化合物 （VII) の合成に示す 方法と同様の条件下で行われる。
化合物 （Χ') (化合物 （X) で R' が水素原子の場合） は例えば以下に示す方法 によって合成することができる。
Figure imgf000043_0001
(X，
[式中、 Eはクロ口、プロモ、ョード等のハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ、 p -トルエンスルホニルォキシ等のような脱離基を示し、 その他の記号は前記と同 本反応は化合物 (XIII) を塩基性化合物存在下で A r 2CH2-Eと反応させて化 合物 (Χ') を得る方法である。'該反応では化合物 （XIII) に対して、 1当量ないし 大過剰の塩基性化合物および 1当量ないし大過剰の A r 2 CH2-Eを使用する。 こ の際用いる塩基性化合物としては、 例えば水酸化ナトリゥム、 水酸化カリゥム、 水 素化ナトリゥム、炭酸カリゥム、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4- N, N-ジメチルァミノピリジン （DMAP) 、 1, 8-ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 -7-ゥンデセン、 1, 4 -ジァザビシク口 〔2. 2. 2〕 オクタン (DABCO) などが挙げられる。 この際用いる溶媒としては、 例えば水、 アルコ ール類 （例えば、 メタノールやエタノールなど） 、 エーテル類 （例えば、 テトラヒ ドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等） 、 ケトン類 （例えば、 .アセトン、 メチルェチルケ トンなど） 、 エステル類 （例えば酢酸ェチルなど） 、 およぴ非プロトン性極性溶媒 (例えば、 N， N -ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど） などが挙 げられる。 反応時間は 10分間ないし 24時間、 好ましくは 0. 5ないし 6時間で ある。 反応温度は一 2◦から 200°C (好ましくは 0から 80°C) で行うことがで さる。
化合物 （XI) は例えば以下に示す方法によって合成することができる。
Figure imgf000044_0001
[式中の記号は、 前記と同意義]
本反応は化合物 （νπ' ) を塩基性化合物存在下でアミノ基の保護基を導入するた めの試薬と反応させて化合物 （XI) を得る方法である。 該反応では化合物 (VII' ) に対して、 1当量ないし大過剰の塩基性化合物および 1当量ないし大過剰のアミノ 基の保護基を導入するための試薬を使用する。この際用いる塩基性化合物としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリゥム、 水素化ナトリ.ゥム、 炭酸力リゥム、 ト リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4 - Ν, Ν ジメチルァ ミノピリジン （DMAP) 、 1， 8 -ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 - 7 -ゥンデセン、 1， 4 -ジァザビシクロ 〔2.. 2 . 2〕 オクタン （D A B C O) などが挙げられる。 この際用いるァミノ基の保護基を導入するための試薬としては、 例えば無水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸、 酢酸ク口リ ド、 クロ口炭酸ベンジル、 二炭酸ジ - t e r t - プチルなどが挙げられる。 この際用いる溶媒としては、例えば水、アルコーノレ類（例 えば、メタノールゃエタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなど) 、 ハロゲン化炭化水素 (例えば、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム等） 、 ケトン類 (例えば、 ァセトン、 メチルェチルケトンなど) 、 エステル類（例えば酢酸ェチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、 N, N-ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドなど） などが挙げられる。 反応 時間は 1 0分間ないし 2 4時間、 好ましくは 0 . 5ないし 6時間である。 反応温度 は一 2 0から 2 0 0 °C (好ましくは 0から 8 0 °C) で行うことができる。
化合物 （XII) は例えば以下に示す方法によって合成することができる。 COOR' ， ，
Figure imgf000045_0001
[式中、 R，'，は置換基を有していてもよい アルキル、置換基を有していても よい C ^ i。ァラルキル、置換基を有していてもよい〇7—1 6ァラルキルを示し、その 他の記号は前記と同意義]
化合物 （XIV) のエステル基を加水分解して化合物 （XII) を得る方法である。 ェ ステル基の加水分解反応は、 自体すベて公知の反応であり、それらの条件に準じて 行うことができる。
化合物 （XII I) は例えば以下に示す方法によって合成することができる。
Figure imgf000045_0002
[式中の記号は、 前記と同意義]
化合物 （XV) のァミノ基に保護基を導入して化合物 （XII I) を得る方法である。 ァミノ基を保護基で保護する反応は、 自体すベて公知の反応であり、それらの条件 に準じて行うことができる。
化合物 (XIV) は例えば以下に示す方法によつて合成することができる。
C00R' ' ' 還元 ' ，
Figure imgf000045_0003
[式中の記号は、 前記と同意義]
化合物 （XVI) の化合物 （XIV) への変換反応は、 例えば化合物 （I ) の合成にお ける （i i ) に示す方法と同様の条件下で行われる。
化合物 （XV) は例えば以下に示す方法によって合成することができる。
Figure imgf000046_0001
[式中の記号は、 前記と同意義]
化合物 （XVII) の還元反応では触媒存在下における接触水素添加などを用いるこ とができる。 水素添加において用いる触媒としてはパラジウム、 白金、 エッケル、 ロジウムなど金属あるいはこれら.の酸ィ匕物、塩、 錯体などが挙げられ、 これらの触 媒は炭素など種々の担持物に担持させて用いることもできる。また水素添加は常圧 ないし加圧下で行うことができる。この際用いる溶媒は、適宜選択することができ、 例えばアルコール類 （例えば、 メタノールやエタノールなど） 、 エーテル類 （例え ば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなど） 、 ハロゲン化炭化 水素 （例えば、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルムなど） 、 エステル類 （例えば酢酸ェチ ノレなど) 、 非プロ トン性極性溶媒 (例えば、 N , N-ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシドなど） などが挙げられる。 反応時間は 0 . 5ないし 7 2時間、 好 ましくは 1ないし 2 4時間である。 反応温度は一 1 0 0力ち 1 0 0 °C (好ましくは 一 7 0から 5 0 °C) で行うことができる。
化合物 (XVI) は例えば以下に示す方法によって合成することができる。
Figure imgf000046_0002
[式中の記号は、 前記と同意義]
化合物 （XVIII) の化合物 （XVI) への変換反応は、 例えば化合物 （χ') の合成に 示す方法と同様の条件下で行われる。 なお、 原料化合物である化合物 （XVIII) は 例えば、 He t e r o c y c l e s， 23， 2277-2287 (1985) 、 J. O r g. C h e m. , 53, 869-873 (1988) 、 J . Or g. C h e m. , 53, 873-875 (1 986) 、 Ch e m. Ph a rm. Bu l l . , 38， 103-109 (1990) などに記載あるいは引用されている条件に準じてまた は参考にして Ar 1COOHから、 J. Am. C h e m. S o c. ， 109, 74
88-7494 (1987) 、 J . Or g. Ch em. , 53, 2968-2971 (1988) , Te t r a h e d r o n L e t t. , 32， 7731 - 7734 (1
991) などに記載あるいは引用されている条件に準じてまたは参考にして A r 1 C (=θ) C I力 ら、 J. He t e r o c y c l i c Ch em. , 22, 103 3-1034 ( 19.85) 、 J. H e t e r o c y c 1. i c Ch em. , 25， 1 737-1740 (1988) 、 J. Me d. Ch em. ， 34, 798-806 (1 991) , Te t r a h e d r o n, 46， 4473-4486 (1990) 、 J. Or g. Ch em. ， 64， 15 12-15 19 (1999) などに記載あるいは 引用されている条件に準じてまたは参考にして Ar (=0) CH3から、合成す ることができる。 · '
化合物 (XVII) は例えば以下に示す方法によって合成することができる。
Figure imgf000047_0001
[式中、 Xはハロゲン原子を示し、 その他の記号は前記と同意義]
本反応は化合物 （ΧΠ) を 1当量ないし大過剰のアジ化アルカリ金属塩 （例えば アジ化ナトリウムなど） と反応させて化合物 （XVII) を得る方法である。 この際用 いる溶媒としては、例えば水、 アルコーノレ類 （例えば、 メタノールやエタノールな ど） 、 エーテル類 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル など） 、 ハロゲン化炭化水素 （例えば、 塩化メチレン、 クロロホノレム等） 、 ケトン 類 （例えば、 アセトン、 メチルェチルケトンなど） 、 エステル類 （例えば酢酸ェチ ルなど） 、 および非プロトン性極性溶媒（例えば、 N, N-ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドなど） などが挙げられる。反応時間は 1 0分間ないし 2 4時 間である。 反応温度は一 2 0から 2 0 0 °C (好ましくは 0から 5 0 °C) で行うこと ができる。
また、 上記目的化合物および原料化合物を合成する各反応において、使用される 原料化合物は、置換基としてアミノ基， カルボキシル基， ヒドロキシ基を有する場 合、これらの基にぺプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入され たものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的と する化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばそれぞれ置換基を有していてもよい C 6ァ ノレキノレカノレポ-ル（例えば、ホノレミル、.メチルカルボニル、ェチルカノレポ-ノレなど）、 フエニルカルボ-ル、 C — 6ァノレキル一ォキシ力ルポニル (例えば、 メ トキシカル ボ-ノレ、 エトキシカルボニルなど） 、 C 6— 1 0ァリーノレ一ォキシカノレボニノレ （例え
• ：ば、 フエエルォキシカルボエルなど） 、， C 7— 。ァラルキル一力ルポニル（例えば、 • ペンジルォキシカルポニルなど) 、. トリチノレ、 フタロイルなどが用いられる。 これ らの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード など） 、 C アルキル一カルボ二ノレ (例えば、 メチルカルボ-ル、 ェチルカルボ -ル、 プチルカルポ-ルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
力ルポキシル基の保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよい C 6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert 一プチルなど） 、 フエ-ル、 トリチル、 シリルなどが用いられる。 これらの置換基 としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フノレオ口、 クロ口、 プロモ、 ョードなど） 、 C
^ 6アルキルカルボェノレ (例えば、 ホルミル、 メチルカ/レポエル、 ェチルカルポ- ル、 ブチルカルボニルなど） 、 二トロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3 個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えばそれぞれ置換基を有していてもよい —6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert 一ブチルなど) 、 フエニル、 C7一 10ァラルキル (例えば、 ベンジルなど) 、 Cト 6アルキルカルボ二ノレ (例えば、 ホルミル、 メチルカルポニル、 ェチルカルボニル など） 、 C6_i 0ァリール一ォキシ力ルポ-ル （例えば、 フエニルォキシカルボ- ルなど） 、 C7_10ァラルキル一カルボエル (例えば、 ベンジルォキシカルボニノレ など）、ビラニル、フラエル、シリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョードなど） 、 Ci— 6アルキ ル、 フエニル、 C7— 10ァラルキル、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1な いし 4個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法が用い られるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N —メチルジチォカルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモ -ゥムフルオリ.ド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。 ' 反応混合物からの化合物 （I) およびその原料の分別精製は、 通常の分別精製手 段 （例、 抽出、 濃縮、 ろ過、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグ ラフィ一）に従って行われる。 .
かくして得られる化合物.（I) が遊離体で得られた場合には、 自体公知の方法あ るいはそれに準じる方法 （例えば、 中和等） によって塩に変換することができ、 逆 に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体 または他の塩に変換することができる。
さらに、 化合物 （I ) が光学活性体である場合は、 通常の光学分割手段により、 d体、 1体に分離することができる。 .
本発明の化合物 （I ) および化合物 （1 ' ) は低毒性で、 医薬品として有用であ り、 コレステリルエステル転送蛋白阻害作用を有し、 優れた HDL-コレステロ一 ル上昇作用、 LDL-コレステロール低下作用、 VLD Lコレステロール低下作用 およぴトリグリセリ ド低下作用を有する。 それゆえ、本発明の剤は、 この薬理作用 に基づく疾患の予防治療薬として有用である。 すなわち、 哺乳動物 （例、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒッジ、 サル、 ヒト等） の高脂血症、特に高 LDL—コレステロール血症、高リポ蛋白血症および高トリグ リセリ ド血症、低 HD L—コレステロール血症、並びにそれから生じるァテローム 性動脈硬化血管病変およびそれらの続発症、 例えば、 急性心筋梗塞、 不安定狭心症 等の急性冠動脈症候群、 末梢動脈閉塞症、 経皮的冠動脈形成術 （P T C A) あるい はステント留置後の動脈再狭搾、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、動脈硬化症、 間歇性跛行、脳卒中 （脳梗塞、脳塞栓、脳出血など） 、 ラクネ梗塞、脳血管性痴呆、 壊疽、 糸球体硬化症、 腎症、 T a n g i e r病等の治療および予防あるいは動脈硬 化巣の進展抑制などに特に適している。
本発明の化合物 （I ) および化合物 （Γ ) は、 L D L—コレステロール低下作 用を有するが HD L—コレステロール上昇作用を示さない薬剤と比較すると、 L D Lーコレステロール低下作用のみでは治療効果がない原発性低 H D L 症などの 予防 ·治療に有用である。 高脂血症治療薬の最終目的は心筋梗塞等の致死的な疾患 の発症を予防することであり、 L D L低下作用を有する力 HD L上昇作用を示さ ない薬剤でも心筋梗塞などに対してある程度の発症予防効果が認められる力 HD L一コレステロール上昇剤は心筋梗塞等の発症をより強力に予防することが可能 である。 更に、 L D L低下作用を有するが、 HD L上昇作用を示さない薬剤では治 療効果が認められない患者や疾患 '症状 （例えば、 難治性の高脂血症など） にも有 効であり、 血清脂質が正常レベルであるヒ トにおいても、 心筋梗塞等の致死的な疾 患の発症率を抑制し、 治療効果を改善することが可能である。 .
化合物（I ) および化合物 （I ' ) は、原末のままでもよいが、通常製剤用担体、 例えば賦形剤 （例えば、 炭酸力ルシゥム、 カオリン、 炭酸水素ナトリウム、 乳糖、 澱粉類、 結晶セルロース、 タルク、 グラニュー糖、 多孔性物質等） 、 結合剤 （例え ば、 デキストリン、 ゴム類、 アルコール化澱粉、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセ ルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等)、崩壌剤（例えば、 カノレポキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリウム、 クロス ポピドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 部分アルファ一化澱粉等） 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 澱粉、 安息香酸ナトリウム等） 、 着色剤 （例えば、 タール色素、 カラメル、 三二酸 化鉄、 酸化チタン、 リボフラビン類等） 、 矯味剤 （例えば、 甘味類、 香料等） 、 安 定剤 （例えば、 亜硫酸ナトリウム等） 及び保存剤 （例えば、 パラベン類、 ソゾレビン 酸等） 等の中から適宜、適量用いて、 常法に従って調製された形で投与される。 前 記製剤を含む本発明の予防治療剤は、 化合物 （I ) または化合物 （ ) を疾病を 治療及び予防するのに有効な量を適宜含有する。化合物（I )および化合物（Γ ) の本発明製剤中の含有量は、 通常製剤全体の 0 . 1ないし 1 0 0重量％である。 ま た本発明で用いられる製剤は、 活性成分として化合物 （I ) または化合物 （1， ） 以外の他の医薬成分を含有していてもよく、これらの成分は本発明の目的が達成さ れる限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例 としては、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 丸剤、 カプセ ル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 吸入剤、 軟膏 剤等が用いられる。 これらの製剤は常法 （例えば曰本薬局方記載の方法等） に従つ て調製される。
具体的には、 錠剤の製造法は、 化合物 （I ) または化合物 （1 ' ) をそのまま、 賦形剤、結合剤、崩壌剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和した ものを、適当な方法で顆粒とした後、 滑沢剤等を加え、圧縮成型するか又は、.化合 物 （I ) または化合物 （1 ' ) をそのまま、 又は賦形剤、 結合剤、 崩壊剤もしくは そのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製する 力、又はあらかじめ製した顆粒にそのまま、 もしくは適当な添加剤を加えて均等に 混和した後、圧縮成型しても製造することもできる。 また、本斉 ljは、 必要に応じて 着色剤、矯味剤等を加えることができる。 さらに、 本剤は、適当なコーティング剤 で剤皮を施すこともできる。 注射剤の製造法は、化合物（ I ) または化合物 （I ' ) の一定量を、 水性溶剤の場合は注射用水、 生理食塩水、 リンゲル液等、 非水性溶剤 の場合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とする力 \又は化合物 ( I ) または化合物 ( I ' ) の一定量をとり注射用の容器に密封して製することが
'できる。
経口用製剤担体としては、 例えばデンプン、 マン-トール、 結晶セルロース、 力 ルポキシメチルセルロースナトリゥム等の製剤分野において常用されている物質 が用いられる。注射用担体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、 輸液剤等が用いられる。 その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加すること もできる。 また、本発明の製剤は、徐放性製剤として用いることもできる。 本発明の徐放性 製剤は、 例えば水中乾燥法 （o /w法、 w/ o /w法等） 、 相分離法、 噴霧乾燥法 あるいはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル（例えばマイク ロスフェア 'マイクロカプセル、 マイクロパーティクル等） をそのまま、 あるいは このマイクロ力プセル又は球状、針状、 ペレツト状、 フィルム状、 クリーム状の医 薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、投与することができる。該剤型 としては、 例えば非経口剤 (例えば、 筋肉内、 皮下、 臓器等への注射又は埋め込み 剤；鼻腔、 直腸、 子宮等への経粘膜剤等） 、 経口剤 (例えば、 硬カプセル剤、 軟カ プセノレ剤、 顆粒剤、 散剤、 懸濁剤等） 等が挙げられる。
本発明の徐放性製剤が注射剤である場合は、マイクロ力プセルを分散剤（例えば、 T w e e n 8 0， H C O— 6 0等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロース、 • アルギン酸ナトリウム、 ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロタミン、 ポ • リエチレングリコ ル等） 、 保存剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベ ： 等） 、 等張化剤 （例えば、 塩化ナトリウム、 マンニトール、 ソルビトール、 プドウ 糖等） 、 局所麻酔剤 （例えば、 塩酸キシロカイン、 クロロブタノール等） 等ととも に水性懸濁剤とする力、植物油 （例えば、 ゴマ油、 コーン油等） あるいはこれにリ ン脂質（例えば、レシチン等）を混合したもの、又は中鎖脂肪酸トリグリセリド（例 えば、 ミグリオール 8 1 2等） とともに分散して油性懸濁剤として徐放性注射剤と する。
本発明の徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、 その平均粒子径は、 約 0. 1ないし約 3 0 0 μ mであり、 好ましくは、約 1ないし約 1 5 0 μ m、 さらに好ま しくは約 2ないし約 1 0 0 mである。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、 ガンマ 線で滅菌する方法、 防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、 特に限定されない。 これらの疾患の治療において、 化合物 （I ) および化合物 （1， ） は単独で予防 及び/又は治療のために使用されてもよく、 またその他の脂質低下薬、 コレステロ ール低下薬、 心筋保護薬、 冠動脈疾患治療薬、 糖尿病治療薬、 甲状腺機能低下治療 薬、ネフローゼ症候群治療薬、骨粗鬆症治療薬または慢性腎不全治療薬を含む他の 医薬成分と共に使用されてもよく、 この場合、 これらの化合物は経口製剤として投 与されることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されて もよい。 この場合組み合わせが可能な成分としては、 例えば、 （1 ) フィプラート 類 （例えば、 クロフイブラート、 ベザフイブラート、 ジェムフィプロジノレ、 フエノ フイブラート等）などの P P A R a作動薬、ニコチン酸、その誘導体及び類縁体（例 えば、 ァシピモッタス、 プロプコール等） 、 ( 2 ) Ba汁酸結合樹脂 （例えば、 コレ スチラミン、コレスチポール等）、コレステロール吸収を抑制する化合物（例えば、 シトステロール、 ネオマイシン等） 、 （3 ) コレステロール生合成を阻害する化合 物 （例えば、 ロバスタチン、 シンパスタチン、 プラバスタチン、 セリバチタチン、 アトロバスタチン、 フノレバスタチン、 イタパスタチン、 ロスバスタチン等の HMG - C o A還元酵素阻害薬） 、 スクァレンエポキシダーゼ阻害薬 （例えば、 N B— 5 9 8及びその類縁化合物等） 、 スクアレン合成酵素阻害薬 （例えば、 ベンゾォキサ ゼピン誘導体等） 等が挙げられる。
更に別の可能な組み合わせ成分は、ォキシドスクアレンーラノステロールサイク ラーゼ （例えば、 デカリン誘導体、 ァザデカリン誘導体、 インダン誘導体等)'、 ミ クロソームトリグリセリ ド転送蛋白阻害薬（i 1 i t a p i d e等）等である。 また、 糖尿病治療薬 〔ァクトス、 ロジグリダソン、 キネダック， ベンフィル， ヒ ユーマリン， オイグノレコン， グリミクロン， ダォエー/レ， ノボリン， モノタード， インシユリン類， グルコバイ， ジメリン， ラスチノン， バシルコン， デァメリン S , イスジリン類〕 ；甲状腺機能低下症治療薬 〔乾燥甲状腺 （チレオイ ド） ， レポチロ キシンナトリウム (チラ一ジン S ) ， リオチロニジンナトリウム （サイロニン、 チ '口ミン） ；
ネフ口ーゼ症候群治療薬：プレドエゾロン （プレドニン） ， コハク酸プレドュゾ ロンナトリウム（プレドニン) , コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル ' メドロール） ， ベタメタゾン （リンデロン） 〕 ；抗凝固療法剤 〔ジピリダモール（ベ ルサンチン） , 塩酸ジラゼプ （コメリアン） 、 チロピジン、 クロビドグレル、 X a 阻害剤〕 ；慢性腎不全治療薬.〔利尿薬 〔例、 フロセミド （ラシックス） ， ブメタ二 ド （ルネトロン） ， ァゾセミ ド （ダイアート） 〕 ， 降圧薬 （例、 A C E阻害薬、 （マ レイン酸ェナラプリル （レニベース） ） 及び C a拮抗薬 （マニジピン） 、 α受容体 遮断薬、 A I I拮抗薬 （カンデサルタン） ) などと組み合わせて、 投与する際、 好 ましくは経口投与で使用し得る。
さらに化合物 （I ) および化合物 （ ) は、 細胞の過剰増殖と関連する疾患の 治療に適している。細胞の過剰増殖と関連する疾患の主要な例は腫瘍である。 血清 総コレステロール低下または L D L—コレステロールまたは V L D L—コレステ ロール低下により腫瘍増殖が抑えられることが報告されている （Lancet 339: 1154-1156, 1992) 。 したがって、 化合物 （I ) および化合物 （1 ' ) は L D L 一コレステロールまたは V L D L—コレステロール低下作用を有するので腫瘍の 治療が可能であり、単独で、 または既知の治療法と組み合わせて腫瘍の治療に使用 し得る。 他の適用可能な疾患としては、 過剰増殖 皮膚疾患、 例えば乾癬、 基底細 胞癌、 扁平上皮癌、 角化症および角質化疾患が挙げられる。
また過剰増殖性血管疾患、例えば、 P T C A (経皮的血管形成術） .あるいはバイ パス手術の様な外科的手段により引き起こされる血管狭窄および閉塞は、平滑筋細 胞の増殖に基づくものであり、本発明の化合物は L D L—コレステロールおよび V L D L—コレステロール低下作用から考えて、これらの疾患の治療および予防にも 適している。 その際それらは単独、 または既知活性化合物、例えば静脈内投与され るへパリンなどと組み合わせて、 好ましくは経口投与で使用し得る。
.本発明の化合物の更に可能な用途として、 胆石の予防および治療が挙げられる。 胆汁液中のコレステロールがその最高溶解度を越えたときにコレステロールの沈 殿を生じ、胆石を形成する。 フイブラート類の脂質低下薬は胆汁への中性ステロイ ド分泌を増加させ、 また胆石形成の感受性を上昇させる。 これとは対照的に、 ロバ スタチンまたはブラパスタチンの様なコレステロール生合成阻害薬は胆石形成を 促進しないが、胆汁中コレステロール濃度の低下を生じるため胆石形成指数を低下 し得る （Gut 31 : 348 - 350, 1990) 。 さらに、 ウルソデォキシ胆汁酸と組み合わせる と、 ロバスタチンは胆石溶解に有効である こ とが報告されている (Gastroenterology 102， No. 4, Pt. 2, A319, 1992) 。 それゆえ、 作用様式から考 えて本発明の化合物は胆石の予防および治療に適している。その際それらは単独で、 または既知の治療薬 （例えばウルソデォキシ胆汁酸など） または既知の治療法 （例 えば衝撃波碎石術など） と組み合わせて、 好ましくは経口投与で使用し得る。
本発明の化合物 （I ) および化合物 （1 ' ) は血中 H D L—コレステロール上昇 作用を有する。血中 HDL—コレステロール上昇により、 コレステロールが余剰と なった細胞からのコレステロ一 が搬出が促進される （Current Opinion in Lipidology 4 ： 392-400) ので、 ァテローム性動脈硬化の治療および予防 に適する。 その生物学的性質を考えると、 ァテローム性動脈硬化血管病変およびそ れらの純発症、 例えば、 冠動脈疾患 （CHD) 、 脳虚血、 間欠性跛行、 壌疽等の治 療ぉよび予防に特に適している。
本発明の別の用途として HDLの抗酸化作用に基づくものがある。血中の脂質過 酸化物は LDLよりもはるかに HDLに高濃度になっており、 また HDLには、例 えば L D Lの酸化など生体で生じる脂質過酸化を防御する役割がある （Current Opinion in Lipidology 4 ： 3 9 2— 400, Current Opinion in Lipidology 5 : 354— 364) 。
本発明のさらに別の用途として高血圧症およびその続発症がある。高脂血症は動 脈硬化症を増悪させ、 高血圧症を引き起こす。 一方、 HDLは、酸化 LDLによる EDRF (内皮由来弛緩因子） の生合成と遊離阻害を防ぎ、 また、 マクロファージ においては血管弛緩因子のプロスタサイクリンを増加させることが知られている (Current Opinion in Lipidology 5 ： 354-364) 。 本発明物質の脂質低下 作用および血中 HDL-コレステロール上昇作用から考えると、 高血圧症およびそ の続発症、 例えば、 冠動脈疾患 （CHD) 、 脳虚血などの治療および予防に適して いる。 その際、 式 （I) または （1 ' ) の化合物またはその塩は単独、 あるいは以 下に例示する薬剤と組合わせて投与することができる。この場合の可能な組合わせ は、 例えばアンジォテンシン一 I I拮抗薬 〔例、 口サルタンカリウム （二ユウロタ ン） 、 カンデサルタンレキセチル (プロブレス) 等〕 、 AC E阻害薬 〔例、 マレイ ン酸ェナラプリル （レエベース） 、 リシノプリル （ゼストリル、 ロンゲス） 、 塩酸 デラプリル （アデカット） 、 カプトプリル等〕 、 カルシウム拮抗薬 〔例、 トシル酸 アムロジピン （アムロジン、 ノルバスク）、塩酸マニジピン （カルスロット）等〕、 降圧利尿剤、 α受容体遮断薬、 ]3受容体遮断薬などが挙げられる。
本宪明の化合物 （I) および化合物 （ ) の可能な用途として胃液 '睦液ゃ胆 汁など細胞傷害性分泌液からの細胞保護作用に基づくものがある。体液一組織間細 胞は主に apo Jを発現しており、 また胃液 ·脾液ゃ胆汁など細胞傷害性分泌液に対 する自然のバリアとなっており、 HDLは apoj (clusterin) のキャリアである (Current Opinion in Lipidology 4 ： 392-400) 。 本発明の化合物 （I) および化合物 （1， ） の血中 HDL—コレステロール上昇作用から考えて、 本発明 の化合物 (I) および化合物 (I ' ) は胃潰瘍、 膝炎および肝炎等の治療および予 防に適している。
本発明の化合物 （I) および化合物 （1 ' ) のさらに可能な用途として細胞増殖 活性に基づくものがある。 HDLは、単独であるいは増殖因子と共に血管内皮細胞 (EC)や角膜内皮など細胞の増殖を促進し、 また HDLはヒトリンパ球の增殖を 促進する （Current Opinion in Lipidology 3 ： 222-226) 。 本発明の化合 物 （I) および化合物 （1， ） は血中 HDL—コレステロール上昇作用を有する。 これらの細胞増殖活性から考えて、ァテローム性動脈硬化血管病変およびそれらの 続発症、 例えば冠動脈疾患、 角膜損傷等の治療および予防に適している。 また、免 疫能低下に基づく疾患、例えば感染症や悪性腫瘍等の治療および予防にも適してい ■ .る。
本発明の化合物 （I) および化合物 （1 ' ) の追加すべき用途として、 HDLは ヒト胎盤移植組織に特異的に作用し lactogenを分泌させる、 また、 マクロファー ジからの apoE分泌、を促進する (Current Opinion in Lipidology 3 : 222— 2 26) 。 その分泌促進活性を考えると、胎児発育不全等の治療および予防にも適し ている。
化合物 （I) および化合物 （Γ ) の更に注目にィ直する適用例として、 続発性高 脂血症が挙げられる。 これには、 糖尿病、 インスリン抵抗性 （シンドローム X) 、 甲状腺機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全等が含まれ、 これらの疾 患によつて高脂血症が発症するが多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を増悪させ、 いわゆる悪循環を形成しているといわれている。脂質低下.作用から考えて、化合物 (I) および化合物 （1 ' ) はこれらの疾患の治療及び進展予防にも適しており、 その際、 化合物 （I) および化合物 （ ) は単独で、 又は既知の活性化合物、 つ まり糖尿病治療薬との併用では、 例えば、 （1) 利尿薬 （例えば、 フロセミド、 ス ピロノラタ トン等） 、 (2) 交感神経抑制薬 （例えば、 ァテノロール等） 、 （3) アンジォテンシン Π拮抗薬 （例えば、 ロサノレタン、 カンデサルタン等） 、 （4) ァ I変換酵素阻害薬 （例えば、 マレイン酸ェナラプリル、塩酸デラプ リル等） 、 （5 ) カルシウム拮抗薬 （例えば、 二フエジピン、 塩酸マニジピン等） 等が挙げられ、 また、 甲状腺機能低下症の治療薬との併用では、 乾燥サイロイド、 レポチロキシンナトリウム、 リオチロニンナトリウム等と、 また腎疾患治療薬との 併用では、 プレドニゾロン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 フロセミ ド、プメタニド、ァゾセミ ド等と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。 化合物 （I ) および化合物 （1 ' ) はアルツハイマー病の予防、 治療にも有用で ある。 血中コレテロールの上昇は、 アルツハイマー病の危険因子であることが知ら れている。 式 （I ) または （1 ' ) で表わされる化合物またはその塩、 またはその プロドラッグなどの C E T P阻害薬は、 その優れた HD L-コレステロール上昇及 び脂質低下作用により、 アルツハイマー病の予防、 治療に用いることができ、その 際、 C E T P P且害薬は、単独あるいは以下に例示する薬剤と組み合わせて投与する ことができる。 この場合の可能な組み合わせは、例えば、 アセチルコリンエステラ ーゼ阻害薬 (例えば、 ァリセブト、 ェクセロンなど）、 アミロイド ]3産生 ·分泌阻害 薬（例えば、 JT- 52や LY- 374973などの γあるいは] 3セクレターゼ阻害剤、 あるいは SIB- 1848など）、 アミ.ロイド |3凝集阻害薬（例えば、 ΡΤΙ- 00703や BETABL0C (AN 1792) など）などが挙げられる。 '
化合物 （I ) および化合物 （ ) のさらに注目すべき適応症は、 血中コレステ ロールの上昇に伴う骨粗鬆症である。 化合物 （I ) および化合物 （ ) の優れた 脂質低下作用により、血中コレステロールの上昇に伴う骨粗鬆症の治療 ·予防に用 いることができ、 その際、化合物 （I ) および化合物 （1 ' ) は単独あるいは以下 に例示する薬剤と組合わせて投与することができる。この場合の可能な組合わせと しては、 例えば性ホルモンおよび関連薬剤 〔例、 エストロゲン製剤、 イブリフラボ ン （オステン） 、 ラロキシフェン、 才サテ口ン、 チボロン等〕 、 カルシトニン類、 ビタミン D製剤 〔例、 アルファカルシドール、 カルシトリオール等〕 、 ビスホスホ ン酸類 （例、 ェチドロネート、 クロドロネート等） などの骨吸収抑制剤、 フッ素化 合物、 P T Hなどの骨形成促進剤などが挙げられる。
加えて、 化合物 ( I ) および化合物 （1 ' ) は、 高カイロミクロン血症に関連す る疾患、 例えば、 急性膝炎の治療に適している。 膝炎発症の機序については、 カイ 口ミクロンによって脖毛細血管に微小塞栓がおこる、あるいは高カイロミクロン血 症のため膝リパーゼによってトリグリセリ ドが分解されて生成する遊離脂肪酸が 増加し局所を強く刺激するためにおこるともいわれている。 したがって、本発明の 化合物 （I ) および化合物 （Γ ) はトリグリセリド低下作用を有するので膝炎の 治療が可能であり、単独で、 または既知の治療法と組み合わせて膝炎の治療に使用 し得る。 本疾患の治療のために、 本宪明の化合物 （I ) および化合物 （ ) は経 口投与または局所投与でき、またはそれらは単独である ヽは既知の活性化合物と組 み合わせて使用し得る。 この場合の可能な組み合わせ成分は、例えば抗酵素療用に ァプロチュン （トラジロール） ， メシノレ酸ガべキサート （ェフォーワイ F O Y) , メシル酸ナファモスタツ ト (フサン) , シチコリン （ニコリン） ， ゥリナスタチン
. (ミラタリッド） 等があげられる。 又疼痛の除去の目的で、 抗コリン作動薬、 非麻 薬性鎮痛薬、 麻薬も使用される。
本発明の化合物 （I ) および化合物 （1 ' ) の更に可能な用途は、 血栓形成の抑 ' 制である。 血中トリグリセリド値と血液凝固に関与する第 VII因子とは正相関し、 · ω - 3系脂肪酸の摂取によりトリグリセリ ドが低下すると共に、 凝固は抑制される - こと力ゝら、 高トリグリセリド血症が血栓形成を促進する ώ また、 正脂血症者よりも 高脂血症患者の V L D Lが血管内皮細胞からのプラスミノーゲンァクチベータイ ' ンヒビタ一分泌を強く増加させたことから、 トリグリセ.リドが線溶能を低下させる とも考えられる。 それゆえ、 トリグリセリ ド低下作用から考えて、 化合物 （I ) お よび化合物 （1 ' ) は血栓形成の予防および治療に適している。 その際それらは単 独で、または既知の下記治療薬と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用じ得る。 血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬 〔例、 へパリンナトリゥム， へパリンカル シゥム， ヮルファリンカルシウム（ヮーファリン） .， X a阻害薬〕，血栓溶解薬〔例、 t P A, ゥロキナーゼ〕 ， 抗血小板薬 〔例、 アスピリン， スルフィンピラゾ口 （ァ ンツーラン） ， ジピリダモール （ぺノレサンチン） ， チクロビジン （パナノレジン） ， シロスタゾール （プレタール） ， G P IIb/IIIa拮抗薬 （レオプロ） 〕
冠血管拡張薬：二フエジピン, ジルチアゼム， -コラジル， 亜硝酸剤；
心筋保護薬：心臓 A T P— K開口薬、 エンドセリン拮抗薬、 ゥロテンシン拮抗薬な ど。 さらに、 本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、 生物製剤 (例：抗体、 ヮ クチン製剤など）と併用することも可能であり、 また、 遺伝子治療法などと組み合 わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤とし ては、例えば、 アンジォテンシン 11に対するヮクチン製剤、 CETPに対するワクチン 製剤、 CETP抗体、 TNF a抗体や他のサイトカインに対する抗体、 アミロイド ;3ワク チン製剤、 1型糖尿病ワクチン（Peptor社の DIAPEP- 277など）などの他、 サイトカイ ン、 レエン ·アンジォテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはヮクチ ン製剤、 血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、 血中の凝固 ·線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝 やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙 げられる。 また、 遺伝子治療法としては、 例えば、 サイトカイン、 レニン -アンジ ォテンシン系酵素およびその産物に関連する遺伝子を用いた治療法、 NF κ Bデコイ などの DNAデコイを用いる治療方法、 アンチセンズを用いる治療方法、 血中脂質代 謝に関与する酵素ゃ蛋白に関連する遺伝子（例えば、 コレステロール又はトリグリ セリド又は HDL-コレステロール又は血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺 伝子など） を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与 する酵素や蛋白 （例えば、 HG F , V E G Fなどの増殖因子など） に関連する遺伝 子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を 用いた治療法、 T Fなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。 また、 心臓再生、 腎再生、 腌再生、 血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞 （骨髄 単核細胞、骨髄幹細胞など） の移植を利用した血管新生療法と併用することも可能 である。 '
本発明の製剤の投与量は、 投与経路、症状、 患者の年令あるいは体重等によって もことなるが、例えば、動脈硬化治療剤として、成人患者に経口的に投与する場合、 化合物 （I ) または化合物 （ ) として 1 当たり 0. 2— 5 0 m g / d a y、 好ましくは 1 . 5— 3 0 m g Z d a yを 1一数回に分けて投与するのが望ましい。 投与経路は経口、 非経口のいずれでもよい。
また、本発明の徐放性製剤の投与量は、 投与経路、 症状、 患者の年令あるいは体 重等の他に、 放出の持続時間等によっても種々異なるが、 活性成分である化合物 (I) または化合物 （Ι ' ) の有効濃度が体内で保持される量であれば特に制限さ れず、その投与回数は、 1日ないし 3日あるいは 1週間ないし 3力月に 1回等状況 によつて適宜選ぶことができる。
以下に、 本宪明の化合物 （I) および化合物 (I ' ) の薬理効果を示す実験結果 について記載する。
試験例 1 コレステリルエステル転送蛋白阻害活性の測定
1) 超低比重リポ蛋白 （VLDL) —低比重リポ蛋白 （LDL) の調製
' 新鮮ゥサギ血清を KB rで 1. 06 3 g/m 1に比重調整後、超遠心分離操作（ S W41一 T i， 40, 000 r ρ m, 1 8 h r s , 4。C, B e c k m a n mo d e l L 8— 5 5) により浮上する画分 （VLDL— LDL， 比重く 1. 06 3 g /m 1 ) を集め、 0. 1 5 M N a C 1— 1 0 mM T r i s _HC l， H7. 4 (TB S) に対して透析を行い、 フィルターで無菌濾過後、 4°Cで保存した。 2) BOD I P Y— CEマイクロエマルジヨン (BOB I P Y— CE— ME) の 調製 . · '
e g g PC (ホスファチジルコリン） （5 n g) 、 トリオレイン （2mg) に B OD I PY-CE (0. 6mg) のクロ口ホルム溶液を加え溶解後、 窒素ガス環流 下で脂質を風乾し、さら:に高真空下で溶媒を除去した。この脂質に、ヒ ト HD L ( 1. 06 3く dく 1. 2 1) よりクロ,口ホルムーメタノール （2 : 1., v/v) で脱脂 後、 6 M尿素含有 T B Sに溶解し、 T B Sに対して透析して得た a p o HD L溶 液 （7. 5m 1 ) を加え、 ソニック （BRANSON SON I F I RE CE L L D I SRUPTOR 2◦ 0、 ダイァノレ 6、 5 m i n X 4 ) を行い B◦ B I P Y— CE—MEを調製した。 遠心分離 （CENTR I PRE P 1 0 ) 後、 フィル ターで無菌濾過し、 4 °Cで保存した。 .
3) 標準測定系
被検化合物 （ 20 %DMS O溶液） 5 ^ TB S 7 5 / l s a c c e p t o rリポ蛋白 （VLDL— LDL) 20 μ 1および部分精製ヒト CETP 2 5 μ 1 を混合し、 3 7 °Cで 30分間保温後、 BOD I PY— C E— ME 25 1を加え (全部で 1 50 1) 、 転送反応を開始した。 37°C、 30分間反応後、 E x. 4 90 nm/Em. 5 30 n mで蛍光強度を測定した。 C E T P阻害活性 （阻害 率％) は以下に示す式で計算した
(FU - FU )
% inhibition =(1- /ΓΙΙ test 30 「,， test ° 、 ）X 100
'test 30 ' "control 0
4) 5 0%ヒト血娥含有測定系
被検化合物 （20%DMS O溶液） 5 /i 1、 ヒト血漿 7 5 μ 1 , a c c e p t o rリポ蛋白 （VLD L— LD L) 2 0 1および部分精製ヒ ト C E T P 2 5 1を混合し、 3 7°Cで 3 0分間保温後、 BOD I P Y-CE-ME 2 5 1をカロ え （全部で 1 5 0 μ 1 ) 、転送反応を開始した。 3 7°C、 60分間反応後、 E x. 49 0 nm/Em. 5 3 0 n mで蛍光強度を測定した。 CET P阻害活性 （阻害 率％) は以下に示す式で計算した。 .
Figure imgf000061_0001
I C 5。値は被検化合物濃度の対数と阻害率とをプロットすることにより 5 0 % 阻害を示す濃度として求めた。 .
結果を表 1に示す。 '
転送蛋白阻害活性
Figure imgf000062_0001
上記結果から明らかなように、本化合物はすぐれたコレステリルエステル転送蛋 白阻害活性を有している。
実施例
本発明は、 さらに下記の実施例および参考例で詳しく説明されるが、 これらの例 は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱し ない範囲で変化させてもよい。
- MRスぺクトノレは、 内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェ ミニ 2 0 0 (200MHz)で測定し、 全 δ値を ppraで示した。 混合溶媒において示した数 値は、 特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。 ％は特に断らない限り重量％ を意味する。 また、 シリカゲルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒は、特に断ら ない限り容量比を示す。 本明細書中における室温（常温）とは、 約 20°Cから約 3 0°Cの温度を表す。
なお、 実施例、 参考例中の各記号は次の意味を表す。 s ： シングレツト、 d ：ダ ブレット、 t ： トリプレッ ト、 q ： クアルテツト、 br:幅広い、 J:カップリング定 数、 dd： ダブルダブレツト、 m：マルチプレツト、 Hz：ヘルツ、 CDC13 ：重クロロホ ルム、 DMS0- d6：重ジメチルスルホキシド、 CD30D：重メタノール、 ％：重量0 /0。 実施例 1
N- [2— (4—フノレオロフェニル） —2 ヒ ドロキシ— 1— [ [4— (トリフノレオロメチ ル） フエ-ノレ] メチノレ] ェチル] -1-ナフタレンカノレポキサミド
1) N - [2- (4ーフノレオロフェニノレ) -2-ォキソェチル] ホルムアミ ド α-ブロモ -4-フノレオロアセトフエノン 30. 0 g (0. 138モル） の N, N- ジメチルホルムアミ，ド 20 Om 1溶液に氷冷下アジ化ナトリゥム 8. 99 g '(0. 136モル） を加え氷冷下 30分間撹拌した。 反応液を水で希釈した後、.酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥 し減圧下濃縮した。 残留物をメタノール 30 Om 1に溶解し、 10°/0PdZC (5 0%含水） 3. ◦ gと濃塩酸 12. 7m l (0. 152モル） を加えた後、 水素気 流下で 21時間撹拌した。 触媒をろ別した後、 反応液を減圧濃縮した。残留物にギ 酸ナトリウム 10. 3 g (0. 152モル） 、 無水齚酸 140 m 1、 ギ酸 70m l の混合溶液を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾 燥し減圧下濃縮した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、目的物 20. 21 g (81%) を結晶として得た。
¾一雇 R (CDC13, 200MHz) δ 4.79 (2Η, dd, J = 0.6 Hz, 4.4 Hz), 6.73 (1H， br s)， 7.14-7.30 (2H, m)， 7.97-8.10 (2H, m)， 8.35 (1H, s).
2) 2- (4-フルオロフェ -ル） - 2-ォキソ - 1- [ [4- (トリフルォロメチノレ） フエエノレ] メチノレ] ェチノレホノレムアミ ド
60 %水素化ナトリゥムの流動パラフィン懸濁物 0. 55 g (0. 0138モノレ） の N, N -ジメチルホルムアミ ド 16 ml溶液に N- [2- (4-フルオロフェニル） - 2-ォキソェチル] ホルムアミ ド 1. 66 g (9. 17ミリモル） を氷冷下で加え 30分間撹拌した。 反応液に 4- (トリフルォロメチル） ベンジルプロミド 1. 7 Oml (0. 01 1モル） を加え室温で 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽 出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下 濃縮した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1/2-1/1) で精製し、 目的物 1. 65 g (53%) を結晶として得た。 mp 78-81°C; ¾ -匪 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 3.13 (1H, dd， J = 5.4 Hz, 13.8 Hz), 3.38 (1H， dd, J = 6.6 Hz, 14.0 Hz), 5.87-5.96 (1H， m), 6.52 (1H， br d, J = 7.8 Hz) , 7.07-7.25 (4H, m)， 7.48 (2H， d， J = 8.0 Hz) , 7.93—8.04 (2H， m) , 8.25 (1H, s)； IR (KBr) 3295, 1680, 1661 cm—1; Anal. Calcd for C17H13F4N02: C， 60.18； H， 3.86； N, 4.13. Found: C， 59.99; H, 3.87； N, 4.05
3) 2— (4—フノレオロフェニノレ） — 2—ォキソ— 1— [ [4— (トリフルォロメチノレ） フエニル] メチル] ェチルァミン■塩酸塩
2- (4—フノレオロフェニノレ） 一 2—ォキソ—1- [ [4— (トリフノレオロメチノレ） フ ェニル] メチル] ェチノレホノレムアミ ド 13. 87 g (40. 9ミリモル） のメタノ ール 100m l溶液に濃塩酸 3. 8ml (45. 0ミリモル） を加え、 2時間加熱 還流した。反応液を減圧下濃縮して、残留物を酢酸ェチルで洗浄して、目的物 1 3'. 63 g (96%) ·を結晶として得た。 .. .
¾-NMR (DMS0_d6， 200ΜΗζ) δ 3.17—3.29 (2Η, m)， 5.48 (1Η， t, J = 6.6 Hz), 7.27-7.44 (4H, m), 7.59 (2H, d, J =8.0 Hz), 8.04—8.15 (2H， m)， 8.38 (2H, br s) .
4) N— [2— (4-フノレオロフェニノレ） — 2—ォキソ—1— [ [4— (トリフノレオロメ チル) フエニル] メチル] ェチル] -1-ナフタレンカルボキサミ ド
1 -ナフトェ酸 0. 49 g (2. 84ミリモル） の N， N-ジメチルホルムアミ ド 10m l溶液に 1 -ェチノレ- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド '塩 酸塩 0. 74 g (3. 87ミリモル） と 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾール水和物 0. 59 g (3. 87ミリモル） を加え 5分間撹拌した後、 2- (4-フルオロフェ エル) - 2_ォキソ - 1- [ [4- (トリフルォロメチル) フエニル] メチル] ェチル アミン'塩酸塩 0. 9 g (2. 58ミリモル） と 1, 8 -ジァザビシクロ [5. 4. 0] -7-ゥンデセン 0. 42ml (2. 84ミリモル） を加え 3時間撹拌した。 反 応液を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチルダへキサン = 1ノ 4) により精製して、 目的物 0. 92 g (77%) を結晶として得た。
mp 163-164°C; ¾ - MR (CDC13, 200MHz) 8 3.19 (1H， dd, J = 6.2 Hz, 13.8 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 6.2 Hz, 14.0 Hz), 6.16 (1H， dd, J = 6.2 Hz, 13.8 Hz), 6.88 (1H， d， J = 8.0 Hz) , 7.15-7.30 (4H， ra), 7.39-7.59 (6H, m)， 7, 83-7.97 (2H, ra)， 8.04—8.16 (3H, m)； IR (KBr) 3289, 1686, 1640 cm—1; Anal. Calcd for C27H19F4N02- 0.2H20: C, 69.14； H, 4.17； N， 2.99. Found: C， 69.27； H, 4.07; N, 2.85.
5) N - [2- (4 -フルオロフェニル) - 2 -ヒ ドロキシ -1 - [ [4— (トリフノレオ ロメチノレ） フエ二ノレ] メチノレ] ェチノレ] - 1-ナフタレンカノレポキサミ ド
N— [2- (4—フルオロフェ-ノレ） —2—ォキソ - 1— [ [4— (トリフルォロメチノレ） フエ-/レ] メチル] ェチル] - 1 -ナフタレンカルボキサミ ド 500mg (1. 08 ミリモル） のメタノール 5m 1溶液に水素化ホウ素ナトリウム 2 Omg (0. 53 8ミリモル） を加え氷冷下 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出 液を 1N塩酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルズへ キサン =1Z2) により精製して目的物 48 Omg (96%、 (I RS, 2 S R) 体 Z (1 RS， 2RS) 体 =1/3) を結晶として得た。
m 159 - 181。C; ¾ -删 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 2.86 (1HX1/4, dd, J = 11.0 Hz, 14.6 Hz), 3.07 (1HX3/4, dd, J = 4.8 Hz, 15.0 Hz), 3.19 (1H， d, J = 7.8 Hz), 3.27 (1HX3/4, d， J = 4.6 Hz) , 3.37 (1HX1/4, d, J = 3.6 Hz), 4.61 (1HX3/4, ddd, J二 3.4 Hz, 7.6 Hz, 16.8 Hz), 4.73-4.86 (1HX1/4, m), 4.89 (1HX3/4, t, J = 7.8 Hz), 5.08 (1HX1/4, t, J = 3.6 Hz), 5.98 (1HX1/4, d， J = 8.4 Hz), 6.20 (1HX/4, d, J = 9.2 Hz), 6.99-7.14 (2H, m)， 7.16-7.55 (9H, m〉, 7.60 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, t , J = 8.8 Hz)； IR (KBr) 3384, 3304, 1645 cm—1; Anal. Calcd for C2TH21F4N02: C, 69.37; H, 4.53； N, 3.00. Found: C， 69.21； H, 4.58; N, 3.03. 実施例 2
N- (2— (4-フルオロフェニル) —2-ヒドロキシ— 1— ( (4- (トリフルォロメチ ル） フエニル） メチノレ） ェチル) -4-メチル -1-ナフタレンカルボキサミ ド 1) 1- (4—フノレオロフヱニル） - 1-ォキソ -3- (4- (トリフルォロメチノレ） フエ-ル） - 2-プロピルアミン塩酸塩 （60 Omg， 1. 73ミ リモル） と 4-メ チル -1-ナフタレン力ノレボン酸 （354mg， 1. 90ミリモノレ） の N, N -ジメ チルホルムアミ ド（ 10 m 1 )溶液に 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 (496mg, 2. 59ミリモノレ） と 1 -ヒドロキシ- 1 H -べンゾ 1、リァゾール (396mg, 2. 59ミリモル) と 1 , 8 -ジァザビシク口 [5. 4. 0] -7-ゥンデセン （0. 28m l , 1. 90ミ リモル） を加えて終夜 攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （10ml) .と水 （100m l) を加え、 酢 酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定水酸化ナトリゥム水溶液お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4； 1)で精製し、 酢酸ェチル一へキサンから再結晶させて、 N- (2- (4-フルオロフェニル） -2- ォキソ - 1- ( (4— (トリフノレオロメチル） フエ二ノレ） メチノレ） ェチル) —4—メチ ル- 1 -ナフタレンカルポキサミド （ 665 m g , 80%) を得た。
rap 149-150°C
IR raax^cm"1: 1693， 1634, 1539, 1510.
Anal. Calcd for C28H21F4N02: C, 70.14； H, 4.41； N， 2.92
Found: C， 70.09; H， 4.42； N， 2.91. . . . -匪 R (CDC13) δ： 2.71 (3H, s)， 3.19 (1H， dd， J = 14.0， 6.2 Hz), 3.55 (1H， d, J = 14.0， 6.2 Hz), 6.16 (1H, q, J = 7.0 Hz), 6.83 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.14-7.32 (5H, m)， 7.36-7.64 (5H, m) , 7.98-8.18 (4H, m) .
2) N— (2- (4_フルオロフェニル） 2_ォキソ— 1— ( (4- (トリフルォロメ チル） フエニル) メチル） ェチル) -4-メチル -1-ナフタレンカルボキサミド (4 O Omg, 0. 83ミリモル） のメタノール （30m l) 溶液に塩化マンガン （ I I) (21 Omg, 1. 67ミリモル） を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液に 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （63mg， 1. 67ミリモル） を加え、 1時間 攪拌した。 反応液を 1規定塩酸 (30ml) に注ぎ、 酢酸ェチル (5 Om 1 X 2) で抽出した。抽出液を水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 2 : 1) で精製し、 得られた粗結晶をへキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1の 混合溶媒で洗浄して、 表題化合物 （ （1 RS， 2 SR) 体： （1 RS， 2RS) 体 = 1 : 2, 329mg, 82 %) を得た。
IRv max^cm-1: 1634, 1510, 1125.
Anal. Calcd for C28H23F4N02: C， 69.85; H， 4.81； N, 2.91
Found: C， 69.56; H， 4.75； N, 2.80.
—層 R (CDC13) δ： 2.66 (3H, s)， 2.70-3.10 (1H, ra), 3.44 (2/3H, d， J = 4.8 Hz), 3.53 (1/3H, d， J = 3.6 Hz), 4.50-4.68 (2/3H, m), 4.70-4.90 (1H， ra),
5.04-5.10 (1/3H, m), 5.95 (1/3H, d, J = 8.8 Hz), 6.19 (2/3H, d, J = 8.8 Hz) ,
6.96-7.70 (13H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.4 Hz). .
実施例 3 ·
N- [2- (4-フルオロフェ -ル） —2-ヒ ドロキシ -1— [ [4- (トリフルォロメチ ノレ） フエエル] メチル] ェチル] -4-フエニルプチルアミ ドナフタレンカルボキサ 5
1) N- [2- (4-フルオロフェニル) - 2 -ォキソ _1_ [ [4- (トリフルォロメ チル） フエニル] メチル] ェチル] -4-フエニルブチルアミ ドナフタレンカルボキ サミ ド .
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 1. 01 g (77%) を結晶として得た。 mp 133 - 135°C; -應 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 1.87-2.02 (2H， m), 2.18-2.26 (2Η, ra), 2.62 (2H, t， J = 7.4 Hz), 3.08 (1H， dd, J = 5.2 Hz, 14.0 Hz), 3.33 (1H， dd, J = 6.6 Hz, 13.8 Hz)， 5.78-5.88 (1H, m), 6.26 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.05-7.33 (9H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.92-8.03 (2H， m)； IR (KBr) 3281, 1645 cm—1; Anal. Calcd for C26H23F4N02: C， 68.26; H， 5.07; N， 3.06. Found: C, 68.07； H, 4.79; N, 3.10.
2) N- [2- (4—フノレオロフェニノレ） —2 ヒ ドロキシ— 1- [ [4— (トリフノレオ ロメチル） フエニル] メチル] ェチル] -4-フエニルプチルアミ ドナフタレンカル ポキサミド
実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 144m g (29%、 (I RS, 2 SR) 体/ / (1RS， 2RS) 体 =4/1) を結晶として得た。
mp 145-151°C; ¾- NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.70-1.90 (2H, ra), 2.00-2.14 (2H, ra), 2.51 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.70-2.94 (2H, ra)， 3.44 (1H, d， J = 3.6 Hz), 4.30-4.56 (1H， m), 4.92—5.00 (1H, m)， 5.38 (1H， d, J = 7.0 Hz), 7.00—7.60 (13H, m)； IR (KBr) 1645 cm—1; Anal. Calcd for C26H25F4N02: C, 67.96; H, 5.48； N， 3.05. Found: C， 67.85; H, 5.61; N， 3.04.
実施例 4
N- (2- (4-フルオロフェニル) -2 -ヒ ドロキシ- 1- ( (4- (トリフノレオロメチ ル) フエュル) メチノレ） ェチル） 一 4- (2 -チォフエニル) 酪酸アミ'ド . 1 ) 1- (4—フルオロフェ -ル） — 1—ォキソ—3— (4- (トリフルォロメチノレ） フエ二ル） - 2二プロピルアミン塩酸塩（60 Omg， 1. 73ミ リモル） と 4- (2 -チロフエニル） 酪酸 （323mg， 1. 90ミリモル） の N， N -ジメチルホノレム アミ ド （ 10 m 1 ) 溶液に 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジ イミ ド■塩酸塩 (496mg, 2. 59ミリモル） と 1—ヒドロキシ- 1 H -べンゾ トリァゾーノレ （396mg, 2. 59ミリモル） と 1 , 8-ジァザビシク口 [ 5. 4. 0] -7-ゥンデセン （0. 28m l， 1. 90ミリモル） を加えて終夜攪拌し た。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （10ml) と水 （100ml) を加え、 酢酸ェチ ル （ 50 m 1 X 2 ) で抽出した。抽出液を 1規定水酸化ナトリウム水溶液および飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、酢酸ェチルーへキ サンから再結晶させて、 N- (2- (4-フルオロフェ -ル） - 2_ォキソ -1- ( (4 - (トリフゾレオロメチル） フエ-ル） メチル) ェチル) -4- (2-チォフエ二ノレ） 酪 酸アミド （445 m g， 56%) を得た。
rap 123 - 124°C
IRv max^cm"1: 3275， 1651, 1597, 1508, 1325, 1232, 1159, 1124.
Anal. Calcd for C24H21F4N02S : C, 62.19； H, 4.57; N， 3.02
Found: C， 62.02; H， 4.69； N, 3.28.
¾ - MR (CDC13) δ： 1.94-2.10 (2H， m)， 2.26 (2H， t, J = 7.4 Hz), 2.84 (2H， t， J = 7.4 Hz) , 3.08 (1H, dd, J = 14.0， 5.2 Hz), 3.33 (1H, d, J = 14.0, 5.2 Hz), 5.84 (1H， q, J" = 6.4 Hz)， 6.28 (1H， d, J = 7.4 Hz), 6.74-6.80 (1H， m), 6.86-6.96 (1H, m), 7.04-7.24 (5H, m), 7.46 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.92-8.06 (2H， m).
2) N - (2— (4 -フルオロフェニル） - 2-ォキソ - 1 - ( (4 - (トリフノレオロメ チル） フエニル） メチル） ェチ^ -4- (2 -チォフエニル） 酪酸アミ ド （300 nig, 0. 65ミリモル） のメタノール （3 Om 1 ) 溶液に塩化マンガン （ I I ) (163mg, 1. 30ミリモル） を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液に氷冷 下、 水素化ホウ素ナトリウム （49mg， 1. 30ミリモル） を加え、 1時間攪拌 した。 反応液を 1規定塩酸 (30ml) に注ぎ、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽 出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減 圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =2 ： 1) で精製し、 得られた粗結晶をへキサン：酢酸ェチル =10 ： 1の混合 溶媒で洗净して、表題化合物（ （IRS, 2SR) 体： .（I RS, 2R S)'体 = 1 ： 1， 204mg, 68 %) を得た。
IRv max^cm"1: 1645, 1510, 1225, 1165, 1125.
Anal. Calcd for C24H23F4N02S： C, 61.92； H, 4.98； N, 3.01
Found: C, 61.94； H, 4.98; N, 2.· 94.
-丽 R (CDC13) δ： 1.70-1.96 (2H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.60-3.00 (3H, m), 3. 3 (1/2H, d, J = 5.2 Hz), 3.51 (1/2H, d, J = 3.6 Hz), 4.14-4.32 (1/2H, m)， 4.36-4.52 (1/2H, m), 4.68-4.80 (1/2H, m), 4.90-4.98 (1/2H, m), 5:44 (1/2H, d, J = 8.4 Hz), 5.66 (1/2H, d, J = 8.4 Hz), 6.62—6.72 (1H, m) , 6.88-7.60 (10H, ra).
実施例 5
N- [2- (4-フルオロフェニノレ） -2 -ヒ ドロキシ— 1— [ [4- (トリフノレオロメチ ノレ） フエ-ノレ] メチル] ェチノレ] シクロペンタンカルボキサミ ド
1) N— [2— (4—フ 7レオ口フエ二ノレ） — 2-ォキソ— 1一 [ [4一 （トリフノレオロメ チル） フエエル] メチル] ェチノレ] シクロペンタンカノレポキサミ ド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 0. 84 g (71%) を結晶として得た。 mp 158-159°C; ¾ -画 R (CDC13, 200MHz) S 1.64-1.93 (8H, m), 2.47-2.64 (1H, m) , 3.08 (1H， dd, J = 5.6 Hz, 13.6 Hz) , 3.35 (1H, dd， J = 6.6 Hz, 13.8 Hz) , 5.78-5.88 (1H, m), 6.30 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 7.09 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.12-7.23 (2H, m)， 7.47 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94—8.02 (2H, m) ; IR (KBr) 3274, 1684, 1644 cm1; Anal. Calcd for C22H21F4N02: C, 64.86； H, 5.20； N, 3.44. Found: C, 64.77; H， 5.13； N, 3.36.
2) N- [2— (4—フノレオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ— 1— [ [4- (トリフルォ ロメチノレ） フエ二ノレ] メチノレ] ェチノレ] シクロペンタンカノレボキサミ ド
実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 433m g (86%、 (IRS, 2 SR) 体/ (I RS, 2RS) 体 =3/4) を結晶として得た。
mp 139— 155。C; -雇 R · (CDC13， 200MHz) 8 1. 0-1.80 (8H, m), 2.36 (1H， br s), 2.71-3.07 (2H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 4.12 (1HX4/7, ddd, J = 3.6 Hz, 8.0 Hz, 15.4 Hz), 4.33-4.47 (1HX3/7, m)， 4.75 (1HX4/7, t, J = 7.2 Hz), 4.95 (1HX3/7, t, J = 6.6 Hz), 5.40 (1HX3/7, br d， . J = 8.4 Hz), 5.62 (1H， br- d, J = 8.0 Hz), 6.94-7.14 (2H, m), 7.17-7.30 (2H, m), 7.32-7.42 (2H， m), 7.47-7.60 (2H， ra)； IR (KBr) 3312， 1651 cm—1; Anal. Calcd for C22¾3F4N02; C, . 64.54； H, 5.66; N, 3.42. Found: C, 64.58; H， 5.89; N, 3.67..
実施例 6
4-フノレオ口— N— [2- (4—フノレオロフェニノレ） -2—ヒ ドロキシ— 1_ [ [4— (トリ フノレオロメチノレ） フエエル] メチル] ェチノレ] ベンズアミ ド
1 ) 4—フノレオ口— N— [2- (4-フルオロフェエル) —2—ォキソ一 1— [ [4— (ト リ ブノレオロメチノレ） フエ-ル] メチル] ェチル] ベンズアミ ド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 1. 16 g (93%) を結晶として得た。 mp 171— 172°C; ¾ - NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ 3.22 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 13.8 Hz), 3.49 (1H， dd, J = 6.6 Hz, 14.0 Hz) , 6.00 (1H, ra), 6.97—7,28 (7H， ra), 7.46 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.74-7.85 (2H, ra), 7.97-8.09 (2H, ra)； IR (KBr) 3316， 1698, 1638 cm—1; Anal. Calcd for C23HL6F5N02: C， 63.74； H, 3.72； N, 3.23. Found: C， 63.57； H， 3.87； N, 3.23.
2) 4—フルォ口- N— [2- (4—フルオロフェエル） —2—ヒ ドロキシ- 1— [ CA
SS PC漏 2/00532
(トリフルォロメチノレ） フエエル] メチル] ェチル] ベンズァミ ド
実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 423mg (94%、 (I RS, 2 SR) 体/ (IRS, 2RS) 体 =3/7) を結晶として得た。
mp 155-179°C; -醒 R (CDCla， 200MHz) 8 2.90-2.97 (2HX1/3, m), 3.14 (2HX 2/3, d， J = 7.6 Hz), 3.22 (1HX2/3, d， J = 4.2 Hz), 3.48 (1HX1/3, d, J =
3.8 Hz), 4. 2 (1HX2/3, ddd, J = 3.4 Hz, 7.2 Hz, 15.8 Hz), 4.51-4.68 (1H Xl/3, m), 4.83 (1HX2/3, t， J = 3.9 Hz), 5.08 (1HX1/3, t, J = 3.1 Hz),
6.09 (1HX1/3, br d, J = 8.4 Hz) , 6.34 (1HX2/3, br d, J = 8.4 Hz), 6.93-7.13 (4H, ra), 7.20-7.32 (2H, m)， 7.37-7.62 (6H， m) ; IR (KBr) 3301， 1636 cm一1; Anal. Calcd for C23H18F5N02: C, 63. 5； H, 4.17； N, 3.22. Found: C， 63.34； H, 4.36； N, 3.24.
実施例 7
―. N- [2- (4—フノレオロフェニル）— 2-ヒ ドロキシ— 1— [ [4- (トリフルォロメチ ル） フエ二ノレ] メチル] ェチル] -4-メ トキシベンズアミ ド
1) N— [2- (4—フノレオロフェニル） —2—ォキソ—1— [ [4— (トリフノレオロメ チル） フエュル] メチル] ェチル] - 4-メ トキシベンズアミ ド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 1. 11 g (87%) を結晶として得た。 mp 144°C; —應 R (CDC13, 200MHz) 6 3.21 (1H， dd， J = 4.8 Hz, 14.0 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 13.6 Hz), 3.86 (3H， s), 6.01 (1H, ddd, J = 4.6 Hz, 4.8 Hz, 6.6 Hz), 6.90-7.02 (3H， ra), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.12—7.25 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.71-7.79 (2H, ra) , 7.97-8.08 (2H, - m)； IR (KBr) 3279, 1694, 1651 cm—1; Anal: Calcd for C24H19F4N03： C, 64.72； H， 4.30； N, 3.14. Found: C, 64.53; H， 4.27； N, 3.25.
2) N - [2- (4—プノレオ口フエ二ノレ） -2 -ヒ ドロキシ- 1- [ [4- (トリフルォ ロメチノレ） フエ二ノレ] メチノレ] ェチノレ] -4 -メ トキシベンズアミ ド
実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 0. 48 g (96%、 (I RS, 2 SR) 体/ (IRS, 2RS) 体 =3/2) を結晶として得た。
mp 174 - 176。C; ¾— NMR (CDC13， 200ΜΗζ) δ 2.90-2.98 (2ΗΧ3/5, m)， 3.12 (2ΗΧ 2/5， d， J = 7.4 Hz), 3.76 (1HX2/5, d, J = 4.8 Hz), 3.82 (3H， s), 3.99 (1H X3/5, d， J = 3.6 Hz), 4.28-4.46 (1HX2/5, m), 4.49-4.66 (1HX3/5, m), 4.81 (1HX2/5, t, J = 8.2 Hz), 5,06 (1HX3/5, t, J = 3.0 Hz), 6.08 (1HX3/5, d， J = 8.2 Hz), 6.32 (1HX2/5, d, J = 8.6 Hz), 6.82-7.13 (4H, m), 7.20-7.32 (2H， m)， 7.34-7.59 (6H, m) ; IR (KBr) 3341， 1609 cm-1; Anal. Calcd f or C24H21F4N03： C, 64.43； H, 4.73； N, 3.13. Found: C, 64.49； H, 4.74； N, 3.02.
実施例 8
N - [2- (4-フルオロフェニル） -2 -ヒドロキシ- 1- [ [4- (トリフルォロメチ ノレ） フエ二ノレ] メチノレ] ェチレ] シクロへキサンカノレポキサミ ド
1) N— [2— (4-フ /レオ口フエ-ル） — 2—ォキソ -1— [ [4— (トリフノレオロメ チル） フエエル] メチル] ェチノレ] シクロへキサンカルボキサミ ド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 0. 90 g (83%) を結晶として得た。 mp 169- 170。C; -醒 R (CDC13, 200MHz) 8 1.51 - 1.52 (5H, m)， 1.62-1.88 (5H， m), 2.04-2.20 (1H, m)， 3.08 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 14.0 Hz), 3.35 (1H， dd， J = 6.2 Hz, 13.8 Hz), 5.76-5.88 (1H， m), 6.30 (1H， d, J = 7.6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.17 (2H, t, J = 17.2 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.93—8.04 (2H, m); IR (KBr) 3274, 1686, 1640 cm"1; Anal. Calcd for C23H23F4N02: C, 65.55; H， 5.50; N， 3.32..Found: C, 65.52； H, 5.48; N, 3.44.
' 2) N- [2- (4—フノレオロフ エノレ） —2 -ヒドロキシー 1— [ [4— (トリフノレオ ロメチノレ） フエ-ル] メチノレ] ェチノレ] シクロへキサンカノレポキサミド
実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 480mg (96%、 （1 RS， 2 SR) 体 Z (I RS, 2RS) 体 =lZl) を結晶として得た。
mp 161-178°C; - NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.08-1.34 (5H， m), 1. 8-1.80 (5H， ra), 1.92 (1H, br s), 2.77 (0.5H, dd, J = 9.8 Hz, 14.6 Hz), 2.90 (0.5H, dd, J = 5.4 Hz, 14.6 Hz), 3.06 (1H, d， J = 7.8 Hz), 3.76 (0.5H， d， J = 2.0 Hz), 3.79 (0.5H, s), 4.11 (0.5H, ddd, 3.8 Hz, 7.8 Hz, 15.8 Hz), 4.33-4.50 (0.5H, m), 4.76 (0.5H, t, J = 9.0 Hz), 4.94 (0.5H, t, J = 7.0 Hz) , 5.38 (0.5H, d， J = 8.2 Hz), 5.61 (0.5H, d, J = 8.4 Hz), 6.95-7.12 (2H, m), 7.18—7.29 (2H， tn), 7.32-7.41 (2H, ra), 7.54 (2 t, J = 18.0 Hz) ; IR (KBr) 3384, 3304， 1645 cnf1; Anal. Calcd for C23H25F4N02: C, 65.24； H， 5.95； N, 3.31. Found: C, 64.99； H, 5.97； N, 3.25.
実施例 9
4—クロ口— N— [2- (4—フノレオ口フエ-ル） —2—ヒ ドロキシ— 1— [ [4— (トリフ ルォロメチノレ） フエェノレ] メチル] ェチル] ベンズアミ ド
1) 4—クロ口—N— [2- (4—フルォロフエ-ノレ） -2—ォキソ -1— [ [4— (トリ フルォロメチ/レ） フエエル] メチル] ェチル] ベンズアミ ド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 1. 20 g (92%) を結晶として得た。 mp 150-153°C; ^- MR (CDC13， 200MHz) δ 3.22 (1H， dd, J = 4.8 Hz, 14.0 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 6.2 Hz, 14.0 Hz), 6.00 (1H， ddd, J = 4.8 Hz, 6.6 Hz, 6.6 Hz), 7.02 (1H， br s)， 7.07 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.72 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.97-8.08 (2H, m) ; IR (KBr) 3281， 1686, 1644' cm—1; Anal. Calcd for C23H16C1F4N02: C, 61.41； H, 3.59； N, 3.11. Found: C， 61.41； H, 3.80; N, 3.09. 2) 4-クロ口— N- [.2— (4—フノレオロフェニノレ). —2—ヒ ドロキシ— 1— [ [4一 (トリフゾレオロメチ /レ） フエニル] メチゾレ] ェチノレ] ベンズアミ ド
実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 467mg (93%、 (I RS, 2 SR) 体/ (1 RS， 2RS) 体 =1/1) を結晶として得た。
mp 170— 180°C; ¾- NMR (CDC13， 200MHz) δ 2.92 (0.5H， br s), 2.96 (0.5H， s), 3.04 (0.5H, d， J = 4.8 Hz), 3.15 (1H， d, J = 7.8 Hz), 3.32 (0.5H, d, J = 3.8 Hz) , 4.35-4.50 (0.5H, m)， 4.53—4.68 (0.5H， m)， 4.84 (0.5H， T, J = 3.7 Hz) , 5.08 (0.5H, t， J = 3.8 Hz)， 6.08 (0.5H, br d, J = 7.4 Hz)， 6.34 (0.5H, br d, J = 9.2 Hz), 6.94-7.14 (2H， m), 7.21-7.61 (10H, m)； IR (KBr) 3310, 1645 cm"1; Anal. Calcd for C23H18C1F4N02: C, 61.14； H， 4.02； N, 3.10. Found: C, 61.10； H, 4.22； N, 3.15.
実施例 10
N - [2- (4-フルオロフェニル) -2—ヒ ドロキシ— 1— [ [4- (トリフルォロメチ ノレ） フエェノレ] メチノレ] ェチノレ] -2—フエ-ノレベンズアミ ド
1) N- [2— (4—フルオロフェニル） -2 -ォキソ - 1 - [ [4 - (トリフルォロメ チル） フエニル] メチル] ェチル] -2-フエニノレベンズアミ ド 実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 0. 81 g (57%) を結晶として得た。 rap 148-149°C; ¾ -删 R (CDC13, 200MHz) 8 2.93 (1H， dd, J = 5.2 Hz, 13.6 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 14.0 Hz), 5.80 (1H, ddd, J = 5.6 Hz, 6.6 Hz, 9.2 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.27-7.62 (1H， m), 7.87 (2H, dd, J = 5.0 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3281, 1684 cm"1; Anal. Calcd for C29H21F4N02: C， 70.87; H, 4.31; N, 2.85. Found: C, 70.87; H, 4.30； N, 2.83.
2) N- [2 - （4—フノレオロフェエル） —2 ヒ ドロキシ—1— [ [4- (トリフルォ ロメチノレ） フェニル] メチル] ェチノレ] -2-フエニノレベンズアミ ド
実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 0. 48 g (95%、 (I RS, 2 SR) 体/ (1 RS， 2RS) 体 =2Z3) を結晶として得た。
mp 133-134°C; ¾ - MR (CDC13, 200ΜΗζ) δ 2.25-2.88 (3H, m), 4.22-4.52 (1H, ra), 4.54 (1HX3/5, t， J = 4.4 Hz), 4.64 (1HX2/5, t， J = 3.8 Hz), 5,39 (1H X2/5, d， J = 8.8 Hz), 5.65 (1HX3/5, d, J = 8,2 Hz), 6.92-7.15 (4H， m)， 7.20-7.56 (13H, m) ; IR (KBr) 3335, 1645 cm—1; Anal. Calcd for C29H23F4N02: C, 70.58; H, 4.70； N, 2.84. Found: C， 70.46; H, 4.62; N, 2.93.
実施例 1 1
N - [2— (4—フノレオロフェ二ノレ） -2-ヒ ドロキシ- 1一 [ [4- (トリフノレオロメチ ノレ） フエニル] メチノレ] ェチル] -2-チォフェンカルボキサミ ド
1) N- [2- (4—フルオロフェニル） - 2-ォキソ -1- [ [4— (トリフルォロメ チル） フエニル] メチル] ェチノレ]. -2 -チォフェンカノレポキサミ ド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 0. 94 g (78%) を結晶として得た。 mp 130-131°C; — NMR (CDC13, 200MHz) δ 3.21 (1H， dd, J = 4.8 Hz, 13.8 Hz), 3.46 (1H， dd, J = 6.4 Hz, 13.6 Hz), 5.93—6.04 (1H， m) , 6.91 (1H, d, J = 7.0 Hz)， 7.05-7.24 (5H, ra)， 7.45 (2H， d, J = 8.2 Hz)， 7.50-7.54 (2H, m)， 7.96-8.06 (2H, m)； IR (KBr) 3308， 1694,. 1682 cm—1; Anal. Calcd for C21H15F4N02S： C, 59.85; H， 3.59; N, 3.32. Found: C， 59.83； H， 3.34； N， 3.24.
2) N— [2- (4—フノレオ口フエ-ル） —2 ヒ ドロキシ— 1— [ [4 - (トリフルォ 口メチル) フエニル] メチノレ] ェチル] _ 2 -チォフェンカノレポキサミ ド P 蘭 2/00532 実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 0. 45 g (89%、 （IRS, 2 SR) 体/ (I RS, 2RS) 体 =2ノ1) を結晶として得た。
m 135- 164。C; ー應 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 2.92 (2HX2/3, d， J = 7.8 Hz) , 3.10—3.15 (IH, m), 3. 0 (1HX2/3, d, J = 3.8 Hz), 4.30-4.64 (IH, m)， 4.82 (1HX1/3, t, J = 4.0 Hz), 5.08 (1HX2/3, t, J = 3.3 Hz), 6.00 (1HX2/3, br d, J = 8.4 Hz), 6.25 (1HX 1/3, br d, J = 8.4 Hz), 6.94-7.14 (3H， m), 7.21-7.61 (8H, ra)； IR (KBr) 3301， 1636 cnf1; Anal. Calcd for C21H17F4N02S : C, 59.57； H, 4.05； N， 3.31. Found: C, 59.59； H, 4.15; N, 3.24.
実施例 12
N- [2- (4—フルオロフェ -ル） - 2-ヒ ドロキシ- 1 - [ [4— (トリフノレオロメチ ノレ） フエ二ノレ] メチル] ェチル] 一 4 - (トリフルォロメチル) ベンズアミ ド
1) N- [2- (4-フルオロフェニル) _2 -ォキソ— 1— [ [4一 （トリフルォロメ チル） フエエル] メチル] ェチノレ] -4- (トリフルォロメチノレ） ベンズアミ ド 実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 1. 32 g (95%) を結晶として得た。 mp 172-174°C; 'H-NMR (CDC13, 200MHz) δ 3.23 (1H， dd， J = 4.8 Hz, 13.8 Hz), 3.51 (1H， dd, J = 6..2 Hz, 14.0 Hz) , 6.01 (IH, ddd, J = 5.2 Hz, 6.4 Hz, 7.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (IH, br s)， 7.21 (2Η,· t, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88.(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.98-8.10 (2H， m) ; IR (KBr) 3303, 1688, 1645 cnf1; Anal. Calcd for C24H16FTN02: C, 59.63； H, 3.34； N， 2.90. Found: C, 59.55； H, 3.58； N, 2.89.
2) N- [2- (4-フルオロフェエル） -2 -ヒ ドロキシ- 1- [ [4- (トリフルォ ロメチノレ） フエニル] メチル] ェチル] —4 - (トリブノレオロメチノレ） ベンズアミ ド 実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 444m g (88%、 （I RS, 2 SR) 体/ (1 RS， 2RS) 体 =1Z6) を結晶として得た。
mp 167 - 169。C; - NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ 2.87 (IH, d， J = 4.4 Hz)， 3.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.40-4.56 (1H， m), 4.86 (1HX6/7, t, J = 3.4 Hz), 5.10 (IH Xl/7, s), 6.43 (IH, d, J = 8.8 Hz) , 6.95-7.14 (2H， m), 7.22—7.32 (2H， ra), 7.43 (2H, d， J = 8.2 Hz)， 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 7.67 (4H， s)； IR (KBr) 3426, 3335, 1645 cnf1; Anal. Calcd for C24H18F7N02: C, 59.39； H, 3.74； N， 2.89. Found: C， 59.34； H, 3.961; N, 2.89.
実施例 13
4—ブチル N— [2- (4-フノレオ口フエ-ル） 2—ヒドロキシ—1— [ [4— (トリフ ノレオロメチノレ) フエェノレ] メチル] ェチノレ] ベンズァミ ド
1) 4-ブチル -N- [2- (4-フルオロフェニル） -2-ォキソ -1- [ [4- (トリ フルォロメチル） フエ二ノレ] メチノレ] ェチル] ベンズアミ ド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 1. 16 g (86%) を結晶として得た。 mp 120- 121°C; -雇 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.46
(2H, m), 1.53-1.70 (2ト 1， m) , 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.21 (1H， dd, J = 4.6 Hz, 13.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 6.4 Hz, 13.6 Hz), 6.02 (1H, ddd, J = 4.8
Hz, 6.4 Hz, 7.4 Hz), 7.00-7.28 (7H, ra), 7.45 (2H， d， J = 8.2 Hz), 7.69 (2H， d, J = 8.2 Hz), 7.97-8.08 (2H, m)； IR (KBr) 3281， 1688, 1636 cm—1; Anal. Calcd for C27H25F4N02: C, 68.78; H， 5.34； N， 2.97. Found: C, 68.95； H, 5.43；· N, 2.96.
2) 4—ブチノレ— N— [2— (4 フノレオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ 1_ [ [4- (トリフルォロメチノレ） フエニル] メチノレ] ェチル] ベンズァミ ド
実施例 1の 5 ) と同様にして、 目的物 946 m g (95%、 (I RS, 2 S R) 体 （IRS，： 2RS) 体 =4Z3) を結晶として得た。
mp 138-158°C; -雇 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 0.92 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1,24 - 1.43. (2H， m), 1.50-1.67 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.90 (1HX4/7, d, J = 3.4 Hz), 2.94 (1HX4/7, s)， 3.13 (2HX3/7, d, J = 4.4 Hz), 3.88 (1HX /7, d， J = 3.8 Hz) , 4.37 (1HX3/7, ddd, J = 2.8 Hz, 7.0 Hz, 15.4 Hz), 4.52-4.67 (1HX /7, m)， 4.82 (1HX3/7, t, J = 4.2 Hz), 5.06 (1HX4/7, t, J = 3.5 Hz), 6.14 (1HX4/7, d, J = 8.2 Hz), 6.37 (1HX3/7, d, J = 8.6 Hz), 6.91—7.32 (6H， m)， 7.35-7.59 (6H, m) ; IR (KBr) 3274, 1615 cm"1; Anal. Calcd for C27Hz7F4N02: C， 68.49; H, 5.75； N, 2.96. Found: C， 68.35； H， 5.89; N, 3.04.
実施例 14
N- [2- (4-フルオロフェニル） -2 ヒドロキシ- 1— [ [4— (トリフルォロメチ ル） フエニル] メチル] ェチル] -2-ナフタレンカノレポキサミド
1) N- [2- (4—フルオロフェエル） 2-ォキソ 1— [ [4- (トリフルォロメ チノレ） フエ二ノレ] メチノレ] ェチノレ] -2-ナフタレンカノレポキサミ ド 実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 03 g (77%) を結晶として得た。 mp 139-141°C; -匪 R (CDC13, 200MHz) 6 3.26 (1H， dd, J = 4.8 Hz, 14.0 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 13.4 Hz), 6.04—6.14 (1H, m), 7.11 (2H, d， J = 8.2 Hz), 7.17-7.28 (3H， m), 7.46 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.51—7.64 (2H, m), 7.80—7.97 (4H, m), 8.01-8.11 (2H, m), 8.29 (1H, s)； IR (KBr) 3293, 1694, 1645 era"1; Anal. Calcd for C27H19F4N02: C， 69.67; H， 4.11； N, 3.01. Found:' C, 69.67; H, 4.11； N, 3.01.
2) N— [2- (4-フルオロフェニル） —2-ヒドロキシ -1- [ [4- (トリフルォ 口メチル) フエ二ノレ] メチノレ] ェチル] -2-ナフタレンカルボキサミド
実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 0. 50 g (100%、 (IRS, 2 S R) 体 (I RS, 2RS) 体 =1/1) を結晶として得た。
mp 148-150°C; ¾-NMR (CDC1， 200MHz) δ 3.00 (1H，. d, J = 7.8 Hz), 3.20 ' (1H, d， J = 7.8 Hz) , 3.38—3.53 (0.5H， ra) , 3.67—3.77 (0.5H, m) , 4.39-4.55 (0.5H, m)， 4.59-4.75 (0.5H， ra)， 4.85—4.93 (0.5H， m)， 5.14 (0.5H， t, J = 3.0 Hz)， 6.28 (0.5H， br s), 6.53 (0.5H, br s), 6.94-7.13 (2H， ra), 7.26-7.36 (2H, m), 7.41-7.65 (7H, m) , 7.82-7.89 (3H， m)， 8.04 (1¾ d， J = 4.4 Hz)； IR (KBr) 3351， 1640 cm"1; Anal. Calcd for C27H21F4N02: C， 69.37; H, 4.53； N, 3.00. Found: C, 68.51; H, 5.02； N, 2.67.
実施例 15
N - [2- (4 フルオロフェエル） —2 ヒドロキシ- 1 - [ [4- (トリフルォロメチ ル） フエニル] メチル] ェチル] ァダマンタン- 1 -カルボキサミ ド
1) N- [2- (4-フルオロフェニル) _2_ォキソ— 1— [ [4- (トリプノレオロメ チル） フエニル] メチル] ェチル] ァダマンタン -1-カルボキサミド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 0. 89 g (78%) を結晶として得た。 rap 169 - 170°C; 'H-NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ 1.71 (6H, d, J = 2.6 Hz), 1.81 (6H, d, J = 3.0 Hz), 2.04 (3H， br s)， 3.08 (1H, dd, J = 5.2 Hz, 13.6 Hz), 3.34 (1H， dd, J = 6.6 Hz, 14.0 Hz), 5.75-5.85 (1H， m), 6.49 (1H， br d, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.11-7.23 (2H， m)， 7.47 (2H， d， J = 8.0 Hz)， 7.93-8.03 (2H, ra)； IR (KBr) 3347, 1682, 1632 era-1; Anal. Calcd for C27H27F4N02: C, 68.49； H， 5.75; N, 2.96. Found: C, 68.41； H, 5.70; N, 2.93.
2) N— [2- (4—フノレオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ— 1— [ [4— (トリフルォ ロメチル） フエェゾレ] メチル] ェチル] ァダマンタン- 1-カルボキサミ ド
実施例 1·の 5) と同様にして、 目的物 488nig (97%、 （I RS, 2 SR) 体/ (I RS, 2RS) 体 =3Z2) をアモルファスとして得た。
¾-NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.55—1.74 (12H, m), 1.97 (3Η， br s)， 2.63-3.06 (2Η, ra), 4.01 (1H， br t, J = 3.4 Hz), 4.09 (1HX2/5, ddd， J = 4.0 Hz, 7.6 Hz, 15.6 Hz), 4.33-4.47 (1HX3/5, m), 4.75 (1HX2/5, t, J = 8.8 Hz), 4.91 (1H X3/5, t， J = 6.6 Hz), 5.48 (1HX3/5, d， J = 7.6 Hz), 5.76 (1HX2/5, d, J = 8.0 Hz) , 6.94-7.13 (2H, ra), 7.17-7.28 (2H， ra), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48-7.59 (2H, m)； IR (KBr) 3441, 3353， 1634 cm"1; Anal. Calcd for C27¾9F4N02: C， 68.20； H, 6.15； N， 2.95. Found: C， 67, 72； H, 6.31； , 2.86.
実施例 16
N— [2- (4—フノレオロフェェノレ） —2 ヒ ドロキシ— 1— [ [4— (トリフルォロメチ ノレ） フエニル] メチル] ェチル] -2, 2-ジメチルプロピオンアミ ド ·
1) N- [2- (4—フノレオロフ工ニル） 2—ォキソ 1— [ [4— (トリフノレオロメ チル) フェニル] メチル] エチル] - 2 , 2-ジメチ /レプロピオンァミ ド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 0. 89 g (78%) を結晶として得た。 rap 147— 150°C; XH- MR (CDC13， 200MHz) δ 1.17 (9H, s)， 3.08 (1H， dd, J = 5.2 Hz, 13.6 Hz), 3.35 (1H， dd, J = 6.2 Hz, 14.0 Hz), 5.74—5.84 (1H, m), 6.52 (1H, br d, J = 6.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.12-7.24 (2H， m), 7.47 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.94-8.04 (2H， m) ; IR (KBr) 3391, 1682， 1634 cm"1; Anal. Calcd for C21H21F4N02: C, 63.79; H, 5.35； N， 3.54. Found: C, 63.72； H， 5.21； N， 3.48.
2) N- [2- (4-フルオロフェニル) - 2 ヒ ドロキシ- 1 - [ [4— (トリフノレオ ロメチル） フエエル] メチル] ェチル] -2, 2 -ジメチルプロピオンアミ ド 実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 498m g (99%、 (I RS, 2 SR) 体/ (IRS, 2RS) 体 =3ノ 2) を結晶として得た。 mp 97-99°C; 'H-NMR (CDC13， 200MHz) δ 1.00 (9H, s), 2.69-3.08 (2H， m)， 3.83 (IH, br s)， 4.13 (1HX2/5, ddd, J = 3.6 Hz, 8.0 Hz, 15.8 Hz), 4.34-4.47 (IH X3/5, ra), 4.76 (1HX2/5, t, J = 4.0 Hz), 4.92 (1HX3/5, t, J = 3.2 Hz), 5.54 (1HX3/5, t, J = 7.0 Hz), 5.83 (1HX2/5, m), 6.95-7.12 (2H， m)， 7.17-7.25 (2H, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.47-7.59 (2H， m) ; IR (KBr) 3333， 1645 cm"1; Anal. Calcd for C21H23F4N02: C， 63.47； H， 5.83; N， 3.52. Found: C， 63.33; H, 5.74； N， 3.50.
実施例 17 . .
N - [2- (4—フルオロフェ -ル） —2-ヒ ドロキシ— 1— [ [4- (トリフノレオロメチ ノレ） フエ-ノレ] メチノレ] ェチノレ] -2， 3， 4 _トリメチノレベンズァミド
1) N - [2- (4—フルオロフェニル） — 2—ォキソ— 1— [ [4- (トリフルォロメ チル） フエニル] メチル] ェチル] -2， 3， 4-トリメチルベンズアミ ド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 0. 48 g (36%) を結晶として得た。 mp 141-143°C; -匪 R (CDC13, 200MHz) 8 2.08 (6H, s), 2.25 (3H, s), 3.14 (1H， dd, J = 7.2 Hz, 14.0 Hz), 3.36 (IH, dd， J = 6.2 Hz, 14.0 Hz), 6.07-6.18 (IH, m), 6.37 (IH, br d, J = 8. Hz), 6.80 (2H, s)， 7.18 (2H, t, J.= 8.4 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.01-8.11 (2H, m) ; IR (KBr) 3237, 1694, 1634 cm一1; Anal. Calcd for C26H23F4N02: C, 68.26； H, 5.07； N, 3.06. Found: C, 68.23; H， 5.25； N, 2.91.
2) N— [2- (4—フゾレオ口フエニル） —2-ヒ ドロキシ— 1— [ [4— (トリフノレオ 口メチル） フエニル] メチル] ェチル] - 2, 3, 4 -トリメチルベンズァミ ド 実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 325mg (92%、 （I RS, 2 SR) 体 (I RS, 2 RS) 体 =1/10) をアモルファスとして得た。
¾ -丽 R (CDC13， 200MHz) δ 1.86 (6Η, s)， 2.22 (3H， s)， 3.03 (1H， dd, J = 7.3 Hz, 13.9 Hz), 3.12 (1H， dd, J = 7.6 Hz, 13.4 Hz), 3.15-3.28 (IH, m)， 4.58 (1H， ddd, J = 3.5 Hz, 7.8 Hz, 15.8 Hz), 4.70 (1H， br s), 6.01 (1H， br d, J = 9.2 Hz), 6.73 (2H， s)， 6.94—7.13 (2H， m), 7.22—7.31 (2H， m), 7.45 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.58 (2H， d, J = 8.0 Hz); IR (KBr) 3268， 1620 cnf1; Anal. Calcd for C26H25F4N02: C， 67.96； H, 5.48； N, 3.05. Found: C， 67.80; H， 5.74； N, 3.04.
実施例 18
2—フノレオ口— N— [2- (4—フノレオロフェニル） -2 -ヒドロキシ -1- [ [4- (トリ フルォロメチノレ） フエ-ノレ] メチル] ェチル] ベンズァミ ド
1) 2-フルォ口- N- [2- (4—フノレオ口フエ-ノレ） —2—ォキソ— 1— [ [4 - (ト リフルォロメチル) フエ-ノレ] メチル] ェチル] ベンズァミ ド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 136mg (90%) を結晶として得た。 mp 109-111°C; ¾ - NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ 3.22 (1H， dd, J = 5.2 Hz, 13.6 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 6.2 Hz, 13.4 Hz), 5.98—6.11 (1H， m), 7.09-7.33 (6H, m)， 7.43-7.69 (4H, m), 7.97-8.11 (3H, m)； IR (KBr) 3439, 1686， 1655 cm—1; Anal. Calcd for C23H16F5N02: C， 63.74； H, 3.72; N, 3.23. Found: C, 63.56； H， 3.66; N, 3.40.
2) 2—フノレオ口— N_ [2_ (4—フルオロフェ-ノレ） -2—ヒ ドロキシ—1— [ [4一 (トリフルォロメチル) フエニル] メチル] ェチル] ベンズアミド
実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 367m g (68%、 (I RS, 2 SR) 体/ (IRS, 2R S) 体 =1ノ2) を結晶として得た。
mp 115-117°C; _NMR (CDC13， 200MHz) δ 3.00-3.22 (3H, m)， 4.42-4.58 (1H, m), 4.82 (1H, m)， 6.92—7.60 (12H, tn) ; IR (KBr) .3447, 3333， 1644 cm—1; Anal. Calcd for C23H18F5N02: 63.45； H， 4.17； N, 3.22. Found: C， 63.45； H, 4.22； N, 3.15.
実施例 19
4- t e r t—プチノレ— N_ [2— (4—フノレオロフェェノレ） -2 -ヒドロキシ— 1— [ [4 - ( トリフルォロメチノレ) フエェノレ] メチル] ェチノレ] ベンズアミ ド
1) 4- t e r t_プチノレ一 N— [2— (4—フノレオロフェニノレ） — 2—ォキソ— 1- [ [4 - (トリフルォロメチル) フエニル] メチル] ェチル] ベンズアミ ド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 1. 06 g (78%) を結晶として得た。 rap 58°C; 一 NMR (CDC13， 200ΜΗζ) δ 1.34 (9H， s)， 3.21 (1H, dd, J = 5.6 Hz, 14.0 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 14.0 Hz), 6.03 (1H， ddd, J = 4.8 Hz, 5.6 Hz, 6.6 Hz), 7.04-7.26 (5H, m)， 7.41-7.50 (4H, ra), 7.68—7.75 (2H， m), 7.97—8.08 (2H, m) ; IR (KBr) 3299, 1694 cm"1; Anal. Calcd for C27H25F4N02-0.1H20: C， 68.52； H， 5.37； . N, 2.96. Found: C, 68.33； H, 5.22； N， 2.92.
2) 4- t e r t—プチノレ— N— [2- (4—フノレオロフェニノレ） —2—ヒ ドロキシ— 1一 [ [4- (トリフルォロメチル） フエ-ル] メチノレ] ェチル] ベンズアミ ド 実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 0. 50 g (97%、 (I RS, 2 SR) 体/ (I RS, 2RS) 体 =3/ 2) をアモルファスとして得た。
-删 R (CDC13， 200MHz) δ 1.31 (9Η, s)， 2.90-2,95 (2HX3/5, tn), 3.14 (2HX 2/5, d, J = 7.4 Hz), 3.64 (1HX2/5, d， J = 3.4 Hz) , 3.83 (1HX3/5, d, J = 3.4 Hz), 4.37 (2HX2/5, ddd, J = 3.2 Hz, 7.2 Hz, 15.6 Hz), 4.53-4.68 (1H X3/5, m), 4.83 (1HX2/5, t， J = 4.0 Hz), 5.06 (1HX3/5, t, J = 6.6 Hz), 6.13 (1HX3/5, d, J = 8.2 Hz), 6.37 (1HX2/5, d, J = 8.4 Hz), 6.92 - 7.13 (2¾ m)， 7.21-7.32 (2H， m), 7.36-7.59 (8H， m)； IR (KBr) 3301, 1620 cm'1; Anal. Calcd for C27H27F4N02-0.2¾0： C, 67.97； H, 5.79; N, 2.94. Found: C, 67.97； H, 5.80； N, 2.89.
実施例 20
N - [2— (4—フノレオ口フエ-ノレ） —2—ヒ ドロキシ— 1— [ [4— (トリフルォロメチ ノレ） フエ二ル] .メチル] ェチル ] -4-フエニルベンズアミ ド
1 ) N— [2- (4—フルオロフ: ·ニル） — 2—ォキソ— 1— [ [4 - (トリフルォロメ チル） フェニル] メチル] ェチル] -4-フエ-ルベンズアミ ド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 1. 24 g (88%) を結晶として得た。 rap 169°C; -應 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 3.24 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 14.0 Hz), 3.52 (1H， dd, J = 6.4 Hz, 14.0 Hz) , 6.04 (1H, ddd, J = 4.6 Hz, 5.2 Hz, 6.4 Hz), 7.07-7.25 (5H, m), 7.38-7.52 (5H, m), 7.58-7.72 (4H, m)， 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99-8.10 (2H, ra)； IR (KBr) 3291, 1688, 1645 cm"1; Anal. Calcd for C29H21F4N02: C, 70.87； H, 4.31; N, 2.85. Found: C, 70.89; H, 4.23； N, 2.86.
2) N - [2— (4—フノレオロフェニノレ） -2 -ヒ ドロキシ— 1- [ [4 - (トリフノレオ ロメチル） フエ-ル] メチル] ェチル] -4-フエ-ルペンズアミ ド
実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 0. 49 g (96%、 (IRS, 2 SR) 体 Z (1RS， 2RS) 体 =3Z2) を結晶として得た。 mp 178- 185。C; ¾ - NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.93-3.00 (2HX3/5, m), 3.17 (2HX 2/5， d, J = 7.6 Hz), 3.36 (1HX2/5, d, J = 4.4 Hz), 3.63 (1HX3/5, d, J = 3.2 Hz), 4.35-4.52 (1HX2/5, m), 4.55-4.71 (1HX3/5, m)， 4.87 (1HX2/5, t, J = 3.9 Hz), 5.11 (1HX3/5, t, J = 3.6 Hz), 6.17 (1HX3/5, d, J = 8.6 Hz), 6.42 (1HX2/5, d, J = 8.0 Hz), 6.95-7.13 (2H， m), 7.24-7.68 (15H, m)； IR (KBr) 3304, 1634 cm"1; Anal. Calcd for C29H23F4N02: C, 70.58； H, 4.70； N, 2,84.· Found: C, 70.53； H, 4.72； N, 2.72.
実施例 21
N- [2- (4—フルオロフェェノレ） -2—ヒ ドロキシ— 1一 [ [4- (トリフノレオロメチ ル） フエ-ル] メチル] ェチル] -3-ピリジンカルボキサミド
1 ) N— [2— (4-フルオロフェニル) - 2_ォキソ -1- [ [4— (トリフノレオロメ チル） フエニル] メチル] ェチル] -3-ピリジンカルボキサミ ド
実施例 1の 4) と同様にして、 目的物 74 g (62%) を結晶として得た。 mp 137-138°C; ¾-NMR (CDC13, 200MHz) δ 3.23 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 13.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 14.0 Hz), 5.98—6.07 (1H， m), 7.06-7.26 (5H, m),
7.37-7.43 (1H, m), 7.47 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.98-8.11 (3H， m)， 8.76 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 4.8 Hz), 9.00 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 2.2 Hz); IR (KBr) 3287, 1694, 1661 cm"1; Anal. Calcd for C2ZH16F4N202： C， 63.46； H， 3.87; N, 6.73. Found: C, 63.19； H， 4.03； N， 6.68.
2) N— [2— (4—フゾレオ口フエ二ノレ） _2—ヒ ドロキシ _1_ [ [4一 （トリフスレオ 口メチル） フ -ル] メチル] ェチル] - 3 -ピリジンカルボキサミ ド
実施例 1の 5) と同様にして、 目的物 0. 43 g (86%、 (I RS, 2 SR) 体 Z (I RS, 2RS) 体 =5Z2) を結晶として得た。
mp 160- 165°C; ¾ -丽 R (CDC13， 200MHz) 5 2.95 (2HX5/7, br s)， 3.10 (1HX2/7, br s)， 3.16 (2HX2/7, d, J = 7.0 Hz), 3.35 (1HX5/7, br s)， 4.43-4.75 (1H， m), 4.86 (1HX2/7, br s), 5.10 (1HX5/7, br s), 6.25 (1HX5/7, br d, J =
8.6 Hz), 6.48 (1HX2/7, br d, J = 8.8 Hz) , 6.95—7.16 (2H, ra), 7.21-7.62 (7H， ra), 7.87-7.95 (1H， m), 8.66-8.80 (2H, ra)； IR (KBr) 3324, 3142， 1644 era一1; Anal. Calcd for C22H18F4N202： C, 63.16； H, 4.34； N, 6.70. Found: C, 62.97； H, 4.24； N, 6.51.
実施例 22
N - (2- (4-フルオロフェ -ル） -2-ヒドロキシ— 1- ( (4- (トリフルォロメチ ル） フエ-ル） メチル） ェチル） - 4-ォキソ -4 H-ピラン- 2-力ルポキサミ ド および
N- (2- (4—フノレオロフェエル） —2—ヒ ドロキシ 1_ ( (4- (トリフルォロメチ ル） フエニル） メチル） ェチル） -4 -ヒドロキシテトラヒドロ- 2H-ピラン- 2 - カルボキサミド
1) 1— (4—フノレオロフェニル） 1—ォキソ 3— (4— (トリフルォロメチル） フエエル） -2-プロピルアミン塩酸塩 （60 Omg, 1. 73ミリモル） と 4-ォ キソ- 4H-ピラン _2_カルボン酸 （266mg, 1. 90ミリモル） の N， N-ジ メチルホルムァミ ド （.10 m 1 ) 溶液に 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピ ル） カルポジィミ ド■塩酸塩 (496mg, 2. 59ミリモル） と 1-ヒドロキシ- 1 H -べンゾトリァゾール （396mg, 2. 59ミリモル） と 1， 8-ジァザビシ クロ [5. 4. 0] -7-ゥンデセン （0. 28m l， 1. 90ミリモル） をカ卩えて 終夜攪拌した。反応液に 1規定塩酸水溶液（10m l) と水（100ml)を加え、 酢酸ェチル （ 50 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル一へ キサンから再結晶させて、 N- (2- (4-フルオロフェ -ル） - 2_ォキソ _1_ ( (4 ― (トリフルォロメチル) フエニル) メチル） ェチル） - 4-ォキソ -4 H-ピラン- 2-カルポキサミド （57 Omg， 76 %) を得た。
mp 115- 116°C
IRv raax^cm""1-- 1661, 1620, 1597, 1510, 1412.
Anal. Calcd for C22H15F4N04 · 0.1H20: C, 60.72； H, 3.52； N, 3.22
Found: C, 60.60; H, 3.55； N, 3.24.
¾-NMR (CDC13) S : 3.23 (1H, dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 14.0,
5.2 Hz), 5.93 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 5.8, 2.6 Hz), 7.07 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.26 (2H， ra)， 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 7.77 (1H， d， J = 6.0 Hz), 7.92-8.06 (2H, m).
2) N - (2- (4-フルオロフェニル) —2—ォキソ -1— ( (4- (トリフノレオロメ チル)フエニル)メチル)ェチル） -4-ォキソ -4H-ピラン -2-力ルポキサミ ド (4 0 Omg, 0. 92ミリモル） のメタノール （3 Om 1 ) 溶液に塩化マンガン （ I I) (232mg, 1. 85ミリモル） を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液に 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （70mg, 1. 85ミリモル） を加え、 1時間 攪拌した。 反応液を 1規定塩酸 （30ml) に注ぎ、 酢酸ェチル (5 Om 1 X 2) で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で 精製し、高極性のフラクションを集めて濃縮し、得られた粗結晶をへキサンで洗浄 して、 N— (2- (4-フルオロフェュル） -2-ヒドロキシ- 1— ( (4- (トリフルォ ロメチノレ） フエニル） メチノレ） ェチル) -4-ォキソ -4 H-ピラン- 2-カルボキサミ ド （ （1RS， 2 SR) 体： （1 RS, 2 R S) 体 = 3 : 2, 1 39 m g， 35%) を得た。
IR raax^cm"1: 1659, 1607, 1512, 1416.
Anal. Calcd for C22H17F4N04 - 0.1¾0： C, 60.44； H， 3.97; N， 3.20
Found: C, 61.24； H, 3.93； N, 3.03.
^-NMR (CDC13) δ.： 2.60-2.82 (1H， m), 2.90-2.96 (1H， m), 3.04—3.20 (1H, m)， 4.40-4.70 (1H, in), 4.78-4.84 (2/5H, m), 5.02-5.10 (3/5H, m), 6.36-6.42 (1H, m), 6.70-7.80 (11H, m).
また同時に低極性のフラクションを集めて濃縮し、 N- (2- (4-フルオロフェ ニル) - 2-ヒドロキシ- 1- ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル) メチル） ェ チル） -4 -ヒドロキシテトラヒ ドロ _ 2 H -ピラン- 2-カルポキサミド （ （1RS, 2 SR) 体： （1RS， 2RS) 体 = 7 : 3， 139 m g , 35%) をァモルフ了 スとして得た。
IRv max^cm—1: 1645, 1510.
Anal. Calcd for C22H23F4N04: C, 59.86； H, 5.25; N, 3.17
Found: C, 60.02; H, 5.01; N, 3.04.
-画 R (CDC13) δ： 1.70-2.00 (3H, m), 2.70-3.40 (3H， m)， 3.70—4.60 (4H， m), 4.68-4.78 (0.3H， m) , 4.92-5.04 (0.7H， m) , 6.00 (0.3H, d, J = 4.8 Hz)， 6.05 (0.7H, d， J = 4.6 Hz) , 4.58—6.70 (0.7H, m)， 6.76—6.90 (0.3H， m), 6.95—7.60 (8H, ra).
実施例 23
4—フノレオ口— N— [2- (4—フノレオロフェニノレ） —2—ヒ ドロキシ— 1— [ [4— (トリ フルォロメチノレ） フエ二ノレ] メチノレ] ェチノレ] ベンゼンスルホンアミ ド
1) 4—フノレオ口— N— [2- (4—フノレオ口フエ-ル） 2—ォキソ 1— [ [4— (ト リフノレオロメチノレ） フエニル] メチル] ェチゾレ] ベンゼンスルホンアミ ド
2 - （4—フ/レオ口フエニル） 2—ォキソ— 1— [ [4- (トリフノレオロメチル） フ ェニル] メチル] ェチルァミン '塩酸塩 1. 0 g (2. 88ミリモル） の N， N- ジメチルホルムアミ ド 1 Om 1 '溶液に 4_フルォロベンゼンスルホニルクロリ ド 0. 84 g (4. 32ミリモル） と 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] - 7-ゥンデ セン 1. 3m l (8. 64ミリモル） を加え 4時間撹拌した。 反応液を齚酸ェチル で抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して目的物 1. 02 g (76%) を結晶として得た。
mp 209-210°C; ^-NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.96 (1H， .dd， J =6.6 Hz, 14.0 Hz), 3.20 (1H, dd, J =5.6 Hz, 14.6 Hz), 5.05-5.18 (1H, m), 5.62 (1H, br d, J =6.4 Hz) , 7.00 (2H, t, J =8.6 Hz) , 7.04-7.20 (4H， m) , 7.45 (2H, d, J =8.0 Hz)， 7.65-7.72 (2H, m), 7.77-7.84 (2H, m) ; IR (KBr) 3229, 1676, 1595 cm—1; Anal. ■ Calcd for C22H16F5N03S : . C， 56.29; H， 3.44； N, 2.98. Found: C, 56.15; H， 3.46； N, 3.26.
2) 4 -フルォロ- N- [2 - (4-フノレオロフェニル) - 2 -ヒ ドロキシ -1— [ [4- (トリフルォロメチノレ） フエエル] メチル] ェチノレ] ベンゼンスノレホンアミ ド 4—フノレオ口— N— [2- (4—フルォロフエ-ノレ） 2—ォキソ -1— [ [4— (ト リフ ルォロメチル) フエニル] メチル]ェチル]ベンゼンスルホンァミ ド 0. 5 g (1. 07ミリモル） のメタノール 5 m 1溶液に永冷下で水素化ホゥ素ナトリウム 45 m g (1. 19ミリモル） を加え 1時間撹拌した。 反応溶液に 1N塩酸を加えた後室 温で 10分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で 順次洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン =1/2) により精製して目的 物 0. 45 g (89%、 異性体の 1/3混合物） を結晶として得た。
即 141-161°C; XH-NMR (CDC13， 200 Ηζ) δ 2.30 (3/4H, d, J =3.4 Hz) , 2.52-2.79 (6/4H, m), 3.13 (3/4H, dd, J =7.0 Hz, 14.0 Hz), 3.59 (1H, ddd, J =3.6 Hz, 7.4 Hz, 15.8 Hz), 4.75-4.83 (7/4H, m), 5.08-5； 13 (1/4H, ra), 6.83-7.00 (4H, m) , 7.04-7.22 (4H, ra)， 7.29-7.49 (4H， ra)； IR (KBr) 3482, 3293 cm 1 実施例 24
1， 1 -ジメチルェチル （ 1 R S, 2 R S) -2- (4-フルオロフェニル） -2 -ヒ ド 口キシ- I- ( (4- (トリフノレオロメチル) フエ-ノレ） メチノレ） ェチルカルバメー 卜
1) 4， -フルォロアセトフエノン （57. 8 g, 0. 307モノレ） とエタノー ノレ （ 1 m 1 ) の炭酸ジェチル（300m l)溶液に水素化ナトリウム （24. 5 g, 60 %油性， 0. 63モル) · を少しずつ加えた。 徐々に発熱するので、 氷冷し、 そ の後室温で 2時間攪拌した。 反応液に 6規定塩酸を加えタエンチし、 水 （ 300 m
1) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =50 : 1-5 : 1) で精製し、 3- (4-フルオロフェ -ル） -3-ォキ ソプロピオン酸ェチル （71. 2 g , 89%) を得た。
IR V maxKBrcm_1: 1744, 1696， 1431, 1325, 1202， 1132, 1069, 1017/ 853.
¾-NMR (CDC13) 8 1.28 (3Η X 0.62, t, J = 7.8 Hz), 1.37 (3H X 0.38， t, J = 7.8 Hz), 4.04 (2H X 0.62, s)， 4.25 (2H X 0.62， q, J = 7.8 Hz), 4.31 (2H X 0.38, q, J = 7.8 Hz), 5.75 (1H X 0.38， s)， 7.28 (1H X 0.62, s), 7.70 (2H X 0.38, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (2H X 0.62, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (2H X 0.38， d， J = 8.0 Hz)， 8.08 (2H X 0.62, d， J = 8.0 Hz) .
2) 3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （34. 7 g, 1 1 5. 5ミリモル） のァセトニトリル (300ml) 溶液に 4—トリフルォロメ チルベンジルブ口ミ ド （27. 6 g, 1 15. 5ミリモル） および炭酸力リウム （3 1. 9 g， 231ミリモル） を加え、室温にて 4時間攪拌した。 反応液を水 （1 L) で希釈し、 酢酸ェチル (50 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和贪塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物にへキサンを加 え、 析出した結晶をへキサンで洗浄して、 3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソ -2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエエル） メチル） プロピオン酸ェチル （3 1 g , 76%) を得た。
rap 56-57°C
IR maxKBrcm_1: 1738, 1688, 1618， 1599， 1508.
Anal. Calcd for C19H16F403: C， 61.96; H， 4.38
Found: C， 61.90; H, 4.43.
¾一匪 R (CDC13) δ : 1.16 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.38 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.58 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.04-7.20 (2H， m), 7.35 (2H, d， Jコ 8.0 Hz) , 7.52 (2H， d， J = 8.0 Hz) , 7.92-8.08 (2H, m) .
3) 3 - (4-フルオロフェエル） -3-ォキソ -2- ( (4- (トリフルォロメチル) フエエル） メチル） プロピオン酸ェチル （6 g， 16. 3ミリモル） のメタノール (10 Om 1 ) 溶液に氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （64 Omg， 16. 9ミ リモル） を加え、 20分攪拌した。 反応液を 1規定塩酸 （50m l) に注ぎ、 酢酸 ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 （2RS， 3 SR) - 3 - (4-フルオロフェエル) —3-ヒ ドロキシ—2— ( (4- (トリフルォロメチル） フエ ニル） メチル） プロピオン酸ェチル（ 5. 1 g， 84%) を無色油状物として得た。 IR max^cm"1: 1728, 1607， 1510.
Anal. Calcd for C19H18F403: C, 61.62； H, 4.90
Found: C, 61.52; H， 4.88.
—雇 R (CDCI3) δ : 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.70-3.10 (3H， m)， 3.13 (1H, d, J = 6.2 Hz) , 3.99 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.76-4.86 (1H, m), 6.98-7.16 (2H, m), 7.20-7.40 (4H， m), 7.52 (2H, d， J = 8.0 Hz).
4) (2 R S, 3 SR) —3- (4—フルオロフェニル） —3 -ヒ ドロキシ— 2— ( (4 - （トリフクレオロメチル） フエニル) メチル) プロピオン酸ェチル (4. 85 g, 13. 1ミリモル） のメタノール （20ml ) 溶液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶 液 （ 13. lm l , 1 3. 1ミリモル） を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を 減圧留去後、 1規定塩酸 (50ml) で希釈し、 酢酸ェチル （100ml X 2) で 抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧留去し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 （2RS， 3 SR) - 3 - (4-フルオロフェニル） -3 -ヒドロキシ- 2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエ ニル） メチル） プロピオン酸 （3. 8 g， 84%) を得た。
rap 136-139。C; ー删 R (CDC13， 200M Hz) δ 2.75 (1H, dd, J = 5.8 Hz, 13.4 Hz), 2.95 (1H， dd, J = 9.2 Hz, 13.2 Hz), 3.08 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.82 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 5.3 Hz, 8.8 Hz)； IR (KBr)3351, 3500-2400, 1713cm一1; Anal. Calcd for C17H14F403: C, 59.65; H, 4.12. Found: C， 59.52； H， 4.17.
5) (2RS, 3 SR) — 3— (4—フノレオロフェ ^ノレ） _3—ヒドロキシ— 2— ( (4 - (トリフルォロメチル） フエエル） メチル） プロピオン酸 （3. 75 g, 1 1. 0ミリモル） のテトラヒ ドロフラン （70m l) 溶液にジフエ二ルホスホリルアジ ド （2. 6m 1， 12. 1ミリモル） およびトリェチルァミン （2. 30ml , 1 6. 4ミリモル） を加えて 3時間加熱還流した。 反応液を水 （300ml,) で希釈 し、 酢酸ェチル （20 Ora l X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1-1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキ サンから再結晶させて、 （4RS， 5 R S) -5- (4-フルオロフェ-ル） -4- ( (4 -(トリフルォロメチル）フエニル）メチノレ）- 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン（3. 28 g， 88 %) を得た。
mp 83 - 84°C
IRv ma ^cm"1: 1755, 1609, 1514, 1420, 1387.
Anal. Calcd for C17H13F4N02 ·· C， 60.18; H, 3.86； N， 4.13
Found: C， 60.08； H, 3.56； N, 4.10.
XH-NMR (CDC13) δ： 2.90-3.16 (2H， ra), 3.95 (1H， dd, J = 12.8,. 6.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 6.2 Hz), 5.73 (1H, brs), 7.00—7.12 (2H, ra), 7.12-7.40 (4H, m)， 2/00532
7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz).
6) (4RS, 5RS) -5— ( 4—フノレオロフェニル） —4- ( (4- (トリフルォ ロメチノレ） フエニル） メチル） -1 , 3-ォキサゾリジン- 2-オン （3. 19 g, 9. 41ミリモル） のァセト-トリル （30ml) 溶液に二炭酸ジ- t -プチル （ 2. 4 6 g, 1 1. 29ミ.リモル） および 4-ジメチルァミノピリジン （1 14mg, 0. 94ミリモ /レ） を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液を水 （100m l ) で希釈 し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 (4 R S, 5 R S) -5- (4—フルオロフェエル） —2—ォキソ—4— ( (4— (トリフ ルォロメチル） フエエル） メチル) -1, 3 -ォキサゾリジン- 3 -カルボン酸 1， 1 -ジメチルェチル. (3. 84 g , 93 %) を得た。
mp 126 - 127。C
IRv max^cm"1: 1817, 1724, 1514， 1325.
Anal. Calcd for C22H21F4N04: C, 60.14; H, 4.82； N, 3.19 ·
Found: C, 60.05; H, 5.12; N, 3.11.
ー删 R (CDC13) δ : 1.58 (9H, s)， 3.01 (1H, dd, J = 13.2, 9.8 Hz), 3.51 (1H, dd， J = 13.2, 3.6 Hz), 4,26-4.38 (1H， m), 5.13 (1H, d， J = 2.6 Hz), 6.80二 7, 04 (4H, m) , 7.3.8 (2H， d, J = 8.ひ Hz) , 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz) . .
7) (4 R S, 5 R S) -5- (4—フノレオ口フエ-ノレ） 一 2—ォキソ—4一 ( (4一 (トリフノレオロメチル） フエニル) メチノレ） - 1， 3 -ォキサゾリジン- 3 -力ルボン 酸 1， 1-ジメチルェチル （3. 7 g, 8. 42ミリモル） のメタノーノレ （2 Om 1 )溶液に水酸化ナトリウム （0. 40 g， 10. 10ミリモル） のメタノール（ 2 Oml) 溶液を氷冷下、 徐々に加えた。 反応液を 1時間攪袢後、 1規定塩酸 ( 1 5 m 1 ) および水 (100ml) で希釈し、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で 精製し、酢酸ェチル—へキサンから再結晶させて、表題化合物（2. 24 g, 64 %) を得た。
mp 95 - 96°C IRv max^crn-1: 1688, 1510.
Anal. Calcd for C21H23F4N03: C, 61.01； H, 5.61; N, 3.39
Found: C， 60.92； H, 5.55; N， 3.28.
¾-NMR (CDC13) S : 1.31 (9H， s)， 2.80-3.10 (3H, m), 3.80—4.02 (1H, m), 4.62-4.80 (2H, m), 6.96-7.10 (2H， m)， 7.22-7.40 (4H, ra), 7.55 (2H, d， J = 8.2 Hz). 実施例 25
2 - （ェチルォキシ） - N- ( (I RS, 2 R S) -2- (4-フルオロフェニル) - 2 - ヒドロキシ -1- ( (4- (トリフルォロメチノレ） フエ二ノレ） メチル） ェチル) -1- ナフタレンカルボキサミ ド
1) 1_ (4 フノレオ口フエ-ノレ） — 1—ォキソ—3— (4— (トリフノレオロメチノレ） フエ-ル） - 2-プロピルアミン塩酸塩 （60 Omg， . 1. 73ミ リモル） と 2-ェ チルォキシ -1-ナフタレン力ノレボン酸 （41 lmg， 1. 90ミリモル） の N， N -ジメチルホルムァミ ド (10m l ) 溶液に 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノブ 口ピル） カルボジイミド 塩酸塩 (496mg, 2. 59ミリモル） と 1 -ヒド キシ- 1 H -べンゾトリアゾーノレ (396mg, 2. 59ミ リモル） と 1 , 8—ジァ ザビシクロ [5. 4. 0] -7-ゥンデセン （◦. 28m l , 1. 90ミ リモノレ） を 加えて終夜攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （ 10 m 1.) と水 （ 100 m 1 ) を加え、酢酸ェチル （ 5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去し、 酢酸ェチル一へキサンから再結晶させて、 2- (ェチノレオキシ） -N- (2- (4-フ ルォロフエ-ル） —2—ォキソ _1_ ( (4— (トリフノレオロメチノレ） フエ-ノレ） メチ ■ ル） ェチル） -1-ナフタレンカルボキサミド （670mg， 76%) を得た。 mp 188-189°C
IRv raax^cm"1: 1688， 1634, 1597, 1508, 1325.
Anal. Calcd for C29H23F4N03: C, 68.36; H, 4.55； N, 2.75
Found: C， 68.25； H， 4.58； N, 2.76.
-層 R (CDC13) δ： 1, 24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.20 (1H， dd, J = 14.0， 6.4 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 14.0, 6.4 Hz), 4.13 (2H, q, Jこ 7.0 Hz), 6.23 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.96 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.10-7.56 (9H， m), 7.60-7.80 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.04—8.18 (2H， m).
2) 2- (ェチルォキシ） -N- (2- (4-フルオロフェニル） - 2-ォキソ - 1- ( (4 - （トリフルォロメチル） フエニル) メチル) ェチル） - 1 -ナフタレンカルボキサ ミ ド （400mg， 0. 79ミリモル） のメタノール （30m l) 溶液に塩化マン ガン （I I) (1 98mg， 1. 57ミリモル） を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（30mg， 0. 79ミリモル） を加え、 1時間攪拌した。 反応液を 1規定塩酸 （30m l) に注ぎ、 酢酸ェチル （50ml X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムグロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル = 2 : 1- 1 : 1) で精製し、 酢酸ェチル一へキサンから再結晶さ せて、 表題化合物 （227mg， 57%) を得た。
rap 186-187°C
IR max^cm"1: 1639, 1512, 1242, 1165.
Anal. Calcd for C29H25F4N03: C， 68.09； H, 4.93； N, 2.74
Found: C， 68.04； H， 4.79； N， 2.85.
— NMR (CDC13) δ： 1.37 (3H, t, 6.8 Hz), 2.84-3.28 (2H， m), 3.34 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.08-4： 26 (2H, m) , 4.60-4.84 (2H, m)， 6.15 (1H, . d, J = 8.6 Hz), 6,96—7.16 (3H， m), 7.20 - 7.50 (7H， m), 7.58 (2H， d, J = 8.4 Hz) , 7.76 (2H, dd, J = 18.2， 9.2 Hz) .
実施例 26
N- ( (I RS, 2RS) -2- (4—フノレオロフェニル） —2 ヒ ドロキシ— 1— ( (4 - （トリフルォロメチル） フエニル） メチル) ェチル） -1-ナフタレンカルボキサ ミ ド、
1) 1 , 1-ジメチルェチノレ ( 1 R S, 2 R S) -2- (4-フルオロフェニル) - 2-ヒドロキシ- 1- ( (4- (トリフノレオロメチル） フエ-ル） メチル） ェチルカル バメート （2. l g, 5. 08ミリモル） のェタノール （25ml) 溶液に 20 % 塩化水素エタノール溶液 （25ml) を加えて 1時間加熱還流した。 反応液を減圧 留去し、 残留物をジェチルエーテルで洗浄して、 （1RS， 2RS) - 1- (4-フ ノレオロフェニル） —1—ヒドロキシ— 3— (4— (トリフルォロメチノレ） フエ二ノレ） - 2-プロピルアミン塩酸塩 （1. 7 g, 96%) を得た。
rap 166-167°C
IRv max^cm"1 1605， 1514， 1497.
Anal. Calcd for C16H16C1F4N0: C， 54.11； H， 4.71； N， 3.94
Found: C， 54.10； H, 4.62； N, 3.83.
¾ -薩 R (CD30D) δ： 2.98 (2H， d, J = 7.4 Hz), 3.60-3.78 (1H， m)， 4.63 (1H, d， J = 6.2 Hz) , 7.04-7.16 (2H, m), 7.36-7.50 (4H， m)， 7.61 (2H， d， J = 8.4 Hz). 2) (I RS, 2 R S) —1— (4—フノレオロフェニノレ） 一 1—ヒ ドロキシ— 3— (4 - (トリフ /レオロメチノレ) フエニル） -2-プロピルアミン塩酸塩 (15 Omg, 0. 43ミリモノレ） の酢酸ェチル（5ml)溶液に 1-ナフトイルクロリ ド（ 97 m g， 0. 64ミリモル） および飽和重曹水 （5m l) を加えて室温で終夜攪拌した。 反 応液を水 （50ml) で希釈し、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液 を飽和贪塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1— 1 ： 1) で 精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物（145mg, 72%) を得た。
m 134- 135°C ·
IRv maxKBrcra_1： 1634, 1510.
Anal. Calcd for C27H21F4N02: C， 69.37; H, 4.53； N, 3.00
Found: C, 69.08; H, 4.80； N, 3.01.
• ¾- MR (CDCI3) δ : 3.18—3.30 (3H, m), 4.54-4.72 (1H， m), 4.92 (1H， brs), 6.20 (1H， d, J = 8.8 Hz), 6.96-7.14 (2H， ra)， 7.16-7.70 (11H， ra) , 7.78-7.90 (2H, m).
実施例 27
N - ( (I RS, 2RS) - 2— (4—フルオロフェュル） — 2—ヒドロキシ— 1— ( (4 - ( トリフスレオロメチノレ) フエニル) メチノレ) ェチノレ） -4 - (トリフルォロメチノレ) ベンズァミド
(1RS， 2RS) -1- (4—フノレオロフェュノレ） — 1—ヒドロキシ—3— (4— (ト リフルォロメチル） フエ-ル） -2-プロピルアミン塩酸塩 （15 Omg， 0. 43 ミリモル） の酢酸ェチル（5m l )溶液に 4-トリフルォロベンゾイルクロリ ド（ 9 6mg, 0. 64ミリモル） および飽和重曹水 （5m l ) を加えて室温で終夜攪拌 した。反応液を水（5 0m l )で希釈し、酢酸ェチル（5 0m l X 2)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精 製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物（1 2 9mg， 6 2%) を得た。
mp 162- 163°C
IRv max^cra"1: 1653, 1508， 1329.
Anal. Calcd for C24H18F7N02: C， 59.39; H， 3.74； N, 2.89
Found: C， 59.20； H， 4.01； N, 2.91.
¾-NMR (CDC13) δ： .3.18-3.30 (3H， ra), 4.54-4.72 (1H, m) , 4.92 (1H， brs)， 6.2Q (1H, d, J = 8.8 Hz) , 6.96-7.1.4 (2H， m)， 7.16-7.70 (11H, m), 7.78-7.90 (2H， m).
実施例 2 8
1 , 1—ジメチノレエチノレ （ 1 R S, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニル） —2—ヒ ド ロキシ -1 - ( (4- (トリフルォロメチル) フエ-ノレ） メチル) ェチルカルバメー 卜
1) 3 (4—フルオロフェニル） - 3 _ォキソ - 2- ( (4- (トリフノレオロメチノレ） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （2 0. 8 g, 5 6. 5ミリモル） のメタ ノ一ノレ (5 0 0m l )溶液に塩化マンガン ( I I ) ( 1 4. 2 g, 1 1 3 ミ リモル) を加え、 室温で 3 0分攪拌した。 反応液に氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （4.
28 g, 1 1 3ミリモル） を加え、 20分攪拌した。 反応液を 1規定塩酸 (30 0 m 1 ) に注ぎ、 酢酸ェチル （5 0 0m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 （2 R
S, 3 R S) -3 - (4 -フルオロフェニル) - 3 -ヒ ドロキシ— 2— ( (4- (トリフル ォロメチル） フエ-ル） メチル） プロピオン酸ェチル （1 1. l g, 5 3%) を無 色油状物として得た。 IRv maxKBrcm_1: 1726， 1618, 1607, 1510.
Anal. Calcd for C19H18F403: C， 61.62； H, 4.90
Found: C, 61.62； H， 5.06.
ー歷 R (CDC13) δ： 0.91 (3H， t， J = 7.0 Hz), 2.88—3.10 (4H, m)， 3.88 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.98—5.06 (1H, m), 6.96—7.12 (2H， m), 7.20 (2H， d, J = 8.0 Hz) ,
7.30-7.44 (2H, m)， 7.49 (2H， d, J = 8.0 Hz).
2) (2RS, 3 R S) - 3— (4—フノレオロフェニノレ） _3—ヒ ドロキシ -2— ( (4 - (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （1 1. O g, 29. 7ミリモル） のメタノール （90ml) 溶液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶 液 （59. 6 m 1， 59. 6ミリモル） を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を 減圧留去後、 1規定塩酸 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 200 m 1 X 2 ) で抽出した。抽出液を水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後減圧留去し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 （2RS， 3RS) -3- (4一フルオロフェニノレ） -3—ヒ ドロキシ— 2- ( (4- (トリフノレオロメチズレ） フエ -ル） メチル） プロピオン酸 （8. 6 g, 85%) を得た。
mp 111- 112°C
IRv max^cra"1: 1713, 1607, 1512.
Anal. Calcd for C17H1403F4： C, 59.65; H, 4.12
Found: C, 59.65； H, 4.07.
一 NMR (CDCI3) δ： 2.08 (1H, s), 2.94-3.20 (3H， m)， 5.04-5.10 (1H， m), 6.98-7.12 (2H, m)， 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7. 2 (2H， m)， 7.48 (2H, d， J = 8.0 Hz).
3) (2 R S, 3 R S) —3— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 3-ヒ ドロキシ— 2— ( (4 - (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸 （4. 30 g, 12. 6ミリモル） のテトラヒ ドロフラン （8 Om 1 ) 溶液にジブェニルホスホリルアジ ド （3. Oml , 13. 8ミ リモル） およびトリェチルァミン （2. 63m l , 1
8. 8ミリモル） を加えて 4時間加熱還流した。 反応液を水 （300ml) で希釈 し、 酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和贪塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1— 1 : 1) で精製し、 酢酸ェチル一へキ サンから再結晶させて、 （4RS, 5 S R) -5- (4-フルオロフェ-ル） -4- ( (4 - (トリフルォロメチル）フエエル）メチル） _1， 3-ォキサゾリジン- 2_オン（3. 55 g , 83 %) を得た。
mp 154- 155°C
IRv max^cra"1: 1755, 1611, 1514， 1235.
Anal. Calcd for C17H13F4N02: C， 60.18; H， 3.86; N, 4.13
Found: C， 60.20; H, 3.80; N, 4.21.
¾ -蓮 R (CDC13) δ： 2.20-2.44 (2H， m), 4.26 (IH, q, J = 8.0 Hz) , 5.25 (IH, brs), 5.79 (IH, d, J = 8.0 Hz) , 7.06-7.20 (4H, m), 7.28-7.40 (2H， m), 7.54 (2H， d, J = 8.0 Hz) .
4) (4RS, 5 S R) -5— (4—フノレオロフェニノレ） -4_ ( (4— (トリフノレオ ロメチル） フエニル) メチル) - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン (3. 50 g , 1 0. 32ミ リモル） のァセトニトリル（30m l)溶液に二炭酸ジ- t -プチル ( 2. 70 g, 12. 39ミリモル） および 4-ジメチルァミノピリジン （126mg, 1. 03ミリモル） を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液を水 （100m l) で 希釈し、酢酸ェチル (10 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶.させ て、 （4RS, 5 SR) -5- (4—フルオロフェニル） -2-ォキソ—4- ( (4— (ト Vフルォロメチル）フヱニル）メチノレ） - 1 , 3-ォキサゾリジン- 3-カルボン酸 1 , 1-ジメチルェチル （4. 09 g, 90%) を得た。
mp 155- 156°C
IR maxKBrcm^: 1821， 1724, 1514, 1360.
Anal. Calcd for C22H21F4N04: C， 60.14； H， 4.82； N, 3.19
Found: C， 60.16; H, 4.84； N， 3.25.
^-NMR (CDCI3) δ 1.48 (9H, s), 2.61 (IH, dd, J = 14.2， 8.4 Hz), 2.91 (IH, dd， J = 14.2, 5.2 Hz), 4.80 (1H， dd, J = 8.4, 7.0 Hz), 5.68 (IH, d, J = 7.0 Hz), 6.82 (2H， d, J = 8.0 Hz) , 6.92-7.06 (2H, m)， 7.10-7.24 (2H， ra), 7.36 (2H， d, J = 8.0 Hz) . 5) (4RS， 5 S R) 一 5 - (4-フルオロフェニル) - 2_ォキソ -4 - ( (4一 (トリフルォロメチル） フエ-ル） メチル） -1, 3-ォキサゾリジン- 3-カルポン 酸 1， 1-ジメチノレエチノレ （4. 0 g, 9. 10ミ リモノレ） のメタノール （22m 1 )溶液に水酸化ナトリウム （0. 44 g, 10. 92ミリモル） のメタノール（ 2 2 ml) 溶液を氷冷下、 徐々に加えた。 反応液を 3時間攪拌後、 1規定塩酸 (12 m 1 ) および水 (100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 10◦ m 1 X 2 ) で抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で 精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物（2. 90 g, 77%) を得た。
rap 158- 159°C
IRv max^cm"1: 3358, 1682, 1532， 1514.
Anal. Calcd for C21H23F4N03: C, 61.01； H， 5.61； N, 3.39 - Found: C， 60.95; H， 5.59; N, 3.20.
¾匪 R (CDC13) δ： 1.32 (9H， s)， 2.60—2.90 (2H, m), 3.11 (1H, brs), 4.00—4.20 (1H， m), 4.58 (1H, d， J = 8.4 Hz), 4.92 (1H， s)， 7.02-7.14 (2H, ra), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32—7.44 (2H， m), 7.51 (2H， d, J = 8.0 Hz). ' 実施例 29
N— [ (I RS, 2 SR) -2- (4—フルオロフェ -ル） -2—ヒドロキシ -1— [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] -6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
1) 6, 7 -ジヒドロ- 5 I - I-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -ィルメタノール t e r t—ブチノレ （6， 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -ィノレ メトキシ) ジメチルシラン （Te t r a h e d r o n, 53, 1 5969-1 59 82 (1990) 参照） 1. 079 g (3. 740ミリモル） のテトラヒドロフラ ン 30m 1溶液に、 テトラブチルアンモニゥムフルオリ ドの 1. 0Mテトラヒドロ フラン溶液 3. 74m 1 (3. 74ミリモル） を加え、 室温で 15分撹拌した。 反 応液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製 し （へキサン Z酢酸ェチル =6Zl— 1/1) 、 目的物を得た。 無色液体 収量 0. 573 g 収率 88 %
¾-NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.99-2.25 (4Η, m)， 2.71 (2Η， t, J = 6.0 Hz), 4.73 (2H， s), 6.18 (1H, td, J = 5.5 Hz, 11.6 Hz), 6.73 (1H, d， J =11.6 Hz)， 7.11—7.25 (3H, m)； IR (neat) 3330， 2930, 1449, 1067， 1020， 995, 772 cm"1
2) 6， 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン _1-力ノレボン酸
6, 7—ジヒドロ- 5 H—ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-ィルメタノール 31. 41 g (180. 3ミ リモル） のァセトン 500 m 1溶液に、 氷冷下、 無水ク口ム 酸 36. 1 g (361ミリモル) と濃硫酸 30 m 1を水 120 m 1に溶解した溶液 をゆつくりと滴下し、滴下終了後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を再び氷冷した 後、 イソプロパノール 6 Om 1を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 反応液のァ セトンを減圧下留去した後、酢酸ェチルに希釈し、水で 3回洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を冷ジィソプロピルエーテル より結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 19. 78 g 収率 58%
rap 146- 147。C; - NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.08-2.16 (4H, m)， 2.70 (2H， t, J = 6.4 Hz), 6.24 (1H, td, J = 6.4 Hz, 11.1 Hz), .7.14 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.23 (1H， t, J = 7.3 Hz), 7.39 (III, d, J = 7.2 Hz), 7.92 (1H， dd, J = 1.5 Hz, 7.7 Hz); IR (KBr) 3065-2530, 1686， 1451, 1414, 1300, 1277,.926, 779 cm—1; Anal. Calcd for C12H1202'0.1H20: C, 75.85; H, 6.47. Found: C， 75.88; H， 6.35. 3) (I RS, 2 SR) _2-ァミノ— 1— (4—フノレオロフェニノレ） _3_ [4 - （ト リフルォロメチル) フエエル] プロパン -1-オール
(4RS, 5 SR) —5— (4—フノレオロフェニル） —4— [4— (トリフルォロメチ ノレ） ベンジル] - 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン 18. 75 g (55. 26ミリモ ル） と水酸化ナトリウム 8. 84 g (221ミ リモル） をエタノーノレ 10 Om 1— 水 10 m 1中で、 5時間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留物 をシリカゲル (AP Sタイプ) カラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサン/ 酢酸ェチル =： 1/1一酢酸ェチル）、ジェチルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 16. 38 g 収率 95 %
mp 87-88°C; ¾ - NMR (CDC13， 200MHz) δ 1.60 (2H, br s)， 2.43 (1H， dd, J = 10.2 Hz, 13.6 Hz), 2.87 (1H， dd, J = 3.1 Hz, 13.7 Hz), 3.29 (1H, ddd J = 3.3 Hz, 5.2 Hz, 10.3 Hz), 4.66 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.08 (2H, t， J = 8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.38 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.4 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 7.6 Hz); IR (neat) 3360-2865， 1508, 1325, 1225, 1163， 1121, 1067, 826 cm"1; Anal. Calcd for C16H15F4N0: C， 61.34； H， 4.83; N, 4.47. Found: C， 61.32; H， 4.62； N, 4.48.
4) N- [ (1 R S, 2 SR) -2— (4—フノレオロフェニノレ） — 2—ヒ ドロキシ— 1一
[4- (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ェチノレ] -6 , 7 -ジヒ ドロ -5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-カルボキサミ ド
(1 R S, 2 SR) -2—ァミノ- 1— (4—フノレオロフヱニル） —3— [4— (トリフ ルォロメチノレ）フエ二ノレ]プロパン- 1 -オール 0. 1 57 g (0. 501ミリモノレ）、 6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a]シクロヘプテン- 1-力ノレボン酸 94mg (0. 50ミ リモノレ) 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ水和物 77m g (0. 50ミ リモル） をァセトニトリノレ 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミ ド .塩酸塩 96m g (0. 50ミ リモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 134 g 収率 55%
rap 197- 198°C; -雇 R (CDC13- DMSO- d6， 200MHz) δ 1.91-2.04 (2H, m), 2.17-2.27 (2H, m), 2.652.70 (2H, m), 2.83-3.00 (2H, m)， 4.62-4.76 (1H, ra), 4.97 (1H, t, J = 4.0 Hz), 5.04 (1H， d, J = 3.8 Hz), 5.84 (1H， td, J = 5.1 Hz, 12.2 Hz), 6.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (1H， dd, J = 1.9 Hz, 7.3 Hz), 7.01-7.14 (4H, m), 7.31 (2H， d, J = 8.2 Hz), 7.47-7.54 (4H, m)； IR (KBr) 3279， 2940, 1640, 1534, 1514, 1325, 1229， 1163, 1121, 1069， 831 cm1; Anal. Calcd for C28H25F4N02： C, 69.56; H, 5.21； , ,2.90. Found: C， 69.41； H, 5.15; N, 2.91. 実施例 30
4-フルォロ— N— ( (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニノレ） —2 ヒ ドロキ シ- 1 - ( (4- (トリフルォロメチル) フェニル) メチル) ェチノレ） - 1-ナフタレ ンカルボキサミド
1) 1， 1-ジメチルェチル （ 1 R S, 2 SR) -2- (4-フノレオ口フエ-ル） - 2 -ヒ ドロキシ— 1— ( (4 - (トリフノレオロメチノレ） フエェノレ） メチノレ） ェチノレカル バメート （2. 58 g, 6. 24ミ リモル） のェタノール （35m l)溶液に 20 % 塩化水素エタノール溶液 （35m l) を加えて 30分間加熱還流した。反応液を減 圧留去し、 残留物をジェチルエーテルで洗浄して、 （I RS, 2 SR) - 1- (4 - フノレオロフェュノレ） 1—ヒドロキシ- 3 - (4— (トリフノレオロメチノレ） フエュノレ） - 2-プロピルァミン塩酸塩 (2. 05 g， 94 %) を得た。
m 173-174°C
IRv raax^cm"1: 3314, .3009, 1611， 1512， 1331.
Anal. Calcd for C16H16C1F4N0 - 0.5¾0：- C, 53.57； H, 4.78； N, 3.90
Found: C, 53.81； H， 4.81； N， 3.74.
¾-NMR (DMS0-d6) δ： 2.79 (2H， d, J = 6.6 Hz), 3.64-3.80 (1H， ra) , 5.03 (1H, s), ,6.30 (1H, d， J = 4.0 Hz), 7.10—7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.38—7.50 (2H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.07 (2H, brs).
2) 4—フノレオ口- 1-ナフタレン力ノレボン酸 （163mg， 0. 86ミ リモノレ） のテトラヒドロフラン（5ml)溶液に、ォキサリルクロリ ド（ 0. 15m l , 1. 72ミリモル） および N， N -ジメチルホルムアミド （0. 01m l) を加えて、 室温で 30分間攪拌し、反応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル （5ml) 溶 液に （1 RS, 2 S R) -1- (4—フルオロフェ -ル） —1—ヒ ドロキシ— 3— (4 - (トリフルォロメチル） フエニル） -2-プロピルアミン塩酸塩 （20 Omg, 0. 57ミリモル） および飽和重曹水 （5ml) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応 液を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ェチル （50m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 酢 酸ェチル—へキサンから再結晶させて、表題化合物（214mg, 77%)を得た。 mp 210-211°C
IRv max^cra"1: 3275， 1642, 1626， 1601.
Anal. Calcd for C27¾。F5N02: C, 66.80； H, 4.15; N, 2.89
Found: C， 66.79; H， 4.19; N， 2.82.
-匪 R (CDClg) δ： 2.80—3.16 (2H, m)， 3.18 (1H， d， J = 3.6 Hz), 4.72-4.94 (1H， m), 5.08—5.16 (1H， m) , 5.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00-7.70 (13H, m)， 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz) .
実施例 31
4-フスレオ口— N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニル） —2 ヒ ドロキ シ- 1- [4- (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ェチノレ] -5， 6, 7, 8 -テトラ ヒ ドロナフタレン- 1-カルボキサミ ド
1) 4-ァミノ- 5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロナフタレン- 1-カルボン酸メチノレ 4-ニトロ- 5， 6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン- 1-カルボン酸メチノレ （C h em. Ab s t r. ， 43, 202 f (1 949) く C h e m. Ab s t r. , 43， 202 b (1949) 参照） 1. 81 6 g (7. 720ミリモル） のメタノ ール 30 m 1溶液を 10 %パラジウム/炭素（ 50 %含水） 0. 5 gを触媒として、 原料が消失するまで常温常圧下で水素添加した。 触媒をろ過して除いた後、濾^?夜を 短いシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに通し、溶媒を減圧留去、目的物を得た。 黄色結晶 収量 1. 574 g 収率 99 %
酢酸ェチルーへキサンより再結晶して、 淡黄色結晶を得た。
mp 120-121°C; ¾-NMR (CDC13， 200MHz) δ 1.68—1.90 (4H， m), 2.44 (2H， t, J = 6.2 Hz), 3.10 (2H， t， J = 6.0 Hz), 3.81 (3H, s)， 3.92 (2H, br s)， 6.50 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.69 (1H， d， J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3486， 3374, 2948, 2930, 2868, 1688, 1626， 1590， 1481， 1449, 1431, 1310, 1267, 1253, 1196， 1142, 775 cm"1; Anal. Calcd for C12H15N02: C, 70.22; H, 7.37; N, 6.82. Found: C, 70.25; H, 7.33; N， 6.67.
2) 4ーフノレ才ロ -5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロナフタレン- 1-カルボン酸メチ ル
4 -ァミノ- 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロナフタレン- 1-カルボン酸メチル 1. 210 g (5. 895ミリモル） 、 濃塩酸 2 m 1を水 20 m 1中で撹拌しながら、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 0. 49 g (7. 07ミリモル） の水 1 m 1溶液を滴下 し、 そのままの温度で 10分間撹拌した。 反応液に水冷下、 60%へキサフルォロ リン酸水溶液 1. 48m l (10. 0ミリモル） を激しく撹拌しながら加え、 その まま 0. 5時間撹拌した。 生じた沈殿をろ過し、 水およびメタノール-ジェチルェ 一テル （1 : 4) で洗浄後、 乾燥して、 ジァゾ -ゥム塩を白色粉末として得た。 得 られたジァゾ二ゥム塩を流動パラフィン 8m 1中で、 1 70°Cにて 0. 5時間加熱 した。 室温に冷却した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽 出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸 ェチル = 200/1 _ 1 5ノ1) 、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 487 g 収率 40%
mp 44-45°C； ¾- NMR (CDC13， 200ΜΗζ) δ 1.72—1.83 (4Η, m)， 2.74 (2Η, br s)， 3.08 (2H, br s), 3.86 (3H， s), 6.87 (1H, t, J = 8.6 Hz) , 7.73 (1H, dd， J = 6.0 Hz, 8.6 Hz); IR (KBr) 2944, 1721, 1582， 1472, 1433， 1260, 1254, 1190, 1157， 1130, 1038, 770 cm—1; Anal. Calcd for C12H13F02: C, 69.22； H, 6.29. Found: C, 69.39; H, 6.43.
3) 4 -フノレオ口- 5, 6， 7, 8-テトラヒ ドロナフタレン- 1-カルボン酸
4-フルォロ- 5, 6 , 7 , 8 -テトラヒ ドロナフタレン- 1-カルボン酸メチル 0. 434 g (2. 084ミリモノレ） のメタノーノレ 1 Om 1—テトラヒドロフラン 10 m 1溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 4. 1 7ml (4. 1 7ミリモル）を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を濃縮、 .水で希釈し、 1 N塩酸で反応液を酸性にした 後、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒 を減圧留去した。 残留物をジェチルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を 得た。
白色結晶 収量 0. 308 g 収率 76 %
rap 172 - 173°C; ¾- NMR (CDC13， 200MHz) 8 1.74-1.82 (4H, m), 2.76 (2H, br s), 3.16 (2H, br s)， 6.91 (1H, t， J = 8.8 Hz), 7.91 (1H， dd， J = 6.1 Hz, 8.5 Hz)； IR (KBr) 3100—2600， 1686， 1588, 1429, 1304, 1273, 1250, 1188 cm—1; Anal. Calcd for CuHuF02: C, 68.03; H， 5.71. Found: C， 68.10； H， 6.00.
4) 4—フルォロ— N_ [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニル） 一 2— ヒドロキシ- 1- [4- (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ェチノレ] -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロナフタレン -1-カルボキサミ ド
(1RS, 2 SR) —2—ァミノ— 1— (4—フノレオロフェュノレ） —3— [4— (トリフ ノレオロメチノレ）フエ二ノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 164 g (0. 523ミ リモル）、
4 -フスレオ口- 5， 6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン- 1-力ノレボン酸 0. 10 g (0. 52ミ リモノレ） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ水和物 8 Omg (0.
52ミリモル） をァセトニトリノレ 10m l中で撹拌しながら 1-ェチル -3- (3- ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 0. 10 g (0. 52ミリモル） を加え、室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチ^ こ希釈し、 炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧 留去した。得られた残留物を酢酸ェチルージィソプロピルエ テル一^ ~キサンより 結晶化して、 目的物を得た。 .
白色結晶 収量 0. 220 g 収率 86%
mp 241-242°C; - NMR (CDC13- DMS0- d6, 200MHz) S 1.53-1.75 (4H, m), 2.11 2.26 (1H, m), 2.302.48 (111, m), 2.61-2.67 (2H， m)， 2.78-3.02 (2H, m) , 4.59-4.73 (1H, m), 4.95 (1H, t， J = 3.9 Hz), 5.10 (1H， d， J = 3.6 Hz), 6.69-6.87 (3H， ra)， 7.06 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d， J ·= 8.2 Hz), 7.47-7.54 (4H, m) ; IR (KBr) 3272, 2942, 1642, 1514, 1327, 1229, 1165, 1121， 1069, 831 cm"1; Anal. Calcd for C27H24F5N02: C， 66.25; H, 4.94； N, 2.86. Found: C, 66.30; H， 5.18； N, 2.66.
実施例 32
5—フノレオ口—N_ [ (I RS, 2 SR) -2- (4—フノレオロフェニノレ） —2—ヒドロキ シ- 1 - [4- (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] ナフタレン -1-カルボキ サミド
1) 5-ニトロ- 1-ナフトェ酸ェチル
5 -二ト口- 1-ナフトェ酸 (C h em. P h a r m. Bu l l . , 32, 396 8 - 80 (1984) 参照） 5. 995 g (27. 60ミリモル） 、濃硫酸 2 m 1 のエタノール 100 m 1溶液を 1 S間加熱還流した。反応液を濃縮後、酢酸ェチル で希釈、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。得られた酢酸ェチル溶液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 目的物を得た。
黄色固体 収量 6. 212 g 収率 92%
エタノールより再結晶して、 淡黄色粉末を得た。
rap 92—93。C; ¾-NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 8.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 8.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 1.1 Hz, 7.7 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 1.1 Hz, 7.3 Hz), 8； 66 (1H， td, J = 1.0 Hz, 8.8 Hz), 9.26 (1H, td， J = 1.0 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 1725， 1520, 1354, 1277, 1155, 793, 764 cm"1; Anal. Calcd for C13HnN04: C， 63.67； H, 4.52； N, 5.71. Found: C, 63.45； H， 4..47； N, 5.69. 2) 5-ァミノ- 1-ナフトェ酸ェチル
5—ニトロ _1_ナフトェ酸ェチル 3. 304 g (13. 47ミリモル） のェタノ ール 10m l—テトラヒドロフラン 20m l溶液を 10 %パラジウム Z炭素 ( 5 0%含水） 0. 5 gを触媒として、原料が消失するまで常温常圧下で水素添加した。 • 触媒を濾過して除いた後、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 6Z1— 3Z1) 、 目的物を得た。
黄色液体 収量 2. 797 g 収率 97 %
_應 R (CDC13, 200MHz) δ 1.45 (3Η, t， J = 7.1 Hz), 4.16 (2H, br s), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85 (1H， dd, J = 0.8 Hz, 7.4 Hz), 7.41 (1H， dd, J -
7.5 Hz, 8.5 Hz), 7.47 (1H， dd, J = 7.2 Hz, 8.6 Hz), 8.05 (1H， td, J = 1.1 Hz, 8.5 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz), 8.28 (1H， td, J = 0.9 Hz,
8.6 Hz); IR (neat) 3378, 2980， 1705， 1634, 1582, 1464, 1260, 1213, 1107, 783 cm一1
3) 5—フノレ才口- 1—ナフトェ酸
5 -ァミノ- 1-ナフトェ酸ェチル 1. 380 g (6. 411ミリモル） 、 濃塩酸 2m lを水 15ml中で撹拌しながら、氷冷下、亜硝酸ナトリゥム 0. 53 g (7. 69ミリモル）の水 1. 5 m 1溶液を滴下し、そのままの温度で 10分間撹拌した。 反応液に氷冷下、 60。/。へキサフルォロリン酸水溶液 1. 61ml (10. 9ミリ モル） を激しく撹拌しながら加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 生じた沈殿をろ 過し、 水およびメタノール-ジェチルエーテル （1 : 4) で洗浄後、 乾燥して、 ジ ァゾユウム塩を褐色粉末として得た。得られたジァゾェゥム塩を流動パラフィン 8 m 1中で、 170 °Cにて 0. 5時間加熱した。 室温に冷却した後、 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマト グラフィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 15/1) 、 5-フルォロ- 1-ナ フトェ酸ェチルと流動パラフィンの混合物を無色液体として得た。得られた液体の エタノール 3 Om 1—テトラヒドロフラン 30m l溶液に 1 N水酸化ナトリウム 水溶液 8 ml (8ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希' 釈し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 得られた水溶液を 1N塩酸で酸性にし、 生じ た結晶をろ過し、 水とへキサンで洗浄して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 409 g 収率 34%
rap 214-216°C; ^-NMR (DMSO - d6， 200MHz) δ 7.44 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 10.4 Hz), 7.60-7.75 (2H， m), 8.25 (1H, d, J = 7.0 Hz) , 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.70 (1H， d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3100-2500, 1678, 1599， 1302， 1246， 1117, 887, 781 cm"1; Anal. Calcd for CuH7F02: C, 69.47； H, 3.71. Found: C, 69.24； H, 3.45. 4) 5-フルォロ- -N - [ (I RS, 2 S R) -2 - ( 4—フルオロフェニノレ） - 2- ヒ ドロキシ- 1- [4- (ト リフゾレオロメチノレ） ベンジ /レ] ェチノレ] ナフタレン- 1 - カルボキサミ ド
(1 R S, 2 S R) 一 2_アミノー 1- (4—フルオロフェニル） 一 3- [4— (トリフ ルォロメチル）フエ-ル]プロノヽ。ン- 1-ォーノレ 0. 163 g (0. 520ミリモル）、 5-フルォロ -1-ナフトェ酸 0. 10 g (0. 52ミリモル） 、 1-ヒドロキシベン ゾトリアゾール水和物 80mg (0. 52ミリモノレ） をァセト-トリル 10m l中 で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド '塩 酸塩 0. 10 g (0. 52ミリモル） を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチル一へキ サンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 0. 216 g 収率 86% mp 222-224°C; ¾ - NMR (CDC13 - DMS0_d6， 200MHz) δ 2.93 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 14.0 Hz) , 3.19 (1H, dd, J = 3.5 Hz, 14.5 Hz), 4.65-4.80 (1H, m), 4.91 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.44 (1H， d， J = 4.0 Hz), 7.02-7.29 (6H， m)， 7.38-7.59 (7H, m)， 7.90 (1H, d, J = 9.4 Hz) , 8.08 (1H, d， J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3283, 1642, 1537, 1514, 1327, 1248, 1227， 1163, 1121, 1069, 831, 783 cm—1;
Anal. Calcd for C27H2。F5N02: C, 66.80; H， 4.15； N, 2.89. Found: C, 66.65； H， 4.21； N， 2.68.
実施例 33
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェエル） —2-ヒ ドロキシ— 1_ [4— (トリフルォロメチル） ベンジノレ] ェチル] - 5， 6， 7, 8-テドラヒ ドロナフタ レン- 1-カルボキサミ ド .， '
(1 R S, 2 S R) -2-ァミノ- 1 - (4—フノレオロフェュノレ） 一 3— [4 - （トリフ ノレオロメチノレ）フエ二ノレ]プロノヽ0ン— 1—ォーノレ 0. 168 g (0. 536ミ リモノレ）、 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロナフタレン—1—力ノレボン酸 （T e t r a h e d r o n， 53, 15969-1 5.982 (1990) 参照） 94mg (0. '54ミリモ ル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 82m g (0. 54ミ リモル） を ァセトニトリノレ 1 Om 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 -（3 -ジメチルァミノプロ ピル） カルポジィミド ·塩酸塩 0. 10 g (0. 54ミリモル） を加え、 室温で一 B免撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られ た残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 161 g 収率 64%
mp 219-221°C; ¾-雇 R (CDC13 - DMS0_d6， 200ΜΗζ) δ 1.50-1.73 (4H， m), 2.05-2.35 (2H, m)， 2.70 (2H, t， J = 6.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 14.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 3.8 Hz, 14.0 Hz), 4.55-4.70 (1H, m)， 4.87 (1H, t, J = 4.4 Hz)， 5.33 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 5.6 Hz), 6.95-7.09 (4H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.47-7.54 (4H， m)； IR (KBr) 3330， 1624, 1534, 1329, 1159, 1123， 1069， 831 cm—1; Anal. Calcd for C27H25F4N02: C， 68.78; H， 5.34； N， 2.97. Found: C, 68.62; H, 5.38; N, 2.90.
実施例 34
4—クロ口— N— [ (IRS, 2 SR) -2- ( 4—フノレオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ -1- [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1一力ノレボキサ ミド、
1) 4-ァミノ- 1_ナフトェ酸'塩酸塩
4 -ァミノ -1-ナフタレンカルボ二トリル 9. 948 g (59. 14ミリモル） と水酸化力リウム 25 gを水 150 m 1中で 1日間加熱還流した。反応液を室温に 冷却した後、水 150 m 1に希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を濃塩酸で酸性にし、 生じた沈殿をろ過して集め、 エタノールと水で洗浄して、 目的物を得た。
褐色粉末 収量 4. 678 収率35%
¾ -丽 R (DMSO- d6， 200MHz) δ 6.75 (1Η, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7. 8· (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 8.06 (1H, d， J = 8.6 Hz) , 8.16 (1H, d， J = 7.6 Hz), .9.10 (1H, d, J = 7.8 Hz) .; IR (KBr) 2838, 1686, 1503, 1260， 1204, 1094, 766 cm一1 2) 4—クロ口- 1—ナフトェ酸メチノレ
4-ァミノ- 1_ナフトェ酸■塩酸塩 2. 330 g (10. 42ミリモル） を濃塩 酸 20 m 1中で撹拌しながら、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 0. 72 g (10. 4ミ リモル） の水 2 m 1溶液を滴下し、 そのままの温度で 0 · 5時間撹拌した。 反応液 に氷冷下、 塩化第一銅 0. 57 g (5. 73ミリモル） の濃塩酸 4 m 1溶液および · 濃塩酸 5 Om lを加え、 100°Cで 4時間撹拌した。 室温に冷却した後、 生じた沈 殿をろ過して集め、水で洗浄した。 得られた沈殿を、 10%塩化水素のメタノール 溶液 4 Oml中で 70°Cにて一晩撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた 粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し (へキサン Z酢酸ェチ ル =9/1) 、 目的物を得た。
黄色液体 収量 0. 299 g 収率 13%
- NMR (CDC13， 200MHz) δ 4.00 (3H， s), 7.58-7.73 (3Η, m), 8.09 (1H, d， J = 7.8 Hz)， 8.32-8.38 (1H， m), 8.92-9.01 (1H， m) ; IR (neat) 1717, 1508, 1275， 1246, 1194, 1140, 1024, 787， 766 cm—1
3) 4-クロ口 _1-ナフトェ酸 4—クロ口- 1_ナフトェ酸メチノレ 0. 299 g (1. 355ミリモル） のメタノ ール 10m l—テトラヒドロフラン 5ml溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 2.
71ml (2. 71ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、 水で 希釈し、 1 N塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をジェチルエーテ ルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
淡褐色結晶 収量 0. 234 g 収率 84 %
mp 215-217°C; ¾— NMR (DMSO— d6， 200MHz) δ 7.74-7.85 (3H, m), 8.12 (1H， d， J = 7.6 Hz), 8.278.35 (1H, m), 8.91-9.00 (1H， m)； IR (KBr) 3100—2500， 1690, 1510， 1283, 1252, 785, 762 cm"1; Anal. Calcd for CUH7C102-0.2H20: C, 62.85； H， 3.55. Found: C, 62.99; H, 3.31.
4) 4 -ク口口- N- [ (I RS, 2 SR) _2— (4—フノレオロフェニル） 2_ヒ ド 口キシ- 1- [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1_カル ポキサミ ド ー . '
(1 R S, 2 SR) —2—ァミノ 1- (4—フノレオロフェニノレ） — 3_ [4— (トリフ ノレオロメチノレ)フエニル]プロパン- 1 -オール 0. 155 g (0. 49.5ミリモノレ）、
4-クロ口 -1—ナフトェ酸 0. 10 g (0. 49ミリモノレ） 、 1—ヒ ドロキシベンゾ トリァゾール水和物 76mg '(0. 49ミリモル） をァセトニトリル 10 m 1中で 撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸 塩 95mg (0. 49ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シ リカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキサ ンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 173 g 収率 70%
mp 222-223°C； 'H-NMR (CDC13 - DMS0_d6， 200ΜΗζ) δ 2.92 (1H， dd, J = 10.5 Hz,
14.1 Hz), 3.07 (1H， dd, J = 3.1 Hz, 14.1 Hz), 4.70-4.85 (1H， ra), 5.00 (1H, t, J = 3.8 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.07 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.13
(2H, t， J = 8.6 Hz), 7.27-7.62 (11H, m), 8.24 (1H， d， J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3274, 1638， 1537， 1514， 1327， 1163, 1125, 1069, 833 cm"1; Anal. Calcd for C27H20C1F4N02: C， 64.61； H, 4.02; N, 2.79. Found: C, 64.26； H, 3.88； N， 2.59. 実施例 3 5
N - [ (I R S, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニル） —2-ヒ ドロキシ— 1— [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] ナフタレン -1-カルボキサミ ド 1) ( 1 R S, 2 S R) —2-ァミノ— 1- (4ーフノレオロフェニノレ） — 3- [4— (ト リフルォロメチル） ベンジル] プロパン- 1 -オール ·塩酸塩
N- [ ( 1 R S, 2 SR) - 2- (4-フルオロフェニル） - 2-ヒ ドロキシェチル-
1 - [4- (トリフノレオロメチノレ) ベンジル] ] 力ルバミン酸 t e r t -プチル 2.
5 8 g (6. 24ミリモル） のェタノール 3 5m l溶液に 20 %塩化水素エタノ一 ル溶液 3 5 m 1を加えて 3 0分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を ジェチルエーテルで洗浄して、 目的物 2. 0 5 g (94%) を結晶として得た。 . mp 173-174°C; ¾-腿 (DMS0 - d6, 200MHz) δ 2.79 (2Η, d, J = 6.6 Hz), 3.64—3.80
(1H, m), 5.03 (1H， s)， 6.30 (1H„ d, J = 4.0 Hz), 7.10-7.24 (2H， m), 7.33
(2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.38-7.50 (2H， m) , 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz)， 8.07 (2H, br s)； IR (KBr) 3314, 3009 cm—1; Anal. Calcd for C16H16C1F4N0'0.5H20: C, 53.57；
H， 4.78； N, 3.90. Found: C, 53.81； H, 4.81； N, 3.74.
2) N- [ ( I R S, 2 SR) — 2 - （4-フノレオロフェニル） _2—ヒ ドロキシ— 1_ [4- (トリフノレオロメチル） .ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-カルボキサミ ド (1 R S, 2 S R) — 2—ァミノ— 1一 (4-フルオロフェニル) —3— [4- (トリフ ノレオロメチノレ） ベンジノレ] プロパン-： L-ォーノレ'塩酸塩 7 8 Omg ( 1. 8 9ミリ モル） の酢酸ェチル 5m 1溶液に 1-ナフトイルクロリ ド 0. 4 3m l (2. 8 4 ミリモル） と飽和重曹水 5 m 1を加えて 3 0分間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾 燥し減圧下濃縮した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1 2) で精製した後、酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 目的 物 3 54 m g (40%) を結晶として得た。
mp 214— 216。C; _薩 (CDC13, 200丽 z) 8 2.89 (1H， dd, J = 11.0 Hz, 14.0 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 13.6 Hz), 3.28 (1H, br s)， 4.74-4.91 (1H, ra), 5.12 (1H, br s), 5.94 (1H, br d, J = 9.4 Hz), 7.05—7.24 (2H, m), 7.30-7.66 (11H, m)， 7.84 (2H, t, J = 9.3 Hz)； IR (KBr) 3366, 3285, 1636 cm—1; Anal. Calcd for C27H21F4N02: C， 69.37； H, 4.53； N, 3.00. Found: C, 69.17; H, 4.56； N, 2.88. 実施例 36
N - （ （1 R S, 2 S R) -2- (4-フルオロフェニル) —2—ヒドロキシ -1— ( (4 - (トリフルォロメチル） フエ-ル） メチル） ェチル） -4-メチル -1-ナフタレン カルボキサミ ド
(1 R, 2 S) —2—ァミノ 1—. (4—フルオロフェニノレ） —3— (4— (トリフルォ ロメチル） フエ-ル） -1-プロパノール （450mg， 1. 44ミリモル） のァセ トニトリル（3 Om 1 )溶液に 4-メチル -1-ナフタレンカルボン酸（268mg, 1. 44ミリモル） および 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチ^/ァミノプロピル） カルポジ イミド '塩酸塩 （4.1 3mg， 2. 15ミリモル） および 1-ヒ ドロキシ -1 H -べ ンゾトリァゾール（ 220 m g , 1. 44ミリモル）を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 . 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：アセトン = 1 ： 1) で精製 し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （487mg， 70 %) を得た。 '
mp 198-199°C
IRvmax^cm"1: 1636, 1620， 1607.
Anal. Calcd for C28H23F4N02: C， 69.85; H， 4.81； N， 2.91
Found: C， 69.80； H, 4.92； N, 2.79. ·
¾ -匪 R (CDC13) δ： 2.58 (3H， s), 2.66—3.06 (1H， m), 3.33 (1H, brs), 4.60-4.80 (IH, m), 4.98-5.06 (1H, ra)， 5.80 (1H， d, J = 8.2 Hz), 6.92-7.54 (12H, m)， 7.59 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (IH, d, J = 8.2 Hz).
実施例 37 .
5-クロ口- N— [ (I RS, 2 SR) —2— (4—フルオロフェニル） —2-ヒドロキシ -1- [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-カルボキサ ミド、
1) 5 _クロ口- 1_ナフトェ酸ェチル 5-ァミノ- 1-ナフトェ酸ェチル 1. 358 g (6. 309ミリモル） を濃塩酸 10ml中で撹抨しながら、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 0. 52 g (7. 57ミリ モル） の水 1 m 1溶液を滴下し、 そのままの温度で 0. 5時間撹拌した。 反応液に 氷冷下、 塩化第一銅 0. 34 g (3. 47ミ リモル） の濃塩酸 2 m 1溶液を加え、 100°Cで 0. 5時間撹拌した。 室温に冷却した後、 反応液を水で希釈し、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去 した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキ サン/酢酸ェチル = 15/1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 0. 713 g 収率 48%
¾ー應 R (CDC13, 200MHz) δ 1.47 (3H， t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.47-7.66 (3H, m)， 8.22.(1H, dd， J = 1.1 Hz, 7.3 Hz), 8.53 (1H， d, J = 8.6 Hz), 8.85 (1H， d， J = 8.4 Hz); IR (neat) 1717, 1262, 1196， 1142， 789 cm—1
2) 5—クロ口— 1一ナフトェ酸
5 -クロ口- 1 -ナフトェ酸ェチル 0. 71 3 g (3. 038ミ リモル） のメタノ —ル 2 Om 1—テトラヒドロフラン 1 Om 1溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 4. 56m l (4. 56ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 1 N塩酸で反応液を酸性にした。 生じた沈殿をろ過して集め、水と.へ キサンで洗浄して、 目的物を得た。 . 白色結晶 収量 0. 547 g 収率 87%
mp 248-250°C； ¾- MR (DMSO- d6， 20蘭 ζ) δ 7.64 (1Η, t, J = 8.0 Hz) , 7.74-7:83 (2H， m), 8.23 (1H， d, J = 6.6 Hz), 8.46 (1H， d, J = 8.6 Hz), 8.84 (1H, d， J = 8.8 Hz)； IR (KBr) 3100-2550, 1678， 1302, 783 cm—1; Anal. Calcd for CUH7C102: C, 63.94； H, 3.41. Found: C, 63.96; H， 3.60.
3) 5-クロロ- N - [ (I RS, 2 S R) —2 - （4ーフノレオロフェニノレ） — 2 -ヒ ド 口キシ- 1一 [4- (トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ェチノレ] ナフタレン— 1一力ノレ ボキサミド
(1RS, 2 SR) —2—ァミノ- 1— (4—フノレオロフェニル） _3_ [4— (トリフ ゾレオロメチノレ)フエ二ノレ]プロパン— 1—オール 0. 163 g (0. 520ミリモル）、 5 -クロ口- 1-ナフトェ酸 0. 1 1 g (0. 52ミ リモノレ） 、 1—ヒ ドロキシベンゾ トリァゾール水和物 8 Omg (0. 52ミ リモル） をァセトニトリノレ 1 Om 1中で 撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド '塩酸 塩 0. 10 g (0. 52ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルに希釈し、 .炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキ サンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 223 g 収率 85%
rap 211 - 212°C; ¾ - NMR (CDC13— DMS0_d6, 200ΜΗζ) δ 2.92 (1Η, dd, J = 10.8 Hz, 14.0 Hz), 3.14 (1H， dd, J = 2.7 Hz, 13.7 Hz), 4.68-4.83 (1H， m), 4.94 (1H, t, J = 4.5 Hz), 5.36 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.17-7.58 (11H, ra), 7.75 (1H， d, J = 10.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3277, 1636， 1537， 1514, 1327, 1229, 1169， 1121， 1069, 1020, 833， 785 cnf1; Anal. Calcd for C27H2。C1F4N02 : C， 64.61； H, 4.02； N, 2.79. Found: C， 64.47； H， 4.00； N, 2.58.
実施例 38
N- [ (I RS, 2 SR) - 2— (4—フノレオロフェニル） —2 ヒ ドロキシ—1— [4— (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ェチノレ] -4-ニトロ- 5, 6, 7， 8 -テトラヒ ドロナフタレン- 1-カルボキサミド .
( 1 R S, 2 S R) -2-ァミノ- 1- (4—フルオロフェニノレ） —3— [4— (トリフ ノレオロメチノレ)フエ二ノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 139 g (0. 444ミ リモノレ）、 4 -二トロ- 5， 6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン -1-カルボン酸 （Ch em. P h a r m. Bu l l . , 32， 3968-80 (1984) 参照） 98 m g ( 0. 44ミリモル) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 68mg (0. 44ミ リモル) をァセトニトリル 10m l中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3 -ジメチル ァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 85mg (0. 44ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で 洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテル一へキサンより結晶化し て、 目的物を得た。 白色結晶 収量 0. 146 g 収率 64%
mp 207-209°C; ¾ -匪 R (CDC13- DMS0 - d6, 200MHz) δ 1.51-1.75 (4H, ra), 2.00-2.15 (1H, m), 2.282. 3 (1H， m), 2.80-3.07 (4H, m), 4.62-4.76 (1H, m)， 4.93 (1H， t, J = 4.2 Hz), 5.11 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.89 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48-7.54 (5H, m)； IR (KBr) 3275, 2944， 1644, 1526, 1331, 1159, 1127， 1069, 835 cm"1; Anal. Calcd for C27H24F4N204： C, 62.79； H, 4.68； N, 5.42. Found: C， 62.53； H， 4. 9； N, 5.30.
実施例 39
6-フルォロ— N— [ (1 R S, 2 SR) —2— (4—フルオロフェ-ル） -2 ヒ ドロキ シ- 1- [4- (トリフ /レオロメチ /レ） ベンジノレ] ェチノレ] ナフタレン -1 _カノレボキ サミ ド
(1RS, 2 SR) —2—アミノー 1一 （4-フルオロフェ-ノレ） -3— [4— (トリフ ノレオロメチル）フエ二/レ]プロパン— 1—オール 0. 234 g (0. 747ミリモノレ）、 6-フルォロ -1-ナフトェ酸 （欧州特許 E P 0931 547 A 1参照） 0. 14 g (0. 75ミリモル） 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル水和物 0. 11 g ( 0. 75ミリモル） をァセトニトリル 10m l中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 - ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 0. 14 g (0. 75ミリモル） を加え、室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧 留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、目的物を得た。 白色結晶 収量 302 g 収率 83%
mp 223-224°C; ¾- MR (CDC13 - DMS0 - d6, 200MHz) δ 2.85-3.08 (2H, m)， 4.73-4.87 (1H, ra)， 5.04 (1H, s)， 5.12 (1H, s)， 7.05-7.16 (3H， m)， 7.21-7.44 (6H, ra), 7.50-7.58 (5H, ra), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz)； IR (KBr) 3268, 1638, 1516， 1325, 1227, 1167， 1121, 1069, 864, 829 cm"1; Anal. Calcd for C27H20F5N02-0.1H20: C， 66.56； H, 4.18； N， 2.87. Found: C， 66.38; H, 4.28; N, 3.11.
実施例 40
N - [ (I RS, 2 SR) -2- (4—フルオロフェエル） - 2-ヒ ドロキシ— 1— [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] - 5 -ニトロナフタレン- 1 -力ルボキサ
(I RS, 2 SR) — 2-ァミノ— 1- (4ーフノレオ口フエ-ル） 一 3— [4- (トリフ ルォロメチル）フエニル]プロパン- 1-オール 0. I 66 g (0. 530ミリモル）、 5--トロ— 1-ナフトェ酸 0. 12 g (0. 53ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾ トリァゾール水和物 81 nig (0. 53ミリモル） をァセトニトリル 1 Om 1中で 撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド■塩酸 塩 0. 10 g (0. 53ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリ力ゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキ サンより結晶化して、 目的物を得た。 .
白色結晶 収量 258 g 収率 95%
rap 211-214°C; ¾~NMR (CDCl3-D SO-d6, 200MHz) δ 2.85-3..13 (2H, m), 4.744.88
(1H, m), 5.00 (1H, t, J = 4.3 Hz), 5.19 (1H, d， J. = 3.6 Hz), 7.10 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.34-7.42 (4H, m), 7.50-7.70 (7H， m)， 8.15 (1H, dd, J = 1.1
Hz, 7.7 Hz) , 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3287, 1680, 1526, 1329, 1115 cm—1; Anal. Calcd for C27H20F4N204 · DMF： C, 61.54； .H, 4.65； N, 7.18. Found: ,C,
61.24; H, 4.62; N, 7.17.
実施例 41 ·
N— [ (I RS, 2 SR) —2 - （4-フノレオ口フエ-ル） — 2—ヒ ドロキシ— 1— [4一 (トリフノレオロメチル) ベンジル] ェチル] - 1， 2， 3, 4 -テトラヒドロナフタ レン- 1 -力/レポキサミド
1) 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン- 1-カルボン酸
3, 4-ジヒドロナフタレン- 1 , 1 ( 2 H) -ジカルポン酸ジェチル （J. Or g. Ch em. , 54, 2713— 18 (1989) 参照） 5. 129 g (18. 56ミリモル） 、 塩化ナトリウム 2, 1 7 g (37. 1ミリモル） 、 水 1 m 1をジ メチルスルホキシド 10 m 1中で 180 にて 1. 5日間加熱した。室温に冷却し た後、水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 1 5Z1) 、 1， 2, 3， 4-テトラ ヒドロナフタレン- 1-カルボン酸ェチルの粗生成物を黄色液体として得た。得られ た液体のメタノール 20m l—テトラヒドロフラン 10m l溶液に 1 N水酸化ナ トリゥム水溶液 30m l ( 30ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を 濃縮、水で希釈し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 得られた水溶液を 1N塩酸で反 応液を酸性にし、 ジェチルエーテルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をジェチルエーテル一へキ サンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 350 g 収率 11%
mp 80-82°C; -腿 (CDC13， 200ΜΗζ) δ 1.67-2.27 (4Η， ra)， 2.67-2.93 (2Η, m)， 3.85 (1Η， t, J" = 5.5 Hz), 7.08-7.26 (4H， m)； IR (KBr) 3065—2500， 1692， 1298, 1225, 951, 752 cm1; Anal. Calcd for CuH1202: C， 74.98； H, 6.86. Found: C， 74.58； H， 7.05. .
2) N- [ (I RS, 2 SR) —2— (4—フノレオロフェュノレ） — 2—ヒ ドロキシ— 1一 [4- (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ェチル] —1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロ ナフタレン- 1 -カルボキサミド
• · (1 R S, 2 SR) —2—ァミノ- 1— (4—フルオロフェニル） -3— [4— (トリフ ノレォロメチノレ）フェニル]プロパン- 1 -オール 0. 295 g (0. 942ミリモル)、 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフタレン- 1-カルボン酸 0. 1 7 g (0. 94ミ リモル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ水和物 0. 14 g (0. 94ミ リモ ル） をァセトニトリル 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミ ノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 0. 18 g (0. 94ミリモル） を加え、 室 温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗 净、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 359 g 収率 81 %
mp 205-214°C; ¾-腿 (CDC13- DMS0-d6, 200MHz) δ 1.35-1.95 (4H, m), 2.59-2.87 (4H， m), 3.45 (1H, t， J = 6.1 Hz), 4.38-4.49 (1H， m), 4.73 (0.5H, t, J = 4.4 Hz)， 4.82 (0.5H, t， J = 4.1 Hz) , 5.28 (1H, d， J = 4.0 Hz) , 6.32 (0.5H， d, J = 8.8 Hz), 6.40 (0.5H, d, J = 8.4 Hz), 6.56 (1H， d, J = 7.4 Hz), 6.91—7.23 (7H, m), 7.34-7.50 (4H, m) ; IR (KBr) 3279, 1647, 1514, 1329, 1167, 1113, 1069 cm1; Anal. Calcd for C27H25F4N02: C， 68.78; H， 5.34； N, 2.97. Found: C， 68.62; H, 5.24； N, 2.90.
実施例 42
N— [ (I RS, 2 S R) -2- (4-フルオロフェニル） -2-ヒ ドロキシー 1- [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル ] -6， 7, 8， 9-テトラヒ ドロ- 5H - ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
1) 6， 7, 8， 9-テトラヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カル ボン酸
6, 7, 8, 9-テトラヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -ィルメタ ノ一ノレ （T e t r a h e d r o n, 53， 15969— 15982 (1990) 参 照） 1. 232 g (6. 990ミリモル） のアセトン 5 Om 1溶液に、 氷冷下、 無 水クロム酸 2. 10 g (21. ひミリモル） と濃硫酸 2 m 1を水 9m 1に溶解した 溶液をゆつくりと滴下し、滴下終了後、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を再び氷冷 した後、 イソプロパノール 5m 1を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 反応液を 酢酸ェチルに希釈し、水で 3回洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留 去した。 得られた残留物をエタノール一水より結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 916 g 収率 69%
mp 111 112°C; -匪 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 1.60-1.90 (6H， m), 2.88 (2H, t， J コ 5.5 Hz), 3.17 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.28 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.69 (1H， dd, J = 1.5 Hz, 7.7 Hz)； IR (KBr) 3200-2500, 1690, 1437, 1408, 1283， 1273, 916, 758 cm—1; Anal. Calcd for C12H1402: C， 75.76; H， 7.42. Found: C, 75.71; H, 7.21.
2) N— [ (IRS, 2 SR) —2_ (4—フルオロフェエル）一 2—ヒ ドロキシ -1一 [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル ] -6， 7, 8， 9-テトラヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-カルボキサミ ド
(IRS, 2 SR) -2-アミノ- 1- -フルオロフェニル) —3— [4— (トリフ ルォロメチル）フエ-ノレ]プロパン- 1—ォーノレ 0. 163 g (0. 520ミリモル）、 6， 7, 8， 9-テトラヒ ドロ- 5H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 99mg (0. 52ミ リモル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ水和物 80 m g (0. 52ミリモル） をァセトニトリル 1 Om 1中で撹拌しながら 1 -ェチル-
3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩 0. 10 g (0. 52 ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目 的物を得た。
白色結晶 収量 0. 156 g 収率 62 %
mp 210-211°C; ¾ - NMR (CDC13- DMS0_d6， 200MHz) δ 1.35-1.48 (2H， m), 1.51-1.61
(2H， m)， 1.68 1.81 (2H, ra), 2.39-2.47 (2H, m), 2.69-2.80 (211, m)， 2.85-3.02
(2H， m)， 4.63-4.77 (1H, ra), 4.86 (1H, d, J = 3.8 Hz) , 4.98 (1H, t, J = 3.6 - Hz), 6.67 (1H, d， J = 9.0 Hz), 6.76 (1H， dd， J = 1.4 Hz, 7.4 Hz), 6.947.11
(4H, m), 7.30 (2H, d， J = '8.0 Hz), 7.46-7.53 (4H, m) ; IR (KBr) 3335, 2922, 1622, 1532, 1508， 2327, 1171, 1127, 831 cm—1; Anal. Calcd for C28H27F4N02: C，
69.27; H， 5.61； N, 2.88. Found: C， 69.20; H， 5.62； N, 2.86. · 実施例 43
4-ブロモ -N - [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェエル） —2 ヒ ドロキシ - 1 - [4 - (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-カルボキサ ミド、
1) 酢酸 （4-プロモ- 1-ナフチル） メチル
1 -ブロモ -4 -メチノレナフタレン 14. 98 g (67. 75ミリモノレ） 、 N—ブロ モスクシンイミ ド 12. 1 g (67. 8ミ リモル） 、 2, 2， -ァゾビス （イソブ チロニトリル） 5 Omgの四塩ィ匕炭素 5 Om 1溶液を 0. 5時間加熱還流した。 反 応液を室温に冷却した後、 白色沈殿を濾過して除き、沈殿をジェチルエーテルで洗 浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 1-ブロモ - 4- (プロモメチル） ナフ タレンの粗生成物を淡黄色液体として得た。 得られた液体を N， N-ジメチルホル ムアミド 3 Om 1に溶かし、酢酸ナトリウム 1 1. l g (136ミリモル）をカロえ、 60°Cで 6時間撹拌した。 室温に冷却した後、 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチ^/で 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン Z 酢酸ェチル = 20/1 -6/1) 、 目的物を得た。
黄色液体 収量 14. 9 7 g 収率 79 %
' -MR (CDC13, 200MHz) δ 2.11 (3H， s)， 5.53 (2Η, s)， 7.40 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.58-7.69 (2H, m), 7.77 (IH, d， J = 7.4 Hz), 7.97-8.05 (IH, m), 8.28-8.36 (IH, m)； IR (neat) 1740, 1381， 1366， 1225, 1024, 824, 758 cm一1
2) ( 4-プロモ- 1-ナフチル) メタノール
酢酸 （4 -ブロモ -1-ナフチル） メチル 14. 9 7 g (5 3. 6 3ミリモル） 、 水酸化ナトリウム 3. 22 g (80. 4ミリモル） をメタノール 5 Om 1—水 30 m l—テトラヒドロフラン 30m l中で、室温にて 30分間撹拌した。反応液を濃 縮、水で希釈し、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィ一にて精製 （へキサンノ酢酸ェチル = 3/1— 2 1) 、酢酸ェチル キサ ンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 1 1. .77 g 収率 93 %
mp 92-93°C； ¾ー丽 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 1.80 (IH, t， J = 5.9 Hz), 5.13 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.38 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.56-7.68 (2H, ra), 7.76 (IH, d， J =7.6 Hz) , 8.07—8.15 (IH, m), 8.27-8.35 (IH, m)； IR (KBr) 3214, 1375, 1258, 1073, 997， 822, 748 cm—1; Anal. Calcd for CuH9BrO: C， 55.72； H, 3.83. Found: C, 55.86； H, 3.70.
3) 4-ブロモ -1-ナフ トェ酸
( 4 -ブロモ -1-ナフチノレ） メタノーノレ 1. 3 2 9 g (6. 0 2 7ミリモル） の アセトン 5 Om 1溶液に、 氷冷下、 無水クロム酸 1. 8 1 g (1 8. 1ミリモル） と濃硫酸 2m lを水 9m lに溶解した溶液をゆつくりと滴下し、滴下終了後、室温 で 2時間撹拌した。 反応液のアセトンを減圧下留去した後、 酢酸ェチルに希釈し、 水で 3回洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留 物をエタノール-水より結晶化して、 目的物を得た。
淡褐色結晶 収量 1. 27 2 g 収率 84 % mp 223-224°C; ¾-NMR (CDCl3-DMS0-d6? 200MHz) δ 7.60-7.69 (2H, m)， 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H， d, J = 8.2 Hz), 8.28-8.36 (1H， ra), 8.99-9.08 (1H， m); IR (KBr) 3100-2500, 1694, 1566, 1508, 1279, 1252, 1190, 903, 785, 762 cm"1; Anal. Calcd for CnH7Br02: C， 52.62; H, 2.81. Found: C, 52.42; H, 2.87. 4) 4—プロモ— N— [ (1 R S, 2 SR) —2— (4—フルオロフェニノレ） — 2—ヒ ド 口キシ- 1- [4- (トリフスレオロメチノレ） ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-力ノレ ボキサミ ド
( 1 R S, 2 SR) —2-ァミノ- 1- (4—フノレオロフェニル） -3— [4— (トリフ ノレオロメチル）フエニル]プロパン— 1—ォーノレ 0. 209 g (0. 667ミリモル）、 4-ブロモ -1-ナフトェ酸 0. 17 g (0. 67ミ リモノレ） 、 1-ヒ ドロキシベンゾ トリァゾール水和物 0. 10 g (0. 67ミリモル） をァセトニトリル 1 Om 1中 で撹拌しながら 1 -ェチル- 3― ( 3. -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド '塩 酸塩 0. 13 g (0. .67ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲノレを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル一へキ サンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 309 g 収率 85% ' mp 229-231°C; — MR (CDC13— DMS0— d6, 200MHz) 8 2.84—3.11 (2H, m)， 4.71-4.85 (1H， ra), 5.00 (1H, t, J = 4.0 Hz) , 5.24 (1H， d, J = 3.8 Hz), 7.04-7.13 (3H, m), 7.33-7.60 (10H， m), 7.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.20 (1H, d， J = 8.8 Hz)； IR (KBr) 3262, 1638, 1537, 1514, 1329， 1163, 1125, 1069, 833, 754 cm"1; Anal. · Calcd for C27H20BrF4N02: C, 59.36; H, 3.69； N, 2.56. Found: C, 59.31； H, 3.84； N, 2.72.
実施例 44
2—シクロペンチノレ- N- [ (IRS, 2 S R) —2— (4—フルオロフェニル） — 2 - ヒ ドロキシ- 1- [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] ァセトアミ ド
(IRS, 2 SR) - 2 -アミノー 1— (4—フノレオ口フエ-/レ） 一 3 - [4— (トリフ /レオロメチル）フエニル]プロパン- 1—ォーノレ 0. 156 g (0. 498ミリモノレ）、 シクロペンチル酢酸 64m g (0, 50ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリア ゾール水和物 7 6mg (0. 5 0ミリモル） をァセトニトリル 1 0m l中で撹拌し ながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド■塩酸塩 9 5 mg (0. 5 0ミリモル） を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希 釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲ ルを通した後、 .溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 1 8 5 g 収率 8 8 %
mp 195-196°C; -丽 R (CDC13- DMS0 - d6, 200MHz) δ 0.75-1.05 (2H, m), 1.25-1.65 (6H， m), 1.92 2.12 (3H, m)， 2.77-2.81 (2H， m), 4.39-4.52 (1H, m), 4.65 (1H， d, J = 3.4 Hz), 4.93 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.10 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.49 (4H, m) ; IR (KBr) 3301, 2949， 1645, 1539， 1514， 1327, 1163, 1125， 1069, 829 era—1; Anal. Calcd for C23H25F4N02: C， 65.24； H， 5.95; N， 3..31. Found: C， 65,08； H, 5.90; N, 3.41. 実施例 4 5
3—シクロペンチノレ— N— [ ( I R S, 2 S R) —2— ( 4—フノレオロフェュノレ） 2_ ヒ ドロキシ -1- [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] プロピオンアミ ド、
(1 R S, 2 S R) —2-アミソ- 1- (4-フルオロフェニル） -3— [4- (トリフ ルォロメチル）フエ二ノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 1 5 7 g ( 0. 5 0 1ミリモル)、 3-シクロペンチノレプロピオン酸 7 lmg (0. 5 0ミリモノレ） 、 1-ヒ ドロキシべ ンゾトリアゾーノレ水和物 7 7mg (0. 5 0ミリモル) をァセトニトリノレ 1 0 m 1 中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド■ 塩酸塩 9 6mg (0. 5 0ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をへキサンより結晶 化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 1 8 0 g 収率 8 2%
mp 169- 170。C; -丽 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 0.98 (2H， br s)， 1.35-1.70 (9H， m), 2.07 (2H， dt, J = 2.6 Hz, 7.4 Hz), 2.76 (1H, dd， J = 10.4 Hz, 14.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 4.4 Hz, 14.6 Hz) , 3.61 (1H， d, J = 3.6 Hz), 4.36-4.50 (1H, m), 4.97 (1H, t， J = 3.5 Hz) , 5.39 (1H, br d， J = 7.8 Hz)， 7.08 (2H， t, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 8.4 Hz), 7.51 (2¾ d， J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3303， 2951, 1645, 1537， 1514， 1327, 1163, 1123, 1069, 829 cm—1; Anal. Calcd for C24H27F4N02: C， 65.89； H， 6.22； N, 3.20. Found: C， 65.61； H, 6.16； N， 3.32.
実施例 46
N- [ (I RS, 2 SR) -2- (4—フノレオ口フエ-ノレ） —2 ヒ ドロキシ—.1— [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] -1-ベンゾチォフェン- 3-カルボキサ ミド
(1 R S, 2 S R) —2—ァミノ— 1一 （4-フルオロフェ-ル） —3— [.4— (トリフ ノレオロメチル）フエニル]プロパン— 1-オール 0. 173 g (0. 552ミリモル）、 1 -ベンゾチォフェン- 3-力ノレボン酸 （S y n t h. C o mm u n. , 1 5, 71 1-713 (1984) 参照） 0. l O g (0. 55ミリモル） 、 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾール水和物 85mg (0. 55ミ リモル） をァセトニトリノレ 10 m 1 中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノ.プロピル） カルポジィミ ド - 塩酸塩 0. 11 g (0. 55ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢 酸ヱチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジェチルエー テル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 204 g 収率 78%
rap 188- 189°C; - NMR (CDC13， 200MHz) δ 2.88-3.08 (2H， m), 3.64 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.59-4.72 (1H， m), 5.13 (1H, t， J = 3.2 Hz), 6.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H， t， J = 8.8 Hz), 7.31-7.60 (9H, m)， 7.82—7.92 (2H， m)； IR (KBr) 3333， 1622, 1537， 1510, 1331， 1159， 1123, 1069， 833, 766 cm—1; Anal. Calcd for C25H19F4N02S： C, 63.42; H, 4.04； N, 2.96. Found: C, 63.50; H, 4.10； N, 2.90.
実施例 47
N- ( (I RS, 2 SR) -2- (4—フノレオロフェニノレ） —2 ヒドロキシ— 1- ( (4 - （トリフルォロメチル） フエニル） メチル） ェチル） -4-フエ-ル酪酸アミ ド
4_フエニル酪酸 （14 lmg， 0. 86ミリモル） のテトラヒ ドロフラン （5 m 1 )溶液に、ォキサリルクロリ ド （0. 15m l , 1. 72ミリモル）および N, N -ジメチルホルムァミド （ 0. 01ml ) を加えて、 室温で 30分間攪拌し、 反 応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル （5m l ) 溶液に （ 1 R S， 2 S R) - 1 - （4-フルオロフェニル） -1-ヒ ドロキシ -3- (4- (トリフルォロメチル） フ ェ -ル） - 2_プロピルァミン塩酸塩 (20 Omg, 0. 57ミリモル） および飽和 重曹水（5m l )を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を水（50m l)で希釈し、 酢酸ェチル （5 Oml X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶させて、 表題化合物 （ 179 m g , 68%) を得た。
mp 150- 151°C .
IR max^cm-1: 1645, 1508.
Anal. Calcd for C26H25F4N02: C， 67.96; H, 5.48； N, 3.05
Found: C, 67.91; H, 5.35; N, 2.98.
-丽 R (CDC13) δ： 1.70-1.90 (2H, m)， 2.00-2.14 (2H， m)， 2.51 (2H， t, J = 7.4 Hz), 2.70-2.94 (2H, m)., 3.44 (IH, d, J = 3.6 Hz), 4.30-4.56 (IH, m)， 4.92-5.00 (IH, m), 5.38 (IH, d， J = 7.0 Hz), 7.00—7.60 (13H， m).
実施例 48
N- ( (I RS, 2 S R) -2- (4-フノレオロフェニノレ） —2—ヒ ドロキシ -1— ( (4 - (トリフルォロメチル) フエニル） メチル) ェチル) -3-フエニルプロパンァミ ド
(IRS, 2 SR) _2—ァミノ—1- (4—フルオロフェニル） —3— (4- (トリフ ノレオロメチノレ） フエ-ノレ） -1-プロパノーノレ （45 Omg, 1. 44ミリモノレ） の 酢酸ェチル（20m l)溶液に 3-フエエルプ口ピオ-ルクロリ ド（320ml， 2. 15ミリモル） および飽和重曹水 （20ml ) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応 液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題ィヒ合物 ( 560 m g , 88 %)を得た。 mp 144-145°C
IRvmaxKBrcm一1: 1636, 1541.
Anal. Calcd for C25H23F4N02: C， 67.41； H, 5.20； N， 3.14
Found: C, 67.30; H， 5.21; N, 3.38.
^-NMR (CDC13) 6： 2.30-2.44 (2H， m), 2.58-2.94 (4H, m)， 3.29 (IH, d, J = 4.0 Hz), 4.30-4.48 (IH, m) , 4.76-7.86 (IH, ra), 5.33 (1H， d， J = 8.4 Hz) , 6.98-7.38 (11H, m)， 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz) . .
実施例 49
4, 4, 4一トリフノレオ口 _N— [ (I RS, 2 S R) 一 2 - （4ーフノレオ口フエ-ル） - 2-ヒ ドロキシ- 1- [4- (トリフノレオロメチノレ） ベンジ /レ] ェチノレ] -2-メチ,レ- 2 -プテンアミ ド
(1 RS, 2 SR) 一 2 -ァミノ— 1- (4—フノレオロフェニノレ） —3 - [4— (トリフ ノレオロメチル）フエ二ノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 154 g (0. 492ミリモル）、 4, 4， 4-ト リフノレオ口— 2—メチノレ- 2-ブテン酸 76mg (0. 49ミ リモノレ） 、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ水和物 75mg (0. 49ミリモル) をァセト 二トリル 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド■.塩酸塩 94mg (0. 49ミリモル).を加え、 室温でー晚撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物 をジィソプロピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 178 g 収率 81%
mp 182- 183°C; - NMR (CDC13_DMS0 - d6, 200MHz) δ 2.04 (3H， s), 2.80-2.84 (2H， m), 4.41-4.54 (IH, m), 4.84 (IH, d, J = 3.2 Hz), 4.94 (1H， t, J = 3.3 Hz), 6.24-6.26 (IH, m), 7.06 (2H， t， J = 8.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.49 (4H， ra)； IR (KBr) 3297， 1647, 1541, 1514, 1329, 1167, 1119, 1069, 831 cm—1; Anal. Calcd for C21H18F7N02: C， 56.13; H, 4.04； N, 3.12. Found: C, 56.02； H, 4.04； N， 2.82.
実施例 50 2, 3 -ジク口口— N— ( (I RS, 2 S R) -2— (4-フルオロフェニル） —2—ヒド 口キシ 1 - ( (4 - (トリプノレオロメチノレ） フエ二ノレ） メチル) ェチノレ） ベンズァ ミ ド、
(1 RS, 2RS) -1- (4-フルオロフェエル） — 1-ヒドロキシ- 3— (4 - (ト リフルォロメチル） フエニル） -2-プロピルアミン塩酸塩 （15 Omg， 0. 43 ミリモル） の酢酸ェチル（5ml)溶液に 2， 3 -ジク口口べンゾィルクロリ ド （ 1 35mg, 0. 64ミリモル） および飽和重曹水 （5ml) を加えて室温で終夜攪 拌した。 反応液を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （16 lmg., 7 7%) を得た。
rap 187- 188°C
IRvraax^cm-1: 1647, 1537， 1514.
Anal. Calcd for C23H17C12F4N02： C， 56.81; H， 3.52; N， 2.88
Found: C, 56.82; H, 3.38； N, 2.85.
¾- MR (CDC13) δ： 2.80-3.10 (3H， m), 4.60—4.80 (1H, m)， 5.08 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.06 (1H, d， J = 8.8 Hz) , 6.96—7.38 (6H, m)， 7.40—7.62 (5H, ra).
実施例 51
N- [ (I RS, 2 SR) —2— (4—フノレオロフェニノレ） — 2—ヒ ドロキシ -1— [4一 (トリフノレオロメチノレ) ベンジル] ェチル] -6-二トロナフタレン- 1-カルボキサ ミ ド、
(I RS, 2 SR) —2—ァミノ- 1— (4—フノレオ口フエ-ノレ） 一 3 - [4— (トリフ ノレォロメチノレ）フエ-ノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 178 g (0. 568ミ リモノレ）、 6—二トロ— 1—ナフトェ酸 （J. Or g. C h e m. , 54， 3596— 602 (1 989) 参照） 0. 12 g (0. 57ミ リモル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾ 一ル水和物 87mg (0. 57ミリモル） をァセトニトリル 10ml中で撹拌しな がら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド ·塩酸塩 0. 1 1 g (0. 57ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希 釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリ ルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチル一へキサンより 結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 0. 256 g 収率 88%
mp 206-207°C； -NMR (CDC13 - DMS0_d6, 200ΜΗζ) δ 2.93 (1H, dd， J = 11.0 Hz, 13.8 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 3.1 Hz, 14.1 Hz) , 4.67-4.82 (1H， m), 4.93 (1H， t, J = 4.7 Hz), 5.44 (1H， d, J = 4.0 Hz), 7.09 (2H， t， J = 8.6 Hz), 7.38-7.42 (3H, m), 7.51-7.61 (6H， m), 7.95-8.09 (3H, m)， 8.76 (1H, d, J = 2.2 Hz)； IR (KBr) 3297, 1638， 1535， 1346, 1327, 1113， 1069 cm—1; Anal. Calcd for C27H20F4N204: C, 63.28; H, 3.93; N, 5.47. Found: C， 63.11; H， 3.80； N, 5.34. 実施例 52
N- ( (I RS, 2 S R) -2- (4—フ /レオ口フエニル） —2—ヒ ドロキシ— 1— ( (4 - (トリフノレオロメチノレ） フエ二/レ） メチノレ） ェチノレ） シクロへキサン力ノレボキサ Sド、
(1 RS， 2 SR) — 1_ (4—フルオロフェ-/レ） —1—ヒ ドロキシ— 3— (4- (ト リフルォロメチル） フエ二ル） - 2-プロピルアミン塩酸塩 （20 Omg， 0. 57 ミリモル） の酢酸ェチル (5ml) 溶液にシク口へキサン力ルポ-ルクロリ ド （ 1 26mg, 0. 86ミリモル） および飽和重曹水 （5m l) を加えて室温で 1時間 攪拌した。 反応液を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物 （166mg, 69%) を得 た。
mp 203- 204°C
IR maxKBrcm— 3275, 1645, 1512.
Anal. Calcd for C23H25F4N02: C, 65.24； H， 5.95; N, 3.31
Found: C, 65.14； H, 5.83; N, 3.50.
— NMR (CDC13) δ： 1.00 - 1.40 (6H， m), 1.50-1.80 (4H, m)， 1.80-2.10 (1H， ra), 2.72-3.00 (2H, m), 3.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.32-4.52 (1H, m)， 4.94-5.00 (1H, m), 5.36 (1H， d， J = 8.0 Hz) , 7.02-7.16 (2H, m)， 7.21 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.30-7.44 (2H, m), 7.51 (2H， d， J = 8.4 Hz). 実施例 53
N- ( (I RS, 2 S R) -2- (4-フルオロフェニル） —2 ヒドロキシ— 1— ( (4 ― (トリフルォロメチル) フエニル) メチル) ェチル) -3-ォキソ -2， 3-ジヒド ロ- 1 H-ィンデン- 1 -カルボキサミド
(IRS, 2RS) —1— (4—フルオロフェニノレ） — 1—ヒドロキシ— 3— (4— (ト リフルォロメチル） フエ二ル） — 2-プロピルアミン （15 Omg, 0. 42ミリモ ル） のァセトエトリル （10m l) 溶液に 3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H-イン デン -1-カルボン酸 （73 m g, 0, 42ミリモル） および 1—ェチル -3- (3- ジメチルァミノプロピル） カノレポジィミ ド■塩酸塩 (1 19mg, 0. 62ミリモ ル） および 1-ヒドロキシ- 1 H—ベンゾトリアゾール （63. 6mg, 0. 42ミ リモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ェ チル (5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和責塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =.1： 1)で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物の高極性異性体 (6 lmg, 31%) を得た。
mp .242- 243。C
IRvma ^cm"1: 1703， 1649, 1539, 1510. .
Anal. Calcd for C26H21F4N03-0.1¾0： C, 65.99； H， 4.52； N, 2.96
Found: C， 65.70； H, 4.41； N, 2.83.
¾ -賺 (CDC13) 6：' 2.20-2.60 (2H, m), 2.70-3.00 (3H， ra), 3.86-3.98 (IH, m),
4.40-4.62 (IH, m)， 4.92-5.02 (IH, ra), 6.46-6.60 (IH, m)， 6.60-7.00 (IH, m),
7.00-7.20 (2H, ra), 7,20 7.60 (8H， m), 7.70 (IH, d， J = 6.2 Hz).
また同時に、 表題化合物の低極性異性体 (74mg, 38%) を得た。
mp 237-238°C
IRvmax^cm"1: 1715, 1651, 1549, 1513.
Anal. Calcd for C26H21F4N03: C, 66.24； H， 4.49； N, 2.97
Found: C, 66.19; H, 4.36； N, 2.90.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.64—2.92 (4H, m)， 3.92-4.00 (IH, m), 4.36-4.52 (IH, m), 4.83 (IH, d, J = 4.6 Hz) , 6.81 (1H， d, J = 7.8 Hz)， 7.00-7.22 (5H, m) , 7.38-7.58 PC漏 2/00532
(5H， m), 7.54 (1H, d, J = 7.0 Hz).
実施例 54
4一シァノ _N - [ (IRS, 2 SR) -2- (4 -フルオロフェニル） —2-ヒドロキシ - 1- [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-カルボキサ ミド、
1) 4- (メ トキシカルボ-ル） -1-ナフトェ酸
ナフタレン- 1， 4-ジカルボン酸 25. 90 g (1 19. 8ミリモル） をテトラ ヒドロフラン 8 Om 1— N, N -ジメチルホルムアミド 5 Om 1中で撹拌しながら、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 -7-ゥンデセン 18. 2 g (1 20ミリモ ル） を室温で加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 反応液にョードメタン 51. 0 g (359ミリモル） を室温で加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を炭酸水素ナ トリゥム水溶液に希釈し、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水溶液を濃塩酸で酸性 とし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて 精製し（へキサンノ酢酸ェチル = lZl)、酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
淡揭色結晶 収量 6. 309 g 収率 23% '
mp 148 - 150。C; 丽 R .(CDC13 - DMSO- d6, 200ΜΗζ) δ 4.02 (3H， s), 7.59-7.68 (2Η, ra)， 8.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.75-8.84 (1H, m), 8.88-8.96 (1H, m) ; IR (KBr) 3100- 2635, 1723, 1701， 1291， 1281, 1256. 1206, 1152, 775 cm—1; Anal. Calcd for C13H1004: C, 67.82； H， 4.38. Found: C, 67.82； H, 4.28.
2) 4- (ァミノカルボ二ル） - 1-ナフトェ酸メチル
4- (メ トキシカルボ-ル） - 1-ナフトェ酸 2. 553 g (1 1. 09ミリモル） と N， N -ジメチルホルムァミド 2滴のテトラヒドロフラン 40 m 1溶液に、 塩化 ォキザリル 1. 93m l (22. 2ミリモル） を室温で滴下し、 0. 5時間撹拌し た。 反応液の溶媒を減圧留去し、酸クロリ ドの粗生成物を液体として得た。 15% アンモニア水 1. 52 g (22. 2ミリモル） と炭酸水素ナトリゥム 1. 86 g (2 2. 2ミリモル） をテトラヒドロフラン 4 Om 1中で氷冷下撹拌しながら、 上で得 た液体をテトラヒドロフラン 40m lに溶解したものを滴下し、氷冷下 0. 5時間、 さらに室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢 酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減 圧留去した。得られた残留物を、酢酸ェチルージェチルエーテル一へキサンより結 晶化して、 目的物を得た。
淡褐色結晶 収量 2. 418 g 収率 95 %
mp 182 - 184°C; ¾-薩 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 4.02 (3Η, s), 6.64 (1H, br s), 7.21 (1H, br s)， 7.56—7.71 (3H， m), 8.13 (1H， d， J = 7.8 Hz), 8.34-8.43 (1H, m), 8.83-8.91 (1H， in)； IR (KBr) 3374, 3193, 1719， 1647, 1578, 1279, 1250， 1198, 1127, 783 cm—1; Anal. Calcd for C13HuN03: C， 68.11； H, 4.84； N, 6.11. Found: C, 67.77； H， 5.20； N, 5.79.
3) 4-シァノ _1-ナフトェ酸メチル
4- (ァミノカルボニル） 二 1-ナフトェ酸メチル 1. 756 g (7. 660ミリ モル） と塩化チォ. -ル 0. 68m l (15. 3ミリモル） をトノレェン 3 Om l中で 80 °Cにて 30分間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェ チルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、.溶媒を減圧留 去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキ サン/齚酸ェチル =6/1) 、酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得 た。
白色結晶 収量 1. 02 l g 収率 63%
mp 109-110°C; ¾ -匪 (CDC13， 200ΜΗζ) δ 4.05 (3H， s)， 7.69-7.80 (2Η, Μ), 7.94 (1Η, d， J = 7.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.28-8.36 (1H, m), 8.86-8.94 (1H， m); IR (KBr) 2332, 1717， 1298， 1256, 766 cm"1; Anal.' Calcd for C13H9N02: C， 73.92; H， 4.29； N, 6.63. Found: C， 73.93; H, 4.29； N, 6.65.
4) 4-シァノ -1-ナフトェ酸
4 -シァノナフトェ酸メチル 0. 862 g (4. 08 1ミリモル） のメタノール 20m l—テトラヒドロフラン 2 Om l溶液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 8. 1 6ml (8. 16ミリモル） を加え、 室温で一 B免撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希 釈し、 1 N塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキ サンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 730 g 収率 91%
mp 237-238°C; ¾- NMR (DMS0 - d6, 200MHz) 6 7.77-7.91 (2H， m)， 8.14-8.27 (3H， ra), 8.83-8.92 (1H, ra)； IR (KBr) 3100-2550, 2226, 1698， 1516, 1285, 1264, 1204, 795, 770 cm—1; Anal. Calcd for C12H7N02: C, 73.09； H， 3.58; N, 7.10. Found: C, 72.96; H, 3.42； N, 7.07.
5) 4-シァノ -N- [ (I RS, 2 S R) — 2— (4_フルオロフェニル） _2 ヒ ド 口キシ- 1 - [4- (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチノレ] ナフタレン- 1-力ノレ ポキサミ ド
(I RS, 2 SR) -2—ァミノ 1一 （4—フノレオ口フエ-ル） —3 - [4 . (トリフ ノレオロメチノレ）フエェノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 155 g (0. 495ミ リモノレ）、 4-シァノ -1-ナフトェ酸 0. 10 g (0. 49ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾ トリァゾール水和物 76mg (0. 49ミリモル） をァセトェトリル 10 m 1中で 撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸 塩 94mg (0. 49ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルに希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シ リカゲルを通.した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキサ ンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 204 g 収率 84%
mp 199-201°C; 'H-NMR (CDC13— DMS0— d6, 200MHz) δ 2.84-2.98 (1H, m), 3.18—3.28 (1H， ra), 4.654.80 (1H， m), 4.85 (1H， t, J = 5.3 Hz), 5.53 (1H， d, J = 4.0 Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.17-7.26 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.52—7.58 (4H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 7.86 (1H， d, J = 7.4 Hz), 8.13-8.22 (2H， ra)； IR (KBr) 3283, 2228, 1642, 1539， 1512, 1327, 1163， 1125, 1111， 1069， 839 cm"1; Anal. Calcd for C28H20F4N202 · 0.1¾0： C, 68.04； H， 4.12； N， 5.67. Found: C， 67.86； H, 4.19； N， 5.55.
実施例 55
4ーフ /レオ口— N— ( (IRS, 2 S R) -2- (4—フノレ才ロフエ二ノレ） —2 ヒ ドロキ シ -1- ( (4- (トリフルォロメチル) フエエル) メチノレ） ェチノレ） ベンズアミ ド (1 RS, 2 SR) — 1— （4—フノレオロフェニノレ） —1—ヒドロキシー 3- (4— (ト リフルォロメチル） フエ-ル） -2-プロピルアミン塩酸塩 (20 Omg, 0. 57 ミ リモル） の酢酸ェチノレ （5m l ) 溶液に 4-フルォロベンゾィノレクロリ ド （13 6mg， 0. 86ミリモル） および飽和重曹水 （5m l) を加えて室温で 1時間攪 拌した。 反応液を水 （50ml) で希釈し、 酢酸ェチル （50m l X 2) で抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、 酢 酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物（182mg， 73%)を得た。 mp 202 - 203。C
IR maxKBrcm_1: 3297, 1640, 1607， 1508.
Anal. Calcd for C23H18F5N02: C， 63.45； H, 4.17； N, 3.22
Found: C, 63.30; H, 4.26； N, 3.28.
'H- MR (CDC13) 6： 2.80-3.06 (2H, ra), 3.43 (1H, d， J = 3.8 Hz) , 4.50-4.70 (1H, . m)， 5.04-5.14 (1H， m), 6.07 (1H,. d, J = 9.0 Hz), 7.00-7.20 (4H, m)， 7.20-7.36 (2H, m), 7.40-7.64 (6H， m).
実施例 56 .
N- ( (IRS, 2 S R) - 2- (4—フノレオ口フエ-ノレ） 一 2—ヒ ドロキシ— 1_ ( (4 - (トリフルォロメチノレ） フエ-ノレ） メチノレ） ェチル) - 6_. (メチノレオキシ） - 1- ナフタレンカルボキサミ ド
6-メ トキシ- 1-ナフタレン力ノレボン酸 （129mg， 0. 64ミリモノレ） のテ トラヒドロフラン （5 m 1) 溶液に、 ォキサリルクロリ ド （0. 1 1ml , 1. 2 8ミリモル） および N， N -ジメチルホルムアミ ド （0. 01m l ) を加えて、 室 温で 30分間攪拌し、 反応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル （5ml) 溶液 に （1 RS, 2 S R) —1— (4—フノレオロフェニノレ） — 1—ヒ ドロキシ— 3— (4— (ト リフルォロメチル） フエニル） -2-プロピルアミン塩酸塩 （15 Omg, 0. 43 ミリモル） および飽和重曹水 （5m l) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 (50ml) で希釈し、 酢酸ェチノレ （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （1 4 8mg， 6 9%) を得た。 mp 193- 194。C
IRv max^cm"1: 1636, 1512.
Anal. Calcd for C28H23F4N03 - 0.1¾0： C, 67.36； H, 4.68; N, 2.81
Found: C, 67.24； H， 4.71； N， 2.81.
'H-NMR (CDC13) 8 ： 2.80—3.16 (2H, m), 3.37 (1H, brs), 3.91 (3H， s), 4.70-4.90 (1H, m), 5.09 (1H, brs), 5.95 (1H, d， J = 8.4 Hz) , 6.98-7.18 (5H, m)， 7.20-7.40 (3H， m)， 7.40-7.60 (5H， m), 7.75 (1H， d， J = 8.0 Hz).
実施例 5 7
N- ( (I RS, 2 SR) -2- (4—フルオロフェニル） 2 ヒ ドロキシ -1— ( (4 - (トリフルォロメチル) フエニル) メチル) ェチル） -4-キノリンカルポキサミ ド、
4 -キノリンカノレボン酸 （1 1 lmg， 0. 6 4ミリモル） のテトヲヒ ドロフラ ン （5m 1 ) 溶液に、 ォキサリルクロリ ド （0. l l m l， 1. 7 2ミリモル） お よび N， N-ジメチルホルムアミ ド （0. 0 1m l ) を加えて、 室温で 3 0分間攪 拌し、 反応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル (5m l ) 溶液に '（ 1 R S , 2 SR) -1- (4—フルオロフェニル） - 1 -ヒ ドロキシ -3 - (4- (トリフノレオロメチ ル） フエ二ル） - 2-プロピルアミン塩酸塩 （1 5 Omg， 0. 4 3ミリモル).およ び飽和重曹水 （5m l ) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （5 0m l ) で 希釈し、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 •無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリ力ゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表 題化合物 （6 3mg, 3 2%) を得た。
mp 227-228°C
IRv max^cm"1: 1644, 1508, 1331.
Anal. Calcd for C26H20F4N202 - 0.5¾0： C, 65.41； H， 4.43； N, 5.87
Found: C， 65.31; H， 4.68; N， 5.61.
-丽 R (CDC13) δ ： 2.76-2.98 (1H， m)， 3.00—3.16 (1H, m)， 4.72-4.92 (1H, m), 5.05 (1H， d, J = 4.0 Hz), 6.60—6.80 (1H， m)， 7.02-7.20 (3H, m), 7.22-7.60 (8H, m), 7.62-7.78 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 8. Hz) , 8.82 (1H, brs). 実施例 58
3-フルォロ— N— [ (IRS, 2 S R) —2— (4_フルオロフェニル） _2—ヒ ドロキ シ- 1 - [4 - (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1_カルボキ サミ ド
1) 3-ニトロ- 1-ナフトェ酸ェチル
3_ニトロ- 1-ナフトェ酸 (J. O r g. Ch em. , 54， 3596-602 (1 989) 参照） 3. 020 g (13. 91ミリモル） 、 濃硫酸 1 m 1のェタノール 5 Oml溶液を 1 間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルで希釈、炭酸水 素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をジェチルエーテル一へキ サンより結晶化して、 目的物を得た。
黄色結晶 収量 3. 137 g 収率 92 °/。
mp 78- 79。C; ¾- NMR (CDC13, -200MHz) δ 1.50 (3H， t, J = 7.1 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 1.0 Hz, 6.8 Hz, 8.2 Hz), 7.83 (1H， ddd, J = 1.3 Hz, 6.7 Hz, 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.92 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.96 (1H， d， J = 2.6 Hz) , 9.03 (1H, d， J = 8.8 Hz)； IR (KBr) 1717, 1603， 1526， 1453, 1339， 1281, 1240, 1190， 1155, 1140 1024, 795， 766 cm—1; Anal. Calcd for C13HuN04: C， 63.67; H, 4.52； N, 5.71. Found: C, 63.64； H， 4.44； N， 5.64.
2) 3-ァミノ- 1-ナフトェ酸ェチル
3_ニトロ -1-ナフトェ酸ェチル 5. 371 g (21. 90ミ リモル） のェタノ ール 30 m 1溶液を 10 %パラジウム/炭素（ 50 °/0含水） 0. 5 gを触媒として、 原料が消失するまで常温常圧下で水素添加した。触媒を濾過して除いた後、溶媒を 減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製 し (へキサン /酢酸ェチル = 6/1-3/1) 、 目的物を得た。
橙色液体 収量 4. 681 g 収率 99%
-腿 (CDC13, 200MHz) δ 1.45 (3H， t, J = 7.1 Hz), 3.89 (2H, br s)， 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.15 (1H, d， J = 2.2 Hz), 7.30-7.45 (2H, ra), 7.60-7.66 (2H, m)， 8.70 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 8.2 Hz) ; IR (neat) 3465, 3374, 2980， 1705,
1626, 1236, 1202 cm 1
3) 3—フノレ才ロー 1—ナフトェ酸
3 -ァミノ- 1-ナフトェ酸ェチル 2. 3 1 8 g (10. 77ミリモル） 、 濃塩酸 4 m 1を水 30 m 1中で撹拌しながら、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 0. 89 g (1 2. 9ミリモル） の水 2 m 1溶液を滴下し、 そのままの温度で 10分間撹拌した。 反応液に氷冷下、 60 %へキサフルォロリン酸水溶液 2. 7 Om l (18. 3ミリ モル） を激しく撹拌しながら加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。.生じた沈殿をろ 過し、 水およびメタノール-ジェチルエーテル （1 : 4) で洗浄後、 乾燥して、 ジ ァゾ-ゥム塩を褐色粉末として得た。得られたジァゾユウム塩を流動パラフィン 8 m 1中で、 170 °Cにて 0. 5時間加熱した。 室温に冷却した後、炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 15Z1) 、 3-フルォロ- 1-ナ フトェ酸ェチルと流動パラフィンの混合物を淡黄色液体として得た。得られた液体 のエタノール 30m l—テトラヒ ドロフラン 40m l溶液に 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 10 m 1 (10ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈、希塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンより結 晶化して、 目的物を得た。
淡黄色結晶 収量 0. 629 g 収率 31%
mp 185-187°C; ^-NMR (DMSO- d6， 200MHz) δ 7.58—7.66 (2H， m)， 7.94-8.03 (3H， m)， 8.82-8.88 (1H, m) ; IR (KBr) 3150—2550， 1696, 1682, 1296, 1252， 1221, 750 cm—1; Anal. Calcd for CuH7F02: C, 69.47； H, 3.71. Found: C, 69.57； H, 3.80. 4 ) 3_フルォロ— N— [ (I RS, 2 S R) —2 - （4—フルオロフェニノレ） — 2— ヒ ドロキシ- 1- [4- (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1 - カルボキサミ ド
(1 RS, 2 SR) 一 2—ァミノ— 1- (4—フルオロフェ -ル） —3— [4— (トリフ ノレオロメチノレ）フエ二ノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 158 g (0. 504ミリモノレ）、 3 -フノレオ口- 1-ナフトェ酸 0. 10 g (0. 50ミリモル） 、 1 -ヒ ドロキシベン ゾトリアゾール水和物 77mg (0. 50ミリモル） をァセトニトリル 10m l中 で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド '塩 酸塩 0. 10 g (0. 50ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキ サンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 1 99 g 収率 81%
mp 223 - 225°C; ¾-NMR (CDCl3_DMSO_d6, 200ΜΗζ) δ 2.92 (1H, dd, J = 11.3 Hz, 14.3 Hz), 3.17 (1H， dd, J = 3.3 Hz, 13.9 Hz), 4.64-4.80 (1H， m), 4.91 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.45 (1H, d， J = 4.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz) ,· 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz) , 7.21-7.60 (10H, m)， 7.74 (1H， d, J = 8.6 Hz)， 7.99 (1H， d, J = 10.0 Hz); IR (KBr) 3277, 1642, 1624, 1537, 1514, 1325， 1231，. 1165, 1127, 1069, 831 cm—1; Anal. Calcd for C27H2。F5N02: C, 66.80; H， 4.15； N, 2.89. Found: C， 66.66; H, 4.21； , 2.70.
実施例 59.
4, 4, 4一トリフノレオ口— N— [ (1 RS， 2 S R) —2— (4—フルオロフェュル）-2-ヒ ドロキシ- 1- [4- (トリフルォロメチノレ) ベンジル] ェチル] ブチルアミ ド、
( 1 R S, 2 S R) —2-ァミノ- 1_ (4—フルオロフェニル） —3— [4— (トリフ ルォロメチノレ） フエ二ノレ]プロパン— 1ーォーノレ 0. 170 g (0. 543ミ リモノレ）、 4， 4, 4_トリフノレオロブタン酸 77 m g (0. 54ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシ ベンゾトリアゾール水和物 83mg (0. 54ミリモノレ） をァセトニトリノレ 10 m 1中で撹拌しながら ]. -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル) カルポジイミ ド■塩酸塩 0. 10 g (0. 54ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウム で乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物； 口ピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 210 g 収率 88% mp 178-179°C; -雇 R (CDC13- DMS0-d6， 200MHz) δ 2.15-2.45 (4H, m), 2.74-2.81 (2H， tn), 4.334. 6 (1H， m), 4.88 (1H， d, J = 3.2 Hz), 4.92 (1H， t， J = 3.3 Hz), 7.05 (2H, t， J = 8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.38-7.47 (4H, m)； IR (KBr) 3299， 1655, 1557， 1514, 1329， 1229, 1107, 1069， 829 cm—1; Anal. Calcd for C20H18F7N02: C, 54.93； H, 4.15； N, 3.20. Found: C， 54.96; H, 4.22； N, 2.95.,
実施例 60
N- ( (I RS, 2 SR) -2- (4—フノレオロフェニル） —2 ヒ ドロキシ— 1一 （ （4 - (トリフルォロメチル) フエ-ノレ） メチノレ） ェチル） —4 - (メチノレオキシ） ベン ズァミ ド
(1 R S, 2 S R) —1— (4—フノレオロフェェノレ） — 1—ヒ ドロキシ—3— (4— (ト リフルォロメチル） フエ-ル） -2-プロピルアミン塩酸塩 （20ひ mg, 0. 57 ミリモル） の酢酸ェチル （5ml ) 溶液に 4-ァェソイルクロリ ド （146mg， 0. 86ミリモル） および飽和重曹水 （5ml) を加えて室温で終夜攪拌した。 反 応液を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 50 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （185mg, 72%)·を得 た。
rap 192- 193 °C
IRv max^cm-1: 1624, 1609, 1539, 1507， 1329.
Anal. Calcd for C24H21F4N03: C， 64.43; H， 4.73； N, 3.13
Found: C, 64.44; H， 4.66； N, 3.09.
¾ -雇 R (CDC13) δ： 2.86-3.00 (2H， m), 3.84 (3H, s)， 3.80—3.88 (1H, m)， 4.50-4.66 (1H， ra), 5.06-5.14 (1H， tn), 6.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.02-7.14 (2H， ra), 7.20-7.30 (2H, m), 7.36-7.60 (6H, ra).
実施例 6 1
N- ( (I RS, 2 SR) -2- (4—フルオロフェニル） -2 -ヒ ドロキシ- 1— ( (4 - (トリフルォロメチル） フエ二ノレ） メチル) ェチル) -9-ォキソ—9 H-フルォレ ン- 4-カルボキサミド
9 -ォキソ -9H-フルオレン- 4-カルボン酸 （144mg, 0. 64ミリモル） のテトラヒドロフラン（5ml)溶液に、ォキサリルクロリ ド（0. 11ml , 1. 72ミリモル） および N, N-ジメチルホルムアミド （0. 01m l) を加えて、 室温で 30分間攪拌し、 反応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル（5m 1 ) 溶 液に （1 RS, 2 S R) —1— (4-フルオロフェニル） 一 1-ヒ ドロキシ—3— (4 - (トリフルォロメチル） フエ-ル） -2-プロピルアミン塩酸塩 （15 Omg, 0. 43ミリモル） および飽和重曹水 （5ml) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1- 1 ： 1) で精製 し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （154mg, 69%), を昏た。
rap 231-232°C '·
IR v ma ^^m"1： 1725, 1638, 1607.
Anal. Calcd for G30H21F4N03: C， 69.36； H, 4.07； N, 2.70
Found: C, 69.13； H, 4.22； N, 2.53.
¾-NMR (CD30D) δ： 2.78-2.96 (1H, m), 3.49 (1H， d, J = 13.2 Hz), 4, 70-4.80 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04-7.32 (5H， ra), 7.46-7.66 (8H, ra).
実施例 62
3， 3—ジメチノレ— N— [ (1 R S, 2 SR) —2— (4—フルオロフェ-ル） —2—ヒ ド 口キシ- 1- [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] ブチルアミド
(1 RS, 2 S R) —2—ァミノ- 1— (4-フノレオ口フエ-ル） 一 3— [4- (トリフ ルォロメチル)フエニル]プ口パン- 1 -オール 0. 168 g (0. 536ミリモノレ）、 3, 3-ジメチルブタン酸 62mg (0. 54ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾト リァゾール水和物 82mg (0. 54ミリモル） をァセトニトリゾレ 10m l中で撹 拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 0. 10 g (0. 54ミリモル） を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルに希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シ リカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をへキサンより結晶化 して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 155 g 収率 70%
rap 140-141°C; ¾ -應 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 0.81 (9H， s)， 1.87 (1H， d, J = 12.8 Hz), 1.99 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.71 (1H， dd, J = 10.8 Hz, 14.8 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 4.4 Hz, 15.0 Hz), 3.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.32-4.56 (1H, m)， 4.97 (1H， t， J = 3.1 Hz) , 5.31 (1H， br d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 7.40 (2H， dd, J = 5.4 Hz, 8.4 Hz), 7.50 (2H， d, J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3337, 2963， 1626, 1534, 1510, 1333, 1231, 1159， 1127， 1071, 826 cm"1; Anal. Calcd for C22H25F4N02: C， 64.22； H, 6.12； N, 3.40. Found: C, 64.03; .H， 6.20; N, 3.16.
実施例 63
N- ( (IRS, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニル） —2—ヒ ドロキシー 1_ ( (4 - (トリフルォロメチル） フエェノレ） メチル) ェチル) -2-ナフタレンカルボキサ ミ ド、
( 1 R S, 2 S R) —1— (4—フルオロフェニノレ） - 1 -ヒ ドロキシ- 3 - (4_ (ト リフルォロメチル） フエエル） 一 2 -プロピルァミン塩酸塩 (20 Omg, 0. 57 ミリモル） の酢酸ェチノレ （5m l ) 溶液に 2 -ナフトイルクロリ ド （164mg， 0. 86ミリモル） および飽和重曹水 （5m l) を加えて室温で終夜攪拌した。 反 応液を水 （50ml) で希釈し、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物 （175mg， 65%) を得 た。
mp 174- 175°C
IR max^cm-1: 1640, 1537, 1514.
Anal. Calcd for C27H21F4N02: C, 69.37; H, 4.53； N， 3.00
Found: C， 69.23； H, 4.49； N, 2.92. ¾ -醒 R (CDClg) δ： 2.96-3.04 (2Η, m), 3.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.58-4.76 (1H， m), 5.12-5.20 (1H, m), 6.26 (HI, d, J = 8.0 Hz), 7.02-7.16 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.40-7.64 (7H， m), 7.80-7.90 (3H, m)， 8.04 (1H， s).
実施例 64
4- (ジフルォロメチル) -N- ( (I S, 2 R) -2— (4 -フルオロフェエル) -2- ヒ ドロキシ— 1— ( (4— (トリフルォロメチノレ） フエ二ノレ） メチノレ） ェチノレ） -1- ナフタレン力ルポキサミ ド
1) 4 -メチル -1-ナフタレンカルボン酸 （4. 14 g, 22. 2ミリモノレ) の メタノール （50m l) 溶液に塩ィ匕チォニル （3m l) を加え、 60 °Cにて終夜攪 拌した。反応液を濃縮後、水（ 100 m 1 ) を加えて酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧留去し 4-メチル -1-ナフタレンカルボン酸メチル （4. 32 g, 97 %) を無色油状物として得た。 ,
IRvmaxKBrcm一1: 1715, 1591. ·
¾-丽 R (CDC13) δ： 2.75 (3Η, s)， 3.99 (3H, s), 7.35 (1H， d, J = 7.6 Hz), 7.50—7.68
(2H, m), 8.00-8.14 (2H， m)， 8.92—9.02 (1H， m).
2) 4-メチル -1-ナフタレンカルボン酸メチル （4. 23 g， 21. 1ミリモ ル） のクロロホルム (70m l ) 溶液に N-ブロモスクシンィミ ド (4. l g， 2 3. 2ミリモル） および 2， 2，-ァゾビス （イソプチロニトリル） ( 1 75 m g , 1. 05ミリモル） を加え 30分加熱還流した。反応液を濃縮後、水（ 100 m 1 ) を加えて酢酸ェチル (10 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物を N， N-ジメチルホルムァ ミド （50ml ) に溶解させ、 酢酸ナトリウム （3. 46 g, 42. 2ミリモル） を加え、 室温で 1時間攪拌後、 60°Cで終夜攪拌した。 反応液を濃縮後、 水 （10 Om l) を加えて酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1) で精製し 4- ( (ァセ チルォキシ） メチル） - 1 -ナフタレン力ルポン酸メチル (4. 1 g， 74 %) を得 た。 IRvmax^cra"1: 1744, 1717, 1595, 1518.
Anal. Calcd for C15H1404: C, 69.76; H, 5.46
Found: C， 69.63; H, 5.54.
画 R (CDC13) δ : 2.14 (3H, s)， 4.00 (3H， s)， 5.59 (2H， s), 7.52—7.70 (3H， m), 7.98-8.08 (1H， m), 8.12 (1H， d, J = 7.2 Hz) , 8.90-9.00 (1H， m).
3) 4- ( (ァセチルォキシ) メチル） -1-ナフタレンカルボン酸メチル (3. 91 g, 15. 1ミリモル） のメタノール (20ml) 溶液に 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （15. 1ml , 1 5. 1ミリモル） を加え、 室温で 5分攪拌した。 反 応液に 1規定塩酸 （20m l) を加え、 酢酸ヱチル （50ml X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精 製し 4- (ヒ ドロキシメチル） -1-ナフタレンカルボン酸メチル （2. 78 g, 8 5%) を得た。
IRvmaxKBrcm_1: 1715.
Anal. Calcd for C13H1203: C, 72.21; H， 5.59
Found: C， 71.92； H, 5.49.
¾-NMR (CDC13) δ： 3.99 (3H, s), 5.16 (2H, s)， 7,50—7.68 (3H， m)， 8.00-8.16 (2H, m), 8.88-8.96 (1H, ra).
4) 4- (ヒ ドロキシメチル） -1-ナフタレンカルボン酸メチル （2. 0 g, 9. 25ミリモル） のクロ口ホスレム （40ml) 溶液に二酸化マンガン （4. 0 g) を 加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液から二酸化マンガンをセライトを用いてろ過 し、 ろ液を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて 4- ホルミル- 1-ナフタレンカルボン酸メチル （1. 41 g, 85%) を得た。
rap 95- 96°C
IR maxKBrcm^: 1723， 1696.
Anal. Calcd for C13H1003: C， 72.89; H, 4.71
Found: C, 72.81; H， 4.87.
-NMR (CDCI3) δ： 4.04 (3H， s), 7.60-7.78 (2H, ra), 7.98 (1H， d, J = 7.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.76-8.82 (1H, m), 9.20-9.28 (1H, m), 10.47 (1H, s).
5) 4-ホルミル - 1~ナフタレンカルボン酸メチル （80 Omg， 3. 73ミリ モル） のトルエン （15m l)溶液にジェチルァミノ硫黄トリフルオリ ド （750 ml , 5. 1ミリモル） を加え室温で終夜攪拌した。 反応液に飽和重曹水 （10m 1) を加え、 酢酸ェチル （50m l X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1) で精製し 4- (ジフルォロメ . チル） -1-ナフタレンカルボン酸メチル （522mg, 59%) を得た。
IR max^cm"1: 1723.
Anal. Calcd for C13H10F202: C, 66.10； H， 4.27
Found: C, 66.07； H, 4.35.
¾-NMR (CDC13) δ： 4.03 (3H, s)， 7.19 (1H, t, J = 55.0 Hz) , 7.60-7.70 (2H, ra), 7.75 (1H， d, J = 7.8 Hz), 8.10—8.22 (2H, m), 8.86-8.96 (1H, m).
6) 4- (ジフルォロメチル） -1-ナフタレンカルボン酸メチル （45 Omg，
1. 91ミリモル） のメタノール （ 5 m 1 ) 溶液に 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 (1. 9m l , 3. 8ミリモル） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に 1規定塩 酸 （5ml ) を加え、 酢酸ェチル （2 O 】 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルー へキサンから再結晶させて 4- (ジフルォロメチル） -1-ナフタレンカルボン酸（3
44mg, 81%) を得た。
m 179-180°C
IR max^craT1: 1701.
Anal. Calcd for C12H8F202: C， 64.87； H, 3.63
Found: C, 64.76； H, 3.55.
ー删 R (CDC13) δ： 7.22 (1H, t， J = 54.8 Hz), 7.62-7.70 (2H, m)， 7.81 (1H, d， J = 7.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.39 (1H， d, J = 7.6 Hz), 9.02-9.18
(1H， m).
7) (I RS, 2 SR) —2 -アミノー 1一 （4一フルオロフェュノレ） — 3 - （4— (ト リフルォロメチル） フエ-ル） - 1-プロパノール（30 Omg， 0. 96ミリモル） のァセトュトリル (30m l) 溶液に 4- (ジフルォロメチル) -1-ナフタレン力 ルボン酸（213mg， 0. 96ミリモル） および 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァ ミノプロピル） カルポジィミド■塩酸塩 (275mg, 1. 44ミリモル） および 1-ヒ ドロキシ- 1 H-ベンゾトリアゾール （147m g, 0. 96ミリモノレ） をカロ えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Oml X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製し 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物 （41 Omg， 83 %) を得 た。
mp 212-213°C
IRvmax^cm"1: 1640, 1618, 1513.
Anal. Calcd for C28H21F6N02: C， 64.99； H， 4.09； N， 2.71
Found: C， 64.77； H, 4.36； N, 2.45.
-画 R (CDC13) δ : 2.85 (1H, dd, J = 14.6, 11.0 Hz), 3.00-3.16 (2H， m)， 4.76—4.92 (1H， m), 5.04-5.12 (1H， in), 6.00 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 6； 82-7.66 (14H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz) .
実施例 65
N- ( (I S, 2 R) —2— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 2 ヒ ドロキシ— 1— ( (4— (ト Vフルォロメチル) フエェノレ） メチル） ェチル） -4- ( (メチルォキシ) メチル) -1-ナフタレンカルボキサミ ド
1) 4- (ヒ ドロキシメチル） -1-ナフタレンカルポン酸メチル（1. 0 g， 4.
62ミリモル) の N， N-ジメチルホルムアミ ド (10m l) 溶液にヨウ化メチノレ (1m l)を加え、更に水素化ナトリウム（222mg， 5. 55ミリモル， 60 % 油性） を 0°Cにて加え、 室温で 10分攪袢した。 反応液に水 （30ml) を加え、 齚酸ェチル （50m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1-10 : 1) で精製し 4_ ( (メチルォキシ） JP02/00532 メチル） 一 1 -ナフタレンカルボン酸メチル （ 898 m g , 84%) を得た。
IRvtnaxKBrcm一1: 1717.
Anal. Calcd for C14H1403■ 0.1¾0： C, 72.46； H, 6.16
Found: C, 72.66； H, 6.09.
¾-NMR (CDC13) δ 3.48 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.94 (2H, s)， 7.50-7.68 (3H, m), 8.04-8.18 (2H， ra)， 8.90-8.98 (1H， m).
2) 4 - ( (メチルォキシ) メチル） -1-ナフタレンカルボン酸メチノレ (780 m g， 3. 38ミリモル） のメタノール （10ml) 溶液に 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 (6. 76ml , 6. 76ミリモル） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応 液に 1規定塩酸 (10m l) を加え、 酢酸ェチル （50m l X 2) で抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物 を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて 4- ( (メ.チルォキシ） メチル） - 1 -ナ フタレンカルボン酸 （615mg, 84%) を得た。
mp 133- 134°C
IRvmax^cm"1: 1694.
Anal. Calcd for C13H1203 : C, 72.21; H, 5.59
Found: C， 72.10； H, 5.64..
- NMR (CDC13) δ : 3.52 (3H， s)， 4.99 (2H， s)， 7.56-7.70 (3H, m), 8.10-8.18 (1H， m), 8.37 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.10-9.16 (1H， m) .
3) (IRS, 2 SR) - 2—アミノー 1— (4—フルオロフェニノレ） 一 3- (4- (ト リフルォロメチル） フエ二ル） - 1-プロパノール（30 Omg, 0. 96ミリモル） のァセトニトリル （30m l) 溶夜に 4- ( (メチルォキシ） メチノレ） - 1-ナフタ レンカルボン酸 （207mg， 0. 96ミリモル） および 1-ェチル- 3- (3-ジメ チルァミノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 (275mg, 1. 44ミリモル） および 1 -ヒドロキシ- 1 H-ベンゾトリァゾール （ 147 m g， 0. 96ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を水（100m l)で希釈し、酢酸ェチル（ 1 0 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和禽塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 : 1-2 : 1) で精製し酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （340mg, 6 9%) を得た。
mp 170 - 171。C
IRvmax^cm"1: 1638, 1618, 1607, 1510.
Anal. Calcd for C29H25F4N03: C, 68.09； H, 4.93； N, 2.74
Found: C， 67.89; H, 5.05; N， 2.45.
¾ー丽 R (CDC13) δ '· 2.82 (1H， dd, J = 14.6, 11.0 Hz), 3.03 (1H， dd， J = 14.6,
4.4 Hz) , 3.46 (3H， s), 4.68-4.88 (1H， ra)， 4.85 (2H, s), 4.92-5.00 (1H， m)，
6.05 (1H, d, J = 8.8 Hz)， 7.00-7.16 (3H, m), 7.22-7.62 (10H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz) .
実施例 66
N- ( (I RS, 2 SR) -2- (4—フスレオ口フエ-ノレ） —2—ヒ ドロキシ—1— ( (4 - (トリフルォロメチル) フエ-ノレ） メチノレ） ェチル) - 1-アントラセンカルボキ サミ ド
1-アントラセンカルボン酸 （1 4 3m g， 0. 64ミリモノレ） のテトラヒ ドロ フラン （5m l ) 溶液に、 ォキサリルクロリ ド （0. 1 1m l , 1. 72ミリモル） および N, N-ジメチルホルムアミ ド （0. 0 1m l ) を加えて、 室温で 30分間 攪拌し、 .反応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル （5.m l ) 溶液に （1 RS, 2 S R) -1- (4—フルオロフェニノレ） — 1—ヒ ドロキシ -3 - (4一 (トリフルォロメ チル） フエニル） -2-プロピルアミン塩酸塩 (1 5 Gmg, 0. 4 3ミリモル） お よび飽和重曹水 （5m l ) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （50m l ) で希釈し、酢酸ェチル (5 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶させて、 表題化合物 （1 4 7mg， 6 6%) を得た。
rap 227-228°C
IRv maxKBrcm_1: 1638， 1615, 1514, 1323.
Anal. Calcd for C31H23F4N02: C， 71.70; H， 4.50； N， 2.70
Found: C， 71.57； H， 4.41； N, 2.68. ¾ー丽 R (CDC13) δ : 2.90 (1H, dd, J = 13.2， 9.8 Hz), 3.54 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.70-4.90 (2H， m), 6.94 (1H， d, J = 7.0 Hz) , 7.06—7.20 (2H， m), 7.28—7.40 (1H, m)， 7.40-7.78 (9H, m), 7.81 (1H, s)， 7.92—8.06 (2H, m)， 8.41 (1H, s). 実施例 67
N- [ (I RS, 2 S R) — 2_ (4—フルオロフェ-ル） — 2—ヒ ドロキシ _1— [4一 (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] -2-メチルナフタレン- 1-カルボキサ ミド、
(1 RS, 2 S R) — 2—ァミノ- 1— (4-フルオロフェニル） —3— [4— (トリフ ルォロメチル）フエ-ル]プロパン- 1-オール 0. 2 24 g (0. 71 5ミリモル）、 2—メチノレ- 1_ナフトェ酸 0. 1 3 g (0. 7 1ミリモル） 、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾール水和物 0. l l g (0. 71ミリモル） をァセトニトリル 1 0 m 1中 で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド.塩 酸塩 0. 14 g (0. 7 1ミリモル） を加え、 70°Cで 5時間撹拌した。 反応液を 酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ 'ィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 3/1 - 1/1) 、 ジェチルエーテノレー へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 2 3 3 g 収率 68%
rap 96-98°C; -匪 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 2.11 (3Η， s), 2.69 (1Η， dd, J = 11.1 Hz, 14.5 Hz), 2.99 3.08 (2H， m)， 4.96-5.14 (2H, ra)， 5.88 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.02-7.41 (8H, ra), 7.46-7.57 (4H, m), 7.687.75 (2H, m)； IR (KBr) 3241, 3058， 1632, 1510, 1327, 1225, 1163, 1123, 1069， 814 era-1; Anal. Calcd for C28H23F4N02: C, 69.85; H, 4.81; N， 2.91. Found: C, 69.64； H， 4.72； N, 2.82. 実施例 68
N- [ (I RS, 2 S R) —2— (4—フルオロフェニノレ） — 2—ヒドロキシ— 1— [4一 (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] ベンズァミ ド
(1 RS, 2 SR) —2—ァミノ— 1- (4—フルオロフェニル） —3— [4— (トリフ ルォロメチノレ）フエ二ノレ]プロパン— 1-ォーノレ 0. 1 6 6 g (0. 5 30ミ リモノレ）、 安息香酸 6 5mg (0. 5 3ミ リモル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ水和 物 81mg (0. 53ミリモル） をァセトニトリル 1 Om 1中で撹拌しながら 1_ ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド ·塩酸塩 0. 10 g ( 0.
53ミリモル） を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した 後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 0. 178 g 収率 81%
mp 193-194°C; ¾- NMR (CDC13- DMSO - d6, 200MHz) δ 2.86 (1H， dd， J = 4.2 Hz, 14.6 Hz),. 2.99 (1H， dd， J = 10.5 Hz, 14.1 Hz), 4.56-4.69 (1H, ra)， 5.06 (1H， t, J二 2.9 Hz), 5.12 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.06 (2H, t， J = 8.7 Hz), 7.17-7.26 (3H, m)， 7.35-7.53 (7H, ra) , 7.67 (2H， d， J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3303, 1638， 1534, 1325, 1227, 1167， 1125， 1069, 829, 698 cm"1; Anal. Calcd for C23H19F4N02: C, 66.18; H， 4.59； N， 3.36. Found: C, 66.05; H, 4.51； , 3.44.
実施例 69
N- ( (IRS, 2 SR) -2- (.4—フルオロフヱ二ル） — 2-ヒ ドロキシ- 1- ( (4 一 (トリフルォロメチル） フエ-ル） メチル) ェチル） - 2_フエ二ルァセトアミ ド ( 1 R S, 2 S R) - 2-ァミノ— 1- ( 4-フルオロフェニノレ) —3— (4 - (トリフ ノレオロメチノレ) フエ-ノレ） - 1 -プロパノーノレ ( 450 m g , 1. 44ミリモノレ） の 酢酸ェチル （20m l) 溶液にフエ二ルァセチルク ϋリ ド （2.85ml , 2. 15 ミリモル） および飽和重曹水 （20m l) を加えて室温で終夜攪拌じた。 反応液を 水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸 ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 (578mg, 93%) を得た。 mp 173-174°C
IRvmaxKB ： 1651, 1539, 1514.
Anal. Calcd for C24H21F4N02: C, 66.82； H, 4.91； N, 3.25
Found: C， 66.63； H, 4.78； N, 3.19.
- MR (CDC13) δ '· 2.62 (1H, dd, J = 14.2, 10.6 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 14.2, 4.4 Hz), 3.44 (2H, s)， 3.50 (1H， d， J = 3.6 Hz), 4.28-4.42 (1H, m), 4.84-4.92 (1H，. m), 5.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.90-7.10 (6H， m), 7.24-7.36 (5H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.6 Hz).
実施例 70
N - [ (I RS, 2 SR) -2- (4-フノレオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ— 1— [4— (トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ェチノレ] — 2， 2， 2—トリフノレオロアセトアミ ド、
(I RS, 2 SR) — 2—ァミノ— 1— (4—フノレオ口フエ-ル） 一 3 - [4— (トリフ ノレオロメチノレ） フエエノレ]プロパン— 1-ォーノレ 0. 155 g (0. 495ミ リモノレ） と炭酸水素ナトリウム 83mg (0. 99ミリモル） をテトラヒドロフラン 10 m 1中で撹拌しながら無水トリフルォロ酢酸 0. 08ml (0. 59ミリモル） を加 え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶 液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリ力ゲルを通した後、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 0. 154 g 収率 76%
mp 162- 163°C; ^-NMR (CDC13- DMS0 - d6, 200MHz) 5. 2.81-2.97 (2H， m)， 4.31-4.48 (1H, m)， 4.85 5.00 (2H, m)， 7.01-7.11 (2H, ra), 7.17 (2H， d， J = 8.0 Hz),
7.39-7.47 (4H， m), 7.79-7.92 (1H， ra)； IR (KBr) 3301， 1701， 1564, 1514, 1327, 1233， 1182, 1128， 1069， 833 cm"1; Anal. Calcd for C18H14F7N02: C， 52.82; H， 3.45;
N， 3.42. Found: C， 52.98； H, 3.43; N， 3.25. .
実施例 71
N- [ (I RS, 2 SR) — 2_ (4—フノレオロフェニル） -2—ヒ ドロキシ— 1_ [4一 (トリフノレオロメチノレ) ベンジル] ェチル ] -2， 2， 3, 3 -テトラフルォロプロ ピオンァミ ド
(I RS, 2 SR) - 2 -ァミノ— 1— (4ーフノレオロフェニル） —3— [4 - （トリフ ノレオロメチノレ）フエエル]プロパン— 1—ォーノレ 0. 153 g (0. 488ミリモル）、 2 , 2， 3, 3-テトラフルォロプロピオン酸 7 lmg (0. 49ミリモル） 、 1 - ヒドロキシベンゾトリァゾール水和物 75mg (0. 49ミリモル） をァセトエト リル 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カル ポジィミ ド■塩酸塩 94mg (0. 49ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネ C、乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 1/1) 、 へキサンより結晶化 して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 90m g 収率 42%
rap 164 - 166°C; -應 R (CDC13， 200MHz) δ 2.66 (1H， br s), 2.79-2.96 (2H, m)， 4.41-4.55 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 4.0 Hz) , 5.94 (1H, tt, J = 5.5 Hz, 52.9 Hz), 6.55 (1H, br d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 5.8 Hz, 8.6 Hz), 7.50 (2H, d， J = 8.0 Hz); IR (KBr) 3304, 1686, 1329， 1231, 1175, 1113, 1069， 829 cm""1
実施例 72
N- ( (IRS, 2 SR) -2- (4-フルオロフェニノレ） —2 ヒ ドロキシ— 1_ ( (4 - (トリフルォロメチノレ） フエ-ル） メチル） ェチノレ） -1， 3-ベンゾジォキソー ル- 5-カルボキサミ ド . ノ
(1 R S, 2 R S) _1_ (4-フルオロフェエル） — 1—ヒ ドロキシ- 3- (4— (ト リフルォロメチル） フエ二ル） - 2-プロピノレアミン塩酸塩 （15 Omg， 0. 43 ミリモル） の酢酸ェチル (5ml) 溶液にビバ口ィノレクロリ ド （1 19mg, 0. 64ミリモル） および飽和重曹水 （5m l) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （160mg， 81%) を得た。 rap 180-181°C '
IRvmax^cra"1: 1640, 1605, 1507, 1485.
Anal. Calcd for C24H19F4N04: C, 62.47； H, 4.15; N, 3.04 - Found: C， 62.43； H， 4.06； N， 3.06.
'H-NMR (CDC13) δ： 2.80-3.06 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.50-4.66 (1H, m), 5.02—5.10 (1H, m), 5.90-6.10 (1H, ra)， 6.02 (2H， s), 6.77 (1H， d, J = 8.8 Hz) , 7.00-7.16 (4H, m)， 7.20-7.30 (2H, m), 7.36-7.58 (4H， m).
実施例 73
4 - (4-フルオロフェニル) -N- [ (1 R S, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニ ノレ） _2 ヒドロキシ 1_ [4- (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] -5 -メ チル- 2 - (1-メチルェチル） フラン- 3-カルボキサミ ド
1 ) 1 -フルオロ- 4 - (2-二 1、ロ- 1_プロぺニル) ベンゼン
4-フルォロベンズアルデヒ ド 17. 02 g (137. 1ミリモル） 、酢酸 1 1. 5 g (192ミ リモル） 、 メチノレアミン■塩酸塩 3. 70 g (54. 9ミリモル） 、 酢酸ナトリウム 4. 50 g (54. 9ミリモル） 、 エトロェタン 41. 2 g (54 9ミリモル） の混合物を 100°Cで 1. 5時間撹袢した。 反応液を水に注ぎ、 齚酸 ェチルで 3回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留 去した。 残留物をジェチルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 黄色結晶 収量 18. 40 g 収率 74 %
.mp 59-61°C; ¾ - NMR (CDC13， 200ΜΗζ) δ 2.45 (3H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.8 Hz) , 8.06 (1H, s)； IR (KBr) 1514, 1318, 1225, 982, 847 cm"1; Anal. Calcd for C9H8FN02: C， 59.67; H, 4.45； N， 7.73. Found: C, 59.51; H， 4.39； N, 7.80.
2) 4- ( 4 _フルオロフェニノレ） 5—メチノレ _ 2- (1—メチノレエチル） フラン- 3 -力ルボン酸ェチル
• イソプチリル酢酸ェチノレ 20. 06 g (1 26. 8ミリモノレ） と 1-フノレオ口— .4- (2-二トロ -1-プロぺェノレ).ベンゼン 23. 0 g ( 127ミリモル） のエタ/ ール 10 Om 1溶液にピぺリジン 1 2. 5m l ( 127ミリモル） を室温で加え、 室温で 晚、 80°Cで 1時間撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、残留物に水 5 Omlと濃塩酸 3 Om lを加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで 2 回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留 物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製して (へキサン 酢酸ェチル = 20/1) 、 目的物を得た。
淡黄色固体 収量 5. 958 g 収率 16 %
冷メタノールより再結晶して、 白色結晶を得た。
mp 27-28°C； 'H-NMR (CDC13， 200ΜΗζ) δ 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (6H， d, J = 7.4 Hz), 2.18 (3H, s)， 3.65-3.79 (1H， m)， 4.11 (2H， q, J = 7.2 Hz) , 7.04 (2H， t, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 8.8 Hz)； IR (neat) 2974, 1707, 1578, 1510, 1221, 1149, 1059 cm"1; Anal. Calcd for C17H19F03: C, 70.33； H, 6.60. Found: C， 70.36; H， 6.53.
3) 4 - (4-フルオロフェ -ル） 一 5—メチノレー 2— ( 1-メチルェチル) フラン-
3 -力ルボン酸
4- (4-フルォロフエ-ノレ） -5-メチノレ- 2- (1-メチルェチル） フラン- 3-力 ルボン酸ェチル 1. 5 0 0 g (5. 1 6 7ミリモル） と水酸化ナトリウム 1. 6 5 g (4 1. 3ミリモル） をメタノール 1 5m 1—水 5m 1中で、 7 0°Cにて 8時間 撹拌した。 反応液を水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残 留物をへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 9 5 8 g 収率 7 1 % ' m 176- 177°C; ^-NMR (CDG13, 200MHz) δ 1.28 (6H， d, J = 7.0 Hz), 2.17 (3H, s)， 3.71-3.84 (1H, m), 7.05 (2H， t， J = 8,8 Hz), 7.22 (2H, dd， J = 5.4 Hz, 8.8 Hz) ; IR (KBr) 3050 - 2500, 1680， 1512， 1225, 1074, 845 cm—1; Anal. Calcd. for C15H15F03: C, 68.69; H, 5.76. Found: C， 68.57; H, 5.84.
4) 4— (4—フルオロフェニノレ） 一 N— [ (I R S, 2 S R) 一 2— (4—フノレオ口 フエニル） -2-ヒ ドロキシ- 1- [4- (トリフノレオロメチル） ベンジル] ェチル] - 5 -メチノレ- 2- ( 1-メチノレエチノレ） フラン- 3-カルボキサミ ド
(1 R S, 2 S R) 一 2 -ァミノ—1- (4-フノレオロフェニノレ） —3— [4— (トリフ ノレオロメチル）フエニル]プロパン— 1—ォーノレ 0. 2 1 1 g (0. 6 7 3ミリモル）、
4- (4-フルオロフェニノレ） _ 5—メチノレー 2 _ (1—メチノレエチル） フラン- 3-力ノレ ボン酸 0. 1 8 g (0. 6 7ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和 物 0. 1 0 g (0. 6 7ミ リモル） をァセトニトリル 1 Om 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 -（ 3 -ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド '塩酸塩 0. 1 3 g ( 0. 6 7ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸 水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した 後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 2 8 8 g 収率 7 7% mp 134-136°C; ¾ -眉 R (CDC13， 200MHz) δ 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 1.25 (3H， d, J = 7.0 Hz), 2.09 (3H, s), 2.38 (1H， dd, J = 10.5 Hz, 14.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 4.3 Hz, 14.3 Hz)， 3.51-3.65 (1H, m)， 3.76 (1H, d, J = 4.4 Hz)， 4.40-4.53 (1H, m)， 4.80 (1H， t， J = 3.3 Hz), 5.19 (1H, d， J = 8.0 Hz) , 6.90—7.13 (7H, ra)， 7.23-7.30 (3H, m), 7.45 (2H, d， J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3347, 2973， 2634, 1620, 1605, 1512, 1329, 1223, 1163, 1125, 1069， 839 cm—1; Anal. Calcd for C31H28F5N03: C， 66.78； H, 5.06; N, 2.51. Found: C, 66.43； H, 5.20； N, 2.41. 実施例 74
N - （ （I RS, 2 S R) -2- (4-フノレオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ— 1— ( (4 - (トリフルォロメチル) フエ二ノレ） メチノレ） ェチル) [1, 1，-ビフエニル] - 3-カノレポキサミ ド
3 -ビフエ二ルカルボン酸 （1 27mg, 0. 64ミ リモル） のテトラヒ ドロフ ラン (5m l ) 溶液に、 ォキサリルクロリ ド （0. 1 lm l , 1. 72ミリモル） および N, N-ジメチルホルムアミド （0. 0 1m l ) を加えて、 室温で.30分間 攪拌し、 反応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル （5m l ) 溶液に （1 RS, 2 S R) 一 1- (4-フルオロフェニル) -1-ヒ ドロキシ— 3— (4- (トリフルォロメ チル） フエエル） -2-プロピルアミン塩酸塩 (1 5 Omg, 0. 43ミリモル） お よび飽和重曹水 （5m l ) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （5 0m l ) で希釈し、酢酸ェチル (50m l X 2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製し、 酢酸ェチ^/一へキサンか ら再結晶させて、 表題化合物 （147mg， 6 9%) を得た。
mp 165- 166。C
IR maxKBrcm-1: 1641, 1539, 1510.
Anal. Calcd for C29H23F4N02: C, 70.58; H, 4.70； N, 2.84
Found: C, 70.32; H, 4.80; N, 2.67.
¾-NMR (CDC13) δ : 2.90-3.02 (1H, m), 2.99 (1H， s)， 3.64 (1H， d， J = 3.6 Hz), 4.50-4.70 (1H, m), 5.08-5.18 (1H， m)， 6.14 (1H， d, J = 6.4 Hz), 7.02-7.18 (2H， m), 7.24-7.34 (2H， m), 7.38—7.58 (11H, ra), 7.70-7.76 (2H， m). 実施例 75
4 - (ジメチ /レアミノ） -N- ( (1 RS, 2 S R) -2- (4-フノレオロフェニノレ) - 2 -ヒドロキシ- 1- ( (4- (トリフルォロメチル) フエニル) メチル) ェチル) - 1 -ナフタレンカルボキサミ ド
(1RS, 2 R S) —1— (4—フノレオロフェニル） —1—ヒドロキシ— 3— (4— (ト リフルォロメチル) フエニル） —2—プロピノレアミン （15 Omg, 0. 42ミ リモ ノレ） のァセトニトリル (10m l ) 溶液に 4-ジメチルァミノナフタレンカルボン 酸 （89mg， 0. 42ミリモル） および 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロ ピル） 力ノレボジィミ ド ·塩酸塩 (119mg, 0. 62ミリモル） および 1 -ヒ ド ロキシ _1 H-ベンゾトリアゾール （63. 6mg， 0. 42ミリモル） を加えて室 温で終夜攪拌した。 反応液を水 （50ml) で希釈し、酢酸ェチル（5 Om 1 X 2) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗诤し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留 去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、 酢酸ェチル一へキサンから再結晶させて、 表題化合物 （149 mg, 70 %) を得た。
mp 169-170°。
IRvmax^cm"1: 1634, 1578， 1510. '
Anal. Calcd for C29H26F4N202: C, 68.23; H, 5.13; N， 5.49
Found: C, 68.09； H， 5.11; N, 5.32.
'H-NMR (CDC13) S : 2.88 (6H， s)， 2.76—3.14 (2H, ra), 3.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.66-4.84 (2H, m)， 5.04-5.12 (1H， m), 5.90 (1H， d， J = 8.4 Hz), 6.86 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.02-7.18 (3H, m)， 7.30—7.60 (8H, m)， 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (1H， d, J = 8.4 Hz).
実施例 76
3-クロロ - N - [ (I RS, 2 S R) _2— (4—フノレオ口フエ-ノレ） 一 2—ヒドロキシ - 1 - [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-カルボキサ ミ K
1) 3-クロ口- 1-ナフトェ酸ェチル
3 -ァミノ-: L -ナフトェ酸ェチル 2. 3 1 7 g (10. 76ミリモル） を濃塩酸 3 Om 1中で撹拌しながら、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 0. 89 g (12. 9ミリ モル） の水 2ml溶液を滴下し、 そのままの温度で 0. 5時間撹拌した。 反応液に 氷冷下、 塩化第一銅 0. 53 g (5. 38ミ リモル） の濃塩酸 4 m 1溶液を氷冷下 加え、 100°0で0. 5時間撹拌した。 室温に冷却した後、 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減 圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し
(へキサン/酢酸ェチル = 15Z1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 1. 058 g 収率 42 %
¾- NMR (CDC13， 200MHz) δ 1.47 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 4.48 (2H， q， J = 7.1 Hz), 7.51-7.65 (2H， m), 7.80 (1H, dd， J = 2.2 Hz, 7.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2
Hz), 8.12 (1H, d， J = 2.2. Hz), 8.87 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 7.4 Hz)； IR (KBr)
1717， 1279, 1240, 1188, 1142 cm—1
2) 3 -クロロー 1—ナフトェ酸
3_クロ口- 1-ナフトェ酸ェチノレ 1. 056 g (4. 500ミ リモル） のメタノ ール 10ml—テトラヒドロフラン 10m l溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液
9. 0 Om l (9. 00ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 1 N塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集め た有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸ェチル
—へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 769 g 収率 83%
mp 217-218°C; ¾-NMR (DMSO- d6， 200MHz) δ 7.59-7.72 (2H, ra), 7.97-8.07 (2H, m), 8.30 (1H, d， J = 2.2 Hz) , 8.81-8.86 (1H, m)； IR (KBr) 3100—2600, 1699,
1285, 1254, 1196, 883, 793， 745 cm"1; Anal. Calcd for CUH7C102: C, 63.94； H，
3.41. Found: C, 64.00; H, 3.44.
3) 3-ク口口- N- [ (I RS, 2 S R) _2— (4—フルオロフェニル） 2_ヒ ド 口キシ- 1- [4- (トリフノレオロメチノレ) ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-力ノレ ボキサミド
( 1 R S, 2 SR) -2 -ァミノ 1一 （4—フノレオロフェニノレ） 一 3 - [4一 （トリフ ノレォロメチル）フエ-ノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 153 g (0. 488ミリモノレ）、 3 -クロ口—1_ナフトェ酸 0. 10 g (0. 49ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾ トリアゾール水和物 75mg (0. 49ミリモル） をァセトニトリル 10m l中で 撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸 塩 94mg (0. 49ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シ リカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキサ ンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 210 g 収率 86%
mp 220-221°C; - NMR (CDC13- DMS0_d6， 200MHz) δ 2.91 (1H， dd, J = 10.7 Hz, 13.5 Hz), 3.19 (1H， dd, J = 2.2 Hz, 13.2 Hz), 4.62-4.77 (1H， m)， 4.89 (1H， t, J = 5.0 Hz), 5.50 (1H， d， J = 4.4 Hz), 7.04-7.13 (3H， m)， 7.22-7.34 (2H, m), 7.38-7.59 (7H， ra), 7.73 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H， d， J = 10.0 Hz)； IR (KBr) 3285, 1642, 1541, 1514, 1325, 1163， 1119， 1069, 837 cm1; Anal. Calcd for C27H20C1F4N02: C, 64.61； H, 4.02; N, 2.79. Found: C, 64.82; H, 4.17； N, 2.74.
実施例 77
N- ( (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニル） 2 -ヒ.ドロキシ _1— ( (4 - (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） ェチル) -2, 3 -ジヒ ドロ- 1 -ベン ゾフラン -7-カノレポキサミ ド - 2, 3-ジヒ ドロ- 1-ベンゾフラン 7-カルボン酸 （106mg， 0. 64ミリモ ル） のテトラヒ ドロフラン （5m 1 )溶液に、ォキサリルクロリ ド （0. 1 1m l , 1. 72ミ リモル） および N, N -ジメチルホルムアミ ド (0. 01m l) を加え て、室温で 30分間攪拌し、反応液を減圧留去した。残留物の酢酸ェチル（5m l) 溶液に （I RS, 2 SR) -1- (4-フルオロフ工ニル） -1-ヒ ドロキシ- 3- (4- (トリフルォロメチル） フエニル） -2-プロピルアミン塩酸塩 （1 5 Omg, 0. 43ミリモル） および飽和重曹水 （5ml ) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （50ml) で希釈し、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （I 60mg， 81%) を得た。 rap 121-122°C
IRvmaxKBrcm_1: 1780, 1644, 1537.
Anal. Calcd for C25H21F4N03: C， 65.36; H， 4.61； N, 3.05
Found: C， 65.41； H， 4.38； N, 2.76.
XH-NMR (CDC13) δ： 2.76—3.00 (2H, m)， 3.18-3.30 (2H， m), 4.12 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.48-4.76 (4H, ra), 5.08 (1H, s), 6.90-7.16 (2H， m), 7.20-7.52 (6H, m)， 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例 7 8
2-ブロモ N- ( (I R S, 2 SR) -2- ( 4—フノレオロフェニル） -2-ヒ ドロキシ -1- ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） ェチル） ァセトアミ ド
(1 R S, 2 R S) — 1— (4—フルオロフ工-ノレ） — 1—ヒ ドロキシ— 3— (4— (ト リフルォロメチル） フエニル） -2-プロピルアミン （2. 0 g， 5. 54ミリモル） の齚酸ェチル (5 0m l ) 溶液にプロモアセチルプロミ ド （7 2 3a l， 8. 3 0 ミリモル） および飽和重曹水 （50m l ) を加えて室温で 3時間攪拌した。 反応液 を水 （ 1 00 m 1 ) で希釈し、 酢酸ェチル (2 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1— 1· ： 1) で 精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物 （2. 0 g， 8 3%) を得た。
tn 151-152°C
IRvmaxKBrcm-1: 1659, 1647, 1547.
Anal. Calcd for C18H16BrF4N02： C, 49.79； H, 3.71; N, 3.23
Found: C， 49.80； H， 3.41; N， 3.03.
l}i-MR (CDCI3) δ： 2.72-2.96 (3H, m)， 3.74 (2H， dd, J = 18.4, 13.6 Hz), 4.38-4.52 (1H, ra), 4.92-5.00 (1H， m)， 6.53 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.02-7.18 (2H, m)， 7.22 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.32-7.50 (2H， m), 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz). 実施例 7 9
4 -ブチル N_ ( ( I R S, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニル） —2 ヒ ドロキシ - 1- ( (4- (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） メチノレ） ェチル） ベンズアミ ド 4-n_ブチル安息香酸 （153mg， 0. 86ミリモル） のテトラヒドロフラン (5m l ) 溶液に、 ォキサリルクロリド （0. 15m l , 1. 72ミリモル） およ び N， N-ジメチルホルムアミド （0. 01m l) を加えて、 室温で 30分間攪袢 し、 反応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル （5m l) 溶液に （1RS， 2 S R) - 1 - (4 -フル才ロフエニル) - 1 -ヒ ドロキシ— 3— (4 - (トリフルォロメチノレ） フエニル） -2-プロピルアミン塩酸塩（20 Omg， 0. 57ミリモル） および飽 和重曹水 （5m l) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （50ml) で希釈 し、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶させて、 表題化合物 （172mg, 64%) を得た。
mp 171-172°C
IR max^cm"1: 1638， 1609， 1537， 1512.
Anal. Calcd for C27H27F4N02: C， 68.49； H， 5.75; N, 2.96 .
Found: C， 68.46； H, 5.89; N, 2.94.
'H-NMR (CDC13) δ： 0.92 (3H， t, J = 7.2 Hz) , 1.22-1.44 (2H, m)， 1.48-1.70 (2H， m), 2.63 (2H, t， J = 8.0 Hz) , 2.80—3.06 (2H， m), 3.84 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.50-4.70 (1H, m), 5- 08. (1H， s)， 6.12 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.00-7.36 (6H， m), 7.38-7.58 (6H, m).
実施例 80
N - ( (I RS, 2 S R) -2- (4 -フルオロフェニノレ) —2—ヒ ドロキシ— 1— ( (4 ― (トリフルォロメチル) フエニル) メチル） ェチル） -8-キノリンカルポキサミ ド、
(1 R S, 2 SR) - 2-ァミノ- 1 - (4—フルオロフェニル） - 3- (4- (トリフ ノレォロメチノレ） フエ二ノレ） -1—プロパノーノレ （45 Omg, 1. 44ミ リモノレ） の ァセトエトリル （3 Om 1 ) 溶液に 8-キノリンカルボン酸 （249mg， 1. 4 4ミリモル)および 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド - 塩酸塩 （413m g, 2. 15ミリモル） および 1-ヒドロキシ- 1 H-ベンゾトリ ァゾール (22 Omg, 1. 44ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシ リカゲ^^カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （162mg, 24%) を得 た。
mp 83-84°C
IRvtnaxKBrcm一1: 1644, 1574, 1549.
Anal. Calcd for C26H20F4N202 - 1.0¾0： C, 64.19; H, 4.56； N, 5.76
Found: C, 64.07； H， 4.39; N， 5.61.
¾-醒 R (CDC13) δ： 2.99 (2H, d, J = 7.4 Hz)， 4.52 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 4.70—4.90 (1H, in), 5.12-5.20 (1H， m), 6.96-7.08 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.36-7.54 (5H, m), 7.67 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz)， 8.28 (1H， dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.71 (1H， dd, J = 4.0, 1.8 Hz), 8.79 (1H， dd, J = 7.4， 1.8 Hz), 11.49 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例 81
N- ( (IRS, 2 SR.) -2- (4—フルオロフェニノレ） — 2—ヒ ドロキシ—1— ( (4 - （トリフルォロメチル) フエエル） メチル） ェチル) -4- (トリフルォロメ'チル） ベンズァミ ド
(I RS, 2 SR) — 1— (4—フノレオロフェニノレ） — 1—ヒ ドロキシ— 3— (4— (ト リフルォロメチル） フエ-ル） - 2-プロピルアミン塩酸塩 （20 Omg， 0. 57 ミリモル） の酢酸ェチル （5ml) 溶液に 4- (トリフルォロメチル） ベンゾィル クロリ ド （1 79mg， 0. 86ミリモル） および飽和重曹水 （5ml) を加えて 室温で 1時間攪拌した。 反応液を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ェチル （50m l X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =2： 1)で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物（1 7 lmg, 62%) を得た。
rap 228- 229°C
IR raaxKBrcm_1: 3285, 1641， 1329. Anal. Calcd for C24H18F7N02: C, 59.39； H, 3.74； N, 2.89
Found: C, 59.30； H, 3.74; N, 3.04.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.90-3.08 (3H， ra), 4.56—4.70 (1H, m), 5.04-5.14 (1H, m), 6.06-6.20 (1H, ra), 7.00-7.20 (2H， m), 7.20-7.34 (2H， m), 7.36-7.56 (4H, m), 7.60-7.70 (4H, m).
実施例 82
N- ( (I RS, 2 S R) -2- (4-フルオロフェニル） —2-ヒ ドロキシ- 1- ( (4 - （トリフルォロメチル） フエュル） メチル） ェチル） -2- (1-ナフタレュル） ァ セトアミド
1-ナフタレン酢酸 （160mg， 0. 86ミリモル） のテトラヒ ドロフラン （5 m 1 )溶液に、ォキサリルクロリ ド （0. 1 5ml， 1. 72ミリモル）および N， N-ジメチルホルムアミ ド （0. 01ml) を加えて、 室温で 30分間攪拌し、 反 応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル （5m l) 溶液に （I RS, 2 SR) - 1一 （4-フルオロフェニノレ） —1—ヒ ドロキシ—3— (4— (トリフノレオロメチノレ） フ ェ -ル） _ 2-プロピルァミン塩酸塩 (20 Omg, 0. 57ミリモル） および飽和 重曹水 （5ml) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を水 （50m l) で希釈 し、 酢酸ェチル （50ml X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1-1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶させて、 表題ィヒ合物 （175mg， 64%) を得た。
rap 186-187°C
IR max^cm"1: 3285, 1657, 1539， 1512, 1120.
Anal. Calcd for C28H23FN02: C, 69.85； H, 4.81； N, 2.91
Found: C, 69.62; H, 4.68； N, 2.85.
¾—腿 R (CDCI3) δ : 2.40 (1H， dd, J = 14.2, 10.4 Hz), 2.70 (1H， dd, J = 14.2， 4.0 Hz), 3.28 (2H， d, J = 3.6 Hz), 3.90 (2H， d, J = 2.2 Hz), 4.24-4.40 (1H, m), 4.70-4.84 (1H， ra), 5.15 (1H， d, J = 7.8 Hz), 6.78 (2H， d， J = 8.0 Hz), 6.88-7.00 (2H， m), 7.04-7.20 (3H, m), 7.20-7.34 (2H， m)， 7.36-7.60 (3H, m), 7.70-7.94 (3H, m). 実施例 83
2- (ェチルォキシ) -N- ( (1RS, 2 S R) -2- (4-フルオロフェ -ル） - 2- ヒ ドロキシ- 1- ( (4- (トリフルォロメチル) フエ二ノレ） メチノレ） ェチル) - 1- ナフタレン力ルポキサミ ド
2- (ェチノレオキシ） -N- (2- (4-フノレオロフェニノレ) -2-ォキソ -1 - ( (4- (トリフゾレオロメチル) フエニル) メチノレ） ェチル） -1-ナフタレンカルボキサミ ド （400mg， 0. 79ミリモル） のメタノール （30m l) 溶液に塩化マンガ ン （I I) (198mg， 1. 57ミリモル） を加え、 室温で 30分攪拌した。 反 応液に氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （30mg，. 0. 79ミリモル） を加え、 1時間攪拌した。 反応液を 1規定塩酸 (30ml) に注ぎ、 酢酸ェチル （50m l X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =2 : 1-1 : 1) で精製し、 酢酸ェチル一へキサンから再結晶し て、 2- (ェチルォキシ) - N— ( ( 1 R S, 2 S R) -2- (4 -フルオロフェエル > —2 ヒ ドロキシ— 1_ ( (4— (トリフノレオロメチル) フエェノレ） メチノレ） ェチノレ） ― 1 -ナフタレンカルボキサミドを得た。 再結晶後の母液を減圧留去し、 得られた粗 結晶をへキサン：酢酸ェチル = 10 : 1の混合溶媒で洗浄して、表題化合物（37. 2 m g , 9 %) を得た。
mp 157- 158。C
IR max^cm"1: 1622, 1510, 1300， 1236.
Anal. Calcd for C29¾5F4N03: C, 68.09; H, 4.93； N, 2.74
Found: C, 67.96； H， 4.86； N， 2.82.
ー丽 R (CDC13) δ： 1.38 (3H, t, 7.0 Hz), 2.62-3.10 (2H， m), 3.28 (1H， d， J = 4.0 Hz), 4.06-4.30 (2H， m), 4.88-5.04 (1H， ra)， 5.10—5.22 (1H， m), 6.03 (1H， d, J = 9.6 Hz), 7.00-7.20 (3H， m)， 7.20-7.60 (9H， m), 7.77 (2H, dd， J = 20.0， 8.2 Hz).
実施例 84
N- ( (IRS, 2 SR) -2- (4—フルオロフェニル） -2 ヒ ドロキシ- 1- ( (4 - （トリフルォロメチル） フエニル) メチル) ェチル） - 9-アントラセンカルボキ サミ ド
9 -アントラセンカルポン酸 （143mg, 0. 64ミリモル） のテトラヒ ドロ フラン （5ml) 溶液に、 ォキサリルクロリ ド （0. 1 1ml , 1. 72ミリモル） および N， N-ジメチルホルムアミド （0. 01m l) を加えて、 室温で 30分間 攪拌し、 反応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル （5ml ) 溶液に （1 RS, 2 S R) -1- (4—フノレオ口フエ-ノレ） 1—ヒ ドロキシ—3— (4— (トリフノレオロメ チル） フエ-ル） -2-プロピルアミン塩酸塩 (1 5 Omg, 0. 43ミリモル） お よび飽和重曹水 （5m l) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （50m l) で希釈し、酢酸ェチル（ 50 m 1 X 2 )で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル—へキサンか ら再結晶させて、 表題化合物 （136mg， 61%) を得た。
mp 251- 252°C
IRv max^cm'1: 1655, 1514, 1335， 1161， 1111.
Anal. Calcd for C31H23F4N02: C， 71.95; H, 4.48； N, 2.71
Found: C, 71.81; H, 4.55； N, 2.74.
.¾一 NMR (CDC13) δ： 2.82 (1H, dd, J = 14.2, 11:8 Hz), '3.59 (1H， d, J = 14.0 Hz), 4.74 (1H, d， J = 8.0 Hz) , 5.16-5.32 (1H, m), 6.57 (1H， d， J = 8.8 Hz), 6.76 (1H， d, J = 8.8 Hz), 6.96—7.10 (1H， m), 7.10-7.30 (3H，. m), 7.30-7.46 (2H, m)， 7.54-7.76 (6H， m)， 7.84-8.00 (2H， m), 8.42 (1H, s).
実施例 85
N - ( (I RS, 2 S R) -2- (4ーフノレオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ—1— ( (4 - (トリフノレオロメチル) フエニル) メチル） ェチル） - 9-ォキソ -9 H-フルォレ ン -1-力ルポキサミ ド
9-ォキソ - 9 H-フルオレン- 1-カルボン酸 （144mg, 0. 64ミリモル） のテトラヒドロフラン（5ml)溶液に、ォキサリルクロリ ド（ 0. 1 1 m 1， 1. 72ミリモル） および N， N-ジメチルホルムアミ ド (0. 01m l) を加えて、 室温で 30分間攪拌し、 反応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル （5ml) 溶 液に （1 RS, 2 S R) -1- (4—フノレオロフェニル） —1—ヒ ドロキシ— 3— (4 - (トリフルォロメチル） フエニル） -2-プロピルアミン塩酸塩 ( 1 5 Omg, 0. 43ミリモル） および飽和重曹水 （5m l) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ヱチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （1 37mg, 6 1 %) を得た。 mp 185- 186°C
IRvmaxKBrcm_1: 1698, 1607， 1574.
Anal. Calcd for C30H21F4N03 · 0.1H20: C， 69.12; H， 4.10； N， 2.69
Found: C， 68.98； H， 3.91; N, 2.63.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.90-3.12 (2H, m), 3.85 (1H， s), 4.64-4.80 (1H, m), 5.20 (1H, s)， 7.00-7.16 (2H， m) , 7.20-7.70 (12H, m), 8.12 (1H, dd， J = 7.2, 2.0 Hz), 10； 16 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例 86
N- ( (IRS, 2 SR) —2 - （4—フルオロフェニル） —.2 ヒ ドロキシ -1— ( (4 - (トリフルォロメチノレ) フエニル) メチル） ェチル) -3， 5 -ビス (トリフノレオ 口メチル) ベンズァミ ド
(1RS, 2 SR) —1— ('4—フノレオロフェニノレ） — 1—ヒ ドロキシ— 3— (4— (ト リフルォロメチル） フエ-ル） -2-プロピルアミン塩酸塩 ( 1 5 Omg, 0. 43 ミリモル） の酢酸ェチル （5m l ) 溶液に 3， 5 -ビス （トリフルォロメチル） ベ ンゾイルクロリ ド （ 1 17m 1 , 0. 64ミリモル） および飽和重曹水 （ 5 m 1 ) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ェチル （5
Om l X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後減圧留去した。残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンから再結晶させ て、 表題化合物 （ 73 m g， 31%) を得た。
mp 150-151°C
IR maxKBrcm^: 1651, 1620, 1543, 1512.
Anal. Calcd for C25H17F10N02： C， 54.26； H, 3.10; N, 2.53
Found: C， 54.12； H, 2.95; N, 2.38.
¾-NMR (CDCI3) δ： 2.80-3.04 (3H， m)， 4.60-4.78 (1H， ra)， 5.13 (1H, s), 6.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02-7.20 (2H， ra), 7.20-7.32 (2H, m), 7.40-7.56 (4H, m), 7.90-8.02 (3H, m).
実施例 87
8 -ブロモ—N— ( (IRS, 2 SR) -2— (4-フルオロフェェノレ） —2-ヒ ドロキシ - 1- ( (4- (トリフルォロメチル） フェニル) メチル） ェチル) -1-ナフタレン カルボキサミド
8-ブロモ -1-ナフタレンカルボン酸 (16 lmg, 0. 64ミリモ /レ） のテト ラヒ ドロフラン （5m 1) 溶液に、 ォキサリルクロリ ド （0. 1 1m l , 1. 72 ミリモル） および N， N-ジメチルホルムアミ ド （0. O lm l ) を加えて、 室温 で 30分間攪禅し、 反応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル （5m l ) 溶液に (1 RS, 2 S R) -1- (4—フノレオロフェニノレ） 一 1—ヒ ドロキシー 3— (4— (トリ フルォロメチル） フエ-ル） - 2-プロピルアミン塩酸塩 （15 Omg， 0. 43ミ リモノレ）および飽和重曹水（5m 1 ) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を水（5 0m l ) で希釈し、 酢酸ェチノレ (5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1-1 ： 1) で精製し、 酢酸 工チルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （67mg, 29%) を得た。 m 191-192°C
IRvraax^cm"1: 1653, 1634, 1510.
Anal. Calcd for C27H20BrF4NO2 -.0.2¾0： C, 58.97; H, 3.74； N， 2.55
Found: C, 58.73； H， 3. 4； N, 2.49.
¾-NMR (CDC13) δ : 2.80-3.02 (2H, ra), 4.78 (1H， brs), 5.02-5.20 (1H, m)， 5.60-5.80 (1H, m), 7.04-7.20 (2H, m), 7.22-7.44 (5H， m), 7.44-7.70 (4H, m), 7.74-7.96 (3H, m).
実施例 88
4 - （4-フルォロベンゾィル） - N- [ (1 RS, 2 SR) -2- (4-フルオロフェ 二ノレ） —2—ヒ ドロキシ -1— [4一 （トリフノレオロメチズレ） ベンジ /レ] ェチル] ベン ゼンカルポキサミド
(1 RS, 2 SR) 一 2—アミノー 1— (4ーフノレオ口フエ-/レ） 一 3— [4- (トリフ ノレォロメチノレ)フエュノレ]プロパン- 1—ォーノレ 0. 2 24 g ( 0. 7 1 5ミリモル）、 4 - (4-フルォ口べンゾィル) 安息香酸 0. 1 7 g (0. 7 1ミリモル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. 1 1 g (0. 7 1ミリモル） をァセトニ 1、 リル 1 0 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カル ポジィミド■塩酸塩 0. 1 4 g (0. 7 1ミリモル） を加え、室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢 酸ェチルーべキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 3 2 1 g 収率 8 3%
rap 156- 157°C; -雇 R (CDC13- DMS0_d6， 200MHz) δ 2.83-3.06 (2H， m), 4.60-4.71 (1H, m), 4.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.08 (1H， t, J = 3.1 Hz), 7.08 (2H， t， J = 8.6 Hz), 7.14-7.31 (5H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.50 (2H, dd, J 5.6 Hz, 8.8 Hz), 7.77 (4H, s) , 7.83 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 9.0 Hz)； IR (KBr) 3536， 3303, 1644, 1601, 1541, 1507, 1329, 1281, 1225， 1161, 1111， 1069, 864, 849 cm—1; Anal. Calcd for C30HZ2F5N03-0.2H20: C, 66.35; H, 4.16； N， 2.58. Found: C， 66.14; H, 4.06； N， 2.57.
実施例 8 9 : .
4一 [ (Z) -2- (4 -クロロフエニル) ェテュル] — N— [ (1 R S, 2 S R) -2 - (4-フルオロフェ -ル） -2-ヒドロキシ -1 - [4一 (トリフルォロメチル) ベンジ ル] ェチノレ] ベンゼンカノレボキサミド
(1 R S, 2 S R) — 2—ァミノ— 1— (4—フルオロフェエル） —3— [4— (トリフ ルォロメチノレ）フエ-ノレ]プロパン- 1—ォーノレ 0. 24 5 g (0. 7 8 2ミ リモル）、 (Z) -4- [2- (4-クロロフヱニル） ェテニル] 安息香酸 0. 20 g (0. 7 8 ミ リモル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. 1 2 g (0. 7 8 ミ リ モル） をァセトニトリル 1 0m l中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3-ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩 0. 1 5 g (0. 7 8ミリモル） を加え、 室温で一晚撹拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で 洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 0. 378 g 収率 87%
mp 193 - 194。C; - NMR (CDC13— DMSO - d6， 200MHz) δ 2.77-3.03 (2H, m), 4.56-4.69 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.05 (1H， t， J = 2.8 Hz), 6.61 (2H, s)， 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (2H， t， J = 8.6 Hz) , 7.14-7.30 (8H, m), 7.42-7.56 (6H， m)； IR (KBr) 3260， 1642, 1512， 1325， 1165， 1115, 1067, 872, 826 cnf1; Anal. Calcd for C31H24C1F4N02： C， 67.21; H， 4.37; N, 2.53. Found: C, 67.00; H, 4.42； N, 2.48.
実施例 90
4— (4一クロロフエノキシ） — N - [ (I RS, 2 SR) —2 - （4—フルオロフェニ ノレ） - 2 -ヒ ド、口キシ- 1- [4 - (トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ェチル] ベンゼ ンカルポキサミド ·
(1 RS, 2 S R) -2—アミノー 1- (4-フルオロフェュル） —3- [4- (トリフ ノレオロメチノレ）フエ二ノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0, 235 g (0. 750ミリモノレ）、 4- (4-クロロフエノキシ） 安息香酸 0. 1 9 g (0. ·75ミリモル） 、 1-ヒ ド 口キシベンゾトリ了ゾール水和物 0. 1 1 g (0. 75ミリモル) をァセトニトリ ル 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル） 力ルポ ジィミ ド ·塩酸塩 0. 14 g (0. 75ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。' 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢 酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 353 g 収率 87%
mp 188 - 189°C; ¾ -雇 R (CDC13- DMS0 - d6， 200ΜΗζ) δ 2.77-3.03 (2Η, ra), 4.56-4.69 (1H， m), 4.75 (1H， d, J = 3.2 Hz), 5.06 (1H, t， J = 3.1 Hz), 6.85 (1H, d， J = 8.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d， J = 9.2 Hz), 7.07 (2H， t, J = 8.8 Hz) , 7.23 (2H， d, J = 8.0 Hz) , 7.33 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 7.43-7.51 (4H, m), 7.64 (2H, d, J = 9.2 Hz)； IR (KBr) 3291, 1636， 1512, 1487, 1329, 1256, 1121, 1069, 837, 828 cm"1; Anal. Calcd for C29H22C1F4N03： C， 64.04； H， 4.08; N, 2.58. Found: C, 63.86; H, 4.06； N， 2.55.
実施例 91 4— (4ーフノレオロフェニノレ）— N— [ (1 R S, 2 SR) —2— (4—フノレオ口フエ- ノレ） -2-ヒ ドロキシ- 1- [4- (トリフノレオロメチル） ベンジル]ェチル] -5— [ (メ トキシ） メチル] -2-フエエルフラン -3_カルポキサミ ド
1) 4— (4-フルオロフェニル） -5-メチル -2-フエ二ルフラン- 3-カルボン酸 ェチノレ
ベンゾィル酢酸ェチル 12. 43 g (64. 67ミリモル） と 1-フルォ口- 4- (2 -二トロ- 1-プロぺ -ル） ベンゼン 11. 7 g (64. 7ミリモル） のェタノ ール 60m l溶液にピぺリジン 6. 40m l (64. 7ミリモル） を室温で加え、 室温でー晚撹拌した。反応液に水 50 m 1と濃塩酸 15 m 1を加え、室温で 1時間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで 2回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製して （へキサン/酢酸ェチル =20ノ1) 、 目的物を得た。
淡黄色固体 収量 7. 860 g 収率 38%
メタノールより再結晶して、 白色粉末を得た。
mp 78-79°C； ¾ -删 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 1.02 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 2.30 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 7.19-7.48 (5H， m), 7.82 (2H, dd, J = 1.9 Hz, 7.7 Hz); IR (KBr) 1716, 1510, 1323, 1223, 1105 cm一1; Anal. Calcd for C20H17F03: C, 74.06； H, 5.28. Found: C, 73.82； H, 5.35.
2) 5 [ (ァセトキシ) メチル] -4- (4-フルオロフェュル） 2-フエニルフ ラン- 3-カルボン酸ェチル
4- (4-フルオロフェニル） -5-メチル -2-フエ二ルフラン- 3-カルボン酸ェチ ル 19. 06 g (58. 76ミリモル） 、 N -プロモスクシンィミ ド 10, 5 g (5 8. 8ミリモル） 、 2， 25 -ァゾビス （イソプチ口-トリル） 50mgの四塩化 炭素 50 nil溶液を 0. 5時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 白色沈 殿を濾過して除き、沈殿をジェチルエーテルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧 留去して、 5- (プロモメチル） -4- (4-フルォ フエニル） -2-フエ二ルフラン - 3-カルボン酸ェチルの粗生成物を黄色液体として得た。 得られた液体を Ν， Ν - ジメチルホルムアミド 40 m 1に溶かし、酢酸ナトリウム 9. 64 g (118ミリ モル） を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸ェチ ル =6/1) 、 目的物を得た。
淡黄色固体 収量 17. 24 g 収率 77 %
ジイソプロピルエーテルより再結晶して、 淡褐色粉末を得た。
mp 114- 116。C; 'H- MR (CDC13, 200MHz) 8 1.02 (3H, t， J = 7.1 Hz), 2.10 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.01 (2H, s)， 7.11 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.33 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 8.8 Hz), 7.42-7.51 (3H, m), 7.81-7.87 (2H, m) ; IR (KBr) 1740, 1717, 1508， 1242, 1223, 1130, 1024, 849, 700 cm1; Anal. Calcd for C22H19F05: C, 69.10; H, 5.01. Found: C, 69.08; H, 5.07.
3) 4- (4-フルオロフヱ-ル） -5- [ (メ トキシ） メチル] -2-フエニノレフラ ン -3-カルボン酸ェチル
5- [ (ァセトキシ) メチル] -4- (4-フルオロフェエル） -2-フエ二ルフラン -3-カルボン酸ェチル 4. 020 g (10. 51ミリモル） と 10ο/0塩ィヒ水素のメ. タノール溶液 50m lの混合物を、室温で 2. 5日間撹拌した。 反応液の溶媒を減 圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサン/酢酸ェチル =9Zl) 、 目的物を得た。 '
黄色液体 収量 2. 130 g 収率 57 % .
- NMR (CDC13， 200MHz) δ 1.02 (3Η, t， J = 7.1 Hz), 3.37 (3H， s)， 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz)， 4.33 (2H， s)， 7.10 (2H, t, J = 8.8 Hz) , 7.36 (2H， dd, J = 5.4 Hz, 8.8 Hz) , 7.40-7.49 (3H， ra)， 7.81-7.89 (2H, m) ; IR .(neat) 1717, 1508， 1223, 1109, 1096 cm—1
4) 4— (4—フノレオロフェニノレ） —5— [ (メ トキシ） メチル] —2—フエニノレフラ ン一 3—カゾレボン酸
4- (4-フルオロフェニル） -5- [ (メ トキシ） メチノレ] - 2-フエ二ルフラン - 3-カルボン酸ェチル 1. 535 g (4. 332ミリモル） と 2 N水酸化ナトリウ ム水溶液 4. 33m l (8. 66ミリモル） をメタノーノレ 20 m 1中で、 70。Cに て 8時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン z酢酸 ェチル = 3/1—酢酸ェチル） 、 へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
淡褐色結晶 収量 1. 006 g 収率 71% .
mp 175- 176°C; -丽 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 3.36 (3H, s), 4.31 (2H, s)， 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz)， 7.35 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 8.8 Hz) , 7.41-7.44 (3H, m) , 7.78-7.85 (2H, m)； IR (KBr) 3055 - 2555， 1686， 1508, 1225， 1100, 851 cm—1; Anal. Calcd for C19H15F04: C, 69.93; H, 4.63. Found: C， 69.76; H， 4.71.
5) 4 - (4-フノレオロフェュノレ） -N- [ ( 1 R S, 2 S R) —2— (4—フノレオ口 フエニル） -2-ヒ ドロキシ- 1- [4- (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] - 5 - [ (メ トキシ） メチル] -2-フエ二ルフラン- 3-カルボキサミ ド
(1 RS, 2 SR) - 2—ァミノ— 1_ (4—フノレオ口フエ-ノレ） -3— [4 - （トリ： ノレオロメチル）フェニル]プ口パン- 1 -オール 0. 228 g (0. 728ミリモル）、 . 4- (4-フルオロフェニル) -5- [ (メ トキシ） メチル] -2-フエニノレフラン- 3- カルボン酸 0. 24 g (0. .73ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾ小リアゾール 水和物 0. l l g (0. 73ミリモル） をァセトニトリル 1 Om 1中で撹拌しなが ら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 0. 14 g (0. 73ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。.反応液を酢酸ェチルに希釈 し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、.シリカゲル を通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結 晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 34 l g 収率 75%
mp 204-206°C； ^-NMR (CDC13， 200MHz) δ 2.48 (1H, d， J = 4.0 Hz), 2.51—2.70 (2H, m)， 3.43 (3H, s)， 4.32 (2H， s), 4.51-4.64 (1H， m) , 4.75 (1H, t, J =
3.7 Hz)， 5.61 (1H, d, J = 8.4 Hz)， 6.90-7.00 (4H， m)， 7.09 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.19 (2H, dd, J = 5.2 Hz, 8.6 Hz), 7.30-7.42 (7H, ra), 7.56-7.61 (2H, m)； IR (KBr) 3301， 1636， 1512, 1329, 1223, 1163， 1123, 1094, 1069， 839 cm一1; Anal. Calcd for C35H28F5N04： C， 67.63； H, 4.54； N， 2.25. Found: C, 67.46； H,
4.71； N, 2.25.
実施例 92 4 - [2- (4—クロ口フエ二ノレ） ェチル] -N- [ ( 1 R S, 2 SR) - 2_ (4—フノレ オロフェニノレ） - 2-ヒ ドロキシ- 1- [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチ ノレ] ベンゼンカノレポキサミド
(1 RS, 2 SR) — 2—ァミノ— 1— (4-フルオロフェニル） —3— [4— (トリフ ノレオロメチノレ） フエェノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 219 g (0. 699ミ リモノレ）、 4- [2- (4-クロロフエニル） ェチル]安息香酸 0. 18 g (0. 70ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. l l g (0. 70ミリモル） をァセ トェトリノレ 10m l中で撹拌しながら 1-ェチノレ- 3_ (3-ジメチルァミノプロピ ル） カルポジィミド ·塩酸塩 0. 13 g (0. 70ミリモル） を加え、 室温で一晚 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、.溶媒を減圧留去した。 得られた 残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 345 g 収率 89%
•rap 211-212°C; ¾- MR (CDC13- DMS0 - d6， 200MHz) δ 2.56-3.06 (6H, m)， 4.53-4.66 (1H， m)， 5.03 (1H， t, J = 3.1 Hz), 5.32 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.01-7.27 (9H， ra), 7.36-7.54 (6H, m), 7.60 (2H, d， J = 8.2 Hz)； IR (KBr) 3287, 1638, 1541, 1512, 1325, 1229， 1163， 1115, 1067, 837 cm—1; Anal. Calcd for C31H26C1F4N02: C, 66.97； H, 4.71； N, 2.52. Found: C， 66.65； H, 4.62； N， 2.51.
実施例 93
4- [c i s— 3— (4—クロ口フエュノレ） ォキシラン- 2—ィノレ] — N— [ ( 1 R S, 2
5 R) —2— (4-フノレオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ— 1- [4— (トリフノレオロメチ ル） ベンジル] ェチル] ベンゼン力ルポキサミ ド
(1 R S, 2 S R) -2 -ァミノ— 1一 （4—フノレオロフェニノレ） 一 3_ [4 - （トリフ ノレオロメチル）フエ二ノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 264 g (0. 843ミリモル）、 c i S- 4- [3- (4-クロ口フエエル） ォキシラン -2-ィル] 安息香酸 0. 23 g (0. 84ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. 13 g (0. 84ミ リモル） をァセトエトリル 10m l中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 - ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩 0. 16 g (0. 84ミ リモノレ） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧 留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、目的物を得た。 白色粉末 収量 0. 288 g 収率 60%
mp 162- 166°C; ¾-NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.91 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.49 (1H, dd， J = 3.5 Hz, 10.5 Hz), 4.36 (2H, s)， 4.46-4.63 (1H, m), 5.05 (1H， t, J = 3.1 Hz), 6.03-6.08 (1H, m), 7.02-7.23 (10H， m)， 7.36-7.43 (4H, m)， 7.47 (2H, d, J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3289, 1642, 1541, 1510, 1325, 1229, 1163, 1111, 1067, 1019， 828 cm—1; Anal. Calcd for C31H24C1F4N03： C, 65.32; H， 4.24； N, 2.46. Found: C, 65.21； H, 4.01; N, 2.44.
実施例 94
• N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4-フルオロフェ-ノレ） —2—ヒ ドロキシ— 1— [4— (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] -4- (2-フエ二ノレ- 1 , 3 -ジチオラ ン -2-ィノレ） ベンゼンカノレボキサミ ド . • (1 R S, 2 S.R) — 2-ァミノ 1- (4—フルオロフェエル） -3— [4- (トリフ ルォロメチル)フエェノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 218 g (0. 696ミリモノレ）、 4_ (2-フエ-ル- 1, 3 -ジチオラン- 2-ィル） 安息香酸 0. 21 g (0. 70ミ リモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. 1 1 g (0. 70ミリモ ル） をァセトニトリノレ 1 Om 1中で撹拌しながら 1 -ェチノレ- 3- (3 -ジメチルァミ ノプロピル） カルポジイミド.塩酸塩 0. 13 g (0. 70ミリモル） を加え、 室 温でー晚撹拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、.溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。 · 白色ァモノレファス粉末 収量 0. 363 g 収率 87%
¾- NMR (CDC13， 2画 Hz) δ 2.82-2.99 (2Η, m), 3.32-3.51 (411， m)， 3.56 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.54-4.68 (1H, m), 5.06 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.12 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.08 (2H, t, J = 8.6 Hz)， 7.22-7.35 (6H， m) , 7.38-7.57 (7H， m), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3241, 1640, 1624, 1541, 1510, 1325, 1223, 1161, 1119, 1067, 829 cm"1; Anal. Calcd for C32H27F4N02S2： C, 64.31； H， 4.55； N, 2.34. Found: C， 64.20; H, 4.44； N, 2.60. 実施例 95
5- (4 フルオロフェニル） N— [ (1RS, 2 S R) —2— (4—フルオロフェニ ノレ） —2 ヒ ドロキシ— 1— [4- (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] —2 -メ チルフラン- 3-カルボキサミド
1) 5- (4-フルオロフェエル） - 2 -メチル- 3 -フランカルボン酸メチノレ
1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] -7-ゥンデセン 44. 2 g (290ミリ モル） のトルエン 250ml溶液に室温でァセト酢酸メチル 33. 7 g (290ミ リモル） を加え、 引き続き 2-ク口口- 4 ' -フルォロアセトフエノン 50. 08 g (290. 2ミリモル） を加え、 室温で 1時間撹拌した。 得られたトルエン溶液を 水で 3回洗浄し後、 p-トルエンスルホン酸一水和物 5 gを加え、ディーン-スター クトラップを取り付けた反応容器中で脱水条件で 1時間加熱還流した。反応液を室 温まで冷却し、 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサンゾ 酢酸ェチル =20/1— 9/1) 、 冷メタノールより結晶化して、 目的物を得た。 黄色結晶 収量 31. 26 g 収率 46%
mp 96-97°C; - NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.64 (3H, s)， 3.85 (3H, s)， 6.81 (1H, s)， 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 9.0 Hz)； IR (KBr) 1705, 1501, 1449, 1233， 1105, 1044, 843， 829， 779 cm-1; Anal. Calcd for C13HuF03: C, 66.66; H, 4.73. Found: C， 66.63; H, 4.56.
2) 5- (4-フルオロフェニノレ) - 2 -メチル- 3 -フランカルボン酸
5- (4 -フノレオロフェニノレ） - 2 -メチル- 3 -フランカルボン酸メチル 15. 36 g (65. 58ミリモル） と水酸化ナトリウム 5. 25 g (131ミリモル） をメ タノール 10 Om 1—水 5 Om 1中で、 室温にて一晩撹拌した。 反応液を濃縮、水 で希釈し、濃塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 3回抽出した。集めた有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルーへ キサンより結晶化して、 目的物を得た。
淡黄色結晶 収量 13. 42 g 収率 93%
mp 217-218°C; ¾-NMR (CDC13- DMS0- d6， 200MHz) δ 2.65 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H， dd, J = 5.0 Hz, 8.8 Hz)； IR (KBr) 3100 - 2500， 1694, 1505, 1474, 1233, 774 cm—1; Anal. Calcd for C12H9F03: C， 65.46； H, 4.12. Found: C, 65.50; H, 4.15.
3) 5- (4-フルオロフェエル） — N_ [ (I RS, 2 S R) -2- (4-フルォロ フエュノレ） -2-ヒ ドロキシ- 1- [4- (トリフルォロメチル） ベンジノレ] ェチル] - 2 -メチルフラン- 3 -カルボキサミ ド
( 1 R S, 2 SR) 一 2-ァミノ— 1一 （4—フノレオロフェニノレ） 一 3— [4— (トリフ ノレオロメチノレ）フエ-ル]プロパン— 1—ォーノレ 0. 2 1 9 g (0. 6 9 9ミリモル）、 5 _ (4—フノレオロフエニスレ） — 2—メチノレ—3—フランカノレボン酸 0. 1 5 g (0. 7 0ミリモル） 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. l l g (0. 70ミ リモル） をァセトニトリル 1 0m l中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチル ァミノプロピル）カルポジィミド、 ·塩酸塩 0. 1 3 g (0. 70ミリモル） を加え、 室温で一晚撹拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で 洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲルを通した後.、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 273 g 収率 76%
rap 179-181。C; :H-NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.52 (3H， s), 2.76-2.99 (2H， m), 3.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.51-4.66 (1H, m), 5.08 (1H, t， J = 3.3 Hz), 5.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.35 (1H， s)， 7.03-7.15 (4H, m)， 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H， dd, J = 5.4 Hz, 8.8 Hz)， 7.49-7.58 (4H, m)； IR (KBr) 3266， 1640, 1510, 1501, 1327, 1233, 1165, 1123, 1069, 837 cm一1
実施例 9 6 '
4- [ (Z) -2- (2-クロロフヱ-ノレ） ェテニル] — N— [ ( 1 R S, 2 S R) —2— (4-フルオロフェ -ル） -2-ヒドロキシ- 1- [4- (トリフルォロメチル） ベンジ ノレ] ェチノレ] ベンゼンカノレポキサミ ド
(1 RS, 2 SR) —2-ァミノ— 1— (4—フルオロフェェノレ） — 3 - [4— (トリフ ノレオロメチノレ）フエ-ノレ]プロノヽ0ン— 1—ォーノレ 0. 208 g (0. 6 64ミリモル）、 (Z) -4- [2- (2-クロ口フエ二/レ） ェテニル] 安息香酸 0. 1 7 g (0. 66 ミリモル） 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. 1 0 g (0. 66ミリ モル） をァセトニトリル 1 0m l中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァ ミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 0. 13 g (0. 66ミリモル） を加え、 室温で一晚撹袢した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で ？先浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 312 g 収率 85%
mp 153 - 154°C; - NMR (CDC13- DMS0 - d6， 200MHz) 8 2.81-2.97 (2H， m), 3.60 (1H， d, J = 3.4 Hz), 4.51-4.64 (1H, m), 5.06 (1H, s)， 6.09 (1H, d， J = 8.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.99-7.26 (9H， m)， 7.36-7.50 (7H, m)； IR (KBr) 3291, 1638, 1539, 1514, 1325, 1231, 1165， 1119， 1069 cm1; Anal. Calcd for C31H24C1F4N02： C, 67.21; H, 4.37; N， 2.53. Found: C, 66.90; H, 4.01； N, 2.39.
実施例 97
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4一フルオロフェニル） 一 2-ヒドロキシ— 1一 [4— (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] -2- [ (フエ二ルチオ） メチル] ナフ タレン- 1-力 ボキサミ ド
1) 2 -メチル -1-ナフトェ酸メチル
2 -メチル—1—ナフトェ酸 7. 579 g (40. 70ミリモル） と N, N—ジメチ ルホルムァミ ド 3滴のテトラビドロフラン 40 m 1溶液に、塩化ォキザリル 7. 1 Om l (81. 4ミリモル） も室温で滴下し、 0. 5時間撹拌した。 反応液の溶媒 を減圧留去し、酸ク口リ ドの粗生成物を液体として得た。 メタノール 2. 47ml (61. 1ミリモル） 、 4-N, N -ジメチルァミノピリジン 0 · 50 g (4. 07 ミリモル） 、 トリェチルァミン 8. 51m l (61. 1ミリモル） のァセトニトリ ル 5 Om 1溶液に、氷冷下、上で得た液体をァセトニトリル 2 Om 1に溶解したも のを滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留 物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して (へキサン/酢酸ェチル = 6/1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 7. 866 g 収率 97 %
ー删 R (CDC13， 200MHz) δ 2.51 (3Η, s)， 4.04 (3H， s), 7.32 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.41-7.55 (2H, m), 7.77-7.83 (3H, m)； IR (neat) 1728, 1435, 1281， 1244, 1219, 1138, 1051， 814 cm"1
2) 2- [ (フエ二ルチオ) メチル] - 1-ナフトェ酸メチル
2 -メチル -1-ナフトェ酸メチル 1. 277 g (6. 377ミリモル） 、 N -ブロ モスクシンイミド 1. 14 g (6. 38ミリモル） 、 2, 2， -ァゾビス （イソプ チロニトリル） l.Omgの四塩化炭素 10 m 1溶液を 0. 5時間加熱還流した。 反 応液を室温に冷却した後、 白色沈殿を濾過して除き、 沈殿をジェチルエーテルで洗 浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 2 -プロモメチル- 1-ナフトェ酸メチ ルの粗生成物を淡黄色液体として得た。 得られた液体をチオフェノール 0. 84 g (7. 65ミリモル) 、 1， 8 -ジァザビシク口 [5. 4. 0] -7 -ゥンデセン 1. 14ml (7. 65ミリモル） とともにァセトニトリノレ 20 m 1中で室温にて一晚 撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル.カラムクロ マトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 20/1-9/1) 、 目的物 を得た。
黄色液体 収量 1. 606 g 収率 82 %
— NMR (CDC13， 200MHz) δ 3.99 (3Η, s)， 4.32 (2H, s)， 7.14-7.35 (5H， m), 7.40-7.56 (3H， m), 7.79-7.88 (3H, m)； IR (neat) 1723, 1437, 1287, 1252, 1233, 1209, 1140, 1036， 747 cm"1
3) 2- [ (フエ二ルチオ） メチル] - 1-ナフトェ酸
2- [ (フエ二ルチオ） メチル ] - 1-ナフトェ酸メチル 1. 477 g (4. 78 9ミリモル） と水酸化ナトリウム 2. 50 g (62. 5ミリモノレ） をメタノール 3 Om l—テトラヒドロフラン 20m l中で、 6時間加熱還流した。 反応液を濃縮し た後、 水で希釈し、 濃塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (べキサン/齚酸ェチル =3/1— lZ 1) 、 ジェチルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
淡黄色結晶 収量 0. 880 g 収率 62%
mp 100-101 °C; ¾-NMR (CDC13， 200MHz) δ 4.47 (2H， s), 7.16—7.58 (8H, m)， 7.81—7.87 (2H, m)， 8.13-8.18 (1H， m)； IR (KBr) 3100—2600， 1680, 1283， 1262, 756， 733 cm"1; Anal. Calcd for C18H1402S： C, 73.44； H, 4.79. Found: C， 73.17； H, 4.81.
4) N- [ (I RS, 2 SR) —2— (4—フノレオロフェュノレ） — 2—ヒ ドロキシ— 1- [4 - （トリフノレオロメチル） ベンジル] ェチル] -2- [ (フエ二ノレチォ) メチル] ナフタレン- 1-カルボキサミド
( 1 R S, 2 SR) — 2—ァミノ— 1— (4—フノレオロフェェノレ） —3— [4— (トリフ ノレオロメチノレ）フエ-ノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 260 g (0. 830ミリモノレ）、 2 - [ (フエ二ルチオ） メチル ] -1-ナフトェ酸 0. 24 g (0. 83ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ水和物 0. 13 g (0. 83ミリモル） をァセ トニトリル 10m 1中で撹拌しながら 1-ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピ ル） カルポジィミ ド ·塩酸塩 0. 16 g (0. 83ミリモル） を加え、 80°Cで一 B免撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナト,リウム水溶液で洗浄、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 '得られた粗生成物をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸ェチル = 3ノ 1一 1ノ 1 )、 酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 337 g 収率 69%
mp 102— 104。C; ¾- NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.65-2.91 (2H, m) , 3.05 (1H， d， J = 4.0 Hz), 3.97-4.17 (1H, m), 4.35 (1H, br s)， 4.92-5.04 (1H， m)， 5.14 (1H, s)， 6.21 (1H， d, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H， br s), 7.03—7.55 (匪， m)， 7.73 (2H， d, J = 8.6 Hz)； IR (KBr) 3212, 3056， 1628, 1512， 1329， 1227， 1165, 1117, 1069， 762 cm"1; Anal. Calcd for C34H27F4N02S： C， 69.26; H, 4.62； N, 2.38. Found: C, 69.45； H, 4； 93； N, 2.22.
実施例 98
N- [ (I RS, 2 SR) -2- ( 4 _フルオロフェニル） - 2 -ヒ ドロキシ— 1— [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチノレ] - 1 -メチル- 1 H-ィンドーノレ- 3 -カル ボキサミ ド
(1 RS, 2 SR) -2-ァミノ- 1 - (4—フノレオロフェニノレ） 一 3— [4— ( ト リ フ ノレオロメチノレ）フエニル]プロパン— 1—ォーノレ◦. 172 g (0. 549ミリモノレ）、 1-メチルインドール- 3-カルボン酸 0. 10 g (0. 55ミリモノレ） 、 1-ヒ ドロ キシベンゾトリアゾール水和物 84mg (0. 55ミリモル) をァセトニトリノレ 1 0 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミド■塩酸塩 0. 1 1 g (0. 55ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応 液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 2/1— 1/1) 、 ジェチルエーテ ル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 183 g 収率 71%'
mp 129 - 131°C; — NMR (CDC13， 200ΜΗζ) δ 2.91 (1Η, dd, J = 9.5 Hz, 13.9 Hz), 3.01 (1H， dd, J = 5.2 Hz, 14.8 Hz)， 3.76 (3H， s)， 4.58—4.71 (1H， m), 4.73 (1H, br s), 5.10 (1H, br s)， 5.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.11-7.19 (1H, m)， 7.23-7.30 (4H, m), 7.36-7.51 (6H, m)； IR (KBr) 3328， 1624, 1545, 1508， 1325, 1229, 1163, 1128, 1067, 747 cm—1; Anal. Calcd for C26H22F4N202: C, .66.38； H, 4.71； N， 5.95. Found: C, 66.27； H, 4.71； N， 5.82. 実施例 99
N- ( (I RS, 2 SR) -2- (4_フルオロフェニノレ） —2 -ヒ ドロキシ— 1_ ( (4 - (トリフルォロメチル) フエ二ノレ） メチノレ） ェチノレ） -5 -フエ-ノレペンタンアミ
' -
( 1 R S , 2 S R) _2 -ァミノ— 1一 （4ーフノレオロフェニノレ） —3 - （4— (トリフ ノレオロメチノレ） フエェノレ） —1—プロパノーノレ （45 Omg, 1. 44ミリモノレ） の ァセトニトリル （ 3 Om 1 ) 溶液に 5-フエ二ルペンタン酸 （257mg, 1. 4 4ミリモル)および 1 -ェチル- 3 -（3 -ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド · 塩酸塩 （413mg, 2. 15ミリモル） および 1ーヒドロキシ- 1 H-ベンゾトリ ァゾール （220mg， 1. 44ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （ 100 m 1 ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （47 lmg, 69%) を得 た。 mp 152-153°C
IRvmax^cm"1: 1647, 1549， 1512.
Anal. Calcd for C27H27F4N02: C, 68.49; H, 5.75； N, 2.96
Found: C， 68.39； H, 5.52; N, 2.78.
¾-NMR (CDC13) δ 1.40-1.56 (4H, m)， 2.00-2.16 (2H， m), 2.48-2.64 (2H， m), 2.64-2.94 (2H, m), 3.52 (1H， d, J = 3.8 Hz)， 4.32-4.50 (1H， m), 4.90-5.00 (1H， ra), 5.36 (1H, d， J = 8. Hz), 7.00-7.56 (13H， m).
実施例 100
1， 1—ジメチルェチノレ （l .S) -2- ( ( (I RS, 2 S R) -2— (4-フルオロフ ェニル) -2 -ヒドロキシ- 1- ( (4- (トリフルォロメチル) フエニル） メチル） ェチル） ァミノ） - 2_ォキソ _1_ (フエニルメチル) ェチルカルバメート
(1 RS, 2 S R) —2—アミノー 1— (4—フノレオ口フエ-ノレ） —3— (4 - （トリフ ノレオロメチノレ） フエ二ノレ） —1—プロパノーノレ （450mg, 1. 44ミ リモノレ） の ァセトニトリノレ （30m l) 溶液に N- t-ブチルォキシ力ルポニル- L，フエニルァ ラ-ン （382mg, 1. 44ミリモル） および 1 -ェチル - 3— ( 3 -ジメチルアミ ノプロピル） カルボジィミ ド■塩酸塩 (413mg, 2. 15ミリモル） および 1 -ヒ ドロキシ- 1 H-ベンゾトリァゾーノレ (22 Omg, 1. 44ミリモノレ） を加え て室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （100 m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 · 燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （315mg, 3 9%) を得た。
mp 230-231°C
IR max^cra"1: 1678, 1659, 1524.
-雇 R (CDC13) 5： 1.36 (9Η, s) , 2.60-2.90 (4Η, m), 3.78-3.90 (4Η， m)， 4.10-4.40 (2Η, ra), 4.60-4.68 (1H, m), 5.50 (1H， d， J = 8.8 Hz), 6.96-7.50 (13H, m). 実施例 101
N - [ (IRS, 2 S R) -2- (4-フルオロフェエル） —2-ヒ ドロキシ 1_ [4- (トリフノレオロメチノレ) ベンジル] ェチル] -4 -メ トキシナフタレン- 1 -力ルボキ サミ ド
(I RS, 2 SR) 一 2_アミノー 1- (4—フノレオ口フエ-ル） — 3- [4— (トリフ ノレオロメチノレ）フエ二ノレ]プロパン- 1-ォーノレ 0. 174 g (0. 555ミリモノレ）、 4 -メ トキシ- 1-ナフトェ酸 0. l l g (0. 56ミリモル） 、 1-ヒドロキシベン ゾトリアゾール水和物 85mg (0. 56ミリモル） をァセトニトリル 10m l中 で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド '塩 酸塩 0. l l g (0. 56ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキ サンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 209 g 収率 76%
mp 227-228°C; - MR (CDCl3_DMSO_d6， 200MHz) δ 2.88- 3.20 (2H， ra), 4.00 (3H, s)， 4.60-4.75 (1H, m)， 4.93 (1H， t， J = 4.2 Hz) , 5.49 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.72 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.03-7.19 (3H, m)， 7.29-7.71 (10H， m), 8.19 (1H, d, J = 7.8 Hz); IR (KBr) 3281， 1636, 1588， 1530, 1512, 1327, 1265， 1167， 1125， 1069, 839 cm—1; Anal. Calcd for C28H23F4N03: C, 67; 60； H， 4.66； N, 2.82. Found: C, 67.58; H， 4.83； N, 2.73.
実施例 102 . .
N - [ (I RS, 2 SR) -2- ( 4 _フルオロフェニノレ） -2 -ヒ ドロキシ— 1— [4一 (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] -3-ニトロナフタレン- 1-カルポキサ ミ ド
( 1 R S, 2 SR) -2 -アミノー 1一 （4—フルオロフェニル） —3— [4— (トリフ ノレオロメチノレ)フエニル]プロパン- 1 -ォーノレ 0. 1 74 g (0. 555ミ リモノレ）、 3-ニトロ- 1-ナフトェ酸 0. 12 g (0. 56ミ リモノレ） 、 1-ヒ ドロキシベンゾ トリァゾール水和物 85mg (0. 56ミリモル） をァセ.トニトリル 10 m 1中で 撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸 塩 0. l l g (0. 56ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルに希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキ サンより結晶化して、 目的物を得た。
淡黄色結晶 収量 0. 239 g 収率 84 %
mp 231-232°C; -顧 R (CDC13-DMS0- d6， 200MHz) 6 2.92 (1H, dd， J = 11.4 Hz, 14.0 Hz), 3.20 (1H， dd, J = 3.6 Hz, 13.0 Hz), 4.65-4.79 (1H, ra), 4.94 (1H, t， J = 4.5 Hz), 5.53 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 7.10 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.36-7.66 (9H， m), 7.95 (1H, d， J = 2.6 Hz), 8.03 (1H， d, J = 8.0 Hz), 8.18 (1H, d， J = 9.2 Hz), 8.78 (1H， d， J = 2.2 Hz)； IR (KBr) 3283, 1642， 1537, 1327, 1123, 1169， 835 cm"1; Anal. Calcd for C27¾。F4N204: C， 63.28; H， 3.93; N, 5.47. Found: C, 63.23； H, 3.65; N, 5.73.
実施例 103
4- [ [ [ (I RS, 2 S R) -2 - (4—フノレオロフェニル） —2 ヒ ドロキシ— 1— [4 - (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] ァミノ] カルボニル] - 1 -ナフ トェ酸メチル
(1 RS, 2 SR) —2-ァミノ 1— (4—フノレオロフェニル） —3— [4 - （トリフ ルォロメチノレ）フエェノレ]プロパン- 1 -ォーノレ 0. 287 g (0. 916ミリモノレ）、 4- (メ トキシカルポ二ル） - 1-ナフトェ酸 0. 21 g (0. 92ミリモル） 、 1- ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ水和物 0. 14 g (0. 92ミリモル) をァセト二 トリル 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル） 力 ルポジィミド■塩酸塩 0. 18 g (0. 92ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物 を酢酸ェチル キサンより結晶化して、 目的物を得た。 ■ 白色アモルファス粉末 収量 0. 449 g 収率 93%
¾-NMR (CDCl3-DMS0-d6, 200MHz) 5 2.92 (1H, dd, J 11.0 Hz, 14.0 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 3.2 Hz, 14.0 Hz), 3.99 (3H, s)， 4.72-4.85 (1H， m), 4.93 (1H, d， J = 5.4 Hz), 5.35 (1H， br s), 7.09 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H， d, J = 7.4 Hz), 7.26-7.42 (4H, m)， 7.52-7.60 (5H, m), 7.86 (1H, d， J = 9.2 Hz), 8.03 (1H， d， J = 7.2 Hz), 8.77 (1H， d, J = 8.8 Hz)； IR (KBr) 3283， 1721, 1640, 1512, 1327, 1254, 1163, 1123, 1069， 839 cm"1; Anal. Calcd for C29H23F4N04: C， 66.28; H， 4.41； N, 2.67. Found: C, 66.06; H， 4.49； N， 2.58. 実施例 104
N 1 - [ (I RS, 2 S R) -2- (4-フルオロフェニル） - 2 -ヒ ドロキシ— 1— [4 - （トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1， 4-ジカルポキサミ ド、
1) 4- (ァミノカルボニル） -1-ナフトェ酸
4- (ァミノカルボニル） -1-ナフトェ酸メチル 0. 499 g (2. 177ミリ モル）のメタノール 20m l—テトラヒドロフラン 20m l溶液に 1 N水酸化ナト リウム水溶液 6. 53ml (6. 53ミリモル） を加え、 室温で一 B免撹拌した。 反 応液を濃縮、水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした。 生じた沈殿をろ過して集 め水とへキサンで洗浄して、 目的物を得た。 .
白色粉末 収量 0. 340 g 収率 73% . mp 294-295 °C； ¾- NMR (DMS0 - d6, 200ΜΗζ) δ 7.58-7.71 (3Η, m) , 7.76 (1H， br s), 8.10-8.13 (2H， m)， 8.25 - 8.30 (1H， m), 8.84-8.89 (1H， m) ; IR (KBr) 3191, 3300 - 2500， 1694, 1466, 1410, 1368， 1325， 1294, 1264, 770 cm—1; Anal. Calcd for C12H9N03: C， 66.97; H， 4.22； N, 6.51. Found: C, .66.85; H， 4.11； N， 6.68.
2) N 1- [ (I RS, .2 S R) _2— ( 4—フノレオロフェニノレ） -2 -ヒドロキシ - 1 - [4- (トリフノレオ口メチル) ベンジノレ] ェチル] ナフタレン- 1 , 4- ·ジカルポ キサミ ド
(1 R S, 2 SR) - 2 -ァミノ— 1— (4—フルオロフェニノレ） — 3 - [4— (トリフ ノレオロメチノレ）フエエノレ]プロパン- 1-オール 0. 1.54 g (0. 492ミリモル）、 4- (ァミノカルボ-ル） - 1-ナフトェ酸 0. l l g (0. 49ミリモル） 、 1 - ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 75mg (0. 49ミリモル) をァセト-ト リノレ 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 -（3-ジメチルァミノプロピル） カル ボジィミド ·塩酸塩 94mg (0. 49ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を水で希釈し、生じた沈殿をろ過して集め、水とジェチルエーテルで洗浄し て、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 22 l g 収率 88% '
mp 255-256°C; ¾ - NMR (CDC13-DMS0 - d6， 200ΜΗζ) δ 2.86-2.97 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 4.67 4.81 (1H， m)， 4.89 (1H, t， J = 5.0 Hz), 5.46 (1H, d， J = 4.0 Hz), 6.89 (1H， br s), 7.08 (2H， t, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H， d, J = 7.0 Hz), 7.29-7.58 (11H， m), 7.94 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3283, 1638, 1510， 1329, 1161, 1123， 1069, 837 cm"1; Anal. Calcd for C28H22F4N203'0, 5¾0: C, 64.74； H， 4.46； N， 5.39. Found: C, 64.60； H, 4.72； N, 5.42.
実施例 105
N— ( (IRS, 2 SR) —2— (4 フノレオロフェニル） —2-ヒドロキシー 1— ( (4 - （トリフ /レオロメチノレ） フエ二ノレ） メチノレ） ェチル） -4- (ヒドロキシメチノレ） - 1 -ナフタレン力ルポキサミ ド
1) 4- (ヒドロキシメチル） -1-ナフタレン力 Λ ^ボン酸メチノレ (70 Omg, 3. 24ミリモル） のメタノール （10m l ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 （3. 24m l , 3. 24ミリモル） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に 1 規定塩酸 （ 5 m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （ 50 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて 4- (ヒドロキシメチル） -1·-ナフタレンカルボ ン酸 （ 570 m g , 87%) を得た。
rap 183-184°C
IR max^cm-1: 1694, 1593, 1518.
LH-删 R (CDC13) δ： 5.02 (2Η, s)， 7.54-7.70 (3H, m), 8.04-8.18 (2H， m), 8.86-8.98 (1H， m).
2) (I RS, 2 SR) - 2 -アミノー 1— (4 フルオロフヱ-ノレ） — 3- (4— (ト リブルォロメチル） フエ-ル） - 1-プロパノール（30 Omg, 0. 96ミリモノレ） のァセトニトリル （30m l) 溶液に 4- (ヒ ドロキシメチル） -1-ナフタレン力 ノレボン酸 （194mg， 0. 96ミリモノレ） および 1 -ェチル - 3 - ( 3 -ジメチルァ ミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 (275mg, 1. 44ミリモル） および 1 -ヒ ドロキシ _1 H-ベンゾトリァゾーノレ （ 147mg, 0. 96ミ リモル） を加 えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチ /レ (10 0 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物 （36 5mg， 77%) を得 た。
mp 202-203°C
IR maxKBrcm-1: 1638, 1618， 1605， 1537.
Anal. Calcd for C28H23F4N03: C， 67.60; H， 4.66； N, 2.82
Found: C， 67.41; H, 4.64； N, 2.53.
¾-NMR (CDC13) δ： 1.88 (1H, br s)， 2.87 (1H， dd， J = 14.4, 10.6 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 14.4, 4.4 Hz), 4.72-4.90 (1H, m)， 5.02-5.16 (3H, m), 5.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7, 04-7.66 (13H, ra), 8.02 (1H， d, J = 8.4 Hz).
実施例 1 06
4- [ [ [ (I R S, 2 S R) -2- (4-フノレオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ— 1_ [4- (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ェチノレ] ァミノ] カノレボ -ル] - 1-ナフ トェ酸
4- [ [ [ ( 1 R S, 2 SR) -2- (4—フルオロフェ -ル） -2—ヒ ドロキシー 1一 [4- (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] ァミノ] カルボニル] -1 -ナフ トェ酸メチノレ 0. 2 1 6 g (0. 41 1ミリモノレ） のメタノーノレ 5 m 1—テトラヒ ドロフラン 5m 1溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1. 64m l (1. 64ミリ モル） を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応 液を酸性にした。 生じた沈殿をろ過して集め水とへキサンで洗浄して、 目的物を得 た。
白色粉末 収量 0. 148 g 収率 70%
mp 209 - 212。C; ¾— MR (CDC13 - DMSO- d6， 200ΜΗζ) δ 2.92 (1Η， dd, J = 11.2 Hz, 14.0 Hz), 3.14 (1H， dd, J = 3.1 Hz, 13.7 Hz), 4.71-4.86 (1H， m)， 4.95 (1H, d， J = 3.6 Hz), 5.31 (1H, br s)， 7.09 (2H， t， J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, d， J = 7.4 Hz) , 7.31-7.41 (4H, m), 7.50-7.59 (5H, ra), 7.79 (1H, d， J = 9.8 Hz)， 8.08 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.91 (1H, δ ， J = 8.8 Hz)； IR (KBr) 3281, 1690, 1640, 1532， 1512， 1329， 1233, 1165， 1125, 1069， 837 cm—1; Anal. Calcd for C28H21F4N04-1.0¾0： C, 63.52; H， 4.38； N， 2.65. Found: C, 63.45； H， 4.53； N, 2.49.
実施例 107
N- ( (IRS, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニル） -2—ヒ ドロキシ -1— ( (4 一 (トリフルォロメチル) フエニル） メチル） ェチル) -3-フエノキシベンズァミ ド、
(1 RS, 2 S R) — 2—ァミノ— 1一 （4—フノレオロフェニノレ） —3- (4- (トリフ ノレオロメチノレ） フエ二ノレ） — 1—プロパノーノレ （40 Omg， 1. 28ミリモル） の ァセトニトリル （20m l ) 溶液に 3 -フエノキシ安息香酸 （ 274 m g , 1. 2 8ミリモル)および 1 -ェチル- 3一 (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド · 塩酸塩 (368mg, 1. 92ミ リモル） および 1 -ヒ ドロキシ- 1 H-ベンゾトリ ァゾール (196mg, 1. 28ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液 を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶 させて、 表題化合物 （400mg, 61%) を得た。
rap 144-145°C
IRvmax^cm"1: 1644, 1580， 1510, 1491, 1481.
Anal. Calcd for C2gH23F4N03 - 0.1¾0： C, 68.13； H， 4.57； N, 2.74
Found: C, 67.85； H, 4.51'; N, 2.53.
—應 R (CDC13) δ： 2.80-3.00 (2H， m), 3.30—3.70 (1H， m), 4.50-4.64 (1H, m), 5.05 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.11 (1H, d， J = 8.6 Hz), 6.96-7.52 (17H, m). 実施例 108
N- ( (IRS, 2 S R) -2- (4—フノレオ口フエ-ル） —2—ヒ ドロキシ— 1— ( (4 一 (トリフルォロメチル) フエニル) メチル） ェチル) - 4-フエノキシベンズアミ ド、
(1 RS, 2 SR) — 2—ァミノ— 1— (4—フルオロフェニル） —3— (4— (トリフ ノレオロメチノレ） フエ二ノレ） —1—プロノヽ0ノー,レ （40 Omg， 1. 28ミリモノレ） の ァセトニトリル （2 Om 1 ) 溶液に 4-フエノキシ安息香酸 （274mg， 1. 2 8ミ リモル)および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド · 塩酸塩 （368mg, 1. 92ミリモル） および 1-ヒドロキシ _1 H-ベンゾトリ ァゾール （196mg， 1. 28ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液 を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶 させて、 表題化合物 （45 lmg， 69%) を得た。
mp 186-187°C
IR maxKBrcm_1: 1622, 1609， 1590， 1532, 1510, 1501, 1489.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.80-3.02 (2H， m), 3.80-4.00 (1H, ra), 4.50-4.70 (1H， m)， 5.06 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.17 (1H， d, J = 8.4 Hz) , 6.90-7.60 (17H, m). 実施例 109
N— [ (I RS, 2 SR) -2- (4ーフノレオロフェニル） _2—ヒ ドロキシ— 1_ [4一 . (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] -3， 3, 3-トリフルォロプロピオン アミ ド
( 1 R S, 2 SR) -2—ァミノ— 1— (4—フルオロフェニル） —3— [4— (トリフ ノレオロメチル）フエニル]プロパン— 1—オール 0. 166 g (0. 530ミリモル）、 3， 3， 3-トリフルォロプロピオン酸 68mg (0. 53ミリモル） 、 1-ヒ ドロ キシベンゾトリアゾール水和物 8 1 m g (0. 53ミリモル） をァセトエトリル 1 Om l中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミド■塩酸塩 0. 10 g (0. 53ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した'。 反応 液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をへキサ ンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 185 g 収率 83%
mp 179-180°C; ¾ -丽 R (CDC13— DMS0 - d6, 200MHz) δ 2.79-2.83 (2H, m), 2.90 (1H， d, J = 10.6 Hz), 3.01 (1H， d, J = 10.6 Hz), 4.35-4.49 (1H， ra), 4.64 (1H， d， J = 3.2 Hz), 4.93 (1H, t, J = 3.4 Hz), 7.06 (2H， t, J = 8.6 Hz)， 7.17—7.21 (3H, m), 7.40-7.47 (4H, m) ; IR (KBr) 3308， 1663， 1514, 1327, 1238, 1175， 1113， 1069, 831 cm—1; Anal. Calcd for CigH16F7N02: C， 53.91; H, 3.81; N, 3.31. Found: C， 53.84； H， 3.61； N, 3.13.
実施例 110
2 -シクロペンチノレ- N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4-フルオロフェニル) - 2 - ヒドロキシ- 1_ [4— (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] 一 2—フエニノレア セトアミド
(1 RS, 2 SR) -2—ァミノ- 1— (4ーフノレオロフェ-ノレ） —3— [4— (トリフ ルォロメチノレ）フエ二ノレ]プロパン— 1-ォーノレ 0. 156 g (0. 498ミリモル）、 2-シクロペンチノレ- 2-フエ-ル酢酸 0. 10 g (0. 50ミ リモル） 、 1-ヒ ドロ キシベンゾトリアゾーノレ水和物 76 m g (0. 50ミリモル） をァセトニトリノレ 1 0 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミド ·塩酸塩 95mg (0. 50ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウム で乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジイソプ 口ピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 208 g 収率 84%
mp 201-202°C; ¾_ MR (CDC13, 200丽 z) δ 0.73-1.08 (2H, m) , 1.30 L 70 (6H， m), 2.38-2.93 (4H，. m), 3.43 (0.5H, d， J = 3.6 Hz), 3.53 (0.5H, d, J = 3.6 Hz), 4.34-4.48 (1H, ra), 4.80-4.85 (1H， m), 5.23 (0.5H, br d, J = 8.4 Hz) , 5.34 (0.5H, br d, J = 6.6 Hz), 6.88-7.31 (12H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3316, 2957， 1645, 1530， 1514, 1327, 1233, 1167, 1123, 1069， 831 cm—1; Anal. Calcd for C29H29F4N02 : C， 69.73; H， 5.85； N, 2.80. Found: C， 69.71; H, 5.95; N, 2.63.
実施例 11 1
N- [ (I RS, 2 SR) —2— (4—フルオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ— 1— [4一 (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ェチノレ] —3—ニトロ- 5， 6， 7, 8 -テトラヒ ドロナフタレン- 1-カノレポキサミド
(1RS, 2 S R) - 2 -アミノ- 1 - (4-フノレオ口フエ-ノレ） —3— [4- (トリフ ノレォロメチノレ)フエニル]プロパン- 1 -オール 0. 150 g (0. 479ミ リモル）、 3 --トロ- 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン _1-カルボン酸 （Ch em. Ph a rm. Bu l l . , 32, 3968-80 (1984)参照） 0. 1 1 g ( 0. 48ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 73m g (0. 48ミ リモル） をァセトニトリル 10m l中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチル ァミノプロピル） カルポジィミド '塩酸塩 92mg (0. 48ミリモル） を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で 洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチルージィソプロピルエーテル一へキサンより結晶化し て、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 180 g 収率 73%
rap 216-217°C; ¾-NMR (CDC13_DMS0- d6， 200MHz) 8 1.49-1.78 (4H, ra), 1.97-2.13 (1H, ra), 2.36-2.52 (1H, m)， 2.77-2.93 (3H， m), 3.02 (1H， dd, J = 4.3 Hz, 14.5 Hz), 4.58-4.73 (1H, m), 4.96 (1H, t， J = 4.2 Hz), 5.28 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.30-7.56 (6H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.2 Hz)； IR (KBr) 3260, 1642, 1534, 1514, 1346, 1327, 1231, 1165， 1123， 1067, 837 cm—1; Anal. Calcd for C27H24F4N204： C, 62.79; H， 4.68； • N, 5.42. Found: C, 62.68； H, 4.45; N， 5.33.
実施例 112 . .
2 -べンジルー N- [ (IRS, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニノレ） —2—ヒドロキ シ _1_ [4- (トリフノレオ口メチノレ） ベンジル] ェチル] -3, 3 -ジメチノレブチノレ アミ ド
(1 RS, 2 S R) — 2—ァミノ— 1- (4—フルオロフェニル） —3— [4— (トリフ ルォロメチル）フエニル]プロパン- 1-オール 0. 264 g (0. 843ミリモル）、 2 -べンジノレ- 3, 3-ジメチノレブタン酸 0. 17 g (0. 84ミ リモル） 、 4- N, N-ジメチルァミノピリジン 0. 10 g (0. 84ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベン ゾトリアゾール水和物 0. 1 3 g (0. 84ミリモル） をァセトニトリル 1 Om 1 中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド · 塩酸塩 0. 16 g (0. 84ミリモル） を加え、 60 °Cで 3日間撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マ： で乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジイソプ 口ピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 206 g 収率 49%
mp 175— 176°C; ¾-NMR (CDC13， 200MHz) δ 0.76 (3.5H， s)， 0.90 (5.5 H， s)， 1.80 - 1.93 (1H, m), 2.15-3.02 (5H， m), 4.25-4.40 (1H, m)， 4.48-4.53 (1H, m)， 4.92-5.04 (1H, m)， 6.76-7.45 (13H, m)； IR (KBr) 3551， 2967, 1651, 1507, 1333, 1154, 1127， 1123, 1069, 835 cm—1; Anal. Calcd for C29H31F4N02: C， 69.45； H， 6.23; N, 2.79. Found: C， 69.09; H, 6.28; N, 2.80.
実施例 1 13
N_ [ (1 RS， 2 SR) -2_ (4—フノレオロフェェノレ） — 2—ヒ ドロキシ— 1— [4_ (トリフノレオロメチル） ベンジル] ェチノレ] -3, 4-ジヒドロ- 2 I- I- 1， 5 -ベン ゾジォキセピン- 6-力ルポキサミド
1) 2, 3-ジヒドロキシ安息香酸メチル
2, 3-ジヒドロキシ安息香酸 5. 029 g (32.. 63ミリモル) を 10 %塩 化水素のメタノール溶液 80 m 1中で 3日間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留 去し、水で希釈後、酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧.留去した。 得られた残留物 を冷ジイソプロピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 . 褐色結晶 収量 4. 439 g 収率 81%
mp 77-78°C; ¾ - NMR (CDCl3, 200ΜΗζ) δ 3.96 (3H， s), 5.65 (1H， s), 6.80 (1H， t, J = 8.1 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7.7 Hz), 7.37 (1H， dd, J = 1.1 Hz, 8.1 Hz), 10.89 (1H， s)； IR (KBr) 3465, 31002850, 1674, 1468, 1437, 1321, 1269， 1194, 1152, 1076， 1009， 837， 758 cm"1; Anal. Calcd for C8H804: C， 57.14; H, 4.80. Found: C, 56.93; H, 4.94.
2 ) 3 , 4-ジヒドロ- 2H- 1， 5 -べンゾジォキセピン- 6 -カルボン酸メチノレ 2， 3-ジヒドロキシ安息香酸メチル 1. 870 g (1 1. 12ミ リモル） 、 1， 3 -ジブロモプロパン 2. 25 g (1 1. 1ミリモル） 、 炭酸カリウム 6. 15 g (44. 5ミリモル） を N， N-ジメチルホルムアミ ド 2 Om 1中で 60°Cにて一 晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製して （へキサン/酔酸ェチル =6Z 1— 3/1) 、 目的物を得 た。
無色液体 収量 1. 71 1 g 収率 74 %
¾-NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.18-2.29 (2Η, m), 3.89 (3Η, s)， 4.25 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.30 (2H， t, J = 5.7 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, dd， J = 1.8 Hz, 8.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz); IR (neat) 2953, 1732, 1478, 1454, 1296, 1262, 1225, 1138, 1080, 1044 cm"1
3) 3, 4 -ジヒ ドロ _2H- 1, 5-ベンゾジォキセピン- 6-力ノレボン酸
3， 4-ジヒドロ- 2H- 1, 5-ベンゾジォキセピン- 6-カルポン酸メチル 1. 6 15 g (7. 757ミリモル） のメタノーノレ 2 Om 1ーテトラヒドロフラン 1 Om 1溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 15. 5m l (1 5. 5.ミリモル） を加え、 室温で一 B免撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナドリゥムで乾燥、溶媒を減 圧留去した。 残留物をへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 1. 376 g 収率 91%
rap 68- 70。C； ¾— MR (CDC13) 200ΜΗζ) δ 2.29-2.40； (2Η, m)， 4.30 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.52. (2H， t, J = 5.6 Hz)， 7.09 (1H， t, . J = 7.9 Hz) , 7.24. (1H， dd, J = 2.0 Hz, 8.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 7.6 Hz)； IR (KBr) 3171, 1725, 1478, 1348, 1264, 1022， 752 cm'1; Anal. Calcd for C10H1004: C， 61.85； H, 5.19. Found: C, 61.77; H, 5.49.
4) N- [ (I RS, 2 S R) —2— (4—フノレオロフェニノレ） — 2—ヒドロキシー 1一 [4— (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチノレ] -3, 4-ジヒドロ— 2H-1, 5 - ベンゾジォキセピン- 6 -カルボキサミド
(1 RS, 2 SR) —2 -アミノー 1— (4—フノレオロフェニノレ） — 3 - [4- (トリフ ルォロメチノレ）フェ二ノレ]プ口パン— 1 -ォーノレ 0. 262 g (0. 836ミリモノレ）、 3， 4-ジヒドロ- 2H— 1, 5—ベンゾジォキセピン— 6-カノレポン酸 0. 16 g (0. 84ミ リモノレ） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾト リァゾーノレ水和物 0. 13 g (0. 84 ミリモル） をァセトニトリル 10ml中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチ ルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 0. 16 g (0. 84ミリモル） を加 え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶 液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去 した。 得られた残留物をジイソプロピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的 物を得た。
白色結晶 収量 0. 36 l g 収率 88%
mp 155 - 156。C; - NMR (CDC13， 200MHz) δ 2.05-2.16 (2Η, m), 2.93-2.97 (2Η， m), 3.69—3.86 (2Η, ra), 4.09-4.20 (3H, m), 4.55-4.67 (1H, m)， 5.10 (1H, t， J = 3.3 Hz) , 6.98-7.15 (4H, m)， 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz)， 7.38-7.52 (4H， m), 7.76 (1H, dd， J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.92 (1H， br d, J = 7.8 Hz); IR (KBr) 3279, 1636, 1541, 1512， 1325, 1264, 1231, 1169, 1121, 1069, 1044, 837 cm-1; Anal. Calcd for C26H23F4N04: C， 63.80； H, 4.74； N, 2.86. Found: C， 63.63; H， 4.72； N, 2.80.
実施例 1 14
N- [ (I RS, 2 S R) — 2_ (4—フノレオロフェニル） 2 ヒ ドロキシ— 1— [4_ (トリフルォロメチル） .ベンジル] ェチル] 力ルバミン酸べンジノレ
( 1 R S, 2 SR) - 2—アミノー]. - (4—フノレオロフェエル） -3- [4- (トリフ ノレオロメチノレ） フエ-ノレ] プロパン— 1—ォーノレ 0. 159 g (0. 508ミリモノレ） と炭酸水素ナトリゥム 85mg (1. 02ミリモル） をテトラヒ ドロフラン 1 Om 1中で撹拌しながらクロ口炭酸べンジル 0. 09m l (0. 61ミリモル）を加え、 室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で 洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンより結晶化して、目的物を得 た。
白色結晶 収量 0. 190 g 収率 84%
mp 151— 152。C; ¾- NMR (CDC13， 200MHz) δ 2.68-2.91 (3H， m), 4.08-4.22 (1H， m)， 4.81 (1H， br d, J = 8.8 Hz), 4.94 (1H， br s), 5.00 (2H, s)， 7.06 (2H， t, J = 8.6 Hz) , 7.17—7.40 (9H， m)， 7.48 (2H, d， J = 7.8 Hz)； IR (KBr) 3337, 1694, 1539, 1327， 1163, 1121, 1069, 829 cm—1; Anal. Calcd for C24H21F4N03: C, 64.43； H, 4.73； N, 3.13. Found: C, 64.46； H， 4.77； N, 2.94.
実施例 1 15
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4 -フル才ロフエニル) -2 -ヒドロキシ- 1 - [4 - (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] 力ルバミン酸ェチル
(1 RS, 2 SR) — 2—ァミノ— 1— ( 4—フノレオロフェュル） —3— [4 - （トリフ ルォロメチル） フエニル] プロパン— 1-ォーノレ 0. 401 g (1. 280ミ リモノレ） と炭酸水素ナトリウム 0. 22 g (2. 56ミ リモル） をテトラヒドロフラン 10 m 1—水 2m 1中で撹拌しながらクロ口炭酸ェチル 0. 15m l (1. 54ミリモ ル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を 減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を 得た。
白色結晶 収量 0. 413 g 収率 84%
rap 143-144°C; - NMR (CDC13， 200MHz) δ 1.15 (3H， t, J = 7.0 Hz) , 2.67-2.95 (3H， m), 3.93-4.20 (3H， tn), 4.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.95 (1H， s)， 7.08 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (2H, dd， J = 5.5 Hz, 8.5 Hz), 7.51 (2H, d， J = 8.0 Hz); IR (KBr) 3318， 1690， 1547，· 1329, 1163, 1117, 1069， 829 cm—1; Anal. Calcd for C19H19F4N03: C, 59.22； H， 4.97； N, 3.63. Found: C， 59.28; H, 5.10; N, 3.63.
実施例 1 16
N- [ (I RS, 2 SR) -2- (4一フルオロフェニル） - 2 -ヒドロキシ— 1- [4— (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチノレ] カノレバミン酸ネオペンチル
(1RS, 2 S R) _2 -ァミノ- 1- (4—フルオロフェニル） -3 - [4- (トリフ ルォロメチル) フエニル] プロパン- 1-オール 0. 17 1 g (0. 546ミリモノレ） と炭酸水素ナトリウム 92m g (1. 09ミリモル） をテトラヒドロフラン 10 m 1中で撹拌しながらクロ口炭酸ネオペンチル 0. 10m l (0. 65ミリモル） を 加え、室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水 溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留 去した。 得られた残留物をへキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 168 g 収率 72%
mp 112 - 113°C; - NMR (CDC13， 200ΜΗζ) δ 0.82 (9H， s), 2.66-2.92 (3H， m), 3.67 (2H, br s)， 4.14 (1H， br s), 4.72 (IH, br d, J = 8.2 Hz), 4.95 (1H， br s), 7.08 (2H， t, J = 8.6 Hz)， 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.39 (2H, dd, J = 5.2 Hz, 8.4 Hz), 7.50 (2H， d, J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3326, 2967, 1690， 1545, 1327， 1127, 1069, 833 cm—1; Anal. Calcd for C22H25F4N03: C， 61.82; H, 5.90; N， 3.28. Found: C， 61.47； H, 5.85; N， 3.04.
実施例 1 17
N- ( (I RS, 2 SR) — 2— (4—フルオロフェ-ノレ） _2 ヒ ドロキシ— 1_ ( (4 - (トリフルォロメチノレ) フエニル） メチル） ェチル) - 1-ナフタレンスノレホンァ ミ ド
(1 RS, 2 S R) -1- (4—フノレオロフェニノレ） 1—ヒ ドロキシ— 3- (4— (ト リフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） -2-プロピルアミン塩酸塩 ( 15 Omg, 0. 43 ミリモル） の酢酸ェチル (5m l ) 溶液に 1-ナフタレンスノレホニルク口リ ド (1 07mg, 0. 47ミリモル） および飽和重曹水 （5ml) を加えて室温で終夜攪 拌した。 反応液を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 50 m 1 X 2 ) で抽出し 'た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4.： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （109mg， 5 0%) を得た。
mp 176- 177°C
IR max^cm"1: 1508, 1325, 1223， 1161, 1129.
Anal. Calcd for C26H21F4N03S： C, 62.02; H, 4.20； N, 2.78
Found: C, 61.73； H， 4.20； N, 2.74.
¾-NMR (CDC13) δ : 2.40-2.62 (2H， m), 2.95 (IH, br s), 3.56-3.70 (IH, m)， 5.15 (2H, s)， 6.60 (2H， d, J = 8.0 Hz) , 6.79 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 6.90-7.04 (2H, m)， 7.20-7.40 (3H, m), 7.40-7.56 (2H， m), 7.70-7.84 (1H， ra), 7.91 (1H， d， J = 8.0 Hz), 8.05 (IH, d， J = 8.0 Hz), 8.20—8.30 (IH, ra).
実施例 118 N- ( (IRS, 2 SR) -2- (4-フノレオ口フエ-ル） —2—ヒ ドロキシ— 1_ ( (4 - (トリフルォロメチル) フエエル） メチル) ェチル) - Ν,- ( 1-ナフタレニル) ゥレア
(1 RS, 2 SR) -1- (4-フルオロフェ-ル） -1—ヒ ドロキシ- 3 - （4- (ト リフノレオロメチル） フエ二ル） - 2-プロピルアミン塩酸塩 （ 1 5 Omg, 0. 43 ミリモル） のァセトニトリル （10m l ) 溶液にトリェチルァミン （ 0. 089m 1 , 0. 64ミリモル） および 1_ナフチルイソシァネート （0. 062m l , 0. 43ミリモル） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 50 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1 N塩酸、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （135mg, 6 5%) を得た。
mp 222- 223°C
IR maxKBrcra_1: 1661， 1638， 1557, 1510.
Anal. Calcd for C27H22F4N20z： C, 67.21; H, 4.60； N, 5.81
Found: C， 67.02; H， 4.47； N, 5.78. .
¾-NMR (CDC13) δ : 2.47 (1H, dd， J = 14.4, 10.0 Hz), 2.7.8 ' (1H, dd, J = 14.4， 3.6 Hz), 4.20-4.40 (3H, ra)， 4.91 (1H， br s), 6.36 (1H, s), 6.92-7.10 (5H， m), 7.22—7.40 (5H, m), 7.40—7.58 (2H, m), 7.74-7.94 (3H， m).
実施例 119
N— ( (1 RS， 2 SR) -2- (4—フノレオ口フエ-ル） 一 2—ヒ ドロキシ— 1— ( (4 一 (トリフルォロメチル) フエ-ノレ） メチノレ） ェチル) -N，一 （4- (トリフルォロ メチル） フエニル） ゥレア
(I RS, 2 SR) — 1— (4—フルオロフェニル） — 1—ヒ ドロキシ— 3— (4— (ト リフルォロメチル） フエ二ル） - 2-プロピルアミン塩酸塩（1 5 Omg, 0. 43 ミリモル） のァセト-トリル （10m l) 溶液にトリェチルァミン （ 0. 089m 1 , 0. 64ミリモル）および 4-トリフノレオロメチルフエ-ルイソシァネート（0. 061ml， 0. 43ミリモル） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （50 m l) で希釈し、 酢酸ェチル （50m I X 2) で抽出した。 抽出液を 1 N塩酸、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物
( 1 3 9 m g , 6 5%) を得た。
mp 160-161°C
IR raax^cm"1: 1659, 1605, 1557, 1508.
Anal. Calcd for C24H19F7N202： C， 57.60; H， 3.83； N， 5.60
Found: C， 57.61； H, 3.59; N, 5.65.
¾-NMR (CDC13) δ 2.60—2.92 (2H， m)， 3.50 (1H, br s)， 4.22—4.50 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 8.0 Hz)， 5.01 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.00-7.18 (2H, m), 7.18-7.60 (10H, m).
実施例 1 20
N- ( (I R S, 2 SR) 一 2- (4-フルオロフェュル） —2-ヒドロキシ- 1— ( (4 ― (トリフルォロメチル) フエエル） メチル） ェチル) - N - (1-ナフタレニルメチ ル） ァセトアミ ド
1) (4R S, 5 SR) - 5 - （4-フノレオロフェニル） —4— ( (4— (トリフルォ ロメチノレ） フエ二ノレ） メチノレ） - 1 , 3 -ォキサゾリジン- 2-オン ( 1 g, 2. 9 5 ミリモル） の N， N-ジメチルホルムァミ ド （1 0m l ) 溶液に 6 0 %水素化ナト リウム （1 4 2m g, 3. 54ミ リモル） を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 反応 液に 1-ナフチルメチルクロリ ド （48 Oml , 3. 2 5ミリモル） を加え、 1時間 攪拌した。 反応液を水 （1 00m l ) で希釈し、 酢酸ェチル (1 0 Om 1 X 2) で 抽出レた。 抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧 留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製し、 ジイソプロピルエーテル一へキサンから再結晶させて、 （4 R S， 5 SR) — 5— (4—フノレオロフェニノレ） —3— ( 1—ナフタレ-ノレメチノレ） —4一 ( (4— (トリブノレオロメチル） フエエル) メチル） —1， 3 -ォキサゾリジン- 2 - オン （1. 2 3 g, 8 7%) を得た。
rap 136-137°C
IRvraax^cm"1: 1748, 1609.
Anal. Calcd for C28H21F4N02: C, 70.14； H, 4.41； N, 2.92 Found: C， 70.15； H， 4.23; N, 2.78.
一雇 R (CDC13) δ : 2.34 (1H， dd， J = 14.4, 8.0 Hz), 2.81 (1H， dd, J = 14.4, 5.2 Hz), 3.70-3.84 (1H， m), 4.24 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.40 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.48 (2H, d， J = 8.2 Hz), 6.76-7.10 (5H, ra), 7.14-7.56 (5H, m)， 7.70-8.00 (3H, m) .
2) (4 R S, 5 S R) -5- (4-フルオロフェニル） _3_ (1 -ナフタレニルメ チノレ） -4- ( (4- (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） メチノレ） -1 , 3 -ォキサゾ リジン -2-オン (10 Omg, 0. 21ミリモル） のエタノール (2m l) 溶液に 8規定水酸化ナトリゥム水溶液 （130ml) を加え、 4時間加熱還流した。 反応 液を水 （50ml) で希釈し、 酢酸ェチル （50m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製し、 ジイソプロピルエーテル一へキサンから再转晶させて、 （1 RS 2 SR) -1- (4—フノレオロフェニノレ） -2- ( ( 1-ナフタレニルメチル) アミノ） - 3- （4- (ト リフルォロメチル） フエ-ル）一 1 -プロパノール（29. 6mg, 3 1%) を得た。 mp 94-95°C
IRvmax^cra"1: 160.5, 1510， .1325,
Anal. Calcd f or . C27H23F4N0： C,_ 71.51； H, 5.11; N， 3.09
Found: C， 71.40； H, 5.07; N, 2.98.
¾-NMR (CDCI3) δ 2.45 (2H， d, J = 7.4 Hz), 3.02-3.14 (1H, m) , 3.71 (1H， br s)， 4.03 (1H, d， J 13.2 Hz), 4.33 (1H, d， J = 13.2 Hz), 5.06 (1H， d， J = 3.6 Hz)， 6.92 (2H， d， J = 7.6 Hz)， 7.00-7.16 (2H, ra) , 7.20-7.58 (9H， m)， 7.70-7.88 (2H， ra).
3) (I RS, 2 S R) -1- (4—フノレオロフェニノレ） —2- ( ( 1-ナフタレニル メチル) ァミノ） - 3 - (4- (トリフルォロメチル） フエニル） —1-プロパノーノレ
(10 Omg, 0. 22ミリモル） の酢酸ェチル （5m l ) 溶液にァセチルク口リ ド （225tnl , 3. 3ミリモル） および飽和重曹水 （5ml ) を加えて室温で終 夜攪拌した。 反応液を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し表題化合物 （45mg， 41%) を得た。
IR maxKBrcm-1: 1622, 1508， 1456.
-删 R (CDC13) δ 2.32 (3H， s)， 2.73 (1H， d, J = 11.0 Hz), 3.32-3.76 (3H, m)， 4.76 (1H, s), 4.82 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.50-6.64 (2H， m)， 6.70—6.84 (2H, m) , 7.00-7.18 (3H， m)， 7.40-7.60 (6H， m) , 7.82-8.00 (2H， m) .
実施例 121
N - （ （1 RS， 2 SR) -2- (4—フノレオロフェニル）一 2—ヒドロキシ—1一 （ （4 - (トリフノレオロメチノレ) フエ-ノレ） メチノレ） ェチル） -N-メチノレ- 1-ナフタレン カルボキサミ ド
1) (4RS, 5 SR) - 5— (4—フノレオロフェニノレ） —4— ( (4- (ト リ フノレオ ロメチル） フエニル） メチル） -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン （5 g， 14. 7 ミリモノレ） の N， N-ジメチルホルムァミド （30m l ) 溶液に 60 %水素化ナト リウム （710mg, 17. 7ミリモル） を加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応 液にョゥ化メチル （ 5 m 1 , 80ミリモル） を加え、 1時間攪拌した。 反応液を水
(300m l )で希釈し、酢酸ェチル (20 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 '残留物を.ジィ ソプロピルエーテル一へキサンから再結晶させて、 （4RS, 5 SR) -5- (4- フルオロフェ -ル） -3-メチノレ- 4— ( (4— (トリフルォロメチル） フエニル） メ チル） - 1， 3 -ォキサゾリジン- 2-オン （4. 76 g, 91 %) を得た。
rap 77- 78°C
IR v raaxKBrcm— 1： 1759, 1609, 1514.
Anal. Calcd for C18H F4N02: C， 61.19; H, 4.28； N, 3.96
Found: C, 61.25; H, 4.21； N, 3.96.
- NMR (CDC13) δ : 2.45 (1H， dd, J = 14.2, 7.2 Hz), 2.77 (1H， dd, 14.2， 7.2 Hz), 4.30 (1H， q, J = 6.6 Hz), 5.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 6.94-7.08 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.44 (2H, d， J = 8.0 Hz) .
2) (4RS， 5 S R) -5- (4ーフノレオロフェニル） 一 3—メチノレ- 4— ( (4一 (トリフノレオロメチル）フエニル）メチノレ） - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン（4. 56 g, 12. 9ミリモル） のエタノール （2 Om 1 ) 溶液に 8規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （8. 07m l) を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を水 （200m 1) で希釈し、 酢酸ェチル （200ml X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をジイソプロピ ルエーテル一へキサンから再結晶させて、 （1 RS, 2 SR) - 1- (4-フノレオ口 フエュノレ） -2- (メチノレアミノ） —3— (4— (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） - 1-プロパノール （3. 34mg， 79%) を得た。
mp 79-80°C
IRvmax^cm"1: 1618, 1605, 1510.
Anal. Calcd for C17H17F4N0: C， 62.38； H, 5.23; N, 4.28
Found: C, 62.38; H， 5.11； N, 4.27.
¾-NMR (CDC13) 6： 2.41 (3H, s) , 2.44-2.60 (2H, . m)， 2.84-2.96 (1H， m)， 4.94
(1H， d， J = 3.2 Hz), 7.00-7.12 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32-7.50 ズ 2H， m)， 7.52 (2H, "d， J = 8.0 Hz).
3) (I RS, 2 S R) -1- (4-フルオロフェニル) —2— (メチルァミノ） -
3 - (4- (トリフルォロメチル) フエニル) -1-プロパノール （1 5 Omg, 0. 46ミリモル） の酢酸ェチル （5m 1) 溶液に 1-ナフトイルク口リ ド （76ml ,
0. 50ミリモル） および飽和重曹水 （5m l) を加えて室温で 6時間攪拌した。. 反応液を水 （50ml) で希釈し、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 : 1-1 : 1) で精製し酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （166mg， 7
5%) を得た。
rap 196-197°C
IR maxKBrcm_1: 1605, 1510, 1325.
Anal. Calcd for C28H23F4N02: C， 69.85; H， 4.81; N, 2.91
Found: C， 69.76; H， 4.89; N, 2.80.
¾ -丽 R (CDCI3) δ： 2.48 (3H， d, J = 4.4 Hz) , 3.02-3.30 (1H, m), 3.60-3.78 (1H, m), 6.08 (1H, d， J = 8.6 Hz), 6.24-6.36 (1H， m), 7.00-7.50 (6H, m), 7.58-7.80 (9H， m).
実施例 122
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4-フルオロフェ -ル） —2 ヒ ドロキシ—1— [3— (1, 1, 2, 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ ] _6， 7-ジヒ ド ロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -力ルポキサミ ド
1) 3- (4-フルオロフェエル） -3-ォキソ -2- [3— (1， 1, 2, 2-テトラ フルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチノレ
3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） トルエン 6. 70 g (32. 2 ミ リモル） 、 N-プロモスクシンイミ ド 5. 73 g (32. 2ミ リモル） 、 2， 2， -ァゾビス （イソプチ口エトリル） 1 Omgの四塩ィ匕炭素 3 Om 1溶液を 0. 5時 間加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 白色沈殿を濾過して除き、 沈殿をジ ェチルエーテルで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 3- (1, 1., 2，
2-テトラフルォロエトキシ) ベンジルブ口ミ ドの粗生成物を淡黄色液体として得 た。
(4-フノレオ口べンゾィノレ） 酢酸ェチノレ 6. 153 g (29. 27ミ リモル） の
1, 2 -ジメ トキシェタン 50 m 1溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動パ ラフィン懸濁物 1. 1 7 g (29. 3ミ リモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌 した。 これに上で得た 3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジルブ 口ミドの 1， 2 -ジメ トキシェタン 10 m 1溶液を室温で加え、 室温で 8時間撹拌 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 15/1— 9/1) 、 へキサ ンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 7. 539 g 収率 62%
mp 53-54°C； ¾-腿 (CDC13， 200MHz) 6 1.12 (3H， t, J = 7.1 Hz), 3.34 (2H， d, J = 7.6 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.56 (1H, t， J = 7.3 Hz), 5.89 (1H, tt， J = 2.8 Hz, 53.1 Hz), 7.04-7.16 (5H， in), 7.27 (1H, t， J = 7.7 Hz), 7.99 (2H， dd, J = 5.5 Hz, 8.7 Hz)； IR (KBr) 1728, 1682, 1597， 1325, 1275, 1236, 1205, 1157, 1134, 1100， 847 cm—1; Anal. Calcd for C2。H17F504: C, 57.70； H, 4.12. Found: C， 57.71； H, 4.15.
2) (2RS， 3 R S) —3— (4-フノレオ口フエ-ノレ） — 3-ヒドロキシ— 2— [3 - (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル 塩化亜鉛 4. 70 g (34. 5ミリモル） をジェチルエーテル 8 Oml中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 2. 61 g (68. 9ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 3- (4 -フノレ オロフェ-ル） -3-ォキソ -2- [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロピオン酸ェチノレ 7. 176 g (17. 24ミリモノレ） のジェチノレエ 一テル 3 Om 1溶液を室温で加え、そのまま 2時間撹抻した。反応液に希塩酸を少 しずつ加えて過剰の水素化ホウ素亜鉛を分解した後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン 酢酸ェチル = 6ノ1一 3/1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 7. 295 g 収率 100%
一雇 R (CDC13, 200MHz) δ 0.93 (3H， t, J = 7.1 Hz) , 2.90-3.04 (4H, m), 3.89 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.02 (ΪΗ, t, J = 3.6 Hz), 5.88 (1H， tt， J = 2.9 Hz, 53.2 Hz), 6.95-7.10 (5H， m).， 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 5.5 Hz, 8.7 Hz); IR (neat) 3463, 1725, 1510, 1302, 1279, 1227, 1198， 1159, 1123, 839 cm"1
3) (2RS, 3 R S) —3— (4—フノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシ— 2— [3— (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロピオン酸
(2 R S, 3 R S) -3- (4-フルオロフェニル)—3—ヒドロキシ— 2— [3— (1 , 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル 7. 252 g (17. 33ミリモル） のメタノール 3 Om 1—テトラヒドロフラン 3 Om Γ溶 液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 34. 7m l (34. 7ミリモル） を加え、 室温 で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 1N塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減 圧留去した。 残留物をへキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 5. 795 g 収率 86 %
mp 116-117°C; ¾ -丽 R (CDC13， 200MHz) δ 2.92-3.08 (3H, m), 5.06 (1H, s)， 5.88 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.2 Hz), 6.94-7.09 (5H, m)， 7.23 (1H, t， J = 7.9 Hz) , 7.36 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.6 Hz); IR (KBr) 3370—2850, 1713, 1229, 1206, 1186, 1115, 841 cm"1; Anal. Calcd for C18H15F504: C， 55.39; H， 3.87. Found: C, 55.51； H， 3.68.
4) (4RS, 5 S R) -5- (4-フルオロフェニル） - 4_ [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] - 1， 3 -ォキサゾリジン 2 -オン
(2 R S, 3RS)—3— (4—フノレオロフェニノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2— [3— (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸 4. 544 g (1 1. 64ミリモル） のテトラヒ ドロフラン 40m l溶液に 1、リェチルァミン 2. 4 3 m 1 (17. 5ミリモル). 、 ジフエニルホスホリルアジド 3. 52 g (1 2. 8 ミリモル） を加え、 一 B免加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 3/1 - 1/1) 、 ジェチルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 4. 241 g 収率 94°/。
mp 135 - 136°C; ¾-NMR (CDC13， 200ΜΗζ) δ 2.20-2.36 (2H， ra)， 4.26 (1H, dt, J = 5.5 Hz, 8.6 Hz), 4.97 (1H, br s)， 5.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.0 Hz) , 6.88 (1H, s)， 6.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.31-7.39 (3H， m) ; IR (KBr) 3241, 1740, 1514, 1236, 1223， 1196, 1144, 1127， 851 cm—1; Anal. Calcd for C18H14F5N03: C， 55.82; H, 3.64; N， 3.62. Found: C, 55.96； H, 3.77; N, 3.38.
5) (I RS, 2 SR)—2—ァミノ— 1- (4ーフノレオロフェェノレ） 一 3- [3 - （1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロパン- 1 -オール
(4 R S, 5 SR) —5 - （4—プノレオ口フエエル） — 4— [3— (1， 1， 2， 2 - テトラフルォロエトキシ） ベンジル] - 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン 4. 069 g (10. 51ミリモル） と水酸化ナトリウム 1. 68 g (42. 0ミリモル） を エタノール 30 m 1—水 2 m 1中で、 6時間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減 圧留去した。残留物をジイソプロピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物 を得た。
白色結晶 収量 2. 961 g 収率 78%
mp 87—88°C; XH-NMR (CDC13， 200MHz) S 2.38 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 13.8 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 14.0 Hz), 3.27 (1H, ddd, J = 3.4 Hz, 4.9 Hz, 10.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 5.89 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.1 Hz), 7.00-7.13 (5H, m)， 7.30-7.40 (3H, ra)； IR (KBr) 3368， 3250-2720, 1508, 1211, 1199， 1127, 1101, 1044 cm—1; Anal. Calcd for C17H16F5N02: C， 56.51; H, 4.46； N, 3.88. Found: C, 56.43； H, 4.50； N, 3.58.
6) N - [ (I RS, 2 SR) -2— (4—フノレオロフェニル） —2-ヒ ドロキシ— 1— [3- (1， 1, .2， .2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル ] -6， 7- ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
( 1 R S, 2 SR) - 2-ァミノ- 1- (4—フノレオロフェュル） —3— [3— (1， 1, 2, 2—テトラフノレォロェトキシ）フエニル]プロパン— 1—ォーノレ 0. 173 g (0. 479ミリモノレ） 、 6, 7_ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-力ノレ ボン酸 90mg (0. 48ミリモル） 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 73mg (0. 48ミ リモル） をァセトニト リル 10 m 1中で撹拌しながち 1 -ェ チル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド '塩酸塩 92 m g (0. 48ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸 水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 シリ力ゲルを通した 後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテル一へキサンよ り結晶化して、 目的物を得た。 - 白色結晶 収量 0. 216 g 収率 85%
mp 176- 177。C; ¾_NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.93-2.05 (2H， m)， 2.15-2.24 (2H, m), 2.67 (2H， t， J = 5.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 14.4 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 14.4 Hz) , 3.61 (1H， d, J = 3.6 Hz) , 4.60-4.73 (1H, m)， 5.03 (1H, t, J = 3.8 Hz), 5.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.88 (1H， tt, J = 2.5 Hz, 53.1 Hz), 5.92 (1H, td, J = 5.4 Hz, 12.2 Hz), 6.20 (1H， d, J = 11.8 Hz), 6.94-7.17 (8H, ra), 7.30 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 8.4 Hz)； IR (KBr) 3270, 1640, 1510, 1227, 1198, 1127 cm"1; Anal. Calcd for C29H26F5N03: C， 65.53; H, 4.93； N, 2.64. Found: C, 65.39； H, 4.84； N, 2.63.
実施例 123
N - [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェュル） —2 -ヒ ドロキシ— 1— [3— (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ] — 5， 6-ジヒド ロナフタレン- 1-カノレポキサミ ド
1) 5， 6-ジヒドロナフタレン- 1-カルボン酸メチル
8—ヒドロキシ— 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン- 1—力ノレボン酸メチノレ (T e t r a h e d r o n, 53， 15969-15982 (1990)参照） 5. 029 g (32. 63ミリモル） を 10 %塩化水素のメタノール溶液 80 m 1中で ー晚加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリ力ゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製して （へキサン Z酢酸ェチル =6/1) 、 目的物を 得た。
無色液体 収量 0. 239 g 収率 17 %
-腿 (CDC13， 200MHz) δ 2.23-2.34 (2Η, m)， 2.81 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.89 (3H, s)， 6.22 (1H， td, J = 4.8 Hz, 9.7 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.33 (1H, td, J = 1.6 Hz, .10.2 Hz), 7.69 (1H, dd, . J
= 1.5 Hz, 7.7 Hz); IR (neat) 1721, 1264, 1142, 781 cm—1.
2) 5， 6-ジヒドロナフタレン- 1-カルボン酸
5, 6 -ジヒドロナフタレン- 1-カルボン酸メチル 0. 276 g (1. 466ミ リモル）のメタノール 3 Oml溶液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 8. 8 Oml (8. 80ミリモル） を加え、 70°Cで 8時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 希塩酸で 反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物をへキサンより結晶化して、 目的物を 得た。
白色結晶 収量 0. 158 g 収率 62%
mp 119- 120°C; ¾-NMR (CDC13, 200MHz) 6 2.25-2.36 (2H, m)， 2.83 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.27 (1H， td, J = 4.8 Hz, 9.7 Hz), 7.19 (1H， t, J = 7.6 Hz) , 7.32 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H， td, J = 1.6 Hz, 10.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 7.9 Hz), 11.60 (1H， br s)；
3) N- [ (I RS, 2 SR) —2— (4—フノレオロフェュノレ） — 2—ヒドロキシ— 1一
[3- ( 1 , 1， 2， 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル] -5, 6- ジヒ ドロナフタレン _1 -カルボキサミ ド
(1 RS, 2 SR) —2—ァミノ— 1— (4-フノレオロフェェノレ） -3— [3— (1, 1，
2， 2—テトラフノレォロェトキシ）フエニル]プロノヽ0ン— 1—ォーノレ 0. 203 g (0. 562ミリモノレ） 、 5, 6-ジヒドロナフタレン- 1_力ノレボン酸 98 mg (0. 5 6ミ リモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 86 mg (0. 56ミ リ モル） をァセトニトリル 10ml中で撹拌しながら 1_ェチル -3- (3-ジメチノレア ミノプロピル） カルボジィミド ·塩酸塩 0. 1 1 g (0. 56ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で 洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、シリ力ゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得 た。
白色結晶 収量 0. 242 g 収率 83%
mp 165-166°C; - NMR (CDC13， 200ΜΗζ) δ 2.18-2.28 (2H, m), 2.70-2.85 (3H, m), 3.01 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 14.3 Hz), 3.57 (1H, d， J = 3.6 Hz), 4.59-4,73 (1H, m), 5.04 (1H， t， J = 3.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.1 Hz), 6.00 (1H, td, J = 9.3 Hz, 9.4 Hz), 6.34 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.85 (1H, d， J = 6.6 Hz) , 6.99—7.14 (7H, ra), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.8 Hz); IR (KBr) 3266， 1640, 1514, 1209, 1123 cm—1; Anal. Calcd for C28H24F5N03: C， 64.99; H, 4.67； N， 2.71. Found: C， 65.05; H, 4.66； N， 2.75.
実施例 124
N— [ (I RS, 2 SR) —2- (4—フノレオロフェニノレ） — 2—ヒドロキシ— 1— [3_ (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -6， 7, 8, 9 -テトラヒドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-カルボキサミ ド
(1RS, 2 SR)—2-ァミノ— 1_ (4—フノレオ口フエ-ル）— 3— [3- (1, 1, 2， 2—テトラフルォロェトキシ)フエニル]プロノヽ0ン— 1-ォーノレ 0. 259 g (0. 717ミリモル） 、 6， 7, 8， 9-テトラヒ ドロ _ 5 H—ベンゾ [a] シクロヘプ テン- 1-カルボン酸 0. 14 g (0. 72ミリモル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリ ァゾール水和物 0. l l g (0. 72ミリモル） をァセトュトリノレ 1 Om 1中で撹 拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド■塩酸塩 0. 14 g (0. 72ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルに希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シ リカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジイソプロピルエー テル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 339 g 収率 89°/。
m 194- 195°C; -匪 R (CDC13， 200MHz) 5 1.41-1.63 (4H, m)， 1.71-1.80 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 2.72 (1H， dd， J = 10.9 Hz, - 14.5 Hz), 2.73-2.79 (2H， ra)， 3.03 (1H, dd， J = 3.8 Hz, 14.4 Hz), 3.52 (1H, d， J = 3.8 Hz), 4.63-4.76 (1H, m)， 5.02 (1H, t， J = 3.8 Hz), 5.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.89 (1H， tt, J = 2.8 Hz, 53.1 Hz), 6.68 (1H， dd， J = 1.5 Hz, 7.4 Hz), 6.93—7.14 (6H, m), 7.26-7.35 (2H， in)， 7.43 (2H， dd， J = 5.4 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3270, 2926, 1638, 1530， 1514， 1227, 1211, 1125 cm—1; Anal. Calcd for C29H28F5N03: C， 65.28; H， 5.29； N, 2.63. Found: C, 65.23; H, 5.58; N, 2.64.
実施例 125
4 -フルォ口- N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フノレオ口フエ-ノレ） —2—ヒ ドロキ シ- 1- [3- (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ] ナフ タレン- 1_カルボキサミド
(1 RS, 2 S R) - 2-ァミノ 1- (4-フノレオロフェニノレ） -3— [3— (1, 1 , 2, 2 -テトラフルォロェトキシ)フエニル]プロパン— 1-ォーノレ 0. 165 g (0. 457ミリモル） 、 4-フルォロ -1-ナフトェ酸 87m g (0. 46ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 7 Omg (0. 46ミリモル） をァセト 二トリル 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 87mg (0. 46ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マ
:、乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物 をジィソプロピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 198 g 収率 81%
mp 186-187°C； ¾-醒 R (CDC13-DMS0- d6, 200ΜΗζ) δ 2.89 (1Η, dd, J = 10.1 Hz, 14.1 Hz), 3.00 (1H， dd, J = 4.8 Hz, 14.4 Hz) , 4.69-4.84 (1H, ra), 5.00-5.06 (2H， m), 5.93 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.98-7.57 (13H， m)， 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.4 Hz)； IR (KBr) - 3272, 1640, 1624， 1601， 1535， 1512， 1229, 1198, 1127, 835， 760 cm"1; Anal. Calcd for C28H21F6N03: C, 63.04； H, 3.97; N, 2.63. Found: C, 63.05; H, 4.17； N, 2.49.
実施例 126
N- [ (I RS, 2 SR) _2_ (4—フノレオロフェニル） —2 ヒ ドロキシ— 1— [3- (1， 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ] — 5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロべンゾ [a] シクロオタテン- 1-カルボキサミ ド
1) 7, 8， 9, 10-テトラヒ ドロべンゾ [a] シクロオタテン _5 (6H) - オン
6-フエ二ルへキサン酸 26. 16 g (136. 1ミリモル） 、 N， N-ジメチル ホルムァミド 0. 1mlのテトラヒドロフラン 130ml溶液に室温で塩化ォキザ リル 17. 8 ml (204ミリモル） を滴下した後、そのまま 0.· · 5時間撹拌した。 反応混合物の溶媒を減圧留去し、 酸塩化物を黄色液体として得た。
塩ィ匕アルミニウム 36. 3 g (272ミリモル） の塩化メチレン 25 Om 1懸濁 液を撹拌しながら、 これに上で得た酸塩化物の塩化メチレン 1. 2 1溶液を 3日間 かけて滴下した。 反応液を氷冷しながら、 水を加えて反応をタ ンチした。 混合物 の塩ィ匕メチレン層を分離し、 水層をジェチルエーテルで抽出した。 集めた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製して（へキサン/酢酸ェチル = 15 1-6/ 1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 16. 91 g 収率 71%
¾ -層 R (CDC13， 200MHz) δ 1.47-1.59 (2Η, ra), 1.75-1.91 (4H, m), 2.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.16-7.44 (3H, m), 7.65 (1H， dd, J = 1.5 Hz, 7.7 Hz)； IR (neat) 2930， 1667, 1445, 1260， 752 cm—1 2) 5, 6, 7 , 8， 9, 10-へキサヒドロべンゾ [a] シクロォクテン - 5- 才1 "ノレ
7, 8， 9， 10-テトラヒドロべンゾ [a] シクロオタテン— 5 (6H) —オン 16. 91 g (97. 05ミリモル） のメタノール 100ml溶液に、 氷冷下、 水 素化ほう素ナトリウム 3. 67 g (97. 1ミリモル） を少しずつ加えた後、 室温 で 1時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 室温で 0. 5時間撹拌した。 生じた沈殿 を集め水で洗浄して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 16. 57 g 収率 97%
rap 79 - 80。C; ¾ -證 (CDC13， 200丽 z) 8 0.87-1.06 (1H, m), 1.30-1.66 (5H， m), 1.85 (1H, d, J = 2.8 Hz), 1.88—2.00 (1H, m), 2.05-2.22 (1H， m), 2.69-2.86 (2H， m), 5.12-5.21 (1H, m), 7.08-7.30 (3H， m)， 7.54 (1H， dd, J = 1. Hz, 7.4 Hz); IR (KBr) 3293, 2917, 1451， 1028, 760 cm一1; Anal. Calcd for C12H160-0.1¾0： C, 80.95； H， 9.17. Found: C, 80.93; H, 9.14.
3) 4- (ヒドロキシメチル） —5， 6， 7, 8， 9， 10-へキサヒドロべンゾ [a] シク口オタテン- 5—ォーノレ
5， 6, 7, 8， 9， 10—へキサヒドロべンゾ [a] シクロオタテン— 5—ォー ル 16. 34 g (92. 70ミリモル） と N, N, Ν' , N， -テトラメチルェチ レンジァミン 30. 8 g (204ミリモル） のへキサン 200m l溶液に、 氷冷下 で 1. 6Mn-プチルリチウムのへキサン溶液 127m 1 ( 204ミリモル） を滴 下した後、 35 °Cでー晚撹拌した。 反応混合物を一 78 °Cに冷却した後、砕いたド ライアイス 40 gを加え、 撹拌しながら室温まで昇温した。 反応液を水で希釈し、 濃塩酸で酸性にした後、酢酸ェチルで 3回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロ マトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル =6/1) に通し、 6， 7, 8, 9, 10, 10 a-へキサヒドロ- 2 H -シクロォクタ [c d] [2] ベンゾフラン- 2-オンの 粗生成物 （15. 85 g) を黄色液体として得た。
水素化リチウムアルミニウム 2. 97 g (78. 4ミリモル） のテトラヒドロフ ラン 150 m 1懸濁液に、氷冷下、 上で得た液体のテトラヒドロフラン 100ml 溶液を滴下し、室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷冷した後、 水 3 m 1、 15 %水 酸化ナトリウム水溶液 3 m 1、水 8 m 1を順次滴下して、過剰の水素化リチウムァ ルミ二ゥムを分解し、そのまま室温で 2時間撹拌した。生じた沈殿をろ過して除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去した。得られた粗生成 物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 6 /1一酢酸ェチル） 、 ジイソプロピルエーテルより結晶化して目的物を得た。 白色結晶 収量 1 1. 74 g 収率 61 %
mp 137-138°C; ¾- NMR (CDC13， 200MHz) δ 0.66-0.85 (1H, m), 1.24-1.44 (2H, ra)， 1.55-1.79 (2H, m), 1.93-2.11 (3H， m), 2.76-2.84 (2H， m), 2.94 (1H， s)， 3.46 (1H， br s), 4.46 (1H, dd， J = 8.4 Hz, 11.2 Hz), 5.02 (1H, dd， J = 2.9 Hz, 11.7 Hz), 5.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.06—7.23 (3H， m)； IR (KBr) 3220, 2922, 1449, 1053, 1009, 754. cm"1; Anal. Calcd for C13H1802: C， 75.69; H, 8.80. Found: C, 75.72; H, 8.99.
4) 4- [ [ [ t e r t -ブチル (ジメチル) シリル] 才キシ] メチル] -5, 6， 7, 8， 9, 10 -へキサヒ ドロべンゾ [a] シク口オタテン- 5—オール
4— (ヒ ドロキシメチノレ） _5， 6， 7, 8， 9， 10 _へキサヒドロべンゾ [ a ] シクロオタテン - 5 -オール 1 1. 51 g (55. 80ミ リモノレ) 、 4-N, N -ジメ チノレアミノピリジン 0. 5 g、 トリェチルァミン 9. 33m l (67. 0ミ リモル) のテトラヒ ドロフラン 70ml溶液に、 室温で t e r t -プチ/レジメチルクロロシ ラン 9. 25 g (61. 4ミリモル） を加え、 そのままー晚撹拌した。 反応液を水 に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに て精製し (へキサン Z酢酸ェチル =15/1— 9Z1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 17. 90 g 収率 100 %
¾-NMR (CDC13, 200MHz) δ 0.08 (3Η, s), 0.14 (3H， s), 0.91 (9H, s)， 1.23-1.57 (2H, m)， 1.60-1.77 (2H， m), 1.91-2.06 (2H， ra), 2.86 (2H， t， J = 4.8 Hz), 3.93 (1H, br d, J = 4.8 Hz), 4.79 (1H, d， J = 12.4 Hz), 5.04 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.30-5.40 (1H, m)， 7.07 (1H， dd， J = 2.0 Hz, 7.2 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H， dd， J = 2.0 Hz, 7.4 Hz); IR (neat) 3412, 2928, 2855, 1472, 1462, 1254, 1073, 835， 779 cm—1 5) t e r t-プチノレ （5, 6, 7， 8 -テトラヒドロべンゾ [ a ] シクロォクテ ン -1-ィルメ トキシ） ジメチルシラン
4- [ [ [ t e r t_ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ] メチル] -5, 6, 7, 8, 9, 10-へキサヒ ドロべンゾ [a] シクロオタテン- 5-オール 17. 90 g ( 55. 84ミリモル） 、 トリェチルァミン 15. 6m l (1 12ミリモル） 、 4 -N, N-ジメチルァミノピリジン 0. 68 g (5. 58ミリモル） のァセトニトリ ル 100 m 1溶液に氷冷下、 メタンスルホユルクロリ ド 9. 59 g (83. 8ミリ モル） のァセトエトリル 1 Om 1溶液を氷冷下滴下した。 これに塩化リチウム 3. 55 g (83. 8ミリモル） を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を 減圧留去した。 得られた残留物を N， N-ジメチルホルムアミド 8 Om 1にとかし 1， 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] - 7-ゥンデセン 16 , 7ml (1 12ミリ モル） を加え、 80°Cでー晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。'得られ た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサンノ酢酸ェ チル=15ノ1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 10. 94 g 収率 65 %
¾ -腿 (CDC13， 200MHz) δ 0.10 (6Η, s), 0.95 (9H, s)， 1.37—1.49 (2H, ra), 1.67 (2H, br s)， 1.99 - 2.07 (2H， m), 2.74 (2H， t, J = 5.9 Hz) , 4.67 (2H, s)， 5.95 (1H， td, J = 6.7 Hz, 11.5 Hz), 6.32 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.10 (1H， dd, J = 1.3 Hz, 7.5 Hz), 7.22 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz); IR (neat) 2928, 2855, 1472, 1464, 1254, 1111, 1078, 837, 777 cm-1
6) 5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロべンゾ [a] シクロオタテン- 1-ィルメタノ レ
t e r t-ブチル （5, 6， 7, 8 -テトラヒ ドロべンゾ [ a ] シクロオタテン- 1-ィルメ トキシ） ジメチルシラン 10. 94 g (36. 16ミリモル） のテトラ ヒドロフラン 100m l溶液に室温で 1. 0 Mテトラプチルァンモユウムフルォリ ドのテトラヒドロフラン溶液 43. 4ml (43. 4ミリモル） を加え、 室温で 1 5分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲ ノレカラムク口マトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 6/1 -3/ 1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 5. 499 g 収率 81 %
- NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.40-1.52 (2Η, ra)， 1.60-1.74 (3H, m), 2.00-2.11 (2H, m)， 2.76 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.68 (2H， d, J = 5.6 Hz), 6.03 (1H, td, J = 6.7 Hz, 11.7 Hz), 6.50 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.14-7.28 (3H, ra)； IR (neat) 3324, 2926, 2853, 1449, 1065， 1007, 766 cm 1
7) 5， 6, 7， 8 -テトラヒ ドロベンゾ [a] シクロオタテン- 1 -カルボン酸 5, 6， 7， 8 -テトラヒ ドロベンゾ [a] シクロオタテン- 1 -ィルメタノ一ノレ
5. 419 g (28. 78ミ リモル） のアセトン 100m l溶液に、 水冷下、 無水 クロム酸 7. 20 g (72. 0ミ リモル） と濃硫酸 6 m 1を水 2 Om 1に溶解した 溶液をゆつくりと滴下し、 滴下終了後、 室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を再び 氷冷した後、 イソプロパノール 2 Om 1を加え、 そのまま 0 , 5時間撹拌じた。 反 応液のァセトンを減圧下留去した後、 酢酸ェチルに希釈し、水で 3回洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキ サンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 2. 413 g 収率 42% . mp 164 - 165°C; - NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ 1.46 (2Η, br s), 1.72 (2H， br s)， 2.03 (2H, br s), 2.81 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.98 (1H， td, J = 7.2 Hz, 11.6
Hz), 6.85 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J
= 1.4 Hz, 7.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 7.8 Hz)； IR (KBr) 3080 - 2520,
1690， 1451, 1408, 1275, 924, 770 cm—1; Anal. Calcd for C13H1402: C， 77.20； H，
6.98. Found: C， 77.38； H, 7.06.
8) N— [ (I RS, 2 S R) —2— (4—フノレオロフェ-ノレ） _ 2 ヒ ドロキシ— 1_ [3 - ( 1 , 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] - 5， 6 ,
7, 8-テトラヒドロべンゾ [a] シクロオタテン -1-カルボキサミ ド
(1 RS, 2 SR)—2 -アミノー 1— (4ーフノレオ口フエ-ノレ） — 3- [3— (1, 1，
2, 2-テトラフルォロェトキシ）フエニル]プロパン- 1-ォーノレ 0. 274 g (0. 758ミリモル） 、 5 , 6, 7, 8-テトラヒ ドロべンゾ [a] シクロオタテン - 1 -力ルボン酸 0. 15 g (0. 76ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾー ル水和物 0. 12 g (0. 76ミ リモル） をァセトニトリル 10m 1中で撹拌しな がら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 0 · 1 5 g (0. 76ミリモル） を加え、 室温で一 B免撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希 釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲ ルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジイソプロピルエーテル一 へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 365 g 収率 86 %
mp 189- 190。C; ¾- MR (CDC13， 200MHz) δ 1.34-1.49 (2H， m), 1.53-1.73 (2H， m), 1.95-2.06 (2H, ra), 2.70 (2H, t， J = 5.9 Hz), 2.77 (1H, dd， J = 10.4 Hz,14.4 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 14.4 Hz), 3.91 (1H, br s), 4.58-4.71 (1H, m), 5.04 (1H， t, J ,= 3.7 Hz) , 5.80 (1H, td, J = 6.8 Hz, 11.8 Hz), 5.88 ,(1H, tt， J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 6.01 (1H, d, J 7.8. Hz), 6.10 (1H， d, J = 11.8 Hz), 7.00-7.13 (5H， m)， 7.17-7.32 (4H, ra), 7.41 (2H， dd, J = 5.5 Hz, 8.5 Hz); IR (KBr) 3272, 2928, 1640, 1535, 1514, 1225, 1198， 1128， 777 cm—1; Anal. Calcd for C30H28F5N03: C, 66.05; H, 5.17; N， 2.57. Found: C, 65.96; H, 5.13； N, 2.55.
実施例 127
N- [ (I RS, 2 SR) —2— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 2—ヒドロキシ— 1— [3 - (1 , 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] —8—メチノレ— 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-カルボキサミ ド
1) 6-メチノレ— 5-ォキソ -6， 7, 8， 9—テトラヒ ドロ— 5H—ベンゾ [a] シ ク口ヘプテン- 6 -カルボン酸メチノレ
6 , 7 , 8 , 9-テトラヒドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 5-オン 24. 99 g (156. 0ミリモル） と炭酸ジメチル 42. 2 g (468ミリモル） のテ トラヒ ドロフラン 1 50m l溶液に室温で 60 °/0水素化ナトリゥムの流動パラフ ィン懸濁物 12. 5 g (312ミリモル） を加えた後、 1時間加熱還流した。 反応 液を水に注ぎ、 1N塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカ ゲノレカラムクロマトグラフィーにて精製して（へキサンノ酢酸ェチル = 15/1)、 5 -ォキソ -6， 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 6 - カルボン酸メチルを黄色液体として得た。
上で得た液体のテトラヒ ドロフラン 250m l溶液に氷冷下 60 %水素化ナト リゥムの流動パラフィン懸濁物 6. 86 g (172ミリモノレ）を加え、そのまま 0. 5時間撹拌した。 混合物にヨウ化メチル 33. 2 g ( 234ミリモル） を 0 °Cでカロ え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集め た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して（へキサン/酢酸ェチル =20 ノ1一 6/1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 35. 13 g 収率 97 %
¾- NMR (CDC13, 200MHz) 8 1.49 (3H， s)， .1.69 - 2.08 (3H, ra), .2.25-2.38 (1H， m)， 2.70-3.00 (2H, m)， 3.62 (3H， s), 7.13 (1H， d，. J = 7,4 Hz), 7.23-7： 46 (3H, m)； IR (neat) 2949, 1740, 1686， 1451, 1262, 1236， 1215, 963 cm—1
2) 6-メチノレ- 6， 7， 8， 9—テトラヒドロ— 5 H -べンゾ [a] シクロへプテ ン- 5 -オン
6—メチノレ— 5—ォキソ—6, 7， 8， 9—テトラヒドロー 5Ή—ベンゾ [a] シクロ ヘプテン- 6-カルボン酸メチル 35. 13 g (151. 2ミリモル） と濃塩酸 50 m 1の酢酸 100 m 1溶液を 110 °Cで一 B免撹拌した。反応液を濃縮した後水に希 釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 '· 溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて 精製して （へキサン/酢酸ェチル =6/1) 、 目的物を得た。
黄色液体 収量 25. 36 g 収率 96 %
¾— MR (CDC13， 200腿 ζ) δ 1.22 (3Η, d, J = 6.6 Hz) , 1.51-2.15 (4H, m), 2.85-3.10 (3H， m), 7.19-7.42 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 7.5 Hz)； IR (neat) 2932, 1686, 1597, 1448, 1223, 737 cm一1
3) 6-メチノレ- 6， 7, 8, 9-テトラヒ ドロ— 5H-ベンゾ [a] シクロへプテ ン- 5 -オール 6 -メチノレ- 6， 7, 8， 9 -テトラヒドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 5-オン 24. 93 g (143. 1ミリモル） のメタノール 1 50 m 1溶液に、 氷 冷下、水素化ほう素ナトリウム 5. 41 g (143ミリモル)を少しずつ加えた後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、水を加え、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（へキサン/酢 酸ェチル =2 1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 25. 60 g 収率 100 %
一 NMR (CDC13， 200MHz) δ 0.85 (1.5Η, d, J = 7.0 Hz) , 0.90 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 1.52-2.18 (6H, m), 2.59-2.73 (1H, m), 2.92—3.10 (1H, m), 4.61 (0.5H, dd, J = 2.2 Hz, 6.8 Hz), 4.89 (0.5H， s)， 7.05-7.23 (3H, m), 7.28-7.35 (1H, m)； IR (neat) 3382, 2924, 1454, 1034， 747 cm"1
4) 4- [ [ [ t e r t -ブチル (ジメチル) シリル] 才キシ] メチル] -6 -メチ ル- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 5-オール 6—メチノレ- 6， 7, 8， 9-テトラヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 5-オール 25. 1 7 g (142. 8ミリモル） と N， N， N' ， N' —テトラメチ ルエチレンジァミン 47. 4 g (314ミリモル） のへキサン 250m l溶液に、 氷冷下で 1. 6Mn-プチルリチウムのへキサン溶液 196m 1 ( 314ミ リモノレ） を滴下した後、 35°Cで一晩撹拌した。 反応混合物を一 78 °Cに冷却した後、砕い たドライアイス 30 gを加え、撹拌しながら室温まで昇温した。反応液を水で希釈 し、 濃塩酸で酸性にした後、酢酸ェチルで 3回抽出した。集めた有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 6Z1)に通し、 9 _メチル -7， 8， 9， 9 a—テトラヒドロシク口ペンタ [c d] [2] ベンゾフラン- 2 ( 6 H) -ォ ンの粗生成物 （9. 06 g) を黄色液体として得た。
水素化リチウムアルミニウム 1. 70 g (44. 8ミリモル） のテトラヒドロフ ラン 100 m 1懸濁液に、氷冷下、上で得た液体のテトラヒドロフラン 80ml溶 液を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷冷した後、 水 1. 5ml、 15% 水酸化ナトリウム水溶液 1. 5 m 1、 7 4 m 1を順次滴下して、過剰の水素化リチ ゥムアルミニウムを分解し、そのまま室温で 2時間撹拌した。生じた沈殿をろ過し て除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去した。 得られ た残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル = 6/1 -1/2) に通し、 4- (ヒドロキシメチル） —6-メチル -6， 7, 8, 9—テトラ ヒドロ- 5 H—ベンゾ [a] シクロヘプテン一 5-オールの粗生成物 （8. 762 g) を無色液体として得た。
上で得た液体、 4 - N， N-ジメチルァミノピリジン 0. 2 g、 トリェチノレアミン 7. 49m l (53. 7ミリモル） のテトラヒドロフラン 100 m 1溶液に、 室温 で t e r t -ブチノレジメチノレクロロシラン 7. 42 g (49. 2ミリモル） を加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 .得られた粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサンノ酢酸ェチル = 15/1 -6/1) 、 目的物を得た。 .
無色液体 収量 14. 43 g 収率 32 °/。
-画 R (CDC13) 200MHz) δ 0.08-0.13 (6Η, m)， 0.91—1.16 (12H, m), 1.39-2.11 (5H, m), 2.54-2.70 (2H， m) , 3.18-3.33 (1H, m)， 4.57-5.11 (3H， m), 7.04-7.14 （3H， m)； IR (neat) 3416， 2955, 2928， 2857， 1472， 1462, 1256, 1070, 837， 775 cm'1
5) t e r t_プチノレ （8-メチノレ- 6, 7—ジヒドロ— 5 H -ベンゾ [a] シクロへ プテン- 1-ィルメ トキシ) ジメチルシラン
4- [ [ [ t e r t -プチル （ジメチル） シリル] ォキシ] メチル] - 6 -メチル- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 5—ォーノレ 14. 43 g (45. 02ミリモル） 、 トリェチルァミン 7. 53ml (54. 0ミリモ ル） 、 4- N, N -ジメチルァミノピリジン 0. 55 g (4. 50ミリモル） のァセ トニトリル 5 Otn 1溶液に氷冷下、 メタンスルホニルクロリド 5. 67 g (49. 5ミリモル） のァセトニトリル 10ml溶液を氷冷下滴下した。 これに塩化リチウ ム 2. 86 g (67. 5ミリモル） を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を N, N -ジメチルホルムアミド 5 Om 1に 溶かし、 1， 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] -7-ゥンデセン 1 3. 5m l (9 0. 0ミリモル） を加え、 80°Cで一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチル で 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサ ン Z酢酸ェチル =50Z1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 5. 608 g 収率 41 %
一 NMR (CDC13， 200MHz) δ 0.10 (6Η, s)， 0.94 (9H, s) , 1.92-2.17 (4H, in), 2.00 (3H， s), 2.60 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.70 (2H， s)， 6.32 (1H, s)， 7.04—7.15 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz); IR (neat) 2928, 2857, 1254, 1109， 1078， 835， 775 cm—1
6) 8—メチノレ—6， 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -ィルメ タノール
t e r t -プチル （8-メチノレ— 6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロへプテ ン— 1—イノレメ トキシ） ジメチノレシラン 5. 594 g (18. 49ミリ.モノレ） のテト ラヒ ドロフラン 50m l溶液に室温で 1. 0 Mテトラプチルァンモニゥムフル才リ ドのテトラヒドロフラン溶液 22. 2ml (22. 2ミリモル） を加え、 室温で 1 5分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を 無水硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン/酢酸ェチル =6/1) 、 目的 物を得た。
無色液体 収量 3. 000 g 収率 86 %
^-NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.59 (1Η, t, J = 6.0 Hz)， 1.99-2.19 (4H, m), 2.01 (3H, d, J = 1.6 Hz)， 2.62 (2H， t, J = 6.4 Hz) , 4.69 (2H， d, J = 5.8 Hz)， 6.47 (1H， d, J = 1.6 Hz), 7.11-7.24 (3H, m)； IR (neat) 3333, 2928， 1454, 1019, 791 cm"1
7) 8ーメチノレー 6 , 7—ジヒドロ _5Η-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1—カノレボ ン酸
8 -メチル -6, 7-ジヒドロ- 5 H -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -ィルメタノ ール 2. 939 g (15. 61ミリモル） のアセトン 50 m 1溶液に、 氷冷下、 無 水クロム酸 3. 90 g (39. 0ミリモル） と濃硫酸 3 m 1を水 1 Om 1に溶解し た溶液をゆつくりと滴下し、 滴下終了後、 室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を再 び氷冷した後、 イソプロパノール 1 Om 1を加え、 そのまま 0. 5時間撹姅した。 反応液のアセトンを減圧下留去した後、 酢酸ェチルに希釈し、水で 3回洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへ キサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 1. 086 g 収率 34 %
mp 139- 140。C; ¾-NMR (CDC13， 200MHz) δ 1.96-2.21 (4H, m)， 2.05 (3H， d， J = 1.4 Hz), 2.63 (2H， t, J = 6.6 Hz), 6.90 (1H， d, J = 1.2 Hz), 7.191 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.38 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.90 (1H， dd， J = 1.3 Hz, 7.9 Hz); IR (KBr) 3055-2530, 1682, 1449， 1310， 1298, 1277, 1262 cm—1; Anal. Calcd for C13H1402: C, 77.20； H, 6.98. Found: C， 77.25; H, 7.00.
8) N- [ (I RS, 2 SR) _2— (4—フルオロフェニル） _2 ヒドロキシ— 1— [3 - （ 1， 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -8-メチル -6， 7 -ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
(I RS, 2 SR) - 2—ァミノ— 1— (4-フノレオロフェニル） -3- [3- ( 1 , 1, 2, 2—テトラフノレォロエトキシ）フエェノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 272 gズ 0. 753ミリモル） 、 8—メチ /レー 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロへプテ ン— 1—力ノレボン酸 0. 1 5 g (0. 75ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾトリア ゾ一ル水和物 0. 12 g (0. 75ミリモル） をァセトニトリル 10ml中で撹拌 しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド '塩酸塩 0. 14 g (0. 75ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに 希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカ ゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテル 一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 365 g 収率 89%
mp 149- 150°C; ¾-丽 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 1.86 (3H， s), 1.96-2,14 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.1 Hz)， 2.78 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 14.5 Hz)， 2.97 (1H, dd, J = .6 Hz, 14.4 Hz) , 3.93 (1H， br s), 4.57-4.70 (1H, m), 5.03 (1H, s)， 5.87 (1H, tt, J = 3.0 Hz, 52.9 Hz), 5.89 (1H, s)， 6.14 (1H, s)， 6.99-7.33 (9H, ra), 7.42 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.4 Hz)； IR (KBr) 3266， 2938, 1638, 1512, 1198， 1128 cm—1; Anal. Calcd for C3。H28F5N03: C, 66.05； H, 5.17； N, 2.57. Found: C, 66.02； H， 5.28; N, 2.57.
実施例 128
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェュル） -2—ヒ ドロキシ— 1— [3 - (1, 1， 2， 2-テトラフルォロエ トキシ） ベンジノレ] ェチル] -3, 4-ジヒド ロ- 2H- 1， 5-ベンゾジォキセピン- 6-カルポキサミ.ド
(1 RS, 2 SR) - 2 -ァミノ- 1一（4ーフノレオロフェニノレ） 一 3 - [3— (1， 1， 2, 2—テトラフノレォロェトキシ）フエェノレ]プロノヽ。ン— 1—ォーノレ 0. 221 g (0. 612ミリモノレ） 、 3， 4-ジヒドロ- 2H- 1， 5—ベンゾジォキセピン- 6 -カノレポ ン酸 0. 1 2 g (0. 61ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 94mg (0. 6 1ミリモル） をァセトニトリノレ： L Om l中で撹拌しながら 1ーェ チル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド '塩酸塩 0.. 12 g (0. 61ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸 水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した 後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテル—へキサンよ 'り結晶化して、 目的物を得た。 . ' .
白色結晶 収量 26 l g 収率 79%
mp 147-148°C; ¾- NMR (CDC13, 200MHz) 6 2.04-2.17 (2H， m)， 2.82 (1H， dd, J = 9.9 Hz, 14.7 Hz), 2.95 (1H， dd, J = 5.0 Hz, 15.0 Hz)， 3.84 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.05-4.22 (2H, ra), 4.27 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.58-4.70 (III, m), 5.09 (1H, t， J = 3.1 Hz), 5.86 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.0 Hz) , 6.97—7.13 (7H， m), 7.26 (1H， t, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H， dd, J = 5.2 Hz, 8.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 7.5 Hz), 7.94 (1H, br d, J = 7.0 Hz); IR (KBr) 3283, 1636, 1547, 1512, 1304， 1264, 1229, 1204, 1125， 1044 cm"1; Anal. Calcd for C27H24F5N05: C, 60.34; H, 4.50； N, 2.61. Found: C, 60.43; H, 4.46； N, 2.82.
実施例 129
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェ -ル） —2—ヒドロキシー 1— [3— (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ] 力ルバミン酸ェ チノレ
(1 RS, 2 SR)—2—ァミノ 1— (4—フルオロフェ-ノレ） — 3— [3— (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ）フエ-ル]プロパン- 1-ォーノレ 1. 604 g (4. 439ミリモル） と炭酸水素ナトリウム 0. 75 g (8. 88ミリモル） をテトラ ヒドロフラン 3 Om 1中で撹拌しながらクロ口炭酸ェチル 0. 47ml (4. 88 ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。得られた残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンより結 晶^ ίして、 目的物を得た。
白色結晶 収量 1. 696 g 収率 88 °/。
m 113 - 114°C; -腿 R (CDC13, 200MHz) 8 1.16 (3H， t， J = 6.9 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 14.6 Hz)., 2.80 (1H, dd, J = 5.2 Hz, 14.6 Hz) , 3.01 (1H, br s), 3.95-4.17 (3H, m), 4.71. (1H, d， J = 8.8 Hz), , 4.93 (1H, s), 5.89 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.95-7.14 (5H， m), 7.27 (1H, t， J = 7.9 Hz), 7.38 (2H， dd, J = 5.3 Hz, 8.7 Hz)； IR (KBr) 3333, 1686， 1541, 1231， .1206, 1132 cm"1; Anal. Calcd for G20H20FBN04: C, 55.43； H, 4..65； N, 3.23, Found: C, 55.65; H, 4.41； N, 3.15.
実施例 130
N- [ (I RS, 2 S R) -2 - （4ーフノレオ口フエ-ノレ） — 2-ヒ ドロキシ— 1— [3— (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ] 力ルバミン酸 t e r t-ブチル
(I RS, 2 S R) —2—ァミノ— 1— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 3— [3— (1 , 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ）フエ二ノレ]プロパン— 1—ォーノレ 2. 085 g (5. 771ミリモル） と二炭酸ジ- t e r t -ブチル 1. 51 g (6. 92ミリモル） を テトラヒドロフラン 50m l中で、室温にて 1時間撹拌した。 反応液溶媒を減圧留 去し、 得られた残留物をへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 2. 555 g 収率 96 %
mp 145-146°C; ¾-丽 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 1.35 (9H， s), 2.63-2.85 (2H， m)， 3.25 (1H， br s)， 4.00-4.12 (1H, m), 4.56 (1H, br d, J = 8.8 Hz), 4.92 (1H, br s), 5.89 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.1 Hz), 6.97-7.11 (5H, ra), 7.27 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.38 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.4 Hz)； IR (KBr) 3357， 1682, 1532, 1211， 1123 cm1; Anal. Calcd for C22H24F5N04: C, 57.27; H， 5.24; N， 3.04. Found: C, 57.29； H, 5.20； N， 2.96.
実施例 131
4-フルォ口- N - [ (I RS, 2 S R) _2- (4—フルオロフェ-ル） _2—ヒドロキ シ -1- [4- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] ナフ タレン- 1-カルボキサミド
1) 3— (4-フルオロフェニル） —3—ォキソ -2- [4- (1 , 1， 2, 2 -テトラ フノレオ口エトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチノレ
4- (1， 1, 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) トルエン 6. 73 g (32. 3 ミ リモル） 、 N -プロモスクシンイミ ド 5. 75 g (32. 3ミ リモル） .、 2, 2， -ァゾビス （イソプチ口-トリル） 0. 2 gの四塩化炭素 3 Oml溶液を 0. 5時 間加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 白色沈殿を濾過して除き、 沈殿をジ ェチルエーテルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 4_ (1'， 1, 2， 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジルブ口ミ ドの粗生成物を淡黄色液体として得 た。
(4-フノレオ口べンゾィノレ） 酢酸ェチノレ 6. 177 g (29. 39ミ リモノレ） の 1, 2 -ジメ トキシェタン 50 m 1溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動パ ラフィン懸濁物 1. 18 g (29. 4ミ リモ /レ） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌 した。 これに上で得た 4- ( 1 , 1， 2, 2 -テトラフルォ口エトキシ） ベンジルブ 口ミ ドの 1 , 2 -ジメ トキシェタン 1 Om 1溶液を室温で加え、 室温で 8時間撹拌 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲル力ラムクロ マトグラフィ一にて精製し （へキサン Z酢酸ェチル = 15/1— 9/1) 、 へキサ ンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 8. 228 g 収率 67%
rap 67-68°C； ¾- MR (CDCl3， 200ΜΗζ) δ 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.32 (2H, d， J = 7.4 Hz), 4.10 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.55 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.88 (1H, tt， J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 7.08-7.26 (6H, m)， 7.98 (2H, dd, J = 5.3 Hz, 8.9 Hz) ; IR (KBr) 1725, 1676, 1599， 1512， 1304, 1281, 1242, 1215, 1202, 1186, 1155， 1115, 1098, 843 cm一1; Anal. Calcd for C20H17F504: C, 57.70; H, 4.12. Found: C, 57.70； H, 4.22.
2) (2 R S, 3 R S) _3— (4—フノレオ口フエ-ル） — 3—ヒドロキシ— 2— [4— (1 , 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル 塩化亜鉛 5. 1 5 g (3 7. 8ミリモル） をジェチルエーテル 8 0 m 1中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 2. 8 6 g (7 5. 6ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテノレ溶液を得た。.得られた溶液に、 3- (4-フノレ オロフェエル） - 3-ォキソ -2- [4- ( 1， 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロピオン酸ェチル 7. 8 6 5 g (1 8. 8 9ミリモル） のジェチノレエ 一テル 3 Om 1溶液を室温で加え、そのまま 2時間撹拌した。反応液に希塩酸を少 しずつ加えて過剰の水素化ホウ素亜鉛を分解した後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生 成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン z酢酸ェチル =
6/ 1 - 3/ 1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 7. 6 8 7 g 収率 9 7 %
¾ -删 R (CDC13, 200MHz) δ 0.91 (3Η, t， J = 7.2 Hz) , 2.88-3.03 (4H， ra), 3.88
(2H， dq, J = 1.7 Hz, 7.1 Hz), 5.02 (1H， t, J = 3.3 Hz), 5.88 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 7.05 (2H， t, J = 8.8 Hz), 7.08 (4H, s)， 7.37 (2H， dd, J = 5.6 Hz, 8.8 Hz) ; IR (neat) 3468， 1725, 1508, 1306， 1277， 1190， 1159， 1123, 837 cm"1
3) (2 R S, 3 R S) —3- (4—フルオロフェニル） —3—ヒドロキシ— 2— [4 - (1， 1 , 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸
(2 R S, 3 R S) -3- (4-フノレオロフェニノレ） -3-ヒ ドロキシ— 2— [4— (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル 7. 5 5 6 g (1 8. 0 6ミリモノレ） のメタノール 3 Om lーテトラヒドロフラン 3 Om 1溶 液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 36. lm l (36. 1ミリモル） を加え、 室温 で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 1N塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減 圧留去した。 .残留物をへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 6. 260 g 収率 89%
m 128- 129。C; ¾ - NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ 2.91-3.07 (3H， m), 5.05 (1H, s)， 5.88 (1H， tt， J = 2.8 Hz, 53.1 Hz), 7.04 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.07 (4H, s), 7.35 (2H, dd, J = 5.3 Hz, 8.5 Hz)； IR (KBr) 3630, 3200 - 2480， 1698, 1512, 1283, 1233, 1190, 1128, 1100， 839 cm—1; Anal. Calcd for C18H15F504: C， 55.39; H, 3.87. Found: C, 55.42; H， 3.71.
4) (4 R S, 5 S R) -5- (4-フルオロフヱエル） —4— [4— (1, 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] - 1, 3-ォキサゾリジン -2-オン
(2RS， 3RS)— 3— (4—フノレオ口フエ-ノレ）—3—ヒ ドロキシ— 2— [4— (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸 5. 072 g ( 1 2. 99ミリモル) のテトラヒドロフラン 40ml溶液にトリェチルァ ィ、 2. 7 2ml (1 9. 5ミリモル） 、 ジフェエルホスホリルアジド 3. 93 g (14. 3 ミリモル） を加え、一 g¾加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 得られた粗生 成物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン Z齚酸ェチル 3/1-1/1) 、 ジェチルェ一テル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 4. 673 g 収率 93%
rap 154-155°C; ¾-醒 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 2.18-2.35 (2H, ra)； 4.24 (1H, dt, J = 5.4 Hz, 8.7 Hz), 5.05 (1H， br s), 5.80 (1H， d， J = 8.0 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.1 Hz), 7.05 (2H， t, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 5.2 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3258, 1736， 1510, 1231, 1213, 1192, 1128, 1105 cm"1; Anal. Calcd for C18H14F5N03: C, 55.82； H, 3.64； N, 3.62. Found: C, 55.89; H， 3.63; N, 3.44.
5) (I RS, 2 SR) _2—アミノー 1一 （4ーフノレオロフェニノレ） — 3— [4 -（1, 1， 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） フエ-ル] プロパン- 1-オール
(4R S, 5 SR) —5— (4—フルオロフェニル） -4— [4— (1, 1, 2， 2- テトラフルォロェトキシ) ベンジル] - 1, 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン 4. 485 g (1 1. 58ミリモノレ） と水酸化ナトリウム 1. 85 g (46. 3ミリモル） を エタノール 30 m 1—水 2 m 1中で、 6時間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減 圧留去した。 残留物をシリカゲル（APSタイプ） カラムクロマトグラフィーにて 精製し （へキサン/酢酸ェチル = 3/1—酢酸ェチル） 、 ジイソプロピルエーテル 一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 3. 447 g 収率 82%
mp 78— 79。C; ¾一 NMR (CDC13， 200ΜΗζ) δ 2.36 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 13.7 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 13.8 Hz), 3.26 (1H, ddd, J - 3.5 Hz, 4.9 Hz, 10.2 Hz), 4.65 (1H， d， J = 4.8 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 3.0 Hz, 53.1 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 7.14 (4H， s), .7.37 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 8.4 Hz)； IR (KBr) 3360, 2740, 1508, 1275， 1231， 1215, 1192, 1119, 1096， 1040, 856 cm"1; Anal. Calcd for C17H16F5N02: C; 56.51; H， 4.46； N， 3.88. Found: C, 56.52; H， 4.41-； N， 3.66.
6) 4ーフノレオ口— N— [ (I RS, 2 S R) -2- ( 4—フノレオロフェニノレ） —2— ： ヒドロキシ- 1- [4- (1, 1 , 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチ ル] ナフタレン- 1-カルボキサミ ド
(1 RS, 2 SR) — 2-ァミノ- 1- (4-フルオロフェニル） - 3 - [4- (1, 1， 2 , 2 -テトラフノレォロェトキシ）フエニル]プロパン- 1 -オール 0. 163 g (0. 451ミ リモノレ） 、 4—フノレオ口— 1—ナフトェ酸 86mg (0. 45ミ リモノレ） 、 - 1 -ヒドロキシべンゾトリアゾール水和物 69 m g (0. 45ミリモル） をァセト 二トリル 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド ·塩酸塩 86mg (0. 45ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌し た。 反応液を齚酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物 をジィソプロピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 212 g 収率 88%
mp 192- 193°C; ¾- NMR (CDC13 - DMS0 - d6， 200MHz) δ 2.87 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 14.4 Hz) , 2.97 (1H, dd， J = 4.8 Hz, 13.8 Hz), 4.68-4.82 (1H, tn), 5.01-5.08 (2H, m), 5.94 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.99-7.12 (6H， m), 7.19-7.26 (3H, m), 7.41-7.58 (4H, m)， 7.73 (1H， d， J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.8 Hz)； IR (KBr) 3285, 1644, 1628, 1601, 1535, 1508， 1314， 1264, 1233, 1200, 1127, 1113, 1094, 837 cnf1; Anal. Calcd for C28H21F6N03: C, 63.04； H, 3.97; N, 2.63. Found: C, 62.98; H, 3.86; N, 2.60.
実施例 1 32
4ーフノレオ口— N— [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェエル） - 2 -ヒ ドロキ シ- 1- [3- (トリフノレオロメ トキシ) ベンジル] ェチノレ] ナフタレン- 1-カルボ キサミド
1) 3 - (4—フルオロフェニル） -3 -ォキソ -2- [3- (トリフルォロメ トキシ） ベンジノレ] プロピオン酸ェチル
(4 -フルォロベンゾィル） 酢酸ェチル 4. 530 g (21.. 55ミリモル） の 1， 2 -ジメ トキシェタン 5 Ό m 1溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリウムの流動パ ラフィン懸濁物 0. 86 g (21. 6ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌 した。 3- (トリフルォロメ トキシ） ベンジルブ口ミ ド 5. 50 g (21. 6ミ リ モル） の 1 , 2 -ジメ トキシェタン 10 m 1溶液を室温で加え、 室温で 8時間撹拌 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し （へキサン Z酢酸ェチル = 1 5/1 - 9/1) 、 へキサ ンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 6. 824 g 収率 82%
rap 56-57 °C； — NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ 1.12 (3Η， t, J = 7.1 Hz), 3.34 (2H， d， J = 7.6 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.03-7.16 (5H, ra), 7.28 (1H, dt, J = 0.7 Hz, 7.7 Hz), 7.98 (2H， dd, J = 5.3 Hz, 8.9 Hz)； IR (KBr) 1717, 1686, 1599， 1271, 1258, 1236, 1217, 1177, 1152 cm"1; Anal. Calcd for C19H16F404: C， 59.38； H, 4.20. Found: C, 59.33; H， 4.38.
2) (2 R S, 3 R S) —3— (4—フルオロフェ-ル） —3 ヒ ドロキシ— 2— [3_ (トリフルォロメ トキシ) ベンジル] プロピオン酸ェチル 塩化亜鉛 4. 65 g (34. 1ミリモル） をジェチノレエーテノレ 50m l中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 2. 58 g (68. 3ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 3- (4-フル オロフェニル) -3-ォキソ -2- [3- (トリフルォロメ トキシ） ベンジル] プロピ オン酸ェチル 6, 559 g (17. 07ミリモル） のジェチルエーテル 3 Om 1溶 液を室温で加え、そのまま 2時間撹拌した。反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰 の水素化ホウ素亜鉛を分解した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン/酢酸ェチル =6/ 1— 3/1)、 目的物を得た。
無色液体 収量 6. 574 g 収率 100 %
-删 R (CDC13， 200MHz), δ 0.93 (3Η, t， J = 7.1 Hz), 2.89 (1H, d， J = 2.8 Hz), ' 2.91-3.07 (3H, m), 3.88 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.02 (1H, t, J = 3.6 Hz) , 6.95-7.11 (5H, ra), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.37 (2H， dd， J = 5.2 Hz, 8.4 Hz)； IR (neat) 3445, 1728, 1715, 1512, 1260, 1219, 1161， 839. cm1
3) (2RS, 3 R S.) —3— （4—フノレオロフェュノレ） 一 3—ヒ ドロキシ— 2— [ 3— ■ (トリフルォロメ トキシ） ベンジル].プロピオン酸
(2 RS, 3RS) -3- (4—フルオロフェニル） —3—ヒドロキシ— 2— [3— (ト リフルォロメ トキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル 6. 391 g (16. 54ミ リモル）のメタノール 30m l—テトラヒドロフラン 20m l溶液に 1 N水酸化ナ トリゥム水溶液 33. 1m l (33. 1ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 1N塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留 物をへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 5. 055 g 収率 85%
mp 108- 110。C; 'H-NMR (CDC13， 200MHz) δ 2.90-3.10 (3H， m), 5.06 (1H， s)， 6.95—7.11 (5H， m), 7.25 (1H, t， J = 7.9 Hz), 7.36 (2H， dd, J = 5.6 Hz, 8.8 Hz)； IR (KBr) 3343， 3020 - 2550, 1694, 1516, 1283， 1258， 1238, 1225， 1165, 837 cm"1; Anal. Calcd for C17H14F404: C， 56.99; H， 3.94. Found: C, 56.98； H, 3.85.
4) (4 R S, 5 SR) -5 - （4—フノレオ口フエ-ノレ） — 4一 [3— (トリフノレオ口 メ トキシ） ベンジル] -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2RS, 3 R S) —3— (4—フノレオロフェニル） —3—ヒ ドロキシ— 2— [3— (ト リフルォロメ トキシ）ベンジル] プロピオン酸 4. 649 g (12. 98ミリモル） のテトラヒドロフラン 50m l溶液にトリェチルァミン 2. 71m l (19. 5ミ リモル） 、 ジフエ二ルホスホリルアジド 3. 93 g (14. 3ミリモル） を加え、 一晩加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサンノ酢酸ェチル = 3ノ1一 1/1) 、 ジェチルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 4. 330 g 収率 94%
m 145 - 146。C; _醒 R (CDC13, .200ΜΗζ) δ 2.21-2.37 (2Η, m), 4.26 (1H, dt, J = 6.1 Hz, 8.3 Hz), 5.11 (1H, br s), 5.80 (1H, d， J = 8.0 Hz), 6.87 - (1H, s)， 6.96 (1H, d， J = 7.2 Hz), 7.09-7.19 (3H, m), 7.28 7.39 (3H， m)； IR (KBr) 3248, 1736, 1516, 1256, .1227, 1163 cm—1; Anal. Calcd for C17H13F4N03: C, 57.47； H， 3.69; N, 3.94. Found: C， 57.54； H, 3.73; N， 4.01
5) (IRS, 2 SR) —2—ァミノ— 1_ (4—フルオロフェニル） —3— [3— (ト リフノレオロメ トキシ） フエニル] プロパン—1-オール
(4 R S, 5 SR) —5— (4—フノレオロフェニル） _4_ [3— (トリフノレオロメ ト キシ） ベンジル] -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン 4. 071 g (1 1. 46ミリ モル） と水酸化ナトリウム 1. 83 g (45. 8ミリモル） をエタノーノレ 3 Om l 一水 2ml中で、 6時間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物 をシリカゲル (AP Sタイプ) カラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサン 酢酸ェチル =3 1一酢酸ェチル） 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 3. 722 g 収率 99 %
-雇 R (CDC13, 200MHz) δ 2.38 (1H， dd， J = 10.3 Hz, 13.9 Hz), 2.82 (1H， dd, J = 3.3 Hz, 13.9 Hz), 3.27 (1H, ddd, 3.4 Hz, 4.8 Hz, 10.3 Hz), 4.65 (1H， d, J = 5.0 Hz) , 7.01-7.13 (5H, m), 7.27-7.42 (3H， m)； IR (neat) 2260—2860， 1508， 1260, 1217, 1159 cm—1
6) 4ーフノレオロー N— [ (I RS, 2 S R) —2— ( 4—フノレオ口フエ-ノレ） — 2— ヒドロキシ - 1_ [3- (トリフルォロメ トキシ） ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-力ルポキサミ ド
(1 RS, 2 SR) — 2—ァミノ— 1— (4—フノレオロフェニノレ） 一 3- [3- (トリフ ルォロメ トキシ） フエ-ル] プロパン- 1-オール 0. 247 g (0. 750ミリモ ル） 、 4—フノレオ口— 1—ナフトェ酸 0. 14 g (0. 75ミリモ /レ） 、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾール水和物 0. l l g (0. 75ミリモル） をァセトニトリル 1 Om l中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミド ·塩酸塩 0. 14 g (0. 75ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応 液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジイソ プロピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 .
白色結晶 収量 0. 262 g 収率 70%
mp 189- 190。C; 'H- MR (CDC13 - DMS0 - d6， 200MHz) δ 2.90 (1H, dd, J = 10.7 Hz, 14.3 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 4.3 Hz, 14.1 Hz) , 4.67-4.81 (1H， m), 5.00 (1H, t, J = 4.0 Hz), 5.21 (1H， d, J = 3.6 Hz) , 6.99-7.34 (8H, m), 7.39-7.57 (5H, m), 7.69 (1H， d， J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d， J = 7.2 Hz)； IR (KBr) 3268, 1642, 1624， 1601， 1537, 1512, 1269, 1227, 1173, 835, 760 cm1; Anal. Calcd for C27H2。F5N03: C, 64.67； H, 4.02； N, 2.79. Found: C, 64.58； H， 4.05; N， 2.59. 実施例 133
N- [ (I RS, 2 SR) -2- (4—フノレオロフェニノレ） —2—ヒドロキシ— 1— 〔3— (トリフルォロメ トキシ） ベンジル]ェチル] -6， 7 -ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミド
(1 RS, 2 S R) — 2—ァミノ— 1- (4—フノレオロフェニノレ） —3 - [3— (トリフ ルォロメ トキシ） フエニル] プロパン- 1-オール 0. 239 g (0. 726ミリモ ル） 、 6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 0. 1 4 g (0. 73ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール水和物 0. l l g (0. 73ミリモル） をァセトニトリル 1 Om 1中で撹拌しながら 1-ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル) カルポジイミ ド ·塩酸塩 0. 14 g (0. 73ミ リモル） を加え、室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶 媒を減圧留去した。得られた残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンより結晶 化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 274 g 収率 76%
mp 177 - 178。C; ¾-麗 R (CDC13- DMSO- d6, 200ΜΗζ) δ 1.91-2.04 (2Η, m)， 2.18-2.27 (2Η， m)， 2.68 (2Η, t， J = 5.9 Hz), 2.78-2.96 (2H, m), 4.60-4.74 (1H, ra), 4.93 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.98 (1H, t, J = 3.7 Hz), 5.88 (1H, td, J = 5.3 Hz, 11.9 Hz), 6.18 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.73 (1H， d， J = 9.2 Hz), 6.92 (1H， dd, J = 1.9 Hz, 7.3 Hz), 7.01-7.16 (7H, m), 7.26 (1H， d, J = 8.8 Hz)， 7.49 (2H, dd, J = 5.5 Hz, 8.5 Hz)； IR (KBr) .3268, 1640, 1539, 1512； 1269, 1221, 1153 cm—1; Anal. Calcd for C28H25F4N03: C, 67.33; H， 5.04； N, 2.80. Found: C， 67.22; H, 4.98; N, 2.78.
実施例 134
4ーフノレオ口— N - [ (I RS, 2 S R) —2— (4—フルオロフェニノレ) -2 -ヒ ドロキ シ- 1- [4- (トリフルォロメ トキシ) ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1·-カノレポ' キサミド
1 ) 3 - （4-フルオロフェニル） —3-ォキソ -2— [4- (トリフノレオロメ トキシ) ベンジノレ] プロピオン酸ェチノレ
(4-フルォ口べンゾィル） 酢酸ェチル 4. 140 g (19. 70ミリモル） の 1， 2 -ジメトキシェタン 50 m 1溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリウムの流動パ ラフィン懸濁物 0. 79 g (19. 7ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌 した。 4 - （トリフノレオロメ トキシ） ベンジルプロミ ド 5. 02 g (19. 7ミリ モノレ） の 1 , 2 -ジメトキシェタン 10 m 1溶液を室温で加え、 室温で 8時間撹袢 した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 1 5/1-9/1) 、へキサ ンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 5. 869 g 収率 Ί 8 %
mp 53.5-54.5°C; ¾ -腿 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 1.11 (3Η, t, J = 7.1 Hz) , 3.32 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.10 (2H， d, J = 8. Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (2H, dd， J = 5.2 Hz, 9.0 Hz)； IR (KBr) 1732, 1682, 1597, 1507， 1325, 1273, 1236， 1152, 1101， 851 cm"1; Anal. Calcd for C19H16F404： C， 59.38; H, 4.20. Found: C， 59.38; H， 4.27.
2) (2 R S, 3 R S) -3— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2— [4_ (トリプノレオロメ トキシ） ベンジノレ] プロピオン酸ェチル
塩化亜鉛 3. 98 g (29. 2ミリモル） をジェチルエーテル 50ml中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 2. 21 g (58. 4ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。.得られた溶液に、 3- (4-フル オロフェエル） -3-ォキソ -2- [4- (トリフルォロメ トキシ) ベンジノレ] プロピ オン酸ェチル 5. 610 g (14. 60ミリモル） のジェチルエーテル 3 Om 1溶 液を室温で加え、そのまま 2時間撹拌した。反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰 の水素化ホウ素亜鉛を分解した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン Z酢酸ェチル = 6/1-3/1), 目的物を得た。
無色液体 収量 5. 601 g 収率 99 %
¾ -腿 (CDC13, 200MHz) δ 0.91 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 2.93-3.03 (3H, m)， 3.88 (2H, dq, J = 1.5 Hz, 7.2 Hz), 5.02 (1H， t, J = 3.6 Hz), 7.05 (2H， t， J = 8.8 Hz), 7.09 (4H， s), 7.37 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 8.4 Hz)； IR (neat) 3445, 1728, 1715， 1510， 1264, 1225, 1161， 839 cm—1
3) (2RS, 3 R S) —3— (4—フノレオロフェニノレ） — 3 ヒ ドロキシ— 2_ [4 - (トリフルォロメ トキシ） ベンジル] プロピオン酸
(2 R S, 3RS) -3- (4-フノレオロフェニノレ） —3 ヒ ドロキシ— 2— [4— (ト リフノレオロメ トキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル 5. 440 g (14. 08ミ リモル） のメタノール 30m l—テトラヒ ドロフラン 20m l溶液に 1 N水酸化ナ トリゥム水溶液 28. 2m 1 (28. 2ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を濃縮、水で希釈し、 1 N塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留 物をへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 4. 071 g 収率 80%
mp m- 112°C; -雇 R (CDC13， 200MHz) δ 2.90-3.10 (3H, ra), 5.05-5.08 (1H, ra)， 7.05 (2H, t， J = 8.4 Hz)， 7.08 (4H, s)， 7.36 (2H， dd, J = 5.6 Hz, 8.8 Hz); IR (KBr) 3343, 3100-2550, 1692, 1514, 1285, 1208, 1163， 839 cm"1; Anal. Calcd for C17H14F404: C, 56.99; H, 3.94. Found: C， 56.97; H, 4.05.
4) (4 R S, 5 SR) _5 - （4—フノレオロフェニノレ） — 4一 [4_ (トリフルォロ メ トキシ） ベン.ジル] -.1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2 RS, 3 RS) -3- (4—フルオロフェニル） -3—ヒ ドロキシ- 2— [4— (ト リフノレオ口メ トキシ） ベンジル] プロピオン酸 3. 637 g (10. 15ミリモル) のテトラヒ ドロフラン 5 Om 1溶液にトリェチルアミン 2. 12ml (1 5. 2ミ リモル） 、 ジフエ二ルホスホリルアジド 3. 07 g (1 1. 2ミリモル） を加え、 ー晚加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィ一にて精製し (へキサン 醉酸ェチル = 3/1- 1/1) 、 ジェチルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 3. 340 g 収率 93%
mp 163-164°C； ¾ -應 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 2.19-2.35 (2Η, m)， 4.17-4.29 (1H, m), 4.96 (1H, br s), 5.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.02-7.17 (6H, m), 7.36 (2H, dd, J = 5.2 Hz, 9.0 Hz)； IR (KBr) 3243, 1736, 1510, 1275, 1236， 1150 cm"1; Anal. Calcd for C17H13F4N03: C， 57.47； H, 3.69; N, 3.94. Found: C， 57.48； H, 3.58； N, 4.04.
5) (IRS, 2 SR) —2—アミノー 1- (4—フノレオロフェニノレ） — 3 - [4— (ト リブノレオロメ トキシ） フエニル] プロパン- 1-オール
(4RS， 5 SR) -5- (4—フルオロフェニル） —4— [4— (トリフノレオロメ ト キシ） ベンジル ] _1, 3-ォキサゾリジン -2-オン 3. 05 7 g (8. 6 04ミリ モル） と水酸化ナトリウム 1. 38 g (34. 4ミ リモル） をエタノ^ "ル 3 Om l 一水 1. 5m l中で、 6時間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残 留物をシリカゲノレ （AP Sタイプ） カラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサ ン /齚酸ェチル = 3/ 1—酢酸ェチル） 、 ジイソプロピルエーテル—へキサンより 結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 2. 406 g 収率 8 5%
mp 84-85°C； ¾— NMR (CDC13， 200ΜΗζ) δ 2.36 (1Η, dd, J = 10.3 Hz, 13.9 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 13.5 Hz), 3.26 (1H， ddd, J = 3.3 Hz, 4.8 Hz, 10.3
Hz), 4.65 (1H, d， J = 4.8 Hz), 7.07 (2H, t, J F 8.8 Hz), 7.15 (4H, s), 7.37
(2H, dd, J = 5.2 Hz, 8.4 Hz)； IR (KBr) 3350 - 2750， 1508, 1277, 1217， 1194,
1165, 1047 cm"1; Anal. Calcd for C16H15F4N02 C, 58.36; H， 4.59； N, 4.25. Found:
C,: 58.43； H, 4.54； N, 4.31.
6) 4—フノレオ口—N— [ (I R S, 2 S R) - 2- (4一フルオロフェニル) —2— ヒドロキシ -1- [4- (トリフルォロメ トキシ) ベンジル] ェチル] ナフタレン-
.1-カノレポキサミ ド
(1 RS， 2 SR) - 2—ァミノ- 1一 （4—フノレオロフェエル） —3— [4— (トリフ ルォロメ トキシ） フエ二ノレ] プロパン- 1-ォーノレ 0. 2 1 2 g (0. 644ミリモ ノレ） 、 4—フノレオロー 1—ナフトェ酸 0. 1 2 g (0. 64ミリモル） 、 1—ヒ ドロキ シベンゾトリアゾール水和物 0. 10 g (0. 64ミ リモル） をァセトュトリノレ 1 0 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミド ·塩酸塩 0. 1 2 g (0. 64ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応 液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェ チル一ジィソプロピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白^結晶 収量 0. 2 76 g 収率 86%
rap 230-231°C; 一 NMR (CDCl3-DMS0-d6, 200ΜΗζ) δ 2.87 (1H， dd, J = 10.8 Hz, 14.6 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 14.2 Hz) , 4.67-4.81 (1H, m)， 5.02 (1H, t, J = 4.1 Hz) , 5.19 (1H, d, J = 3.8 Hz) , 6.99-7.57 (13H， m), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.06 (1H, d， J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3281, 1644, 1537, 1512, 1269, 1227， 1217， 1175, 835 crtf1; Anal. Calcd for C27H2。F5N03: C, 64.67; H， 4.02； N， 2.79. Found: C, 64.57； H， 4.02； N, 2.61.
実施例 135
N- [ (I RS, 2 SR) —2- (4-フルオロフェニル） —2 ヒ ドロキシ -1— [4—
(トリフノレオロメ トキシ） ベンジノレ] ェチル] -6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
(1 RS, 2 SR) —2-アミノー 1— (4ーフノレオ口フエ-ノレ） —3— [4— (トリフ ルォロメ トキシ） フエニル] プロパン- 1-オール 0, 238 g (0. 723ミリモ ノレ） 、 6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-力ノレボン酸 0. 1 4 g (0. 72ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. l l g (0. 72ミリモル） をァセト-トリル 10 m 1中で撹拌しながら 1-ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） 力ノレボジィミ ド■塩酸塩 0. 14 g ( 0. 72ミ リモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶 媒を減圧留去した。得られた残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンより結晶 ィ匕して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 0. 279 g 収率 77%
mp 202— 203。C; ¾-NMR (CDC13— DMS0 - d6, 200MHz) δ 1.91-2.04 (2H, m), 2.18-2.27 (2H, ra)， 2.68 (2H, t， J = 5.9 Hz), 2.78-2.92 (2H, m), 4.62-4.72 (1H, ra), 4.96-5.02 (2H, ra), 5.88 (1H, td, J = 5.3 Hz, 11.7 Hz), 6.17 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.90 (1H, dd， J = 2.0 Hz, 7.6 Hz), 7.01-7.15 (6H, m)， 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.50 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3272， 1640, 1539, 1512, 1269, 1229, 1202, 1159 cm—1; Anal. Calcd for C28H25F4N03: C, 67.33； H, 5.04； N, 2.80. Found: C， 67.16; H, 4.94； N, 2.75. 実施例 1 36
N - （ （IRS, 2 SR) -2- (4—フルオロフェ -ル） —2-ヒ ドロキシ— 1— ( (3 - （トリフノレオロメチノレ） フエニル) メチル) ェチル) -1-ナフタレンカルボキサ K 1) 3- (4-フルオロフェニル） -3_ォキソプロピオン酸ェチル（10 g, 47. 6ミリモル） と 3-トリフルォロメチルベンジルクロリ ド （8. 33 g, 42. 8 ミリモル） 、炭酸力リウム （13. 2 g, 95. 1ミリモル） 、 ァセトュトリル（2 00ml) の混合液を 60°Cで 24時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 水 （20 0m l) を加えて酢酸ェチル（200， 100m l )で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー (へキサン： トルエン = 1 ： 1一 1 ： 2 -トノレェン） で精製し、 3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソ -2- ( 3 -トリフルォロメチルベンジル) プロ ピオン酸ェチル （10. 2 g， 65%) を油状物として得た。
IRvraaxNeatcm-1: 1736, 1690, 1599， 1331, 1161, 1127, 1074.
¾-NMR (CDC13) δ： 1.12 (3Η, t， J = 7.1 Hz), 3.38 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H， q， J = 7.1 Hz), 4.57 (1H， t, J = 7.4 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.35-7.60 (4H, m) , 7.95—8.10 (2H， m).
2) 無水塩化亜鉛 (7. 4 g, 54. 3ミ リモノレ） のジェチルエーテル （50m 1) 溶液に、 水素化ほう素ナトリウム （4. 1 1 g, 0. 11モル） を加えて室温 で 2時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾液に 3- (4-フルオロフェニル) -3-ォキ ソ - 2- ( 3 -トリフルォ口メチルベンジル) プロピオン酸ェチル ( 10 g， .27. 1ミリモル）のジェチルエーテル（20ml)溶液を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を加えて反応を停止し、 酢酸ェチル （100m l) を加えて抽 出した。 抽出液を水と飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1—5 ： 1) で精製して、 （2RS， 3RS) - 3- (4-フルオロフェニ ノレ） - 3 -ヒドロキシ- 2 - (3-トリフルォロメチノレベンジル） プロピオン酸ェチル (7. 9 g， 79%) を無色油状物として得た。
IR ma ^cm-1: 1717, 1510, 1329, 1161, 1127, 1074, 839.
¾-NMR (CDC13) 8： 0.92 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 2.90—3.12 (3H, m), 3.88 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.00-5.10 (1H, m)， 7.05 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.20-7.55 (6H， m) .
3) (2 R S, 3 R S) -3— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2— (3 - トリフルォロメチルベンジル） プロピオン酸ェチ'ル (7. 9 g, 21. 3ミリモル） のメタノール（5 Oml )溶液に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (42. 7ml， 42. 7ミリモル） を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸（100 m 1 ) で酸性とした後、 酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水洗 5 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去し、残留物をへキサンとジェチルェ 一テルの混合液から結晶化させて、 （2RS, 3RS) -3- (4-フルオロフェニ ル） -3-ヒドロキシ- 2- (3-トリフルォロメチルベンジル） プロピオン酸 （6. 20 g, 85%) を得た。
mp 116- 118°C
0 IRvmax^cm"1: 3424, 1717， 1678, 1514, 1325, 1238, 1128, 1074, 839.
元素分析値 C17H14F403として、
計算値： C, 59.65；· H, 4.12
実測値： C， 59.55; H, 4.10. . , .
¾ -删 R (DMS0 - d6) 6： 2.80—2.95 (1H, ra)， 2.99 (1H， d, J = 10.4 Hz), 3.15 (1H,5 d, J = 10.4 Hz), 4.74 (1H， d， J = 6.2 Hz), 5.65-5.90 (1H， br), 7.12 (2H, t， J = 8.8 Hz) , 7.32-7.60 (6H, m).
' · 4) (2RS, 3 R S) —3_ (4—フルオロフェニノレ） — 3 ヒ ドロキシ— 2_ (3 - トリフルォロメチレベンジル).プロピオン酸 （ 5. 85 g , 17. 1ミ リモル） の テトラヒドロフラン （100m l) 溶液に、 ジフエ-ルホスホリルアジド （4. 70 8m l , 22. 2ミリモル) とトリェチルァミン （3. 33m l , 23. 9ミリモ ル） を加えた。 反応液を 4時間加熱還流し、 冷後、 水 （200ml ) を加えて酢酸 - ェチル （200m l) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸と飽和重曹水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル 10 ： 1-5 ： 1) で精製して、 （4R5 S, 5 SR) -5- (4-フルオロフェニル） -4- ( (3- (トリフルォロメチル） フ ェ -ル） メチル） -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン （5. 30 g, 91%) を結晶 として得た。
mp 177- 178°C
元素分析値 C17H13F4N02として、 計算値: C, 60.18； H, 3.86； , 4.13
実測値： C, 60.20； H, 3.83； N, 4.09.
-霞 (CDC13) δ： 2.30-2.45 (2H， m), 4.20-4.40 (1H, m), 5.11 (1H, brs), 5.80
(1H, d， J - 8.0 Hz), 7.13 (2H, t， J = 8.6 Hz), 7.15-7.60 (6H, m).
5) (4 RS, 5 SR) -5— (4—フノレオ口フエ-ル） — 4— ( (3— (トリフノレオ ロメチル） フエニル） メチル） -1 , 3-ォキサゾリジン- 2 -オン （4. 0 g, 1 1.
8ミリモル） のエタノール（ 80 m 1 )溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液（ Ί .
4m 1 , 59ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 （1 0
Om l ) で希釈し、 酢酸ェチル (1 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルー へキサンから再結晶させて、 （1 R S, 2 SR) -2-ァミノ- 1- (4-フノレオロフ ェ-ノレ） —3— (3- (トリフルォロメチル） フエニル） —.1-プロパノーノレ （2. 9
7 g , 80%) を得た。
mp 76-77°C
IRvmax^cra"1: 1605.
Anal. Calcd for C16H F4N0: C, 61.34; H, 4.83； N, 4.47
Found: C, 61.19； H， 4.82； N， 4.36.
¾ー丽 R (CDC13) δ : 2.42 (1H， dd,. J = 13.8, 10.2 Hz), 2.89 (1H, dd， J = 13.8, 3.2 Hz), 3.20-3.38 (1H, ra) , 4.66 (1H， d, J = 4.6 Hz), 7.00-7.16 (2H， m)， 7.22-7.52 (6H, m).
6) (IRS, 2 SR) —2-アミノー 1- (4一フルオロフェニノレ） 一 3 - （3— (ト リフノレオロメチル） フエニル） —1-プロノヽ0ノ一ノレ （450mg, 1. 44ミ リモル） の酢酸ェチル （1 5m l ) 溶液に 1 -ナフトイルクロリ ド （ 28 2m 1 , 1. 87ミ リモル） および飽和重曹水 （1 5m l ) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を 水 （ 1 0 Om 1 ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸 ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 (58 2mg, 8 7%) を得た。 mp 158-159°C
IRvmax^cm"1: 1638， 1622, 1534. Anal. Calcd for C27H21F4N02: C, 69.37; H, 4.53； N, 3.00
Found: C, 69.47； H, 4.23； N, 2.97.
一 NMR (CDC13) δ : 2.79 (1H, dd, J = 14.4, 11.0 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 14.4, 4.0 Hz), 3.93 (1H, s)， 4.70-4.90 (1H, m)， 5.18 (1H, s), 5.98 (1H， d, J = 8.2 Hz)， 6.92-7.08 (2H, m) , 7.10-7.30 (3H， ra) , 7.32-7.80 (8H, ra) , 7.80-7.96 (2H, m).
実施例 137
4ーフノレオ口— N— ( (IRS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェェノレ） —2—ヒ ドロキ シ— 1— ( (3- (ト リ フルォロメチノレ) フエ二ノレ） メチル） ェチノレ） - 1-ナフタレ ンカノレポキサミ ド
(1 RS, 2 SR) — 2—ァミノ— 1— (4—フノレオロフェニノレ） 一 3— (3— (トリフ ノレオロメチノレ） フエニル） -1—プロパノール （45 Omg， 1. 44ミリモノレ） の ァセトニトリル （30ml) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルポン酸 （274m g, 1. 44ミリモル） および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミ ド '塩酸塩 （358mg, 1. 87ミリモル） および 1 -ヒ ドロキシ- 1 H -ベンゾトリァゾール （220mg, 1. 44ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌 した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （49 Omg, 70%) を得た。 m 193-194°C
IR max^cm"1: 1642, 1626, 1601, 1514, 1329.
Anal. Calcd for C27H2。F5N02: C， 66.80; H， 4.15； N， 2.89
Found: C, 66.70; H, 4.11； N, 2.75.
¾一 NMR (CDCI3) 8： 2.89 (1H, dd, J = 14.2, 10.6 Hz), 3.09 (1H， dd, J = 14.2, 4.0 Hz), 3.34 (1H， s), 4.70-4.84 (1H, m), 5.06-5.14 (1H, m), 5.98 (1H, d， J = 8.8 Hz), 6.92-7.20 (4H, m), 7.40-7.60 (8H, m) , 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例 138 N- ( (I RS, 2 SR) -2- (4-フルオロフェニル） —2-ヒドロキシ— 1— ( (3 - (トリフルォロメチル) フエニル) メチル） ェチル） シクロへキサン力ノレボキサ ド、
(I RS, 2 SR) -2-ァミノ— 1— (4—フノレオロフェュノレ） —3— (3— (トリフ ルォロメチル） フエニル） -1-プロパノール （45 Omg, 1. 44ミリモル） の 酢酸ェチル （15ml) 溶液にシクロへキサンカルボユルクロリ ド （288ml， 2. 1 5ミリモル）および飽和重曹水（15ml)を加えて室温で 3時間攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留 物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （532m g， 87%) を 得た。
mp 190 - 191。C
IRvmax^cm-1: 1645, 1541， 1516, 1331.
.Anal. Calcd for C23H25F4N02: C， 65.24； H, 5.95; N, 3.31
Found: C, 65.27； H, 5.92； N， 3.21.
¾ - NMR (CDC13) δ： 1.00 - 1.38 (5H, m), 1.50—1.80 (5H， m)， 1.84—2.06 (1H, .m), '2.78 (1H， dd, J = 14.4, 10.2 Hz), 2.93 (1H, dd， J = 14.4, 4.4 Hz), 3,83 (1H, df J = 3.2 Hz), 4.30-4.50 (1H, m), 4.97 (1H, brs), 5.42 (1H， d， J = 8.4 Hz) ,
7.02-7.18 (2H, m) , 7.24-7.54 (6H， m) .
実施例 1 39
N- ( (I RS, 2 SR) -2- (4—フルオロフェニル） - 2 -ヒドロキシ— 1— ( (3 - (トリフノレオロメチノレ) フエュル） メチル） ェチル） -4-フエニル酪酸ァミ ド
( 1 R S, 2 S R) - 2-ァミノ- 1 - (4—フスレオ口フエ-ノレ） —3— (3— (トリフ ノレオロメチノレ） フエ二ル） — 1-プロパノーノレ （45 Omg， 1. 44ミリモノレ） の ァセトニトリル （3 Om 1 ) 溶液に 4-フエニル - n-酪酸 （236mg， 1. 44 ミリモノレ） および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド · 塩酸塩 (358mg, 1. 87ミリモル） および 1 -ヒ ドロキシ- 1 H-ベンゾトリ ァゾーノレ (22 Omg, 1. 44ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ヱチル （100m I X 2) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶させて、 表題化合物 （ 432 m g , 65 %) を得た。
m 110-111°C
IRvmax^cm"1: 1644, 1605, 1510.
Anal. Calcd for C26H25F4N02: C, 67.96; H, 5.48; N， 3.05
Found: C, 67.99； H， 5.63; N, 2.96.
-應 R (CDC13) 5： 1.66-1.90 (2H, m), 1.96-2.16 (2H, m), 2.40-2.56 (2H， m), 2.68-2.96 (2H, m)， 3.56 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.32-4.50 (1H, m)， 4.90-5.00 (1H, m), 5.46 (1H， d, Jコ 8.4 Hz), 7.00—7.50 (13H， m).
実施例 140
N- ( (I RS, 2 S R) -2- (4—フノレオ口フエ-ル） —2—ヒ ドロキシ— 1— ( (2 - (トリフノレオロメチル） フエニル) メチル) ェチル) - 1 -ナフタレンカルポキサ 1) 3_ (4-フルオロフ工ニル） _3_ォキソプロピオン酸ェチル（18 g， 85. 7ミリモル) と 2 _トリフノレオ口メチノレべンジメレクロリ ド （1 5. 0 g , 77. 1 ミリモノレ） 、 炭酸力リウム （23. 7 g , 0. 17モル） 、 ァセトニトリノレ （20 Om l ) の混合液を 60°Cで 10時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 水 （200 m 1 ) を加えて酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水洗後、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （へキサン： トルエン =1 ： 1) で精製し、 3- (4-フルオロフェニル） - 3-ォキソ - 2- (2 -トリフルォロメチル) ベンジノレプロピオン酸ェチル (22. 3 g， 71%) を油状物として得た。
IRvmaxNeatcm-1: 1738, 1690, 1599, 1316， 1159, 1121, 1040, 851.
¾一雇 R (CDC13) δ 1.11 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.53 (2H， d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.10 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.20-7.45 (3H, m), 7.64 (1H， d, J = 7.2 Hz), 7.90-8.03 (2H， m).
2) 無水塩化亜鉛 （15. 4 g， 0. 1 13モル） のジェチルエーテル （200 ml) 溶液に、 水素化ほう素ナトリウム （9. 5 g， 0. 226モル） を加えて室 温で 2時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾液に 3- (4-フルオロフェニル） -3 - 才キソ -2 - (2-トリフルォロメチル)ベンジルプロピオン酸ェチル (20. 8 g , 56. 5ミリモル） のジェチルエーテル （50m l) 溶液を加えて室温で 1時間撹 拌した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩酸を加えて反応を停止し、 水 （200ml) と 酢酸ェチル (300m l) を加えて抽出した。 抽出液を水と飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマ 卜グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1-10 : 1) で精製して、 （2 R S, 3RS) —3— (4-フルオロフェニル） —3—ヒ ドロキシ—2- (2-トリフノレオ口 メチル） ベンジルプロピオン酸ェチル （16. 9 g, 82%) を無色油状物として 得た。
IRvmax^cm-1: 1715， 1607， 1510, 1316， 1225, 1159, 1121, 1040, 839.
¾一 NMR (CDC13) δ : 0.91 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.98—3.30 (4H， m), 3.88 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00-5.10 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.4 Hz).
3) (2 R S, 3 R S) -3_ (4—フノレオロフェェノレ） 一 3 -ヒ ドロキシ— 2— (2— トリフルォロメチル） ベンジルプロピオン酸ェチル （16. 7 g, 45ミリモル） のメタノール.（100ml) 溶液に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （45m l , 90. 2ミリモル） を加えて室温で 4時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸 （150 m l) で酸性とした後、 酢酸ェチル （15 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水洗 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去し、 残留物をへキサンから結晶化さ せて、 （2R.S, 3 R S) -3- (4—フノレオロフェェノレ） —3—ヒ ドロキシ— 2_ (2— トリフルォロメチル） ベンジルプロピオン酸 （12. 6 g， 82%) を得た。 mp 158- 159°C
IRvmax^cm"1: 1694， 1514, 1319, 1227, 1115， 1042, 839.
元素分析値 C17H14F403として、
計算値： C, 59.65; H, 4.12
実測値： C, 59.56; H, 4.07.
-醒 (DMS0- d6) δ： 2.70-2.95 (1H, m)， 2.98-3.17 (1H， m), 4.70-4.82 (1H, ra), 5.70-5.85 (1H, m)， 7.13 (2H, t， J = 9.0 Hz) , 7.32-7.50 (4H, ra), 7.50-7.70 (2H， m). 4) (2RS, 3 R S) -3- (4-フルオロフェニル） -3-ヒドロキシ -2- (2- トリフノレオロメチル） ベンジルプロピオン酸 （1 2. 3 g, 35. 9ミリモル） の テトラヒドロフラン （100ml) 溶液に、 ジフエニルホスホリルアジド （10.
0ml , 46. 7ミリモル） とトリェチルァミン （7. 0ml , 50. 3ミリモル） を加え、 30分間撹拌した。 さらに 4時間加熱還流した後、 放冷し、 水 （200m
1 ) を加えて酢酸ェチル （200ml) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸と飽和重 曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム：酢酸ェチノレ = 10 : 1-5 ： 1 ) で 精製して、 （4RS, 5 SR) —5— (4-フノレオロフェュル） —4— ( (2— (トリフ ルォロメチノレ） フエェノレ） メチル） -1 , 3-ォキサゾリジン- 2-オン（11. 8 g,
97 %) を結晶として得た。
tn 138-140°C
IRvmax^cm-1: 1761, 1609， 1514, 1316， 1235, 1154, 1115, 1063， 964， 833. 元素分析値 C17H13F4N02として、 .
計算値： C, 60.18; H, 3.86； N, 4.13
実測ィ直： C, 60.18; H, 4.05； Ν,· 4.06.
-删 R (CDC13) δ 2.20-2.40 (1H, m), 2.50-2.65 (1H， m) , 4.18-4· 35 (1H, m)， 5.09 (1H, brs), 5.84 (1H, d， J = 7.6 Hz), 7.10-7.60 (7H， m)， 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz) .
5) (4 R S, 5 S R) _5— (4 フルオロフェニル） —4— ( (2— (トリフゾレオ ロメチノレ） フエエル） メチル） - 1 , 3-ォキサゾリジン- 2-オン (10. 95 g , 32. 3ミリモル） のエタノール （20 Om 1 ) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水 溶液（ 20 m 1 , 160ミリモル）を加え、 4時間加熱還流した。反応液を濃縮後、 水 （200m l) で希釈し、 酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸 ェチルーへキサンから再結晶させて、 （1RS, 2 SR) -2-ァミノ- 1- (4 -フ ノレオロフエニスレ） -3- (2- (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） -1—プロノヽ0ノーノレ
(7. 56 g, 75%) を得た。
rap 57 - 58。し Anal. Calcd for C16H15F4NO: C, 61.34； H, 4.83； N, 4.47
Found: C， 61.52； H, 4.78； N， 4.39.
IR max^cm"1: 1607， 1508, 1316. ,
-匪 R (CDC13) 5： 2.34-2.52 (1H, m), 2.90-3.10 (1H, m)， 3.30-3.42 (1H, m)， 4.74 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.02-7.16 (2H， m)， 7.20—7.52 (5H, m), 7.63 (1H， d， J = 7.6 Hz) .
6) (I R S, 2 SR) — 2—ァミノ 1— (4—フノレオロフェニノレ） — 3— (2 - （ト リフルォロメチル) フエエル） — 1—プロパノーノレ （45 Omg， 1. 44ミリモノレ） の酢酸ェチル （1 5m l ) 溶液に 1-ナフトイルクロリ ド （28 2ml， 1. 8 7ミ リモル） および飽和重曹水 （1 5m l ) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 (100m l ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 1 00 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （5 3 6mg, 80%) を得た。, m 193- 194°C
IRvmaxKBrcm_1: 1636, 1622, 1607, 1539.
Anal. Calcd for C27H21F4N02: C, 69.37； H, 4.53； N, 3.00
Found: C, 69.13； H， 4.37； N， 3.09. '
¾-NMR (CDCI3) δ： 2.90-3.20 (2H, m), 3.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.80-5.00 (1H, m), 5.12 - 5.20. (1H， m), 6.07 (1H， d， J = 8.8 Hz) , 7.00-7.20 (3H， in), 7.24-7.58 (8H, m), 7.60-7.78 (2H， m), 7.80—7.92 (2H， m) .
実施例 141
4ーフノレオ口 _N— ( (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェュル） —2—ヒ ドロキ シ- 1- ( (2- (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） ェチル） - 1-ナフタレ ンカルポキサミ ド
( 1 R S, 2 S R) —2—ァミノ- 1— (4—フノレオロフェニノレ） —3- (2— (トリフ ルォロメチル） フエ-ル） 1_プロノヽ0ノーノレ （45 Omg, 1. 44ミリモル） の ァセトニトリル （30m l ) 溶液に 4 _フルォロナフタレンカルボン酸 （2 74m g， 1. 44ミリモル） および 1 -ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミド '塩酸塩 （35 8mg, 1. 8 7ミリモル） および 1-ヒドロキシ- 1 H -べンゾトリァゾール (22 Omg, 1. 44ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌 した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （548mg， 7 9%) を得た。
mp 200-201°C
IR max^cm"1: 1640, 1626, 1601, 1537.
Anal. Calcd for C27H2。F5N02: C, 66.80; H, 4.15； N， 2.89
Found: C, 66.67； H， 4.12； N， 2.80.
¾-NMR (CDC13) 6： 2.98-3.22 (3H, m), 4.80-4.98 (1H, m), 5.14-5.20 (1H, m), 6.04 (1H, d， J = 8.4 Hz), 6.96-7.20 (4H, m)， 7.26 - 7.60 (7H, m)， 7.65 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.75 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, d， J = 8.2 Hz).
実施例 142
N - ( (I RS, 2 SR) —2— (4—フノレオロフェュノレ） — 2—ヒドロキシ— 1— ( (2 ― (トリフノレオロメチル） フエニル） メチノレ） ェチノレ） シク口へキサンカルボキサ ミド、
. (1 RS, 2 SR) - 2 -ァミノ— 1— (4—フノレオロフェニノレ） — 3 - （2— (トリフ ルォロメチノレ） フエ二/レ） 一1-プロパノーノレ （45 Omg, 1. 44ミリモノレ） の 酢酸ェチル （15m l) 溶液にシク口へキサンカルボエルクロリ ド （288m 1， 2. 15ミリモル）および飽和重曹水（15ml)を加えて室温で 3時間攪拌した。. 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （100m I X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （434mg, 87%) を 得た。
mp 216 - 217°C
lRvmaxKBrcm_1: 1645, 1607, 1539.
Anal. Calcd for C23H25F4N02: C， 65.24； H， 5.95; N, 3.31
Found: C， 64.96; H, 5.92; N, 3.19. ¾- MR (CDC13) δ : 1.00 - 1.30 (5H， m)， 1.40-1.80 (5H， m), 1.80-2.02 (1H, ra), 2.80-3.02 (2H, m), 3.70 (1H， d, J = 3.6 Hz), 4.40-4.60 (1H, m), 4.98-5.06 (1H, m), 5.51 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.00—7.16 (2H, ra), 7.20-7.52 (5H， m), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例 143
N- ( (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニル） —2 -ヒ ドロキシ—1— ( (2 - (トリフルォロメチノレ） フエニル） メチル） ェチル） -4-フエニル酪酸アミ ド
(IRS, 2 SR) — 2—ァミノ 1— (4—フルオロフ工 -ル） —3— (2- (トリフ レオロメチ /レ） フエ二ノレ） 1_プロパノーノレ （45 Omg， 1. 44ミリモノレ） の ァセトニトリノレ （3 Om 1 ) 溶液に 4-フエニル— n—酪酸 （236mg， 1. 44 ミリモル） および 1 -ェチル- 3 - ( 3-ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド - 塩酸塩 （358mg， 1. 87ミ リモル） および 1 -ヒ.ドロキシ- 1 H-ベンゾトリ ァゾール (22 Omg, 1. 44ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ヱチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：アセトン = 1 ： 1) で精製し、 酢 酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物（ 501 m g， 76%)を得た。 mp.161- 162°C
IRvmaxKB ： 1645, 1537, 1514.
Anal. Calcd for C26H25F4N02: C, 67.96; H， 5.48； N， 3.05
Found: C， 67.96; H, 5.41； N, 2.94.
¾-匪 R (CDC13) δ： 1.64-1,84 (2H, m), 1.86-2.12 (2H， m)， 2.38-2.44 (2H, ra) , 2.91 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 3.29 (1H， d, J = 3.6 Hz) , 4.40-4.60 (1H, m), 4.98-5.06 (1H, m), 5,51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00-7.34 (9H, m), 7.36-7.48 (3H, ra), 7.57 (1H， d, J = 7.6 Hz) .
実施例 144
N- ( (I RS, 2 S R) - 2- (4-フルオロフェュノレ） - 1- ( (4—フルオロフェ ニル） メチ^/) -2-ヒ ドロキシェチル） -1-ナフタレンカルボキサミ ド
1) 3— (4—フルオロフェニノレ）— 3—ォキソプロピオン酸ェチノレ（20 g， 95. 1ミリモル) と 4 -フルォ口ベンジルブ口ミ ド （1 8. 0 g , 8 5. 6ミリモル) 、 炭酸カリゥム （2 6. 3 g， 0. 1 9モル） 、 ァセトニトリル （3 00m l ) の混 合液を 6 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 水 （20 0m l ) を加えて 酢酸ェチル (200, 1 00m l ) で抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン： トルエン = 1 ： 1 - 1 ： 5) で精製し、 2- (4-フルォロベンジル） - 3 -
(4 -フルオロフェ -ル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （1 9. 0 g, 6 3%) を油状物として得た。
IR maxNeatcra-1: 1732， 1688, 1599, 1510， 1159， 851.
- NMR (CDC13) δ： 1.12 (3H， t， J = 7.1 Hz), 3.29 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.01 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.53 (1H， t, J = 7.4 Hz), 6.88-7.30 (6H, m), 7.90-8.08 (2H, m).
2) 無水塩化亜鉛 （1 5, 4 g, 0. 1 1 3モル） のジェチルエーテル （200 m l ) 溶液に、 水素化ほう素ナトリウム (9. 5 g, 0. 2 2 6モル） を加えて室 温で 2時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾液に 2_ (4 -フルォロベンジル) - 3 - (4-フルオロフェ -ル） 3-ォキソプロピオン酸ェチル （1 8 g, 5 6. 5ミリモ ノレ）のジェチルエーテル（5 Om l )溶液を加えて室温で 1時間撹拌した。氷冷下、. 反応液に 1規定塩酸を加えて反応を停止し、 7 ( 2◦ 0 m 1 ) と酢酸.ェチル（2 0.
Om l ) を加えて抽出した。 抽出液を水と飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：齚酸ェチル = 1 0 ： 1— 3 ： 1) で精製して、 （2 R S， 3 R S) - 2 - (4-フルォロベンジル) -3- (4-フルオロフェ -ル） -3 -ヒ ドロキシプロピオン' 酸ェチル （1 6. 8 g , 9 3%) を無色油状物として得た。
IRvmaxNeatcm_1: 1726, 1713， 1605, 1510, 1225, 1159， 1030, 835.
¾-NMR (CDC13) δ 0.94 (3H， t, J = 7.0 Hz), 2.80-3.02 (4H, m), 3.88 (2H, q,
J = 7.0 Hz), 4.99 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.85-7.15 (6H, m), 7.30-7.50 (2H, m).
3) (2 R S, 3 R S) -2- (4 -フルォロベンジル) -3- (4-フルオロフェニ ル） - 3-ヒ ドロキシプロピオン酸ェチル （1 6. 5 g, 5 1. 5ミリモル） のメタ ノール （5 0m l ) 溶液に、 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （5 1. 5m l , 0. 1 0 3モル） を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸 （1 3 0m l ) で酸性とした後、酢酸ェチル（2 00, 1 00m l )で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去し、残留物をへキサンから結晶化させて、 (2 R S, 3 R S) -3- (4—フノレオロフェニル） - 2 - (4-フルォロベンジル) - 3 -ヒドロキシプロピオン酸 （1 4. 2 g, 94%) を得た。
mp 169-170°C
IRvmax^cm"1: 1692， 1607, 1510， 1231, 1015, 839， 826.
- 元素分析値 C16H14F203として、
計算値： C, 66.75； H, 4.83
実測値： C, 66.76; H, 4.64.
一 MR (DMS0-d6) 8 2.70-2.95 (2H, m), 3.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.60-4.80 (1H, m), 5.65-5.80 (1H， m), 6.97-7.22 (6H, ra)， 7.30-7.45 (2H, m), 11.80-12.00 (1H, br, OH).
4) (2 R S, 3 R S) —3— (4—フノレオロフェニノレ） - 2- (4—フノレオ口べンジ ル） - 3-ヒドロキシプロピオン酸 （1 3. 8 g, 4 7. 2ミリモル） のテトラヒド 口フラン （1 5 Om 1 ) 溶液に、 ジフエュルホスホリルアジド （1 3. 2m l , 6 1. 4ミ リモノレ）.とトリエチルァミン （9. 2m l , 6 6. 1 ミ リモル） を加え、 3 0分間撹拌した。 さらに 4時間加熱還流した後、 放冷し、 水 （2 00m l ) を加 えて酢酸ェチノレ (200m l ) で抽出した。 抽出液を 1規塩酸と飽和重曹水で洗浄 後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、少量のシリ力ゲルに通した後、減圧留去した。 残留物をへキサン-酢酸ェチルから結晶化させて、 （4 R S, 5 S R) -5- (4- フノレオロフェニノレ） —.4- ( (4—フルオロフェ-ノレ） メチノレ） -1 , 3 -ォキサゾリ ジン- 2 -オン （1 2. 8 g, 94%) を結晶として得た。
mp 197-198°C
IR v maxKBrcm_1： 1738， 1611, 1510， 1231, 1069， 1013, 980, 853.
元素分析値 Cl6H13F2N02として、
計算値： C, 66.43； H, 4.53； N, 4.84
実測値： C, 66.39; H, 4.40; N, 4.79. ¾-NMR (CDCI3) δ： 2.10-2.35 (2H， ra), 4.10-4.30 (1H, m), 4.91 (1H， s), 5.79 (1H， d， J = 7.6 Hz), 6.98 (4H， d, J = 7.4 Hz), 7.13 (2H， t, J = 8.4 Hz), 7.30-7.43 (2H， m).
5) (4RS, 5 SR) -5- (4一フルオロフェニル） -4 - ( (4—フノレオロフェ ュル） メチル） - 1, 3 -ォキサゾリジン- 2-オン （1 1. 87 g, 41. 0ミリモ ル） のエタノール （200m l) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （25. 6 m l , 205ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 （20 Om l ) で希釈し、 酢酸ェチノレ (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルー へキサンから再結晶させて、 （1 RS， 2 SR) -2-ァミノ- 1, 3-ビス '（4-フ ルオロフェエル） -1-プロパノール （9. 33 g, 86%) を得た。
mp 6。— 67。し
IRvmax^cm"1: 1603, 1510, 1225.
Anal. Calcd for C15H15F2N0: C， 68.43； H, 5.74； N, 5.32
Found: C， 68.30; H, 5.68; N, 5.17.
^-NMR (CDCI3) δ： 2.32 (1H, dd, J = 13. , 10.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 13.4, 3.0 Hz), 3.16-3.30 (1H， m)， 4.64 (1H, d， J = 5.2 Hz), 6.90-7.18 ('6H， m) 7..30-7.42 (2H， m).
6) (I RS, 2 SR) _2 -ァミノ- 1， 3_ビス （4—フルオロフェニル） —1— プロパノール （45 Omg, 1. 71ミリモル） の酢酸ェチル （ 1 5 m 1 ) 溶液に
1 -ナフトイルクロリド （386ml , 2. 56ミリモル） および飽和重曹水 （ 15 m 1 ) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l ) で希釈し、 酢酸ェ チル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：アセトン =1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させ て表題化合物 （ 515 m g , 72%) を得た。
mp 199 - 200。C
IRvmax^cm-1: 1640, 1605， 1539, 1510.
Anal. Calcd for C26H21F2N02: C, 74.81； H, 5.07; N, 3.36 Found: C, 74.56； H, 5.04； N, 3.27.
¾-NMR (CDC13) δ : 2.75 (1H, dd, J = 14.2, 10.6 Hz), 3.01 (1H， dd， J = 14.2， 4.0 Hz), 3.63 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.68-4.84 (1H, m)， 5.04—5.10 (1H, m)， 5.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92-7.30 (7H, ra), 7.32-7.52 (5H， m), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.78-7.92 (2H, m) .
実施例 145
4—フノレオ口—N_ ( (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニル） —1— ( (4— フルオロフェ -ル） メチル） -2-ヒ ドロキシェチル） -1-ナフタレンカルボキサミ ド、
(1 R S, 2 SR) - 2-ァミノ— 1, 3—ビス （4—フルオロフェニル） —1—プロ パノール （450mg， 1, 71ミリモル） のァセトエトリル （30ml) 溶液に 4 -フノレオロナフタレンカルボン酸 (325mg, 1. 71ミリモル） および 1- ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カノレポジィミ ド .塩酸塩 (49 lmg, 2. 56ミリモル） および 1 -ヒ ドロキシ— 1 H -べンゾトリァゾール (26 lmg, 1. 71ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （ 10 Oni 1 ) で希 釈し、 酢酸ェチル （100m I X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマト' グラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表 題化合物 （57 lmg, 77%) を得た。
mp 233-234°C
IRvmax^cm"1: 1644, 1626, 1601, 1508.
Anal. Calcd for C26H20F3N02: C， 71.72； H, 4.63； N, 3.22
Found: C, 71.58； H， 4.56; N， 3.12.
—雇 R (CDC13) δ： 2.77 (1H, dd, J = 14.4, 11.0 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 14.4, 4.4 Hz), 3.42-3.50 (1H， m), 4.64—4.84 (1H， m)， 5.04-5.12 (1H， ra), 5.84 (1H， d， J = 8.4 Hz), 6.92-7.32 (8H， ra) , 7.40-7.60 (4H, m)， 7.74 (1H， d， J = 8.0 Hz) ' 8.09 (1H, d， J = 8.4 Hz) .
実施例 146
N - ( (I S, 2 S R) 一 2— (4—フルオロフェエル） —1— ( (4—フスレオ口フエ ニル） メチノレ） -2-ヒ ドロキシェチル） シクロへキサンカノレポキサミ ド
(1 RS, 2 R S) 一 2—アミノ— 1, 3-ビス （4—フルオロフェ-ル） _1_プロ パノール （450mg, 1. 71ミ リモル） の酢酸ェチル （1 5m l) 溶液にシク 口へキサンカルボエルクロリ ド （342ml , 2. 56ミリモル） および飽和重曹 水 （ 15 m 1 ) を加えて室温で 3時間攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈 し、 酢酸ェチル （100m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再 結晶させて表題化合物 （553mg, 87 %) を得た。
mp 203- 204°C
IRvmax^cm"1: 1645, 1537, 1512.
Anal. Calcd for C22H25F2N02: C, 70.76； H, 6.75; N, 3.75
Found: C， 70.79; H, 6.80; N, 3.63.
¾ -丽 R (CDC13) 5： 1.02-1.38 (5H, ra), 1.50—1.80 (5H， m)， 1.82—2.04 (1H， m) , 2.63 (1H, dd， J = 14.4, 10.4 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.4, 4.4 Hz), 4.06 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.30-4.46 (1H， m), 4.90-4.96 (1H, m), 5.29 (1H， d， J = 8.4 Hz), 6.90-7.14 (6H, m), 7.30-7. 2 (2H， m).
実施例 147 '
N - ( (I RS, 2 S R) -2- (4 -フルオロフェニル) —1— ( (4-フルオロフ工 ュル） メチル） -2 -ヒ ドロキシェチル） -4-フエ二ノレ酪酸アミ ド
(1 R S, 2 S R) — 2—ァミノ— 1， 3—ビス （4—フノレオロフ -ル） —1—プロ パノール （450mg, 1. 71ミリモル） のァセトニトリノレ （30m l) 溶夜に 4 -フエ-ル- η-酪酸 （28 Omg, 1. 71ミリモル） および 1 -ェチル - 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩 (49 lmg, 2. 56ミリ モル） および 1-ヒ ドロキシ- 1 H-ベンゾトリアゾーノレ （261 mg， 1. 71ミ リモル） を加えて室温で終夜攪抨した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸 ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル）で精製し、酢酸ェチル—へキサンから再結晶させて、表題化合物（5 23 m g , 75%) を得た。 mp 147-148°C
IRvmax^cm"1: 1645, 1609, 1549.
Anal. Calcd for C25H25F2N02: C, 73.33; H, 6.15； N， 3.42
Found: C, 73.34； H, 6.09; N, 3.35.
'H-NMR (CDC13) δ： 1.70 - 1.90 (2H， m), 2.00-2.12 (2H， m), 2.44-2.58 (2H, m)， 2.62 (1H， dd, J = 14.4, 10.4 Hz), 2.80 (IH, dd, J = 14.4, 4.4 Hz)， 3.74 (1H， s)， 4.32-4.48 (IH, m), 4.90-4.98 (IH, ra), 5.32 (1H， d, J = 7.6 Hz) , 6.84-7.16 (8H, m), 7.20-7.42 (5H， m).
実施例 148
N- ( (IRS, 2 SR) - 2 - （4-フルオロフェニル） -2 ヒ ドロキシー 1— ( (4 - (メチゾレオキシ) フエ二ノレ） メチノレ） ェチノレ） -1-ナフタレンカノレボキサミ ド 1) 3- (4-フノレオロフェニル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル（20 g, 95. 1ミリモノレ） と 4—メ トキシベンジノレクロリ ド（1 1. 6m l， 85. 6ミ リモノレ） 、 炭酸カリウム （26. 3 g， 0. 19モル） 、 ァセトュトリル （30 Oml ) の混 合液を 60でで 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 水 （300m l) を加えて 酢酸ェチル (30 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧留去じた。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 10 : 1— 5 : 1) で精製し、 3- ('4-フルオロフユエル） - 3 _ォキソ - .2- (4-メ トキシベンジノレ) プロピオン酸ェチル (26. 6 g， 85 %) を油状物として得た。
IRvmaxNeatcm-1: 1734， 1686， 1597, 1514, 1250, 1179, 1159， 1034， 849, 824. ¾—匪 R (CDC13) δ 1.13 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.26 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.76 (3H, s)， 4.10 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.53 (21.1, t， J = 7.2 Hz) , 6.79 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 6.95-7.20 (3H， m) , 7.90-8.10 (2H, m) .
2 ) 塩化亜鉛 （21. 2 g, 0.. 156モル） のジェチルエーテル （200m l) 溶液に、 水素化ほう素ナトリウム （13. l g, 0. 3 1モル） を加えて室温で 2 時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾液に 3- (4-フルオロフェニル） - 3-ォキソ- 2- (4-メ トキシベンジル） プロピオン酸ェチル （25. 7 g, 77. 8ミリモル） のジェチルエーテル (50ml) 溶液を加えて室温で 1時間撹拌した。 氷冷下、 反 応液に 1規定塩酸を加えて反応を停止し、水 （ 200 m 1 ) と酢酸ェチル （200 m l) を加えて抽出した。 抽出液を水と飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 10 ： 1— 3 ： 1) で精製して、 （2RS, 3RS) - 3- (4 -フルオロフェエル：) -3 -ヒドロキシ- 2- (4-メ トキシベンジノレ) プロピオン酸ェ チル （23. 3 g, 90%) を無色油状物として得た。
IRvmax^cm"1: 1726, 1607, 1512， 1248, 1223, 1179, 1034， 839.
^-NMR (CDC13) δ： 0.95 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 2.85—3.00 (3H, m), 3.76 (3H， s, OMe), 3.89 (2H, q， J = 7.2 Hz), 4.95-5.07 (1H, m), 6.70-6.88 (2H, ra), 6.93-7.12 (4H， m), 7.30-7.47 (2H, m).
3) (2 R S, 3 R S) —3_ (4—フノレオロフェニノレ） — 3—ヒドロキシ— 2— (4 - メ トキシベンジル） プロピオン酸ェチル （22. 8 g, 68. 6ミリモル） のメタ ノール （100ml) 溶液に、 2規定水素化ナトリウム水溶液 (69ml , 0. 1 37モノレ） を加えて室温で 4時間撹拌した。 反応液を 6規定塩酸で酸性とした後、 水 （30 Om 1 ) を加え、 酢酸ェチル （200ml X 2) で抽出した。 抽出液を水 洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、.減圧留去し、.残留物をへキサンとジェチル エーテルの混合液から結晶化させて、 （2RS， 3RS) -3- (4-フルオロフェ ニル） -3-ヒドロキシ- 2- (4 -メトキシベンジル） プロピオン酸 （14. 8 g,
71 %) を得た。
mp 96 - 98。C
IRvmax^cm-1: 1690, 1611, 1514, 1254, 1235, 1036, 837.
元素分析値 C17H17F04として、
計算値： C, 67.10; H, 5.63
実測値： C, 67.11; H, 5.65.
一 NMR (DMS0-d6) δ ： 2.70-2.90 (2Η, m), 2.95-3.10 (1H， m), 3.70 (3H， s),
4.60-4.75 (1H， ra), 5.60-5.75 (1H, m), 6.79 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.00-7.20
(4H， m), 7.30-7.45 (2H， ra), 11.80-11.95 (1H， br， OH).
4) (2RS， 3 R S) —3— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2— (4 - メ トキシベンジル） プロピオン酸 （13. 7 g, 45. 0ミリモル） のテトラヒド 口フラン （15 Om 1 ) 溶液に、 ジフエュルホスホリルアジド （12. 6ml , 5
8. 5ミリモル） とトリェチルァミン（8. 78m l , 63. 0ミリモル） を加え、
30分間撹拌した。 さらに 4時間加熱還流した後、 放冷し、 水 （200m l) を加 えて酢酸ェチル （200m l) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸と飽和重曹水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル =4 ： 1-2 ： 1) で精製して、 (4 R S, 5 S R) -5- (4-フル才ロフエニル) -4- ( (4- (メチルォキシ) フ ェニル） メチル） -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン （1 3. O g， 96%) を結晶 として得た。
m 125- 126。C
IR max^cra"1: 1738， 1613, 1514, 1248, 1107， 1036， 845, 824.
元素分析値 C17H16FN03■ 1/4¾0として、
計算値： C, 66.77; H, 5.44； N, 4.58
実測ィ直： C, 66.57; H, 5.31; N, 4.49.
'H-NMR (CDC13) δ： 2.10-2.30 (3Η, m), 3.78 (3H， s), 4.10-4.30 (1H, m), 4.94
(1H， brs), 5.78 (1H， d, J = 7.6 Hz), 6.78-6.90 (2H， m)， 6.90-7.00 (2H, m),
7.07 - 7.20' (2H, ra), 7.30-7.45 (2H, ra).
5) (4 R S, 5 S R) -5- (4 -フルオロフェニル) -4- ( (4- (メチルォキ シ） フエニル) メチノレ） -1， 3 -ォキサゾリジン- 2-オン (1 2. 8 g, 42. 5 ミリモル） のェタノール （200m l) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 ( 2
6. 6m l , 210ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 (200ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 200 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェ チル一へキサンから再結晶させて、 （1 RS, 2 SR) - 2-ァミノ- 1_ (4-フル オロフェニル) -3- (4- (メチノレオキシ) フエニル） —1-プロパノール (10.
08 g， 86%) を得た。
mp 78-79°C
IRvmax^cnf1: 1611, 1603, 1584, 1512.
Anal. Calcd for C16H18FN02: C， 69.80; H， 6.59； N， 5.09 Found: C, 69.69; H, 6.65; N, 5.00.
'H-NMR (CDC13) δ : 2.27 (1H, dd, J = 13.8， 10.4 Hz) , 2.72 (1H， dd, J = 13.8, 3.2 Hz), 3.16-3.28 (1H, m), 3.78 (3H, s)， 4.65 (1H， d, J = 4.6 Hz) , 6.78-6.86 (2H, m), 7.00-7.12 (4H， m)， 7.32-7.72 (2H, m).
6) (I RS, 2 SR) —2—アミノー 1- (4—フルオロフェ-ノレ） — 3— (4— (メ チルォキシ） フエエル） -1-プロパノール (45 Omg, 1. 64ミリモル） の酢 酸ェチル (15m l) 溶液に 1—ナフトイノレクロリ ド （369ml， 2. 45ミリモ ル） および飽和重曹水 （15m l) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （1 O Om l) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチル 一へキサンから再結晶させて表題化合物 （622m g， 89%) を得た。
mp 198- 199°C
IR max^cm"1: 1640， 1611, 1541, 1510.
Anal. Calcd for C27H24FN03: C, 75.51; H， 5.63； N， 3.26
Found: C, 75.25; H, 5.88； N， 3.18.
一 NMR (CDC13) δ : 2.69 (1H, dd, J = 14.2, 10.6 Hz), 3.01 (1H， dd, J = 14.2, 4.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.93 (1H， d， J = 4.0 Hz) 4.70-4.88 (1H, m)， 5.02-5.10 (1H， m)， 5.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-7.20 (4H, m), 7.20-7.52 (6H, m)， 7.73 (1H， d, J = 8.0 Hz)， 7.80-7.92 (2H, m).
実施例 149
4-フルォロ— N- ( (I RS, 2 S R) _2— (4_フルオロフェニル） -2 ヒ ドロキ シ -1- ( (4- (メチルォキシ） フエニル) メチル） ェチル) -1-ナフタレンカル ボキサミ ド
(1 RS, 2 SR) — 2—ァミノ 1— (4—フノレオ口フエ-ノレ） - 3- (4— (メチル 才キシ) フエニル） -1-プロパノール （45 Omg, 1. 64ミ リモル) のァセト 二トリル （3 Om 1 )溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 (31 lmg, 1. 64ミリモル) および 1 -ェチル- 3 - (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド '塩酸塩 （47 Omg, 2. 43ミ リモル） および 1-ヒ ドロキシ- 1H -ベンゾ トリァゾール （250m g， 1. 64ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反 応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製 し、 酢酸ェチル一へキサンから再結晶させて、 表題化合物 （558mg， 76 %) を得た。
mp 210-211°C
IR maxKBrcm_1: 1640, 1624, 1599, 1539， 1512.
： Anal. Calcd for C27H23F2N03: C, 72.47； H, 5.18; N, 3.13
Found: C， 72.39; H, 5.08; N， 3.01.
¾一雇 R (CDC13) 8： 2.70 (1H， dd, J = 14.4, 10.8 Hz), 3.00 (1H, dd， J = 14.4, 4.0 Hz), 3.80 (3H， s)， 3.84 (1H, d， J = 3.6 Hz), 4.66-4.84 (1H， ra), 5.02-5.10 (1H， m), 5.81 (1H， d， J = 7.6 Hz), 6.85 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.92-7.22 (6H, ra), 7.40-7.60 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz) . 実施例 1 50
N - ( (I RS, 2 S R) -2- (4 -フルオロフェニル) — 2—ヒ ドロキシ—1— ( (4 - (メチノレオキシ) フエニル) メチル） ェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1RS, 2 S R) - 2 -ァミノ- 1- (4—フルオロフェニル） —3— (4— (メチル ォキシ） フエ二ル） - 1-プロパノール （45 Omg, .1. 64ミリモル） の齚酸ェ チル ( 1 5m l ) 溶液にシク口へキサンカルボユルクロリ ド （328ml , 2. 4 5ミリモル） および飽和重曹水 （15ml) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢 酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （529mg, 84%) を得た。 mp 193 - 194。C
IRvmax^cm"1: 1647, 1539， 1512.
Anal. Calcd for C23H28FN03: C， 71.66； H， 7.32; N， 3.63
Found: C, 71.57; H, 7.40； N, 3.55.
¾ -雇 R (CDCI3) 5： 1.02-1.40 (5H， ra), 1.54-1.80 (5H， m), 1.88-2.08 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 14.4, 10.2 Hz) , 2.82 (1H， dd, J = 14.4, 5.2 Hz), 3.78 (3H， s), 4.30-4.50 (1H, m), 4.45 (1H， d， J = 4.4 Hz), 4.88-4.92 (1H, m)， 5.24 (1H， d， J = 7.0 Hz) , 6.81 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.98-7.10 (4H， m), 7.28-7.40 (2H， m).
実施例 1 51
N- ( (I RS, 2 S R) —2— (4—フノレオロフェニル） _ 2 ヒ ドロキシ— 1— ( (4 - (メチルォキシ） フエ-ル） メチル） ェチル） -4-フエ-ル酪酸アミド
(1RS, 2 SR) -2—ァミノ- 1_ (4-フルオロフェニル) —3— (4 - (メチノレ 才キシ) フエ二ノレ） -1—プロパノーノレ (45 Omg, 1. 64ミリモル） のァセト 二トリノレ （3 Om 1 ) 溶液に 4-フエ-ル- n-酪酸 （268mg， 1. 64ミ リモ ノレ） および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 (47 Omg, 2. 45ミリモノレ） および 1 -ヒドロキシ- 1 H -べンゾトリァゾー ル（250mg， 1. 64ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を水（ 1 O Oml) で希釈し、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：アセトン =1： 1) で精製し、 酢酸ェチル —へキサンから再結晶させて、 表題化合物 （575mg, 83%) を得た。
mp 130- 131°C
IR maxKBrcm-1: 1645， 1607, 1512. .
Anal. Calcd for C26H28FN03: C, 74.09； H, 6.70; N, 3.32
Found: C, 74.05; H， 6.82； N, 3.24.
^-NMR (CDC13) δ： 1.70-1.90 (2H, m), 2.00—2.12 (2H, m), 2.40-2.62 (3H, m), 2.80 (1H, dd， J = 14.2， 4.4 Hz), 3.72 (3H， s)， 4.05 (1H, d， J = 4.4 Hz), 4.32-4.48 (1H， m)， 4.88-4.98 (1H, m)， 5.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.79 (2H， d， J = 8.6 Hz) , 6.96-7.14 (6H, m), 7.16-7.40 (5H， ra).
実施例 152
N- [ (I RS, 2 SR) -1- (4 -シァノベンジル) - 2 - (4—フルオロフェ -ル） -2 -ヒドロキシェチル] 力ルバミン酸 t e r t_ブチル
1) 2- (4-シァノベンジル） -3- (4-フルオロフェ -ル） -3-ォキソプロピ オン酸ェチル (4 -フルォロベンゾィル） 酢酸ェチル 1 5. 30 g (72. 79ミリモル） の 1, 2-ジメトキシェタン 10 Om 1溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動 パラフィン懸濁物 2. 91 g (72. 8ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹 拌した。 4 -シァノベンジルブロミ ド 14. 3 g (72. 8ミリモル） の 1 , 2 - ジメトキシェタン 50 m 1溶液を室温で加え、室温で 4時間撹拌した。反応液を水 に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて 精製し (へキサンノトルエン = 1 1 - 1/1. 5) 、 ジェチルエーテル—へキサ ンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 20. 60 g 収率 87%
mp 85- 86。C; - NMR (CDC13> 200MHz) δ 1.12 (3H, t， J = 7.2 Hz), 3.38 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.56 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.14 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz),
8.00 (2H， dd, · J = 5.4 Hz, 9.0 Hz)； IR (KBr) 2230, 1730， 1692, 1599, 1508, 1306, 1285, 1236， 1202, 1161， 851 cm"1; Anal. Calcd for C19H16FN03: C, 70.14；
H， 4.96； N, 4.31. Found: C， 70.20; H, 4.84； N, 4.29.
2) (2 R S, 3 R S) _2— (4—シァノベンジル） -3_ (4—フノレオロフェニル） - 3-ヒドロキシプロピオン酸ェチ /レ
塩化亜口、 8. 52 g (62. 5ミリモル） をジェチルエーテル 1 O Oml中で撹 拌しながら水素化ホウ素ナトリウム 4. 73 g (125ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。得られた溶液に、 2- (4-シァ ノベンジル) - 3- (4-フルオロフェニル） - 3-ォキソプロピオン酸ェチル 10. 17 g (31. 26ミリモル） のジェチルエーテル 50m l溶液を室温で加え、 そ のまま 2時間撹拌した。反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホゥ素亜鉛 を分解した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル =3/1— 2Z1) 、 目的物を得た。 無色液体 収量 4. 297 g 収率 42% - NMR (CDC13) 200MHz) δ 0.93 (3H， t， J = 7.1 Hz) , 2.82 (1H, d， J = 2.8 Hz), 2.89—3.08 (3H, m), 3.88 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.03 (1H， dd, J = 2.5 Hz, 5.1 Hz), 7.05 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.37 (2H， dd, J = 5.2 Hz, 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz); IR (neat) 3484, 2230. 1725, 1607, 1508, 1223, 1179, 1159, 1032, 839 cm一1
3) (2 R S, 3 R S) -2- (4—シァノベンジル） -3_ (4-フルオロフヱニル） - 3-ヒ ドロキシプロピオン酸
(2 RS, 3RS) —2— (4—シァノベンジル） —3— (4—フルオロフェニル） ― 3 -ヒ ドロキシプロピオン酸ェチル 4. 145 g (12. 66ミリモル） のメタノ ール 3 Om 1—テトラヒ ドロフラン 2 Om 1溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 25. 3m l (25. 3ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 1 N塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集め た有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をジェチルェ 一テル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 3. 559 g 収率 94%
m 165-168°C; XH-NMR (CDC13 - DMSO-d6， 200MHz) δ 2.89-3.15 (3H, m)，. 5.03 (1H， d， J = 5.0 Hz), 7.03 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7..40 (2H， dd, J = 5.5 Hz, 8.5 Hz), 7.51 (2H, d， J = 8.4 Hz); IR (KBr) 3476, 3152, 2232， 1719, 1678, 1605, 1508， 1406, 1225, 1175, 1157, 845 cm"1; Anal. Calcd for C17H14FN03: C, 68.22； H， 4.71； N， 4.68. Found: C, 67.98； H, 4.83； N, 4.47.
4) (4 R S, 5 S R) -4- (4-シァノベンジル） -5- (4-フルオロフェニル） -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3RS) -2- (4—シァノベンジル） —3— ( 4—フノレオロフェエル） ― 3-ヒ ドロキシプロピオン酸 3. 385 g (11. 31ミリモル） のテトラヒ ドロ フラン 5 Om 1溶液にトリェチルァミン 2. 36ml (17. 0ミリモル） 、 ジフ ェエルホスホリルアジド 3. 42 g (12. 4ミリモル） を加え、 一 B免加熱還流し た。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 3/1— 1Z2) 、 ジェチルエーテ ルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 2. 741 g 収率 82%
m 170-173°C; ¾ -删 R (CDC13， 200腿 z) δ 2.36 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.27 (1H, dt, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz), 5.17 (1H, br s), 5,81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (2H, dd, J - 5.2 Hz, 8.4 Hz), 7.59 (2H， d, J = 8.0 Hz); IR (KBr) 3324, 2240, 1748, 1514, 1225 cm"1; Anal. Calcd for C17H13FN202: C, 68.91; H， 4.42； N, 9.45. Found: C, 68.98; H, 4.43； N, 9.33.
5) (4 R S, 5 SR) —4— (4—シァノベンジル） —5— (4—フノレオロフェエル） 2-ォキソ - 1， 3 -ォキサゾリジン- 3 -カルボン酸 t e r t -プチル
(4 R S, 5 S R) -4- (4—シァノベンジル） -5- (4-フルオロフェ -ル） -
1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン 2. 622 g (8. 849ミリモル） 、 二炭酸ジ- t e r t -プチル 2. 32 g (10. 6ミリモル） 、 4— N, N—ジメチルアミノビ リジン 0. l l g (0. 88ミリモル） のァセトニトリル 30m l溶液を室温で一 B免撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルー へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 3. 243 g 収率 92%
mp 161- 163°C; ¾-腿 (CDC13, ,200MHz) δ 1.51 (9Η, s)， 2.63 (1Η, dd, J = 8.6 Hz, 14.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 14.3 Hz), 4.74-4.85 (1H， m), 5.68 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.80 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.00 (2H， t, J - 8.6 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.6 Hz)， 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 2982, 2228, 1815, 1721, 1514, 1368， 1152, 1069 cm—1; Anal. Calcd for C22H21FN204: C, 66.66; H, 5.34； N， 7.07. Found: C, 66.76； H, 5.37； N， 7.09.
6) N - [ (I RS, 2 SR) -1- (4-シァノベンジル) —2— (4-フルオロフ ェニル) - 2 -ヒドロキシェチノレ] 力ルバミン酸 t e r t -ブチノレ
(4 R S, 5 S R) -4- ( 4 _シァノベンジル) - 5 - (4-フルオロフェ -ル） - 2 -ォキソ - 1 , 3-ォキサゾリジン- 3—カノレポン酸 t e r t—ブチノレ 3.014 g (7. 603ミリモル）のメタノール 20m l—テトラヒドロフラン 10ml溶液に水酸 化ナトリウム 0. 33 g (8. 36ミリモル） のメタノール 20m 1溶液を氷冷下 加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 希塩酸で洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた 残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 2. 366 g 収率 84%
rap 203-204°C； -腿 (CDC13， 200ΜΗζ) δ 1.33 (9Η, s), 2.67-2.98 (3H， m), 4.06 (1H， br s)， 4.63 (1H， br d, J = 8.4 Hz), 4.93 (1H， br s)， 7.07 (2H, t， J = 8.6 Hz), 7.21 (2H， d, J = 8.2 Hz), 7.38 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.6 Hz), 7.54 (2H, d， J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3466, 3366， 2236， 1684, 1508, 1530, 1221, 1171 cm"1; Anal. Calcd for C21H23FN203: C, 68.09; H, 6.26; N， 7.56. Found: C, 68.20； H， 6.18; N， 7.60.
実施例 153
N - [ (I RS, 2 S R) -1- (4-シァノベンジル) - 2- (4 -フルオロフェニル) -2 -ヒ ドロキシェチノレ] -4-フルォロナフタレン -1-力ルポキサミ ド
1) (1 RS, 2 S R).—2—ァミノ 3— (4—シァノフエ二ル） — 1一 （4—フノレオ 口フエ-ノレ） プロパン- 1-オール
N- [ ( 1 R S, 2 SR) -1- (4-シァノベンジル) -2- (4-フルオロフェニ ノレ） —2 ヒ ドロキシェチノレ] カノレバミン酸 t e r t-プチノレ 2. 199 g (5. 9 37ミリモル）、濃塩酸 4 m 1のメタノール 3 Oml—テトラヒ ドロフラン 20m 1溶液を 60°Cで 30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、炭酸カリウムでアル力 リ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。残留物をジェチルエーテル一へキサンより沈殿化して、 目的 物を得た。
白色アモルファス粉末 収量 1. 557 g 収率 97%
¾-NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.44 (1H， dd, J = 10.3 Hz, 13.5 Hz) , 2.88 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 13.9 Hz), 3.28 (1H，. ddd, J = 3.2 Hz, 5.1 Hz, 10.2 Hz), 4.64 (1H, d， J = 5.2 Hz), 7.08 (2H, t， J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 8.8 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3350 - 2750， 2224, 1605, 1507， 1221, 1044, 828 cm—1; Anal. Calcd for C16H15FN20-0.2¾0： C， 70.16; H， 5.67； N, 10.23. Found: C， 70.55; H， 5.84； N, 9.95. 2) N- [ (I RS, 2 S R) -1- (4-シァノベンジノレ) - 2 - (4-フルオロフ ェニル) -2 -ヒ ドロキシェチル] - 4-フルォロナフタレン-].-カルボキサミ ド
(I RS, 2 SR) -2 -アミノ- 3 - (4-シァノフエニル) 一 1一 (4ーフノレオロフ ェニノレ） プロパン— 1—ォーノレ 0. 168 g (0. 622ミ リモノレ） 、 4—フノレオ口- 1-ナフトェ酸 0. 12 g (0. 62ミリモル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾー ル水和物 0. 10 g (0. 62ミリモル） をァセトニトリル 10m 1中で撹拌しな がら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 0. 1 2 g (0. 62ミリモル） を加え、 室温で一 B免撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希 釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲ ルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル一へキサンより 結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 2.1 7 g 収率 79°/。
mp 248-249°C; ¾-麗 R (CDC13 - DMSO- d6, 200MHz) δ 2.93 (1H, dd, J = 11.0 Hz, •14.4 Hz), 3.14 (1H， dd, J = 3.4 Hz, 13.6 Hz), 4.64-4.79 (1H， m), 4.94 (1H, t， J = 4.6 Hz), 5.42 (1H, d， J = 4.2 Hz), 7.02-7.12 (3H, m)， 7.20 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 7.7 Hz), 7.37-7.58 (9H， m)， 7.78 (1H， d, J = 9.4 H), 8.05 (1H， d, J = 7.6 Hz)； IR (KBr) 3476, 3291, 2232, 1642, 1626, 1603， 1537, 1508， 1225, 847 cm"1; Anal. Calcd for C27H20F2N202： C, 73.29； H, 4.56； N, 6.33. Found: C， 73.08; H, 4.43; N, 6.10.
実施例 154 ·
4—フノレオロー N - [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フノレオ口フエ-ノレ） —2—ヒ ドロキ シ- 1 - (4-イソプロピルベンジル) ェチル] ナフタレン- 1 -力ノレボキサミ ド 1 ) 3 - (4-フルオロフェエル） -2- (4-イソプロピルベンジル) -3-ォキソ プロピオン酸ェチノレ
(4-フルォ口べンゾィル） 酢酸ェチル 23. 21 g (1 10. 4ミリモル） の
1， 2-ジメ トキシェタン 150ml溶液に氷冷下 60%水素化ナトリウムの流動 パラフィン懸濁物 4. 42 g (1 10ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌 した。 4-イソプロピルべンジルクロリ ド 18. 6 g (1 10ミリモル） の 1, 2- ジメ トキシェタン 5 Om 1溶液を室温で加え、 70°Cでー晚撹拌した。反応液を水 に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて 精製して （へキサン/酢酸ェチル = 15 1— 9/1) 、 目的物を得た。
黄色液体 収量 21. 01 g 収率 56 %
-匪 R (CDC13， 200MHz) δ 1.12 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.78-2.91 (1H, m), 3.28 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.10 (2H， q, J = 7.1 Hz) , 4.55 (1H， t, J = 7.3 Hz) , 7.06—7.26 (6H, m) , 7.98 (2H, dd, J = 5.7 Hz, 8.7 Hz)； IR (neat) 2961, 1738, 1688， 1599， 1508, 1271, 1235， 1159, 849 cm"1
2) (2 R S, 3 R S) —3— (4—フノレオロフェェル） —3—ヒ ドロキシ— 2— (4— イソプロピルベンジル） プロピオン酸ェチル
塩化亜鉛 8. 41 g (61. 7ミリモル） をジェチルエーテル 100m l中で撹 拌しながら水素化ホウ素ナトリウム 4. 67 g (123ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 3- (4-フノレ オロフェニル） -2- ( 4 -イソプロピルべンジル) -3-ォキソプロピオン酸ェチル 10. 57 g (30. 87ミリモル） のジェチルエーテル 5 Om 1溶液を室温で加 え、 そのまま 2時間撹拌した。反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホウ 素亜鉛を分解した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル =6/1— 3Z1) 、 目的物を得 た。
無色液体 収量 8. 433 g 収率 79 %
- MR (CDC13, 200MHz) δ 0.91 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.71-3.09 (4H, m), 3.80-4.96 (2H， m), 5.00 (1H, s)， 6.94-7.11 (6H， m), 7.37 (2H， dd, J = 5.6 Hz, 8.6 Hz)； IR (neat) 3445, 2961， 1726, 1713, 1510, 1225, 1157, 1032, 837 cm—1
3) (2RS, 3 R S) —3— (4—フノレオロフェニノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2— (4 - イソプロピルベンジル） プロピオン酸
(2 R S, 3RS) -3— (4—フルオロフェニル） —3—ヒ ドロキシ— 2- (4—イソ プロピノレべンジノレ） プロピオン酸ェチル 8. 267 g (24. 00ミ リモノレ） のメ タノール 4 Om 1—テトラヒドロフラン 5 Om 1溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水 溶液 48. Oml (48. 0ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を濃 縮、 水で希釈し、 1N塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をジェチ ルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 6. 275 g 収率 83%
rap 147- 148°C; ¾ - NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ 1.21 (6H， d， J = 7.0 Hz), 2.78-3.09 (4H, m), 5.04 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 6.98-7.12 (6H, m), 7.36 (2H， dd, J = 5.2 Hz, 8.6 Hz); IR (KBr) 3330, 3050 - 2600， 1690， 1518, 1240, 1221, 1196, 849, 839 cm"1; Anal. Calcd for C19H21F03: C， 72.13; H， 6.69. Found: C, 72.03； H， 6.55.
4) (4 R S, 5 SR) - 5- (4—フルオロフェ-ノレ） —4_ (4_イソプロピノレべ ンジル） - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン .
(2 R S, 3 R S) -3- (4-フルオロフェニル） -3—ヒ ドロキシ- 2- (4—イソ プロピルべンジノレ） プロピオン酸 6. 128 g (19. 37ミ リモル） のテトラヒ ドロフラン 8 Ota 1溶液にトリェチルァミン 4. 05m l (29. 1ミリモル） 、 ジフエ-ルホスホリルアジド 5. 86 g (21. 3ミリモル） を加え、 一晚加熱還 流した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 3ノ1 _ 1 1) 、 トルエン一 へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 5. 680 g 収率 94 %
mp 185 - 186°C; ¾ -丽 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 1.22 (6Η, d, J = 7.0 Hz), 2.10-2.30 (2H, m)， 2.80-2.94 (1H, m)， 4.20 (1H， ddd, J = 4.2 Hz, 7.8 Hz, 10.4 Hz), 4.90 (1H, br s)， 5.79 (1H， d, J = 7.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.18 (4H， m), 7.37 (2H, dd, J = 5.2 Hz, 8.8 Hz)； IR (KBr) 3262, 2961， 1738, 1514， 1231, 1009, 855 cm—1; Anal. Calcd for C19H20FN02: C， 72.82； H, 6.43； N, 4.47. Found: C， 72.68； H, 6.30; N, 4.65.
5) (I RS, 2 SR) - 2 -ァミノ _1— (4—フノレオロフェニル） 一 3 - （4—イソ プロピルフエニル） プロパン- 1 -オール
(4RS, 5 SR) -5- (4-フルオロフェニル） -4- (4-イソプロピルべンジ ノレ） - 1, 3-ォキサゾリジン - 2-オン 5. 503 g (1 7. 56ミリモル） と水酸 ィ匕ナトリウム 2. 81 g (70. 2ミリモル） をエタノーノレ 4 Om 1—水 3m 1中 で、 7時間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、 室温で 10分間撹拌した。 生じた 沈殿をろ過して集め、 水で洗浄して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 4. 097 g 収率 81%
mp 74-75°C； 'H-NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ 1.23 (6H, d， J = 6.8 Hz), 2.29 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 13.8 Hz), 2.75 (1H, dd， J = 2.8 Hz, 13.2 Hz), 2.80-2.94 (1H， m)， 3.26 (1H， ddd, J = 3.5 Hz, 4.8 Hz, 10.5 Hz), 4.66 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.03-7.17 (6H, ra), 7.37 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 8.4 Hz); IR (KBr) 3627, 3349, 3281, 3150-2700, 1507， 1219, 1042, 855， 924 cm'1; Anal. Calcd for C18H22FNO-0.2¾0： C, 74.30； H, 7.76； N, 4.81. Found: C， 74.38； H, 7.80; N, 4.65. 6) 4—フゾレオ口— N— [ (I RS, 2 S R) —2— (4 フルォロフエ-ノレ） 2— ヒ ドロキシ- 1- (4-イソプロピルベンジル) ェチル] ナフタレン- 1-カルポキサ ミ ド、
(I RS, 2 SR) —2 -ァミノ— 1一 （ 4-フノレオロフ 二ノレ） _3 - （4—イソプロ ピノレフェエル） プロノ ン—1—ォーノレ 0. 164 g (0. 571ミリモル） 、 4—フ ノレォロ -1-ナフトェ酸 0. l l g (0. 57ミ リモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾト リァゾール水和物 87mg (0. 57ミリモル） をァセトェトリノレ 10m l中で撹 拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 0. l l g (0. 57ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シ リカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキサ ンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 21 1 g 収率 80%
mp 189- 192。C; -画 R (CDC13- DMS0- d6， 200MHz) 6 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.77-3.06 (3H, m)， 4.62-4.76 (1H， ra), 4.95 (1H, t， J = 4.2 Hz) , 5.33 (1H， d, J = 4.0 Hz) , 6.99-7.24 (8H， m), 7.37-7.65 (6H， m), 8.04 (1H， d， J = 8.6 Hz)； IR (KBr) 3299, 2959, 1642, 1626, 1539, 1512, 1227, 835 cm—1; Anal. Calcd for C29H27F2N02: C， 75.80； H, 5.92； N, 3.05. Found: C, 75.67； H, 5.77; N, 2.87. 実施例 155
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニル） —2-ヒ ドロキシ 1_ (4- イソプロピルベンジル） ェチル] -6， 7 -ジヒ ドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプ テン- 1 -カルボキサミド
(1 R S, 2 S R) — 2—ァミノ— 1一 （4 フノレオロフェニノレ） —3— (4—イソプロ ピルフエ二ノレ） プロパン— 1—ォーノレ 0. 21 9 g (0. 762ミ リモル） 、 6， 7 -ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 0. 14 g (0. 7 6ミリモノレ） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. 12 g (0. 76ミ リモル） をァセトニトリノレ 10m l中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3-ジメチル ァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 0. 1 5 g (0. 76ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で 洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、シリ力ゲルを通した後、.溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得 た。
白色粉末 収量 0. 294 g 収率 84%
mp 168- 169。C; ¾ -麗 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 1.23 (6 d, J = 7.0 Hz), 1.95-2.06 (2H, m), 2.14-2.23 (2H， m)， 2.61-2.76 (3H, ra), 2.86 (1H， dd， J = 6.6 Hz, 14.0 Hz) , 2.97 (1H, dd, J = 4.4 Hz, 13.6 Hz) , 4.14 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 4.61—4.74 (1H, m)， 5.02 (1H， t, J = 3.1 Hz), 5.63 (1H， d, J = 7.8 Hz), 5.93 (1H， td, J = 5.7 Hz, 11.3 Hz), 6.24 (1H, d, J = 11.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.00-7.18 (8H, m)， 7.42 (2H， dd, J = 5.4 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3291, 1638, 1534, 1512, 1225, 1038， 826 cm1; Anal. Calcd for C30H32FN02: C， 78.75； H, 7.05； N, 3.06. Found: C， 78.66; H, 6.98; N， 3.06.
実施例 156
N- ( (I RS, 2 S R) -2- (4-フルオロフェニル) _1- ( (3—フルオロー 4— (トリフルォロメチル） フエエル） メチル） -2-ヒ ドロキシェチル） -4-フノレオ口 -1-ナフタレンカルボキサミド 1) 3-フルォロ- 4- (トリフルォロメチル） 安息香酸 （10. 5 g, 50. 7 ミリモノレ） のテトラヒドロフラン （30ml)溶^?夜にボラン 1Mテトラヒドロフラ ン溶液 (63m l , 63ミリモル） を加えて室温で 8時間攪拌した。 反応液に 1規 定塩酸 （100ml) を加え、 酢酸ェチル （ 300 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル） で精製し、 3-フルォロ- 4- (ト リフルォロメチル） ベンジルアルコール （ 10. 3 g, 90%純度， 94%) を得 た。
¾-腿 (CDC13) δ ·· 1.91 (1H， t， J = 5.4 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.16—7.30 (2H, ra), 7.59 (1H, t, J = 7.6 Hz).
2) 3—フノレオ口 4— (トリフノレオロメチノレ） ベンジノレアノレコーノレ （10 g, 5 2ミリモル） のクロ口ホルム （20ml) 溶液に塩化チォエル （18. 5ml , 2 57ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 3-フ ルォ口- 4- (トリフルォロメチル） ベンジルクロリ ド （9. 52 g, 87%) を得 た。
IRvmax^cm"1: 1634, 1589, 1512, 1435. '
¾-NMR (CDC13) δ ·· 4.58 (2Η, s)， 7.20-7.32 (2H, m).， 7.60 (1H, t， J = 7.6 Hz)..
3) 3- (4_フルオロフェニル） -3_ォキソプロピオン酸ェチル （8. 9 g， 4 2. 3ミリモル） の 1 , 2 -ジメ トキシエタン （50m l) 溶液に水素化ナトリウ ム （60%油性， 1. 69 g, 42. 3ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分攪 拌した。 反応液の中に 3_フルォロ- 4- (トリフルォロメチル) ベンジルブ口ミド (9. 0 g, 42. 3ミリモル） の 1， 2-ジメ トキシェタン （50m 1 ) 溶液を' 滴下し、 反応液を室温で 3時間攪拌した。 反応液を水 （200m l) の中に注ぎ、 酢酸ェチル（ 200 m 1 X 2 )で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （トルエン：へキサン =1 ： 1—トルエン） で精製し、 ジイソプロピル エーテル一へキサンから再結晶させて 3- (4-フルオロフェニル） -2- ( (3 -フ ノレォロ- 4- (トリフルォロメチル） フエエル） メチル） -3-ォキソプロピオン酸ェ チル （10. 8 g , 66%) を得た。
mp 56-57°C
IR maxKBrcra_1: 1738, 1688， 1630, 1599, 1508.
Anal. Calcd for C19H1503F5: C， 59.07; H, 3.91
Found: C, 59.10; H, 3.68.
¾-NMR (CDC13) 8 : 1.13 (3H, t， J = 7.2 Hz), 3.37 (2H， d, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.57 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.02-7.20 (4H， m), 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.96—8.10 (2H, ra) .
4) 塩化亜鉛 （7. 06 g, 51. 8ミリモル） のジェチルエーテル （ 10 Om 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （3. 92 g, 103. 5ミリモル） を加えて 室温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (4-フルオロフェ -ル） -2- ( (3-フノレオ口- 4- (トリフルォロメチル) フエニル） メチル) -3-ォキソプロ ピオン酸ェチル （10 g， 25. 9ミリモル） のジェチルエーテル （50m l) 溶 液を加えて室温で 30分攪拌した。氷冷下、反応液に 1規定塩酸を加えてクェンチ し、 更に水 （200ml) を加え、 酢酸ェチル (300m l X 2) で抽出した。 抽 出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ:ムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、 （ 2 R S , 3RS) —3— (4-フルオロフェニル) -2- ( (3—フノレオロー 4— (トリフノレオロメ チノレ） フェニル）メチル） - 3 -ヒ ドロキシプロピオン酸ェチル（10. 0 g， 99%) を無色油状物として得た。
IR max^cm"1: 1715, 1632, 1607, 1584.
Anal. Calcd for C19H1703F5: C， 58.77; H, 4.41
Found: C， 58.54； H， 4.51.
- NMR (CDCI3) δ： 0.95 (3H, t， J = 7.2 Hz), 2.86-3.10 (4H, m), 3.91 (2H， q, J = 7.2 Hz) , 4.98-5.06 (1H， ra), 6.90-7.10 (4H, m)， 7.30-7.50 (3H， m).
5) (2RS， 3 R S) 一 3— (4—フノレオ口フエ-ノレ） —2 - ( (3—フノレオロー 4一 (トリフルォロメチル）フエエル）メチノレ） - 3-ヒ ドロキシプロピオン酸ェチル（9.
9 g， 25. 5ミリモル） のメタノール （4 Om 1 ) 溶液に、 2規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （25. 5m 1， 51. 0ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反 応液を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル （ 200 m 1 X 2) で抽出した。 抽 出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （2RS， 3RS) - 3- (4 -フ ノレオロフェニノレ） -2- ( ( 3—フノレ才ロー 4— (トリ フルォロメチル) フエェノレ） メ チル） -3-ヒドロキシプロピオン酸 （8. 3 g, 90%) を得た。
mp 74-75°C
IRvmax^cm"1: 1713, 1632, 1607， 1586， 1512, 1435.
¾-NMR (CDC13) S： 2.80—3.16 (3H， ra), 5.09 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.88—7.12 (4H, m), 7.30-7.52 (3H, m).
6) (2 R S, 3 RS) - 3 - (4—フルオロフェニル） —2- ( (3—フルオロー 4— (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） - 3 -ヒ ドロキシプロピオン酸 (7. 0 g, 19. 4ミリモル） のテトラヒドロフラン （18 Om 1) 溶液に、 ジフエエル ホスホリルアジド （4. 6m l , 21. 4ミリモル） と トリエチルァミン （4. 1 ml , 29. 2ミリモル） を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （2 O Om l) を加えて酢酸ェチル （200m l X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩 酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留 去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、' 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （4RS， 5 SR) -5- (4 -フ ルォ口フエ二ノレ) -4- ( ( 3-フルォロ- 4- (トリフノレオロメチノレ） フエ-ノレ） メ チル） - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン （5. 26 g, 76 %) を得た。
mp 122-123°C
IRvmaxKB ： 1759, 1632, 1611， 1586, 1514, 1435.
Anal. Calcd for C17H1202F5N: C, 57.15; H, 3.39; N, 3.92
Found: C， 57.18; H, 3.39; N, 3.75.
¾ -画 R (CDCI3) δ 2.35 (2H， d, J = 7.4 Hz), 4.22-4.36 (III, m), 5.44 (1H, s), 5.80 (1H, d， J = 7.8 Hz) , 6.80-6.96 (2H, m)， 7.04-7.20 (2H, m), 7.22-7.42 (2H, m), 7.46-8.00. (1H, m).
7) (4RS, 5 SR) - 5- (4-フルオロフェニル） _4- ( (3-フルォロ- 4- (トリフルォロメチル)フエニル)メチノレ） - 1 , 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン (4. 0 g, 1 1. 2ミリモル） のエタノール （70m l) 溶液に 8規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （7. Om l , 56ミリモル） を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を濃 縮後、 水 （300m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 300 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物 を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 （1 RS, 2 SR) - 2-ァミノ - 1_ (4 -フルオロフェニル） -3 - (3-フノレオ口- 4- (トリフルォロメチル） フエニル） - 1-プロパノール （3. 21 g, 87%) を得た。
mp 86- 87°C
IR maxKB ： 1630， 1590, 1508， 1433, 1331.
Anal. Calcd for C16H14F5N0: C， 58.01； H, 4.26； N, 4.23
Found: C， 58.02; H, 4.29; N， 4.00. .
一 NMR (CDC13) δ ·· 2.44 (1H， dd, J = 13.6, 10.2 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13.6, 2.6 Hz), 3.22-3.36 (1H, m)， 4.64 (1H, d， J = 5.2 Hz) 6.96-7.16 (4H, m)， 7.30-7.42 (2H, ra), 7.44-7.58 (1H, m).
8) (I RS, 2 S R) - 2 -ァミノ 1一 （4-フノレオロフェュノレ） — 3_ (3 -フル ォロ 4— (トリフノレオロメチル） フエュノレ） -1—プロパノーノレ （400mg，. 1. '21ミリモル） のァセトニトリル （3 Om 1 ) 溶液に 4 _フルォロナフタ.レンカル ボン酸 （230mg, 1. 21ミリモル） および 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミ ノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 ( 347 m g , 1. 8 1ミリモル） および 1 -ヒ ドロキシ- 1H -ベンゾトリアゾール （185mg， 1. 21ミリモル） を加え て室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢 酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物（525mg, 86%)を得た。 mp 212-213°C
IRvmax^cm"1: 1640, 1626， 1599, 1514， 1435, 1325.
Anal. Calcd for C27H19F6N02 · 0.1H20: C， 64.19； H, 3.83； N, 2.77
Found: C， 63.97; H， 3.83; N， 2.52.
-刚 R (CDCI3) 6： 2.82-3.16 (3H， ra), 4.70-4.90 (1H， m), 5.12 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00—7.30 (6H， m), 7.40-7.62 (5H, m), 7.72 (1H， d， J = 8.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz).'
実施例 157
N— ( (I RS, 2 SR) -2- (4—フノレオロフェニル） 一 1_ ( (3-プノレオ口— 4— (トリフルォロメチル) フエ二'ノレ） メチノレ） —2—ヒ ドロキシェチノレ） -3 -フエ二ノレ プロパンアミ ド
(1 R S, 2 S R) -2-ァミノ— 1— (4-フルオロフェ-ル） -3— (3—フルォロ 一 4— (トリフノレオロメチル） フエ-ノレ） — 1—プロパノーノレ （40 Omg, 1. 21 ミリモル） の酢酸ェチル（20ml)溶液に 3-フエエルプ口ピオ-ルクロリ ド （2 69ml， 1. 81ミリモル） および飽和重曹水 （20ml) を加えて室温で終夜 攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で 抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去 した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （486mg，. 87 %) を得た。
mp 126- 127°C
IRvmax^cm"1: 1632, 1510, 1435, 1325.
Anal. Calcd for C25H22F5N02: C, 64.79; H, 4.78; N, 3.02
Found: C， 64.61; H, 4.77； N, 2.80.
—丽 R (CDC13) 6： 2.32-2.44 (2H， m)， 2.58—2.80 (2H, m)， 2.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.00 (1H， d， J = 4.2 Hz) , 4.26-4.42 (1H, m)， 4.76-4.84 (1H, m), 5.38 (1H， d, J = 8.4 Hz) , 6.78—6.90 (2H, m), 7.00—7.50 (画， m).
実施例 1 58 ·
4—フノレオ口— N_ ( (IRS, 2 SR) —2— (4—フルオロフェニノレ） —2—ヒ ドロキ シ- 1- ( (4- (フエ-ルォキシ） フエニル) メチル) ェチル） - 1-ナフタレン力 ルポキサミ ド
1) 4- (フエニルォキシ） 安息香酸 （10. 4 g, 48. 7ミリモル） のテト ラヒ ドロフラン（3 Om 1 )溶液にボラン 1Mテトラヒ ドロフラン溶液（63ml , 63ミリモル）を室温で加え、終夜攪拌した。反応液に 1 N塩酸を加えタエンチし、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 へキサンより再結晶させて、 （4- (フエ- ルォキシ） フエ-ル） メタノール （8. 51 g, 87%) を得た。
mp 48 - 49。C
IR max^cm"1： 1590, 1507, 1489, 1240.
Anal. Calcd for C13H1202: C， 77.98; H, 6.04
Found: C， 77.94； H, 5.74.
¾一 NMR (CDC13) 8： 1.67 (1H, brs), 4.67 (2H, d， J = 4.0 Hz), 6.96—7.18 (5H, m), 7.22-7.40 (4H, m).
2) (4— (フエニノレオキシ） フエ二ノレ） メタノーノレ (8 g , 40. 0ミ リモノレ） のクロ口ホルム （2 Om 1 ) 溶液に塩ィ匕チォ-ノレ （36m 1 , 500ミリモル） を 加え、 終夜加熱還流した。 反応液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラ.ムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 1_ (クロロメチル） -4- (フエエルォキシ） ベンゼン （8. l g， 93%) を得た。
IRvmax^cm"1: 1590, 1507, 1489, 1240.
¾- MR (CDC13) δ： 3.93 (IH, brs), 4.57 (2H, s), 6.80-7.40 (9H, m).
3) 3- (4-フルオロフェ -ル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （6. 49 g , 30. 9ミリモル) の 1， 2 -ジメトキシエタン (50m l) 溶液に水素化ナトリ ゥム （ 60 %油性， 1. 23 g, 30. 9ミ リモル） を氷冷下加え、 室温で 30分 攪拌した。反応液の中に 1- (クロロメチル） -4 -(フエニルォキシ）ベンゼン（8. l g， 37. 0ミリモル） の 1， .2-ジメ トキシェタン （5 Om 1 )溶液を滴下し、 反応液を終夜加熱還流した。反応液を水（200m l)の中に注ぎ、酢酸ェチル（ 2 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (トルエン：へキサン = 1 ： 1一トルエン） で精製し、 3- (4-フルオロフェエル） - 3-ォキソ - 2 - ( (4- (フエニルォキシ) フエニル) メチル) プロピオン酸ェチ ル （ 7. 76 g , c r u d e, 64%) を得た。
¾一蘭 R (CDC13) δ： 1.14 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 3.30 (2H, d， J = 7.6 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.56 (1H， t, J = 7.6 Hz), 6.80-7.40 (11H, ra), 7.90—8.08 (2H， m).
4) 塩化亜鉛 （5. 39 g, 39. 6ミリモル） のジェチノレエーテル （10 Om 1) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （3. O O g, 79. 1ミリモル） を加えて室 温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (4-フルオロフェエル） - 3- ォキソ -2- ( (4- (フエ-ノレォキシ） フエニル） メチノレ） プロピオン酸ェチル (7. 76 g, 19. 8ミリモル） のジェチルエーテル （50m l) 溶液を加えて室温で 30分攪拌した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩酸を加えてタエンチし、 更に水 （20 0m l ) を加え、 酢酸ェチル (300m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 : 1— 1 : 1) で精製 し、 （2RS， 3RS) - 3_ (4—フスレオ口フエ二ノレ） —3—ヒ ドロキシ— 2— ( (4— (フエ レオキシ） フエ-ル） メチル） プロピオン酸ェチル （6. .66 g, 85%) を無色油状物と.して得た。
IRvmax^cm"1: 1726， 1590, 1507, 1489.
—麵 R (CDC13) δ ·· 0.97 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 2.90—3.00 (4H, m) , 3.91 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.00 (1H， brs), 6.82-7.20 (9H, m)， 7.24-7.42 (4H, m) .
5) (2 R S, 3 R S) —3— (4—フノレオ口フエ-ル） 一 3—ヒ ドロキシ— 2— ( (4 - (フエニルォキシ) フエエル) メチル） プロピオン酸ェチル (6.· 6 g， 16. . 7ミリモル） のメタノール（ 30 m 1 )溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（ 1 6. 7ml, 33. 4ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩 酸で酸性とした後、 酢酸ェチル ( 200 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を水および 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製し （2 RS, 3 R S) 一 3- (4-フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ— 2— ( (4- (フエ二 ルォキシ） フエ-ル） メチノレ） プロピオン酸 （5. 8 g, 95%) を得た。
IRvmax^cm"1: 1713, 1590.
Anal. Calcd for C22H19F04: C, 72.12； H， 5.23
Found: C， 72.20； H， 5.23.
-麗 R (CDC13) δ : 2.90—3.08 (3H, m), 3.92 (1H, s)， 5.05 (1H, d， J = 4.4 Hz), 6.80-7.20 (9H， m), 7.30-7.44 (4H, ra).
6) (2RS， 3RS) —3- (4—フノレオロフェニノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2— ( (4 - （フエエルォキシ） フエニル） メチノレ） プロピオン酸 （5. 5 g， 1 5. 0ミリ モル） のテトラヒ ドロフラン （150m l) 溶液に、 ジフエ-ルホスホリルアジド (3. 56m l , 16. 5ミリモル） と トリェチルァミン （3. 15m l , 22. 5ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （ 200 m 1 ) を 加えて酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1一 1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶させて、 （4RS, 5 SR) - 5 - (4—フルオロフェニル） -4- ( (4- (フエエルォキシ) フエニル) メチノレ） - 1， 3 -ォキサゾリジン- 2-オン (3. 74 g, 69 %) を得た。
rap 144-145°C
IRvmax^cm"1: 1755， 1590， 1505.
¾ - NMR (CDC13) δ： 2.16-2.30 (2Η, m)， 4.16—4.30 (1H, m)， 5.14 (1H， s)， 5.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80-7.42 (13H, m).
7) (4 R S, 5 S R) - 5- (4-フルオロフヱニル） —4— ( (4- (フエニルォ キシ) フエ二ノレ） メチル） - 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン （2. 5 g， 6. 88 ミリモル） のエタノール （20m l) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 4. 30m l , 34. 4ミリモル） を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 (100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、 （ 1 R S， 2 S R)
-2 -ァミノ- 1- (4-フルオロフェニル） -3 - (4- (フエ-ルォキシ） フエニル)
- 1-プロパノール （2. 2 g, 95%) を得た。
IR max^cm"1: 1590， 1507, 1489, 1238.
¾ -腿 R (CDC13) δ： 2.00-2.40 (2Η, m)， 3.93 (1H, s), 5.11 (1H， d, J = 7.4 Hz) ,
6.80-7.40 (13H， m).
8) (I RS, 2 S R) — 2-ァミノ— 1— (4-フノレオロフェェノレ） —3— (4— (フ ェニルォキシ） フエ二ル） - 1-プロパノール （353mg， 1. 05ミリモル） の ァセトニトリル （20m l ) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 （200m g， 1. 05ミリモル） および 1-ェチル -3- ( 3 -ジメチルァミノプロピル) カル ポジイミド■塩酸塩 （302mg, 1. 58ミリモノレ） および 1-ヒドロキシ- 1 H -ベンゾトリァゾール （161mg， 1. 05ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌 した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出 した。抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1- 1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （166mg， 31%) を得た。 mp 104-105°C
IRvmax^cra"1: 1644, 1626, 1601， 1590， 1507， 1489.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.75 (1Η, dd， J = 14.4, 11.0 Hz), 3.06 (1H， dd, J = 14.4， 4.0 Hz) , 3.64-3.70 (1H, m) , 4.70-4.88 (1H， m)， 5.04—5.12 (1H， m), 5.90 (1H， d， J = 8.4 Hz) , 6.90-7.60 (17H， ra)， 7.78-7.86 (1H， ra), 8.09 (1H， d, J = 7.8 Hz) .
実施例 159
N- (I RS, 2 SR) — (2— (4—フルオロフヱ二ノレ） —2 ヒドロキシ— 1_ ( (4
- (フエ-/レオキシ） フエ二 メチル） ェチ Λ^) -3-フエ二 7レプロパンアミド (1 RS， 2 S R) — 2—ァミノ— 1— (4ーフノレオロフヱ-ノレ） —3— (4— (フエ二 ルォキシ） フエェノレ） -1-プロパノール （550mg, 1. 63ミリモル） の酢酸 ェチル （2 Om 1 ) 溶液に 3-フエ-ルプロピオニルクロリ ド （36 Oral , 2. 4 5ミリモル） および飽和重曹水 （20ml) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （100m l ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1—1 ： 1) で 精製し、酢酸ェチル—へキサンから再結晶させて表題化合物（152mg, 20%) を得た。
mp 108-110°C
IRvmax^cm"1: 1644, 1605, 1507, 1489. ¾- NMR (CDC13) δ : 2.24-2.40 (2H, m)， 2.40-3.00 (5H, ra), 4.30-4.44 (1H, m)， 4.76-4.84 (1H, m)， 5.69 (1H, d， J = 8.0 Hz), 6.80-7.36 (丽， m).
実施例 160
4ーフノレオ口— N— ( (I RS, 2 S R) -2- (4-フルォロフエ-ノレ） —2 ヒ ドロキ シ- 1 - ( (3- (フエニルォキシ) フエエル) メチル) ェチル) - 1-ナフタレン力 ルポキサミド
1 ) (3- (フエニルォキシ） フエエル) メタノール ( 10 g , 49. 4ミリモ ル） のクロ口ホルム （20ml)溶液に塩化チォュル （36m 1.， 500ミリモル） を加え、 終夜加熱還流した。 反応液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 1_ (クロロメチル） -3- (フエ-ルォキシ） ベンゼン （10. 7 g, 98%) を得た。
IRvmax^cm-1: 1584， 1487， 1445.
¾— NMR (CDC13) δ.： 4.53 (2Η, s) , 6.80-7.40 (9H, m) .
2) 3- (4_フルオロフェニル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （7.. 2 g, 3 4. 3ミリモル） の 1 , 2 -ジメ トキシエタン (50m l) 溶液に水素化ナトリウ ム （60%油性， 1. 37 g, 34. 3ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分攪 拌した。 反応液の中に 1- (クロロメチル） - 3 - (フエュルォキシ） ベンゼン (9. O g, 41. 6ミリモル） の 1， 2 -ジメ トキシェタン （5 Om 1 ) 溶液を滴下し、 反応液を終夜加熱還流した。反応液を水（20 Om l ) の中に注ぎ、酢酸ェチル（2 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (トルエン：へキサン = 1 ： 1—トルエン） で精製し、 3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソ -2- ( (3- (フエニルォキシ） フエニル) メチル） プロピオン酸ェチ ノレ （ 10. 2 g， c r u d e, 76%) を得た。
XH-NMR (CDC13) δ 1.12 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 3.29 (2H， d, J = 7.2 Hz)， 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz)， 4.55 (1H， t, J = 7.2 Hz), 6.70-7.40 (llH, m), 7.90-8.04 (2H, m).
3 ) 塩化亜鉛 (7. 08 g, 51. 9ミリモル） のジェチルエーテル （100m 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （3. 93 g, 103. 9ミリモル） を加えて 室温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (4-フルオロフェ -ル） - 3- ォキソ -2- ( (3- (フエニルォキシ） フエニル) メチル） プロピオン酸ェチル (1 0. 2 g , 26. 0ミリモル） のジェチルエーテル （5 Om 1 ) 溶液を加えて室温 で 30分攪拌した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩酸を加えてタエンチし、 更に水 （2 ◦ Om 1 ) を加え、 酢酸ェチル （300m l X 2) で抽出した。 抽出液を水および 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 （2RS， 3RS) -
3 - (4—フノレオロフェニル） -3 ヒ ドロキシ -2- ( (3— (フエニルォキシ) フエ ニル） メチル） プロピオン酸ェチル （5. 26 g, 51%) を無色油状物として得 た。
IRvmax^cm"1: 1728, 1715, 1582, 1487.
-雇 R (CDC13) δ： 0.96 (3H， t, J = 7.2 Hz) , 2.82-3.04 (4H, m)， 3.89 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.00 (1H， brs) , 6.78-7. 0 (13H, m).
4) (2 R S, 3 R S) —3_ (4—フルオロフェニル） -3-ヒドロキシー 2— ( (3 - (フユエルォキシ) フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル (5. 26 g , 13. 3ミリモル） のメタノール（40 m 1 )溶液に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液（ 1 3. 4m l， 26. 8ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩 酸で酸 I1生とした後、 酢酸ェチノレ (200m l X 2). で抽出した。 抽出液を水および 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し （2 R S, 3 R S) -3- (4—フルオロフェニル） —3 ヒドロキシー 2_ ( (3 - （フエ二 ルォキシ） フエニル) メチル） プロピオン酸 (2. 31 g, 47 %) を得た。 IRvmax^cm"1： 1713， 1584, 1510， 1487.
一 NMR (CDC13) 8： 2.84-3.06 (4Η, ra), 5.04 (1H, d， J = 4.4 Hz) , 6.76-7.40 (13H, m).
5) (2 R S, 3 RS) —3— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 3 ヒ ドロキシー 2— ( (3 - (フエ-ルォキシ） フエ-ル） メチル） プロピオン酸 （2. 2 g, 6. 00ミリ モル）のテトラヒドロフラン（6 Om 1 )溶液に、ジフエエルホスホリルアジド（1.
42m l , 6. 60ミリモル） とトリェチルァミン （1. 26m l， 9. 00ミリ モル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （200ml) を加えて 酢酸ェチノレ (200m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1一 1 ： 1) で 精製し、 （4RS， 5 SR) —5— (4—フルオロフェニル） -4— ( (3- (フエニル ォキシ） フエニル） メチノレ） - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン（1. 69 g, 77 %) を得た。
IRvmaxKBrcm— 1759, 1608， 1584.
¾-雇 R (CDC13) δ 2.10-2.32 (2Η, m), 4.16-4.30 (1H， m)， 5.13 (111, s)， 5.77 (1H， d, J = 7.8 Hz), 6.60-7.40 (13H， m).
6) (4RS, 5 SR) -5- (4-フルオロフェ -ル） - 4 - ( (3- (フエ-ノレォ キシ) フエニル） メチル) -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン (877mg , 2. 4 1ミリモル）のエタノール（ 10 m 1 )溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 ( 1.
51ml , 12， 1ミリモル） を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 (100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、 （ 1 R S， 2 S R)
— 2—ァミノ— 1_ (4—フルオロフェ-ノレ） —3— (3— (フエニルォキシ） フエ-ル） - 1—プロパノール （ 83.1 m g， 100%) を得た。
IR raaxKBrcm_1: 1582, 1507， 1487, 1445.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.31 (1Η, dd， J = 13.6, 10.2 Hz), 2.75 (1H, dd， J = 13.6,
3.0 Hz), 3.18-3.36 (1H， m)， 4.65 (1H, d, J = 4.6 Hz)， 6.78-7.40 (13H, m) .
7) (I RS, 2 S R) — 2—ァミノ— 1— (4—フルオロフェニル） —3- (3— (フ ェニノレオキシ) フエニル) 一 1—プロパノーノレ (30 Omg, 0. 89ミリモノレ) の ァセトニトリル （20ml) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 （169m g， 0. 89ミリモル） および 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピノレ） 力ノレ ボジイミド '塩酸塩 （256mg, 1. 33ミリモル） および 1-ヒドロキシ -1H -ベンゾトリァゾール （136mg, 0. 89ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌 した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出 した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1- 1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （I 48mg, 33%) を得た。 mp 120-121°C
IR v maxKBrcm_1： 1642, 1626， 1601, 1584.
Anal. Calcd for C32H25F2N03: C, 75.43； H, 4.95; N, 2.75
Found: C, 75.33； H, 5.05； N, 2.54.
¾-NMR (CDC13) δ : 2.73 (1H, dd, J = 14.4, 10.6 Hz), 3.02 (1H, dd， J = 14.4, 4.0 Hz), 3.60-3.64 (1H， m)， 4.66-4.82 (1H, m), 5.04-5.12 (1H, m), 5.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.80-7.36 (13H, m), 7.38-7.62 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H， d, J = 7.8 Hz) .
実施例 161
N - （1 R S, 2 SR) - (2- (4—フルオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ— 1— ( (3 - (フエニルォキシ） フエニル) メチル） ェチル） -3-フエニルプロパンァミ ド (1 R S, 2 SR) —2—ァミノ— 1— (4-フルオロフェエル） — 3— (3- (フエ二 ルォキシ） フエニル） -1-プロパノール （550mg, 1. 63ミリモル） の酢酸 ェチル （2 Om 1 ) 溶液に 3-フエニルプロピオ-ルクロリ ド （36 Om.l , 2. 4 5ミリモル） および飽和重曹水 （20m l) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om l X 2) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1一 1 ： 1) で 精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題ィ匕合物（422mg， 55%) を得た。
mp 91- 93°C
IRvmax^cm"1: 1645, 1584, 1510, 1487, 1447.
¾ -醒 R (CDCI3) δ： 2.22-2.90 (6Η, m), 4.22-4.42 (1Η, m), 4.81 (1H, s), 5.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.62-7.40 (濯, ra).
実施例 162
1， 1 -ジメチルェチル （1 R S， 2 SR) —2- (4-フルオロフェ-ル） —2-ヒ ド 口キシ- 1 - ( (5- (トリフルォロメチル) -2 -フラエル) メチル) ェチルカルバ メート
1) トリフルォロアセト酢酸ェチル （75 g, 407ミリモル） の 1， 2-ジメ トキシェタン （200ml ) 溶液に水素化ナトリウム （60%油' 14， 16. 3 g, 407ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液の中にクロロアセ トン （43. 3 g, 469ミリモノレ） の 1, 2-ジメ トキシェタン (50m l ) 溶 液を滴下し、 さらにヨウ化カリウム （800mg, 4. 8ミリモル） を加え、 反応 液を終夜加熱還流した。 反応液を水 （500ml) の中に注ぎ、 ジェチルエーテル (50 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を減圧下蒸留し、 4_ォキソ -2- (2， 2, 2-トリフルォロアセチル） 吉草酸ェチル （40. 5 g, 41%) を得た。 IRvmax^cm"1: 1742, 1723.
¾-NMR (CDC13) δ ·· 1.28 (3H， t， J = 7.0 Hz), 2.22 (3H， s), 3.26 (2H， d, J = 7.0 Hz)， 4.10-4.50 (3H, m) .
bp 110- 125°C/0. ImmHg
2) 4_ォキソ - 2- (2， 2， 2_トリフルォロアセチル）吉草酸ェチル（40 g， 167ミ リモル） のトルエン （250ml)溶液に： -トルエンスノレホン酸（3 g, 16ミリモル）を加え、ディーンスターク装置で水を除きながら終夜加熱還流した。 反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =10 ： 1) で精製し 5 -メチル -2 - (トリフルォロメチル） -3-フランカ ルボン酸ェチル （25. 8 g, 70 %) を得た。
' IRv隠153 rcm一1: 1732, 1574.
- NMR (CDC13) δ 1.35 (3H， t, J = 7.4 Hz)， 2.35 (3H， s) , 4.32 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 4.62 (1H， s) .
3) 5-メチル -2_ (トリフノレオロメチノレ） - 3-フランカノレポン酸ェチノレ （25 g， 1 13ミリモル） のエタノール （200m l) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム 水溶液 （61. 9ml， 123. 8ミリモル） を加え、 45分間加熱還流した。 反 応液を濃縮後、水 （150m l) で希釈し、 さらに 6規定塩酸を p Hが約 5になる まで徐々に加えた。 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄して 5-メチノレ- 2- (トリフ ルォロメチル） -3-フランカルボン酸 （20. 5 g， 94%) を得た。
IRvmaxKBrcm_1: 1711, 1574.
m 118 - 119°C
¾一 NMR (CDC13) δ： 2.38 (3Η, s)， 6.52 (1H, s).
4) 5 -メチノレ- 2- (トリフルォロメチル） -3-フランカルボン酸 （20 g， 1 03ミリモル） のキノリン （36ml) 溶液に硫酸銅 ( I ) (1 g , 6. 3ミリモ ル） を加え、窒素をバプリングしながら 230 °Cのオイルバスに気体が発生しなく なるまで浸けた。 発生した気体を集め、 さらに再蒸留して 2-メチル- 5 _ (トリフ ルォロメチル） フラン （8. 34 g, 54%) を得た。
¾一 NMR (CDC13) δ： 2.34 (3H， s)， 6.05 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.2 Hz).
bp 80-85°C/760mmHg (Lit.81- 82。C, J. Hetrocyclic Chem. , 5, 95 (1968))
5) 2-メチノレ- 5- (トリフルォロメチノレ） フラン （4 g, 26. 6ミ リモノレ） のクロロホノレム （6 Om 1 ) 溶液に N-ブロモスクシンイミド （5. 2 g, 29, 3ミリモル） および 2, 2'-ァゾビス (イソプチロニトリル） (22 Omg, 1.
33ミリモル） を加えた。 反応液を 15分間加熱還流し、 反応液を冷却後、 水 （2
0.ひ m l) の中に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、 2 - (プロモメチル ),-5- (ト リフルォロメチル) フラン （4. 79 g, 78 %) を得た。
IR V ma ^^m"1： 1738, 1688， 1599, 1559.
¾- MR (CDC13) δ 4.46 (2Η, s)， 6.45 (1H, d， J = 3.8 Hz), 6.75 (1H, d, J =
3.8 Hz) .
6) 3_ (4-フルオロフェニル） _3-ォキソプロピオン酸ェチル （5. O g, 2 4ミリモル） の 1, 2 -ジメトキシェタン (40m l)溶液に水素化ナトリゥム (6 0 %油性， 576mg, 24ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 1時間攪拌した。 反 応液の中に 2- (ブロモメチル) -5- (トリフルォロメチル) フラン (6 g, 26 ミリモル） の 1， 2 -ジメトキシェタン （50m l) 溶液を滴下し、 反応液を室温 で終夜攪拌した。 反応液を水 （200m l) の中に注ぎ、 飽和重曹水を加え、 酢酸 ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し 3_ (4-フルオロフェエル） -3 -ォキソ -2- ( (5- (トリフノレオロメチノレ) -2-フラニル） メチル） プロピオ ン酸ェチル （4. 5 g， 52%) を得た。
IRvmax^cm"1: 1738， 1688, 1599， 1559.
¾-NMR (CDC13) δ： 1.16 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.14-3.50 (2H, m), 4.14 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.73 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.15 (1H， d, J = 4.0 Hz), 6.60—6.66 (1H, m), 7.08—7.30 (3H， m), 7.98-8.10 (2H, m).
7) 塩化亜鉛（3. 35 g, 24. 6ミリモル） のジェチルエーテル（7 Om 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （1. 86 g， 49. 1ミリモル） を加えて室温で
30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (4-フルオロフェエル） - 3-ォキソ
-2- ( (5- (トリフルォロメチル) -2-フラニル） メチル） プロピオン酸ェチル (4. 40 g, 12. 3ミリモル） のジェチルエーテル （30m l) 溶液を加えて 室温で 2時間攪拌した。 氷冷下、反応液に 1規定塩酸を加えてクェンチし、 '更に水 ( 100 m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を水お よび飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1)で精製し、 (2 R S, 3 R S) -3 - （4—フノレオロフヱ-ノレ） — 3—ヒドロキシ— 2- .( (5- (ト リフルォロメチル) - 2-フラニノレ) メチル) プロピオン酸ェチル (3. 46 g, 7 8%) を得た。
IRvraax^cm—1: 1717, 1607, 1561.
^-NMR (CDCI3) δ： 1.06 (3Η, t, J = 7.0 Hz)， 2.90—3.22 (4H， m), 4.00 (2H， q, J = 7.0 Hz), 5.00-5.08 (1H, m)， 6.05 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.58-6.64 (1H, m), 6.98—7.10 (2H, m), 7.30—7.42 (2H, m).
8) (2 R S, 3 R S) -3— (4—フルオロフェニル） _3 ヒドロキシ— 2— ( (5 - (トリフルォロメチル） -2 -ブラニル） メチル) プロピオン酸ェチル（3. 3 g,
9. 16ミリモル） のメタノール （9. 2ml ) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム 水溶液 （9. 2ml , 18. 4ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を
1規定塩酸で酸性とし、 酢酸ェチル（10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水お よぴ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を ジイソプロピルエーテル一へキサンから再結晶させて （2RS, 3RS) -3- (4 -フスレオ口フエニル） -3 -ヒドロキシ -2- ( (5- (トリフルォロメチル） -2-フラ ニル） メチル） プロピオン酸 （2. 43 g, 80%) を得た。
IRvraax^cm"1: 1715， 1563, 1513.
•mp 86- 87°C
一 NMR (CDC13) δ： 2.92-3.22 (3Η, m), 5.13 (IH, d, J = 4.0 Hz), 6.06 (IH, d, J = 3.2 Hz) , 6.60-6.68 (IH, m)， 7.00-7.16 (2H， m), 7.30-7.44 (2H, m). 9) (2RS， 3 R S) —3— (4—フノレオロフェニノレ） -3—ヒ ドロキシ— 2_ ( (5 - (トリフルォロメチル） -2-フラニル） メチル） プロピオン酸 （2. 33 g, 7. 01ミリモル） のテトラヒ ドロフラン (60m l ) 溶液に、 ジフエニルホスホリル アジド （1. 66ml , 7. 71ミリモル） とトリェチルァミン （ 1. 47ml , 10. 5ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（ 5 O.m 1 ) を加えて酢酸ェチル .（10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶 させて (4 R S, 5 SR) —5— (4—フノレオロフェュル） -4— ( (5— (トリフノレオ ロメチル） —2—フラエノレ) メチル) -1， 3 ォキサゾリジン- 2 -オン (1. 78m g， 77%) を得た。 一
IR max^cra"1: 1759, 1611, 1559, 1514.
mp 177- 179°C
¾-NMR (CDClg) δ 2.30-2.58 (2H， ra), 4.32—4.50 (IH, ra), 5.67 (IH, brs), 5.80 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.00 (IH, d, J = 3.6 Hz), 6.65 (1H， d, J = 2 2 Hz), 7.02-7.20 (2H， m), 7.24-7.40 (2H, m) .
10) (4 R S, 5 SR) _5 - (4フルオロフェニル) —4— ( (5— (トリフル ォロメチル) _ 2-フラニル) メチル） - 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン (1. 60 g， 4. 86ミリモル） のァセトニトリル （15ml) 溶液に二炭酸ジ- t -ブチル (1. 27 g, 5. 83ミリモル）およぴジメチルァミノピリジン （6 Omg， 0. 49ミリモノレ） を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液を濃縮後、 水 （30ml) で希釈し、酢酸ェチル（ 30 m 1 X 2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し酢酸ェチルーへキサンから 再結晶させて（4 R S, 5 SR) -5- (4-フルオロフ工 -ル） -2-ォキソ -4- ( (5 一 (トリフルォロメチル） -2 -フラニル） メチル） -1， 3-ォキサゾリジン- 3 -力 ルボン酸 1， 1-ジメチルェチル （1. 99 g, 95 %) を得た。
IRvmax^cm-1: 1823, 1728， 1615, 1559.
mp 134 - 135°C
-雇 R (CDC13) δ： 1.55 (9Η, s), 2.70—2.98 (2H， m), 4.86-4.98 (1H, m), 5.52 (1H， d, J = 3.2 Hz), 5.70 (1H， d, J = 7.0 Hz) , 6.46—6.52 (1H, m), 6.94-7.06 (2H， m)， 7.12-7.22. (2H, m).
11) (4RS, 5 SR) —5— (4—フノレオロフェニノレ） — 2—ォキソ—4— ( (5 - (トリフルォロメチル） -2-フラ -ル） メチル） -1， 3-ォキサゾリジン -3-力ノレ ボン酸 1 , 1-ジメチクレエチノレ （1. 91 g, 4. 45ミ リモノレ） のメタノーノレ （1 0. 7ml ) に 0. 5Nの水酸ィ匕ナトリウムメタノール溶液 （10. 7m l , 5.
35ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 10分攪拌した。 反応液に水 （50m l) を 加え、 酢酸ェチノレ （50m l X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再 結晶させて表題化合物 （1. 79 g， 100%) を得た。
IRvmax^cm"1: 1692, 1561， 1510.
mp 111-112°C
¾一 NMR (CDCI3) δ -. 1.39 (9Η, s), 2.78 - 2.90 (2H， m), 3.12 (1H, brs), 4.02-4.20 (1H， m), 4.76 (1H， d, J = 8.4 Hz), 4.92 (1H, brs), 6.12 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.62-6.68 (1H， m), 7.00—7.12 (2H， m)， 7.28-7.42 (2H， m).
実施例 163
4ーフノレオロー N— ( (IRS, 2 S R) 一 2- (4—フノレオロフェニノレ） —2—ヒ ドロキ シ- 1 - ( (5- (トリフノレオロメチル） 一 2—フラニノレ) メチル） ェチル） - 1-ナフ タレンカルボキサミド
1) 1, 1-ジメチルェチル （I RS, 2 SR) -2- (4-フルオロフェニル） - 2-ヒ ドロキシ— 1— ( (5- (トリフルォロメチル) —2-フラニル） メチル） ェチル 力ルバメート （1. 70 g, 4. 21ミリモル） にトリフルォロ酢酸 （15m 1 ) を 0°Cで加え、 10分攪拌した。 反応液を濃縮後、 水 （20m l) で希釈し、 酢酸 ェチル (20m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンから 再結晶させて （1RS, 2 SR) - 2-ァミノ- 1- (4-フルオロフェニル） -3- (5 - (トリフルォロメチル） -2 -ブラ-ル） - 1-プロパノール（1. 30 g， 100%) を得た。
IRvmaxI(Brcm_1: 1605， 1558， 1510.
^-NMR (CDClg) δ： 2.07 (2Η， brs), 2.56 (1Η, dd， J = 15.0， 9.8 Hz) , 2.78 (1H， dd, J = 15.0， 3.6 Hz), 3.32-3.46 (1H, m), 4.66 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.62-6.70 (1H, ra), 7.00-7.12 (2H, in), 7.30—7.42 (2H, m). ,
2) (IRS, 2 SR) - 2—ァミノ _1一 （4—フノレオロフェニノレ） — 3 - （5 - （ト リ フノレオロメチノレ） — 2—フラエノレ） — 1—プロパノーノレ （30 Omg, 0. 99ミリ モル） のァセトェトリル（2 Om 1 )溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸（1 ' 88mg, 0. 99ミリモル） および 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド.塩酸塩 （283mg， 1. 48ミリモル） および 1-ヒ ドロキシ - 1 H-ベンゾトリアゾール （151mg, 0. 99ミリモル） を加えて室温で終夜 攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で 抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =4： 1)で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物（1 9 lmg, 41%) を得た。
IRvmax^cm"1: 1643, 1601， 1512.
m 153-154°C
¾—雇 R (CDC13) δ： 3.54 (2Η, d, J = 7.4 Hz), 3.23 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.68-4.86 (1H, m), 5.06-5.12 (111, m), 6.12-6.28 (2H， m), 6.72 (1H, d， J = 2.2 Hz), 7.00-7.16 (3H, m), 7.32-7.62 (5H， m), 8.00-8.20 (2H， m). 実施例 164
N- ( (IRS, 2 SR) -2- (4—フルオロフェニル） —2 ヒ ドロキシ -1- ( (5 - (トリフルォロメチル） -2-フラニル） メチル） ェチル） -3-フエニルプロパン アミ.ド
(1 R S, 2 SR) —2—ァミノ 1- (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 3— (5— (トリフ
/レオロメチル) -2-フラエル) -1-プロパノーノレ (30 Omg, 099ミリモノレ) の酢酸ェチル （10m l) 溶液に 3 -フエニルプロピオユルクロリ ド （220ml , 1. 48ミリモル） および飽和重曹水 （10ml) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （321mg， 75%) を 得た。
IRvmax^cm"1: 1645, 1559， 1510.
mp 91-92°C
^-NMR (CDC13) δ： 2.32-2.60 (2H， m) , 2.73 (211, d, J = 7.6 Hz) , 2.80—3.00 (2H, m), 3.10 (1H， s)， 4.30-4.48 (1H， m)， 4.76-4.84 (1H, m), 5.58 (1H, d， J = 7.6 Hz), 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.58-6.64 (1H, m)， 6.92—7.10 (2H， m), 7.10-7.36 (7H， m) . ,
実施例 1 65
N- [ (I RS, 2 S R) _ 1 - [4— (ジフルォロメチル) ベンジル] -2 - (4—フ ルオロフェエル) -2-ヒ ドロキシェチノレ] -4-フルォロナフタレン- 1-カルポキサ ミ ド、
1) 4- (ジフルォロメチル） 安息香酸メチル
(ジェチルァミノ) サルフアートリフノレオリ ド 12. 8 g (79. 4ミリモル） のトルエン 30 m 1溶液に— 78 °Cで 4 -ホルミル安息香酸メチル 10. 86 g ( 6 6. 15ミリモル） のトルエン 50 m 1溶液を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応 液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、撹拌した後、 トルエン層を分離した。 水層 は酢酸ェチルで抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧 留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して (へキサン/酢酸ェチル =20/1— 15/1) 、 目的物を得た。
淡黄色固体 収量 9. 671 g 収率 79 %
mp 37—38。C; ¾一蓮 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 3.95 (3H, s)， 6.69 (1H, t, J = 56.2 Hz), 7.59 (2H， d, J = 8.2 Hz), 8.13 (2H, d， J = 8.4 Hz); IR (neat) 1728， 1437, 1283, 1219, 1113, 1074, 1034, 1020 cm1; Anal. Calcd for C9H8F202: C， 58.07; H， 4.33. Found: C, 58.31; H， 4.24.
2) 4 - (ジフルォロメチル) ベンジルアルコール
水素化リチウムア^^ミニゥム 2. 86 g (75. 3ミリモル） のテトラヒドロフ ラン 5 Om l懸濁液に、 氷冷下、 4- (ジフルォロメチル） 安息香酸メチル 9. 3 41 g (50. 18ミリモル） のテトラヒ ドロフラン 50m l溶液を滴下し、 室温 で 1時間撹拌した。 反応液を氷冷した後、水 3 m 1、 1 5 %水酸化ナトリ.ゥム水溶 液 3 m 1、水 8 m 1を順次滴下して、過剰の水素化リチウムアルミェゥムを分解し、 そのまま室温で 2時間撹拌した。生じた沈殿をろ過して除き、沈殿を酢酸ェチルで 洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製して （へキサン/酢酸ェチル =3 Z 1— 1/1) 、 目 的物を得た。
無色液体 収量 7. 948 g 収率 100%
¾-NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.78 (1Η， t, J = 6.0 Hz) , 4.76 (2H, d， J = 5.4 Hz), 6.65 (1H, t， J = 56.4 Hz), 7.45 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.52 (2H， d, J = 8.6 Hz)； IR (neat) 3330, 1379, 1221, 1074, 1019 cm—1
3) 2- [4- (ジフルォロメチル） ベンジル] -3- (4-フルオロフヱニル） - 3 -ォキソプロピオン酸ェチル
4一 (ジフルォロメチル) ベンジルアルコーノレ 2. 65 g (16. 7ミリモノレ） 、 トリェチルァミン 3. 5 Oml (25. 1ミ リモル） の酢酸ェチル 40 m 1溶液に 氷冷下塩ィ匕メタンスルホニル 2. 11 g (1 8. 4ミリモル） の酢酸ェチル 1 Om 1溶液を滴下し、そのまま 10分間撹拌した。 生じた沈殿を濾過して除き、沈殿を ジェチルエーテルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 メタンスルホン 酸エステルの粗生成物を黄色液体として得た。
(4-フノレオ口べンゾィル） 酢酸ェチル 3. 516 g (16. 73ミリモノレ） の 1 , 2 _ジメトキシエタン 30 m 1溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動パ ラフィン懸濁物 0. 67 g (16. 7ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌 した。 これに上で得たメタンスノレホン酸エステルの 1， 2-ジメ トキシェタン 10 m 1溶液を室温で加え、室温で 8時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢 酸ェチル =15/1— 9Z1) 、 へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 3. 044 g 収率 52%
mp 54-55 °C； ¾-NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ 1.11 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.36 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.57 (1H， t, J - 7.5 Hz), 6.59 (1H, t, J = 56.4 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H， d, J = 7.8 Hz), 8.00 (2H, dd， J = 5.4 Hz, 8.8 Hz)； IR (KBr) 1721， 1684, 1597, 1327, 1281, 1231, .1177, 1155, 1024, 847 cm—1; Anal. Ca led for C19H17F303: C， 65.14； H， 4.89. Found: C， 65.21; H, 4.82..
4) (2 R S, 3 R S) - 2 - [4- (ジフルォロメチル) ベンジル] —3— (4- フルオロフェニル） -3-ヒドロキシプロピオン酸ェチル
塩化亜鉛 2. 17 g (16. 0ミリモル） をジェチルエーテル 50ml中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 1. 21 g (31. 9ミリモノレ） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 2- [4 - (ジ フルォロメチル） ベンジル] -3- (4-フルオロフェニル） - 3-ォキソプロピオン 酸ェチル 2. 794 g (7. 975ミリモル） のジェチルエーテノレ 3 Om 1溶液を 室温で加え、そのまま 2時間撹拌した。反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰の水 素化ホウ素亜鉛を分解した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫 酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン/酢酸ェチル =6Zl— 3/1) 、 目 的物を得た。
無色液体 収量 2. 800 g 収率 100 %
¾ -匪 R (CDC13， 200MHz) δ 0.92 (3Η, t， J = 7.1 Hz) , 2.90 (1H, d, J = 2.8 Hz), 2.93-3.06 (3H, m), 3.88 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.02 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 4.6 Hz), 6.59 (1H, t, J = 56.6 Hz), 7.05 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.41 (4H, m) ; IR (neat) 3445, 1725, 1715， 1510, 1377， 1223， 1026, 839 era—1
5) (2RS， 3RS) - 2- [4- (ジフルォロメチル） ベンジル] -3- (4- フルオロフェニル） -3-ヒ ドロキシプロピオン酸
(2RS, 3 R S) -2 - [4 - (ジフノレオロメチノレ) ベンジノレ] —3— (4—フノレオ 口フエ-ル） - 3-ヒ ドロキシプロピオン酸ェチル 2. 739 g (7. 774ミリモ ル） のメタノール 20ml—テトラヒドロフラン 20m l溶液に 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 1 5. 5ml (1 5. 5ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応 液を濃縮、水で希釈し、 1 N塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸ェチルで 2回抽出 した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留物を へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 2. 232 § 収率89°/。
mp 132— 133°C; - NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.95 - 3.10 (3H, m)， 5.06 (1H， s), 6.60 (1H, t, J = 56.6 Hz), 7.05 (2H， t, J = 8.8 Hz), 7.16 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.33-7.40 (4H, m)； IR (KBr) 3349, 3020-2550, 1694, 1514, 1238, 1022, 841 cm"1; Anal. Calcd for C17H15F303: C, 62.96； H, 4.66. Found: C, 63.04； H, 4.85. 6) (4RS, 5 S R) - 4- [4- (ジフルォロメチル) ベンジル] -5- (4 - フルオロフェ-ル） -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2RS, 3RS) -2- [4- (ジフルォロメチル) ベンジル] —3- (4—フルォ 口フエ二ル） - 3-ヒ ドロキシプロピオン酸 2. 060 g (6. 352ミリモル） の テトラヒ ドロフラン 4 Om 1溶液にトリェチルァミン 1. 33m l (9. 53ミリ モル） 、 ジフエニルホスホリルアジド 1. 92 g (6. 99ミリモル) を加え、 ― |¾加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル力ラ ムクロマ.トグラフィ一にて精製し （へキサン Z酢酸ェチル =3/1— 1/1) 、 ジ ェチルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 1. 888 g 収率 93 %
mp 161-162°C; -應 R (CDC13, 200MHz) 6 2.22-2.38 (2H, m), 4.25 (1H, dt, J = 4.8 Hz, 8.7 Hz), 5.02 (1H， br s)， 5.80 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.61 (1H, t， J = 56.4 Hz), 7.09-7.19 (4H, m)， 7.34 (2H， dd, J = 5.2 Hz, 8.6 Hz), 7.44 (2H， d, J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3250， 1734, 1516, 1383， 1229, 1076， 1032， 849 cm1; Anal. Calcd for C17H14F3N02: C, 63.55; H， 4.39； N， 4.36. Found: C, 63.63; H, 4.42; N, 4.16.
7) (I RS, 2 SR) —2—ァミノ— 3— [4— (ジフルォロメチル） フエニル] 一 1 - （4-フルオロフェニル） プロパン- 1-オール
(4 R S, 5 SR) -4- [4- (ジフルォロメチル) ベンジル] -5- (4-フノレオ 口フエ二ル） - 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン 1. 705 g (5. 307ミリモル） と水酸化ナトリウム 0. 85 g (21. 2ミリモル） をエタノール 20 m 1—水 1 m 1中で、 6時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をジィソ プロピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 1. 268 g 収率 81%
mp 89-90°C； ¾— NMR (CDC13, 200MHz) 5 2.40 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 13.1 Hz), 2.84 (1H, d, J = 14.0 Hz) , 3.24-3.34 (1H, m), 4.67 (1H， d, J = 4.8 Hz) , 6.621 (1H, t, J = .56.6 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.38 (2H， dd, J = 5.6 Hz, 8.6 Hz), 7.44 (2H, d， J = 8.0 Hz)'; IR (KBr) 3350 2870, 1593， 1508， 1381, 1215, 1047， 1001， 829 cm—1; Anal. Calcd for C16H16F3N0: C， 65.08; H, 5.46; N, 4.74. Found: C, 65.10; H， 5.72; N， 4.47.
8) N- [ (I RS, 2 SR) -1- [4 - (ジフルォロメチル) ベンジル] -2- • (4-フルオロフェエル） - 2-ヒドロキシェチノレ] - 4-フルォロナフタレン- 1 -力 ルポキサミド
(1RS， 2 SR) -2-ァミノ- 3- [4- (ジフルォロメチル） フエエル] - 1 - (4—フノレオ口フエ-ノレ）プロパン— 1—ォーノレ 0. 167 g (0. 566ミリモノレ）、 4 -フルォロ- 1-ナフトェ酸 0. 1 1 g (0. 57ミリモル） 、 1-ヒドロキシベン ゾトリアゾール水和物 87mg (0. 57ミリモル） をァセトニトリノレ 10m l中 で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド '塩 酸塩 0. 11 g (0. 57ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチルージィ ソプロピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 222 g 収率 84%
mp 212-213°C; ¾-雇 R (CDC13- DMSO- d6, 200MHz) δ 2.84-3.05 (2H， m)， 4.71-4.85 (1H, m), 4.97-5.16 (2H, ra), 6.63 (1H， t, J = 56.4 Hz)， 6.98—7.63 (14H, m)， 8.06 (1H， d, J = 8. Hz)； IR (KBr) 3274, 1642, 1626, 1537， 1512, 1229， 1030， 837 cm"1; Anal. Calcd for C27H21F4N02: C, 69.37; H, 4.53； N， 3.00. Found: C， 69.11; H, 4.72； N, 2.74.
実施例 166
N- [ (I RS, 2 S R) - 1- [4- ( 1 , 1 -ジフルォロェチル) ベンジル] -2- (4 -フルオロフェエル) - 2 -ヒ ドロキシェチノレ] -4-フルォロナフタレン- 1 -力 ルポキサミ ド '
1) 4- (1, 1-ジフルォロェチル） 安息香酸メチル
(ジェチルァミノ） サルファートリフルオリ ド 1◦. 6 g (66. 1ミリモル） のトルエン 3 Oml溶液に一 Ί 8 °Cで 4-ァセチル安息香酸メチル 10. 58 g (5 5. 04ミリモル） のトルエン 50 m 1溶液を加え、 室温で 1週間、 50 °Cで 1日 間撹拌した。 反応液にさらに (ジェチルァミノ ) サルフアートリフルオリ ド 5. 3 2 g (33. 0ミリモル） を追加し、 60°Cで 3日間撹拌した。 反応液に炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、撹拌した後、 トルェン層を分離した。 水層は酢酸ェチル で抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得 られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製して (へキサン/酢 酸ェチル =9/1) 、 目的物を得た。
黄色液体 収量 3. 958 g 収率 34 %
—画 R (CDC13, 200MHz) δ 1. 1 (3Η, t, J = 7.1 Hz) , 1.93 (3H, t, J = 18.1 Hz), 4.40 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.57 (2H， d, J = 8.0 Hz), 8.10 (2H， d, J = 8.0 Hz)； IR (neat) 1721, 1277, 1101 cm—1
2) 4- ( 1 , 1一ジフノレオロェチノレ) ペンジノレアノレコーノレ
水素化リチウムアルミニウム 1. 03 g (27. 3ミリモル） のテトラヒドロフ ラン 3 Om l懸濁液に、 氷冷下、 4_ (1, 1-ジフルォロェチル） 安息香酸メチル 3. 894 g (18. 18ミリモル）のテトラヒ ドロフラン 50ml溶液を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷冷した後、水 1 m 1、 15 %水酸化ナトリウム 水溶液 1 m 1、水 2. 5mlを順次滴下して、過剰の水素化リチウムアルミニウム を分解し、 そのまま室温で 2時間撹拌した。 生じた沈殿をろ過して除き、沈殿を酢 酸ェチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカ ゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製して（へキサン Z酢酸ェチル =3Zl— 1 Zl) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 2. 700 g 収率 86 %
一匪 R (CDC13, 200MHz) 6 1.72 (1H, t, J = 5.8 Hz), 1.92 (3H, t, J = 18.1 Hz), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.42 (2H， d， J = 8. Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz); IR (neat) 3330， .1296， 1175, 918 cm—1
3) 2— [4- (1, 1—ジフノレオロェチノレ） ベンジノレ] —3— (4-フルオロフェニ ル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル
4— (1, 1-ジフルォロェチル） ベンジルアルコール 2. 65 g (15. 4ミリ モノレ） 、 トリェチルァミン 3. 22m 1 (23. 1ミ リモル） の酢酸ェチノレ 40m 1溶液に氷冷下塩化メタンスルホニル 1. 94 g (1.6. 9ミリモル） の酢酸ェチ ル 1 Om 1溶液を滴下し、そのまま 10分間撹拌した。生じた沈殿を濾過して除き、 沈殿をジェチルエーテルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 メタンス ルホン酸エステルの粗生成物を黄色液体として得た。
(4-フルォロベンゾィル） 酢酸ェチル 3. 235 g (15. 39ミリモノレ） の 1 , 2 -ジメトキシエタン 30 m 1溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動パ ラフィン懸濁物 0. 62 g (15. 4ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌 した。 これに上で得たメタンスルホン酸エステルの 1， 2-ジメトキシェタン 10 m 1溶液を室温で加え、室温で 8時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢 酸ェチル =15Z1— 9/1) 、 へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 2. 790 g 収率 50% mp 56 - 57°C; - NMR (CDC13, 200匪 z) δ 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.88 (3H, t, J = 18.2 Hz), 3.35 (2H, d， J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.57 (1H， t, J = 7.4 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.40 (2H， d, J = 8.0 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.8 Hz); IR (KBr) 1719, 1678, 1599, 1300, 1231, 1154, 924, 847 cm"1; Anal. Calcd for C20H19F303: C, 65.93; H， 5.26. Found: C， 66.03; H, 5.28.
4) (2 R S, 3 R S) -2- [4- (1， 1-ジフルォロェチル) ベンジル] 3_ (4-フルオロフェ -ル） -3-ヒドロキシプロピオン酸ェチル
塩化亜鉛 1. 91 g (14. 0ミリモル） をジェチルエーテル 50ml中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 1. 06 g (28. 1ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。得られた溶液に、 2 - [4 - ( 1 , 1-ジフルォロェチノレ） ベンジノレ] -3- (4 -フノレオロフェニノレ） -3-ォキソプロピ オン酸ェチノレ 2. 556 g (7. 015ミリモノレ） のジェチノレエーテル 3 Om 1溶 液を室温でカ卩え、そのまま 2時間撹拌した。反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰 の水素化ホウ素亜鉛を分解した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル , カラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサンノ酢酸ェチル = 6/1 - 3/1) , 目的物を得た。
無色液体 収量 2. 615 g 収率 100 %
¾一 NMR (CDC13， 200MHz) δ 0.92 (3Η, t， J = 7.1 Hz), 1.88 (3H， t, J = 18.2 Hz), 2.91 (HI, d, J = 2.6 Hz) , 2.94-3.12 (3H， m), 3.88 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.02 (1H， t, J = 3.6 Hz), 7.05 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H， d, J = 8.2 Hz), 7.35-7.41 (4H, m)； IR (neat) 3461, 1717, 1510, 1298， 1225, 1177， 1159， 837 cm—1
5) (2 R S, 3 R S) -2— [4- (1, 1 -ジフルォロェチル) ベンジル] - 3 - (4-フルオロフェニル） -3 -ヒドロキシプロピオン酸
(2 R S, 3RS) -2- [4- (1， 1 -ジフルォロェチル) ベンジル] -3- (4 -フルオロフェ-ル） -3-ヒドロキシプロピオン酸ェチル 2. 489 g (6. 79 3ミリモル）のメタノール 2 Om 1—テトラヒドロフラン 201111溶液に1；^^水酸 化ナトリゥム水溶液 13. 6m l (1 3. 6ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌し た。 反応液を濃縮、水で希釈し、 1 N塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物をへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 1. 986 g 収率 86%
mp 127- 128°C; -丽 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 1.89 (3Η， t, J = 18.1 Hz), 2.89-3.10 (3H, m)， 5.06 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.05 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33-7.39 (4H， m)； IR (KBr) 3330, 3010—2550， 1688， 1518, 1300, 1240, 1225, 1198, 839 cm1; Anal. Calcd for C18H17F303: C， 63.90; H, 5.06. Found: C, 64.09； H, 5.03.
6) (4RS， 5 SR) - 4- [.4_ (1, 1 -ジフルォロェチル） ベンジル ] _ 5 - (4 -フルオロフェニル ). _1 , 3-ォキサゾリジン -2-オン
(2 R S, 3 R S) -2- [4- (1 , 1 -ジフルォロェチル) ベンジル] 3- (4 -フノレオロフェエル） - 3-ヒドロキシプロピオン酸 1. 836 g (5. 427ミリ モル) のテトラヒドロフラン 40 m 1溶液にトリェチルァミン 1. 1 3m l (8. 14ミリモル） 、 ジフエニルホスホリルアジド 1. 64 g (5. 97ミリモル） を 加え、 一 B免加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン/酢酸ェチル = 3/1-1/ 1) 、 ジェチルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 1. 704 g 収率 94%
mp 205- 206°C; ¾ -丽 R (CDC13, 200MHz) 8 1.90 (3H, t, J = 18.2 Hz), 2.19-2.40 (2H, m)， 4.23 (1H， dt, J = 5.3 Hz, 8.7 Hz) , 4.92 (1H, br s)， 5.80 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.09 (2H， d, J = 7.6 Hz), 7.14 (2H， t, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H， dd, J = 5.0 Hz, 8.4 Hz)， 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz); IR (KBr) 3245， 1732， 1385, 1300, 1231, 1107， 1011， 924 cm—1; Anal. Calcd for C18H16F3N02: C， 64.47； H, 4.81； N, 4.18. Found: C， 64.47； H, 4.82； N， 4.02.
7) (I RS, 2 SR) - 2—ァミノ— 3_ [4- (1, 1-ジフルォロェチル） フエ ェノレ] —1- (4—フルオロフェニノレ） プロパン— 1—ォーノレ (4RS, 5 S R) —4- [4— (1, 1—ジフルォロェチル） ベンジル] —5— (4 -フノレオロフェニル） -1， 3 -ォキサゾリジン- 2-オン 1. 557 g (4. 643 ミリモル） と水酸化ナトリウム 0. 74 g (18. 6ミリモル） をエタノール 20 m 1—水 1 m 1中で、 6時間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで 2 回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残 留物をシリカゲル（APSタイプ） カラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサ ン Z酢酸ェチノレ = 3Z1—酢酸ェチル） 、 目的物を得た。
黄色液体 収量 0. 916 g 収率 64 %
-腿 (CDC13， 200MHz) δ 1.91 (3Η, t, J = 18.3 Hz), 2.38 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 13.6 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 13.8 Hz), 3.29 (1H， ddd, J = 3.3 Hz, 4.8 Hz, 10.3 Hz), 4.67 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.08 (2H， t, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H， d, J = 7.6 Hz), 7.38 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 8.4 Hz), 7.44 (2H, d， J = 7.6 Hz)； IR (neat) 3360—2860， 1605， 1508, 2385, 1298, 1223， 1175, 918， 826 cm一1
8) N- [ (I RS, 2 S R) -1- [4- ( 1 , 1 -ジフルォロェチル） ベンジル] -2- (4-フルオロフェニル） - 2-ヒ ドロキシェチノレ] -4-フルォロナフタレン - 1-カルボキサミ ド
(1 R S, 2 SR) — 2-ァミノ- 3- [4- (1， 1-ジフルォロェチル） フエエル] —1— (4—フノレオロフェェル） プロパン— 1—ォーノレ 0. 173 g (0. 559ミリ モノレ） 、 4—フノレオ口— 1—ナフトェ酸 0. 1 1 g (0. 56ミリモノレ） 、 1-ヒドロ キシベンゾトリアゾール水和物 86mg (0. 56ミリモル） をァセトニトリノレ 1 0 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミド■塩酸塩 0. 1 1 g (0. 56ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応 液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェ チルージィソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 245 g 収率 91 %
mp 220-221°C; XH- MR (CDC13- DMS0 - d6， 200MHz) δ 1.90 (3H, t, J = 18.1 Hz), 2.84-3.06 (2H, m), 4.69-4.84 (1H, m), 5.03 (1H, t, J = 3.5 Hz), 5.16 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.99-7.12 (3H, m)， 7.18—7.30 (4H, m)， 7.39—7.65 (7H, m), 8.06 (1H, d， J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3281， 1642, 1626, 1539, 1512, 1298, 1231, 1163, 843, 835, 758 cm"1; Anal. Calcd for C28H23F4N02： C, 69.85； H， 4.81; N， 2.91. Found: C, 69.70； H, 4.98； N, 2.84.
実施例 167
N - [ (IRS, 2 SR) -1- [ (2, 2—ジフノレオ口— 1, 3 -ベンゾジォキソーノレ - 5 -ィル) メチル] -2- (4—フノレオロフェエル） -2-ヒドロキシェチノレ] -4 -フ ルォロナフタレン- 1-カルボキサミド
1 ) (2, 2-ジフルオロ- 1 , 3—ベンゾジォキソ一/レー 5 -ィル） メタノ一ノレ 水素化リチウムアルミニウム 1. 86 g (48. 9ミリモ Λ^) のテトラヒドロフ ラン 3 Om 1懸濁液に、 氷冷下、 2, 2-ジフノレオ口- 1， 3-ベンゾジォキソール-
5_カノレポン酸 4. 942 g (24. 45ミリモル） のテトラヒドロフラン 30 m 1溶液を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷冷した後、 水 2ml、 15% 水酸化ナトリゥム水溶液 2 m 1、 7 5 m 1を順次滴下して、過剰の水素化リチウム アルミニウムを分解し、 そのまま室温で 2時間撹拌した。 生じた沈殿をろ過して除 き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去した。 得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（へキサン/酢酸ェチル
= 6/1-1/1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 3. 658 g 収率 80 %
-丽 R (CDC13, 200MHz) δ 1.73 (IH, t, J = 6.0 Hz) , 4.68 (2H, d, J = 5.8 Hz) ,
7.02 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (IH, d, J = 8.0 Hz) , 7.23 (1H， s) ; IR (neat)
3318, 1501, 1449, 1238, 1148， 1036 cm-1
2) 2 - [ (2， 2 -ジブルォ口- 1， 3 -ベンゾジォキソール - 5 -ィル) メチル] -3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソプロピオン酸ェチノレ
(2, 2-ジプノレオ口— 1, 3 -べンゾジォキソール- 5 -ィル) メタノーノレ 3. 6
0 g (19. 1ミ リモル） 、 トリェチルァミン 4. 00ml (28. 7ミ リモル） の酢酸ェチル 40 m 1溶液に氷冷下塩化メタンス /レホニル 2. 41 g (21. 1ミ リモル） の酢酸ェチル 1 Om 1溶液を滴下し、 そのまま 10分間撹拌した。 生じた 沈殿を濾過して除き、 沈殿をジェチルエーテルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減 圧留去して、 メタンスルホン酸エステルの粗生成物を黄色液体として得た。
(4-フルォ口べンゾィル） 酢酸ェチル 4. 024 g (19. 14ミリモル） の 1， 2 -ジメトキシエタン 30 m 1溶液に水冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動パ ラフィン懸濁物 0. 77 g (19. 1ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌 した。 これに上で得たメタンスルホン酸エステルの 1 , 2 -ジメ トキシェタン 10 ml溶液を室温で加え、室温で 8時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン 酢 酸ェチル =15/1— 9/1) 、 へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 5. 047 g 収率 69%
mp 66- 67。C; _雇 R (CDC13， 200MHz) 8 1.13 (3H， t， J = 7.2 Hz), 3.31 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 6.93-6.97 (3H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.6 Hz), 8.00 (2H, dd， J = 5.4 Hz, 9.0 Hz) ; IR (KBr) 1725, 1682， 1.5.97, 1501,· 1258, 1233, 1150 cm-1; Anal. Calcd for C19H15F305: C, 60.00； H, 3.98. Found: C, 60.03； H， 4.02.
3) (2RS, 3 R S) -2- [ (2, 2—ジフノレオ口— 1， 3 -ベンゾジォキソー ル- 5-ィル） メチル] -3- (4-フルオロフェエル） -3-ヒドロキシプロピオン酸 ェチノレ
塩化亜鉛 3. 50 g (25. 7ミリモル） をジェチルェ テル 50ml中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 1. 94 g (51. 4ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 2- [ (2， 2-ジフルオロ- 1， 3 -ベンゾジォキソール- 5 -ィル) メチル ] -3- (4-フルォロ フエエノレ） - 3-ォキソプロピオン酸ェチル 4. 888 g (12. 85ミリモル） の ジェチルエーテル 30ml溶液を室温で加え、そのまま 2時間撹拌した。 反応液に 希塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホゥ素亜鉛を分解した後、酢酸ェチルで 2回 抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得 られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢 酸ェチル =6/1— 3/1) 、 目的物を得た。 無色液体 収量 4. 849 g 収率 99 %
¾-腿 (CDC13， 200MHz) δ 0.96 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 2.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 2.85-3.02 (3H, m), 3.91 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.99 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 5.1 Hz), 6.75—6.81 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 5.3 Hz, 8.7 Hz)； IR (neat) 3468, 1725, 1499, 1449, 1240, 1155, 1036， 839 cm"1
4) (2 R S, 3 R S) -2- [ (2, 2—ジブ/レオ口— 1, 3 -ベンゾジォキソー ノレ- 5-ィノレ） メチノレ] —3— (4-フルオロフェニノレ） —3—ヒドロキシプロピオン酸
(2 R S, 3 R S) -2- [ (2, 2-ジフノレオ口 - 1 , 3 -べンゾジォキソ一ル- 5-ィル） メチル] -3- (4-フルオロフェニル） -3-ヒドロキシプロピオン酸ェチ ル 4. 725 g (1 2. 36ミ リモル） のメタノーノレ 30 m 1ーテトラヒ ドロフラ ン 3 Om l溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 24. 7m l (24. 7ミリモル). を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 1N塩酸で反応液を酸 性にした後、酢酸ェチルで .2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物をへキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 3. 743 g 収率 86 °/。
mp 115-117°C; ¾ -匪 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 2.97 (3Η, s) , 5:03-5.06 (1Η, m) , 6.76 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 8.2 Hz), 6.80 (1H, s), 6.90 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, t, J = 8.6 Hz)， 7.36 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3333, 3100 - 2550， 1694， 1518, 1499, 1447, 1273, 1260, 1244， 1163, 1148, 841 cm—1; Anal. Calcd for C17H13F305: C， 57.63; H, 3.70. Found: C， 57.64； H, 3.51.
5) (4 R S, 5 S R) -4- [ (2, 2-ジフルォ口- 1， 3 -ベンゾジォキソ一 ル- 5-ィル） メチル] -5- (4-フルオロフェエル） - 1 , 3 -ォキサゾリジン- 2- オン
(2 R S, 3RS) -2— [ (2, 2—ジフゾレオ口— 1， 3 -ベンゾジォキソーノレ一
5-ィル） メチル] -3- (4-フルオロフェ -ル） -3-ヒドロキシプロピオン酸 3. 387 g (9. 560ミリモル） のテトラヒ ドロフラン 50m l溶液にトリェチル ァミン 2. 00m l (14. 3ミリモノレ） 、 ジフエニルホスホリルアジド 2. 89 g (10. 5ミリモル） を加え、 一晩加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン 酢酸ェチル =3/1— 1/1) 、 ジェチルエーテル—へキサンより結晶化して、 目 的物を得た。
白色結晶 収量 3. 144 g 収率 94 %
mp 177-178°C; -NMR (CDC13， 200MHz) δ 2.16-2.35 (2H, ra), 4.13-4.25 (1H, m), 5.10 (1H， br s)， 5.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72 (1H, d， J = 8.4 Hz), 6.74 (1H, s)， 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 5.0 Hz, 8.8 Hz)； IR (KBr) 3241， 3139, 1736, 1501, 1258, 1238, 1.152 cm—1; Anal. Calcd for C17H12F3N04: C, 58.13； H, 3.44； N, 3.99. Found: C， 58.16; H, 3.42； N， 3.85.
6) (IRS, 2 S R) - 2—ァミノ- 3- ( 2, 2-ジフルォロ— 1, 3—ベンゾジ ォキソール -5-ィル） -1- (4-フルオロフェ -ル） プロパン- 1-オール
(4RS, 5 SR) -4- [ (2， 2—ジフノレオ口— 1, 3—ベンゾジォキソーノレ一 ' 5-ィル) メチノレ] -5- (4-フルオロフェ -ル） -1， 3 -ォキサゾリジン- 2-オン 2. 962 g (8. 432ミ リモル） と水酸化ナトリウム 1. 35 g (33. 7ミ リモル） をエタノール 30 m 1—水 1. 5 m 1中で、 6時間加熱還流した。 反応液 を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナドリゥムで 乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲル （A.PSタ.イブ） カラムクロマト グラフィ一にて精製し （へキサンノ酢酸ェチル =3/1—酢酸ェチル） 、 ジイソプ 口ピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 2. 225 g 収率 81 %
mp 77— 78。C; -丽 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 2.36 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 13.7 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 3.1 Hz, 13.7 Hz), 3.22 (1H， ddd, J = 3.2 Hz, 5.2 Hz, 10.0 Hz), 4.63 (1H， d, J = 5.2 Hz) , 6.82-6.87 (2H, m)， 6.97 (1H， d, J = 8.0 Hz)， 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz) , 7.37 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3340-2865, 1501, 1447, 1262, 1242, 1213, 1157， 1063， 779 cm一1; Anal. Calcd for C16H14F3N03: C, 59.08; H， 4.34； N， 4.31. Found: C， 59.08; H， 4.39； N, 4.10.
7) N— [ (IRS, 2 S R) - 1- [ (2, 2—ジフノレオ口— 1, 3_ベンゾジォキ ソール -5-ィル） メチル] - 2- (4-フルオロフェニル） -2 -ヒドロキシェチノレ] - 4-フルォロナフタレン _1-カルボキサミ ド
(1 RS, 2 SR) —2—ァミノ— 3— (2, 2—ジフノレオ口— 1， 3 -べンゾジォキ ソーノレ— 5-ィル） -1 - (4—フルオロフェニノレ） プロノヽ0ン— 1—ォーノレ 0. 167 g (0. 51 3ミリモル） 、 4-フルォロ- 1-ナフトェ酸 0. 10 g (0. 51ミリ モル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾール水和物 79mg (0. 51ミリモル） をァセトニトリノレ 10m l中で撹拌しながら 1-ェチル -3 - (3-ジメチルアミノプ 口ピル） カルポジィミド ·塩酸塩 0. 10 g (0. 51ミリモル） を加え、 室温で 一 B免撹拌した。 反応液を酢酸ヱチルに希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得ら れた残留物をジイソプロピルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 0. 230 g 収率 90%
mp 219-220°。; ¾ -丽 R (CDC13 - DMSO- d6， 200ΜΗζ) δ 2.85 (1Η, dd, J = 10.0Hz, 14.4 Hz), 2.97 (1H， dd, J = 4.2 Hz, 13.8 Hz), 4.64-4.78 (1H, m)， 5.01 (1H, t, J = 3.8 Hz) , 5.10 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.93-7.13 (6H, m)， 7.25-7.58 (6H， m)， 7.69 (1H， d, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H， d， J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3266， 1644, 1626， 1541, 1514, 1497, 1244, 1146 cm—1; Anal. Calcd for C27H19F4N04: C, 65.19; H， 3.85; N, 2.82. Found: C, 65,22; H， 3.87; N, 2.57.
実施例 168
N- [ (I RS, 2 SR) -2- (4-フルオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ— 1- [ [2 一 (トリフノレオ口メチル) -1， 3 -チアゾール- 5 -ィル] メチル] ェチル] カノレバ ミン酸 t e r t -プチル
1 ) 2- (トリフノレオロメチル） 一 1, 3 _チアゾ一ノレ- 5-カノレポン酸ェチノレ
2， 2, 2-トリフルォロアセトアミ ド 1 2. 27 g (純度 85ο/0、 80. 8ミ リモル）、クロ口ホルミル酢酸ェチル 'カリゥム塩 15. 2 g (80. 8ミリモル）、 酢酸 4. 85 g (80. 8ミリモル） をエタノール 100m l中で、 ー晚加熱還流 した。 反応液の溶媒を減圧留去した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸 ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留 去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製して (へキサン Z 酢酸ェチル =9/1) 、 目的物を得た。 黄色液体 収量 1 2. 7 2 g 収率 70%
¾一 NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.41 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.49 (1H， s)； IR (neat) 1728, 1522, 1304, 1285, 1246, 1196, 1152, 1094, 1038 cm一 i
2) [2- (トリフノレオロメチノレ） 一 1， 3_チアゾール- 5-ィル] メタノール 水素化リチウムアルミニウム 2. 1 7 g (5 7. 1ミリモル） のテトラヒドロフ ラン 80 m 1懸濁液に、 氷冷下、 2 _ (トリフルォ口メチル） - 1 , 3 -チアゾール- 5 -力ルボン酸ェチル 8. 5 79 g (38. 1 0ミリモル） のテトラヒ ドロフラン 4 Om l溶液を滴下し、 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応液を氷冷して、 水 2 m 1、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 2 m 1、 ΤΚ 5 m 1を順次滴下して、過剰の水素化リチ ゥムァノレミニゥムを分角早し、そのまま室温で 2時間撹拌した。 生じた沈殿をろ過し て除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去した。 得られ た残留物をシリカゲルカラムグロマトグラフィ一にて精製して (へキサン z酢酸ェ チル = 6/1— 1/1)、目的物を得た。褐色液体 収量 5. 49 9 g 収率 7 9 % ^-NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.24 (1Η, t, J = 5.7 Hz)， 4.97 (2H， d, J = 5.6 Hz)， 7.82 (1H, s)； IR (neat) 3308， 1532, 1456, 1333, 1312， 1196, 1144, 1036 era1 3) 3 - (4-フルオロフェニル) —3-ォキソ—2 - [ [2- (トリフノレオロメチノレ） -1， 3-チアゾーノレ- 5-ィル] メチル] プロピオン酸ェチル
[2- (トリフノレオロメチノレ） —1， 3 -チアゾール -5-ィル] メタノ一/レ 2. 6 1 g (14. 3ミリモル) 、 トリェチルァミン 2. 3 9m l (1 7. 1ミリモル) の酢酸ェチル 40 m 1溶液に氷冷下塩化メタンスルホエル 1. 80 g (1 5. 7ミ リモル） の酢酸ェチル 1 Om l溶液を滴下し、 そのまま 1 0分間撹拌した。 生じた 沈殿を濾過して除き、沈殿をジェチルエーテルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減 圧留去して、 メタンスルホン酸エステルの粗生成物を黄色液体として得た。
(4-フルォロベンゾィノレ） 酢酸ェチル 2. 9 98 g (14. 26ミリモル） の
1， 2 -ジメトキシェタン 3 Om 1溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動パ ラフィン懸濁物 0. 5 7 g (14. 3ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌 した。 これに上で得たメタンスルホン酸エステルの 1, 2-ジメ トキシェタン 1 0 m l溶液を室温で加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2 回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製して (へキサン / 酢酸ェチル=9/1_6/ 1) 、 目的物を得た。
白色結晶 収量 4. 275 g 収率 80%
-雇 R (CDC13, 200MHz) δ 1.15 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 3.61 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.57 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.17 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H， s)， 8.04 (2H, dd， J = 5.3 Hz, 8.9 Hz)； IR (neat) 1740, 1732, 1682， 1599， 1508, 1456, 1329， 1300， 1238, 1194, 1157, 1034, 849 cm"1 4) (I RS, 2 R S) _3— (4—フノレオロフェニル） —3-ヒドロキシ— 2— [ [2 - (トリフルォロメチル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] メチル] プロピオン酸ェ チル - 塩化亜鉛 2. 80 g (20. 5ミリモル） をジェチルエーテル 50m l中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 1. 55 g (41. 1ミリモル). を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 3- (4-フル オロフェェノレ） -3-ォキソ - 2 - [ [2- (トリフルォロメチル) - 1， 3—チアゾー ノレ- 5 -ィル] メチノレ] .プロピオン酸ェチノレ 3. 856 g (10. 27ミリモノレ） の ジェチルエーテル 3 Om 1'溶液を室温で加え、そのまま 2時間撹拌した。 反応液に 希塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホゥ素亜鉛を分解した後、酢酸ェチルで 2回 抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢 酸ェチル =6/1— 3/1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 1. 989 g 収率 51 %
¾-NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.27 (3Η， t, J = 7.1 Hz) , 2.64 (1H， d， J = 3.0 Hz), 2.98 (1H, ddd, J = 4.0 Hz, 6.2 Hz, 10.2 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 15.2 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 15.2 Hz)， 3.99 (2H， q, J = 7.1 Hz), 5.03 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 6.3 Hz), 7.06 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 5.3 Hz, 8.7 Hz), 7.59 (1H, s)； IR (neat) 3409, 1726, 1510， 1454， 1329, 1300, 1225, 1192, 1150， 1034, 839 cm1 5) (IRS, 2RS) -3- (4-フルオロフェニル） —3-ヒ ドロキシ— 2- [ [2 - (トリフルォロメチル) - 1 , 3 -チアゾール -5-ィル] メチノレ] プロピオン酸
( 1 R S, 2 R S) -3 - (4—フルオロフェニノレ） -3 -ヒ ドロキシ— 2— [ [2— (トリフルォロメチル） - 1, 3 -チアゾール- 5 -ィル] メチル] プロピオン酸ェチ ル 1. 883 g (4. 990ミリモル） のメタノール 2 Om 1溶液に 1 N水酸化ナ トリウム水溶液 9. 98m l (9. 98ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、水で希釈し、 1 N塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得ら れた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン /酢酸 ェチル = 3Z1— 1/1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 1. 420 g 収率 82 %
ー應 R (CDC13, 200MHz) δ 3.04 (1Η, ddd, J = 4.0 Hz, 5.8 Hz, 9.7 Hz), 3.18 (1H, dd, J = .3.6 Hz, 15.0 Hz), 3.40 (1H, dd， J = 10.0 Hz, 15.4 Hz), 5.13 (1H， d, J = 5.4 Hz), 7.08 (2H, t， J = 8.8 Hz), .7.38 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.6 Hz), 7.59 (1H, s) ; IR (neat) 3500—2900， 1715, 1510, 1456, 1331， 1300, 1227, 1196, 1152, 1040, 841 cm—1
6) (4 R S, 5 S R) -5- (4-フルオロフェニル） -4- [ [2- (トリフルォ ' ロメチノレ) -1， 3 -チアゾール -5-ィル] メチノレ] -1 , 3-ォキサゾリジン- 2- オン
( 1 R S, 2 R S) —3 - （4 フノレオロフヱ二ノレ） -3 ヒ ドロキシ -2— [ [2 -
(トリフルォロメチル) -1， 3 -チアゾール -5-ィル] メチル] プロピオン酸 1. 310 g (1. 3 10ミリモル） のテトラヒ ドロフラン 50ml溶液にトリェチル ァミン 0. 78m l (5. 63ミリモル) 、 ジフェニルホスホリ /レアジド 1. 14 g (4. 13ミリモル） を加え、 ー晚加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して (へキサン /酢酸ェチル =3/ 1— 1/1) 、 目的物を得た。
¾一雇 R (CDC13， 200MHz) δ 2.58 (1H, dd, J = 5.2 Hz, 15.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 15.0 Hz), 4.23-4.35 (1H, m), 5.67 (1H， br s)， 5.83 (1H, d， J = 7.6 Hz) , 7.13 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 5.2 Hz, 8.8 Hz), 7.49 (1H, s)； IR (neat) 3272, 1780-1730, 1514, 1456, 1331， 1300， 1233， 1194, 1148, 1032 era—1
7) (4 R S, 5 S R) -5- (4—フルオロフェ -ル） —2—ォキソ -4- [ [2— (トリフノレオロメチル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] メチル] -1， 3 -ォキサゾ リジン- 3-カルボン酸 t e r t -プチル
(4RS， 5 S R) -5- (4-フルオロフェ-ノレ） —4— [ [2 - （トリフノレオロメ チノレ）一 1, 3—チアゾーノレ一 5—ィノレ]メチノレ]—1， 3—才キサソ'リジン一 2 _オン 1. 062 g (3. 067ミリモル） 、 二炭酸ジ- t e r t—ブチノレ 0. 80 g (3. 6 8ミリモル） 、 4- N, N-ジメチルァミノピリジン 37m g (0. 31ミリモル） のァセトニトリル 10 m 1溶液を室温で一晚撹拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈 し、 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧 留去した。得られた残留物を酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、目的物を得た。 白色結晶 収量 1. 186 g 収率 87 %
rap 192- 193°C; - NMR (CDC13， 200MHz) δ 1.55 (9H, s) , 2.99 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 15.0 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 5.2 Hz, 15.4 Hz), 4.75 (1H, dt， J = 4.9 Hz, 14.9 Hz), 5.73 (1H, d， J = 7.0 Hz), 7.04 (1H， s), 7.06 (2H, t,, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H， dd, J = 5.2 Hz, 8.4 Hz)； IR (KBr) 1792, 1370, 1304, 1192, 1163, 1034 cm—1; Anal. Calcd for C19H18F4N204S： C, 51.12； H, 4.06； N, 6.28. Found: C， 50.94; H, 4.10; N, 6.48.
8) N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4-フルオロフェニル） - 2-ヒ ドロキシ -1- [ [2- (トリプノレオロメチノレ） -1, 3—チアゾール- 5-ィル] メチル] ェチル] 力ルバミン酸 t e r t-ブチル
(4RS, 5 SR) -5- (4-フルオロフェ -ル） - 2 -ォキソ - 4- [ [2— (トリ フノレオロメチル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] メチノレ] - 1， 3-ォキサゾリジン - 3-カノレポン酸 t e r t -プチノレ 1. 079 g (2. 417ミ リモノレ） のメタノー ノレ 10m l—テトラヒドロフラン 10ml溶液に水酸化ナトリウム 0. 11 g (2. 66ミリモル） のメタノール 5 m 1溶液を氷冷下加え、 室温で 3時間撹拌した。 反 応液を酢酸ェチルに希釈し、 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲル を通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジイソプロピルエーテル一へ キサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 842 g 収率 83%
mp 137- 138°C; -證 (CDC13， 200丽 ζ) δ 1.38 (9H， s)， 2.61 (1Η, br s), 3.07 (2H， d, J = 7.0 Hz), 3.94-4.05 (1H， m)， 4.76 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 4.91 (1H, br s), 7.08 (2H, t， J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.6 Hz), 7.61 (1H, s)； IR (KBr) 3337, 1682， 1532, 1138, 1038 cm"1; Anal. Calcd for C18H20F4N203S: C, 51.42； H, 4.79； N, 6.66. Found: C， 51.50; H, 4.70； N， 6.90. 実施例 169
4—フルォロ— N_ [ (I RS, 2 S R) -2 - (4—フルオロフェニル） —2—ヒ ドロキ シ— 1 - [ [ 2— (トリフルォロメチノレ） -1 , 3—チアゾール— 5 -ィノレ] メチノレ] ェ チル] ナフタレン- 1-カルポキサミ ド . ,
1) ( 1 R S, 2 S R) —2—アミノー 1一 （4—フノレオロフェニノレ） — 3_ [2—（ト リ フノレオロメチノレ） - 1， 3-チアゾーノレ - 5-ィノレ] プロパン- 1-ォーノレ
. N- [ ( 1 R S, 2 S R) —2- (4—フゾレオ口フエ二ノレ） —2—ヒ ドロキシ— 1— [ [2 ― (トリフルォロメチル) - 1 , 3 _チアゾーノレ- 5-ィル] メチル] ェチル] カノレバ ミン酸 t e r t -プチル 0. 71 1 g (1. 691ミリモル） 、 濃塩酸 0. .5 m 1 のメタノール 5 m 1溶液を 10分間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、炭酸力リ ゥムでアルカリ性とし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲル （ A P Sタイプ） カラム クロマトグラフィーにて精製して （酢酸ェチル） 、 目的物を得た。
無色液体 収量 0. 534 g 収率 99 %
- NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.82 (1Η, dd, J = 9.4 Hz, 14.8 Hz), 3.08-3.26 (2H, m)， 4.56 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.09 (2H, , t, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 8.8 Hz), 7.68 (1H， s)； IR (neat) 3364, 1507, 1456, 1331， 1300, 1225, 1192， 1144, 1032, 837 cm一1
2) 4—フノレオ口- N_ [ (I RS, 2 S R) —2— （ 4—フノレオロフェニノレ） - 2 - ヒ ドロキシ— 1— [ [2- (トリフノレオロメチル） -1 , 3-チアゾール -5-ィル] メ チル] ェチル] ナフタレン- 1-カルボキサミ ド
(1 R S, 2 SR) —2 -アミノー 1— (4ーフノレオロフェニル） -3 - [2 - （トリフ ルォロメチノレ）一 1, 3—チアゾーノレ— 5—ィノレ]プロノ ン— 1—ォーノレ 0. 226 g (0. 702ミリモル） 、 4-フルォロ- 1-ナフトェ酸 0. 13 g (0. 71ミリモル） 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. l l g (0. 71ミリモル） をァセ トニ ト リノレ 10m l中で撹拌しながら 1-ェチノレ -3- (3-ジメチルァミノプロピ ル） カルボジィミド ·塩酸塩 0. 14 g (0. 71ミリモル） を加え、 室温で一晚 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた 残留物をジィソプロピノレエ一テル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 0. 301 g 収率 87%
mp 197-198°C； 'H-NMR (CDC13 - DMS0 - d6， 200ΜΗζ) δ 3.28 (2H， d， J = 7.0 Hz), 4.62-4.76 (1H， m), 4.97 (1H， t, J = 3.9 Hz) , 5.18 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.08 (2H， t, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H， d, J = 9.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 7.8 Hz), 7.47-7.65 (5H, m) , 7.68 (1H， s)， 7.80-7.86 (1H， m) , 8.08-8.12 (1H， m)； IR (KBr) 3264, 1642, 1626, 1601, 1535, 1512, 1454, 1331， 1300， 1227， 1192, 1140, 1040, 760 cm—1; Anal. Calcd for C24H17F5N202S： C， 58.53； H, 3.48； N， 5.69. Found: C， 58.30; H, 3.68； N， 5.76.
実施例 170
N- ( (IRS, 2 S R) -2- (4ーフノレオ口フエ-ル）'—2—ヒ ドロキシ— 1— ( (3 — (2, 2, 2_トリフノレォロェトキシ) フエ二ノレ） メチル) ェチノレ） —4—フノレオ口 -1-ナフタレンカノレボキサミ ド
1 ) 3-ヒ ドロキシトルエン (5. 0 g, 46. 2ミリモル） の N， N -ジメチノレ ホルムアミド （5 Om 1 ) 溶液に 2, 2， 2-トリフノレオ口- 1-ョードエタン （1 0. 7 g, 50. 9ミリモル） および炭酸力リウム （12. 8 g , 92. 5ミリモ ル） を加え、 80°Cで終夜攪拌した。 反応液を水 （200m l) で希釈し、 ジェチ ルエーテル (300m 1 X 2)で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、 3- (2, 2, 2-トリ フルォロエトキシ） トルエン （7. 60 g, 86%) を無色油状物として得た。 IRvmaxKBrcm_1: 1752, 1680, 1615, 1588， 1487. ' ¾一 NMR (CDCI3) δ： 2.34 (3H， s), 4.33 (2H, q, J = 8.0 Hz) , 6.70—6.90 (3H, m), 7.20 (1H， t， J = 7.6 Hz).
2) 3- (2, 2, 2-トリフルォロエトキシ） トルエン （7. 34 g, 38. 6 ミリモル） の四塩化炭素 （100m l) 溶液に N-プロモスクシンイミ ド （7. 5 6 g, 42. 5ミリモル） および 2, 2'-ァゾビス （イソプチ口-トリル） （63 3mg, 3. 86ミリモル） を加え、 終夜加熱還流した。 不溶物をセライトを用い てろ過し、 ろ液を濃縮し、 ブロモ体を調製した。 3-ォキソ -3- (4-フルオロフェ ニル） プロピオン酸ェチル （7. 3 g， 34. 7ミリモル） の 1， 2-ジメ トキシ ェタン （70ml) 溶液に水素化ナトリウム （60%油性， 1. 39 g， 34. 7 ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分攪拌した。 .反応液の中に先に合成したプロ モ体の 1 , 2 _ジメ トキシェタン （20m l) 溶液を滴下し、 反応液を室温で 1時 間攪拌した。 反応液を水 （200ml) の中に注ぎ、酢酸ェチル （ 20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =4: 1)で精製し、ジイソプロピルエーテル一へキサンから再結晶させて、 3— （4—フノレオロフェェノレ） —3—ォキソ—2— ( (3- (2, 2， 2-トリフノレオロェ トキシ） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （4. 23 g, 3 1%) を得た。 mp 48-49°C
IR max^cm"1: 1738， 1688， 1599， 1508， 1493, 1453.
Anal. Calcd for C2。H18F404: C, 60.30; H, 4.55
Found: C, 60.11； H, 4.36.
¾ -删 R (CDCI3) δ： 1.23 (3H， t, J = 7.0 Hz), 3.30 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.30 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.56 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.70-6.96 (3H, m), 7.06-7.30 (3H， m), 7.92-8.10 (2H， m).
3) 塩化亜鉛 （2. 81 g, 20. 6ミリモル） のジェチルエーテル （100m 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （1. 56 g， 41. 2ミリモル） を加えて室 温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (4-フルオロフェ -ル） - 3- ォキソ -2- ( (3- (2， 2, 2-トリフルォロエトキシ） フエニル） メチル） プロ ピオン酸ェチル（4. 10 g, 10. 3ミリモノレ） のジェチノレエーテル（50m 1 ) 溶液を加えて室温で 30分攪拌した。氷冷下、反応液に 1規定塩酸を加えてクェン チし、 更に水 （200m.l ) を加え、 酢酸ェチル （300ml X 2) で抽出した。 抽出液を水およぴ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 （2RS, 3 RS) -3- (4-フルオロフェニル） -3-ヒドロキシ - 2- ( (3 - （2, 2, 2-トリフルォロエトキシ） フエニル) メチル） プロピオン 酸ェチル （ 3. 51 g， 85%) を無色油状物として得た。
IRvmaxKB ： 1715, 1605， 1590， 1510.
Anal. Calcd for C20H20F404 - 0.1¾0： C, 59.73； H, 5.06
Found: C, 59.55; H, 5.06.
¾-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.88—3.00 (3H， m) , 3.90 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30 (2H， q, J = 8.0 Hz)， 5.01 (1H, brs), 6.60-6.82 (3H， m), 7.00-7.30 (3H, m), 7.32-7.44 (2H, m).
4) (2 R S, 3 R S) 3- (4_フルオロフェエル） _3—ヒドロキシ- 2 - （ （3 -（2， 2, 2 -トリフルォロェトキシ）フエニル）メチル）プロピオン酸ェチノレ（3. 4 g， 8. 49ミ リモル） のメタノール （ 15 m 1 ) 溶液に、 2規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （8. 5m l , 17. 0ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応 液を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル （ 10 Om 1 X.2.) で抽出した。 抽出 液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンより再結晶させて、 （2RS， 3RS) -3- (4 - フノレオロフェニル） -3 ヒドロキシ— 2— ( (3— (2， 2, 2-トリフルォロェトキ シ） フエニル） メチル） プロピオン酸 （2. 78 g, 88%) を得た。
mp 142-143°C
IRvmax^cra"1: 1715, 1607, 1588.
Anal. Calcd for C18H16F404: C, 58.07; H， 4.33
Found: C， 58.00; H， 4.27.
¾一雇 R (CDC13) δ： 2.82—3.10 (3H, m), 4.29 (2H, q, J = 8.0 Hz), 5.06 (1H, d, J = 4.4 Hz)， 6.69 (1H， s)， 6.70-7.02 (2H， ra), 7.00-7.24 (3H， m), 7.30-7.44 (2H， ra). ' 5) (2RS, 3 R S) —3— (4—フノレオロフヱニル） -3—ヒドロキシ— 2— ( (3 - （2， 2, 2-トリフルォロエトキシ） フエニル） メチル） プロピオン酸 （2. 6 8 g， 7. 20ミリモル） のテトラヒドロフラン （6 Om 1 ) 溶液に、 ジフエニル ホスホリルアジド （1. 71ni l， 7. 92ミリモル） とトリエチルァミン （1. 51ml, 10. 8ミリモル） を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 (200m l) を加えて酢酸ェチル ( 200 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規 定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減 圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンより再結晶させて、 （4RS, 5 SR) -5- (4—フノレオロフェニノレ） —4— ( (3— (2， 2, 2—トリフゾレオ口エトキシ） フエニル) メチル） - 1, 3 -ォキサゾリジン- 2-オン (2. 31 g, 87 %) を得 m 148- 149°C
IR max^cm"1: 1759， 1609， 1590， 1514.
Anal. Calcd for C18H15F4N03: C， 58.54； H， 4.09； N, 3.79
Found: C， 58.54； H， 4.01; N， 3.88.
¾ -腿 R (CDC13) δ： 2.12-2.38 (2H, m), 4.16-4.28 (1H， m) , 4.32 (2H, q, J = 8.0 Hz.) , 5.17 (1H， brs), 5.79 (1H, d， J = 8.0 Hz) , 6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz),6.72 (1H， d， J = 7.6 Hz) , 6.77—6.84 (1H, m)， 7.04—7.42 (5H， m) .
6) (4RS, 5 S R) -5- (4-フルオロフェ -ル） —4— ( (3- (2, 2, 2 -トリフルォロェトキシ）フエエル）メチルう - 1 , 3-ォキサゾリジン- 2-オン（1.
2 g, 3. 25ミリモル） のエタノール （10m l) 溶液に 8規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （2. Om l , 16ミリモル） を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を濃 縮後、 水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （1 R S, 2 SR) - 2-ァミノ- 1- (4- フルオロフェニル) -3- (3- (2， 2, 2 -トリフノレォロェトキシ) フエニル） - 1二プロパノール （ 913 m g , 82%) を得た。
mp 94-95°C
IRvmax^cm"1: 1605， 1588, 1508, 1489, 1454 Anal. Calcd for C17H17F4N02: C, 59.47； H， 4.99; N, 4.08
Found: C， 59.34； H, 4.87； N， 4.19.
¾ー删 R (CDC13) δ : 2.33 (1H, dd， J = 14.0, 10.6 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 14.0， 3.0 Hz) , 3.20-3.34 (1H， ra), 4.33 (2H， q, J = 8.0 Hz), 4.66 (1H, d， J = 4.6 Hz), 6.70-6.90 (3H， ra), 7.00—7.16 (2H, m), 7.20-7.30 (1H， m), 7.30-7.44 (2H, m).
7) (IRS, 2 SR) _2—ァミノ— 1_ (4—フノレオロフェェノレ） — 3- (3- (2， 2, 2—トリフノレオ口エトキシ） フエュノレ） — 1_プロパノーノレ （18 lmg， 0, 53ミリモル） のァセトニトリル (20m l ) 溶液に 4-フルォロナフタレンカル ボン酸 （100mg， 0. 53ミリモル） および 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミ ノプロピル） カルボジィミ ド■塩酸塩 (15 lmg, 0. 79ミリモル） および 1 -ヒ ドロキシ- 1 H -べンゾトリアゾール （8 1 mg, 0. 53ミリモル） を加えて 室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸 チル （100m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸 ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （206mg, 76%) を得た。 mp 192- 193°C
IRvmax^cra— 1642, 1626, 1601， 1512.
Anal. Calcd for C28H22F5N03 - 0.1¾0： C, 65.02； H, 4.32； N, 2.71
Found: C， 64.89； H， 4.43； N, 2.93.
¾-NMR (CDCI3) δ： 2.78 (1H， dd, J = 14.6, 11.0 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 14.6, 4.0 Hz), 4.28 (2H， q, J = 8.0 Hz), 4.70-4.88 (1H, m), 5.09 (1H， d， J = 3.8 Hz), 5.90 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 6.76-7.36 (8H, m)， 7.40-7.60 (4H， m)， 7.77 (1H， d, J = 7.6 Hz), 8.09 (1H， d， J = 7.6 Hz).
実施例 171
N- ( (IRS, 2 SR) -2- (4—フノレオ口フエ-ル） —2—ヒ ドロキシ— 1— ( (3 - (2, 2， 2_トリフルォロェトキシ) フエェノレ） メチノレ） ェチノレ） -6， 7 -ジヒ ドロ- 5H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-力 ボキサミド
(1 RS, 2 SR) - 2—ァミノ— 1一（2—フノレオロフェニノレ） 一 3— (3— (2， 2， 2 -トリフルォロェトキシ) フエニル） -1-プロパノール （183mg， 0. 53 ミリモル） のァセトニトリノレ （20ml)溶液に 6， 7-ジヒドロ- 5 H -べンゾ [ a ] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （100mg， 0. 53ミリモル） および 1-ェチ ル - 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩 (153mg, 0. 80ミリモル） および 1-ヒドロキシ- 1 H -ベンゾトリアゾール （8 lmg, 0. 53ミリモル）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を水（100ml)で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナ トリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留 去した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物 （225m g, 82 %) を得た。
rap 172-173°C
IRvmax^cm"1： 1636, 1605, 1588, 1510.
XH-NMR (CDC13) δ -. 1.90 - 2.08 (2Η, m), 2.10—2.36 (2H, m), 2,60—2.80 (3H, m)， 2.97 (1H, dd， J = 14.2, 4.0 Hz), 3.78 (1H, s)， 4.30 (2H， q, J = 8.2 Hz), 4.60-4.76 (1H, m), 5.01 (1H， d， J = 3.2 Hz), 5.75 (1H， d, J = 8.4 Hz), 5.82-6.00 (1H, m), 6.17 (1H， d, J = 11.8 Hz), 6.77 (1H， s), 6.80-6.92 (1H, m), 6.94-7.30 (711, m), 7.38-7.50 (2H， m).
実施例 1 72
N- ( (I RS, 2 S R) -2- (4-フノレオロフェェノレ) —2 ヒ ドロキシ— 1— ( (3 - (2, 2, 3, 3-テトラフノレォロプロピノレオキシ） フエ二ノレ） メチル） ェチル） - 4-フルォロ- 1-ナフタレンカルボキサミ ド
1) 3-ヒ ドロキシトルエン （5. 0 g, 46. 2ミリモル） の N, N—ジメチル ホルムアミ ド （5 Ora 1 ) 溶液に 2, 2, 3， 3 -テトラフルォロ _ 1 -ョードプロ パン （1 2. 3 g, 50. 9ミリモル） および炭酸カリゥム （12. 8 g, 92. 5ミリモル）を加え、 80 °Cで終夜攪拌した。反応液を水（200m l)で希釈し、 ジェチルエーテル （300m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、 3- （2， 2, 3, 3-テトラフルォロプロピルォキシ） トノレェン （10. 0 g， 97%) を無色 油状物として得た。
IRvmax^cm"1: 1607, 1588， 1491, 1458.
Anal. Calcd for C10H10F40 - 0.2¾0： C， 53.20； H, 4.64
Found: C， 53.01； H, 4. 0.
-删 R (CDC13) δ： 2.34 (3H， s), 4.32 (2H， tt, J = 12.0， 1.6 Hz), 6.07 (1H, tt, J = 53.2， 5.0 Hz), 6.70-6.90 (3H, m)， 7.16-7.24 (1H, m).
2) 3- (2, 2, 3, 3-テトラフルォロプロピルォキシ） トルエン（7. 0 g,
31. 5ミリモル） の四塩化炭素 （100m l) 溶液に N-プロモスクシンィミ ド
(6. 17 g, 34. 7ミリモル） および 2, 2'-ァゾビス （イソプチロニトリル） (517mg, 3. 15ミリモル） を加え、 終夜加熱還流した。 不溶物をセライト を用いてろ過し、 ろ液を濃縮し、プロモ体を調製した。 3- (4-フルオロフェニル）
- 3 -ォキソプロピオン酸ェチノレ （5. 96 g , 28. 4ミリモノレ） の 1， 2-ジメ トキシェタン （60ml) 溶液に水素化ナトリウム （60 %油性， 1. 13 g , 2
8. 4ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液の中に先に合成し たブロモ体の 1， 2-ジメ トキシェタン （20m l) 溶液を滴下し、 反応液を室温 で 1時間攪拌した。 反応液を水 （200ml) の中に注ぎ、 酢酸ェチル （200m
1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 ジイソプロピルエーテル一へキサンから再結 i¾曰させて、 3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソ -2- ( (3- (2, 2, 3, 3 テトラフルォロプロピルォキシ) フエニル) メチル) プロピオン酸ェチル （5. 6 3 g , 46%) を得た。
mp 55— 5り C
IR raax^cm"1: 1738, 1688， 1599, 1508, 1489, 1449.
Anal. Calcd for C21H19F504: C, 58.61； H, 4.45
Found: C， 58.50; H, 4.41.
^-NMR (CDCI3) δ： 1.13 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.30 (2H， d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.20-4.38 (2H, m), 4.56 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.05 (1H, tt, J = 53.0, 5.0 Hz), 6.70-6.88 (2H, m)， 6.91 (1H， d, J = 7.2 Hz), 7.06-7.30 (3H, m), 7.92-8.08 (2H, m).
3) 塩化亜錯 （3, 50 g, 25. 6ミリモル） のジェチルエーテル （10 Om 1) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （1. 93 g, 51. 1ミリモル） を加えて室 温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (4-フルオロフェニル） - 3- 才キソ -2 - ( (3- (2， 2, 3, 3 -テトラフルォロプロピルォキシ) フエニル) メチル） プロピオン酸ェチル （5. 50 g, 12. 8ミリモル） のジェチルエーテ ノレ （5 Om 1 ) 溶液を加えて室温で 30分攪袢した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩酸 を加えてタエンチし、更に水（200ml) を力 Uえ、酢酸ェチル（300ml X 2) で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後減圧留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =4 ： 1 ) で精製し、 ( 2 R S , 3RS) -3- (4—フルオロフェニノレ) - 3-ヒドロキシ- 2_ ( (3- (2 , 2, 3 , 3-テトラフルォロプロピルォキシ) フ ヱニル） メチル） プ ピオン酸ェチル （4. 99 g, 90%) を無色油状物として 得た。
IRvraax^cm"1: 1725, 1605， 1588, 1511.
Anal. Calcd for C21H21F504: C， 58.33; H， 4.90
Found: C， 58.20; H， 4.92.
¾ - NMR (CDC13) δ： 0.94 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 2.92-3.02 (3H, m), 3.90 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.29 (2H, t, J = 12.0 Hz), 5.02 (1H, s), 6.05 (1H, tt, J = 53.0， 5.0 Hz) , 6.62—6.82 (3H， ra)， 7.00—7.24 (3H， m) , 7.32—7.44 (2H, m).
4) (2 R S, 3 RS) —3_ (4—フルオロフヱエル） -3-ヒドロキシ- 2— ( (3 - (2, 2, 3， 3 -テトラフルォロプロピルォキシ) フエニル） メチル) プロピオ ン酸ェチル （4. 75 g, 11. 0ミリモル） のメタノール （4 Om 1 ) 溶液に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 (1 1ml , 22. 0ミリモル） を加えて室温で終 夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル (100m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後減圧留去した。 残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンより再結晶させて、 (2 R S, 3 RS) -3- (4—フノレオロフェニノレ）—3 ヒドロキシ— 2— ( (3— (2， 2, 3, 3 -テトラフルォロプロピルォキシ）フエ-ル）メチル）プロピオン酸（3. 9 1 g, 88 %) を得た。
mp 114- 115°C
IR max^cra-1: 1715, 1607, 1512.
Anal. Calcd for C19H17F504: C, 56.44； H, 4.24
Found: C, 56.52; H， 4.35.
- MR (CDC13) δ： 2.84-3.08 (3H, ra)， 4.19-4.37 (2H, m)， 5.06 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.04 (1H, tt， J = 53.0, 5.0 Hz), 6.60-6.68 (1H, m)， 6.68-6.80 (2H, m)， 7.00-7.30 (3H, m), 7.30-7.42 (2H, m).
5) (2 R S, 3 RS) -3— (4—フノレオロフェニノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2— ( (3 - (2, 2， 3， 3 -テトラフルォロプロピルォキシ) フエ.ニル） メチル) プロピオ ン酸 （2. 0 g, 4. 95ミリモル） のテトラヒドロフラン （4 Om 1 ) 溶液に、 ジフエニルホスホリルアジド （1. 17m l , 5. 44ミリモル） とトリエチルァ ミン （1. 04ml , 7. 43ミリモル） を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を 放冷後、 水 （200ml) を加えて酢酸ェチル （ 200 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽 出液を 1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンより再結晶させて、 （4 R S, 5 SR) -5- (4—フルオロフェニル） - 4 - ( (3- (2, 2, 3， 3 -テトラ フルォ口プロピルォキシ）フエニル）メチル） - 1， 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン（ 1. 68 g, 85%) を得た。
m 113 - 114°C
IRvmax^cm-1: 1759, 1608, 1588, 1514.
Anal. Calcd for C19H16F5N03: C， 56.89； H, 4.02； N, 3. 9
Found: C, 56.99; H， 4.15; N, 3.53.
¾- MR (CDC13) δ： 2.10-2.40 (2H， m)， 4.18-4.40 (3H, m), 5.22 (1H, brs), 5.79 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.05 (1H, tt, J = 53.2， 5.0 Hz), 6.59 (1H, s), 6.66—6.82 (2H， m), 7.04-7.40 (5H, m).
6) (4RS， 5 SR) -5— (4—フスレオ口フエ二ゾレ） 一 4— ( (3— (2， 2， 3, 3 -テトラフルォロプロピルォキシ) フエニル) メチル) -1, 3 -ォキサゾリジン - 2 -オン （1. 0 g， 2. 49ミリモル） のエタノール （1 Om 1 ) 溶液に 8規定 水酸化ナトリゥム水溶液 （1. 56m 1， 12. 5ミリモル） を加え、 3時間加熱 還流した。 反応液を濃縮後、水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （100ml X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧留去し、 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （1 RS, 2 SR) - 2—ァミノ— 1— (4-フルオロフェニル） —3— (3— (2， 2, 3, 3—テトラフル ォロプロピルォキシ） フエ二ル） - 1-プロパノール（825mg, 88%)を得た。 mp 77- 78°C
IRvraax^cm"1: 1605， 1586， 1508, 1489.
Anal. Calcd for C18H18F5N02: C, 57.60； H, 4.83； N, 3.73
Found: C, 57.62; H, 4.70； N, 3.76.
丽 R (CDC13) δ： 2.33 (1H, dd， J = 14.0, 10.4 Hz), 2.79 (1H， dd, J = 14.0， 3.0 Hz) , 3.22-3.34 (1H, m), 4.32 (2H, t, J = 12.0 Hz)， 4.66 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.06 (1H, tt, J = 53.0, 5.0 Hz), 6.70-6.90 (3H, m) , 7.00-7.14 (2H， m), 7.20-7.30 (1H, m)， 7.30-7.44 (2H, m).
7) (I RS, 2 S R)一 2-アミノー 1- (4—フノレオロフェニノレ） 一 3 - (3 - (2, 2, 3, 3-テトラフルォロプロピルォキシ） フエ二ル） - 1-プロパノール （ 19 7mg, 0. 53ミリモル） のァセトニトリノレ （2 Om l ) 溶液に 4-フルォロナ フタレンカノレポン酸 （10 Omg， 0. 53ミリモル） および 1 -ェチノレー 3— (3 - ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩 （15 lmg, 0. 79ミリモ ル） および 1-ヒ ドロキシ- 1H-ベンゾトリアゾール （8 lmg, 0. 53ミリモ ル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチ ル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル—へキサンから再結晶させて、 表題化合物 （240mg， 8 4%) を得た。
mp 160-161°C
IR v max^cm"1： 1641, 1626， 1601, 1535， 1512.
Anal. Calcd for C29H23F6N03 - 0.2¾0： C, 63.21； H, 4.28； N， 2.54 Found: C， 62.99; H, 4.39； N， 2.84.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.79 (1H, dd， J = 14.4, 10.6 Hz)， 3.04 (1H， dd, J = 14.4, 4.0 Hz), 4.28 (2H， t, J = 12.0 Hz), 4.70-4.84 (1H， m), 5.10 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.01 (1H, tt， J = 53.0, 5.0 Hz), 6.74-7.30 (8H， m), 7.40-7.60 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.09 (1H, d， J = 7.6 Hz).
実施例 1 73
N- ( (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェ-ノレ） —2 ヒ ドロキシ— 1— ( (3 - （2, 2， 3， 3 -テトラフルォロプロピルォキシ) フエ二ノレ） メチル） ェチノレ） -6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン - 1 -カルボキサミ ド
(1RS, 2 SR) —2—ァミノ 1— (2—フノレオ口フエ-ノレ） -3- (3— (2， 2, 3, 3 -テトラフルォロプロピノレオキシ) フエニル） -1—プロパノール (200m g， 0. 5 3ミリモル），のァセトニトリル （2 Om 1 ) 溶液に 6 , 7-ジヒ ドロ- 5Η-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （10 Omg, 0. 53ミリモ ノレ） および 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 (153mg, 0. 80ミリモル） および 1—ヒ ドロキシ- 1 H-ベンゾトリァゾー ル （81mg, 0. 53ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （ 1 00ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定 塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （ 224 m g , 77 %) を得た。
mp 169 - 170。C
IRvmaxKBrcm_1: 1640, 1605， 1587, 1510.
-雇 R (CDC13) δ： 1.90-2.08 (2H， m), 2.10-2.28 (2H, m), 2.60-2.80 (3H， m), 2.97 (1H， dd, J = 14.6, 4.0 Hz), 3.77 (1H, brs), 4.30 (2H， t, J = 12.0 Hz) , 4.58-4.76 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.70-5.82 (1H， ra)， 5.84-5.98 (1H, m), 6.04 (1H, tt, J = 53.0， 5.0 Hz), 6.17 (1H， d, J = 12.0 Hz), 6.75 (1H, s), 6.78-6.90 (2H, m) , 6.90-7.30 (6H, m), 7.38-7.50 (2H, m).
実施例 174 4ーフゾレオ口— N- ( (IRS, 2 S R) —2—ヒ ドロキシ— 2—フエニル— 1— ( (4一 (トリフルォロメチル) フエニル) メチル） ェチル) - 1 -ナフタレンカルボキサミ ド、
1) 3-ォキソ -3-フエ-ルプロピオン酸ェチル （28. 6 g， 145ミリモル） の 1， 2 -ジメトキシェタン（150m l)溶液に水素化ナトリウム（ 60 %油性，
5. 65 g, 141ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液の中 に 4-トリフノレオ口メチノレベンジルブ口ミ ド （33. 8 g, 141ミリモノレ） の 1 , 2-ジメトキシエタン（ 50 m 1 )溶液を滴下し、反応液を室温で 2時間攪拌した。 反応液を水（500ml)の中に注ぎ、酢酸ェチノレ (50 Om 1 X 2)で抽出した。 抽出液を水およぴ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン） で精製し、 3 -ォ キソ— 3 -フエニノレー 2 - ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル) メチル） プロピ オン酸ェチル （45. 4 g， 75%) を黄色油状物として得た。
IRvraax^cra"1: 1738, 1688.
¾ -應 R (CDC13) δ 1.11 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.39 (2H， d, J = 7.8 Hz), 4.10 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, t， J = 8.4 Hz), 7.10—7.64 (7H， ra), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz) .
2 ) 塩化亜鉛（14. 7 g , 108ミリモノレ） のジェチルエーテル （250ml ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （8. 2 g, 216ミリモル） を加えて室温で 2時 間攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3-ォキソ -3-フエエル- 2- ( (4- (トリフ ルォロメチル） フエニル） メチル) プロピオン酸 (22 g, 54ミリモル) のジェ チルエーテル (50ml) 溶液を加えて室温で 30分攪拌した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩酸を加えてタエンチし、 更に水 （200m l ) を加え、 酢酸ェチル (30 Oml X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ト ルェン） で精製し、 （2RS, 3RS) -3-ヒ ドロキシ- 3-フエエル -2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （15. 6 g, 8 3%) を無色油状物として得た。
IR raax^cm-1: 1717. Anal. Calcd for C19H19F303: C, 64.77； H, 5. 4
Found: C, 64.65； H， 5.67.
¾-NMR (CDC13) δ '· 0.91 (3H, t， J = 7.2 Hz), 2.96-3.10 (3H, ra), 3.88 (2H, q,
J = 7.2 Hz), 5.00-5.08 (1H, ra), 7.12-7.56 (9H， ra) .
3) (2 R S, 3 R S) -3-ヒ ドロキシ- 3-フエ-ル- 2_ ( (4- (トリフルォ ロメチル） フエュル） メチル） プロピオン酸ェチル （1 0. 0 g， 28. 4ミリモ ル） のメタノール （40m l ) 溶液に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （28. 4 m 1， 56. 8ミリモル） を加えて室温で終夜攪抻した。 反応液を 1規定塩酸で酸 性とした後、 酢酸ェチル (200m l X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチル 一へキサンから再結晶させて （2RS, 3R S) -3-ヒ ドロキシ -3-フエ-ノレ- 2 - ( (4- (トリフルォロメチル） フエエル） メチル） プロピオン酸 （7. 8 7 g,
86 %) を得た。 '
mp 138- 139°C
IRvmax^cm"1: 1694.
Anal. Calcd for C17H15F303: C, 62.96； H， 4.66
Found: C, 62.90； H， 4.89.
¾ -麗 R (CDCI3) δ 2.90 - 3.12 (3H， m), 5.11 (1H， d, J = 3.0 Hz) , 7.17 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.30-7.42 (5H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz).
4) (2 R S, 3 R S) —3 ヒ ドロキシー 3_フエ二ノレ— 2— ( (4 - （トリプノレオ 口メチル） フエニル） メチル） プロピオン酸 （ 7 g， 2 1. 6ミリモル） のテトラ ヒドロフラン（20 Om 1 )溶液に、ジフエエルホスホリルアジド（5. 1 2m l , 23. 7ミリモル） と トリエチルァミン（4. 5m l , 3 2. 4ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （200m l ) を加えて酢酸ェチル （2 00m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキ サンから再結晶させて （4R S， 5 SR) -5-フエ-ノレ- 4- ( (4~ (トリフノレオ ロメチル）フエ-ル） メチル） -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン（6. 5 g, 93 %) を得た。 m 158-159°C
IRvraax^cm-1: 1732.
Anal. Calcd for C17H14F3N02: C， 63.55； H, 4.39; N, 4.36
Found: C, 63.38； H, 4.60； N, 4.21.
!H-NMR (CDC13) δ： 2.22-2.42 (1H, m), 2.37 (1H, s), 4.20-4.34 (1H， m), 5.05 (1H, s)， 5.83 (1H, d, J = 8.0 Hz)， 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.30-7.50 (5H, m) , 7.54 (2H， d, J = 8.0 Hz) .
5) (4 R S, 5 S R) —5—フエュノレ— 4一 ( (4- (トリフノレオロメチノレ） フエ ニル） メチノレ） - 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン （6. 0 g， 1 8. 7ミリモノレ) のエタノール（ 100 m 1 )溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液（11. 7 m 1， 93ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 （300m l) で希釈し、 酢酸ェチル （30 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をジイソプロピルェ テ ルーへキサンから再結晶させて、 （iRS， 2 SR) -2-ァミノ- 1-フ ニル- 3 - (4- (トリフノレオロメチノレ） フェニル) —1-プロパノーノレ (4. 8 g, 87 %) を得た。
mp 64— 6ΰ C
IRvmaxKB ： 1584, 1331.
Anal. Calcd for C16H16F3N0: C， 65.08; H, 5.46； N, 4.74
Found: C， 65.05; H, 5.65; N, 4.62.
^-NMR (CDC13) δ： 2.45 (1H, dd， J = 13.8， 10.2 Hz), 2.91 (1H， dd, J = 13.8, 2.8 Hz), 3.22-3.36 (1H, ra), 4.65 (1H, d， J = 5.0 Hz), 7.20-7.42 (7H， m)， 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
6) (IRS, 2 SR) —2—アミノー 1一フエニノレー 3- (4— （トリフノレオロメチ ノレ） フエエル） - 1_プロパノーノレ （50 Omg, 1. 69ミリモノレ） のァセトエト リル （3 Oml) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 （322mg, 1. 6 9ミリモル）および 1 -ェチル- 3 -（3 -ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド■ 塩酸塩 （487mg, 2. 54ミリモル） および 1-ヒ ドロキシ- 1 H-ベンゾトリ ァゾール （259mg， 1. 69ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液 を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル） で精製し酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物 (65 Omg, 84%) を得た。
mp 217-218°C
IRvmax^cra"1: 1644, 1626， 1601, 1537.
Anal. Calcd for C27H21F4N02: C, 69.37; H, 4.53； N, 3.00
Found: C， 69.15； H, 4.59； N, 2.80.
¾—蘭 R (CDC13) δ : 2.89 (1H, dd， J = 14.2， 10.6 Hz), 3.02-3.20 (2H， m), 4.78—4.96 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.97 (1H, d， J = 9.2 Hz), 6.94-7.08 (1H, m), 7.10-7.70 (13H, ra), 8.08 (1H, d， J = 7.6 Hz).
実施例 1 75 .
N- ( (IRS, 2 S R) —2—ヒ ドロキシ— 2_フエニル— 1- ( (4- (トリフルォロ メチノレ） フエェノレ） メチル） ェチノレ） -3-フエエルプロパンアミ ド
(1 RS, 2 SR) —2—ァミノ— 1—フエ二ノレ— 3— (4— (トリフルォロメチル） フエ二ノレ） - 1-プロパノール （50 Omg, 1. 69ミ リモル） の酢酸ェチノレ （ 1 5m l )溶液に 3 -フエニルプロピオエルクロリ ド （377ml , 2. 54ミリモル） および飽和重曹水 （15ml) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100 m 1 ) で希釈し、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへ キサンから再結晶させて表題化合物 （ 628 m g， 87%) を得た。
mp 147-148°C
IRvmax^cra-1: 1632, 1547, 1537.
Anal. Calcd for C25H24F3N02: C, 70.24； H, 5.66； N, 3.28
Found: C, 70.28； H， 5.85; N, 3.13.
ー應 R (CDCI3) δ： 2.38 (2H, t， J = 7.4 Hz), 2.60-2.80 (2H, m)， 2.86 (2H, t, J - 7.4 Hz)， 3.08 (1H, d， J = 4.0 Hz), 4.38-4.50 (1H， m)， 4.80-4.88 (1H, m)， 5.34 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.04-7.40 (12H, ra), 7.46 (2H， d, J = 8.0 Hz). 実施例 176
4—フノレオ口— N— ( (I RS, 2 SR) - 2 - ( 3—フノレオ口フエ-ノレ） 一 2-ヒ ドロキ シ- 1 - ( (4- (トリフルォロメチル） フェニル) メチル） ェチル) - 1-ナフタレ ンカルボキサミ ド
1) 3-フルォロ安息香酸 （25. 5 g, 182ミリモル） のテトラヒドロフラ ン（ 300 m 1 )溶液に 1, 1， -カルボニルビス- 1 H—ィミダゾーノレ （32. 4 g， 200ミリモル） を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液にマロン酸モノェチルマ グネシゥム塩 （27. l g， 94. 7ミリモル） を加え、 30分加熱還流した。 反 応液に酢酸ェチル （50ml) および水 (50ml) を加え、 更に水層の: Hが酸 性になるまで濃塩酸を加えた。 反応液を酢酸ェチル （200m I X 2) で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精 製し、 3- (3-フルオロフェ -ル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （34. 6 g, 91 %) を無色油状物として得た。
IRvmax^ : 1738, 1694, 1651， 1589.
Anal. Calcd for CuHuF03: C， 62.85; H, 5.27
Found: C, 62.76； H， 5.24.
ー丽 R (CDC13) δ : 1.26 (9/4H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (3/4H, t， J = 7.0 Hz), 3.97 (6/4H, s)， 4.18-4.32 (2H, ra), 5.66 (1/4H, s) , 7.10-7.76 (4H, m). 2) 3— (3 -プノレオ口フエ二ル） - 3-ォキソプロピオン酸ェチノレ （20 g， 95 ミリモル） の 1， 2 -ジメトキシェタン（100m l)溶液に水素化ナトリウム (6 0 %油性， 3. 80 g, 95ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分攪拌した。 反 応液の中に 4-トリフルォロメチルベンジルブ口ミド （22. 7 g, 95ミリモル） の 1, 2-ジメトキシェタン （50m l) 溶液を滴下し、 反応液を室温で 4時間攪 拌した。 反応液を水 （300m l) の中に注ぎ、 酢酸ェチル （500m 1 X 2) で 抽出した。抽出液を水および飽和贪塩水で洗诤し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：へキサ ン =1 ： 1一トルエン）で精製し、酢酸ェチル一へキサンから再結晶させて 3- (3 -フルオロフェニル） - 3 -ォキソ -2- ( (4- (トリフルォロメチル) フエエル) メ チル） プロピオン酸ェチル （28. 8 g, 82%) を得た。
trip 50-51°C
IRvmax^cm"1: 1738, 1694, 1618, 1590.
Anal. Calcd for C19H16F403: C, 61.96； H, 4.38
Found: C, 61.96; H, 4.33.
¾ - NMR (CDC13) 6： 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 3.39 (2H， d, J = 7.4 Hz) , 4.12 (2H, q， J = 7.0 Hz), 4.57 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.22-7.80 (8H， m).
3 ) 塩化亜鉛 (14. 8 g, 108. 6ミリモル） のジェチルエーテル （150 m 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （8. 22 g, 217ミリモル） を加えて室 温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (3-フルオロフェニル） - 3- ォキソ -2- ( (4 -' （トリプノレオロメチル） フエ-ノレ） メチル） プロピオン酸ェチ ル （20 g , 54. 3ミリモル） のジェチルエーテル (50ml) 溶液を加えて室 温で 30分攪拌した。氷冷下、反応液に 1規定塩酸を加えてタエ.ンチし、更に水（ 2 , 00m l) を加え、 酢酸ェチル （300m l X 2) で抽出した。 抽出液を水および 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1— 1 : 1) で精 製し、 (2 R S, 3 R S) 一 3 - （3 -フルオロフェニノレ） —3 -ヒドロキシ _2 - ( (4 ■ - (トリフルォロメチル) フエニル) メチル） プロピオン酸ェチル (19. 4 g， 96%) を無色油状物として得た。
IRvmax^cm-1: 1726， 1713， 1617, 1593.
Anal. Calcd for C19H18F403: C, 61.62； H, 4.90
Found: C， 61.46; H, 4.83.
¾-醒 R (CDC13) δ： 0.94 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.90-3.16 (4H, m), 3.91 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.00-5.10 (1H， m), 6.92-7.40 (6H， m), 7.48 (2H， d, J = 8.0 Hz) . 4) (2 R S, 3 R S) _3— (3-フルオロフヱ二ノレ） — 3—ヒドロキシ— 2— ( (4 -（トリフルォロメチル) フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル（ 19 g， 51. 3ミリモノレ） のメタノール （100ml) 溶液に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 (51m l , 102ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸 で酸性とした後、 酢酸ェチル （200m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて （2RS, 3RS) -3- (3-フルオロフェ -ル） -3 -ヒドロキシ- 2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル) メチル) プロピオ ン酸 （ 1 5. 6 g , 89%) を得た。
mp 128-129°C
IRvmax^cm"1: 1713, 1618, 1593.
Anal. Calcd for C17H14F403: C, 59.65; H, 4.12
Found: C, 59.53； H, 3.85.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.87-3.17 (3H， ra)， 5.13 (1H, s)， 6.90-7.42 (6H， m), 7.47 (2H, d， J = 8.0 Hz) .
5) (2 R S, 3 R S) —3— (3_フルオロフェニル） —3 ヒ ドロキシ— 2- ( (4 - （トリフルォロメチル） フエ-ル） メチル） プロピオン酸 （10. 0 g， 29. .2ミリモ^ のテトラヒドロフラン （250ml) 溶液に、 ジフエニルホスホリル アジド （6. 9ml , 32. 1ミリモル） とトリェチルァミン (6. lml , 43. 8ミリモノレ） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （200ml) を 加えて酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。'抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹 水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （4RS， 5 SR) -5- (3-フルォ 口フエ-ノレ） —4- ( (4- (トリフルォロメチル) フエニル） メチル) -1, 3-ォ キサゾリジン- 2 -オン （ 8. 88 g, 90%) を得た。
rap 143-144°C
IRvmax^cm-1: 1761, 1618， 1593.
Anal. Calcd for C17H13F4N02: C， 60.18; H, 3.86； N, 4.13
Found: C， 60.06; H， 3.85； N, 4.06.
¾ -雇 R (CDC13) 5： 2.24-2.48 (2H， m)， 4.20-4.36 (1H, m), 5.03 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02-7.22 (5H, m), 7.36-7.50 (1H, m), 7.56 (2H， d, J = 8.0 Hz) .
6) (4 R S, 5 S R) - 5- (3—フルオロフェュル） —4— ( (4 - (トリフルォ ロメチノレ） フエエル） メチノレ） - 1 , 3 -ォキサゾリジン- 2-オン （7. 0 g, 20. 6ミリモル）のェタノール（100ml)溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 ( 1 2. 9ml , 103ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 (300ml) で希釈し、 酢酸ェチル （30 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて、 （1RS, 2 SR) -2-ァミノ- 1- (3-フノレ オロフェニノレ） - 3 - (4- (トリフルォロメチル) フエェノレ）—1—プロパノーノレ (5. 43 g， 84%) を得た。
mp 81-82°C
IR max^cra-1: 1616, 1590.
Anal. Calcd for C16H F4N0: C, 61.34； H, 4.83； N, 4.47
Found: C, 61.31； H, 4.81； , 4.37.
¾-NMR (CDC13) S： 0.80-1.70 (2H, br), 2.43 (1H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 13.6, 2.8 Hz), 3.26—3.40 (1H， m), 4.69 (1H， d， J = 4.8 Hz), 6.94-7.08 (1H, m)， .7.16 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.42 (3H， m), 7.55 (2H， d, J = 8.0 Hz) .
7) (I RS, 2 SR) -2—アミノー 1一 （3—フスレオ口フエ-ノレ） — 3 - （4— (ト リフルォロメチル） フエニル）—1-プロパノーノレ （45 Omg， 1. 44ミリモル） のァセトニトリル (20m l) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 (274 mg， 1. 44ミリモル） および 1-ェチル- 3- ( 3 -ジメチルァミノプロピル) 力 ルポジイミド '塩酸塩 （412m g， 2. 1 5ミリモル） および 1 -ヒドロキシ - 1 H -ベンゾトリァゾール (22 lmg, 1 · 44ミリモル) を加えて室温で終夜 攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で 抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへ キサンから再結晶させて、 表題化合物 （573mg， 82%) を得た。
mp 200-201°C
IRvmax^cm"1: 1644, 1626.
Anal. Calcd for C27H20F5N02■ 0.1H20: C， 66.56; H， 4.18； N, 2.87
Found: C, 66.39; H, 3.99； N， 2.97. ¾-NMR (CDCI3) δ： 2.80—3.12 (2H, m)， 3.20-3.50 (1H, br)， 4.72-4.90 (1H， m)， 5.15 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92-7.62 (12H, m), 7.67 (1H, d， J = 8.0 Hz), 8.08 (1H， d， J = 8.4 Hz).
実施例 177
N - ( (I RS, 2 S R) -2- (3—フルオロフェ -ル） —2-ヒ ドロキシ— 1_ ( (4 - (トリフノレオロメチル) フエエル） メチル） ェチル) -6, 7—ジヒ ドロ— 5 H-ベ ンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-カルボキサミ ド
( 1 R S, 2 S R) - 2-ァミノ _1 - (3 -フノレオ口フエ-ノレ） 一 3_ (4 - （トリフ ノレオロメチノレ） フエェノレ） —1—プロノヽ0ノーノレ （167mg, 0. 53ミ リモノレ） の ァセトニトリル （20m l ) 溶液に 6， 7_ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロへ プテン- 1-カルボン酸 （10 Omg, 0. 53ミリモル） および 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩 ( 153 m g , 0. 80ミリ モノレ） および 1-ヒ ドロキシ- 1H-ベンゾトリアゾール （.8 lmg， 0. 53ミリ モ^^) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェ チノレ （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （209mg, 8 1%) を得た。
mp 151-152°C
IRvmax^cm"1: 1638, 1618, 1590, 1518, 1327.
Anal. Calcd for C28H25F4N02 - 0.2H20: C， 69.04； H， 5.25; N, 2.88
Found: C， 68.98； H， 5.16； N, 2.94.
-雇 R (CDCI3) δ： 1.90-2.10 (2H, m)， 2.12-2.28 (211, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.84 (1H， dd, J = 14.4, 10.6 Hz)， 3.00 (1H， dd， J = 15.0， 4.0 Hz), 3.61 (1H, brs), 4.60-4.80 (1H， m), 5.09 (1H， brs), 5.82 (1H， d, J = 8.2 Hz) , 5.84-5.98 (1H, m)， 6.16 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.92—7.42 (9H， ra), 7.53 (2H, d， J = 8.0 Hz).
実施例 178
N - （ （IRS, 2 SR) -2- (3—フルオロフェニル） —2-ヒ ドロキシ -1一 （ （4 - (トリフルォロメチノレ) フエエル） メチル） ェチル) -3-フエニルプロパンアミ ド、
(IRS, 2 SR) — 2—ァミノ 1— (3—フルオロフェニル） -3— (4— (トリフ ルォロメチノレ） フエ二ノレ） — 1—プロパノーノレ （45 Omg, 1. 44ミ リモノレ） の 酢酸ェチル（20m l)溶液に 3-フエ-ルプロピオユルクロリ ド（320ml , 2. 15ミリモル） および飽和重曹水 （20ml ) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応 液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物（528 m g , 83 %)を得た。 mp 151-152°C
IR v max^cm"1： 1651, 1620， 1590.
Anal. Calcd for C25H23F4N02： C， 67.41； H， 5.20; N, 3.14
Found: C, 67.38； H, 5.05; N, 3.10.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.36-2.44 (2H, m), 2.60-2.76 (2H, m), 2.80—2.94 (2H， m)， 3.20-3.28 (1H， m), 4.30-4.48 (1H, m)， 4.80-4.90 (1H, m), 5.35 (1H， d, J = 7.8 Hz), 6.92-7.40 (11H， m), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz).
実施例 179 .
4-フノレオ口— N— ( (I RS, 2 S R) -2- (2—フルオロフェ -ル） —2 ヒドロキ シ- 1 ( (4- ( トリフルォロメチル) フエ二ノレ） メチル) ェチル) - 1-ナフタレ ンカノレポキサミド
1) 2-フルォロ安息香酸 （25. 3 g, 18 1ミリモル） のテトラヒ ドロフラ ン（ 300 m 1 )溶液に 1， -カルポニルビス- 1 H-ィミダゾール（32. 2 g， 198ミリモル） を加え、室温で 30分攪拌した。 反応液にマロン酸モノェチルマ グネシゥム塩 （27. 1 g, 94. 7ミリモル） を加え、 30分加熱還流した。 反 応液に酢酸ェチル （50ml) および水 (50m l) を加え、 更に水層の； p Hが酸 性になるまで濃塩酸を加えた。 反応液を酢酸ェチル （200m I X 2) で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精 製し、 3- (2-フルオロフェ -ル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （31. 9 g， 84 %) を無色油状物として得た。
IRvmax^cm""1: 1748, 1694, 1651, 1611.
Anal. Calcd for CuHuF03: C， 62.85; H, 5.27
Found: C, 62.74; H, 5.24.
-腿 (CDC13) δ : 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.99 (8/5H, d, J = 3.6 Hz), 4.18-4.30
(2H， m), 5.85 (1/5H, s)， 7.06-7.32 (4H, m)， 7.32-7.52 (2/5H, m), 7.52-7.64
(8/5H, m), 7.82-8.02 (2H, ra).
2) 3- (2_フルオロフェニル） - 3_ォキソプロピオン酸ェチル （20 g， 95 ミリモル） の 1, 2-ジメトキシェタン (100m l)溶液に水素化ナトリゥム (6 0 %油性， 3. 80 g, 95ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分攪拌した。 反 応液の中に 4 -トリプノレオ口メチノレベンジルブ口ミ ド （22. 7 g， 95ミリモル） の 1, 2-ジメ トキシェタン (50ml) 溶液を滴下し、 反応液を室温で 4時間攪 拌した。 反応液を水 （300ml) の中に注ぎ、 酢酸ェチル （50 Oml X 2) で 抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (トルエン：へキサ ン= 1 ： 1一トルエン) で精製し、 3- (2-フルオロフェエル） -3-ォキソ -2 - ( (4 - (トリフルォロメチル) フエニル) メチル) プロピオン酸ェチル (25. 7 g, 73%) を無色油状物として得た。
IRvmaxKB ： 1744, 1690.
Anal. Calcd for C19H16F403: C, 61.96; H， 4.38
Found: C， 62.04； H， 4.31.
NMR (CDC13) δ： 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.24-3.50 (2H, m)， 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.58 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.04—7.60 (7H, m), 7.78 - 7.90 (1H, m).
3) 塩化亜鉛 （14. 8 g， 108. 6ミリモノレ） のジェチルエーテル （ 150 m 1 ) 溶液に水素化ホゥ素ナトリウム （8. 22 g, 217ミリモル） を加えて室 温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (2-フルオロフェ -ル） -3 - ォキソ - 2 - ( (4- (トリフルォロメチル) フエュル） メチノレ） プロピオン酸ェチ ル （20 g, 54. 3ミリモル） のジェチルエーテル (50m l) 溶液を加えて室 温で 30分攪拌した。氷冷下、反応液に 1規定塩酸を加えてタエンチし、更に水（ 2 00m l) を加え、 酢酸ェチル （300m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1— 4 : 1) で精 製し、 （2RS, 3 RS) -3- (2-フルオロフェニル） -3-ヒドロキシ- 2_ ( (4 - (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチノレ (1 6. 2 g , 81 %) を無色油状物として得た。
IR max^cm"1: 1717， 1618, 1586.
Anal. Calcd for C19H18F403: C， 61.62； H, 4.90
Found: C, 61.51; H, 4.74.
'H-NMR (CDC13) δ： 0.96 (3H, t, J = 7. Hz), 2.84-3.20 (3H, m)， 3.22 (1H, d, J = 3.8 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.30-5.40 (1H， m)， 6.98—7.38 (5H, m), 7.40-7.62 (3H， m).
4) (2RS, 3 RS) —3 (2—フノレオ口フエ-ノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2— ( (4 - (トリフノレオロメチル） フエェノレ） メチル） プロピオン酸ェチズレ (1 5. 7 g ,
42. 5ミリモル） のメタノール （100m l ) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム 水溶液 （43m l , 86ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 1規定 塩酸で酸性とした後、酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液.を水およ び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢 酸ェチル一へキサンから再結晶させて （2RS, 3RS) -3- (2-フルオロフェ ニル） - 3-ヒ ドロキシ _2_ ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル） メチル) プ 口ピオン酸 （1 1. 7 g , 80%) を得た。
mp 122-123°C
IR raaxKB ： 1713, 1491.
Anal. Calcd for C17H14F403: C， 59.65; H， 4.12
Found: C， 59.60; H， 4.03.
-麗 R (CDCI3) δ： 2.82-3.12 (2H, m)， 3.12-3.30 (1H， m), 5.44 (1H， d, J = 4.0 Hz), 6.96-7.40 (5H， m), 7.40-7.60 (3H， m).
5) (2 R S, 3 RS) _3— (2—フノレオロフェニル） —3 ヒ ドロキシ— 2— ( (4 - (トリフノレオロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸 （10. 0 g, 29. 2ミリモル） のテトラヒ ドロフラン （250m l ) 溶液に、 ジフエニルホスホリノレ アジド （6. 9m 1 , 32. 1ミリモル） と トリェチルァミン （6. lml , 43. 8ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （200m l) を 加えて酢酸ェチル (200m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （4RS, .5 SR) -5- (2-フルォ 口フエュル） —4— ( (4— (トリフルォロメチノレ） フエュル） メチル） —1， 3 -ォ キサゾリジン- 2 -オン （ 8. 73 g , 88%) を得た。
mp 146 147°C
IRvmaxKBrcm— . 1767.
Anal. Calcd for C17H13F4N02: C, 60.18； H, 3.86; N, 4.13
Found: C, 59.99; H, 3.92； N, 3.90.
' ¾ - NMR (CDC13) 6： 2.20-2.60 (2H, m), 4.26-4.46 (1H, m)， 5.06 (1H， s), 6.05 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.00-7.70 (8H, m).
6) (4 R S, 5 S R) -5- (2-フルオロフェニル） —4— ( (4- (トリフスレオ 口メチル） フェニル） メチル） - 1 , 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン （ 7. 0 g , 20. 6ミリモル） のエタノール（ 100 m 1 )溶液に 8規定水酸化ナトリゥム水溶液（ 1 2. 9m 1， 103ミリモル） を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 ( 300m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 300 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 （1RS, 2 SR) - 2 - アミノー 1— (2—フノレオロフェエル） —3— (4— (トリフノレオロメチル） フエ-ノレ） - 1 -プロパノール （6. 2 g， 96%) を無色油状物として得た。
IRvmax^cm"1: 1618, 1584, 1487.
Anal. Calcd for C16H15F4N0 - 0.1¾0： C, 60.99; H, 4.86； N, 4.45
Found: C, 60.90; H, 4.81； , 4.20.
¾-NMR (CDCI3) δ： 1.0 - 1.8 (2H， br)， 2.41 (1H, dd, J = 13.6， 11.0 Hz), 2.86 (1H， dd, J = 14.0, 2.2 Hz), 3.36-3.48 (1H, m)， 5.06 (1H， d, J = 4.4 Hz), 7.00-7.38 (5H, m), 7.48-7.62 (3H， m).
7) (IRS, 2 SR) — 2—ァミノ— 1— ( 2-フルオロフェニノレ） —3— (4- (ト リフノレオロメチル） フエ二ノレ） — 1—プロパノーノレ （45 Omg， 1. 44ミリモル） のァセトニトリル （20m l) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 （274 mg, 1. 44ミリモル） および 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチノレアミノプロピル） 力 ルポジィミ ド■塩酸塩 (41 2mg, 2. 1 5ミリモル） および 1 -ヒドロキシ - 1 H-ベンゾトリァゾール （221mg, 1. 44ミ リモル） を加えて室温で終夜 攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で 抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製し酢酸ェチル一へ キサンから再結晶させて、 表題化合物 （465mg， 67%) を得た。
mp 190- 191°C
IR maxKBrcm_1: 1645, 1628， 1601, 1537.
Anal. Calcd for C27H2。F5N02: C， 66.80; H, 4.15； N, 2.89
Found: C, 66.58; H, 4.12； N, 2.79.
¾-NMR (CDC13) δ : 2.94 (1H， dd， J = 14.2, 11.0 Hz), 3.23 (1H, dd， J = 14.2， •4.0 Hz), 3.72 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.74-4.94 (1H, m), 5.36-5.46 (1H, m), 5.96 (1H, d， J = 8.4 Hz), 6.96—7.74 (13H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz). 実施例 180
N- ( (I RS, 2 SR) -2- (2—フノレオロフェニル） - 2 -ヒ ドロキシ— 1_ ( (4 - (トリフルォロメチノレ) フエニル) メチル) ェチル) -3-フエニルプロパンアミ ド、
(1 RS, 2 SR) - 2—アミノー 1— (2 -フルオロフェ -ル） —3 - （4一 （トリフ ノレオロメチノレ) フエ二ル） - 1-プロパノール （45 Omg， 1. 44ミリモル） の 酢酸ェチル（20m 1)溶液に 3-フエニルプロピオニルクロリ ド（32 Oml， 2. 15ミリモル） および飽和重曹水 （20ml ) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応 液を水 （100m l ) で希釈し、 酢酸ェチル (100m 1 X 2) で抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物（497mg, 78%)を得た。 mp 124- 125°C
IR raax^cm"1: 1651, 1620, 1520.
Anal. Calcd for C25H23F4N02: C, 67.41; H， 5.20; N, 3.14
Found: C, 67.30; H， 5.19； N， 2.89.
'H-NMR (CDC13) δ： 2.30-2.42 (2H， m), 2.66-2.98 (4H, m)， 3.92-4.04 (1H， m), 4.28-4.46 (1H, m), 5.12-5.22 (1H, m)， 5.39 (1H， d, J = 8.8 Hz), 6.98-7.40 (10H, m) , 7.40-7.56 (3H， m).
実施例 181
N- ( (I RS, 2 SR) -2- (2, 4-ジフルオロフェニル） _ 2-ヒドロキシ - 1 - ( (4- ( トリフルォロメチル) フエ二ノレ） メチノレ） ェチノレ） -4-フルォ口- 1-ナ フタレンカルボキサミ ド
1) 2, 4-ジフルォロ安息香酸 （10 g , 63. 3ミリモル） のテトラヒドロ フラン （1 50m l) 溶液に 1， 1， -カノレポニノレビス- 1 H-ィミダゾーノレ (1 1. 3 g， 69. 6ミリモル） を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液にマロン酸モノ ェチルマグネシウム塩 （10 g， 34. 8ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチル （50m l) および水 (50ml) を加え、 更に水層の！ Hが酸性になるまで濃塩酸を加えた。 反応液を酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽. 出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1) で精製し、 3- (2, 4-ジフルオロフェ-ル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル（9. 85 g, 74%) を褐色油状物として得た。
IRvmax^cm"1: 1746, 1690， 1615, 1507.
Anal. Calcd for CnH1003F2 - 0.1¾0： C, 57.45； H, 4.47
Found: C, 57.56; H, 4.48.
'H-NMR (CDCI3) δ : 1.26 (3HX5/6, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (3HX1/6, t, J = 7.4 Hz), 3.96 (2HX5/6, d, J = 4.0 Hz) , 4.18-4.32 (2H， m), 5.80 (lHXl/6, s), 6.80-7.06 (2H， ra), 7.80-8.06 (1H, m).
2) 3- (2， 4-ジフルオロフェニル） -3-ォキソプロピオン酸ェチノレ （9 g， 39. 4ミリモル） の 1 , 2 -ジメ トキシェタン （50m l) 溶液に水素化ナトリ ゥム （60%油性， 1. 58 g, 39. 4ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分 攪拌した。 反応液の中に 4 -トリフルォロメチルベンジルプロミド （ 9. 43 g， 39. 4ミリモル） の 1， 2-ジメトキシェタン （50m l) 溶液を滴下し、 反応 液を室温で 3時間攪拌した。反応液を水（200ml)の中に注ぎ、酢酸ェチル ( 2 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (トルエン：へキサン = 1 ： 1一トルエン） で精製し、 ジイソプロピルエーテル一 へキサンから再結晶させて 3- (2， 4-ジフルオロフェニル） -3-ォキソ -2- ( (4 - (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （11. 6 g, 77 %) を得た。
rap 34-35°C
IRvmaxKB ： 1742, 1690, 1613, 1593, 1499, 1429.
Anal. Calcd for C19H1503F5: C， 59.07; H, 3.91
Found: C， 58.86； H, 3.67.
^-NMR (CDC13) δ： 1.13 (3H， t， J = 7.4 Hz)， 3.22-3.50 (2H， m), 4.13 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.53 (1H， t, J = 7.2 Hz), 6.80-7.02 (2H, m)， 7.38 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.82—8.00 (1H， m) .
3 ) 塩化亜鉛 (7. 06 g, 51. 8ミリモル） のジェチルエーテル （100m 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （3. 92 g, 103. 5ミリモル） を加えて 室温で 30分攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液に 3- (2, 4-ジフルオロフェニル） -3-ォキソ -2- ( (4- (トリフルォロメチル) フエニル) メチル） プロピオン酸 ェチル (10 g, 25. 9ミリモル) のジェチルエーテル (50m l) 溶液を加え て室温で 30分攪拌した。 氷冷下、反応液に 1規定塩酸を加えてタエンチし、 更に 水 （ 200 m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （ 300 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を水 および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製 し、 （2RS, 3RS) -3- (2, 4-ジフノレオロフェニル） — 3-ヒドロキシ— 2— ( (4- (トリフルォロメチノレ) フエニル) メチル) プロピオン酸ェチル (8. 2 3 g， 82%) を無色油状物として得た。
IRvraax^cm"1: 1713， 1618, 1505, 1420.
Anal. Calcd for C19H1703F5 - 0.2¾0： C， 58.23; H, 4.47
Found: C， 58.04； H, 4.60.
'H-NMR (CDC13) δ： 0.97 (3H， t, J = 7.0 Hz), 2.80-3.18 (3H, m), 3.25 (1H, d, J = 3.6 Hz)， 3.95 (2H， q, J = 7.0 Hz), 5.28—5.38 (1H， m)， 6.72-7.00 (2H， m)， 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.40-7.60 (1H, m).
4) (2RS, 3 R S) -3- (2, 4—ジフルオロフェニル） — 3 -ヒ ドロキシ— 2 - ( (4- (トリフノレオロメチノレ） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （8. 1 g, 20. 8ミリモル） のメタノール （4 Om 1) 溶液に、 2規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （20. 8m 1， 41. 6ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反 応液を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽 出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （2RS， 3RS) -3- (2, 4 -ジフルオロフェニル） -3-ヒ ドロキシ- 2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエ二 ル） メチル） プロピオン酸 （6. 0 g, 80%) を得た。
mp 120_121°C
IR max^cm"1: 1713, 1620, 1505, 1418.
Anal. Calcd for C17H1303F5: C, 56.57; H, 3.64
Found: C， 56.68; H， 3.59.
^-NMR (CDCI3) δ： 2.84-3.24 (3H， m)， 5.38 (1H, d, J = 4.0 Hz) , 6.70-6.98 (2H， m), 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7. 6 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.58 (1H， m).
5) (2RS， 3 R S) -3- (2， 4_ジフルオロフェニル） -3-ヒ ドロキシ- 2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエエル） メチル） プロピオン酸 （5. O g, 13. 9ミリモル） のテトラヒ ドロフラン （15 Om 1 ) 溶液に、 ジフエ二ルホス ホリルアジド （3. 3ml， 15. 3ミリモル） と トリェチルァミン （ 2. 9m l , 20. 8ミリモル） を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （200m 1 ) を加えて酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽 和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、残留物を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （4RS, 5 S R) -5- (2, 4-ジフル オロフェニル) -4- ( (4- (トリフルォロメチル) フエュル) メチル） -1， 3- ォキサゾリジン- 2-オン （3. 86 g, 78%) を得た。
mp 147 - 148。C
IRvma ^cm-1: 1767, 1622, 1607, 1507.
Anal. Calcd for C17H1202F5N: C， 57.15； H, 3.39; N, 3.92
Found: C, 57.12; H, 3.12； N， 3.63.
一 NMR (CDC13) δ： 2.24-2.56 (2H， m)， 4.28-4.44 (1H， ra), 5.12 (1H， s)， 5.99 (1H， d, J = 7.6 Hz), 6.78-6.92 (1H, m), 6.92-7.08 (1H， m), 7.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.50-7.64 (3H, m).
6) (4RS, 5 SR) -5- (2, 4—ジフノレオ口フエ-ル） —4— ( (4— (トリ フルォロメチル） フエエル） メチル） -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン（3. 5 g，
9. 8ミリモル） のエタノール.（ 60 m 1 ) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 (6. lm l , 49ミリモル） を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 (300m l) で希釈し、 酢酸ェチル (30 Om I X 2) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて、 （1RS， 2 SR) -2-ァミノ- 1- (2， 4- ジフノレォロフエ-ノレ） -3— (4— (トリフノレオロメチノレ） フエ-ノレ） 1—プロパノ ール （ 2. 27 g, 70%) を得た。
mp 99-100°C
IRvmaxKB : 1618, 1501, 1427， 1420.
Anal. Calcd for C16H140F5N: C, 58.01； H, 4.26； N, 4.23
Found: C， 58.09； H, 4.14； N, 4.07.
ー删 R (CDCI3) δ： 2.39 (1H， dd， J = 14.0, 10.6 Hz), 2.83 (1H， dd, J = 14.0, 3.0 Hz), 3.36-3.48 (1H, m)， 5.01 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 6.78-7.00 (2H, m), 7.24 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.54 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.62 (1H， ra).
7) (I RS, 2 SR) — 2—ァミノ 1— (2, 4—ジフノレオロフェニル） — 3— ( 4 - (トリフルォロメチル） フエエル） -1-プロパノール （400mg, 1. 21ミ リモル） のァセトニトリル (30ml) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 (23 Omg, 1. 21ミリモル） および 1-ェチル- 3 _ (3-ジメチルァミノプロ ピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 (347mg, 1. 81ミリモル） および 1 -ヒド 口キシ- 1 H -ベンゾトリァゾール （185mg, 1. 21ミリモル） を加えて室温 で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （538mg， 89%) を得た。 mp 194-195°C
IRvraaxKBrcm_1: 1645, 1622, 1601， 1537, 1507.
Anal. Calcd for C27H1902F6N: C, 64.42； H， 3.80; N, 2.78
Found: C, 64.14； H, 3.59; N, 2.63.
¾- MR (CDC13) δ： 2.92 (1H, dd, J = 14.6, 11.2 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.6, 3.8 Hz), 3.88 (1H, brs), 4.70-4.88 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 4.0 Hz) , 5.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.78-7.18 (4H, ra)， 7.22-7.70 (8H, m), 8.08 (1H， d, J = 8.4 Hz).
実施例 182
N - ( (I RS, 2 SR) —2— (2, 4—ジフノレオロフェニノレ） —2—ヒドロキシ— _ ( (4- (トリフノレオロメチル） フエニル) メチル） ェチル) —3-フエニルプロパ ンアミド
( 1 R S , 2 S R) — 2—ァミノ— 1— (2, 4—ジフノレオロフェエル） —3— (4 - (トリフルォロメチル） フエ二ル） - 1-プロパノール （40 Omg， 1. 21ミリ モル） の酢酸ェチル （20m l) 溶液に 3-フエ-ルプロピオニルクロリ ド （26 9ml , 1. 81ミ リモル） および飽和重曹水 （20m l ) を加えて室温で終夜攪 拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチノレ （100m 1 X 2) で抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し た。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （498mg, 8 9%) を得た。
mp 126-127°C IRvraax^cra-1: 1645， 1620, 1503， 1427.
Anal. Calcd for C25H2202FsN: C， 64.79; H, 4.78； N, 3.02
Found: C， 64.82； H， 4.57； N， 2.86.
¾ -丽 R (CDC13) δ： 2.30-2.46 (2H, m), 2.64-2.92 (4H, m), 4.11 (IH, d, J = 4.0 Hz) , 4.22-4.38 (IH, m) , 5.04- 5..14 (IH, m) , 5.39 (1H， d, J = 8.0 Hz) , 6.70—6.92 (2H， m), 7.02-7.52 (雨, m).
実施例 183 .
N - ( (I RS, 2 S R) -2- (3, 4 -ジフルオロフェニル) —2—ヒドロキシー 1一 ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル) メチル） ェチル） _4 -フノレオ口- 1-ナ フタレンカノレポキサミド
1) 3, 4-ジフルォロ安息香酸 （10 g， 63. 3ミリモル） のテトラヒドロ フラン （300ml ) 溶液に 1， 1 ' -力ルポ-ルビス- 1 H -ィミダゾール (1 1. 3 g, 69. 6ミリモル） を加え、 室温で 30分攪 した。 反応液にマロン酸モノ ェチルマグネシゥム塩 （ 10 g， 34. 8ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチル （50ml) および水 (50ml) 'を加え、 更に水層の p Hが酸性になるまで濃塩酸を加えた。 反応液を酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽 出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 3_ (3， 4-ジフルオロフェニル） _ 3 _ォキソプロピオン酸ェチル （1 0. 3 g , 77%) を褐色油状物として得た。
IRvmax^cm"1: 1742, 1694, 1613， 1520, 1433.
Anal. Calcd for CuH1003F2: C， 57.90; H， 4.42
Found: C， 57.78; H, 4.56.
— NMR (CDC13) δ : 1.26 (3HX4/5, t， J = 7.4 Hz), 1.33 (3HX1/5, t， J = 7.4 Hz)， 3.94 (2HX4/5, s)， 4.10-4· 32 (2H， m), 5.60 (1HX1/5, s), 7.12-7.34 (1H， m), 7.48-7.86 (2H, m).
2) 3 - (3, 4-ジフルオロフェエル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （9 g, 39. 4ミリモル） の 1， 2-ジメトキシェタン （50ml) 溶液に水素化ナトリ ゥム （60%油性， 1. 58 g， 39. 4ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分 攪拌した。 反応液の中に 4 -トリフルォロメチルベンジルプロミド （9. 43 g ,
39. 4ミリモル） の 1， 2-ジメトキシェタン （50m l) 溶液を滴下し、 反応 液を室温で 3時間攪拌した。反応液を水（200m l )の中に注ぎ、酢酸ェチノレ（ 2 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (トルエン：へキサン = 1 ： 1) で精製し、 ジィソプロピルエーテル一へキサンか ら再結晶させて 3- (3， 4-ジフルオロフェ -ル） -3-ォキソ -2- ( (4- (トリ フルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （1 0. 9 g, 7 1 %) を得た。
mp 48-49°C
IRvmax^cm-1: 1738, 1694, 1615, 1518, 1429.
Anal. Calcd for C19H1503F5: C, 59.07; H, 3.91
Found: C, 59.06; H, 3.87.
¾-NMR (CDC13) δ : 1.30 (3H, t, J = 7. ¾ Hz), 3.38 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, q, ] = 7.2 Hz), 4.53 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 7.16—7.30 (1H, ra), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.70-7.90 (2H, m).
3) 塩化亜鉛 （7. 06 g, 5 1. 8ミ リモル） のジェチルェ一テル （1 00m 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリゥム （3. 9 2 g, 1 0 3. 5'ミリモル） を加えて 室温で 30分攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液に 3- (3, 4-ジフルオロフェ -ル） -3-ォキソ -2- ( (4- (トリフルォロメチル) フエエル) メチル) プロピオン酸 ェチノレ ( 1 0 g , 25. 9ミリモノレ） のジェチノレエーテル (50m l ) 溶液を加え て室温で 30分攪拌した。 氷冷下、反応液に 1規定塩酸を加えてタエンチし、 更に 水 （200m l ) を加え、 酢酸ェチル （30 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水 および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) で精製 し、 (2 R S, 3R S) — 3- (3， 4 -ジフルオロフェニル） -3-ヒドロキシ- 2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （9. 8
4 g， 98%) を無色油状物として得た。
IRvmax^cm"1: 1715, 1620， 1520, 1435. Anal. Calcd for C19H1703F5 · 0, 2H20: C, 58.23; H, 4.47
Found: C， 58.07; H， 4.41.
¾-NMR (CDC13) δ： 0.95 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.86-3.12 (4H， m), 3.91 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.00-5.05 (1H, ra), 7.04—7.34 (5H, m)， 7.49 (2H, d， J = 8.0 Hz) . 4) (2RS, 3RS) — 3— (3， 4-ジフルオロフェニル） - 3-ヒ ドロキシ - 2- ( (4 - (トリフルォロメチル） フエニル) メチル) プロピオン酸ェチル (9. 7 g, 25. 0ミリモル） のメタノール （4 Om 1 ) 溶液に、 2規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （25m l， 50. 0ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル （ 200 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液 を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残 留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （2RS, 3 R S) -3- (3， 4- ジフルオロフェニル） —3 ヒドロキシ—2— ( (4- (トリフ/レオロメチノレ） フエ- ル） メチル） プロピオン酸 （6. 7 g， 74%) を得た。
mp 76-77°C
IRvmax^cm-1: 1713， 1620, 1520， 1435.
¾-NMR (CDCI3) δ： 2.90-3.18 (3H， m), 5.07 (1H, s)， 7.04—7.34 (5H, m)， 7.49 (2H, d， J = 8.0 Hz) .
5) (2RS, 3RS) -3— (3, 4 -ジフルオロフェニノレ） _ 3 -ヒドロキシー 2 - ( (4— (トリフノレオロメチノレ） フエニル） メチル） プロピオン酸 （5. O g, 13. 9ミリモル） のテトラヒドロフラン （15 Om 1 ) 溶液に、 ジフエ-ルホス ホリルアジド （3. 3ml , 15. 3ミリモル） とトリェチルァミン （ 2. 9ml , 20. 8ミリモル） を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （200m 1 ) を加えて酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽 和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、残留物を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （4RS， 5 SR) - 5- (3， 4ージフル ォロフエ-ノレ） —4— ( (4— (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） メチル） —1, 3 - ォキサゾリジン- 2 -オン （ 3. 81 g， 77%) を得た。
mp 157- 158°C IRvraax^cm-1: 1761, 1617, 1524.
Anal. Calcd for C17H1202F5N: C, 57.15; H， 3.39; N, 3.92
Found: C, 57.12; H， 3.26； N， 3.76.
一蘭 R (CDC13) δ： 2.24-2.44 (2H, m), 4.20—4.38 (1H， ra), 5.31 (1H, s), 5.76 (1H， d, J = 7.6 Hz), 7.04—7.30 (5H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz).
6) (4RS， 5 SR) -5— (3, 4-ジフルオロフェエル） -4— ( (4- (トリ フノレオロメチノレ） フエニル) メチル） - 1 , 3-ォキサゾリジン- 2-オン（3. 5 g,
9. 8ミリモル） のエタノール (60m l ) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液
(6. lml , 49ミリモル） を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 (300ml) で希釈し、 齚酸ェチル （ 300 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて、 （I RS， 2 SR) -2-ァミノ- 1_ (3， 4 - ジフルオロフェニル） -3- (4— (トリフルォロメチル) フエニル) -1 _プロノヽ。ノ ール （ 2. 43 g , 75%) を得た。
mp 99- 100°C
IRvmax^cm"1: 1618， 1576, 1518, 1429.
Anal. Calcd for C16H140F5N: C, 58.01； H, 4.26； N， 4.23
Found: C, 58.01; H, 3.97; N, 4.05.
^-NMR (CDC13) δ : 2.41 (1H, dd, J = 14.0, 10.4 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 14.0, 3.0 Hz), 3.22—3.36 (1H， m), 4.66 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.04-7.32 (5H， ra), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz).
7) (IRS, 2 SR) -2-ァミノ- 1- (3, 4-ジフルオロフェニル） -3- (4 ― (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） —1—プロパノーノレ （400mg, 1. 21ミ リモル） のァセトニトリル （30m l) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 (23 Omg, 1. 21ミ リモル） および 1 -ェチル - 3 _ ( 3 -ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩 （347mg, 1. 81ミリモル） および 1 -ヒ ド 口キシ- 1H -ベンゾトリアゾール （185mg， 1. 21ミリモル） を加えて室温 で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l ) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （522mg， 86%) を得た。
即 197-198°C
IRvmaxKBrcm_1: 1642, 1626, 1601, 1522, 1424.
Anal. Calcd for C27H1902F6N: C， 64.42； H， 3.80; N, 2.78
Found: C, 64.20； H, 3.68; N， 2.69.
¾ - NMR (CDC13) δ： 2.80-3.10 (2H, m), 4.64-4.84 (1H， m), 5.06-5.18 (1H, m), 6.01 (1H， d， J = 8.8 Hz), 6.94-7.72 (12H， m)， 8.09 (1H, d， J = 8.8 Hz). 実施例 184
N - ( (I RS, 2 S R) -2- (3， 4—ジフノレオロフェ-ル） — 2 ヒ ドロキシー 1 _ ( (4- (トリフルォロメチル) フェニル) メチル） ェチル) -3-フエニルプロパ ンアミ ド ·
( 1 R S, 2 SR) 2 _ァミノ- 1 - (3， 4—ジフルオロフェニル） _3_ (4 - (トリフルォロメチル） フエニル） - ]·-プロパノール (40 Omg, 1. 21ミリ モル） の酢酸ェチル (20ml) 溶液に 3 -フエエルプ口ピオユルクロリ ド （26 9ra 1， 1. 81ミリモル） および飽和重曹水 （20m l) を加えて室温で終夜攪 拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し. た。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （471mg， 8 4%) を得た。
mp 114-115°C
IR raaxKBrcm : 1647, 1620， 1518, 1433.
Anal. Calcd for C25H2202F5N: C， 64.79； H, 4.78； N, 3.02
Found: C, 64.88； H, 4.59； N, 2.90.
¾_匪 R (CDCI3) δ： 2.26-2.50 (2H, ra)， 2.58-2.80 (21.1, m)， 2.82-2.96 (2H， m)， 3.36 (1H, brs), 4.22-4.40 (1H, m), 4.81 (1H， d, J = 2.6 Hz), 5.34 (1H， d， J = 7.2 Hz) , 6.98-7.38 (謹， m), 7.47 (2H， d, J = 8.0 Hz).
実施例 185
N- ( (I RS, 2 SR) —2 ヒ ドロキシ— 2— (1 -ナフタレニル） 1— ( (4- (ト リプルォロメチノレ） フエ二ノレ） メチノレ） ェチノレ） -1-ナフタレンカルボキサミ ド
1) 1 ' -ァセトナフトン （28. 29 g, 0. 1662ミリモル） とェタノ一 ル （0. 5m l) の炭酸ジェチル （200m l) 溶液に水素化ナトリウム （13. 3 g， 60%油性， 0. 332モル） を少しずつ加え、 80¾で1. 5時間攪拌し た。 反応液を水に注ぎ、 希塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル == 20 : 1-6 : 1) で精製し、 (1 -ナフトイル） 酢酸ェチノレ （38. 14 g, 95%) を黄色液体として得た。
一雇 R (CDC13, 200M Hz) δ 1.21 (2.4Η, t, J = 7.2 Hz), 1, 36 (0.6H, t, J = 7.1 Hz), 4.11. (1.6H, s)， 4.20 (1.6H, q, J = 7.2 Hz), 4.31 (0.4H， q, J = 7.1 Hz), 5.50 (0.2H, s)， 7.44-7.67 (4H, m), 7.86-7.95 (2H， m)， 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 8.4 Hz)； IR (neat) 1740, 1682, 1315， 1211, 802， 775 cm"1
2) (1-ナフトイル） 酢酸ェチル （10. 2 g， 39. 9ミリモル） のァセト 二トリル（100ml)溶液に 4- (トリフルォロメチル） ベンジルブ口ミド （ 9.
54 g, 39. 9ミリモル） を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、水（5 O Om l) で希釈し、 酢酸ェチル （30 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、.無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン： トルエン = 1 ： 1) で精製した。 得られた モノアルキル体の粗生成物 （7. 46 g, 18. 63ミリモル） のエーテル （10 Oml ) 溶液に、 塩化亜鉛 (5. 07 g, 37. 3ミリモノレ） および水素化ホウ素 ナトリウム （2. 82 g， 74. 5ミリモル） より調製した Zn (NH4) 2のエー テル （ 100 m 1 ) 溶液を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液を 1規定塩酸水溶 液 （100ml) に注ぎ、 酢酸ェチル （ 300 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （トルエン） で精製した。 得られた還元体の粗生成 物 （3. 74 g, 9. 29ミリモル） のメタノール （4 Om 1 ) 溶液に、 1規定水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 (20ml , 20ミリモル）を加え、室温で 4時間攪拌した。 反応液を 1規定塩酸水溶液 （40m l) に注ぎ、 酢酸ェチル （ 10 Om 1 X 2) で 抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去 した。 残留物をジイソプロピルエーテル一へキサンから再結晶させて、 （2 R S, 3 R S) -3-ヒドロキシ- 3_ ( 1 -ナフタレニル) -2- ( (4- (トリフルォロメチ ル） フエエル） メチル） プロピオン酸 （2. 4 8 g， 1 6 %) を得た。
m 151-152°C
IRvmax^cm-1: 1713.
Anal. Calcd for C21H17F303■ 0.1H20: C, 67.05； H, 4.61
Found: C， 67.02; H, 4. 5.
^-NMR (CDC13) δ : 2.87 (1H， d, J = 14.0 Hz), 3.10-3. 0 (2H, m), 6.04 (1H, d, J = 2.8 Hz)， 6.98 (2H, d, J = 8.0 Hz)， 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz)， 7.42-7.62 (3H, m), 7.72-7.98 (3H, m)., 8.03 (1H, d， J = 9.2 Hz).
3) (2 R S, 3 R S) —3—ヒ ドロキシ- 3— ( 1-ナフタレニル） ' 2- ( (4-. (トリフノレオロメチル） フエエル） メチル） プロピオン酸 (2. 64 g, 7. 0 5 ミリモル） のテトラヒドロフラン （5 0m l ) 溶液にジフエ-ルホスホリルアジド (1. 6 7m l， 7. 7 6ミリモル） およびトリェチルァミン （1. 5m l， 1 0. 6ミリモル） を加えて 1時間加熱還流した。 反応液を水 （3 0 0m l ) で希釈し、 酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和贪塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後減圧留去:した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶 させて、 (4 R S, 5 S R) —5— ( 1—ナフタレニル） —4— ( (4— (トリフノレオ口 メチル） フエ-ノレ） メチノレ） - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン（2. 1 9 g, 84 %) を得た。
mp 202- 203°C
IRvmax^cm"1: 1761.
Anal. Calcd for C21H16F3N02: C, 67.92； H, 4.34; N, 3.77
Found: C, 67.90; H, 4.15； N， 3.63.
¾-NMR (CDCI3) δ : 2.15 (1H, dd， J = 13.6， 4.4 Hz), 2.37 (1H， dd, J = 13.6， 10.2 Hz) , 4.46-4.64 (1H， m), 5.38 (1H， brs), 6.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.97 (2H， d, J = 8.0 Hz)， 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.46-7.80 (4H, m)， 7.80-8.00 (3H, m). 4) (4RS, 5 SR) —5 - （1—ナフタレ-ル） — 4ー ( (4— (トリプノレオロメ チル) フエニル) メチル) - 1 , 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン (2. 10 g, 5. 6 6ミリモル）のエタノール（ 30 m 1 )溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 ( 3. 53ml , 28. 3ミリモル） を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 (100ml) で希釈し、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物の酢酸ェ チル （1◦ Om 1 ) 溶液に HC 1 ■酢酸ェチル溶液を加え、 溶媒を濃縮し、 得られ た粗結晶をエーテルで洗浄し、 （1 RS, 2 SR) - 1-ヒドロキシ- 1- (1-ナフ タレニル） -3- (4- (トリフルォロメチル） フエニル） -2-プロピルアミン塩酸 塩 （ 1. 56 g , 72 %) を得た。
mp 229-230°C
IRvmax^cm"1: 1761.
Anal. Calcd for C20H19C1F3N0■ 0.1¾0： C, 62.62; H， 5.04； N, 3.65
Found: C, 62.44； H, 5.07; N, 3.88.
¾-NMR (CD30D) δ： 2.80-3.04 (2H, m), 3.96—4.10 (1H， m), 5.93 (1H, d， J = 2.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.46—7.62 (3H, ra), ' 7.78-7.96 (3H， m)， 8.07 (1H, d; J = 8.0 Hz) .
, 5) (IRS, 2 SR) —1-ヒ ドロキシ- 1- (1—ナフタレ. -ル） -3- (4— (ト リフルォロメチル） フエ二ル） - 2-プロピルアミン塩酸塩 （15 Omg, 0. 39 ミリモル） の酢酸ェチル （5m l ) 溶液に 1 -ナフトイルクロリ ド （ 89 m 1， 0. 59ミリモル） および飽和重曹水 （5m l) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （50ml) で希釈し、 酢酸ェチル （50m l X 2) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （172mg, 88%) を得た。 mp 217-218°C
IRvmax^cra"1: 1615, 1591, 1537， 1526.
Anal. Calcd for C31H24F3N02: C， 74.54； H， 4.84； N, 2.80
Found: C， 74.33； H, 4.96; N， 2.76.
¾-NMR (CDCI3) δ： 2.80-3.14 (3H, m)， 4.94-5.12 (1H, m)， 6.04 (1H， brs), 6.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d， J = 8.2 Hz) , 7.20-8.00 (15H, m)， 8.45 (1H， d, J = 8.4 Hz) .
実施例 186
4一フスレオ口 _N— ( (I RS, 2 S R) -2—ヒ ドロキシ— 2— (1-ナフタレ-ル） ― 1- ( (4- (トリフノレオロメチル） フエ二ノレ） メチル） ェチノレ） - 1-ナフタレン力 ルポキサミド
4 -フノレオロナフタレン - 1_力ノレボン酸 （ 1 12mg， 0. 59ミリモノレ） のテ トラヒドロフラン （5m 1 ) 溶液に、 ォキサリルクロリ ド （0. 10m l , 1. 1 8ミリモル） および N, N-ジメチルホルムアミ ド (0. O lm l ) を加えて、 室 温で 30分間攪拌し、反応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル （5m l) 溶液 に （1 RS, 2 SR) — 1-ヒ ドロキシ一 1— (1—ナフタレニル） —3— (4— (トリフ ルォロメチル） フエ-ル） - 2-プロピゾレアミン塩酸塩 （15 Omg， 0. 39ミリ モル） および飽和重曹水 （5ml) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水.（5 Oml) で希釈し、 酢酸ェチル (5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （へキサン：齚酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルー へキサンから再結晶させて、 表題化合物 （147mg, 72%) を得た。
mp 195- 196°C
IRvraax^cm"1: 1644, 1620, 1514.
Anal. Calcd for C31H23F4N02: C, 71.95； H, 4.48； N, 2.71
Found: C, 71.67； H， 4.63； N， 2.56.
^-NMR (CDC13) δ : 2.78 (1H, d， J = 3.0 Hz), 2.80-3.16 (2H, m), 4.96—5.14 (1H, ra), 6.05 (1H， s)，. 6.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98-7.10 (1H， m), 7.14-7.30 (3H, m), 7.40-8.00 (11H, m)， 8.09 (1H, d， J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d， J = 8.4 Hz) .
実施例 187
N- ( (IRS, 2 SR) — 2—ヒ ドロキシ _ 2— (1—ナフタレエル） —1— ( (4— (ト Vフルォロメチル) フエニル) メチル) ェチル） -2-ナフタレンカルボキサミ ド (1 RS, 2 SR) -1-ヒ ドロキシー 1— (1—ナフタレエル） — 3- (4— (トリフ ルォロメチル） フエエル） - 2-プロピルアミン塩酸塩 （15 Omg, 0. 39ミリ モル） の酢酸ェチル (5m l) 溶液に 2-ナフトイルクロリ ド （1 12nig， 0. 59ミリモル） および飽和重曹水 （5ml) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （50m l) で希釈し、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （160mg， 82%) を得た。 mp 251- 252°C
IRvmax^cm-1: 1644, 1620. .
Anal. Calcd for C31H24F3N02: C， 74.54； H， 4.84; N, 2.80
Found: C, 74.25； H， 4.56； N， 2.75.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.82-3.30 (3H, m), 4.80—5.00 (1H， m), 6.08 (1H, s)， 6.59
(1H， d, J = 7.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H， d, J = 8.2 Hz),.
7.50-7.80 (6H, m)， 7.80-7.98 (6H， m), 8.12 (1H， s)， 8.45 · (1H, d, J = 8.4
Hz). '
実施例 188
4-フルォロ- N- ( (IRS, 2 S R) -2 -ヒ ドロキシ _ 2- ( 1-ナフタレエル) -
1- ( (4- (トリフルォロメチル) フエェノレ） メチノレ） ェチノレ） ベンズァミ ド (1 R S, 2 SR) — 1—ヒ ドロキシ _1一 （1-ナフタレ-ル） 一 3- (.4 - （トリフ ルォロメチル） フエニル） -2-プロピルアミン塩酸塩 （15 Omg， 0. 39ミリ モル） の酢酸ェチル (5m l)溶液に 4 _フルォロベンゾイルクロリ ド （7 Om 1，
0. 59ミリモル） および飽和重曹水 （5m l) を加えて室温で終夜攪拌した。 反 ■ 応液を水 （50ml) で希釈し、 酢酸ェチル （50m I X 2) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢 酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物（152mg, 83%)を得た。 rap 194- 195°C
IRvmax^cm'1: 1638, 1605, 1539, 1501.
Anal. Calcd for C27H21F4N02: C, 69.37; H, 4.53； N, 3.00
Found: C, 69.32; H, 4,54; N, 2.94.
-剛 R (CDCI3) δ： 2.80-3.18 (3H， m), 4.76-4.92 (1H， m), 5.98 (1H, brs), 6.40 (1H, d, J = 8.4 Hz)， 7.00—7.14 (4H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46—7.70 (5H， m), 7.80—7.96 (3H， m)， 8.38 (1H， d， J = 8.4 Hz).
実施例 189
N - （ （IRS, 2 S R) —2 ヒ ドロキシ— 2— (1-ナフタレニル） —1— ( (4— (ト リフルォロメチル) フエニル) メチル) ェチル） - 4 - (トリフルォロメチル) ベン ズァミ ド
(1 R S, 2 SR) — 1—ヒドロキシ— 1— (1—ナフタレニノレ） —3— (4— (トリフ ルォロメチル） フエエル) - 2-プロピルァミン塩酸塩 （15ひ mg， 0. 39ミリ モル） の酢酸ェチル (5m l) 溶液に 4-トリフルォロメチルベンゾイルクロリ ド (87. 5ral , 0. 59ミリモル） および飽和重曹水 （5m l) を加えて室温で 終夜攪拌した。 反応液を水 （5 Oml) で希釈し、 酢酸ェチル （5 Oml X.2) で 抽出した。抽出液を飽和贪塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去 した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物（178mg， 88%) を得た。
mp 232 - 233°C
IRvmax^cm"1： 1644, 1534.
Anal. Calcd for C28H21F6N02: C， 64.99； H， 4.09； N, 2.71
Found: C， 64.77； H， 3.93; N, 2.55.
-匿 (CDC13) δ： 2.68-2.74 (1H， m)， 2.80-3.20 (2H， m)， 4.82-5.00 (1H， ra)， 6.00 (1H， s)， 6.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.78 (7H， m)， 7.82-7.98 (3H， m), 8.39 (1H， d, J = 8.0 Hz).
実施例 190
N - （ （IRS, 2 SR) — 2 ヒ ドロキシ— 2— (1—ナフタレニル） —1— ( (4- (ト リフルォロメチル) フエュル） メチル) ェチル) シクロへキサンカルボキサミド ( 1 R S, 2 SR) — 1—ヒドロキシ- 1- (1—ナフタレ-ル） —3 - （4— (トリフ ノレオロメチル） フエ二ル） - 2-プロピルアミン塩酸塩 （15 Omg， 0. 39ミリ モル） の酢酸ェチル （5m l) 溶液にシクロへキサンカルボニルクロリ ド （87. 8ml , 0. 59ミリモル） および飽和重曹水 （5ml) を加えて室温で終夜攪拌 した。反応液を水（5 0m l )で希釈し、酢酸ェチル（ 5 0 m 1 X 2 )で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留 物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精 製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （1 4 1 mg, 7 9%) を得た。
mp 156-157°C
IRvmaxKB ： 1645, 1508.
Anal. Calcd for C27H28F3N02: C, 71.19; H， 6.20； N, 3.07
Found: C， 71.14； H, 6.43; N, 3.06.
-匪 R (CDC13) δ ： 1.00-1. 4 (5H, m), 1.50-1.80 (5H， m), 1.86-2.10 (1H, m) , 2.70-3.10 (2H， m), 3.15 (1H, d， J = 3.0 Hz), 4.52-4.70 (1H, .m), 5.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.84 (1H, s)， 7.05 (2H， d, J = 8.2 Hz), 7.39. (2H， d, J = 8.2 Hz) , 7.44-7.70 (3H, m), 7.78—7.98 (3H, m), 8.29 (1H， d， J = 8.4 Hz). 実施例 1 9 1
N- ( ( I R S, 2 SR) — 2 ヒ ドロキシ— 2— ( 1—ナフタレニル） 1_ ( (4— (ト リフルォロメチル） フエニル） メチル） ェチル） -4- (2-チェエル） 酪酸アミ ド 4- (2-チェニル） 酪酸 （8 6m 1， 0. 5 9ミリモル） のテトラヒ ドロフラン (5m 1 ) 溶液に、 ォキサリルクロリ ド （0. 1 0m l , 1. 1 8ミリモル） およ び N, N -ジメチルホルムアミド （0. 0 1 m l ) を加えて、 室温で 3 0分間攪拌 し、 反応液を減圧留去した。 残留物の酢酸ェチル （5m l ) 溶液に （1 R S, 2 S R) — 1—ヒ ドロキシ 1— (1—ナフタレ-ノレ） -3- (4— (トリフルォロメチノレ） フ ェエル） - 2-プロピルァミン塩酸塩 (1 5 Omg, 0. 3 9ミリモル） および飽和 重曹水（5m l )を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を水（5 0m l )で希釈し、 酢酸ェチル （5 Oni 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶さ せて、 表題化合物 （1 1 Omg, 5 6%) を得た。
mp 139- 140°C
IRvmax^cm"1: 1651, 1644, 1514.
Anal. Calcd for C28H26F3N02S■ 0.1H20: C， 67.34; H, 5.29； N， 2.80 Found: C， 67.18; H, 5.44； N， 2.69.
¾-NMR (CDC13) 5： 1.80-2.00 (2H, m) , 2.02-2.30 (2H, m) , 2.60-3.04 (5H， m)， 4.58-4.76 (1H， m), 5.75 (1H， d， J = 8.4 Hz), 5.85 (1H， s)， 6.64-6.70 (1H， m), 6.86-6.96 (1H, ra), 7.00—7.18 (3H, m), 7.36-7.70 (5H, ra), 7.76-7.96 (3H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz).
実施例 192
4ーフノレオ口— N— ( (I RS, 2 S R)—2 ヒドロキシ— 2— (4—メ トキシフエ-ル） - 1 - ( (4- (トリフノレオロメチノレ） フエ-ノレ） メチル) ェチル) -1-ナフタレン カルボキサミ ド
1) 4-メトキシ安息香酸 （26. 2 g, 172ミリモル） のテトラヒドロフラ ン（ 150 m 1 )溶液に 1， 1， -カルボ-ルビス- 1 H-ィミダゾール (30. 7 g , 189ミリモル） を加え、室温で 5時間攪拌した。 反応液にマロン酸モノェチルマ グネシゥム塩（27. 1 g, 94. 7ミリモノレ） を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50m l) および水 （50m l) を加え、 更に水層の p Hが 酸性になるまで濃塩酸を加えた。反応液を酢酸ェチル（20 Om 1 X 2)で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精 製し、 3_ (4-メ トキシフエ二ル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （37. 6 g, 94%w/w, 92 %) を無色油状物として得た。
IR max^cm"1: 1738, 1682, 1601, 1576.
Anal. Calcd for C12H1404: C, 64.85; H， 6.35
Found: C, 64.93; H, 6.26.
- NMR (CDCI3) δ -. 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.85 (3/10H, s)， 3.88 (27/10H, s)， 3.94 (18/10H, s)， 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.58 (1/10H, s), 6.90-7.00 (2H， m), 7.70-7.78 (2/10H, m)， 7.88-7.98 (18/10H, ra).
2) 3- (4 -メ トキシフエエル） - 3_ォキソプロピオン酸ェチル（20 g, 84.
6ミリモル) のァセトニトリル (200m l ) 溶液に 4 -トリフルォロメチルベン ジルブ口ミ ド（20. 2 g, 84. 6ミリモル） および炭酸力リウム （ 23. 4 g ,
169ミリモル）を加え、 60°Cにて 2時間攪拌した。反応液を減圧留去後、水（5 00m l) で希釈し、 酢酸ェチル （500m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水およ び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：へキサン =1 ： 1ートノレェン） で 精製し 3- (4-メ トキシフエ-ル） -3-ォキソ -2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （19. 2 g, 56%) を無色油状物とし て得た。 '
IRvmax^cm"1: 1732, 1682, 1601， 1576.
Anal. Calcd for C20H19F304: C, 63.15； H， 5.03
Found: C, 63.14； H， 4.83.
ー應 R (CDC13) S : 1.12 (3H， t， J = 7.4 Hz), 3.37 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.85 (3H, s)， 4.10 (2H， q, J = 7.4 Hz), 4.58 (1H， t, J = 7.2 Hz) , 6.92 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.95 (2Hr d, J = 8.8 Hz).
3 ) 塩化亜鉛 (12. 3 g， 90. 4ミリモル） のジェチルエーテル （150m 1 ) 溶液に水素化ホゥ素ナトリウム （6. 85 g, 181ミリモル） を加えて室温 で 30分攒拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3 - (4-メ トキシフエ二ル) -3-ォキ ソ- 2- ( (4- (トリフルォロメチル) フエエル） メチル） プロピオン酸ェチル (1 7. 2 g, 45. 2ミリモル） のジェチルエーテル （50ml) 溶液を加えて室温 で 30分攪拌した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩酸を加えてタエンチし、 更に水 （2 00m l) を加え、 酢酸ェチル （30 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水おょぴ 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 : 1-2 : 1) で精 製し、 （2RS， 3RS) —3 ヒドロキシ- 3— (4-メ トキシフエエル） -2- ( (4 - (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （15. 1 g, 87%) を無色油状物として得た。
IRvmax^cm-1: 1728, 1615, 1586, 1514.
Anal. Calcd for C2。H21F304: C, 62.82; H， 5.54
Found: C, 62.71； H， 5.42.
¾ -腿 (CDC13) δ : 0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.72 (1H， d, J = 2.6 Hz), 2.90-3.10 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.87 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.96—5.04 (1H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.31 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.48 (2H， d， J = 8.0 Hz) .
4) (2 R S, 3 R S) — 3—ヒドロキシ— 3_ (4—メ トキシフエ二ル） — 2_ ( (4 - (トリフノレオロメチル） フエニル) メチル） プロピオン酸ェチル ( 1 4. 7 g , 3 8. 4ミリモル） のメタノール （6 0m l ) 溶液に、 2規定水酸ィ匕ナトリウム水 溶液 （ 3 8. 5m l , 7 7ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 1規 定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （2 R S, 3 R S) -3-ヒドロキシ- 3- (4-メ トキシフエエル) -2- ( (4— (トリフノレオロメチル） フェニル) メチル) プロピオン酸 （1 1. 7 g, 8 6%) を得た。
mp 113- 114。C
IR maxKBrcm-1: 1715, 1614, 1514.
Anal. Calcd for C18H17F304: C， 61.02； H, 4.84
Found: C, 61.03； H， 4.85.
' — MR (CDC13) 5 ： 3.03 (3H， s)， 3.80 (3H， s) , 4.98-5.06 (1H, m)', 6.89 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, . d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2H, d， J = 8.0 Hz).
5) (2 R S, 3 R S) —3-ヒドロキシ— 3— (4—メ トキシフエニル） 一 2- ( (4 - (トリフルォロメチル） フエ-ル） メチル） プロピオン酸 （1 0. 0 g， 2 8. 2ミリモル） のテトラヒドロフラン (2 5 0m l ) 溶液に、 ジフエニルホスホリル アジド （6. 7m l， 3 1. 1ミリモル） とトリェチルァミン （5. 9m l , 4 2. 3ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （200m l ) を 加えて酢酸ェチル （ 200 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹 ' 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （4 R S, 5 SR) -5- (4 -メ トキ シフエニル) -4- ( (4- (トリフルォロメチノレ) フエニル) メチル） - 1， 3-ォ キサゾリジン- 2 -オン （ 9. 8 9 g , 9 9%) を得た。 rap 164-165°C
IRvmax^cm"1: 1755, 1615, 1516.
Anal. Calcd for C18H16F3N03: C, 61.54； H, 4.59; N， 3.99
Found: C, 61.25; H, 4.50； N， 3.82.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.37 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.83 (3H, s)， 4.23 (1H， q, J = 7.8 Hz) , 5.32 (1H， brs)， 5.75 (1H， d, J = 7.8 Hz), 6.88-7.00 (2H， m), 7.11 (211, d， J = 8.0 Hz)， 7.20-7.32 (2H， m) , 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
6) (4 R S, 5 S R) -5- (4-メ トキシフエニル） -4- ( (4- (トリフノレオ ロメチル） フエニル） メチノレ） - 1 , 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン (7. 0 g, 19. 9ミリモル）のェタノール（100ml)溶液に 8規定水酸化ナトリゥム水溶液（ 1 2. 45ml , 99. 6ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。反応液を濃縮後、 水 （300ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 30◦ m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸 ェチルーへキサンから再結晶させて、 （1 RS, 2 SR) - 2-ァミノ- 1- (4-メ トキシフエ二ノレ） -3- (4— (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） -1—プロパノーノレ (5. 87 g， 91%) を得た。
mp 116-117°C
IRvmaxKBrcm_1: 1614, 1584, 1514.
Anal. Calcd for C17H18F3N02: C, 62.76; H， 5.58; N, 4.31
Found: C, 62.74； H, 5.58; N， 4.23.
¾-NMR (CDCI3) 5： 1.40 - 1.80 (2H， br), 2.45 (1H, dd, J = 13.6, 10.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 13.6, 3.2 Hz), 3.18-3.34 (1H, m), 3.82 (3H， s), 4.58 (1H， d， J = 5.0 Hz), 6.92 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.38 (4H， ra), 7.54 (2H, d， J = 8.4 Hz).
7) (I RS, 2 SR) —2—ァミノ— 1— (4—メトキシフエ二ル） — 3 - （4— (ト リフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） -1—プロパノーノレ （45 Omg， 1. 38ミリモノレ） のァセトニトリル (20m l) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 （263 mg, 1. 38ミリモル） および 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） 力 ルポジイミド '塩酸塩 （397m g， 2. 08ミリモル） および 1-ヒドロキシ- 2
1 H-ベンゾトリァゾール （21 2mg, 1. 38ミリモノレ） を加えて室温で終夜 攪拌した。 反応液を水 （100m l ) で希釈し、 酢酸ェチル （100m 1 X 2) で 抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへ キサンから再結晶させて、 表題化合物 （558mg， 81%) を得た。
mp 184- 185°C
IR max^cm'1: 1643, 1626, 1601.
Anal. Calcd for C28H23F4N03： C， 67.60; H, 4.66； N， 2.82
Found: C, 67.37; H， 4.49； N， 2.87.
¾一 NMR (CDC13) δ : 2.83 (1H， dd, J = 14.4, 10.6 Hz), 3.07 (1H， dd, J = 14.4, 4.0 Hz), 3.81 (3H, s)—， 4.70-4.90 (1H, m) , 4.99 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.05 (1H， d, J = 8.8 Hz), 6.88-7.00 (3H， ra), 7.04-7.16 (1H， m)， 7.24-7.44 (5H， m), 7.44-7.60 (4H, ra), 8.05 (1H， d, J = 8.0 Hz). ,
実施例 193
N— ( (IRS, 2 S R) —2—ヒ ドロキシ— 2— (4-メ トキシフエ-ノレ） — 1— ( (4 - (トリフルォロメチル) フエニル） メチル） ェチル） 3-フエニルプロパンアミ K
(1 RS, 2 SR) -2—ァミノ— 1一 （4ーメトキシフエエル） —3— (4- (トリフ ノレオロメチノレ） フエェノレ） — 1—プロノヽ0ノー/レ （45 Omg， 1. 38ミリモノレ） の 酢酸ェチル （20m l) 溶液に 3-フエニルプロピオ-ルクロリ ド （308ml， 2. 07ミリモル） および飽和重曹水 （20m l) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （100m l X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （574mg， 91%) を 得た。
mp 116- 117°C
IR maxKBrcm_1: 1645, 1615.
Anal. Calcd for C26H26F3N03: C， 68.26; H， 5.73； N， 3.06
Found: C, 68.10; H, 5.99; N， 2.99. ¾ - NMR (CDClg) δ 2.37 (2H， t, J = 7.2 Hz) , 2.60—2.90 (4H, m), 3.04—3.20 (1H， m)， 3.81 (3H, s)， 4.32-4.50 (1H， m) , 4.72-4.84 (1H, m)， 5.35 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 7.08—7.40 (9H， m)， 7.46 (2H， d， J = 8.0 Hz).
実施例 194
N - [ (1RS， 2 S R) -2- (4 _クロ口フエ-ノレ） —2 ヒドロキシ _1_ [4— (ト リフルォロメチル) ベンジル] ェチル] -4-フルォロナフタレン- 1-カルボキサミ ド、
1) (4-クロ口べンゾィル） 酢酸ェチル
4-クロ口安息香酸 15. 77 g (100. 7ミリモル） のテトラヒドロフラン 100ml溶液に 1， 1， -カルボエルジイミダゾール 18. 0 g (1 1 1ミ リモ ル） を室温で加え、 そのまま 6時間撹拌した。 この混合物にマ口ン酸モノェチルェ ステルモノマグネシウム塩 15. 9 g (55. 4ミリモル） を室温で加え、 60°C で 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水で希釈し、濃塩酸で反応液を酸性にし た後、 酢酸ェチル層を分離し、水層を酢酸ェチルで抽出した。集めた有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製して (へキサン 酢酸ェチル = 6 1 ) 、 目的物を 得た。
赤色液体 収量 19. 64 g 収率 86 %
^- MR (CDCI3, 200MHz) 8 1.26 (2.4H, t， J = 7.4 Hz) , 1.34 (0.6H, t， J = 7.0 Hz), 3.97 (1.6H， s), 4.22 (1.6H， q, J = 7.1 Hz)， 4.27 (0.4H„ q, J = 7.1 Hz) , 5.64 (0.2H， s), 7.40 (0.4H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1.6H， d, J = 8.6 Hz) , 7.72 (0.4H, d， J = 8.6 Hz), 7.90 (1.6H, d, J = 8.0 Hz); IR (neat) 1742, 1690, 1622， 1590, 1325, 1265, 1200, 1092, 1013 cm—1
2) 3 - （4 クロ口フエニル） - 3-ォキソ _2_ [4— (トリフルォロメチル) ベ ンジノレ] プロピオン酸ェチノレ
( 4 -クロ口べンゾィル）酢酸ェチル 14. 28 g (63. 00ミリモル） の 1， 2 -ジメトキシエタン 100 m 1溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動パラ フィン懸濁物 2. 52 g (63. 0ミ リモノレ） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌し た。 4- (トリフルォロメチル） ベンジルプロミド 1 5. 1 g (63. 0ミリモル） の 1， 2-ジメトキシエタン 20 m 1溶液を室温で加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 15/1-9/1) 、へキサンより 結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 18. 87 g 収率 78 °/。
mp 69_70。C; -雇 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 1.12 (3H， t, J = 7.1 Hz), 3.38 (2H， d， J = 7.4 Hz), 4.10 (2H, q， J = 7.3 Hz), 4.56 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.34 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.52 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 1717, 1690， 1590, 1329, 1283， 1229, 1179， 1157, 1111, 1092, 1071, 845, 828 cm"1; Anal. Calcd for C19H16C1F303: C， 59.31； H， 4.19. Found: C， 59.29; H, 4.05.
3) (2 R S, 3 R S) —3— (4—ク P口フエェノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2- [4— (トリフルォロメチル) ベンジノレ] プロピオン酸ェチル
■ 塩化亜鉛 7. 18 g (52. 7ミリモル） をジェチルエーテル 100 m 1中で撹 拌しながら水素化ホウ素ナトリウム 3. 98 g (105ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 3- (4-クロ 口フエニル） -3-ォキソ -2- [4- (トリフルォロメチル) ベンジル] プロピオン 酸ェチル 10. I 3 g (26. 33ミリモル） のジェチルエーテル 50ml溶液を 室温で加え、そのまま 2時間撹拌した。反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰の水 素化ホゥ素亜鉛を分解した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン/酢酸ェチル =9/1— 3Z1) 、 目 的物を得た。
無色液体 収量 9. 971 g 収率 98 %
-醒 (CDC13， 200MHz) δ 0.93 (3H， t, J = 7.1 Hz)， 2.90—3.14 (4H， m) , 3.90 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.04 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 4.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (4H, s), 7.48 (2H, d， J = 8.2 Hz)； IR (neat) 3466, 1715, 1325, 1163， 1125， 1109， 1069, 1019， 829 cm—1
4) (2RS， 3 R S) _3— (4 -クロ口フエ-ル） 一 3—ヒドロキシ— 2 - [4一 (トリフルォロメチル） ベンジル] プロピオン酸
(2 RS, 3 R S) —3— (4—クロ口フエ二ノレ） — 3—ヒドロキシ— 2— [4— (トリ フノレオ口メチノレ） ベンジル] プロピオン酸ェチノレ 9. 756 g (25. 22ミ リモ ノレ）のメタノール 4 Om 1ーテトラヒドロフラン 40m l溶液に 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 50. 4ml (50. 4ミ リモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応 液を濃縮、 水で希釈し、 1 N塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物を ジェチルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 7. 152 g 収率 79%
mp 100- 101°C; ¾-匪 R (CDC13, 200ΜΗζ) δ 2.94-3.13 (3H， m), 5.09 (1H， t， J = 2.2 Hz), 7.18 (2H, d， J = 7.6 Hz), 7.34 (4H, s), .7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3400—2550, 1696, 1323, 1167, 1130, 1119, 1107， 828 cm—1; Anal. Calcd for C17H14C1F303: C， 56.92; H， 3.93. Found: C， 56.98; H, 3.73.
5) (4 R S, 5 SR) — 5— (4_クロ口フエニル） —4— [4— (トリフノレオロメ チル） ベンジル] -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2RS, 3 RS) —3— (4—クロ口フエ-ル） _3_ヒドロキシ—2— [4— (トリ フルォロメチル） ベンジル] プロピオン酸 6. 931 g (1 9. 32ミリモル） の テトラヒドロフラン 8 Om 1溶液にトリェチルァミン 4. 04ml (29. 0ミリ モル) 、 ジフエニルホスホリルアジド 5. 85 g (21. 3ミリモル） を加え、 一 B免加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 3/1 _ 1/1) 、 酢 酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 6. 120 g 収率 89%
mp 159-160°C; ¾- NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.24-2.40 (2H， m), 4.20-4.32 (1H， m), 5.02 (1H， br s), 5.80 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d， J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3248, 1736, 1327, 1167, 1138, 1109， 1096， 1067 cm—1; Anal. Calcd for C17H13C1F3N02: C, 57.40; H, 3.68； N, 3.94. Found: C, 57.41； H, 3.58； N， 3.85.
6) (I RS, 2 SR) —2-ァミノ— 1- (4一クロ口フエ二ル） — 3- [4 - （トリ フルォロメチル） フエニル] プロパン- 1-オール
(4RS, 5 SR) - 5- (4-クロ口フエニル） —4— [4— (トリフルォロメチル） ベンジノレ] - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン 5. 902 g (16. 59ミ リモノレ） と水酸化ナトリウム 2. 65 g (66. 4ミリモル）をエタソール 4 Om 1—水 2. 5m l中で、 7時間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、 そのまま 10分間撹拌し た。 生じた沈殿をろ過して集め、 水で洗浄して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 4. 902 g 収率 90%
mp 103 - 105。C; — MR (CDC13, 200ΜΗζ) δ 2.41 (1Η， dd， J = 10.3 Hz, 13.5 Hz), 2.83 (1H， dd, J = 3.1 Hz, 13.7 Hz), 3.29 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 4.9 Hz, 10.5 Hz), 4.66 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.31-7.40 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3150-2760, 1329， 1165, 1130， 1115, 1069, 1042, 851 cm— Anal. Calcd for C16H15C1F3N0: C, 58.28; H, 4.59； N， 4.25. Found: C, 58.03； H， 4.72； N, 4.16.
7) N- [ (I RS, 2 SR) - 2— (4—クロ口フエ二ノレ） — 2—ヒ ドロキシ -1一
[4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチノレ] -4 -フルォロナフタレン - 1_力 ルポキサミド
(1 R S, 2 S R) —2—アミノー 1— (4—クロ口フエ二ノレ） -3 - [4一 （トリフノレ ォロメチル） フエ二ノレ] プロパン— 1—オール 0. 173 g (0. 525ミ リモノレ） 、 4 -フルォロ -1-ナフトェ酸 0. 10 g (0. 52ミリモル） 、 1 -ヒ ドロキシベン ゾトリァゾール水和物 8 Omg (0. 52ミリモル） をァセトニトリル 10m l中 で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド-塩 酸塩 0. 10 g (0. 52ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチルーへキ サンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 0. 216 g 収率 82%
mp 203-204°C; ー麗 R (CDC13— DMSO- d6， 200MHz) δ 2.93 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 14.4 Hz)， 3.11 (1H, dd, J = 3.1 Hz, 13.3 Hz), 4.66-4.81 (1H, m)， 4.95 (1H， t, J = 4.6 Hz), 5.43 (1H， d, J = 4.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 9.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 8.1 Hz), 7.33-7.57 (11H, ra), 7.71 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3343, 1638, 1620, 1601, 1534, 1327, 1159， 1125， 1069， 833 cm"1; Anal. Calcd for C27H20C1F4N02： C， 64.61； H， 4.02； N, 2.79. Found: C， 64.42； H, 3.98; N， 2.61.
実施例 195
4 -フノレオロ- N - ( (I RS, 2 S R) —2— (3—フラュル） -2 -ヒドロキシ- 1 - ( (4- (トリフルォロメチル) フエニル) メチル) ェチル） -1-ナフタレンカル ボキサミ ド
1 ) 3-フランカノレボン酸 (25. 5 g, 227ミリモル） のテトラヒドロフラ ン（ 200 m 1 )溶液に 1, 1' -カルボニルビス- 1 H -ィミダゾール（40. 5 g , 250ミリモル） を加え、 60でで 2時間攪拌した。 反応液にマ口ン酸モノェチル マグネシウム塩 （35. 8 g， 125ミ リモル） を加え、 30分加熱還流した。 反 応液に酢酸ェチル （50m l) および水 (50m l) を加え、 更に水層の pHが酸 性になるまで濃塩酸を加えた。 反応液を酢酸ェチル （20 Om 1 X 2)·で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精 製し、 3- (3-フラエル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （42 g, 100%) を 無色油状物として得た。
IRvmax^cnf1: 1738, 1682.
Anal. Calcd for C9H1004'0.1H20: C, 58.76; H, 5.59
Found: C， 58.90; H, 5.56.
¾-雇 R (CDC13) δ： 1.27 (3H， t, J = 7.0 Hz) , 3.78 (18/10H, s)， 4.21 (2H, q, J二 7.0 Hz)， 5.37 (1/10H, s)， 6.57 (1/10H, s)， 6.79 (9/10H, s)， 7.40-7.50 (1H, m)， 7.90 (1/10H, s)， 8.11 (9/10H, s).
2) 3- (3-フラエル） - 3-ォキソプロピオン酸ェチル （20 g， 110ミリモ ル） の 1 , 2-ジメトキシエタン （100m l) 溶液に水素化ナトリウム （60% 油性， 4. 4 g， 1 10ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液 の中に 4-トリフルォロメチノレベンジルブロミド （26. 2 g , 1 10ミリモル） の 1, 2-ジメトキシェタン (50ml) 溶液を滴下し、 反応液を室温で 3時間攪 拌した。 反応液を水 （300m l) の中に注ぎ、 酢酸ェチル （50 Om 1 X 2) で 抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧留去した。残留物をジイソプロピルエーテル一へキサンより再結晶させて、 3 - (3-フラニル） -3-ォキソ -2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエュル） メチ ル） プロピオン酸ェチル （28. 8 g, 77%) を得た。
mp 55 - 56。C
IRvmax^cm"1: 1738, 1682. - Anal. Calcd for C17H15F304: C， 60.00; H, 4.44
Found: C， 59.89； H， 4.38.
¾-NMR (CDC13) δ： 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.35 (2H, d， J = 7.6 Hz), 4.06—4.24 (3H， m), 6.76-6.80 (1H， m), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40-7.48 (1H， ra), 7.53 (2H， d， J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, s).
3) 塩化亜鉛（16. 0 g, Γ 17ミリモル） のジェチルエーテル（25 Om 1 ) 溶液に水素化ホゥ素ナトリウム （8. 9 g, 235ミリモル） を加えて室温で 2時 間攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (3-フラニル） -3-ォキソ -2- ( (4 - (トリフルォロメチ^/レ） フエ-ル） メチル） プロピオン酸ェチル （20 g， 58. 8ミリモル）のジェチルエーテル（50ml)溶液を加えて室温で 30分攪拌した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩酸を加えてタエンチし、 更に水 （200ml) を加え、 酢酸ェチル（30 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、 （2RS, 3RS) -3- (3-フラニ ル） —3—ヒドロキシ— 2— ( (4- (トリフノレオロメチノレ） フエニル) メチル） プロ ピオン酸ェチル （19. 7 g, 98%) を無色油状物として得た。
IRvmaxKBrcm一1: 1728.
Anal. Calcd for C17H17F304: C, 59.65; H, 5.01
Found: C, 59.35; H， 5.19. ¾-NMR (CDClg) δ : 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.80 (IH, d， J = 3.8 Hz), 2.86—3.14 (3H, m)， 3.96 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.01 (1H， t， J = 4.0 Hz), 6.40 (1H， s), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.38-7.60 (4H, m) .
4) (2RS, 3 R S) —3— (3—フラ-ノレ） —3 ヒ ドロキシ 2_ ( (4— (トリ フルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （19. 0 g, 55. 5 ミリモル）のメタノール（100ml)溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（ 5 5. 5ml , 1 11ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸 で酸性とした後、酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水おょぴ飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後嫁圧留去した。残留物をジィソ プロピルエーテル一へキサンから再結晶させて （2RS, 3RS) - 3- (3-フラ ニル） -3-ヒドロキシ- 2- ( (4- (トリフルォロメチル) フエニル) メチル） プ 口ピオン酸 （15. 1 g , 86%) を得た。
m 104-105°C
IRvmax^cm"1: 1713. '
Anal. Calcd for C15H13F304: C, 57.33； H， 4.17
Found: C, 57.42； H， 4.15.
一雇 R (CDCI3) δ： 2.90—3.20 (3H， m), 5.02 (IH, d, J = 4.0 Hz) , 6.39 (1H， s), 7.26 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7..40-7.50 (2H, m), 7.52 (2H， d, J = 8.2 Hz) .
5) (2 R S, 3 R S) —3— (3—フラニノレ） —3 ヒ ドロキシ— 2— ( (4— (トリ フルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸 （10. 0 g， 31. 8ミリモ ル）のテトラヒドロフラン（25 Oml )溶液に、ジフエ-ルホスホリルアジド（7. 5m l , 35. 0ミリモル) とトリェチルァミン （6. 7m l , 47. 7ミリモル) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （200m l) を加えて酢酸ェ チル （ 200 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、飽和重曹水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をジイソプ 口ピルエーテル一へキサンから再結晶させて （4RS, 5 SR) - 5- (3-フラ- ル） -4- ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） -1， 3 -ォキサゾリ ジン- 2-オン （8. 25 g, 83%) を得た。
mp 111-112°C IRvmaxKB : 1759.
Anal. Calcd for C15H12F3N03: C， 57.88; H, 3.89; N, 4.50
Found: C, 57.94； H, 3.97; N, 4.38.
¾-NMR (CDC13) δ : 2.48-2.72 (2H, m), 4.12-4.28 (1H， ra), 5.09 (1H, brs), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.47 (1H， s), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.48-7.62 (4H, m).
6) (4RS， 5 S R) —5— (3—フラニノレ） —4— ( (4- (トリフノレオロメチノレ) フエニル） メチル） - 1， 3 _ォキサゾリジン- 2-オン （7. 0 g, 22. 5ミリモ ル） のェタノール （100ml) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （14. 0 ml , 112. 5ミリモル） を加え、 3時間加熱還流した。反応液を濃縮後、水（3 00ml) で希釈し、 酢酸ェチル （300m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチノレ 一へキサンから再結晶させて、 （1RS, 2 SR) -2-ァミノ- 1- (3-フラ二/レ） -3- (4- (トリフルォロメチル) フエュル) -1—プロパノ一ノレ (5. 54 g， 8 6%) を得た。
mp 91-92°C
lR-vmaxKBrcm_1: 1572,. 1500, 1331.
Anal. Calcd for C14H14F3N02: C, 58.95; H， 4.95； N， 4.91 ' Found: C， 58.91； H， 5.08; N, 4.78.
¾一 NMR (CDCI3) δ： 2.49 (1H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J 14.0,
3.6 Hz), 3.20-3.32 (1H， m)， 4.62 (1H, d， J = 5.2 Hz), 6.44 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz)， 7.40-7.50 (2H, m)， 7.56 (2H， d, J = 8.0 Hz) .
7) (I RS, 2 SR) - 2 -ァミノ _1一 （3—フラニノレ） 一 3— (4— (トリフノレオ ロメチノレ） フエュノレ） - 1-プロパノーノレ （50 Omg, 1. 75ミ リモノレ) のァセ トニトリル （30m l) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 （ 333 m g，
1. 75ミリモル） および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミド '塩酸塩 （504mg, 2. 63ミリモル） および 1-ヒ ドロキシ- 1H -べ ンゾトリァゾール（268mg， 1. 75ミリモル）を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l ) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製し酢酸ェチルーへキサンから 再結晶させて、 表題化合物 （573mg， 71%) を得た。
rap 206 - 207°C
IRvmax^cm"1: 1644, 1626, 1601， 1537， 1329.
Anal. Calcd for C25H19F4N03: C, 65.64; H， 4.19； N, 3.06
Found: C, 65.49； H， 4.37； N， 2.91. ,
¾-NMR (CDC13) δ : 2.89 (1H， dd， J = 14.2， 10.2 Hz), 3.15 (1H, dd， J = 14.2, 4.2 Hz), 3.24 (1H， brs), 4.70-4.88 (1H, m), 5.03 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.51 (1H， s)， 6.92-7.08 (1H， m) , 7.12—7.24 (1H, m), 7.30-7.62 (8H， ra) , 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz). 実施例 196
N— ( (I RS, 2 S R) —2 - （3-フラエル） —2 ヒ ドロキシ— 1— ( (4— (トリ フルォロメチノレ) フエ-ノレ） メチル） ェチル) -3-フエ-ノレプロパンアミ ド
(1RS, 2 SR) -2-ァミノ- 1 - (3—フラ -ル） —3— (4— (トリフルォロメ チル） フエエル） - 1-プロパノール （50 Omg， 1. 75ミリモル） の酢酸ェチ ル (20m l) 溶液に 3 -フエエルプ口ピオユルクロリ ド （390ml , 2. 63ミ リモル） および飽和重曹水 （20ml) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 (100m l) で希釈し、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （650mg, 89%) を得た。 mp 134- 135°C
IRvmax^cm-1: 1645, 1520.
Anal. Calcd for C23H22F3N03: C， 66.18; H, 5.31； N, 3.36
Found: C， 66.18； H, 5.40； N， 3.22.
¾_匪 R (CDC13) δ： 2.39 (2H, t, J = 7.0 Hz)， 2.64-2.92 (4H, m)， 3.08—3.36 (1H, ra), 4.26-4.44 (1H, m), 4.75 (1H, s), 5.30-5.50 (1H, m), 6.31 (1H, s)， 7.06-7.34 (7H， m) , 7.38 (2H, d， J = 6.8 Hz) , 7.49 (2H, d， J = 8.2 Hz) . 実施例 197
N - [ (IRS, 2RS) -2- (5—クロ口 2-チェニル） -2 ヒドロキシ -1— [4 - (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] - 4-フルォロナフタレン- 1-カルボ キサミド
1) 3- (5-クロ口- 2-チェエル） - 3-ォキソプロピオン酸ェチル
5 -クロロチォフェン- 2-カルボン酸 10. 12 g (62. ·24ミリモル） のテ トラヒドロフラン 80m l溶液に 1, 1， -力ルポエルジイミダゾール 11. 1 g (68. 5ミリモル） を室温で加え、 そのまま 6時間撹拌した。 この混合物にマロ ン酸モノェチルエステルモノマグネシウム塩 9. 81 g (34. 2ミリモル） を室 温で加え、 60 °Cで 3時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で希釈し、濃塩酸で 反応液を酸性にした後、 酢酸ェチル層を分離し、水層を齚酸ェチルで抽出した。 集 めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物 をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製して (へキサン/酢酸ェチル = 6 /1) 、 目的物を得た。
暗赤色液体 収量 13. 89 g 収率 96 %
-麗 R (CDC13, 200MHz) δ 1.27 (3H， t， J = 7.2 Hz), 3.85 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.99 (1H, d， J = 4.0 Hz), 7.53 (1H, d， J = 4.0 Hz)； IR (neat) 1738, 1667, 1418, 1329, 1215， 1017 cm—1
2) 3 - (5—クロ口— 2—チェニル) -3-ォキソ - 2- [4- (トリフルォロメチル) ベンジル] プロピオン酸ェチノレ
3- (5-クロ口- 2-チェニル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル 13. 57 g (5 8. 32ミリモル） の 1， 2 -ジメトキシェタン 100 m 1溶液に氷冷下 60 %水 素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物 2. 33 g (58. 3ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 4- (トリフルォロメチル）ベンジルブロミド 13. 9 g (58. 3ミリモル） の 1， 2 -ジメトキシエタン 20 m 1溶液を室温で加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン Z酢酸ェチル = 15/1- 9/1) 、 へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 18. 30 g 収率 80 %
mp 87-88°C； - NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.36 (2H， d, J = 7.8 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.35 (1H, t， J = 7, 5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.33 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8. Hz), 7.55 (1H, d, J = 4.0 Hz)； IR (KBr) 1721, 1659, 1418, 1329, 1285, 1236, 1155, 1119, 1071 cm—1; Anal. Calcd for C17H14C1F303S： C, 52.25； H, 3.61. Found: C, 52.22； H, 3.42.
3) (2RS， 3RS) —3— (5—クロ口— 2—チェ-ノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2 - [4 - (トリフルォロメチル） ベンジル] プロピオン酸ェチル
塩化亜鈴 6. 47 g (47. 5ミリモル） をジェチルエーテル 100ml中で撹 拌しながら水素化ホウ素ナトリウム 3. 59 g (94. 9ミリモル）を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 3- (5-クロ ロー 2—チェ二ノレ） —3—ォキソ—2-, [4— (トリフノレオロメチ /レ） ベンジノレ] プロピ オン酸ェチル 9. 272 g (23. 73ミリモル） のジェチルエーテル 50 m 1溶 液を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰 の水素化ホウ素亜鉛を分解した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無 水硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。.得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン Z酢酸ェチル = 9/1 - 3/1) , 目的物を得た。
無色液体 収量 9. 093 g 収率 98 %
¾一 NMR (CDC13， 200MHz) δ 0.99 (3H， t, J = 7.1 Hz)， 2.96-3.16 (4H, m)， 3.96 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.15 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.26 (2H， d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz)； IR (neat) 3459， 1715， 1325， 1163， 1125， 1109, 1069， 1020 cm"1
4) (2RS， 3 R S) —3— (5_クロ口 2—チェ二ノレ） — 3 ヒ ドロキシ— 2- [4 - （トリフルォロメチル） ベンジル] プロピオン酸
(2 R S, 3RS) -3- (5—クロ口 2—チェ-ノレ） —3 ヒ ドロキシ— 2— [4 - (トリフルォロメチル） ベンジル] プロピオン酸ェチル 8. 878 g (22. 60 ミリモル）のメタノール 30ml—テトラヒドロフラン 30m l溶液に 1 N水酸化 ナトリゥム水溶液 45. 2m l (45. 2ミリモル）を加え、室温で一 B免撹拌した。 反応液を濃縮、水で希釈し、 1 N塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸ェチルで 2回 抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留 物をジェチルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 7. 092 g 収率 86 %
mp 150— 151°C; ¾ - NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ 3.06-3.15 (3H, ra), 5.17 (1H， d， J = 4.8 Hz) , 6.79 (2H， s)， 7.27 (2H， d， J = 8.0 Hz)， 7.53 (2H， d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3382, 3050-2650， 1698, 1333, 1159， 1130, 1111, 1071, 802 cm"1; Anal. Calcd for C15H12C1F303S： C, 49.39； H， 3.32. Found: C， 49.40； H， 3.29.
5) (4RS， 5 R S) —5— (5—クロ口—2_チェ-ノレ） — 4— [4— (トリフノレオ ロメチノレ） ベンジル] - 1, 3 -ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3RS) —3— (5—クロ口—2—チェエル） —3—ヒ ドロキシ -2— [4- (トリフノレオロメ.チル） ベンジル] プロピオン酸 6. 918 g (18. 97ミリモ ル） のテトラヒ ドロフラン 8 Om 1溶液にトリェチルァミン 3. 97m 1 (28. 4ミリモル） 、 ジフエニルホスホリルアジド 5. 74 g (20. 9ミリモル） を加 え、 一晚加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 3Z1— 1/ 1) 、 ジェチルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 5. 985 g 収率 87%
mp 127- 128°C; -匪 R (CDC13， 200ΜΗζ) δ 2.54-2.75 (2H, m)， 4.25 (1H, ddd, 4.7 Hz, 8.0 Hz, 10.1 Hz), 5.10 (1H， br s), 5.72 (1H, d， J = 7.6 Hz), 6.89 (2H， s)， 7.22 (2H， d， J = 8.0 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz)； IR (KBr) 3248, 1736， 1327, 1159, 1127, 1069 cm-1; Anal. Calcd for C15HUC1F3N02S： C， 49.80； H， 3.06； N， 3.87. Found: C, 49.77； H, 2.95； N, 3.65.
6) (I RS, 2RS) — 2—ァミノ— 1— (5_クロ口- 2-チェニル） — 3_ [4_ (トリフノレオロメチル) フエニル] プロパン- 1-ォーノレ
(4 R S, 5RS) -5- (5—クロ口— 2-チェニル） —4— [4— (トリフノレオロメ チル） ベンジル] -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン 2. 951 g (8. 157ミリ モル） と水酸化ナトリウム 1. 31 g (32. 6ミ リモル） をエタノール 3 Om l 一水 1. 5m l中で、 7時間加熱還流した。 反応液を食塩水で希釈し、酢酸ェチル で 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲノレ （APSタイプ） カラムクロマトグラフィーにて精製し （へキ サン/酢酸ェチル = 3/1—酢酸ェチル）、酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 1. 318 g 収率 48 %
mp 86- 87°C; -雇 R (CDC13, 200MHz) 6 2.49 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 13.7 Hz), 2.92 (1H， dd, J = 3.9 Hz, 13.7 Hz), 3.28—3.38 (1H, m), 4.77 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3100 - 2700， 1327， 1163， 1117， 1069， 1038, 802 cm—1; Anal. Calcd for C14H13C1F3N0S： C， 50.08; H, 3.90; N， 4.17. Found: C, 49.99; H, 3.92； N， 4.11.
7) N— [ (I RS, 2 R S) —2— (5_クロ口— 2—チェエル） — 2-ヒ ドロキシー 1- [4- (トリフノレオロメチノレ) ベンジル] ェチノレ] -4-フルォロナフタレン- 1 - カルボキサミド
(IRS, 2RS) — 2—ァミノ— 1— (5—クロ口— 2—チェニル） —3— [4— (トリ フルォロメチノレ） フエ二/レ] プロパン- 1 -ォーノレ 0. 168 g (0. 500ミ リモ ル） 、 4—フノレオ口- 1-ナフトェ酸 0. 10 g (0. 50ミリモル） 、 1—ヒ ドロキ シベンゾトリアゾール水和物 77m g (0. 50ミリモル） をァセトニトリノレ 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 0. 10 g (0. 50ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウム で乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチ ルーへキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 186 g 収率 73 %
tnp 201 - 203°C; -丽 R (CDCl3-DMS0-d6, 200ΜΗζ) δ 2.95 (1Η, dd, J = 10.6 Hz, 14.0 Hz), 3.21 (1H， dd, J = 2.8 Hz, 14.6 Hz), 4.66-4.80 (1H, m), 5.10 (1H, t， J = 4.7 Hz), 5.86 (1H， d, J = 4.4 Hz), 6.85 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 10.1 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 8.0 Hz), 7.39-7.64 (7H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.06 (1H, d， J = 7.8 Hz); IR (KBr) 3275, 1644, 1626, 1537， 1325, 1167, 1121, 1069, 760 cm—1; Anal. Calcd for C25H18C1F4N02S： C, 59.12； H, 3.57; N, 2.76. Found: C, 59.05; H, 3.47； N, 2.49.
実施例 198
N— [ (IRS, 2 R S) -2- (5_クロ口— 2-チェニル） —2—ヒ ドロキシ— 1— [4 - (トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ェチノレ] -6， 7-ジヒ ドロ- 5 H -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミド
(I RS, 2RS) —2—ァミノ— 1— (5 -クロ口- 2_チェ二ノレ） 一 3— [4— (トリ フノレオロメチル） フエ二ノレ] プロパン- 1-ォーノレ 0. 235 g (0. 700ミリモ ノレ） 、 6， 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1_カノレポン酸 0. 1 3 g (0. 70ミ リモル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. 1 1 g (0. 70ミリモル） をァセトニトリノレ 10m l中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド '塩酸塩 0. 1 3 g (0. 70ミ リモル） を加え、 室温で一 B免撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶 媒を減圧留去した。得られた残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンより結晶 化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 298 g 収率 84%
mp 184- 185°C; ¾-NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.94-2.06 (2H, m)， 2.15-2.24 (2H， m), 2.67 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 14.5 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 14.1 Hz), 4.25 (1H, d， J = 4.0 Hz) , 4.63-4.76 (1H, m), .15 (1H, t, J = 3.8 Hz), 5.83 (1H, d， J = 8.8 Hz), 5.91 (1H, td, J = 5.3 Hz, 11.8 Hz), 6.19 (1H, d, J = 11.8 Hz), 6.84 (2H， s)， 7.00-7.21 (3H， m)， 7.33 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3283, 1638， 1526， 1327, 1161, 1125， 1069 cm1; Anal. Calcd for C26H23C1F3N02S： C, 61.72； H， 4.58; N, 2.77. Found: C， 61.57; H, 4.35; N, 2.71.
実施例 199 1, 1—ジメチルェチル （1 RS， 2 S R) —2-ヒドロキシ- 2— (4—ピリジノレ） - 1- ( (4- (トリフノレオロメチル） フエ-ル） メチル） ェチルカルバメート
1) 4-ピリジンカルボン酸 （50. 0 g， 406ミリモル） のテトラヒ ドロブ ラン （250m l) 溶液に 1， 1， -カノレポニノレビス- 1 H-ィミダゾール （72. 5 g , 447ミリモル） を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液にマ口ン酸モノェチ ルマグネシウム塩 （82. 9 g， 487ミリモル） を加え、 30分加熱還流した。 反応液に酢酸ェチル （200m l) および水 (200m l) を加え、 更に水層の p Hが 7になるまでクェン酸を加えた。 反応液を酢酸ェチル （40 Om 1 X 2) で抽 出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンで洗浄後、ジィソプロピルエーテル一 へキサンから再結晶させて、 3 _ォキソ -3- (4-ピリジノレ）プロピオン酸ェチル（1 3. 3 g, 17°/。） を得た。
mp 60-61°し
IRvmax^cm"1: 1744, 1699, 1651, 1634, 1595, 1553.
Anal. Calcd for C10HnN03: C, 62.17; H, 5.74； N， 7.25
Found: C， 62.17； H， 5.86; N, 7.22.
¾-NMR (CDC13) 6： 1.26 (3/7H, t, J = 7.2 Hz) , 1.35 (18/7H, t, J = 7.2 Hz)，
4.00 (2/7H, s), 4.18-4.40 (2H, m), 5.77 (6/7H,. s)， 7.61 (12/7H, d, J = 4.8
Hz), 7.74 (2/7H, d, J = 4.8 Hz), 8.71 (12/7H, d, J = 4.8 Hz), 8.83 (2/7H, d, J = 4.8 Hz), 12.44 (6/7H, s).
2) 3-ォキソ -3- (4-ピリジル） プロピオン酸ェチル （13. 9 g, 72. 0 ミリモル) の 1， 2-ジメ トキシエタン （100ml)溶液に水素化ナトリウム (6 0%油' I"生， 2. 88 g, 72. 0ミリモル） を氷冷下加え、室温で 30分攪拌した。 反応液の中に 4-トリフルォロメチルベンジルブロミ ド （17. 2 g, 72. 0ミ リモル） の 1 , 2 -ジメ トキシェタン （50m l) 溶液を滴下し、 反応液を室温で 4時間攪拌した。 反応液を水 （300m l) の中に注ぎ、 酢酸ェチル （500m l X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル—へキサンより再結晶させて、 3 -ォキソ -3- (4-ピリジル） -2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル） メチ ル） プロピオン酸ェチル （10. 9 g， 43%) を得た。
mp 64-65°C
IR maxKBrcm_1: 1738, 1699.
Anal. Calcd for C18H16F3N03: C， 61.54； H, 4.59; N, 3.99
Found: C, 61.61; H, 4.44； N, 3,93.
¾-NMR (CDC13) δ : 1.11 (3H， t, J = 7.0 Hz), 3.39 (2H， d， J = 7.4 Hz), 4.11 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.56 (1H, t， J = 7.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.66-7.78 (2H, m)， 8.76-8.88 (2H, ra).
3) 塩化亜口、 （8. 14 g, 59. 8ミリモル） のジェチルェ一テル （200m 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （4. 53 g, 120ミリモル） を加えて室温 で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3-ォキソ -3- (4-ピリジル） - 2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （10. 5 g, 29. 9ミリモル） のジェチルエーテル （50m l ) 溶液を加えて室温で 3 0分攪拌した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩酸を加えてクェンチし、 更に飽和重曹水 を pHが 8になるまで加え、 酢酸ェチル （300ml X 2) で抽出した。 抽出液を 水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 ジイソプロピ ルエーテル一へキサンより再結晶させて、 （2RS, 3 R S) -3 -ヒドロキシ- 3 - (4-ピリジル) -2- ( (4- (トリフルォロメチル) フエニル) メチル） プロピオ ン酸ェチル （ 9. 52 g , 90%) を得た。
mp 78-80°C
IR max^ : 1726, 1630, 1618.
-腿 (CDC13) δ： 0.98 (3H， t, J = 7.4 Hz), 2.72-2.82 (1H， ra), 2.90-3.20 (2H， m)， 3.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 3.97 (2H， q, J = 7.4 Hz), 5.21 (1H, s)， 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz)， 7.40-7.70 (4H, m)， 8.59 (2H， d, J = 6.2 Hz) .
4) (2RS, 3 RS) — 3—ヒ ドロキシ— 3_ (4 ピリジノレ） 2_ ( (4_ (トリ フルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル (9. 36 g, 26. 5 ミリモル） のメタノール （40ml) 溶液に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 2 6m l , 52ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性 とした後、飽和重曹水を加え pHを 6に調整し、酢酸ェチル （200ml X 2) で 抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧留去し （2RS, 3RS) -3-ヒ ドロキシ- 3- (4-ピリジル） -2- ( (4 - (トリフルォロメチル） フエ-ル） メチル） プロピオン酸 （7. 8 g, 90%) を 得た。 ''
IRvmaxKBrcm_1: 1725.
—應 R (CD30D) δ： 3.10-3.24 (3Η, m), 5.26 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d， J = 8.0 Hz), 8.07 (2H, d， J = 6.6 Hz), 8.73 (2H, d, J = 6.6 Hz) .
5) (2RS, 3 RS) —3—ヒ ドロキシ -3— (4 ピリジノレ） — 2— ( (4— (トリ フノレオロメチル） フエ二ノレ） メチノレ） プロピオン酸 （7. 8 g, 24. 0ミ リモノレ） のテトラヒ ドロフラン （10ひ m l ) 溶液に、 ジフエニルホスホリルアジド （4·. 6m l , 21 · 3ミ リモル) と トリエチルァミン (6. 76m l , 48. 4ミリモ ' ル） を加え、 終夜加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （200m l) を加えて酢酸 ェチル (200m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：醉酸ェチル = 1 ： 1) で精製しジィソプロピルエーテル一へキサンか ら再結晶させて （4RS， 5 SR) —5- (4-ピリジル） -4- ( (4- (トリフルォ ロメチノレ） フエニル) メチノレ） -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン (2. 50 g, 5 8%) を得た。
mp 212- 213。C
IRvmax^cm"1: 1755, 1609.
Anal. Calcd for C16H13F3N202： C， 59.63; H, 4.07； N， 8.69
Found: C, 59.71； H， 3.99; N, 8.56.
¾ -雇 R (CDC13) δ： 2.20-2.48 (2H， m)， 4.26-4.38 (1H， m)， 5.33 (1H, brs), 5.80 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.16 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.56 (2H, d， J = 8.0 Hz)， 7.68 (2H, d, J = 6.0 Hz) .
6) (4RS, 5 SR) —5— (4—ピリジノレ） — 4— ( (4— (トリフノレオロメチノレ） フエ-ル） メチル） -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン （50 Omg， 1. 55ミリ モル） のァセトニトリノレ （5ml) 溶液に二炭酸ジ- t -ブチル （ 406 m g， 1. 86ミリモル） およぴジメチルァミノピリジン （ 19. 6mg, 0. 16ミリモル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水 （20m l) を加えて酢酸ェチル （2 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで 乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （4RS, 5 SR) -2-ォキソ -5- (4-ピリジル） -4- ( (4- (トリフルォロメチル） フエ ニル） メチル) _ 1， 3 -ォキサゾリジン- 3 -力ノレボン酸 1， 1 -ジメチルェチル ( 5 71 m g , 87 %) を得た。
mp 166-168°C
IRvmax^cm'1: 1821, 1726.
Anal. Calcd for C21H21F3N204； C, 59.71; H, 5.01; , 6.63
Found: C, 59.65; H, 5.05； N， 6.34. .
¾- MR (CDC13) δ : 1.48 (9H, s)， 2.61 (1H, dd, J = 14.2, 8.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 4.80-4.98 (1H， m)， 5.67 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.84 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d， J = 6.0 Hz), 7.37 (2H， d， J = 8.0 Hz), 8.54 (2H, d, J = 6.0 Hz) .
7) (4 R S, 5 SR) - 2-ォキソ一 5— (4—ピリジノレ） -4一 （ （4一 （トリフノレ ォロメチル） フエニル) メチル) -1， 3 -ォキサゾリジン- 3-カルボン酸 1， 1- ジメチノレエチノレ （50 Omg， 1. 18ミリモノレ） のメタノーノレ （2. 8ml) に 0. 5 N水酸化ナトリウムのメタノール溶液 (2. 8ml , 1. 40ミリモル） を 加え室温で 1時間攪拌した。 反応液に水 （20m l) を加えて酢酸ェチル （20m 1 X 2) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （3 9 lmg, 83%) を得た。
mp 198- 200°C
IRvmax^cm"1: 1682, 1605, 1528.
¾ -匪 R (CDC13) δ： 1.35 (9Η, s)， 2.72-2.82 (2H, m), 3.61 (1H, brs), 4.11 (1H, brs), 4.65 (1H, d， J = 8.6 Hz), 4.99 (1H, s)， 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.36 (2H， d， J = 6.0 Hz), 7.51 (2H， d， Jコ 8.0 Hz), 8.61 (2H, d， J = 6.0 Hz). 実施例 200
4-フノレオ口— N— ( (I S, 2 R) —2—ヒドロキシ— 2— (4—ピリジノレ） —1— ( (4 - (トリフルォロメチル) フエニル) メチル） ェチル） -1-ナフタレンカルボキサ ミ F
1) 1， 1-ジメチルェチル （ 1 R S， 2 SR) -2-ヒドロキシ- 2- (4-ピリジ ノレ） —1— ( (4 - (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） メチノレ） ェチノレ力ルバメート (30 Omg, 0. 76ミリモル） にトリフルォロ酢酸 （3m 1 ) を加え、 室温で 10分攪拌した。 反応液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （10m l) を加え、 酢酸 ェチル (2 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和贪塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルか ら再結晶させて （1 RS， 2 SR) - 2-ァミノ- 1- (4-ピリジル） -3- (4- (ト リフルォロメチル） フエニル） -1-プロパノール (135mg, 60%) を得た。 mp 97 - 98°C
IR max^cm-1: 1603， 1418.
^-NMR (CDC13) δ： 2.43 (1Η， dd, J = 13.6, 10.6 Hz), 2.71 (1H， dd, J = 13.6， 2.8 Hz) , 3.30-3.42 (1H, m) , 4.74 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 7.23 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.35 (211, d， J = 6.0 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz) , .8.62 (2H, d, J = 6.0 Hz).
2) (I RS, 2 SR) _2—ァミノ— 1_ (4一ピリジ /レ） 一 3— (4_ (トリフゾレオ ロメチル） フエェノレ） —1—プロパノーノレ （7 Omg, 0. 24ミリモル） のァセト 二トリル （5m l ) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 （45mg, 0. 2 4ミリモル）および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド - 塩酸塩 （68m g， 0. 35ミリモル） および 1 -ヒドロキシ- 1H-ベンゾトリア ゾール （36mg， 0. 24ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 (100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Oml X 2) で抽出した。 抽出液を 1 規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル）で精製し、酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルから再結晶させて、 表題化合物 （ 55 m g， 50%) を得た。
mp 239- 243°C
IRvmax^cm-1: 1638, 1620, 1603.
一 NMR (CDC13+CD30D) δ ·· 2.80-3.00 (2H, m), 4.70-4.92 (1H, m), 5.05 (1H， brs), 7.00-7.60 (13H， m), 8.07 (1H, d， J = 8.4 Hz), 8.50-8.62 (2H, m).
実施例 201
1, 1-ジメチルェチル （ 1 R S， 2 S R) -2- (6-クロ口 _3-ピリジル） _2- ヒ ドロキシ- 1- ( (4- (トリフノレオロメチノレ） フエニル) メチノレ） ェチノレカノレバ メート
1) 6-クロ口- 3-ピリジンカルボン酸 （ 10 g， 63. 5ミリモル） のテトラ ヒドロフラン（150ml)溶液に 1, 1'，カルボニルビス- 1 H-ィミダゾール ( 1 1. 3 g, 69. 8ミリモル） を加え、 30分加熱還流した。 反応液を冷却後、 マ ロン酸モノェチルマグネシウム塩 （10 g, 34. 9ミリモル） を加え、 室温で 3 0分攪拌した。 反応液に水 （200ml) を加え、 酢酸ェチル （2 O Om I X 2) で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1)で精製し、 3- (6-クロ口 -3-ピリジル） _3_ォキソプロピオン酸ェチル（9.
28 g, 64%) を褐色油状物として得た。
IRvmaxKBrcm_1: 1740, 1694, 1628, 1584.
¾一顧 R (CDC13) δ ·· 1.16 (311 X 3/5, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3HX2/5, t, J = 7.0 Hz), 3.88 (2HX3/5, s)， 4.04-4.24 (2H， m)， 5.58 (1HX2/5, s), 7.29 (1HX2/5, d， J = 8.0 Hz), 7.37 (1HX3/5, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1HX2/5, dd， J = 8.0, 2.6 Hz) , 8.11 (1HX3/5, dd， J = 8.0, 2.6 Hz), 8.66 (1HX2/5, d， J = 2.6 Hz) , 8.81 (1HX3/5, d, J = 2.6 Hz).
2) 3- ( 6 _クロ口- 3-ピリジル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （9. O g，
39. 5ミリモル） の 1， 2 -ジメ トキシェタン (50m l) 溶液に水素化ナトリ ゥム （60%油性， 1. 58 g, 39. 5ミリモル） を氷冷下加え、 室温で.2時間 攪拌した。 反応液の中に 4 -トリフルォロメチルベンジルブ口ミ ド （ 9. 45 g,
39. 5ミリモル） の 1， 2-ジメ トキシェタン （50ml) 溶液を滴下し、 反応 液を室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （200m l) の中に注ぎ、 飽和重曹水を加 え、 酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水おょぴ飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し 3_ (6-クロロ- 3 - ピリジル） -3-ォキソ -2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエエル） メチノレ） プ 口ピオン酸ェチル （14. 2 g， 93%) を無色油状物として得た。
IR max^cm"1: 1740， 1694, 1582.
¾-NMR (CDC13) δ 1.13 (3Η， ΐ, J = 7.0 Hz), 3.40 (2H， d, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, q， J = 7.0 Hz), 4.54 (1H， t, J = 7.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d， J = 7.0 Hz) , 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.16—8.24 (1H, m)， 8.95 (1H， d, J = 2.6 Hz).
3) 塩化亜鉛 (9. 89 g, 72. 6ミリモル） のジェチルエーテル （150m 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （5. 49 g, 145.ミリモル） を加えて室温 で.30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (6-クロ.口- 3-ピリジル） -3 - 才キソ -2 - ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル) メチル) プロピオン酸ェチ ル （14 g, 36. 3ミリモル） のジェチルエーテル （50ml) 溶液を加えて室 温で 30分攪拌した。氷泠下、反応液に 1規定塩酸を加えてタエンチし、更に水（2 00m l) を加え、 酢酸ェチル （300m l X 2) で抽出した。 抽出液を水および 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物を中圧 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製し、 (2 R S, 3RS) —3— (6—クロ口— 3—ピリジノレ） —3 -ヒ ドロキシ— 2- ( (4一 (トリフノレオロメチル） フエ-ル） メチル） プロピオン酸ェチル （9. 32 g , 6 6%) を無色油状物として得た。
IRvmax^cra"1: 1728, 1618， 1588, 1568.
¾一 NMR (CDC13) δ： 0.95 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 2.92-3.18 (3H, m), 3.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.92 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.04—5.12 (1H, m)， 7.20 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, dd， J = 8.8, 2.8 Hz), 8.38 (1H， d, J = 8.4 Hz).
4) (2 R S, 3 R S) - 3- (6 -クロ口- 3—ピリジノレ） -3—ヒ ドロキシ— 2— ( (4 - （トリフルォロメチル) フエニル) メチル） プロピオン酸ェチル (9. 0 g, 2 3. 2ミリモル） のメタノール （23ml) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶 液 （23. 2ml , 46. 4ミ リモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 1 規定塩酸で酸性とした後、飽和重曹水を加え pHを 8に調整し、酢酸ェチル （20 0m 1 X 2) で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗诤し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンから再 結晶させて （2RS, 3 R S) -3- (6-クロ口- 3-ピリジノレ） - 3-ヒ ドロキシ- 2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸 （7. 4 g, 89 %) を得た。
mp 145- 146°C
IR max^cra-1: 1715, 1591, 1464.
Anal. Calcd for C16H13N03C1F3: C， 53.42； H， 3.64； N, 3.89
Found: C, 53.48； H， 3.93; N, 3.66.
一 NMR (CDC13) δ： .2.90-3.20 (3H， m), 5.11 (1H， d， J = 4.4 Hz), 7.24 (2H, d， J = 8.4 Hz) , 7.33 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.78 (1H, dd, J = 8.2， 2.2 Hz), 8.35 (1H， d， J = 2.2 Hz).
5) (2RS, 3 R S)—3—（6 クロロー 3 ピリジノレ） — 3 -ヒドロキシー 2—（（4 - (トリフルォロメチル） フエエル） メチル） プロピオン酸 （5. 0 g， 13. 9 ミリモル） のテトラヒドロフラン （150m l ) 溶液に、 ジフエエルホスホリルァ ジド （ 3. 3ml , 15. 3ミリモル） と トリェチルァミン （2. 9m l , 20. 9ミ リモル） を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （200m l) を 加えて酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹 水、 飽和贪塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル一 へキサンから再結晶させて （4RS， 5 SR) - 5— (6—クロ口 - 3_ピリジノレ） - 4 - ( (4- (トリフルォロメチル) フエエル） メチル） - 1， 3-ォキサゾリジン - 2 -オン （4. 29 g, 87%) を得た。
mp 176-177°C
IRvmaxKBrcra_1: 1767, 1590, 1568. Anal. Calcd for C16H12N202C1F3： C， 53.87； H， 3.39； N, 7.85
Found: C, 53.86; H， 3.57; N， 7.66.
¾一顧 R (CDC13) δ： 2.22-2.50 (2H, m), 4.26-4.40 (1H, ra), 5.16 (1H, brs), 5.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H， dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 8.41 (1H， d， J = 2.6 Hz) .
6) (4RS, 5 S R) —5— ( 6 -クロ口 _ 3—ピリジル） —4— ( (4— (トリフノレ ォロメチル） フエ-ル） メチル） _1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン （500mg， 1. 40ミリモル） のァセトニトリノレ （5m l) 溶液に二炭酸ジ- t -ブチル （ 36 7mg, 1. 68ミリモル） およびジメチルァミノピリジン （17mg， 0. 14 ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 水 （20ml) で希 釈し、 酢酸ェチル （2 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチル一へキサンから再 結晶させて（4RS， 5 SR) -5- (6—クロ口— 3—ピリジノレ）—2—ォキソ—4— ( (4 - (トリフルォロメチル) フエニル) メチル) -1， 3 -ォキサゾリジン- 3-カノレポ' ン酸 1， 1 -ジメチルェチル （ 1. 19 g , 93%) を得た。
mp 170 - 174°C
IR maxBrcra_1: 1821， 1723, 1464, 1362.
Anal. Calcd for C21H20N204C1F3： C, 55.21； H, 4.41； N, 6.13 "
Found: C, 55.44； H, 4.28； N， 6.22.
-NMR (CDCI3) δ： 1.49 (9H, s)， 2.60 (1H， dd, J = 14.2, 8.8 Hz), 3.01 (1H， dd, J = 14.2, 5.2 Hz), 4.82-4.96 (1H， m), 5.70 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.36-7.46 (3H， m), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz) .
7) (4RS, 5 SR) - 5— (6—クロ口— 3 ピリジノレ） — 2—ォキソ—4— ( (4— (トリフルォロメチル) フエニル) メチル） - 1， 3-ォキサゾリジン- 3-カルボン 酸 1 , 1 -ジメチルェチノレ （ 600 m g， 1. 31ミ リモル） のメタノール （3. lml) に 0. 5 Nの水酸化ナトリウムメタノール溶液 （3. lm l , 1. 55ミ リモル） を氷冷下加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水 （50ml) を加え、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶さ せて表題化合物 （ 321 m g , 57%) を得た。
m 157-158°C
IRvmax^cm"1: 1682, 1618， 1588, 1522.
¾- MR (CDC13) δ 1.34 (9H， s)， 2.70-2.90 (2H, m), 3.85 (IH, brs), 4.09 (IH, brs), 4.62 (IH, d, J = 8.8 Hz), 4.96 (IH, s)， 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (IH, d， J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (IH, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 8.4 (IH, d, J = 2.6 Hz).
実施例 202
N- ( (IRS, 2 S R) -2- (6—ク口口— 3—ピリジノレ）一 2 ヒドロキシ— 1一（（4 - （トリフルォロメチル） フエニル) メチル） ェチル） - 4-フルォロ -1-ナフタレ ンカルボキサミド .
1) 1， 1-ジメチルェチル （1RS， 2 SR) -2- (6-クロ口- 3-ピリジル） —2—ヒドロキシ— 1— ( (4— (トリフノレオロメチル） フエニル） メチル） ェチルカ ルバメート （880mg, 2. 04ミリモル） にトリフルォロ酢酸（8m l)を 0。C で加え、 10分攪拌した。 反応液を濃縮後、 水 （20ml) で希釈し、 酢酸ェチル ( 20 m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルから再結 晶させて （1 RS， 2 SR) —2—ァミノ 1— (6-クロ口— 3 ピリジル） —3— (4— (トリフルォロメチル） フエ二ノレ） —1—プロパノーノレ (602mg , 89%) を得 た。
mp 103-104°C
IRvmax^cra"1: 1588, 1568, 1460.
Anal. Calcd for C15H14N20C1F3: C, 54.47； H， 4.27; N, 8.47
Found: C， 54.57; H， 4.19； N， 8.39.
一雇 R (CDC13) 6 2.42 (IH, dd, J = 13.6， 10.4 Hz), 2.76 (IH, dd, J = 13.6， 3.0 Hz), 3.30-3.44 (1H， m), 4.76 (IH, d， J = 4.4 Hz), 7.24 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.36 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.75 (1H， dd, J = 8.4, 2.2 Hz) .
2) (I RS, 2 SR) —2—ァミノ 1— (6—クロ口— 3 ピリジル） —3— (4— (トリフルォロメチル） フエニル） -1-プロパノール （25 Omg， 0. 76ミリ モル）のァセトニトリル（15m 1 )溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸（1 44mg, 0. 76ミリモル）および 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド '塩酸塩 （218mg, 1. 14ミリモル） および 1-ヒドロキシ- 1 H-ベンゾトリァゾール （1 16mg， 0. 76ミリモル） を加えて窒温で終夜 攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で 抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶させて、 表題化合物 （3 24mg, 85%) を得た。
mp 188-189°C
IRvmaxKB ： 1642, 1626, 1601, 1534, 1462.
Anal. Calcd for C26H19N202C1F4 · 0.2H20: C, 61.66； H， 3.86; N， 5.53
Found: C, 61.56; H， 3.91； N, 5.37.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.89 (1H， dd, J = 14.6， 11.0 Hz), 3.08 (1H, dd, J： 14.6， 4.4 Hz), 4.04 (1H, brs), 4.68-4.84 (1H, m), 5.13 (1H, d， J = 3.6' Hz), 6.04 (1H, d， J = 8.4 Hz), 6.92—7.20 (2H, m)， 7.22-7.70 (8H， m), 7.82 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.44 (1H， d, J = 2.6 Hz). 実施例 203
N- ( ( 1 R S , 2 SR) —2— (6_クロ口— 3 -ピリジノレ） — 2—ヒ ドロキシ— 1— ( (4 - （トリフルォロメチル） フエエル） メチル） ェチル） -3-フエエルプロパンアミ
(I RS, 2 SR) —2—ァミノ- 1— (6—クロ口— 3-ピリジノレ） —3— (4— (トリ フルォロメチノレ） フエ-ノレ） —1—プロパノール （25 Omg, 0. 76ミ リモノレ） の酢酸ェチル （10m l ) 溶液に 3-フエ-ルプロピオエルクロリ ド （168ml , 1. 13ミリモル） および飽和重曹水 （10m l ) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留 物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （302mg, 86%) を 得た。
rap 149-150°C
IR maxKBrcm_1: 1651, 1541, 1456.
Anal. Calcd for C24H22N202C1F3： C， 62.27； H, 4.79； N, 6.05
Found: C， 62.44； H, 4.96; N, 6.05.
-雇 R (CDC13) S： 2.30-2.50 (2H， m)， 2.60-2.92 (4H, m), 3.90 (1H, s), 4.24—4.40 (1H, m)， 4.80-4.90 (1H， m), 5.36 (1H, d， J = 8.2 Hz) , 7.00—7.40 (8H， m), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 8.32 (1H， d， J = 2.2 Hz) .
実施例 204
1， 1-ジメチルェチル (I RS, 2 R S) -2- (6-クロ口- 2-ピリジル） - 2- ヒ ドロキシ- 1- ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル) メチル） ェチルカルバ メ一ト
1) 6-クロ口- 2-ピリジンカルボン酸 （10 g， 63. 5ミリモル） のテトラ ヒドロフラン（150m l)溶液に 1, 1， -カルボ-ルビス- 1 H-ィミダゾール ( 1 1. 3 g, 69. 8ミリモル） を加え、 30分加熱還流した。 反応液を冷却後、 マ ロン酸モノェチルマグネシウム塩 （10 g, 34. 9ミリモル） を加え、 室温で 3 0分攪拌した。 反応液に水 （200ml) を加え、 酢酸ェチル （200m l X 2) で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去 した。残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製し、 3 - (6-クロ口- 2-ピリジル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル（7. 96 g, 55%) を褐色油状物として得た。
IRvmax^cm"1: 1738， 1713， 1651, 1645.
Anal. Calcd for C10H10N03C1： C， 52.76； H， 4.43； N, 6.15
Found: C， 52.63； H， 4.55; N, 6.02.
-蓮 R (CDC13) δ : 1.20-1.40 (3H， m), 4.15 (2HX2/3, s)， 4.14-4.32 (2H, m)， 6.35 (1HX1/3, s), 7.37 (1HX1/3, d， J = 6.6 Hz), 7.53 (1HX2/3, d, J = 7.0 Hz), 7.70-8.02 (2H, ra), 12.31 (1HX1/3, s). 2) 3- (6-クロ口- 2-ピリジル） -3 -ォキソプロピオン酸ェチル （7. 6 g， 3 3. 4ミリモル） の 1， 2-ジメトキシェタン （50m l ) 溶液に水素化ナトリ ゥム （60%油性， 1. 34 g, 3 3. 4ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 2時間 攪拌した。 反応液の中に 4 -トリフルォロメチルベンジルブ口ミド （ 7. 98 g , 3 3. 4ミリモル） の 1， 2_ジメ トキシェタン （50m l ) 溶液を滴下し、 反応 液を室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （200m l ) の中に注ぎ、 飽和重曹水を加 え、 酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （トノレェン） で精製し 3- (6—クロ口—2-ピリジノレ） —3—ォキソ -2- ( (4- (トリフルォロメチル) フエニル) メチル) プロピオン酸ェチル ( 1 3. O g， 1 00%) を無色油状物として得た。
IR max^cm"1: 1732, 1709, 1576， 1563.
— NMR (CDC13) δ： 1.14 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 3.24—3.50 (2H, m)， 4.02-4..20 (2H, in), 4.99 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.42 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.97 (1H， d, J = 6.6 Hz).
3) 塩ィヒ亜 (9. 0 g, 6 6. 1 5ミリモノレ） のジェチノレエーテル （20 Om 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム (5. 0 g, 1 3 2ミリモル） を加えて室温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を調 製した。 3- (6—クロ口— 2-ピリジル） —3—ォキソ—2— ( (4- (トリフノレオロメ チル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル (1 2. 7 g, 3 3. 1ミリモル） のジェチルエーテル （1 00m l ) 溶液に、 一 20°Cにて先に調製した水素化ホウ 素亜鉛のジェチルエーテル溶液をゆつくり滴下した。反応液を一 20°Cにて 30分 攪拌後、 反応液に 1規定塩酸を加えてタエンチし、 更に水 （200m l ) を加え、 酢酸ェチル (30 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 3- (6-クロ口 -2-ピリ ジル） -3-ヒドロキシ- 2- ( (4- (トリフルォロメチル) フエニル) メチル） プ ロピオン酸ェチル （4. l g， 3 2%, (2RS, 3RS) 体： （2RS, 3 SR) 体 = 1 ： 1， c r u d e) を無色油状物として得た。 -丽 R (CDC13) δ： 0.95-1.10 (3H, m), 2.80—3.40 (3H, ra), 3.82—4.08 (2H， m)， 4.78 (1HX1/2, dd， J = 9.6, 4.4 Hz), 5.08 (1HX1/2, t， J = 5.0 Hz), 7.10-7.70 (7H, ra).
4) 3- (6 -クロロー 2 -ピリジノレ) —3—ヒドロキシ— 2— ( (4- (トリフノレオ口 メチル） フエニル) メチル） プロピオン酸ェチル （4. 1 g, 10. 7ミリモル） のメタノール（ 20 m 1 )溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（10. 7ml , 21. 4ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とし た後、飽和重曹水を加え pHを 8に調整し、 酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出 した。抽出液を水およぴ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧 留去した。 残留物をジイソプロピルエーテル一へキサンから再結晶させて 3- (6- クロ口—2 ピリジノレ） —3-ヒドロキシ— 2— ( (4- (トリフルォロメチル) フエ- ル） メチル） プロピオン酸 （3. 3 g， 86%, (2RS, 3RS) 体： (2 R S, 3 SR) 体 =1 ： 1) を得た。
-蓮 R (CDC13) δ： 2.20-2.60 (1H, ra), 2.80-3.30 (2H， m), 4.73 (1HX1/2, d, J = 7.4 Hz) , 5.30 (1HX1/2, s), 6.64—7.40 (7H, ra) .
5) 3- (6_クロ口 2 _ピリジノレ) _3 -ヒ ドロキシ- 2 _ ( (4- (トリフルォロ メチル） フエニル) メチル） プロピオン酸 (3. l g, 8. 6ミリモル） のテトラ ヒドロフラン （100m l ) 溶液に、 ジフエエルホスホリルアジド （2. Om 1 , 9. 5ミリモル） と トリエチルァミン （1. 8ml , 12. 9ミリモル） を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （150ml ) を加えて酢酸ェチル （ 1 50ml X 2) で抽出した。 抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をジィソプロピルエーテル一へキ サンから再結晶させて 5_ (6-クロ口- 2-ピリジル） -4- ( (4- (トリフルォロ メチル）フエエル）メチル） -1, 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン (1. 18 g , 38%, (4RS, 5RS) 体： （4RS, 5 SR) 体 = 3 ： 2) を得た。
— MR (CDC13) δ： 2.18 (1HX3/5, dd, J = 13.4, 7.0 Hz) , 2.62 (1HX3/5, dd, J = 13.4， 3.8 Hz) , 3.05 (1HX2/5, dd, J = 13.4, 9.2 Hz) , 3.36 (1HX2/5, dd, J = 13.4, 4.4 Hz), 4.16-4.30 (1HX2/5, m)， 4.40-4.56 (1HX3/5, m)， 5.19 (1H X3/5, s)， 5.29 (1HX2/5, d, J = 5.0 Hz)， 5.37 (1HX2/5, s), 5.83 (1HX3/5, d, J = 8.0 Hz), 7.10—7.82 (7H, m).
6) 5- (6-クロ口- 2-ピリジル） - 4_ ( (4- (トリフルォロメチル） フエ二 ル） メチル） - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン （1. 08 g, 1. 40ミリモル， (4RS, 5RS) 体： （4RS, 53! ) 体=3 : 2) のァセトニトリル （10 m l ) 溶液に二炭酸ジ- t -ブチル （793mg, 3. 63ミリモル） およびジメチ ルァミノピリジン（37mg, 0. 30ミリモル）を加え、室温で 30分攪拌した。 反応液を濃縮後、 水 （20m l) で希釈し、 酢酸ェチル （20m l X 2) で抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでへキサン：酢酸ェチル =4 ： 1で 溶出し、ジイソプロピルエーテル一へキサンから再結晶させて、 （4RS， 5 SR) -5- (6—クロ口 2 ピリジノレ) _2_ォキソ -4- ( (4- (トリフノレオロメチル） フ ェエル） メチル）.- 1， 3-ォキサゾリジン- 3-カルボン酸 1 , 1 -ジメチノレエチノレ
(30 Omg, 22%) を得た。
IRvraax^cm'1: 1817， 1726, 1566.
mp 125-126°C
¾-丽 R (CDC13) δ： 1.55 (9Η， s)， 3.24 (1Η, dd, J = 13.6， 8.0 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 13.6， 4.4 Hz), 4.76-4.86 (1H, m), 5.13 (1H, d， J = 2.6 Hz), 7.22-7.32 (2H, m)， 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz) .
さらにへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1で溶出して、 酢酸ェチルーへキサンから再 結晶させて（4RS, 5 R S) -5- (6-クロ口 -2-ピリジル） -2-ォキソ -4- ( (4 ― (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） - 1 , 3 -ォキサゾリジン- 3 -カノレポ' ン酸 1， 1 -ジメチルェチル （ 735 m g , 53%) を得た。
IR maxKBrcm_1: 1823, 1726, 1566.
mp 166-167°C
¾-NMR (CDCI3) δ： 1.44 (9H， s), 2.65 (1H， dd, J = 14.0， 8.0 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 5.02-5.16 (1H, m)， 5.66 (1H， d, J = 6.6 Hz), 6.88 (2H， d， J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.40 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.8 Hz). 7) (4RS， 5 R S) —5 - （ 6 クロ口— 2 ピリジル） -2-ォキソ—4— ( (4- (トリフノレオロメチノレ) フエニル) メチル） -1, 3 -ォキサゾリジン- 3 -カルボン 酸 1， 1-ジメチルェチル （677mg， 1. 46ミリモル） のメタノーノレ （ 3. 5m l) に 0. 5 Nの水酸化ナトリウムメタノール溶液 （3. 5m 1， 1. 75ミ リモル） を氷冷下加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水 （50ml) を加え、 酢酸ェチル (5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル） で精製し、 ジイソプロピルエーテル一へキサンから再結晶させて 表題化合物 （ 550 m g , 57%) を得た。
IR raax^cm"1: 1682, 1530.
mp 159- 160°C
¾-NMR (CDC13) δ： 1.36 (9Η, s), 2.67 (1H， dd, J = 15.0, 5.8 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 15.0， 8.4 Hz), 4.12—4.30 (1H， m), 4.60 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.90-5.10 (2H， m)， 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.20—7.32 (2H， m)， 7.45 (2H, d， J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t， J = 8.0 Hz).
実施例 205
N- ( ( 1 R S, 2 R S) -2- (6 -ク口口- 2 _ピリジノレ） -2 -ヒドロキシ 1_ ( (4 - （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） メチノレ） ェチル) -4-フルォロ -1-ナフタレ ンカノレポキサミド
1) 1， 1-ジメチルェチル （ 1 R S, 2RS) -2- (6-クロ口- 2-ピリジル） - 2 -ヒドロキシ- 1- ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル) メチル) ェチルカ ルバメート （500mg， 1. 16ミリモノレ） にトリフルォロ酢酸（8m l) を 0°C で加え、 10分攪拌した。 反応液を濃縮後、 水 （20ml) で希釈し、 酢酸ェチル (2 Om 1 X 2) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧留去した。残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンから再結晶 させて （1 RS, 2 R S) _2—ァミノ 1_ (6—クロ口— 2_ピリジル） —3— (4— (トリフルォロメチル） フエニル） -1-プロパノール （302mg, 79%) を得 た。
IRvmax^cm-1: 1757, 1586， 1563. mp 89- 90。C '
一 NMR (CDClg) δ : 2.54 (1H， dd， J = 13.6, 9.8 Hz), 2.77 (1H， d, J = 13.0 Hz), 3.44-3.58 (1H, ra)， 4.74 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 7.16-7.32 (3H, m)， 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.52 (2H， d, J = 7.4 Hz), 7.62-7.74 (1H, ra).
2) (I RS, 2 R S) —2—ァミノ— 1— (6-クロ口— 2—ピリジル） —3— (4 - (トリフクレオロメチノレ） フエ二ノレ） — 1—プロパノーノレ （25 Omg, 0. 76ミリ モル） のァセトニトリル（15m 1 )溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸（ 1 44mg, 0. 76ミリモル）および 1-ェチノレ -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド■塩酸塩 （218m g, 1. 14ミリモル） および 1-ヒ ドロキシ - 1H-ベンゾトリアゾール （116mg， 0. 76ミ リモル） を加えて室温で終夜 攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で 抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =4： 1)で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物（2. 67mg, 70 %) を得た。
rap 225-226°C
IRvmaxKBrcm一1: 1639， 1624.
¾-NMR (CDCI3) δ： 2.83 (1Η， dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 14.0, 9.6 Hz), 4.74 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.80-5.00 (1H, m)， 5.10—5.20 (1H， m)， 6.46 (1H, d， J = 8.6 Hz) , 7.00-7.12 (1H, m), 7.20-7.60 (9H， m)， 7.64 7.76 (1H, m), 7.84 (1H, d， J = 7.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例 206
1， 1-ジメチノレエチル （I RS, 2 S R) -2- (6-クロ口- 2-ピリジル） -2 - ヒドロキシ- 1- ( (4- (トリプルォロメチル） フエ-ル） メチル） ェチルカルバ メート
(4RS， 5 SR) —5— (6—クロ口— 2—ピリジノレ） —2—ォキソ—4— ( (4— (ト リフルォロメチル)フエニル)メチノレ）- 1, 3 -ォキサゾリジン- 3-カルボン酸 1， 1ージメチノレエチノレ （237mg， 0. 52ミリモノレ） のメタノーノレ （ 1. 25m 1) 溶液に 0. 5 Nの水酸ィ匕ナトリウムメタノール溶液 （1. 25ml, 0. 62 ミリモル）を氷冷下加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水（50ml)を加え、 酢酸ェチル （5 Oml X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶さ せて表題化合物 （ 150 m g， 67%) を得た。
IRvmax^cm"1: 1694, 1505.
mp 134-135°C
¾-NMR (CDC13) δ： 1.24 (9H， s), 3.13 (2H, d， J = 7.8 Hz) , 4.10-4.30 (1H， m), 4.62-4.90 (2H， m)， 7.20-7.30 (2H， m)， 7.30-7.52 (2H， m), 7.56-7.72 (3H, m). 実施例 207
N— ( (IRS, 2 S R) -2 -ヒドロキシ -2- ( 4 -フエノキシフエ-ル） _ 1_ ( (4 - (トリフルォロメチル） フエエル） メチル） ェチル） -4-フルォロ- 1-ナフタレ ンカルポキサミド .
1) 3-フエノキシ安息香酸 （13. 5 g, 63. 0ミリモル） のテトラヒドロ フラン （1 50m l) 溶液に 1 , 1， -カノレポニノレビス- 1 H—ィミダゾーノレ （1 1. 2 g, 69. 3ミリモル） を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液にマロン酸モノ ェチルマグネシウム塩 （10 g， 34. 8ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチル （50ml) および水 (50m l) を加え、 更に水層の p Hが酸性になるまで濃塩酸を加えた。 反応液を酢酸ェチル (200m 1 X 2) で抽 出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 '残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 3-ォキソ -3- (4-フエノキシフエニル） プロピオン酸ェチル （17.
9 g, 100%) を褐色油状物として得た。
IRvmaxKB ： 1744, 1694, 1582, 1489， 1439.
Anal. Calcd for C17H1604■ 0.1¾0： C， 71.37; H, 5.70
Found: C, 71.11； H, 5.89.
-雇 R (CDC13) δ : 1.20-1.40 (3H, m), 3.95 (2HX4/5, s), 4.12-4.30 (2H, m),
5.62 (1HX1/5, s)， 7.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.04-7.30 (2H, m), 7.30-7.60
(4H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz).
2) 3-ォキソ -3- (4-フエノキシフエュノレ） プロピオン酸ェチノレ （15 g， 5 2. 8ミリモル） の 1, 2 -ジメ トキシェタン （100m l) 溶液に水素化ナトリ ゥム （60%油性， 2. 1 1 g, 52. 8ミ リモル） を氷冷下加え、 室温で 30分 攪拌した。 反応液の中に 4 -トリフルォロメチルベンジルブ口ミ ド （ 12. 6 g , 52. 8ミリモル） の 1， 2-ジメ トキシェタン （50m.l) 溶液を滴下し、 反応 液を室温で 4時間攪拌した。反応液を水（ 200 m 1 )の中に注ぎ、酢酸ェチル（ 2 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて 3 -ォキソ -3- (4-フエノキシフエニル） -2- ( (4- (トリフルォロメチル） フ ヱ-ノレ） メチル） プロピオン酸ェチル （15. 4 g, 66%) を得た。
mp 77-78°C
IRvmaxKBrcm_1: 1738, 1694, 1582, 1489, 1437.
Anal. Calcd for C25H21F304: C, 67.87； H， 4.78
Found: C, 67.92; H, 4.89.
¾ー丽 R (CDC13) δ： .1.10 (3H， t, J = 7.4 Hz), 3.35 (1H， d, J = 7.4 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.53 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.94-7.04 (2H, m)， 7.10-7.70 (11H, m).
3) 塩ィ匕亜鉛 （7. 39 g, 54. 2ミリモル） のジェチルエーテル （15 Om 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （4. l l g, 108. 5ミリモル） を加えて 室温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3-ォキソ -3- (4-フエノキシフ ェニノレ） -2- ( (4- (トリフノレオロメチノレ） フエニル） メチノレ） プロピオン酸ェ チノレ (10 g, 25. 9ミリモル) のジェチルエーテノレ (50m l) 溶液を加えて 室温で 30分攪拌した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩酸を加えてクェンチし、 更に水 (200m l) を加え、 酢酸ェチル （ 300 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を水お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル） で精製し、 （2RS, 3RS) 一 3—ヒ ドロキシ- 3— (4-フエノキシフエ二ノレ） -2— ( (4- (トリフルォロメチノレ） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （12. 0 g, 100%) を無色油状物と して得た。
IRvmaxKB ： 1728, 1713, 1584, 1487, 1447. Anal. Calcd for C25H23F304: C, 67.56; H, 5.22
Found: C, 67.46； H, 5.20
一 NMR (CDC13) 6： 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.90—3.12 (4H, m), 3.90 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.98-5.08 (1H, m), 6.90—7.40 (11H, m), 7. 8 (2H, d， J = 8.0 Hz).
4) (2RS， 3 RS)—3—ヒ ドロキシ— 3_ (4—フエノキシフエ-ル）一 2- ( (4 - (トリフルォロメチル） フエエル） メチル） プロピオン酸ェチル (1 1. 8 g,
26. 6ミリモル） のメタノール （40m l ) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水 溶液 （26. 6m l， 53. 2ミリモル） を加えて室温で 4時間攪拌した。 反応液 を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液 を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残 留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （2RS， 3RS) -3-ヒドロキシ 一 3— (4-フエノキシフエニル) -2- ( (4- (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） メ チル） プロピオン酸 （9. 0 g, 81%) を得た。
rap 128-129°C
IRvmax^cm-1: 1713, 1586, 1489， 1447.
Anal. Calcd for C23H19F304: C， 66.34； H, 4.60
Found: C, 66.41; H， 4.58.
删 R (CDCI3) δ： 2.86-3.14 (3H， m) , 5.10 (1H， s)， 6.90—7.02 (3H, m), 7.02—7.22 (5H， m) , 7.22-7.40 (3H, m) , 7.47 (2H， d, J = 8.0 Hz) .
5) (2 R S, 3 RS) -3-ヒ ドロキシ- 3- (4-フエノキシフエニル） -2- ( (4 - （トリフルォロメチル） フエ-ル） メチル） プロピオン酸 （7. 0 g, 16. 8 ミリモル） のテトラヒ ドロフラン （180m l) 溶液に、 ジフエエルホスホリルァ ジド （4. Om l , 18. 5ミリモル) と トリェチルァミン （3. 5m l , 25. 2ミリモル） を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （200m l) を 加えて酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹 水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、残留物を酢酸 ェチルーへキサンから再結晶させて （4RS, 5 SR) -5- (4-フエノキシフエ ニル) —4— ( (4- (トリフノレオロメチル） フエ-ノレ） メチル) -1, 3 -ォキサゾ リジン- 2 -オン （ 6. 40 g , 92%) を得た。
m 110-111°C
IRvmax^cm"1: 1759， 1617, 1586, 1489.
Anal. Calcd for C23H18F3N03: C， 66.82； H, 4.39； N, 3.39
Found: C, 66.78； H, 4.25； N, 3.14.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.30-2.50 (2H, m), 4.18—4.30 (1H， m), 5.22 (1H， s), 5.77 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.96-7.04 (4H, m), 7.04-7.20 (4H, m)， 7.30-7.44 (3H， m)， 7.55 (2H， d， J = 8.0 Hz) .
6) (4RS, 5 SR) —5— (4-フエノキシフエ二ル） — 4_ ( (4— (トリフノレ ォロメチノレ） フエ二ノレ） メチノレ） -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン （6. 0 g , 1 4. 5ミリモル） のェタノール （100ml ) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶 液 （9. Oml , 72ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 （300m l) で希釈し、 酢酸ェチル （30 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去し、 （ 1 R S， 2 S R) —2-ァミノ- 1— (4 -フエノキシフエニル) —3— (4- (トリフルォロメチル) フ ニル） -1-プロパノール （4. 21 g, 75 %) を無色油状物として得た。 ま た一部を塩酸塩としてエタノール-エーテルから再結晶し、元素分析値を測定した。 IRvraax^cm-1: 1584, 1489, 1443, 1418.
Anal. Calcd for C22H21C1F3N02 · 0.2H20: C， 61.82; H, 5.04; N, 3.28
Found: C, 61.83; H, 5.26； N, 3.24.
¾-NMR (CDCI3) δ : 2.44 (1H， dd, J = 14.2, 10.2 Hz), 2.86 (1H， dd, J = 14.0, 2.8 Hz), 3.20—3.36 (1H, m), 4.64 (1H, d， J = 4.8 Hz), 6.90—7.20 (6H, m)， 7.20—7.42 (5H， m)， 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
7) (I RS, 2 SR) —2—ァミノ— 1— (4一フエノキシフエ二ル） — 3— (4— (トリフノレオロメチル） フエ-ル） — 1—プロパノーノレ （40 Omg， 1. 03ミリ モル） のァセトニトリノレ （30m l)溶液に 4 -フルォロナフタレンカルボン酸 ( 1 96mg, 1. 03ミリモル） および 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド '塩酸塩 （247mg, 1. 55ミリモル） および 1-ヒドロキン- 1 H-ベンゾトリァゾール （158mg, 1. 03ミリモル） を加えて室温で終夜 攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100m 1 X 2) で 抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへ キサンから再結晶させて、 表題化合物 （446mg， 77%) を得た。
mp 184-185°C
IR max^cm"1: 1642, 1537, 1489.
Anal. Calcd for C33H25F4N03: C， 70.83； H， 4.50； N, 2.50 . Found: C, 70.65; H, 4.56； N, 2.44.
ー歷 R (CDC13) <5： 2.88 (1H, dd, J = 14.4, 10.6 Hz), 3.08 (1H， dd, J = 14.4, 4.0 Hz), 4.76-4.94 (1H, m)， 5.09 (1H, s), 6.04 (1H， d, J = 8.8 Hz), 6.95-7.50 ■ (14H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz).
実施例 208
N - ( (I RS, 2 S R) -2 ヒ ドロキシ- 2— (4-フエノキシフエエル） _1— ( (4 - (トリフルォロメチル) フエニル) メチル） ェチル） -3-フエエルプロパンアミ ド
(1 R S, 2 SR) — 2—ァミノ—1— (4—フエノキシフエ二ノレ） -3- (4- (トリ フノレオロメチル） フエニル) —1—プロパノール ( 400 m g , 1. 03ミリモノレ） の酢酸ェチル （20ml) 溶液に 3 -フエニルプロピオエルクロリ ド （ 23 Om 1， 1. 55ミリモル） および飽和重曹水 （20ml) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （100m l X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留 物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （472mg, 88%) を 得た。
mp 134-135°C
IR maxKBrcm_1: 1645， 1584, 1489, 1445.
Anal. Calcd for C31H28F3N03: C, 71.66； H， 5.43； N, 2.70
Found: C, 71.50; H， 5.47； N, 2.43. 一 NMR (CDClg) δ： 2.37 (2Η, t， J = 7.6 Hz), 2.58-2.78 (2H， m), 2.85 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.20 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.30-4.48 (1H, m), 4.78-4.84 (1H, m), 5.37 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.90-7.20 (10H, m), 7.20-7.40 (6H， m), 7.45 (2H， d, J = 8.4 Hz) .
実施例 209
N- ( (I RS, 2 SR)— 2 ヒドロキシ -2— ( 4 _フエノキシフエニル） -1— ( (4 - (トリフノレオロメチル) フエェノレ） メチル） ェチル) -4-フルォロ - 1-ナフタレ ンカルポキサミド
1 ) 4 -フエノキシ安息香酸 （10. 4 g， 48. 7ミリモル） のテトラヒドロ フラン （150m l) 溶液に 1， 1， -カルボエルビス- 1 H -ィミダゾール （ 8. 6 8 g, 53. 6ミリモル） を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液にマロン酸モノ ェチルマグネシウム塩 （7. 67 g, 26. 8ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 反応液に酢酸ェチル (50m l) および水 (50m l) を加え、 更に水層 の： Hが酸性になるまで濃塩酸を加えた。 反応液を酢酸ェチル （200m 1 X 2) で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1) で精製し、 3_ォキソ _3_ (4-フエノキシフエニル) プロピオン酸ェチル (1 2. 9 g, 93%) を褐色油状物として得た。
IRvraax^cm"1: 1738， 1682, 1586， 1505, 1489.
Anal. Calcd for C17H1604: C， 71.82; H， 5.67
Found: C， 71.63； H, 5.56.
¾-NMR (CDC13) δ : 1.20 - 1.38 (3H, ra), 3.95 (2HX5/6, s), 4.16-4.32 (2H， m), 5.60 (1HX1/6, s)， 6.94-7.12 (4H, m), 7.12-7.28 (1H， m)， 7.32-7.48 (2H， ra), 7.72-7.80 (2HX1/6, m), 7.88-8.00 (2HX5/6, m).
2 ) 3_ォキソ -3- (4-フエノキシフエニル） プロピオン酸ェチル （12 g, 4
2. 2ミリモル） の 1, 2 -ジメ トキシェタン (80m l) 溶液に水素化ナトリウ ム （60%油性， 1. 69 g, 42. 2ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分攪 拌した。 反応液の中に 4-トリフルォロメチルベンジルブロミ ド （10. l g， 4
2. 2ミリモル） の 1， 2-ジメ トキシェタン (50m l ) 溶液を滴下し、 反応液 を室温で 4時間攪拌した。 反応液を水 （200ml) の中に注ぎ、 酢酸ェチル （2
0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて 3 -ォキソ -3- (4-フエノキシフエ-ル） -2- ( (4- (トリフルォロメチル) フ ェニル） メチル） プロピオン酸ェチル （14. 0 g, 75 %) を得た。
mp 67- 68。C
IR raax^cm"1: 1738， 1682, 1586, 1505， 1489.
Anal. Calcd for C25H21F304: C, 67.87； H， 4.78
Found: C, 67.88; H, 4.89.
-丽 R (CDC13) δ : 1.13 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.37 (2H, d, J = 7.2 Hz)， 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.57 (1H， t, J = 7.2 Hz), 6.90-7.10 (4H, m)， 7.12-7.26 (1H, m)， 7.30-7. 8 (4H, m), 7..51 (2H， d， J = 8.2 Hz), 7.90-8.00 (2H， m). 3 ) 塩化亜鉛 ( 7. 39 g , 54. 2ミリモル） のジェチルエーテル (150m
1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウ （4. 11 g, 108. 5ミリモル） を加えて 室温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3-ォキソ -3- (4-フエノキシフ ェニノレ） - 2- ( (4 - (トリフルォロメチル） フエニル) メチル） プロピオン酸ェ チノレ （12 g, 27. 1ミリモノレ） のジェチノレエーテノレ (50m l) 溶?夜を加えて 室温で 30分攪拌した。 氷冷下、反応液に 1規定塩酸を加えてタエンチし、更に水 (200m l) を加え、 酢酸ェチル (300m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル） で精製し、 （2RS， 3RS) -3 ヒドロキシ- 3- (4-フエノキシフエニル） -2- ( (4- (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （1 1. 9 g， 99 %) を無色油状物とし て得た。
IRvmax^cm'1: 1728, 1618, 1590, 1507， 1489.
Anal. Calcd for C25H23F304: C， 67.56; H， 5.22
Found: C, 67.40； H， 5.04.
LH -羅 R (CDCI3) δ : 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.85 (1H， d, J = 2.6 Hz), 2.90-3.12 (3H， m), 3.89 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.98—5.06 (1H， m), 6.94-7.04 (4H, m), 7.04-7.18 (1H， ra)， 7.22 (2H， d， J = 8.0 Hz) , 7.30-7.42 (4H， m)， 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
4) (2R S, 3 R S)—3 ヒドロキシ— 3_ (4-フエノキシフエ二ル）— 2— ( (4 - （トリフルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （1 1. 5 g, 25. 9ミリモル） のメタノール （40ml ) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水 溶液 （ 25. 9m l , 51. 8ミ リモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸·生とした後、酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留 物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （2RS, 3 RS) - 3-ヒドロキシ- 3- (4-フエノキシフエ-ル） -2- ( (4 (トリフルォロメチル） フエ-ル） メ チル） プロピオン酸 （9. 65 g, 90%) を得た。,
mp 140-141°C
IRvmax^cm"1: 1715, 1590, 1489.
Anal. Calcd for C23H19F304: C， 66.34； H， 4.60
Found: C, 66.36; H， 4.49.
-画 R (CDC13) δ： 2.98-3.10 (3H, m), 5.08 (1H, s)， 6.92—7.04 (4H, m), 7.04-7.30 (3H， m) , 7.30-7.40 (4H, m) , 7.48 (2H， d, J = 8.2 Hz) .
,5) (2 R S, 3 R S)— 3-ヒ.ドロキシ- 3— (4-フエノキシフエ-ル）— 2— . ( (4 - (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） プロピオン酸 （7. O g, 16. 8 ミリモル） のテトラヒドロフラン （180m l) 溶液に、 ジフエエルホスホリルァ ジド （4. Om l， 18. 5ミリモル） とトリェチルァミン （3. 5m l , 25. 2ミリモル） を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （200ml) を 加えて酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹 水、飽和贵塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルー へキサンから再結晶させて （4RS， 5 S R) -5- (4-フエノキシフエニル） - 4- ( (4 - (トリフルォロメチル) フエ二ノレ） メチノレ） -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン （6. 40 g, 92%) を得た。
rap 162- 163°C IRvmax'^cm"1: 1759, 1617, 1591， 1508, 1489.
Anal. Calcd for C23H18F3N03: C， 66.82； H, 4.39； N, 3.39
Found: C， 66.94; H， 4.17； N， 3.39.
- NMR (CDC13) δ： 2.30-2.50 (2H， m), 4.20-4.32 (1H, m)， 5.11 (1H, brs), 5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz)， 6.90-7.10 (4H, m), 7.10-7.22 (3H, m), 7.22-7.50 (4H, m) , 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
6) (4 R S, 5 S R) —5- (4—フエノキシフエニル） — 4ー ( (4— (トリフノレ ォロメチル） フエ二ノレ） メチノレ） -1， 3 _ォキサゾリジン- 2-オン （6. 0 g, 1 4. 5ミリモル） のエタノーノレ (100ml ) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶 液 （9. Om l , 72ミリモノレ） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 （300ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 300 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて （I RS， 2 SR) - 2-ァミノ- 1- (4-フエノ キシフエ-ル） -3- (4- (トリフルォロメチル）フエニル)—1—プロパノーノレ (5. 03 g， 90%) を得た。
mp 114-115°C
IRvraax^cra"1: 1590, 1507, 1489.
Anal. Calcd for C22H20F3N02: C, 68.21; H, 5.20; N, 3.62
Found: C， 68.12； H, 5.27； N, 3.58.
¾-NMR (CDClg) δ： 2.46 (1H， dd, J = 13.6， 10.2 Hz)， 2.94 (1H, dd, J = 13.6, 2.8 Hz), 3.24-3.38 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.98-7.18 (5H， m), 7.22-7.42 (6H, m)， 7.55 (2H, d， J = 8.0 Hz) .
7) (I RS, 2 SR) —2—ァミノ— 1— (4-フエノキシフエニル） 一 3— (4- (トリフノレオロメチノレ） フエ二ル） — 1—プロパノール （40 Omg， 1. 03ミリ モル） のァセトュトリル（30m l)溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸（1 96mg, 1. 03ミリモル） および 1 -ェチル- 3 _ ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩 （297m g， 1. 55ミリモル） および 1-ヒドロキシ- 1 H-ベンゾトリァゾール （1 58mg, 1. 03ミリモル） を加えて室温で終夜 攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （100m 1 X 2) で 抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへ キサンから再結晶させて、 表題化合物 （520mg, 90%) を得た。
mp 205-210°C
IRvmax^cm-1: 1644, 1626， 1599, 1510.
Anal. Calcd for C33H25F4N03: C, 70.83; H, 4.50； N, 2.50
Found: C, 70.59; H, 4.50； N, 2.57.
ー應 R (CDC13) δ： 2.89 (1H, dd, J = 14.2， 11.0 Hz), 3.06—3.24 (2H， m), 4.78—4.90 (1H, m)， 5.09 (1H， d, J = 4.0 Hz) , 5.97 (1H, d, J = 9.0 Hz)， 6.96-7.20 (7H, m), 7.30-7.68 (11H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例 210 ,
N- ( (I RS, 2 S R) -2 -ヒドロキシ _2— ( 4 -フエノキシフエニル) —1— ( (4 - (トリフルォロメチル） フエ-ル） メチル） ェチル） -6, 7 -ジヒドロ- 5 H-ベ ンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド .
(1 R S, 2 SR) —2—ァミノ— 1_ (4—フエノキシフエ-ル） — 3- (4— (トリ フノレオロメチノレ） フエエノレ） — 1—プロパノーノレ （206mg， 0. 53ミ リモノレ） のァセトニトリノレ （2 Om 1 ) 溶液に 6， 7 -ジヒドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロ' ヘプテン— 1—カルボン酸 （10 Omg, 0. 53ミリモノレ） および 1-ェチノレ— 3— ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド ·塩酸塩 (1 53mg, 0. 80 ミ リモル） および 1-ヒ ドロキシ -1 H-ベンゾトリアゾール （8 lmg， 0. 53 ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢 酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナト リゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去 した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、表題化合物（268mg, 90 %) を得た。
mp 191- 192°C
IR raax^cm"1: 1642, 1590， 1507， 1489, 1327.
- NMR (CDC13) δ： 1.90-2.06 (2H， ra) , 2.10-2.26 (2H, m)， 2.60-2.70 (2H, m)， 2.85 (1H， dd, J = 14.4， 11.0 Hz), 3.07 (1H， dd, J = 14.4, 3.4 Hz), 3.42 (1H， brs), 4.64-4.84 (1H, m)， 5.03 (1H， d, J = 4.0 Hz), 5.80 (1H， d， J = 9.6 Hz), 5.80-5.96 (1H, m)， 6.13 (1H， d, J = 11.8 Hz)， 6.90-7.20 (8H, m)， 7.20-7.50 (6H, ra)， 7.54 (2H, d, J = 8.2 Hz) .
実施例 21 1
N- ( (1 R S, 2 S R)—2 -ヒ ドロキシ— 2_ (4—フエノキシフエ-ル） — 1— ( (4 - （トリフノレオロメチル） フエュル） メチル） ェチル） - 3 -フエニルプロパンァミ ド、
(IRS, 2 SR) -2—アミノー 1- (4—フエノキシフエニル） —3— (4- (トリ フルォロメチル) フエ-ノレ） -1-プロパノーノレ (400mg, 1. 03ミリモル） の酢酸ェチル (20ml) 溶液に 3-フエニルプロピオニルクロリ ド （ 23 Om 1， 1. 55ミリモル） および飽和重曹水 （20m l) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留 物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて表題化合物 （416mg, 78%) を 得た。
rap 133-134°C
IRvmaxKBrcm_1: 1645, 1590， 1507， 1489.
Anal. Calcd for C31H28F3N03: C, 71.66； H, 5. 3； N， 2.70
Found: C， 71.84； H， 5.26； N, 2.69.
¾-NMR (CDC13) 6 -. 2.32-2.42 (2H， m), 2.60-2.90 (4H, m)， 3.14-3.22 (1H, ra) , 4.32-4.50 (1H， m), 4.78—4.86 (1H, m), 5.36 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.92—7.04 (4H, m) , 7.06-7.40 (7H， m) , 7.47 (2H， d, J = 8.0 Hz) .
実施例 212
N - ( (I RS, 2 S R) -1- ( (4-フルオロフェニノレ） メチノレ） 一 2 -ヒ ドロキシ - 2 - (4- (トリフルォロメチル) フエ-ル） ェチル) -1-ナフタレンカルボキサ ミ ド、
1) 4_トリフルォロメチルァセトフエノン （57. 8 g, 0. 307モル） と ェタノール （1m l ) の炭酸ジェチル （300m l) 溶液に水素化ナトリウム （2 4. 5 g, 60%油性， 0. 63モル） を少量ずつ加えた。 徐々に発熱するので、 氷冷し、その後室温で 2時間撹拌した。反応液に 6規定塩酸を加えて反応を停止し、 水 （300ml) で希釈した後、 酢酸ェチル （200m 1 X 2) で抽出した。 抽出 液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5◦ : 1— 5 : 1) で精製し て、 3-ォキソ -3- (4-トリフルォロメチルフエ-ル）プロピオン酸ェチル（71. 2 g , 89%) を得た。
IRvmaxNeatcm_1: 1744, 1696， 1431, 1325, 1202， 1132, 1069, 1017， 853.
- NMR (CDC13) δ： 1.28 (3ΗΧ0.62, t, J = 7.8 Hz, keto), 1.37 (3HX0.38, t, J = 7.8 Hz, enol), 4.04 (2HX0.62, s， keto) , 4.25 (2H， X 0.62, q， J = 7.8 Hz, keto), 4.31 (2H, X0.38， q, J = 7.8 Hz, enol), 5.75 (1HX0.38, s, enol), 7.28 (1HX0.62, s, keto) , 7.70 (2HX0.38, d, J = 8.0 Hz, enol), 7.78 (2H X0.62, d， J = 8.0 Hz, keto), 7.90 (2HX0.38, d， J = 8.0 Hz), 8.08 (2HX0;62， d, J = 8.0 Hz) .
2) 3-ォキソ _ 3_ (4 -トリフルォロメチルフエニル) プロピオン酸ェチノレ (3 8. 2 g, 0. 147モノレ） と 4—フノレオ口ペンジノレブロミ ド （25 g, 0. 13 モル） 、炭酸力リウム （36. 6 g , 0. 26モル） 、 ァセトェトリノレ （500m 1 ) の混合液を 60でで 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 水 （ 500 rti 1 ) を加えて酢酸ェチル （500, 200ml) で抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 50 : 1-10 : 1, へキサン： トルエン = 1 ： 1) で精製し、 冷へキサンから結晶化させて、 2- ( (4-フルオロフェニル） メチ ル） -3-ォキソ -3- (4- (トリフルォロメチル） フエニル) プロピオン酸ェチル
(29. 5 g , 55%) を得た。
mp 52-53°C
IR max^cm"1: 1723, 1692, 1514, 1323, 1231, 1130， 1067, 853， 824. - 元素分析値 C19H16F403として、
計算値： C, 61.96； H, 4.38
実測値： C, 61.97; H, 4.14.
¾- MR (CDC13) δ： 1.12 (3H， t， J = 7.1 Hz), 3.31 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.10 (2H， q, J = 7.1 Hz) , 4.56 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.88-8.03 (2H, m), 7.12-7.32 (2H， m), 7.71 (2H, t, J = 8.0 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.0 Hz).
3 ) 塩化亜鉛 (21. 54 g, 158ミリモル） のエーテル （500m l) 溶液 に、 水素化ホウ素ナトリウム （1 1. 96 g, 316ミリモル） を加え、 室温で 3 0分攪拌し、 析出した食塩をろ過した。 ろ液の中に 2- ( (4-フルオロフェ -ル） メチル) -3 -ォキソ -3- (4- (トリフルォロメチル) フエニル) プロピオン酸ェ チル (28 g, 79ミリモル) のエーテル （200ml ) 溶液を氷冷下、 徐々に加 え、 室温で 30分攪拌した。 反応液を 1規定塩酸水溶液 （500m l) に注ぎ、 酢 酸ェチル （50 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 （2RS， 3R.S) -2- ( (4 - フル才ロフエニル) メチノレ） -3—ヒ ドロキシ—3— (4- (トリフノレオロメチノレ） フ エル） プロピオン酸ェチル （28 g， 100%) を無色油状物として得た。 IRvmaxKBrcm_1: 1713， 1510.
Anal. Calcd for C19H18F403: C, 61.62; H, 4.90
Found: C, 61.51； H, 4.87.
— NMR (CDC13) 8： 0.95 (3H， t, J = 7.4 Hz), 2.80-3.06 (3H， m), 3.15 (1H, d, J = 2.6 Hz), 3.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.11 (1H, brs), 6.84-7.06 (4H， m)， 7.52 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz).
4) (2 R S, 3 R S) _2— ( (4_フルオロフェュル） メチル） —3—ヒ ドロキ シ -3- (4- (トリフルォロメチル） フエニル) プロピオン酸ェチル (27. 5 g， 74. 3ミリモル） のメタノール （300m l ) 溶液に、 1規定水酸化ナトリウム 水溶液 （150m l , 150ミリモノレ） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を 1 規定塩酸水溶液 (180ml)に注ぎ、酢酸ェチル（ 300 m 1 X 2 )で抽出した。 抽出液を飽和贪塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留 物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 （2RS， 3RS) - 2- ( (4 -フ ルオロフェニル） メチル） -3-ヒ ドロキシ- 3— (4- (トリフルォロメチル) フエ ニル） プロピオン酸 （22. 45 g, 88%) を得た。
mp 120-121°C IRvraax^cm"1: 1713.
Anal. Calcd for C17H14F403: C, 59.65; H, 4,12
Found: C, 59.56; H, 4.03.
¾-NMR (CDC13) S： 2.90—3.10 (3H, m), 5.16 (1H， d， J = 3.6 Hz), 6.82—7.12 (4H, ra), 7.52 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.63 (2H， d， J = 8.0 Hz).
5) (2RS， 3 R S) —2— ( (4-フルオロフェ -ル） メチル） —3-ヒドロキ シ- 3- (4- (トリフルォロメチル） フエニル） プロピオン酸 （21. 0 g, 61.
35ミリモル） のテトラヒドロフラン （500m l) 溶液にジフエ二ルホスホリノレ アジド （14. 5m l , 67. 5ミリモル） およびトリェチルァミン （ 12. 9m 1， 92ミリモル） を加えて 3時間加熱還流した。 反応液を水 （500ml) で希 釈し、 酢酸ェチル (50 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィ一（酢酸ェチル）.で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 （4 R S, 5 S R) -4 - ( (4—フルオロフェ -ル） メチル） -5- (4— (トリフルォロ メチル） フエニル) -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン (19. 24 g, 92 %) を 得た。
mp 160-161°C
IRvmaxKBrcm_1: 1738, 1508.
Anal. Calcd for C17H13F4N02: C， 60.18; H， 3.86; N， 4.13
Found: C， 60.01; H， 3.99; N， 4.06.
¾-腿 R (CDC13) 6： 2.10-2.34 (2H, m), 4.20-4.34 (1H, m) , 5.11 (1H， s), 5.86 (1H， d, J = 7.8 Hz), 6.97 (4H, d， J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d， J = 8.2 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz) .
6) (4 R S, 5 S R) —4— ( (4—フルオロフェニル） メチル） —5— (4— (ト リフルォロメチル) フエ二ル） - 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン （18 g, 53.
1ミリモル）のェタノール（300ml)溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液（ 1 9. 9ml , 159ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 (300ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 300 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェ チルーへキサンから再結晶させて、 （IRS, 2 SR) - 2 -ァミノ- 3- (4-フノレ ォロフエ-ノレ） - 1 - (4— (トリフ /レオロメチノレ) フエ二ノレ） 一 1—プロパノ一ノレ (1 4. 1 g， 85 %) を得た。
m 130- 131°C
IR raax^cm"1: 1618， 1601, 1588.
Anal. Calcd for C16H15F4N0: C, 61.34； H, 4.83； N, 4.47
Found: C， 61.23; H， 4.72； N， 4.41.
¾—雇 R (CDC13) δ '· 2.32 (1H， dd, J = 14.0, 10.6 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 14.0, 3.4 Hz), 3.20-3.36 (1H， m)， 4.76 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.90—7.16 (4H, m), 7.52 (2H， d， J = 8.2 Hz) , 7.65 (2H， d， J = 8.2 Hz) .
7) (I RS, 2 S R) _2—ァミノ- 3— (4-フルオロフェニル） —1- (4— (ト Vフノレオロメチル） フエ-ノレ） -1—プロパノーノレ （45 Omg, 1. 44ミリモノレ) の酢酸ェチル （15m 1 ) 溶液に 1-ナフトイルクロリ ド （282tn 1， 1. 87ミ リモル） および飽和重曹水 （15m l) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を 水 （ 100 m 1 ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を醉酸 ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （614mg, 9 1%) を得た。 mp 207- 208°C
IRvraax^cm^1: 1640.
Anal. Calcd for C27H21F4N0z: C, 69.37; H, 4.53； N, 3.00
Found: C, 69.21; H, 4.46； N, 2.87.
^- MR (CDC13) δ： 2.92 (1H, dd, J = 14.2, 10.4 Hz), 3.13 (1H， dd, J = 14.2, 4.0 Hz), 3.39 (1H, s)， 4.72-4.90 (1H, m) , 5.13 (1H， s)， 5.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04-7.60 (12H, m), 7.70-7.92 (3H, m).
実施例 21 3
4-フルォ口- N - ( (I RS, 2 S R) -1- ( ( 4 -フルオロフェエル：) メチル） - 2-ヒ ドロキシ -2- (4- (トリフルォロメチル) フエニル） ェチル） -1-ナフタレ ンカルボキサミ ド
(1 RS, 2 SR) 一 2—ァミノ— 3— (4-フノレオ口フエ-ノレ） — 1一 （4— (トリフ ノレオロメチノレ) フエ-ル） - 1-プロパノール （45 Omg， 1. 44ミリモル） の ァセトニトリル （30m l) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 （274m g, 1. 44ミリモル） および 1_ェチル -3- ( 3 -ジメチルァミノプロピル) カル ポジィミド■塩酸塩 (358mg, 1. 87ミリモル） および 1 -ヒドロキシ- 1 H -ベンゾトリアゾール （220mg, 1. 44ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌 した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 10 Om 1 X 2) で抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （43 Omg, 62%) を得た。 mp 235- 236°C
IR max^cra"1: 1651, 1605, 1510.
Anal. Calcd for C27H20F5N02: C, 66.80; H, 4.15； N, 2.89
Found: C， 66.59; H， 4.25； N, 2.90.
¾-NMR (CDC13) δ : 2.79 (1H, dd， J = 14.2, 11.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 14.2， 4.4 Hz)， 3.75 (1H， s)， 4.70-4.88 (1H， m), 5.18-5.22 (1H, m), 5.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92-7.10 (3H， m)， 7.12-7.22 (3H, in), 7, 40-7.80 (7H, ra), 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz) .
実施例 214
N- ( (I RS, 2 S R) - 1- ( (4 -フルオロフェニル) メチル) 一 2-ヒ ドロキシ -2- (4- (トリフノレオロメチノレ) フエュル) ェチル) シクロへキサンカノレポキサ ミ ド'
( 1 R S, 2 SR) -2-Tミノ- 3- (4 -フル才ロフエニル) —1— (4一 （小リフ ノレオロメチノレ) フエ二ノレ） -1-プロパノーノレ （45 Omg, 1. 44ミ リモノレ） の 酢酸ェチル （15ml) 溶液にシク口へキサンカルボエルクロリ ド （288m 1， 2. 1 5ミリモル）および飽和重曹水（15ml)を加えて室温で 3時間攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留 物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （55 Omg, 90%) を得た。 ' mp 220-221°C
IRvmax^cm-1: 1645, 1510, 1329.
Anal. Calcd for C23H25F4N02: C, 65.24； H, 5.95； N, 3.31
Found: C， 65.07； H, 5.85; N, 3.22.
¾-雇 R (CDC13) δ： 1.04-1.40 (5H, m), 1.50-1.80 (5H， m), 1.82-2.10 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 14.4, 10.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 14.4, 4.6 Hz), 4.34-4.50 (2H, m)， 5.04 (1H, brs), 5.36 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90-7.12 (4H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz)， 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
実施例 215
N- ( (I RS, 2 S R) -1- ( (4-フルオロフェニル） メチル） —2-ヒ ドロキシ -2- (4- (トリフルォロメチル） フエニル） ェチル） -4-フエエル酪酸アミ ド
(1 R S, 2 SR) —2—ァミノ 3— (4—フスレオ口フエ二ノレ） —1— (4— (トリフ ルォロメチノレ） フエ-ル） — 1—プロパノーノレ （45 Omg， 1. 44ミ リモノレ） の ァセトニトリル （3 Om 1 ) 溶液に 4-フエニル- n-酪酸 （236mg， 1.. 44 ミリモル) および 1 -ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル） 力ルポジィミ ド · 塩酸塩 (358mg, 1. 87ミリモル） および 1 -ヒドロキシ- 1 H -べンゾトリ ァゾール (22 Omg, 1. 44ミ リモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシ リカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶させて、 表題化合物 （45 Omg, 68%) を得た。
rap 155-15。 C
IRvma ^cm"1： 1645, 1537, 1510.
Anal. Calcd for C26H25F4N02: C， 67.96； H， 5.48； N, 3.05
Found: C, 67.98; H， 5.68； N, 3.06.
¾-NMR (CDCI3) δ： 1.70-1.90 (2H, m)， 2.00-2.20 (2H, m), 2.44-2.60 (2H， m), 2.62-2.84 (2H, ra), 4.10 (1H, d, J = 4.0 Hz) , 4.32-4.48 (1H, m)， 4.98-5.06 (1H, m)， 5.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.86—7.14 (6H, m)， 7.16-7.34 (3H， m), 7.51 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.0 Hz). 実施例 216
N - [ (IRS, 2 SR) -2- (4—クロ口フエ二ノレ）—2 ヒ ドロキシ— 1— [3 - (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチノレ] -6, 7 -ジヒ ドロ -5H -べンゾ [a] シク口ヘプテン- 1 -カルボキサミ ド
1) 3- (4—クロ口フエ二ル） — 3—ォキソ—2— [3— (1， 1， 2, 2—テトラヒ ドロエトキシ） ベンジノレ] プロピオン酸ェチル
3- （1， 1， 2, 2—テトラヒドロエトキシ） トルエン （7. 43ml , 44ミ リモル） の四塩化炭素 （30m l ) 溶液に、 N-プロモスクシンイミ ド （7. 83 g, 44ミ リモル） と 2， 2，-ァゾビスイソプチ口エトリル （0. 2 g) を加えて 30分間加熱還流した。 反応液を冷却した後、 不溶物を除去し、 ジェチルエーテル で洗浄した。 濾液を減圧留去して、 3- (1， 1， 2， 2-テトラヒドロエトキシ） - 1 -ブロモメチノレベンゼンを得た。 3- (4-クロロフエ二ノレ) - 3-ォキソプロピオ ン酸ェチル （9. 07 g, 40ミリモル） をジメ トキシェタン （100m 1 ) に溶 解し、 氷冷下水素化ナトリウム （1. 6 g, 60 %油性， 40ミリモル） を加えて 1時間撹拌した。 これに上で得た 3- (1， 1, 2, 2-テトラヒドロエトキシ） - 1 -ブロモメチルベンゼンのジメ トキシェタン （20m l) 溶液を滴下し、 室温で 15時間撹拌した。 反応液に水 （100m l ) を加えて酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2)で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 . 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1 - 4 ： 1) で精製し、 へキサンから結晶化させて、 3_ (4-クロ口フエニル） -3-ォキソ -2 - [3 - ( 1 , 1, 2, 2 -テトラヒ ドロェトキシ) ベンジル] プロピオン酸ェチ ル （ 7. 85 g , 45%) を得た。
mp 60 - 61。し
IRvmaxKBrcm_1:1723, 1684, 1590， 1325, 1275, 1231， 1200, 1134, 1096.
元素分析値 C2。H17C1F404として、 計算値: C, 55.50 ;H, 3.96s 実測値： C, 55.55 ;H, 3.83 一 MR(CDC13) δ :1.12 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.33 (2H， d, J = 8.0 Hz), 4.10 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.55 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.89 (1H, tt， J = 53.1 Hz, 2.2 Hz), 7.00-7.20 (3H, m), 7.20-7.35 (1H， ra), 7.42 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.89 (2H， d, J = 8.0 Hz) . 2) (2 R S, 3 R S) —3— (4—クロ口フエ二ル） — 3 ヒ ドロキシ— 2— [3— (1， 1， 2， 2 -テトラヒ ドロェトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル 無水塩化亜鉛 （4. 09 g， 30ミリモル） のジェチルエーテル （100ml) 懸濁液に、 水素化ほう素ナトリウム （2. 53 g, 60ミリモル） を少量ずつ加え て、 2時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 濾液を氷冷 し、 これに.3- (4-クロ口フエ-ル） - 3-ォキソ -2- [3- (1， 1, 2， 2 -テト ラヒ ドロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル （6. 5 g, 1 5ミリモル） の ジェチルエーテル （20ml ) 溶液を加えた。 室温で 1時間撹拌した後、 再び氷冷 し、 1規定塩酸で反応を停止した。得られた混合物を酢酸ェチル（10 Om 1 X 2) で抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリ 力ゲ^/クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10： 1—3： 1) で精製し て、 （2RS, 3 R S)—3— (4—クロ口フエ二ル）— 3 ヒドロキシ— 2— [3— (1， 1, 2， 2-テトラヒドロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル （6. 5 g, 99%) を無色油状物として得た。 ' . IRvmaxNeaW:1723, 1489, 1302, 1277， 1198, 1123, 1094.
¾一 NMR(CDC13) δ :0.94 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.90—3.10 (3H， m), 3.90 (2H, d， J = 7.2 Hz)， 5.02 (1H, br) ,· 5.88 (1H， tt, J = 53.1 Hz, 2.3 Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.4 Hz) .
3) (2 R S, 3 R S) — 3— (4—クロ口フエエル） _3 ヒドロキシ— 2— [3_ (1， 1， 2, 2-テトラヒドロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸
(2 R S, 3RS) -3 - (4-ク口口フエニル) —3—ヒドロキシー 2- [3— (1, 1, 2， 2-テトラヒドロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチノレ （6. 45 g, 14. 8ミリモル） のメタノール （30m l ) 溶液に 2規定水酸化ナトリゥム水溶 液 （14. 8ml , 29. 6ミリモル） を加えて室温で 4時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸 (100ml) を加えて酸性とした後、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧留去した。 残留物をへキサンから結晶化させて、 （2RS, 3RS) -3- (4-クロ口フエ- ノレ） -3—ヒドロキシ—2— [3— (1， 1, 2, 2—テトラヒドロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸 （5. 39 g， 89%) を得た。 mp 88-90°C
IRvraax^cm^ eg^ 1489， 1277, 1206, 1127.
元素分析値 C18H15C1F404として、 計算値: C, 53.15 ;H, 3.72、 実測値: C, 53.26;H， 3.87 一 NMR(CDC13) δ :2.80 - 3.10 (3H， m), 5.07 (1H， d， J = 3.6 Hz), 5.88 (1H, tt, J = 53.1 Hz, 2.6 Hz), 6.90—7.15 (4H， m)， 7.20-7.35 (4H, m).
4) (4 R S, 5 SR) -5- (4—クロ口フエニル） _4— [3— (1， 1, 2, 2 -テトラヒ ドロエトキシ） ベンジノレ] -1, 3_ォキサゾリジン -2-オン
(2RS, 3RS) - 3— (4-クロ口フエ二ノレ） —3 -ヒ ドロキシ -2- [3— (1， 1, 2, 2-テトラヒ ドロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸 （5. 39 g, 13. 3ミリモル） のテトラヒドロフラン （100m l) 溶液にジフエ-ルホスホリルァ ジド （3. 70ml , 17. 2ミリモル） と トリェチルァミン （ 2. 59ml , 1 8. 6ミリモル）を加えて室温で 1時間撹拌した。その後、 3時間加熱還流した後、 反応液を減圧濃縮し、 水 （100m l) を加えて酢酸ェチル （10.0m 1 X 2) で 抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1—1 ： 1) で 精製し、 析出した結晶をへキサンを加えて濾取して、 （4RS, 5 SR) -5- (4 —クロ口フエ-ノレ） — 4— [3- (1， 1, 2, 2—テトラヒ ドロエトキシ） ベンジノレ] -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン （4. 65 g, 87%) を得た。
mp 134- 135°C
IR v ma ^cm-1： 3243, 1740, 1489, 1447, 1343, 1273， 1238, 1198， 1125, 1088. 元素分析値 C18H14C1F4N03と して、 計算値： C, 53.55 ;H, 3.49 ;N， 3.47 , 実測 値： C，53.56 ;H, 3.28 ;N, 3.48.
¾-NMR(CDCl3) δ :2.18 - 2.40 (2Η, m)， 4.20-4.35 (1H， m)， 5.05 (1H, br s), 5.79 (1H, d， J = 8.0 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 54.8 Hz, 2.6 Hz), 6.85—7.00 (2H， m) , 7.05-7.20 (1H， m), 7.20-7.50 (5H, m).
5) (I RS, 2 SR) -2—ァミノ 1— (4—グロ口フエ二ノレ） — 3— [3— (1 , 1, 2, 2-テトラヒ ドロエトキシ） フエ-ノレ] — 1-プロパノー/レ
(4RS, 5 S R) — 5— (4—クロ口フエ二ル） — 4— [3— ( 1 , 1, 2， 2 -テ トラヒドロエトキシ） ベンジル] -1, 3_ォキサゾリジン- 2-オン （4. 35 g, 10. 8ミ リモル） のエタノール （20ml) 溶液に、 8規定水酸化ナトリウム水 溶液 （ 5. 39ml , 3. 1ミリモル） を加えて 6時間加熱還流した。 反応液を 減圧濃縮し、 7 （ 100 m 1 )を加えて酢酸ェチル（ 100 m 1 X 2 )で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 残留物をへキサ ンとジェチルエーテルの混合液から結晶化させて、 （1RS， 2 SR) - 2-ァミノ —1— (4—クロ口フエュル） —3— [3— (1， 1， 2, 2—テトラヒ ドロエトキシ） フエ-ル] -1-プロパノール （3. 61 g, 89 %) を得た。
mp 96 - 97。C
IR raaxKBrcm_1:1611, 1588, 1489, 1308, 1196， 1119.
元素分析値 C17H16C1F4N02と して、 計算値： C, 54.05； H， 4.27 ;N， 3.71、 実測 値： C，54.08;H,4.34;N, 3.75.
¾— NMR(CDC13) δ :2.36 (1H, dd， J = 13.6 Hz , 10.2 Hz), 2.77 (1H， dd, J = 13.6 Hz, 3.2 Hz), 3.20—3.40 (1H, m)， 4.66 (1H， d， J = 4.6 Hz), 5.89 (1H， tt, J = 53.0 Hz, 2.5 Hz), 6.99 (1H， s)， 7.00-7.15 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m). 6) N- [ (I RS, 2 SR) —2— (4—クロ口フエュノレ） — 2 ヒ ドロキシ- 1— [3- ( 1 , 1, 2, 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチル] —6, 7- ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1 -カルボキサミド
( 1 R S, 2 SR) —2—アミノ— 1— (4—クロ口フエ二ル） — 3— [3— (1， 1， 2, 2 -テトラフノレォロエトキシ）フエエル]プロノ ン— 1-ォーノレ 0. 280 g (0. 741ミリモル） 、 6， 7 -ジヒドロ— 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン—1-カル ポン酸 0. 14 g (0. 74ミ リモノレ） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ水和 物 0. l l g (0. 74ミリモル） をァセトエトリル 10m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド '塩酸塩 0. 14 g ( 0. 74ミリモル） を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を齚酸ェチルに希釈し、 炭酸 水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した 後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテル—へキサンよ り結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 373 g 収率 92%
mp 182- 183°C; ¾ - NMR (CDC13， 200ΜΗζ) δ 1.93-2.06 (2H, m), 2.15-2.24 (2H， ra)， 2.67 (2H， t， J = 6.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 14.9 Hz), 2.98 (1H， dd， J = 4.2 Hz, 14.6 Hz), 3.71 (1H， d, J = 3.6 Hz), 4.60-4.73 (1H, ra), 5.04 (1H, t, J = 3.7 Hz), 5.74 (1H, d， J = 8.4 Hz), 5.89 (1H， tt, J = 2.7 Hz, 53.0 Hz), 5.93 (1H， td， J = 5.6 Hz, 11.0 Hz), 6.21 (1H， d, J = 11.6 Hz), 6.95-7.18 (6H， m), 7.31-7.43 (5H， m) ; IR (KBr) 3270, 2940， 1640, 1537, 1198， 1125 cm—1; Anal. Calcd for C29H26C1F : C, 63.56; H, 4.78; N, 2.56. Found: C， 63.51; H, 4.69； N, 2.52.
実施例 2 1 7
N- ( ( I R S, 2 SR) -2 ヒドロキシ— 2— (4- (フエニルォキシ) フエニル) -1- ( (3- ( ( 1， 1 , 2, 2 -テトラフルォロェチル) 才キシ) フエエル） メチ ノレ)'ェチル） -6, 7 -ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1 -力/レポキサ ミ ド、
1) 3- ( 1 , 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ) トルエン （7. 8 g， 3 7. 5ミリモル） の四塩化炭素 （8 0m l ) 溶液に N-プロモスクシンイミ ド （7. 3 3 g, 4 1 · 2ミリモル） および 2, 2，-ァゾビス （イソプチロニトリル） (3 0 Omg , 1. 8 7ミリモル） を加え、 6時間加熱還流した。 冷却後、 反応液をろ過 し、 ろ液を濃縮して 3_ (1， 1 , 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） - -プロモト ルェンを調製した。 3- (4-フエノキシフエニル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル ( 1 0. 7 g, 3 7. 5ミ リモル） の 1， 2 -ジメ トキシエタン ( 1 2 0m l ) 溶 液に水素化ナトリウム （6 0 %油性， 1. 50 g, 3 7. 5ミリモル） を氷冷下加 え、 室温で 3 0分攪拌した。 反応液の中に先に調製した 3- (1， 1， 2, 2-テト ラフノレォロェトキシ） -α-ブロモトルエンの 1， 2-ジメ トキシェタン ( 1 Om l ) 溶液を滴下し、 反応液を室温で 1時間攪拌した。 反応液を水 （1 00m l ) の中に 注ぎ、 酢酸ェチル (1 00m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （トノレェン） で精製し、 3-ォキソ - 3- (4-フエニルォキシフ ェニル) -2- ( (3- ( (1, 1， 2， 2-テトラフルォロェチル) ォキシ） フエェ ル） メチル） プロピオン酸ェチル（9. 9 2 g , 5 4%) を無色油状物として得た。 一 NMR (CDC13) δ： 1.13 (3H， t, J = 7.0 Hz), 3.33 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (1H, t, J = 7.6 Hz), 5.88 (1H, tt, J = 53.0, 2.8 Hz), 6.90-7.48 (11H, m), 7.90-8.02 (2H, ra).
IRvmaxKBrcm_1: 1738， 1682, 1605， 1586, 1505， 1489, 1449, 1420.
Anal. Calcd for C26H22F405 · 0.3H20: C， 62.98; H, 4.59
Found: C， 62.84； H， 4.46.
2) 塩化亜鉛 （5. 34 g, 39. 2ミリモル） のジェチルエーテル （1 2 Om 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （2. 97 g, 78. 4ミリモル） を加えて室 温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3-ォキソ -3- (4-フエニルォキシ フエエル） -2- ( (3 - ( ( 1 , 1 , 2， 2 -テトラフルォロェチル) ォキシ） フエ ニル） メチル） プロピオン酸ェチル （9. 61 g, 1 9. 6ミリモル） のジェチル エーテル （60m l) 溶液を加えて室温で 30分攪拌した。 氷冷下、反応液に 1規 定塩酸を加えてタエンチし、 更に水 （150m l) をカロえ、 酢酸ェチル （200m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、 （2RS, 3 R S) - 3-ヒドロキシ- 3_ (4 - (フエエルォキシ) フエニル) -2- ( (3- ( (1， 1 , 2, 2-テトラフルォロ ェチル） ォキシ） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （6. 50 g, 67%) を無色油状物として得た。
-匪 R (CDC13) δ 0.94 (3H， t， J = 7.0 Hz)， 2.90-3.10 (4H, m) , 3.89 (2H， q, J = 7.0 Hz) , 4.98-5.06 (1H, m), 5.89 (1H， tt, J = .53.0, 2.8 Hz) , 6.92-7.42 (13H, m).
IRvraax^cm-1: 1725, 1611, 1590， 1507, 1489， 1449.
Anal. Calcd for C26H24F405: C， 63.41； H, 4.91
Found: C, 63.32； H, 4.97.
3) (2 RS, 3 R S) —3 ヒドロキシ— 3— (4— (フエニルォキシ) フエニル) -2- ( (3- ( (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェチル) 才キシ) フエエル） メチ ル） プロピオン酸ェチノレ （6. 14 g, 12. 5ミリモノレ） のメタノール （3 Om 1 ) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （12. 5ml , 25. 0ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、酢酸ェチル（2 00m l X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶させて、 (2 R S, 3RS) —3 ヒ ドロキシ— 3— (4— (フエニルォキシ） フエ-ル） 2 - ( (3- ( (1， 1， 2， 2-テトラフルォロェチル) 才キシ) フエニル) メチル） プロピオン酸 （4. 51 g, 89%) を得た。
-匪 R (CDC13) δ： 2.94-3.10 (3Η, m), 5.07 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.87 (1H, t,
J = 53.0, 3.0 Hz), 6.92-7.40 (13H, m) .
IR max^cm"1: 1711， 1613, 1590, 1508, 1489.
mp 109-110°C
Anal. Calcd for C24H20F405: C, 62.07； H, 4.34
Found: C, 62.09; H, 4.42.
4) (2 R S, 3 R S) -3-ヒ ドロキシ- 3- (4 - （フエエルォキシ） フエニル) -2- ( (3- ( (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロェチル） 才キシ) フエニル) メチ ル） プロピオン酸 （4. 3 g, 10. 6ミリモル） のテトラヒドロフラン （8 Om 1) 溶液に、 ジフエ二ルホスホリルアジド （2. 52ml , 1 1. 7ミリモル） と トリェチルァミン （2. 23m l , 16. 0ミリモル） を加え、 2時間加熱還流し た。 反応液を放冷後、 水 （200m l) を加えて酢酸ェチル （10 Om 1 X.2) で 抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1-1 : 1) で精製し、 酢酸ェチルーへキサン から再結晶させて、 （4RS， 5 SR) -5- (4- (フエ-ルォキシ） フエニル） - 4- ( (3- ( (1, 1， 2, 2-テトラフルォロェチル） 才キシ) フエニル) メチ ル） -1， 3-ォキサゾリジン- 2 _オン （3. 92 g, 80%) を得た。
- NMR (CDC13) δ： 2.24-2.44 (2Η, m)， 4.18-4.32 (1H, m), 5.08 (1H, brs), 5.79 (1H， d， J = 8.0 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.86—7.20 (8H， m)， 7.22-7.42 (5H， m).
IR max^cm"1: 1759， 1612， 1590， 1508, 1489.
mp 90-91°C
Anal. Calcd for C24H19F : C， 62.47； H, 4.15； N， 3.04 Found: C, 62.54; H， 4.05； N， 3.04.
5) (4RS, 5 S R) -5— (4— (フエエルォキシ） フエニル） -4- ( (3 - ( (1 , 1， 2， 2 -テトラフルォロェチル) 才キシ) フエニル) メチル) - 1 , 3
-ォキサゾリジン- 2-オン （3. 7 g， 8. 02ミリモル） のエタノール （1 Om 1 ) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 5. Om l , 40ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。反応液を濃縮後、水（ 10 Om 1 )で希釈し、酢酸ェチル（ 1 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後減圧留去し、残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 （1 RS, 2 S R) — 2—ァミノ— 1- (4- (フエ-ルォキシ） フエニル） -3- (3— ( (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェチル) 才キシ) フエエル） -1-プロパノール (3. 05 g , 87 %) を得た。
¾ -麗 R (CDC13) δ： 1.20-2.00 (2Η, br), 2.41 (1H， dd, J = 13.8, 10.2 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 13.8, 3.2 Hz), 3.22-3.38 (1H， m), 4.65 (1H， d， J = 5.2 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.98-7.18 (8H, m), 7.28-7.42 (5H, m). IR maxKBrcm_1: 1611， 1590, 1507， 1489, 1449.
mp 85- 86°C
Anal. Calcd for C23H21F4N03: C， 63.44； H， 4.86； N, 3.22
Found: C, 63.44； H, 4.76； N， 3.22.
6) (I RS, 2 S R) -2 -ァミノ— 1— (4 - (フユニルォキシ) フエエル) 一 3- (3- ( (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェチル) 才キシ) フエエル） - 1-プ ロパノール (30 Omg, 0. 69ミリモル） のァセトニトリル （16m l) 溶液 に 6， 7 -ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 (1 30m g， 0. 69ミリモル） および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル) カル ポジイミド ·塩酸塩 （198mg， 1. 03ミリモル） および 1-ヒドロキシ _1 H -ベンゾトリァゾール (106mg, 0. 69ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌 した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出 した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶させて、 表題化合物 （285mg， 68%) を得た。 ¾-匪 R (CDCI3) δ： 1.90-2.10 (2H， m)， 2.12-2.28 (2H， m), 2.60-2.72 (2H， m), 2.8 (1H, dd, J = 14.8, 10.4 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 14.8， 4.0 Hz), 3.53 (1H， s), 4.60-4.80 (1H， m), 5.02 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.89 (1H， tt, J = 53.0, 2.8 Hz) , 5.90—6.00 (1H, m)， 6.23 (1H, d， J = 11.8 Hz), 6.90-7.20 (12H, m), 7.22-7.48 (4H， m).
IRvraax^cra"1: 1640， 1590, 1507, 1489， 1449.
mp 95-96°C
実施例 218·
N- ( (I RS, 2 S R) -2- (4- ( (4-クロ口- 3-ェチルフエニル) 才キシ) フエ二ル） - 2-ヒ ドロキシ- 1_ ( (3- ( ( 1， 1, 2， 2-テトラフルォロェチル) 才キシ) フエニル) メチル） ェチル) -6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロ ヘプテン- 1-カルボキサミ ド.
1) 4-フノレオロアセトフエノン （13. 8 g， 100ミリモル） の N， N—ジメ チルァセトアミ ド (100m l) 溶液に 4-ク口口 -3-ェチルフエノール （1 5. 6 g, 100ミリモル） および炭酸カリウム （16. 6 g, 120ミリモル） を加 え、 10時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 （300m.l) で希釈し、 酢酸ェ チル (30 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) で精製し 4- ( (4-クロ口- 3-ェチル フユニル） ォキシ） ァセトフエノン （24. 2 g, 88%) を無色油状物として得 た。
¾—丽 R (CDC13) δ ·· 1.22 (311, t， J = 7.4 Hz), 2.58 (3H, s), 2.74 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 6.94-7.04 (3H， m), 7.34 (1H， d, J = 8.8 Hz)， 7.90-8.00 (2H, m) .
IRvmax^cm"1: 1682， 1595， 1574, 1503, 1472.
Anal. Calcd for C16H15C102: C, 69.95； H, 5.50
Found: C, 69.93; H， 5.65
2) 4 - ( ( 4 -クロ口 - 3 -ェチルフェニル) 才キシ) ァセトフエノン (24. 2 g, 88. 2ミリモル） の炭酸ジェチル （10 Om 1 ) 溶液にエタノール （0. 3 m 1 ) を加え、 氷冷下水素化ナトリウム （60 %油性， 7. 06 g, 176ミリモ ル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。
反応液に 6規定塩酸を加えタエンチし、 水 （300m l) を加え酢酸ェチル（3 00m l X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =50 : 1 -5 : 1) で精製し 3_ (4- ( (4-クロロ- 3-ェチルフエニル) 才キシ) フェニル) -3-ォキソプロピオン酸ェチル (29. 3 g， 96 %) を褐色油状物として得た。
¾一画 R (CDC13) δ： 1.08—1.20 (6Η, m), 2.68-2.82 (2H, m)， 3.95 (2HX7/8, s), 4.14-4.30 (2H， m), 5.60 (1HX1/8, s), 6.80-6.90 (1H, m), 6.92-7.04 (3H， m), 7.32 (1HX1/8, d， J = 8.4 Hz) , 7.35 (1HX7/8, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (2HX1/8, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (2HX7/8, d， J = 9.2 Hz).
IRvmax^cm-1: 1744, 1682, 1595, 1576， 1505， 1472, 1410.
Anal. Calcd for C19H19F5C104: C, 65.80; H, 5.52
Found: C, 65.98; H, 5.53.
3) 3- ( 1 , 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) トノレェン （6. 0 g ' 28. 8ミリモル） の四塩化炭素 (60ml) 溶液に N -ブロモスクシンイミド （ 5. 6 5 g, 31. 7ミリモル） および 2, 2'-ァゾビス （イソブチロニトリル) (23 7mg, 1. 44ミリモル） を加え、 6時間加熱還流した。 冷却後、 反応液をろ過 し、 ろ液を濃縮して 3_ (1, 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） -α -プロモト ノレェンを調製した。 3- (4- ( (4-クロ口- 3-ェチルフエニル) 才キシ) フエ二 ノレ） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （10 g， 28. 8ミリモル） の 1, 2-ジメ トキシエタン （100ml ) 溶液に水素化ナトリウム （60 %油十生， 1. 15 g , 28. 8ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液の中に先に調製 した 3 - （ 1， 1， 2， 2-テトラフノレォロエトキシ） -α-ブロモトノレェンの 1， 2 -ジメトキシェタン （10ml) 溶液を滴下し、 反応液を室温で 1時間攪拌した。 反応液を水（100ml)の中に注ぎ、酢酸ェチル（ 100 m 1 X 2 )で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン） で精製し、 3- (4 - ( (4-クロ口- 3-ェチルフエニル) 才キシ) フエニル) -3-ォキソ -2- ( (3 - ( (1， 1 , 2， 2-テトラフルォロェチル) 才キシ) フエニル） メチル) プロピ オン酸ェチル （9. 26 g, 58%) を無色油状物として得た。
¾-NMR (CDC13) δ ·· 1.13 (3Η, t, J = 7.0 Hz)， 1.22 (3H, t， J = 7.6 Hz)， 2.74 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.33 (2H， d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H， q, J = 7.0 Hz),
4.56 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.88 (1H, tt， J = 53.2, 2.8 Hz), 6.83 (1H， dd,
J = 8.6, 3.0 Hz)， 6.90-7.38 (8H， m)， 7.90-8.00 (2H, m) .
IRvmaxKBrcra_1: 1738, 1682, 1595, 1576, 1505， 1472.
Anal. Calcd for C28H25C1F405： C, 60.82； H, 4.56
Found: C， 60.79; H， 4.38.
4 ) 塩化亜鈴 (4. 44 g, 32. 6ミリモル） のジェチルエーテル （100m 1) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （2. 46 g > 65. 1ミリモル） を加えて室 温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (4- ( (4-クロ口- 3-ェチノレ フエニル) 才キシ) フエニル) -3-ォキソ - 2- ( (3 - ( (1, 1， 2, 2 -テトラ フルォロェチル) 才キシ) フエニル) メチル） プロピオン酸ェチル (9. 0 g, 1 6. 3ミリモル） のジェチルエーテル (50ml) 溶液を加えて室温で 30分攪拌 した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩酸を加えてタエンチし、 更に水 （150ml) を 加え、 酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 （2RS, 3 R
5) -3- (4- ( ( 4 -クロ口 - 3 -ェチルフェニル) 才キシ) フエニル) -3—ヒドロ キシ -2 - ( (3- ( (1, 1， 2, 2-テトラフルォロェチル) 才キシ) フエニル) メチル） プロピオン酸ェチル （ 6. 79 g, 75%) を無色油状物として得た。
-删 R (CDC13) δ 0.95 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H， t, J = 7.6 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 2.90-3.10 (4H, m)， 3.90 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.93 (1H， brs), 5.89 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz) , 6.76 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 6.82-7.10 (6H, m)， 7.20-7.42 (4H， ra).
IRvraax^ ： 1726, 1611， 1588， 1507, 1474.
Anal. Calcd for C28H27C1F405: C， 60.60; H， 4.90 Found: C, 60.53； H， 4.90.
5) (2 R S, 3 R S) -3- (4- ( (4-クロ口- 3 -ェチルフエエル） ォキシ） フエ二ル） - 3-ヒドロキシ- 2_ ( (3- ( (1， 1, 2， 2 -テトラフルォロェチル） ォキシ） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （6. 6 g, 1 1. 9ミリモル）. のメタノール（3 Om 1 )溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（11. 9m l , 23. 8ミ リモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とし た後、 酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をへキサンから再結 晶させて、 （2RS, 3RS) -3- (4- ( (4-クロ口- 3-ェチルフエニル） ォキ シ） フエニル） —3—ヒドロキシ—2- ( (3- ( (1, 1， 2, 2—テトラフルォロェ チル） ォキシ） フエニル） メチル） プロピオン酸 （5. 28 g, 84%) を得た。 一 NMR (CDC13) δ： 1.21 (3H， t, J = 7.6 Hz), 2.71 (2H， q, J = 7.6 Hz), 2.92—3.10 (3H， m), 5.07 (1H， d, J = 4.0 Hz), 5.87 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.4， 3.0 Hz) , 6.88-7.10 (6H, m) , 7.20—7.40 (4H, ra).
IRvmax^cm-1: 1713， 1611， 1599， 1507, 1472.
rap 75- 76°C
Anal. Calcd for C26H23C1F405： C, 59.27； H， 4.40
Found: C， 59.22; H, 4.43.
6) (2 R S, 3 R S) —3— (4- ( (4—クロ口— 3—ェチノレフエニル） ォキシ） フエ-ル） -3-ヒ ドロキシ -2- ( (3- ( (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロェチル） ォキシ） フエュノレ） メチノレ） プロピオン酸 （5. 18 g, 9. 83ミリモル） のテ トラヒドロフラン （75m l) 溶液に、 ジフエ-ルホスホリルアジド （2. 33m 1 , 10. 8ミリモル） とトリェチルァミン （2. 06m l , 14. 8ミリモル） を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （200ml) を加えて酢酸ェ チル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから 再結晶させて、 （4RS, 5 SR) -5- (4- ( ( 4 -クロ口- 3 -ェチルフエニル) ォキシ） フエ-ル） -4- ( (3- ( (1, 1， 2, 2-テトラフルォロェチル） ォキ シ） フエニル) メチル） - 1， 3-ォキサゾリジン -2-オン (4. 56 g, 89 %) を得た。
-腿 (CDC13) δ 1.22 (3Η, t， J = 7.6 Hz), 2.20-2.44 (2H, m), 2.73 (2H， q, J = 7.6 Hz), 4.18-4.32 (1H， m), 4.98 (1H, s)， 5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz)， 5.90 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.80 (1H， dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 6.88-7.20 (5H， m), 7.22-7.44 (5H, ra).
IR ma ^cm-1: 1759， 1612， 1588， 1508， 1472.
m 100-101°C
Anal. Calcd for C26H22C1F4N04： C， 59.61； H， 4.23； N, 2.67
Found: C, 59.67； H, 4.27; N, 2.76.
7) (4RS， 5 SR) —5- (4— ( (4-クロ口- 3-ェチルフエニル） ォキシ） フエエル） -4- ( (3- ( (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェチル) 才キシ) フエ 二ノレ） メチノレ） -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン (4. 3 g, 8. 21ミリモル） のエタノール （20ml) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 5. 13m l , 41. 1ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 （100m 1 ) で希釈し、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和責塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去し、 （1RS， 2 SR) - 2-アミ ノ- 1_ (4- ( (4 -ク口口— 3—ェチノレフェェノレ）才キシ)フエ二ノレ） 3— (3— ( (1 , 1， 2, 2-テトラフルォロェチノレ） 才キシ) フエエル） -1-プロパノーノレ (3. 64 g, 89%) を無色油状物として得た。
¾一雇 R (CDC13) δ 1.21 (3Η, ΐ, J = 7.6 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 13.6, 10.2 Hz), 2.72 (2H， q, J = 7.6 Hz), 2.87 (1H， dd, J = 13.6, 3.2 Hz)， 4.65 (1H， d， J = 5.2 Hz), 5.90 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.78 (1H， dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 6.88—7.18 (6H， m), 7.28-7.40 (4H, m) .
IRvmaxKBrcm_1: 1611, 1586， 1505， 1472, 1412.
Anal. Calcd for C25H24C1F4N03： C， 60.31; H， 4.86； N， 32.81
Found: C， 60.31; H, 5.18; N, 2.85.
8) (IRS, 2 SR) —2-ァミノ- 1- (4- ( (4-クロ口— 3—ェチノレフエ二ノレ） 才キシ) フエニル) - 3 - (3 - （ （1， 1, 2, 2-テトラフルォロェチル） ォキシ） フエ二ノレ） — 1-プロパノーノレ （30 Omg, 0. 60ミ リモル） のァセトニトリル (16m l ) 溶液に 6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-カル ボン酸 （1 14mg， 0. 60ミリモル） および 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミ ノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 (174mg, 0. 91ミリモル） および 1 -ヒドロキシ- 1 H -べンゾトリアゾール （92mg， 0. 60ミリモル） を加えて 室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （100m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸 ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 （318mg, 79%) を得た。 ¾ - NMR (CDC13) S： 1.20 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.90—2.08 (2H, m), 2.10—2.26 (2H, m), 2.60-2.84 (5H， m)， 3.02 (1H, dd, J = 14.6, 4.0 Hz) , 3.50-3.90 (1H, br), 4.60-4.78 (1H， in), 5.01 (1H, d, J = 3.6 Hz), .5.60-6.22 (4H， m), 6.77 (1H， dd, J = 8.8， 3.0 Hz), 6.84-7.20 (9H, m)， 7.28 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.41 (2H, • d, J = 8.8 Hz) .
IRvmax^cm"1: 1613, 1588, 1505， 1472, 1453.
mp 116- 117°C
Anal. Calcd for C37H34C1F4N04 : C， 66.51； H， 5.13; N， 2.10
Found: C， 66.22； H, 5.24； N， 2.25.
実施例 219
1， 1—ジメチノレエチノレ （IRS, 2 SR) — 2- ( 2-フノレオ口ピリジン -4-ィル） - 2 -ヒドロキシ— 1- ( (3— (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエ-ル） メチル) ェチノレカノレバメート
1) . 2-ァミノ- 4-メチルピリジン （100 g, 925ミリモル） の 42%テト ラフルォロほう酸 （400ml) 溶液に亜硝酸ナトリウム （64 g, 927ミリモ ル） の水 （100m l) 溶液を内温が 10°Cを超えないようにドライアイス -ァセ トンで冷却しながら徐々に加えた。反応液を 45 °Cで 30分攪拌後、 8規定水酸化 ナトリゥム水溶液 (100ml) を徐々に加え、 ジェチルェ一テル （300ml X
2) で抽出した。 抽出液を減圧下濃縮後、 残留物を蒸留して、 2 -フノレオ口 _4 -メ チルピリジン （48 g) を得た。 過マンガン酸力リウム （100 g, 632ミリモ ル） の水 （1. 2 L) 溶液を 80°Cまで加熱し、 2-フルォロ- 4-メチルピリジン (48 g) を加え、 1時間加熱還流した。 反応液から不溶物をセライトでろ過し、 ろ液を 20 Omlになるまで濃縮し、 6規定塩酸を pHが約 3になるまで加えた。 析出した結晶をろ取し、 2-フノレオ口- 4-ピリジンカノレポン酸（19. 8 g, 32%) を得た。
LH-NMR (CDC13) δ 7.50 (1H, s), 7.75 (1H, d， J = 5.0 Hz), 8.40 (1H， d, J = 5.0 Hz) .
IR maxKBrcm_1: 3100, 1730, 1620. - mp 258 - 260°C
Anal. Calcd for C6H4FN02: C, 51.07; H, 2.86; N, 9.93
Found: C, 50.77； H, 2.80; N, 10.04.
2) 2-フノレオ口 _4 ピリジンカノレポン酸 （10 g, 70. 9ミリモル） のテト ラヒ ドロフラン （150m l ) 溶液に 1， 1， -カルボ-ルビス- 1 H-ィミダゾール (12. 7 g, 78. 0ミリモル） を加え、 30分加熱還流した。反応液を冷却後、 マロン酸モノェチルマグネシウム塩 （1 1. 2 g， 39. 0ミリモル） を加え、 室 温で 30分攪拌した。 反応液に 1規定塩酸 (200m l) を加え、 酢酸ェチル （ 2 0 Om 1 X 2) で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 へキサンから再結晶させて 3- (2-フルォロ -4- ピリジル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （7. 32 g, 49%) を得た。
— MR (CDC13) δ： 1.20 - 1.40 (3Η, m), 3.98 (2HX1/5, s), 4.18—4.40 (2H, m), 5.76 (1HX4/5, s) , 7.26 (1HX4/5, s), 7.40 (1HX1/5, s), 7.50 (1HX4/5, d, J = 7.4 Hz), 7.63 (1HX1/5, d, J = 7.4 Hz), 8.32 (1HX4/5, d, Jコ 7.0 Hz)， 8.43 (1HX1/5, d， J = 7.0 Hz), 12.44 (1HX4/5, s).
IRvmax^cm"1: 1744, 1705, 1651, 1607, 1563.
mp 66-67°C
Anal. Calcd for C10H10FN03: C, 56.87； H， 4.77； N, 6.63
Found: C, 56.92; H, 4.69； N, 6.82.
3) 3- (1, 1 , 2, 2-テトラフルォロエトキシ) トルエン （3. 80 g， 1 8. 2ミリモル） の四塩化炭素（50m l)溶液に N-ブロモスクシンィミ ド （3. 54 g, 19. 9ミリモル） および 2, 2， -ァゾビス （イソブチロニトリル） （1 36mg, 0. 83ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 冷却後、 反応液をろ 過し、 ろ液を濃縮して 3- (1, 1， 2， 2 -テトラフルォロェトキシ） - ブロモ トルエンを調製した。 3- (2-フルォロピリジン- 4-ィル） -3-ォキソプロピオン 酸ェチノレ （3. 5 g, 16. 6ミリモノレ） の 1, 2-ジメ トキシェタン （35m 1 ) 溶液に水素化ナトリウム （60 %油性， 0. 66 g, 16. 6ミリモル） を氷冷下 加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液の中に先に調製した 3- (1, 1， 2, 2 - テトラフノレォロェトキシ) -α-ブロモトノレェンの 1， 2 -ジメ トキシェタン (5m 1 ) 溶液を滴下し、 反応液を室温で 1時間攪拌した。 反応液を水 （100m l) の 中に注ぎ、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （トルエン：へキサン =1： 1) で精製し、 3- (2-フル ォロピリジン -4-ィル） -3-ォキソ -2- ( (3- (1, 1, .2， 2-テトラフルォロ エトキシ） フエニル) メチル） プロピオン酸ェチル （4. 78 g, 69%) を無色 油状物として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 1.14 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 3.35 (2H, d， J = 7.4 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.44-4.56 (1H， m), 5.90 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 7.00-7.38 (5H, m).
IRvmax^ : 1740, 1703, 1607, 1588, 1566.
Anal. Calcd for C19H16F5N04: C， 54.68； H， 3.86; N， 3.36
Found: C, 54.44; H, 3.76; N， 3.55.
4) 塩化亜鉛 （3. 12 g, 22. 9ミ リモル） のジェチルエーテル （10 Om 1) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （1. 74 g, 45. 8ミリモル） を加えて室 温で 30分攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液に 3- (2-フルォロピリジン- 4-ィル） —3 -ォキソ -2- ( (3- (1, 1, 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） フエニル） メ チル） プロピオン酸ェチル （4. 78 g, 11. 5ミリモル） のジェチルエーテル (30m l)溶液を加えて室温で 30分攪拌した。 氷冷下、反応液に 1規定塩酸を カロえてタエンチし、 更に水 （100ml) を加え、 酢酸ェチル （200m I X 2) で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後減圧留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 4 ： 1) で精製し、 3 - (2-フルォロピリジン- 4-ィノレ) -3-ヒドロキシ -2- ( (3- (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） フエニル） メチノレ） プロ ピオン酸ェチル （ （2RS, 3RS) 体： （2RS， 3 SR) 体 =9 : 1， 4. 0 5 g， 84%) を無色油状物として得た。
¾ -丽 R (CDC13) δ： 0.92 - 1.06 (3Η, m), 2.70—3.10 (3H, m)， 3.54 (1H, dd， J = 2.6 Hz), 3.90-4.04 (2H, ra), 4.77 (lHXl/10, dd， J = 8.8, 3.4 Hz), 5.13 (1H X9/10, s), 5.89 (1H, tt, J = 53.0， 3.0 Hz), 6.90-7.30 (7H, m)， 8.16-8.24 (1H， m).
IR maxKBrcm_1: 1728, 1615, 1588, 1572, 1487. ..
Anal. Calcd for C19H18F5N04: C， 54.42； H, 4.33； N, 3.34
Found: C, 54.37; H, 4.39; N, 3.35.
5) (2RS， 3 R S) _3- (2-フルォロピリジン— 4-ィル） -3-ヒドロキシ- 2- ( (3- (1， 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル) メチノレ） プロ ピオン酸ェチル（3. 8 g， 9. 06ミリモル， （2RS, 3RS) 体： (2 R S, 3 SR) 体 =9 ： 1) のメタノール （20ml) 溶液に、 2'規定水酸化ナトリウム 水溶液 （9. 1ml， 18. 2ミリモル） を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液 を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液 を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残 留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 （2RS， 3RS) - 3- (2 -フ ルォロピリジン -4-ィル） -3-ヒドロキシ -2- ( (3— ( 1 , 1， 2, 2-テトラフ ルォロエトキシ） フエニル） メチル） プロピオン酸（2. 14 g, 60 %) を得た。
-丽 R (CDC13) S： 2.74-2.92 (1H， m), 2.98-3.16 (2H, m)， 5.18 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.88 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz) , 6.90-7.10 (4H, ra), 7.16-7.30 (2H， m), 8.17 (1H, d， J = 5.2 Hz).
IRvmax^cm-1: 1717, 1615, 1588, 1570.
mp 134-135°C
Anal. Calcd for C17H14F5N04： C， 52.18; H， 3.61; N， 3.58 Found: C， 52.20； H, 3.51; N， 3.58.
6) (2RS, 3 R S) -3- ( 2 -フルォロピリジン- 4 -ィル） -3-ヒ ドロキシ - 2- ( (3- (1 , 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル) メチル） プロ ピオン酸 （2. 0 g, 5. 1 1ミリモル） のテトラヒドロフラン （50m l ) 溶液 に、 ジフエ-ルホスホリルアジド （1. 2 1m l， 5. 6 2ミリモル） とトリェチ ルァミン （1. 07m l , 7. 6 7ミリモル） を加え、 2時間加熱還流した。 反応 液を放冷後、水（ 200 m 1 )を加えて酢酸ェチル（ 100 m 1 X 2 )で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： 1)で精製し、酢酸ェチル—へキサンから再結晶させて、 （4 R S, 5 S R) _5— (2-フルォロピリジン- 4-ィル) —4— ( (3— (1， 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル) メチル） -1 , 3 -ォキサゾリジン- 2-ォ ン （ 1. 36 g , 69%) を得た。
^-NMR (CDC13) δ： 2.27 (1Η, dd, J = 14.0, 10.2 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 14.0, 4.4 Hz), 4.28-4.42 (1H， m), 5.49 (1H, s)， 5.81 (1H， d, J = 8.0 Hz), 5.91
(1H， tt， J = 53.0， 2.6 Hz), 6.90-7.40 (6H， m)， 8.30 (1H， d, J = 5.2 Hz).
IRvmax^cm-1: 1771, 1615， 1588， 1574, 1489.
mp 118- 119°C
Anal. Calcd for C17H13F5N203： C, 52.59; H, 3.37; N， 7.21
Found: C， 52.70； H, 3.20; N, 7.20.
7) (4 R S, 5 SR) —5— (2—フノレオ口ピリジン— 4—ィノレ） — 4— ( (3— (1， 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル） メチル) -1 , 3-ォキサゾリジ ン- 2 _オン (1. 25 g， 3. 2 2ミリモル） のァセトニトリノレ （20m l ) 溶液 に二炭酸ジ- t -プチル (0. 84 g, 3. 86ミリモル） およびジメチルァミノピ リジン （3 9m g， 0. 32ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に 水 （50m l ) を加えて酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶させて （4 RS, 5 S R) -5- (2-フルォロピリジン- 4_ィル） - 2-ォキソ _4- ( (3- (1， 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） フ ェニル) メチル) - 1, 3-ォキサゾリジン- 3-カルボン酸 1， 1-ジメチルェチル
( 1. 41 g， 89 %) を得た。
-顧 R (CDC13) δ： 1.51 (9Η, s)， 2.60 (1H， dd, J = 14.2, 8.8 Hz), 2.95 (1H， dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 4.82-4.98 (1H, m), 5.67 (1H, d， J = 7.0 Hz), 5.90 (1H, tt， J = 53.0, 3.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.73 (1H， s), 6.82 (1H, s), 6.94 (1H， d, J = 5.0 Hz), 6.98—7.20 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz).
IRvmax^cm"1: 1821, 1726， 1615, 1588, 1574, 1489, 1416.
mp 113-114°C
Anal. Calcd for C22H21F5N205： C, 54.10； H， 4.33； N, 5.74
Found: C, 54.10; H, 4.21； , 5.72.
8) (4RS， 5 SR) _5_ (2-フルォロピリジン- 4-ィル） —2-ォキソ -4 - ( (3- (1, 1， 2, 2 -テトラフルォ口エトキシ) フエニル) メチル) _1， 3- ォキサゾリジン- 3 -カルボン酸 1 , 1-ジメチルェチル （1. 30 g, 2. 66ミ リモル） のメタノール （7ml)溶液に 0. 5規定水酸化ナトリウムのメタノール 溶液 （6. 39m l , 3. 19ミリモル） を加え室温で 10分攪拌した。 反応液に 水 （50m l) を加えて酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチル 一へキサンから再結晶させて表題化合物 （1. 08 g, 88%) を得た。
-丽 R (CDC13) δ： 1.37 (9Η, s)， 2.60-2.80 (2H, m), 3.82-4.10 (2H， m)， 4.68 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 5.01 (1H， s), 5.89 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.92-7.12 (4H, m)， 7.18-7.32 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.0 Hz) .
IRvmax^cm-1: 1752， 1694,' 1615, 1570, 1512， 1489, 1449, 1412.
mp 143-144°C
Anal. Calcd for C21H23F5N204： C, 54.55； H， 5.01; N， 6.06
Found: C， 54.32； H， 4.86； N, 6.07.
実施例 220
N - （ （I RS, 2 SR) -2- (2—フノレオ口ピリジン— 4—ィル） 2 ヒドロキシ— 1- ( (3- (1, 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル） メチル） ェチ ル） -6 , 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1_カルボキサミ ド
1) 1， 1 -ジメチルェチル （1 RS， 2 SR) -2- (2-フノレオ口ピリジン- 4 - ィノレ） —2-ヒドロキシ— 1— ( (3— (1， 1， 2， 2—テトラフノレォロエトキシ） フ ェニノレ） メチノレ） ェチノレ力ルバメート （0. 8 g， 1. 73ミリモル） にトリフノレ ォロ酢酸（1 Om l) を加え、 室温で 10分攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （10ml) を加え、 酢酸ェチル （ 20 m 1 X 2 ) で抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 （I RS, 2 SR) -2-ァミノ —1— (2—フノレオ口ピリジン— 4ーィノレ） — 3 - （3— (1 , 1, 2, 2—テトラフルォ 口エトキシ） フエニル） -1-プロパノール （0. 59 g, 93%) を得た。
¾一 NMR (CDC13) δ 2.40 (1H， dd, J = 13.6, 10.6 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 13.6, 3.2 Hz) , 3.32-3.48 (1H, m), 4.79 (1H, d, J = 4.0 Hz) , 5.92 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.92-7.40 (6H, ra)， 8.24 (1H, d, J = 5.2 Hz).
IRvmax^cm"1: 1613， 1588， 1568, 1487, 1449, 1410.
mp 119-120°C
Anal. Calcd for C16H15F5N202： C, 53.04; H, 4.17； N， 7.73
Found: C, 52.91; H, 4.08； N， 7.60.
2) (I RS, 2 SR) —2—ァミノ- 1- (2-フノレオ口ピリジン一 4—ィノレ） — 3 - (3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエ二ノレ） - 1-プロパノール（3
0 Omg, 0. 83ミリモル） のァセトニトリル （2 Om 1 ) 溶液に 6, 7_ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （156mg， 0. 83ミ リモル） および 1-ェチノレ- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル) カルボジィミド ·塩 酸塩 （238mg， 1. 24ミリモル） および 1—ヒドロキシ- 1 H-ベンゾトリア ゾール （127mg， 0. 83ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸ィヒナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶さ せて、 表題化合物 （347mg, 79%) を得た。 ¾ - NMR (CDCI3) δ： 1.90-2.08 (2Η, m)， 2.10-2.26 (2H， ra), 2.60-2.72 (2H, m), 2.80-2.92 (2H， ra), 4.40-4.70 (2H， ra), 5.11 (1H, d， J = 2.6 Hz), 5.89 (1H， tt, J = 53.0， 3.0 Hz), 5.90-6.10 (2H， m)， 6.24 (1H， d, J = 11.6 Hz), 6.92—7.38 (9H, ra), 8.08 (1H, d， J = 5.2 Hz).
IRvmax^cm-1: 1636, 1615, 1588, 1570, 1516， 1449, 1412.
m 159 - 160°C
Anal. Calcd for C28H26F5N203 - 0.2¾0： C, 62.73; H, 4.78; N, 5.23
Found: C, 62.64； H， 4.80； N, 5.37.
実施例 221
1， 1 -ジメチルェチノレ （I RS, 2 R S) -2- ( 6—フノレオ口ピリジン— 2 -ィノレ) 一 2—ヒドロキシ—1— ( (3— (1 , 1 , 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） フエ-ノレ） メチノレ） ェチノレカノレバメート
1) 2-ァミノ- 6-メチノレピリジン （75 g, 693ミリモル） の 42%テトラ フルォロほう酸 （29 lm 1 ) 溶液に亜硝酸ナトリウム （47. 8 g, 693ミリ モル） の水 （100ml) 溶液を内温が 10°Cを超えないようにドライアイス -ァ セトンで冷却しながら徐々に加えた。 反応液を 45 °Cで 30分攪拌後、 8規定水酸 化ナトリゥム水溶液 （100ml) を徐々に加え、 ジェチルエーテル （300ml X 2) で抽出した。 抽出液を減圧下濃縮後、 残留物を蒸留して、 2-フルォロ- 6 - メチルピリジン （27. 9 g) を得た。 過マンガン酸カリウム （100 g, 632 ミリモル） の水 (1. 2 L) 溶液を 80°Cまで加熱し、 2-フルォロ- 6-メチノレビ リジン （27. 9 g) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液から不溶物をセライト でろ過し、 ろ液を 20 Om 1になるまで濃縮し、 6規定塩酸を pHが約 3になるま で加えた。 析出した結晶をろ取し、 6-フルォロ -2-ピリジンカルボン酸 （5. 8 4 g , 14%) を得た。
¾-NMR (CDClg) δ： 7.26 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.36 (1H， s)， 8.00-8.30 (1H, m). IR maxKBrcm_1: 3100， 1730, 1620.
rap 248-250°C
Anal. Calcd for C6H4FN02: C， 51.07； H, 2.86； N, 9.93
Found: C, 51.10； H, 2.81； N, 9.87. 2) 6—フノレオ口— 2 ピリジンカルボン酸 （1 5. 0 g, 1 0 6. 3ミリモル） のテトラヒ ドロフラン （200m l ) 溶液に 1 , 1， -力ルポ-ルビス- 1 H-ィミダ ゾール （1 9. 0 g, 1 1 6. 9ミリモル） を加え、 30分加熱還流した。 反応液 を冷却後、 マ口ン酸モノェチルマグネシウム塩 （1 6. 8 g， 58. 5ミリモル） を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液に 1規定塩酸 （200m l ) を加え、 酢酸 ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 3- (6-フルォロ -2-ピリジル） - 3 -ォキソプロピオン酸ェチル（20. 1 6 g, 90%) を褐色油状物として得た。 'H-NMR (CDC13) δ： 1.20-1.40 (3Η, m), 4.13 (2HX2/3, s)， 4.14-4.34 (2H, ra), 6.30 (1HX1/3, s), 6.96-7.04 (1HX1/3, m); 7.12-7.24 (1HX2/3, m), 7.78-8.04 (2H, m), 12.32 (1HX1/3, s).
IRvmax^W： 1744, 1709， 1651, 1593, 1578， 1453.
Anal. Calcd for C10H10FN03: C， 56.87; H, 4.77
Found: C, 56.74； H， 4.73
3) 3- (1， 1， 2, 2 -テトラフルォ口エトキシ) トルエン （7. 5 1 g, 3 5. 6ミリモノレ）の四塩化炭素（1 0 Om 1 )溶液に N-プロモスクシンィミ ド（7. 60 g, 42. 7ミリモル） および 2， 2'-ァゾビス （イソブチロニトリル） （2 9 Omg, 1. 78ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 冷却後、 反応液をろ 過し、 ろ液を濃縮して 3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） -ひ-プロモ トルエンを調製した。 3- (6-フルォロピリジン -2-ィル） _3_ォキソプロピオン 酸ェチル （7. 5 1 g， 3 5. 6ミリモル） の 1, 2-ジメ トキシェタン （7 Om 1 ) 溶液に水素化ナトリウム （60 %油性， 1. 42 g， 3 5. 6ミリモル） を水 冷下加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液の中に先に調製した 3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ） - α-プロモトルエンの 1， 2-ジメ トキシェタン （1 0m l )溶液を滴下し、反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を水（1 00m l ) の中に注ぎ、 酢酸ェチル （1 00m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （トルエン：へキサン = 1 ： 1) で精製し、 3- (6 - フルォロピリジン- 2-ィル） -3-ォキソ -2- ( (3- (1 , 1 , 2， 2-テトラフノレ ォロエトキシ） フエニル） メチル） プロピオン酸ェチル （7. 74 g, 5 2%) を 無色油状物として得た。
一 NMR (CDC13) δ： 1.13 (3H， t, J = 9.0 Hz), 3.20-3.44 (2H, m), 4.11 (2H， q, J = 9.0 Hz), 4.98 (1H， t, J = 7.4 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 7.00—7.32
(5H， m), 7.90-8.04 (2H， m).
IRvraax^cm"1: 1732, 1705, 1593, 1453.
Anal. Calcd for C19H16F5N04: C, 54.68; H, 3.86; N, 3.36
Found: C， 54.55； H, 3.92; N, 3.51.
4) 塩化亜鉛 （4. 1 9 g, 3 0. 7ミリモル） のジェチルエーテル （1 00m
1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （2. 3 3 g, 6 1. 4ミリモル） を加えて室 温で 3 0分攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液に 3- (6-フルォロピリジン -2-ィル）
-3-ォキソ - 2- ( (3- (1 , 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル) メ チル） プロピオン酸ェチル （6. 4 1 g， 1 5. 4ミ リモノレ) のジェチルエーテノレ (5 0m l ) 溶液を一 7 8 °Cにて加えて 3 0分攪拌した。 反応液に 1規定塩酸を加
.えてタエンチし、 更に水 （1 0 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で 抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =4 ： 1 ) で精製し、 3- (6-フルォロピリジン- 2-ィル) - 3-ヒ ドロキシ - 2 - ( (3- (1 , 1 , 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル) メチル） プロ ピオン酸ェチル （ （2 R S， 3 R S) 体： （2 R S, 3 S R) 体 = 6 : 1， 5. 7
0 g, 8 8 %) を無色油状物として得た。
一 NMR (CDC13) δ ： 0.96—1.00 (3Η, m), 2.87 (1H， dd， J = 5.0 Hz), 2.96-3.14 (1H, m), 3.20-3.40 (1H, m) , 3.76 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.90-4.04 (2H, m)， 4.76 (1HX1/7, dd, J = 9.6， 4.4 Hz), 5.00-5.08 (1HX6/7, ra), 5.89 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 6.90-7.36 (5H, m), 7.70-7.86 (1H， m). .
IRvmax^cm-1: 1728， 1607， 1578, 1454.
Anal. Calcd for C19H18F5N04: C, 54.42； H, 4.33； N, 3.34 Found: C, 54.34; H， 4.37； N, 3.29.
5) (2RS, 3 RS) —3_ (6—フノレオ口ピリジン— 2—ィノレ） — 3 ヒ ドロキシ— 2- ( (3- (1, 1 , 2, 2 -テトラフルォロエトキシ) フエエル) メチル) プロ ピオン酸ェチル （5. 5 g, 1 3. 1ミリモル， （2RS， 3RS) 体： （2RS, 3 SR) 体 =6 ： 1) のメタノール （25m 1 ) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム 水溶液 （13. 1m l , 26. 2ミリモル） を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応 液を 1規定塩酸で酸性とした後、 齚酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出 液を水および飽和贪塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 （2RS, 3 RS) -3- (6- フノレオ口ピリジン- 2-ィノレ） —3-ヒ ドロキシ— 2- ( (3- ( 1 , 1, 2, 2 -テトラ フルォロエトキシ） フエニル） メチル） プロピオン酸 （3. 82 g, 74%) を得 た。
-丽 R (CDC13) δ 2.85 (1H， dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 14.0， 9.0 Hz), 3.26-3.38 (1H， m)， 5.12 (1H， d, J = 4.4 Hz) , 5.88 (1H， tt, J = 53.0， 3.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.90—7.04 (3H, m)， 7.18 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.27 (1H， dd, J = 7.2, 2.2 Hz), 7.70-7.82 (1H, m).
IRvmaxKBrcm_1: 1713, 1609， 1580, 1489, 1456.
mp 103-104°C
Anal. Calcd for C17H14F5N04: C, 52.18; H, 3.61; N, 3.58
Found: C, 52.16； H, 3.57； N， 3.57.
6) (2RS, 3 R S) —3— (6—フノレオ口ピリジン— 2—ィノレ） _3-ヒ ドロキシ— 2- ( (3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル) メチル） プロ ピオン酸 （3. 6 g， 9. 20ミリモル） のテトラヒ ドロフラン （9 Om 1 ) 溶液 に、 ジフェニルホスホリルアジド （2. 18m l , 10. 1ミリモル） と トリェチ ルァミン （1. 93ml , 13. 8ミリモル） を加え、 2時間加熱還流した。 反応 液を放冷後、水（ 200 m 1 )を加えて酢酸ェチル（ 100 m 1 X 2 )で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 （4 RS， 5 R S) -5- (6-フルォロピリジン- 2-ィル） -4- ( (3- (1， 1, 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） フエ-ル） メチル） - 1， 3-ォキサゾリジン- 2 -ォ ン （ 2. 34 g, 65 %) を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 2.14 (1H， dd, J = 13.6， 9.0 Hz), 2.58 (1H, dd， J = 13.6, 3.2 Hz), 4.36-4.50 (1H, m), 5.13 (1H, s)， 5.78 (1H， d， J = 8.0 Hz), 5.91 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz) , 6.90-7.20 (4H, m)， 7.26-7.42 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.86-8.00 (1H, m) . '
IRvmax^cm-1: 1767, 1607， 1584, 1489, 1458, 1447.
mp 118- 119°C
Anal. Calcd for C17H13F5N203： C， 52.59; H， 3.37； N, 7.21
Found: C， 52.60； H, 3.31； N， 7.35.
7) (4RS, 5RS) —5— (6—フノレオ口ピリジン— 2—ィノレ） — 4— ( (3— (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） フエ-ル） メチル） - 1, 3_ォキサゾリジ ン- 2-オン (2. 2 g， 5. 67ミリモル) のァセトニトリル (20m l) 溶液に 二炭酸ジ- t -プチル （1. 48 g, 6. 80ミリモル） およびジメチルァミノピリ ジン （70m g, 0. 57ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水 (50m l) を加えて酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル 一へキサンから再結晶させて （4RS, 5RS) -5- ( 6 -フノレオ口ピリジン- 2 - ィル） —2—ォキソ -4- ( (3— (1， 1 , 2, 2—テトラフルォロエトキシ） フエ二 ズレ） メチノレ） 一 1 , 3-ォキサゾリジン- 3-カルボン酸 1， 1 -ジメチルェチル（2. 59 g， 94 %) を得た。
-應 R (CDC13) β： 1.45 (9H， s)， 2.65 (1H， dd, J = 14.2, 7.4 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.2, 5.8 Hz), 4.97-5.08 (1H， m), 5.61 (1H， d， J = 6.4 Hz), 5.88 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.53 (1H， s), 6.75 (1H, d， J = 7.6 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz) , 7.02 (1H， d, J = 9.6 Hz)， 7.10—7.22 (1H， m)， 7.43 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 7.80—7.94 (1H, ra).
IR raax^cm"1: 1823, 1728, 1607， 1584, 1460， 1447. mp 96-97°C
Anal. Calcd for C22H21F5N205： C, 54.10; H, 4.33； N， 5.74
Found: C， 54.14； H, 4.25; N, 5.78.
8) (4RS, 5 R S) -5- (6-フルォロピリジン- 2-ィル） -2-ォキソ -4- ( (3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエエル) メチル） -1， 3 - ォキサゾリジン- 3 -カルボン酸 1 , 1 -ジメチルェチル （2. 40 g, 4. 9 1ミ リモル） のメタノール （1 2m l ) に 0. 5 N水酸化ナトリウムのメタノール溶液 (1 1. 8m l , 5. 90ミリモル）を加え室温で 1 0分攪拌した。反応液に水（ 5 Om l) を加えて酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキ サンから再結晶させて表題化合物 （1. 92 g， 84%) を得た。
¾-NMR (CDC13) δ 1.37. (9Η, s)， 2.65 (1H, dd， J = 13.6， 5.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 13.6, 9.0 Hz) , 4.08-4.30 (1H, m), 4.45 (1H， d, J = 6.0 Hz) , 4.88-5.02 (2H， m), 5.89 (1H， tt, J = 53.0， 3.0 Hz), 6.85 (1H， dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.90-7.10 (3H, m) , 7.10-7.32 (2H, m)， 7.70-7.86 (1H， ra).
IRvraaxKBrcm— 1682, 1607， 1576, 1532, 1487, 1454.
mp 140-141°C
Anal. Calcd for C21H23F5N204： ' C, 54.55； H， 5.01； , 6.06
Found: C, 54.27； H, 4.71； N， 6.12.
実施例 2 22
N - ( (I R S, 2 R S) -2- (6-フルォロピリジン- 2-ィノレ) - 2-ヒドロキシ - 1- ( (3- (1， 1， 2， 2 -テトラフルォロェトキシ) フエ二ノレ） メチノレ） ェチ ル） -6， 7_ジヒドロ _ 5 H-ベンゾ [a] シク口へプテン- 1 -カルボキサミ ド 1) 1 , 1-ジメチノレエチル （1 RS， 2 RS) —2— (6—フルォロピリジン- 2- ィル） - 2-ヒドロキシ- 1- ( (3- (1 , 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） フ ェニル) メチノレ） ェチノレカノレバメート （1. 6 g, 3. 46ミ リモル） にトリフノレ ォロ酢酸 （20m l ) を加え、 室温で 10分攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (1 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （2 Om 1 X 2) で抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去し、 (I RS, 2RS) _2-ァミノ 1— (6 -フルォロピリジン— 2—ィノレ) —3— (3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエ-ル） -1-プロパノーノレ （1. 3 g , 100 %) を得た。
— NMR (CDC13) δ ·· 2.47 (1H, dd， J = 13.8， 10.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 13.8, 3.4 Hz), 3.40-3.54 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 5.90 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.0， 2.6 Hz), 6.96—7.18 (3H， m)， 7.20-7.40 (2H， ra), 7.78-7.92 (1H， ra).
IRvmax^cm"1: 1755, 1607, 1578, 1489, 1454.
Anal. Calcd for C16H15F5N202： C， 53.04； H, 4.17； N, 7.73
Found: C, 53.19; H， 4.40； N, 7.51.
2) (I RS, 2 R S) _2—ァミノ— 1— (6-フノレオ口ピリジン— 2-ィノレ） -3 - (3 -（ 1， 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） フエ二ノレ） -1-プロパノール（3 0 Omg, 0, 83ミリモル） のァセトニトリノレ （2 Om 1 ) 溶液に 6, 7—ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルポン酸 （156mg, 0. 83ミ リモル） および 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド '塩 酸塩 (238mg, 1. 24ミリモル） および 1 -ヒ ドロキシ- 1 H-ベンゾトリア ゾール （127mg, 0. 83ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （100ml X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶さ せて、 表題化合物 （293mg， 66%) を得た。
I-N R (CDC13) δ： 1.92-2.10 (2Η, m), 2.12-2.26 (2H, m)， 2.60-2.70 (2H, m)， 2.81 (1H， dd, J = 14.6, 5.2 Hz) , 3.03 (1H, dd, J = 14.6， 9.8 Hz), 4.66-4.82 (1H, m), 4.84 (1H， d, J = 5.8 Hz), 5.02-5.10 (1H, m) , 5.89 (1H, tt, J = 53.0， 3.0 Hz), 5.90-6.02 (1H， m), 6.18-6.32 (2H, m), 6.86 (1H， dd, J = 8.0， 2.6 Hz), 7.00—7.30 (7H, m)， 7.42 (1H, dd, J = 7.4, 2.2 Hz), 7.76-7.90 (1H, m). IRvmax^cm"1: 1642, 1607, 1578, 1516, 1454.
m 151-152°C
Anal. Calcd for C28H25F5N203 - 0.2¾0： C, 62.73; H， 4.78； N， 5.23 Found: C， 62.75; H, 4.75; N， 5.31.
実施例 223
1, 1 -ジメチルェチル (IRS, 2 S R) -2- (6-フノレオ口ピリジン- 3-ィル) -2-ヒ ドロキシ _1_ ( (3- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） フエエル） メチル) ェチノレカノレバメート
1) 2-ァミノ- 5-メチルピリジン （75 g， 693ミリモル） の 42%テトラ フルォロほう酸 （291ml) 溶液に亜硝酸ナトリウム （47. 8 g， 693ミリ モル） の水 （100ml) 溶液を内温が 10°Cを超えないようにドライアイス-ァ セトンで冷却しながら徐々に加えた。反応液を 45°Cで 30分攪拌後、 8規定水酸 化ナトリゥム水溶液 (100m l) を徐々に加え、 ジェチルエーテル (300m l X 2) で抽出した。 抽出液を減圧下濃縮後、 残留物を蒸留して、 2-フルォ口- 5 - メチルピリジン （30. 4 g) を得た。 過マンガン酸カリウム （100 g， 632 ミリモル） の水 （1. 2L) 溶液を 80°Cまで加熱し、 2-フノレオ口- 5-メチノレビ リジン （30. 4 g, 274ミリモル） を加え、 4. 5時間加熱還流した。 反応液 から不溶物をセライトでろ過し、 ろ液を 200m 1になるまで濃縮し、 6規定塩酸 を pHが約 3になるまで加えた。 析出した結晶をろ取し、 6-フルォロ- 3-ピリジ ンカルポン酸 （10. 58 g， 1 1%) を得た。
rap 151- 152°C
IRvmax^cm"1: 3100, 1730, 1620.
Anal. Calcd for C6H4FN02: C， 51.07; H, 2.86; N， 9.93
Found: C， 50.78； H， 2.72; N, 9.87.
一雇 R (CDC13) δ： 7.07 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.40—8.52 (1H, m), 8.90-9.04 (1H， m).
2) 6-フノレオ口- 3-ピリジン力ノレボン酸 （9. 5 g, 67. 3ミリモノレ） のテ トラヒドロフラン （150ml) 溶液に 1， -カルポ-ルビス- 1 H-ィミダゾー ル （12. 0 g, 74. 1ミリモル） を加え、 80°Cで 10分攪拌した。 反応液を 室温まで冷却後マロン酸モノェチルマグネシウム塩 （10. 6 g， 37. 0ミリモ ル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に齚酸ェチル （100ml) および水 (100m l) を加え、更に水層の pHが酸性になるまで濃塩酸を加えた。 反応液 を酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 3- (6-フルォロピリジン- 3- ィル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （9. 74 g, 68%) を褐色油状物として 得た。
IR max^cm-1: 1738, 1694, 1634, 1593, 1485.
Anal. Calcd for C10H10N03F: C, 56.87; H， 4.77； N, 6.63
Found: C， 56.79; H, 4.78; N, 6.84.
¾ - NMR (CDC13) δ : 1.27 (3HX5/7, t, J = 7.0 Hz), 1.35 (3HX2/7, t, J = 7.4 Hz), 3.99 (2HX5/7, s)， 4.16-4.36 (2H, m), 5.65 (1HX2/7, s), 6.96—7.10 (1H， m)， 8.16 (1HX2/7, td, J = 9.0, 3.8 Hz), 8.39 (1H 5/7, td， J = 9.0, 3.8 Hz), 8.64 (1HX2/7, d, J = 3.8 Hz), 8.81 (1HX5/7, d, J = 3.8 Hz).
3) 3- (1, 1, 2， 2—テトラフルォロエトキシ） トノレエン （15 g， 72. 1ミリモル） のクロ口ホルム (200m l) 溶液に N-プロモスクシンイミ ド (1 4. l l g, 79. 3ミリモル） および 2， 2'-ァゾビス （イソブチ口-トリル） (59 Omg, 3. 60ミリモノレ）を加え、 30分加熱還流した。反応液を冷却後、 水 （100m l) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水 （100ml) 、 飽和食塩水 (1 O Om l) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1) で精製し、 3- (1， 1, 2， 2-テトラフルォロェトキシ） - α -プロモト ルェン （19. 4 g, 純度 56°ん 53%) を得た。 本化合物は更に精製すること なく次の反応に用いた。
4) 3- (6-フルォロピリジン- 3_ィル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル (3. 83 g， 18. 1ミリモル） の 1， 2-ジメ トキシェタン （30m 1) 溶液に水素 化ナトリウム （ 60 %油性， 725mg, 18. 1ミリモル） を水冷下加え、 室温 で 30分攪拌した。 反応液の中に 3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） -a-ブロモトルエン （9. 30 g， 純度 56%， 18. 1ミリモル） の 1 , 2-ジ メトキシェタン （10ml) 溶液を滴下し、 反応液を室温で 2時間攪拌した。 反応 液を水 （100m l ) の中に注ぎ、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽 出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン-トルエン：酢酸ェチル
= 5 : 1) で精製し、 3- ( 6 -フルォロピリジン- 3 -ィル) - 3 -ォキソ -2- ( (3 - (1 , 1， 2， 2 -テトラフルォロェトキシ) フエエル） メチル) プロピオン酸ェ チル （6. 67 g, 88 %) を無色油状物として得た。
IRvmaxKBrcm_1: 1738, 1694, 1590， 1487.
Anal. Calcd for C19H16F5N04: C， 54.68; H， 3.86; N， 3.36
Found: C， 54.56； H, 4.13； N, 3.51.
一 NMR (CDC13) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.36 (2H， d, J = 7.4 Hz), 4.13 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.54 (1H， d, J = 7. Hz), 5.89 (1H， tt， J = 53.0， 2.8 Hz), 6.98-7.20 (4H, m)， 7.20-7.36 (1H, m), 8.35 (1H， td, J = 8.4, 2.4. Hz)， 8.82 (1H， d, J = 2.4 Hz) .
5) 塩化亜鉛 （4. 25 g, 3 1. 2ミリモル） のジェチルエーテル （10 Om 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （ 2. 36 g' 62. 3ミリモル） を加えて室 温で 30分攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液に 3- (6 -フルォロピリジン- 3 -ィル） 一 3—ォキソ -2- ( (3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル) メ チル） プロピオン酸ェチル (6. 50 g, 15. 6ミリモル） のジェチルェ"テル (50m l) 溶液を加えて室温で 30分攪拌した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩酸を 加えてタエンチし、 更に水 （100m l) を加え、 酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =4 ： 1-1 ： 1) で精製し、 （2RS, 3RS) _3- (6-フルォロピリ ジン— 3—ィノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2— ( (3— (1, 1, 2， 2—テトラフルォロエト キシ） フエニル) メチル） プロピオン酸ェチル（ （ 1 R S， 2 S R) 体: (1 RS, 2 RS) 体 =10 : 1， 5. 15 g, 79 %) を無色油状物として得た。
IRvmaxKBrcm一1: 1728, 1601, 1487.
Anal. Calcd for C19H18F5N04 · 0.1H20: C， 54.19； H, 4.35； N, 3.33
Found: C， 54.10； H， 4.20； N, 3.39.
- NMR (CDCI3) δ : 0.95 (3HX 10/11, t, J = 7.0 Hz), 1.02 (3HX1/11, t, J = 7.4 Hz) , 2.80-3.16 (3H， m) , 3.23 (1H, d， J = 3.0 Hz)， 3.84-4.00 (2H， m)， 4.80-4.90 (lHXl/11, m), 5.09 (1HX 10/11, s), 5.89 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.90-7.12 (4H， m)， 7.20-7.30 (1H， m)， 7.86 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 8.16-8.24 (1H， m).
6) (2 R S, 3 R S) -3- ( 6 -フルォロピリジン- 3 -ィル） -3-ヒドロキシ- 2- ( (3- (1 , 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル） メチル） プロ ピオン酸ェチル（5. O g， 11. 9ミリモル， （2RS, 3 SR) 体： (2 R S, 3RS) 体 =10 ： 1) のメタノール (20ml) 溶液に、 2規定水酸化ナトリゥ ム水溶液 （1 1. 9ml , 23. 8ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応 液を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル (200ml X 2) で抽出した。 抽出 液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、 （ 2 R S， 3 RS) —3— (6-フルォロピリジン -3—ィル） —3-ヒ ドロキシ- 2— ( (3— (1, 1, 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) フエニル) メチル） プロピオン酸 (3. 7 5 g, (2RS, 3 SR) 体： （2RS， 3RS) 体 = 10 : 1, 80 %) をァモ ノレファスとして得た。
IR max^cm"1: 1715， 1607, 1593, 1487.
Anal. Calcd for C17H14F5N04: C, 52.18； H, 3.61； N， 3.58 .
Found: C, 52.13; H, 3.43； N， 3.57.
一 NMR (CDC13) 8： 2.80-3.12 (3H， m), 4.85 (lHXl/11, d, J = 5.2 Hz), 5.10 (1HX 10/11, s)， 6.88-7.12 (4H, m)， 7.22 (1H， t, J = 7.6 Hz) , 7.87 (1H, td, J = 7.6, 2.2 Hz), 8.14 (1H， s) .
7) (2RS, 3 RS) -3- (6-フルォロピリジン- 3-ィル） -3-ヒドロキシ- 2- ( (3- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエエル） メチル) プロ ピオン酸 （3. 6 g, 9. 20ミ リモル， （2RS， 3 SR) 体： （2RS, 3 R S) 体 = 10 ： 1) のテトラヒドロフラン （90m l) 溶液に、 ジフエ-ルホスホ リルアジド （2. 18ml , 10. 1ミリモル） と トリエチルァミン （1. 93m 1， 13. 8ミリモル） を加え、 30分加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （20 Oml)を加えて酢酸ェチル（ 100 m 1 X 2 )で抽出した。抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)で精製し、 （4RS, 5 SR) - 5 -（6-フノレオ口ピリジン一 3 -ィノレ）— 4一（（3 - (1, 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル) メチル） - 1， 3-ォキサ ゾリジン— 2-オン （3. 31 g， (4RS, 5 SR) 体： （4RS， 5RS) 体 = 10 : 1, 93%) をアモルファスとして得た。
iRvmax^cm-1: 1767， 1603, 1489.
Anal. Calcd for C17H13F5N203： C， 52.59； H, 3.37; N, 7.21
Found: C, 52.46; .H, 3.55; N， 7.03.
¾-NMR (CDC13) 5： 2.34 (1H， d, J = 4.0 Hz) , 2.38 (1H， s)， 4.04-4.20 (lHXl/11, ra), 4.28-4.42 (1HX 10/11, m) , 5.25 (HI X 1/11, s)， 5.29 (1HX 10/11, s), 5.84 (1H， d, J = 8.0 Hz), 5.91 (1H， tt, J = 53.0， 3.0 Hz), 6.86-7.18 (4H, ra), · 7.22-7.40 (1H, m)， 7.60—7.78 (lHXl/11, m), 7.85 (1HX10/11, td, J = 8.2,■ 2.6 Hz), 8.02 (lHXl/11, s), 8.22 (1HX 10/11, s).. '
8) (4 R S, 5 SR) - 5- (6—フノレオ口ピリジン— 3—ィノレ） -4— ( (3 -（1， 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエエル） メチル） - 1, 3-ォキサゾリジ ン- 2-オン （3. 10 g, 7. 98ミリモル） のァセトュトリル （3 Om 1 ) 溶液 に二炭酸ジ- t -プチル （2. 09 g, 9. 58ミリモル） およびジメチルァミノピ リジン （97m g， 0. 80ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に 水 （ 50 m 1 ) を加えて酢酸ェチル （ 50 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン.:鲊酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶させて （4RS, 5 S R) -5- (6-フルォロピリジン - 3 -ィル） -2-ォキソ -4- ( (3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フ ェニル) メチル） -1, 3 -ォキサゾリジン- 3 -カルボン酸 1 , 1-ジメチルェチル (2. 55 g， 65%) を得た。
mp 138- 139°C
IRvraax^cm"1: 1821， 1725， 1603.
Anal. Calcd for C22H21F5N205： C, 54.10； H， 4.33； N, 5.74 Found: C, 54.14; H, 4.41； N， 5.77.
¾-NMR (CDC13) δ： 1.54 (9H， s)， 2.06 (1H, dd, J = 14.2, 9.6 Hz), 3.04 (1H， dd, J = 14.2, 4.0 Hz), 4.82-4.96 (1H， m)， 5.72 (1H， d, J = 6.8 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.52—6.62 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.94-7.04 (1H, m), 7.04-7.20 (1H, m), 7.53 (1H, td， J = 8.0, 2.6 Hz) , 8.05 (1H, d， J = 2.0 Hz).
9) (4RS, 5 S R) - 5- (6_フルォロピリジン- 3-ィル） _2-ォキソ -4 - ( (3- (1， 1, 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル） メチル) -1 , 3- ォキサゾリジン -3-カルボン酸 1 , 1-ジメチルェチル （2. 40 g, 4. 91ミ リモル） のメタノール （12m 1 ) に 0. 5 N水酸化ナトリウムのメタノーノレ溶液 .(11. 8m l , 5. 90ミリモル）を加え室温で 10分攪拌した。反応液に水（ 5 Oml ) を加えて酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物を酢酸ェチルーへキ サンから再結晶させて表題化合物 （1. 98 g， 87%) を得た。.
mp 128-129°C
IRvmax^cm-1: 1694, 1601， 1487.
Anal. Calcd for C21H23F5N204： C， 54.55； H, 5.01； N， 6.06
Found: C, 54.49； H, 5.01； N, 6.23.
— NMR (CDCI3) 6： 1.34 (9H, s), 2.62—2.90 (2H, m), 3.92 (1H, brs), 3.98—4.16 (1H， m), 4.62 (1H， d, J = 7.4 Hz), 4.94 (1H， s)， 5.90 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz) , 6.90-7.12 (4H, m), 7.22-7.32 (1H， in), 7.80-7.92 (1H， m)， 8.21 (1H, s).
実施例 224
N- ( (I RS, 2 S R) -2- (6-フルォロピリジン- 3-ィル） - 2-ヒドロキシ- 1- ( (3- (1, 1, 2， 2 -テトラフルォロェトキシ) フエニル) メチル） ェチ ノレ） -4-フルォロ -1-ナフタレンカルボキサミ ド
1) 1, 1-ジメチルェチル （1 RS, 2 SR) -2- ( 6 -フノレオ口ピリジン 3 _ ィル） - 2-ヒドロキシ- 1- ( (3- (1， 1, 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） フ ェニル) メチノレ） ェチルカルバメート (1. 0 g， 2. 16ミリモル） にトリフノレ ォロ酢酸 （10m l) を加え、 室温で 10分攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （10ml) を加え、 酢酸ェチル （ 20 m 1 X 2 ) で抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し た。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて （1 RS， 2 SR) - 2-アミ ノ- 1- (6-フルォロピリジン- 3-ィル） -3- (3- (1， 1， 2， 2-テトラブル ォロエトキシ） フエニル） -1-プロパノール （750mg, 96%) を得た。 mp 103-104°C
IR raax^cm"1: 1597, 1485, 1449, 1399.
Anal. Calcd for C16H15F5N202： C, 53.04; H， 4.17； N, 7.73
Found: C， 52.97； H, 4.17； N， 7.84.
一 NMR (CDC13) δ : 2.38 (1H, dd, J = 13.4, 10.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 13.4,3.0 Hz), 3.28-3.40 (1H， m), 4.76 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.90 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.90-7.12 (4H, m)， 7.22-7.40 (1H, m) , 7.88 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 8.23 (1H, s).
2) (I RS, 2 SR) — 2_ァミノ— 1— ( 6—フノレオ口ピリジン一 3 -ィノレ） -3 - (3 -（ 1， 1 , 2, 2-テトラフルォロェトキシ） フエ二ノレ） -1-プロパノーノレ （1 9 lmg, 0. 53ミ リモノレ） のァセトニトリ/レ （2 Om 1 ) 溶液に 4—フノレオ口 ナフタレンカルポン酸（10 Omg, 0. 53ミリモル） および 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド■塩酸塩 (15 lmg, 0. 79ミリ モル） および 1-ヒ ドロキシ- 1H-ベンゾトリアゾール （8 lmg, 0. 53ミリ モル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェ チル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル—へキサンから再結晶させて、 表題化合物 （130mg， 4 8%) を得た。
mp 148-149°C
IR v max^cm— 1： 1640, 1626, 1601, 1514, 1485.
Anal. Calcd for C27H20F6N203： C, 60.68; H, 3.77； N, 5.24
Found: C, 60.87； H, 3.87; N, 5.11. ¾-删 R (CDClg) δ ·· 2.84 (IH, dd, J = 14.2， 10.6 Hz), 3.09 (1H， dd， J = 14.2, 4.0 Hz), 4.02 (IH, brs), 4.64-4.82 (1H， m), 5.15 (1H， d， J = 4.0 Hz) , 5.89 (IH, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 5.97 (IH, d, J = 8. Hz), 6.90-7.70 (9H， ra), 7.78-7.90 (IH, m), 7.97 (IH, td, J = 8.0, 2.2 Hz), 8.09 (1H， d, J = 7.2 Hz), 8.26 (1H， s).
実施例 225
N- ( (I RS, 2 S R) —2— (6-フルォロピリジン— 3—ィル） -2-ヒドロキシ- 1 - ( (3- ( 1 , 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル） メチノレ） ェチ ル） -6, 7 -ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [a] シクロヘプテン -1-カルボキサミ ド (1 R S, 2 S R) — 2-ァミノ— 1— ( 6 -フノレオ口ピリジン— 3 ィゾレ） —3— (3-
(1, 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ) フエエル） - 1-プロパノール （ 1 9 3mg, 0. 53.ミリモル） のァセトエトリル （2 Om 1 ) 溶液に 6, 7_ジヒ ド 口- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （10 Omg, 0. 53ミリ モル） および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド■塩酸 塩 （153mg， 0. 80ミリモル） および 1 -ヒドロキシ- 1 H-ベンゾトリアゾ ール（8 1mg， 0. 53ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を水（1 O Om l ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定 塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶させて、 表題化合物 (232mg, 82°/。） を得た。
mp 140- 142°C
IRvmax^cra1: 1636， 1597, 1487.
¾-NMR (CDC13) δ： 1.90-2.10 (2Η, m), 2.10-2.28 (2H, ra), 2.58-2.72 (2H, m)， 2.79 (1H， dd, J = 14.4, 10.8 Hz) , 3.03 (1H， dd, J = 14.4， 4.0 Hz)， 4.26 (IH, brs), 4.58-4.74 (1H， m), 5.07 (IH, d， J = 3.6 Hz), 5.80 (1H， d, J = 7.6 Hz) , 5.89 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz) , 5.90-6.00 (1H， m), 6.10 - 6.24 (IH, ra), 6.90—7.22 (7H， m), 7.22-7.40 (1H， m)， 7.94 (IH, td, J = 8.0, 2.2 Hz), 8.23 (1H， s). 実施例 226
N - [ (I RS, 2 S R) -2- (4-フル才ロフエニル) -2—ヒ ドロキシ— 1— [4— (トリフノレオロメチノレ） ベンジ /レ] ェチル] ナフタレン- 1-力ルポキサミドの光学 分割
ラセミ体を光学活性カラム （キラルセル OD、 50 mmID X 500 mmL) を用いた 高速液体ク口マトグラフィ一により光学分割 （移動層：へキサン/エタノ一ル= 9 /1) した後、 エタノールより再結晶して、 各光学異性体を得た。
(1 R, 2 S) 体
mp 239 - 240°C; [a]D 20 +37.3。 (c = 0.507, MeOH)； -雇 R (CDC13- CD30D, 200MHz) δ 2.85 (1H, dd， J = 10.8 Hz, 14.0 Hz), 3.08 (1H， dd， J = 3.6 Hz, 13.8 Hz), 4.72-4.87 (1H, m), 5.02 (1H， d, J = 4.6 Hz), 6.79 (1H， br d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 7.21 (1H， d, J = 7. OHz), 7.30—7.57 (10H, m), 7.77—7.88 (2H, in)； IR (KBr) 3268， 1638, 1534, 1514, 1325, 1229， 1163, 1123, 1069， 831 cm"1; Anal. Calcd for C27H21F4N02: C, 69.37； H， 4.53； N, 3.00. Found: C, 69.30； H, 4.27; N, 2.76.
(1 S, 2 R) 体
mp 238 - 239。C; [ a ] D 2。 -37.9° (c = 0.508， MeOH)； ^- MR (CDC13_CD30D， 200MHz) δ 2.85 (1H, dd, J = 11.4 Hz, 14.2 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 13.7 Hz), 4.72-4.86 (1H, m), 5.01 (1H, d， J = 4.8 Hz), 6.90 (1H, br d, J = 9.6 Hz), 7.11 (2H, t, J = 8, 8 Hz)， 7.20 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.0 Hz), 7.29-7.57 (10H, m), 7.79-7.88 (2H， ra)； IR (KBr) 3279， 1638， 1534, 1514, 1325, 1229, 1163， 1123， 1069， 833 cm"1; Anal. Calcd for C27H21F4N02: C, 69.37; H， 4.53； N, 3.00. Found: C， 69.28; H, 4.50； N, 2.98.
実施例 227
4一フルォロ— N— [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニノレ） —2—ヒ ドロキ シ- 1- [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-カルボキ サミ ドの光学分割
ラセミ体を光学活性カラム （キラルセル OD、 50隱 IDX 50 OmraL) を用いた 高速液体ク口マトグラフィ一により光学分割 （移動層：へキサン エタノ一ル= 9 5/5) した後、 エタノール-ジイソプロピルエーテルより再結晶して、 各光学異 性体を得た。 (1 R, 2 S) 体
rap 251- 252°C; [a] D 20 +33.4° (c = 0.499, MeOH)； - NMR (CDC13- DMS0_d6， 200MHz) δ 2.92 (IH, dd, J = 11.0 Hz, 13.8 Hz), 3.19 (IH, dd, J = 3.3 Hz, 14.3 Hz), 4.62-4.76 (IH, m), 4.89 (IH, t， J = 5.2 Hz), 5.49 (1H， J = 4.4 Hz), 7.01-7.18 (4H, m), 7.32-7.42 (4H， m), 7.48—7.60 (5H, m), 7.91 (1H， d, J = 9.6 Hz)， 8.03 (IH, d， J = 8.6 Hz)； IR (KBr) 3275, 1642， 1626, 1539, 1514, 1327, 1229， 1167, 1125, 1069, 835 cm—1; Anal. Calcd for C27H20F5N02: C, 66.80; H, 4.15； N， 2.89. Found: C， 66.55; H, 4.16; N， 2.76.
(1 S， 2R) 体
mp 252-253°C； [ ] D 2。一 33.9。 (c = 0.504, MeOH)； ¾_NMR (CDC13 - DMS0-d6, 200MHz) δ 2.93 (IH, dd,. J = 11.0 Hz, 14.0 Hz), 3.15 (1H， dd, J = 3.2 Hz, 14.0 Hz), 4.66-4.79 (1H， m), 4.93 (IH, t， J = 4.8 Hz) , 5.42 (IH, d, J = 3.6 Hz), 7.01-7.21 (4H, m)， 7.34-7.60 (9H, m), 7.78 (1H， d, J = 9.6 Hz), 8.04 (1H， d, J = 8.2 Hz)； IR (KBr) 3275, 1642, 1626, 1539， 1514, 1327， 1227, 1167, 1125, 1069, 835 cm"1; Anal. Calcd for C27H20F6NO2: C, 66.80； H, 4.15； N, 2.89. Found: C, 66.69； H, 4.09； N, 2.82.
実施例 228
4—フノレオ口- N— [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニノレ） -2—ヒ ドロキ シ- 1- [3- (1， 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] ナフ タレン- 1 -カルボキサミ ドの光学分割
ラセミ体を光学活性力ラム (キラルセル OD、 5 OmmlDX 50 OmraL) を用いた 高速液体ク口マトグラフィ一により光学分割 （移動層：へキサン/エタノ一ル= 9 5/5)した後、酢酸ェチルージィソプロピルエーテル一へキサンより再結晶して、 各光学異性体を得た。
(1 R, 2 S) 体
mp 213-214°C; [ α ] D 20 +20.6° (c = 0.506, MeOH); ¾ -雇 R (CDC13_DMS0 - d6， 200匪 z) δ 2.82-3.03 (2H, m), 4.70-4.84 (2H， m), 5.07 (1H， t, J = 3.3 Hz) , 5.90 (IH, tt, J = 2.8 Hz, 53.0 Hz), 6.92 (IH, d, J = 9.4 Hz), 6.98-7.33 (8H, m)， 7.42-7.57 (4H, m)， 7.79 (1H， d， J = 8. Hz), 8.07 (IH, d, J = 7.4 Hz); IR (KBr) 3270, 1642, 1624, 1601， 1537， 1512, 1235， 1198， 1127， 835， 760 cm"1; Anal. Calcd for C28H21F6N03: C, 63.04； H, 3.97; N， 2.63. Found: C， 62.87； H， 3.84； N, 2.64. (I S, 2 R) 体
rap 213- 214°C; [ a] D 2° -20.6° (c = 0.520, MeOH)； ¾-NMR (CDC13- DMSO- d6, 200MHz) δ 2.82—3.03 (2H， m), 4.70-4.85 (2H, m), 5.07 (1H， t, J = 3.7 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.0 Hz) , 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 6.98-7.33 (8H, m), 7.40—7.58 (4H, m), 7.80 (1H， d， J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, d， J = 7.8 Hz)； IR (KBr) 3272, 1642, 1624, 1601, 1537, 1512, 1235， 1198, 1127, 835, 760 cm—1; Anal. Calcd for C28H21F6N03: C, 63.04; H, 3.97; N, 2.63. Found: C, 62.97; H, 3.87; N, 2.57. 実施例 229
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニル） —2-ヒ ドロキシ—1— [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル ] -6， 7-ジヒド ロ- 5 H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1 -力ノレボキサミ ドの光学分割
ラセミ体を光学活性カラム （キラルセル OD、 5 OmralDX 50 OmmL) を用いた 高速液体クロマトグラフィーにより光学分割 （移動層：へキサン/エタノール =9 5/5)した後、酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテル一へキサンより再結晶して、 各光学異性体を得た。
(1 R, 2 S) 体
mp 199- 200°C； [ α ] D 2° +20.3。 (c = 0.536， MeOH)； - NMR (CDC13， 200MHz) 8 1.93-2.06 (2H, m)， 2.15-2.24 (2H， m)， 2.67 (2H， t， J = 5.7 Hz)， 2.79 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 14.4 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 3.7 Hz, 14.5 Hz), 3.59 (1H, d， J = 3.6 Hz), 4.60-4.74 (1H, m), 5.04 (1H， t， J = 3.7 Hz), 5.72 (1H, d, J = 8.8 Hz)， 5.89 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.0 Hz), 5.91 (1H， td， J = 5.3 Hz, 11.6 Hz), 6.21 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.95-7.17 (8H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.44 (2H， dd, J = 5.3 Hz, 8.7 Hz)； IR (KBr) 3264, 1640, 1512, 1227， 1198, 1128 cm"1; Anal. Calcd for C29H26F5N03: C, 65.53； H, 4.93； N， 2.64. Found: C, 65.52; H, 4.85； N， 2.63.
(I S, 2R) 体
mp 200-201°C; [ a ] D 20 -20.8° (c = 0.544, MeOH)； ¾- NMR (CDC13, 200MHz) δ 1.93-2.06 (2H, m)， 2.15—2.24 (2H, m)， 2.67 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 14.6 Hz), 3.00 (1H, dd， J = 4.3 Hz, 14.7 Hz), 3.59 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.60-4.74 (1H， m), 5.04 (1H, t, J = 3.7 Hz), 5.72 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 5.89 (1H， tt， J = 3.0 Hz, 53.1 Hz), 5.91 (1H， td, J = 5.3 Hz, 12.0 Hz), 6.21 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.95-7.17 (8H， in), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.6 Hz) ; IR (KBr) 3264, 1637， 1512, 1227, 1198， 1130 cm—1; Anal. Calcd for C29H26F5N03: C, 65.53； H， 4.93； N, 2.64. Found: C， 65.56; H， 4.87； N, 2.64.
実施例 230
N - （（I RS, 2 SR) _2_ (4 フルオロフェ-ノレ） _2 ヒ ドロキシ— 1一 （（5— メチル -3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル） メチル） ェチ ノレ） -4-フノレオ口- 1 -ナフタレンカノレポキサミ ド
1) 3， 5-ジメチノレ 1- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロプロピルォキシ） ベ ンゼン （8. 22 g, 32. 8ミリモル） の四塩化炭素 （100ml) 溶液に N- ブロモスクシンイミ ド （6. 42 g, 36. 1ミリモル） および 2， 2 ' -ァゾビ ス （イソプチ口エトリル） (27 Omg, 1. 64ミリモル） を加え、 終夜加熱還 流した。 不溶物をセライトを用いてろ過し、 ろ液を濃縮し、 ブロモ体を調製した。 3_ (4-フノレオロフェュノレ） —3-ォキソプロピオン酸ェチル （6. 20 g , 29. 5ミリモル） の 1 , 2 -ジメ トキシェタン （60m l)溶液に水素化ナトリウム （6 0 %油性， 1. 18 g, 29. 5ミリモル） を氷冷下加え、室温で 30分攪拌した。 反応液の中に先に合成したブロモ体の 1， 2-ジメ トキシェタン （20m l) 溶液 を滴下し、反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を水（200ml)の中に注ぎ、 酢酸ェチル (20 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を永および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （トルエン：へキサン =1 ： 1_酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル- へキサンから再結晶させて、 3- (4-フルオロフェニノレ） -2- ((3-メチル -5- (1 , 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル) メチル） - 3-ォキソプロ ピオン酸ェチル （6. 68 g, 53%) を得た。
mp 56 - 57。し IR max^cm"1: 1738, 1688， 1599, 1508.
Anal. Calcd for C21H19F504: C， 58.12； H， 4.50
Found: C， 57.94； H， 4.27.
—匪 R (CDC13) δ '· 1.13 (3H, t， J = 7.0 Hz), 2.30 (3H， s)， 3.28 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.54 (1H， t, J = 7.4 Hz), 5.87 (1H， tt， J = 53.0, 3.0 Hz), 6.87 (2H, s), 6.94 (1H， s), 7.12 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.92-8.06 (2H, m).
2 ) 塩化亜鉛 （4. 12 g, 30. 2ミリモル） のジェチルエーテル （100m 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （2. 29 g, 60. 4ミリモル） を加えて室 温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (4-フルオロフェ -ル） -2- ((5-メチノレ- 3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル） メチル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （6. 50 g , 15. 1ミリモノレ） のジェチノレエ一 テル （5 Om 1 ) 溶液を加えて室温で 30分攪拌した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩 酸を加えてタエンチし、 更に水 （200m l ) を加え、 酢酸ェチル （300m l X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 （2RS, 3RS) - 3- (4-フルオロフェ -ル） —3 ヒ ドロキシ— 2— ((5—メチノレ— 3— (1 , 1, 2， 2—テトラフノレォロエトキシ） フエエル) メチル） プロピオン酸ェチル （6. 56 g, 100%) を無色油状物と して得た。
IR raax^cra"1: 1715, 1605, 1512.
Anal. Calcd for C21H21F504■ 0.3H20: C， 57.62； H, 4.97
Found: C, 57.54; H, 4.85.
一 NMR (CDCI3) δ : 0.94 (3H， t， J = 7.0 Hz), 2.29 (3H, s)， 2.92-3.02 (4H, rri), 3.89 (2H， q, J = 7.0 Hz), 5.00 (1H, s)， 5.86 (1H， tt， J = 53.0, 3.0 Hz), 6.72-6.86 (3H， m) , 7.00-7.10 (2H, ra)， 7.30-7.42 (2H, m) .
3) (2RS， 3 R S) _3— (4-フルオロフェニル） _3-ヒ ドロキシー 2 - （（5 ーメチノレ— 3- (1， 1， 2, 2-トリフゾレオ口エトキシ） フエ-ル） メチル） プロピ オン酸ェチル （6. 30 g, 14. 6ミリモル） のメタノール （50ml)溶液に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （14. 6m l , 29. 2ミリモル） を加えて室温 で終夜攪抨した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、酢酸ェチル （10 Om 1 X
2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後減圧留去した。 残留物をジェチルエーテル一へキサンより再結晶させて、 (2 R S, 3 R S) —3- (4-フルオロフェニル） -3—ヒドロキシ— 2- ((5—メチ ル- 3- (1， 1 , 2， 2-トリフルォロエトキシ） フエニル） メチル） プロピオン 酸 （ 6. 0 g， 100%) を得た。
mp 82- 83。C
IRvmax^cm"1: 1713, 1607， 1512.
Anal. Calcd for C19H17F504: C， 56.19; H, 4.26
Found: C, 56.05; H, 4.13.
¾-NMR (CDC.I3) 5： 2.27 (3H， s)， 2.80-3.08 (3H， ra), 5.06 (1H, d， J = 4.0 Hz) , 5.86 (1H， tt, J = 53.0, 2.8 Hz), 6.76 (2H， d, J = 6.6 Hz), 6.84 (1H， s)， 6.98-7.12 (2H， ra), 7.30-7.42 (211, m).
4) (2 R S, 3 R S) -3- (4-フルオロフェ -ル） - 3_ヒドロキシ- 2- ((5 -メチノレ- 3- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエエル） メチル） プロ ピオン酸 （5. 8 g， 14. 3ミリモル） のテトラヒドロフラン （10 Om 1 ) 溶 液に、 ジフエニルホスホリルアジド （3. 4m 1， 15. 8ミリモル） とトリェチ ルァミン （3. Om l , 21. 5ミリモル） を加え、 30分加熱還流した。 反応液 を放冷後、 水 （200ml) を加えて酢酸ェチル （ 200 m 1 X, 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリ力ゲ 力ラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサンより再結晶させて、 （4 RS, 5 SR) -5- (4-フノレオロフェニノレ） -4- ((5_メチノレ- 3- (1 , 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) フエニル) メチル） - 1 , 3-ォキサゾリジン- 2-ォ ン （4. 1 g, 71 %) を得た。
mp 107-108°C
IRvraax^cm"1: 1761， 1611, 1597， 1514.
Anal. Calcd for C19H16F5N03: C， 56.86; H， 4.02； N, 3.49 Found: C, 56.64； H, 4.01； N， 3.58.
ュ H- NMR (CDC13) δ： 1.16-2.40 (2H, m), 2.32 (3H， s), 4.18-4.32 (1H, m)， 5.12 (1H， brs), 5.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.91 (1H, s)， 7.04-7.20 (2H, m), 7.30-7.42 (2H， m). 5) (4RS， 5 SR)— 5— (4—フノレオロフェニノレ） _4- ((5—メチルー 3— (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル) メチル） -1, 3 -ォキサゾリジ ン- 2-オン （3. 0 g， 7. 48ミ リモル） のエタノール （3 Om 1 ) 溶液に 8規 定水酸化ナトリゥム水溶液 （4. 7ml , 37. 4ミリモル） を加え、 3時間加熱 還流した。 反応液を濃縮後、 水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （100ml X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後 減圧留去し、残留物を酢酸ェチル-へキサンから再結晶させて （IRS, 2 SR) - 2—ァミノ 1一 （4—フノレオロフェニル） 一 3— (5—メチノレ— 3 - （1， 1 , 2, 2— テトラフルォロェトキシ) フエニル） -1-プロパノール （2. 34 g , 83 %) を 得た。
mp 96-98°C
IRvmax^cm-1: 1617, 1595， 1508, 1458.
Anal. Calcd for C18H18F5N02: C， 57.60; H， 4.83； N, 3.73
Found: C, 57.59; H, 4.79; N, 3.73.
—雇 R (CDC13) δ 2.20-2.50 (1H， m)， 2.32 (3H， s)， 2.76 (111, dd, J = 13.4, 3.2 Hz), 3.20-3.32 (1H, m), 4.65 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.88 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.80 (1H, s)， 6.82-6.90 (2H, m)， 7.00-7.12 (2H, m)， 7.30-7.42 (2H， m).
6) (I RS, 2 S R) —2-ァミノ- 1— (4_フルオロフェニル） —3— (5—メチ ノレ—3- (1， 1， 2, 2—テトラフルォロエトキシ） フエ二ノレ） -1-プロパノーノレ (197mg, 0. 53ミ リモノレ） のァセトニトリノレ （ 20 m 1 ) 溶液に 4 フノレ ォロナフタレンカルボン酸 （10 Omg, 0. 53ミリモル） および 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド '塩酸塩 (15 lmg, 0. 7 9ミリモル） および 1 -ヒ ドロキシ- 1 H-ベンゾトリアゾール （ 8 1 m g， 0. 5 3ミ リモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナ トリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留 去した。 残留物を酢酸ェチル-へキサンから再結晶させて、 表題化合物 （234m g, 8 1 %) を得た。
mp 189- 190°C
IR max^cra"1: 1642, 1626， 1601， 1512.
Anal. Calcd for C29H23F6N03 - 0.1¾0： C, 63.41； H, 4.25； N, 2.55
Found: C， 63.22; H, 4.24； N, 2.77.
- NMR (CDC13) 6： 2.29 (3H, s)， 2.77 (1H, dd, J = 14.0, 11.0 Hz), 3.00 (1H， dd, J = 14.0, 4.0 Hz), 4.62-4.82 (1H， m) , 5.07 (1H, d， J = 3.6 Hz), 5.87 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 5.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80-7.20 (7H， m), 7.38-7.60 (4H, m), 7.80 (1H， d， J = 8.0 Hz), 8.08 (1H, d， J = 7.6 Hz). 実施例 231
N- ((1 RS， 2 S R) -2- (4 フノレオロフェニル） —2 ヒドロキシ— 1— ((5— メチノレ— 3- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエ トキシ） フエ二ノレ） メチノレ） ェチ ノレ） -6, 7-ジヒドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプテン _1 -カルボキサミド (1 RS, 2 SR) — 2—ァミノ— 1— (2 -フル才ロフエニル) —3— (5—メチル—
3 - （1， 1， 2， 2 -テトラフルォロェトキシ) フエニル） -1—プロパノール (2
0 Omg, 0. 53ミリモル） のァセトニトリル （2 Om 1 ) 溶液に 6， 7_ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （10 Omg, O. 53ミ リモル） および 1 -ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル) カルボジィミド■塩 酸塩 （153mg， 0. 80ミリモル） および 1—ヒ ドロキシ- 1 H—ベンゾトリア ゾール （81mg, 0. 53ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 (l O Om l) で希釈し、 酢酸ェチノレ (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1 規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンから再結晶させ て、 表題化合物 （ 228 m g， 78%) を得た。
mp 175 - 176。C
IRvmaxKBrcm_1: 1636, 1510, 1449. ¾-NMR (CDClg) δ： 1.90-2.10 (2H, m)， 2.10-2.28 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.60—2.82 (3H, m), 3.87 (1H, brs)， 4.56-4.72 (1H, m), 5.01 (1H， d, J = 3.8 Hz)， 5.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.87 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 5.90-6.00 (1H, m)， 6.22 (1H， d, J = 11.6 Hz), 6.82 (1H， s)， 6.84-7.20 (7H, m), 7.36-7.50 (2H, m).
実施例 232
N - ((1 RS， 2 S R) -2- (4—フルオロフェニノレ) - 2 -ヒドロキシ— 1— ((4一 クロ口- 3— (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエュル） メチノレ） ェチ ル） -4-フルォロ- 1-ナフタレンカルボキサミ ド
1) 4 _クロ口 -3- ( 1 , 1， 2, 2 -テトラフルォロプロピルォキシ) トルエン (7. 63 g, 28. 3ミリモル， 90 %純度） の四塩化炭素 （100m l ) 溶液 に N -プロモスクシンイミ ド （5. 54 g, 31. 1ミリモル） および 2， 2' - ァゾビス （イソプチ口-トリル） (255mg, 1. 56ミ リモル） を加え、 終夜 加熱還流した。 不溶物をセライトを用いてろ過し、 ろ液を濃縮し、 プロモ体を調製 した。 3_ (4-フルオロフェニル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル （5. 35 g, 25. 5ミリモル） の 1， 2-ジメトキシェタン （50m l) 溶液に水素化ナトリ ゥム （60%油性， 1. 02 g, 25. 5ミ リモル） を氷冷下加え、 室温で.30分 攪拌した。 反応液の中に先に合成したブロモ体のュ.， 2-ジメ トキシェタン （20 ml) 溶液を滴下し、 反応液を室温で 1時間攪拌した。 反応液を水 （200ml). の中に注ぎ、 酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィー（トルエン：へキサン = 1 ： 1 -酢酸ェチル）で精製し、 酢酸ェチノレ-へキサンから再結晶させて、 2- ((4-クロ口 -3- (1, 1, 2, 2- テトラフルォロェトキシ) フエエル） メチル) -3- (4-フルオロフェニル） -3- ォキソプロピオン酸ェチル （6. 71 g, 56%) を得た。
rap 73- 74°C
IRvraax^cra"1: 1738， 1688， 1599.
Anal. Calcd for C20H16C1F504: C， 53.29； H, 3.58
Found: C, 53.38; H, 3.35. ー麗 R (CDClg) δ ·· 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.32 (2H， d, J = 7.2 Hz) , 4.11 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.54 (1H， t, J = 7.2 Hz), 5.97 (1H, tt， J = 53.2， 3.0 Hz), 7.06-7.40 (5H, m)， 7.92—8.08 (2H， m).
2) 塩化亜鉛（4. O g， 29. 3ミリモル） のジェチルエーテル （10 Om 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （2. 22 g, 58. 6ミリモル） を加えて室温で
30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 2- ((4-クロ口- 3- (1, 1, 2, 2 - テトラフルォロエトキシ） フエエル） メチル） -3- (4-フルオロフェ -ル） -3 - ォキソプロピオン酸ェチル （6. 60 g, 14. 6ミリモル） のジェチルエーテル (50ml) 溶液を加えて室温で 30分攪拌した。 氷冷下、反応液に 1規定塩酸を 加えてタエンチし、 更に水 （200m l ) を加え、 酢酸ェチル （300m l X 2) で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =4 ： 1) で精製し、 （2RS, 3RS) —2— ((4—クロ口— 3— (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル) メチル） -3- (4-フルオロフェニル） -3-ヒドロキシプロピオン酸ェチル （5. 85 g, 88 %) を無色油状物として得 た。
IRvmax^cm"1: 1717， 1605, 1510， 1487.
Anal. Calcd for C20H18C1F504 : C, 53.05； H， 4.01
Found: C， 53.17； H, 4.13.
¾—匪 R (CDCI3) 8 0.95 (3H， t, J = 7.0 Hz), 2.84—3.04 (4H, m), 3.89 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.98-5.06 (1H， m)， 5.96 (1H, tt, J = 53.0, 3.4 Hz), 6.92-7.10 (4H, m)， 7.30-7.44 (3H, m).
3) (2 R S, 3RS) — 2— ((4—クロロー 3— (1， 1， 2, 2 トリフノレオ口 エトキシ） フエェノレ） メチノレ） -3- (4-フノレオロフェュノレ） —3 -ヒ ドロキシプロ ピオン酸ェチル （5. 60 g, 12. 37ミリモル） のメタノール （5 Om 1 ) 溶 液.に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （12. 3ml， 24. 6ミリモル） を加え て室温で終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル （100 m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をジェチルエーテル一へキサンより再結晶させ て、 （2RS， 3RS) - 2- ((4 -クロロー 3— (1， 1, 2, 2 -トリフノレオ口エト キシ） フエニル） メチル) -3- (4-フルオロフェニル） -3-ヒ ドロキシプロピオ ン酸 （4. 12 g, 78%) を得た。
mp 121-122°C
IR max^cra'1: 1713, 1607， 1512, 1489.
Anal. Calcd for C18H14C1F504 : C， 50.90； H, 3.32
Found: C, 50.92; H, 3.07.
¾-NMR (CDC13) 6： 2.90-3.06 (3H， ra), 5.07 (1H， s), 5.96 (1H， tt, J = 53.0, 3.2 Hz) , 6.94 (1H， dd， J = 8.2, 2.0 Hz), 7.00-7.12 (3H， m), 7.24-7.40 (3H, m).
4) (2 R S, 3 RS) -2- ((4-ク口口- 3 - （1， 1, 2, 2—テトラフルォ 口エトキシ） フエエル） メチル） -3- (4-フルオロフェエル） -3-ヒ ドロキシプ 口ピオン酸 (2. 0 g， 4. 71ミリモル） のテトラヒ ドロフラン （40m l) 溶 液に、 ジフエニルホスホリルアジド （1. 12ml , 5. 18ミリモル） と トリエ' チルァミン （0. 99ml , 7. 07ミリモル） を加え、 3時間加熱還流した。 反 応液を放冷後、 水 （200m l) を加えて酢酸ェチル （ 200 m 1 X 2) で抽出し た。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマドグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 （4RS， 5 S R) -4- ((4-クロロ- 3 - （1， 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) フエニル） メチノレ） -5— (4-フ ルオロフェニル） -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン （1. 72 g, 87%) を無色 油状物として得た。
IR maxBrcra_1: 1759, 1514, 1489.
Anal. Calcd for C18H13C1F5N03： C, 51.26； H， 3.11; N, 3.32
Found: C, 51.16； H, 3.13; N， 3.24.
一雇 R (CDCI3) δ : 2.30 (2H， d, J = 6.8 Hz), 4.25 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.30 (1H， brs)， 5.80 (1H， d, J = 8.0 Hz), 5.98 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.0， 2.0 Hz), 6.99 (1H， s)， 7.06-7.20 (2H， m)， 7.30-7.42 (3H， m). 5) (4RS, 5 SR) — 4— ((4-クロ口 3— (1, 1， 2, 2—テトラフルォ ロェトキシ) フエニル) メチル） -5- (4-フルオロフェ -ル） -1, 3-ォキサゾ リジン- 2-オン （1. 42 g, 3. 37ミリモル） のエタノール （20m l) 溶液 に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. lml , 16. 9ミリモル） を加え、 3時 間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （10 0ml X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後減圧留去し、 残留物を酢酸ェチル-へキサンから再結晶させて （1 RS， 2 SR) -2 -ァミノ- 3— (4—クロ口 _3 -（1， 1， 2, 2 テトラフルォロエトキシ） フエ-ノレ） -1— (4—フノレオロフェニノレ） — 1—プロパノーノレ （1. 17 g， 88 %) を得た。
mp 109-110°C
IR maxBrcm-1: 1605, 1508, 1489.
Anal. Calcd for C17H15C1F5N02： C， 51.59; H, 3.82; N, 3.54
Found: C， 51.62； H, 3.78; N， 3.55.
¾-NMR (CDC13) δ： 2.39 (1H， dd， J = 14.0, 10.0 Hz), 2.81 (1H， dd, J = 14.0, 3.4 Hz), 3.18-3.32 (1H, ra), 4.63 (1H, d， J = 5.2 Hz), 5.98 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz) , 7.00-7.20 (4H, m) , 7.30-7.44 (3H, m) .
6) (I RS, 2 SR) -2—ァミノ 3- (4—クロ口- 3 - （1， 1 , 2, 2—テト ラフルォロェトキシ) フエ-ノレ） -1- (4—フノレオロフェニノレ） - 1—プロパノーノレ ( 208mg, 0. 53ミ リモル） のァセトニトリノレ （ 20 m 1 ) 溶液に 4-フノレ ォロナフタレンカルボン酸 （10 Omg, 0. 53ミリモル） および 1-ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド ·塩酸塩 (1 5 lmg, 0. 7 9ミ リモル） および 1 -ヒ ドロキシ- 1 H-ベンゾトリアゾール （8 lmg, 0. 5 3ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナ トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留 去した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 表題化合物 （273m g， 91 %) を得た。
mp 206- 207°C IRvmax^cm-1: 1642, 1626, 1601, 1512.
¾ー删 R (CDC13) 6： 2.84 (1H, dd, J = 14.2, 10.6 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 14.2， 4.2 Hz), 4.68-4.84 (1H, ra), 5.07 (1H， d， J = 4.0 Hz), 5.95 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 5.99 (1H, d， J = 9.0 Hz), 6.92-7.30 (6H， ra), 7.30-7.60 (5H, m)， 7.73 (1H, d， J = 8.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz).
実施例 233
N- ((I RS, 2 SR) — 1_ ((4—クロ口— 3— (1 , 1， 2， 2-テトラフルォロ エトキシ） フエ二ノレ） メチノレ） ェチノレ） -2- (4—フノレオロフェニノレ） -2-ヒ ドロ キシ- 6， 7-ジヒドロ- 5H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1_カノレポキサミ ド (1 R S, 2 SR) —2—ァミノ— 3 - （4—クロロー 3— (1， 1, 2, 2-テトラフ ノレォロェトキシ) フエニル） -1- (2-フルオロフェ -ル） -1-プロパノーノレ （2 1 Omg, 0. 53ミ リモル） のァセトニトリノレ （2 Om.l ) 溶液に 6, 7-ジヒ ドロ -5H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-力ノレボン酸 （10 Omg, 0. 53ミ リモル） および 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド '塩 酸塩 （153mg, 0. 80ミリモル） および 1 -ヒドロキシ- 1 H -ベンゾトリア ゾール （81mg， 0. 53ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 (100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1 規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンから再結晶させ て、 表題化合物 （213mg, 71%) を得た。
mp 174-175°C
IR max^cm"1: 1640, 1508, 1489.
¾ -丽 R (CDCI3) δ： 1.90—2.10 (2Η, ra), 2.12-2.26 (2H， m)， 2.60—2.72 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J = 14.6， 10.4 Hz), 2.96 (1H， dd, J = 14.6, 4.4 Hz), 3.40 (1H， brs), 4.58-4.72 (1H, m), 5.01 (1H， d， J = 4.0 Hz), 5.80 (1H， d, J = 8.8 Hz), 5.82-5.98 (1H, m), 5.95 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz)， 6.16 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.92-7.20 (7H, m), 7.32-7.50 (3H, m).
実施例 234
N- ((I RS, 2 SR) -2- (4一フルオロフェ -ル） —2—ヒドロキシー 1一 （（4_ メチノレ- 3 - (( 1 , 1, 2, 2-テトラフルォロェチル) 才キシ) フエニル) メチル） ェチル) -6， 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シク口へプテン -1-カルボキサミ ド
1) 水素化リチウムアルミニウム （1. 02 g， 26. 8ミリモル） のテトラヒ ドロフラン （100m l) 溶液に 4ーメチノレー 3 - ((1 , 1, 2, 2 -テトラフルォ ロェチル） ォキシ） 安息香酸ェチル （5. 0 g, 17. 8ミリモル） のテトラヒド 口フラン （20m l) 溶液を水冷下加えた。 反応液を室温で 30分攪拌後、 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 （20m l) を加え、 セライトを用いてろ過した。 ろ液を 濃縮後、 水を加え酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、 （4-メチル -3- ((1， 1, 2， 2-テトラフルォロェチル) ォキシ） フエニル) メタノール （4. 45 g, 1 00 %) を無色油状物として得た。
¾ -腿 (CDC13) δ： 2.27 (3Η, s)， 4.67 (2H, s) , 5.94 (1Η， tt, J = 53.0, 2.6 Hz) , 7.14-7.28 (3H, m) .
IRvmax^cm"1: 1584, 1508， 1456， 1418.
Anal. Calcd for C10H10F402: C, 50.43; H， 4.23
Found: C， 50.44； H， 4.18. "
2) (4ーメチノレ _ 3— （（1, 1， 2, 2-テトラフルォロェチル) 才キシ) フエ -ル） メタノール （4. 26 g, 1 7. 9ミリモル） の酢酸ェチル （ 60 ra 1 ) 溶 液にメタンスルホユルクロリ ド （2. 25 g, 1 9. 7ミリモル） およぴトリエチ ルァミン （3. 0m l , 21. 5ミ リモル） を 0でで加え、 30分攪拌した。 不溶 物をろ過し、 ろ液を濃縮し、 メシル体を調製した。 3- (4-フルオロフェニル） - 3 -ォキソプロピオン酸ェチル （3. 76 g, 17. 9ミリモル） の 1， 2-ジメ ト キシエタン （ 40 m 1 )溶液に水素化ナトリウム（60 %油性， 0. 72 g, 17. 9ミ リモル） を氷冷下加え、室温で 30分攪拌した。 反応液の中に先に合成したメ シル体の 1， 2 -ジメトキシェタン （20m l) 溶液を滴下し、 室温で終夜攪拌し た。 反応液を水 （200m l) の中に注ぎ、 酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出 した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧 留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン） で精製し、 へキサンから再結晶させて、 3- (4-フルオロフェ -ル） -2- ((4-メチノレ -3- ((1, 1, 2， 2 -テトラフルォロェチル) ォキシ） フエニル) メチル） -3-ォキ ソプロピオン酸ェチル （4. 91 g,' 64%) を得た。
¾一画 R (CDC13) δ： 1.13 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 2.21 (3H, s), 3.30 (2H， d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.54 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.92 (1H, tt, J = 53.0， 2.8 Hz) , 7.00—7.20 (5H， m)， 7.94—8.04 (2H, m) .
IR max^cra"1： 1736, 1688, 1599, 1508, 1447, 1412.
rap 52 - 53°C
Anal. Calcd for C21H19F504: C, 58.61; H, 4.45
Found: C, 58.61; H， 4.55.
3) 塩化亜鉛 （3. 04 g, 22. 3ミリモル） のジェチルエーテル（7 Om 1 ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （1. 69 g， 44. 6ミリモル） を加えて室温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3_ (4-フルオロフェニル） -2- ((4 - メチル- 3- ((1 , 1， 2, 2-テトラフルォロェチル) 才キシ) フエエル） メチル） · -3-ォキソプロピオン酸ェチル （4. 8 g， 11. 2ミリモル） のジェチルエーテ ル （ 50 m 1 ) 溶液を加えて室温で 30分攪拌した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩酸 を加えてタエンチし、更に水 （100m l) を加え、酢酸ェチル（200m l X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =4： 1) で精製し、 （2RS， 3RS) -3- (4-フルオロフェニル） -3 - ヒ ドロキシ- 2- ((4-メチル -3- ((1 , 1, 2, 2-テトラフルォロェチル） ォキ シ） フエエル） メチル） プロピオン酸ェチル （4. 69 g, 97%) を無色油状物 として得た。 '
- MR (CDC13) δ 0.94 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 2.21 (3H, s)， 2.80-3.10 (3H， ra), 3.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.96-5.02 (1H， m)， 5.92 (1H, tt, J = 52.2, 2.6 Hz), 6.86-7.12 (5H， m) , 7.30—7.42 (2H, m).
IRvmax^cm-1: 1717, 1605， 1580, 1510, 1447.
Anal. Calcd for C21H21F504: C, 58.33; H, 4.90
Found: C， 58.29; H， 4.88.
4) (2RS, 3 RS) —3— (4_フルオロフェ-ル） —3 ヒドロキシ— 2— ((4 -メチル -3- ((1, 1， 2， 2-テトラフルォロェチル) ォキシ） フエニル) メチ ル） プロピオン酸ェチル（4. 5 g, 10. 4ミリモル） のメタノール（20ml) 溶液に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （10. 4m l , 20. 8ミリモル） を加 えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、酢酸ェチル（20 0 m 1 X 2 ) で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をジィソプロピルエーテル一へキサンから再 結晶させて、 （2RS, 3 R S) -3- (4-フルオロフェ-ル） —3-ヒドロキシ -2- ((4-メチノレ- 3- ((1, 1, 2， 2-テトラフルォロェチル） ォキシ） フエニル） メチル） プロピオン酸 （3. 56 g, 85%) を得た。
—匪 R (CDC13) δ 2.21 (3Η, s), 2.80—3.02 (3H， ra), 5.04 (1H， d， J = 3.8 Hz), 5,90 (1H， tt, J = 53.0, 2.6 Hz), 6.84-7.12 (5H， m), 7.30-7.40 (2H, m) . IRvmaxKBrcm_1: 1713, 1607， 1510, 1449, 1422. .
mp 102- 103°C
Anal. Calcd for C19H17F504: C， 56.44； H, 4.24
Found: C, 56.56; H, 4.20.
5) (2 R S, 3 R S) — 3- (4—フノレオロフェニル） _3—ヒドロキシー 2_ ((4 ーメチノレ—3 _ ((1， 1, 2, 2 -テトラフルォロェチル) 才キシ) フエニグレ） メチ ル） プロピオン酸 （3. 3 g， 8. 16ミリモル） のテトラヒ ドロフラン （60 m 1 ) 溶液に、 ジフエエルホスホリルアジド (1. 93m l , 8. 98ミリモル） と トリェチルァミン （1, 71ml , 12. 2ミリモル） を加え、 2時間加熱還流し た。 反応液を放冷後、 水 （200m l) を加えて酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で 抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル-へキサンから再結晶させて、 （4RS, 5 SR) -5- (4—フルオロフェニル） —4一 （（4ーメチノレー 3— ((1， 1, 2, 2 -テ トラフルォロェチル) ォキシ） フエエル） メチル） -1， 3 -ォキサゾリジン- 2- オン （ 2. 97 g , 91%) を得た。
¾ - NMR (CDC13) δ： 2.23 (3H， s)， 2.12-2.30 (2H， ra), 4.18-4.30 (1H， m)， 5.21 (1H, s), 5.78 (1H， d， J = 8.0 Hz) , 5.93 (1H, tt, J = 53.0, 2.6 Hz), 6.80-6.90 (2H， m), 7.04-7.20 (3H， m)， 7.30-7.42 (2H， ra).
IRvmax^cm-1: 1759, 1609, 1580, 1514, 1422.
mp 112-113°C
Anal. Calcd for C19H16F5N03: C， 56.86； H, 4.02; N, 3.49
Found: C， 56.87； H, 3.91； N, 3.59.
6) (4 R S, 5 SR)— 5— (4—フルオロフェニノレ） _4— ((4—メチル - 3— ((1， 1， 2, 2-テトラフルォロェチル） ォキシ) フエ-ノレ） メチル） -1， 3 -ォキサ ゾリジン -2-オン （2. 7 g, 6. 73ミリモル） のエタノール （1 Om 1 ) 溶液 に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （4. 2ml， 33. 6ミリモル） を加え、 4時 間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 （100m l) で希釈し、 齚酸ェチル (10 Oml X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後減圧留去し、 残留物を酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて （1 RS, 2 SR) - 2-ァミノ- 1- (4—フルオロフェ -ル） -3- ( 4—メチノレ _ 3 - ((1， 1, 2， 2 -テトラフルォロェチル) 才キシ) フエェノレ） -1-プロパノール (2. 25 g , 89 %) を得た。
¾ー丽 R (CDC13) δ '· 2.24 (3H， s), 2.33 (1H， dd， J = 14.0， 10.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 14.0, 3.2 Hz), 3.20-3.32 (1H， m)， 4.65 (1H, d， J = 4.8 Hz), 5.93 (1H, tt, J = 53.0， 3.0 Hz), 6.92-7.18 (5H， m)， 7.30-7.42 (2H， m).
IRvmax^cm"1: 1605， 1582, 1508.
mp 112- 113°C
Anal. Calcd for C18H18F5N02: C, 57.60; H， 4.83； N, 3.73
Found: C, 57.59; H， 4.75； N, 3.73.
7) (I RS, 2 SR) —2_アミノー 1一 （4ーフノレオロフェニノレ） — 3- (4—メチ ル- 3— ((1, 1， 2, 2—テトラフルォロェチル） 才キシ) フエニル） _1 -プロノ ノール （300mg, 0. 80ミ リモル） のァセトニトリノレ （ 20 m 1 )溶液に 6 , 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a]シクロヘプテン- 1_カルボン酸（15 Omg, 0. 80ミリモル) および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド -塩酸塩 （230mg， 1. 20ミリモル） および 1-ヒドロキシ- 1 H-ベンゾ トリアゾール （123mg， 0. 80ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反 応液を水 （100ml ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽 出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンから再 結晶させて、 表題化合物 （363mg, 83%) を得た。
-删 R (CDC13) δ： 1.90-2.08 (2Η, m), 2.12-2.30 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.60—2.80 (3H， m)， 2.95 (1H， dd， J = 15.0， 4.0 Hz), 4.60-4.76 (1H， m), 5.00 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 5.60-6.24 (4H, ra) , 6.94-7.20 (8H, m) , 7.38-7.48 (2H, m) . IRvraax^cm"1: 1640, 1607, 1508, 1447, 1424.
mp 168- 169°C
Anal. Calcd for C30H28F5N03 - 0.1¾0： C， 65.83； H， 5.19; N, 2.56
Found: C， 65.60; H, 4.89； N, 2.82.
実施例 235
N - { (I RS, 2 S R) -2- (3—フルオロフェニル） —2—ヒ ドロキシー 1_ [3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル } -6， 7-ジヒ ド 口- 5H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1 -カルボキサミ ド
1) 3— (3-フルオロフェェノレ） — 3—ォキソ—2— [3 - （1， 1, 2, 2-テトラ フノレォロェトキ、ン） ベンジル] プロパン酸ェチル
3- ( 1 , 1, 2， 2—テトラフノレォロエトキシ） トノレエン （8. 91 g, 42. 8ミリモル） の酢酸ェチル （100ml) 溶液に N -プロモスクシンィミド （ 8. 35 g, 46. 9ミリモル） および 2, 2， -ァゾビス （イソプチ口エトリル） （3 35mg, 2. 04ミリモル） を加え、 5時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 へ キサンで結晶をろ過し、 ろ液を濃縮して 3_ (1， 1, 2， 2-テトラフルォロエト キシ） -ひ-ブロモトルエンを調製した。 3- (3-フルオロフェニル） -3-ォキソプ 口パン酸ェチル （8. 57 g, 40. 8ミリモル） の 1, 2-ジメ トキシェタン （8 Oml ) 溶液に水素化ナトリウム （60 %油性， 1. 63 g, 40. 8ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液の中に先に調製した 3- (1， 1， 2, 2-テトラフノレォロェトキシ） -α-ブロモトルエンの 1 , 2 -ジメ トキシェタン • (10m l) 溶液を滴下し、 反応液を室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m 1) の中に注ぎ、 酢酸ェチル （100m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽 和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリ カゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1-6 ： 1) で 精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて目的物 （8. 86 g, 5 2%) を 得た。
匪 R(CDC13) δ :1.12 (3H， t， J = 7.2 Hz), 3.33 (2H, d， J = 7.5 Hz), 4.02-4.18 (2H， m), 4.54 (1H, t， J = 7.2 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 53.1, 2.7 Hz), 7.02-7.10 (2H， m)， 7.14 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.32 (2H, ra), 7.38-7.48 (1H, m), 7.60-7.68 (1H, m) , 7.72 (1H， d, J = 7.8 Hz).
IRv max^cm—、1738, 1694, 1613, 1590, 1487, 1445.
mp 52 - 53。C
Anal. Calcd for C2。H1704F5: C, 57.70; H， 4.12
Found ： C， 57.72； H， 4.13.
2) (2 R S, 3 R S) -3— (3ーフゾレオ口フエ-ル） — 3 ヒ ドロキシー 2— [3— (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸ェチノレ 塩化亜鉛 （5. 60 g, 4 1. 1 ミリモル） のジェチルエーテノレ （140m l ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （3. 1 1 g, 8 2. 2ミリモル） を加えて室温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (3-フルオロフェニル） -3-ォキソ _2 - [3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸ェチ ル （8. 5 6 g, 20. 6ミリモル） のジェチルエーテル （50m l ) 溶液を 0 °C にて加えて 30分攪拌した。 反応液に 1規定塩酸を加えて反応を止め、 更に水 （ 1 00m l ) を加え、 酢酸ェチル (200m l X 2) で抽出した。 抽出液を水および 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 目的物 （7. 04 g, 82%) を無色油状物として得た。
- NMR(CDC13) δ :0.95 (3H， t, J = 7.0 Hz), 2.86-3.06 (3H, m)， 3.10 (1H， d， J = 3.0 Hz) , 3.92 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.06 (1H, s), 5.88 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz) , 6.90-7.08 (4H, m) , 7.10-7.40 (4H, m) .
IRv ^^0\0：1：112^ 1715, 1614, 1591, 1489, 1451.
Anal. Calcd for C2。H1904F5: C， 57.42； H, 4.58 Found ： C， 57.36； H, 4.55.
3) (2RS, 3 R S) -3— (3—フ /レオ口フエ-ノレ） — 3 ヒ ドロキシ— 2— [3- (1， 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸
(2RS, 3RS)—3— (3—フノレオ口フエ-ノレ） — 3 ヒ ドロキシ— 2— [3— (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸ェチル （6. 92 g, 16. 5ミリモル） のメタノール （5 Om 1 ) 溶液に、 2規定水酸ィ匕ナトリウム水 溶液 （16. 5m l , 33. 0ミリモル） を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液 を 1規定塩酸で酸性とした後、'酢酸ェチル （ 20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液 を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル-へキサンから再結晶させて、 目的物 （4. 28 g, 66%) を得た。：
'H-NMRCCDClj) δ： 2.80-3.16 (3H， m)， 5.14 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.90 (1H， tt, J = 53.0， 3.0 Hz) , 6.90-7.40 (8H， m) .
IRv raax^cra"1:!?^, 1615, 1591, 1489， 1451.
rap 116- 117°C
Anal. Calcd for C18H1504F5: C， 55.39； H, 3.87
Found ： C, 55.42; H， 3.86.
4) (4 R S, 5 SR) -5- ( 3 フルオロフェニノレ） —4- [3_ (1 , 1, 2， 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] -1, 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン
(2 R S, 3 R S)—3— (3-フノレオ口フエ-ノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2- [3— (1， 1 , 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸（4. 15 g, 10. 6ミリモノレ） のテトラヒ ドロフラン (80m l ) 溶液に、 ジフエニルホスホリノレア ジド （2. 52m l , 1 1. 7ミリモル） と トリェチルァミン （ 2. 23ml , 1 6. 0ミリモル） を加え、 3時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（20 Om 1 ) を加えて酢酸ェチル （ 10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 炭酸水 素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後 減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （3. 4 6 g , 84%) を得た。
¾_NMR(CDC13) δ：2.20-2.40 (2Η, m), 4.20-4.30 (1H, m), 5.17 (1H, s), 5.80 (1H， d, J = 7.8 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 53.1, 2.7 Hz), 6.89 (1H, s)， 6.96 (1H, d， J = 8.1 Hz), 7.04-7.20 (4H, m)， 7.24-7.36 (1H， m), 7.36—7.46 (1H， m). IRv
Figure imgf000447_0001
1615, 1593, 1489, 1453.
rap 110 - 111°C
Anal. Calcd for C18H14N03F5: C, 55.82; H, 3.64； N, 3.62
Found ： C, 55.81; H, 3.62; N, 3.58.
5) (I R S, 2 SR) — 2—ァミノ— 1— (3—フノレオ口フエ-ノレ） — 3— [3_ (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル] プロパン- 1-オール
(4 R S, 5 SR) — 5 - （3-フノレオ口フエ-ル） 一 4_ [3— ( 1， 1 , 2, 2_ テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] - 1 , 3-ォキサゾリジン- 2-才ン （3. 3 0 g， 8. 5 2ミ リモル） のエタノール （1 2m 1 ) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム 水溶液 (5. 3m l , 4 2ミリモ /レ） を加え、 5時間加熱還流した。 反応液を濃縮 後、 水 （1 00m l ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 1 00 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去し、 残留物を ジイソプロピルエーテノレ-へキサンから再結晶させて目的物 （2. 6 0 g， 84%) を得た。
Figure imgf000447_0002
13.8， 10.6 Hz), 2.77 (1H， dd， J = 13.8, 3.4 Hz), 3.24-3.36 (1H, m)， 4.69 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.89 (1H， tt, J = 53.0， 3.0 Hz), 6.94-7.22 (5H, m), 7.22-7.40 (3H， m).
IRv
Figure imgf000447_0003
1590， 1487, 1449, 1304, 1279.
rap 51-52°C
Anal. Calcd for C17H16N02F5: C, 56.51; H， 4.46； N, 3.88
Found ： C, 56.42； H, 4.39； N, 3.72.
6) N- { (I R S, 2 S R) —2— (3—フノレオロフェニノレ） — 2—ヒドロキシ— 1— [3- ( 1 , 1 , 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチル } —6， 7 - ジヒドロ -5 H -べンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミド
(1 R S, 2 S R) —2—ァミノ— 1一（3—フノレオ口フエ-ノレ） — 3— [3— (1 , 1 , 2， 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロパン -1-オール （44 8mg, 1. 24ミリモル） のァセトニトリノレ （2 Om 1 ) 溶液に 6， 7—ジヒドロ— 5 H— ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-カルボン酸 (234mg, 1. 24ミリモル） お よび 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド■塩酸塩（ 35 7mg, 1. 86ミリモル） および 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 （ 1 9 Omg, 1. 24ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100 ml)で希釈し、酢酸ェチル（ 100 m 1 X 2 )で抽出した。抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥（無水硫酸マグネ シゥム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチノレ-へキサンから再結晶させて、 目的 物 （ 444 m g , 67%) を得た。
-l-NMR (CDC13) δ :1.94-2.06 (2Η, m), 2.16—2.24 (2H, m), 2.62—2.68 (2H， ra), 2.79 (1H, dd, J = 14.7, 10.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 14.7, 4.2 Hz), 4.60-4.74 (1H， ra), 5.07 (1H, d， J = 3.3 Hz), 5.81 (1H, d， J = 8.1 Hz), 5.88 (1H, tt， J = 53.1， 3.0 Hz)， 5.90-6.00 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.94-7.40 (11H, m).
IRv max^cm— 1634， 1615, 15.90.， 1514, 1489, 1451.
rap 150- 155°C
Anal. Calcd for C29H26N03F5: C, 65.53; H, 4.93； N, 2.64
Found ： C, 65.25； H， 4.95； N， 2.66.
実施例 236
N- { (IRS, 2 SR) -2- [4— (ベンジルォキシ） フエニル] —2 ヒ ドロキシ -1- [3- ( 1 , 1 , 2， 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル } -6,
7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン -1-カルボキサミ ド
1) 4-ベンジノレオキシァセトフエノン
4-ヒ ドロキシァセトフエノン (25 g , 184ミリモノレ） のァセトン (500 m 1 ) 溶液に炭酸力リウム （50. 7 g, 367ミリモル） およびベンジルブ口ミ ド （32 g, 187ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を濃縮後、 水 (500m l)で希釈し、酢酸ェチル (50 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物 を酢酸ェチ/レ-へキサンから再結晶させて、 目的物（36. 8 g， 89%) を得た。 — NMR(CDC13) δ：2.56 (3Η, s)， 5.13 (2H, s)， 7.01 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.30—7.44 (5H, m) , 7.94 (2H, d, J = 9.0 Hz) .
IRv
Figure imgf000449_0001
1601, 1576, 1508, 1454, 1420.
mp 87-88°C
Anal. Calcd for C Hl402 C, 79.62; H, 6.24
Found ： C, 79.68； H, 6.23.
2) 3- [4- (ベンジルォキシ） フエ-ル] -3-ォキソプロパン酸ェチル
4-ベンジルォキシァセトフエノン （36 g, 159ミリモル） の炭酸ジェチノレ (200ml) 溶液にエタノール (0. 6m l) を加え、 氷冷下水素化ナトリウム (60%油性， 12. 7 g, 318ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反 応液に 6規定塩酸を加え反応を止め、 水 （500m l) を加え酢酸ェチル （500 m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マ グネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル） で精製し、酢酸ェチル-へキサンから再結晶させて目的物（49. 3 g， 100 %) を得た。
— NMR(CDC13) 6：1.26 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.94 (2H, s), 4.21 (2H， q, J = 7.2 Hz)， 5.14 (2H, s)， 6.98-7.06 (2H， m)， 7.30-7.48 (5H, m) , 7.88-7.96 (2H， m) . IR maxKB :1740, 1678， 1601, 1576, 1510.
mp 53-54°C
Anal. Calcd for C18H1804 C, 72.47； H, 6.08 ,
Found ： C, 72.56; H, 6.10.
3) 3— [4— (ベンジルォキシ） フエ二ル] - 3—ォキソ—2- [3- (1， 1, 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロパン酸ェチル
3- ( 1 , 1， 2， 2 -テトラフルォロェトキシ) トルエン （27. 8 g, 133 ミリモル） の酢酸ェチル （250m l) 溶液に N-ブロモスクシンィミ ド （26. l g， 147ミリモル） および 2, 2， -ァゾビス （イソプチロニトリル） （44 Omg, 2. 67ミリモル） を加え、 5時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 へキ サンで結晶をろ過し、 ろ液を濃縮して 3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェトキ シ） -α-プロモトルエンを調製した。 3- [4- (ベンジルォキシ） フエニル] - 3 - ォキソプロパン酸ェチル （37. 8 g, 127ミリモル） の 1， 2 -ジメ トキシェ タン （25 Om 1 ) 溶液に水素化ナトリウム （60%油性， 5. 07 g, 127ミ リモル）を氷冷下加え、室温で 30分攪拌した。反応液の中に先に調製した 3 - ( 1 , 1, 2, 2-テトラフノレォロエトキシ） -ひ-プロモトノレェンの 1， 2-ジメ トキシェ タン （50ml) 溶液を滴下し、 反応液を室温で終夜攪姅した。 反応液を水 （50 Om l) の中に注ぎ、 酢酸ェチル （50 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水およ び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル-へキサンから再結晶させて目的物 （43. 4 g, 68%) を得た。
-丽 R(CDC13) δ :1.12 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 3.20-3.42 (2H, m)， 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.56 (1H， t， J = 7.4 Hz), 5.12 (2H， s), 5.88 (1H， tt， J = 53.0, 3.0 Hz), 6.92-7.50 (11H, m), 7.88—8.00 (2H, m).
IRv maxKBrcm^:1732, 1680， 1601, 1576, 1510, 1454, 1422.
mp 71- 72°C
Anal. Calcd for C27H2405F4 C, 64.28； H, 4.80
Found ： C， 64.47； H， 4.78.
4) (2 R S, 3 R S) -3- [4- (ベンジルォキシ) フエニル] —3—ヒドロキ シ- 2- [3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸ェ チル
塩化亜鉛 (18. 9 g, 1 39ミリモル） のジェチルエーテル （500m l) 溶 液に水素化ホウ素ナトリウム （10. 5 g， 278ミリモル） を加えて室温で 30 ' 分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- [4- (ベンジルォキシ） フエ-ル] - 3- ォキソ -2- [3- (1， 1, 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン 酸ェチノレ （35. 0 g, 69， 4ミ リモル） のジェチノレエーテノレ (200m l) 溶 液を 0°Cにて加えて 30分攪拌した。反応液に 1規定塩酸を加えて反応を止め、更 に水 （500m l) を加え、 酢酸ェチル （ 500 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で 精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて目的物 （30. 3 g, 86 %) を 得た。
一 NMR(CDC13) δ :0.91 (3Η, t, J = 7.0 Hz) , 2.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 2.90—3.08 (3H, ra), 3.87 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.92-5.00 (1H, m), 5.06 (2H， s)， 5.88 (1H, tt, J = 53.0， 3.0 Hz), 6.92-7.08 (5H， m)， 7.20-7.50 (8H， m).
IRv
Figure imgf000451_0001
1611， 1586, 1512， 1487, 1454.
mp 67 - 68°C
Anal. Calcd for C27H2605F4 C, 64.03； H， 5.17
Found ： C, 64.02； H, 5.15.
5) (2 R S, 3 R S) -3- [4- (ベンジルォキシ) フエ-ル] -3 ヒドロキ シ - 2 - [3 - （1 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロパン酸
(2 R S, 3 R S) -3- [4- (ベンジルォキシ) フエニル] -3-ヒ ドロキシ- 2- [3- (1, 1， 2, 2 -テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸ェチ ル （2 5. 0 g， 49. 4ミリモル） のメタノール （200m l ) 溶液に、' 2規定 水酸化ナトリゥム水溶液 （49. Om l， 98. 0ミリモル） を加えて室温で終夜 攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル （ 500 m 1 X 2 ) で 抽出した。 抽出液を水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で 精製し、 酢酸ェチル-へキサンから再結晶させて、 目的物 （2 1 g， 8 9%) を得 —雇 R(CDC13) S :2.90— 3.08 (3Η, m)， 5.02 (1H, d， J = 3.9 Hz), 5.05 (2H, s), 5.86 (1H， tt, J = 53.1, 3.0 Hz), 6.90-7.48 (13H, m).
IRv maxKBircm_1:1709, 1611， 1586, 1512, 1489, 1454.
mp 76 - 77°C
Anal. Calcd for C25H2205F4 C, 62.76； H, 4.63
Found ： C, 62.98; H, 4.57.
6) (4 R S, 5 SR) _ 5- [4- (ベンジルォキシ） フエ-ル] - 4- [3- (1, 1， 2, 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジ -1， 3-ォキサゾリジン- 2 -ォ ン
(2 R S, 3 R S) - 3- [4- (ベンジルォキシ） フエエル] -3-ヒ ドロキシ- 2 - [3- (1, 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸 (2 1. 0 g, 43. 9ミリモル） のテトラヒドロフラン （300m l) 溶液に、 ジフ ェニルホスホリルアジド （10. 4m 1， 48. 3ミリモル） と トリェチルァミン
(9. 2 m 1 , 65. 9ミリモル） を加え、 2時間加熱還流した。反応液を放冷後、 水 （40 Om 1 ) を加えて酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1 規定塩酸、 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥（無水硫酸 マグネシゥム）後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （16. 4 g, 79%) を得た。
¾— NMR(CDC13) 8 :2.22-2.40 (2Η, m), 4.16-4.30 (1H, ra), 5.08 (2H, s)， 5.25 (1H, s), 5.75 (1H, d， J = 8.0 Hz), 5.89 (1H， tt, J = 53.0， 3.0 Hz), 6.80-7.50 (13H， m).
IRv max^cm— 1759， 1613， 1588, 1514， 1489, 1454.
mp 115- 116°C
Anal. Calcd for C25H21N04F4： C， 63.16; H， 4.45； N， 2.95
Found： C， 62.89； H， 4.48； N， 2.75.
7) (I R S, 2 S R) -2-ァミノ- 1 - [4- (ベンジルォキシ) フエニル] -
3- [3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエ-ル] プロパン-]. -ォ 一ノレ
(4 R S, 5 S R) -5- [4— (ベンジノレオキシ） フヱニル] -4— [3- ( 1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ）ベンジノレ] -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン（2. 50 g, 5. 26ミ リモル） のェタノール （30m l) 溶液に 8規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 (2m 1 , 16ミリモル） を加え、 5時間加熱還流した。 反応液を濃縮 後、 水 （ 100 m 1 ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシゥム）後減圧留去して目的物（ 2. 4 g， 100%) を得た。
-NMR(CDCl3) δ :1.69 (2Η, brs), 2.40 (1H， dd, J = 13.8, 10.2 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 13.8， 3.0 Hz), 3.22-3.30 (1H， ra), 4.59 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.08 (2H， s)， 5.89 (1H, tt, J = 53.1, 3.0 Hz), 6.96-7.10 (5H, m), 7.26-7.50 (8H， m) .
IRv
Figure imgf000453_0001
1586, 1510, 1487, 1454.
Anal. Calcd for C24H23N03F4: C, 64.14; H， 5.16; N， 3.12
Found ： C， 63.87; H, 5.20； N, 2.96.
8) N- { (I RS, 2 SR) -2- [4- (ベンジルォキシ） フエ二ル] - 2-ヒド ロキシ -1 - [3 - ( 1 , 1 , 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル } - 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミド
(1 R S, 2 S R) -2 -ァミノ- 1 - [4- (ベンジルォキシ) フエニル] -3- [3 - (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) フエエノレ] プロパン- 1-オール (6 1 7mg, 1. 3 7ミリモル） のァセトニトリル （2 Om 1 ) 溶液に 6， 7—ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-カルボン酸 （25 8m g， 1. 3 7ミ リモル） および 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド'塩 酸塩 （394mg, 2. 06ミリモル） および 1 -ヒ.ドロキシベンゾトリアゾール 水和物 （2 1 0mg， 1. 3 7ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 水 （ 1 00 m 1 ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無 水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンから再結晶 させて、 目的物 （474m g， 56%) を得た。
ー麗 R(CDC13) δ： 1.94-2.04 (2Η, m), 2.12-2.24 (2H， m), 2.62-2.70- (2H, m), 2.78 (1H， dd， J = 14.7， 10.5 Hz), 3.02 (1H， dd, J = 14.7， 4.2 Hz) , 3.40 (1H， brs), 4.64-4.76 (1H, m)， 4.97 (1H, d， J = 3.9 Hz), 5.07 (2H， s)， 5.72 (1H， d， J = 9.9 Hz), 5.70-6.08 (2H, ra)， 6.19 (1H, d， J = 11.7 Hz), 6.92—7.18 (8H， m)， 7.26-7.48 (8H, m).
IRv raaxKBrcm"1:l644, 1613， 1586， 1510, 1454.
rap 115- 116°C
Anal. Calcd for C36H3具 F4 · 0.1H20: C， 69.58; H, 5.38; N， 2.25
Found ： C， 69. 5； H， 5.40； N, 2.27.
実施例 23 7
N- { (IRS, 2 SR) -2- (3 -クロ口フエニル）一 2—ヒドロキシ— 1- [3 -（1， 1, 2, 2—テトラフルォロエトキシ） べンジノレ] ェチル } —6， 7—ジヒ ドロ 5H -べンゾ [a] [7] アンヌレン- 1 -カルボキサミ ド
1) 3- (3-クロ口フエニル） -3-ォキソプロパン酸ェチル
3-クロロアセトフエノン （23. 9 g， 154ミリモル） の炭酸ジェチル （ 1 50m l) 溶液にエタノール （0. 3ml) を加え、 氷冷下水素化ナトリウム （6 0%油性， 12. 4 g, 309ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪抨した。 反応液 に 6規定塩酸を加え反応を止め、 水 （500m l) を加え酢酸ェチル（500m l X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネ シゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル = 50 : 1-5 : 1) で精製し、 目的物 （24. 8 g, 71%) を 得た。
¾-NMR(CDCl3) δ :1.20-1.40 (3H， m), 3.97 (2HX3/4, s), 4.16—4.32 (2H， m)， 5.65 (1HX 1/4, s), 7.30—7.50 (1H， m), 7.54-7.68 (1H, m)， 7.76-7.84 (1H， m), 7.90-7.96 (1H， m).
IRv maxKBrcm-1:1740, 1694, 1651, 1628, 1568, 1474.
Anal. Calcd for CUHU03C1： C, 58.29; H, 4.89
Found ： C， 58.54； H， 4.84.
2) 3 - （3-クロ口フエ二ノレ） —3-才キソ -2— [3- (1, 1， 2, 2 -テトラフ ルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸ェチル
3- (1 , 1, 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) トルエン (10. 2 g , 49. 0ミリモル） の酢酸ェチル （80ml) 溶液に N-ブロモスクシンイミ ド （9. 6 g, 53. 9ミリモル） および 2, 2， -ァゾビス （イソプチ口-トリル） (16 lmg, 0. 98ミリモル） を加え、 5時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 へキ サンで結晶をろ過し、 ろ液を濃縮して 3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキ シ） -ひ-プロモトルエンを調製した。 3- (3-クロ口フエ-ル） - 3-ォキソプロパ ン酸ェチル （10. 0 g， 44. 1ミリモル） の 1, 2-ジメ トキシェタン （10 0m l ) 溶液に水素化ナトリウム （60。/。油性， 1. 76 g, 44. 1ミリモル） を氷冷下加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液の中に先に調製した 3_ (1, 1， 2, 2-テトラフレオ口エトキシ） -ひ-プロモトノレェンの 1 , 2 -ジメ トキシェタン (50m l) 溶液を滴下し、 反応液を室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （300m 1 ) の中に注ぎ、 酢酸ェチル （300m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽 和食塩水で洗浄し、 乾燥（無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-1 ： 1) で精 製し、 目的物 （7. 5 g, 39%) を得た。
一画 R(CDC13) δ :1.13 (3H， t， J = 7.2 Hz), 3.33 (2H, d， J = 7.4 Hz), 4.02-4.20 (2H, m), 4.54 (1H， t, J = 7.2 Hz) , 5.89 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz) , 7.00—7.20 (2H, m), 7.20-7.46 (2H， m), 7.50-7.60 (1H， ra), 7.78-7.84 (1H， m), 7.90-7.98 (1H, m).
IR maxKBrcm_1:1738, 1694, 1613, 1588， 1572.
3) (2RS, 3 R S) -3 - （3_クロ口フエ二ル） — 3 -ヒ ドロキシ -2- [3_ (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸ェチル 塩化亜鉛 （4. 66 g, 34. 2ミリモル） のジェチルエーテル (100ml) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （2. 59 g, 68. 4ミリモル） を加えて室温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (3-クロ口フエニル） -3-ォキソ - 2- [3- (1, 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸ェチ ル （7. 40 g, 17. 1ミリモル） のジェチルエーテル （30m l) 溶液を 0°C にて加えて 30分攪拌した。 反応液に 1規定塩酸を加えて反応を止め、 更に水 （1 O Om l ) を加え、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥（無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシ リカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製し、 目的物 （ 6. 6 g， 89%) を得た。
丄11一 NMR(CDC13) δ :0.95 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 2.90—3.08 (3H， m), 3.10—3.16 (1H， m)， 3.91 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.02 (1H， s) , 5.88 (1H, tt, J = 53.1, 3.0 Hz), 6.92-7.08 (3H， ra), 7.20-7.32 (4H, ra) , 7.42 (1H, s) .
IRv maxKBrcm— 1725, 1613， 1588, 1487, 1449.
Anal. Calcd for C2。H1904C1F4 : C, 55.25; H, 4. 0
Found： C， 58.33； H, 4.43.
4) (2 R S, 3 R S) —3— (3—クロ口フエ二ル） — 3—ヒ ドロキシ— 2 - [3 - (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸
(2RS， 3RS) -3- (3—クロ口フエエル） —3—ヒドロキシー 2— [3— (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸ェチル（6. 08 g, 14. 0ミリモル） のメタノール （30m l) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水 溶液 （ 14 m 1 , 28ミリモル） を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を 1規定 塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水およ び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （4. 6 g， 81%) を得た。 'H-NMRCCDClg) δ： 2.80-3.12 (3H， m) , 5.11 (1Η， d, J = 3.6 Hz), 5.88 (1H, tt， J = 53.2, 3.0 Hz), 6.90—7.10 (3H, m), 7.18-7.32 (4H, m), 7.42 (1H, s). IRv max^cm— ， 1613, 1588， 1489, 1451.
mp 94-95°C
Anal. Calcd for C18H1504F4： C， 53.15; H, 3.72
Found： C， 53.03; H, 3.69.
5) (4 R S, 5 SR) —5— (3 -クロ口フエ-ル） — 4一 [3- (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3 R S) -3- (3 -クロ口フエ-ル） 一 3 -ヒドロキシ— 2- [3 - (1 , 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸（4. 50 g, 11. 1ミリモル） のテトラヒドロフラン （90m l) 溶液に、 ジフエニルホスホリルァ ジド （2. 62ml， 12. 2ミリモル） とトリェチルァミン （ 2. 32m l , 1 6. 6ミ リモル） を加え、 4時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（ 200 m 1 ) を加えて酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 炭酸水 素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥（無水硫酸マグネシウム） 後 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） およ び中性アルミナカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル- へキサンから再結晶させて、 目的物 （4. 70 g, 100%) を得た。
- NMR(CDC13) 6 :2.20—2.42 (2H， ra), 4.20-4.34 (1H, m), 5.06 (1H, s), 5.78 (1H, d， J = 8.0 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 53.0， 2.6 Hz), 6.89 (1H， s)， 6.96 (1H， d, J = 7.6 Hz), 7.06-7.18 (1H, m), 7.20-7.44 (5H， m). IRv maxKBrcm^:1767, 1613, 1588， 1489, 1435.
mp 102-103°C
Anal. Calcd for C18H14N03C1F4: C， 53.55； H， 3.49； N, 3.47
Found ： C， 53.57； H, 3.55； N， 3.38.
6) (I RS, 2 SR) —2 -アミノー 1— (3—クロ口フエ-ル） — 3— [3— (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル] プロパン— 1—オール
(4RS, 5 S R) — 5- (3 -クロ口フエ二ル） — 4一 [3— ( 1， 1， 2, 2 -テ トラフノレォロエトキシ）ベンジル] -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン（3. 70 g, 9. 16ミ リモル） のェタノール （30m l ) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶 液 （5. 7m l， 46ミリモル） を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去し、 目的物 （3. 0 g， 87%) を得た。
¾ー麗 R(CDC13) δ :2.38 (1Η, dd, J = 14.0, 10.2 Hz), 2.77 (1H， dd， J = 14.0, 3.0 Hz) , 3.24-3.36 (1H, m)， 4.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.90 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.94-7.18 (3H, m), 7.22-7.43 (5H， m).
IR max^ eiS, 1586, 1487, 1449, 1431.
7) N- { (I RS, 2 SR) —2— (3—クロ口フエ二ノレ） _ 2—ヒ ドロキシー 1_ [3— (1， 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチル } —6， 7 - ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1 -カルボキサミ ド
(1 R S, 2 SR) -2-アミノー 1— (3—クロ口フエ二ノレ） — 3— [3— (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロパン- 1-オール （448mg, 1. 24ミリモル） のァセトニトリノレ （2 Om 1 ) 溶液に 6， 7—ジヒ ドロ— 5 H— ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （234mg， 1. 24ミリモノレ） お よび 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩 ( 35 7mg, 1. 86ミリモル） および 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 （1 9 Omg, 1. 24ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100 m 1 )で希釈し、酢酸ェチル（ 100 m 1 X 2 )で抽出した。抽出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネ シゥム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチノレ-へキサンから再結晶させて、 目的 物 （ 444 m g , 67%) を得た。
-I- N R(CDC13) δ ： 1.92-2.04 (2Η, m), 2.10-2.24 (2H， m), 2.60-2.70 (211， ra), 2.73-2.82 (1H， m)， 2.90-3.00 (1H, m), 3.87 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.60—4.70 (1H, m), 5.00-5.06 (1H， m)， 5.70-6.08 (2H, tn), 5.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.92-7.18 (6H, m)， 7.22—7.36 (4H, m), 7.47 (1H, s).
IRv max^cm-^ieS^ 1588， 1514， 1451, 1302.
mp 160-161°C
Anal. Calcd for C29H26N03C1F4: C， 63.56; H, 4.78； N2.56
Found ： C, 63.40; H， 4.65； N， 2.42.
実施例 238
(I RS, 2 S R) -2- (4-フル才ロフエニル) -2 -ヒドロキシ— 1— { [6- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) ピリジン -2-ィノレ] メチル } ェチルカルバ ミン酸 t e r t -プチノレ
1) [6- (1, 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ピリジン- 2—ィノレ] メタ ノール
6- ( 1 , 1 , 2， 2-テトラフルォロェトキシ) ピリジン- 2 -カルボン酸ェチル (5. 65 g， 21. 2ミリモル） のテトラヒドロフラン （60m l) 溶液に R e d-A 1 (登録商標） （6. l l g, 21. 2ミリモル） を加えた。 反応液を室温 で 30分攪拌後、アセトン（ 2 m 1 ) を加えた。反応液に水 (100m l) を加え、 酢酸ェチル（ 100 m 1 X 2)で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製し目的物（4. 2 g, 88%) を得た。
¾ー删 R(CDC13) δ :3.02 (1Η, brs), 4.74 (2H, s), 6.17 (1H, tt, J = 53.0， 3.8 Hz), 6.96 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1H， t, J = 7.8 Hz) .
IR max^cm一1: 1607, 1580, 1443, 1352. 2) 3- (4—フルオロフェュル） -3—ォキソ _2- { [6— (1， 1, 2, 2-テト ラフルォロェトキシ) ピリジン -2-ィル] メチル } プロパン酸ェチル
[6 - （1， 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ピリジン- 2-ィル] メタノー ル （4. 14 g, 18. 39ミリモル） の酢酸ェチル （50ml) 溶液に塩化メタ ンスルホニル （2. 32 g , 20. 23ミリモル） およびトリェチルァミン （ 3. 08ml , 22. 07ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。不溶物をろ過し、 ろ液を減圧留去しメシル体を調製した。 3- (4-フルオロフェエル） -3-ォキソプ 口パン酸ェチノレ （3. 87 g , 18. 4ミリモル） の 1, 2-ジメ トキシェタン （4 Oml ) 溶液に水素化ナトリウム （740mg, 60 %油性， 18. 4ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に先に調製したメシル体の 1， 2-ジメ ト キシェタン （1 Om l) 溶液を滴下し、反応液を室温にて終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残 留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1-2： 1) で精製し目的物 （1. 46 g， 19%) を得た。
— NMR(CDC13) δ :1.15 (3H， t, J = 7.0 Hz), 3.47 (2H， d, J = 7.4 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.08 (1H， t, J = 7.2 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 53.0， 3.6 Hz), 6.83 (1H， d, J = 8.0 Hz) , 7.06-7.22 (3H, ra), 7.60-7.72 (1H, m), 8.02-8.18 (2H， m).
IRv raaxKB :1738, 1688, 1601, 1578, 1508, 1456, 1441.
3) (2 R S, 3 R S) -3- ( 4—フノレオロフェニノレ） —3 ヒドロキシ -2— { [6 - (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ピリジン- 2-ィル] メチル } プロパ ン酸ェチノレ
塩化亜鉛 （915mg， 6. 71ミリモル） のジェチノレエーテル (20m l) 溶 液に水素化ホウ素ナトリウム （508m g， 13. 4ミリモル） を加えて室温で 3 ◦分攒拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソ - 2- { [6 - (1， 1 , 2， 2-テトラフルォロエトキシ) ピリジン- 2-ィル] メチ ル} プロパン酸ェチル （1. 40 g, 3. 35ミリモノレ） のジェチルエーテル （1 Oml)溶液を 0°Cにて加えて 30分攪拌した。反応液に 1規定塩酸を加えて反応 を止め、 更に水 （50m l) を加え、 酢酸ェチル （50m I X 2) で抽出した。 抽 出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥（無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ：
1- 1 ： 1) で精製し、 目的物 （1. 28 g, 91%) を得た。
一 NMR(CDC13) δ :1.03 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.92-3.10 (1H, m)， 3.18-3.30 (2H， m)， 3.43 (1H, d， J = 3.3 Hz) , 3.92-4.06 (2H， m), 5.04-5.10 (1H, m), 6.26 (1H, tt, J = 53.1， 3.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.96-7.06 (3H, m), 7.32-7.40 (2H， m)， 7.64 (1H, t， J = 8.1 Hz).
IR max cm—丄： 1728， 1605, 1576, 1512, 1456, 1443.
Anal. Calcd for C19H18N04F5: C, 54.42； H, 4.33; N, 3.34
Found ： C， 54.55; H， 4.16； N， 3.22.
4) (2RS, 3 RS) —3— (4-フノレオロフヱ-ノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2— { [6 - (1， 1 , 2， 2-テトラフルォロェトキシ) ピリジン -2-ィル] メチル } プロパ ン酸
(2RS， 3RS) -3- ( 4—フノレオロフェニル） —3—ヒ ドロキシ—2— { [6—
(1， 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ピリジン- 2-ィル] メチル } プロノく ン酸ェチル （1. 28 g, 3. 05ミリモル） のメタノール （6m 1 ) 溶液に、 2 規定水酸化ナトリゥム水溶液 （3. 05m l , 6. 1ミリモル） を加えて室温で終 夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、飽和重曹水を加え、酢酸ェチル (5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥（無水 硫酸マグネシウム） 後減圧留去し目的物 （ 1. 20 g， 100%) を得た。
_應 R(CDC13) δ :2.82 - 3.10 (1H, m)， 3.18—3.32 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.14 (1H， tt, J = 53.4， 3.6 Hz) , 6.84-7.08 (4H, m)， 7.28-7.40 (2H, in), 7.62-7.70 (1H, m).
IR ma ^cm"1:!?^, 1605， 1578， 1512, 1456, 1443.
5) (4RS， 5 SR) — 5_ (4—フノレオ口フエ-ル） — 4— { [6— (1， 1， 2,
2-テトラフルォロェトキシ) ピリジン- 2-ィル] メチル } - 1， 3-ォキサゾリジ ン- 2 -オン
(2 R S, 3RS) —3— (4-フルオロフェニル） —3-ヒ ドロキシ- 2- { [6- (1， 1, 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） ピリジン— 2-ィノレ] メチル } プロノヽ。 ン酸（1. 20 g， 3. 07ミリモル） のテトラヒ ドロフラン（20ml)溶液に、 ジフエニルホスホリルアジド （730 1 , 3. 37ミリモル） とトリェチルアミ ン （706 μ 1， 5. 06ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を放冷 後、 水 （10 Om 1 ) を加えて酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧 留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1-1 ： 1 ) で精製し、 目的物 （ 808 m g， 68 %) を得た。
¾一腿 R(CDC13) δ：2.39 (1Η, dd, J = 15.8, 4.0 Hz), 2.58 (1H， dd, J = 15.8, 10.2 Hz), 4.52-4.66 (1H, m), 5.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.03 (1H， tt， J = 53.2, 3.0 Hz), 6.80 (1H， d, J = 7.2 Hz), 6.88 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.00-7.16 (2H, m), 7.24-7.40 (2H, m), 7.63 (1H， t, J = 8.0 Hz).
IRv maxKBrcra_1:1761, 1607， 1576, 1514, 1456, 1441.
'6) (4 R S, 5 SR) - 5- (4_フルオロフヱ-ル） _2_ォキソ - 4— '{ [6 - (1， 1， 2, 2_テトラフルォロェトキシ) ピリジン- 2-ィル] メチル } -1 , 3 -ォキサゾリジン- 3 -カルボン酸 t e r t -プチノレ
(4 R S, 5 SR) - 5 - （4—フノレオロフエニスレ） — 4_ { [6— (1， 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ピリジン- 2-ィル] メチル } _1， 3 -ォキサゾリジン - 2 -オン （808mg， 2. 08ミリモル） のァセトニトリル (20m l) 溶液に 二炭酸ジ- t e r t-プチル （545mg， 2. 50ミリモル） および 4 -N, N - ジメチルァミノピリジン （25. 6m g， 0. 21ミリモル） を加え、 室温で 6時 間攪拌した。 反応液に水 （50m l) を加えて酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、 目的物 （850 g， 84%) を得た。
-雇 R(CDC13) δ :1.53 (9Η, s)， 2.70 (1H, dd, J = 14.8, 10.0 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.8, 3.4 Hz), 5.30-5.42 (1H， m)， 5.70 (1H， d, J = 7.4 Hz), 6.20 (1H， d, J = 7.2 Hz), 6.22 (1H, tdd, J = 53.4， 4.4， 3.0 Hz), 6.68-6.88 (3H， m), 6.98—7.10 (2H, ra), 7.30-7.40 (1H, m). IRv maxKBrcm'1:1821, 1725， 1607， 1578, 1514, 1456, 1443， 1370.
Anal. Calcd for C22H21F5N205： C, 54.10； H, 4.33； N， 5.74
Found ： C， 54.06； H， 4.23； N, 5.52.
7) (IRS, 2 S R) —2_ (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 2 ヒ ドロキシ -1— { [6 - (1, 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ピリジン- 2-ィル] メチル } ェチル 'カノレバミン酸 t e r tーブチノレ
(4 R S, 5 S R) -5- (4-フルオロフェ-ノレ） —2—ォキソ -4— { [6— (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ピリジン- 2-ィル] メチル } -1, 3-ォキ サゾリジン- 3 -カノレポン酸 t e r t -プチル （840mg, 1. 72ミリモル） の メタノール （4m 1) に 0. 5規定水酸ィ匕ナトリウムのメタノール溶液 （4. 12 m l , 2. 06ミリモル） を加え室温で 15分攪拌した。，反応液に水 （50ml) を加えて酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサン から再結晶させて目的物 （ 390 m g， 49 %) を得た。
¾— NMR(CDC13) δ :1.37 (9H， s)， 2.90-3.02 (2H, m)， 3.85 (1H, brs), 4.16-4.30 (1H， m)， 4.89 (1H, brs), 5.26 (1H， d, J = 7.2 Hz), 6.19 (1H， tt, J = 53.0, 3.6 Hz), 6.91 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.00-7.14 (3H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.71 (1H， t, J = 8.0 Hz).
IRv max^W eg^ 1605, 1578, 1510， 1456， 1441.
mp 109-110°C
Anal. Calcd for C21H23F5N204■ 0.1H20: C, 54.34； H， 5.03; N, 6.03
Found ： C, 54.12; H, 4.93； N, 5.87.
実施例 239
N— ( (IRS, 2 SR) - 2_ (4—フノレオロフェニル） 2 ヒ ドロキシ— 1— { [6 - （1， 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ) ピリジン- 2-ィル] メチル } ェチル) - 6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルポキサミ ド
( 1 R S, 2 S R) -2- (4—フノレオ口フエ-ノレ） —2—ヒ ドロキシ— 1— { [6 - (1, 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) ピリジン- 2-ィル] メチル } ェチル カノレバミン酸 t e r t -ブチル （300mg， 0. 65ミリモル） にトリフルォロ 酢酸 （3m l) を 0°Cにて加え、 0°Cで 10分攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加 え、 酢酸ェチル （20m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 (無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物のァセトニトリル （25ml) 溶液に 6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボン酸 （12 2mg, 0. 65ミリモル） および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル) カルポジィミ ド ·塩酸塩 (187mg, 0. 97ミリモル） および 1 -ヒ ドロキシ ベンゾトリァゾール水和物 （99mg, 0. 65ミリモル） を加えて室温で終夜攪 拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 齚酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽 出した。 抽出液を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシ ゥム）後減圧留去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =2 ： 1-1 ： 1) で精製し酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目 的物 （196mg, 57%) を得た。
- NMR(CDC13) δ 1.92-2.06 (2Η, m)， 2.14—2.24 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m)， 3.06 (1H, dd, J = 15.0, 6.9 Hz), 3.16 (1H， dd, J = 15.0, 5.1 Hz), 4.34 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.70-4.82 (1H, m)， 5.00 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.88-6.26 (3H, m), 6.44 (1H， d, J = 7.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00—7.12 (4H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.40-7.50 (2H， m), 7.72 (1H, t, J = 7.5 Hz) .
IRv maxKBrcm"1:1645, 1605， 1576, 1508, 1456, 1441.
rap 134-135°C
Anal. Calcd for C28H25N203F5'0.1H20: C, 62.94； H, 4.75； N， 5.24
Found ： C, 62.84； H， 4.77； N, 5.16.
実施例 240
N- { (I RS, 2 SR) -2- [3- (ベンジルォキシ） フエュノレ] —2—ヒ ドロキシ -1- [3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル } -6， 7 -ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン _1 -カルボキサミド
1) 3 -ペンジノレオキシァセトフエノン
3-ヒドロキシァセトフエノン （101 g， 744ミリモル） のァセトン （1 L) 溶液に炭酸力リウム （154 g， 1. 12モル） およびべンジルプロミ ド （130 g, 759ミ リモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を濃縮後、水 （500 ml) で希釈し、 酢酸ェチル （500ml X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1-4 ： 1) で 精製し、 目的物 （ 128 g , 76 %) を得た。
-删 R(CDC13) δ :2.58 (3Η, s), 5.11 (2H， s), 7.14-7.20 (1H， m), 7.30-7.48 (6H， ra), 7.54-7.60 (2H, m).
IRv
Figure imgf000464_0001
1593, 1582, 1497, 1483, 1439.
Anal. Calcd for C15H1402: C， 79.62； H， 6.24
Found ： C， 79.44； H， 6.22.
2) 3 - [3- (ベンジルォキシ) フエニル] - 3 -ォキソプロパン酸ェチノレ
3 -ペンジノレオキシァセ トフエノン （90 g, 400ミリモル） の炭酸ジェチノレ (500m l) 溶液にエタノール （ 1. 5m l ) を加え、 氷冷下水素化ナトリウム (60%油性， 31. 8 g， 800ミリモル） を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反 応液に 6規定塩酸を加え反応を止め、水 （500m l) を加え酢酸ェチル （500 m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マ グネシゥム） 後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 50 : 1-10 : 1) で精製し、 目的物 （ 107 g， 90%) を得た。
Figure imgf000464_0002
δ :1.20—1.38 (3H， m), 3.96 (2HX6/7, s)， 4.18-4.32 (2H， m), 5.09 (2HX1/7, s), 5.11 (2HX6/7, s), 5.65 (1HX1/7, s)， 7.02-7.60 (9H， m). IRv maxKBrcm_1:l740, 1688， 1582, 1485, 1441.
Anal. Calcd for C15H1402: C， 72.47； H, 6.08
Found ： C， 72.77； H, 6.01.
3) 3_ [3— (ペンジノレオキシ） フエ-ノレ]— 3—ォキソ _2_ [3— (1, 1， 2， 2 -テトラフノレ才ロエトキシ) ベンジル] プロパン酸ェチル
[3 - ( 1 , 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル] メタノール (7. 91 g, 35. 3ミリモル） の酢酸ェチル （100m l) 溶液に塩化メタンスルホ -ル（3. 00m l , 38. 8ミリモル） およぴトリエチルァミン （ 5. 91ml , 42. 4ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 不溶物をろ過し、 ろ液を減圧 留去しメシル体を調製した。 3- [3- (ベンジルォキシ） フエ-ル] -3-ォキソプ 口パン酸ェチル （10 g， 33. 5ミリモル） の 1, 2-ジメ トキシェタン （80 m 1 ) 溶液に水素化ナトリウム （1. 34 g， 600 /。油性， 33. 5ミリモル） を 加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に先に調製したメシル体の 1， 2-ジメトキ シェタン （1 Om l) 溶液を滴下し、 反応液を室温にて終夜攪拌した。 反応液を 1 規定塩酸で酸性とした後、酢酸ェチル (30 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-1 ： 1) で精製し目的物 （19. 0 g) を得た。
¾ -删 R(CDC13) δ :1.12 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 3.32 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (1H, t， J = 7.4 Hz), 5.09 (2H, s) , 5.88 (1H， tt， J = 53.2, 3.0 Hz), 7.00—7.60 (13H， m).
4) (2RS， 3 R S) -3- [3_ (ベンジルォキシ） フエ-ル] —3—ヒドロキ シ- 2- [3- (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロパン酸ェ チル
塩化亜鉛 (9. 14 g, 67. 0ミリモル） のジェチルエーテル （100ml) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （5. 07 g, 13.4ミ リモル） を加えて室温で 3 0分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3_ [3- (ベンジルォキシ) フエュル] - 3-ォキソ _ 2- [3 - （1， 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロ パン酸ェチル（19. 0 g, 33. 5ミリモノレ） のジェチノレエーテノレ (200ml) 溶液を 0°Cにて加えて 30分攪拌した。 反応液に 1規定塩酸を加えて反応を止め、 更に水 （500ml) を加え、 酢酸ェチル （50 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液 を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 - 酢酸ェチル） で精製し、 目的物 （10. 7 g, 粗製） を得た。
5) (2 R S, 3 RS) -3- [3- (ベンジルォキシ） フエ-ル] - 3 -ヒドロキ シ- 2- [3 - (1, 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロパン酸
(2RS, 3 R S) -3- [3- (ベンジルォキシ） フエニル] - 3-ヒドロキシ - 2- [3- (1, 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロパン酸ェチ ル （10. 7 g, 21. 2ミリモル， 粗製） のメタノール （50m l) 溶液に、 2 規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 21 m 1， 42ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌 した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル (5 Om 1 X 2) で抽出し た。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧 留去した。 得られた租結晶をへキサンで洗浄し、 目的物 （7. 90 g, 3工程にて
49 %) を得た。
— MR(CDC13) δ :2.80—3.08 (3H， m)， 5.06 (2H, s)， 5.00-5.10 (1H, m), 5.86 (1H, tt, J = 53.2, 2.8 Hz) , 6.86—7.10 (6H, m)， 7.10-7.50 (7H, m).
IR ma ^cm"1:!?^, 1588， 1489, 1451.
mp 103-104°C
Anal. Calcd for C25H2205F4: C, 62.76; H， 4.63
Found： C, 63.01; H, 4.58.
6) (4RS, 5 SR) -5- [3- (ベンジルォキシ） フエュル]—4- [3- (1， 1 , 2, 2 -テトラフルォロエト シ） ベンジル] -1, 3 -ォキサゾリジン- 2 -ォ ン
(2 R S, 3 R S) -3- [3- (ベンジルォキシ) フエニル] -3-ヒ ドロキシ - 2- [3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ） ベンジル] プロパン酸 (7. 8 g， 16. 3ミリモル） のテトラヒドロフラン （10 Om 1 ) 溶液に、 ジフエ二 ルホスホリルアジド（3. 86m l， 17. 9ミリモル） とトリェチルァミン（ 3. 42m l , 24. 5ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 (100ml) を加えて酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規 定塩酸、 炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マ グネシゥム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （ 6. 72 g , 87°/。） を得た。
- MR(CDC13) δ :2.10 - 2.38 (2Η, m)， 4.10-4.28 (1H, m)， 5.05 (1H, brs), 5.10 (2H, s), 5.77 (1H， d, J = 7.6 Hz) , 5.90 (1H, tt, J = 53.2, 2.8 Hz), 6.80-7.38 (6H， m)， 7.20-7.50 (7H, m).
IRv max^cm— δθ, 1613, 1588, 1489, 1451. mp 97-99°C
Anal. Calcd for C25H21 N04F4： C， 63.16; H， 4. 5； N, 2.95
Found ： C, 62.91； H， 4.30; N， 2.85.
7) (I RS, 2 SR) — 2-ァミノ- 1- (3- (ベンジルォキシ） フエ-ル） - 3- (3- ( (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェチル） ォキシ） フエニル） -1 -プ ロノ ノ一ノレ
(4 R S, 5 SR) —5— [3— (ペンジノレオキシ） フエ二ル]— 4— [3— (1, 1, 2， 2—テトラフノレォロエトキシ）ベンジノレ]一 1， 3—ォキサゾリジン—2—オン（6. 5 g , 1 3. 7ミリモル） のエタノール （70m l ) 溶液に 8規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （5. 1 3m l , 4 1ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を 濃縮後、 水 （1 00m l ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 1 00 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去し、 目的 物 （6. 26 g， 1 00%) を得た。
-醒 R(CDC13) 6：2.36 (1H， dd, J = 14.0， 10.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 14.0, 3.0 Hz), 3.20-3.32 (1H， m)， 4.63 (1H， d， J = 4.8 Hz), 5.10 (2H， s)， 5.89 (1H, tt, J = 53.0， 3.0 Hz) , 6.90-7.12 (6H， m), 7.24-7.48 (7H, m).
IR max^cm— ^ΠΑΟ, 1609, 1586, 1487, 1449.
Anal. Calcd for C24H23 N03F4: C， 64.14； H， 5.16； N， 3.12
Found ： C, 63.87； H， 5.26; N， 2.93.
8) N- { (I R S, 2 S R) _2— [3— (ペンジノレオキシ） フエ二ル] — 2-ヒド 口キシ- 1- [3 - ( 1 , 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル } -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルポキサミド
(1 R S, 2 S R) -2-ァミノ— 1— (3- (ベンジルォキシ) フエニル） —3- (3 - ( (1, 1， 2, 2-テトラフルォロェチル) ォキシ） フエ二ル） - 1-プロパノー ノレ （405m g, 0. 90ミリモル） のァセトニトリル （3 Om 1 ) 溶液に 6, 7 -ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 (1 7 Omg, 0. 90ミリモル） および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 (25 9mg, 1. 3 5ミリモル） および 1 -ヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物 （1 38mg， 0. 90ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反 応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （100m 1 X 2) で抽出した。 抽 出液を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 乾 燥（無水硫酸マグネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1-1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキ サンから再結晶させて、 目的物 （407mg, 73 %) を得た。
¾ - NMR(CDC13) δ :1.92-2.02 (2Η, m)， 2.12-2.20 (2H， m), 2.60-2.70 (2H， m)， 2.74 (1H, dd, J = 14.4, 10.5 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 14.4， 3.9 Hz), 3.49 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.64-4.76 (1H， m), 5.00-5.10 (3H, m), 5.76 (1H， d， J = 8.7 Hz), 5.68-6.08 (2H, ra), 6.23 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.90-7.18 (9H, m)， 7.24-7.44 (7H, m).
IRv ma ^cm"1:^^, 1611， 1588， 1510, 1489, 1449.
mp 128- 129°C
Anal. Calcd for C36H33 N04F4: C, 69.78; H, 5.37； N， 2.26
Found ： C， 69.62; H, 5.34; N, 2.03.
実施例 241
N- { (I RS, 2 SR) —2 ヒ ドロキシ— 2— (4 ヒ ドロキシフエニル） —1— [3 - （1， 1， 2, 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ } -6, 7-ジヒド ロ- 5 H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミ ド
1) 4— { (1 RS， 2 SR) — 2—ァミノ— 1—ヒドロキシ—3— [3— (1， 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロピル } フエノール
(1 RS, 2 SR) 2—ァミノ—1— [4— (ベンジルォキシ） フエ二ノレ]—3— [3 - (1, 1， 2， 2 -テトラフノレォロエトキシ） フエニル]プロパン- 1-オール（2. 60 g, 5. 79ミ リモル） のエタノール （2 Om 1 ) 溶液に 10%パラジウム/ 炭素 （50%含水， 260mg) を加え、 水素気流下、 終夜攪拌した。 反応液から セライトを用いて触媒を除き、 ろ液を濃縮した。残留物を中性アルミナカラムクロ マトグラフィー （エタノール） で精製し、 目的物 （0. 80 g, 39%) をァモル ファスとして得た。
¾一 NMR(CDC13) δ :2.45 (1H， dd, J = 13.6， 10.0 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 13.6, 2.6 Hz), 3.16-3.28 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.89 (1H, tt， J = 53.2, 3.0 Hz), 6.75 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.00-7.34 (6H， m).
IR max^cm^ eiS, 1588, 1514, 1489, 1449.
Anal. Calcd for C17H17N03F4-0.5¾0： C, 55.44； H, 4.92; N, 3.80
Found ： C, 55.41； H, 4.83； N, 3.61.
2) N- { (IRS, 2 SR) —2—ヒドロキシ— 2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1— [3— (1, 1, 2, 2—テトラフノレォロエ トキシ） ベンジノレ] ェチノレ } —6, 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1_カルボキサミ ド
4一 { (I RS, 2 SR) — 2—ァミノ— 1—ヒ ドロキシ— 3_ [3— (1, 1, 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) フエエル] プロピル } フエノ一ノレ ( 1 25 m g , 0. 35ミリモル） のァセトニトリノレ （3 Om 1 ) 溶液に 6, 7-ジヒ ドロ- 5H -ベン ゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （66mg, 0. 35ミリモル） および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド ·塩酸塩 (10 Omg, 0. 52ミ リモル） および 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル水和物 (53mg, 0. 35ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （1:00m 1 ) で希 釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹 水、 飽和贪塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で 精製し、 クロ口ホルム-へキサンから再結晶させて、 目的物 （162mg， 88%) を得た。
¾—藤 R(CDC13) δ： 1.90-2.08 (2Η, m), 2.10-2.22 (2H， ra), 2.58—2.70 (2H， m), 2.80 (1H, dd， J = 14.4, 10.0 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 14.4， 4.0 Hz), 3.24 (1H, brs), 4.64-4.82 (1H, m)， 4.88 (1H， brs), 5.73 (1H, d， J = 8,8 Hz), 5.60-6.20 (3H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.86—7.18 (5H， m), 7.22-7.40 (3H, m).
IR raaxKBrcm"1:1732, 1615, 1588, 1516, 1451.
mp 167- 168°C
Anal. Calcd for C29H17N04F4'0.2H20: C, 65.34； H, 5.18; N, 2.63
Found ： C, 65.11; H, 4.99； N, 2.42.
実施例 242
N- { (I RS, 2 SR) — 2—ヒドロキシ— 2— (4—メ トキシフエニル) —1- [3— (1, 1 , 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル } - 6， 7-ジヒド 口- 5 Η -べンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミ ド
N- { (1 RS, 2 S R) —2—ヒ ドロキシ— 2— (4—ヒ ドロキシフエ-ノレ） -1一
[3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル } _6， 7- ジヒドロ- 5 H -べンゾ [a] [7] アンヌレン -1-カルポキサミ ド （400mg， 0. 75 5ミリモル） の N, N-ジメチルホルムアミド （15m l ) 溶液に炭酸力 リウム (31 3mg, 2. 27ミ リモノレ) およびョゥ化メチル （2ml ) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （100m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグ ネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル-へキサンから再結晶させて、 目的物 （ 80 m g , 19%) を得た。
一 MR (CDC13) δ： 1..90-2.06 (2Η, m)， 2.08-2.24 (2H， m)， 2.58-2.72 (2H, m)， 2.78 (1H, dd， J = 14.2, 10.2 Hz), 3.02 (1H， dd, J = 14.2， 4.0 Hz)， 3.38 (1H, brs), 3.82 (3H, s)， 4.60-4.78 (1H, m), 4.94—5.00 (1H， m) , 5.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.60-6.24 (3H, m), 6.84-7.20 (8H, m) , 7.20—7.46 (3H， ra).
IR maxKBrcra-1:1645, 1613， 1512, 1449.
mp 151-152°C
Anal. Calcd for C30H29N04F4-0.1H20: C, 66.07; H， 5.39; N, 2.57
Found ： C, 65.92； H, 5.23; N, 2.51.
実施例 243
N - { (I RS, 2 SR) - 2-ヒ ドロキシ— 2— (4—イソプロポキシフエニル） - 1一
[3- (1, 1, 2， 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル } -6 , 7- ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミド
N- { ( 1 R S, 2 SR) —2—ヒ ドロキシ— 2— (4—ヒ ドロキシフエ-ノレ） — 1— [3- (1， 1 , 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル } -6, 7 - ジヒドロ— 5H -ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カノレポキサミ ド （400mg, 0. 755ミリモル） の N, N-ジメチルホノレムァミド （15ml) 溶液に炭酸力 リウム （31 3mg， 2. 27ミリモル）および 2-ョードプロパン（226 μ 1， 2. 27ミリモル） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （1 00m l ) で希 釈し、 酢酸ェチル （1 00m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 乾燥（無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル- へキサンから再結晶させて、 目的物 （28 7mg, 66%) を得た。
¾ー雇 R(CDC13) δ :1.33 (3Η, s), 1.36 (311, s) , 1.90-2.08 (2H, m), 2.10-2.26 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J = 14.6, 10.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 14.2, 4.0 Hz), 3.33 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.48-4.62 (1H, m), 4.62-4.80 (1H, tn), 4.92-5.00 (1H, tn), 5.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.60-6.24 (3H, tn), 6.84-7.20 (8H, m), 7.20-7.40 (3H, m).
IR maxKBrcm_1:1641, 1613, 1588, 1508， 1451.
rap 134-135°C '
Anal. Calcd for C32H33N04F4-0.2¾0： C， 66.82; H， 5.85； N, 2.44
Found ： C, 66.72; H, 5.85 N, 2.52.
実施例 244
N - { (I R S, 2 S R) —2— (4—プトキシフエニル） -2-ヒ ドロキシ -1— [3 - (1， 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル } - 6, 7-ジヒ ド 口- 5H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミ ド
N- { ( 1 R S, 2 SR) -2-ヒ ドロキシ— 2- (4 ヒ ドロキシフエエル） — 1— [3- (1 , 1 , 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチル } -6, 7 - ジヒ ドロ- 5 H -べンゾ [a] [7] アンヌレン -1-カノレポキサミ ド （400mg， 0. 75 5 ミリモル） の N， N-ジメチルホルムァミ ド （1 5m l ) 溶液に炭酸力 リウム （3 1 3mg, 2. 27ミリモル） および 1-ョードブタン （41 7mg， 2. 2 7ミ リモル） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （1 00m l ) で希 釈し、 酢酸ェチル （1 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル -へ キサンから再結晶させて、 目的物 （2 98mg, 6 7%) を得た。
— NMR(CDC13) δ :0.98 (3Η, t， J = 7.4 Hz) , 1.40-1.60 (2H, m), 1.68-1.88 (2H， m), 1.90-2.10 (2H, ra), 2.12-2.28 (2H, m), 2.60-2.72 (2H， ra), 2.77 (1H, dd, J = 14.6, 10.6 Hz), 3.02 (1H， dd, J = 14.6, 4.0 Hz), 3.36 (1H， d， J = 3.6 Hz), 3.96 (2H， t, J = 6.4 Hz), 4.62-4.78 (1H， m), 4.96 (1H, t， J = 4.0 Hz) , 5.72 (1H， d， J = 8.6 Hz), 5.60-6.22 (3H, m), 6.86-7.20 (7H, m), 7.22-7.40 (4H, m).
IRv maxKBrcm_1:1644, 1613, 1586, 1512, 1449.
mp 126-127°C
Anal. Calcd for C33H35N04F4: C， 67.68; H, 6.02; N， 2.39
Found ： C, 67.64； H, 6.04； N, 2.23.
実施例 245
N- { (IRS, 2 S R) -2- {4- [ (4—フノレオ口ベンジル） ォキシ] フユ二ノレ } 一 2 -ヒドロキシ— 1— [3— ( 1， 1, 2， 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチル } -6， 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1 -カルボキサミ F
N- { ( 1 R S, 2 SR) — 2-ヒドロキシ— 2— (4—ヒ ドロキシフエニル） _1 - [3- ( 1 , 1, 2， 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチル } —6 , 7 - ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カノレポキサミ ド （4 Q 0mg, 0. 755ミリモル) の N， N-ジメチルホルムァミド (15m l ) 溶液に炭酸力 リウム （3 1 3mg， 2. 27ミリモル） および臭化 4-フルォロベンジル （42 8mg, 2. 27ミリモル） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m 1 ) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェ チル-へキサンから再結晶させて、 目的物 （381mg， 79%) を得た。
- NMR(CDC13) δ： 1.90-2.08 (2Η, ra)， 2.10-2.26 (2H, m) , 2.60-2.76 (2Η, m), 2.77 (1Η, dd, J = 14.6, 10.2 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 14.6, 4.0 Hz), 3.43 (1H， d, J = 3.4 Hz), 4.80-4.98 (1H， m), 4.97 (1H， t， J = 4.0 Hz) , 5.02 (2H, s)， 5.74 (1H, d， J = 8.4 Hz), 5.60-6.24 (3H, m)， 6.90-7.20 (匪， ra), 7.24-7.48 (8H， m).
IRv maxKB :1644, 1611, 1586， 1512, 1449.
mp 144-145°C Anal. Calcd for C36H32N04F5: C， 67.81; H, 5.06; N, 2.20
Found ： C， 67.69； H, 4.95； N, 1.98.
実施例 246
N- { (I RS, 2 S R) -2- [4- (シク口へキシルメ トキシ) フエニル] - 2 - ヒドロキシ- 1- [3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチ ノレ } -6 , 7—ジヒドロ- 5 H—ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1 -カルボキサミ ド N - { ( 1 R S, 2 S R) -2 ヒ ドロキシ- 2— (4-ヒ ドロキシフエエル） 1 - [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル } -6, 7- ジヒドロ— 5H-ベンゾ [a ] [7] アンヌレン -1-カルボキサミ ド (40 Om g , 0. 755ミリモル） の N， N -ジメチルホルムアミド (1 5m l ) 溶液に炭酸力 リウム （313mg, 2. 27ミリモル） および （ブロモメチル) シク口へキサン (40 lmg, 2. 27ミリモル） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （ 1 00m l) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X .2) で抽出した。 抽出液を水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 酢酸ェチル-へキサンから再結晶させて、 目的物 （129mg, 27 %) を得た。 ¾- NMR(CDC13) δ :0.90- 1.45 (6Η, m), 1.66- 2.10 (7H， m)， 2.12-2.28 (2H， m), 2.60-2.72 (2H， m), 2.79 (1H, dd, J = 14.8， 10.6 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 14.8, 4.0 Hz) , 3.38 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.77 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.64-4.80 (1H， m), 4.90-5.02 (1H, ra)， 5.74 (1H, d， J = 8.8 Hz), 5.62-6.24 (3H, m)， 6.88-7.20 ■ (7H, m), 7.20-7.42 (4H, ra).
IRv maxKBrcm"1:1644, 1613, 1586, 1512, 1451.
mp 141-142°C
Anal. Calcd for C36H39N04F4: C, 69.11; H, 6.28; N， 2.24
Found ： C, 69.05； H, 6.47； N, 2.14.
実施例 247
N- { (I RS, 2 SR) -2-ヒドロキシ- 2- [4- (3-フエノキシプロポキシ） フエ-ル] -1- [3- (1 , 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチ ノレ } —6， 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1 _力ルボキサミ ド N- { (I RS, 2 SR) — 2 -ヒドロキシ— 2— (4—ヒ ドロキシフエエル） -1一
[3- ( 1 , 1， 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル } - 6， 7 - ジヒドロ— 5H -ベンゾ [a] [7] アンヌレン -1-カノレポキサミ ド （400mg, 0. 755ミリモル） の N， N -ジメチルホルムアミド （1 5m l) 溶液に炭酸力 リウム （313mg， 2. 27ミリモル） および 3 -フエノキシ - 1 -プロモプロパ ン（487mg， 2. 27ミリモル） を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水（ 1 00ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル == 2： 1)で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （245mg， 50%) を得た。 ^-NMRCCDCla) δ ： 1.92-2.02 (2Η, m), 2.12-2.22 (21.1， ra), 2.22—2.32 (2H, m), 2.62-2.70 (2H， m), 2.76. (1H, dd， J = 14.4, 10.2 Hz), 3; 00 (1H, dd, J = 14.4, 3.9 Hz), 3.39 (1H， d, J = 3.6 Hz), 4.14-4.22 (4H, m)， 4.64-4.76 (1H, m), 4.96-5.00 (1H, m), 5.68-6.10 (3H， m)， 6.19 (1H， d， J = 11.7 Hz), 6.88-7.00 (6H， m), 7.00—7.16 (5H, m)， 7.24-7.40 (5H, m) .
IRv maxKBrcm_1:1644, 1613, 1601, 1588, 1512, 1499.
mp 142- 143°C
Anal. Calcd for C38H37N05F4: C, 68.77; H， 5.62; N, 2.11
Found ： C, 68.67； H， 5.38； N, 1.92.
実施例 248
4- [ (4- { (IRS, 2 SR) -2- [ (6, 7—ジヒドロ— 5 H—ベンゾ [ a ] [7] アンヌレン- 1-ィルカルボニル） ァミノ] - 1-ヒドロキシ -3- [3- (1, 1, 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） フエ-ル] プロピル } フエノキシ） メチル] 安息香 酸メチル
N- { (1 R S, 2 S R) -2-ヒドロキシ— 2- (4-ヒ ドロキシフエニル） - 1— [3- (1， 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル } -6， 7- ジヒドロ- 5 H -ベンゾ [a] [7] アンヌレン -1-カルボキサミ ド （600mg, 1. 13ミリモル） の N, N-ジメチルホルムァミド （20m l) 溶液に炭酸力リ ゥム （470m g, 3. 40ミリモル） および 4- (プロモメチル） 安息香酸メチ ル （780mg, 3. 40ミリモル） を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水（ 1 00ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 乾燥（無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （36 l g, 47%) を得た。
Figure imgf000475_0001
δ :1.90 - 2.08 (2Η, ra)， 2.10-2.24 (2H， m), 2.60—2.70 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J = 14.2, 10.4 Hz), 3.02 (1H， dd, J = 14.2, 4.0 Hz)， 3.39 (1H, s)， 3.92 (3H, s)， 4.60-4.80 (1H, m), 4.98 (1H, s), 5.13 (2H, s)， 5.72 (1H， d, J = 8.8 Hz), 5.60-6.24 (3H, m)， 6.90-7.18 (8H， m) , 7.20-7.36 (1H, m), 7.38 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d， J = 8.0 Hz), 8.06 (2H， d， J = 8.0 Hz). IRv raax^cm— 1719， 1640, 1613， 1586， 1510， 1437.
mp 169-170°C
■Anal. Calcd for C38H35F4N06: C, 67.35； H, 5.21； N, 2.07
Found ： C， 67.19; H, 4.94； N， 1.83.
実施例 249
(4- { (IRS, 2 S R) -2- [ (6, 7 ジヒ ドロ— 5 H—ベンゾ [ a ] [7] ァ ンヌレン- 1 -ィルカルボニル) ァミノ] - 1 -ヒ ドロキシ _ 3 - [3- (1， 1 , 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ブェエル] プロピル } フエノキシ） 酢酸ェチル
N - { ( 1 R S, 2 S R) - 2—ヒ ドロキシ -2- ( 4 -ヒ ドロキシフエニル） - 1- [3 - （1， 1， 2, 2-テ トラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル } -6, 7- ジヒ ドロ—5 I "[—ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミ ド (60 Omg, 1. 1 3ミリモル） の N， N -ジメチルホルムアミ ド (20m l) 溶液に炭酸カリ ゥム （470mg, 3. 40ミリモル） およびブロモ酢酸ェチノレ (57 Omg, 3. 40ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水（100m l)で希釈し、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥（無水硫酸マグネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサン から再結晶させて、 目的物 （167mg， 24 %) を得た。 ー删 R(CDC13) δ :1.30 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.90-2.08 (2H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 2.77 (1H, dd, J = 14.1， 10.8 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 14.1, 3.9 Hz), 3.48 (1H, d， J = 3.6 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H， s)， 4.60-4.76 (1H, m), 4.96-5.06 (1H, m), 5.70-6.10 (3H, m)， 6.21 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.88-7.20 (8H， ra), 7.26-7.38 (1H, m), 7.38 (2H， d, J = 8.7 Hz).
IRv maxKBrcm— ^ δδ, 1645, 1613， 1588， 1512, 1449.
rap 125-126°C
Anal. Calcd for C33H33F4N06: C， 64.38； H, 5.40; N, 2.28
Found ： C, 64.15； H, 5.36; N, 2.02.
実施例 250
4- [ (4- { (I RS, 2 SR) -2- [ (6, 7 -ジヒ ドロ _ 5 H—ベンゾ [ a ] [7] アンヌレン- 1-ィルカルボニル） ァミノ] - 1-ヒ ドロキシ -3- [3- (1， 1, 2， 2 -テトラフルォロェトキシ) フエニル] プロピル } フエノキシ） メチル] 安息香 酸
4- [ (4— { ( 1 R S, 2 S R) —2— [ (6， 7—ジヒ ドロ— 5 H -べンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-ィルカルボエル) ァミノ] - 1 -ヒ ドロキシ -3- [3- (1, 1， 2， 2 -テトラフルォロェトキシ) フエニルコ プロピル } フエノキシ） メチル] 安息香酸メチル （260mg, 0. 384ミリモル） のメタノール （10ml) 溶 液に 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （0, 38ml , 0. 76ミリモル） を加え、 60°Cで終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、酢酸ェチル （100 m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マ グネシゥム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （ 209 m g , 82%) を得た。
¾— NMR(CDC13) δ :1.90-2.06 (211, m)， 2.10-2.26 (2H, m)， 2.60-2.80 (2ト I， m)， 2.77 (1H, dd, J = 14.6, 10.6 Hz), 3.03 (1H， dd, J = 14.6, 4.4 Hz), 4.62-4.80 (1H， m), 4.99 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.15 (2H， s), 5.75 (1H， d, J = 8.8 Hz) , 5.58-6.24 (3H, m), 6.90-7.20 (8H, m), 7.20-7.40 (1H， ra), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (2H, d， J = 8.2 Hz). IRv maxKBrcm_1:1696, 1640, 1613, 1586， 1510， 1489, 1449.
tnp 190- 191°C
Anal. Calcd for C37H33F4N06: C, 66.96； H， 5.01; N, 2.11
Found ： C, 66.86; H， 4.88； N, 2.01.
実施例 251
(4- { (I RS, 2 SR) -2- [ (6, 7 ジヒドロ— 5 H—ベンゾ [ a ] [7] ァ ンヌレン _ 1-ィルカルボ-ル） ァミノ] -1—ヒ ドロキシ -3- [3- (1, 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロピル } フエノキシ） 酢酸
(4- { (1 R S, 2 SR) -2- [ (6, 7 ジヒドロ 5 H—ベンゾ [ a ] [7] アンヌレン -1-ィルカルポニル） ァミノ] - 1-ヒドロキシ- 3- [3- (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） フエ二/レ] プロピル } フエノキシ） 酢酸ェチノレ (1 0 Omg, 0. 163ミリモル） のメタノール （2 Om 1 ) 溶液に 2規定水酸ィ匕ナ トリゥム水溶液（0. 16ml， 0. 32ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル （ 10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 -酢酸ェチル -メタノール = 10 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結 晶させて、 目的物 （87mg， 91%) を得た。
lH-NMR(CDCl3) δ :1.86—2.04 (2Η, m), 2.10-2.24 (2H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 2.75 (1H， dd， J = 14.6， 10.6 Hz), 2.98 (1H, dd， J = 14.6, 3.6 Hz), 4.50—4.96 (5H, m), 4.96 (1H， d, J = 3.8 Hz) , 5.58-6.20 (4H， m), 6.82-7.20 (8H, m), 7.20-7.40 (3H， m).
IRv maxBrcm"1:1744, 1640, 1613, 1588, 1512.
rap 119- 120°C
Anal. Calcd for C31H29N06F4-0.2¾0： C， 62.99; H， 5.01; N, 2.37
Found ： C, 62.82； H, 5.13； N， 2.32.
実施例 252
N- { (I RS, 2 S R) - 2-ヒドロキシ _ 2— (3-ヒドロキシフエニル） —1— [3 _ (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル } -6, 7-ジヒド ロ- 5H -べンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミ ド
1) 3- { (1 R S, 2 S R) — 2—ァミノ— 1-ヒドロキシ— 3_ [3— (1， 1， 2， 2 -テトラフルォロェトキシ) フエニル] プロピル } フエノール
(1 R S, 2 S R) - 2—アミノ -1- [3— (ベンジルォキシ) フエュル] —3— [3 - (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル]プロパン- 1-ォーノレ （5. 5 0 g, 1 2. 2 3ミリモル） のエタノール （1 0 0m l ) 溶液に 1 0 %パラジゥ ム /炭素 （5 0%含水， 5 00mg) を加え、 水素気流下、 終夜攪拌した。 反応液 力 らセライトを用いて触媒を除き、 ろ液を濃縮し、 目的物 （4. 04 g, 9 2%, 粗製） を得た。 データ取得のため、 一部をアルミナカラムクロマトグラフィー （ェ タノール） で精製し、 ジイソプロピルエーテル-へキサンから再結晶した。
¾一 NMR(CDC13) δ :2.47 (1H, t, J = 12.6 Hz), 2.99 (1H， d, J = 13.5 Hz), 3.22 (2H, s), 3.33 (2H, brs), 4.56 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.88 (1H， t， J = 53.1 Hz), 6.70-7.40 (8H, m).
IRv maxKBrcm— ^ΐδδδ, 1487, 1456.
mp 130-131°C
Anal. Calcd for C17H17F4N03: C, 56.83； H, 4.77； N, 3.90
Found： C, 56.73; H, 4.59； N, 3.79.
2) N— { ( I R S, 2 S R) —2—ヒ ドロキシ— 2— (3—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 1- [3 - （ 1 , 1 , 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル } -6, 7 -ジヒドロ -5 H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1 -カノ ボキサミ ド
3- { (1 R S, 2 S R) —2-ァミノ— 1—ヒ ドロキシ—3— [3 - （ 1， 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロピル } フエノ一ノレ (2. 8 9 g , 8. 04ミリモル） のァセトニトリル （5 Om 1 ) 溶液に 6， 7_ジヒ ドロ- 5 H-ベン ゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （1. 5 1 g, 8. 04ミリモル） および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 （ 2. 3 1 g， 1 2. 0 6ミリモル） および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ( 1. 2 3 g， 8. 04ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （2 00m 1 ) で希釈し、 酢酸ェチル (20 0m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1-1 ： 1) で精製し、 目的物 （2. 75 g, 65%) をアモルファスとして得た。 ¾— NMR(CDC13) δ 1.88-2.00 (2Η, m), 2.08—2.18 (2H， m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.74 (1H， dd， J = 14.4, 10.5 Hz), 2.98 (IH, dd， J = 14.4, 7.5 Hz)， 4.07 (IH, brs), 4.64-4.78 (IH, m)， 4.86-4.92 (1H， m), 5.66-6.04 (4H, m)， 6.72-6.80 (IH, m)， 6.84-7.28 (9H， m), 7.58 (IH, brs).
IRv maxKBrcm_1:1636， 1588, 1520, 1489, 1453.
Anal. Calcd for C29H27N04F4-0.2¾0： C， 65.34； H， 5.18; N， 2.63
Found ： C， 65.27; H， 5.34; N, 2.45.
実施例 253
N- { (I RS, 2 SR) —2 ヒ ドロキシ— 2 _ (3—メ トキシフエニル) _1_ [3- (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル } -6, 7-ジヒ ド ロ- 5H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-力ルボキサミ ド
N- { ( 1 R S, 2 S R) _2 -ヒ ドロキシ- 2 - ( 3 -ヒ ドロキシフエ二ノレ） - 1- [3- ( 1 , 1 , 2， 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチル } -6 , 7- ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a ] [7] アンヌレン- 1-カノレボキサミ ド (40 Omg, 0. 755ミリモノレ） の N, N-ジメチルホルムァミ ド （15ml) 溶液に炭酸力 リウム (3 13 m g, 2. 27ミリモル） およびョゥ化メチノレ （2m l) をカロえ、 室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （100m 1 X2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグ ネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （ 1 15 m g， 28%) を得た。
¾ -丽 R(CDC13) δ 1.90-2.06 (2H， m)， 2.12-2.26 (2H, m)， 2.60-2.70 (21.1， ra), 2.79 (1H， dd, J = 14.2, 10.6 Hz), 3.00 (1H， dd， J = 14.2, 4.0 Hz), 3.47 (IH, d, J = 3.6 Hz), 3.81 (3H， s)， 4.64-4.80 (IH, m), 5.00-5.06 (IH, m), 5.79 (IH, d, J = 8.4 Hz), 5.60-6.26 (3H, m), 6.80-6.90 (1H， m), 6.90-7.20 (7H, m), 7.20-7.38 (3H, m).
IRv max^cra"1:^^, 1611, 1588， 1514, 1489, 1453, 1439. m 155- 156°C
Anal. Calcd for C3。H29F4N04: C， 66.29; H, 5.38; N, 2.58
Found ： C， 66.06; H, 5.08; N， 2.36.
実施例 254
(I RS, 2RS) 一 2 -ヒ ドロキシ— 2 - （ 5 -フエノキシピリジン- 2-ィル） _1- [3- (1 , 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチルカルバミン酸 t e r t -プチノレ
1) 2-メチル -5-フエノキシピリジン
6 -メチノレビリジン- 3 -オール （25. 2 g, 23 1 ミリモル） の N, N-ジメチ ルホルムァミド （1 00m l ) 溶液に t e r t-ブトキシカリウム （25. 9 g， 23 1ミリモル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧留去後、 N， N- ジメチルホルムァミ ド （ 1 00 m 1 ) で希釈し、銅粉末 （ 3. 7 g， 58ミリモル） およびプロモベンゼン （36. 3 g， 23 1ミリモル） を加え、 1 20。Cで終夜攪 拌した。 反応液にメタノールを加え、 不溶物をセライトろ過し、 ろ液を水 （500 m l ) で希釈し、 酢酸ェチル （50 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 目 的物 （ 3 1 g， 72°/。） を得た。 . ¾一雇 R(CDC13) δ :2.55 (3H， s)， 6.94—7.04 (2H， m), 7.06—7.40 (5H, m), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
IRv max^cm— ^ΐδθβ, 1590, 1574, 1483, 1385.
Anal. Calcd for C12HuN0: C, 77.81； H， 5.99; N, 7.56
Found ： C, 77.51； H, 5.99； N, 7.41.
2) 5-フエノキシピリジン- 2-カルボン酸
2-メチノレ- 5-フエノキシピリジン （30 g， 1 6 2 ミリモノレ） のピリジン （9 0m l ) 溶液に、 二酸化セレン （1 8. 0 g， 1 6 2ミリモル） を加え、 1 1 0。C で終夜攪拌した。 反応液をセライトろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物をクロ口ホル ム（30 Om 1 ) で希釈し、 0. 2規定塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 (無水硫酸マグネシウム）後減圧留去した。残留物をエタノールから再結晶し、 目的物 （10. 1 g， 29%) を得た。
¾ - NMR(CDC13) δ :7.04-7.18 (2Η, m), 7.20-7.54 (4H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.59 (1H, brs).
Figure imgf000481_0001
mp 149-150°C
Anal. Calcd for C12¾N03: C, 66.97; H, 4.22； N, 6.51
Found ： C, 66.99; H, 4.04； N, 6.42.
3) 3-ォキソ _3 - (5-フエノキシピリジン- 2-ィル） プロパン酸べンジル
5 -フエノキシピリジン- 2-力ノレボン酸 （10 g， 46. 5ミリモ^^ のテトラ ヒ ドロフラン （1 5 Om 1 ) に N， N' -カルボ-ルジイミダゾール （ 8. 29 g, 51. 1ミリモル） を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 マロ. ン酸モノべンジルマグネシウム塩 （10. 5 g， 25. 6ミリモル） .を加え、 2時 間加熱還流した。 反応液を濃縮後、残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 目的物 （11. 2 g， 76%) を得 た。
¾ - NMR(CDC13) δ :4.19 (2H， s)， 5.18 (2H, s)， 7.00-7.50 (11H, m), 8.04 (1H, d， J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 3.0 Hz) .
IRv ttiax^cm"1:!?^, 1699, 1640, 1570, 1489, 1472.
4) 3 -ォキソ—3- (5—フエノキシピリジン— 2—ィル） —2— [3- (1 , 1, 2, 2 -テトラフノレ才ロェトキシ) ベンジル] プロパン酸べンジノレ
[3- (1， 1， 2, 2—テトラフルォロエトキシ） フエニル] メタノール （8. 29 g, 37. 0ミリモル） の酢酸ェチル （100m l) 溶液に塩化メタンスルホ -ル （3. 15m l , 40. 68ミリモル） およびトリェチルァミン （ 6. 1 9m 1 , 44. 4ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 不溶物をろ過し、 ろ液を 減圧留去しメシル体を調製した。 3 -ォキソ- 3 _( 5 -フエノキシピリジン- 2 -ィル） プロパン酸べンジル （1 1. 2 g , 35. 1ミリモノレ） の 1， 2 -ジメ トキシエタ ン （8 Oml) 溶液に水素化ナトリウム （1. 41 g， 60%油性， 35. 1ミリ モル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に先に調製したメシル体の 1， 2 - ジメ トキシェタン （10m l) 溶液を滴下し、 反応液を 70°Cにて終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、飽和重曹水で中和し、酢酸ェチル （300m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグ ネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 4 : 1) で精製し目的物（ 9. 32 g , 48%, 粗製） を得た。 本化合物は粗製のまま次の反応に用いた。
5) 3-ヒ ドロキシ— 3- (5-フエノキシピリジン- 2_ィル） -2- [3- (1 , 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸べンジル
塩化亜鉛 (4. 57 g, 33. 6ミリモル） のジェチルエーテル （100ml) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （2. 54 g, 67. 1ミリモル） を加えて室温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3 -ォキソ- 3- (5-フエノキシピリジン - 2-ィル） -2 - [3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロ パン酸べンジル （9. 32 g, 16. 8ミリモル， 粗製） のジェチルエーテノレ （1 00ml)溶液を 0 °Cにて加えて 30分攪拌した。反応液に 1規定塩酸を加えて反 応を止め、 飽和重曹水で中和後、 更に水 （200ml) を加え、 酢酸ェチル （50 Oml X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥（無水硫酸 マグネシゥム）後減圧留去した。残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =2 : 1-1 ： 1) で精製し、 目的物 （5. 07 g, 54%, 粗製） を得た。 本化合物は粗製のまま次の反応に用いた。
6) 3 ヒ ドロキシ— 3— (5—フエノキシピリジン _2—ィノレ） — 2_ [3- (1, 1， 2, 2 -テトラブルォロエトキシ) ベンジル] プロパン酸
3 -ヒドロキシ- 3- (5-フエノキシピリジン- 2-ィノレ） - 2- [3- (1 , 1 , 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸べンジル (5. 07 g, 9. 09ミリモル， 粗製） のエタノール （500ml) 溶液に、 10%パラジウム/炭 素 （ 50 %含水） （ 500 m g ) を加え、 1気圧水素気流下で終夜攪拌した。 反応 液をセライトでろ過し、 ろ液を濃縮して目的物 （4. 22 g, 100%, 粗製） を 得た。 本化合物は粗製のまま次の反応に用いた。
7) 5- (5-フエノキシピリジン - 2-ィル） -4- [3 - ( 1 , 1 , 2, 2 -テトラ フルォロエトキシ） ベンジル] -1, 3-ォキサゾリジン -2-オン
3-ヒドロキシ- 3- (5—フエノキシピリジン- 2-ィル） -2- [3- (1， 1， 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸 （4. 22 g, 9. 07ミリ モル， 粗製） のテトラヒドロフラン.（20 Om 1 ) 溶液に、 ジフエニルホスホリル アジド （2. 15m l , 9. 97ミリモル） とトリェチルァミン （1. 90ミリモ ル， 13. 6ミリモル） を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （10 Oml )を加えて酢酸ェチル（ 100 m 1 X 2 )で抽出した。抽出液を 1規定塩酸、 炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥（無水硫酸マグネシゥ ム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチノレ =2 ： 1-1 ： 1) で精製し、 目的物の （4RS, 5RS) 体 （1. 0 6 g， 高極性成分， 25 %) および （ 4 R S , 5 S R) 体 （ 1. 94 g， 低極性成 分， 46%、 へキサン-酢酸ェチルより再結晶） を得た。
(4RS， 5RS) 体： 1 H—丽 R(CDC13) δ :2.04-2.22 (1H， m), 2.53 (1H, dd, J = 14.0, 3.4 Hz) , 4.38-4.50 (1H， m)， 5.12 (1H， s), 5.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 53.2， 3.0 Hz), 6.90-7.48 (10H, m)， 7.54 (1H, d， J = 8.4 Hz), 8.39 (1H， d, J = 2.6 Hz). '
IR maxKBrcm_1:l761, 1588, 1574, 1487.
(4 R S, 5 S R) 体： ¾-NMR(CDCl3) δ :2.98 (1H， dd, J = 13.6， 9.2 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 13.6， 4.4 Hz), 4.20-4.34 (1H, m)， 5.12 (1H, brs), 5.32 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.91 (1H， tt, J = 53.2, 3.0 Hz), 7.00—7.48 (11H, m)， 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz).
IRv maxKBrcnf 4761, 1588， 1576, 1489.
rap 87-88°C '
Anal. Calcd for C23H18F4N204： C, 59.74； H， 3.92; N, 6.06
Found ： C， 59.70； H, 3.81; , 6.03.
8) (4 R S, 5 R S) _2-ォキソ -5- (5-フエノキシピリジン- 2-ィル） - 4- [3- (1, 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1, 3_ォキサ ゾリジン -3-力ノレボン酸 t e r t -プチノレ
(4RS, 5 R S)—5— (5—フエノキシピリジン— 2—ィノレ） -4— [3— (1， 1, 2, 2-テトラブルォロエトキシ）ベンジル] -1'， 3 _ォキサゾリジン- 2-オン（1. 01 g, 2. 18ミリモル） のァセトエトリル （15m l) 溶液に二炭酸ジ- t e r t-プチル （571 mg， 2. 62ミリモル） および 4- N， N-ジメチルピリジ ン （26. 9mg, 0. 22ミリモル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 水 （50ml) を加え、 酢酸ェチル （50ml X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽 和贪塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1-1 ： 1) で精製し酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （1. 07 g， 87%) を得た。
¾一 NMR(CDC13) δ :1.44 (9Η, s)， 2.66 (1H, dd, J = 14.2, 7.4 Hz) , 2.83 (1H， dd， J = 14.2, 5.8 Hz), 5.02 (1H， q, J = 7.0 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.88 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.60 (1H， s), 6.76 (1H， d， J = 7.6 Hz), 6.98—7.10 (3H, m)， 7.10-7.32 (3H， m), 7.34-7.50 (3H, m), 8, 18 (1H, d, J = 3.0 Hz). IRv maxKBrcra"1:1825, 1725, 1588, 1574, 1489.
mp 113 - 114°C
Anal. Calcd for C28H26N206F4： C， 59.79; H, 4.66； N， 4.98
Found ： C， 59.75; H， 4.58； N， 4.90.
9) (I RS, 2RS) - 2 -ヒドロキシ- 2- (5-フエノキシピリジン- 2 -ィル） - 1- [3- (1， 1, 2， 2—テトラフノレォロエ トキシ） ベンジノレ] ェチノレカルバミ ン酸 t e r t—ブチノレ
(4 R S, 5 S) 一 2-ォキソ一 5- ( 5-フエノキシピリジン— 2-ィル） -4一 [3 - (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1， 3-ォキサゾリジン — 3—力ノレボン酸 t e r t—プチノレ （1. 00 g， 1. 78ミ リモノレ） のメタノーノレ (12ml ) に 0. 5規定水酸ィ匕ナトリウムのメタノール溶液 （4. 3m l , 2. 13ミリモル） を加え室温で 1時間攪拌した。 反応液に水 （50ml) を加えて酢 酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水 硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチ /レ-へキサンから再結晶さ せて目的物 （0. 81 g， 85%) を得た。
一雇 R(CDC13) δ :1.37 (9H， s), 2.58 (1H， dd, J = 14.6, 5.4 Hz) , 2.78 (1H， dd, J = 14.6, 8.8 Hz), 4.10-4.30 (1H, in), 4.76 (1H， d， J = 5.6 Hz), 4.84-4.96 (1H， ra), 5.13 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 5.89 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.90-7.10 (5H, m), 7.12-7.30 (4H, m), 7.30-7.48 (2H， m), 8.32 (1H, s).
IRv
Figure imgf000485_0001
1588， 1483.
mp 129 - 130°C
Anal. Calcd for C27H28F4N205： C， 60.44; H， 5.26； N, 5.22
Found ： C, 60.21； H, 5.23； N， 5.22.
実施例 2 5 5
N - { (I RS, 2 R S) -2 ヒ ドロキシ— 2— (5—フエノキシピリジン— 2—ィル） -1- [3- (1 , 1, 2， 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ } —6， 7 -ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カノレポキサミ ド
( 1 R S, 2 R S) —2-ヒ ドロキシ- 2_ (5-フエノキシピリジン- 2-ィル） -
1- [3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチルカルバミ ン酸 t e r t—プチノレ (30 Omg, 0. 5 6ミリモ /レ） にトリフノレオ口酢酸 （ 5 m l ) を加え、 0°Cで 1 0分攪拌した。 反応液を飽和重曹水で中和し、 酢酸ェチノレ (2 Om 1 X 2) で抽出した。.抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグ ネシゥム） 後減圧留去した。 残留物のァセトニトリル （20m l ) 溶液に 6， 7- ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （1 05mg, 0. 5 6ミリモル）および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド · 塩酸塩 (1 6 1 mg, 0. 84ミリモル） および 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾー ル水和物 （8 6mg， 0. 5 6ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を 水 （ 100 m 1 ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 1 00 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で 精製し、 酢酸ェチル-へキサンから再結晶させて、 目的物 （1 4 Omg, 41%) を得た。
¾-丽 R(CDC13) 6 :1.92-2.12 (2H， m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.64-2.80 (3H， m), 2.94 (1H， dd, J = 14.8， 9.6 Hz), 4.78-4.92 (1H， m)， 4.96 (1H， d, J = 5. Hz), 5.02-5.10 (1H, m)， 5.91 (1H, tt， J = 53.0, 3.0 Hz), 5.94-6.04 (1H， m), 6.30-6.44 (2H, m), 7.00-7.50 (14H, m), 8.34 (1H， d, J = 2.6 Hz),
IRv raaxKBrcra_1:1638, 1588, 1572, 1483. rap 147-148°C
Anal. Calcd for C34H30F4N204 : C, 67.32； H， 4.98； N, 4.62
Found ： C， 67.16； H, 4.79； N, 4.52.
実施例 256
4-フノレオ口- N_ { (1 R S， 2 R S) -2—ヒ ドロキシ- 2- (5-フエノキシピリジ ン- 2-ィノレ） — 1— [3- (1， 1, 2, 2—テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェ チル } - 1-ナフトアミ ド
(1 RS， 2 R S) -2-ヒ ドロキシ- 2- (5-フエノキシピリジン- 2-ィル） 一 1 - [3- ( 1 , 1 , 2, 2 -テトラフルォ口エトキシ) ベンジル] ェチノレカノレバミ ン酸 t e r t-ブチル （30 Omg， 0. 56ミリモル） にトリフルォロ酢酸 （ 5 m 1 ) を加え、 0°Cで 10分攪拌した。 反応液を飽和重曹水で中和し、 酢酸ェチル (20m l X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグ ネシゥム） 後減圧留去した。 残留物のァセトニトリル （20m 1 ) 溶液に 4-フノレ ォロナフタレンカルポン酸 （ 106m g， 0. 56ミリモル） および 1-ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩 （16 lmg, 0. 8 4ミリモル） および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 （86mg, 0. 5 6ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m 1 ) で希釈し、 酢酸ェチル（ 100 m 1 X 2 )で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサン から再結晶させて、 目的物 （133mg, 39%) を得た。
— NMR(CDC13) δ :2.72 (1H， dd, J = 14.4, 4.5 Hz), 2.92 (1H， dd, J = 14.7, 9.6 Hz), 4.88-5.00 (2H, m), 5.10-5.16 (1H, m), 5.88 (1H， tt, J = 53.1, 3.0 Hz) , 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.00-7.60 (15H, ra) , 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.7 Hz).
IRv maxKBrcra"1:1642, 1626, 1601, 1586， 1535， 1485.
mp 146-147°C
Anal. Calcd for C33H25F5N204： C, 65.13； H, 4.14； N, 4.60
Found ： C， 64.99； H， 4.11； N, 4.53. 実施例 257
(IRS, 2 SR) -2 ヒドロキシ—2— [4- (ピリジン— 2—ィルォキシ） フエ- ル] - 1- [3_ (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチルカル バミン酸 t e r t -ブチル
1) 4 - (ピリジン- 2-ィルォキシ) 安息香酸ベンジル
4 -ヒドロキシ安息香酸ベンジル (25. 3 g， 11 1ミリモル） の N， N-ジメ チルホルムアミド （60m l) 溶液に t e r t -ブトキシカリウム （12. 4 g， 1 1 1ミリモル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧留去後、 2-プロ モピリジン （24. 5 g, 155ミリモル） および銅粉末 （1. 76 g， 27. 7 ミリモル） および N， N-ジメチルホルムアミド (80m l ) を加え、 120°Cで 8時間攪拌した。 反応液をセライト用いてろ過後、 ろ液を減圧留去した。 残留物に 水 （500ml) を加え齚酸ェチノレ （500m l) で抽出した。 抽出液を水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル- 10 : 1)で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （25. 5 g， 73%) を得た。 ¾— NMR(CDC13) δ :5.36 (2Η, s), 6.97 (1H, d， J = 8.4 Hz) , 7.00—7.10 (1H, m)， 7.16-7.22 (2H, m), 7.30-7.48 (5H, m)， 7.68-7.78 (1H， ra) , 8.08-8.16 (2H， m), 8.18-8.24 (1H, ra).
IRv
Figure imgf000487_0001
1589, 1574, 1505, 1466, 1429.
mp 68 - 69°C
Anal. Calcd for C19H : C， 74.74； H， 4.95； N, 4.59
Found ： C, 74.90; H, 5.14； N, 4.67.
2) 4- (ピリジン- 2-ィルォキシ） 安息香酸
4- (ピリジン- 2 -ィルォキシ） 安息香酸ベンジル （24. 8 g， 81. 5ミリ モル) のェタノール (300ml ) 溶液に 10 %パラジゥム Z炭素 ( 50 %含水) (2. 0 g) を加え、 水素気流下、 80°Cで終夜攪拌した。 反応液をセライトを用 いてろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物をエタノールから再結晶させて、 目的物 （1 4. 1 g， 80%) を得た。
- NMR(CDC13) δ :7.04- 7.20 (2H， ra), 7.20-7.52 (4H， m)， 8.18 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.43 (1H, d， J = 2.6 Hz), 9.59 (1H， brs).
IRv raaxKBrcm-1:1682, 1599， 1588, 1570， 1508.
mp 175- 176°C
Anal. Calcd for C12H9N03: C， 66.97; H， 4.22； N， 6.51
Found ： C, 66.78; H， 3.94； N, 6.37.
3) 3-ォキソ -3- [4- (ピリジン- 2-ィルォキシ） フエエル] プロパン酸ベン ジル
4- (ピリジン- 2-ィルォキシ） 安息香酸 （20 g， 92. 9ミリモル） のテト ラヒ ドロフラン （300m l) に N, N' -力ルポエルジイミダゾール （16. 6 g, 102ミリモル） を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 マ ロン酸モノべンジルマグネシウム塩 （21 g, 51. 2ミリモル） を加え、 2時間 加熱還流した。反応液を濃縮後、残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =2 : 1) で精製し、 目的物 （20. 6 g， 64 %) を得た。
_NMR(CDC13) δ :4.03 (211, s)， 5.17 (2H， s)， 6.90-7.50 (711, m) , 7.70-7.88 (2H， ra)， 7.90—8.02 (2H， m) , 8.10-8.24 (2H, m) .
IRv maxKBrcm_1:1740, 1684, 1590， 1572, 1505, 1466, 1429.
Anal. Calcd for C21H17N04: C, 72.61； H， 4.93; N， 4.03
Found ： C, 72.48； H, 4.88； N, 4.06.
4) 3—ォキソ—3- [4— (ピリジン- 2 _ィルォキシ） フエュル] -2- [3— (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸べンジル
[3- (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) フエエル] メタノール (6. 79 g, 30. 3ミリモル） の酢酸ェチル （100m l) 溶液に塩化メタンスルホ ニル（2. 58ml , 33. 3ミリモル）およぴトリエチルァミン （ 5. 07ml , 36. 4ミ リモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 不溶物をろ過し、 ろ液を減圧 留去しメシル体を調製した。 3-ォキソ -3- [4- (ピリジン- 2-ィルォキシ） フエ -ル] プロパン酸べンジル (10 g, 28. 8ミリモル） の 1， 2 -ジメ トキシェ タン （8 Om 1 ) 溶液に水素化ナトリウム （1. 15 g， 60%油性， 28. 8ミ リモル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に先に調製したメシル体の 1， 2 -ジメ トキシェタン（1 Oml)溶液を滴下し、反応液を 60°Cにて終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、飽和重曹水で中和し、酢酸ェチル （300m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグ ネシゥム） 後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン：酢酸ェチル =4： 1) で精製し目的物 （13. 0 g, 74%) を得た。 ¾一雇 R(CDC13) δ :3.35 (2H， d， J = 7.5 Hz), 4.63 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.08 (2H, s), 5.88 (1H, tt, J = 53.1， 3.0 Hz), 6.98-7.20 (13H, in), 7.72-7.80 (1H, m), 7.96-8.02 (2H, m), 8.20—8.26 (1H， m).
IRv max^cra'^lTSS, 1684, 1590, 1580.
5) (2RS， 3 R S) -3—ヒドロキシ— 3— [4_ (ピリジン- 2 -ィルォキシ) フエ-ノレ] -2- [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロ パン酸べンジル
塩化亜 1 (3. 19 g, 23. 4ミリモル） のジェチルエーテル （100ml) 溶液に水素化ホゥ素ナトリウム （1. 77 g， 67. 1ミリモレ） を加えて室温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3-ォキソ -3- [4- (ピリジン- 2 -ィル ォキシ） フエ二ル] - 2- [3- (1， 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジ ノレ] プロパン酸べンジル (6. 5 g, 1 1. 7ミ リモノレ） のジェチノレエーテノレ （5 0m l)溶液を 0 °Cにて加えて 30分攪拌した。反応液に 1規定塩酸を加えて反応 を止め、 飽和重曹水で中和後、 更に水 （200ml) を加え、 酢酸ェチル （200 m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥（無水硫酸マ グネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ グラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =2 ： 1-1 ： 1) で精製し、 目的物 （4. 78 g, 73%) を得た。
- NMR(CDC13) δ :2.83 (1H， d， J = 3.0 Hz), 2.96-3.20 (3H, m), 4.84 (2H， s), 4.98-5.04 (1H， m), 5.88 (1H, tt, J = 53.2, 3.0 Hz), 6.88—7.30 (13H, m)， 7.30-7.44 (2H, ra), 7.62-7.76 (1H， m), 8.16-8.22 (1H， m).
IRv tnax^cm—、1728, 1593, 1507， 1468, 1429.
6) (2RS， 3 RS) 一 3—ヒドロキシ _3— [4- (ピリジン— 2 -ィルォキシ） フエニル] -2- [3- (1， 1， 2, 2 -テトラフルォ口エトキシ) ベンジノレ] プロ パン酸 (2RS， 3 R S) -3-ヒドロキシ- 3- [4- (ピリジン -2_ィルォキシ） フエ -ノレ] -2- [3- (1， 1 , 2， 2 -テトラフノレォ口エ トキシ) ベンジル] プロパン 酸べンジル（4. 99 g, 8. 95ミリモル） のエタノール（500ml)溶液に、 10%パラジウム 炭素 （50%含水， 50 Omg) を加え、 1気圧水素気流下で 2時間攀拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して目的物（4. 50 g, 100%, 粗製） を得た。 本化合物は粗製のまま次の反応に用いた。
— NMR(CDC13) δ :2.90— 3.10 (3Η, m), 3.83 (1H， brs), 5.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.87 (1H， tt, J = 53.0， 3.0 Hz), 6.86-7.16 (7H， m), 7.18-7.30 (1H， m), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64-7.76 (lH, m)， 8.14 (1H, d, J = 3.8 Hz).
IRv max^cm— 1717， 1597, 1508， 1470, 1431.
7) (4RS, 5 S R) -5- [4- (ピリジン _2-ィルォキシ） フエ-ル] - 4_ [3 - ( 1 , 1 , 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] - 1, 3-ォキサゾリ ジン - 2 -オン
(2 R S, 3RS) -3-ヒドロキシ- 3- [4- (ピリジン- 2 -ィルォキシ） フエ ニル] -2- [3- (1， 1， 2， 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] プロパン 酸 （4. 49 g , 9. 65ミリモル， 粗製） のテトラヒドロフラン （60m l) 溶 液に、 ジフエ-ルホスホリルアジド （2. 29m l , 10. 6ミリモル） とトリエ チルァミン（ 2. 02ミリモル， 14. 5ミリモル） を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （100ml) を加えて酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出 した。 抽出液を炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水 硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1-1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチ /レ-へキサンから 再結晶させて、 目的物 （3. 56 g, 80%) を得た。
—雇 R(CDC13) δ：2.28-2.44 (2Η, m)， 4.20-4.30 (1H， m), 5.20—5.30 (1H, m), 5.81 (1H， d， J = 7.5 Hz), 5.90 (1H， tt, J = 53.1, 2.7 Hz), 6.84-7.00 (3H, m), 7.00-7.38 (5H, m)， 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68-7.78 (1H， m)， 8.16-8.24 (1H， m).
IRv max^ aTBS, 1589， 1508, 1489, 1468, 1431.
mp 99-100°C Anal. Calcd for C23H18N204F4： C， 59.74; H， 3.92; N, 6.06
Found ： C, 59.60； H， 3.85; N, 6.11.
8) (4 R S, 5 SR) -2-ォキソ -5- [4- (ピリジン- 2-ィルォキシ） フエ 二ノレ] — 4— [3— (1， 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] —1, 3— ォキサゾリジン- 3-力ノレボン酸 t e r t -プチノレ
(4RS， 5 S R) -5- [4- (ピリジン- 2 -ィルォキシ） フエニル] —4— [3— (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] - 1 , 3-ォキサゾリジン- 2 -オン （3. 3 g， 7. 14ミ リモル） のァセトュトリル （5 Om 1 ) 溶液に二 炭酸ジ- t e r t -ブチル （1. 87 g, 8. 56ミリモル） および 4-N， N -ジメ チルピリジン （87mg， 0. 71ミリモル） を加え、 室温で 15分攪拌した。 反 応液に水 （100ml) を加え、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出 液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1- 1 ： 1) で精製し酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （3. 46 g, 86 %) を得た。
-應 R(CDC13) δ :1.50 (9Η, s)， 2.67 (1H， dd， J = 14.2, 8.4 Hz) , 2.89 (1H, dd, J = 14.2, 4.8 Hz), 4.72-4.84 (1H， m), 5.71 (1H, d, J = 7.0 Hz) , 5.89 (1H， tt， J = 53.1, 3.0 Hz), 6.59 (1H, d， J = 7.6 Hz), 6.66 (1H, s)， 6.88-7.28 (8H， m)， 7.64-7.78 (1H, m), 8.16—8.22 (1H， m).
IRv
Figure imgf000491_0001
1719, 1595, 1510, 1468.
m 123-124°C
Anal. Calcd for C28H26N206F4 : C, 59.79; H, 4.66； N, 4.98
Found ： C， 59.83; H, 4.68; N, 4.96.
9) (IRS, 2 SR) -2-ヒドロキシ- 2- [4- (ピリジン- 2-ィルォキシ） フエ-ル] - 1_ [3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチ ノレ力ルバミン酸 t e r t -ブチノレ
(4 R S, 5 SR) -2-ォキソ -5- [4- (ピリジン- 2 _ィルォキシ） フエ-ノレ] -4 - [3 - ( 1 , 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] - 1， 3 -ォキサ ゾリジン- 3—力ノレボン酸 t e r t -プチノレ （ 3. 00 g , 5. 33ミリモノレ） のメ タノール （2 Om 1 ) に 0. 5規定水酸ィ匕ナトリウムのメタノール溶液 （12. 8 ml , 6. 4ミリモル） を加え室温で 1時間攪袢した。 反応液に水 （100ml) を加えて酢酸ェチル（ 10 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンか ら再結晶させて目的物 （2. 67 g, 93%) を得た。
-丽 R(CDC13) δ :1.35 (9Η, m), 2.64-2.80 (1H， m), 2.85 (1H, dd， J = 15.0, 4.2 Hz), 3.23 (1H， s)， 4.12 (1H, s)， 4.64 (1H， d, J = 8.4 Hz), 4.93 (1H， s)， 5.89 (1H, tt, J = 53.1， 3.0 Hz), 6.92 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.96-7.10 (4H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.36 (1H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.66-7.72 (1H, m)， 8.18-8.24 (1H, m).
IRv max^cm— 1696， 1590, 1574， 1507, 1468, 1431.
mp 130-131°C
Anal. Calcd for C27H28F4N205 : C, 60.44； H， 5.26; N, 5.22
Found： C, 60.36; H, 5.06； N, 5.23.
実施例 258
N - { (I RS, 2 SR) _ 2 -ヒ ドロキシ- 2- [4- (ピリジン- 2-ィルォキシ） フ ェ -ル] - 1- [3- (1 , 1, 2, 2 -テトラフ /レオ口エトキシ) ベンジル] ェチル } -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルポキサミド
(1 RS, 2 SR) -2-ヒ ドロキシ -2- [4- (ピリジン- 2-ィルォキシ) フエ エル] -1- [3 - (1 , 1 , 2， 2-テトラフルォロエトキシ) ベンジル] ェチルカ ノレバミン酸 t e r t—ブチノレ (50 Omg , Ο. 93ミ リモノレ） にトリフノレオ口酢 酸 （10m l) を加え、 0°Cで 10分攪拌した。 反応液を飽和重曹水で中和し、 酢 酸ェチル （3 Oml X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水 硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物のァセトニトリノレ （20ml) 溶液に 6， 7-ジヒ ドロ- 5 H -べンゾ [a]シク口ヘプテン - 1 _カルボン酸（175mg， 0. 93ミリモル) および 1 -ェチル- 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミド '塩酸塩 （268mg, 1. 40ミリモル） および 1-ヒドロキシベンゾト リァゾーノレ水和物（143mg, 0. 93ミ リモル）を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （1 50ml) で希釈し、 酢酸ヱチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去 した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4： 1-1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （181m g , 32 %) を得た。
- NMR(CDC13) δ： 1.90-2.08 (2H， m), 2.10-2.24 (2H, m)， 2.60-2.70 (2H, ra), 2.82 (1H, dd, J = 14.6, 10.6 Hz), 3.04 (1H， dd, J = 14.6, 4.0 Hz), 3.71 (1H, d， J = 3.4 Hz), 4.62-4.80 (1H， ra), 5.00—5.08 (1H, m), 5.60-6.20 (2H, m), 6.23 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.84-7.20 (匪, m), 7.20-7.38 (1H， m), 7.48 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.64-7.76 (1H, ra), 8.16-8.24 (1H, m).
IRv maxKBrcra"1:1644, 1590, 1507, 1468， 1429.
m 160-161°C
Anal. Calcd for C34H30F4N204： C， 67.32; H， 4.98； N, 4.62
Found ： C, 67.09； H, 4.96; N, 4.56.
実施例 259
4-フノレオ口— N— { ( 1 R S, 2 S R) —2 ヒ ドロキシ— 2— [4— (ピリジン— 2 - ィルォキシ） フエニル] -1- [3- (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベ ンジル] ェチル } -1-ナフトアミ ド
(I RS, 2 SR) _2 -ヒ ドロキシ- 2- [4 - (ピリジン _ 2 -ィルォキシ） フエ ニル] -1- [3— (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチルカ ルバミン酸 t e r t -ブチル （500mg， 0. 93ミリモル） にトリフルォロ酢 酸 （1 Oml) を加え、 0°Cで 10分攪拌した。 反応液を飽和重曹水で中和し、 酢 酸ェチル (3 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水 硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物のァセトェトリル （20ml) 溶液に 4-フスレオロナフタレン力ノレボン酸 （1 77mg, 0. 93ミリモル） および 1_ ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩 (268mg, 1. 40ミリモル)および 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (143mg， 0. 93ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （150m l) で希 釈し、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-1 ： 1) で精製し、 酢酸 ェチル-へキサンから再結晶させて、 目的物 （31 2mg， 55%) を得た。
-NMR(CDCl3) δ :2.88 (1Η, dd, J = 14.4, 10.8 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14. , 4.2 Hz), 3.59 (1H, s), 4.76-4.90 (1H， m), 5.08 (1H, s)， 5.88 (1H, tt， J = 53.1, 2.7 Hz), 6.05 (1H, d， J = 7.8 Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.10-7.22 (6H， ra), 7.22-7.38 (1H， ra), 7.40-7.60 (4H, m), 7.64-7.74 (1H， m)， 7.84 (1H， d， J = 8.4 Hz) , 8.07 (1H, d， J = 8.1 Hz), 8.14-8.20 (1H, m).
IRv ma ^ TlB, 1644, 1597, 1508， 1468, 1431.
rap 176-177°C
Anal. Calcd for C33H25N204F5' 1.0H20: C， 63.26； H, 4.34; N, 4.47
Found ： C, 63. 1； H， 4.07； N, 4.57.
実施例 260
(IRS, 2 S R) —2-ヒドロキシ— 2— [4- (ピリジン- 3-ィルォキシ） フエ二 ル] - 1- [3- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチルカル バミン酸 t e r t -プチル
1) 4- (ピリジン- 3-ィルォキシ） 安息香酸ベンジル
4 -ヒドロキシ安息香酸ベンジル （25. 0 g， 1 10ミリモル） の N， N -ジメ チルホルムァミ ド （60m l ) 溶裤に t e r t -ブトキシカリウム （ 12. 3 g， . 110ミリモル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧留去後、 3_プロ モピリジン （25. 0 g， 1 10ミリモル） および銅粉末 （1. 76 g, 27. 2 ミリモル） および N, N -ジメチルホノレムアミド （80ml) を加え、 120°Cで 8時間攒拌した。 反応液をセライト用いてろ過後、 ろ液を減圧留去した。 残留物に 水 （500m l) を加え酢酸ェチル （500m l) で抽出した。 抽出液を水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム）'後減圧留去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1-2 ： 1) で精製し、 目的物 （18. 0 g， 54%, 粗製） を得た。
-画 R(CDC13) δ：5.36 (2Η, s), 6.96—7.06 (2H, m), 7.26-7.50 (7H， m)， 8.04—8.12 (2H, m), 8. 6 (2H, brs).
IRv max^cm— ^Π , 1605, 1574, 1505， 1474, 1424. 2) 4- (ピリジン -3 _ィルォキシ） 安息香酸
4 - （ピリジン- 3-ィルォキシ） 安息香酸ベンジル （18. 0 g, 5. 90ミリ モル） のエタノール （300ml) 溶液に 10%パラジウム/炭素 （50 %含水， 2. 0 g) を加え、 水素気流下、 80°Cで終夜攪拌した。 反応液をセライ トを用い てろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物をエタノール-へキサンから再結晶させて、 目 的物 （ 1 1. 2 g , 88%) を得た。
¾— NMR(DMS0_d6) δ：7.10 (2Η, d, J = 8.8 Hz) , 7.42—7.66 (2H， m)， 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (2H, s).
IRv max^cm— ^ΙδθΟ, 1597， 1574.
mp 204 - 205。C
Anal. Calcd for C12H9N03: C， 66.97; H， 4.22； N, 6.51
Found ： C, 66.88; H, 4.15; N, 6.42.
3) 3 -ォキソ- 3 - [4- (ピリジン- 3-ィルォキシ) フエニル] プロパン酸ベン ジル
4- (ピリジン- 3-ィルォキシ） 安息香酸 （1 1. 2 g, 52. 0ミリモル） の テトラヒドロフラン (160m l) に N, N' -力ルポニルジイミダゾール (9. 28 g, 57. 3ミリモル） を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却 後、 マロン酸モノべンジルマグネシウム塩 （1 1. 7 g, 28, 6ミリモル） を加 え、 2時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 目的物（14. l g, 78%) を得た。
¾-NMR(CDCl3) δ：4.02 (2Η, s), 5.20 (2H, s)， 6,94-7.08 (2H, m)， 7.30-7.48 (6H, m), 7.90-7.96 (2H, m), 8.40-8,52 (3H, tn).
IRv max^cm— ， 1682, 1601, 1574, 1505, 1473, 1424.
4) 3—ォキソ -3- [4- (ピリジン- 3-ィルォキシ） フエ二ル] - 2- [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ) ベンジル] プロパン酸べンジル
[3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル] メタノール (4. 97 g, 22. 2ミリモル） の酢酸ェチル （100m l) 溶液に塩化メタンスルホ エル（1. 87m l , 24. 2ミリモル） およびトリェチルァミン（ 3. 65ml , 26. 2ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 不溶物をろ過し、 ろ液を減圧 留去しメシル体を調製した。 3-ォキソ -3- [4- (ピリジン- 3-ィルォキシ） フエ -ル] プロパン酸べンジル （7 g, 20. 2ミリモル） の 1, 2 -ジメ トキシエタ ン （80m l) 溶液に水素化ナトリウム （806mg, 60 %油性， 20. 2ミリ モル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に先に調製したメシル体の 1， 2 - ジメトキシェタン （10m l) 溶液を滴下し、 反応液を 60°Cにて終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、飽和重曹水で中和し、 酢酸ェチル（300m 1 X2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗诤し、 乾燥（無水硫酸マグ ネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し目的物 （6. 0 g， 54%, 粗製） を得た。 ¾—NMR(CDCl3) δ :3.35 (2Η, d， J = 7.6 Hz), 4.60 (1H, t, J = 7.6 Hz), 5.08 (2H， s)， 5.88 (1H， tt, J = 53.0， 3.0 Hz)， 6.90-7.40 (13H, ra), 7.86-7.98 (2H, m) , 8.40-8.52 (2H， m).
IRv max^cm"1:!?^, 1684， 1601， 1574, 1505, 1473, 1424.
5) (2 R S, 3 R S) - 3 -ヒドロキシ - 3 - [ 4 - (ピリジン- 3-ィルォキシ) フエ二ル] - 2- [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] プロ ノ ン酸べンジル
塩化亜鉛 (2. 95 g, 21. 6ミリモル） のジェチルエーテル （100ml) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （1. 64 g, 43. 3ミリモル） を加えて室温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3-ォキソ -3- [4- (ピリジン- 3-ィノレ 才キシ) フエ二ノレ] - 2 - [3 - (1， 1, 2， 2 -テトラフルォ口エトキシ) ベンジ ル] プロパン酸べンジル （6. 0 g, 10. 8ミリモル， 粗製） のジェチノレエーテ ル （5 Om 1) 溶液を 0°Cにて加えて 30分攪拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え て反応を止め、飽和重曹水で中和後、更に水（200ml)を加え、酢酸ェチル（2 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫 酸マグネシゥム） 後減圧留去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル-へキサンから再結晶さ せて目的物 （ 3. 13 g, 73%) を得た。
- MR(CDC13) δ :2, 92—3.14 (4Η, m), 4.86 (2H, d, J = 3.3 Hz) , 5.03 (1H, s)， 5.88 (1H， tt, J = 53.1， 3.0 Hz)， 6.90-7.08 (7H, m), 7.18-7.32 (6H, m), 7.36
(2H, d, J = 8.4 Hz), 8.34-8. 0 (2H, m).
IRv max^cm-^lTSO, 1611, 1576, 1507, 1478, 1451, 1426.
mp 120- 122。C
Anal. Calcd for C3。H25N05F4： C, 64.86； H, 4.54； N, 2.52
Found ： C， 64.91; H, 4.75； N, 2.56.
6) (2 R S, 3 R S) -3-ヒドロキシ— 3- [4- (ピリジン— 3 -ィルォキシ） フエ-ノレ] — 2— [3— (1, 1, 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] プロ パン酸
(2R S, 3 R S) —3—ヒドロキシ— 3— [4— (ピリジン一 3—ィルォキシ） フエ
-ル] -2- [3- (1， 1, 2, 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] プロパン 酸べンジル（3. 00 g, 5. 38ミ リモル） のエタノール （20 Om 1 )溶液に、 10%パラジウム Z炭素 （50%含水， 300mg) を加え、 1気圧水素気流下で 1時間攪拌した。 反応液をセライトでろ過し、 ろ液を濃縮して目的物 （ 2. 8 g， 100%, 粗製） を得た。 本化合物は粗製のまま次の反応に用いた。
-NMR(CDCl3) δ :2.92— 3.10 (3Η, m)， 5.05 (1H, m) , 5.88 (1H， tt, J = 53.0, 3.0 Hz) , 6.96-7.16 (5H, m) , 7.20-7.48 (5H, m) , 8.20—8.32 (2H, m) .
IRv max^cm— 1711, 1611, 1578， 1507, 1480, 1427.
7) (4RS, 5 S R) -5- [4 - (ビリジン- 3 -ィルォキシ) フエュノレ] -4一 [3- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1 , 3-ォキサゾリ ジン -2-オン
(2 R S, 3RS) -3-ヒドロキシ- 3 - [4- (ピリジン - 3 -ィルォキシ） フエ ニル] -2- [3- (1, 1, 2， 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロパン 酸 （2. 83 g, 6. 08ミリモル， 粗製） のテトラヒドロフラン （100 ml) 溶液に、 ジフエ-ルホスホリルアジド （1. 44m l， 6. 69ミリモル） とトリ ェチルァミン （ 1. 27ミリモル， 9. 12ミリモル） を加え、 1時間加熱還流し た。 反応液を放冷後、 水 （100ml) を加えて酢酸ェチル （ 10 Om 1 X 2) で 抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無 水硫酸マグネシゥム）後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-1 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサンか ら再結晶させて、 目的物 （3. 56 g, 73%) を得た。
- NMR(CDC13) δ :2.24-2.42 (2Η, m), 4.22-4.32 (1H, m), 5.12-5.22 (1H， m), 5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.90 (1H, tt，. J = 53.1, 2.7 Hz), 6.89 (1H, s)， 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz)， 7.00-7.18 (3H, m) , 7.26-7.40 (5H， m) , 8.18-8.24 (2H, ra).
IRv maxKBrcm— 1759, 1613, 1576, 1508, 1478， 1424.
m 123-124°C
Anal. Calcd for C23H18N204F4： C， 59.74； H, 3.92； N， 6.06
Found ： C, 59.60; H， 3.85; N, 6.11.
8) (4 RS, 5 S R) -2-ォキソ _ 5- [4- (ピリジン- 3 -ィルォキシ) フエ 二ル] - 4- [3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1 , 3 - ォキサゾリジン- 3-力ノレボン酸 t e r t -プチノレ
(4RS, 5 S R) —5— [4— (ピリジン— 3—イノレオキシ） フエエル] — 4— S(1, 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1, 3-ォキサゾリジン - 2 -オン （1. 80 g， 3. 89ミリモル） のァセトニトリル （4 Om 1 ) 溶液に 二炭酸ジ- t e r t-ブチル （ 1. 02 g , 4. 6 7ミリモル） および 4- N, N - ジメチノレピリジン（47mg, 0 , 39ミリモル） を加え、室温で 1時間攪拌した。 反応液に水 （100m l) を加え、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽 出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-1 : 1)で精製し酢酸ェチル-へキサンから再結晶させて、 目的物（1. 87 g， 85 %) を得た。
¾ -画 R(CDC13) δ :1.51 (9Η, s), 2.65 (1H， dd, J = 14.2, 8.8 Hz) , 2.93 (1H, dd, J = 14.2, 4.4 Hz), 4.76-4.88 (1H， m), 5.69 (1H, d， J = 7.0 Hz), 5.91 (1H, tt， J = 53.0， 3.0 Hz), 6.58 (1H, s)， 6.66 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.84-7.04 (3H, m), 7.08-7.20 (3H, m), 7.26-7.36 (2H, m)， 8.36-8.44 (2H, m).
IRv ma ^ eig, 1721, 1613， 1578， 1508, 1476, 1424.
rap 146-147°C Anal. Calcd for C28H26N206F4 ·· C， 59.79； H, 4.66； N, 4.98
Found ： C， 59.83; H， 4.65; N, 4.84.
9) (I RS, 2 S R) —2-ヒドロキシ -2- [4- (ピリジン- 3-ィルォキシ） フエ-ノレ] - 1— [3- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] ェチ ルカゾレバミン酸 t e r tーブチノレ
(4RS， 5 S R) 一 2 -ォキソ -5- [4- (ピリジン- 3 -ィルォキシ） フエェノレ] - 4_ [3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル ] _1 , 3-ォキサ ゾリジン- 3-カノレポン酸 t e r t -プチル （1. 70 g， 3. 02ミリモル） のメ タノール （10m 1 ) に 0. 5規定水酸化ナトリウムのメタノール溶液 （7. 26 m 1， 3. 63ミリモル） を加え室温で 1時間攪拌した。反応液に水（100m l) を加えて酢酸ェチル（ 100 m 1 X 2 )で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンか ら再結晶させて目的物 （ 1. 39 g, 86%) を得た。 .
¾-NMR(CDCl3) δ：1.35 (9H， s)， 2.60-2.84 (2H, m)， 3.45 (1H, s), 4.02-4.16 (1H, m)， 4.63 (1H， d， J = 8.4 Hz), 4.93 (1H, s) , 5.90 (1H, tt, J = 52.8， 3.0 Hz), 6.96-7.10 (5H， ra), 7.24-7.34 (3H, m)， 7.41 (2H， d, J = 8.4 Hz), 8.34-8. 4 (2H, m).
IRv maxKBrcm-1:1698, 1576, 1505， 1478.
m 123-124°C
Anal. Calcd for C27H28F4N205： C， 60.44； H， 5.26； N, 5.22
Found ： C, 60.24； H, 5.45; N, 5.15.
実施例 261
N- { (I RS, 2 SR) _2-ヒドロキシ— 2— [4— (ピリジン- 3_ィルォキシ） フ ェニノレ]— 1— [3— (1， 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチル } -6， 7 -ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] [ 7 ] アンヌレン- 1 -カルボキサミ ド
(1 R S, 2 SR) -2-ヒドロキシ- 2- [4- (ピリジン _ 3-ィルォキシ） フエ 二ノレ] -1- [3- (1， 1， 2， 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチルカ ルバミン酸 t e r t -ブチル （500mg， 0. 93ミリモル） にトリフルォロ酢 酸 （1 Om l) を加え、 0°Cで 10分攪拌した。 反応液を飽和重曹水で中和し、 酢 酸ェチル （3 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水 硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物のァセトニトリノレ （2 Om 1 ) 溶液に 6, 7-ジヒ ドロ- 5 H -べンゾ [a]シク口ヘプテン- 1-カルポン酸（ 175mg， 0. 93ミリモル） および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミド '塩酸塩 （268mg， 1. 40ミリモル） および 1 -ヒドロキシベンゾト リァゾール水和物（143mg， 0. 93ミリモル）を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （150m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去 した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1-酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （31 7 m g， 56%) を得た。
-腿（CDC13) δ： 1.90-2.08 (2Η, m), 2.10—2.28 (2H， m), 2.60 - 2, 70 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J = 14.8, 10.2 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 14.8， 4.0 Hz), 3.97 (1H, s), 4.60-4.80 (1H, m), 5.00—5.08 (1H， ra), 5.60—6.18 (2H, tn), 6.21 (1H， d, J = 11.8 Hz), 6.90-7.20 (8H, m), 7.20-7.40 (3H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 8.35 (2H, s).
IR maxKBrcm-1:1642, 1613, 1576， 1505， 1478, 1426.
rap 133- 134°C
Anal. Calcd for C34H30F4N204： C, 67.12; H, 5.00； N, 4.60
Found ： C, 66.98; H, 4.85； N, 4.61.
実施例 262
4-フルオロー N- { (I RS, 2 S R) -2 ヒ ドロキシ— 2— [4- (ピリジン- 3 - ィルォキシ） フエ二ノレ] -1- [3- (1， 1， 2， 2 -テトラフルォ口エトキシ) ベ ンジル] ェチル } -1-ナフトアミド
( 1 R S, 2 SR) - 2 -ヒ ドロキシ- 2- [4— (ピリジン- 3-ィルォキシ) フエ ニル] -1- [3- (1, 1 , 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチルカ ノレバミン酸 t e r t—プチル （50 Omg, 0. 93ミリモノレ） にトリフノレオ口酢 酸 （10m l ) を加え、 0°Cで 10分攪拌した。 反応液を飽和重曹水で中和し、 酢 酸ェチル （3 Oml X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水 硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物のァセトニトリル (20m l ) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 （1 77mg， 0. 93ミリモル） および 1 - ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド■塩酸塩 (268mg, 1. 40ミリモル）および 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾール水和物（ 143 m g , 0. 93ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （150m l) で希 釈し、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-1 ： 1) で精製し、 酢酸 ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （347mg， 61%) を得た。
—丽 R(CDC13) 5：2.89 (1Η, dd， J = 14.6, 10.6 Hz), 3.12 (1H， dd, J = 14.6， 4.0 Hz), 3.59 (1H, s), 4.70-4.90 (1H, m), 5.14 (1H, s)， 5.91 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.00 (1H, d， J = 8.4 Hz), 6.90-7.65 (14H, m)， 7.88 (1H, d， J = 8.0 Hz), 8.11 (1H， d, J = 8.0 Hz), 8.41 (2H, brs).
IRv maxKB :1642, 1626， 1582， 1505, 1480, 1426.
ra 183 - 184。C
Anal. Calcd for C33H25F5N204： C， 65.13; H, 4.14； N, 4.60
Found ： C， 65.03； H, 4.01; N， 4.35.
実施例 263 '
4 -フルォロ- N - { (I RS, 2 S R) —2— ( 3 -フルオロフェニル) -2—ヒ ドロキ シ - 1 - [3- ( 1 , 1， 2, 2-テトラフノレォロエ トキシ） ベンジル] ェチル } - 1- ナフトアミ ド
(1RS, 2 SR) - 2—ァミノ- 1一 （3—フノレオロフェニノレ） ー3_ [3— (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロパン- 1-オール (30 Om g, 0. 83ミリモル） のァセトニトリル (20ml) 溶液に 4 -フルォロナフタレン カルボン酸 （156mg， 0. 83ミリモル） および 1-ェチル -3- (3-ジメチル ァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩 (239mg, 1. 25ミリモル） およ び 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾーレ水和物 （127mg, 0. 83ミ リモル） を 加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （1 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫 酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再 結晶させて、 目的物 （ 283 m g， 64 %) を得た。
¾-NMR(CDCl3) 6：2.85 (1Η, dd, J = 14.6, 10.6 Hz), 3.03 (1H， dd, J = 14.6, 4.4 Hz), 3.60 (1H， d, J = 3.8 Hz)， 4.68—4.86 (1H, m)， 5.10-5.20 (1H, m), 5.88 (1H, tt, J = 53.0， 3.0 Hz), 5.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92-7.60 (12H, m)， 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz).
IRv maxKBrcm"1:1642, 1626, 1601, 1590， 1539.
rap 175-176°C
Anal. Calcd for C28H21F6N03-0.1¾0： C， 62.83; H， 3.99； N, 2.62
Found ： C, 62.62; H, 3.79; N, 2.52.
実施例 264
4—フノレオ口- N— { (I RS, 2 S R) -2- (3—クロ口フエ二ノレ） —2 ヒ ドロキシ -1- [3- ( 1 , 1, 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジノレ] ェチル } -1- ナフトアミド
(1RS, 2 SR) —2—アミノー 1- (3—クロ口フエ二ル） — 3 - [3— (1, 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエ二ノレ] プロノヽ。ン- 1-オール (30 Omg, 0. 79ミリモル） のァセトニトリル （2 Om 1 ) 溶液に 4_フルォロナフタレン カルボン酸 （1 51mg, 0. 79ミリモル） および 1-ェチル _3_ (3-ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩 （228mg, 1. 19ミリモノレ） およ び 1 -ヒ ドロキシべンゾトリアゾ一ル水和物 ( 1 22mg, 0. 79ミリモル） を 加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml ) で希釈し、 酢酸ェチル （1 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫 酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1_酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル -へキサンか ら再結晶させて、 目的物 （163m g, 37%) を得た。 .
¾- MR(CDCl3) δ :2.84 (1Η, dd, J = 14.4, 10.8 Hz), 3.01 (1H， dd, J = 14.4， 4.2 Hz), 3.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.68—4.80 (1H, m)， 5.06-5.12 (1H， m), 5.88 (1H, tt, J = 52.8, 3.0 Hz), 6.02 (1H， d, J = 8.7 Hz), 6.92-7.00 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.08-7.18 (3H, m), 7.24-7. 0 (4H, m), 7.40-7,58 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.1 Hz).
IR maxKBrcm_1:1642, 1626, 1601, 1537.
mp 177-178°C
Anal. Calcd for C28H21C1F5N03： C， 61.15; H, 3.85; N，. 2.55
Found ： C, 61.09； H, 3.70; N， 2.49.
実施例 265
4—フノレオ口— N- { (I RS, 2 SR) -2- (2—フルォロピリジン— 4 -ィル） —2 - ヒ ドロキシ- 1- [3- (1 , 1， 2, 2-テトラフルォロエ トキシ) ベンジノレ] 工チ ル} - 1-ナフトアミ ド
(1RS, 2 SR) — 2—ァミノ— 1一 （2—フノレオ口ピリジン— 4—ィノレ） —3— [3 - (1, 1, 2， 2 -テトラフノレォロエトキシ） フエ-ノレ] プロパン— 1-ォーノレ （1 94mg, 0. 54ミリモル） のァセトニトリル （2 Om 1 ) 溶液に 4-フルォロ ナフタレン力ノレボン酸（10 lmg， 0. 54ミリモノレ） および 1 -ェチノレ -3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩 （154m g， 0. 80ミリ モル） および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 （82m g, 0. 54ミリ モル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェ チル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 (無水硫酸マグネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1-酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル- へキサンから再結晶させて、 目的物 （1 8 9mg， 6 6%) を得た。
ー應 R(CDC13) 5：2.80-3.02 (2H， m), 4.39 (1H, s)， 4.62-4.80 (1H， m), 5.18 (1H, s)， 5.60-6.20 (1H, ra)， 6.27 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 6.90-7.20 (6H, m), 7.20-7.40 (2H, m), 7.42-7.62 (2H, m), 7.88 (1H， d, J = 8.0 Hz), 8.02-8.20 (2H， d, J = 6.2 Hz) .
IRv raaxKBrcm"1:l642, 1615, 1601, 1585.
mp 170- 171°C
Anal. Calcd for C27H2。F6N203'0.2¾0: C, 60.27; H， 3.82； N， 5.21
Found ： C， 60.04； H， 3.63； N, 5.20. 実施例 266
4—フノレオ口— N— { (IRS, 2 R S) —2— ( 6—フスレオ口ピリジン— 2—ィノレ） -2 - ヒドロキシ -1- [3- (1， 1， 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチ ル} -1-ナフトアミ ド
(1 R S, 2 R S) -2—ァミノ— 1— (6—フノレオ口ピリジン— 2—ィノレ） — 3_ [3 -
(1， 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロパン- 1-オール塩酸 塩 （300mg, 0. 75ミリモル） のァセ トュトリル （20m l) 溶液に 4 -フ ルォロナフタレンカルボン酸 （14 lmg， 0. 75ミリモル） 、 1-ェチノレ-3- ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 (216mg, 1. 13 ミリモル) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ( 11 5mg， 0. 75ミ リモル） およびトリェチルァミン （1. 03m l， 0. 75ミ リモル） を加えて室 温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l ) で希釈し、 酢酸ェチル （100ml X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネ シゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =2： 1_酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶 させて、 目的物 （306mg， .76%) を得た。
-腿（CDC13) δ：2.82 (1Η, dd， J = 14.4, 5.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 14.4, 9.8 Hz), 4.67 (1H， d， J = 5.4. Hz)， 4.80-4.96 (1H, ra), 5.10-5.20 (1H, ra)， 5.88 (1H, tt, J = 53.0, 3.0 Hz), 6.42 (1H, d， J = 8.8 Hz) , 6.89 (1H， dd, J = 8.2, 2.6 Hz)， 7.00-7.20 (4H， m)， 7.20-7.40 (2H, ra) , 7.40-7.62 (3H， m)， 7.78-7.94 (1H， ra), 7.97 (1H， d， J = 8.4 Hz), 8.10 (1H， d， J = 7.2 Hz).
IRv maxKBrcm_1:1642, 1626, 1603， 1578， 1535, 1454.
mp 185- 186°C
Anal. Calcd for C27H20F6N203： C, 60.68; H, 3.77; N， 5.24
Found： C, 60.40; H， 3.61; N, 5.14.
実施例 267
4一フルォロ _N- { (IRS, 2 S R) -2 -ヒドロキシ- 2— (4—フエノキシフエェ ノレ） — 1— [3_ (1, 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ } 一 1_ナフトアミ ド (IRS, 2 S R) —2 -ァミノ— 1— (4一フエノキシフエニル） —3- [3 - （1， 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル] プロパン- 1-オール （300m g, 0. 69ミリモル） のァセトニトリル （20m 1 ) 溶液に 4-フルォロナフタ レンカルボン酸 (13 lmg, 0. 69ミリモル） および 1_ェチル -3- (3 -ジメ チルァミノプロピル） カルポジィミド■塩酸塩 (1 98mg, 1. 03ミリモル） および 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 （105mg， 0. 69ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を水（100m l)で希釈し、酢酸ェチル（ 1 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫 酸マグネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 2： 1-酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル -へキサンか ら再結晶させて、 目的物 （ 286 m g， 68 %) を得た。
¾-NMR(CDCl3) δ :2.85 (1H， dd， J = 14.4, 10.8 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.4, 4.2 Hz), 3.41 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.72-4.86 (1H， m)， 5.04-5.10 (1H, m)， 5.88 (1H, tt, J = 52.8， 3.0 Hz), 5.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.94-7.04 (5H, m), 7.06-7.20 (5H， m), 7.28-7.40 (3H， in), 7. 0-7.60 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz).
IRv maxKBrcm"1:1644, 1626， 1599, 1590， 1537, 1508， 1489.
mp 155-156°C
Anal. Calcd for C34H26F5N04: C, 67.21； H, 4.31； N, 2.31
Found： C, 67.02; H， 4.27; N, 2.21.
実施例 268
N- ( (I RS, 2 S R) —2— (4 -フノレオロフ工ニノレ） —2—ヒ ドロキシ— 1— { 3— [ (トリフルォロメチル) チォ] ベンジル } ェチル) -6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベン ゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミ ド
1) 3- (4—フノレオ口フエ-ル） —3—ォキソ—2— {3— [ (トリフルォロメチル） チォ] ベンジル } プロパン酸ェチル
3 - [ (トリフノレオロメチル） チォ] ベンジルアルコール (4. 82 g, 23. 1ミリモル）の酢酸ェチル (60ml)溶液に塩化メタンスルホニル（ 2. 92 g， 25. 5ミリモル） およぴトリエチルァミン （3. 87ml , 27. 8ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 不溶物をろ過し、 ろ液を減圧留去しメシル体を調 製した。 3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソプロパン酸ェチル （4. 87 g,
23. 2ミリモル） の 1 2-ジメトキシェタン （50ml) 溶液に水素化ナトリ ゥム （0. 93 g， 60 %油性， 23. 2ミリモル） を加え、 室温で 1時間攪拌し た。 反応液に先に調製したメシル体の 1 , 2 -ジメトキシェタン （10ml) 溶液 を滴下し、 反応液を室温にて終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、 飽和重曹水で中和し、 酢酸ェチル （30 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて目的物 （5. 67 g, 61%) を得た。
-腿（CDC13) δ :1.12 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 3.26-7.42 (2H， m), 4.11 (2H， q, J = 7.2 Hz)， 4.56 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.06-7.16 (2H， m)， 7.26-7.38 (211, ra), 7.44-7.54 (2H, ra) , 7.94-8.02 (2H, m).
IR maxKBrcm"l:1738, 1688， 1599， 1508.
mp 72-73°C
Anal. Calcd for C19H16F303 S: C, 57.00； H， 4.03
Found ： C， 56.99; H， 4.06.
2) (2RS, 3 R S) —3— (4—フノレオロフェュノレ） -3-ヒ ドロキシ— 2_ { 3- [ (卜リフルォロメチル) チォ] ベンジル } プロパン酸ェチル
塩化亜鉛 (3. 74 g, 27. 4ミリモル） のジェチルエーテル (100ml) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （2. 08 g, 54. 8ミリモル） を加えて室温で
30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソ -2- {3- [ (トリフルォロメチル) チォ] ベンジル } プロパン酸ェチル (5. 5 g， 13. 7ミリモル) のジェチルエーテル (50m l) 溶液を 0°Cにて加えて 3 0分攪拌した。反応液に 1規定塩酸を加えて反応を止め、飽和重曹水で中和後、 更 に水 （200ml) を加え、 酢酸ェチル （ 200 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を 水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で 精製し、 目的物'（5. 40 g, 98 %) を得た。 ¾ - MR(CDC13) δ：0.91 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.88-3.10 (4H, m)， 3.87 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.02 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.98-7.12 (2H， m), 7.18-7.52 (6H, m).
IRv maxBrcra-1:1725, 1605, 1510.
3) (2RS, 3 R S) —3— (4—フノレオロフェュル） —3-ヒ ドロキシ— 2— { 3 - [ (トリフルォロメチル） チォ] ベンジル } プロパン酸
(2RS, 3RS)— 3 -（4-フノレオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ—2— { 3 - [ (ト リフルォロメチル) チォ] ベンジル } プロパン酸ェチル （5. 30 g, 1 3. 17 ミリモル） のメタノール （ 150 m 1 ) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 3. 2m l , 26. 4ミリモル） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を濃縮後、 1規定塩酸を加え酸性とした後、 酢酸ェチル （20 Om 1. X 2) で抽出した。 抽出 液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシゥム）後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて目的物 （3. 98 g, 81%) を 得た。
¾一画 R(CDC13) δ：2.90-3.10 (3H， m)， 5.07 (1H， s), 6.98—7.10 (2H， m), 7.12-7.42 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.4 Hz).
IRv maxKBrcm_1:1712, 1607.
tnp 121-122°C
Anal. Calcd for C17H1403SF4： C， 54.54； H， 3.77
Found ： C, 54.58； H, 3.80.
5) (4RS， 5 SR) -5 - （4—フノレオ口フエ-ノレ） -4— {3 - [ (トリフノレオ 口メチル) チォ] ベンジル } -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3 R S) - 3 - (4-フノレオ口フエ-ル) -3 -ヒ ドロキシ- 2 - { 3 - [ (ト リフルォロメチル) チォ]ベンジル } プロパン酸 (3. 9 g, 10. 42ミリモル） のテトラヒドロフラン （15 Om 1 ) 溶:?夜に、 ジフエエルホスホリルアジド （2. 47m l , 1 1. 5ミリモル) とトリェチルァミン （2. 18m l , 15. 6ミリ モル） を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 減圧留去した。 残留物をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 -酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル-へキサンから再結晶させて、 目的物 （3. 45 g, 89%) を得た。
¾ -應 R(CDC13) δ :2.31 (1H， d, J = 3.0 Hz) , 2.35 (1H, s), 4.20-4.34 (1H， ra), 5.13 (1H, brs), 5.79 (1H, d， J = 7.8 Hz)， 7.04-7.20 (3H， m), 7.20-7.44 (4H, m), 7.54 (1H， d, J = 7.6 Hz).
Figure imgf000508_0001
mp 132-133°C
Anal. Calcd for C17H13N02SF4 : C, 54.98； H， 3.53; N, 3.77
Found ： C, 55.28; H， 3.47； N, 3.98.
6) (I RS, 2 SR) — 2—ァミノ- 1— (4—フノレオロフェ-ノレ） _3— {3_ [ (ト リフルォロメチル) チォ] フエ二ル} プロパン -1-オール
(4 R S, 5 S R) -5- (4—フルオロフェニノレ） _4_ {3_ [ (トリフノレオロメ チル） チォ] ベンジル } -1 , 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン （ 1. 30 g, 3. 50 ミリモル） のエタノール （3ml) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1. 3 lm l , 10. 5ミリモル） を加え、 80°Cにて 4時間攪拌した。 反応液に水 （2 Om l) を加え、 酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和 食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシゥム）後減圧留去して目的物' ( 0. 8 g， 77 %) を得た。
XH-NMR (CDC13) δ 1.80-2.30 (2H， m), 2.42 (1H, dd， J = 13.6， 10.2 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 14.0, 2.6 Hz), 3.20—3.40 (1H, ra), 4.69 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.00-7.20 (2H, m), 7.20-7.56 (6H, m).
IRv maxKBrcm^:1752, 1605, 1508， 1476.
7) N- ( (I RS, 2 S R) -2- (4—フスレオ口フエ-ノレ） — 2-ヒ ドロキシ- 1- {3- [ (トリフ /レオロメチノレ) チォ] ベンジル } ェチノレ） - 6, 7 -ジヒドロ— 5Ή
-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミ ド
(1 RS, 2 SR) _2—ァミノ 1- (4ーフノレオロフェニル） 3_ {3 [ (トリ フルォロメチル) チォ] フエ二ル} プロパン - 1 -オール (45 Omg, 1. 51ミ リモル） のァセトニトリノレ （2 Om 1 ) 溶液に 6, 7—ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-カルボン酸 （284mg， 1. 5 1ミリモル） および 1 -ェチ ル - 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド■塩酸塩 (435mg, 2. 27ミリモル）および 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾール水和物（ 231 m g , 1. 51ミリモル）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を水（100m l)で希釈し、 酢酸ェチル（ 100 m 1 X 2 )で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1-酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチ ル-へキサンから再結晶させて、 目的物 （396mg， 51%) を得た。
¾-NMR(CDCl3) δ： 1.90-2.08 (2Η, m), 2.12-2.24 (211, m), 2.60-2.72 (2H, in), 2.81 (1H, dd, J = 14.7, 10.5 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 14.7, 4.2 Hz), 3.52 (1H, d， J = 3.6 Hz), 4.62-4.74 (1H， m) , 5.00-5.08 (1H, m), 5.77 (1H， d, J = 8.7 Hz), 5.88-5.96 (1H， m), 6.19 (1H， d, J = 12.0 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.00—7.20 (4H, ra)， 7.30-7.60 (6H, m).
IRv max^ aese, 1512. . .
rap 163-164°C
Anal. Calcd for C28H2BF4N02 S: C， 65.23； H， 4.89； N, 2.72； S, 6.22
Found ： C， 65.02； H, 5.02; N, 2.79； S, 6.22.
実施例 269
4一フルォロ—N_ ( (I RS, 2 S R) —2 - （4—フルオロフェニノレ） - 2 -ヒ ドロキ シ - 1 - { 3- [ (トリ.フ /レオロメチル） チォ] ベンジル } ェチル) -1-ナフトアミ ド、
(1 R S, 2 SR) _2_アミノー 1— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 3— {3— [ (トリ フルォロメチノレ） チォ] フエ二ノレ } プロパン— 1-オール (45 Omg, 1. 51ミ リモル） のァセトニトリル (20ml) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 (287mg, 1. 51ミリモル） および 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロ ピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩 (435mg, 2. 27ミリモル） および 1 -ヒ ド 口キシベンゾトリァゾール水和物 (231 mg, 1. 51ミリモル) を加えて室温 で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシ ゥム）後減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =2 ： 1_酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させ て、 目的物 （447mg, 57%) を得た。
-丽 R(CDC13) 6：2.85 (1H， dd, J = 15.2, 10.8 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 15.0， 3.9 Hz), 3.43 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.70-4.82 (1H, ra), 5.04—5.10 (1H, ra), 5.98 (1H, d， J = 9.3 Hz) , 6.92-7.02 (1H, m), 7.02-7.12 (3H， m), 7.30-7.58 (8H， m), 7.77 (1H， d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1H, d， J = 8.4 Hz).
IRv raaxKBrcra"1:1642, 1626, 1601, 1537, 1512.
m 192-193°C
Anal. Calcd for C27H20F5N02 S: C, 62.66; H, 3.90; N， 2.71； S， 6.20
Found ： C, 62.56； H, 3.86； N， 2.66; S， 6.34.
実施例 270
N- { (I RS, 2 S R) -2- (4—フノレオロフヱュル） -2 ヒドロキシ— 1— [ (2， 2， 3， 3—テトラフノレォロ 2， 3—ジヒドロ— 1, 4—ベンゾジォキシン- 6—ィノレ） メチル] ェチル } -6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カル ポキサミ ド
1 ) 2, 2, 3， 3 -テトラフノレオロー 2, 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシ ン- 6-カノレポン酸
2， 2， 3， 3-テトラフルォ口- 2， 3-ジヒドロ- 1， 4-ベンゾジォキシン - 6 -力ルポ二トリル （5. 0 g， 21. 44ミリモル） の酢酸 （2 Om 1 ) 溶液に 濃塩酸 (20m l) を加え、 終夜加熱還流した。 反応液を濃縮後、 析出した結晶を ろ取し、 水で洗浄し、 目的物 （4. 76 g, 88%) を得た。
¾一匪 R(CDC13) δ :7.26 (IH, d, J = 8.7 Hz) , 7.90-8.00 (2H, ra), 11.00-11.80 (1H， br).
IRv maxKBrcm"1:1726, 1701, 1624, 1597, 1508.
mp 103-104°C
Anal. Calcd for C9H404F4: C, 42.88; H， 1.60
Found ： C， 43.13； H, 1.60.
2) (2, 2, 3， 3—テトラフ/レオ口— 2， 3 -ジヒドロ—1， 4一べンゾジォキ シン -6-ィル） メタノール
水素化リチウムアルミニウム （1. 40 g， 36. 89ミリモル） のテトラヒド 口フラン （3 Om 1 ) 溶液に 2， 2, 3, 3-テトラフルォロ _2， 3_ジヒドロ- 1, 4-ベンゾジォキシン- 6-カルボン酸 （4. 65 g , 18. 44ミリモル） を 0°Cにて徐々に加えた。反応液を 0°Cにて 10分攒拌後、 1規定水酸化ナトリウム 水溶液を加えた。 不溶物をセライトでろ過後、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 目的物 (3. 54 g， 81%) を得た。
¾ー删 R(CDC13) δ :1.87 (1Η, t, J = 6.0 Hz) , 4.69 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 7.08—7.20 (3H， m).
IRv max^cm^ eil, 1510, 1441.
3) 3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソ -2- [ (2, 2， 3， 3 -テトラフ ノレォロ _2， 3—ジヒドロ- 1， 4 -べンゾジォキシン- 6 -ィル) メチル] プロパン酸 ェチル
(2, 2， 3, 3—テトラフノレォロ -2， 3—ジヒドロ— 1, 4 -ベンゾジォキシン- 6-ィル） メタノール （3. 48 g， 14. 6ミリモル） の酢酸ェチル （10 Om 1 ) 溶液に塩化メタンスルホニル (1. 25m l , 16. 1ミリモル) およびトリ ェチルァミン（3. 05ml , 21. 9ミリモル） を加え、室温で 2時間攪拌した。 不溶物をろ過し、 ろ液を減圧留去しメシル体を調製した。 3- (4-フルオロフェェ ル） - 3-ォキソプロパン酸ェチル （3. 07 g, 14. 6ミリモル） の 1， 2 -ジ メトキシェタン （20ml ) 溶液に水素化ナトリウム （0. 58 g， 60 %油个生， 14. 6ミリモル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に先に調製したメシル '体の 1, 2-ジメ トキシェタン （10m l ) 溶液を滴下し、 反応液を室温にて終夜 攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、 飽和重曹水で中和し、酢酸ェチル (30 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無 水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し酢酸ェチル -へキサンから再結晶 させて目的物 （4. 49 g, 71%) を得た。
一匪 R(CDC13) δ :1.12 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.30 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.51 (1H, t， J = 7.5 Hz) , 7.03 (3H， s)， 7.08-7.20 (2H, m), 7.96-8.04 (2H， m). IRv maxKBrcm_1:1736, 1688， 1599， 1508.
mp 83-84°C
Anal. Calcd for C20H1505F5: C， 55.82； H， 3.51
Found ： C, 55.87; H, 3.42.
4) (2RS, 3 R S) -3- ( 4—フノレオロフェニノレ）—3—ヒ ドロキシ— 2- [ (2,
2, 3, 3—テトラフノレォロ— 2, 3—ジヒドロ- 1, 4_ベンゾジォキシン— 6—ィル） メチル] プロパン酸ェチル
塩化亜鉛 （2. 79 g, 20. 5ミリモル） のジェチルエーテル （10 Om 1 ) 溶液に水素化ホゥ素ナトリウム （1. 55 g， 40. 9ミリモル） を加えて室温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 3- (4-フルオロフェエル） - 3-ォキソ 一 2— [ (2, 2, 3， 3—テトラフノレォロ— 2， 3—ジヒ ドロ— 1, 4—ベンゾジォキ シン - 6 -ィル） メチノレ] プロパン酸ェチノレ （4. 4 g, 10. 2ミリモノレ） のジェ チルエーテル （50ml) 溶液を 0 °Cにて加えて 30分攪拌した。 反応液に 1規定 塩酸を加えて反応を止め、 飽和重曹水で中和後、 更に水 （200m l) を加え、'酢 酸ェチル (200m l X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去し目的物 （4. 40 g, 100%) を得 た。
—雇 R(CDC13) δ :0.95 (3Η, t， J = 7.2 Hz) , 2.84—3.02 (4H, m)， 3.80—4.00 (2H， ra), 4.96-5.04 (1H, m)， 6.84-6.90 (2H， m), 6.96—7.10 (3H, m)， 7.30-7.40 (2H, m).
IRv maxKBrcm-1:1725, 1607， 1510.
Anal. Calcd for C2。H1705F5: C, 55.56; H， 3.96
Found ： C, 55.33; H， 3.97.
5) (2 R S, 3 R S)—3— (4—フノレオロフェエグレ） — 3—ヒドロキシ— 2— [ (2, 2, 3， 3-テトラフノレオロー 2, 3 -ジヒドロ- 1， 4 -ベンゾジォキシン- 6 -ィル) メチル] プロパン酸
(2RS, 3RS) -3— (4—フルオロフェエル） —3—ヒドロキシ -2- [ (2, 2, 3， 3 -テトラフノレオロー 2， 3—ジヒドロ— 1， 4 -べンゾジォキシン- 6 -ィル) メチル] プロパン酸ェチル （4. 20 g, 9. 71ミリモル） のメタノール （20 m 1 ) 溶液に 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （9. 7m l , 1 9. 4ミリモル） を 加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を濃縮後、 1規定塩酸を加え酸性とした後、.酢 酸ェチル （20 0m l X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンか ら再結晶させて目的物 （3. 5 0 g， 8 9 %) を得た。
-删 R(CDC13) δ：2.84-3.10 (3Η, m)， 5.08 (1H， s)， 6.80-6.92 (2H, m), 6.92-7.12 (3H, m)， 7.26-7.42 (2H， m).
Figure imgf000513_0001
mp 90-91°C
Anal. Calcd for C18H1305F5: C, 53.48； H, 3.24
Found ： C， 53.48； H， 3.18. '
6) (4 R S, 5 S R) -5— (4—フノレオロフェニノレ） —4- [ (2， 2, 3， 3— テトラフノレォロ- 2， 3—ジヒドロ— 1 , 4 -ベンゾジォキシン- 6 -ィル) メチル] -
1， 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン
(2 R S, 3 R S) -3- (4-フルオロフェニル) - 3-ヒドロキシ - 2- [ (2,
2, 3， 3 -テトラフルォ口- 2， 3—ジヒドロ _1， 4 -ベンゾジォキシン- 6 -ィル) メチル] プロパン酸 （3. 3 g， 8. 1 6ミリモル） のテトラヒドロフラン （1 2 ひ m 1 )溶液に、 ジフエニルホスホリルアジド （1. 94m l , 8. 9 8ミリモル） とトリェチルァミン （1. 7 1 m l , 1 2. 2ミリモル） を加え、 1時間加熱還流 した。 反応液を放冷後、減圧留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィ一（酢酸ェチル）で精製し、酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、目的物（ 2.
74 g, 84%) を得た。
ー丽 R(CDC13) δ :2.20—2.40 (2H， m), 4.18-4.30 (1H, m), 5.28 (1H, brs) , 5.79 (1H, d， J = 8.2 Hz) , 6.77 (1H， s), 6.81 (1H， d， J = 8.8 Hz) , 7.00—7.20 (3H, m), 7.20-7.40 (211, m).
IRv maxKBrcm_1:1751， 1736， 1611， 1513.
rap 191- 192°C
Anal. Calcd for C18H12F5N04: C, 53.88; H， 3.01; N, 3.49
Found ： C, 54.06； H， 3.22； N, 3.60. 7) (IRS, 2 SR) —2—アミノー 1_ (4—フノレオロフェエル） — 3- (2, 2, 3, 3—テトラフノレォロ _2， 3-ジヒドロ— 1， 4-ベンゾジォキシン- 6-ィル） プ ロノくン— 1—ォーノレ
(4RS, 5 SR) —5- (4-フルオロフェニル） —4— [ (2, 2, 3, 3_テト ラフノレ才ロー 2, 3—ジヒドロ- 1, 4 -ベンゾジォキシン- 6 -ィル) メチノレ] - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン （1. 50 g, 3. 74ミリモル） のエタノール （1 Oml )溶液に 8規定水酸化ナトリゥム水溶液 (1. 40m l , 1 1. 2ミリモル） を加え、 80°Cにて終夜攪拌した。反応液に水（20m l)を加え、酢酸ェチル（5 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥（無水硫酸 マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチノレ-へキサンから再結晶させて 目的物 （0. 81 g， 58%) を得た。
-匪 R(CDC13) δ :1.00—1.60 (2H， br), 2.36 (IH, dd, J = 14.0, 10.2 Hz), 2.80 (IH, dd, J = 14.0, 2.8 Hz), 3.18-3.30 (IH, m)， 4.62 (1H， d, J = 5.2 Hz), 6.90-7.00 (2H， ra), 7.00-7.14 (3H, m)， 7.30-7.42 (2H, m).
IRv raax^ eOS, 1508， 1279, 1219.
mp 87-88°C
Anal. Calcd for C17H14F5N03: C, 54.41； H, 3.76; N, 3.73
Found ： C, 54.40； H, 3.66； N, 3.66. ,
8) N- { (I RS, 2 SR) —2— (4—フノレオロフェュル） -2-ヒ ドロキシ— 1— [ (2, 2, 3， 3—テトラフノレォロ— 2， 3—ジヒドロ— 1, 4—ベンゾジォキシン一
6 -ィル) メチル] ェチル } -6， 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] [7] アンヌレ ン - 1-カルボキサミ ド
(1 RS, 2 SR) —2-ァミノ— 1— (4—フノレオロフェニノレ） — 3— (2， 2, 3, 3-テトラフノレォロ- 2, 3-ジヒドロ- 1， 4-ベンゾジォキシン- 6-ィル） プロパ ン— 1—ォーノレ （25 Omg, 0. 67ミ リモル） のァセトニトリノレ （ 20 m 1 ) 溶 液に 6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （1 25 mg, 0. 67ミリモル） および 1-ェチル- 3- ( 3 -ジメチルァミノプロピル) 力 ルボジイミ ド '塩酸塩 （1 9 lmg, 1. 00ミリモル） および 1-ヒドロキシべ ンゾトリァゾール水和物 （102mg， 0. 67ミリモル） を加えて室温で終夜攪 拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100m 1 X 2) で抽 出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精 製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （257mg, 69%) を 得た。
-NMR(CDCl3) 8 :1.90-2.10 (211， ra), 2.12—2.26 (2H, m), 2.60-2.74 (2H, ra), 2.79 (1H, dd， J = 14.6, 10.2 Hz), 2.95 (1H， dd， J = 14.6, 4.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 3.8 Hz) , 4.50-4.70 (1H， m), 4.98-5.08 (1H， ra), 5.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.84-6.00 (1H， ra), 6.19 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.90-7.20 (8H， ra), 7.38-7.50 (2H, m).
Figure imgf000515_0001
mp 184-185°C
Anal. Calcd for C29H24N04F5: C， 63.85; H， 4.43； N, 2.57
Found： C， 63.79; H, 4.70； N, 2.64.
実施例 271
4 フノレオ口- N— { (IRS, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニゾレ） -2—ヒ ドロキ シ— 1_ [ (2, 2， 3, 3—テトラフノレォロ— 2, 3—ジヒドロ— 1， 4_ベンゾジォ キシン- 6-ィル） メチル] ェチル } -1-ナフトアミ ド
( 1 R S, 2 S R) - 2—アミノー 1- (4—フルオロフェニル） —3— (2, 2， 3， 3-テトラフノレォロ -2, 3-ジヒドロ- 1， 4-ベンゾジォキシン- 6-ィル） プロパ ン— 1 -オール (25 Omg, 0. 67ミ リモル） のァセ トニトリノレ （20m l) 溶 液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 （1 27mg， 0. 67ミリモル） および 1 -ェチル- 3- ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 (191m g, 1. 00ミ リモル） および 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 （102 mg， 0. 67ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を水（100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル-へキサンから再 結晶させて、 目的物 （ 290 m g， 80%) を得た。 一蘭 R(CDC13) δ：2.84 (1Η， dd, J = 14.6, 10.6 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 14.6, 4.0 Hz), 3.27 (1H， s), 4.64-4.82 (1H, m)， 5.09 (1H， s), 6.04 (1H, d, J =
9.0 Hz), 6.90—7.22 (7H， m)， 7.36-7.66 (4H, m), 7.77 (1H, d， J = 8.0 Hz),
8.01 (1H, J = 8.2 Hz).
IR maxKBrcm"1:1642, 1626, 1603, 1534， 1512.
mp 193 - 194°C
Anal. Calcd for C28HigN04F6: C， 61.43; H， 3.50; N, 2.56
Found ： C， 61.32; H, 3.57; N, 2.58.
実施例 272
N - [ (I RS, 2 SR) -1- (4- t e r t_ブチルベンジル） _2- (3-クロロフ ェニノレ） —2—ヒドロキシェチ /レ] -6, 7—ジヒドロ- 5H -ベンゾ [a] [7] アン ヌレン -1-力ルポキサミド
1) 2— (4- t e r t -プチ/レベンジノレ） —3- (3-クロ口フエ-ノレ） -3—ォキソ プロパン酸ェチル
(4一 t e r t—ブチルフエ二ノレ) メタノ一ノレ （14. 1 g, 86. 0ミリモル) の酢酸ェチル （200ml ) 溶液に塩化メタンスルホニル （ 7. 47m l , 94. 6ミリモル） およぴトリエチルァミン （1 8. Om l， 129ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 不溶物をろ過し、 ろ液を減圧留去しメシル体を調製した。 3- (3-クロ口フエエル） - 3-ォキソプロパン酸ェチル （19. 5 g， 86. 0ミ リモル) の 1 , 2-ジメ トキシエタン （ 100 m 1 ) 溶液に水素化ナトリウム (3. 44 g， 60 %油性， 86. 0ミリモル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液 に先に調製したメシル体の 1， 2 -ジメ トキシェタン （10m l) 溶液を滴下し、 反応液を室温にて終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、酢酸ェチル (30 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無 水硫酸マグネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し目的物 （31. 1 g, 97 %) を 得た。
W - NMR(CDC13) δ :1.13 (3Η, t， J = 7.0 Hz)， 1.28 (9H， s)， 3.29 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.54 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.08—7.18 (2H, m)， 7.22-7.44 (3H， ra), 7.48—7.56 (1H, m), 7.81 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.89 (1H, t， J = 1.8 Hz).
IRv maxKBrcm_1:1738, 1694, 1570.
Anal. Calcd for C22H25C1030.1H20: C， 70.53; H, 6.77
Found ： C， 70.38; H, 7.02.
2) (2 R S, 3 RS) - 2— (4- t e r t -ブチルベンジル） - 3_ (3—クロ口 フエニル） -3 -ヒ ドロキシプロパン酸ェチル
塩化亜鉛 (22. 3 g, 163. 6ミリモル） のジェチルエーテル （500ml) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （12. 4 g, 327. 2ミリモル） を加えて室温 で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 2- (4- t e r t-ブチルベンジル） - 3- (3-クロ口フエ二ル） - 3-ォキソプロパン酸ェチル （30. 5 g, 81. 8ミ リモル）のジェチルエーテル（20 Om 1 )溶液を 0°Cにて加えて 30分攪拌した。 反応液に 1規定塩酸を加えて反応を止め、 更に水 （200m l) を加え、 酢酸ェチ ル（20 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無 水硫酸マグネシウム） 後減圧留去し目的物 （26. 8 g， 87%) を得た。
¾ -雇 R(CDC13) δ :0.92 (3H， t, J = 7.0 Hz)， 1.27 (9H， s)， 2.80—3.00 (3H, m)， 3.14 (1H， d, J = 3.0 Hz) , 3.80—4.00 (2H， ra), 4.96-5.04 (1H， m), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.30 (5H， m)， 7.41 (1H, s) .
IR maxKBrcra"1:1728, 1713, 1597, 1574.
Anal. Calcd for C22H27C103 0.5¾0： C， 68.83; H, 7.34
Found ： C, 68.71; H， 7.32.
3) (2 R S, 3 R S) -2- (4- t e r t -プチノレベンジル） - 3 - ( 3 クロ口 フエニル) _3 -ヒ ドロキシプロパン酸
(2 R S, 3 R S) -2- (4- t e r t -ブチルベンジル) —3- (3-クロ口フエ -ル） -3-ヒ ドロキシプロパン酸ェチル （26. 5 g, 70. 7ミリモル） のメタ ノール （200m l ) 溶液に 2規定水酸ィ匕ナトリゥム水溶液 （7 Om 1， 140ミ リモル） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を濃縮後、 1規定塩酸を加え酸性と した後、 酢酸ェチノレ (50 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水 で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル- へキサンから再結晶させて目的物 （1 5. 0 g， 5 9%) を得た。
一 NMR(CDC13) δ :1.28 (9Η, s), 2.80—3.10 (3H, m), 5.08 (1H， d, J = 4.0 Hz), 7.00 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.20-7.30 (5H, m), 7.41 (1H, s).
Figure imgf000518_0001
mp 117- 118°C
Anal. Calcd for C20H23C103: C， 69.26; H， 6.68
Found ： C, 69.18； H， 6.68.
4) (4 R S, 5 S R) - 4- (4- t e r t-ブチルベンジル） - 5- (3-クロ口 フエ二ノレ） - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3 R S) — 2— (4— t e r t_ブチルベンジノレ） -3 - (3—クロ口フエ 二ル） - 3-ヒドロキシプロパン酸 （1 4. 5 g, 40. 6ミリモノレ） のテトラヒド 口フラン （400m l ) 溶液に、 ジフエ二ノレホスホリノレアジド （9. 6 3 m.1 , 4 4. 7ミリモル) とトリェチルァミン（8. 50m l , 6 0. 9ミリモル） を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 減圧留去した。 残留物に水 （500m l ) を加え、 酢酸ェチル -テトラヒドロフランで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル で洗浄し、 目的物 （9. 6 g， 6 9%) を得た。
¾一 NMR(CDC13) δ :1.29 (9H， s)， 2.04-2.36 (2H, m)， 4.16—4.30 (1H, m), 5.03 (1H, brs), 5.76 (1H， d, J = 7.6.Hz) , 6.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.40 (6H, m).
Figure imgf000518_0002
mp 215- 216°C
Anal. Calcd for C20H22C1 N02: C, 69.86； H, 6.45; N， 4.07
Found ： C, 69.65; H, 6.46； N, 4.10.
5) (I R S, 2 S R) — 2—ァミノ— 3— (4- t e r t—プチノレフエ-ノレ） -1一 (3-クロ口フエェノレ） プロパン- 1—オール ·
(4 R S, 5 SR) — 4— (4— t e r t -ブチルベンジル) —5— (3-クロロフエ ニル） -1, 3 _ォキサゾリジン- 2-オン (9. 5 0 g， 2 7. 6ミリモル） のエタ ノール （70m l ) 溶液に 8規定水酸化ナトリゥム水溶液 （1 7. 3m l , 1 3 8 ミリモル） を加え、 80°Cにて終夜擾拌した。 反応液に水 （20m l) を加え、 酢 酸ェチル （5 Om l X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾 燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去し、 目的物 （8. 82 g, 100%) を得 た。
^-NMRCCDC^) δ：1.30 (9Η, s)， 2.31 (1H， dd, J = 14.0, 10.6 Hz), 2.73 (1H, dd， J = 14.0, 3.4 Hz), 3.22-3.34 (1H， m), 4.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.05 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.24-7.36 (5H， m), 7. 2 (1H, s).
IR max^cm— 1597, 1574, 1512， 1474.
6) N- [ (I RS, 2 S R) - 1- (4- t e r t-ブチルベンジノレ） - 2- (3_ クロ口フエ二ノレ） -2 ヒドロキシェチノレ ]_6， 7—ジヒドロ— 5H—ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミ ド
(I RS, 2 SR) —2-ァミノ 3— (4— t e r t—ブチルフエエル） —1— (3 - クロ口フエ二ノレ） プロパン -1-オースレ （355m g, 1. 17ミ リモル） のァセト 二トリノレ （20m l) 溶液に 6， 7 -ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [ a ] シク口へプテン- 1_カルボン酸 （22 Omg , 1. 1 7ミリモル） および 1 -ェチル - 3 - ( 3 -ジメ チルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 (336mg, 1. 76ミリモル） および 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾール水和物 ( 179 m g , 1. 17ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を水（100m l )で希釈し、酢酸ェチル ( 1 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫 酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再 結晶させて、 目的物 （348mg， 64%) を得た。
一 NMR(CDC13) δ：1.30 (9Η, s)， 1.90-2.08 (2H, m), 2.10-2.24 (2H， m), 2.60—2.78 (3H, m), 2.96 (1H， dd, J = 14.4, 4.8 Hz) , 4.35 (1H， d， J = 4.4 Hz), 4.60-4.76 (1H, m), 4,98-5.06 (1H, m), 5.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.88—6.02 (1H, m)， 6.28 (1H, d, J = 11.8 Hz), 6.88 (1H， dd, J = 7.4, 1.4 Hz), 6.98-7.18 (4H, ra), 7.20-7.38 (8H， m)， 7.47 (1H, s).
IRv raaxBrcm-1:1633, 1514.
mp 142- 143°C Anal. Calcd for C31H34C1 N02: C, 76.29; H, 7.02; N， 2.87
Found ： C， 76.19; H, 7.15； N, 2.83.
実施例 273
N- [ (IRS, 2 SR) - 1- (4-t e r t -プチルベンジル） _2- (3-クロロフ ェ-ノレ） —2 ヒドロキシェチノレ] -4—フノレオ口— 1—ナフトアミド
(1 RS, 2 S R) -2-アミノ- 3- (4- t e r t-ブチルフエニル） -1- (3- クロ口フエエノレ） プロノ ン— 1—ォーノレ （355mg, 1. 17ミリモル） のァセト 二トリル（2 Oml)溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸（223mg， 1. 17ミリモル) および 1 -ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド '塩酸塩 （336mg， 1. 76ミリモル） および 1 -ヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物 （179mg， 1. 17ミ リモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反 応液を水 （100m l ) で希釈し、 酢酸ェチノレ ( 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽 出液を水、飽和贪塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ：. 1-2 : 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （333m g, 61 %) を得た。
¾-NMR(CDCl3) δ :2.74 (1Η, dd, J = 14.4, 11.0 Hz)， 3.02 (1H， dd, J = 14.4, 4.4 Hz), 4.15 (1H， d, J = 4.4 Hz) , 4.70-4.86 (1H， m), 5.04-5.12 (1H， m), 5.85 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.90—7.20 (4H, m), 7.24-7.60 (8H， m)， 7.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz)
IRv max^ e^, 1624, 1599， 1580, 1514.
m 144-145°C
Anal. Calcd for C30H29C1 FN02'0.1H20: C， 73.27； H, 5.98; N, 2.85
Found ： C, 73.05; H, 5.74； N, 3.09.
実施例 274
N- [ (IRS, 2 SR) -1- (4-t e r t-ブチルベンジル） _2_ (3 -クロロフ ェエル） -2 ヒドロキシェチル] -5-クロ口- 1_ナフトアミド
(IRS, 2 SR) — 2_ァミノ- 3_ (4- t e r t—ブチルフエニル） -1- (3— クロ口フエ二ノレ） プロノヽ0ン— 1—ォーノレ （1. 0 g , 3. 15ミ リモノレ） のァセトニ トリル （4 Om 1 ) 溶液に 5-クロロナフタレンカルボン酸 （6 5 1 mg， 3. 1
5ミリモル）および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カノレポジィミド■ 塩酸塩 （7 2 5mg, 3. 7 8ミリモル） および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾー ノレ水和物 （4 8 2mg， 3. 1 5ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を水 （ 2◦ 0 m 1 ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 2 00 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液 を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-
1 : 1) で精製し、酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （1. 04 g,
6 6 %) を得た。
丄11 -匪 R(CDC13) δ :1.31 (9H， s)， 2.74 (1H, dd, J = 14.2, 11.0 Hz), 3.01 (1H， dd， J = 14.2， 4.4 Hz), 3.98 (1H， d， J = 4.4 Hz) , 4.70-4.88 (1H, m), 5.02-5.10 (1H， in), 5.90 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.13 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.22-7.60 (10H, ra)， 7.73 (1H, d， J = 8.8 Hz), 8.31 (1H， d, J = 8.4 Hz).
Figure imgf000521_0001
mp 112-113°C
Anal. Calcd for C30H29C12N02 ： C, 71.15； H, 5.77; N, 2.77
Found ： C, 71.10; H， 5.83; N, 2.56.
実施例 275 '
N— [ (I R S, 2 SR) -1- (4- t e r t—プチルベンジノレ） —2— (3-クロロフ ェニノレ） —2 ヒ ドロキシェチノレ] —5—フノレオ口— 1—ナフトアミ ド
(1 R S, 2 SR) —2—ァミノ 3— (4- t e r t—ブチノレフエ二ノレ） —1— ( 3- クロ口フエニル） プロパン -1-オール （3 0 Omg, 0. 94ミリモル） のァセト 二トリノレ （2 Om 1 )溶液に 5-フノレオロナフタレンカルボン酸（1 8 Omg， 0. 94ミリモル） および 1-ェチル -3- ( 3-ジメチルァミノプロピル) カルボジィミ ド '塩酸塩 （2 1 7111§, 1. 1 3ミリモル） および 1-ヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物 （1 4 5mg， 0. 9 4ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反 応液を水 （1 00m l ) で希釈し、 酢酸ェチル （1 0 Om 1 X 2) で抽出した。 抽 出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （0. 24 g， 5 3%) を得た。
一 NMR(CDC13) δ :1.31 (9H， s), 2.74 (1H, dd, J = 14.2， 10.6 Hz), 3.01 (1H, dd， J = 14.2， 4.4 Hz), 4.02 (1H, s), 4.70-4.88 (1H, m)， 5.07 (1H, t, J = 4.0 Hz), 5.89 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.04—7.20 (4H, m)， 7.22-7.44 (7H, ra), 7.50 (1H, s), 7.60 (1H, d， J = 8.4 Hz), 8.12 (1H， d, J = 8.4 Hz).
IRv maxBrcm_1： 1636, 1595， 1584， 1520， 1507.
mp 102-103°C
Anal. Calcd for C30H29C1FN02 ： C， 72.47； H, 6.04； N, 2.82
Found ： C， 72.47； H， 6.23； N, 2.60.
実施例 276
1) 2- (4- t e r t プトキシノレべンジノレ） —3— (3—クロ口フエ二ノレ） 3 - ォキソプロノ ン酸ェチノレ
(4- t e r t-ブトキシフエニル) メタノール （5. O g, 27. 7ミ リモル) の酢酸ェチル （7 Om 1 ) 溶液に塩化メタンスルホニル （2. 36ml , 30. 5 ミリモル） およびトリェチルァミン (5. 8m l , 41. 6ミリモル) を加え、 室 温で 2時間攪拌した。 不溶物をろ過し、 ろ液を減圧留去しメシル体を調製した。 3 - (3-クロ口フエ二ル） - 3-ォキソプロパン酸ェチル （6. 29 g, 27. 7ミ リ モル) の 1 , 2 -ジメトキシェタン (50m l ) 溶液に水素化ナトリウム （1. 1 l g, 60%油性， 27. 7ミリモル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 先に調製したメシル体の 1， 2-ジメトキシェタン （10ml) 溶液を滴下し、 反 応液を室温にて終夜攪拌した。反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、酢酸ェチル ( 3 00ml X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫 酸マグネシウム） 後減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し目的物 （8. 26 g, 77%, 粗製） を得た。
2) (2RS, 3 R S) —2— (4— t e r t—ブトキシノレべンジノレ） — 3— (3—ク ロロフエ二ノレ） -3-ヒ ドロキシプロパン酸ェチノレ
塩化亜鉛 (5. 79 g, 42. 5ミリモル） のジェチルエーテル （150m l) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （3. 22 g, 85. 0ミリモル） を加えて室温で 30分攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液に 2- (4- t e r t-ブトキシルベンジル） -3- (3-クロ口フエ二ル） - 3-ォキソプロパン酸ェチル （8. 26 g, 21. 2 ミリモル） のジェチルエーテル （100ml) 溶液を 0°Cにて加えて 30分攪拌し た。 反応液に 1規定塩酸を加えて反応を止め、 更に水 （200m l) を加え、 酢酸 ェチル（20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 乾 燥（無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1-2 : 1) で精製し目的物 （ 7. 12 g, 86 %) を得た。
¾- NMR(CDC13) δ :0.94 (3Η, t, J = 7.0 Hz) , 1.30 (9H， s), 2.80-3.00 (3H, m), 3.12-3.22 (1H, ra), 3.89 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.01 (1H, s), 6.80-6.88 (2H， m), 6.92-7.00 (2H， tn)， 7.20-7.30 (3H, m)， 7.42 (1H， s).
IR maxKBrcra~1:1726, 1609， 1597, 1574, 1507.
3) (2 R S, 3 R S) _2- (4- t e r t-プトキシルベンジル） -3- (3 -ク ロロフエエル） - 3-ヒ ドロキシプロパン酸
(2 R S, 3RS) — 2— (4— t e r t -ブトキシノレべンジノレ） —3— (3—クロ口 フエ-ル） - 3 -ヒ ドロキシプロパン酸ェチル （7. 12 g, 18. 2ミリモル） の メタノール （60m l) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （18. 2ml , 3 6. 4ミリモル） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を濃縮後、 1規定塩酸を加 え酸性とした後、 酢酸ェチル （20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽 和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸 ェチル-へキサンから再結晶させて目的物 （4. 70 g, 82%) を得た。
ー删 R(CDC13) δ :1.29 (9H， s)， 2.80-3.02 (3H, m), 5.06 (1H， d, J = 4.4 Hz), 6.80-6.90 (2H, m)， 6.90-7.02 (2H， m), 7.20-7.30 (3H, m), 7.42 (1H, s).
Figure imgf000523_0001
mp 81-82°C
4) (4 R S, 5 SR) — 4— (4— t e r t—プトキシノレべンジノレ） - 5— (3-ク ロロフエ二ノレ） _1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3 R S) -2- (4- t e r t -プトキシノレべンジノレ） -3 - (3-クロ口 フエ二ル） - 3-ヒ ドロキシプロパン酸 （4. 50 g, 14. 3ミリモル） のテトラ ヒ ドロフラン（150ml)溶液に、ジフエニルホスホリルアジド（3. 39ml , 1 5. 7ミリモル） と トリェチルァミン （3. 00m l , 21. 4ミリモル） を加 え、 1時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 減圧留去した。 残留物に水 （200m 1) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 (無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をへキサン-酢酸ェチルで再結 晶し目的物 （4. 01 g, 80%) を得た。
一 NMR(CDC13) δ :1.32 (9H， s), 2.18 (1H, dd， J = 13.8， 11.1 Hz), 2.28 (1H， dd， J = 13.8, 3.9 Hz), 4.18-4.28 (1H, m) , 4.95 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.90-6.98 (2H, ra)， 7.24-7.30 (2H, m) , 7.30-7.40 (4H, m) .
IRv max^cm— 1734， 1507， 1476, 1435， 1391, 1364.
mp 165_1。6。C
Anal. Calcd for C2。H22N03C1: C， 66.75; H, 6.16; N, 3.89
" Found ： C, 66.65; H, 6.26； N, 3.69.
5) (I RS, 2 SR) — 2—ァミノ— 3— (4— t e r t—ブトキシルフェニル） 一'
1一 （3—クロ口フエ二ノレ） プロパン— 1—ォーノレ
(4 R S, 5 S R) - 4- (4 - t e r t -ブトキシルベンジル) —5— (3—クロ口 フエ二ル） - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン （3. 80 g, 10. 6ミリモル） の エタノール （20m l) 溶液に 8規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 3. 96ml , 3 1. 7ミ リモル） を加え、 80°Cにて 6時間攪拌した。 反応液に水 （20ml) を 加え、 酢酸ェチル （50m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗 浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去し、 残留物をへキサン-酢酸ェチ ルで再結晶し目的物 （ 2. 67 g， 76%) を得た。
¾— NMR(CDC13) δ :1.32 (9Η, s), 2.30 (1H, dd, J = 13.8， 10.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 13.8， 3.4 Hz) , 3.22-3.34 (1H, ra), 4.67 (1H， d, J = 4.8 Hz) , 6.86-6.96 (2H， m), 6.96-7.06 (2H, m), 7.20-7.34 (3H， m), 7.42 (1H, s).
IR v max^cm"1： 1574, 1507, 1476, 1366.
mp 93 - 94。C
Anal. Calcd for C19H24N02C1： C, 68.35; H, 7.25； N, 4.20 Found ： C， 68.21； H, 7.28; N, 4.18.
6) N— [ (I RS, 2 SR) -1— (4_t e r t—プトキシ/レベンジノレ） — 2— (3 一クロ口フエ-ル） —2—ヒ ドロキシェチノレ] —6， 7—ジヒ ドロ— 5 H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミド
( 1 R S, 2 SR) - 2—ァミノ— 3— (4_t e r t—ブトキシノレフエ二ノレ） — 1一
(3 -クロ口フエニル） プロパン- 1-オール （300mg， 0. 90ミリモル） の ァセトニトリル (20m l) 溶液に 6, 7 -ジヒ ドロ _ 5 H-ベンゾ [a] シク口へ プテン- 1-力ノレボン酸（169mg， 0. 90ミリモル） および 1-ェチノレ -3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド■塩酸塩 (258mg, 1. 35ミリ モノレ） および 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾーノレ水和物 （138mg, 0. 90ミ リモル） を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸 ェチル （100m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾 燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキ サンから再結晶させて、 目的物 （351mg， 77%) を得た。
—丽 R(CDC13) S :1.32 (9H， s)， 1.90-2.08 (2H, m)， 2.12-2.24 (2H， m)， 2.60-2.76 (3H, m), 2.94 (1H, dd， J = 14.6， 4.4 Hz), 4.32 (1H， d, J = 4.0 Hz) , 4..58-4.72 (1H， ra), 5.00-5.08 (1H， m), 5.73 (1H, d， J = 7.6 Hz), 5.92-6.08 (1H， m), 6.33 (1H， d, J = 12.0 Hz), 6.88-7.20 (7H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.47 (1H, s).
IR ma ^cm"1:^^, 1507.
mp 180- 181°C
Anal. Calcd for C31H34N03C1： C， 73.87; H， 6.80； N, 2.78
Found ： C， 73.62； H, 6.81； N， 2.85.
実施例 277
N - [ (IRS, 2 S R) -1- (4- t e r t—ブトキシノレべンジノレ） —2— (3—クロ 口フエ二ノレ） —2—ヒ ドロキシェチノレ] —4—フノレオ口- 1—ナフトアミ ド
(1 RS, 2 S R) —2-アミノ- 3— (4-t e r t—ブトキシルフェニル） -1- (3 -クロ口フエニル） プロパン- 1-オール (30 Omg, 0. 90ミリモル） の ァセトェトリノレ (20m l) 溶液に 4-フルォロナフタレンカルボン酸 （171m g , 0. 90ミリモル） および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミド '塩酸塩 （258m g， 1. 35ミリモル） および 1-ヒドロキシベン ゾトリアゾール水和物 （138mg， 0. 90ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌 した。 反応液を水 （100ml ) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出 した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減 圧留去した。 ¾留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ノレ =4： 1-2： 1)で精製し、酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物（2 78 m g , 61%) を得た。
¾—删 R(CDC13) δ :1.32 (9Η, s), 2.73 (1H, dd, J = 14.6, 11.0 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 14.6, 4.4 Hz), 4.13 (1H， d, J = 4.0 Hz), 4.66-4.82 (1H, m), 5.10 (1H, s)， 5.87 (1H， d, J = 8.6 Hz), 6.90-7.02 (3H， ra), 7.04—7.16 (3H, ra), 7.26-7.38 (3H， ra), 7.44-7.60 (3H, m), 7.95 (1H， d, J = 7.6 Hz), 8.02-8.10 (1H， ra).
IRv max^cm""1:^^, 1626, 1599， 1582, 1507.
mp 161- 162°C
Anal. Calcd for C30H29N03C1F: C， 71.21； H, 5.78; N， 2.77
Found ： C 71.10； H， 5.94； N， 2.53.
実施例 278
N- [ (IRS, 2 SR) _1— (4— t e r t—ブトキシノレべンジノレ） — 2_ (3—クロ 口フエェノレ） —2—ヒドロキシェチル] - 5-クロロ- 1-ナフトアミ ド
( 1 R S, 2 S R) — 2—アミノー 3_ (4— t e r t—ブトキシノレフエエル） — 1一 (3 -クロ口フエ二ノレ） プロパン- 1-オール （300mg， 0. 90ミリモノレ） の ァセトェトリノレ（20m l)溶液に 5 -クロロナフタレンカルボン酸（186mg， 0. 90ミリモル） および 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジ イミド '塩酸塩 （258mg， 1. 35ミリモル） および 1-ヒドロキシベンゾト リァゾール水和物（1 38mg， 0. 90ミリモル）を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100m l) で希釈し、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （136m g, 29 %) を得た。
^-NMRCCDCls) δ：1.32 (9H， s), 2.72 (1H， dd, J = 14.4, 11.0 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 14.4, 4.0 Hz), 3.96 (1H, d， J = 3.6 Hz), 4.70-4.84 (1H， m), 5.09 (1H, s)， 5.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.14-7.62 (8H， ra), 7.78 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, d， J = 8.4 Hz) .
IRv max^cm^ eSS, 1572， 1507.
mp 132-133°C
Anal. Calcd for C3。H29N03C12: C， 68.97; H, 5.59; N, 2.68
Found ： C, 68.68; H, 5.69; N， 2.53.
実施例 279
(I RS, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニノレ） - 2-ヒ ドロキシ—1- { 3 - [ (ト リフルォロメチノレ) スノレホニノレ] ベンジル } ェチノレカノレバミン酸 t e r t -プチノレ 1) (4 R S, 5 S R) —5— (4—フノレオロフェュノレ） — 2—ォキソ—4— { 3— [ (ト リフルォロメチル) チォ] ベンジル } -1， 3 -ォキサゾリジン- 3 -カルボン酸 t e r t -プチル
(4RS, 5 R S) -5 - (4—フルオロフェュル） —4— { 3- [ (トリフルォロメ チル） チォ] ベンジル } -1， 3 -ォキサゾリジン- 2-オン （2. 06 g, 5. 55 ミリモル） のァセトニトリノレ （20m l) 溶液に二炭酸ジ- t e r t -プチル （ 1.
45 g, 6. 66ミリモル） および 4- N， N -ジメチルピリジン （68mg， 0.
56ミリモル） を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水（100ml) を加え、 酢酸ェチル (10 Om 1 X 2)で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1-1 ： 1) で精製し酢酸ェチル- へキサンから再結晶させて、 目的物 （2. 1 7 g, 83%) を得た。
¾-NMR(CDCl3) δ :1.54 (9Η, s)， 2.62 (1H, dd, J = 14.4, 9.0 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 14.4, 4.0 Hz), 4.76-4.88 (1H， m), 5.67 (1H, d， J = 6.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82—7.00 (3H, m), 7.04-7.20 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz).
IRv raaxKBrcm"1:1823, 1725, 1611, 1597, 1514.
mp 112-113°C
Anal. Calcd for C22H21N04SF4： C， 56.05； H， 4.49； N, 2.97
Found ： C, 56.08； H， 4.56; N， 2.98.
2) (4 R S, 5 S R) _5— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 2—ォキソ _4- { 3_ [ (ト リフルォロメチル) スノレホニノレ] ベンジル } -1， 3 -ォキサゾリジン- 3 -カルボン 酸 t e r t -プチル
(4 R S, 5 S R) —5— (4—フルオロフエニスレ） — 2—ォキソ—4— { 3— [ (トリ フルォロメチル） チォ] ベンジル } _1， 3-ォキサゾリジン- 3 _カルボン酸 t e r t-プチル （1. 0 g， 2. 12ミリモル） のァセトニトリル （10 Om 1 ) 溶液 に過よう素酸ナトリウム （1. 36 g， 6. 36ミリモル） の水溶液 （50ml) を加えた。反応液を 10分攪拌後、塩化ルテニゥム （41mg， 0. 21ミリモル） を加え、終夜攪拌した。 反応液を濃縮後、水（ 100 m 1 ) を加え、酢酸ェチル ( 2 00 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫 酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物を齚酸ェチル-へキサンから再結晶させ て、 目的物 （ 0. 93 g， 87%) を得た。
— NMR(CDC13) δ :1.54 (9Η, s)， 2.76 (1H， dd， J = 14.6, 9.2 Hz) , 3.03 (1H， dd, J = 14.6, 4.0 Hz), 4.78-4.92 (1H, m)， 5.70 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.90—7.20 (5H, m), 7.30-7.44 (2H， m)， 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz).
IR
Figure imgf000528_0001
1725, 1611， 1514.
mp 158- 159°C
Anal. Calcd for C22H21N06SF4 : C， 52.48； H, 4.20； N, 2.78; F, 15.09; S, 6.37
Found ： C， 52.51； H, 4.00； N, 2.55; F, 15.06； S, 6.40,
3) (IRS, 2 SR) _2— (4—フノレオロフェエル） —2 ヒドロキシ— 1— {3- [ (トリフルォロメチル) スノレホニル] ベンジル } ェチルカルバミン酸 t e r t- ブチル
(4RS, 5 SR) -5- (4-フルオロフェ-ノレ） —2—ォキソ—4— {3 - [ (トリ フルォロメチル） スルホ -ル] ベンジノレ } - 1， 3-ォキサゾリジン- 3-カルボン酸 t e r t -プチル （0. 90 g， 1. 79ミリモル） のメタノール （10ml) 溶 液に 0. 5規定水酸化ナトリウムのメタノール溶液 （10. 8m l , 5. 40ミリ モル） を加え室温で 30分攪拌した。 反応液に水 （50ml) を加えて酢酸ェチル (10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マ グネシゥム） 後減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて目 的物 （ 0. 72 g , 84%) を得た。
¾-NMR(CDCl3) δ：1.31 (9H， s)， 2.74-3.00 (3H, m), 3.96-4.16 (lH, ra), 4.69 (IH, d, J = 8.4 Hz), 4,95 (1H， s), 7.02-7.14 (2H, m), 7.32-7.44 (2H, m), 7.50-7.64 (2H, m), 7.77 (1H， s)， 7.87 (1H， d, J = 6.6 Hz).
IR maxKBrcra_1:1694, 1510, 1368.
m 152-153°C
Anal. Calcd for C21H23N05SF4 : C， 52.83; H, 4.86； N, 2.93
Found ： C, 52.67； H, 4.74； N， 2.97.
実施例 280
N- ( (I RS, 2 S R) —2 - (4-フノレオロフェニノレ) -2 ヒ ドロキシー 1— { 3 - [ (トリフノレオ口メチル) スルホエル] ベンジル } ェチル） —6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミ ド
1) ( 1 R S, 2 S R) - 2—ァミノ— 1- (4—フノレオロフェニノレ） — 3— { 3— [ (ト リフノレオロメチル） スルホニル] フエ二ル} プロパン- 1-オール
( 1 R S, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニノレ） - 2 -ヒ ドロキシ— 1— { 3 [ (ト リ フノレオロメチノレ） スノレホニノレ] ベンジノレ } ェチルカルバミン酸 t e r t -プチノレ (62 Omg, 1. 30ミリモル） にトリフルォロ酢酸 （5m 1 ) を加え、 0。Cで 10分攪拌した。反応液を濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸ェチル (30m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥（無水硫酸マグネシウム） 後減圧 留去し目的物 （0. 52 g, 100%) を得た。
¾- MR(CDCl3) δ：2.55 (1H， dd, J = 13.8, 9.9 Hz) , 2.98 (IH, dd， J = 13.8， 3.0 Hz), 3.22-3.36 (IH, m), 4.63 (IH, d， J = 5.1 Hz), 7.02-7.12 (2H， ra), 7.30-7.42 (2H, ra), 7.52—7.70 (2H, ra), 7.85 (1H， s), 7.90 (1H， d, J = 8.4 Hz). IRv maxBrcm_1:1603, 1508, 1431, 1366.
2) N- ( (I RS, 2 SR) —2— (4—フノレオロフェニノレ） — 2 ヒ ドロキシ— 1— {3- [ (トリフノレオロメチル） スノレホニノレ] ペンジノレ} ェチノレ） -6, 7-ジヒド 口- 5H-ベンゾ [a] [7] アンヌレン- 1-カルボキサミ ド
(1 RS， 2 S R) —2—ァミノ 1— (4—フルオロフェニル） —3— { 3— [ (トリ フルォロメチノレ） スルホニル] フエ-ノレ } プロパン -1-オール （260mg， 0. 69ミ リモル） のァセトニトリル （2 Om 1 ) 溶液に 6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベン ゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （13 Omg， 0. 69ミリモル） およぴ 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 (198m g， 1. 03ミ リモル） および 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾール水和物 （105 mg, 0. 69ミリモル） を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を水（100m l) で希釈し、 酢酸ェチル ( 100 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後減圧留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶させて、 目的物 （252mg, 67%) を得た。 ¾一匪 R(CDC13) δ :1.90— 2.06 (2Η, m)， 2.12-2.26 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m) , 2.90-3.20 (3H， m)， 4.60-4.80 (1H, ra)， 5.04 (1H, s), 5.82-5.98 (2H， m)， 6.13 (1H， d, J = 11.8 Hz), 6.95 (1H， dd， J = 7.4, 1.8 Hz), 7.00-7.20 (4H, m) , 7.40-7.50 (2H， m)， 7.52-7.64 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.81 (1H, s)， 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz).
IRv max^cm— ^.Ιδβδ, 1508， 1449, 1366.
m 156- 157°C
Anal. Calcd for C28H25N04SF4： C， 61.42； H， 4.60； N, 2.56
Found ： C, 61.25； H, 4.57； N， 2.57.
実施例 281
4 -フルォロ— N— ( (IRS, 2 SR) -2- (4—フルオロフェ -ル） -2 ヒドロキ シ- 1- {3- [ (トリフノレオロメチノレ） スノレホニ 7レ] ベンジル } ェチル） 1-ナフ トアミ ド
(IRS, 2 SR) —2—ァミノ- 1— (4—フノレオロフェニル） —3— {3— [ (トリ フノレオロメチル) スルホニル] フエエル } プロパン- 1-オール (26 Omg, 0. 69ミリモル） のァセトニトリル (20m l ) 溶液に 4-フルォロナフタレンカル ボン酸 （131mg, 0. 69ミリモル） および 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミ ノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩 (198mg, 1. 03ミリモル） および 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 （ 105 m g， 0. 69ミリモル） を加え て室温で終夜攪拌した。 反応液を水 （100ml) で希釈し、 酢酸ェチル （100 m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マ グネシゥム） 後減圧留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル =4 ： 1-2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶 させて、 目的物 （218m g， 58 %) を得た。
Figure imgf000531_0001
δ：2.84-3.20 (3Η, m), 4.70-4.86 (1H, m), 5.09 (1H， s), 6.10 (1H， d, J = 9.0 Hz)， 6.96-7.24 (4H， ra)， 7.40-7.62 (5H， m)， 7.64-7.80 (2H, m) , 7.84-7.94 (2H， m)， 8.08 (1H， d， J = 7.6 Hz).
IRv maxKBrcm_1:1642, 1626， 1601, 1514， 1369.
rap 157- 158。C
Anal. Calcd for C27H20N04SF5： C, 59.01； H， 3.67; N, 2.55
Found ：' C, 58.88; H， 3.64； N， 2.53.
実施例 282
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニノレ） —2—ヒ ドロキシ- 1 - (3— ィソプロポキシベンジノレ) ェチノレ] -6 , 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロへ プテン- 1-カルボキサミ ド
1 ) 3 _イソプロピルォキシ安息香酸ェチル
3-ヒ ドロキシ安息香酸ェチル （15. 2 g, 0. 10モル） の N， N -ジメチル ホルムアミ ド （10 Om 1 ) 溶液に、 臭化イソプロピル （1 2. lml, 0. 13 モル） とヨウ化ナトリウム （19. 5 g， 0. 13モル） を加えて 70°Cで 15時 間攪拌した。反応液に水 （500ml) を加えて酢酸ェチル （500, 200ml) で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製 して、 目的物 （1 2. 4 g, 64%) を油状物として得た。 - NMR(CDC13) δ 1.35 (6H, d， J = 6.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.55 - 4.65 (1H， ra), 7.07(1H, dd, J = 8.2， 1.8 Hz), 7.33 (1H, t， J = 8.2 Hz), 7.50-7.70 (2H, m).
2) 3 -イソプロピルォキシベンジルアルコール
3 -ィソプロピルォキシ安息香酸ェチル （12. 0 g， 61. 8ミリモ Λ^) のテ トラヒ ドロフラン（10 Oml)溶液に、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（3. 52 g, 92. 7ミリモル） を少量ずつ加えた。 室温で 1時間攪拌した後、 水冷下 で水 （10ml) を加えて分解した。 不溶物を濾去した後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3： 1) で精製 して、 目的物 （10. 0 g， 97%) を油状物として得た。
— MR(CDC13) δ： 1.34(6H, d， J = 6.4 Hz)， 4.50 - 4.65 (1H， ra), 4.66 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.78-6.90 (1H, m), 6.90— 7.00 (2H， m), 7.26 (1H, t, J = 8.2 Hz).
3) 3- (4_フルオロフェニノレ） —3-ォキソ -2- [3- (イソプロピノレオキシ) ベンジノレ] プロパン酸ェチル
3 -イソプロピルォキシベンジルアルコール （7. 3 1 g , 44ミリモル） の酢 酸ェチル (50ml) 溶液に、 氷冷下塩化メタンスルホエル （ 3. 56m l , 46 ミリモル） とトリェチルァミン（6. 69m l , 48ミリモル） を加えて室温で 2. 5時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 溶媒を減圧留去し、 メシレートを得た。
3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソプロパン酸ェチル （8. 41 g, 40ミ リモル) のジメ トキシエタン (5 Om l) 溶液に、 氷冷下水素化ナトリウム (1. 60 g, 60 %油性， ' 40ミリモル） を加えて 1時間撹拌した。 これに上で得たメ シレートのジメ トキシェタン（ 20 m 1 )溶液を滴下し、室温で 10時間撹拌した。 反応液に水 （200m l) を加えて酢酸ェチル （200ml) で抽出した。 抽出液 を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10： 1-5： 1) で精製して、 目的 物 （ 12. 5 g， 87 %) を得た。
Figure imgf000532_0001
1688， 1599, 1508， 1258, 1233, 1157.
一 N R(CDC13) δ ·· 1.13 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 1.30(6H, d, J = 6.2 Hz) , 3.28 (2H, d, J = 7.4 Hz) , 4.15 (2H， q, J = 7.2 Hz) , 4.57 (1H， d, J = 7.8 Hz)， 4.40-4.60 (1H, ra)， 6.60-6.80 (3H， m)， 7.00-7.25 (3H， m)， 7.90-8.10 (2H， m) . 4) (2 R S, 3 R S) -3- (4—フノレオロフェニノレ） —3—ヒドロキシ -2— [3 - (イソプロピルォキシ） ベンジル] プロパン酸ェチル
無水塩化亜鈴 (9. 12 g, 67. 0ミリモル） のジェチルエーテル （100m 1 ) 懸濁液に、 水素化ホゥ素ナトリウム （5. 07 g, 1 34ミリモル） を少量ず つ加えて、 2時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 濾液 を氷冷し、 これに 3- (4-フルオロフェ -ル） - 3-ォキソ -2- [3- (ィソプロピ ルォキシ） ベンジル] プロパン酸ェチル (1 2. 0 g , 33. 5ミリモル） のジェ チルエーテル (20ml) 溶液を加えた。 室温で 2時間撹拌した後、 再び氷冷し、 1規定塩酸で反応を止めた。 混合物を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1) で精製して、 目的物 （10 g， 83 %) を無色油状物として得た。
IRvma ^cm^ T S, 1603， 1510， 1260, 1157.
-丽 R(CDC13) δ： 0.94 (3Η, t， J = 7.2 Hz) , 1.30(6H, d, J = 6.2 Hz), 2.80— 3,00 (4H， m), 3.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.40-4.60 (1H, ra), 5.01(1H， s), 6.58- 6.75 (3 ra), 6.98- 7.20 (3H, m)， 7.30- 7.45 (2H， m).
5) (2 R S, 3 R S) —3— (4—フルオロフェュノレ） 一 3—ヒドロキシー 2— [3_ (イソプロピルォキシ) ベンジル] プロパン酸
(2RS, 3RS) -3- (4—フルオロフェ-ノレ） -3 ヒ ドロキシ— 2- [3— (ィ ソプロピルォキシ) ベンジル] プロパン酸ェチル (9. 8 g， 27. 2ミリモル） のメタノール (50ml) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （27. 2m l , 54. 4ミリモル） を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応液に 6規定塩酸 (100 m 1 ) を加えて酸性とした後、 酢酸ェチル （200, 100ml) で抽出した。 抽 出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 残留物をへキサン から結晶化させて、 目的物 （7. 44 g, 82%) を得た。
mp 101-102°C
IRvmax^cm— 1694， 1514, 1451, 1292, 1260， 1229, 1152, 1119.
Anal. Calcd for C19H21F04 (MW332.37)
Calcd: C， 68.66; H, 6.37
Found: C， 68.52； H， 6.37 ¾-NMR(CDCl3) δ ·· 1.29(6H, d， J = 6.2 Hz), 2.80— 3.15 (3H， ra) , 4.40-4.60 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m)， 6.55 - 6.80 (3H, m)， 6.95-7.20 (3H, m), 7.30-7.45 (2H, m).
6) (4 R S, 5 S R) -5- (4-フルオロフェニル） -4- [3— (イソプロピル ォキシ） ベンジル] - 1 , 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3 R S) —3- (4—フルオロフェニル） -3—ヒドロキシ -2— [3— (ィ ソプロピルォキシ） ベンジル] プロパン酸 （7. 14 g, 21. 5ミリモル） のテ トラヒドロフラン（100m l)溶液にアジ化ジフエ-ルホスホリル（6. Oml , 27. 9ミ リモル） とトリェチルァミン （4. 19m l， 30. 1ミ リモル） を加 えて室温で 1時間撹拌した。その後、 5時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮し、 飽和重曹水 （100m l) を加えて酢酸ェチル （200ml) で抽出した。 抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-2 ： 1) で精製して、 目 的物 （ 14. 7 g , 91%) を得た。
mp 114- 115°C
IRvmaxKB :1738, 1582， 1514, 1385, 1248, 1227, 1157.
Anal. Calcd for C19HZ0FN03 (MW329.36)
Calcd: C， 69.29; H, 6.12; N, 4.25
Found: C, 69.27; H， 6.16; N, 4.26.
¾— NMR(CDC13) δ : 1.32 (6H, d， J = 6.0 Hz), 2.05 - 2.35 (2H， m), 4.15 - 4.60 (1H, m), 4.96 (1H, brs), 5.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.50— 6.65 (2H， m), 6.70— 6.80 (1H， m), 7.00- 7.25 (3H， ra), 7.30-7.45 (2H, m).
7) (I RS, 2 SR) — 2—ァミノ- 1— (4—フルオロフェニノレ） _3_ [3— (ィ ソプロピルォキシ) フエニル] 一 1—プロパノーノレ
(4RS, 5 S R) -5- (4-フルオロフェ -ル） -4- [3- (イソプロピルォキ シ） ベンジル] -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン （5. 85 g, 17. 8ミリモノレ） のエタノール （30m l) 溶液に、 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （8. 9ml , 71. 0ミリモル） を加えて 5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 水 （10 Om l ) を加えて酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水洗し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をへキサン-ジェチルエーテ ルから結晶化させて、 目的物 （5. O g， 93%) を得た。
mp 98-99°C
IR max^cm-^SSe^ 1605， 1582, 1508， 1252， 1211, 1154， 1044.
Anal. Calcd for C18H22FN02 (MW303.37)
Calcd: C， 71.26; H, 7.31; N， 4.62
Found: C, 71.30; H, 7.46； N, 4.55.
— NMR(CDC13) 5： 1.32(6H， d, J = 6.0 Hz), 2.28 (IH, dd， J = 13.6， 10.2 Hz), 2.73(1H, dd, J = 13.6, 3.0 Hz), 3.20—3.40 (IH, m), 4.45-4.60 (IH, ra), 4.67 (IH, d, J = 4.8 Hz)， 6.60-6.80 (3H, m) , 7.00-7.45 (5H, m) .
8) N- [ (I RS, 2 S R) —2— (4—フノレオロフェエル） _ 2—ヒ ドロキシ— 1一 (3 -ィソプロポキシベンジル) ェチル] -6 , 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シ ク口ヘプテン- 1-カルボキサミ ド
( 1 R S, 2 S R) -2-ァミノ- 1 - (4-フルオロフェュル） -3 - [3— (イソプ 口ピノレオキシ) フエエル]— 1-プロパノーノレ （0. 46 g, 1. 5ミリモル） と 6， 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボン酸（0. 34 g , 1. 8ミリモル) のァセトエトリル (20m l ) 溶液に、 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチル ァミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 (0. 36 g, 2. 1ミリモル） と 1 _ ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (0. 32 g, 2. 1ミリモル) を加えて室 温で 5時間攪拌した。 反応液に水 （100m l) を加えて酢酸ェチル (100ml X 2) で抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留 去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製して、 目的物 （0. 55 g, 77%) を結晶として得た。
mp 161-162°C
IRvraaxKBrcm"1:3274, 1638, 1510, 1258， 1225, 833.
Anal. Calcd for C30H32FN03 (MW473.58)
Calcd: C, 76.08； H， 6.81; N, 2.96
Found: C， 76.10； H， 6.73; N, 2.89.
¾一雇 R(CDC13) δ : 1.30(6H, d， J = 6.0 Hz), 1.90-2.10 (2H, ra), 2.10-2.30 (2H, m), 2.60 - 2.80 (2H， m), 2.96 (IH, dd, J = 14.0, 4.4 Hz), 4.10 (IH, d, J = 4.4 Hz), 4.40-4.60 (1H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 5.00— 5.10 (1H, m), 5.66 (1H, d， J = 7.8 Hz), 5.90-6.00 (1H, m), 6.40 (1H, d, J = 11.8 Hz), 6.65 - 6.85 (3H， m)， 6.95-7.25 (7H, ra), 7.35-7.50 (2H, m).
実施例 283
4-フルォロ- N- [ (IRS, 2 SR) —2— (4-フノレオロフェニノレ） — 2 ヒドロキ シ- 1- (3-イソプロポキシベンジル） ェチル] -1-ナフトアミド
(1 R S, 2 SR) -2 -ァミノ- 1- (4 -フルオロフェニル) - 3- [3 - (イソプ 口ピルォキシ） フエ-ノレ ] —1—プロパノーノレ （0. 46 g, 1. 5ミリモノレ） と 4 -フルォロナフタレン- 1-カルボン酸 （0. 34 g, 1. 8ミリモル） のァセト- トリル （20ml) 溶液に、 1-ェチノレ -3- ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルボ ジイミド -塩酸塩 （0. 36 g, 2. 1ミリモル） と 1-ヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物 （0. 32 g, 2. 1ミリモル） を加えて室温で 5時間攪拌した。 反 応液に水 （100m l) を加えて酢酸ェチル （10 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出 液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 残留物をシリカ ゲルク口マトグラフィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル = 10 : 1) で精製して、 目 的物 （0. 65 g, 91 %) を結晶として得た。 ' m 190-191°C
IR maxKBrcm"1:3281, 1640, 1624, 1539， 1514, 1256， 1229.
Anal. Calcd for C29H27F2N03 (MW475.53)
Calcd: C， 73.25; H， 5.72； N， 2.95
Found: C， 72.87； H， 5.57; N, 2.84.
- NMR(CDC13- DMSO- d6 (ldrop)) δ： 1.26 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.70-3.00 (2H, m), 4.40- 4.60 (1H， m) , 4.65-4.85 (1H, m)， 4.95-5.10 (2H, m) , 6.70-6.85 (3H, ra)， 6.85- 7.60 (10H, m), 7.74(1H, d, J = 6.8 Hz) , 8.06 (1H, d， J = 7.6 Hz).
実施例 284
4-フノレオ口— N— [ (I RS, 2 SR) -1- (3- t e r t -ブチノレオキシベンジノレ） ェチル] -2- (4-フルオロフェニル） -2-ヒドロキシ -1-ナフトアミド
1) 3- t e r t-ブチルォキシ安息香酸ェチル
3 -ヒドロキシ安息香酸ェチル （20 g， 0. 13モル） のジクロロメタン （2 0 Om 1 ) 溶液に、 イソブテン （約 30 g) と濃硫酸 （0. 5m l ) を加えて 2日 間放置した。 反応液を飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10：
1) で精製して、 目的物 （17. 3 g, 63%) を油状物として得た。
¾—層 R(CDC13) δ '· 1.37 (9Η, s, Bu*), 3.91 (3H, s), 7.15— 7.25 (1H， m), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.65— 7.70 (1H, ra), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz).
2) 3-t e r t -プチノレォキシベンジノレアルコーノレ
3- t e r t -ブチルォキシ安息香酸ェチル （16. 7 g, 80ミリモル） のテト ラヒ ドロフラン （100m l) 溶液に、 氷冷下水素化リチウムアルミニウム （4. 55 g, 120ミリモル） を少量ずつ加えた。 室温で 1時間攪拌した後、 氷冷下で 水 （10m l) を加えて分解した。 不溶物を濾去した後、 溶媒を減圧留去した。 残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1-2 ： 1) で精製して、 目的物 （12. 8 g, 88%) を油状物として得た。
一匪 R(CDC13) δ 1.35 (9Η, s, Bu*) , 4.66 (2Η, d, Η=6.0 Hz) , 6.93 (1Η, m), 7.00 (1H, brs), 7.07 (1H, d， J = 7.4 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.4 Hz).
3) 3- (4-フルオロフェニノレ) -2- [3- (t e r t—ブチノレオキシ） ベンジル] - 3 -ォキソプロパン酸ェチル
3 - t e r t -プチルォキシベンジルアルコール (10. 8 g , 60ミリモル) の 酢酸ェチル (100m l) 溶液に、 氷冷下塩化メタンスルホ二ノレ （4. 88m l , 63ミリモル） と トリェチルァミン （ 9. 2ml , 66ミリモル） を加えて室温で 1時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 溶媒を減圧留去し、 メシレートを得た。
3 - （4-フルオロフェニル） —3-ォキソプロパン酸ェチル （12. 6 g, 60ミ リモル）のジメ トキシェタン（100m l)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（2. 4 g， 60%油性， 60ミリモル） を加えて 10分間撹拌した。 これに上で得たメ シレートのジメ トキシェタン （20ml) 溶液を滴下し、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に水 （200ml) を加えて酢酸ェチル （ 200 m 1 X 2 ) で抽出した。 抽 出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲ ノレクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1) で精製して、 目的物（2 0. 1 g， 90 %) を得た。 IRvmaxNeatcm-1:1740， 1686, 1599， 1508, 1485, 1366, 1233, 1152, 一 MR(CDC13) δ : 1.13 (3H, t， J = 7.0 Hz)， 1.28 (9H, s, Bu*), 3.29 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.56 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 6.67—6.90 (2H, ra), 6.95 (1H, d， J = 7.6 Hz), 7.05-7.20 (3H, m), 7.90- 8.05 (2H， m).
4) (2RS， 3RS) -2- [3_ (t e r t-プチルォキシ） ベンジル] - 3- (4-フノレオ口フエ-ル） -3-ヒドロキシプロパン酸ェチル
無水塩化亜鉛 (8. 17 g, 60ミリモル） のジェチルエーテル (100ml) 懸濁液に、 水素化ホウ素ナトリウム （4. 54 g, 120ミリモル） を少量ずつ加 えて、 2時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 濾液を氷 冷し、 これに 3- (4-フルオロフェニル） -2- [3- ( t e r t -プチルォキシ） ベ ンジル] _ 3 _ォキソプロパン酸ェチル （10. 8 g， 30ミリモル） のジェチルェ 一テル （20ml) 溶液を加えた。 室温で 1時間撹拌した後、 再ぴ氷冷し、 水で反 応を止めた。 混合物を 5%硫酸水素カリウム水溶液と水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン ：酢酸ェチル =10 ： 1) で精製して、 目的物 （8. 9 g， 79%) を無色油状 物として得た。
IRvmaxNeatcm-1:1728, 1605, 1510, 1260, 1225， 1179, 1154.
— MR(CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (9H, s, Bu*) , 2.90 - 3.05 (3H， m), 3.87 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 4.95- 5.10 (1H, m)， 6.70-6.80 (1H, m), 6.80(1H, d, J = 7.8 Hz)， 7.00-7.20 (3H， ra) , 7.30-7.45 (2H, m) .
5) (4 R S, 5 SR) -4_ [3- (t e r t—ブチノレオキシ） ベンジノレ] - 5- (4 -フルオロフェニル) -1, 3 -ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3 R S) -2- [3- ( t e r t-ブチノレオキシ） ベンジル] -3— (4 - フスレオ口フエ-ノレ） - 3-ヒ ドロキシプロパン酸ェチノレ （8. 8 g, 23. 5ミ リモ ル） のメタノール （ 100 m 1 ) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （23. 5 m l , 47ミ リモル） を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応液に 5 %硫酸水素力リ ゥム水溶液 (100m l) を加えて酸性とした後、 酢酸ェチル （200m l) で抽 出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 残留物 をへキサンから結晶化させて、 （2RS， 3RS) _2_ [3- (t e r t -ブチノレオ キシ）ベンジル] -3- (4-フルオロフェニル） -3-ヒドロキシプロパン酸を得た。 上で得た化合物のテトラヒドロフラン （1 5 0m l )溶液にアジ化ジフエ-ルホ スホリル（6. 5 7m l , 3 0. 6ミリモル） とトリエチルァミン （4. 5 9m l , 3 2. 9ミリモル） を加えて室温で 1時間撹拌した。 その後、 2時間加熱還流した 後、 反応液を減圧濃縮し、 水 （200m l ) を加えて酢酸ェチル （200m l ) で 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1-2 ： 1) で精製して、 目的物 （6. 9 2 g, 8 6%) を得た。
mp 131-132°C
IRvmaxKBrcm"1:1742, 1603, 1514, 1364, 1240, 1223, 1148.
Anal. Calcd for C20H22FN03 (MW343.40)
Calcd: C， 69.95; H， 6.46； N, 4.08
Found: C， 69.96; H， 6.38; N, 4.11.
-删 R(CDC13) δ： 1.33 (9H, s, Bul) , 2.10-2.40 (2H, ra)， 4.15-4.30 (1H, ra)， 4.91 (1H, brs), 5.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.60— 6.80 (2H， m)， 6.80— 6.95 (1H， m)， 7.05— 7.25 (3H， m), 7.30-7.50 (2H, m).
6) (I R S, 2 S R) — 2-ァミノ- 3_ [3— ( t e r t-プチノレォキシ） フエ- ノレ] —1— (4—フノレオ口フエ-ル） —1—プロパノーノレ ■ (4 R S, 5 S R) -4- [3- ( t e r t-プチノレォキシ） ベンジル] -5- (4- フルオロフェニル） -1 , 3-ォキサゾリジン- 2-オン （6. 6 g, 1 9. 2ミリモ ル） のエタノール (3 0m l ) 溶液に、 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 9. 6 m 1， 76. 9ミリモル） を加えて 4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、水（1 5 0m l ) を加えて齚酸ェチル （200m l ) で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をへキサン-ジェチルエーテル から結晶化させて、 目的物 （5. 8 6 g, 9 6%) を得た。
mp 132- 133°C
IRvraax^cm—、3362, 3295， 1601， 1582, 1507， 1485, 1363， 1208, 1152, 1036. Anal. Calcd for C19H24FN02 (丽 317.40)
Calcd: C， 71.90； H, 7.62； N, 4.41 Found: C， 71.69； H, 7.65; N， 4.35.
醒 R(CDC13) δ : 1.33 (9H, s, Bu1), 2.29 (1H, dd, J = 14.0, 10.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 14.0， 3.0 Hz), 3.20- 3.35 (1H, m)， 4.66 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.75 - 6.90 (3H， m)， 7.70-7.25 (3H, m)， 7.30 - 7.45 (2H， ra). ·
7) 4—フノレオ口— N— [ (1 R S， 2 SR) — 1— (3— t e r t—プチルォキシべ ンジル） ェチル] -2- (4-フルオロフェニル） -2-ヒドロキシ- 1-ナフトアミ ド (1 RS, 2 SR) -2-ァミノ- 3- [3— (t e r t -ブチルォキシ） フエ-ル] —1- (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 1—プロパノーノレ （1. 59 g, 5. 0ミ リモノレ） と 4_フルォロナフタレン -1-力ノレボン酸 （1. 14 g , 6. 0ミリモル） のァセ トェトリノレ （30ml) 溶液に、 1 -ェチル- 3_ (3 -ジメチルァミノプロピル） 力 ルポジィミ ド .塩酸塩 （1. 20 g, 7. 0ミリモル） と 1 -ヒ ドロキシベンゾト リァゾール水和物 (1. 07 g， 7. 0ミリモル）を加えて室温で 5時間攪拌した。 反応液に水 （100m l) を加えて酢酸ェチル （150m l) で抽出した。 抽出液 を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製して、 目的 物 （2. 27 g, 93%) を結晶として得た。
mp 180- 181。C
IRvraaxKBrcra~1:3420, 3312, 1644, 1539, 1508, 1223, 1150.
Anal. Calcd for C30H29F2N03 (MW489.55)
Calcd: C， 73.60； H， 5.97； N, 2.86
Found: C, 73.61; H， 6.00； N， 2.76.
一雇 R(CDC13) δ： 1.28 (9H, s, Bul), 2.73 (1H, dd, J = 14.1, 10.6 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 14.4, 4.4 Hz) , 3.90 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 4.70-4.90 (1H, m)， 5.00-5.15 (1H, m), 5.85 (1H, brd, J = 4.4 Hz), 6.80—7.30 (8H， m), 7.4-7.60 (4H, m), 7.83(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.2 Hz).
実施例 285
N- [ (1 RS， 2 SR) -1- (3- t e r t -ブチルォキシベンジル） ェチル] - 2 - （4—フノレオ口フエ-ノレ） —2—ヒドロキシ— 6, 7—ジヒドロ 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド (I RS, 2 S R) -2 -ァミノ- 3- [3 - (t e r t -ブチルォキシ） フエニル] —1— (4—フノレオロフェニル） -1—プロパノーノレ （0. 48 g， 1. 5ミリモノレ） と 6， 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （0. 34 g, 1. 8ミリモル） のァセトニトリル （2 Om 1 ) 溶液に、 1-ェチル -3- (3- ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド ·塩酸塩 (0. 36 g, 2. 1ミリモル） と 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾール水和物 （0. 32 g， 2. 1ミリモル） を加 えて室温で 5時間攪拌した。 反応液に水 （1 00ml) を加えて酢酸ェチル （15 Om) で抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留 去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン；酢酸ェチル =4 ： 1 -3 ： 1) で精製して、 目的物 （0. 63 g， 86%) を結晶として得た。
m 149-150°C
IRvma ^cra-^SSOS, 1638, 1537， 1512, 1443, 1256, 1225, 1150, 1032.
Anal. Calcd for C31H34FN03 (MW487.61)
Calcd: C, 76.36; H， 7.03； N, 2.87
Found: C, 76.29; H, 7.20； N, 2.80.
Figure imgf000541_0001
δ ·· 1.30(9H, s, Bu*), 1.90-2.10 (2H, m), 2.10-2.30 (2H， m)， 2.60-2.80 (2H, m)， 2.96 (1H, dd， J = 7.3, 4.4 Hz) , 4.06 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.60-4.80 (1H, m)， 5.01(1H, t， J = 3.7 Hz), 5.65(1H， brd, J = 8.0 Hz), 5.90 - 6.05 (1H, m), 6.25 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.78—7.30 (9H， m), 7.30- 7.50 (2H, ra).
実施例 286
4—フノレオ口— N— [ (I RS, 2 SR) —2 - （4—フルオロフェニノレ） 一 2—ヒドロキ シ - 1 - ( 3 -ヒドロキシベンジル） ェチル] - 1 -ナフトアミド
4—フノレオ口— N_ [ (1 R S, 2 SR) — 1- (3- t e r t—プチルォキシベンジ ノレ） ェチノレ] -2- (4-フルオロフェニル） -2-ヒドロキシ- 1 -ナフトアミ ド (0. 30 g, 0. 61ミリモル） のテトラヒ ドロフラン （10ml) 溶液にトリフルォ 口酢酸 （5ml) を加えて、 50°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し て、 目的物 （0. 18 g， 68%) を結晶として得た。 mp 179-180°C
IRvmaxKBrcm-1:1644, 1601， 1537, 1512， 1262, 1231， 1157, 1053.
Anal. Calcd for C26H21F2N03 (MW433.45)
Calcd: C, 72.05； H， 4.88; N, 3.23
Found: C， 71.61; H, 5.14； N, 3.07.
¾-NMR(CDCl3) δ ： 2.50 - 2.75 (2H， m)， 3.10— 3.30 (1H, m), 4.30— 4.55 (1H, m)， 4.55-4.65 (1H， m)， 5.73 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 6.60— 6.75 (3H， m), 7.00 - 7.70 (9H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.25-8.40 (1H, m), 9.21 (1H, s).
実施例 287
N- [ (I RS, 2 SR) — 2_ (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 2—ヒ ドロキシー 1一 [3_ (1， 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ) ベンジル] ェチル] 力ルバミン酸べ ンジル
(1 RS, 2 S R) — 2_アミノー 1ー （4—フノレオ口フエ-ル） — 3— [3 -（ 1， 1, 2, 2—テトラフ/レオロェトキシ)フエエル]プロノヽ0ン— 1—ォーノレ 0. 278 g (0. 769ミリモル） と炭酸水素ナトリウム 0. 13 g (1. 54ミリモル） をテトラ ヒドロフラン 1 Om 1中で撹拌しながら室温でク口口炭酸べンジル 0. 12m 1 (0. 85ミリモル）を、そのまま 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 シリカゲルを通 した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジイソプロピルエーテル-へキサ ンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量◦ . 344 g 収率 90 %
mp 136-137°C; -眉 R (CDC13， 200 MHz) 8 2.64-2.91 (3H, m)， 4.09-4.20 (1H， m)， 4.82 (1H, br d, J = 9.2 Hz), 4.85—5.04 (3H， m)， 5.88 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.96—7.09 (5H， m), 7.21—7.39 (8H, ra)； IR (KBr) 3326, 1692, 1545, 1198， 1115 cm—1; Anal. Calcd for C25H22F5N04: C, 60.61； H, 4.48； N， 2.83. Found: C, 60.81; H， 4.53; N， 2.99.
実施例 288
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェ-ノレ） 一 2 -ヒ ドロキシ— 1— [3— (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ) ベンジル] ェチル] -6, 6 -ジメチ ノレ- 6, 7 -ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
1) (E) - 4, 4-ジメチノレー 5 _フエエノレ- 2-ペンテン酸ェチノレ
60 %水素化ナトリゥムの流動パラフィン懸濁物 1 7. 8 g (445ミリモノレ） をトルエン 30 Om 1中に懸濁し、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル 99. 8 g (44 5ミリモル）のトルエン 50 m 1溶液を室温で加え、 30分間撹拌した。これに 2， 2—ジメチノレ—3—フエニノレプロノ ナーノレ (T e t r a h e d r o n L e t t. , 1273-1275 (1973) 参照） 60. 16 g (370. 8ミリモル） のト ルェン 5 Om 1溶液を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 ジェチ ルエーテルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を 減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 し （へキサン Z酢酸ェチル = 2 OZ 1-9/1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 55. 97 g 収率 65°/。
¾-腿 (CDC13, 200 MHz) 8 1.06 (6H， s)， 1.29 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.66 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.63 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.06-7.10 (2H, m)， 7.20—7.38 (3H, ra)； IR (neat) 2963, 1717, 1310， 1167, 1038, 702 cm—1
2) 4, 4-ジメチル- 5 _フエ二ルペンタン酸ェチル
. (E) -4, 4 -ジメチル -5-フエニル- 2-ペンテン酸ェチル 55. 97 g (24 0. 9ミリモル) のエタノール 150ml溶液を 10 %パラジウム/炭素 (50% 含水） 5 gを触媒として、 室温常圧で一晩水素添加した。 反応液の触媒をろ別し、 触媒はエタノールで洗浄した。集めたろ液の溶媒を減圧留去した。得られた粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸ェチル = 1 5/1-9/1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 45. 47 g 収率 81 %
XH-NMR (CDC13， 200 MHz) δ 0.86 (6Η， s), 1.26 (3Η， t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.64 (2H， m), 2.30-2.38 (2H, ra), 2.51 (2H， s), 4.13 (2H， q, J = 7.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, ra), 7.20-7.32 (3H， m)； IR (neat) 2961， 1736， 1171， 704 cm-1
3) 4， 4-ジメチル- 5-フエエルペンタン酸
4， 4—ジメチノレ- 5 _フエ二ノレペンタン酸ェチル 45. 47 g (194. 0ミリ モル） 、水酸化ナトリウム 15. 5 g (388ミリモル） 、水 200m l、 メタノ ール 200m l、 テトラヒ ドロフラン 100mlの混合物を室温でー晚撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、水で希釈した。 これをジェチルエーテルで洗浄した後、濃塩 酸で酸性にし、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し （酢酸ェチル） 、 目的物を得た。
無色液体 収量 38. 35 g 収率 96 %
¾ー應 R (CDC13， 200 MHz) δ 0.88 (6Η, s)， 1.57-1.65 (2H， m), 2.35-2.43 (2H， m), 2.52 (2H， s)， 7.10-7.15 (2H, m), 7.21—7.32 (3H, ra)； IR (neat) 3100-2850， 1715, 1452, 1416, 1302, 702 cm-1
4) 8, 8—ジメチル- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ— 5 H-ベンゾ [a] シクロ ヘプテン- 5-オン
.4, 4—ジメチル- 5—フエ二ノレペンタン酸 38. 30 g (185. 7ミリモノレ） 、 N, N -ジメチルホルムアミ ド 0. lm 1のテトラヒドロフラン 1 50m 1溶液に 室温で塩化ォキザリノレ 24. 3m l (279ミリモル）を滴下した後、そのまま 0. 5時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去し、酸塩化物を黄色液体として得た。 塩化アルミ二ゥム 49. 5 g (371ミリモル） の塩化メチレン 25 Om 1懸濁液 を撹拌しながら、これに上で得た酸塩ィ匕物の塩化メチレン 80 O.m 1溶液を 23間 かけて滴下した。反応液を氷冷しながら、水を加えて反応を止めた。 混合物の塩化 メチレン層を分離し、水層をジェチルエーテルで抽出した。集めた有機層を無水硫 酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲル力ラム クロマトグラフィ一にて精製して (へキサン / 齚酸ェチル = 1 5/1-6/1) 、 目的物を得た。
黄色液体 収量 29. 55 g 収率 85 %
- NMR' (CDC13， 200 MHz) δ 1.02 (6Η, s)， 1.45 - 1.51 (2H, m), 2.62 (2H, s), 2.63-2.69 (2H， m), 7.12 (1H， dd, J = 1.0 Hz, 7.2 Hz), 7.31 (1H, dt， J = 1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.43 (1H， dt, J - 1.6 Hz, 7.5 Hz), 7.72 (1H， dd, J = 1.4 Hz, 7. Hz)； IR (neat) 2953, 2928， 1682, 1601， 1468, 1289, 770 cm—1
5) 8， 8—ジメチノレ _6, 7, 8， 9—テトラヒドロ— 5H—ベンゾ [a] シクロ. ヘプテン- 5-オール
8， 8_ジメチノレ— 6, 7, 8， 9—テトラヒドロ _5 H—ベンゾ [a] シクロヘプ テン- 5 -オン 29. 20 g (155. 1ミリモノレ）のメタノール 150ml溶液に、 氷冷下、 水素化ほう素ナトリウム 5. 87 g (155ミリモル） を少しずつ加えた 後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集 めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製して（へキサン /酢酸ェチル = 9 / 1-6/1) 、 目的物を得た。
黄色液体 収量 28. 96 g 収率 98 %
¾- NMR (CDC13, 200 MHz) δ 0.72 (3H， s)， 0.94 (3H， s), 1.54—1.97 (4H, ra), 1.78 (1H， d, J = 4.0 Hz) , 2.67 (2H， br s), 4.85 4.93 (1H, ra), 7.02 (1H， dd, J = 1.6 Hz, 7.2 Hz), 7.11-7.23 (2H, m), 7.42 (1H, d， J = 7.0 Hz)； IR (neat) 3353, 2951， 2928， 1456, 1044, 756 cm—1
6) 4— (ヒ ドロキシメチル) -8， 8-ジメチノレ- 6， 7, 8, 9—テトラヒ ドロ— 5H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 5-オール
8， 8—ジメチノレ— 6， 7, 8， 9-テトラヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプ テン- 5 -オール 28. 72 g (1 50. 9ミリモノレ） と N, N, N' ， N' -テト ラメチノレエチレンジァミン 50. 1 m 1 ( 332ミリモル） のへキサン 2 O Om l 溶液に、 氷冷下で 1. 6 M n -プチルリチウムのへキサン溶液 208ml (332 ミ リモル） を滴下した後、 35°Cで一 B免撹拌した。 反応混合物を一 78°Cに冷却し た後、碎いたドライアイス 50 gを加え、撹拌しながら室温まで昇温した。 反応液 を水で希釈した後、濃塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 集めた有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =6/1) に通し、 7， 7 -ジメチル- 7， 8， 9, 9 a-テトラヒドロシクロヘプタ [c d] [2] ベンゾフ ラン- 2 (6 H) -オンの粗生成物（31. 00 g)を黄色の湿った固体として得た。 水素化リチウムアルミニウム 5. 73 g (151ミリモル） のテトラヒ ドロフラ ン 200 m 1懸濁液に、氷冷下、上で得た固体のテトラヒドロフラン 100m l溶 液を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷冷した後、水 6m l、 15%水酸 化ナトリゥム水溶液 6m 1 , 7 15 m 1を順次滴下して、過剰の水素化リチウムァ ルミェゥムを分解し、そのまま室温で 2時間撹拌した。生じた沈殿をろ過して除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去した。得られた粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸ェチル =6 Z1- 1/2) 、 へキサンより結晶化して目的物を得た。
白色結晶 収量 19. 15 g 収率 58%
mp 107-108°C; 一 NMR (CDC13， 200 MHz) δ 0.76 (3H, s), 0.99 (3H, s)， 1.16—1.28 (IH, m), 1.68-1.82 (IH, m)， 1.91 - 2.03 (2H, m), 2.30 (1H， d, J = 13.6 Hz), 2.63 (IH, br t, J = 5.3 Hz), 2.93 (1H， br s), 3.22 (HI, d, J = 13.8 Hz) , 4.58 (IH, dd, J = 5.3 Hz, 11.9 Hz), 4.85 (IH, dd, J = 5.7 Hz, 11.9 Hz), 5.24-5.32 (IH, m), 7.00-7.06 (lH， .m), 7.08-7.17 (2H, m) ; IR (KBr) 3312， 2951, 1402, 1016， 997， 762 cm"1; Anal. Calcd for C14H2002: C, 76.33； H, 9.15. Found: C, 76.37； H， 9.28.
7) 4- [ [ [t e r t -ブチル (ジメチル) シリル] 才キシ] メチル] -8， 8 - ジメチノレ- 6 , 7, 8 , 9-テトラヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 5- ォーノレ
4 - （ヒ ドロキシメチル） -8 , 8 -ジメチノレ- 6， 7, 8, 9—テトラヒ ドロ- 5H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 5-オール 18. 87 g (85: 65ミリモル） 、 4-N, N-ジメチルァミノピリジン 0. 5 g、 トリエチノレアミン 14. 3ml (1 03ミリモル） のテトラヒドロフラン 100m l溶液に、 室温で t e r t -プチル ジメチルクロロシラン 14. 2 g (94. 2ミリモル） を加え、 そのまま一晚撹拌 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 1 5Z 1-9/1) 、 目的 物を得た。
無色液体 収量 28. 90 g 収率 100 %
¾-NMR (CDC13, 200 MHz) δ 0.08 (3H， s), 0.11 (3Η， s)， 0.76 (3Η， s)， 0.90 (9Η， s), 0.99 (3Η， s), 1.16—1.30 (1Η， m), 1.67-1.80 (IH, m), 1.88-2.05 (2H， m), 2.30 (1H， d, J = 13.6 Hz), 3.02 (1H， br s), 3.23 (1H， d, J = 14.0 Hz), 4.64 (1H， d, J = 11.8 Hz), 4.94 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.23-5.31 (1H, m)， 6.98-7.04 (1H， m), 7.06 - 7.15 (2H， m) ; IR (neat) 3391, 2951, 2928, 2857， 1470, 1254, 1076, 837, 775 cm—1
8) t e r t -プチノレ （6, 6—ジメチノレ- 6， 7-ジヒドロ- 5H—ベンゾ [a] シ クロヘプテン- 1-イノレメ トキシ) ジメチノレシラン
4- [ [ [ t e r t-ブチル (ジメチル) シリル] ォキシ] メチル] -8, 8-ジメ チノレ- 6， 7, 8， 9 -テトラヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン -5-オール 28. 90 g (86. 38ミ リモル） 、 トリェチルァミン 24. 1m l (173ミ リモル） 、 4- N, N -ジメチルァミノピリジン 1. 06 g (8. 64ミリモル） の ァセトニトリノレ 100 m 1溶液に氷冷下、メタンスルホエルクロリ ド 14. 8 g (l 30ミリモル） のァセトニトリル 10ml溶液を氷冷下滴下した。 これに塩化リチ ゥム 5. 49 g (130ミリモル） を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を N, N-ジメチルホルムアミド 10 Om 1 にとかし 1， 8-ジァザビシク口 [5. 4. 0] -7-ゥンデセン 25. 8 m 1 (1 73ミリモル） を加え、 80°Cでー晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで • 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサンノ 酢酸ェチル = 15/1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 10. 25 g 収率 38 %
'H- MR (CDC13, 200 MHz) δ 0.09 (6Η, s), 0.94 (9H, s)， 1.01 (6H， s)， 1.65 (2H， d, J = 7.0 Hz), 2.32 (2H, s)， 4.71 (2H， s), 6.25 (1H, td, J = 7.0 Hz, 10.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.07 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H， t, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz); IR (neat) 2953, 2928, 1464, 1256, 1111, 1074, 837, 775 cm—1
9) 6, 6 -ジメチノレ- 6， 7 -ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 - ィノレメタノ一ノレ
t e r t -ブチル (6， 6 -ジメチノレ- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロ ヘプテン- 1-ィルメ トキシ） ジメチルシラン 7. 306 g (23. 08ミリモル） のテトラヒドロフラン 3 Οηι 1溶液に室温で 1. OMテトラブチルアンモェゥムフ ルオリ ドのテトラヒドロフラン溶液 27. 7m 1 (27. 7ミリモル） を加え、 室 温で 15分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン/酢酸ェチル =6ノ1- 3/1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 4. 484 g 収率 96 %
¾- NMR (CDC13, 200 MHz) δ 1.02 (6H， s), 1.59 (1Η， t, J = 5.9 Hz), 1.67 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.35 (2H, s)， 4.70 (2H， d, J = 6.2 Hz), 6.32 (1H, td， J = 7.0 Hz, 10.6 Hz), 6.79 (1H， d, J = 10.6 Hz), 7.11-7.31 (3H, m)； IR (neat) 3318, 2951， 1454, 774 cm—1
10) 6, 6-ジメチノレ- 6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [ a ] シクロヘプテン- 1 -力ルポン酸
6, 6—ジメチノレ— 6, 7—ジヒドロ— 5H—ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1—ィノレ メタノール 4. 429 g (21. 90ミリモル） のァセトン 100 m 1溶液に、 氷 冷下、 無水クロム酸 5. 47 g (53. 7ミリモル） と濃硫酸 4 m 1を水 1 5m 1 に溶解した溶液をゆつくりと滴下し、 滴下終了後、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反 応液を再び氷冷した後、 イソプロパノール 2 Om lを加え、 そのまま 0. 5時間撹 拌した。 反応液のアセトンを減圧下留去した後、酢酸ェチルに希釈し、水で 3回洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェ チル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
黄色結晶 収量 3. 087 g 収率 65 %
mp 132-134°C; -雇 R (CDC13， 200 MHz) δ 1.03 (6H, s), 1.66 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.37 (2H， s)， 6.33 (111, td, J = 7.3 Hz, 10.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.26 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.39 (1H， dd, J = 1.3 Hz， 7.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7.6 Hz)； IR (KBr) 3050 - 2550, 1682, 1464, 1451, 1308, 1279, 775 cm—1; Anal. Calcd for C14H1602: C， 77.75； H, 7.46. Found: C, 77.97； H， 7.57.
11) N- [ (I RS, 2 S R) — 2_ (4—フルオロフェ-ル） _2-ヒドロキシ— 1 - [3- ( 1 , 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -6, 6 -ジメチノレ- 6, 7 -ジヒ ドロ- 5 H—ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1 -カルボキサミ ド、
(1 RS, 2 SR)— 2—ァミノ 1— (4—フルオロフェニノレ） — 3_ [3— (1, 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ）フエ-ル]プロパン- 1-オール 0. 367 g (1. 016ミリモル） 、 6， 6—ジメチル— 6， 7—ジヒドロ 5 H-ベンゾ [a] シクロ ヘプテン- 1-カルボン酸 0. 22 g (1. 02ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾ トリァゾール水和物 0. 16 g (1. 02ミリモル） をァセトニトリル 1 Om 1中 で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド '塩 酸塩 0. 19 g (1. 02ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をジイソプロピルェ 一テル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量◦. 443 g 収率 78%
mp 115-116°C; XH-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 0.99 (6H， s)， 1.64 (2H， d, J = 7.2 Hz), 2.29 (2H， s), 2.79 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 14.6 Hz), 2.98 (1Ή, dd, J =
4.1 Hz, 14.6 Hz), 3.78 (1H， d， J = 4.2 Hz), 4.59-4.68 (1H, m), 5.04 (1H， t, J = 3.8 Hz), 5.76 (1H, d， J = 8.4 Hz), 5.89 (1H， tt, J = 2.8 Hz, 53.0 Hz), 6.13 (1H, td， J = 7.1 Hz, 10.6 Hz), 6.34 (1H, d， J = 10.5 Hz), 7.01—7.14
(7H， ra), 7.17-7.22 (1H， m), 7.30 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.42 (2H， dd, J = 5.3 Hz, 8.6 Hz); IR (KBr) 3287, 1638， 1512, 1227, 1200, 1125 crtf1; Anal. Calcd for C31H3。F5N03: C， 66.54； H， 5.40； N， 2.50. Found: C， 66.47； H, 5.46； N， 2.49. 実施例 289
N - [ (I RS, 2 R S) -2- (5—クロ口- 2 _チェ二ノレ） —2 ヒドロキシ— 1— [3 - （1， 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル] -6， 7_ジヒド 口- 5H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
1) 3— (5—クロ口— 2—チェニル） —3—ォキソ—2— [3— (1, 1， 2, 2—テト ラフルォロェトキシ) ベンジル] プロピオン酸ェチル
3- (1, 1， 2， 2 -テトラフルォロエトキシ) トルエン 12. 5 g (60. 0 ミリモル） 、 N-ブロモスクシンイミ ド 10. 7 g (60. 0ミリモル） 、 2， 2， -ァゾビス （イソプチ口エトリル） 3 Omgの四塩化炭素 3 Om 1溶液を 0. 5時 間加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 白色沈殿を濾過して除き、 沈殿をジ ェチルエーテルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 3- (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジルブ口ミドの粗生成物を淡黄色液体として得 た。
3 - （5-クロ口 -2-チェニル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル 1 1. 63 g (4 9. 98ミリモル） の 1 , 2 -ジメ トキシェタン 50 m 1溶液に氷冷下 60 %水素 化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物 2. 00 g (50. 0ミリモル） を加え、 そ のまま 0. 5時間撹拌した。 これに上で得た 3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロ エトキシ） ベンジルプロミ ドの 1 , 2 -ジメ トキシエタン 10 m 1溶液を室温で加 え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集め た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン Z酢酸ェチル = 15/ 1-9/1) 、 へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 12. 58 g 収率 57%
mp 49-51°C; - NMR (CDC13, 200 MHz) δ 1.16 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 14.1 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 14.1 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34 (1H, t， J = 7.5 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 7.04-7.14 (3H， ra), 7.23-7.32 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 4.0 Hz)； IR (KBr) 1725， 1661, 1434, 1215， 1148， 1132 cm—1; Anal. Calcd for C18H15C1F404S: C, 49.27； H, 3.45. Found: C, 49.24； H, 3.20.
2) (2 R S, 3RS) _3 - （5—クロ口 _2 -チェ二ノレ） -3—ヒ ドロキシー 2— [3 - ( 1 , 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル 塩化亜鉛 7. 76 g (57. 0ミリモル） をジェチルエーテル 150m l中で撹 拌しながら水素化ホウ素ナトリウム 4. 3 1 g (114ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテノレ溶液を得た。 得られた溶液に、 3- (5-クロ ロー 2—チェ-ノレ） — 3—ォキソ—2 - [3- (1， 1, 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル 12. 50 g (28. 48ミリモル） を氷冷下で加 え、室温にて 2時間撹拌した。反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホゥ 素亜鉛を分解した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し （へキサンノ酢酸ェチル =6/ 1-1/1) 、 目的物を得 た。
無色液体 収量 12. 70 g 収率 100 %
¾ -画 R (CDC13， 200 MHz) δ 1.00 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.95-3.09 (3H, m), 3.14 (1H， d, J = 3.6 Hz), 3.96 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.14 (1H, t， J = 3.9 Hz), 5.90 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.75 (1H， d, J = 4.0 Hz), 6.79 (1H， d, J = 4.0 Hz), 7.00 (1H, s), 7.06 (2H, d， J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz); IR (neat) 3463, 1725, 1451, 1302, 1277, 1198， 1125, 801 cm一1
3) (2 R S, 3 R S) -3- (5-クロ口— 2—チェュル） _3—ヒドロキシ— 2— [3 - （1， 1 , 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸
(2 R S, 3RS) -3- (5-クロロー 2—チェ二ノレ) —3—ヒドロキシ— 2— [3— (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル 14. 27 g (32. 37ミ リモル）、水酸化ナトリウム 2. 39 g (6.4. 7ミ リモル） 、 メタノール 50m l、テトラヒドロフラン 50m lの混合物を室温で 6時間撹拌し た。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残 留物をジェチルエーテル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 9. 181 g 収率 69 %
mp 105 - 106°C; ¾_NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3.03-3.11 (3H, ra)， 5.15-5.17 (1H, m), 5.89 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.76 (1H， d， J = 3.9 Hz), 6.79 (1H, d， J = 3.6 Hz), 7.01 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.8 Hz); IR (KBr) 3358， 3100 - 2550, 1692, 1453, 1287, 1204, 1117, 801 cm—1; Anal. Calcd for C16H13C1F404S： C, 46.56; H, 3.17. Found: C, 46.59； H, 3.20.
4) (4RS， 5RS) — 5- (5—クロロー 2—チェェノレ） _4_ [3 - （1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ) ベンジル] -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3RS) —3— (5—クロ口— 2—チェ二ノレ） —3—ヒ ドロキシ—2— [3— (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸 8. 996 g (21. 79ミリモル） のテトラヒドロフラン 80m l溶液にトリェチルァミン
3. 65m l (26. 2ミリモル） 、 ジフエニルホスホリルアジド 6. 60 g (2
4. 0ミリモル） を加え、 一晩加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 得られ た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン 酢酸ェ チノレ =3,1 - 1,1) 、 目的物を得た。
褐色液体 収量 8. 480 g 収率 95 %
¾-NMR (CDC13, 200 MHz) δ 2.55 (1H， dd, J = 9.8 Hz, 14.0 Hz) , 2.66 (1H， dd, J = 4.6 Hz, 13.4 Hz), 4.20-4.31 (1H, m), 5.19 (1H, br s), 5.86 (1H， d, J = 7.6 Hz), 5.91 (1H， tt， J = 2.8 Hz, 53.0 Hz), 6.87 (2H， s)， 6.94 (1H, s)， 7.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz)； IR (neat) 3274, 1761, 1451, 1196, 1119, 1001.cm一1
5) (I RS, 2 R S) —2—ァミノ— 1- (5—クロ口— 2 -チェ二ノレ） — 3_ [3— (1, 1, 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエ-ノレ] プロパン- 1-ォーノレ
(4 R S, 5 RS) —5— (5—クロ口- 2—チェ二ノレ） — 4— [3— (1， 1, 2, 2
-テトラフ/レオ口エトキシ） ベンジノレ] -1 , 3-ォキサゾリジン- 2-オン 8. 48 0 g (20. 69ミリモル） と水酸化ナトリウム 3. 31 g (82. 8ミリモル） をエタノール 40 m 1 -水 3 m 1中で、 4時間加熱還流した。 反応液を食塩水で希 釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶 媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲル （A P Sタイプ） カラムクロマトグラフィ 一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル =3/1-酢酸ェチル） 、 目的物を得た。 黄色液体 収量 7. 648 g 収率 96 %
-删 R (CDC13, 200 MHz) δ 2.45 (1H， dd, J = 9.8 Hz, 13.8 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 4.1 Hz, 13.5 Hz), 3.27-3.36 (1H， m), 4.76 (1H， d， J = 4.8 Hz), 5.91 (1H, tt, J = 2.7 Hz, 53.1 Hz), 6.78 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz); IR (neat) 3360 - 2860， 1586, 1487, 1451, 1302， 1279, 1196, 1121, 801 cm"1
6) N- [ (I RS, 2 R S) —2— (5—クロ口— 2—チェ二ル） — 2—ヒドロキシ一 1 - [3- (1 , 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル ] -6, 7 -ジヒドロ- 5 Η-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミド
(IRS, 2RS) — 2—ァミノ— 1— (5—クロ口 2—チェニル） —3- [3— (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル] プロパン- 1-オール 0. 582 g (1. 516ミリモル） 、 6, 7 -ジヒドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプテン - 1 -力ルボン酸 0. 29 g (1. 52ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾー ル水和物 0. 23 g (1. 52ミリモル） をァセトニトリル 1 Om 1中で撹拌しな がら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 0. 2 9 g (1. 52ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希 釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 シリカゲ ルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジイソプロピルエーテル- へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 623 g 収率 74 %
mp 177-178°C; XH-NMR (CDC13， 200 MHz) δ 1.95-2.07 (2H, m), 2.16-2.25 (2H， m)， 2.68 (2H， t, J = 5.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 14.6 Hz), 3.06 (1H， dd， J = 4.8 Hz, 14.2 Hz), 4.40 (1H, d， J = 4.2 Hz), 4.62-4.76 (1H, m)， 5.15 (1H， t， J = 3.6 Hz), 5.81 (1H, d， J = 7.6 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 5.96 (1H， td, J = 5.3 Hz, 11.6 Hz)， 6.27 (1H， d， J = 11.8 Hz), 6.83 (2H, s)， 7.02-7.21 (6H, m)， 7.35 (1H， t， J = 7.7 Hz)； IR (KBr) 3264, 1640, 1537, 1451， 1202, 1117 cm—1; Anal. Calcd for C27H24C1F4N03S: C, 58.54； H， 4.37； N， 2.53. Found: C， 58.29; H, 4.36; N, 2.47.
実施例 290
N- [ ( 1 R S, 2 S R) -2- (4—プロモフエ-ノレ）—2 ヒ ドロキシ _1— [3— (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル ] _6 , 7 -ジヒドロ- 5H -ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-カルボキサミ ド
1) 3- (4-ブロモフエ-ル） -3-ォキソプロパン酸ェチル
4—プロモアセトフエノン （80 g, 0. 40モノレ） とエタノーノレ (lml) 、 炭酸ジェチル （350m l) の混合液に水素化ナトリウム （32 g， 60 %油性） を氷冷下に少量ずつ加えて室温で 4時間撹拌した。反応液を 0 °Cに冷却し、 6規定 塩酸 （200m l ) を加えて、 酢酸ェチル （20 0, 1 00m l ) で抽出した。 抽 出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1-5 ： 1) で精製して、 目的物 （1 0 8. 9 g， 定量的） を油状物として得た。
IR maxNeatcm"1:1742) 1688, 1586, 1424, 1323, 1264, 1200， 1073， 1009.
¾ - NMR(CDC13) S ： 1.26(311X3/4, t, J = 7.2 Hz) , 1.31(3HX 1/4， t， J = 7.2 Hz) , 3.96(2HX3/4, s), 4.21(2HX3/4, q, J = 7.2 Hz), 4.27(21-1X1/4, q, J = 7.2 Hz), 5.65(lHXl/4, s)， 7.50-7.70 (2HX 5/4， m), 7.75-7.90 (2HX 3/4， m) . 2) 3_ (4_ブロモフエニル） - 3_ォキソ - 2_ [3_ (1， 1 , 2, 2 -テトラフ ルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸ェチル
3- ( 1, 1 , 2； 2-テトラフルォロェトキシ) トルエン （2 5 g， 0. 1 2モ ル） の酢酸ェチル （400m l ) 溶液に、 N -ブロモスクシンイミ ド （2 1. 4, 0. 1 2モル） と 2, 2'-ァゾビスイソブチロニトリル （0. 2 g) を加えて 2. 5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、 ジェチルエーテルとへキサンを加 えて不溶物を除去し、ジェチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧留去して、 3-( 1， 1， 2， 2 -テトラフルォ口エトキシ） _ 1 -ブロモメチルべンゼンを得た。 3- (4 -ブロモフエニル） -3-ォキソプロパン酸ェチル （2 7. l g， 1 00ミリモル） .のジメ トキシエタン （1 5 0m l ) 溶液に、 氷冷下水素化ナトリウム （ 4. 0 g , 6 0 %油性， 0. 1モル） を加えて 1時間撹拌した。 これに上で得た 3 _ ( 1 , 1 , 2, 2-テトラフルォロエトキシ） - 1_プロモメチルベンゼンのジメ トキシェタン (2 0m l ) 溶液を滴下し、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応液に水 （3 0 0m l ) を加えて酢酸ェチル（200m 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン： トルエン = 1 ： 2-1 ： 5) で精製し、 へキサンから結晶化させて、 目的 物 （ 2 1. 1 g , 44 %) を得た。
mp 48-49°C
IRvmaxKBrcm— 1721， 1684, 1588, 1277, 1198, 1134， 845.
Anal. Calcd for C20H17BrF404 (MW477.24)
Calcd: C, 50.33； H， 3.96 Found: C, 55.55; H, 3.83
¾一画 R(CDC13) δ ：1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 3.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 53.1, 2.2 Hz), 7.00- 7.20 (3H, ra), 7.20 - 7.35 (1H, m)， 7.42(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.0 Hz).
3) (2RS, 3 R S) -3— (4—ブロモフエニル） _3 ヒドロキシ— 2_ [3 - (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸ェチル 無水塩化亜鉛 (1 1. 4 g, 83. 8ミリモル） のジェチルエーテル （200m
1 ) 懸濁液に、 水素化ホウ素ナトリウム （6. 34 g, 168ミリモル） を少量ず つ加えて、 2時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 濾液 を氷冷し、 これに 3- (4 -プロモフエニル) -3 -ォキソ- 2- [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸ェチル （20 g, 41. 9ミ リモル） のジェチノレエーテル（50ml)溶液を加えた。室温で 2時間撹拌した後、 再び氷冷し、 2規定塩酸で反応を止めた。 得られた混合物を酢酸ェチル （200， 100m l) で抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1-2 ： 1) で精製して、 目的物 （20 g， 定量的） を無色油状物として得た。
Figure imgf000555_0001
1590, 1487, 1302， 1279, 1198, 1123， 1011.
- NMR(CDC13) δ ： 0.95 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 2.90-3.15 (4H, ra), 3.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.02 (1H, br), 5.89 (1H, tt, J = 53.1, 2.8 Hz), 6.90-7.15 (3H, m), 7.20-7.40 (3H, m)， 7.40-7.60 (2H, m).
4) (2RS， 3 R S) —3— (4—ブロモフエ二ル） — 3 ヒ ドロキシ— 2— [3— (1， 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸
(2RS, 3RS) —3— (4—ブロモフエ-ル） —3—ヒドロキシ— 2_ [3— (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ） ベンジル] プロパン酸ェチル (19. 5 g, 40. 7ミリモル） のメタノール （ 100 m 1 ) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム水 溶液 （40. 7m l , 81. 4ミリモル） を加えて室温で 2. 5時間撹拌した。 反 応液に 6規定塩酸 (50ml) を加えて酸性とした後、 酢酸ェチル （ 100 m 1 X
2)で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 残留物をへキサンから結晶化させて、 目的物 （16. 7 g, 91%) を得た。 rap 85-86°C
IRvmaxKBrcm— 1696, 1487, 1279, 1206, 1127.
Anal. Calcd for C18H15BrF404 (MW451.21)
Calcd: C, 47.91； H, 3.35
Found: C, 47.97； H, 3.33
—雇 R(CDC13) δ ： 2.85-3.15 (3H, m), 5.06 (1H, d， J = 3.8 Hz) , 5.88 (1H, tt, J = 53.1, 2.8 Hz), 6.90— 7.15 (3H, m)， 7.20-7.40 (2H， m), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz).
5) (4 R S, 5 S R) — 5— (4_プロモフエ-ル） — 4- [3— ( 1， 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1, 3_ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3RS) —3— (4—プロモフエニル） _3—ヒドロキシ— 2— [3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸 （ 16. 2 g , 35. 9ミリモル） のテトラヒドロフラン (150m l)溶液にアジ化ジフエエルホスホ リノレ （10. Oml， 46. 7ミ リモル） とトリェチルァミン （7. Oml， 50. 3ミリモル） を加えて室温で 1時間撹拌した。 その後、 2時間加熱還流した後、 反 応液を減圧濃縮し、 水 （100m l) を加えて酢酸ェチル （ 100 m l X 2 ) で抽 出した。抽出液を 1規定塩酸と飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ノレ =3 ： 1-1 ： 1) で精製し、 析出した結晶をへキサンを加えて濾取して、 目的 物 （ 14. 7 g， 91%) を得た。
rap 136- 137°C
Figure imgf000556_0001
1489, 1200, 1125， 848.
Anal. Calcd for C18H14BrF4N03 (MW448.21)
Calcd: C, 48.24； H，3.15; N, 3.13
Found: C, 48.30； H, 2.87； N， 3.14.
^-NMRCCDCls) δ ： 2.15-2.40 (2H, m)， 4.20-4.35 (1H， ra), 5.03(1H, brs), 5.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 53.2, 2.7 Hz), 6.87 (1H, s)， 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.20— 7.40 (3H， m), 7.55-7.65 (2H， m). 6) (I RS, 2 SR) -2—ァミノ— 1— (4—ブロモフエ二ノレ） — 3— [3— (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエェノレ] -1-プロパノール
(4RS, 5 SR) -5- (4-ブロモフエ二ル） - 4- [3- (1， 1, 2， 2 -テ トラフルォロェトキシ）ベンジノレ] - 1 , 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン （14. 0 g， 31. 2ミリモル） のエタノール （50m l) 溶液に、 8規定水酸化ナトリウム水 溶液 （ 15. 6ml , 125ミリモル） を加えて 2時間加熱還流した。 反応液を減 圧濃縮し、 水 （200ml) を加えて酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 残留物をへキサ ン-ジェチルエーテルから結晶化させて、 目的物 （12. 8 g， 97%) を得た。 mp 84-86°C
IRvraaxKBrcm"1:3362, 1611， 1588， 1485, 1308, 1196, 1119, 1034, 1007.
Anal. Calcd for C17H16BrF4N02 (MW422.21)
Calcd: C, 48.36； H, 3.82; N， 3.32
Found: C, 48.59； H, 3.57; N, 3.37.
—匪 R(CDC13) δ : 2.36 (1H, dd， J = 13.4， 10.6 Hz), 2.76 (1H, dd， J = 13.4, 3.4 Hz) , 3.20-3.40 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.91 (1H， tt, J = 53.1, 2.8 Hz), 6.99 (1H, s), 7.06 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.20 - 7.40 (3H， m), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
7) N- [ (1 RS， 2 S R) —2_ (4-ブロモフエ二ノレ） — 2—ヒドロキシ— 1一 [3 - ( 1 , 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチル] —6, 7- ジヒ ドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミ ド
( 1 R S, 2 SR) — 2—ァミノ— 1— (4-プロモフエニル) —3— [3— (1， 1， 2， 2 -テトラフルォロェトキシ) フエ二ル] - 1_プロパノーノレ 5. 647 g (1 3. 37ミリモル） 、 6， 7-ジヒ ドロ- 5 H -ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1 -力 ノレボン酸 2. 52 g (13. 4ミ リモノレ） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ水 和物 2. 05 g (13. 4ミリモル） をァセ ト-トリル 4 Om 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド■塩酸塩 2. 56 g ( 1 3. 4ミリモル）を加え、室温で一晚撹泮した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通 した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル-ジイソプロピルエー テル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 7. 306 g 収率 92%
trip 184-185°C; _NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.95-2.04 (2H, m), 2.16-2.23 (2H， in), 2.66 (2H， t, J = 5.9 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 10.7 Hz, 14.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 4.1 Hz, 14.6 Hz), 3.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.61-4.70 (1H, m), 5.02 (1H, t, J = 3.9 Hz), 5.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.1 Hz), 5.92 (1H， td, J = 5.9 Hz, 11.4 Hz), 6.20 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 7.01 (1H, s)， 7.03—7.17 (4H, m)， 7.30 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (2H， d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3260， 1640， 1532, 1487, 1198, 1125 cm-1; Anal. Calcd for C29H26BrF4N03： C， 58.80; H， 4.42； N, 2.36. Found: C, 58.75; H, 4.43； N， 2.35.
実施例 291
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (1 , 1 ' —ビフエ二ノレ— 4—ィノレ） — 2—ヒドロキシ— 1- [3- ( 1 , 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] ェチル] - 6, 7 -ジヒドロ- 5H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルポキサミド
N- [ ( 1 R S, 2 SR) -2- (4—ブロモフエ二ノレ） —2—ヒ ドロキシ— 1— [3— (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] ェチル ] -6, 7 -ジヒド 口- 5 H -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルポキサミ ド 0. 51 l g (0. 86 3ミリモノレ）、フエ二ルポロン酸 0. 16 g (1. 29ミリモノレ）、テトラキス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム （0) 0. 10 g (0. 086ミリモル） と炭 酸ナトリウム 0. 18 g (1. 73ミリモノレ） をトルエン 8m 1 -水 8m 1中で、 90°Cで 1日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン/酢酸ェチル =3/1- 1Z1) 、 ジイソプロピルエーテルより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 269 g 収率 53 %
mp 122 - 123°C; -删 R (CDC13, 200 MHz) δ 1.96-2.05 (2H， m), 2.14-2.24 (2Η， m), 2.66 (2Η, t, J = 5.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 14.6 Hz), 3.06 (1H， dd, J = 4.5 Hz' 14.7 Hz), 3.60 (1H， d， J = 3.6 Hz) , 4.72-4.82 (1H， m), 5.11 (1H， t, J = 3.7 Hz), 5.80 (1H， d, J = 8.0 Hz), 5.88 (1H, tt, J = 3.0 Hz, 53.1 Hz), 5.91 (1H, td, J = 5.4 Hz, 11.6 Hz), 6.23 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.97-7.17 (6H， m), 7.31-7.64 (10H, ra)； IR (KBr) 3250， 1634, 1530, 1487, 1285， 1194, 1115, 770, 700 cm-1; Anal. Calcd for C35H31F4N03-0.1Η20·0.5i~Pr20: C, 71.04； H, 5.99; N， 2.18. Found: C， 70.75; H， 5.99； N, 2.23.
実施例 292
N- [ (I RS, 2 SR) _2—ヒドロキシ— 1— [3— (1, 1, 2， 2—テトラフノレ 才ロェトキシ) ベンジル] - 2 - [4- (3-チェ二ノレ) フエニル] ェチル] -6 , 7- ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
N— [ (1RS, 2 S R) -2- (4—ブロモフエニル） —2-ヒ ドロキシ— 1— [3 - (1, 1， 2， 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ] — 6, 7_ジヒド 口- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド 0. 51 9 g (0. 87 6ミリモル） 、 チォフェン- 3-ボロン酸 0. 17 g (l. 31ミ リモル） 、 テトラ キス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム （0) 0.. 10 g (0. 088ミリモ ル） と炭酸ナトリウム 0. 19 g (1. 75ミリモル） をトルエン 8 m 1 -水 8 m 1中で、 90°Cで 1日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン Z酢酸ェチル =3 Z 1-1 Z 1) 、 酢酸ェチル-ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得 た。
淡褐色粉末 収量 0. 334 g 収率 64%
mp 178- 179。C; - NMR (CDC13, 200 MHz) δ 1.92-2.04 (2H， m)， 2.14-2.23 (2H, m), 2.66 (2H， t, J = 5.9 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 14.7 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 14.4 Hz), 3.63 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 4.67-4.81 (1H, m), 5.07 (1H, t, J = 3.7 Hz), 5.80 (1H， d, J = 8.4 Hz), 5.88 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 5.90 (1H， td, J = 5.0 Hz, 12.2. Hz), 6.22 (1H， d, J = 11.8 Hz), 6.95-7.17 (6H, m) , 7.26—7.50 (6H， m)， 7.62 (2H， d, J = 8.2 Hz)； IR (KBr) 3283， 2936, 1640, 1532， 1200， 1123， 783 cm"1; Anal. Calcd for C33H29F4N03S： C， 66.54； H, 4.91； N， 2.35. Found: C, 66.37; H, 4.86; N, 2.28.
実施例 293
N - [ (IRS, 2 SR) -2- (2' 一クロ口 [1， 1， —ビフエ二ノレ] —4ーィノレ） 一 2-ヒドロキシ- 1- [3- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド N- [ ( 1 R S, 2 SR) -2- (4一ブロモフエ-ル） —2 -ヒドロキシ -1— [3 - (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] ェチル ] -6， 7_ジヒ ド 口- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミド 0. 529 g (0. 89 3ミ リモノレ） 、 2-クロ口フエニノレポロン酸 0. 42 g (2. 68ミ リモノレ） 、 テ トラキス （トリフエエルホスフィン） パラジウム （0) 0. 20 g (0. 18ミリ モル） と炭酸ナトリウム 0. 38 g (3. 58ミ リモル） をトルエン 8 m l-水 8 m 1中で、 90°Cで 2日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 3 1 - 1/1) 、 ジイソプロピルェ一テル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色粉末 収量 0. 203 g 収率 36 %
mp 172- 173。C; ¾ -腿 R (CDC13, 300 MHz) δ 1.95-2.04 (2Η, tn), 2.16-2.22 (2Η， m), 2.66 (2Η， t， J = 5.9 Hz), 2.86 (1H， dd, J = 10.8 Hz, 14.4 Hz)， 3.07 (1H， dd, J = 4.5 Hz, 14.7 Hz), 3.62 (1H, d， J = 3.9 Hz), 4.72-4.81 (1H, m), 5.11 (1H， t, J = 3.9 Hz), 5.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.89 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 5.93 (1H, td, J = 5.7 Hz, 11.6 Hz), 6.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.96-7.16 (6H， m)， 7.26-7.36 (4H, m)， 7.46—7.54 (5H， m)； IR (KBr) 3753, 3233, 3061, 1640, 1306, 1198, 1123, 1030, 762 cm—1; Anal. Calcd for C35¾。C1F4N03 : C, 67.36; H, 4.85； N, 2.24. Found: C, 66.99; H, 5.05; N, 2.08.
実施例 294
N - [ (1 RS， 2 S R) -2- (4， —クロ口 [1， 1， —ビフエ二ノレ] —4—ィノレ） 一 2 -ヒドロキシ- 1_ [3 - （1, 1 , 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ] -6， 7-ジヒドロ- 5H -ベンゾ [a] シク口へプテン- 1-カルボキサミ ド N- [ ( 1 R S, 2 SR) -2- (4—ブロモフエ二ノレ） -2—ヒドロキシ—1— [3— (1, 1 , 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチノレ] - 6, 7-ジヒド ロ- 5 Η-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カノレポキサミ ド 0. 500 g (0. 84 4ミリモル） 、 4-クロ口フエエルボロン酸 0. 26 g (1. 69ミリモル） 、 テ トラキス （トリフエ二ノレホスフィン; Tパラジウム （0) 0. 20 g (0. 17ミリ モル) と炭酸ナトリウム 0. 27 g (2. 53ミ リモル） をトルエン 10ml-水 10ml中で、 90°Cで 2日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン/酢酸ェチル = 3 /
1- 1/1) 、 ジイソプロピルエーテノレ-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 淡褐色結晶 収量 0. 136 g 収率 26%
m 167-168°C; Hl-NMR (CDC13， .300 MHz) δ 1.95-2.03 (2H, m), 2.15-2.22 (2H, m), 2.66 (2H， t, J = 5.9 Hz), 2.83 (1H， dd, J = 10.7 Hz， 14.6 Hz), 3.04 (1H， dd, J = 4.1 Hz, 14.9 Hz), 3.63 (1H， d， J = 3.6 Hz) , 4.71-4.79 (1H， m), 5.11 (1H， t, J = 3.8 Hz), 5.80 (1H， d, J = 8. Hz), 5.88 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 5.90 (1H, td, J = 5.7 Hz, 11.4 Hz), 6.23 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.96—7.16 (6H, m)， 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.41 (2H, d， J = 8.7 Hz) , 7.50-7.59 (6H, m)； IR (KBr) 3289， 2932， 1638， 1530， 1487, 1204, 1123, 1096， 818 era一1; Anal. Calcd for C35H30C1F4N03： C, 67.36; H， 4.85; N, 2.24. Found: C， 67.37； H， 4.87； N, 2.15.
実施例 295
N - [ (I RS, 2 SR) -2- (3， —クロ口 [1， 1， —ビフエニル] -4—ィノレ） 一
2 -ヒドロキシ- 1 - [3 - （1.， 1 , 2, 2-テトラフルォロェトキシ） ベンジル] ェチノレ] -6, 7 -ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1_カルボキサミ ド
N— [ (1 RS， 2 SR) —2— (4—プロモフエ二ノレ） _2—ヒ ドロキシ— 1— [3 - (1， 1， 2， 2 -テトラフノレォロェトキシ) ベンジノレ] ェチノレ] —6， 7—ジヒド 口- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-カノレボキサミ ド 0. 500 g (0. 84 4ミ リモノレ） 、 3—クロ口フエ二ルポロン酸 0. 26 g (1. 69ミ リモノレ） 、 テ トラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム （0) 0. 20 g (0. 17ミリ モル） と炭酸ナトリウム 0. 27 g (2. 53ミリモル） をトルエン 10ml-水 10 m 1中で、 90 °Cで 2日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽 出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸ェチル =3ノ 1-1/1) 、 ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 淡褐色結晶 収量 0. 165 g 収率 31%
mp 131- 132°C; ¾- NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.95-2.03 (2H, m), 2.16-2.22 (2H， m), 2.67 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.83 (1H， dd, J = 10.5 Hz, 14.4 Hz), 3.03 (1H， dd, J = 4.2 Hz, 14.7 Hz), 3.66 (1H， d, J = 3.9 Hz), 4.70-4.79 (1H, m), 5.11 (1H, t, J = 3.8 Hz), 5.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.88 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 5.91 (1H， td， J = 5.7 Hz, 11.4 Hz), 6.23 (1H， d, J = 11.7 Hz), 6.98-7.17 (6H, m)， 7.28-7.43 (3H, m)， 7.46-7.60 (6H， m)； IR (KBr) 3270， 2938, 1640, 1514, 1200, 1125, 783 cm1; Anal. Calcd for C35H3。C1F4N03 ·· C, 67.36; H, 4.85； N, 2.24. Found: C, 67.42； H, 4.80; N， 2.10.
実施例 296
N- [ (I RS, 2 SR) — 2—ヒドロキシ— 2— (2， —メ トキシ [1 , 1' -ビフエ 二/レ]— 4-イスレ） — 1— [3— (1 , 1, 2, 2—テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -6, 7-ジヒドロ _ 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド N- [ ( 1 R S, 2 SR) —2— (4-ブロモフエ-ル） — 2 ヒ ドロキシ— 1— [3 - (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル ] -6, 7-ジヒド 口- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カノレボキサミ ド 0. 530 g (0. 89 5ミリモル） 、 2-メ トキシフエエルボロン酸 0. 20 g (1. 34ミリモル） 、 テトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム （0) 0. 10 g (0. 089 ミリモル） と炭酸ナトリウム 0. 19 g (1. 79ミリモル） をトルエン 8m l - 水 8 m 1中で、 90°Cで 1日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽 出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1-1/1) 、 酢酸ェチル-ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目 的物を得た。
白色粉末 収量 0. 307 g 収率 55% rap 148- 150。C; - NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.95-2.05 (2H, m)， 2.16-2.22 (2H, ra), 2.66 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.85 (1H, dd， J = 10.7 Hz, 14.9 Hz), 3.08 (1H， dd, J = 4.2 Hz, 14.7 Hz), 3.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.82 (3H， s), 4.74-4.82 (1H, m), 5.09 (1H, t, J = 3.6 Hz), 5.79 (1H， d， J = 8.7 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 5.91 (1H, td, J = 5.5 Hz, 11.2 Hz), 6.24 (1H， d， J = 11.7 Hz), 6.97-7.18 (8H, m), 7.28—7.36 (3H, m), 7.49 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.57 (2H， d， J = 8.1 Hz)； IR (KBr) 3264, 2938， 1638, 1528, 1487, 1275, 1190, 1117, 762 cnf1; Anal. Calcd for C36H33F4N04 · 0.2¾0： C, 69.38; H, 5.40; N, 2.25. Found: C， 69.11; H， 5.33; N， 2.05.
実施例 297
N- [ (I RS, 2 SR) —2—ヒ ドロキシ -2— (4， —メ トキシ [1， 1， —ビフエ 二ノレ] -4-ィル) —1— [3— (1, 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル] -6， 7 -ジヒ ドロ _ 5 H-ベンゾ [a] シク口へプテン -1-カルボキサミ ド N- [ ( 1 R S, 2 SR) -2- (4一ブロモフエニル） —2—ヒ ドロキシ— 1— [3— (1， 1 , 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル ] -6, 7-ジヒ ド ロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カノレポキサミ ド 0. 500 g (0. 84 4ミリモル） 、 4 -メ トキシフエ二ルポロン酸 0. 26 g (1. 69ミリモル） 、 テトラキス (トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 0. 20 g (0. 17ミ リモル） と炭酸ナトリウム 0. 27 g (2. 53ミ リモル） をトノレェン 10m l- 水 10 m 1中で、 90でで 1日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸ェチル二 3
/ 1- 1 Z 1 )、ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、目的物を得た。 白色結晶 収量 310 g 収率 59%
rap 162- 163。C; ¾-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 1.94-2.03 (2H， m), 2.15-2.22 (2H, m), 2.66 (2H， t， J = 5.9 Hz)， 2.83 (1H， dd, J = 10.7 Hz, 14.6 Hz), 3.05 (1H， dd, J = 4.2 Hz, 14.7 Hz), 3.54 (1H， d， J = 3.6 Hz)， 3.86 (3H， s), 4.73-4.81 (1H， m)， 5.09 (1H, t, J = 3.9 Hz), 5.78 (1H， d, J = 8.7 Hz) , 5.88 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 5.90 (1H， td, J = 5.7 Hz, 11.4 Hz), 6.23 (1H, d， J = 11.7 Hz), 6.96-7.16 (8H， m)， 7.30 (1H， t, J = 8.0 Hz) , 7.49—7.59 (6H, m) ; IR (KBr) 3299, 2930, 1638, 1530, 1503， 1277, 1229， 1198， 1125, 820 cm-1; Anal. Calcd for C36H33F4N04: C， 69.78； H, 5.37； N, 2.26. Found: C, 69.69； H, 5.17； N， 2.10.
実施例 298
N- [ (I RS, 2 SR) —2—ヒ ドロキシ—2— (3， —メ トキシ [1， 1' -ビフエ 二ル] - 4-ィル） 1— [3— (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] _6， 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド N- [ ( 1 R S, 2 S R) -2- (4-ブロモフエ二ノレ） —2—ヒ ドロキシ— 1— [3- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル ] -6, 7—ジヒ ド 口- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カノレポキサミ ド 0. 500 g (0. 84 4ミリモノレ） 、 3-メ トキシフエエノレボロン酸 0. 26 g (1. 69ミリモノレ） 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 0. 20 g ( 0. 1 7ミ リモル） と炭酸ナトリウム 0. 27 g (2. 53ミリモル） をトルエン 10m l- 水 10 m 1中で、 90でで 1日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル二 3 /1- 1/1)、ジイソプロピルエーテル -へキサンより結晶化して、目的物を得た。 白色結晶 収量 0. 24 l g 収率 46%
mp 79-81°C; -丽 R (CDC13, 300 MHz) δ 1.95—2.03 (2H， in), 2.16-2.22 (2H， ra), 2.66 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.83 (1H， dd, J 二 10.5 Hz, 14.7 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 4.1 Hz, 14.6 Hz) , 3.60 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.87 (3H, s)， 4.73-4.80 (1H, ra), 5.10 (1H, t, J = 3.8 Hz), 5.79 (1H， d, J = 8.4 Hz) , 5.88 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 5.91 (1H， td， J = 5.7 Hz, 11.4 Hz), 6.23 (1H, d， J = 11.7 Hz), 6.91 (1H， dd, J = 2.1 Hz, 7.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.03-7.20 (7H， m), 7.30 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.37 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.61 (2H, d， J = 8.1 Hz)； IR (KBr) 3268, 2932， 1638， 1518, 1483, 1298， 1277， 1194, 1121, 779 cm-1; Anal. Calcd for C36H33F4N04: C, 69.78; H, 5.37; N， 2.26. Found: C, 69.76; H, 5.70; N， 2.07. 実施例 299
N- [ (I RS, 2 SR) -2- (4， —ホルミノレ [1， 1， —ビフエ-ル] —4—ィル） _ 2 -ヒドロキシ -1- [3- (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ] -6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド N- [ (1 R S, 2 SR) —2— (4—ブロモフエ二ノレ） — 2—ヒ ドロキシ— 1_ [3 - (1， 1， 2, 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ] — 6， 7-ジヒド, ロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド 0. 822 g (1. 38 8ミリモル） 、 4—ホノレミルフエ二ノレボロン酸 0. 31 g (2. 08ミリモル） 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 0. 16 g (0. 14ミ リモル） と炭酸ナトリウム 0. 29 g (2. 78ミリモル） をトノレェン 10 ml - 水 1 Om 1中で、 90°Cで 1曰間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサンノ酢酸ェチル = 3
/1- lZi)、ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、目的物を得た。 白色粉末 収量 0. 214 g 収率 25%
rap 174-176°C; ¾-NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.97-2.04 (2H， m), 2.16-2.22 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 2.85 (1H, dd， J = 10.5 Hz, 14.7 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 3.8 Hz, 14.3 Hz), 3.69 (1H， d， J = 3.9 Hz), 4.72-4.80 (1H, ra), 5.14 (1H, t, J = 3.5 Hz), 5.81 (1H， d， J = 8.4 Hz), 5.88 (1H, tt, J = 2.6 Hz, 53.0 Hz), 5.91 (1H， td, J = 5.6 Hz, 11.4 Hz), 6.24 (1H， d, J = 11.7 Hz), 6.98-7.17 (6H, m), 7.31 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (2H, d， J = 8.4 Hz)， 7.77 (2H, d， J = 8.1 Hz)， 7.97 (2H, d， J = 8.1 Hz)， 10.06 (1H, s)； IR (KBr) 3324, 2940, 1701, 1626, 1605, 1532, 1308, 1275, 1200, 1119, 806， 774 cm"1; Anal. Calcd for C36H31F4N04: C， 70.01； H， 5.06; N， 2.27. Found: C, 69.89; H， 5.19； N， 2.01.
実施例 300
N- [ (IRS, 2 S R) -2- (3， —ホノレミノレ [1， 1' —ビフヱニル] —4—ィノレ） 一 2—ヒ ドロキシ— 1一 [3 - (1 , 1 , 2, 2—テトラフノレォロエ トキシ） ベンジル] ェチノレ] - 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-カルボキサミド N- [ (I RS, 2 SR) -2- (4-プロモフエ二ノレ) —2—ヒドロキシ— 1— [3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル ] _6， 7-ジヒド ロ- 5 H -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド 0. 81 2 g (1. 37 1ミリモノレ) 、 3 -ホルミルフェニルボ口ン酸 0 - 41 g (2. 74ミリモノレ） 、 テトラキス （トリフエエルホスフィン） パラジウム （0) 0. 32 g (0. 27ミ リモル） と炭酸ナトリウム 0. 44 g (4. 1 1ミリモル） をトノレェン 10ml - 水 10 m 1中で、 90 °Cで 1 S間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 3 Z 1 - 1 Z 1 )、ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、目的物を得た。 淡褐色粉末 収量 285 g 収率 34%
rap 103- 105°C; -眉 R (CDC13, 300 MHz) 8 1.95-2.04 (2H, m), 2.16-2.22 (2H， ra)， 2.67 (2H, t， J = 5.9 Hz), 2.84 (1H， dd， J = 10.8 Hz, 14.7 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 14.4 Hz), 3.67 (1H, d， J = 3.9 Hz), 4.71-4.80 (1H, ra) , 5.14 (1H， t, J = 3.9 Hz), 5.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.0 Hz), 5.91 (1H, td, J = 5.4 Hz, 12.9 Hz), 6.25 (1H， d, J = 12.0 Hz), 6.98-7.17 (6H， m), 7.31 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.57—7.67 (5H, m)， 7.88 (2H, dd, J = 2.1 Hz, 7.2 Hz), 8.12 (1H, s)， 10.10 (1H， s)； IR (KBr) 3264, 2938, 1701, 1640, 1518, 1449, 1304, 1279, 1198, 1123, 793 cm"1; Anal. Calcd for C36H31F4N04: C, 70.01； H, 5.06； N， 2.27. Found: C, 70.08; H, 5.19； N, 2.16. 実施例 301
N- [ (I RS, 2 SR) -2- (2， 一ホルミノレ [1, 1， —ビフエニル] 一 4—ィノレ） -2 -ヒドロキシ— 1— [3— (1， 1， 2， 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -6, 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-カルボキサミ ド N— [ (1RS, 2 SR) —2— (4—プロモフエ二ノレ） -2-ヒ ドロキシ— 1- [3 - (1， 1 , 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] ェチル] -6, 7—ジヒド ロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド 0. 81 2 g (1. 37 1ミリモル） 、 2-ホルミルフエ二ノレボロン酸 0. 41 g (2. 74ミリモノレ） 、 テトラキス (トリフエ-ルホスフィン） パラジウム (0) 0. 32 g (0. 27ミ リモル） と炭酸ナトリウム 0. 44 g (4. 1 1ミリモル） をトルエン 10ml - 10 m 1中で、 90°Cで 1日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸ェチル =3 Zl- 1/1)、ジイソプロピルエーテル -へキサンより結晶化して、目的物を得た。 淡褐色結晶 収量 423 g 収率 50 %
mp 195- 196°C; ^-NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.96-2.04 (2H, m)， 2.16-2.22 (2H, m)， 2.67 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.86 (1H， dd， J = 10.5 Hz, 14.7 Hz), 3.06 (1H, dd， J = 4.4 Hz, 14.6 Hz), 3.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.72-4.81 (1H， m), 5.16 (1H, t, J = 3.6 Hz), 5.85 (1H， d, J = 8.4 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 2.7 Hz, 53.0 Hz), 5.93 (1H， td， J = 5.7 Hz, 11.4 Hz), 6.26 (1H, d， J = 11.7 Hz), 6.98-7.18 (6H, ra), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40-7.68 (7H, m)， 8.04 (1H， d, J = 8.1 Hz), 9.99 (1H, s) ; IR (KBr) 3227， 2930, 1688, 1636, 1304, 1198， 1123, 770 cm—1; Anal. Calcd for C36H31F4N04： C， 70.01; H, 5.06; N, 2.27. Found: C, 70.00； H, 5.13； N, 2.20.
実施例 302
N- [ (IRS, 2 SR) _ 2— [2， — （ヒドロキシメチル） [1, 1 ' —ビフエ- ノレ] —4—ィノレ] _2—ヒ.ドロキシ _1一 [3— (1 , 1， 2， 2—テトラフルォロェトキ シ） ベンジル] ェチノレ] -6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1- カルボキサミ ド
N- [ (I RS, 2 SR) -2- (2， -ホルミル [1， 1' —ビフエニル] -4ーィ ノレ）一 2—ヒ ドロキシ—1一 [3- ( 1 , 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ） ベンジ ノレ] ェチル] -6, 7 -ジヒドロ _ 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1_カルポキサ ミド 168mg (0. 272ミリモル） のメタノール 3 m 1溶液に室温で、水素化 ホウ素ナトリウム 10mg (0. 27ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌 した。 反応液に塩化アンモェゥム水溶液を加え、 そのまま 1時間撹拌した。 生じた 沈殿を集め、 水およびジイソプロピルエーテル-へキサンで洗浄して、 目的物を得 た。
白色粉末 収量 137 m g 収率 81 % mp 152 - 154°C; ¾-雇 R (CDC13， 300 MHz) δ 1.60 (1H, t， J = 5.7 Hz), 1.95-2.04 (2H， m), 2.16-2.22 (2H, m), 2.64-2.69 (2H, m)， 2.86 (1H， dd， J = 10.7 Hz, 14.9 Hz)， 3.08 (1H, dd, J = 4.1 Hz, 14.6 Hz), 3.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.62 (2H, d， J = 5.4 Hz), 4.72-4.80 (1H， m)， 5.11 (1H， t, J = 3.8 Hz), 5.82 (1H， d, J = 8.7 Hz) , 5.90 (1H, tt, J = 2.7 Hz, 53.0 Hz)， 5.93 (1H, td, J = 5.8 Hz, 11.6 Hz), 6.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.04-7.17 (5H， m), 7.27-7.43 (6H, m), 7.51-7.58 (3H, m) ; IR (KBr) 3289， 1638, 1526, 1200, 1125, 1036, 762 cm—1; Anal. Calcd for C36H33F4N04: C， 69.78; H, 5.37; N， 2.26. Found: C, 69.47； H, 5.39; N， 2.16.
実施例 303
N- [ (I RS, 2 SR) —2— [3， — （ヒドロキシメチル） [1, 1' —ビフエ二 ノレ] 一 4_イスレ] — 2—ヒドロキシ—1— [3— (1， 1， 2, 2—テトラフノレォロェトキ シ） ベンジル] ェチノレ] -6, 7-ジヒドロ- 5 Η-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1- カルボキサミド
N— [ (1 RS, 2 SR) -2- (3 ' -ホルミル [1， 1' -ビフエュル] -4-ィ ノレ） — 2—ヒ ドロキシ— 1— [3— (1, 1， 2, 2—テトラフルォロエ トキシ） ベンジ ノレ] ェチル] -6， 7-ジヒドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキザ ミド 123mg (0. 1 99ミリモル） のメタノール 3 m 1溶液に室温で、 水素化 ホウ素ナトリウム 8mg (0. 20ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌し た。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 そのまま 1時間撹拌した。 生じた沈 殿を集め、水およびジィソプロピルエーテノレ-へキサンで洗浄して、目的物を得た。 白色粉末 収量 101 m g 収率 82 %
mp 178-179°C; ¾- NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.74 (1H， t, J = 5.3 Hz), 1.95-2.03 (2H, m)， 2.16-2.22 (2H, m)， 2.66 (2H, t, J = 5.9 Hz)， 2.83 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 14.6 Hz) , 3.05 (1H， dd, J = 4.2 Hz, 14.4 Hz) , 3.60 (1H, d， J = 3.9 Hz)，
4.72-4.80 (1H, ra), 4.78 (2H， d, J = 4.2 Hz), 5.11 (1H， t, J = 3.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.88 (1H, tt, J = 3.2 Hz, 53.0 Hz), 5.91 (1H, td, J
= 5.9 Hz, 11.7 Hz), 6.24 (1H， d， J = 12.0 Hz)， 6.98—7.16 (6H, m)， 7.26—7.64 (9H, m)； IR (KBr) 3268, 1638, 1532， 1198， 1127, 787 cm-1; Anal. Calcd for C36H33F4N04: C, 69.78; H， 5.37； N， 2.26. Found: C， 69.47； H， 5.22; N， 2.15. 実施例 304
N— [ (I RS, 2 SR) —2- [4， - （ヒドロキシメチル） [1, -ビフエ二 ノレ] — 4—ィノレ] — 2—ヒ ドロキシ— 1— [3— (1, 1， 2, 2—テトラフルォロェトキ シ） ベンジ /レ] ェチ/レ] -6, 7 -ジヒドロ- 5 Η -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1_ カルボキサミ ド
N - [ ( 1 R S, 2 S R) —2— (4， —ホノレミノレ [1， 1' -ビフエエル] —4ーィ ノレ） — 2—ヒ ドロキシ— 1- [3— (1， 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジ ノレ] ェチノレ] -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-カルボキサ ミ ド 107mg (0. 173ミリモル） のメタノール 3 m 1溶液に室温で、 水素化 ホウ素ナトリウム 7 m g (0. 17ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌し た。 反応液に塩化アンモユウム水溶液を加え、 そのまま 1時間撹拌した。 生じた沈 殿を集め、水およびジィソプロピルエーテル-へキサンで洗浄して、目的物を得た。 白色粉末 収量 85mg 収率 80%
mp 189 - 191°C; ¾ -丽 R (CDC13- DMS0_d6, 300 MHz) δ 1.95-2.01 (2Η, m), 2.14-2.24 (2Η, ra)， 2.67 (2H， t, J = 5.6 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 14.3 Hz), 2.98 (1H， dd, J = 4.1 Hz, 14.6 Hz)， 3.69 (1H, br s) , 4.72 (2H， d， J = 5.1 Hz)， 4.72-4.81 (1H, m)， 4.87 (1H, d， J = 2.7 Hz), 5.06 (1H， t, J = 3.5 Hz), 5.87 (HI, td， J = 5.7 Hz, 11.6 Hz), 5.92 (1H, tt， J = 2.9 Hz, 53.1 Hz) , 6.20 (1H， d, J = 12.3 Hz), 6.69 (1H, d， J = 8.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.02-7.16 (5H, m)， 7.27 (1H， t, J = 7.8 Hz)， 7.46 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.56—7.63 (6H， m)； IR (KBr) 3268, 1636， 1520, 1206， 1119 cm1; Anal. Calcd for C36H33F4N04: C, 69.78; H, 5.37； N， 2.26. Found: C， 69.53； H， 5.24； N, 2.14.
実施例 305
N- [ (I RS, 2 SR) —2 - （4—フノレオロフェニル） -2—ヒ ドロキシ— 1一 [3_ (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチノレ] -5， 5-ジメチ ノレ - 6， 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルポキサミ ド 1) 3-メチル- 3-フエ-ルブタン酸
粉末状マグネシウム 9. 56 g (393ミリモル） 、 ヨウ素 1かけらをテトラヒ ドロフラン 1 Om 1中で撹拌しながら、 1-クロ口- 2-メチル -2-フエ-ルプロノ、 ン 26. 53 g (1 57. 3ミリモル） 、 1， 2-ジブロモェタン 29. 6 g (1 57ミリモル）のテトラヒドロフラン 10 Om 1溶液を反応液がゆるやかに還流す る速度で滴下した。 滴下終了後、 60°Cで 4時間撹拌した。 この反応液を _78°C に冷却し、砕いたドライアイス 5◦ gを注意して加え、反応液を撹拌しながら徐々 に室温まで昇温した。 反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層の溶媒を減圧留去した。得られた残留物を水酸化ナト リウム 6 gと水 200m lと混合した。 得られた水溶液をジェチルエーテル -へキ サンで洗浄し、濃塩酸で酸性とした後、醉酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 目的物を得た。
黄色液体 収量 20. 83 g 収率 74 %
¾-NMR (CDC13, 200 MHz) δ 1.47 (6H， s)， 2.65 (2Η， s), 7.17-7.40 (5Η, ra), 10. 8 (1H， br s) ; IR (neat) 2967, 1699， 1634, 1260, 1167, 772, 700 cm1
2) 3 -メチル- 3—フエ二ノレ- 1 -ブタノール
水素化リチウムアルミニウム 8. 62 g (228ミリモル） のテトラヒドロフラ ン 20 Om 1懸濁液に、氷冷下、 3-メチル- 3-フエュルブタン酸 20. 26 g (1 13. 7ミリモル） のテトラヒドロフラン 100m l溶液を滴下し、室温でー晚撹 拌した。 反応液を氷冷した後、 水 8 m 1、 1 5 %水酸化ナトリウム氷溶液 8 m 1、 水 2 Om 1を順次滴下して、過剰の水素化リチウムアルミエゥムを分解し、そのま ま室温で 2時間撹拌した。生じた沈殿をろ過して除き、沈殿を酢酸ェチルで洗浄し た。集めた濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル = iZi) 、 目的物を得た。 無色液体 収量 18. 09 g 収率 97 %
_匿 (CDC13, 200 MHz) δ 1.00 (1Η, t, J = 5.3 Hz), 1.35 (6H, s), 1.95 (2H， t, J = 7.4 Hz) , 3.44-3.54 (2H, m)， 7.14-7.40 (5H, m)； IR (neat) 3333， 2965， 1497, 1445, 1057, 1022, 764， 700 cm 1
3) 5, 5 -ジメチノレ -5 _フエ-ル- 2-ペンタン酸
3—メチノレ— 3—フエ二ノレ— 1—ブタノーノレ 18 · 09 g (1 10. 1ミリモノレ） 、 トリェチルァミン 23. Om l (165ミリモル） の酢酸ェチル 150m l溶液に 氷冷下、塩ィ匕メタンスノレホニル 1 5. 1 g (132ミリモル） の酢酸ェチル 30m 1溶液を滴下し、 そのまま 15分間撹拌した。 生じた沈殿 (トリェチルァミン塩酸 塩） を濾過して除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。 集めた酢酸ェチル溶液を、 減 圧下濃縮し、 メシレートの粗生成物を黄色液体として得た。
マロン酸ジェチル 22. 8 g (1 32ミリモル） のテトラヒドロフラン 100m 1溶液に氷冷下で 60 %水素化ナトリウムのパラフィン懸濁物 5. 29 g (132 ミリモル） を徐々に加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 これに、 上で得た液体の テトラヒドロフラン 50m l溶液を室温で滴下し、 60 °Cでー晚撹拌した。反応液 に水を加えて撹拌した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲル力ラムクロ マトグラフィ一にて精製し （へキサン 酢酸ェチル = 1 5/1- 6Z1) 、 (3- メチル -3-フエエルプチル） マロン酸ジェチル （31. 8 g) を無色液体として得 た。
上で得た液体と濃塩酸 5 Om lを酢酸 10 Om 1中で 100°Cにて一晚撹拌し た。 反応液を減圧留去した後、得られた残留物を 175°Cで 4時間撹拌し、 目的物 を得た。
黄色液体 収量 18. 86 g 収率 83 %
-丽 R (CDC13， 200 MHz) δ 1.21-1.47 (2H， m), 1.31 (6Η， s), 1.63—1.69 (2Η, m)， 2.25 (2H， t, J = 7.3 Hz), 7.14—7.23 (1H， m), 7.29-7.35 (4H, m)； IR (neat) 2963, 1709， 1279, 766, 700 cnf1
4) 9， 9-ジメチノレ— 6， 7, 8， 9ーテトラヒドロ _5H-ベンゾ [a] シクロ ヘプテン- 5-オン
5, 5—ジメチノレ -5—フエ二/レ— 2—ペンタン酸 18. 86 g (91. 43ミリモ ノレ） 、 N, N-ジメチルホルムアミ ド 2滴のテトラヒドロフラン 10 Om 1溶液に 室温で塩ィ匕ォキザリノレ 12. Oml (137ミ リモル）を滴下した後、そのまま 0. 5時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去し、酸塩化物を黄色液体として得た。 塩化ァノレミニゥム 24. 4 g (183ミリモル） の塩化メチレン: L 0 Om 1懸濁液 を撹拌しながら、これに上で得た酸塩ィ匕物の塩ィ匕メチレン400 m 1溶液を 2日間 かけて滴下した。 反応液を氷冷しながら、水を加えて反応を止めた。 混合物の塩化 '層を分離し、水層をジェチルエーテルで抽出した。集めた有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製して （へキサン Z酢酸ェチル =15/1- 6/1) 、 目的物を得た。
黄色液体 収量 5. 780 g 収率 34%
^-NMR (CDC13, 200 MHz) δ 1.36 (6Η, s)， 1.83-2.02 (4H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.8 Hz),.7.21-7.29 (1H, m)， 7.36-7.43 (3H， m) ; IR (neat) 2965, 1684, 1597, 1456, 1250, 764 cm—1
5) 9, 9—ジメチル— 6, 7, 8， 9-テトラヒドロ— 5H—ベンゾ [a] シクロ ヘプテン— 5 -オール
9， 9 -ジメチノレ- 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロ- 5H—ベンゾ [a] シクロヘプ テン -5-オン 5. 780 g (30. 70ミリモル） のメタノール 4 Om 1溶液に、 氷冷下、 水素化ほう素ナトリウム 1. 16 g (30. 7ミリモル） を少しずつ加え た後、 室温でー晚撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン z酢 酸ェチル = 9 Z 1-6/1) 、 目的物を得た。 .
黄色液体 収量 5. 245 g 収率 90 %
^-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.33 (3Η, s)， 1.45 (3H, s) , 1.61-1.94 (5H, m), 1.76 (1H， d, J = 4.5 Hz), 2.01-2.10 (1H， m), 5.15-5.20 (1H， m), 7.19-7.25 (2H， m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m) ; IR (neat) 3335， 2926, 1476, 1443, 1362， 1030， 760 cm—1
6) 4—ブロモ—9, 9—ジメチノレ—6， 7， 8， 9—テトラヒドロ— 5 H—ベンゾ [ a ] シク口へプテン- 5 -オール
9, 9—ジメチノレ _6， 7, 8， 9—テトラヒドロ _ 5 H—ベンゾ [ a ] シクロヘプ テン— 5—オール 5. 128 g (26. 95ミリモル） と N, N, N' ， N， —テト ラメチノレエチレンジァミン 6. 89 g (59. 3ミリモノレ） のへキサン 10 Om 1 溶液に、氷冷下で 1. 6 M n -プチルリチウムのへキサン溶液 37. lml (59. 3ミリモル） を滴下した後、 35°Cで一晩撹拌した。 反応混合物を一 78°Cに冷却 した後、 1， 2_ジブロモテトラフルォロェタン 14. 0 g (53. 9ミリモル） を加え、撹拌しながら室温まで昇温し、室温で 2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を 減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製 し （へキサン/酢酸ェチル = 15Z1) 、 目的物を得た。
黄色固体 収量 4. 614 g 収率 64%
へキサンより再結晶して、 白色結晶を得た。
mp 91 - 92。C; ¾- NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.38 (3Η, s)， 1.40 (3Η， s), 1.54-1.62 (1Η, m), 1.71-1.88 (2H, m), 2.05-2.36 (3H, m), 2.22 (1H， d, J = 4.8 Hz) , 5.56-5.59 (1H, m), 7.05 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.42-7. 5 (2H, m)； IR (KBr) 3354, 2955， 1447, 945, 918， 775， 747 cm—1; Anal. Calcd for C13H17BrO: C, 58.01； H, 6.37. Found: C, 58.34; H, 6.51.
7) 1—ブロモ— 5, 5—ジメチノレ— 6， 7—ジヒドロ— 5H—ベンゾ [a] シクロへ プテン
4—プロモ— 9， 9-ジメチノレ- 6， 7, 8， 9 -テトラヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [ a ] シクロヘプテン—5—ォーノレ 4. 402 g (16. 35ミリモル） と ρ-トノレエンス ルホン酸一水和物 0. 31 g (1. 64ミリモノレ） のト /レエン 80 m 1溶液をディ ーン-スタークトラップを取り付けた反応容器中で脱水条件下 0. 5時間加熱還流 した。 反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサン) 、 目的物を得た。 無色液体 収量 3. 887 g 収率 95 %
¾ -腿 (CDC13, 200 MHz) δ 1.34 (6Η, s)， 1.83 (2H， t, J = 6.8 Hz), 2.42-2.52 (2H, m)， 6.05 (1H， td, J = 4.4 Hz, 12.5 Hz), 6.91 (1H， td, J = 1.9 Hz), 6.98 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H， dd, J = 1.3 Hz, 7.9 Hz)； IR (neat) 2965, 2919, 1454, 1420, 1404, 885， 766 cm"1
8) 5， 5—ジメチノレ— 6, 7-ジヒドロ- 5 H—ベンゾ [a] シクロヘプテン一 1— カルボン酸
1 -ブロモ—5， 5—ジメチノレ- 6， 7-ジヒ ドロ- 5 H—ベンゾ [a] シクロへプテ ン 3. 879 g (15. 44ミリモル） のジェチルエーテル 30 m 1溶液に、 —7 8°Cで 1. 6Mn-ブチルリチウムのへキサン溶液 11. 6m l (18. 5ミリモ ル） を滴下した後、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を一 78 °Cに冷却した後、 砕いたドライアイス 5 gを加え、撹拌しながら室温まで昇温した。反応液を水で希 釈した後、 ジェチルエーテルで洗浄し、 1規定塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた粗結晶をへキサンで洗浄して目的物を得た。
白色結晶 収量； L. 540 g 収率 46% , mp 165- 166°C; ¾- MR (CDC13, 200 MHz) δ 1.37 (6H, s)， 1.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.44-2.54 (2H, m), 6.08 (1H, td, J = 4.4 Hz， 12.4 Hz), 6.92 (1H， td, J = 2.0 Hz, 12.3 Hz), 7.22 (1H， t, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 7.6 Hz)； IR (KBr) 3050—2650， 1688, 1426， 1306, 1279, 775, 764 cm—1; Anal. Calcd for C14H1602: C, 77.75； H, 7.46. Found: C， 77.99； H, 7.34.
9) N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4-フルオロフェニル） - 2 ヒ ドロキシ- 1 - [3- ( 1 , 1, 2 , 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -5 , 5 - ジメチノレ- 6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミド ( 1 R S, 2 SR)—2—ァミノ—1— (4—フルオロフェ-ル） —3— [3— (1， 1，
2, 2 -テトラフルォロエトキシ）フエニル]プロノヽ0ン— 1—ォーノレ 0. 379 g ( 1.
049ミリモノレ) 、 5, 5—ジメチノレ一 6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロ ヘプテン- 1-カルボン酸 0. 23 g (1. 05ミリモル） 、 1 -ヒドロキシベンゾ トリァゾール水和物 0. 16 g (1. 05ミ リモル） をァセトエトリル 1 Om 1中 で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3 -ジメチルァミノブ口ピル） カルポジィミド ·塩 酸塩 0. 20 g (1. 05ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル -ジィ ソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 545 g 収率 93%
mp 101-104°C; ¾ - NMR (CDC13, 200丽 ζ) δ 1.28 (6Η， s)， 1.76 (2Η, t， J = 6.6 Hz), 2.36-2.45 (2H, m)， 2.74 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 14.2 Hz), 3.00 (1H， dd, J = 3.8 Hz, 14.4 Hz), 3.45 (1H， br s)， 4.65-4.79 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.69 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.74 (1H， td， J = 4.2 Hz, 12.3 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.3 Hz), 6.12 (1H， d, J = 13.2 Hz), 6.77 (1H, d， J = 6.6 Hz), 7.02-7.15 (6H, m), 7.26—7.40 (2H, m), 7.45 (2H， dd， J = 5.3 Hz, 8.7 Hz); IR (KBr) 3357, 2965, 1638, 1505, 1227, 1198， 1130 cm"1; Anal. Calcd for C31H3。F5N03: C, 66.54； H, 5.40； N, 2.50. Found: C， 66.30; H, 5.50; N, 2.60.
実施例 306
N- [ (1 RS, 2 SR) 一 2-ヒドロキシ- 2- [4- (メチルスルホエル） フエニル] -1- [3- (1， 1， 2， 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチル] 一 6， 7 -ジヒドロ _ 5 H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-カルボキサミ ド
1) 3 - [4- (メチルスルホニル) フエニル] - 3 -ォキソプロパン酸ェチノレ
4 - (メチルスルホニル) ァセトフエノン (10 g, 42. 2ミリモル） とエタ ノール（0. 2m l )、炭酸ジェチル（5 Om l )の混合液に水素化ナトリゥム（3. 37 g, 60%油性， 84. 4ミリモル） を少量ずつ加えて室温で 2時間、 60°C で 1時間撹拌した。 反応液を冷却し、 1規定塩酸 （30m l) を加えて、 酢酸ェチ ル （100m l) で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製して、 目的物 （3, 76 g, 33%) を結晶として得た。
mp 50 - 52。C
IRvraa ^ TSS, 1622, 1427, 1304, 1250, 1198, 1148, 1090.
Anal. Calcd for C12H1405S (MW270.30)
Calcd: C, 53.32； II， 5.22
Found: C, 53.46； H, 5.25.
¾—雇 R(CDC13) δ : 1.27(3HXl/2, t， J = 7.1 Hz) , 1.36(3HXl/2, t, J = 7.1 Hz) , 3.08(311X1/2, s), 3.10(3HXl/2, s)， 4.04(2HX 1/2, q, J = 7.1 Hz) , 4.23 (2H Xl/2, q, J = 7.1 Hz), 5.76(lHXl/2， s), 7.95-8.20 (4H, m).
2) 3- [4- (メチルスルホ -ル） フエ-ル] -3-ォキソ -2- [3- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸ェチル 3- (1 , 1 , 2, 2—テトラフルォロエトキシ） トノレェン（2. 84ml , 16, 8ミリモル） の酢酸ェチル （30m l) 溶液に、 N -プロモスクシンイミド （3. 0 g, 16. 8ミリモル） と 2， 2，-ァゾビスイソプチロニトリル （0. 1 g) を 加えて 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、 ジェチルエーテルとへキサ ンを加えて不溶物を除去し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 濾液を減圧留去して、 3- (1 , 1, 2， 2-テトラフルォロェトキシ） - 1-ブロモメチルベンゼンを得た。 3- [4- (メチルスルホニル） フエ二ル]- 3-ォキソプロパン酸ェチノレ（3. 5 g， 13. 0ミリモル） の 1， 2 -ジメ トキシェタン （30ml) 溶液に、 氷冷下水素 化ナトリウム （0. 52 g， 60 %油性， 13. 0ミ リモル） を加えて 10分間撹 拌した。 これに上で得た 3_ (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ） - 1 -プロ モメチルベンゼンの 1， 2-ジメ トキシェタン （5m l ) 溶夜を滴下し、 室温で 4 時間撹拌した。 反応液に水 （100ml) を加えて酢酸ェチル （100m l) で抽 出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1-2 : 1) で精 製し、 目的物 （3. 03 g, 49%) を油状物として得た。 '
IRvraaxNeatctn— ^ΠΒδ, 1694, 1319, 1302， 1196， 1154, 1121.
Figure imgf000576_0001
7.1 Hz) , 3.07 (3H, s), 3.37 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.60 (1H, t, J = 7.6 Hz)， 5.89 (1H, tt, J = 53.2, 3.0 Hz) , 7.00-7.35 (4H, m)， 7.95-8.20 (4H, m) .
3) (2 R S, 3 R S) - 3- [4_ (メチルスルホニル) フエェノレ] -3 -ヒドロ キシ- 2- [3- (1, 1， 2， 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロパン酸 ェチノレ
無水塩化亜鉛（1. 72 g, 12. 6ミリモル） のジェチルエーテル (20m l) 懸濁液に、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 95 g, 25. 2ミリモル） を少量ずつ 加えて、 1時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 濾液を 氷冷し、これに 3- [4 - (メチルスルホ -ル） フエ二ノレ ]-3 _ォキソ -2- [3 - (1， 1 , 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロパン酸ェチル (3. 0 g， 6. 30ミリモル） のジェチノレエーテノレ (10m l) 溶液を加えた。 室温で 1時間 撹拌した後、再び氷冷し、 1規定塩酸で反応を止めた。 得られた混合物を酢酸ェチ ル （10 Om l) で抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去し た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1-1 ： 1) で精製して、 目的物 （2. 60 g， 86%) を無色油状物として得た。
IRvmaxNeatcm—、1726， 1306, 1198， 1152， 1090, 774.
'H-NMRCCDClg) δ '· 0.97(3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.80 - 3.10 (3H, ra), 3.06 (3H, s), 3.35 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 3.95 (2H, d, J = 7.1 Hz), 5.15-5.25 (1H, ra), 5.89 (1H, tt, J = 53.1, 3.0 Hz), 6.85-7.10 (3H, m)， 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d， J = 8.6 Hz).
4) (2 R S, 3 R S) -3- [4— (メチノレス/レホニグレ） フエエル] —3—ヒ ドロ キシ -2- [3- (1, 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸
(2RS, 3RS) -3- [4- (メチノレスルホ -ル） フエ-ル] -3-ヒドロキシ - 2- [3- (1, 1， 2, 2 -テトラフルォ口エトキシ) ベンジノレ] プロパン酸ェチ ル （2. 55 g, 5. 33ミリモル） のエタノール （2 Om 1 ) 溶液に 1規定水酸 化ナトリゥム水溶液 （10. 7m l， 10. 7ミリモル） を加えて室温で 1時間撹 拌した。 反応液に 1規定塩酸 (3 Oml) を加えて酸性とした後、 酢酸ェチル （1 00m l ) で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留 去して、 目的物 （2. 30 g， 96%) を油状物として得た。
IRvraa ^W TlS, 1302， 1198, 1148, 1121, 1090， 961.
ー丽 R(CDC13) 5： 2.80 - 3.05 (2H， ra), 3.05 (3H, s), 3.08 (1H, d， J = 4.0 Hz) , 5.22 (1H， d, J = 4.0 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 53.0, 2.8 Hz), 6.90-7.10 (3H, m)， 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.2 Hz).
5) (4RS， 5 SR) - 5- [4- (メチルスルホ -ル） フエ-ル] -4- [3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1， 3-ォキサゾリジン- 2 オン
(2 R S, 3RS) -3- [4- (メチノレスルホ -ル） フエニル] —3-ヒドロキシ - 2- [3- (1, 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロパン酸 （2. 20 g, 4. 88ミリモル） のテトラヒドロフラン （20m l) 溶液にアジ化ジフ ェ-ルホスホリル （1. 37ml， 6. 35ミリモル） とトリエチルァミン （0. 95ml , 6. 84ミリモル） を加えて室温で 1時間撹拌した。 その後、 1時間加 熱還流した後、 水 （100m l) を加えて酢酸ェチル （ 100 m 1 X 2 ) で抽出し た。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1-1 ： 3) で精製し、析出した結晶をへキサンを加えて濾取して、目的物（2. 07 g, 95%) を得た。
rap 123-125°C
IRvraa ^cm-1:!?^, 1588, 1314, 1152， 1115， 959.
Anal. Calcd for C19H17F4N05S (MW447.40)
Calcd: C, 51.01； H，3.83; N, 3.13
Found: C, 50.87; H, 3.68； N, 2.98.
¾-匪 R(CDC13) δ : 2.20-2.40 (2H, m), 3.10 (3H, s), 4.25- 4.45 (1H, ra), 5.10 (1H, s), 5.89 (1H, d， J = 7.8 Hz) , 5.90 (1H, tt, J = 53.2, 3.0 Hz), 6.80—7.00 (2H， m), 7.10-7.20 (1H, ra), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz). 6) (I RS, 2 S R) - 2-ァミノ- 1- [4- (メチルスルホニル） フエニル] -
3- [3- (1 , 1, 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエ-ノレ] —1—プロノヽ0ノー ル
(4RS, 5 SR) —5— [4— (メチルスルホニル) フエ二ノレ] -4- [3 - (1， 1 , 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1 , 3-ォキサゾリジン- 2 -ォ ン （1. 80 g, 4. 02ミリモル） のエタノール （2 Om 1 ) 溶液に、 8規定水 酸化ナトリウム水溶液 （1. 51ml， 12. 07ミリモル） を加えて 3時間加熱 還流した。 反応液に水 （100ml) を加えて酢酸ェチル （ 200 m 1 X 2 ) で抽 出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物 をへキサン-ジェチノレエ一テルから結晶化させて、 目的物 （1. 49 g， 86%) を得た。
mp 93 - 95。C
IRvmaxKBrcm— Ιδδδ, 1298， 1200, 1148, 1117, 766.
Anal. Calcd for C18H19F4N04S■ 1/2H20(MW430.42)
Calcd: C, 50.22； H, 4.68； N, 3.25 Found: C, 50.11; H, 4.43； N, 3.10.
Figure imgf000579_0001
δ： 2.37 (1H, dd, J = 13.6， 10.2 Hz), 2.66 (1H, dd， J = 13.6, 2.8 Hz), 3.08 (3H, s), 3.30-3.50 (1H, m), 4.81(1H, d, J = 4.4 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 53.1, 2.5 Hz), 6.9 - 7.20(3H，，m)， 7.30 - 7.40 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.96 (2H, d， J = 8.2 Hz) .
7) N— [ (IRS, 2 S R) —2-ヒ ドロキシ- 2- [4— (メチノレスルホ -ル） フ ェ-ノレ] - 1_ [3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -6, 7 -ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-力 ボキサミ ド
(I RS, 2 SR) -2 -ァミノ- 1- [4- (メチルスルホ -ル） フエニル] - 3 - [3— (1， 1， 2， 2—テトラフノレォロエトキシ） フエ-ル]— 1—プロパノーノレ 301 g (0. 714ミリモノレ） 、 6, 7—ジヒ ドロ— 5 H—ベンゾ [a] シクロへ プテン- 1-カルボン酸 0. 1 3 g (0. 71ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾト リアゾール水和物 0. 1 1 g (0. 71ミリモル） をァセトニトリノレ 10 m 1中で 撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド'塩酸 塩 0. 14 g (0. 71ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を齚酸ェ チルに希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗净、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 3/1 -酢酸ェチル） 、酢酸ェチル-ジィソプロピルエー テル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末収量 0. 293 g収率 69 %
rap 154- 157。C; ¾- NMR (CDC13， 200 MHz) 6 1.93-2.06 (2H, m)， 2.15-2.24 (2H, m), 2.67 (2H, t, J" = 5.6 Hz), 2.80 (1H， dd, J = 11.8 Hz, 14.6 Hz), 2.95 (1H， dd, J = 4.6 Hz, 14.4 Hz), 3.06 (3H， s)， 4.22 (1H， d, J = 4.2 Hz), 4.62-4.75 (1H, m), 5.19 (1H, t， J = 3.5 Hz), 5.86 (1H， d, J = 8.2 Hz), 5.89 (1H， tt, J = 3.0 Hz, 53.1 Hz), 5.95 (1H, td, J = 5.5 Hz, 11.8 Hz), 6.25 (1H, d， J = 12.0 Hz), 6.97-7.35 (7H， ra) , 7.67 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.0 Hz); IR (KBr) 3486, 3330, 2932, 1645, 1532, 1302, 1271, 1200， 1146, 1123, 768 cm—1; Anal. Calcd for CHFNOS-0.5¾0： C， 59.99； H, 5.03; N, 2.33. Found: C， 60.02; H, 4.88； N， 2.48. 実施例 307
1- (2 -ェチルブチル) -N- [ (I RS, 2 SR) - 2- (4-フルオロフェニル) -
2 -ヒドロキシ- 1 - [3 - ( 1 , 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ） ベンジル] ェチル] シク口へキサンカルボキサミ ド
(1 R S, 2 SR)—2—アミノー 1— (4-フノレオロフェニル）—3— [3- (1， 1,
2, 2-テトラフノレォロェトキシ）フエニル]プロパン- 1—オール 0. 335 g (0. 927ミリモノレ） 、 1- (2-ェチノレブチル） シクロへキサンカルボン酸 0. 22 g (1. 02ミリモル） 、 4-N, N -ジメチルァミノピリジン 0. 1 1 g (0. 93 ミ リモル） 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. 14 g (0. 93ミ リモ ル） をァセトニトリル 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3 -ジメチルァミ ノプロピル） カルボジイミ ド '塩酸塩 0. 18 g (0. 93ミリモル） を加え、 8 0°Cで 1日間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲル. カラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン/酢酸ェチル == 3Z1-2Z1)、 目的物を得た。
無色液体 収量 0. 416 g 収率 81 %
¾-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0.69—0.75 (6Η, m)， 0.96-1.47 (15H, m), 1.64—1.76 (2H, m), 2.67 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 14.6 Hz), 4.1 Hz, 14.6 Hz), 4.03 (1H， d, J = 4.2 Hz), 4.42-4.50 (1H, m), 4.98 (1H, t, J = 3.0 Hz), 5.60 (1H， d, J = 7.2 Hz), 5.88 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.97 (1H, s), 7.04-7.11 (4H, m)， 7.28 (1H, t， J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 5.3 Hz, 8.6 Hz)； IR (neat) 3378, 2932, 2861， 1636, 1609， 1508, 1449, 1304, 1279, 1223, 1196， 1123 cm—1
実施例 308
4- [ (I RS, 2 SR) -2- [ (t e r t—ブトキシカルボ-ル） ァミノ] - 1- ヒドロキシ- 3 _ [3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル] プロ ピル] 安息香酸メチル
1) 3 - [4- (メ トキシカルボ-ル） フエニル] - 3_ォキソプロピオン酸べンジ ノレ 4- (メ トキシカルボエノレ） 安息香酸 5 0. 9 5 g ( 2 8 2. 8ミリモル） のテ トラヒドロフラン 400m l溶液に 1， 1 ' -カルボ-ルジィミダゾール 5 0. 4 g (3 1 1ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。 この混合物にジメ チルスルホキシド 2 00m l ,マロン酸モノべンジルエステルモノカリゥム塩 7 8. 8 g (3 3 9ミリモル） 、塩化マグネシウム 1 6. 2 g ( 1 70ミリモル） を室温 で加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で希釈し、 濃塩酸で反応液 を酸性にした後、 酢酸ェチル層を分離し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 集めた有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製して (へキサン Z酢酸ェチル = 3/1- 2/1) 、 目的物を得た。
淡黄色固体 収量 3 1. 1 9 g 収率 3 5%
酢酸ェチル -ジェチルエーテル-へキサンより再結晶して、 淡黄色結晶を得た。 mp 74 - 75。C; ¾ -丽 R (CDC13, 200 MHz) δ 3.94 (1.2H， s)， 3.96 (1.8Η, s), 4.07 (1.2 Hz, s), 5.20 (1.2H，s), 5.27 (0.8 s), 5.80 (0.4H, s), 7.22-7.43. (5H, m), 7.84 (0.8H， d， J = 8.8 Hz), 7.97 (1.2H， d， J = 8.4 Hz), 8.08 (0.8H, d, J = 8.0 Hz) , 8.12 (1.2H， d, J = 8.8 Hz)； IR (KBr) 1721， 1281, 1211， 1204, 1109, 818, 731 cm"1; Anal. Calcd for C18H1605: C, 69.22; H, 5.16. Found: C, 69.40； H, 5.24.
2) 3 - [4- (メ トキシカルボニル） フエュル] -3-ォキソ -2- [3- (1， 1 , 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] プロピオン酸べンジル
3 - （1 , 1 , 2, 2-テトラフルォロェトキシ) トルエン 48. 4 g (2 3 3ミ リモル） 、 N -ブロモスクシンィミ ド 4 1. 4 g (2 3 3 ミ リモル) 、 2, 2， - ァゾビス （イソプチロニトリ/レ） 0. 1 gを四塩化炭素 1 0 Om 1中で 0. 5時間 加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 白色沈殿を濾過して除き、 沈殿をジェ チルエーテルで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 3- (1 , 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ） ベンジルプロミ ドの粗生成物を淡黄色液体として得 た。
3- [4- (メ トキシカノレボニノレ) フエニル] - 3-ォキソプロピオン酸べンジル 6 6. 0 8 g (2 1 1. 6ミリモル） の 1， 2-ジメ トキシェタン 200m 1溶液に 氷冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動パラフィン懸濁物 8. 89 g (222ミリモ ル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 これに上で得た 3 _ (1， 1， 2, 2- テトラフルォロェトキシ) ペンジノレブ口ミ ドの 1， 2-ジメ トキシェタン 5 Om 1 溶液を室温で加え、室温で一 B免撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサンノ酢酸ェ チノレ = 3/1 - 2,1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 98. 99 g 収率 90 %
- NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3.36 (2H， d， J = 7.2 Hz), 3.95 (3H， s)， 4.63 (1H， t, J = 7.4 Hz), 5.03 (1H, d， J = 16.8 Hz), 5.08 (1H， d, J = 15.9 Hz), 5.88 (1H, tt, J = 2.7 Hz, 53.1 Hz), 7.01-7.49 (9H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.1 Hz); IR (neat) 1728, 1694, 1281， 1196， 1119 cm—1 3) (2 R S, 3 R S) —3-ヒドロキシ- 3- [4- (メ トキシカルボニル） フエ ニル] -2- [3- (1, 1 , 2, 2-テトラフルォロエトキシ) ベンジル] プロピオ ン酸ベンジノレ
塩化亜鉛 52. 0 g (382ミリモル） をジェチルエーテル 250m l中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 28. 9 g (764ミリモル） を室温で加え、 そ のまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 3- [4- (メ トキシカルボ-ル） フエ-ノレ] - 3-ォキソ _2_ [3- (1， 1 , 2, 2_テトラフノレ ォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸べンジル 98. 98 g (190. 9ミリモ ル） のジェチルエーテル 1 O Om l溶液を氷冷下で滴下し、そのまま 1時間撹拌し た。 反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホウ素亜鉛を分解した後、酢酸 ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧 留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサン Z酢酸ェチル =6 Z 1-2 1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 69. 90 g 収率 70 %
¾- MR (CDC13, 300 MHz) δ 2.93-3.10 (4Η, m), 3.92 (3Η, s), 4.83 (1H, d， J = 12.3 Hz), 4.89 (1H， d, J = 12.3 Hz), 5.11 (1H， t， J = 3.6 Hz), 5.87 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.2 Hz), 6.91-7.03 (5H, m), 7.16—7.38 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.99 (2H， d， J = 8.4 Hz)； IR (neat) 3480, 1723, 1281, 1196， 1119 cm—1
4) (4 R S, 5 S R) -5- [4 - (メ トキシカルポエル） フエュル] -4- [3 - (1, 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1, 3_ォキサゾリジン -
2-オン
(2 R S, 3RS) -3-ヒドロキシ- 3- [4- (メ トキシカルボニル） フエ二ノレ] -2- [3- ( 1 , 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸べ ンジル 69. 90 g (1 34. 3ミリモル） のエタノール 20 Om 1溶液を 10% パラジウム Z炭素 （50%含水） 5 gを触媒として、 一晩常温常圧下で水素添加し た。 触媒をろ過して除いた後、 エタノールで洗浄し、集めたろ液の溶媒を減圧留去 して、 粗 (2 R S, 3RS) -3-ヒドロキシ- 3- [4- (メ トキシカルボニル) フ ェニノレ] -2 - [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピ オン酸を無色泡状物として得た。 .
上で得た泡状物をテトラヒドロフラン 150mlに溶かし、 トリェチルァミン 2 2. 5ml (161ミ リモル） 、 ジフエ二ノレホスホリノレアジド 40. 7 g (148 ミリモル） を加え、 70°Cで一 1}¾撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサンノ酢酸ェチル = 3/1 -酢酸ェチル) 、 N, N-ジメチルホルムァミ ド-ジィソプロピルエーテル より結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 40. 33 g 収率 70%
mp 155- 158°C; - NMR (CDC13, 200 MHz) δ 2.17-2.34 (2H， m)， 3.95 (3H， s)， 4.25-4.36 (1H, m)， 5.07 (1H, br s), 5.87 (1H， d, J = 7.8 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.0 Hz) , 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz)， 7.10 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3250, 1736， 1279, 1206, 1113 cm—1; Anal. Calcd for C20H17F4N05'0.5DMF: C， 55.67； H, 4.45； N， 4.53. Found: C， 55.60; H， 4.18； N, 4.83.
5) (4 R S, 5 SR) -5- [4- (メ トキシカルボ-ル） フエ-ル] -2-ォキ ソ -4_ [3- (1, 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] - 1, 3-ォキ サゾリジン - 3 -力ルポン酸 t e r t -プチル
(4RS， 5 SR) - 5- [4- (メ トキシカルボエル） フエエル]—4 - [3- (1, 1， 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-ォ ン 20. 04 g (46. 89ミリモル）、二炭酸ジ- t e r t -ブチル 12. 3 g (5 6. 3ミリモル） 、 4 - N, N -ジメチルァミノピリジン 0. 57 g (4. 69ミリ モル） のァセトニトリノレ 150m l溶液を室温でー晚撹拌した。反応液の溶媒を減 圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へ キサン/酢酸ェチル =3Zl- 2Z1) 、 酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル -へ キサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 21. 14 g 収率 86%
rap 140— 141°C; ¾ -删 R (CDC13, 300 MHz) δ 1.52 (9H, s), 2.59 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 14.3 Hz) , 2.91 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 14.1 Hz), 3.93 (3H， s)， 4.81—4.88 (1H, m), 5.73 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.85 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.35 (1H， s), 6.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, t， J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.93 (2H, d， J = 8.7 Hz); IR (KBr) 1786, 1717, 1360, 1331, 1281， 1200, 1113, 1071 cm-1; Anal. Calcd for C25H25F4N07: C， 56.93； . H, 4.78； N, 2.66. Found: C, 57.05; H， 4.76； N, 2.71.
6) 4- [ (I RS, 2 SR) -2- [ ( t e r t-ブトキシカルボニル） ァミノ] - 1 -ヒドロキシ- 3- [3— (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロピル] 安息香酸メチル
(4RS, 5 SR) -5- [4- (メ トキシカルボエル) フエニル] -2-ォキソ- 4- [3 - （1， 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1， 3 -ォキサ ゾリジン- 3-カルボン酸 t e r t -ブチル 20. 82 g (39. 47ミリモル） の メタノール 5 Om 1 -テトラヒドロフラン 100 m 1溶液に水酸ィ匕ナトリウム 1. 66 g (41. 4ミリモル） のメタノール 20m l溶液を氷冷下カ卩え、室温で 10 分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル —へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 16. 05 g 収率 81 %
mp 148 - 150。C; ¾_NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.36 (9H, s), 2.73 (2H， d， J = 6.0 Hz), 3.45 (1H, br s), 3.93 (3H， s)， 4.05—4.11 (1H， m)， 4.61 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 5.03 (1H, br s), 5.89 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.94 (1H， s), 7.00 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 8.3 Hz), 7.26 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3330, 3206， 1721, 1678, 1551， 1300， 1283， 1202, 1175, 1113, 1098 cm—1; Anal. Calcd for C24H27F4N06: C， 57.48; H, 5.43； N, 2.79. Found: C, 57.43； H， 5.71； N, 2.62.
実施例 309
4- [ (I RS, 2 S R) -2- [ (6， 7 -ジヒ ドロ- 5 I-I-ベンゾ [a] シクロヘプ テン— 1-ィノレカルボ-ル） ァミノ] — 1—ヒ ドロキシ -3- [3— (1， 1, 2, 2- テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロピル] 安息香酸メチル
1) 4- [ (1 R S, 2 SR) —2-ァミノ 1—ヒ ドロキシ— 3— [3— (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロピル] 安息香酸メチル
4- [ (1 R S, 2 SR) -2- [ ( t e r t-ブトキシカルボニル） ァミノ] - 1- ヒ ドロキシ- 3- [3- (1， 1, 2， 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル] プロ ピル] 安息香酸メチル 15. 72 g (31. 35ミリモル） 、濃塩酸 10 m 1のメ タノール 150 m 1溶液を 60。Cで 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水 で希釈し、 炭酸力リゥムでアルカリ性とし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をジィソプロピル エーテノレ-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 12. 27 g 収率 98 %
mp 100-101°C; -腿 (CDC13, 300 MHz) δ 2.37 (1Η, dd, J = 10.5 Hz, 13.8 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 3.2 Hz, 13.7 Hz) , 3.34 (1H, ddd, J = 3.4 Hz, 4.3 Hz, 10.4 Hz), 3.93 (3H， s)， 4.77 (1H， d， J = 4.5 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.3 Hz), 6.97 (1H， s), 7.02-7.09 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (2H， d, J = 8.1 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3150-2850, 1725, 1281, 1198, 1111 cm"1; Anal. Calcd for C19H19F4N04: C, 56.86； H, 4.77; N， 3.49. Found: C, 56.68; H， 4.92； N, 3.26.
2) 4- [ (IRS, 2 S R) -2- [ (6, 7—ジヒドロ— 5 H—ベンゾ [ a ] シク 口ヘプテン- 1-ィルカルボ-ル） ァミノ] - 1-ヒドロキシ- 3 - [3- (1, 1, 2， 2 -テトラフルォ口エトキシ） フエ二ノレ] 'プ口ピル] 安息香酸メチル
4~ [ (1 R S, 2 SR) — 2—ァミノ— 1—ヒ ドロキシ— 3_ [3— (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ） フエニル]プロピル]安息香酸メチル 10. 80 g (2 6. 91ミリモノレ） 、 6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン—1-力 ルボン酸 5. 06 g (26. 9ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物 4. 12 g (26. 9ミ リモル） をァセ トエトリル 1 Om 1中で撹挣しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 5. 16 g (26. 9ミリモル）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通 した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルより結晶 化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 1 3. 24 g 収率 86%
mp 137- 138。C; - NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.98-2.04 (2H, m), 2.16-2.22 (2H， m), 2.66 (2H， t， J = 5.9 Hz), 2.80 (1H， dd， J = 10.8 Hz, 14.4 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 4.4 Hz, 14.6 Hz), 3.86 (1H， d， J = 4.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.66-4.72 (1H, m), 5.15 (1H， t， J = 3.8 Hz), 5.79 (1H， d, J = 8.4 Hz), 5.88 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 5.92 (1H, td, Jコ 5.7 Hz, 11.4 Hz), 6.23 (1H, d， J = 11.4 Hz), 6.97-7.11 (5H, m), 7.16 (1H， dd, J = 1.1 Hz, 7.4 Hz), 7.29 (1H, t， J = 8.0 Hz) , 7.55 (2H， d， J = 8.4 Hz) , 8.06 (2H， d, J = 8.1 Hz)； IR (KBr) 3256, 2934, 1719, 1636， 1528, 1439, 1285, 1194, 1115， 775 cm—1; Anal. Calcd for C31H29F4N05: C, 65.14； H, 5.11; N， 2.45. Found: C, 64.98； H, 5.39； N, 2.35. 実施例 310
4- [ (I RS, 2 SR) -2- [ (6 , 7—ジヒドロ— 5 H—ベンゾ [ a ] シクロヘプ テン- 1—ィルカノレポ二ル） ァミノ] - 1—ヒドロキシ- 3— [3- (1， 1, 2, 2 - テトラフルォロエトキシ） フエエル] プロピル] 安息香酸
4一 [ (1 RS， 2 SR) — 2— [ (6， 7—ジヒドロ _ 5 H-ベンゾ [ a ] シクロへ プテン- 1-ィルカルポニル） ァミノ] - 1-ヒドロキシ- 3- [3- (1 , 1， 2, 2- テトラフルォロエトキシ） フエ-ル] プロピル]安息香酸メチル 1 2. 93 g (2 2. 62ミリモル） のメタノール 4 Om 1 -テトラヒ ドロフラン 5 Om 1溶液に 1 規定水酸化ナトリゥム水溶液 67. 9m l (67. 9ミリモル） を加え、 室温で一 晚撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応液を酸 ¾iにした後、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去 した。 得られた固体を齚酸ェチル -ジイソプロピルエーテルで洗浄して、 目的物を 得た。
白色粉末 収量 10. 52 g 収率 83%
mp 210-211°C; ¾- NMR (CDC13- DMSO- d6， 300 MHz) δ 1.92-2.00 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.65-2.69 (2H, ra) , 2.82-2.93 (2H, m), 4.64-4.74 (1H, m)， 5.03 (1H， d, J = 3.6 Hz)， 5.31 (1H, br s), 5.85 (1H， td, J = 5.3 Hz, 11.8 Hz), 5.98 (1H， tt, J = 3.0 Hz, 53.1 Hz), 6.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 7.01-7.13 (5H, m)， 7.26 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 8.05 (2H， d， J = 8.1 Hz)； IR (KBr) 3268, 3020 - 2860, 1686, 1640, 1279, 1202, 1123 cm—1; Anal. Calcd for C30H27F4N05: C， 64.63； H, 4.88； N, 2.51. Found:. C, 64.50； H， 4.80； N, 2.39.
実施例 31 1
N - [ (I RS, 2 SR) -2- [4- (ァミノカルボニル) フエニル] -2 -ヒドロキ シ— 1- [3— (1， 1, 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ]一 6， 7 -ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-カルボキサミド
4- [ (1 RS, 2 S R) -2- [ (6 , 7—ジヒドロ _ 5 H—ベンゾ [ a ] シクロへ プテン- 1-ィルカルポ-ノレ） ァミノ] - 1-ヒドロキシ- 3- [3- (1 , 1, 2, 2- テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロピル] 安息香酸 0. 284 g (0. 50 9ミリモノレ） 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾーノレ水和物 86 m g (0. 56ミリ モル) をァセトェトリノレ 1 Om 1— N, N -ジメチルホルムァミ ド 2 m 1中で撹拌し ながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） 力ルポジィミド ·塩酸塩 0. 1 1 g (0. 56ミリモル） を加え、 室温で 0. 5時間撹拌した。 これに塩ィ匕アン モユウム 54mg (1. 02ミ リモル） 、 トリェチルァミン 0. 21ml (1. 5 3ミリモノレ） を加え、室温で 1時間撹拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 室温で 0. 5時間撹拌した。 生じた沈殿を集め、 水おょぴジイソプロピル エーテノレ-へキサンで洗浄して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 227 g 収率 80%
mp 197-199°C -麗 R (CDCl3_DMSO-d6， 300 MHz) 8 1.91-1.99 (2H, m)， 2.20-2.25 (2H, m), 2.67 (2H, t， J = 5.6 Hz), 2.81—2.95 (2H, m), 4.64-4.73 (1H, ra)， 5.01 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.35 (1H, br s)， 5.84 (1H， td， J = 5.1 Hz, 11.7 Hz), 6.00 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 6.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.29 (1H， br s), 6.87 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.00-7.14 (5H, m), 7.22-7.29 (2H， m), 7.61 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.91 (2H, d， J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3310， 1636, 1615, 1524, 1206, 1121, 777 cm"1; Anal. Calcd for C30H28F4N204 · 0.5¾0： C, 63.71； H, 5.17; N， 4.95. Found: C, 63.68; H， 5.30; N, 4.88.
実施例 312
N- [ (I RS, 2 SR) -2- [4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] フエニル] — 2—ヒドロキシ— 1— [3- ( 1， 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ] -6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1_力ルポキサミド ァミンとしてジメチルァミン-塩酸塩を用い、 実施例 31 1と同様にして、 目的 物 0. 244 g (82%) を白色粉末として得た。
rap 165- 166°C; ^-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.96-2.05 (2H， m), 2.16-2.22 (2H, m), 2.66 (2H， t, J = 5.9 Hz) , 2.75 (1H， dd, J = 10.8 Hz, 14.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 15.6 Hz), 2.97 (3H， s)， 3.11 (3H， s), 4.41 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.67-4.74 (1H， m), 5.03 (1H， t, J = 3.8 Hz), 5.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.7 Hz, 53.1 Hz), 5.94 (1H， td， J = 5.6 Hz, 11.3 Hz), 6.26 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.99-7.17 (6H, m)， 7.29 (1H, t， J = 8.1 Hz) , 7.38 (2H, d， J = 8.1 Hz) , 7.45 (2H, d， J = 8.1 Hz)； IR (KBr) 3326， 2942， 1638, 1620, 1518， 1194, 1115 cm—1; Anal. Calcd for C32H32F4N204： C, 65.74； H, 5.52； N， 4.79. Found: C， 65.58; H, 5.63; N， 4.81.
実施例 313
N- C (I RS, 2 SR) -2-ヒドロキシ- 2- [4- (ピペリジノカルボ二ノレ） フエ ニル] -1- [3 - （1 , 1, 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチノレ] -6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルポキサミド
ァミンとしてピぺリジンを用い、実施例 3 1 1と同様にして、 目的物 0. 2 75 g (86%) を白色結晶として得た。
mp 176-177°C; ¾-雇 R (CDC13, 300腿 ζ) δ 1.51 (2Η, br s), 1.68 (4H， br s)， 1.96-2.04 (2H, m), 2.16-2.22 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.75 (1H， dd, J = 10.7 Hz, 14.6 Hz), 2.95 (1H， dd, J = 3.9 Hz, 14.7 Hz), 3.32 (2H， br s), 3.70 (2H, br s)， 4.36 (1H， d， J = 3.6 Hz), 4.67-4.75 (1H, m)， 5.03 (1H, t， J = 3.8 Hz), 5.82 (1H, d， J = 8.1 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.2 Hz), 5.94 (1H, td, J = 5.7 Hz, 11.3 Hz), 6.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.99-7.17 (6H， m)， 7.29 (1H, t， J = 7.8 Hz) , 7.36 (2H， d, J = 8.1 Hz) , 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz)； IR (KBr) 3430， 3328, 2940, 2863, 1640, 1516， 1437, 1277， 1209, 1123, 768 cm—1; Anal. Calcd for C35H36F4N204： C, 67.30； H, 5.81; N, 4.48. Found: C, 67.20; H, 5.78； N， 4.47.
実施例 3 14
N - [ (I RS, 2 S R) -2- [4- (ァエリノカルボニル） フエエル-] -2 -ヒ ドロ キシ -1- [3- (1， 1, 2， 2 -テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ] - 6， 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルポキサミド
ァミンとしてァ-リンを用い、 実施例 3 1 1と同様にして、 目的物 0. 275 g (8 5%) を白色粉末として得た。
mp 205-206°C； ¾ -雇 R (CDC13 - DMSO- d6, 300 MHz) δ 1.94-2.00 (2H， m), 2.19-2.25 (2Η, m), 2.67 (2H， t, J = 5.4 Hz) , 2.88 (2H， d, J = 7.5 Hz), 4.68-4.76 (1H， ra), 5.06 (1H， t, J = 3.5 Hz), 5.25 (1H, d， J = 3.6 Hz), 5.88 (1H, td, J = 5.6 Hz, 11.4 Hz), 5.95 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 6.17 (1H， d， J = 11.4 Hz), 6.92 (1H， dd, J = 1.1 Hz, 7.4 Hz), 7.01-7.13 (7H, m)， 7.27 (1H, t， J = 8.3 Hz), 7.35 (2H， t, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.76 (2H， d, J = 7.8 Hz) , 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 9.31 (1H, s)； IR (KBr) 3297, 2938, 1647, 1532, 1507, 1443, 1323， 1200， 1121, 752， 694 cm—1; Anal. Calcd for C36H32F4N204: C， 68.35； H， 5.10; N， 4.43. Found: C， 68.10; H， 5.07； N, 4.42. 実施例 315
N- [ (IRS, 2 SR) -2-ヒドロキシ- 2- [4- [ (イソプロピルァミノ） カル ポニル] フエニル] -1- [3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジ ノレ] ェチル] _6， 7-ジヒドロ- 5 H -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサ ミ ド、
ァミンとしてイソプロピ アミンを用い、実施例 31 1と同様にして、目的物 0. 258 g (84%) を白色粉末として得た。
mp 215- 217°C; ¾-NMR (CDCl3-DMS0_d6, 300 MHz) δ 1.27 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.93-2.02 (211, m), 2.19-2.25 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.85 (2H， d, J = 7.5 Hz), 4.25-4.32 (1H， m), 4.67-4.75 (1H, m)， 5.06 (2H, s), 5.88 (1H, td, J = 5.7 Hz, 11.4 Hz), 5.92 (1H, tt, J = 3.0 Hz, 53.0 Hz), 6.18 (1H， d, J = 12.0 Hz), 6.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz), 7.01-7.14 (5H， m), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.80 (2H, d， J = 8.4 Hz); IR (KBr) 3295, 2971, 2930， 1638, 1537， 1213, 1123 cm"1; Anal. Calcd for C33H34F4N204： C， 66.21; H， 5.72; N, 4.68. Found: C， 66.00； H， 5.50; N, 4.65.
実施例 316
N- [ (IRS, 2 S R) -2- [4- [ (ベンジルァミノ） カルボニル] フエニル] —2-ヒドロキシ 1_ [3— ( 1 , 1， 2， 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチル] -6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1 -カルボキサミ ド ァミンとしてベンジルァミンを用い、 実施例 311と同様にして、 目的物 0. 2 97 g (90%) を白色粉末として得た。
mp 216-217°C; ¾ - NMR (CDC13 - DMS0 - d6， 300 MHz) δ 1.91-1.99 (2H, m), 2.19-2.24 (2H, m)， 2.67 (2H, t， J = 5.9 Hz) , 2.86-2.89 (2H, m)， 4.62 (2H， d, J = 6.0 Hz), 4.65-4.71 (1H， m), 5.01 (1H， t, J = 3.8 Hz), 5.30 (1H, d， J = 3.3 Hz), 5.84 (1H, td, J = 5.5 Hz, 11.3 Hz), 5.99 (1H， tt, J = 2.8 Hz, 52.9 Hz), 6.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.88 (1H， dd, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz), 7.00-7.05 (3H, m)， 7.11 (2H, d, J = 9.9 Hz), 7.17-7.39 (7H, m)， 7.60 (2H， d, J = 8.1 Hz) , 7.93 (2H， d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H， t, J = 5.6 Hz)； IR (KBr) 3297, 2932, 1638, 1615， 1537, 1200, 1130， 698 cm—1; Anal. Calcd for C37H34F4N204： C， 68.72; H, 5.30； N, 4.33. Found: C, 68.59； H, 5.06； N, 4.22.
実施例 317
N_ [ (I RS, 2 SR) —2- [4- [ (ブチルァミノ） カルボ二ル] フエ二ノレ] - 2-ヒドロキシ -1- [3- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ] _6， 7 -ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン - 1 -カルボキサミ ド ァミンとしてプチルァミンを用い、 実施例 3 1 1と同様にして、 目的物 0. 28 4 g (91%) を白色粉末として得た。
rap 207— 208。C； ¾— NMR (CDC13— DMSO— d6, 300 MHz) δ 0.96 (3H， t, J = 7.4 Hz) , 1.35-1.48 (2H， m)， 1.56-1.66 (2H, m)， 1.94-2.01 (2H, m), 2.20-2.26 (211, m) , 2.68 (2H， t, J = 6.0 Hz), 2.87 (2H， d, J = 8. Hz), 3.42 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.64-4.72 (1H, m), 5.03 (1H， t, J = 3.8 Hz), 5.23 (1H， d, J = 3.6 Hz),. 5.86 (1H, td， J = 5.2 Hz, 12.1 Hz), 5.97 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 6.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.90 (1H, dd， J = 1.2 Hz, 7.5 Hz), 7.01-7.17 (7H， ra), 7.26 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3308, 2934, 1640， 1612, 1537， 1201, 1128， 696 cm—1; Anal. Calcd for C34H36F4N204: C, 66.66; H, 5.92； N, 4.57. Found: C， 66.44； H， 5.88； N, 4.40. 実施例 318
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニル） -2-ヒドロキシ- 1— [3- (1， 1 , 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -4-メチノレ- 6, 7-ジヒドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-力ルポキサミ ド
1) (E) -5- (2-メチルフエ-ル） _ 3 _ォキソ -4-ペンテン酸ェチル
2_メチル桂皮酸 50. 71 g (312. 7ミリモル） のテトラヒドロフラン 5 00m l溶液に 1 , 1， -カルボ二ルジィミダゾール 55. 8 g (344ミリモル) を室温で加え、そのまま 1時間撹拌した。 この混合物にマロン酸モノェチルエステ ルモノカリウム塩 58. 5 g (344ミリモル） および塩化マグネシウム 16. 4 g (172ミリモル） を室温で加え、 60°Cで一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチル と水で希釈し、濃塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸ェチル層を分離し、水層を酢 酸ェチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去 した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して （へ キサン/酢酸ェチル =9 1- 6ノ 1) 、 目的物を得た。
黄色液体 収量 37. 24 g 収率 51 %
'H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ 1.29 (1.2Η, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (1.8H， t, J = 7.1 Hz), 2.43 (1.8H, s)， 2.45 (1.2H， s)， 3.70 (0.8H, s), 4.23 (0.8H， q, J = 7.2 Hz), 4.24 (1.2H, q, J = 7.1 Hz), 5.17 (0.6H， s)， 6.36 (0.6H, dd， J = 1.4 Hz, 15.8 Hz), 6.74 (0.4H, d, J = 15.8 Hz), 7.15—7.35 (3H, m), 7.52-7.61 (1H, m)， 7.70 (0.6H, d, J = 15.8 Hz), 7.93 (0.4H， d, J = 16.2 Hz)； IR (neat) 2980， 1740, 1636， 1595, 1420, 1236, 1148, 1038， 754 cm一1
2) 5- (2-メチルフエニル) ペンタン酸ェチル
(E) -5- (2-メチルフエニル） -3-ォキソ -4-ペンテン酸ェチル 37. 24 g (160. 3ミリモル） のエタノール 100 m 1.溶液に、 氷冷下、 水素化ほう素 ナトリウム 3. 03 g (80. 2ミリモル） を少しずつ加えた後、 そのまま 10分 間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 （E) -3-ヒドロキシ- 5- (2- メチルフエ-ル） ペンタ- 4 _ェン酸ェチルの粗生成物を黄色液体として得た。 上で得た液体とトリェチルァミン 33. 5ml (240ミリモル） の酢酸ェチル 180ml溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリ ド 22. O g (1 92ミリモル） を氷冷下滴下し、 そのまま 15分間撹拌した。 生じた沈殿 （トリエチルァミン塩酸 塩） を濾過して除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。 集めた酢酸ェチル溶液を、 減 圧下濃縮した。 得られた残渣をテトラヒドロフラン 20 Om 1に溶かし、 1， 8 - ジァザビシクロ [5. 4. 0] -7-ゥンデセン 28. 8m 1 ( 192ミリモル） を 加え、室温で 0. 5時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサン/酢酸ェチル- 1 5/1-9/1)ヽ 5- (2-メチルフエニル)ペンタ- 2， 4—ジェン酸ェチノレ ( (2 E, 4E) 体と （2Z， 4E) 体の混合物） を黄色液体として得た。
上で得た液体のエタノール 40m l溶液を 10 %パラジゥム /炭素 （ 50 %含 水） 1. 5 gを触媒として、原料が消失するまで常温常圧下で水素添加した。 触媒 を濾過して除いた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し （へキサン Z齚酸ェチル = 15/1- 6/1) 、 目 的物を得た。
無色液体 収量 13. 92 g 収率 39 %
'H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ 1.25 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 1.52-1.80 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.34 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (2H， t， J = 7.6 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 7.12 (4H, s) ; IR (neat) 2938， 1736， 1181, 745 cm一1
3) 5- (2-メチルフエ-ノレ） ペンタン酸
5 -（2-メチルフエニル）ペンタン酸ェチル 13. 92 g (63. 18ミリモル）、 水酸化ナトリウム 5. 05 g (126ミリモル） 、水 30 m 1、 メタノ一ノレ 50m 1、 テトラヒドロフラン 50mlの混合物を室温で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 ジェチルエーテルにて洗浄後、得られた水溶液を濃塩酸で酸性にした 後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒 を減圧留去して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 12. 04 g 収率 99%
mp 57-58°C; 一腿 R (CDC13， 200 MHz) δ 1.54-1.82 (4Η, ra), 2.30 (3Η, s), 2.40 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 2.62 (2H， t, J = 7.6 Hz), 7.12 (4H, s)； IR (KBr) 3070 - 2520， 1698, 1462, 1437, 1406, 1329, 1289, 1260, 1208, 941， 739 cm"1
4) 1ーメチノレ _ 6, 7, 8 , 9—テトラヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロへプテ ン- 5 -オン
5- (2-メチルフエ-ル） ペンタン酸 1 1. 92 g (62. 00ミリモル） 、 N, N -ジメチルホルムァミ ド 2滴のテトラヒ ドロフラン 50ml溶液に室温で塩化ォ キザリル 8. 11ml (93. 0ミリモル） を滴下した後、 そのまま 0. 5時間撹 拌した。 反応混合物の溶媒を減圧留去し、 酸塩化物を黄色液体として得た。
塩化アルミニウム 16. 5 g (1 24ミリモル） の塩化メチレン 10 Om 1懸濁 液に撹拌しながら、これに上で得た酸塩化物の塩ィヒメチレン 25 Om l溶液を 1日 間かけて滴下した。 反応液を氷冷しながら、水を加えて反応を止めた。 混合物の塩 化メチレン層を分離し、水層をジェチルエーテルで抽出した。集めた有機層を無水 硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィーにて精製して （へキサン/酢酸ェチル = 9/1) 、 目的物を 得た。
淡黄色固体 収量 1 0. 1 4 g 収率 94%
へキサンより再結晶して白色結晶を得た。
mp 65-66°C; -纖 R (CDC13, 200 MHz) δ 1.69-1.91 (4H, m)， 2.37 (3H, s)， 2.67 (2H， t， J = 5.9 Hz), 2.88 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.17 (1H， t, J = 7.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.44 (1H, d， J = 7.4 Hz)； IR (KBr) 2940， 1671, 1586, 1460， 1271, 793 cm—1; Anal. Calcd for C12H140: C, 82.72； H, 8.10. Found: C, 82.68; H, 8.15.
5) 1—メチノレー 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロ— 5 H—ベンゾ [a] シクロへプテ ン- 5 -オール
1—メチノレ- 6， 7, 8, 9-テトラヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン - 5-オン 9. 7 9 7 g (5 6. 2 3ミリモル） のメタノール 4 0 m 1溶液に、 氷冷 下、水素化ほう素ナトリウム 2. 1 3 g (5 6. 2ミリモル）を少しずつ加えた後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去.した。得られた残留物をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン/酢酸ェチル = 6/1) , 酢酸ェチル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 8. 34 5 g 収率 84%
rap 109-110°C; 'H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.30-1.42 (1H， m), 1.66-1.86 (4H, m), 1.91-2.05 (2H, m), 2.32 (3H， s), 2.57 (1H， dd， J = 11.1 Hz, 12.9 Hz), 3.08 (1H, ddd, J = 1.6 Hz, 7.9 Hz, 14.5 Hz), 5.01 (1H， dd， J = 3.6 Hz, 9.0 Hz), 7.06 (1H， dd, J = 1.7 Hz, 7.7 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.32 (1H, d， J = 6.9 Hz)； IR (KBr) 3293, 3189, 2928， 1466, 1439, 1096, 1049， 781， 747 cm"1; Anal. Calcd for C12H160: C, 81.77; H, 9.15. Found: C， 81.73； H, 8.93. 6) 4—ブロモ - 1—メチノレ— 6， 7, 8， 9ーテトラヒドロ— 5 H—ベンゾ [a] シ ク口ヘプテン- 5 -オール
1—メチノレ- 6 , 7, 8， 9-テトラヒドロ— 5 H—ベンゾ [a] シクロヘプテン— 5-ォーノレ 8. 1 9 3 g (4 6. 48ミリモル） と N, N, Ν' ， Ν， ーテトラメチ ルエチレンジァミン 1 1. 9 g ( 102ミリモル） のへキサン 100m l溶液に、 氷冷下で 1. 6Mn-プチルリチウムのへキサン溶液 63. 9m 1 (102ミリモ ル） を滴下した後、 35°Cでー晚撹拌した。 反応混合物を一 78°Cに冷却した後、 1, 2-ジブロモテトラフルォロェタン 24. 2 g (93. 0ミリモル） を加え、 撹拌しながら室温まで昇温し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留 去した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し（へ キサン/酢酸ェチル = 15Z1) 、 目的物を得た。
黄色固体 収量 6. 439 g 収率 54%
へキサンより再結晶して、 白色結晶を得た p
mp 74— 75。C; ¾-NMR (CDC13, 200 MHz) δ 1.25-1.44 (1H, m), 1.57-2.23 (6H, m), 2.26 (3H, s)， 2.88 (ΙΗ,' ddd, J = 1.7 Hz, 6.8 Hz, 14.3 Hz), 3.26 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 13.0 Hz), 5.65—5.71 (1H, m), 6.90 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz)； IR (KBr) 3326， 2930, 1456, 1090, 1049, 995, 930, 856， 806 cm"1; Anal. Calcd for C12H15BrO: C, 56.49; H， 5.93. Found: C, 56.48； H, 5.83.
7) 1-プロモ- 4-メチノレ- 6， 7-ジヒドロ _5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン 4—ブロモ—1—メチノレ— 6， 7, 8， 9—テトラヒドロ— 5H—ベンゾ [a] シクロ ヘプテン— 5—ォーノレ 6. 21 3 g (24. 35ミ リモノレ） 、 p-トルエンスルホン 酸一水和物 0. 46 g (2. 44ミリモル） のトノレェン 10 Om 1溶液をディーン -スタークトラップを取り付けた反応容器中で 0. 5時聞加熱還流した。 反応液を 室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し （へキサン） 、 目的物を得た。
無色液体 収量 2. 485 g 収率 43%
¾-删 R (CDC13， 300 MHz) δ 1.99-2.13 (4Η, m), 2.31 (3H, s)， 2.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.22 (1H， td, J = 6.2 Hz, 11.2 Hz), 6.71 (1H， d, J = 11.1 Hz), 6.90 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz); IR (neat) 2930, 1451, 1127， 802， 779 cm—1
8) 4-メチル -6, 7 ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボ ン酸 1一プロモー 4—メチノレー 6， 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン 2. 485 g (10. 48ミリモル） のジェチルエーテル 30ml溶液に、 一 78 °Cで 1. 6Mn-ブチルリチウムのへキサン溶液 9, 82m l (1 5. 7ミリモル） を 滴下した後、室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を一 78 °Cに冷却した後、砕いた ドライアイス 5 gを力 Bえ、撹拌しながら室温まで昇温した。反応液を水で希釈した 後、 ジェチルエーテルにて洗浄し、 得られた水溶液を 1規定塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を 減圧留去した。 得られた粗結晶をへキサンで洗浄して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 1. 080 g 収率 51 %
rap 152 - 153°C; ¾ - MR (CDC13, 200 MHz) S 1.91-2.18 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.66 (2H, t， J = 6.6 Hz), 6.26 (1H, td, J = 6.6 Hz, 11.0 Hz), 7.13 (1H， d， J = 7.8 Hz)， 7.21 (1H, d， J = 11.0 Hz), 7.85 (1H， d, J = 8.2 Hz); IR (KBr) 3044-2510, 1686, 1300, 1271, 1258 cm"1; Anal. Calcd for C13H1402: C, 77.20； H, 6.98. Found: C， 76.98; H, 7.03. ,
9) N- [ (I RS, 2 SR) —2— (4-フノレオロフェニル） —2—ヒドロキシ— 1— [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -4-メチノレ - 6 , 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
(1 R S, 2 S R)—2 -ァミノ— 1— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 3 - [3— ( 1 , 1, 2， 2-テトラフノレォロェトキシ） フエ二ノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 366 g (1. 013ミリモノレ) 、 4-メチル -6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シク口へプテ ン _1_カノレポン酸 0. 20 g (1. 01ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物 0. 16 g (1. 01ミリモル） をァセトニトリル 10ml中で撹拌 しながら 1-ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド'塩酸塩 0. 1 9 g (1. 01ミリモル） を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに 希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカ ゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル -ジイソプロ ピルエーテル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 46 l g 収率 83%
rap 177 - 178°C; ¾ - NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.95-2.07 (4Η, m), 2.33 (3Η， s)， 2.59 (2H， t， J = 5.7 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 10.7 Hz, 14.6 Hz), 2.98 (1H， dd, J = 4.2 Hz, 14.4 Hz), 3.90 (1H, d， J = 3.9 Hz) , 4.58-4.67 (1H, m), 5.03 (1H, t， J = 3.6 Hz), 5.74 (1H， d， J = 7.5 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.0 Hz), 6.02 (1H， td, J = 6.2 Hz, 11.3 Hz), 6.29 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.96-7.11 (7H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (2H， dd, J = 5.4 Hz, 8.7 Hz); IR (KBr) 3279, 1638, 1512, 1200, 1127 cm-1; Anal. Calcd for C30H28F5N03: C， 66.05; H， 5.17； N, 2.57. Found: C， 66.03； H， 5.21; N， 2.52.
実施例 319
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニノレ） —2—ヒ ドロキシ- 1— [ [3 - (1 , 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） イソォキサゾール -5-ィル] メチル] ェチル] 力ルバミン酸 t e r t-ブチル
1) 3— (4—フノレオロフ工ニル） _3—ォキソ—2— [ [3— (1， 1， 2, 2—テト ラフルォロェトキシ) ィソォキサゾ一ル -5-ィル] メチル] プロピオン酸ェチノレ 3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ） - 5-イソォキサゾ ルカノレボン 酸メチル 1. 975 g (8. 124ミリモル） のメタノール 3 Om 1溶液に、 氷冷 下、水素化ほう素ナトリウム 0. 40 g (10. 6ミリモ /レ）を少しずつ加えた後、 室温で一 B免撹拌した。 反応液に希塩酸を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 酢酸ェチ ルで 3回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通 した後、 溶媒を減圧留去して、 [3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ィソォキサゾーノレ- 5 -ィル] メタノ一ルの粗生成物を黄色液体 （ 1. 72 g ) とし て得た。
上で得た液体、 トリェチルァミン 1. 70m l (12. 2ミリモル） の酢酸ェチ ル 4 Om 1溶液に氷冷下塩化メタンスルホニル 0. 75ml (9. 75ミ リモル） を滴下し、 そのまま 10分間撹拌した。 生じた沈殿を濾過して除き、 沈殿を酢酸ェ チルで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 メタンスルホン酸エステルの 粗生成物を黄色液体として得た。
(4 -フルォロベンゾィル） 酢酸ェチル 1. 88 g (8. 94ミリモル） の 1, 2 -ジメ トキシェタン 30m l溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動パラフ イン懸濁物 0. 36 g (8. 94ミリモル） を加え、そのまま 0. 5時間撹拌した。 これに上で得たメタンスルホン酸エステルの 1 , 2 -ジメトキシェタン 10m l溶 液を室温で加え、 70°Cで 4時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回 抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得 られた残留物をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィ一にて精製し (へキサン Z酢酸 ェチル = 9 1-6/1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 2. 418 g 収率 73 %
一匪 R (CDC13, 200 MHz) 8 1.16 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 3.46 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.77 (1H, t, J = 7. Hz), 6.00 (1H, tt, J = 3.3 Hz, 52.7 Hz), 6.07 (1H， s)， 7.18 (2H, t, J = 8.7 Hz), 8.06 (2H， dd, J = 5.3 Hz, 8.9 Hz)； IR (neat) 1738, 1690, 1601, 1447, 1283, 1233, 1182， 1159 cm"1
2) (2 R S, 3 SR) -3 - （4—フノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシ -2 - [ [3 - （1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） イソォキサゾール -5-ィル] メチル] プロピオン酸ェチル
塩化亜鉛 6. 35 g (46. 6ミリモル） をジェチルエーテル 100 m 1中で撹 拌しながら水素化ホゥ素ナトリウム 3. 53 g (93. 2ミリモル）を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 3- (4-フル オロフェエル） —3—ォキソ—2- [ [3— (1， 1, 2， 2 -テトラフルォロェトキシ) イソォキサゾール -5-ィル] メチノレ] プロピオン酸ェチノレ 2. 372 g (5. 82 4ミリモル）のジェチルエーテル 3 Om 1溶液を氷冷下加え、 4時間加熱還流した。 反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホゥ素亜鈴を分解した後、酢酸ェチ ルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去 した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し (へキ サン Z酢酸ェチル =6/ 1-3/1) 、 目的物を得た。
無色液体 . 収量 1. 402 g 収率 59 %
¾ー丽 R (CDC13， 300匪 z) δ 1.11 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.72 (1H, d， J = 3.0 Hz), 2.98-3.26 (3H, m), 4.02-4.11 (2H， m), 5.11 (1H， dd, J = 3.3 Hz, 5.1 Hz), 5.93 (1H, s)， 6.00 (1H， tt, J = 3.3 Hz, 52.7 Hz) , 7.06 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.36 (2H， dd, J = 5.3 Hz, 8.6 Hz)； IR (neat) 3465， 1728， 1609, 1512, 1449, 1225, 1184, 1146 cm—1
3) (4 R S, 5 SR) -5— (4—フノレオロフェュノ ） —4— [ [3- (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） イソォキサゾール -5-ィノレ] メチル] -1, 3-ォキ サゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3 S R) -3- (4—フノレオロフェニル） —3 ヒドロキシ—2— [ [3 - (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） イソォキサゾール- 5-ィル] メチル] プロピオン酸ェチル 1. 402 g (3. 42 5ミリモル） のメタノール 3 Om 1溶 液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 6. 8 5m l (6. 85ミリモル） を加え、 室 温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 1規定塩酸で反応液を酸性にし た後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶 媒を減圧留去して、 （2RS， 3 S R) -3- (4-フルオロフェニル） -3 -ヒ ドロ キシ -2- [ [3- (1 , 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ィソォキサゾール- 5 -ィル] メチル] プロピオン酸の粗生成物を、 無色液体として得た。 - 上で得た液体のテトラヒドロフラン 30m l溶液にトリェチルァミン 0. 5 7m 1 (4. 1 1ミリモル） 、 ジフエニルホスホリルアジド 1. 04 g (3. 7 7ミリ モル） を加え、 一晚 70°Cで撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン Z酢酸ェチル = 2,/ 1-1/1) 、 ジェチルエーテル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 0. 92 1 g 収率 7 1 %
mp 124— 125°C; - NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2.48 (1H， dd, J = 5.3 Hz, 15.5 Hz), 2.59 (1H， dd, J = 8.4 Hz, 15.6 Hz), 4.45-4.53 (1H, m), 5.52 (1H， br s)， 5.83 (1H, s)， 6.00 (1H, tt， J = 3.2 Hz, 52.7 Hz) , 7.12 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 5.3 Hz, 8.3 Hz)； IR (KBr) 3156， 1755, 1447, 1235, 1209, 1150, 1119 cm—1; Anal. Calcd for C15HnF5N204： C， 47.63； H, 2.93; N, 7.41. Found: C， 47.60； H， 2.98; N, 7.21.
4) (4 RS, 5 SR) — 5- (4—フルオロフェニル） _2-ォキソ - 4- [ [3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） イソォキサゾール -5-ィル] メチ /レ]
- 1 , 3 -ォキサゾリジン- 3 -カルボン酸 t e r t -ブチル (4 R S, 5 S R) -5- (4—フノレオロフェニノレ） —4— [ [3— (1， 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） イソォキサゾール -5-ィル] メチル ] -1, 3-ォキサ ゾリジン- 2-オン 0. 866 g (2. 289ミリモル） 、 二炭酸ジ- t e r t -プチ ル〇. 60 g (2. 75ミリモル） 、 4-N, N—ジメチルァミノピリジン 28mg ( 0. 23ミリモル） のァセトニトリル 10ml溶液を室温でー晚撹拌した。 反応 液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー にて精製し （酢酸ェチル） 、酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル-へキサンより結 晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 785 g 収率 72%
rap 177-178°C; -NMR (CDC13, 300 MHz) 5 1.55 (9H, s)， 2.81 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 15.6 Hz), 3.01 (1H, ddd, J = 1.0 Hz, 4.6 Hz, 15.4 Hz), 4.96-5.03 (1H， ra), 5.36 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.97 (1H, tt， J = 3.3 Hz, 52.8 Hz), 7.04 (2H， t， J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, dd, J = 5.3 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 1802, 1372, 1298, 1163 cm"1; Anal. Calcd for C20H19F5N206： , C, 50.22; H， 4.00； N, 5.86. Found: C， 50.16; H, 3.79； N, 5.88.
5) N- [ (I RS, 2 SR) —2— (4—フノレオロフェニノレ） — 2—ヒドロキシ— 1一 [ [3- (1, 1， 2， 2 -テトラフルォロエトキシ) ィソォキサゾール- 5 -ィル] メチル] ェチル] 力ルバミン酸 t e r t -プチノレ
(4 R S, 5 S R) -5- (4—フルオロフェュル） -2—ォキソ _4— [ [3— (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） イソォキサゾ一ル- 5-ィル] メチル] -1 , 3 -ォキサゾリジン -3-カルボン酸 t e r t_プチル 0. 735 g (1. 536ミリ モル） のテトラヒドロフラン 10m l溶液に水酸化ナトリウム 61mg (1. 54 ミリモル） のメタノール 2 m 1溶液を氷冷下加え、室温で 10分間撹拌した。 反応 液を酢酸ェチルに希釈し、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを 通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジイソプロピルエーテル-へキ サンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 626 g 収率 90%
rap 114-115°C; - MR (CDC13, 300 MHz) δ 1.39 (9H, s), 2.69 (1H， br d, J = 2.7 Hz) , 2.86 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 15.3 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 10.7 Hz, 15.5 Hz), 4.09-4.18 (1H， m), 4.89 (1H, br d， J = 7.5 Hz), 4.94 (1H, br s)， 6.00 (1H， tt, J = 3.4 Hz, 52.7 Hz), 6.03 (1H， s)， 7.08 (2H， t, J = 8.7 Hz), 7.38 (2H， dd, J = 5.1 Hz, 8.4 Hz)； IR (KBr) 3360， 1680， 1530, 1449, 1190， 1125 cm—1; Anal. Calcd for CigH21F5N205： C， 50.45； H， 4.68； N, 6.19. Found: C, 50.32； H, 4.58； N， 6.25.
実施例 320
N- [ (IRS, 2 SR) -2- (4—フルオロフェ -ル） —2 ヒドロキシ— 1— [ [3 - (1 , 1 , 2, 2 -テトラフルォ口エトキシ） イソォキサゾール- 5 -ィル] メチル] ェチル] -6， 7 -ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カ^^ボキサミド N- [ (1 RS, 2 S R)—2— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 2 ヒ ドロキシ— 1— [ [3 - （1, 1， 2， 2 -テトラフルォロェトキシ） イソォキサゾール- 5 -ィル] メチル] ェチル] 力ルバミン酸 t e r t -プチノレ 0. 291 g (0. 643ミ リモノレ） 、濃 塩酸 0. 2 m 1のメタノール 5 m 1溶液を 0. 5時間 60 °Cで撹拌した。 反応液を 水で希釈し、炭酸力リゥムでアル力リ性とし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 （ 1 R S， 2 SR) - 2-ァミノ 1— (4—フルオロフェニノレ） -3- [3- ( 1 , 1， 2, 2—テトラフルォ 口エトキシ） ィソォキサゾール- 5 -ィル] プロパン- 1 -オールの粗生成物を、 白色 固体 （0. 227 g) として得た。
上で得た固体、 6, 7-ジヒドロ 5 I- I-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-カルボ ン酸 0. 1 3 g (0. 71 ミリモル) 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. 10 g (0. 71ミリモル) をァセトエトリル 1 Om 1中で撹拌しながら 1 - ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド ·塩酸塩 0. 14 g (0. 71ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸 水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、.溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/齚 酸ェチル = 3/1- 1/1) 、 ジィソプロピルエーテノレ-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 251 g 収率 75 %
mp 127-128°C; ¾_NMR (CDC13， 300 MHz) S 1.98-2.06 (2H, m), 2.20-2.26 (2H， m), 2.67—2.71 (2H, m), 3.01 (1H, dd， J = 4.2 Hz, 15.9 Hz), 3.12 (1H, d， J = 3.9 Hz), 3.16 (1H， dd, J = 10.2 Hz, 16.2 Hz) , 4.61-4.70 (1H， m), 5.02 (1H, t, J = 3.9 Hz), 6.00 (1H, tt， J = 3.3 Hz, 52.5 Hz), 6.03 (1H， td, J = 5.6 Hz, 11.7 Hz), 6.11 (1H， s), 6.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.33 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.05-7.14 (4H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.42 (2H， dd, J = 5.3 Hz, 8.9 Hz)； IR (KBr) 3289， 1640, 1514, 1449, 1188, 1146 cm—1; Anal. Calcd for C26H23F5N204: C, 59.77; H, 4.44； N, 5.36. Found: C, 59.82； H, 4.48； N, 5.34. 実施例 3 2 1
N- [ ( I R S, 2 S R) -2- [4- [ ( t e r t -ブトキシカルボニル） ァミノ] フエ二ル] - 2—ヒ ドロキシ- 1- [3- (1, 1, 2 , 2—テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -6， 7 -ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-カル ボキサミド
4一 [ (1 R S, 2 S R) -2- [ (6 , 7—ジヒ ドロ— 5 H—ベンゾ [ a ] シクロへ プテン— 1-ィノレカルボニル） ァミノ] — 1—ヒドロキシ- 3_ [3- (1， 1， 2， 2 - テトラフルォロエトキシ） フエ-ル] プロピル] 安息香酸 3. 2 8 3 g (5. 8 8 8ミリモル） の t e r t -プチルアルコーノレ 6 0m l溶液にトリェチルァミン 1. 2 3m l (8. 8 3ミリモル） 、 ジフエニルホスホリルアジド 1. 7 8 g (6. 4 8ミリモル） を加え、 8 0°Cで 2日間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン一へキサン/酢 酸ェチル = 1Z1) 、 ジイソプロピルエーテル -へキサンより結晶化して、 自的物 を得た。
白色粉末 収量 2. 7 1 4 g 収率 7 3 %
mp 153- 156°C; ¾_删 R (CDC13， 300 MHz) δ 1.52 (9H, s), 1.95-2.03· (2H, m) , 2.16-2.23 (2H， m), 2.66 (2H, t， J = 5.7 Hz) , 2.75 (1H， dd, J = 10.5 Hz, 14.4 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 14.4 Hz), 3.57 (1H， d， J = 3.6 Hz), 4.65-4.75
(1H, m)， 5.00 (1H, t, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.89 (1H, tt， J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 5.91 (1H, td, J = 5.6 Hz, 11.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.52 (1H， s)， 6.95—7.16 (6H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38
(4H, s) ; IR (KBr) 3314， 1694, 1676, 1636， 1532， 1314， 1211， 1161, 1115 cm—1; Anal. Calcd for C34H36F4N205 · DMF： C， 63.33; H， 6.18； N， 5.99. Found: C, 63.30; H, 6.07； N, 5.84.
実施例 3 2 2
N - [ (1 R S， 2 S R) -2- (4—ァミノフエェノレ） -2-ヒドロキシ— 1— [3— (1， 1, 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ] — 6 , 7—ジヒドロ 5 H -ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-カルボキサミ ド
N- [ (1 R S, 2 S R) -2- [4- [ ( t e r t-プトキシカルボニル） ァミノ] フエ二ル] - 2-ヒドロキシ- 1_ [3- (1， 1 , 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ 〔a] シクロヘプテン- 1-力ノレ ポキサミド 1. 54 7 g (2. 46 1ミリモル） 、 濃塩酸 0. 5m lのメタノール 1 0 m 1溶液を 6 0でで 2時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、炭酸力リウムでァ ルカリ性とし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲル力ラムクロ.マトグラフィ 一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル =171- 1Z3) 、 ジイソプロピルエーテ ル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
淡褐色粉末 収量 0. 1 5 0 g 収率 1 2%
mp 153 - 155°C; 删 R (CDC13, 300 MHz) δ 1.94-2.03 (2Η, m) , 2.15-2.23 (2Η, m)， 2.66 (2Η， t， J = 5.9 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 14.7 Hz), 3.03 (1H， dd, J = 4.2 Hz, 14.4 Hz) , 3.19 (1H， d, J = 3.9 Hz), 3.70 (2H, br s), 4.65-4.74 (1H， m), 4.90 (1H， t, J = 3.8 Hz), 5.71 (1H, d， J = 8. Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 5.91 (1H, td， J = 5.3 Hz, 11.7 Hz), 6.20 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (1H， dd, J = 1.4 Hz, 7.7 Hz), 7.03-7.15 (5H， m), 7.21-7.32 (3H, m)； IR (KBr) 3270, 1642, 1518, 1275, 1198， 1125 cm"1; Anal. Calcd for C29H28F4N203： C， 65.90； H， 5.34； N, 5.30. Found: C, 65.68; H, 5.15; N, 5.02.
実施例 3 2 3
N - [ (I R S, 2 SR) -2- (4-フルオロフェニル） —2-ヒ ドロキシ— 1 - （3— イソプロピルベンジル） ェチル] -6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプ テン- 1-カルボキサミ ド 1 ) 3-イソプロピルべンジルアルコーノレ
粉末状マグネシウム 3. 33 g (1 37ミリモル） 、 ヨウ素 1かけらをテト.ラヒ ドロフラン 1 Om 1中で撹拌しながら、 3-イソプロピルブロモベンゼン 1 0. 9 1 g (54. 80ミリモル） 、 1， 2_ジブロモェタン 1 0. 3 g (54. 8ミリ モル） のテトラヒドロフラン 1 0 Om 1溶液をゆっくりと滴下した。 滴下終了後、 70でで 1時間撹拌した。 この反応液を一 78 °Cに冷却し、砕いたドライアイス 1 0 gを注意して加え、反応液を撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液を水 で希釈し、濃塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層の溶 媒を減圧留去し、 3-イソプロピル安息香酸の粗生成物を黄色液体として得た。 水素化リチウムアルミニウム 3. 1 2 g (82. 2ミリモル） のテトラヒ ドロフ ラン 1 00 m 1懸濁液に、氷冷下、上で得た液体のテトラヒドロフラン 50m l溶 液を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷冷して、 水 3 m 1、 1 5 %水酸化 ナトリウム水溶液 3 m 1、水 7. 5m lを順次滴下して、過剰の水素化リチウムァ ルミ二ゥムを分解し、そのまま室温で 1時間撹拌した。生じた沈殿をろ過して除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去した。 得られた残留物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製して (へキサン 酢酸ェチル =6 / 1-3/1) 、 目的物を得た。
黄色液体 収量 5. 6 1 0 g 収率 68 %
- NMR (CDC13， 200 MHz) 8 1.26 (6H， d， J = 7.0 Hz), 1.64 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.85-2.99 (1H, m), 4.68 (2H， d, J = 5.6 Hz) , 7.15-7.34 (4H, m)； IR (neat) 3320, 2961, 1464, 1017, 791， 704 cm"1
2) 3- (4-フルオロフェニル） -2- ( 3 -イソプロピルベンジル) _3_ォキソ プロピオン酸ェチ /レ
3 -イソプロピルべンジルアルコール 2. 5 95 g (1 7. 2 7ミリモル） 、 ト リエチルァミン 3. 6 1m l (2 5. 9ミリモル） の酢酸ェチル 30 m 1溶液に氷 冷下塩化メタンスルホニル 2. 3 7 g (20. 7ミリモル） の酢酸ェチル 1 Om 1 溶液を滴下し、 そのまま 1 0分間撹拌した。 生じた沈殿を濾過して除き、 沈殿を酢 酸ェチルで洗净した。集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 メタンスルホン酸エステ ^/の粗生成物を黄色液体として得た。 (4 -フルォロベンゾィル） 酢酸ェチル 3. 63 g (17. 3ミリモル） の 1， 2 -ジメトキシェタン 30 m 1溶液に氷冷下 60 °/0水素化ナトリゥムの流動パラフ イン懸濁物 0. 69 g (17. 3ミリモル） を加え、そのまま 0. 5時間撹拌した。 これに上で得たメタンスルホン酸エステルの 1， 2-ジメトキシェタン 10m l溶 液を室温で加え、 60°Cで一晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン 酢酸ェ チル =9/ 1-6/1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 5. 108 g 収率 86 %
— NMR (CDC13， 200 MHz) δ 1.13 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.18 (6H， d, J = 7.0 Hz), 2.76-2.90 (1H, m), 3.30 (1H， d， J = 7.4 Hz) , 3.31 (1H, d， J = 7.4 Hz), 4.11 (2H， q, J = 7.1 Hz) , 4.57 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.00-7.22 (6H, m)， 7.96 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 9.0 Hz)； IR (neat) 2961， 1738， 1688, 1599, 1507， 1271， 1233， 1159 cm"1
3) (2 R S, 3 R S) —3— (4—フノレオロフェニノレ） — 3 ヒ ドロキシ— 2— (3— イソプロピルベンジル） プロピオン酸ェチル
塩化亜鉛 3. 99 g (29. 3ミリモル） をジェチルエーテル 30ml中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 2. 22 g (58. 6ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鈴のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 3- (4-フル オロフェニル） -2- (3-イソプロピルベンジル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル 5. 016 g (14. 65ミリモル） のジェチルエーテル 30ml溶液を氷冷下加 え、 0°Cで 20分間撹拌した。反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホウ 素亜鉛を分解した後、醉酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し （へキサン Z酢酸ェチル =6Zl- 3Z1) 、 目的物を得 た。
無色液体 収量 4. 166 g 収率 83%
-匿 (CDC13， 300 MHz) δ 0.91 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.20 (6H， d， J = 7.2 Hz), 2.78-2.87 (1H, m), 2.91-3.00 (4H， m), 3.87 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5.01 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.89-6.93 (2H， ra), 7.02-7.08 (3H, m), 7.16 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.38 (2H， dd， J = 5.7 Hz, 8.7 Hz)； IR (neat) 3466, 2961, 1726, 1713， 1605， 1510， 1375， 1225, 1179， 1157, 1032, 837 cm"1
4) (2RS, 3 R S) —3— (4-フノレオ口フエ-ノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2— (3_ イソプロピルベンジル） プロピオン酸
(2RS, 3 R S) -3- (4—フノレォロフエ-ノレ） —3—ヒ ドロキシー 2— (3—イソ プロピルベンジル） プロピオン酸ェチル 4. 166 g (1 2. 10ミリモル）、水 酸ィ匕ナトリウム 0. 97 g (24. 2ミリモル） 、 メタノール 30 m 1、 水 30 m 1、 テトラヒドロフラン 30m lの混合物を、 60 °Cで 6時間撹拌した。 反応液を 濃縮、水で希釈し、 1規定塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留物をジ イソプロピルエーテル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 3. 208 g 収率 84°/0
mp 102-104°C; - NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.77-2.86 (1H, m)， 2.89-3.07 (3H, m)， 5.04 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.88-6.91 (2H, m)， 7.01-7.07 (3H, m), 7.15 (1H， t, J = 7.5 Hz), 7.36 (2H， dd， J = 5.6 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3341, 3100 - 2550， 1694, 1514, 1229, 1020, 837, 785, 702 cm—1; Anal. Calcd for C19H21F03: C, 72.13; H, 6.69. Found: C, 72.02; H, 6.64. 5) (4 R S, 5 S R) -5- (4-フルオロフェエル） — 4_ (3-イソプロピルべ ンジル) -1， 3 -ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3 R S) -3- (4—フノレオロフェェノレ） 一 3 -ヒ ドロキシ— 2— (3—イソ プロピルベンジル） プロピオン酸 2. 982 g (9. 426ミリモル） のテトラヒ ドロフラン 5 Om 1溶液にトリェチルァミン 1. 58m l (1 1. 3ミリモル） 、 ジフエニルホスホリルアジド 2. 85 g (10. 4ミリモル） を加え、 65°Cで一 晚撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 3/1- 1/1) 、 ジイソ プロピルエーテル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 2. 680 g 収率 91 °/。 mp 153-154°C; -雇 R (CDC13， 300 MHz) δ 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz) , 2.19 (1H， dd, J = 10.8 Hz, 13.8 Hz), 2.28 (1H, dd, J = 4.1 Hz, 13.7 Hz), 2.77-2.91 (1H， m)， 4.24 (1H， ddd, J = 3.7 Hz, 8.2 Hz, 11.2 Hz), 4.94 (1H, br s), 5.79 (1H， d, J = 8.1 Hz), 6.84—6.87 (2H, m), 7.09-7.24 (4H, m)， 7.38 (2H， dd, J = 5.3 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3306, 2969, 1759, 1723， 1701, 1510, 1424, 1225, 1078, 1007 cm"1; Anal. Calcd for C19H2。FN02: C, 72.82； H, 6.43; N, 4.47. Found: C， 72.81； H, 6.60; N, 4.41.
6) (IRS, 2 SR) —2—ァミノ— 1— (4-フルオロフェ-ノレ） — 3_ (3-イソ プロピノレフェニノレ） プロパン- 1 -ォーノレ
(4RS， 5 SR) -5- (4-フノレオロフェニル） —4- (3—イソプロピルべンジ ノレ） — 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン 2. 453 g (7. 828ミリモル） と水酸 化ナトリウム 1. 25 g. (3.1. 3ミリモル） をエタノール 25m 1 -水 1. 5 m 1中で、 3時間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 A P S-シリカゲルを通した後、 溶媒 を減圧留去した。 残留物をジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目 的物を得た。
白色結晶 収量 1. 999 g 収率 89%
mp 88 - 90°C; XH-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 1.23 (6H, d， J = 6.6 Hz), 2.30 (1H， dd, J = 10.4 Hz, 13.4 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 13.5 Hz), 2.82-2.91 (1H, m), 3.29 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 5.0 Hz, 10.4 Hz), 4.67 (1H， d， J = 5.1 Hz), 6.94-6.98 (2H, m), 7.05—7.11 (3H， m)， 7.22 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.38 (2H， dd, J = 5.6 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3150 - 2780, 1508， 1215， 1046, 980, 818， 710 cm"1; Anal. Calcd for C18H22FN0: C, 75.23； H, 7.72； N， 4.87. Found: C， 75.33； H, 7.82； N， 4.78.
7) N- [ (IRS, 2 SR) —2— (4—フ /レオ口フエ-ノレ） — 2 ヒ ドロキシ— 1— (3 -イソプロピルベンジル） ェチル] -6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シク 口ヘプテン- 1-カルボキサミド
(1 R S, 2 SR) — 2—ァミノ— 1·— (4—フルオロフェ-ル ) —3— (3—イソプロ ピルフエ-ル） プロパン- 1-ォーノレ 0. 250 g (0. 870ミリモル） 、 6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 0. 16 g (0. 8 7ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. 13 g (0. 87ミ リモル） をァセトニトリル 10ml中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチル ァミノプロピル） カルポジィミド■塩酸塩 0. 1 7 g (0. 87ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジィソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得 た。
白色結晶 収量 0. 330 g 収率 83%
rap 165 - 167°C; — NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.20 (6Η, d, J = 6.9 Hz), 1.94—2.03 (2H， m), 2.14-2.22 (2H, m) , 2.66 (2H， t, J = 5.9 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 11.1 Hz, 14.1 Hz), 2.80-2.89 (1H， m)， 2.99 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 14.1 Hz), 4.18 (1H， d, J = 3.9 Hz), 4.64-4.73 (1H， m)， 5.02 (1H, t， J = 3.6 Hz), 5.65 (1H， d， J = 7.5 Hz), 5.91 (1H, td, J = 5.6 Hz, 11.2 Hz), 6.24 (1H， d, J = 11.7 Hz), 6.89 (1H， dd, J = 0.9 Hz, 7.2 Hz), 6.98—7.15 (7H， m), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.7 Hz)； IR (KBr) 3281, 2961, 2942, 1640， 1510, 1225， 833, 704 cm"1; Anal. Calcd for C3。H32FN02: C， 78.75; H, 7.05; N, 3.06. Found: C， 78.66; H， 7.15； N, 2.98.
実施例 324
4-フルォ口- N_ [ (1 R S, 2 SR) -2- (4—フルオロフェニル） -2—ヒ ドロキ シ- 1- (3-イソプロピルベンジル） ェチル] ナフタレン- 1-カルボキサミ ド
(1RS, 2 S R) — 2—ァミノ— 1_ (4—フルオロフェエル） —3— (3 -イソプロ ピノレフェェノレ） プロパン— 1—ォーノレ 0. 250 g (0. 870ミ リモノレ） 、 4ーフ ルォ口- 1-ナフトェ酸 0. 17 g (0. 87ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾト リアゾール水和物 0. 13 g (0. 87ミリモル） をァセトニトリル 1 Om 1中で 撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸 塩 0. 17 g (0. 87ミリモル） を加え、 室温で一 B免撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルに希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 II力ゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物： 一テル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 355 g 収率 89% .
m 159- 160。C; ¾ -歷 R (CDC13, 300 MHz) δ 1.18 (3H， d, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.73 (1H， dd， J = 11.1 Hz, 14.4 Hz) , 2.80-2.89 (1H, ra), 3.06 (1H， dd， J = 4.2 Hz, 14.4 Hz), 4.02 (1H, d， J = 4.2 Hz) , 4.74-4.83 (1H， m)， 5.08 (1H， t, J = 3.9 Hz), 5.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 9.9 Hz), 7.01-7.15 (6H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.42-7.47 (3H, m), 7.54 (1H， t, J = 8.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H， d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3272, 2965, 1640, 1626, 1601， 1539, 1512, 1329, 1264, 1229， 1051， 833, 760 era—1; Anal. Calcd for C29H27F2N02 · 0.1¾0： C, 75.50; H, 5.94; N, 3.04. Found: C, 75.24; H, 5.94； N, 3.44.
実施例 325
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4—ホノレミルフエュノレ） —2 ヒ ドロキシ— 1— [3- (1 , 1， 2， 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ] カノレバミン酸 t e r t-プチル
1) (4 R S, 5 S R) —5— [4- (ヒ ドロキシメチル） フエュル] —4- [3_ (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] - 1, 3-ォキサゾリジン - 2-オン
(4RS, 5 SR) - 5- [4- (メ トキシカルポ-ル） フエニル] -4 - [3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル ] _1， 3-ォキサゾリジン- 2-ォ ン 1. 518 g (3. 552ミリモル） と水素化ホウ素ナトリウム 1. 34 g (3 5. 5ミリモル） のメタノール 3m l-テトラヒドロフラン 50ml溶液を 6時間 加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、希塩酸を少しずつ加えて室温で 0. 5 時間撹拌した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し （へキサン 酢酸ェチル = 1 2) 、 ジイソプロピル エーテル -へキサンより結晶化して目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 899 g 収率 63%
mp 124- 125°C; XH-NMR (CDC13， 300 MHz) 6 1.75 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.26 (1H， dd, J = 10.2 Hz, 13.8 Hz), 2.33 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz), 4.22—4.29 (1H, m)， 4.75 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.94 (1H, br s), 5.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.0 Hz), 6.85 (1H， s), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 1.1 Hz, 8.3 Hz), 7.31 (1H, t， J = 8.0 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 7.45 (2H， d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3243, 1746, 1208, 1123 cm—1; Anal. Calcd for C19H17F4N04: C, 57.15; H， 4.29； N， 3.51. Found: C, 56.95; H, 4.05; N, 3.40.
2) 4- [ (4RS, 5 SR) — 2 -才キソ _4— [3— (1, 1, 2， 2—テトラフ ノレォロエトキシ） ベンジノレ] -1， 3-ォキサゾリジン _ 5 -ィノレ] ベンズァノレデヒド 塩化ォキザリル 5. 58 g (44. 0ミリモル） のテトラヒドロフラン 10 Om 1溶液に一 78°Cでジメチルスルホキシド 6. 24m 1 (88. 0ミリモル） のテ トラヒドロフラン 30m l溶液を滴下した。 5分間撹拌した後、 （ 4 R S， 5 SR) -5- [4- (ヒドロキシメチル） フエエル] - 4- [3- (1， 1, 2, 2-テトラフ ルォロェトキシ）ベンジル] - 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン 1 1. 71 g (29. 32ミリモル)のテトラヒドロフラン 5 Om 1 -ジクロロメタン 70ml -ジメチル スルホキシド 3 Om 1溶液を一 78 °Cで加え、 15分間撹拌した。 これにトリェチ ルァミン 24. 5ml (176ミ リモル） を加え、 室温まで昇温した。 反応混合物 を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マ：
乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物； 口ピルエーテル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
淡黄色結晶 収量 1 1. 39 g 収率 98 %
mp 132 - 133。C; ¾ - NMR (CDC13， 300丽 ζ) δ 2.26 (1H， dd, J = 9.9 Hz, 13.5 Hz), 2.33 (1H， dd, J = 4.8 Hz, 13.8 Hz), 4.30-4.37 (1H, m), 5.10 (1H， br s), 5.89 (1H， d, J = 8.1 Hz), 5.89 (1H， tt, J = 2.8 Hz, 53.1 Hz), 6.85 (1H， s)， 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.57 (2H， d， J = 7.8 Hz) , 7.96 (2H, d， J = 8.4 Hz)， 10.06 (1H, s)； IR (KBr) 3243, 3144, 1742, 1703， 1238， 1198, 1144, 1121， 1090 cm1; Anal. Calcd for C19H15F4N04: C， 57.44； H, 3.81； N, 3.53. Found: C, 57.28; H, 3.87; N, 3.39. 3) (4RS, 5 SR) - 5_ (4—ホノレミノレフエ-ノレ） — 2_ォキソ _4— [3— (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1， 3-ォキサゾリジン- 3 -力 ルボン酸 t e r t -プチノレ
4一 [ (4RS, 5 SR) — 2—ォキソ— 4— [3— (1， 1, 2, 2—テトラフルォ 口エトキシ）ベンジノレ] -1， 3-ォキサゾリジン -5-ィノレ]ベンズアルデヒド 1 1. 29 g (28. 41ミリモル） 、二炭酸ジ- t e r t -プチル 7. 44 g (34. 1 ミリモル） 、 4-N, N -ジメチルァミノピリジン 0. 35 g (2. 84ミリモル） のァセトニトリル 50m l溶液を室温で一 B免撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン Z酢 酸ェチル = 3/1- 2/1) 、 酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル-へキサンより 結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 12. 38 g 収率 88%
mp 143-144°C; ¾- NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.53 (9H, s), 2.59 (1H， dd, J = 8.9 Hz, 14.6 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 4.4 Hz, 14.3 Hz), 4.85-4.91 (1H, m) , 5.75 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.84 (1H， tt， J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.37 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H， dd, J = 1.4 Hz, 8.0 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.0 Hz)， 7.34 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.77 (2H， d， J = 8.7 Hz), 9.99 (1H， s)； IR (KBr) 1804, 1690， 1364, 1348, 1304, 1196, 1155, 1121， 1092， 1061 cm—1; Anal. Calcd for C24H23F4N06: C， 57.95; H, 4.66； N， 2.82. Found: C， 57.88; H， 4.49； N, 2.71.
4) N- [ (I RS, 2 S R) —2- (4—ホノレミノレフエ二ノレ） -2-ヒ ドロキシ— 1- - [3 - （1, 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル] カノレバミン 酸 t e r t-ブチノレ
(4RS, 5 S R) —5— (4—ホノレミノレフエ-ノレ） — 2—ォキソ -4- [3— ( 1 , 1， 2， 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] - 1， 3-ォキサゾリジン- 3-カルボ ン酸 t e r t -ブチノレ 12. 20 g (24. 53ミ リモル） のメタノール 20ml- テトラヒドロフラン 5 Om 1溶液に水酸化ナトリウム 1. 03 g (25. 8ミリモ ノレ） のメタノール 1 5 m 1溶液を氷冷下加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を酢 酸ェチルに希釈し、 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した 後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル- へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 8. 681 g 収率 75 %
mp 140-142°C; - NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.36 (9H, s)， 2.75 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.54 (1H， br s), 4.04-4.13 (1H, m), 4.63 (1H， br d, J = 8.1 Hz), 5.06 (1H， br s)， 5.89 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 6.94 (1H， s)， 7.00 (1H, d， J = 7.8 Hz) , 7.06 (1H， dd， J = 1.4 Hz, 8.3 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.59 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.90 (2H， d， J = 8.1 Hz), 10.03 (1H, s)； IR (KBr) 3358, 1684， 1530， 1277, 1211, 1169, 1125 cm"1; Anal. Calcd for C23H25F4N06 · 0.5¾0： C, 57.50; H, 5.45; N, 2.92. Found: C, 57.33; H, 5.27； N， 2.89.
実施例 326
N- [ (I RS, 2 SR) -2- (4-ホノレミノレフエ-ノレ） —2 ヒ ドロキシ— 1— [3— (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -6, 7_ジヒド ロ- 5 H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-カルボキサミ ド
N- [ ( 1 R S, 2 S R) —2— (4—ホノレミノレフエ二ノレ） — 2—ヒ ドロキシ -1- [3 - (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチノレ] 力ルバミン酸 t e r t—プチノレ 8. 465 g (1 7. 96ミリモル） 、 トリフノレオ口酢酸 20 m 1 のテトラヒドロフラン 20m l溶液を 0. 5時間 50 °Cで撹拌した。反応液を減圧 留去した後、水で希釈し、炭酸カリゥムでアルカリ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出 した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去して褐色液体を 得た。
上で得た液体、 6， 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボ ン酸 3. 38 g (18. 0ミリモル） 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 2. 75 g (18. 0ミリモル） をァセトニトリル 6 Om 1中で撹拌しながら 1 - ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド .塩酸塩 3. 44 g (1 8. 0ミリモル） を加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去 した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサ ン /酢酸ェチル = 2/1-3/2) 、 酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル-へキサ ンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 4. 388 g 収率 45%
m 164- 166°C; -應 R (CDC13， 300 MHz) δ 1.96-2.04 (2H, m), 2.15-2.22 (2H， ra), 2.66 (2H， t, J = 6.0 Hz) , 2.82 (1H， dd, J = 10.8 Hz, 14.4 Hz) , 2.96 (1H, dd, J = 4.4 Hz, 14.6 Hz), 3.96 (1H， d, J = 3.9 Hz), 4.65-4.74 (1H, m), 5.18 (1H， t, J = 3.8 Hz), 5.82 (1H， d， J = 7.8 Hz), 5.88 (1H， tt, J = 2.7 Hz, 53.0 Hz), 5.93 (1H， td, J = 5.7 Hz, 11.4 Hz), 6.23 (1H， d, J = 11.7 Hz), 6.97-7.11 (5H， ra), 7.17 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.30 (1H， t， J = 8.1 Hz) , 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 7.91 (2H, d， J = 8.1 Hz), 10.03 (1H， s)； IR (KBr) 3503, 3252, 1694, 1636, 1537, 1285, 1190, 1107, 775 cm"1; Anal. Calcd for C30H27F4NO4： C, 66.54； H, 5.03； N, 2.59. Found: C, 66.20； H, 5.00; N, 2.32.
実施例 327
N— [ (I RS, 2 SR) -2- (4—ホノレミノレフヱュノレ） —2—ヒドロキシ— 1— [3 - （1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -6, 7 -ジヒ ド 口- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カノレポキサミ ド 0. 300 g (0. 55 4ミ リモノレ） 、 ピぺリジン 0. 1 1m l (1. 1ミ リモノレ）、酢酸 0. 06ml ( 1. 1ミリモル） のメタノール 10 m 1溶液を室温で 1時間撹拌した後、 シァノ水素化 ほう素ナトリウム 70mg (l. 1ミリモル）を室温で加え、室温で一晚撹拌した。 反応混合物を炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、齚酸ェチルで 2回抽出した。集め た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン 酢酸ェチル = 3： 2 -クロ口ホルム Zメタノール =20ダ1) 、 へキサンより沈殿化して、 3種の生成 物を得た。
N - [ (1 RS， 2 SR) -2—ヒドロキシ— 2— [4— (ピペリジノメチル） フエ-ノレ] -1- [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル] - 6， 7 -ジヒドロ- 5 H -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミド
白色粉末 収量 0. 127 g 収率 38 %
rap 104- 106。C; -画 R (CDC13， 300 MHz) δ 1.40-1.46 (2H, m), 1.53-1.60 (4H， m)， 1.94—2.02 (2H, m), 2.15—2.22 (2H， m), 2.37 (4H, br s)， 2.65 (2H， t, J = 5.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 10.7 Hz, 14.9 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 14.7 Hz), 3.46 (2H, s), 3.67 (1H, br s)， 4.68-4.75 (1H， m), 5.01 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.81 (1H， d, J = 8.4 Hz), 5.88 (1H， tt, J = 2.7 Hz, 53.1 Hz), 5.90 (1H, td, J = 5.1 Hz, 12.3 Hz), 6.19 (1H， d, J = 12.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 7.01—7.15 (5H， m), 7.26-7.33 (3H， m)， 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz)； IR (KBr) 3258, 2932, 1632, 1535， 1285， 1198, 1113 cm—1; Anal. Calcd for C35H38F4N203- 1.0¾0： C, 66.86; H, 6.41； N, 4.46. Found: C, 66.55; H, 6.35; N, 4.54.
N - [ (I RS, 2 S R) -2- [4- [シァノ （ピペリジノ） メチル] フエエル] - 2 ヒドロキシ— 1— [3— (1， 1 , 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ] -6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-カルボキサミ ド 白色粉末 収量 35m g
rap 152- 154。C; ¾-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.43-1.67 (6H， ra), 1.96-2.04 (2H, m)， 2.16-2.22 (2H, m), 2.51 (4H， br s), 2.66 (2H， t, J = 5.9 Hz), 2.74-2.84 (1H, m), 2.94-3.02 (1H， m), 3.78 (0.5H， d, J = 3.9 Hz), 3.81 (0.5H, d, J = 4.2 Hz), 4.67-4.74 (1H， m)， 4.81 (1H, s)， 5.06-5.93 (1H， m), 5.79-5.84 (1H， m), 5.88-5.96 (1H， m)， 5.89 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 6.17-6.24 (1H, m), 6.94-7.17 (6H， ra), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.48 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d， J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3353, 2940, 1638， 1522, 1202, 1121 cm-1; Anal. Calcd for C36H37F4N303： C， 68.02; H, 5.87; N, 6.61. Found: C, 67.81； H, 6.02； N， 6.54.
N- [ (1 R S, 2 S R) -2-ヒドロキシ— 2— [4- (ヒドロキシメチル) フエニル] - 1- [3- (1 , 1 , 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル] -6 , 7 -ジヒドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-カルボキサミ ド
白色粉末 収量 41 g
mp 151-152°C; -雇 R (CDC13， 300 MHz) δ 1.75 (1H， t, J = 5.7 Hz), 1.96-2.04 (2H, ra), 2.16-2.22 (2H, ra), 2.66 (2H， t, J = 5.9 Hz), 2.78 (1H， dd, J = 10.8 Hz, 14.7 Hz) , 2.99 (1H， dd, J = 4.1 Hz, 14.6 Hz) , 3.61 (1H, d, J = 4.2 Hz)， 4.68-4.75 (1H, ra), 4.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.06 (1H， t, J = 3.6 Hz), 5.77 (1H， d, J = 8.1 Hz), 5.89 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 5.91 (1H, td, J = 5.4 Hz, 11.7 Hz), 6.22 (1H， d, J = 11.4 Hz), 6.96-7.16 (6H, ra)， 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz)， 7.38 (2H, d， J = 8.1 Hz) , 7.46 (2H, d, J = 7.8 Hz)； IR (KBr) 3270， 2932, 1638， 1522, 1202， 1123 cm—1; Anal. Calcd for C30H2gF4N04 · 0.1H20: C, 66.07; H, 5.40； N， 2.57. Found: C, 65.88; H, 5.29； N, 2.47.
実施例 328
N - [ (I RS, 2 S R) -2- (6—クロ口ピリジン _ 3—ィノレ） -2—ヒ ドロキシー 1_ [3- ( 1 , 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ] カノレバミン 酸 t e r t -ブチル
1) 3 - （6-クロ口ピリジン- 3-ィル） -3-ォキソ -2- [3- (1， 1， 2, 2— テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル
3 - (1 , 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ） ベンジルアルコール 10. 5 g (46. 8ミリモル） 、 トリェチルァミン 7. 83m l (56. 2ミリモル） の酢 酸ェチル 8 Om l溶液に氷冷下塩化メタンスルホニル 5. 90 g (51. 5ミリモ. ル） の酢酸ェチル 20ml溶液を滴下し、 そのまま 10分間撹拌した。 生じた沈殿 を濾過して除き、沈殿をジェチルエーテルで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留 去して、 メタンスルホン酸エステルの粗生成物を黄色液体として得た。
3 - （6-クロ口ピリジン- 3-ィル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル 10. 66 g (46. 83ミリモル）の 1， 2-ジメ トキシエタン 100 m 1溶液に氷冷下 60 % 水素化ナトリゥムの流動パラフィン懸濁物 1. 87 g (46. 8ミリモル）を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 これに上で得たメタンスルホン酸エステルの 1， 2 -ジメ トキシェタン 1 Om 1溶液を室温で加え、 60°Cで一 B免撹拌した。 反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マ：
燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ
にて精製し （へキサン Z酢酸ェチル =9/ 1-6/1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 17. 22 g 収率 85 %
-蘭 R (CDC13， 300 MHz) δ 1.14 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.36 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.52 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.89 (1H, t, J = 2.8 Hz, 53.2 Hz), 7.05-7.07 (2H, m), 7.13 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.42 (1H, dd， J = 0.8 Hz, 8.3 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.3 Hz) , 8.92 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 2.7 Hz)； IR (neat) 1738, 1694, 1582, 1364, 1302, 1277, 1196, 1113 cm一1
2) (2RS, 3 R S) —3— (6—クロ口ピリジン— 3—ィノレ） _3—ヒ ドロキシ- 2- [3- (1, 1, 2, 2-テトラフ^/ォロエトキシ） ベンジノレ] プロピオン酸ェ チル
塩化亜鉛 10. 8 g (79. 0ミリモル） をジェチノレエーテノレ 5 Om l中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 5. 98 g (158ミ リモノレ） を室温でカ卩え、 そ のまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチノレエ一テルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 3- (6-クロ 口ピリジン- 3-ィル） -3-ォキソ -2- [3- (1, 1， 2， 2-テトラフルォロエト キシ） ベンジル] プロピオン酸ェチル 17. 14 g (39. 51ミリモル） のジェ チルエーテル 5 Om l溶液を水冷下で加え、そのまま 20分間撹拌した。反応液に 希塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホゥ素亜鉛を分军した後、酢酸ェチルで 2回 抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得 られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢 酸ェチル =3ノ1- 2ノ1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 13. 52 g 収率 79 %
- NMR (CDC13， 300 MHz) δ 0.97 (3H， t, J = 7.1 Hz)， 2.90-3.07 (3H， m)， 3.28 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.93 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.10 (1H, t, J = 3.3 Hz),
5.89 (1H， tt, J = 2.8 Hz, 53.2 Hz)， 6.95 (1H， s), 6.98-7.07 (2H, m), 7.27
(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 0.5 Hz,
2.5 Hz, 8.3 Hz), 8.39 (1H， dd, J = 0.9 Hz, 2.1 Hz); IR (neat) 3353, 1728,
1588， 1460, 1375， 1302, 1279, 1198, 1119， 1026 cm一1
3) (2 RS, 3 R S) -3 - （6—クロ口ピリジン— 3-ィル） -3 -ヒドロキシ -
2 - [3- (1， 1， 2, 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] プロピオン酸 (2RS, 3RS) -3- (6—クロ口ピリジン— 3—ィノレ） —3—ヒドロキシ— 2— [3
- (1， 1， 2, 2-テトラフ/レオ口エトキシ）ベンジ /レ]プロピオン酸ェチ Λ^Ι 3.
52 g (31. 02ミリモル）、水酸化ナトリウム 2. 48 g (62. 0ミリモル） 、 メタノール 50ml、 テトラヒドロフラン 20ml、水 50m lの混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸 ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留 去した。 残留物をジイソプロピルエーテル -へキサンより結晶化して、 目的物を得 た。
淡黄色結晶 収量 11. 32 g 収率 90%
mp 88-91°C; ¾-NMR (CDC13， 300 MHz) δ 2.92-3.11 (3H, m), 5.10 (1H， d, J = 4.5 Hz), 5.88 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.99—7.10 (3H， ra), 7.23 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.31 (1H， d, J = 8.1 Hz) , 7.77 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.34 (1H， d， J = 2.4 Hz)； IR (KBr) 3364, .2900-2400, 1686, 1590, 1462, 1316, 1279, 1227, 1202, 1113， 1082 cm"1; Anal. Calcd for C17H14C1F4N04： C, 50.08; H， . 3.46； N, 3.44. Found: C， 50.01; H, 3.53; N, 3.42.
4) (4RS, 5 S R) —5— (6-クロ口ピリジン- 3—ィル） —4— [3— ( 1 , 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1， 3 -ォキサゾリジン- 2-オン (2 R S, 3RS) -3— (6—クロ口ピリジン— 3—ィル） —3—ヒドロキシ— 2_ [3
- （1, 1 , 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸 10. 94 g (26. 83ミリモル) のテトラヒドロフラン 8 Om 1溶液にトリェチルァミン 4. 49m l (32. 2ミリモル） 、 ジフエニルホスホリルアジド 8. 12 g (2 9. 5ミリモル） を加え、 65 °Cで一 B免撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 得 られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサン/醉 酸ェチル = 3/1- lZl) 、 ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 8. 107 g 収率 75 %
mp 131-132°C; ¾- NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2.31 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 13.8 Hz), 2.38 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 13.8 Hz), 4.30-4.38 (1H, m)， 5.23 (1H， s), 5.83 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 5.91 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.0 Hz) , 6.89 (1H, s)， 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, d， J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H， dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.39 (1H， d, J = 2.4 Hz)； IR (KBr) 3252, 1740， 1208， 1134, 1105, 758 cm—1; Anal. Calcd for C17H13C1F4N203: C， 50.45； H, 3.24； N, 6.92. Found: C, 50.41; H， 3.04； N, 6.95.
5) (4RS, 5 S R) -5— (6—クロ口ピリジン— 3—ィル） —2—ォキソ—4— [3 - (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] - 1, 3-ォキサゾリジン - 3 -力ノレボン酸 t e r t -プチノレ
(4 R S, 5 SR) - 5- (6-クロ口ピリジン - 3_ィル） - 4- [3— (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1， 3_ォキサゾリジン- 2-オン 7. 8 89 g (19. 49ミリモル） 、 二炭酸ジ- t e r t -プチル 5. 10 g (23. 4 ミリモル） 、 4- N, N-ジメチルァミノピリジン 0. 24 g (1. 95ミリモル） のァセトニトリル 80 m 1溶液を室温でー晚撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/ ^酢 酸ェチル = 3 1-1/1) 、 ジイソプロピルエーテル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 9. 44.4 g 収率 96 %
mp 130-131°C; 'H-NMR (CDC13， 200 MHz) δ 1.54 (9H, s), 2.58 (1H， dd， J = 9.7 Hz, 14.5 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 14.2 Hz), 4.83-4.93 (1H, m), 5.70 (1H, d， J = 7.0 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 2.6 Hz, 53.0 Hz), 6.52-6.57 (2H, m), 7.01 (1H, br d， J = 8.2 Hz), 7.11 (1H， d， J = 7.2 Hz) , 7.19 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.39 (1H， dd, J = 2.6 Hz, 8.4 Hz), 8.19 (1H, d， J = 1.8 Hz)； IR (KBr) 2988， 1796, 1730， 1366, 1343, 1319， 1204, 1154, 1115， 1074, 1024, 845， 760 cm一1; Anal. Calcd for C22H21C1F4N205： C， 52.34； H， 4.19； N, 5.55. Found: C, 52.27; H, 4.03; N, 5.35.
6) N— [ (IRS, 2SR) —2— (6—クロ口ピリジン— 3—ィノレ） — 2—ヒ ドロキ シ— 1— [3— (1, 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチ/レ] カル パミン酸 t e r t -ブチル
(4 R S, 5 S R) -5- ( 6 -クロ口ピリジン _ 3-ィノレ） —2 -ォキソ一 4— [3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1, 3-ォキサゾリジン- 3_カノレポン酸 t e r t -プチノレ 9. 144 g (18. 1 1ミリモノレ） のメタノーノレ 10ml-テトラヒドロフラン 50m l溶液に水酸化ナトリウム 0. 76 g (19. 0ミリモル） のメタノール 10 m 1溶液を氷冷下加え、 室温で 10分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲ ルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル -ジイソプロピ ルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 8. 441 g 収率 97%
m 119-121°C; -NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.36 (9H, s)， 2.70-2.85 (2H, m), 3.86 (1H, br s), 4.00-4.09 (1H， m), 4.55 (1H, d， J = 8.1 Hz), 4.95 (1H, s)， 5.90 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.1 Hz), 6.98 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.26—7.36 (2H, ra), 7.73 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.0 Hz), 8.39 (1H， d, J = 1.8 Hz)； IR (KBr) 3378， 3175， 2982, 1682， 1524, 1460, 1196， 1125, 1105 cm—1; Anal. Calcd for C21H23C1F4N204： C, 52.67; H， 4.84； N, 5.85. Found: C, 52.95; H， 4.88； N, 5.83.
実施例 329
N - [ (I RS, 2 S R) -2- (6-クロ口ピリジン- 3-ィル) -2 -ヒドロキシ— 1— [3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -6， 7- ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-力ルポキサミド
1) (1 RS, 2 SR) —2-ァミノ— 1- (6—クロ口ピリジン—3—ィル） -3— [3 - (1， 1， 2， 2-テトラフノレォロェトキシ) フエェノレ] プロパン— 1—ォーノレ N- [ ( 1 R S, 2 S R) -2- (6 -ク口口ピリジン- 3-ィル) -2-ヒドロキシ - 1- [3- (1， 1, 2 , 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ] カノレバ ミン酸 t e r t-プチル 8. 1 96 g (1 7. 12ミリモル） とトリフルォロ酢酸 20mlの混合物を 1時間室温で撹拌した。反応液を減圧留去した後、水で希釈し、 炭酸力リクムでアル力リ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥、 APS-シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得 られた残留物をジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、目的物を得た。 白色結晶 収量 6. 1 18 g 収率 94%
mp 97-98°C; 'H-NMR (CDC13， 300 MHz) δ 2.37 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 13.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 3.2 Hz, 14.0 Hz), 3.34 (1H, ddd, J = 3.5 Hz, 4.2 Hz, 10.1 Hz), 3.58 (1H, br s), 4.75 (1H， d, J = 4.2 Hz), 5.90 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.98 (1H， s), 7.04 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.75 (1H， dd, J = 2.6 Hz, 8.3 Hz) , 8.40 (1H， d, J = 2.4 Hz)； IR (KBr) 3358， 3065-2755, 1588, 1568， 1454, 1279, 1202, 1119, 1100, 1047 cm—1; Anal. Calcd for C16H15C1F4N202： C, 50.74； H, 3.99; N， 7.40. Found: C, 50.60; H, 3.72; N， 7.13.
2) N- [ (I RS, 2 S R) _2— (6—クロ口ピリジン— 3—ィノレ） — 2—ヒ ドロキ シ- 1 - [3- ( 1， 1， 2， 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ] 一 6， 7—ジヒ ドロ- 5 H—ベンゾ [a ] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
( 1 R S, 2 SR) -2—ァミノ— 1— (6 -クロ口ピリジン- 3—ィノレ） —3— [3- (1, 1， 2， 2 -テトラフルォロェトキシ) フエ-ル] プロパン- 1-オール 1. 000 g (2. 640ミ リモノレ） 、 6, 7—ジヒドロ- 5 H—ベンゾ [a] シクロへ プテン- 1-カルボン酸 0. 50 g (2. 64ミリモル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾト リアゾール水和物 0. 40 g (2. 64ミリモル） をァセトュトリル 2 Om 1中で 撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸 塩 0. 51 g (2. 64ミリモル） を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルに希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジイソプロピルェ 一テル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 1. 31 1 g 収率 91 %
rap 170- 172。C; - NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.96-2.05 (2H, m), 2.14-2.22 (2H, m)， 2.66 (211, t， J = 6.0 Hz) , 2.79 (1H， dd, J = 11.0 Hz, 14.3 Hz), 3.01 (1H， dd, J = 4.2 Hz, 14.4 Hz), 4.29 (1H, d， J = 3.9 Hz), 4.61-4.69 (1H, m)， 5.08 (1H, t, J = 3.9 Hz), 5.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.90 (1H， tt, J = 2.8 Hz, 53.0 Hz), 5.94 (1H, td, J = 5.8 Hz, 11.7 Hz), 6.19 (1H， d, J = 11.4 Hz), 6.96 (1H， dd, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 7.03—7.18 (5H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.81 (1H， dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz)； IR (KBr) 3247, 1634, 1530, 1462， 1277, 1198， 1121 cm—1; Anal. Calcd for C28H25C1F4N203： C， 61.26; H, 4.59； N, 5.10. Found: C， 61.32； H, 4.75； N, 5.07. 実施例 330
N- [ (I RS, 2 S R) _2-ヒドロキシ- 2- ( 6 -フエ二ルビリジン- 3 -ィル） - 1- [3- (1 , 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル ] -6， 7 -ジヒドロ- 5 H -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミド
N- [ ( 1 R S, 2 S R) —2— (6—クロ口ピリジン— 3—ィノレ） —2—ヒドロキシ一 1 - [3- (1， 1 , 2， 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチル] -6， 7 -ジヒドロ- 5 H -ベンゾ [a]シクロヘプテン -1-カノレポキサミ ド 0. 523 g (0. 953ミリモル） 、 フエ-ルポロン酸 0. 35 g (2. 86ミリモル） 、 テトラキ ス （トリフエエルホスフィン） パラジウム （0) 0. 22 g (0. 19ミリモル） と炭酸ナトリウム 0. 40 g (3. 81ミリモル） をトルエン 10m 1 -水 10m 1中で、 1 10°Cで 3日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残留物をシ リ力ゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 3/1- 1/1) 、 ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 淡褐色粉末 収量 0. 344 g 収率 61 %
rap 174- 175°C; -丽 R (CDC13, 300 MHz) δ 1.95-2.03 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.66 (2H, t， J = 5.9 Hz), 2.82 (1H， dd， J = 10.7 Hz, 14.0 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 4.1 Hz, 14.9 Hz), 4.25 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.70-4.79 (1H， m)， 5.12 (1H， t, J = 3.3 Hz), 5.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.89 (1H， tt, J = 2.7 Hz, 53.0 Hz), 5.91 (1H, td， J = 5.5 Hz, 11.4 Hz), 6.21 (1H， d, J = 11.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 7.5 Hz), 7.03-7.17 (5H， m), 7.32 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.40-7.52 (3H， m), 7.75 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.90 (1H， dd, J = 2.3 Hz, 8.3 Hz), 7.99 (2H, dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz), 8.70 (1H, d， J = 2.1 Hz); IR (KBr) 3270, 2932, 1640, 1518, 1478, 1277, 1200, 1123， 743， 694 cm"1; Anal. Calcd for C34H30F4N203： C, 69.14; H, 5.12； N, 4.74. Found: C, 69.04； H， 5.04； N， 4.71.
実施例 331
N— [ (IRS, 2 SR) -2- (6—クロ口ピリジン一 3—ィノレ） —2—ヒドロキシ _1_ [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -4-フルォ ロナフタレン- 1-カノレポキサミ ド
(IRS, 2 SR) — 2—ァミノ 1— (6—クロ口ピリジン _3—ィノレ） —3— [3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロパン- 1-オール 1.
000 g (2. 640ミリモル） 、 4_フルォロ- 1-ナフトェ酸 0. 50 g (2. 64ミ リモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. 40 g (2. 64 ミ リモル） をァセトニトリノレ 20ml中で撹拌しながら 1-ェチル - 3- (3-ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミ ド■塩酸塩 0. 51 g (2. 64ミリモル） を加 え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去 した。 得られた残留物をジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的 物を得た。
白色結晶 収量 1. 338 g 収率 92 %
mp 185- 187。C; ¾ - NMR (CDC13- DMSO- d6， 300 MHz) 8 2.91 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 14.1 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 3.8 Hz, 14.0 Hz), 4.68-4.78 (1H, m), 4.95 (1H， t, J = 5.0 Hz), 5.61 (1H, d， J = 4.2 Hz), 6.00 (1H, tt， J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.7 Hz， 10.1 Hz) , 7.08-7.23 (4H, ra), 7.29-7.38 (2H， m), 7.42-7.56 (3H， m), 7.85 (1H， d, J = 9.3 Hz, 7.93 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.1 Hz), 8.05 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H， d, J = 2.1 Hz); IR (KBr) 3291， 1638, 1624, 1539, 1456, 1196， 1125, 837， 766 cm"1; Anal. Calcd for C27H20C1F5N203: C, 58.87; H， 3.66； N， 5.08. Found: C， 58.84； H, 3.59； N, 5.13.
実施例 332
4-フルオロ- N- [ (I RS, 2 S R) -2-ヒドロキシ- 2_ (6 -フエ二/レビリジン - 3 -ィル） -1- [3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチ ノレ] ナフタレン- 1-カルボキサミ ド
N- [ (1 R S, 2 SR) —2— (6—クロ口ピリジン— 3-ィル） —2 ヒドロキシ—
1 - [3- (1， 1, 2, 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -4 -フ ノレォロナフタレン- 1-カノレボキサミド 0. 516 g (0. 937ミリモル） 、 フエ 二ルポロン酸 0. 34 g (2. 81ミリモル） 、 テトラキス （トリフエ-ルホスフ ィン） パラジウム （0) 0. 22 g (0. 1 9ミリモル） と炭酸ナトリウム 0. 4 0 g (3. 74ミリモル） をトノレエン 10 m 1—水 10 m 1中で、 1 10でで 3曰 間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し （へキサン Z酢酸ェチル =3/1-酢酸ェチル） 、 ジイソプ 口ピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
褐色非晶粉末 収量 0. 154 g 収率 28 °/。
- NMR (CDCl3-DMS0-d6, 300 MHz) δ 2.95 (1Η, dd, J = 10.8 Hz, 14.4 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 14.1 Hz), 4.82-4.90 (1H, m), 5.12 (1H, t, J = 3.9 Hz), 5.32 (1H, d， J = 3.9 Hz) , 5.92 (1H， tt, J = 2.8 Hz, 53.1 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 10.2 Hz), 7.09 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, s), 7.19—7.53 (9H， m), 7.73 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.97-8.07 (4H， m)， 8.82 (1H, d, J = 2.4 Hz)； IR (KBr) 3289, 1644, 1601， 1532, 1476, 1264, 1236, 1202, 1123， 758 cm—1; Anal. Calcd for C33H25F5N203： C， 66.89; H, 4.25； N, 4.73. Found: C， 66.57; H, 4.13； N， 4.82.
実施例 333
5—クロ口- N- [ (I RS, 2 S R) -2 - (4—フルオロフェュル） - 2 -ヒ ドロキシ -1- [3- ( 1 , 1, 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチノレ] ナフタ レン- 1-カノレポキサミ ド
(1RS, 2 SR) -2—ァミノ— 1_ (4—フノレオ口フエ-ノレ） 一 3— [3- (1, 1， 2 , 2-テトラフルォロェトキシ）フエエル]プロパン- 1-オール 0. 200 g (0. 554ミ リモル） 、 5—クロ口— 1—ナフトェ酸 0. 1 1 g (0. 55ミ リモノレ） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 85 m g (0. 55ミリモル） をァセト 二トリノレ 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル) カルポジィミド■塩酸塩 0. 1 1 g (0. 55ミリモル） を加え、 室温で一B免撹拌 した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留 物を酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色粉末 収量 0. 258 g 収率 85 %
mp 174- 175°C; ¾ -匪 R (CDC13_DMS0 - d6， 300顧 ζ) δ 2.87 (1Η, dd, J = 10.7 Hz, 14.9 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 14. OHz), 4.64 (1H, d， J = 3.3 Hz), 4.75-4.84 (1H, m), 5.06 (1H, t, J = 4.1 Hz) , 5.90 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.04—7.16 (5H， .m)， 7.26-7.32 (3H， m), 7.45-7.62 (5H, ra), 8.31 (1H, d， J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3270, 1634, 1537, 1512, 1227, 1192， 1119， 785 cm— Anal. Calcd for C28H21C1F5N03: C， 61.16; H, 3.85; N, 2.55. Found: C, 61.23; H, 3.86; N, 2.39.
実施例 334
5—フノレオ口—N_ [ (I RS, 2 S R) -2- (4ーフノレオロフェェノレ） -2 -ヒドロキ シ -1- [3- (1， 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] ナフ タレン- 1 -カルボキサミド
(1 R S, 2 S.R) - 2-ァミノ- 1— (4—フルオロフェニル） 3— [3- (1, 1， 2 , 2—テトラフルォロェトキシ）フエェノレ]プロノヽ。ン— 1—ォーノレ 0. 200 g (0. 554ミリモル） 、 5—フノレオ口- 1—ナフトェ酸 0. 1 1 g (0. 55ミリモノレ） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ水和物 85mg (0. 55ミ リモル） をァセト ュトリル 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド■塩酸塩 0. 1 1 g (0. 55ミリモル） を加え、 室温で一 B免撹拌 した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留 物を酢酸ェチル-ジィソプロピルエーテノレ-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色粉末 収量 0. 240 g 収率 81%
mp 178-180°C; - NMR (CDC13-DMS0- d6, 300 MHz) δ 2.89 (1H, dd, J = 10.7 Hz, 14.6 Hz)， 2.98 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 14.7 Hz) , 4.73 (1H， d， J = 3.6 Hz)， 4.75-4.84 (1H, ra), 5.07 (1H, t, J = 3.8 Hz), 5.90 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.98 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.05-7.17 (6H, m), 7.26-7.35 (3H， m), 7.41-7.55 (4H, m)， 8.12 (1H， d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3275， 1640, 1541, 1512, 1250, 1229, 1198, 1128, 785 cm—1; Anal. Calcd for C28H21F6N03: C， 63.04; H, 3.97; N, 2.63. Found: C, 63.09; H, 4.24； N， 2.56.
実施例 335
N - [ (I RS, 2 SR) -2- (4—フルオロフェ -ル） —2-ヒ ドロキシ- 1— [3- (2， 3, 3—トリフノレオ口— 1—プロぺニノレ） ベンジル] ェチル] —6， 7—ジヒド 口- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミ ド
1) 2, 2, 3， 3-テトラフルォ口- 1- (3-メチルフエニル） プロパン -1 - オン
マグネシウム 14. 1 g (579ミリモル） 、 ヨウ素 1かけらをジェチルエーテ ノレ 10 Om 1中で撹拌しながら、 3-メチルブロモベンゼン 90. 0 g (526ミ リモル） のジェチルエーテル 2 O Oml溶液を室温でゆつくりと滴下し、滴下終了 後、 室温で一 B免撹拌した。 この反応液を一 78 °Cに冷却して 2， 2， 3, 3 -テト ラフルォロプロピオン酸 25. 61 g (175. 4ミリモル） のジェチルエーテル 100m l溶液を滴下し、 4時間加熱還流した。反応液に氷冷下 1規定塩酸を滴下 した。 ジェチルエーテル層を分離し、水層をジェチルエーテルで抽出した。 集めた ジェチルエーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して （へキサン-へキ サン/酢酸ェチル = 1 5 1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 27. 97 g 収率 72 %
¾-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2.45 (3Η， s)， 6.29 (1Η， tt， J = 5.5 Hz, 53.6 Hz), 7.42 (1H, dt, J = 1.2 Hz, 7.4 Hz), 7.51 (1H， dd， J = 0.6 Hz, 7.8 Hz), 7.89-7.92 (2H, m); IR (neat) 1698, 1240, 1142, 1115， 1092, 789， 770, 743 cm"1
2) 2, 2, 3， 3—テトラフノレォロ _1— (3—メチノレフエ二ノレ） プロノヽ。ン— 1— オール
2, 2, 3, 3 -テトラフノレォロ -1- (3-メチルフエエル）プロパン- 1-オン 9. 11 g (41. 4ミリモル） のメタノール 50m l溶液に、 氷冷下、 水素化ほう素 ナトリウム 0. 76 g (20ミリモル） を少しずつ加えた後、 室温で 1時間撹拌し た。 反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル =9/ 1-3/1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 6. 131 g 収率 67 %
-麵 (CDC13, 200 MHz) δ 2.35 (1Η, d， J = 4.8 Hz) , 2.39 (3H, s)， 4.95-5.10 (1H, m), 5.97 (1H， ddt, J"二 3.3 Hz, 8.1 Hz, 53.2 Hz), 7.21-7.36 (4H， m)； IR (neat) 3426, 1240, 1161, 1107, 1059, 762, 743 cm一1
3) チォ酢酸 O-フエ-ル O- [2， 2, 3， 3-テトラフルォロ _1- (3-メチル フエニル） プロピル]
2, 2， 3， 3—テトラフルォ口— 1— (3—メチルフエ-ル） プロパン— 1—ォーノレ 3. 814 g (1 7. 1 7ミリモノレ） とフエニノレク口ロチオノホノレメート 3. 26 g (18. 9ミリモル） のァセトニトリル 4 Om 1溶液に 4- N， N-ジメチルアミ ノビリジン 4. 62 g (37. 8ミリモル） を氷冷下加え、 室温でー晚撹拌した。 生じた沈殿をろ過して除き、ァセトニトリルで洗浄した。集めたろ液の溶媒を減圧 留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へ キサン Z酢酸ェチル = 9/1- 6/1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 6. 189 g 収率 100 %
¾-腿 (CDC13, 300 MHz) δ 2.41 (3H， s), 5.89 (1Η， tt, J = 5.0 Hz, 53.0 Hz), 6.56 (1H， dd， J = 10.7 Hz, 14.0 Hz), 7.08 (2H，. d, J = 7.5 Hz) , 7.21-7.49 (7H, m)； IR (neat) 1591, 1489, 1279， 1211, 1127， 1107， 1065， 774, 689 era一1 4) 1-メチノレ- 3- (2， 2, 3， 3 _テトラフルォロプロピル） ベンゼン チォ酢酸 O-フエニル〇— [2， 2, 3， 3—テトラフノレォロ— 1— (3-メチノレフエ ニル）プロピル] 6. 189 g (17. 27ミ リモル） 、水素化トリプチルスズ 7. 49 g (25. 7ミリモル） 、 2, 2 ' -ァゾビス (ィソプチロニトリル) 0. 5 6 g (3. 43ミリモル） のベンゼン 50 m 1溶液を 80°Cで 6時間撹拌した。 反 応液を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン） 、 目的物を得た。
無色液体 収量 1. 412 g 収率 40 %
- NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2.36 (3Η, s)， 3.24 (2H， t, J = 17.7 Hz), 5.69 (1H, tt, J = 3.5 Hz, 53.7 Hz) , 7.08—7.15 (3H, m), 7.23 (1H， d, J = 7.8 Hz)； IR (neat) 1165, 1101, 1057 cm"1
5) 3— (4—フノレオロフェニル） -2— [3— (2, 2, 3， 3—テトラフノレォロプ 口ピル） ベンジル] -3-ォキソプロピオン酸ェチル
1ーメチノレ— 3— （2， 2, 3, 3 -テトラフルォロプロピル） ベンゼン 1. 363 g (6. 61 1ミリモル） 、 N -プロモスクシンィミ ド 1. 18 g (6. 61ミリ モル） 、 2, 2， -ァゾビス （イソプチ口-トリル） 3 Omgの四塩ィ匕炭素 2 Om 1溶液を 1. 5時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 白色沈殿を濾過し て除き、沈殿をへキサンで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 3 - (2， 2, 3 , 3 -テトラフルォロプロピル） ベンジルプロミ ドの粗生成物を無色液体と して得た。
(4 -フノレオ口べンゾィノレ） 酢酸ェチル 1. 39 g (6. 61ミリモル） の 1， 2 -ジメトキシエタン 30 m 1溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動パラフ ィン懸濁物 0. 26 g (6. 61ミリモル）を加え、そのまま 0. 5時間撹拌した。 これに上で得た 3- (2， 2， 3， 3-テトラフルォロプロピル） ベンジルブロミド の 1， 2 -ジメトキシェタン 10 m 1溶液を室温で加え、 室温で一晩撹拌した。 反 応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 15/1- 9/1) 、 目的物を得た。 黄色液体 収量 1. 849 g 収率 68 %
¾-NMR (CDC13) 300 MHz) δ 1.12 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 3.22 (2H, t, J = 18.0 Hz), 3.32 (1H， d， J = 7.5 Hz), 3.33 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.10 (2H， dq, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz) , 4.56 (1H, t， J = 7.7 Hz)， 5.63 (1H, tt, J = 3.3 Hz, 53.6 Hz), 7.08-7.24 (6H, m), 7.97 (2H， dd, 5.6 Hz, 8.9 Hz)； IR (neat) .1738, 1688， 1599, 1508, 1233， 1159, 1101, 849 cm一1
6) (2 R S, 3 R S) —3_ (4—フルオロフェニノレ） — 3—ヒ ドロキシ— 2— [3 - (2, 2, 3, 3-テトラフルォロプロピル） ベンジル] プロピオン酸ェチル 塩化亜鉛 1. 22 g (8. 92ミリモル） をジェチノレエーテル 30ml中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 0. 68 g (17. 8ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。得られた溶液に、 3- (4-フル オロフェニル） -2- [3- (2, 2, 3, 3-テトラフルォロプロピル） ベンジノレ] -3-ォキソプロピオン酸ェチル 1. 849 g (4. 462ミリモル） のジェチルェ ーテノレ 2 Om l溶液を氷冷下で加え、そのまま 20分間撹拌した。反応液に希塩酸 を少しずつ加えて過剰の水素化ホウ素亜鉛を分解した後、酢酸ェチルで 2回抽出し た。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた 粗生成物をシリカゲノレカラムク口マトグラフィ一にて精製し（へキサン/酢酸ェチ ル =3/1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 1. 378 g 収率 74 %
¾—匪 R (CDC13， 300 MHz) δ 0.91 (3H， t， J = 7.1 Hz), 2.92 (1H， d, J = 2.7 Hz), 2.98 (211, s)， 3.20 (2H, t, J = 17.9 Hz)， 3.87 (2H， dq, J = 2.0 Hz, 7.2 Hz), 5.01 (1H， t， J = 3.6 Hz), 5.66 (1H, tt, J = 3.3 Hz, 53.7 Hz), 7.01-7.11 (5H, m), 7.22 (1H， t, J = 7.5 Hz), 7.37 (2H， dd, J = 5.3 Hz, 8.6 Hz); IR (neat) 3445, 1715， 1607, 1512, 1375, 1346， 1223, 1159， 1100, 1057， 839 cm—1 7) (4 R S, 5 S R) -5— (4—フルオロフェ-ノレ） — 4_ [3— (2, 2, 3， 3-テトラフルォロプロピル) ベンジル] -1， 3 -ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3 R S) -3 - (4—フノレオロフ工ニノレ） -3 -ヒドロキシ— 2- [3 -（2, 2, 3, 3-テトラフルォロプロピル） ベンジル] プロピオン酸ェチル 1. 378 g (3. 309ミリモル） 、水酸化ナトリウム 0. 26 g (6. 62ミリモル） 、 メタノール 10ml、水 5m l、テトラヒドロフラン 10mlの混合物を室温で一 B免撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 1規定塩酸で反応液を酸性にした後、 酢 酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧 留去して、 （2RS， 3 R S) -3- (4-フルオロフェニル） -3-ヒドロキシ- 2 - [3 - （2, 2， 3, 3-テトラフルォロプロピル） ベンジル] プロピオン酸の粗生 成物を液体として得た。
上で得た液体のテトラヒドロフラン 30m l溶液にトリェチルァミン 0. 55m 1 (3. 97ミリモル） 、 ジフエ-ルホスホリルアジド 1. O O g (3. 64ミリ モル） を加え、 65°Cで一 B免撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生 成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 3/1- 1/ 1) 、 ジイソプロピノレエ一テル-へキサンより結晶化して、 目的物を得 た。
白色結晶 収量 1. 022 g 収率 80 %
mp 91-93°C; - NMR (CDC13， 300匪 z) δ 2.24 (1H， dd, J = 10.1 Hz, 14.0 Hz), 2.31 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 13.5 Hz), 3.22 (2H, t, J = 17.9 Hz), 4.21-4.28 (1H， ra), 5.15 (1H， s), 5.72 (1H， tt, J = 3.0 Hz, 53.9 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H， s), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10—7.18 (3H, m), 7.28 (1H, t， J = 7.7 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 5.1 Hz, 8.4 Hz)； IR (KBr) 3241, 1757, 1740, 1512, 1343, 1223， 1167, 1094, 1051, 835, 712 cm"1; Anal. Calcd for C19H16F5N02: C, 59.22； H, 4.19； N, 3.63. Found: C, 59.20； H, 4.22； N, 3.66.
8) (I RS, 2 S R) — 2-ァミノ- 1- (4—フノレオ口フエ-ノレ） —3— [3— (2， 3， 3 -トリフルォロ- 1-プロぺニル) フエェノレ] プロパン- 1 -オール
(4RS, 5 SR) —5— (4—フルオロフェ-ノレ） —4— [3— (2, 2， 3, 3— テトラフルォロプロピル) ベンジル] - 1， 3 -ォキサゾリジン- 2-オン 0. 880 g (2. 284ミ リモル） と水酸化ナトリウム 0. 37 g (9. 14ミリモル） を エタノール 10 m 1 -水 0. 5 m 1中で、 3時間加熱還流した。 反応液を水で希釈 し、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 AP S-シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸ェチル -ジェチルェ 一テル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 462 g 収率 60%
mp 98- 99°C; ¾-丽 R (CDC13， 300 MHz) δ 2.36 (1H， dd, J = 10.2 Hz, 13.5 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 13.8 Hz), 3.26-3.32 (1H， ra) , 4.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.07 (1H， d, J = 37.2 Hz), 6.15 (1H， dt, J = 7.2 Hz, 53.8 Hz), 7.05-7.14 (3H, m)， 7.28-7.43 (5H， ra) ; IR (KBr) 3100-2750， 1508， 1406, 1362, 1223, 1103, 1042 cm—1; Anal. Calcd for C18H17F4N0: C， 63.71； H, 5.05; N, 4.13. Found: C, 63.49; H， 5.07； N, 4.12.
9) N- [ (I RS, 2 S R) -2- ( 4—フノレ才ロフエ二ノレ） —2 -ヒドロキシ -1一
[3 - （2， 3 , 3—トリフノレオ口- 1-プロぺニノレ） ベンジル] ェチノレ] —6, 7- ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
(1 R S, 2 SR) -2-ァミノ— 1— (4—フルオロフェニル）—3— [3— (2， 3，
3—トリフノレオ口— 1-プロぺ-ノレ）フエ-ノレ]プロハ0ン- 1—ォーノレ 0. 100 g (0. 295ミリモル） 、 6， 7 -ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-力ノレ ボン酸 55mg (0. 29ミ リモル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾール水和物 45mg (0. 29ミリモル） をァセトニトリル 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェ チル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 56mg ( 0. 29ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をジイソプロピルエーテル-へキサンよ り結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 122 g 収率 81 %
rap 165-167°C; ¾ - NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.95-2.03 (2H, ra) , 2.16-2.22 (2H, m)， 2.66 (2H, t， J = 6.2 Hz) , 2.76 (1H， dd, J = 10.8 Hz, 14.7 Hz), 3.00 (1H， dd， J = 4.4 Hz, 14.6 Hz), 3.69 (1H， d, J = 4.2 Hz), 4.64-4.73 (1H， m), 5.04 (1H, t， J = 3.9 Hz), 5.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.89 (1H, td, J = 5.6 Hz, 11.3 Hz), 6.06 (1H， d, J = 37.2 Hz), 6.14 (1H, dt, J = 7.2 Hz, 53.7 Hz), 6.17 (1H， d, J = 11.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 1.5 Hz， 7.8 Hz), 7.03-7.19 (5H, m), 7.29-7.34 (2H, m)， 7.41-7. 8 (3H， m)； IR (KBr) 3272, 2938， 1638, 1512, 1345, 1227, 1182， 1101, 1038， 772 cm-1; Anal. Calcd for C30H27F4N02: C, 70.72; H, 5.34; N, 2.75. Found: C， 70.43； H， 5.26; N, 2.71.
実施例 336
4-フノレオロー N_ [ (I RS, 2 S R) 一 2— (4—フノレオロフェニノレ） 一 2—ヒ ドロキ シ - 1 - [3 - (2, 3, 3-トリフノレオ口- 1-プロぺニル） ベンジル] ェチル] ナフ タレン- 1-カルボキサミ ド
(1RS, 2 SR) - 2 -アミノー 1- (4ーフノレオロフェニノレ） 一 3_ [3 -（2， 3, 3-トリ フノレオ口— 1—プロぺニノレ）フエ二ノレ]プロノ ン— 1—ォーノレ 0. 100 g (0. 295ミリモノレ） 、 4-フノレオ口- 1-ナフトェ酸 56m g (0. 29ミリモル） 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 45 m g (0. 29ミリモル） をァセト - ト リノレ 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド■塩酸塩 56mg (0. 29ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物 をジィソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 122 g 収率 81% mp 184— 185°C; ¾ - NMR (CDC13， 300 MHz) S 2.81 (1H， dd, J = 10.7 Hz, 14.3 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 4.1 Hz, 14.6 Hz), 3.49 (1H， d, J = 3.3 Hz) , 4.73-4.82 (1H, m), 5.10 (1H， t, J = 3.8 Hz), 5.89 (1H， d， J = 8.1 Hz), 6.05 (1H, d, J = 37.2 Hz) , 6.12 (1H, dt, J = 7.2 Hz, 53.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 10.1 Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 7.16—7.57 (9H, m), 7.75 (1H， d, J" = 8.7 Hz), 8.08 (1H， d， J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3275, 1642, 1512， 1229, 1051, 837, 760 cm"1; Anal. Calcd for C29H22F5N02: C， 68.10; H, 4.34； N, 2.74. Found: C， 67.77; H, 4.19； N, 2.74.
実施例 337
N- [ (I RS, 2 SR) — 2_ (4—フルオロフェ-ル） — 2—ヒ ドロキシ _1— [3 - (2, 2， 3， 3 -テトラフルォ口プロピル) ベンジル] ェチル] 力ルバミン酸 t e r t -プチノレ
1) (4RS, 5 SR) —5- (4—フノレオロフェェノレ） — 2—ォキソ—4- [3— (2， 2, 3， 3 -テトラフルォロプロピル） ベンジノレ] - 1 , 3 -ォキサゾリジン- 3 -力 ノレボン酸 t e r t_ブチノレ
(4 R S, 5 SR) —5— (4—フルオロフェニル） —4— [3- (2, 2， 3， 3 - テトラフルォロプロピル) ベンジル] - 1, 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン 2. 368 g (6. 145ミリモル） 、 二炭酸ジ- t e r t -ブチル 1. 61 g (7. 37ミリ モル) 、 4 - N， N -ジメチルァミノピリジン 75 m g (0. 61ミリモル） のァセ トニトリノレ 30m l溶液を室温で一 life撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得ら れた残留物をシリカゲ カラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸ェ チル = 3/1-1/1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 3. 014 g 収率 100 %
¾-NMR (CDC13， 200 MHz) δ 1.51 (9Η, s)， 2.57 (1Η, dd, J = 9.0 Hz, 14.0 Hz) , 2.90 (1H, dd, J = 4.4 Hz, 14.4 Hz), 3.11 (2H, br t, J = 18.3 Hz), 4.77-4.87 (1H， m)， 5.67 (1H， d, J = 8.0 Hz) , 5.69 (1H， tt, J = 3.2 Hz, 53.8 Hz), 6.60-6.64 (2H, in), 6.93 (2H， t， J = 8.6 Hz), 7.03-7.16 (4H， m) ; IR (neat) 2982, 1817, 1723， 1514, 1360， 1302, 1227, 1155, 1101， 1067 cm"1
2) N- [ (IRS, 2 SR) —2— (4—フルオロフェニノレ） — 2-ヒドロキシ— 1— [3- (2, 2， 3， 3—テトラフノレォロプロピル） ベンジノレ] ェチノレ] カノレバミン 酸 t e r t -プチル
(4RS， 5 SR)—5— (4—フノレオロフェニノレ） -2—ォキソ—4— [3— (2， 2, 3, 3-テトラフルォロプロピル） ベンジル] -1， 3-ォキサゾリジン- 3-カルボ ン酸 t e r t_プチノレ 3. 014 g (6. 209ミリモノレ） のテトラヒドロフラン 3 Om 1溶液に水酸化ナトリウム 0. 26 g (6. 52ミリモル） のメタノール 1 0 m 1溶液を氷冷下加え、 0 °Cで 0. 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈 し、水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧 留去した。得られた残留物を酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル-へキサンより結 晶化して、 目的物を得た。 - 白色結晶 収量 2. 367 g 収率 83%
mp 168-169°C; - NMR (CDCl3_DMSO—d6， 300 MHz) 8 1.30 (9H, s)， 2.64-2.78 (2H, m)， 3.21 (2H, t， J = 17.7 Hz), 4.05 (1H, br s)， 4.54 (1H, s)， 4.87 (1H， br s), 5.08 (1H, br d, J = 8.4 Hz) , 5.70 (1H, tt， J = 3.9 Hz, 53.4 Hz), 7.01-7.10 (5H， m), 7.21 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.41 (2H， dd, J = 5.6 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3349， 1680， 1535, 1227, 1173, 1113, 1007, 837 cm"1; Anal. Calcd for C23H26F5N03: C, 60.13; H， 5.70; N， 3.05. Found: C， 60.04; H, 5.73； N， 2.91. 実施例 338
N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4-フルオロフェニル） -2—ヒ ドロキシ— 1_ [3 - (2， 2, 3, 3-テトラフルォロプロピル） ベンジル] ェチル] -6, 7-ジヒド ロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルポキサミ ド
1 ) (1 R S, 2 SR)—2—ァミノ- 1一（4—フノレオロフェニノレ） — 3— [3 -（2， 2, 3, 3 -テトラフルォロプロピル） フエ-ル] プロパン - 1 -オール
N- [ (1 R S, 2 S R) -2- (4-フルオロフェニル） —2 ヒドロキシ- 1- [3 - (2, 2， 3， 3-テトラフルォロプロピノレ） ベンジノレ] ェチノレ] 力ルバミン酸 t e r t-プチル 2. 188 g (4. 762ミリモル） とトリ.フルォロ酢酸 10 m 1 の混合物を 1時間室温で撹拌した。 反応液を減圧留去した後、 水で希釈し、炭酸力 リゥムでアルカリ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 APS-シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去して、 目的物を 得た。
黄色液体 収量 1. 720 g 収率 100 %
ー丽 R (CDC13， 300 匪 z) δ 2.35 (1H， dd, J = 10.4 Hz, 13.7 Hz), 2.80 (1H， dd, J = 3.3 Hz, 13.5 Hz), 3.24 (2H， t, J = 18.6 Hz), 3.25-3.29 (1H, ra), 4.66 (1H, d， J = 4.8 Hz), 5.70 (1H, tt, J = 3.2 Hz, 53.8 Hz), 7.04-7.16 (5H， m)， 7.28 (1H， t, J = 7.7 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.7 Hz)； IR (neat) 3365—2860, 1605， 1508, 1223, 1157, 1101, 1057， 837 cm—1
2) N- [ (I RS, 2 SR) —2— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 2—ヒ ドロキシ— 1一 [3 - (2, 2, 3, 3 -テトラフノレォロプロピル) ベンジル] ェチノレ] —6, 7- ジヒ ドロ -5H -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
( 1 R S, 2 SR) -2—ァミノ— 1— (4—フノレオロフェュノレ） — 3_ [3— (2， 2, 3, 3-テトラフルォロプロピル）フエニル]プロパン- 1-オール 0. 300 g (0. 835ミリモル） 、 6， 7-ジヒ ドロ- 5 H -ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-力ノレ ボン酸 0. 16 g (0. 83ミリモノレ） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和 物 0. 13 g (0. 83ミリモル） をァセトニトリル 1 Om 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド '塩酸塩 0. 16 g ( 0. 83ミリモル） を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸 水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した 後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を酢酸ェチル-ジイソプロピルエーテル- へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 325 g 収率 74%
rap 165- 166。C; ¾-丽 R (CDC13， 300 MHz) δ 1.95-2.04 (2H, m)， 2.16-2.22 (2H, ra), 2.64-2.68 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 14.4 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 4.1 Hz, 14.6 Hz), 3.22 (2H， t, J = 18.0 Hz), 3.75 (1H, d， J = 3.9 Hz), 4.65-4.74 (1H， m), 5.02 (1H， t, J = 3.9 Hz) , 5.68 (1H, tt, J = 3.4 Hz, 53.7 Hz), 5.70 (1H， d, J = 9.0 Hz)， 5.91 (1H, td, J = 5.5 Hz, 11.7 Hz), 6.21 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.91 (1H, d， J - 7.8 Hz) , 7.02-7.10 (4H， ra), 7.14-7.17 (3H, m), 7.7.28 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 5.3 Hz, 8.6 Hz); IR (KBr) 3281, 1638, 1514, 1229， 1105， 835 cm—1; Anal. Calcd for C30H28F5NO2: C， 68.04； H， 5.33； N, 2.65. Found: C， 67.89; H, 5.34； N, 2.47.
実施例 339
4 -フルォロ _N- [ (I RS, 2 S R) -2- (4-フル才ロフエニル) -2-ヒ ドロキ シ 1 - [3- (2, 2, 3, 3 -テトラフルォ口プロピル) ベンジル] ェチル] ナフ タレン- 1 -カルボキサミド
(1 RS, 2 SR) —2—ァミノ— 1_ (4—フノレオ口フエ-ル）— 3— [3— (2， 2, 3， 3—テトラフノレォロプロピル）フエ二ノレ]プロパン— 1—ォーノレ 0. 300 g (0. 835ミリモル） 、 4-フノレオ口- 1-ナフトェ酸 0. 16 g (0. 83ミリモル） 、 1 -ヒ ドロキシべンゾトリアゾール水和物 0. 13 g (0. 83ミリモル） をァセ トニトリノレ 10m l中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピ ノレ） カルポジィミ ド ·塩酸塩 0. 16 g (0. 83ミリモル） を加え、 室温でー晚 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲノレを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残留物を酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテノレ-へキサンより結晶化して、 目的物を 得た。
白色粉末 収量 349 g 収率 19 %
mp 172— 173°C; ¾- MR (CDC13 - DMS0 - d6, 300 MHz) δ 2.86 (1H， dd, J = 10.7 Hz, 14.3 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 14.1 Hz), 3.20 (2H, t, J = 17.9 Hz), 4.73-4.82 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 5.06 (1H， t, J = 3.5 Hz), 5.69 (1H, tt, J = 3.5 Hz, 53.5 Hz), 6.90 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.01 (1H， dd, J = 7.7 Hz, 10.1 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.14-7.29 (5H， m), 7.43 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.50-7.55 (3H, m)， 7.73 (1H， d， J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz); IR (KBr) 3274， 1644, 1539, 1514, 1236, 1103， 1055, 837, 760 cm"1; Anal. Calcd for C29H23F6N02: C, 65.54； H, 4.36； N, 2.64. Found: C, 65.53; H, 4.39； N, 2.34.
実施例 340
5_クロ口 N_ [ (I RS, 2 S R) -2 - ( 4ーフノレオロフェニル） - 2 -ヒ ドロキシ - 1 - [3- (2， 2, 3， 3-テトラフルォロプロピル） ベンジル] ェチル] ナフタ レン -1-力ルポキサミド (I RS, 2 SR) _2-ァミノ— 1— (4—フノレオ口フエ-ノレ） — 3 - [3— (2, 2， 3， 3-テトラフノレォロプロピル）フエエル]プロパン- 1-ォーノレ 0. 300 g (0. 835ミリモル） 、 5 _クロ口- 1-ナフトェ酸 0. 16 g (0. 83ミリモノレ) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾール水和物 0. 13 g (0. 83ミリモル） をァセ トニトリノレ 10m l中で撹拌しながら 1 -ェチノレ- 3- (3 -ジメチルァミノプロピ ル） カルポジィミド ·塩酸塩 0. 16 g (0. 83ミリモル） を加え、 室温で一晚 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン Z酢酸ェチル =3/1-1/1) 、 酢 酸ェチル -ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 0. 285 g 収率 62%
mp 174-175°C; ¾-NMR (CDC13-DMS0- d6, 300 MHz) δ 2.85 (1H， dd, J = 11.0 Hz, 14.3 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 14.7 Hz),.3.21 (2H, t, J = 18.0 Hz), 4.75-4.85 (1H, ra) , 4.90 (1H, d， J = 3.6 Hz), 5.05 (1H， t, J = 3.5 Hz) , 5.69 (1H, tt, J = 3.6 Hz, 53.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.05—7.29 (8H， ra), 7.45-7.56 (5H， m)， 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3275, 1638, 1539， 1514, 1233, 1100， 837, 785， 708 cm—1; Anal. Calcd for C29H23C1F5N02: C, 63.57； H， 4.23； N， 2.56. Found: C, 63.59; H, 4.14; N, 2.68.
実施例 341
N- [ (I RS, 2 SR) — 1- [3- (1， 2 ジフノレオ口 - 2 _メチルプロピル） ベ ンジル] -2- (4-フルオロフェニル) _2 -ヒドロキシェチノレ] 力ルバミン酸 t e r t -プチノレ
1) 2-メチル -2- (3-メチルフエエル) プロピオン酸ェチル
3 -トリル酢酸ェチノレ 30. 92 g (173. 5ミ リモル） の N， N-ジメチルホ ルムアミ ド 1 50 m 1溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動パラフィン懸 濁物 15. 3 g (382ミリモル） を加え、 室温で 0. 5時間撹拌した。 これにョ ゥ化メチル 32. 2ml (520ミリモル） を 0 °Cで加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル =50ノ 1-15/1) 、 目的物を得 た。
無色液体 収量 30. 22 g 収率 84 %
¾ -腿 (CDC13> 200 MHz) δ 1.19 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (6H， s), 2.35 (3H， s), 4.12 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.03-7.22 (4H， m)； IR (neat) 2976， 1730, 1252, 1146, 702 cm"1
2) 2—メチノレ— 2— (3—メチノレフエニル） プロパン— 1—ォーノレ
水素化リチウムアルミニウム 3. 52 g (92. 9ミリモル） のテトラヒドロフ ラン 1 5 Om l懸濁液に、 氷冷下、 2-メチノレ -2- (3-メチルフエニル） プロピオ ン酸ェチノレ 1 9. 16 g (92. 88ミリモノレ） のテトラヒ ドロフラン 1 O Om l 溶液を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液を氷冷した後、水 3. 5 m 1、 15% 水酸化ナトリウム水溶液 3. 5 m K 7K 9 m 1を順次滴下して、 過剰の水素化リチ ゥムアルミニウムを分解し、 そのまま室温で 2時間撹拌した。 生じた沈殿をろ過し て除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去した。 得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（へキサンノ酢酸ェ チル =6/1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 12. 99 g 収率 85 %
LH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.22 (1H， t, J = 6.6 Hz), 1.33 (6H, s)， 2.36 (3H, s), 3.61 (2H， d, J = 6.9 Hz), 7.04 (1H, d， J = 7.2 Hz), 7.17—7.27 (3H， m)； IR (neat) 3370， 2963, 1042, 783, 704 cm—1
3) 2 -メチル- 2- (3-メチルフエ-ル) プロパナール
塩化ォキザリスレ 1 5. 1 g (119ミリモル） のテトラヒ ドロフラン 150ml 溶液に一 78 °Cでジメチルスルホキシド 16. 8m l (237ミリモル） のテトラ ヒドロフラン 5 Om 1溶液を滴下した。 5分間撹拌した後、 2-メチル -2- (3 - メチルフエュル） プロパン- 1-オール 12. 99 g (79. 09ミリモル） のテト ラヒドロフラン 80m l溶液を一 78 °Cで加え、 15分間撹拌した。 これにトリエ チルァミン 66. lml (475ミリモル） を加え、 室温まで昇温した。 反応混合 物を水に注ぎ、 齚酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製して （へキサン Z酢酸ェチル = 1 5ノ1 ) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 1 1. 7 2 g 収率 9 1 %
¾ -匪 R (CDC13, 300 MHz) δ 1.45 (6H， s)， 2.36 (3Η, s), 7.07-7.7, 12 (3H， m), 7.27 (1H， t, J = 8.0 Hz), 9.49 (1H, s)； IR (neat) 2975, 1728， 785, 704 era一1 4) 1 - ( 1 , 2-ジフルォロ- 2-メチルプロピル) -3-メチルベンゼン
(ジェチノレアミノ） サルファートリフルオリ ド 7. 3 1 g (4 5. 4ミリモル） の塩化メチレン 2 Om 1溶液に一 78 °Cで 2-メチル -2- (3-メチルフエエル） プ 口パナール 7. 3 6 0 g (4 5. 3 7ミリモル） の塩化メチレン 1 Om 1溶液を室 温で加え、 室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 撹拌した後、 塩化メチ レン層を分離した。水層はジェチルエーテルで抽出し、集めた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製して （へキサン-へキサン/酢酸ェチル = 3 0/1) 、 目 的物を得た。
無色液体 収量 2. 74 7 g 収率 3 3 °/。
- NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1, 33 (3Η, dd, J = 1.5 Hz, 16.2 Hz), 1.40 (3H, dd, J = 2.0 Hz, 16.4 Hz), 2.37 (3H, s)， 5.29 (1H, dd, J = 13.8 Hz, 45.3 Hz), 7.14-7.18 (3H, ra), 7.27 (1H， t, J = 7.8 Hz)； IR (neat) 2988, 1387, 1157, 1036, 775, 702 cm一1
5) 2- [ 3- ( 1 , 2-ジフノレオ口- 2—メチノレプロピル) ベンジル] -3 - (4一 フルオロフェニル） -3-ォキソプロピオン酸ェチル
1 - （1 , 2 _ジフノレオ口- 2-メチルプロピノレ） -3 -メチノレベンゼン 2. 74 7 g (1 4. 9 1 ミリモル） 、 N -プロモスクシンイミ ド 2. 6 5 g (1 4. 9.ミリモ ル） 、 2, 2， -ァゾビス （イソブチ口-トリル） 0. l gの四塩化炭素 3 Om l 溶液を 1. 5時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 白色沈殿を濾過して 除き、 沈殿をへキサンで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 3- ( 1， 2 -ジフルォロ- 2-メチルプロピル） ベンジルブロミドの粗生成物を黄色液体とし て得た。
(4 -フノレオ口べンゾィル） 酢酸ェチル 3, 1 3 g ( 1 4. 9ミリモル） の 1， 2 -ジメトキシェタン 40 m 1溶液に氷冷下 6 0 %水素化ナトリゥムの流動パラフ イン懸濁物 0. 60 g (14. 9ミリモル）を加え、そのまま 0. 5時間撹拌した。 これに上で得た液体の 1 , 2 -ジメトキシェタン 10m l溶液を室温で加え、 室温 で一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン Z酢酸ェチル = 15/1-9/1) , 目的物を得た。
黄色液体 収量 3. 484 g 収率 60%
¾- NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.12 (3Η, t, J = 7.1 Hz) , 1.23-1.39 (6H, m), 3.34 (1H, d， J = 7.5 Hz), 3.35 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.10 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.55 (0.5H, t, J = 7.7 Hz) , 4.58 (0.5H， t, J = 7.5 Hz) , 5.25 (0.5H， dd， J = 14.1 Hz, 45.0 Hz), 5.26 (0.5H, dd, J = 13.4 Hz, 45.2 Hz), 7.10 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 7.16-7.24 (4H, ra), 7.97 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 9.0 Hz)； IR (neat) 2986， 1736， 1686， 1599, 1508， 1269, 1236, 1159, 1032， 849 cm"1
6) (2 R S, 3 R S) -2- [3 - (1， 2 -ジフルォ口- 2-メチルプロピル) ベ ンジル] -3- (4-フノレオロフェニル） -3-ヒ ドロキシプロピオン酸ェチル
塩化亜鉛 2. 37 g (17. 4ミリモル） をジェチルエーテル 50ml中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 1. 32 g (34. 8ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄).、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。得られた溶液に、 2 - [ 3 - ( 1， 2-ジフルォ口- 2-メチルプロピル） ベンジル] -3- (4-フルオロフェニル） - 3 - ォキソプロピオン酸ェチル 3. 412 g (8. 695ミ リモル） のジェチルエーテ ル 2 Om 1溶液を氷冷下で加え、そのまま 20分間撹拌した。反応液に希塩酸を少 しずつ加えて過剰の水素化ホゥ素亜鉛を分解した後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生 成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 3/1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 2. 919 g 収率 85 %
¾- NMR (CDC13， 200 MHz) δ 0.92 (3H， t, J = 7.1 Hz) , 1.25-1.42 (6H， ra), 2.89-2.93 (1H, m), 2.96-3.05 (3H， m), 3.86 (2H， q, J = 7.1 Hz), 5.00 (1H， t， J = 3.7 Hz), 5.24 (1H， dd, J = 14.2 Hz, 45.2 Hz) , 7.00—7.29 (6H, m), 7.37 (2H, dd, J = 5.2 Hz, 8.8 Hz)； IR (neat) 3445, 2986, 1728, 1605, 1510, 1375, 1225, 1159, 1032, 839 era一1
7) (4 R S, 5 SR) - 4- [3- (1， 2 -ジフルォ口- 2-メチルプロピル） ベ ンジル] -5- (4-フルオロフェニル） - 1 , 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン
(2RS, 3RS) —2— [3- (1, 2-ジフゾレオ口— 2 -メチノレプロピル） ベンジ ノレ] -3- (4-フルオロフェニル） -3-ヒドロキシプロピオン酸ェチル 2. 849 g (7. 223ミリモル） 、水酸化ナトリウム 0. 58 g (14. 4ミリモル） 、 メタノール 10ml、水 10m l、 テトラヒドロフラン 10mlの混合物を室温で 一晩撹拌した。 反応夜を濃縮、 水で希釈し、 塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸ェ チルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去 して、 (2 R S, 3RS) -2- [3- (1， 2-ジフノレオ口- 2-メチルプロピル） ベ ンジル] -3- (4-フルオロフェュル） -3-ヒ ドロキシプロピオン酸の粗生成物を 液体として得た。
上で得た液体のテトラヒドロフラン 40m 1溶液にトリェチルァミン 1. 21m 1 (8. 67ミリモノレ） 、 ジフエニルホスホリルアジド 2. 1 9 g (7. 95ミリ モル） を加え、 65°Cでー晚撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸ェチル = 3/1-1/1) 、 目的物を得た。
白色固体 収量 2. 245 g 収率 86%
rap 130-131°C; ¾-NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.28-1.41 (6H, m), 2.20-2.36 (2H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.97 (1H, s), 5.24 (0.5H, dd, J = 13.7 Hz, 44.9 Hz) , 5.25 (0.5H, dd, J = 14.0 Hz, 45.2 Hz), 5.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01-7.39 (8H， m)； IR (KBr) 3250, 1742, 1514, 1236, 1223, 1022, 849 cm"1; Anal. Calcd for C20H20F3N02-0.1H20: C, 65.78； H， 5.58; N, 3.84. Found: C， 65.64; H, 5.50; N， 3.96.
8) (4RS, 5 S R) - 4- [3- ( 1 , 2 -ジフルォロ- 2 -メチルプロピル） ベ ンジル] —5— (4—フノレオロフェニル） -2—ォキソ - 1， 3 _ォキサゾリジン— 3 -力 ノレボン酸 t e r t-ブチノレ (4RS, 5 S R) -4- [3- (1， 2-ジフルォロ _ 2_メチルプロピル） ベンジ ル] -5- (4-フノレオロフェニノレ） 一 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン 2. 124 g (5. 845ミ リモル） 、 二炭酸ジ- t e r t -ブチル 1. 53 g (7. 01ミリモ ル） 、 4-N, N-ジメチルァミノピリジン 71 m g (0. 58ミリモル） のァセト 二トリノレ 40 m 1溶液を室温で一晩撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られ た残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/醉酸ェチ ル =3,1 - 2,1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 2. 633 g 収率 97 %
¾-匪 R (CDC13， 300 MHz) δ 1.24-1.38 (6Η, m), 1.49 (4.5H, s)， 1.53 (4.5H， s)， 2.55-2.64 (1H， m)， 2.85—2.96 (1H, m) , 4.79-4.86 (1H， m), 5.10 (0.5H, dd, J = 13.2 Hz, 45.0 Hz), 5.17 (0.5H, dd, J = 14.6 Hz, 45.2 Hz), 5.66 (0.5H， d, J = 7.2 Hz), 5.67 (0.5H, d, J = 6.6 Hz), 6.59-6.65 (1H, m), 6.67 (0.5H, s), 6.82 (0.5H, s)， 6.91—6.98 (2H, m), 7.04—7.17 (4H, ra) ; IR (neat) 2984,
1817, 1723, 1514， 1358， 1308， 1229, 1155, 1069 cm—1
9) N- [ (I RS, 2 S R) — 1- [3- ( 1， 2 -ジフルォロ- 2 -メチルプロピ ノレ） ベンジル] -2- (4-フルオロフェ -ル） -2-ヒ ドロキシェチノレ] 力ルバミン 酸 t e r t -ブチル
(4 R S, 5 S R) -4 - [3 - ( 1 , 2—ジフノレオ口— 2—メチルプロピノレ） ベンジ ノレ] - 5- (4-フルオロフェニノレ） - 2-才キソ一 1 , 3 -ォキサゾリジン- 3 -力ルポ' ン酸 t e r t_プチノレ 2. 584 g (5. 575ミリモノレ） のテトラヒ ドロフラン 2 Om 1溶液に水酸ィ匕ナトリウム 0. 22 g (5. 57ミリモル） のメタノール 5 ml溶液を氷冷下加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、水 で洗净、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去し て、 目的物を得た。
白色固体 収量 2. 300 g 収率 94%
mp 148-149°C； 'H-NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.28-1.41 (6H， ra), 1.34 (9H, s), 2.65 (1H， dd, J = 10.1 Hz, 14.3 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 14.3 Hz), 3.38 (1H， br s)， 4.09 (1H， br s)， 4.50 (1H， br d, J = 6.9 Hz), 4.90 (1H， br s), 5.27 (1H, dd, J = 13.7 Hz, 45.2 Hz)， 7.07 (2H， t， J = 8.7 Hz) , 7.11-7.13 (2H, ra)， 7.18-7.31 (2H, m)， 7.37 (2H, dd， J = 5.6 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3366, 2988, 1682, 1532, 1514, 1225, 1171， 1007 cm"1; Anal. Calcd for C24H30F3NO3: C， 65.89； H， 6.91； N, 3.20. Found: C， 65.62； H, 6.88; N, 3.22.
実施例 342
N - [ (I RS, 2 S R) -1- [3- (1， 2 -ジフルォロ- 2 -メチルプロピル） ベ ンジル] -2- (4-フルオロフェニル） -2-ヒ ドロキシェチノレ] -6 , 7 -ジヒ ドロー 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
1) ( 1 R S, 2 S R) -2 -ァミノ- 3- [3 - ( 1 , 2 ジフノレ才ロ— 2—メチノレプ 口ピル） フエニル] - 1 - (4-フルオロフェニル） プロパン -1-オール
N- [ ( 1 R S, 2 S R) -1- [3- ( 1 , 2—ジフノレオ口 2—メチルプロピル） ベンジル] - 2 - (4-フルオロフェエル） -2-ヒ ドロキシェチル] 力ルバミン酸 t e r t—プチノレ 2. 139 g (4. 889ミリモノレ） と トリフノレオ口酢酸 10 m 1 の混合物を 1時間室温で撹拌した。 反応液を減圧留去した後、水で希釈し、炭酸力 リゥムでアルカリ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 AP S-シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去して、 目的物を 得た。
淡黄色液体 収量 1. 650 g 収率 100 °/。
一匪 R (CDC13, 300 MHz) δ 1.31 (3Η, d, J = 15.3 Hz), 1.38 (3H, d, J = 14.7 Hz), 2.36 (1H， dd， J = 10.2 Hz, 13.5 Hz), 2.81 (1H, dd， J = 3.2 Hz, 13.4 Hz), 3.25-3.32 (1H, m) , 4.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.28 (1H, dd， J = 13.8 Hz, 45.3 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.11-7.33 (4H, m), 7.37 (2H, dd， J = 5.6 Hz, 8.6 Hz); IR (neat) 3360-2860, 1605， 1508， 1387, 1373, 1223， 1157, 1034, 839 cm—1
2) N - [ (I RS, 2 S R) -1- [3_ ( 1， 2 -ジフルォ口- 2 -メチルプロピ ノレ） ベンジル] -2- (4-フルオロフェ -ル） - 2 -ヒ ドロキシェチル] -6， 7-ジ ヒ ドロ- 5H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルポキサミ ド
(1 RS, 2 S R) -2-ァミノ- 3- [3- (1， 2—ジフノレオ口 2_メチルプロピ ノレ） フエ二ノレ] - 1- (4 -フルオロフェニル)プロパン- 1-オール 0. 200 g (0. 593ミ リモル） 、 6， 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a ] シク口ヘプテン- 1-力ノレ ボン酸 0. 1 1 g (0. 59ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物 91mg (0. 59ミリモル） をァセトニトリル 10m 1中で撹拌しながら 1 - ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド■塩酸塩 0 , 1 1 g ( 0. 59ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸 水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢 酸ェチル = 3Z 1-1/1) 、 ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 184 g 収率 61%
rap 102- 104°C; -賺 (CDC13， 300 MHz) δ 1.25-1.39 (6Η， m), 1.95-2.03 (2Η， m), 2.16-2.22 (211, m), 2.66 (2Η， t, J = 5.7 Hz) , 2.69-2.82 (1H, m), 2.98-3.03 (1H, ra), 3.79 (0.5H, d, J = 3.9 Hz), 3.82 (0.5H, d, J = 3.9. Hz), 4.65-4.74 (1H， m), 5.02 (1H, t, J = 3.6 Hz), 5.24 (0.5H, dd, J = 14.0 Hz, 45.2 Hz), 5.27 (0.5H, dd, J = 13.5 Hz, 45.0 Hz), 5.70 (1H， d, J = 8.7 Hz), 5.88—5.96 (1H, ra), 6.20 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.91-6.95 (1H, ra), 7.02-7.34 (8H， ra), 7.43 (2H， dd, J = 5.3 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3295, 2938, 1638， 1510， 1225， 1034, 772 cm"1; Anal. Calcd for C31H32F3N02 · 0.1¾0： C, 73.09； H, 6.37; N， 2.75. Found:, C, 72.87； H， 6.31; , 2.62.
実施例 343
4-フルォロ- N - [ (I RS, 2 S R) -1 - [3- (1, 2 _ジフノレオ口 2—メチノレ プロピル） ベンジル] -2- (4-フルオロフェエル） -2-ヒ ドロキシェチル] ナフ タレン- 1-カルボキサミ ド
(IRS, 2 SR) — 2—ァミノ 3— [3— (1， 2 _ジフノレオ口 2 メチルプロピ ゾレ） フエ-ノレ] -1— (4—フノレオロフェニル）プロノヽ。ン— 1—ォーズレ 0. 200 g (0. 593ミリモノレ） 、 4—フノレオ口— 1—ナフトェ酸 0. 1 1 g (0. 59ミリモル） 、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ水和物 9 lmg (0. 59ミリモル） をァセト 二トリル 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩 0. 1 1 g (0. 59ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌 した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル = 3Z1- lZl) 、 ジイソ プロピルエーテノレ -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 218 g 収率 72%
m 163-165°C; -丽 R (CDC13, 300 MHz) δ 1.24-1.38 (6H, m)， 2.74-2.87 (1H, m), 3.07 (1H， dd, J = 4.1 Hz, 14.3 Hz), 3.62-3.64 (1H， m)， 4.74-4.83 (1H， m) , 5.07 (0.5H， t， J = 4.1 Hz)， 5.08 (0.5H， t， J = 3.9 Hz) , 5.22 (0.5H， dd, J = 14.9 Hz, 45.2 Hz), 5.27 (0.5H， dd, J = 13.4 Hz, 44.9 Hz), 5.86 (0.5H, d， J = 8.1 Hz), 5.88 (0.5H, d， J = 8.1 Hz), 6.96-7.37 (8H， m), 7.43-7.57 (4H, m), 7.77-7.84 (1H, ra), 8.08 (1H， d, J = 8.1 Hz)； IR (KBr) 3291, 1642， 1626, 1512, 1231, 837， 768 cm"1; Anal. Calcd for C30H27F4N02-0.2¾0： C， 70.22； H, 5.38； N, 2.73. Found: C, 69.96； H, 5.24； N, 2.70.
実施例 344 ' N - [ (I RS, 2 SR) -2- (3—クロ口フエ二ノレ） —2—ヒ ドロキシ— 1— (4—ネ ォペンチノレベンジル） ェチノレ] -6, 7-ジヒドロ- 5 H -べンゾ [a] シクロへプテ ン- 1-カルボキサミ ド
1 ) 4 -ネオペンチル安息香酸
塩化アルミニウム 4. 43 g (33. 2ミリモル） の塩化メチレン 2 Om 1懸濁 液に撹拌しながら、 塩化トリクロロアセチル 6. 04 g (33. 2ミリモル） の塩 化メチレン 10 m 1溶液を一 78 °Cで滴下した。反応液を 1 5分撹拌した後、 一 5 0°Cに昇温し、 ネオペンチルベンゼン 4. 922 g (33. 20ミリモル） の塩化 メチレン 1 Om l溶液を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 混合物 の塩ィ匕メチレン層を分離し、水層をジェチルエーテルで抽出した。集めた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をテトラヒド 口フラン 3 Om 1に溶かし、 水酸化カリウム 3. 73 g (66. 4ミリモル） を水 40m lに溶かした溶液を加え、室温で 10分撹拌した。反応液をジェチルエーテ ルと水で希釈し、水層を分離した。 得られた水溶液を濃塩酸で酸性とし、 酢酸ェチ ルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去、 目的物を得た。 褐色結晶 収量 5. 343 g 収率 84 °/。
ジィソプロピルエーテノレ-へキサンより再結晶して、 白色結晶を得た。
mp 193 - 194。C; ¾— NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0.92 (9Η， s), 2.58 (2Η, s), 2.24 (2Η, d, J = 8.1 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (1H, br s)； IR (KBr) 3100-2550, 1682, 1426, 1319, 1296, 951， 731 cm—1; Anal. Calcd for C12H1602: C, 74.97； H, 8.39. Found: C， 74.85； H, 8.47.
2) 4—ネォペンチノレべンジノレアノレコ一ノレ
水素化リチウムアルミニウム 1. 13 g (29. 9ミリモル） のテトラヒ ドロフ ラン 50 m 1懸濁液に、 氷冷下、 4-ネオペンチル安息香酸 3. 830 g (19. 92ミリモル）のテトラヒ ドロフラン 30ml溶液を滴下し、室温でー晚撹拌した。 反応液を氷冷した後、 水 1 m 1、 15。/。水酸化ナトリウム水溶液 1 m 1、 水 2. 5 m 1を順次滴下して、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、 そのまま室温 で 2時間撹拌した。 生じた沈殿をろ過して除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。 集 めた濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一にて精製して (へキサン Z酢酸ェチル =6ノ 1-3/1) 、 目的物を得た。 黄色液体 収量 2. 446 g 収率 69 %
¾ -腿 (CDC13, 300 MHz) δ 0.90 (9Η, s)， 1.62 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.49 (2H, s)， 4.67 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.12 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz)； IR (neat) 3330, 2951， 1364， 1017 cm—1
3) 3 - (3-クロ口フエ二ノレ) -2- ( 4 -ネォペンチルべンジル) -3-ォキソプ 口ピ才ン酸ェチノレ
4-ネオペンチルベンジルアルコール 2. 446 g (13. 72ミリモル） 、 1、 リェチルァミン 2. 87ml (20. 6.ミリモル） の酢酸ェチル 50ml溶液に氷 冷下塩化メタンスルホニル 1. 89 g (16. 5ミリモル） の酢酸ェチル 10 ml 溶液を滴下し、 そのまま 10分間撹拌した。 生じた沈殿を濾過して除き、 沈殿をジ ェチルエーテルで洗净した。集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 メタンスルホン酸 エステルの粗生成物を黄色液体として得た。
(3-クロ口べンゾィル） 酢酸ェチル 3. 11 g (1 3. 7ミリモル） の 1， 2- ジメ トキシェタン 2 Om 1溶液に氷冷下 60%水素化ナトリゥムの流動パラフィ ン懸濁物 0. 55 g (13. 7ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 これに上で得たメタンスルホン酸エステルの 1 , 2 -ジメトキシェタン 2 Oml溶 液を室温で加え、室温で 3日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸ェ チル =15/1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 4. 648 g 収率 88 %
-腿 (CDC13， 300 MHz) δ 0.85 (9H， s)， 1.13 (3Η, t, J = 7.1 Hz) , 2.42 (2H, s)， 3.28-3.31 (2H, m), 4.07-4.15 (2H, ra), 4.55 (1H, t， J = 7.4 Hz), 7.00 (2H, d， J - 7.8 Hz), 7.09 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, t， J = 7.7 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 1.1 Hz, 1.9 Hz, 8.0 Hz), 7.78 (1H, ddd， J = 1.1 Hz, 1.7 Hz, 7.7 Hz), 7.89 (1H, t， J = 1.8 Hz); IR (neat) 2953, 1738, 1694， 1229 cm一1 4) (2 R S, 3 R S) — - 3- (3—クロ口フエ二ノレ） 一 3—ヒ ドロキシ— 2_ (4 - ネオペンチルベンジノレ） プロピオン酸ェチル
塩化亜鉛 3. 22 g (23. 6ミリモル） をジェチルエーテノレ 30m l中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 1. 78 g (47. 2ミリモノレ） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鈴のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 3- (3-クロ 口フエ-ノレ） -2 - ( 4 -ネオペンチルベンジル) - 3-ォキソプロピオン酸ェチル 4. 564 g (11. 80ミ リモル）のジェチルエーテル 30ml溶液を氷冷下で加え、 そのまま 20分間撹拌した。反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホウ素 亜鉛を分解した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し (へキサン 酢酸ェチル = 15/1-6/1) 、 目的物を得 た。
無色液体 収量 3. 828 g 収率 83 %
¾- NMR (CDC13, 200 MHz) δ 0.86 (9Η, s)， 0.95 (3H, t， J = 7.2 Hz), 2.42 (2H， s), 2.84-3.00 (3H， ra), 3.13 (1H， d, J = 2.6 Hz), 3.91 (2H， q, J = 7.1 Hz) , 5.03 (1H, t， J = 3.1 Hz) , 6.98 (4H, s)， 7.26 (3H， s) , 7.42 (1H, s)； IR (neat) 3468， 2951, 1726， 1709, 1476, 1375, 1364, 1236, 1184, 1032 cm1
5) (4RS, 5 S R) —5— (3 -クロ口フエュル） —4— (4_ネオペンチノレベン ジノレ） - 1, 3 -ォキサゾリジン- 2-オン
(2RS, 3 RS) -3- (3—クロ口フエニル） —3 ヒドロキシ— 2— (4—ネオペ ンチルベンジル） プロピオン酸ェチル 3. 756 g (9. 6 5 7ミリモル） 、 水酸 化ナトリウム 0. 7 7 g (1 9. 3ミリモル） 、 メタノール 20 m 1、水 1 0 m 1、 テトラヒドロフラン 2 Om 1の混合物を室温で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、水で 希釈し、塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 （2RS, 3 RS) -3- (3 -クロ口フエ二ノレ） —3-ヒ ドロキシ -2- (4-ネオペンチノレべンジノレ） プロピオン酸 の粗生成物を白色固体として得た。
上で得た固体のテトラヒ ドロフラン 30m l溶液にトリェチルァミン 6 2m 1 (1 1. 6ミ リモノレ） 、 ジフエ二ノレホスホリルアジド 2. 9 2 g (1 0. 6ミ リ モル） を加え、 6 5 °Cで一晚撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサン Z酢酸ェチル = 3/1-1/1),酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 2. 5 1 7 g 収率 73%
mp 197-198°C; — NMR (CDC13, 200 MHz) δ 0.87 (9H, s), 2.18 (1H， dd, J = 11.0 Hz, 13.6 Hz), 2.30 (1H， dd,- J = 4.0 Hz, 13.8 Hz), 2.44 (2H， s)， 4.18—4.30
(1H, m), 4.99 (1H， br s)， 5.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.0
Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.24—7.38 (4H, m) ; IR (KBr) 3268, 2959, 1740,
1240, 1017, 791 era—1; Anal. Calcd for C21H24C1N02: C, 70.48； H, 6.76； N, 3.91.
Found: C, 70.56； H， 7.00; N， 3.62.
6) (I RS, 2 SR) —2—ァミノ 1— (3_クロ口フエ二ノレ） — 3— (4—ネオペ ンチノレフエ二ノレ) プロノヽ。ン- 1 -ォーノレ
(4 R S, 5 SR) — 5- (3-クロ口フエ-ル） —4— ( 4—ネオペンチノレベンジル）
- 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン 2. 33 5 g (6. 525ミリモル） と水酸化ナ トリウム 1. 04 g (26. 1ミリモル） をエタノール 3 Om 1 -水 lm 1中で、 5時間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 生じた 沈殿を集め、 水とジイソプロピルエーテル-へキサンで洗浄して、 目的物を得た。 白色粉末 収量 1. 814 g 収率 84 %
mp 118-120°C; ¾ -删 R (CDC13, 300 MHz) δ 0.88 (9H, s)， 2.31 (1H， dd, J = 10.5 Hz, 13.8 Hz), 2.45 (2H, s), 2.72 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 13.8 Hz), 3.29 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 4.8 Hz, 10.5 Hz), 4.67 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.00—7.06 (5H, m), 7.24-7.32 (2H， m)， 7.42 (1H, s)； IR (KBr) 3130-2770, 2953, 1576, 1476,
1420, 1364, 1192, 1040, 949， 855， 779, 729 cm1; Anal. Calcd for C2。H26C1N0:
C， 72.38； H， 7.90； N, 4.22. Found: C, 72.24； H， 7.97； N, 4.02.
7) N- [ (I RS, 2 S R) -2— (3_クロ口フエ-ル） — 2 ヒドロキシ— 1— (4-ネオペンチノレべンジノレ） ェチノレ] -6， 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シク 口へプテン - 1-力ルポキサミ ド
(1 R S, 2 SR) —2—ァミノ— 1- (3—クロ口フエ二ル） — 3— (4-ネオペンチ ルフエ-ノレ） プロパン- 1—ォーノレ 0. 30 O g (0. 904ミ リモル） 、 6, 7 - ジヒドロ- 5 H—ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-力ノレボン酸 0. 17 g (0. 90 ミリモル） 、 1 -ヒ ドロキシべンゾトリアゾ一ル水和物 0. 14 g (0. 90ミリ モル) をァセトニトリノレ 1 Om 1 -N， N-ジメチルホルムァミ ド 2 m 1中で撹拌し ながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド■塩酸塩 0.
17 g (0. 90ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに 希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 シリカ ゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を、 酢酸ェチル -ジイソプ 口ピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 377 g 収率 83°/。
mp 147-149°C; -腿 R (CDC13, 300 MHz) δ 0.88 (9H, s)， 1.95-2.04 (2H, m), 2.17-2.23 (2H, m) , 2.46 (2H， s), 2.62—2.71 (3H, ra), 2.97 (1H， dd, J = 4.2 Hz, 14.4 Hz), 4.38 (1H， d, J = 4.2 Hz) , 4.63-4.72 (1H， m)， 5.04 (1H， t， J = 3.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.99 (1H, td， J = 5.4 Hz, 12.0 Hz), 6.33 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 7.05 (4H, s)， 7.14 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.27—7.35 (3H， m)， 7.48 (1H， s)； IR (KBr) 3376, 3331， 2959, 1626, 1528, 779, 766 cm—1; Anal. Calcd for C32H36C1N02: C, 76.55； H, 7.23; N， 2.79. Found: C, 76.38； H， 7.19; N， 2.52. 実施例 345
4—フノレオ口— N— [ (I RS, 2 SR) —2— (3—クロ口フエ-ル） —2-ヒドロキシ -1- ( 4 -ネオペンチルベンジル) ェチル] ナフタレン -1-カルボキサミ ド
(1 R S, 2 SR) — 2-ァミノ— 1- (3—クロ口フエニル） —3- (4-ネオペンチ ルフエ二ノレ） プロノヽ0ン一 1ーォーノレ 0. 300 g (0. 904ミリモル） 、 4ーフノレ ォロ -1-ナフトェ酸 0. 17 g (0. 90ミリモル） 、 1 -ヒドロキシベンゾトリ ァゾール水和物 0. 14 g (0. 90ミリモル） をァセトニトリル 10m 1 - N, N-ジメチルホルムアミ ド 2 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァ ミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 0. 17 g (0. 90ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で 洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を、酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル -へキサンより'結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 300 g 収率 66%
mp 150-151°C; - NMR (CDC13， 300 MHz) δ 0.89 (9H， s)， 2.48 (2H, s)， 2.73 (1H， dd， J = 11.3 Hz, 14.6 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 14.4 Hz), 4.19 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.72-4.81 (1H, m), 5.11 (1H, t, J = 3.9 Hz), 5.86 (1H， d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H， dd, J = 8.1 Hz, 9.9 Hz), 7.04-7.12 (5H， m)， 7.27—7.40 (3H， m), 7.46-7.58 (3H， m), 7.94 (1H， d， J = 8.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.5 Hz)； IR (KBr) 3275, 2955, 1642, 1626, 1541, 1426, 1264, 1236， 1051, 760 cm-1; Anal. Calcd for C31H31C1FN02 : C, 73.87; H, 6.20; N, 2.78. Found: C， 73.69; H, 6.02； N， 2.59.
実施例 346
5 -クロロ— N - [ (IRS, 2 SR) — 2- (3—クロ口フエ二ノレ） —2—ヒドロキシ一 1- ( 4 -ネォペンチルべンジル) ェチル] ナフタレン- 1-カルボキサミ ド
(1 R S, 2 SR) -2-アミノ- 1- (3-クロ口フエニル) —3— (4 -ネオペンチ ルフエ二ノレ） プロノヽ0ン— 1—オール 0. 300 g (0. 904ミリモル） 、 5—クロ ロ- 1_ナフトェ酸 0. 1 9 g (0. 90ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリア ゾール水和物 0. 14 g (0. 90ミリモル） をァセトニトリル 1 Om 1 _N， N - ジメチルホルムァミド 2 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノ プロピル） カルポジィミド■塩酸塩 0. 17 g (0. 90ミリモル） を加え、 室温 で一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。 得ら れた残留物を、酢酸ェチル-ジイソプロピルエーテル -へキサンより結晶化して、 目 的物を得た。
白色結晶 収量 0. 367 g 収率 78%
m 168 - 169°C； -賺 (CDC13 - DMSO- d6, 200 MHz) δ 0.88 (9H， s)， 2.46 (2H, s)， 2.81 (1H， dd， J = 10.6 Hz, 14.6 Hz), 2.94 (1H, dd， J = 4.6 Hz, 14.4 Hz), 4.72-4.86 (1H, ra), 5.04—5.11 (2H, m)， 6.97-7.14 (5H， ra), 7.23-7.37 (4H, m), 7.42-7.58 (4H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz)； IR (KBr) 3272, 2957, 1636， 1537, 785 cm"1; Anal. Calcd for C31H31C12N02: C, 71.54； H, 6.00； N, 2.69. Found: C， 71.63; H, 6.09; N, 2.58.
実施例 347
N - [ (IRS, 2 S R) 一 2 - （4ーフノレォロフエ-ノレ） 一 2-ヒ ドロキシェチノレ- 1— [3- (2, 2， 3， 3-テトラフルォロプロピオ-ル） ベンジル] ] 力/レバミン酸 t e r t -ブチル
1) 3_ (4—フノレオロフェニル） —2— [3— (2, 2， 3， 3—テトラフルォロプ 口ピオニル） ベンジノレ] -3-ォキソプロピオン酸ェチノレ
2， 2, 3， 3-テトラフ/レオ口— 1— (3—メチノレフエ二ノレ） プロパン- 1—オン 7.
484 g (33. 99ミリモノレ） 、 N-ブロモスクシンィミ ド 6. 05 g (34.
0ミリモル） 、 2, 2' -ァゾビス （イソプチ口-トリル） 0. 2 gの四塩化炭素 40ml溶液を 1. 5時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 白色沈殿を 濾過して除き、沈殿をへキサンで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去して、淡 黄色液体を得た。
(4-フノレオ口べンゾィノレ） 酢酸ェチル 7· 15 g (34. 0ミ リモノレ） の 1, 2 -ジメトキシェタン 5 Om 1溶液に氷冷下 60%水素化ナトリゥムの流動パラフ イン懸濁物 1. 36 g (34. 0ミリモル）を加え、そのまま 0. 5時間撹拌した。 これに上で得た液体の 1 , 2-ジメトキシェタン 30m l溶液を室温で加え、 室温 で一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸ェチル = 15/1-9/1), 目的物を得た。
黄色液体 収量 6. 608 g 収率 45 %
¾ -麗 R (CDC13, 300 MHz) δ 1.12 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, d， J = 7.5 Hz), 3.40-4.15 (2H， ra), 4.59 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H， tt, J = 5.6 Hz, 52.5 Hz), 7.13 (2H， t， J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d， J = 7.5 Hz), 7.93-7.96 (2H, m), 8.01 (2H, dd， J = 5.6 Hz, 8.9 Hz) ; IR (neat) 1736, 1686, 1599, 1508, 1302， 1273, 1238， 1159, 1115, 849 cm1
2) (2 R S, 3 R S) —3— (4—フノレオロフェェノレ） — 3 ヒ ドロキシ— 2— [3— (2, 2, 3, 3-テトラフルォ口- 1-ヒ ドロキシプロピル） ベンジル] プロピオ ン酸ェチル
塩ィ匕亜鉛 4. 16 g (30. 5ミ リモル） をジェチルエーテル 5 Om 1中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 2. 31 g (61. 1ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗诤）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテノレ溶液を得た。 得られた溶液に、 3- (4-フノレ オロフェニル） -2- [3- (2, 2, 3 , 3 -テトラフルォロプロピオニル） ベンジ ノレ] - 3-ォキソプロピオン酸ェチノレ 6. 540 g (15. 27ミ リモノレ） のジェチ ルエーテル 3 Om 1溶液を氷冷下で加え、そのまま 20分間撹拌した。反応液に希 塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホゥ素亜铅を分解した後、酢酸ェチルで 2回抽 出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸 ェチル =3 Z 1-1/1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 5. 958 g 収率 90 %
'H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0.90 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.78 (1H， s)， 2.93-3.03 (4H, m), 3.78-3.89 (2H, m)， 4.93-5.03 (2H, ra), 5.96 (1H, ddt, J = 2.4 Hz, 8.5 Hz, 53.2 Hz), 7.03 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.11—7.15 (1H, m)， 7.19 (1H， d, J = 7.2 Hz) , 7.24-7.28 (2H, m)， 7.34 (2H， dd, J = 5.4 Hz, 9.0 Hz)； IR (neat) 3418, 1715, 1607, 1512, 1377, 1229, 1186， 1159, 1100， 1057, 839 cm"1
3) (4RS, 5 SR) —5— (4—フルオロフェニル） —4— [3- (2， 2, 3, 3-テトラフゾレオ口- 1-ヒドロキシプロピル） ベンジル] -1, 3 -ォキサゾリジン -
2-オン
(2 R S, 3 R S) -3- (4-フルオロフェ -ル）—3 ヒドロキシ- 2- [3— (2， 2, 3, 3-テトラフルォ口- 1-ヒドロキシプロピル） ベンジル] プロピオン酸ェ チル 5. 878 g (13. 59ミリモル） 、 水酸化ナトリウム 1. 09 g (27. 2ミリモノレ） 、 メタノ一ノレ 20ml、 水 30m l、 テトラヒドロフラン 20mlの 混合物を室温で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、水で希釈し、塩酸で反応液を酸性に した後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 （2RS， 3RS) -3- (4-フルオロフェニル） -3-ヒド 口キシ- 2- [3 - (2, 2, 3， 3-テトラフルォ口- 1-ヒ ドロキシプロピル） ベン ジル] プロピオン酸の粗生成物を液体として得た。
上で得た液体のテトラヒドロフラン 50m l溶液にトリェチルァミン 2. 27m 1 (16. 3ミリモル） 、 ジフエニルホスホリルアジド 4. 12 g (15. 0ミリ ' モル） を加え、 65 °Cで一晚撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸ェチル = 3/1-1/2) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 5. 001 g 収率 92 %
¾- NMR (CDC13， 300 MHz) δ 2.14—2.38 (2Η, m), 4.17—4.25 (1H, m), 4.34-4.42 (0.5H， m)， 4.87-4.89 (0.5H， tn)， 4.96 (0.5H， br s)， 5.02 (0.5H， br s) , 5.73 (0.5H， d, J = 8.7 Hz), 5.78 (0.5H， d, J = 8.7 Hz), 6.08 (1H， dt, J = 9.7 Hz, 53.4 Hz), 6.85 (0.5H， s), 6.99—7.36 (7.5H, m) ; IR (neat) 3304, 1744, 1514, 1236, 1101， 1067, 735 cm1
4) (4RS, 5 SR) _5- (4_フルオロフェニル） - 4— [3- (2， 2, 3,
3-テトラフルォロプロピオニル） ベンジル] -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン (4 R S, 5 SR) —5— (4-フルオロフェニル） —4— [3- (2， 2, 3， 3- テトラフルォロ _1-ヒドロキシプロピル） ベンジル] -1, 3-ォキサゾリジン- 2- オン 5. 779 g (14. 40ミリモル） とトリェチルァミン 16. 1 m 1 (1 1 5ミリモル） をジメチルスルホキシド 20 m 1中で撹拌し、 これに室温で三酸化硫 黄ピリジン錯体 9. 17 g (57. 6ミリモル） のジメチルスルホキシド 3 Om 1 溶液を加え、 そのままー晚撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 濃塩酸で酸性とした 後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶 媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて 精製して (へキサン 酢酸ェチル = 2/1-1/1) 、 目的物を得た。
黄色固体 収量 3. 772 g 収率 66 %
ジィソプロピルエーテルより再結晶して、 白色粉末を得た。
mp 149-150°C; ¾ - NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2.41 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.31 (1H, q, J = 7.4 Hz) , 5.69 (1H， s)， 5.79 (1H， d, J = 8.1 Hz), 6.27 (1H, tt, J = 5.4 Hz, 52.6 Hz), 7.11 (2H， t， J = 8.6 Hz), 7.31-7.36 (3H， m)， 7.46 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.68 (1H， s)， 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz)； IR (KBr) 3250, 1740, 1690， 1516, 1240, 1115， 1096 cm—1; Anal. Calcd for C19H14F5N03: C， 57.15； H, 3.53; N, 3.51. Found: C, 57.12; H, 3.57; N, 3.41.
5) (4RS, 5 S R)— 5— (4—フルオロフェ-ル） 2_ォキソ _4— [3- (2， 2， 3 , 3-テトラフルォロプロピオニル） ベンジル] - 1 , 3 -ォキサゾリジン- 3 -力ルボン酸 t e r t-ブチル
(4 R S, 5 S R) -5- (4—フノレオロフェニノレ） —4— [3— (2, 2, 3， 3— テトラフルォロプロピオニル） ベンジル] -1 , 3_ォキサゾリジン -2-オン 2. 1 99 g (5. 507ミリモル） 、二炭酸ジ- t e r t -ブチル 1. 44 g (6. 61 ミリモル） 、 4 - N， N -ジメチルァミノピリジン 67m g (0. 55ミリモル) の ァセトニトリル 30ml溶液を室温で一晩撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢 酸ェチル =3/1) 、 ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物 を得た。
白色結晶 収量 2. 178 g 収率 79%
mp 116— 118°C; — MR (CDC13， 300 MHz) S 1.52 (9H, s), 2.69 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 14.4 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 4.1 Hz, 14.3 Hz), 4.83 (1H， ddd, J = 4.4 Hz, 7.1 Hz, 9.2 Hz), 5.68 (1H， d， J = 7.2 Hz), 6.27 (1H， tt, J = 5.6 Hz, 52.5 Hz), 6.94 (2H， t, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, dd, J = 5.1 Hz, 8.4 Hz), 7.28 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, s)， 7.84 (1H， d, J = 8.1 Hz)； IR (KBr) 1806， 1701， 1516， 1372, 1159， 1113, 1076 cm—1; Anal. Calcd for C24H22F5N05: C， 57.72; H, 4.44； N, 2.80. Found: C， 57.66; H, 4.41； N， 2.66.
6) N - [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニル） —2-ヒドロキシェチ ノレ— 1— [3— (2, 2， 3， 3—テトラフノレォロプロピオ-ル） ベンジル] ] 力ルバ ミン酸 t e r t -プチノレ
(4RS， 5 SR)— 5— (4—フノレオ口フエ-ル） _2_ォキソ 4— [3_ (2， 2, 3， 3-テトラフルォロプロピオ-ル） ベンジル] -1， 3-ォキサゾリジン- 3 -力 ノレボン酸 t e r t_プチル 2. 030 g (4. 065ミリモル） のテトラヒドロフ ラン 2 Om l溶液に水酸化ナトリウム 0. 16 g (4. 06ミリモル） のメタノー ル 10 m 1溶液を氷冷下加え、室温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈 し、 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧 留去した。得られた残留物を酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル -へキサンより結 晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 1. 692 g 収率 88 %
mp 157-158°C; — NMR (CDC13, 300 MHz) S 1.31 (9H， s), 2.76 (1H, dd, J = 9.9 Hz, 14.4 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 14.1 Hz) , 3.07 (1H， s)， 4.04-4.13 (1H， m), 4.65 (1H, br d， J = 9.3 Hz), 4.94 (1H， s)， 6.29 (1H，， tt, J = 5.6 Hz, 52.5 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.7 Hz)， 7.34—7.48 (4H, ra) , 7.81 (1H， s), 7.93 (1H, d, J = 6.9 Hz)； IR (KBr) 3353, 1682， 1534, 1514, 1242, 1225, 1171, 1113, 1005 cm1; Anal. Calcd for C23H24F5N04: C， 58.35； H, 5.11; N, 2.96. Found: C, 58.12； H, 4.94； N, 2.79.
実施例 348
4ーフゾレオ口— N— [ (I RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニル） —2 ヒドロキ シ- 1- [3- (2， 2， 3， 3-テトラフルォロプロピオニル） ベンジル] ェチノレ] ナフタレン- 1-カノレポキサミ ド
N - [ (1 RS, 2 SR) -2- (4-フルオロフェニル） - 2—ヒドロキシェチノレー 1 - [3- (2， 2, 3， 3-テトラフルォロプロピオ-ル） ベンジル] ] カルバミ ン酸 t e r t-プチル 0. 423 g (0. 893ミリモル） のトリフルォロ酢酸 5 m 1溶液を室温で 15分間撹拌した。 反応液を減圧留去した後、水で希釈し、炭酸 カリウムでアルカリ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出レた。集めた有機層を無水硫酸 ナトリゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去して淡黄色液体を得た。
上で得た液体、 4-フルォロ- 1-ナフトェ酸 0. 1 7 g (0. 89ミリモル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 0. 14 g (0. 89ミ リモル） をァセ トニトリル 1 5m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3 -ジメチルァミノプロピ ル） カルポジィミド■塩酸塩 0. 17 g (0. 89ミリモル） を加え、 室温でー晚 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲル力ラ ムク口マトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル =2 Z 1-1 Zl) 、 ジ イソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 364 g 収率 75 %
mp 160-162°C; -雇 R (CDC13- DMS0 - d6， 300 MHz) 8 2.94 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 14.4 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 14.1 Hz), 4.66 (1H, d， J = 3.6 Hz), 4.74-4.83 (1H， m), 5.07 (1H, t， J = 3.6 Hz), 6.26 (1H, tt, J = 5.6 Hz, 52.5 Hz), 6.97-7.11 (4H, m), 7.24 (1H， dd, J = 5.3 Hz, 8.0 Hz), 7.38-7.61 (6H， m), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.90 (1H, s), 7.96 (1H, d， J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz)； IR (KBr) 3277, 1703, 1644, 1626, 1601， 1512, 1231, 1113, 835， 762 cm"1; Anal. Calcd for C29H21F6N03： C， 63.86； H, 3.88; N, 2.57. Found: C, 63.49; H, 3.49； N, 2.45.
実施例 349
4一フルォロ— N— [ (IRS, 2 S R) —2— (4—フノレオロフェニル） -2—ヒドロキ シ- 1- [3- [1- (1, 1， 2， 2-テトラフルォロェチル） ビエル] ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-カルボキサミド
臭化メチルトリフエ-ルホスホニゥム 0. 36 g (1. 00ミリモル） のテトラ ヒドロフラン 1 5m l溶液に室温で t e r t -ブトキシカリウム 0. l l g (1. 0 0ミリモル） を加え、 0. 5時間撹拌した。 これに、 4-フルォロ- N- [ (1 R S, 2 S R) -2- (4-フルオロフェニル） -2-ヒドロキシ- 1— [3 - (2, 2, 3， 3-テトラフルォロプロピオ二ノレ) ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1 -カルボキサ ミ ド 0. 1 8 1 g (0. 3 3 2ミリモル） のテトラヒドロフラン 1 Om 1溶液を加 え、 室温で 3日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集め た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し (へキサンノ酢酸ェチル = 2ノ 1-1/1) 、 ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色固体 収量 1 4 6 g 収率 8 1 %
mp 162 - 163°C; ¾-NMR (CDC13 - DMSO - d6， 200 MHz) δ 2.86 (1H, dd，. J. = 10.6 Hz, 14.2 Hz) , 2.99 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 14.2 Hz) , 4.73-4.86 (1H, ra), 5.01—5.06 (2H, m), 5.63 (1H, s)， 5.75 (1H, tt， J = 4.6 Hz, 53.2 Hz), 5.87 (1H， t， J = 1.7 Hz), 6.96-7.27 (9H, ra), 7.37-7.57 (4H， m), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3262, 1642, 1626, 1601, 1537, 1510, 1264, 1229， 1111, 1053， 833， 758 cm"1; Anal. Calcd for C30H23F6N02-0.3¾0： C， 65.64； H, 4.33； N, 2.55. Found: C, 65.53； H, 4.04； N, 2.37.
実施例 3 50
5_クロ口 N_ [ ( I R S, 2 S R) -2- (4—フノレオロフェニノレ） -2 -ヒドロキシ - 1 - [3- (2, 2, 3, 3-テトラフルォロプロピオニル) ベンジル] ェチル] ナ フタレン- 1-カルボキサミド
N - [ ( 1 R S, 2 S R) -2- (4-フルオロフェ -ル） -2 ヒドロキシェチル-
1- [3 - (2, 2， 3, 3 -テトラフルォ口プロピオニル) ベンジル] ] カルバミ ン酸 t e r t -プチル 0. 4 6 2 g (0. 9 7 6ミリモル） のトリフルォロ酢酸 5 m 1溶液を室温で 1 5分間撹拌した。 反応液を減圧留去した後、 水で希釈し、炭酸 力リゥムでアル力リ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸 ナトリゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去して^^黄色液体を得た。
上で得た液体、 5-クロ口 -1-ナフトェ酸 0. 20 g (0. 9 8ミリモル） 、 1- ヒ ドロキシベンゾトリァゾール水和物 0. 1 5 g (0. 9 8ミリモル） をァセト トリル 15 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） 力 ルポジィミド■塩酸塩 0. 19 g (0. 98ミリモル） を加え、 室温で一 B免撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 2 / 1 - 1 / 1 ) 、 ジイソプ 口ピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 429 g 収率 78%
mp 154 - 155。C; - NMR (CDC13— DMS0 - d6, 300 MHz) δ 2.94 (1H, dd， J = 10.7 Hz, 14.0 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 4.1 Hz, 14.0 Hz), 4.75-4.85 (1H, ra), 4.87 (1H， d, J = 3.6 Hz), 5.05 (1H, t, J = 3.9 Hz), 6.28 (1H, tt, J = 5.5 Hz, 52.4 Hz), 7.09 (2H， t, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.44-7.56 (6H, m)， 7.61 (1H, d， J = 7.5 Hz) , 7.91 (1H, s)， 7.98 (1H， t, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, d， J = 8.1 Hz)； IR (KBr) 3279， 1703， 1640, 1537, 1512， 1231, 1113, 787 cm—1; Anal. Calcd for C29H21ClF5N03-0.5¾0： C, 61.01; H, 3.88; N, 2.45. Found: C, 61.21; H， 3.96; N, 2.82.
実施例 351
5 -クロロー N— [ (I RS, 2 S R) 一 2— (4—フノレオロフェニノレ） —2—ヒ ドロキシ 1- [3- [1- (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロェチル) ビュル] ベンジル] ェ チル] ナフタレン- 1-力ゾレボキサミド
臭化メチルトリフエ-ルホスホユウム 0. 39 g (1. 10ミリモル） のテトラ ヒドロフラン 15m l溶液に室温で t e r t -ブトキシカリウム 0. 12 g (1.
10ミリモル） を加え、 0. 5時間撹拌した。 これに、 5-クロ口- N- [ (1 RS,
2 SR) -2- (4-フノレオロフェニノレ） —2—ヒ ドロキシ— 1— [3— (2, 2， 3, 3 -テトラフルォロプロピオニル） ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-力ルポキサミ ド 0. 206 g (0. 367ミリモル）のテトラヒドロフラン 10ml溶液を加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシ リ力ゲル力ラムク口マトグラフィ一にて精製し （へキサン /酢酸ェチル = 2/1 -
1/1) ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 白色粉末 収量 0. 100 g 収率 49%
rap 162 - 163°C; ¾-匪 R (CDC13， 300 MHz) δ 2.81 (1H, dd， J = 10.7 Hz, 14.3 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 14.1 Hz) , 3.28 (1H， d, J = 3.6 Hz) , 4.79—4.89 (1H， ra), 5.08 (1H, t， J = 3.8 Hz)， 5.63 (1H， s)， 5.72 (1H, tt， J = 4.0 Hz, 53.4 Hz), 5.89 (1H， s)， 7.10 (2H, t, J = 8.7 Hz) , 7.18-7.32 (7H, m), 7.43-7.50 (3H, m)， 7.57 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, d， J = 8.4 Hz), 8.33 (1H, d， J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3621, 3248, 1638, 1541, 1508, 1223, 1101, 789 cm1 実施例 352
N- [ (I RS, 2 SR) -2- (3 -クロ口フエ二ノレ） —1— [4— (2, 2 -ジフノレオ ロ- 3-メチノレブチル) ベンジル] -2 -ヒ ドロキシェチル] カルパミン酸 t e r t - ブチル
1 ) 3-メチル - 1- (4-メチルフエニル） ブタン- 2 -オン
マグネシウム 22. 5 g (925ミリモル） 、 ヨウ素 1かけらをジェチルエーテ ノレ 40 Om 1中で撹拌しながら、 4_メチルベンジルクロリ ド 65. 0 g (463 ミリモル） のジェチルエーテル 500ml溶液を室温でゆつくりと滴下し、 滴下終 了後、 室温で 0. 5時間撹拌した。 この反応液にィソプチロニトリノレ 21. 3 1 g (308. 3ミリモル） のジェチルエーテノレ 100ml溶液を氷冷下で滴下し、 室 温でー晚撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を氷冷下滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 混合物のジェチルエーテル層を分離し、水層をジェチルエーテルで抽出した。 集め た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して (へキサン/酢酸ェチル = 1 5/1-9/1) 、 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 52. 64 g 収率 97 %
ー應 R (CDC13, 300 MHz) δ 1.09 (6H， d, J = 6.9 Hz) , 2.33 (3H， s)， 2.67—2.77 (1H， m), 3.70 (2H, s)， 7.08 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz); IR (neat) 2971, 1713， 1514, 1464, 1042, 781 cm"1
2) 4- (2, 2—ジフノレオ口— 3—メチノレブチノレ） トルエン
3 -メチノレ- 1- (4-メチルフエニル） ブタン- 2-オン 25. 00 g (141. 8 ミリモル） と （ジェチルァミノ） サルファートリフルオリ ド 25. 1 g (1 56ミ リモル） の混合物を室温で一晩撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、撹拌した後、 ジェ チルエーテルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒 を減圧留去した。得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製 して （へキサン-へキサン/ "酢酸ェチル = 20/1) 、 目的物を得た。
無色液体 収量 8. 562 g 収率 31 %
- NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.04 (6Η, d, J = 6.9 Hz), 1.91-2.05 (1H， m)， 2.33 (3H, s)， 3.09 (2H， t, J = 17.0 Hz), 7.12 (2H， d, J = 8.1 Hz) , 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz)； IR (neat) 2975, 1514, 999 cm—1
3) (4RS， 5 SR) — 5_ (3_クロ口フエ二ル） — 4_ [4— (2, 2 -ジフル ォ口- 3-メチルプチル） ベンジル] - 2-ォキソ -1， 3 -ォキサゾリジン- 3 -カルボ ン酸 t e r t -ブチノレ
4- (2， 2 -ジフノレオ口 - 3 -メチノレブチノレ) トルエン 4. 06 g、 N -プロモス クシンイミ ド 3. 64 g (.20. 5ミリモル） 、 2， 2， -ァゾビス (ィソプチ口 二トリル） 30mgの四塩化炭素 30ml溶液を 1 · 5時間加熱還流した。 反応液 を室温に冷却した後、 白色沈殿を濾過して除き、 沈殿をへキサンで洗浄した。 集め た濾液の溶媒を減圧留去して、 黄色液体を得た。
(3-クロ口べンゾィル） 酢酸ェチル 4. 64 g (20. 5ミリモル） の 1,· 2- ジメトキシェタン 40 m 1溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動パラフィ ン懸濁物 0. 82 g (20. 5ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 これに上で得た液体の 1 , 2 -ジメトキシェタン 20 m 1溶液を室温で加え、 室温 で一 B免撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1 5/1-9/1) に通し、 3 - (3—クロ口フエ二ノレ） -2- [4- (2, 2 _ジフノレオ口— 3—メチノレブチノレ） ベン ジル] -3-ォキソプロピオン酸ェチルの粗生成物を黄色液体として得た。
塩化亜鉛 2. 49 g (18. 3ミリモル） をジェチルエーテル 30ml中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 1. 38 g (36. 6ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。得られた溶液に、上で得た液体 のジェチルエーテル 2 Om 1溶液を氷冷下で加え、 そのまま 20分間撹拌した。 反 応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホゥ素亜鉛を分解した後、酢酸ェチル で 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し た。 得られた残留物をシリカゲ^レカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチ ノレ =9/1— 6/1) に通し、 (2 R S, 3RS) —3— (3 -クロ口フエニル） _2 - [4- (2, 2 -ジフルォ口 - 3 -メチルブチル) ベンジル] -3-ヒ ドロキシプロピオ ン酸ェチルの粗生成物を黄色液体として得た。
上で得た液体、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 9.26ml (9. 26ミリモル）、 メタノール 20ml、テトラヒドロフラン 20m lの混合物を室温で一 B免撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去して、 （2RS, 3RS) —3— (3—クロ口フエュノレ） -2- [4- (2, 2 -ジフルォロ- 3 -メチルブ チル） ベンジル] -3-ヒドロキシプロピオン酸の粗生成物を黄色固体として得た。 上で得た固体のテトラヒドロフラン 40m l溶液にトリェチルァミン 0. 77m 1 (5. 56ミリモル） 、 ジフエニルホスホリルアジド 1. 40 g (5. 09ミリ モル） を加え、 65 °Cで一晩撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル = 3/1-1/ 1) に通し、 （4RS, 5 SR) -5- (3—クロ口フエュル） —4— [4- (2， 2- ジフノレオ口 - 3 -メチルブチル) ベンジル] -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オンの粗生 成物を白色固体として得た。
上で得た固体、 二炭酸ジ- t e r _ブチル0. 69 g (3. 18ミリモル） 、 4 - N, N-ジメチルァミノピリジン 32m g (0. 27ミリモル） のァセトニトリル 3 Oml溶液を室温でー晚撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン Z酢酸ェチル = 9 / 1-6/1) , 目的物を得た。
淡黄色液体 収量 0. 684 g 収率 7 °/。
^-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.03 (6Η, d， J = 6.9 Hz) , 1.49 (9H, s), 1.88-2.02 (1H, m), 2.57 (1H， dd， J = 8.7 Hz, 14.1 Hz), 2.86 (1H, dd， J = 4.7 Hz, 14.3 Hz), 3.02 (2H, t, J = 17.3 Hz), 4.82 (1H， ddd, J = 4.9 Hz, 7.1 Hz, 8.5 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.63 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.99-7.05 (3H, m), 7.15—7.20 (2H, m), 7.27 (1H， d, J = 8.1 Hz); IR (neat) 2980， 1809， 1728， 1360， 1312, 1155, 1071， 733 cm—1
4) N— [ (I RS, 2 S R) —2— (3_クロ口フエ-ル） _1— [4— (2, 2 - ジフルォロ- 3-メチルプチル） ベンジル] -2-ヒ ドロキシェチル] 力ルバミン酸 t e r t -ブチノレ
(4 R S, 5 SR) —5— (3—クロ口フエ二ノレ） — 4— [4_ (2， 2—ジフノレオロー 3 -メチルプチル） ベンジル] -2-ォキソ - 1 , 3-ォキサゾリジン- 3-カルボン酸 t e r t -プチル 0. 684 g (1. 385ミリモル） のテトラヒ ドロフラン 20 m 1溶液に水酸化ナトリウム 58mg (1. 45ミリモル） のメタノール 2 m 1溶 液を氷冷下加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 水 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去し た。得られた残留物を酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル-へキサンより結晶化し て、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 524 g 収率 81%
mp 139-141°C; ¾ -腿 R (CDC13， 200 MHz) δ 1.03 (6Η, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H， s)， 1.85-2.06 (1H, m), 2.64 (1H, dd， J = 10.2 Hz, 14.6 Hz), 2.75 (1H, dd， J = 5.4 Hz, 14.6 Hz), 3.09 (2H, t, J = 17.0 Hz), 3.63 (1H， br s), 4.12 (1H, br s)， 4.53 (1H, br d， J = 6.2 Hz), 4.91 (1H, br s)， 7.07 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.19 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.28 (3H， s)， 7.41 (1H， s) ; IR (KBr) 3358, 2984, 1682， 1530， 1167, 1009 cm"1; Anal. Calcd for C25H32C1F2N03: C, 64.16； H, 6.89; N， 2.99. Found: C, 64.21； H, 6.90; N, 3.01.
実施例 353
N- [ (I RS, 2 S R) —2— (3—クロ口フエエル） —1— [4— (2, 2—ジフルォ ロ- 3-メチルプチル) ベンジル] - 2 -ヒ ドロキシェチノレ] - 4-フノレオロナフタレン - 1-カルボキサミド
N- [ (1 RS, 2 SR) —2— (3—クロ口フエエル） —1— [4— (2, 2 -ジフノレ ォロ -3-メチルプチル） ベンジル] - 2 -ヒ ドロキシェチル] カノレバミン酸 t e r t -プチノレ 0. 20 O g (0. 427ミ リモル） のトリフルォロ酢酸 2m 1溶液を室 温で 15分間撹拌した。 反応液を減圧留去した後、水で希釈し、炭酸カリウムでァ ルカリ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥、 溶媒を減圧留去して白色固体を得た。
上で得た固体、 4-フルォロ- 1-ナフトェ酸 8 lmg (0. 43ミリモル） 、 1- ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 65mg (0. 43ミリモル） をァセトニト リル 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル） カル ポジィミド ·塩酸塩 82mg (0. 43ミリモル） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し (へキサン/酢酸ェチル = 2/1-1/1) 、 ジイソプロピ ルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 1 53 g 収率 66%
mp 181- 182°C; 'H-NMR (CDC13- DMSO- d6， 200 MHz) δ 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.86-2.06 (1H, m)， 2.80-2.97 (2H, m), 3.09 (2H， t, J = 17.2 Hz), 4.68-4.82 (1H, m), 5.07 (1H， t, J = 4.0 Hz), 5.19 (1H， d， J = 3.6 Hz), 6.98-7.37 (9H， m)， 7.40-7.58 (4H, m), 7.82 (1H， d, J = 8.2 Hz) , 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3297, 1640, 1534, 1264, 1057， 774, 760 cm"1; Anal. Calcd for C31H29C1F3N02： C, 68.95; H, 5.41； N， 2.59. Found: C， 68.88; H, 5.33； N， 2.55.
実施例 354
5_クロ口— N - [ (I RS, 2 S R) -2- (3—クロ口フエュル） —1- [4_ (2, 2 -ジフルォロ- 3-メチルプチル） ベンジル] -2 -ヒドロキシェチノレ] ナフタレン- 1 -カルボキサミド
N— [ (1RS, 2 S R) -2- (3-クロ口フエニル) - 1 - [4- (2， 2—ジフル ォ口- 3-メチルブチル) ベンジル] -2 -ヒ ドロキシェチノレ] 力ルバミン酸 t e r t -ブチル◦ . 200 g (0. 427ミリモル） のトリフルォロ酢酸 2 m 1溶液を室 温で 15分間撹拌した。 反応液を減圧留去した後、水で希釈し、炭酸カリウムでァ ルカリ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥、 溶媒を減圧留去して白色固体を得た。 上で得た固体、 5-クロ口- 1-ナフトェ酸 88m g (0. 43ミ リモル） 、 1 - ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 65 m g (0. 43ミリモル) をァセトニト リノレ 10 m 1中で撹拌しながら 1 -ェチル- 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル） カル ポジィミド ·塩酸塩 82mg (0. 43ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマト グラフィ一にて精製し （へキサン Z酢酸ェチル = 2/1- 1/1) 、 ジイソプロピ ルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 178 g 収率 75%
mp 170- 171°C; ¾-NMR (CDC13- DMSO- d6， 300 MHz) δ 1.02 (3H， d, J = 6.9 Hz), 1.03 (3H， d, J = 6.9 Hz)， 1.89-2.03 (1H， ra), 2.86 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 14.1 Hz), 2.95 (1H， dd, J = 4.5 Hz, 14.4 Hz), 3.10 (2H, t， J = 17.4 Hz), 4.73-4.82 (1H, ra), 5.05 (1H, t， J = 3.8 Hz), 5.19 (1H， d, J = 3.9 Hz) , 7.16-7.38 (8H， m)， 7.44-7.58 (5H, m)， 7.64 (1H， d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, d， J = 8.7 Hz); IR (KBr) 3272, 1638, 1535， 1202, 785 cm—1; Anal. Calcd for C31H29C12F2N02： C, 66.91; H， 5.25; N, 2.52. Found: C， 67.01; H， 5.27； N, 2.41.
実施例 355
4—フノレオ口— N— [ (IRS, 2 SR) -2— (3—クロ口フエニル) —2 ヒ ドロキシ -1 - [4 - ( t e r t-ペンチノレ） ベンジノレ] ェチノレ] ナフタレン- 1 -カノレボキサミ ド、
1 ) 4- ( t e r t-ペンチノレ) ペンジノレアノレコーノレ
t e r t-ペンチルベンゼン 10. 04 g (67. 72ミ リモノレ） とへキサメチ レンテトラミン 9. 49 g (67. 7ミリモル） のトリフルォロ酢酸 10 Om 1溶 液を 90°Cで一晚撹拌した。 反応 ί夜を減圧留去した後、 水で希釈し、炭酸カリウム でアル力リ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、溶媒を減圧留去して 4- ( t e r t-ペンチル） ベンズアルデヒドの粗生 成物を喑褐色液体として得た。
上で得た液体のメタノール 100ml溶液に、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム 1. 28 g (33. 9ミリモル） を少しずつ加えた後、 室温でー晚撹拌した。 反応 液を濃縮した後、 水で希釈し、 ジェチルエーテルで 2回抽出した。 集めた有機層を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク口 マトグラフィ一にて精製し （へキサン/酢酸ェチル =9/ 1-6/1) 、 目的物を 得た。
黄色液体 収量 10. 83 g 収率 74 %
¾ - NMR (CDC13， 300 MHz) δ 0.68 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.28 (6H， s), 1.65 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d， J = 8.7 Hz)； IR (neat) 3281, 2965, 1462, 1015 cm-1
2) 3- (3-クロロフヱニル） —3-ォキソ—2— [4- ( t e r t-ペンチル） ベン ジル] プロピオン酸ェチル
4一 （t e r t -ペンチノレ） ペンジノレアノレコーノレ 4. 075 g (22. 86ミ リモ ル） 、 トリェチルァミン 4. 78m l (34. 3ミリモル） の酢酸ェチル 50m l 溶液に氷冷下塩化メタンスルホニル 3. 14 g (27. 4ミリモル） の酢酸ェチノレ 10m l溶液を滴下し、 そのまま 10分間撹拌した。 生じた沈殿を濾過して除き、 沈殿をジェチルエーテルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 メタンス ルホン酸エステルの粗生成物を黄色液体として得た。
(3-クロ口べンゾィノレ） 酢酸ェチノレ 5. 1 8 g (22. 9ミ リモノレ） の 1, 2 - ジメ トキシェタン 40m l溶液に氷冷下 60 %水素化ナトリゥムの流動パラフィ ン懸濁物 0. 91 g (22. 9ミリモル） を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 これに上で得たメタンスルホン酸エステルの 1， 2-ジメトキシェタン 2 Om 1溶 液を室温で加え、 50°Cで一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽 出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/酢酸ェ チル =15/1) 、 目的物を得た。
黄色液体 収量 6. 969 g 収率 79 %
¾-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0.62 (3Η, t， J = 7. Hz)， 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (6H, s)， 1.59 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 3.26 (1H， dd, J = 7.5 Hz, 14.1 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 14.4 Hz), 4.10 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.11 (1H， q, J = 7.2 Hz), 4.54 (1H， t， J = 7.4 Hz), 7.13 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.51 (1H， dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 7.89 (1H， t, J = 1.8 Hz); IR (neat) 2965, 1736, 1692, 1229 cm一1
3) (2 R S, 3 R S) _3— (3 -クロ口フエ二ル） — 3 -ヒ ドロキシ— 2- [4 - ( t e r t-ペンチノレ） ベンジノレ] プロピオン酸ェチノレ
塩化亜鉛 4. 91 g (36. 0ミリモル） をジェチルエーテル 5 Oml中で撹拌 しながら水素化ホウ素ナトリウム 2. 73 g (72. 0ミリモル） を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌した。混合物の不溶物をろ過で除き（ジェチルエーテルで洗浄）、 水素化ホウ素亜鉛のジェチルエーテル溶液を得た。 得られた溶液に、 3- (3-クロ 口フエニル） -3-ォキソ -2- [4 - ( t e r t -ペンチノレ) ベンジル] プロピオン酸 ェチノレ 6. 969 g (18. 01ミ リモル） のジェチノレエーテノレ 30ml溶液を氷 冷下で加え、 そのまま 20分間撹拌した。反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰の 水素化ホウ素亜鉛を分解した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムク口マトグラフィ一にて精製し（へキサン Z酢酸ェチル = 15/1-6/1)、 目的物を得た。
黄色液体 収量 6. 75 1 g 収率 96 %
¾ -麗 R (CDC13, 200 MHz) δ 0.63 (3H， t, J = 7.4 Hz)， 0.923 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (6H, s)， 1.59 (2H， q, J = 7.4 Hz), 2.84-2.99 (3H， m)， 3.13 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.90 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.91 (1H， q, J = 7.4 Hz), 5.02 (1H, t, J = 3.1 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (3H, s)， 7. 2 (1H, s)； IR (neat) 3480, 2965, 1728, 1715， 1375, 1192, 1159, 1032, 789 era"1
4) (4 R S, 5 SR) — 5— (3—クロ口フエ二ノレ） _4一 [4- ( t e r t—ペン チル） ベンジル] -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2 RS, 3RS) —3— (3—クロ口フエ-ル） —3—ヒドロキシ—2- [4— ( t e r t -ペンチノレ） ベンジノレ] プロピオン酸ェチ/レ 6. 650 g (17. 10ミ リモ ル） 、 水酸化ナトリウム 1. 37 g (34. 2ミリモル） 、 メタノール 20 m 1、 水 20ml、テトラヒドロフラン 20mlの混合物を室温で一 B免撹拌した。反応液 を濃縮、 水で希釈し、 塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、 （2RS， 3R S) —3— (3-クロ口フエニル） —3—ヒ ドロキシ—2— [4— ( t e r t一ペンチル） ベンジル] プロピオン酸の粗生成物を白色固体として得た。
上で得た固体のテトラヒドロフラン 70m l溶液にトリェチルァミン 2. 86 m 1 (20. 5ミリモル） 、 ジフエ-ルホスホリルアジド 5. 18 g (18. 8ミリ モル） を加え、 65 °Cでー晚撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチル で希釈した。 得られた酢酸ェチル溶液を水で洗浄後、 シリカゲルを通し、溶媒を減 圧留去した。 得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して、 目的物を得た。 白色結晶 収量 4. 312 g 収率 71%
mp 223- 224。C； -蘭 R (CDC13_DMS0- d6, 300 MHz) δ 0.65 (3Η, t, J = 7.4 Hz) , 1.24 (6H, s), 1.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.30 (1H， dd, J = 6.3 Hz, 14.1 Hz), 2.37 (1H， dd, J = 9.0 Hz, 14.4 Hz), 4.33-4.41 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84-6.87 (3H, m), 7.15—7.23 (3H， m), 7.27-7.33 (3H， m)； IR (KBr) 3247, 2965, 1738, 1240， 1019 cm-1; Anal. Calcd for C21H24C1N02: C, 70.48； H， 6.76; N, 3.91. Found: C， 70.35; H， 6.59; N, 3.77.
5) (I RS, 2 SR) _2—ァミノ— 1一 （3_クロ口フエュノレ） 一 3- [4— (t e r t-ペンチノレ） フエ二ノレ] プロパン- 1-オール
(4 R S, 5 SR) _5 - （3 -クロロフエ二ノレ） -4一 [4- ( t e r t-ペンチノレ） ベンジル] - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン 4. 046 g (1 1. 31ミリモノレ） と水酸化ナトリウム 1. 81 g (45. 2ミリモル） をエタノール 4 Om 1 -水 2 m l中で、 5時間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、 そのまま 0. 5時間撹拌し た。 生じた沈殿を集め、 水とジイソプロピルエーテル -へキサンで洗浄して、 目的 物を得た。
白色結晶 収量 2. 833 g 収率 76°/。
mp 86_87°C; ¾ - NMR (CDC13， 200 MHz) δ 0.66 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.26 (6H, s)， 1.61 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 14.0 Hz)， 2.72 (1H， dd, J = 3.2 Hz, 13.6 Hz), 3.30 (1H, ddd, J = 3.5 Hz, 4.7 Hz, 10.4 Hz), 4.67 (1H, d, J = 4.8 Hz)， 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 7.22-7.30 (5H, m)， 7.42 (1H， s)； IR (KBr) 3400-2700, 1576, 1474, 1460， 1420， 1044， 781 cm—1; Anal. Calcd for C20H26C1NO-0.1¾0： C， 71.99; H， 7.91; N, 4.20. Found: C， 71,96; H， 7.85； N, 4.14.
6) 4—フノレオ口— N— [ ( 1 R S， 2 SR) —2— (3_クロ口フエ二ル） — 2—ヒ ド 口キシ- 1- [4- ( t e r t -ペンチル) ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-カノレポ キサミ ド
(1RS， 2 SR) _2—アミノー 1— (3—クロ口フエニル） 3 - [4- (t e r t -ペンチル） フエ-ノレ] プロパン- 1-ォーノレ 0. 300 g (0. 904ミリモノレ） 、 4 -フルォロ- 1-ナフトェ酸 0. 17 g (0. 90ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベン ゾトリアゾール水和物 0. 14 g (0. 90ミリモル） をァセトニトリル 10ml - N， N -ジメチルホルムアミド 2m 1中で撹拌しながら 1-ェチル -3- (3-ジメチ ルァミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 0. 17 g (0. 90ミリモル） を加 え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減 留去 した。得られた残留物を酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル-へキサンより結晶化 して、 目的物を得た。
白色非晶粉末 収量 0. 381 g. 収率 84%
¾- NMR (CDCl3-DMS0-d6, 300 MHz) δ 0.64 (3H， t， J = 7.5 Hz) , 1.25 (6H, s)， 1.61 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.84 (1H， dd, J = 10.5 Hz, 14.4 Hz), 2.93 (1H， dd, J = 4.2 Hz, 14.4 Hz), 4.72-4.81 (1H, ra), 5.05 (1H， t， J = 3.6 Hz), 5.28 (1H, d， J = 3.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 10.2 Hz), 7.12-7.35 (8H, ra), .7.41-7.58 (4H， m), 7.82 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, d， J = 8.1 Hz)； IR (KBr) 3414, 3250， 2965， 1638, 1628, 1599， 1514, 1262, 1233, 766 cm—1; Anal. Calcd for C31H31C1FN02: C, 73.87； H, 6.20； N， 2.78. Found: C, 73.53； H， 6.13； N， 2.84.
実施例 356,
5_クロロ—^^ー [ (I RS, 2 S R) -2- (3 -クロ口フエ-ル） —2 -ヒドロキシ— 1- [4- ( t e r t-ペンチル） ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-カルボキサミ ド、 (IRS, 2 SR) _2 -アミノ 1- (3-クロロフエ二ノレ） _3 - [4一 （t e r t -ペンチル） フエニル] プロパン- 1-ォーノレ 0. 300 g (0. 904ミリモル） 、 5 -クロ口- 1-ナフトェ酸 0. 19 g (0. 90ミ リモノレ） 、 1-ヒ ドロキシベンゾ トリァゾール水和物 0. 14 g (0. 90ミリモル） をァセトニトリル 1 Om 1 - N, N-ジメチルホルムアミ ド 2m 1中で撹拌しながら 1_ェチル -3- (3-ジメチ ルァミノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩 0. 17 g (0. 90ミリモル） を加 え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去 した。得られた残留物を酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル -へキサンより結晶化 して、 目的物を得た。
白色非晶粉末 収量 0. 363 g 収率 77 %
-醒 R (CDC13 - DMSO- d6, 300 MHz) 8 0.64 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (6H， s), 1.62 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.83 (1H， dd, J = 11.0 Hz, 14.6 Hz), 2.95 (lH, dd， J = 4.2 Hz, 14.7 Hz), 4.73-4.82 (1H, m), 5.03 (1H, t, J = 3.9 Hz), 5.26 (1H， d， J = 3.9 Hz), 7.16 (2H， d, J = 8.4 Hz) , 7.22-7.36 (7H, m), 7.42—7.49 (2H, ra), 7.55 (1H, d， J = 7.5 Hz), 7.58 (1H， s)， 7.65 (1H， d, J = 8.4 Hz) , 8.28 (1H, d, J = 8.7 Hz); IR (KBr) 3262, 2963, 1636， 1516, 785 cm—1; Anal. Calcd for C31H31C12N02： C, 71.54； H， 6.00; N， 2.69. Found: C, 71.24； H， 6.11； N, 2.42.
実施例 357
N- [ (I RS, 2 S R) -1- (4- t e r t -ブチルベンジル) -2- (4-フルォロ フエ二ノレ） -2-ヒ ドロキシェチノレ] —4—フノレオ口— 1—ナフトアミ ド
1 ) ェチノレ 2— [4— ( t e r t—ブチノレ） ベンジノレ] -3— (4—フノレオロフェニノレ） - 3-ォキソプロピオネート
p- t e r t -プチノレべンジノレアノレコーノレ (5m l , 28. 2ミ リモル) の酢酸ェ チル （60m l) 溶液にトリェチルァミン （ 5. 9ml , 42. 3ミリモル） を加 え氷冷下でメタンスルホニルクロライド （2. 4m l， 31. 0ミリモル） を滴下 し、 そのまま 1時間撹拌した。 析出した結晶をろ過し、 ろ液を濃縮してメシラート を得た。 これはこのまま次の反応に用いた。 ェチル 3- (4-フルオロフェニル） _3-ォキソプロピオネート （5. 68 g, 2 7ミリモル）のジメ トキシェタン（ 50 m 1 )溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（ 6 0%, 1. 13 g, 28ミリモル） を加え、 氷冷下で 30分撹拌した後、 メシラー トのジメ トキシェタン （30m l) 溶液を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了 後、 1規定の塩酸でタエンチし、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 10 : 1、 8 : 1) で精製し、 ェチル 2 - [ 4 - ( t e r t -ブ チル） ベンジル] - 3 - (4-フルオロフェ -ル） -3-ォキソプロピオネート (8. 97 g, 93%) を無色透明オイルとして得た。
IRvmaxKBr(cm—り ： 1736, 1685, 1599， 1508, 1267, 1234, 1159
¾—雇 R(CDC13) δ (ppra) 1.11 (3H, t， J = 4.8 Hz) 1.27 (9H， s) 3.28 (1H, dd, J = 2.0, 4.8 Hz) 4.10 (2H, q, J = 4.8 Hz) 4.56 (1H, t, J = 4.8 Hz) 7.07-7.15 (4H, m) 7.27 (2H， d, J = 5.4 Hz) 7.95-8.00 (2H， m) .
2) ェチノレ (2 R S, 3 R S) -2- [4_ ( t e r t -プチル) ベンジル] _3 - (4ーフノレオロフェニノレ) - 3-ヒ ドロキシプロピオネー ト
塩化亜鉛 (6. 59 g, 48. 3ミリモル） のエーテル懸濁液 （80m l) に水 素化ホウ素ナトリウム （3. 66 g, 96. 6ミリモル） を室温で加えそのまま 2 時間撹拌した。 その後、 ェチル 2- [4- (t e r t -ブチル） ベンジル] -3- (4- フノレオロフェエル）— 3—ォキソプロピオネート （8. 61 g, 24. 15ミリモノレ） のエーテル （40ml) 溶液を加え、 室温で 15分間撹拌した。 1規定塩酸で反応 を終了させ、酢酸ェチルで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =8 : 1、 5 : 1) で精製し、 ェチル （2RS, 3 RS) _2_ [4- (t e r t-プチノレ） ベンジノレ] -3- (4-フノレオロフェニノレ） _3 -ヒドロキシプロピオ ネート （8. 00 g, 92%) を無色透明オイルとして得た。
IRvmaxKBr(cm—り： 3452， 1726， 1604, 1510， 1464, 1394, 1373, 1224, 1157, 1030 ¾-丽 R(CDC13) δ (ppm) 0.89 (3H， t, J = 7.4 Hz) 1.27 (9H， s) 2.95 (2H, s) 3.04 (1H, d, J = 3.0 Hz) 3.87-3.95 (2H, m) 4.99 (1H, s) 6.97—7.07 (4H, m) 7.21-7.28 (2H, m) 7.32-7.39 (2H， m). 3) (2 R S, 3 R S) -2- [4- ( t e r t -プチル） ベンジル] _3- (4-フ ルオロフェェノレ） -3-ヒドロキシプロピオン酸
ェチノレ 2_ [4- ( t e r t一プチノレ） ベンジノレ] —3— ( 4—フルオロフェェノレ） 一 3 -ォキソプロピオネート （7. 4 3 g, 20. 7ミリモノレ） のテトラヒドロフラ ン-メタノール （ 20 m 1 - 20 m 1 ) 溶液に室温で 2規定の水酸化ナトリウムをカロ え、 室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒を減圧留去し、 水層を 1規定塩酸 で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 へキサン-酢酸ェチルで再結晶を行い、 （2R S， 3 RS) - 2- [4- ( t e r t -プチル) ベンジル] _3_ (4-フノレオ口フエ-ノレ） —3—ヒ ドロ キシプロピオン酸 （5. 5 1 g, 8 1%) を無色結晶として得た。
rap 102- 104。C
IR max^Ccm"1)： 2500—3300， 1709, 1606, 1510, 1226, 1159， 839
-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.27 (9Η， s) 2.85-3.02 (3Η, m) 5.04 (1H， d, J = 4.4
Hz) 6.98-7.06 (4H, m) 7.22-7.27 (2H， m) 7.31-7.38 (2H， m).
4) (4 R S, 5 S R) -4— [4— ( t e r t—プチノレ） ベンジル] — 5— (4 -フ ルオロフェニル） -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3 RS) — 2— [4— ( t e r t _プチル） ベンジル] —3— (4—フノレオ 口フエュノレ） -3-ヒドロキシプロピオン酸 （5. 0 7 g, 1 5. 3ミリモノレ） のテ トラヒ ドロフラン （1 50 m l ) 溶液にトリェチルァミン （ 3. 2m l , 22. 9 5ミリモル） 、 ジフエ-ルリン酸アジド （3. 6 3m l , 1 6. 8ミリモル） を力 [I え、 5時間加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲル力ラムに通した後、再結晶（へ キサン -酢酸ェチル） で精製し、 （4RS, 5 SR) -4- [4- (t e r t -ブチル） ベンジル] -5- (4-フルオロフェエル) -1 , 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン (3. 98 g , 79%) を無色結晶として得た。
mp 218- 219°C
IRvmax™1 (cm-1) ： 3284, 1736， 1610， 1514, 1363, 1230
一 MR(CDC13) δ (ppm) 1.28 (9Η, s) 2.10-2.86 (2H， ra) 4.15-4.26 (1H, m) 4.95 (1H, s) 5.78 (1H， d, J = 7.6 Hz) 6.95 (2H， d, J = 8.4 Hz) 7.08—7.18 (2H, m) 7.26-7.40 (4H, m). 5) (1RS,' 2RS) —2—ァミノ— 3— [4— ( t e r t—ブチノレ） ベンジル] - 1- (4—フルオロフェニノレ） プロパン— 1—ォ一/レ
(4 R S, 5 S R) —4— [4— ( t e r t—プチノレ） ベンジノレ] —5— (4—フノレオ 口フエ二ル） - 1, 3-ォキサゾリジン -2-オン （3. 80 g， 1 1. 6ミリモル） のェタノール溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （7. 3m l , 58. 4ミリモ ル） を加え、 5時間加熱還流した。 反応終了後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出し た。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 （へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 （I RS, 2R
5) -2—ァミノ- 3— [4 - ( t e r t -ブチル) ベンジル] —1— (4-フルオロフェ エル） プロパン— 1—オール (2. 57 g, 74%) を無色結晶として得た。
mp 139-140°C
IR v maxKBr (cm"1)： 2500-3300， .1603， 1508, 1363， 1224, 1155， 1043
'H-NMRCCDClj) δ (ppm) 1.29 (9H, s) 2.06 (2H， br) 2.30 (1H, dd， J = 10.4， 13.6 Hz) 2.72 (1H, dd, J = 3.4, 14.0 Hz) 3.26 (1H， ddd, J = 3.8, 4.8, 10.6 Hz) 4.69 (1H, d, J = 4.8 Hz) 7.01—7.10 (4H, m) 7.25-7.40 (4H, m).
6) N- [ (I RS, 2 S R) - 1- (4- t e r t -プチノレべンジル） _2_ (4- フノレオロフェニノレ） -2 -ヒドロキシェチノレ] - 4-フルォロ -1-ナフトアミド
(I RS, 2RS) _2 -ァミノ- 3- [4- ( t e r t -プチル） ベンジル] -1- (4ーフノレオロフェニノレ） プロパン— 1—ォーノレ （0. 30 g， 0. 998ミリモノレ） のァセトニトリノレ（1 Om 1 )溶液に 4_フルォロナフタレン- 1-カルボン酸（0. 20 g, 1. 05ミ リモル) 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾール 1水和物 ( 0. 16 g, 1. 05ミリモル） を加え、 最後に 1-ェチル _ 3 _ (3-ジメチルアミノプ •口ピル） カルボジィミ ド塩酸塩 (0. 20 g, 1. 05ミリモル） を加え、 室温で 12時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5 : 1、 3 : 1) 、 その後、再結晶 （へ キサン-酢酸ェチル） で精製し、 N- [ (1 RS, 2 SR) -1- (4-t e r t -プチ ノレベンジル） -2- (4-フノレ才ロフエ二ノレ) -2-ヒ ドロキシェチル] -4-フルオロ- 1 -ナフトアミド （ 0. 30 g， 64%) を無色結晶として得た。 mp 149 - 150°C
元素分析値 C30 3N02F2 として
計算値： C, 76.09； H, 6.17； N, 2.96
実測値： C, 76.07； H， 6.09； N， 2.92
IR maxKBr(cm_1) ： 3263, 1639, 1601， 1510， 1263， 1226, 1051, 835
^- MRCCDC^) δ (ppm) 1.31 (9Η, s) 2.72 (1H， dd， J = 10.6, 14.4 Hz) 3.03 (1H, dd, J = 4.4, 14.2 Hz) 4.70-4.84 (1H, m) 5.04-5.08 (1H, m) 5.83 (1H, d, J = 8.0 Hz) 6.90—7.15 (6H, ra) 7.31-7.57 (6H, m) 7.85 (1H, d， J = 8.0 Hz) 8.97 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例 358
N- [ (I RS, 2 S R) -1- (4- t e r t -ブチルベンジル) —2— (4—フノレオ口 フエ二ノレ） —2—ヒ ドロキシェチノレ] —6, 7-ジヒ ドロ— 5 H-ベンゾ [a] シクロへ プテン- 1 -カルボキサミ ド
( 1 R S, 2RS) -2-ァミノ- 3- [4- ( t e r t -プチル) ベンジル] - 1_ (4—フノレオロフェエル） プロパン一 1—ォーノレ （0. 41 g , 1. 36ミリモノレ） のァセトュトリル （10m l) 溶液に 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロ ヘプテン- 1-カルボン酸 （0. 20 g , 1. 05ミリモノレ） 、 1 -ヒ ドロキシベン ゾトリァゾーノレ 1水和物 （0. 1 6 g， 1. 05ミリモル） を加え、 最後に 1 -ェ チル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （ 0. 20 g , 1. 05ミリモル）を加え、室温で 3日間撹拌した。酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1, 2 : 1) 、 その後、 再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N_ [ (1RS, 2 SR) - 1 - (4 - t e r t -ブチルベンジル) —2 - （ 4—フノレオ口フエ二ノレ） -2 -ヒ ドロキ シェチル] -6， 7 -ジヒ ドロ- 5 H ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミ ド （0. 43 g, 67%) を無色結晶として得た。
mp 140-142°C
元素分析値 C31H34N02'0.25¾0 として
計算値： C, 78.20; H, 7.30; N, 2.94 実測値: C, 78.16; H， 7.20; N， 2.86
IRvmax^icm-1) ： 1637, 1508, 1363, 1222, 1155
¾-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.29 (911, s) 1.96-2.04 (2H， m) 2.13-2.23 (2H， ra) 2.62-2.73 (3H, m) 2.96 (1H, dd， J = 4.4, 14.6 Hz) 4.17 (1H, d， J = 3.2 Hz) 4.99-5.01 (1H， m) 5.63 (1H， d, J = 7.6 Hz) 5.90 (1H, dt, J = 5.6, 11.4 Hz) 6.24 (1H, d, J= 11.8 Hz) 6.87 (1H, d, J = 1.0 Hz) 7.01—7.16 (5H， m) 7.25-7.33 (3H, m) 7.38-7.45 (2H, m).
実施例 359
N- [ (I RS, 2 SR) -1- [3- (1, 1-ジフルォロェチル） ベンジル] - 2 - (4-フル才ロフエニル) -2-ヒドロキシェチル] -4-フルォロ -1-ナフトアミ ド
1) 3- ( 1 , 1-ジフルォロェチル） ベンゾニトリル
3-ァセチルベンゾフエノン （5. 81 g, 40. 0ミリモノレ） の入ったナスコ ルに、 ビス (2-メ トキシェチル) アミノサルフアートリフルオラィド (1 2. 5 m l , 67. 8ミ リモノレ） を滴下し、 ェタノ一ノレ (0. 46ml , 8. 14ミ リモ ル） をゆっくり滴下し、 80-85°Cで終夜撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水に 流し込み， エーテルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、.減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：エーテル = 10 ： 1、 8 ： 1、 5 ： 1) で精製し、 3- ( 1 , 1-ジフルォロェチル) ベンゾェトリル (5. 16 g, 77%) を無色透明オイノレとして得た。
IR V raa ^ (cm-1) ： 2223, 1485， 1429, 1386, 1304, 1186
¾ -画 R(CDC13) 8 (ppm) 1.93 (3H， t， J = 18.3 Hz) 7.55-7.60 (1H， m) 7.72-7.80 (3H, m).
2) 3- (1, 1-ジフルォロェチル） 安息香酸
3— (1, 1-ジフノレォロェチル） ベンゾ-トリノレ （5. 10 g, 30. 5ミ リモ ル） の水懸濁液 （100m l) に水酸化ナトリウム （3. 05 g, 76. 25ミリ モル） を加えて、 100°Cで 5時間撹拌した。 反応終了後、 6規定の塩酸で酸性と し、酢酸ェチルで抽出した。 あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 3- (1， 1-ジフルォロェチル) 安息香酸 (5. 10 g, 90%) を無色結晶として得た。 mp 96-97°C
IR v maxKBr (cm-1) ： 2500-3300, 1689， 1616, 1423, 1385, 1323, 1278, 1263, 1176 ¾一 NMR(CDC13) δ (ppm) ： 1.97 (3H， t, J = 18.4 Hz) 7.52-7.65 (1H， ra) 7.76-7.79 (1H, m) 8.17-8.34 (2H, m).
3) 3— (1， 1 -ジフルォロェチル) ベンジルアルコール
水素化リチウムアルミニウム （2. 24 g, 54. 4ミリモル） のエーテル懸濁 液（100ml) に 3— (1， 1-ジフルォロェチル) ベンゾ-トリノレ （5. 48 g, 29. 4ミリモル） のエーテル （50m) 溶液を水冷下で滴下し、 室温で 4時間撹 拌した。 反応終了後、 水 （2. 24ml) 、 15%水酸化ナトリウム水溶液 （2. 24ml) 、 水 （6. 72m l) を順にゆつくりと氷冷下で滴下した。 生じた固体 をセライトでろ過し、酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液を濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 3 : 1、 1 : 1) で精製し、 3 _ (1, 1-ジフルォロェチル） ベンジルアルコール (3. 82 g, 75%) を無色 透明オイルとして得た。
IRvmax^Ccm"1)： 3292, 1439, 1389, 1305, 1180, 1143
'H-NMRiCDClg) δ (ppm) 1.91 (3H， t, J = 17.8 Hz) 2.08 (1H， s) 4.71 (2H, s) 7.41-7.44 (3H, m) 7.50 (1H， s).
4) ェチル 2 - [3- (1, 1 -ジフルォロェチノレ) ベンジノレ] - 3- (4—フノレオ口 フエェノレ） - 3-ォキソプロピオネート
3- ( 1 , 1 -ジフルォロェチル） ベンジルアルコール （3. 71m l , 21. 5 ミリモル） の酢酸ェチル（50m l)溶液にトリェチルァミン （4. 5m l , 32. 25ミリモル）を加え氷冷下でメタンスルホユルク口ライド（ 1. 83m l , 23. 6ミリモル） を滴下し、 そのまま 45分間撹拌した。 析出した結晶をろ過し、 ろ液 を濃縮してメシレートを得た。 これはこのまま次の反応に用いた。
ェチノレ 3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソプロピオネート (4. 52 g, 2 1. 5ミ リモル） のジメトキシエタン (50m l) 溶液を水冷し、 水素化ナトリウ ム （60%， 0. 86 g, 21. 5ミリモル） を加え、氷冷下で 30分撹拌した後、 メシレートのジメトキシェタン （50ml) 溶液を加え、 室温で終夜撹拌した。 反 応終了後、 1規定の塩酸でクェンチし、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 8 : 1、 5 : 1) で精製し、 ェチル 2- [3- (1, 1-ジフルォロェチル） ベンジル] -3- (4-フルオロフェニ ル） -3-ォキソプロピオネート （7. 31 g, 93 %) を無色透明オイルとして得 た。
IR max^Ccm"1) ： 1736， 1685, 1508, 1446, 1385, 1304, 1234, 1159
- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.12 (3H， t, J = 7.2 Hz) 1.86 (3H， t, J = 18.3 Hz) 3.35 (2H， dd, J = 2.7, 7.2 Hz) 4.10 (2H, q, ] = 7.2 Hz) 4.57 (1H, t， J - 7.5 Hz) 7.08-7.15 (2H, m) 7.26-7.35 (4H, m) 7.96-8.01 (2H, m) .
5) ェチル (2 R S, 3 R S) -2- [3- (1 , 1-ジフルォロェチル） ベンジル] -3- (4-フルオロフェニル） -3—ヒドロキシプロピオネート
塩化亜鉛 (5. 35 g, 39. 2ミリモル） のエーテル懸濁液 （40m l) に水 素化ホウ素ナトリウム （2. 97 g, 78. 4ミリモル） を室温で加えそのまま 2 時間撹拌した。 不溶物をろ過し、 そのろ液にェチル 2- [3- (1, 1-ジフルォロ ェチル）ベンジル] -3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソプロピオネート (7. 16 g, 19. 6ミリモル） のエーテル （40ml) 溶液を加え、 室温で 1. 5時 間撹拌した。 1規定塩酸で反応を終了させ、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水 で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1、 4 : 1) で精製 し、 ェチル (2 R S, 3 R S) -2- [3- (1 , 1—ジフノレォロェチル） ベンジル] - 3- (4-フルオロフェニル）—3-ヒドロキシプロピオネート（6. 24 g, 87 %) を無色透明オイルとして得た。
IRvmax^ (era—1) : 1728, 1604, 1510, 1446, 1385, 1304
¾-NMR(CDCl3) δ (ppm) 0.91 (3Η, t, J = 7.4 Hz) 1.87 (3H， t， J = 17.6 Hz) 2.90-3.05 (4H， m) 3.87 (1H, q, J = 7.8 Hz) 4,99-5.02 (1H， m) 6.98-7.40 (8H， m).
6) (2 R S, 3 R S) -2- [3 - （1， 1 ジフノレオロェチル） ベンジノレ] - 3 - (4-フルオロフェニル） -3-ヒドロキシプロピオン酸
ェチノレ （2RS, 3 R S) -2- [3- ( 1 , 1 ジフノレォロェチズレ） ベンジル] - 3 - （4-フルオロフェニル） -3-ヒドロキシプロピオネート （5, 97 g, 17. 6ミリモル） のテトラヒ ドロフラン -エタノール （3 Om 1 -2 Om 1 ) 溶 If支に室温 で 2規定の水酸化ナトリウム （1 8m l， 3 6ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌 した。 反応終了後、 有機溶媒を減圧留去し、 水層を 1規定塩酸で酸性とし、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 へキサン-酢酸ェチルで再結晶を行い、 （2 R S, 3 R S) - 2- [3- (1 , 1-ジ フノレオロェチノレ） ベンジル] -3- (4-フスレオ口フエ-ノレ） -3-ヒ ドロキシプロピ オン酸 （4. 4 8 g, 8 2%) を無色結晶として得た。
m 132- 133°C
IR v maxKBr (cm-1)： 2800 - 3300， 1709, 1606， 1512， 1385， 1304, 1226, 1178 'H-NMRCCDClg) δ (ppra) 1.85 (3H， t, J = 18.2 Hz) 3.01 (3H， m) 5.06 (1H， s) 6.99-7.39 (8H, m) .
7) (4 R S, 5 S R) -4- [3- (1 , 1—ジフノレオロェチノレ） ベンジノレ] 一 5- (4 -フノレオロフェュノレ） -1， 3 -ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3 R S) -2- [3 - (1 , 1 -ジフルォロェチル) ベンジル] —3— (4 -フノレオ口フエ-ノレ） -3—ヒ ドロキシプロピオン酸 （4. 2 2 g , 1 3. 6ミリモ ル） のテトラヒ ドロフラン（1 3 0m l )溶液にトリェチルァミン（ 2. 8 5m l , 2 0. 4ミリモル） 、 ジフエニルリン酸アジド （3. 2 3m l , 1 4. 9 6ミリモ ル） を加え、 5時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで希釈し、 水， 飽和 重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。へキサン -酢酸ェチルで再結晶を行い、 （4 R S, 5 SR) - 4- [3 - ( 1 , 1 -ジフルォロェチル) ベンジル] -5- (4—フノレオロフェニル） - 1 , 3- ォキサゾリジン- 2-オン （ 3. 9 9 g, 9 5%) を無色結晶として得た。
mp 143-144°C
IR v ma ^ (cm-1)： 3231, 1763, 1608， 1512， 1386， 1300, 1230
ー丽 R(CDC13) δ (ppm) 1.88 (3H， t, J = 18.4 Hz) 2.29-2.38 (2H， m) 4.22—4.33 (1H， m) 5.17 (1H, s) 5.79 (1H, d， J = 8.0 Hz) 7.06—7.18 (4H, ra) 7.29—7.39 (4H， m).
8) ( I R S, 2 S R) -2-ァミノ- 3 - [3 - （1， 1-ジフルォロェチノレ） フエ -ル] —1- (4—フルオロフェニル） -1—プロパノーノレ (4 R S, 5 S R) -4- [3 - (1， 1-ジフルォロェチル） ベンジル] -5- (4 -フルオロフェエル） - 1 , 3-ォキサゾリジン- 2-オン （3. 8 3 g, 1 2. 5ミ リモル） のエタノール （ 1 00m l ) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （7. 8m l , 3 9. 0ミリモル） を加え、 5時間加熱還流した。 反応終了後、 水で希釈 し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 （1 R S, 2 SR) -2-ァミノ- 3- [3- (1， 1 -ジフルォロェチル） フエニル] —1— (4—フノレオロフェニル） -1—プロパノーノレ (3. 0 8 g, 8 8%) を無色結晶として得た。
m 101- 102。C
IR v raax^ (cm—1)： 3363， 1604, 1508, 1448, 1385， 1302, 1224, 1176
-匪 R(CDC13) δ (ppm) 1.89 (3H, t, J = 18.4 Hz) 2.39 (1H, dd， J = 10.4， 13.6 Hz) 2.82 (1H, dd， J = 3.0, 13.6 Hz) 3.25—3.34 (1H， m) 4.69 (1H， d， J = 5.0 Hz) 7.03—7.11 (2H, m) 7.11-7.21 (1H， ra) 7.26-7. 1 (5H, m).
9) N - [ ( I R S, 2 S R) - 1_ [3_ ( 1 , 1-ジフルォロェチル） ベンジル] -2- (4—フノレォロフエ-ノレ） —2 ヒドロキシェチノレ] —4-フノレ才ロ - 1-ナフトァ 5 ド、
(1 R S, 2 S R) - 2-ァミノ- 3- [3- ( 1 , 1-ジフルォロェチル） フエ-ル] - 1- (4-フノレオロフェニノレ） -1-プロパノーノレ （0. 40 g , 1. 4 2ミ リモノレ） のァセトニトリル（1 0m l )溶液に 4-フルォロナフタレン- 1-カルボン酸 (0. 2 8 3 g, 1. 4 9 ミ リモル) 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾール 1水和物 ( 0. 2 2 g, 1. 4 9ミリモル） を加え、 最後に 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノブ 口ピル） カルポジィミド塩酸塩 (0. 2 7 g, 1. 4 9ミリモル） を加え、 室温で 終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 ろ過、減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 5 : 1、 2 : 1) 、 その後、 再結晶 （へキ サン-酢酸ェチル） で精製し、 N- [ (1 R S, 2 S R) -1- [3- (1 , 1-ジフル ォロェテル） ベンジル] —2— (4—フノレオロフェニノレ) - 2 -ヒ ドロキシェチル] - 4 -フルォロ- 1-ナフトアミド （0. 5 2 g， 8 1 %) を無色結晶として得た。 mp 182-183°C
元素分析値 C28H23N02F4 として
計算値： C, 69.85; H, 4.81； N, 2.91
実測値: C, 69.86; H, 4.75; N, 2.74
IR maxKBr (cm-1)： 3277, 1641, 1626, 1601， 1512, 1425, 1307, 1230
-匪 R(CDC13) δ (ppm) 1.84 (3H, t, J = 18.0 Hz) 2.84 (1H， dd， J = 10.2， 14.1 Hz) 3.07 (1H, dd, J = 4.2, 14.7 Hz) 3.55 (1H, s) 4.72-4.81 (1H， ra) 5.08 (1H, s) 5.92 (1H, d, J = 8.7 Hz) 6.98 (1H, dd, J = 8.1, 9.9 Hz) 7.05-7.15 (3H， ra) 7.27-7.48 (7H, m) 7.50-7.55 (1H， ra) 7.75 (1H， d, J = 8.7 Hz) 8.07 (1H， d, J = 8.7 Hz) .
実施例 360
N- [ (IRS, 2 SR) — 1— [3— (1, 1—ジフノレオロェチノレ） ベンジノレ] — 2 - (4-フルオロフェニル） -2-ヒ ドロキシェチル] -6 , 7-ジヒ ドロ- 5 H -べンゾ [a] シクロヘプテン -1-カルボキサミ ド
( 1 R S, 2 S R) - 2-アミノ -3- [3- ( 1 , 1 -ジフルォロェチル） フエニル] 一 1一 （4-フノレオロフ ^二ノレ） — 1—プロパノーノレ （0. 40 g , 1. 42ミ リモノレ） のァセトニトリノレ （10m l) 溶液に 6, 7—ジヒドロ _ 5 H-ベンゾ [a] シクロ ヘプテン- 1-カルボン酸 （0. 28 g， 1. 49ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベン ゾトリアゾール 1水和物 （0. 22 g， 1. 49ミリモル） を加え、 最後に 1-ェ チル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩（ 0. 27 g, 1： 49ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5： 1、 2 ： 1) 、 その後、 再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N- [ (IRS, 2 SR) -1- [3— (1， 1—ジフノレオロェチノレ） ベンジノレ] -2- (4—フノレオロフェニノレ） - 2-ヒ ドロキシェチノレ] -6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1- カルボキサミ ド （0. 50 g， 78%) を無色結晶として得た。
mp 170-171°C
IR max^Ccm-1)： 1639， 1510， 1448, 1385, 1305, 1222, 1174, 1086 元素分析値 C29H28N02F3 として
計算値： C, 72,64; H, 5.89; N, 2.92
実測値： C, 72.61； H, 5.91； N, 2.65
'H-NMRCCDCla) δ (ppm) 1.87 (3H， t， J = 18.3 Hz) 1.96-2.04 (2H， m) 2.15—2.21 (2H, m) 2.63—2.67 (2H, m) 2.78 (1H， dd, J = 10.8， 14.4 Hz) 3.01 (1H， dd， J = 4.5, 14.7 Hz) 3.70 (1H, d, J = 3.3 Hz) 4.65-4.72 (1H, m) 5.03 (1H， t, J = 3.9 Hz) 5.72 (1H, d， J = 7.8 Hz) 5.90 (1H, dt, J = 5.1, 12.0 Hz) 6.16 (1H， d， J = 11.7 Hz) 6.93 (1H, dd, J = 1.2, 7.5 Hz) 7.04-7.15 (4H, m) 7.25—7.31 (2H, ra) 7.34-7.38 (2H, m) 7.41-7. 6 (2H, m).
実施例 361
t e r t -ブチノレ （I RS, 2 R S) 2 ヒドロキシ- 2— ( 2-フエ-ル- 1， 3 - チアゾール -4-ィル) -1- [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベン ジル] ェチノレカーバメート
1 ) ェチノレ 3 -ォキソ -3- (2-フエェズレ -1， 3-チアゾール -4-ィル） プロピオ ネート
2 -フエュル -1, 3—チアゾーノレ— 4-カノレポン酸 （1 g， 4. 87ミリモル） の テトラヒドロフラン (10m l) 溶液に N, N' -カルボ二ルジィミダゾール (0. 87 g, 5. 37ミ リモル） を加え、 室温で 3時間撹拌し、 イミダゾライド溶液を 調整した。 別に用意したナスコルにェチルハイドロゲンマロネート （0. 78 g， 5. 84ミリモル） のテトラヒドロフラン （10ml) 溶液にマグネシウムェトキ シド （ 0. 34 g , 2. 92ミリモル） を加え、 室温で一時間撹拌した後、 溶媒を 減圧濃縮して、淡黄色の非結晶性粉末を得た。 ここに、先に調整したイミダゾライ ド溶液を滴下し、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 1M硫酸水素力リウ ム、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =4 ： 1) で精製し、 ェチル 3 _ォキソ—3— (2—フエニル- 1， 3-チアゾールー 4 -ィル） プロピオネート （ 1. 29 g , 96 %) を無色結晶として得た。
mp 66- 68。C
IR max^Ccra-1) ： 3117, 1739, 1693, 1628, 1483, 1304, 1219, 1153, 1028 ¾-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.24, 1.34 (3H, each t, J = 7.0, 7.2 Hz respectively) 4.15 (1.2H, s) 4.21, 4.28 (2H， each q, J = 6.8， 7.2 Hz respectively) 6.21 (0.4H, s) 7.41-7.49 (3H, ra) 7.83 (0.4H, s) 7.93—7.99 (2H, m) 8.19 (0.6H, s) 12.16 (0.4H, s)
2) ェチノレ 3—ォキソ -3_ (2—フエ二ノレ _1， 3—チアソ'一ノレ— 4—ィノレ） — 2— [3 - （1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] プロビオネ ト
3 - （1， 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレアノレコール （5. 5 3 m l , 24. 7ミリモル） の酢酸ェチル（50m l )溶液にトリェチルァミン（ 5. 2m l , 3 7. 0 5ミリモル） を加え氷冷下でメタンスルホエルク口ライド （2. 1m l , 27. 1 7ミリモル） を滴下し、 そのまま 30分間撹拌した。 析出した結 晶をろ過し、ろ液を濃縮してメシレートを得た。これはこのまま次の反応に用いた。 ェチル 3—ォキソ -3- ( 2-フエ二ノレ- 1, 3-チアゾール -4-ィル) プロピオネー ト (6. 80 g， 24. 7ミリモル） のジメ トキシエタン （50m l ) 溶液を氷冷 し、 水素化ナトリウム (60%, 0. 99 g, 24. 7ミリモル） を加え、 氷冷下 で 30分撹拌した後、 メシレートのジメ トキシェタン (50m l ) 溶液を加え、 室 温で終夜撹拌した。反応終了後、 1規定の塩酸でタエンチし、酢酸ェチルで希釈し、 z、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 1 0 ： 1、 5 ： 1) で精製し、 ェチル 3_ォキソ -3- (2-フエエル -1, 3 -チアゾール -4- ィノレ） -2- [3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオ ネート （ 8. 6 5 g , 73%) を淡黄色オイルとして得た。
IR max^1 (cm-1)： 1736, 1691， 1612, 1587， 1487， 1467, 1444, 1197， 1122 ¾-NMR(CDCl3) S (ppm) 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz) 3.37 (2H， m) 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz) 4.84 (1H， dd, J = 7.0, 7.8 Hz) 5.87 (1H， dt, J = 2.8, 53.0 Hz) 7.02-7.06 (1H, m) 7.18—7.32 (3H, m) 7.44—7.51 (3H, m) 7.94-7.98 (2H, m) 8.19 (1H, s).
3) ェチノレ 3—ヒ ドロキシ— 3_ (2—フエ-ノレ— 1， 3—チアゾーノレ— 4-ィノレ） 一 2_ [3- (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオネート 塩化亜鉛 (3. 4 1 g, 2 5ミリモル） のエーテル懸濁液 （50m l ) に水素化 ホウ素ナトリウム （1. 89 g, 50ミリモル） を室温で加えそのまま 2時間撹拌 した。 不溶物をろ過し、 そのろ液にェチル 3-ォキソ -3- (2_フェェル-1, 3- チアゾール -4-ィル） -2- [3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベン ジノレ] プロピオネート （6. 01 g, 12. 5ミリモノレ） のエーテノレ (40ml) 溶液を氷冷下加え、 そのまま 1時間撹拌した。 1規定塩酸で反応を終了させ、酢酸 ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =6 : 1, 4 : 1) で精製し、ェチル 3-ヒドロキシ- 3- (2-フエ-ノレ- 1， 3 -チアゾール -4-ィル） -2- [3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオネート （4. 61 g, 76%) を無色透明オイルとして得た。 IR max^ (cm-1) ： 1726， 1612, 1587， 1460, 1302, 1277, 1197, 1120
— NMR(CDC13) δ (ppm) 0.96-107 (3H, m) 2.93-3.15 (2H, m) 3.36-3.49 (1H, m) 3.54 (0.74H, d, J = 5.2 Hz) 3.69 (0.26H, d, J = 9.4 Hz) 3.99， 4.01 (2H, each q， J = 6.8, 7.0 Hz) 4.94 (0.26H, dd, J = 5.6, 9.6 Hz) 5.18-5.23 (0.74H, m) 5.85, 5.89 (1H， each dt， J = 3.0， 53.0 Hz) 6.99—7.32 (5H, ra) 7.39-7.47 (3H, m) 7.89-7.95 (2H, m).
(シンとアンチの比は 4.94ppmと 5.18- 5.23ppm のピークの積分比より 2.8:1 と 決定した。 ）
4) 3-ヒ ドロキシ—3— (2—フエ二ノレ _1， 3 -チアゾ一ル- 4 -ィル) -2- [3 - (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸
ェチノレ 3-ヒ ドロキシ— 3- (2—フエ二ノレ- 1， 3—チアゾーノレ— 4-ィル） —2— [3 - (1， 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオネート (6. 2 8 g， 13. 0ミリモノレ） のテトラヒドロフラン—エタノーノレ （2 Om 1—2 Om 1 ) 溶液に室温で 2規定の水酸化ナトリウム （17ml， 34ミリモル） を加え、 室温 で終夜撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒を減圧留去し、 7Kで希釈した。水層をエー テルで洗浄した後、 1規定塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 3-ヒドロキシ- 3- (2 -フエ-ル 一 1， 3—チアゾーノレ—4—ィル） —2— [3— (1, 1, 2， 2—テトラフルォロェトキ シ） ベンジル] プロピオン酸 （5. 51 g, 93%) を淡黄色オイルとして得た。 IRvmaxKBr(cm_1)： 250-3300, 1707， 1612, 1587, 1458, 1278, 1197, 1120 麗 R(CDC13) δ (ppm) 2.85-3.14 (2H， m) 3.39—3.52 (1H, m) 4.93 (0.33H, d, J = 5.8 Hz) 5.24 (0.66H， d, J = 4.4 Hz) 5.81， 5.85 (1H, dt, J = 3.0， 53.0 Hz, J = 3.0, 56.0 Hz respectively) 6.98—7.31 (5H, m) 7.39—7.45 (3H, ra) 7.82-7.89 (2H, m).
(シンとアンチの比は 4.93ppmと 5.24ppm のピークの積分比より 2:1 と決定し た。 ）
5) 5- (2—フエ二ノレ- 1, 3 _チアソ'一ノレ— 4—ィノレ） —4— [3- (1, 1, 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] -1 , 3 _ォキサゾリジン -2-オン
3 ヒドロキシ— 3_ (2—フエェノレ— 1 , 3—チアゾーノレ— 4—ィノレ） — 2— [3— (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] プロピオン酸 （5. 2 3 g, 1 1. 48ミリモル） のテトラヒドロフラン (1 20m l ) 溶液にトリェチルァミン (2. 40m l , 1 7. 22ミリモル） 、 ジフエ二ルリン酸アジド (2. 7 3m l , 1 2. 6 3ミリモル） を加え、 5時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで 希釈した。 水， 飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =3 ： 1、 1 ： 1) で精製し、 5_ (2-フエエル- 1, 3-チア ゾーノレ— 4—ィノレ） -4- [3- (1， 1 , 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] -1 , 3-ォキサゾリジン- 2-オン （4. 5 7 g, 88%) を淡黄色オイルとして得 た。
IRvraax^Ccra"1) ： 3260, 1761, 1612， 1587, 1462, 1302, 1277, 1197， 1120 一雇 R (CDC13) δ (ppm) 2.33 (0.66H, dd, J = 11.0, 13.8 Hz) 2.71 (0.66H， dd, J = 4.0, 14.0 Hz) 3.01 (0.33H, dd, J = 8.8， 13.8 Hz) 3.26 (0.33H, dd, J = 5.0， 13.4 Hz) 4.27-4.51 (1H， m) 5.20 (0.66H， m) 5.42 (0.33H, d, J = 5.5 Hz) 5.30-5.50 (0.33H， br) 5.61—5.65 (0.25H， m) 5.87-5.91 (0.5H, m) 6.00 (0.66H, d， J = 8.2 Hz) 6.13-6.16 (0.25H, m) 6.95-7.19 (3H, m) 7.19-7.47 (5H， ra) 7.90-7.95 (2H， ra).
6) t e r t—ブチル （4 R S， 5 R S) _ 2 ォキソ 5— ( 2 _フエニル— 1 , 3— チアゾール -4-ィル） -4- [3- ( 1 , 1 , 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベン ジル] -1, 3_ォキサゾリジン- 3-カルボキシレート
5— （2—フエ二ノレ— 1, 3—チアゾーノレ- 4—ィノレ） 一 4— [3_ (1, 1, 2, 2— テトラフルォロエトキシ） ベンジル] -1， 3-ォキサゾリジン -2-オン （4. 43 g， 9. 79ミリモル） のァセトニトリル （50m l) 溶液にジ- t e r t -ブチル -ジカーボネート （2. 58 g， 1 1. 8ミリモル） と 4- (ジメチルァミノ） ピリ ジン （0. 12 g， 0. 98ミリモル） を順に加え、 室温で終夜撹拌した。 溶媒を 減圧留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル： トルエン =4 ： 1 ： 1) で精製し、 t e r t -プチル （4 R S, 5RS) - 2-ォキ ソ— 5— (2—フエニノレー 1 , 3-チアゾーノレ- 4ーィノレ） - 4— [3— (1, 1， 2, 2— テトラフルォロエトキシ） ベンジル] - 1， 3_ォキサゾリジン- 3-カルポキシレー ト （ 3. 40 g， 63%) を淡黄色オイルとして得た。
シン （4RS, 5RS) 体 (more polar)
IRvmax^ cra-1) ： 1824, 1724, 1612, 1587, 1489, 1464, 1356； 1116
一 NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.49 (9H, s) 2.78 (1H， dd， J = 8.2, 14.0 Hz) 2.94 (1H, dd, J = 4.6, 13.8 Hz) 4.98—5.08 (1H, m) 5.79-5.83 (1H, m) 5.82 (1H, dt, J • = 3.0， 53.0 Hz) 6.69 (2H， d, J = 7.4 Hz) 6.81 (1H, d， + J = 8.0 Hz) 6.99-7.07 (1H, m) 7.15-7.29 (1H, m) 7.34-7.43 (3H， ra) 7.68-7.73 (2H， ra).
アンチ （4RS, 5 S R) 体（less polar)
IRvmax^Ccm"1) ： 1871, 1724, 1612， 1587, 1489, 1464, 1356, 1116
- NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.59 (9H, s) 3.06 (1H, dd, J = 8.8, 13.6 Hz) 3.44 (1H， dd, J = 4.2, 14.0 Hz) 4.73—4.81 (1H, m) 5.28 (1H, dd, J = 1.2, 3.0 Hz) 5.90 (1H, dt, J = 2.8, 53.0 Hz) 7.18-7.25 (4H, m) 7.34—7.45 (4H， m) 7.82-7.87 (2H， m).
7) t e r t—プチノレ （1 R S, 2 R S) — 2—ヒドロキシ— 2— ( 2_フエニノレー 1 , 3-チアゾーノレ— 4—ィノレ） —1— [3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジノレ] ェチルカーバメ一ト
t e r t -ブチル （ 4 R S , 5 R S) 一 2_ォキソ— 5_ (2 -フエ二ノレ— 1, 3_チア ゾーノレ— 4—ィ /レ） -4- [3 - (1 , 1, 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) ベンジル] - 1, 3-ォキサゾリジン- 3-カルボキシレート （3. 17 g, 5. 74ミリモノレ） のメタノール （6 Om l ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム （6. 9m l , 6. 9ミ リモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し た。 残渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 t e r t-プチル （I RS, 2 R S) —2—ヒドロキシ— 2— (2—フエ二ルー 1， 3—チアゾーノレ一 4—ィノレ） 一 1— [ 3 - (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ）ベンジル]ェチルカーバメート （1. 7 2 g， 5 7%) を無色結晶として得た。
mp 127- 128°C
IR v raax l (cm-1) ： 3341, 1691, 1612, 1587, 1508， 1558, 1367, 1278, 1195, 1167， 1122
-丽 R(CD30D) S (ppm) ： 1.39 (9H, s) 2.80 (1H, dd, J = 6.0, 14.1 Hz) 2.92 (1H, dd, J = 8.7, 14.1 Hz) 3.96 (1H， d, J = 6.0 Hz) 4.29-4.34 (1H， m) 4.97 (1H, s) 5.22 (1H, d， J = 5.8 Hz) 5.88 (1H， dt, J = 2.7, 53.7 Hz) 7, 07 (2H, s) 7.12 (1H, d, J = 7.2 Hz) 7.24-7.30 (2H， m). 7.44-7.46 (3H， m) 7.95—7.98 (2H, ra). ,
実施例 36 2
4-フノレオ口— N - { (1 RS， 2 R S) - 2 -ヒ ドロキシ— 2— (2—フエ-ノレ— 1 , 3 - チアゾール- 4-ィル） -1- [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベン ジル] ェチル } 1-ナフトアミド
1) (1 RS, 2RS) — 2 -アミノー 1_ (2—フエニノレー 1, 3 -チアゾーノレ— 4一 ィノレ） — 3_ [3— (1, 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） フエ二ル] — 1—プロ ノヽ0ノーノレ
t e r t—ブチル （1 RS, 2 R S ) — 2 -ヒドロキシ- 2 - ( 2 -フエ-ル- 1， 3- チアゾーノレ- 4—ィノレ） — 1- [3— (1， 1， 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） ベン ジノレ] ェチノレカーバメート （1. 6 7 g， 3. 1 7ミリモノレ） のクロロホノレム （2 Om l ) 溶液にトリフルォロ酢酸 （20m l ) を加え、 室温で一時間撹拌した。 減 圧濃縮した後、残渣に水を加え、飽和重曹水で塩基性とした。 水層を酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 （へ キサン -酢酸ェチル） で精製し、 （1 RS， 2RS) -2-ァミノ- 1- (2-フエ-ル -1 , 3—チアゾーノレ— 4—ィノレ） -3_ [3— (1, 1, 2, 2 -テトラフルォロェトキ シ） フエ二ノレ] - 1 -プロパノール （ 1. 17 g， 87%) を無色結晶として得た。 rap 128-130°C
IRvmax^Ccm"1)： 3300， 1676, 1462, 1199， 1126
ー删 R(CDC13) δ (ppm) ： 2.76 (1H， dd， J = 7.8， 14.1 Hz) 3.00 (1H, dd, J = 6.3, 14.1 Hz) 3.77-3.83 (1H, m) 4.93 (1H, dd, J = 0.9, 4.2 Hz) 6.27 (1H， dt, J = 3.0, 52.5 Hz) 7.07 (1H, d， J = 8.1 Hz) 7.16-7.20 (2H, m) 7.33 (1H， t, J = 7.8 Hz) 7.46-7.49 (4H, m) 7.93—7.97 (2H， m) .
2) 4—フノレオ口— N— { (IRS, 2 R S) —2 ヒ ドロキシー 2— (2—フエェノレ- 1 , 3-チアゾーノレ— 4—ィノレ） — 1— [3— (1， 1, 2, 2 -テトラフルォロェトキ シ） ベンジル] ェチル } -1-ナフトアミド
( 1 R S, 2RS) — 2—ァミノ— 1— (2—フエ-ノレ— 1， 3_チアゾ一ルー 4—ィル） -3- [3- (1, 1, 2, 2—テトラフルォロエトキシ） フエ二ノレ] — 1—プロパノー ル （ 31 1 m g， 0. 73ミリモル） の N， N-ジメチルホルムァミ ド (10m l) 溶液に 4—フノレオロナフタレン- 1—力ノレボン酸（133mg， 0. 70ミリモノレ） 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （1 12mg, 0. 73ミリモル） を 加え、 最後に 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩 (14 Omg, 0. 73ミリモル） を加え、 室温で 3日間撹拌した。 酢酸ェチノレで 希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =5 : ι、 1 : 2) 、 その後、 再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 4—フノレオ口- N— { (1 RS， 2 R S) —2 ヒ ドロキシ— 2— (2—フエエルー 1 , 3- チアゾーノレ- 4-ィル） -1- [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベン ジル] ェチル } - 1-ナフトアミド （217mg， 52%) を無色結晶として得た。 mp 148- 150°C
IR max^Ccm-1) ： 3258, 1641, 1514, 1462, 1197， 1124
元素分析値 C31H23N203SF5 として
計算値： C, 62.20; H, 3.87; N, 4.68
実測値： C, 62.06; H, 3.78; N, 4.63
Figure imgf000685_0001
δ (ppm) 2.95 (1H, dd, J = 6.0, 13.6 Hz) 3.13 (1H, dd, J = 5.6, 14.0 Hz) 3.95 (1H, d， J = 6.0 Hz) 4.89-5.02 (1H， m) 5.08-512 (1H, m) 5.87 (1H, dt, J = 2.8, 53.0 Hz) 6.99-7.08 (4H, m) 7.21-7.59 (8H, m) 7.81-7.86 (2H, m) 8.09—8.15 (2H, m) .
実施例 363
N— { (IRS, 2 R S) —2—ヒ ドロキシ— 2— (2—フエ-ノレ— 1， 3—チアゾールー 4 -ィル) -1- [3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) ベンジル] ェチ ノレ } -6, 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [a] シクロヘプテン -1-カルボキサミ ド ( 1 R S, 2RS) — 2—ァミノ— 1— (2—フエ二ノレ- 1， 3—チアゾーノレ— 4—ィ /レ） — 3_ [3— (1， 1 , 2, 2—テトラフルォロエトキシ） フエ二ノレ] — 1—プロパノー ノレ （310mg， 0. 73ミリモル） のァセトェトリノレ （1 Om 1 ) 溶液に 6， 7 -ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カノレポン酸 ( 1 32mg, 0. 70ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （1 12mg， 0. 73ミリモル） を加え、 最後に 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カル ポジィミド塩酸塩 (14 Omg, 0. 73ミリモル） を加え、 室温で 3日間撹拌し た。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ.ムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1、 2 : 1) 、 その後、 再結晶 （へキサン-酢酸 ェチル） で精製し、 N- { (I RS, 2RS) -2-ヒ ドロキシ- 2- (2-フエエル- 1， 3—チアゾーノレ _4ーィノレ） 一 1— [3— (1， 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキ シ） ベンジル] ェチル } -6， 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1- カルボキサミ ド （ 247 m g， 59%) を無色結晶として得た。
mp 137- 138°C
元素分析値 C32 8N203SF5 として
計算値： C, 64.42; H, 4.73； N, 4.70
実測値： C, 64.34； H, 4.64； N, 4.55
IRvmax^ cm—り： 3265， 1641, 1512, 1304， 1195, 1122
-雇 R(CDC13) δ (ppm) 1.96-2.05 (2H, m) 2.12-2.22 (2H, m) 2.64-2.70 (2H， m) 3.00 (1H, dd, J = 6.2, 14.2 Hz) 3.14 (1H, dd, J = 8.6, 13.8 Hz) 4.34 (1H， d， J = 5.8 Hz) 4.75-4.89 (1H, ra) 5.08 (1H, dd, J = 2.6, 5.4 Hz) 5.88 (1H, dt， J = 3.0, 53.0 Hz) 5.94 (1H, dt, J = 5.6, 11.6 Hz) 6.36 (1H, d, J = 11.8 Hz) 6.50 (1H, d, J = 8.0 Hz) 7.04-7.34 (8H， m) 7.42-7.47 (3H， ra) 7.89-7.93 (2H, ra).
実施例 364
N - [ (I RS, 2 SR) -1- (4- t e r t—ブチルベンジノレ） —2— (4—フノレオ口 フエェノレ） -2 ヒ ドロキシェチル] —5—フルォロ— 1-ナフトアミ ド
( 1 R S, 2 R S) -2—ァミノ— 3- [4- ( t e r t—ブチル） ベンジル] -1- (4—フノレオ口フエ-ル） プロパン— 1—ォーノレ （0. 22 g， 0. 70ミ リモノレ） の N， N -ジメチルホルムアミ ド (10m l) 溶液に 5-フルォロナフタレン- 1 - カノレポン酸 （122mg， 0. 64ミリモノレ） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾー ル 1水和物 （108mg, 0. 70ミリモル） を加え、 最後に 1 -ェチル - 3 - (3- ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 (134mg, 0. 70ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) 、 その後、 再結晶 (へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N- [ (1RS， 2 SR) _1- (4- t e r t- プチノレベンジル） -2- (4-フルオロフェニル） -2-ヒ ドロキシェチル] -5-フル ォロ -1-ナフトアミド （153mg， 50%) を無色結晶として得た。
mp 148- 149。C
元素分析値 C3。H29N02F2 として
計算値： C, 76.09; H, 6.17; N, 2.96
実現 ij値： C, 76.02； H, 6.16; N, 2.78
IRvraax^Ccm"1) ： 3267, 1637, 1508, 1412, 1244, 1224
- NMR(CDC13) S (ppm) 1.31 (9H， s) 2.73 (1H, dd, J = 10.8, 14.4 Hz) 3.03 (1H, dd, J = 4.5, 14.4 Hz) 3, 82 (1H， d, J = 2.6 Hz) 4.77—4.84 (1H, ra) 5.06-5.08 (1H, ra) 5.84 (1H, d, J = 5.6 Hz) 7.04-7.17 (6H, m) 7.26-7.57 (6H, m) 7.59 (1H, d， J = 5.6 Hz) 8.14 (1H, d， J = 5.4 Hz).
実施例 365 N - [ (I RS, 2 S R) -1- (4- t e r t -ブチルベンジル) —2— (4—フノレオ口 フエ二ノレ） —2 ヒ ドロキシェチル] —5—ク口口- 1—ナフトアミド
(I RS, 2RS) - 2-ァミノ- 3- [4_ (t e r t _プチル） ベンジル] - 1_ (4 -フノレオロフェニノレ） プロパン— 1—オール (0. 34 g, 1. 1ミ リモノレ) の N, N -ジメチルホルムアミ ド (10m l)溶液に 5-クロロナフタレン- 1 -力ルポ ン酸 （208m g， 1. 0ミ リモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1水和 物 （170mg， 1. 1ミリモル） を加え、 最後に 1-ェチル -3- (3-ジメチルァ ミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩 (21 Omg, 1. 1ミリモル） を加え、 室 温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) 、 その後、 再結晶 （へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 N- [ (1RS, 2 SR) -1- (4- t e r t-ブチルベン ジル） -2- (4-フルオロフェエル） -2-ヒドロキシェチル] -5-クロ口- 1-ナフ トアミド （ 265 m g， 57%) を無色結晶として得た。
元素分析値 C30H29N02C1F2 として
計算値： C, 73.53； H, 5.97; N, 2.86
実測値： C, 73.68； H, 5.93； N, 2.75
IR V max^ (cm"1) ： 3261， 1637， 1508， 1222, 1157
^-NMR (CDC13) δ (ppm) 1.31 (9H, s) 2.72 (1H， dd, J = 10.6, 14.2 Hz) 3.03 (IH, dd, J = 4.4, 14.4 Hz) 3.73 (IH, d, J = 3.6 Hz) 4.72-4.86 (IH, m) 5.03-5.07 (IH, m) 5.83 (1H， d, J = 8.4 Hz) 7.01-7.13 (5H, m) 7.15—7.47 (6H, ra) 7.56 (IH, dd, J = 1.0, 7.6 Hz) 7.70 (IH, d， J = 8.8 Hz) 8.31 (IH, d, J = 8.4 Hz). 実施例 366
N- [ (I RS, 2 S R) -1- [3 - (ネオペンチルォキシ) ベンジル] -2- (3- クロ口フエ-ノレ） —2—ヒドロキシェチノレ〕 —4—フルォロ— 1-ナフトアミ ド
1) メチノレ 3- (ネオペンチルォキシ) ベンゾエート
メチル 3 -ヒドロキシベンゾエート (7. 68 g, 50. 5ミリモル） の N， N - ジメチルホルムァミド （100ml) 溶液に炭酸力リウム （13. 96 g, 101 ミリモル） 、 ョゥ化ネオペンチル （10 g， 50. 5ミリモル） を加え、 100。C で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1、 10 : 1) で精製し、 メチル 3- (ネオ ペンチルォキシ） ベンゾエート （4. 69 g, 42%) を無色透明オイルとして得 た。
IR V maxKBr (cm-1) ： 1724, 1601, 1587， 1489, 1477, 1444, 1400, 1365, 1292， 1278, 1224
¾ - NMR(CDC13) S (ppm) 1.04 (9H, s) 3.63 (2H, s) 3.91 (3H， s) 7.10 (1H, ddd, J = 0.8, 2.6, 8.2 Hz) 7.32 (1H， t， J = 7.8 Hz) 7.54—7.56 (1H, m) 7.60 (1H， dt， J = 1.4, 7.8 Hz).
2) 3- (ネオペンチルォキシ） ベンジルアルコール
メチル 3- (ネオペンチルォキシ） ベンゾエート （4. 5 1 g, 20. 3ミリモ ル） のテトラヒドロフラン （1 O Oml) 溶液に氷冷下で水素化リチウムアルミ二 ゥム（1. 93 g， 50. 75ミリモル）を少量ずつ加えて室温で 2時間撹拌した。 水 （ 2 m 1 ) 、 15 %水酸化ナトリゥム水溶液 （2m l) 、 水 （6m l) を順に氷 冷下でゆつくりとカロえ、生じた固体をセライトでろ過した。 酢酸ェチルでよく洗浄 し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、 3- (ネオペンチルォキシ） ベンジルアルコール (3. 81 g, 97%) を無色透明オイルとして得た。
IRvmax^Ccm"1)： 3231, 1601, 1585, 1489, 1477, 1448, 1400, 1363, 1259， 1155 ¾一 MR(CDC13) S (ppm) 1.03 (9H， s) 1.81 (1H， br) 3.59 (2H, s) 4.65 (2H, s) 6.80-6.93 (3H, m) 7.25 (1H， t, J = 7.6 Hz).
3) 6-ェチル 2- [3- (ネオペンチルォキシ） ベンジル] -3- (3-クロ口フエ ニル） -3-ォキソプロピオネート
3- (ネオペンチ/レオキシ) ベンジルアルコール (3. 76 g, 19. 4ミリモ ル） の酢酸ェチル (40ml) 溶液にトリェチルァミン （4. 06ml , 29. 1 ミリモル） を加え氷冷下でメタンスルホユルク口ライド （1. 65ml , 21. 3 4ミリモル） を滴下し、 そのまま 45分間撹拌した。 析出した結晶をろ過し、 ろ液 を濃縮してメシレートを得た。 これはこのまま次の反応に用いた。 ェチノレ 3— (3—クロ口フエ二ノレ）—3 -ォキソプロピオネート （4, 40 g, 1 9. 4ミリモル）のジメ トキシェタン（ 40 m 1 )溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（ 6 0%, 0. 78 g, 19. 4ミリモル） を加え、 氷冷下で 30分撹拌した後、 メシ レートのジメ トキシェタン （30m l) 溶液を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応終 了後、 1規定の塩酸でタエンチし、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1, 7 : 1) で精製し、 ェ チノレ 2- [3- (ネオペンチルォキシ） ベンジル] -3- (3-クロ口フエ二ノレ） - 3 - ォキソプロピオネート （7. l l g， 91%) を淡黄色オイルとして得た。
IR V maxKBr (cm—り ： 1736, 1691， 1585, 1475, 1448, 1365, 1255, 1226, 1159 -麗 R(CDC13) δ (ppm) 1.01 (9H， s) 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz) 3.28 (2H, d, J = 7.4 Hz) 3.52 (2H, s) 4.12 (2H， q, J = 6.8 Hz) 4.55 (1H, t, J = 7.4 Hz) 6.69-6.78 (3H， m) 7.11-7.18 (1H, m) 7.33-7.41 (1H， m) 7.49-7.55 (1H, m) 7.82 (1H, dt, J = 1.0, 7.6 Hz) 7. 0-7.92 (1H, m).
4) ェチル （2RS, 3 R S) -2- [3 - (ネオペンチルォキシ) ベンジル] - 3 - （3—クロ口フエ二ノレ） —3—ヒドロキシプロピオネート
塩化亜鉛 (4. 75 g, 34. 8ミリモル） のエーテル懸濁液 (60m l) に水 素化ホウ素ナトリウム （2. 64 g, 69. 6ミリモル） を室温で加えそのまま 2 時間撹拌した。不溶物をろ過し、そのろ液にェチル 2_ [3 - (ネオペンチルォキシ） ベンジル] -3- (3—クロ口フエ二ノレ） _ 3-ォキソプロピオネート (2. 64 g , 69. 6ミリモル） のエーテル （40m l) 溶液を加え、 室温で 1時間撹拌した。 1規定塩酸で反応を終了させ、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1、 3 : 1) で精製し、ェチル（2 R S, 3RS) -2- [3- (ネオペンチノレオキシ） ベンジル] -3- (3-クロ口フエ -ル） -3-ヒドロキシプロピオネート （5. 82 g, 81%) を無色透明オイルと して得た。
IRvmax （cm— ： 3472， 1726, 1599, 1583， 1477， 1448, 1400, 1257, 1159
Figure imgf000689_0001
7.4 Hz) 1.01 (9H, s) 2.84—2.99 (3H, m) 3.10 (1H， d, J = 2.4 Hz) 3.93 (2H, q, J = 7.4 Hz) 5.01 (1H, t， J = 3.0 Hz) 6.61-6.72 (3H, m) 7.08-7.15 (1H， m) 7.25-7.28 (3H, m) 7.41 (1H， s). 5) (4RS, 5 SR) -4- [3- (ネオペンチルォキシ） ベンジル] -5- (3 - クロ口フエ二ノレ） -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン
ェチル （2RS, 3RS) - 2- [3- (ネオペンチルォキシ） ベンジル] -3- (3 -クロ口フエ-ル） - 3-ヒドロキシプロピオネート （5. 71 g , 14. 1ミリモ ル） のテトラヒドロフラン-エタノール （ 15 m 1 - 15 m 1 ) 溶液に室温で 2規定 の水酸化ナトリウム （15m l , 30ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 反 応終了後、 有機溶媒を減圧留去し、水層を 1規定塩酸で酸性とし、酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、減圧濃縮し、無色透明ォ イノレを得た。
上で得たオイルのテトラヒドロフラン（15 Om 1 )溶液にトリェチルァミン（2. 95m l , 21. 15ミリモル） 、 ジフエュルリン酸アジド（3. 35m l , 15. 51ミリモル）を加え、 4時間加熱還流した。溶媒を留去し、酢酸ェチルで希釈し、 水，飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 へキサン-酢酸ェチルで再結晶を行い、 （4RS, 5 SR) - 4- [3- (ネオペンチノレオキシ） ベンジノレ] -5- (3—クロ口フエ二ノレ） —1, 3- ォキサゾリジン- 2-オン （4·. 15 g, 79%) を無色結晶として得た。
mp 141-142°C
IRvmax^Ccm-1)： 3248, 1763, 1601, 1583, 1477, 1400, 1363
- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.02 (9Η, s) 2.15 (1H, dd, J = 10.8， 13.2 Hz) 2.29 (1H, dd, J = 4.2, 14.1 Hz) 3.54 (2H， s) 4.21—4.28 (1H, m) 4.99 (1H, s) 5.76 (1H, d, J = 7.8 Hz) 6.57-6.62 (2H, m) 6.76 (1H， dd, J = 2.1, 7.8 Hz) 7.16-7.21 (1H, ra) 7.26-7.28 (1H, ra) 7.34-7.39 (3H， m).
6) (I RS, 2 SR) -2-ァミノ- 3— [3— (ネオペンチルォキシ） フエニル] -1- (3—クロ口フエエグレ） —1—プロパノーノレ
(4 R S, 5 SR) -4- [3- (ネオペンチルォキシ） ベンジル] -5- (3-クロ 口フエニル) -1 , 3 -ォキサゾリジン- 2-オン (4. 0 g, 10. 7ミリモル） の エタノール（8 Om l)溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液（6. 7ml , 53. 5ミリモル） を加え、 5時間加熱還流した。 反応終了後、 水で希釈し、酢酸ェチル で抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 （1 RS, 2 SR) -2-ァミノ- 3— [3- (ネオペンチルォキシ) フエニル] -1- (3 - クロロフ-二ル） - 1-プロパノール（2. 95 g， 79%)を無色結晶として得た。 mp 115-116°C
IRvmax^Ccm"1) ： 3300, 1599， 1583, 1477, 1448, 1400, 1363， 1255, 1159, 1053 ^-NMRCCDC^) 5 (ppm) 1.02 (9Η, s) 2.29 (1H， dd, J = 10.4， 13.6 Hz) 2.72 (1H， dd, J = 3.0, 13.6 Hz) 3.30 (1H， dt, J = 3.8， 14.4 Hz) 3.55 (2H， s) 4.66 (1H， d, J = 4.8 Hz) 6.67—6.77 (3H， m) 7.14-7.30 (4H, m) 7.41 (1H, s).
7) N- [ (IRS, 2 S R) -1- [3- (ネオペンチノレオキシ） ベンジル] -2- (3-クロロフエ二ノレ) —2-ヒ ドロキシェチノレ] -4—フノレオ口—1—ナフトアミ ド
(I RS, 2 SR) - 2-ァミノ- 3_ [3- (ネオペンチルォキシ） フエニル] - 1- (3-クロ口フエ ル） -1—プロパノール （0. 30 g, 0. 86ミリモル） の N, N-ジメチルホルムアミ ド (5m l ) 溶液に 4 -フルォロナフタレン- 1 -カルボ ン酸 （0. 17 g , 0. 90ミリモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1水 和物 （0. 138 g， 0. 90ミリモル） を加え、 最後に 1-ェチル -3- (3 -ジメ チルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩 (0. 173 g, 0. 90ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和禽塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣を再結晶（へ キサン-酢酸ェチル） で精製し、 N- [ (1 RS, 2 SR) -1- [3- (ネオペンチ ゾレオキシ) ベンジル] - 2- (3-クロ口フエ二ノレ） -2 -ヒ ドロキシェチノレ] _4 -フ ノレォロ- 1 -ナフトアミド （ 0. 354 g， 79%) を無色結晶として得た。
mp 165- 166。し
IRvmax^icm"1)： 3263, 1639, 1599, 1583, 1518, 1477, 1448, 1400, 1259
'H-NMRCCDCls) δ (ppm) 0.99 (9H， s) 2.73 (1H, dd, J = 11.0， 14.4 Hz) 3.01 (1H, dd, J = 4.0, 14.4 Hz) 3.52 (2H, dd, J = 8.6, 11.4 Hz) 4.17 (1H， br) 4.70-4.81 (1H, m) 5.09 (lH, s) 5.87 (1H, d, J = 7.2 Hz) 6.74—6.83 (3H, m) 7.00 (1H, dd, ] = 7.6, 9.8 Hz) 7.18—7.36 (5H, ra) 7.41—7.57 (3H, ra) 7.80 (1H, d， J = 7.6 Hz) 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例 367
N - [ (I RS, 2 SR) -1- [3 - (ネオペンチルォキシ) ベンジル] -2— (3- クロロフエ二ノレ） —2—ヒドロキシェチノレ] _5—ク口口- 1-ナフトアミ ド
(1 R S, 2 S R) -2-ァミノ- 3- [3- (ネオペンチルォキシ) フエエル] -
1_ (3—クロ口フエ二ノレ） — 1—プロパノーノレ （0. 30 g, 0. 86ミ リモノレ） の N, N-ジメチルホルムアミド (5m l)溶液に 5-クロロナフタレン- 1-カルボン 酸 （0. 1 86 g , 0. 90ミリモル） 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ 1水 和物 （0. 138 g， 0. 90ミリモル） を加え、 最後に 1-ェチル -3- (3-ジメ チルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 (0. 1 73 g, 0. 90ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣を再結晶（へ キサン-酢酸ェチル） で精製し、 N_ [ (1 RS, 2 SR) -1- [3- (ネオペンチ ノレォキシ) ベンジノレ] -2- (3-クロ口フエ二ノレ） - 2-ヒドロキシェチノレ] —5—ク ロロ -1-ナフトアミド （0. 350 g, 76%) を無色結晶として得た。
mp 142-143°C
IR v maxffir (cm—り ： 3252, 1637, 1518， 1477, 1448, 1398, 1363， 1255, 1159， 1059, 1022
¾一 NMR(CDC13) δ (ppm) 0.99 (9Η, s) 2.71 (1H, dd， J = 11.0， 14.4 Hz) 2.98 (1H， dd， J = 4.2, 14.4 Hz) 3.51 (2H, dd， J = 8.8, 11.6 Hz) 4.05 (1H， br) 4.70-4.79 (1H, ra) 5.04 (1H， d, J = 3.4 Hz) 5.97 (1H, d, J = 7.6 Hz) 6.72—6.81 (3H, m) 7.16-7.62 (10H, m) 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz).
実施例 368
N - [ (I RS, 2 SR) -1- [3 - (ネオペンチルォキシ) ベンジル] -2 - (3- クロ口フエ二ノレ） -2-ヒドロキシェチノレ] —6, 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [a] シ ク口ヘプテン- 1-カルボキサミ ド
(1 R S, 2 SR) -2-ァミノ- 3 - [3- (ネオペンチルォキシ) フエニル] - 1— (3—クロ口フエ-ル） — 1—プロパノーノレ （0. 40 g, 0. 86ミリモル） の N, N -ジメチルホルムアミド （5m l)溶液に 6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン— 1-カノレポン酸 （0. 1 7 g， 0. 90ミリモル） 、 1-ヒ ドロキ シベンゾトリアゾール 1水和物 （0. 1 38 g， 0. 9 0ミリモル） を加え、 最後 に 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩 （ 0. 1 7 3 g， 0. 90ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽 和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1、 0 ： 1) 、 その後、 再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N- [ (1 R S, 2 S R) -1- [3- (ネオペンチルォキシ） ベンジル] -2- (3-クロ口フエ エル） -2-ヒ ドロキシェチル] -6, 7-ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [a] シクロへプテ ン -1 -カルボキサミ ド （0. 1 74 g， 3 9 °/0) を無色結晶として得た。
mp 128-129°C
IRvmaxBr(cm_1)： 3265, 1633, 1599, 1585, 1514, 1477 1450， 1363， 1255, 1159 一 NMR(CDC13) S (ppm) 1.01 (9H, s) 1.99—2.01 (1H， ra) 2.14-2.20 (1H， ra) 2.63-2.73 (3H， m) 2.94 (1H, dd, J = 3.8, 13.6 Hz) 3.54 (2H, s) 4.33 (1H, d, J = 4.4 Hz) 4.65 (1H， m) 5.03 (1H， br) 5.71 (1H， d， J = 6.6 Hz) 5.90-6.01 (1H, m) 6.26 (1H， d, J = 11.6 Hz) 6.71-6.78 (3H, ra) 7.02-7.30 (7H, m) . 実施例 36 9
N- [ (I RS, 2 S R) -1- [3- ( t e r t一プチノレ） ベンジル] -2- (3—クロ 口フエニル) —2—ヒ ドロキシェチル] -4—フノレオ口— 1—ナフトアミ ド
1 ) 3- t e r t -プチルフエ二ノレトリフノレオロメタンスルホネート
3 - t e r t—プチ/レフェノ一ノレ 1 ( 1 5 g , 1 00ミリモノレ） のジクロロメタン (300m l ) 溶液に N -ェチルジィソプロピルァミン （1 7. 5m l , 1 00ミ リモノレ） 、 N -フエェノレトリフノレオロメタンスノレホンイミ ド (44. 7 g, 1 2 5 ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 ジクロロメタンを減圧留去し、 酢酸ェチ ルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ノレ = 30 ： 1) で精製し、 3— t e r t—ブチルフエ二ノレ
ネート （7. 1 7 g, 25%) を無色透明オイルとして得た。
IR V maxKBr (era"1)： 1612, 1577， 1489, 1423， 1246, 1215, 1145, 925 - NMR(CDC13) δ (ppm) 1.33 (9H, s) 7.06-7.10 (1H, ra) 7.24-7.25 (1H, m) 7.33-7.42 (2H, m).
2) 3 - t e r t -プチノレべンジノレべンゾ-ト リノレ
3-t e r t—ブチルフエ-ノレトリフルォロメタンスノレホネート （6. 17 g, 2 1. 9ミリモル） のァセトニトリノレ (80m l) 溶液にシアン化ナトリウム (2. 15 g, 43. 8ミリモル） 、 ョゥ化銅 （0. 42 g， 2. 19ミリモル） を加え、 窒素気流下でテトラキス （トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（1. 27 g， 1. 10ミリモル） を加え、 5時間加熱還流した。 酢酸ェチルで希釈後、 不溶物をセラ イトでろ過し、ろ液を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ェ ーテノレ = 1 ： 0、 20 ： 1) 、 で精製し、 3- t e r t _ブチルベンジルベンゾエト リル （4. 13 g) を無色透明オイルとして得た。 このものは不純物を含んでいる 力 そのまま次の反応に用いた。
IRvmaxKBr(cm— ： 2229, 1599， 1579, 1485, 1417, 1365， 1273, 1113
—匪 R(CDC13) 5 (ppm) 1.32 (9H, s) 7.33-7.35 (2H, m) 7.39—7.50 (1H， m) 7.60—7.66 (1H， m).
3) 3-t e r t -プチル安息香酸
3_t e r t—プチノレべンジノレべンゾニト リノレ （4. 13 g , 21. 9ミ リモノレ） の水 （8 Om 1 ) 懸濁液に水酸化ナトリウム （2. 19 g, 54. 8ミリモル） を 加えて終夜加熱還流した。 反応終了後、 水で希釈し、 エーテルで水層を洗浄した。 次いで、 この水層を 6規定の塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 あわせた有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 3 - t e r t -プチル安息香酸 （3. 23 g， 83 % i n 2 s t e p s ) を無色結晶 として得た。
mp 96- 97。C
IRvmax^Ccm"1)： 2500—3300， 1693, 1604, 1585, 1440, 1412, 1286, 1259
Figure imgf000694_0001
δ (ppm) ： 1.36 (9H, s) 7.41 (1H, t， J = 7.5 Hz) 7.65 (1H, ddd, J = 1.5， 2.1， 7.8 Hz) 7.94 (1H， dt, J = 1.5, 7.8 Hz) 8.16 (1H, t， J = 1.8 Hz). 4) 3- t e r t -ブチルベンジルアルコール
水素化リチウムアルミニウム （1. 3 8 g, 3 6. 2ミリモル） のエーテル懸濁 液 （40m l ) に 3- t e r t -ブチル安息香酸 （3. 1 3 g， 1 7. 6ミリモル） のエーテル（40m)溶液を氷冷下で滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応終了後、 τ ( 1. 3 8m l ) N 1 5 %水酸化ナトリゥム水溶液 （1. 3 8m l ) 、 水 （4. 2m l ) を順にゆっくりと氷冷下で滴下した。 生じた固体をセライトでろ過し、 酢 酸ェチルで洗浄した。 ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1、 4 : 1) で精製し、 3- t e r t-プチルベンジ ノレアルコール （2. 5 9 g, 9 0 %) を無色透明オイルとして得た。
IRvraaxKBr(cm-1)： 3277, 1606, 1489, 1363， 1275, 1203， 1016
¾ -麗 R(CDC13) δ (ppm) 1.32 (9H, s) 1.85 (1H, s) 4.66 (2H， s) 7.14-7.19 (1H, m) 7.29-7.38 (3H, m).
5) ェチノレ 2— [3— ( t e r t プチノレ） ベンジノレ] —3— (3-クロ口フエエノレ） -3-ォキソプロピオネート
3- t e r t -ブチルベンジルアルコール （2. 5 0 g， 1 5. 2ミリモノレ） の齚 酸ェチル（3 0m l ) 溶液にトリェチルァミン （3. 1 8m l , 2 2. 8ミリモル） を加え氷冷 でメタンスルホエルク口ライド（1. 2 9m l， 1 6. 7 2ミリモ Λ^) を滴下し、 そのまま 1時間撹拌した。 析出した結晶をろ過し、 ろ液を濃縮してメシ レートを得た。 これはこのまま次の反応に用いた。
ェチノレ 3— ( 3—クロ口フエ-ル）— 3—ォキソプロピオネート （3. 4 5 g， 1 5. 2ミリモル)のジメ トキシエタン（3 Om 1 )溶液を水冷し、水素化ナトリウム（6 0%, 0. 6 1 g, 1 5. 2ミリモル） を加え、 氷冷下で 3 0分撹拌した後、 メシ レートのジメ トキシェタン （2 5m l ) 溶液を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応終 了後、 1規定の塩酸でタエンチし、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ = 1 0 : 1、 8 : 1) で精製し、 ェ チ /レ 2- [3— ( t e r t -プチル） ベンジノレ] —3— (3-クロ口フエニグレ） _3-ォキ ソプロピオネート （5. O l g, 8 8%) を淡黄色オイルとして得た。
IRvmaxKBr(cm— ： 1739, 1691， 1572, 1475, 1423, 1365, 1228 一 MR(CDC13) δ (ppra) 1.13 (3H， t， J = 7.0 Hz) 1.25 (9H, s) 3.32 (2H， dd, J = 2.2, 7.8 Hz) 4.12 (2H, dq, J = 1.8, 7.4 Hz) 4.55 (1H, t, J = 7.4 Hz) 6.98-7.03 (1H, m) 7.18-7.21 (3H， m) 7.29-7.39 (1H, m) 7.48-7.53 (1H, ra) 7.77 (1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz) 7.85—7.87 (1H, m).
6) ェチル （2RS， 3RS) -2_ [3- (t e r t -ブチル） ベンジル] - 3- (3—クロ口フエニル） —3—ヒドロキシプロピオネート
塩化亜鉛 (3. 60 g, 26. 4ミリモル） のエーテル懸濁液 （50m l) に水 素化ホウ素ナトリウム （2. O g, 52. 8ミ リモル） を室温で加えそのまま 2時 間撹禅した。 不溶物をろ過し、 そのろ液にェチル 2- [3- (t e r t -プチル） ベ ンジノレ] - 3- (3—クロ口フエ二ノレ） -3-ォキソプロピオネート （4. 91 g, 1 3. 2ミリモル） のエーテル （40m l) 溶液を加え、 室温で 1時間撹拌した。 1 規定塩酸で反応を終了させ、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和贪塩水で洗浄した。 .無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1、 3 : 1) で精製し、ェチル（2 RS， 3 R S) -2- [3- (t e r t _プチノレ） ベンジノレ] —3— (3—クロ口フエ二 ル） - 3-ヒドロキシプロピオネート （4. 16 g, 82%) を無色透明オイルとし て得た。
IRvmaxKBr(cm— ： 3456, 1728, 1599， 1477, 1373, 1346, 1180， 1032
Figure imgf000696_0001
δ (ppm) 0.92 (3H, t， J = 7.0 Hz) 1.27 (9H, s) 2.88—3.02 (3H， m) 3.14 (1H, d, J = 3.0 Hz) 3.88 (2H, q, J = 7.4 Hz) 4.99-5.01 (1H, m) 6.86-6.91 (1H, m) 7.07 (1H， s) 7.15-7.18 (2H, m) 7.25-7.27 (3H, m) 7.41 (1H, s). 7) (4RS， 5 S R) — 4— [3— ( t e r t—ブチル） ベンジノレ] -5— (3—ク ロロフェェノレ） -1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン
ェチノレ （2RS, 3 R S) -2- [3- (t e r t -ブチノレ） ベンジル] —3— (3— クロ口フエ-ノレ） — 3 ヒドロキシプロピオネート （4. 05 g, 10. 8ミリモノレ） のテトラヒドロフラン-エタノール（ 10 m 1 - 10 m 1 ) 溶液に室温で 2規定の水 酸化ナトリウム （11m l， 22ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応終 了後、 有機溶媒を減圧留去し、 水層を 1規定塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 無色透明オイル を得た。
上で得たオイルのテトラヒドロフラン（100ml)溶液にトリェチルァミン（ 2. 26m l , 16. 2ミリモル） 、 ジフエニルリン酸アジド （2. 56m l , 1 1. 88ミリモル）を加え、 4時間加熱還流した。溶媒を留去し、酢酸ェチルで希釈し、 水，飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 へキサン-酢酸ェチルで再結晶を行い、 （4RS， 5 SR) - 4- [3- ( t e r t -ブチノレ） ベンジノレ] -5— (3—クロ口フエ二ノレ） —1， 3—ォキ サゾリジン- 2 -オン （ 2. 47 g， 60 %) を無色結晶として得た。
mp 136- 137。C
IR raax^icra"1)： 3263, 1763, 1601， 1477, 1433, 1363, 1234
— NMR(CDC13) δ (ppm) 1.28 (9Η, s) 2.20 (1H， dd, J = 11.1， 13.8 Hz) 2.32 (1H， dd, J = 3.9, 13.8 Hz) 4.23-4.30 (1H, m) 4.99 (1H， s) 5.77 (1H， d, J = 8.1 Hz) 6.85 (1H, d, J = 7.2 Hz) 7.01 (1H, s) 7.19-7.31 (3H， m) 7.34-7.40 (3H, m).
8) (I RS, 2 SR) -2-アミノ -3- [3- ( t e r t -ブチル） フエニル] - 1一 （3—クロ口フエ二ノレ） 一 1_プロノ ノ一ノレ
(4 R S, 5 S R) -4- [3- ( t e r t—ブチル） ベンジノレ] —5— (3—クロ口 フエ-ル） - 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン （2. 36 g, 6. 86ミリモル） の エタノール（60m l)溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液（4. 3ml , 34. 3ミリモル） を加え、 5時間加熱還流した。 反応終了後、 エタノールを減圧留去し た後、水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した.。 残渣を再結晶 （へキサン- 酢酸ェチル） で精製し、 （1RS, 2 SR) - 2-ァミノ- 3- [3- (t e r t-ブチ ノレ） フエ-ル]— 1— (3—クロ口フエ二ル） — 1—プロパノール （ 1. 21 g， 55%) を無色結晶として得た。
mp 102- 103°C
IR v ma ^ (cm"1) ： 3063, 1597， 1576, 1476, 1429, 1363, 1199
ー雇 R(CDC13) δ (ppm) 1.30 (9Η， s) 2.32 (1Η, dd, J = 10.4, 13.6 Hz) 2.75
(1H, dd, J = 3.2, 13.8 Hz) 3.31 (1H, dt, J = 4.0, 9.6 Hz) 4.68 (1H， d， J = 4.8 Hz) 6.94-6.96 (1H, m) 7.13 (1H， s) 7.21—7.31 (5H, tn) 7.42 (1H, s) 9) N- [ (I RS, 2 SR) -1- [3- (t e r t -プチ/レ） ベンジル] — 2 - ( 3 -クロ口フエ-ノレ） -2-ヒドロキシェチル] -4-フルォロ- 1-ナフトアミド
(1 RS, 2 S R) —2—ァミノ- 3— [3- (t e r t—プチル） フエエル] — 1— (3-クロ口フエ-ル） - 1-プロパノール （0. 30 g, 0. 944ミリモル） の N， N-ジメチノレホルムアミ ド （5m l) 溶液に 4-フルォロナフタレン- 1-カルボ ン酸 （0. 189 g, 0. 99ミリモノレ） 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1 水和物 （0. 1 52 g， 0. 99ミリモル） を加え、 最後に 1-ェチル _3_ (3- ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩 (0. 190 g, 0. 99ミリモ ル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ヱチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。.残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1、 0： 1) 、 そ の後、 再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N- [ (1 RS， 2 SR) -1- [3— (t e r t—プチノレ） ベンジノレ] —2— (3—クロ口フエ二ノレ） —2—ヒ ドロキシ ェチル] _ 4-フルォロ— 1—ナフトアミ ド （0. 245 g, 53%) を無色結晶とし て得た。
mp 76 - 78°C
Ii maxKBr(cm— ： 3312, 1639, 1599, 1516, 1425, 1261, 1236, 1201, 1051 一 NMR(CDC13) δ (ppm) 0.99 (9H， s) 2.73 (1H, dd, J = 11.0, 14.4 Hz) 3.01 (1H， dd, J = 4.0, 14.4 Hz) 3.52 (2H, dd, J = 8.6, 11.4 Hz) 4.17 (1H， br) 4.70-4.81 (1H, ra) 5.09 (1H， s) 5.87 (1H, d, J = 7.2 Hz) 6.74—6.83 (3H, ra) 7.00 (1H, dd, J = 7.6, 9.8 Hz) 7； 18-7.36 (5H, ra) 7.41—7.57 (3H, m) 7.80 (1H, d， J = 7.6 Hz) 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例 370
N- [ (IRS, 2 S R) - 1- [3- ( t e r t-ブチル） ベンジル] - 2- (3-クロ 口フエニル) -2-ヒドロキシェチノレ] -6, 7-ジヒドロ- 5 H -べンゾ [a] シクロ ヘプテン -1-カルボキサミド
(1 RS， 2 SR) — 2—アミノー 3_ [3— (t e r t—プチル） フエエル] — 1一 (3—クロ口フエ-ノレ） —1—プロパノーノレ (0. 30 g , 0. 944ミ リモル） の N, N -ジメチルホルムアミ ド （5m l )溶液に 6， 7 -ジヒ ドロ- 5 H -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （0. 1 8 7 g， 0. 9 9ミリモル） 、 1-ヒ ドロ キシベンゾトリァゾール 1水和物 （. 1 5 2 g， 0. 9 9ミリモル） を加え、 最後 に 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩 （ 0. 1 9 0 g, 0. 9 9ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽 和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1, 0 : 1) , その後、 再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N_ [ (1 R S, 2 S R) — 1— [3— ( t e r t -プチノレ） ベンジノレ] —2— (3—クロ口フエェ ノレ） -2-ヒ ドロキシェチノレ] -6， 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン - 1 -カルボキサミド （ 0. 2 3 0 g， 5 0%) を無色結晶として得た。
mp 104 - 105。C
IRvma ^Ccm"1) ： 3300, 1635, 1514, 1425, 1363, 1298, 1273, 1197, 1103, 1076 ¾— NMR(CDC13) S (ppm) 1.27 (9H, s) 1.95—2.01 (2H, m) 2.14-2.20 (2H, m) 2.63-2.75 (3H， m) 297 (1H, dd, J = 4.0, 14.2 Hz) 4.36 (1H， s) 4.67—4.69 (1H， m) 5.02 (1H， s) 5.69 (1H, d， J = 7.4 Hz) 5.87-5.98 (1H, m) 6.26 (1H， d， J = 12.0 Hz) 6.86-7.30 (画， m) 7.47 (1H， s).
実施例 3 7 1
N- [ (I R S, 2 S R) - 1- [3- ( t e r t -プチノレ） ベンジノレ] -2- (3-クロ 口フエエル） -2-ヒ ドロキシェチノレ] - 5-クロ口 -1-ナフトアミ ド
( 1 R S, 2 S R) — 2—ァミノ— 3_ [3- ( t e r t—プチル） フエ-ノレ] _ 1一 (3—クロ口フエ二ノレ） — 1_プロパノール （0. 3 1 3 g, 0. 9 8 5ミリモノレ） の N, N-ジメチルホルムアミド （5m l ) 溶液に 5 _クロロナフタレン- 1-力ルポ ン酸 （0. 2 1 4 g , 1. 04ミ リモル） 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1 水和物 （0. 1 6 0 g , 1. 04ミリモル） を加え、 最後に 1-ェチル -3- (3- ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩 (0. 2 0 g, 1. 04ミ リモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣を再結晶（へ キサン-酢酸ェチル） で精製し、 N- [ ( 1 R S, 2 S R) -1- [3- ( t e r t- プチル） ベンジル] -2- (3-クロ口フエ-ル） -2-ヒ ドロキシェチル] -5-クロ 口- 1 -ナフトアミド （ 0. 307 g， 62%) を無色結晶として得た。
mp 91-93°C
IR raa ^ m-1) ： 3267, 1631， 1572, 1518, 1203， 1037
一 NMR(CDC13) δ (ppm) 1.25 (9H, s) 2.74 (1H, dd, J = 11.0, 14.4 Hz) 3.05 (1H， dd, J = 4.0, 14.2 Hz) 4.02 (1H， d, J = 4.4 Hz) 4.77-4.86 (1H, m) 5.05—5.09 (1H, m) 5.87 (1H, d, J = 7.8 Hz) 7.01 (1H， d， J = 7.4 Hz) 7.12—7.66 (12H， m) 8.29 (1H, d， J = 8.8 Hz).
実施例 372
t e r t—ブチル （ 1 R S， 2 S R) — 2— ( 3 クロ口フエ二ノレ） — 2 ヒ ドロキシ— 1- [4- (2， 2, 3， 3, 3 -ペンタフルォロプロピル) ベンジル] ェチルカ一 パメート
1) 2, 2, 3, 3， 3—ペンタフノレォロ- 1- (4-メチルフエニル） プロパン- 1一才一ノレ
窒素置換した 3径フラスコにマグネシウム （12. 2 g, 502ミリモル） 、 ェ 一テル (100m l) を加え, 4-プロモトルエン (56. lml , 456ミリモ ル） のエーテル （200m l ) 溶液を滴下し、 1. 5時間加熱還流した。 反応容器 をドライアイス一アセトン浴で冷却し、ペンタフルォロプロピオン酸 （25 g， 1 52ミリモル） のエーテル （100m l) 溶液を滴下し、 ゆっくりと室温に戻した のち、 3時間加熱還流し、 終夜、 室 ¾ ^で撹拌した。 反応混合物を氷冷し、 3規定塩 酸でタエンチした。 酢酸ェチルで希釈し、 有機層を分離、 飽和重曹水、飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 0、 30 : 1) を行い、 無色透明オイルを得た。 これをメタノールに溶解させ、氷冷下 水素化ホウ素ナト リウムを加えた。 室温に戻し， 1時間撹拌した。 反応終了後、 6規定塩酸でクェン チし、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =10 : 1、 5 : 1) で精製し、 2， 2， 3, 3, 3-ペンタ フノレオ口—1— (4—メチルフエエル） プロパン— 1—ォーノレ （20. 28 g , 56 %) を無色透明オイノレとして得た。
IR V maxBr (cm-1) ： 3400, 1616， 1518, 1363， 1331, 1213， 1184, 1132
¾—匪 R(CDC13) 6 (ppra) 2.37 (3H， s) 2.50 (1H， d, J = 4.8 Hz) 4.98-5.13 (1H， m) 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz) 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz).
2) O—フエ二ノレ O- [2， 2， 3， 3, 3-ペンタフルォ口- 1- (4—メチノレフエ ニル) プロピル] 力ルポノチォネート
2 , 2， 3 , 3， 3 -ペンタフルォ口- 1 - (4ーメチノレフエ二ノレ） プロハ。ン- 1 - オール （1 5. 9 3 g, 66. 3ミリモル） の酢酸ェチル （200m l) 溶液にト リェチノレアミン （1 3. 9m l , 99. 45ミリモル） を加え、 氷冷下でクロロフ ェ-ルチオノホノレメート （10. lm l， 72. 8ミリモル） を加え、 氷冷下で 2 時間撹拌した。 析出した固体をろ過して除去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液を減 圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 30 : 1) で精製し、 0-フエニル 0- [2, 2, 3, 3， 3 -ペンタフルォ口- 1_ (4-メチルフエニル) プロピル] 力ルポノチォネート (22. 8 2 g, 9 1 %) を無色透明オイルとして得た。
IRvmax^^cm-1)： 1616, 1591, 1518, 1491, 1290, 1192, 1143
Figure imgf000701_0001
7.5, 16.5 Hz) 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz) 7.24-7.31 (3H, m) 7.37-7.42 (4H， m).
3) 4- (2, 2, 3， 3, 3-ペンタフルォロプロピル) トルエン
0—フエエノレ O— [2, 2, 3， 3， 3-ペンタフルォ口- 1- (4-メチルフエニル) プロピル] カルボノチォネート (1 6. 5 5 g, 44. 0ミリモル） のベンゼン ( 1 00m l ) 溶液に 2， 2，-ァゾビスイソブチロニトリル （1. 45 g, 8. 8ミリ モル) 、水素ィ匕トリ- n -ブチルスズ (1 7. 8m l , 6 6. 0ミ リモル） を加え、 80°Cで 5時間撹拌した。 反応終了後、 ベンゼンを減圧留去し、 シリカゲノレカラム クロマトグラフィー (へキサン) で精製し、 4- (2, 2, 3, 3， 3-ペンタフル ォロプロピル） トルエン （1 1. 1 3 g, ) を無色透明オイルとして得た。 これは 若干のスズ化合物と思われる不純物が含まれるが、 このまま次の反応に用いた。 IRvmaxKBr(cm— ： 1518, 1464, 1377, 1315, 1203, 1118, 1080， 1030
- NMR(CDC13) δ (ppm) 2.34 (3H， s) 3.26 (2H， t, J = 18.8 Hz) 7.16 (4H， s). 4) 1 - (プロモメチル） -4- (2， 2, 3， 3， 3-ペンタフルォロプロピル) ベンゼン
4 - （2， 2, 3, 3， 3-ペンタフルォロプロピル） トルエン （9. 97 g, 3 9. 4ミリモル） の四塩化炭素 （300m l) 溶液に 2， 2，-ァゾビスイソプチ口 -トリル （0. 33 g， 1 97ミリモル） 、 N -プロモスクシンイミ ド （8. 50 g, 47. 3ミリモル） を加え、 終夜、 加熱還流した。 室温に冷却後、 不溶物をろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 1 : 0、 50 : 1、 20 : 1) で精製し、 1_ (プロモメチル） -4- (2, 2, 3， 3, 3-ペンタフルォロプロピル） ベンゼン （3. 66 g, 31% (2ェ 程の収率） ） を無色結晶として得た。
mp 62- 63°C
IRvmax^Ccra"1)： 1518, 1437， 1323， 1190, 1101， 1070, 1045
— NMR(CDC13) δ (ppm) 3.31 (2Η， t, J - 17.8 Hz) 7.27 (2H， d, J = 8.0 Hz)
7.40 (2H， d, J = 8.4 Hz) .
5) ェチノレ 3— (3-クロ口フエ-ノレ） —3—ォキソ—2 - [4— (2, 2, 3， 3， 3-ペンタフルォロプロピル） ベンジル] プロピオネート
ェチル 3- (3-クロ口フエニル） -3-ォキソプロピオネート （2. 74 g, 12. 08ミリモル） のジメ トキシエタン （30m l) 溶液を氷冷し、 水素化ナトリウム (60%, 0. 49 g， 12. 08ミリモル） を加え、氷冷下で 30分撹拌した後、 1- (ブロモメチノレ) -4- (2， 2, 3, 3， 3 -ペンタフルォロプロピル) ベンゼ ン （3. 66 g, 12. 08ミリモル） のジメ トキシエタン （1 5ml) 溶液を加 え、 室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 0. 5規定の塩酸でタエンチし、 酢酸ェチ ルで希釈し、 水、 飽和贪塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ノレ =15 : 1、 10 : 1) で精製し、 ェチル 3— (3—クロ口フエ-ル） —3—ォキソ -2 - [4- (2, 2, 3, 3， 3_ペンタフルォロプロピル） ベンジル] プロビオネ ート （4. 64 g, 86%) を無色結晶として得た。
mp 81- 82°C
IRvmax^icra"1)： 1738, 1693, 1572, 1425, 1317， 1195， 1028 ¾一 NMR(CDC13) δ (ppm) 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz) 3.25 (2H, t, J = 18.3 Hz) 3.32 (2H， d， J = 7.2 Hz) 4.05—4.14 (2H， m) 4.54 (IH, t， J = 7.5 Hz) 7.16—7.23 (4H， m) 7.37 (IH, t， J = 8.1 Hz) 7.51-7.54 (lH，m) 7.77-7.81 (IH, m) 7.90-7.92 (IH, m).
6) ェチノレ （2RS， 3 R S) —3— (3—クロ口フエ二ル） — 3 ヒドロキシ— 2— [4 - （2, 2, 3, 3, 3 -ペンタフルォロプロピル） ベンジル] プロピオネート 塩化亜鉛 （2. 70 g, 19. 84ミリモル） のエーテル懸濁液 (30m l) に 水素化ホウ素ナトリウム （1. 50 g， 39. 68ミリモル） を室温で加えそのま ま 2時間撹拌した。 不溶物をろ過し、 そのろ液にェチル 3- (3-クロ口フエニル） —3-ォキソ—2— [4 - (2, 2, 3, 3 , 3 -ペンタフルォロプロピル) ベンジル] プロピオネート （4. 45 g, 9. 92ミリモル） のエーテル （2 Om 1) 溶液を 加え、室温で 1時間撹拌した。 1規定塩酸で反応を終了させ、酢酸ェチルで希釈し、 水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10： 1、 5 : 1) で精製し、 ェチル （2RS， 3RS) — 3— (3—クロ口フエニル） —3 ヒ ドロキシ _ 2 - [4 - （2， 2, 3， 3， 3-ペンタフルォロプロピル） ベンジル] プ 口ピオネート （ 3. 95 g， 89%) を無色透明オイルとして得た。
IR V raaxKBr (cm-1)： 3450, 1709, 1576, 1518， 1435, 1315， 1195， 1113, 1030 ¾- NMR(CDC13) δ (ppm) 0.91 (3H, t， J = 7.0 Hz) 2.87-3.02 (3H， m) 3.18 (IH, d, J = 2.6 Hz) 3.25 (2H， t, J = 18.2 Hz) 3.88 (2H, q, J = 6.8 Hz) 5.02 (IH, d， J = 1.8 Hz) 7.04-7.17 (4H, m) 7.26-7.28 (3H， m) 7.41-7.42 (IH, m). 7) (2 R S, 3 R S) - 3— (3_クロ口フエュル） _3 ヒ ドロキシ— 2— [4 - (2, 2, 3, 3, 3-ペンタフルォロプロピル) ベンジル] プロピオン酸 ェチノレ (2 R S, 3RS) -3- (3-クロロフエエル) —3 ヒ ドロキシ— 2 - [4- (2, 2, 3, 3, 3-ペンタフルォロプロピル） ベンジル] プロピオネート (3. 84 g, 8. 52ミリモル） のテトラヒ ドロフラン—エタノーノレ （2 Om 1—2 Om 1 ) 溶液に室温で 1規定の水酸化ナトリウム （17ml， 17ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒を減圧留去し、水層を 1規定塩酸で酸 性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 へキサン-酢酸ェチルで再結晶を行い、 （2RS， 3RS) -3- (3 一クロ口フエ二ノレ） —3—ヒドロキシー 2 - [4— (2, 2， 3， 3, 3 -ペンタフノレォ 口プロピル） ベンジル] プロピオン酸 （2. 85 g, 79%) を無色結晶として得 た。
rap 150- 151°C
IR v tnaxKBr (cnf1) ： 2500-3300， 1693， 1433, 1315, 1238, 1194, 1103, 1078, 1030 -蓮 R(CDC13) 5 (ppm) 2.87-3.05 (3H， m) 3.24 (2H, t, J = 18.4 Hz) 5.09 (1H， d, J = 4.0 Hz) 7.05 (2H, d， J = 8.0 Hz) 7.14 (2H, d， J = 8.4 Hz) 7.24-7.29 (3H, m) 7.41 (1H, s).
8) (4 R S, 5 SR) —5— (3—クロ口フエ二ノレ） — 4- [4_ (2， 2, 3， 3， 3 -ペンタフルォロプロピル) ベンジル] -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3RS) —3— (3-クロ口フエニル） _3—ヒドロキシ— 2— [4- (2， 2, 3, 3， 3-ペンタフノレォロプロピル） ベンジノレ] プロピオン酸 （2. 75 g, 6.50ミリモル）のテトラヒドロフラン（70ml)溶液にトリェチルァミン（ 1. 36m l , 9. 75ミリモノレ） 、 ジフエ二ノレリン酸アジド （1. 54ml， 7. 1 5ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで希釈し、 水，飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 へキサン-酢酸ェチルで再結晶を行い、 （4RS, 5 SR) - 5- (3-クロ口フエ-ノレ） —4— [4 - (2, 2, 3, 3， 3-ペンタフルォロプロピ ル） ベンジル ] _1， 3 _ォキサゾリジン- 2-オン （2. 54 g, 93 %) を無色結 晶として得た。
mp 137-138°C
IRvmaxKBr(cm— ： 3234, 1761, 1435, 1317, 1194, 1030, 912
¾ -應 R(CDC13) δ (ppm) 2.17-2.36 (2H， m) 3.28 (2H, t, J = 18.6 Hz) 4.19—4.30 (1H, m) 4.95 (1H, s) 5.77 (1H, d， J = 8.2 Hz) 7.03 (2H, d， J = 7.6 Hz) 7.27—7.38 (3H, m).
9) t e r t—プチル （4 R S， 5 S R) — 5— ( 3—クロ口フエェノレ） — 2 -ォキソ - 4- [4- (2， 2， 3, 3, 3-ペンタフノレォロプロピル） ベンジル] -1， 3- ォキサゾリジン- 3-カルポキシレート (4 R S, 5 SR) —5— (3—クロ口フエエル） — 4— [4— (2, 2, 3， 3， 3 -ペンタフルォロプロピル) ベンジル] -1 , 3-ォキサゾリジン- 2-オン (2. 4 3 g， 5. 79ミリモル） のァセトニトリル (40m l) 溶液にジ- t e r t -プチ ルジカーボネート （1. 52 g, 6. 95ミリモル） と 4- (ジメチルァミノ） ピ リジン （71m g, 0. 579ミリモル） を順に加え、 室温で終夜撹拌した。 溶媒 を減圧留去し、 へキサン-酢酸ェチルで再結晶を行い、 t e r t-プチル （4RS， 5 SR) -5— (3—クロ口フエ二ノレ） 2_ォキソ -4_ [4一 （2， 2， 3， 3, 3— ペンタフルォロプロピル) ベンジル] _1， 3 -ォキサゾリジン- 3-カルボキシレー ト （ 2. 77 g, 92%) を無色結晶として得た。
rap 136-138°C
IRvmax^Ccm-1)： 1813， 1724, 1358, 1315, 1251, 1195， 157, 1076, 1028 —匪 R(CDC13) 8 (ppm)： 1.49 (9H， s) 2.58 (1H， dd, J = 8.8, 14.4 Hz) 2.88 (1H， dd, J = 4.6, 14.4 Hz) 3.21 (2H, t, J = 18.4H) 4.77—4.87 (1H， m) 5.64 (1H， d， J = 7.0 Hz) 6.67 (2H, d, J = 8.0 Hz) 6.99-7.03 (3H, m) 7.12-7.19 (2H, m) 7.24-7.30 (1H， m).
10) t e r t -プチル （I RS, 2 S R) —2- (3—クロロフエニル） —2-ヒ ド 口キシ- 1 - [4- (2, 2, 3， 3 , 3-ペンタフルォロプロピル) ベンジル] ェチ ルカーバメート
t e r t—ブチル (4 R S, 5 S R) -5 - (3—クロ口フエ-ル） - 2-ォキソ -4- [4 - （2, 2, 3， 3, 3-ペンタフルォロプロピル) ベンジル] -1, 3-ォキサ ゾリジン- 3-カルボキシレート (2. 66 g , 5. 12ミリモル） のメタノール- テトラヒドロフラン （20m 1-2 Oml) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム （6. 2m l , 6. 2ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 水で希釈した後、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 t e r t- プチル (I RS, 2 S R) -2- (3 -クロロフエ-ル) —2—ヒ ドロキシ— 1_ [4— (2, 2, 3， 3 , 3-ペンタフルォロプロピル） ベンジル] ェチノレカーバメート (2. 11 g, 83%) を無色結晶として得た。
mp 156- 157。C IR max^Ccra"1)： 3348， 1682, 1531, 1444, 1311， 1244, 1178， 1032
Figure imgf000706_0001
δ (ppra) ： 1.34 (9H, s) 2.59-2.79 (2H, ra) 3.26 (2H, t, J = 18.4 Hz) 3.49 (1H， br) 4.09 (1H， br) 4.55 (1H， d， J = 7.6 Hz) 4.91 (1H， br) 7.08-7.20 (4H, m) 7.26-7.29 (3H， m) 7.1 (1H， s) .
実施例 3 7 3
N- [ (I R S, 2 S R) -1- [4- (2, 2， 3， 3, 3 -ペンタフルォロプロピ ル） ベンジル] -2- (3-クロ口フエ二ノレ) _2 -ヒ ドロキシェチノレ] -4—フノレオ口— 1_ナフトアミ ド
1) (1 R S, 2 SR) — 2—ァミノ— 1— (3 -クロ口フエ-ル） —3- [4— (2， 2, 3 , 3 , 3-ペンタフルォロプロピル) フエニル] -1-プロパノール
t e r t -ブチノレ (I RS, 2 S R) _2_ (3-クロ口フエエル） —2 ヒ ドロキシ -1 - [4- (2, 2, 3， 3, 3 -ペンタフノレォロプロピル) ベンジル] ェチルカ一 ノ メート （2. 00 g, 4. 05ミ リモノレ） のクロロホ/レム （2 Om 1 ) 溶?夜にト リ フルォロ酢酸 （20m l ) を加え、 室温で一時間撹拌した。 減圧濃縮した後、 残 渣に水を加え、飽和重曹水で塩基性とした。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチ ル） で精製し、 （1 RS, 2 SR) — 2—ァミノ- 1一 （3 -クロ口フエエル） _3_ [4 一（2, 2， 3, 3， 3-ペンタフルォロプロピル） フエ二ノレ] - 1-プロパノール（1. 08 g， 6 8%) を無色結晶として得た。
rap 109-110°C
IR v maxmi (cm-1) ： 3000-3300, 1576， 1518， 1433, 1317, 1078, 1028
¾一匪 R(CDC13) δ (ppm) ： 1.60 (2H, br) 2.35 (1H， dd， J = 10.2, 13.4 Hz) 2.75 (1H, dd， J = 3.0, 13.6 Hz) 3.18—3.36 (3H, m) 4.66 (1H， d, J = 4.8 Hz) 7.10-7.35 (7H， m) 7.41 (1H, s).
2) N- [ (I R S, 2 S R) - 1_ [4 - (2, 2, 3， 3, 3-ペンタフルォロ プロピノレ） ベンジル] -2- (3-クロ口フエ二ノレ) -2-ヒ ドロキシェチノレ] -4 -フ ノレォロ— 1—ナフトアミ ド
4-フルォロナフタレン- 1-カルボン酸 （ 1 5 3mg , 0. 80 1ミリモル） の N， N -ジメチルホルムアミ ド （5m l ) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァ ミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩 (1 54 g, 0. 801ミリモル） 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ 1水和物（123mg, 0. 801ミリモル）を加え、 最後に （1 RS, 2 SR) — 2—ァミノ 1- (3—クロ口フエニル） —3— [4— (2, 2, 3， 3, 3-ペンタフノレォロプロピル） フエニル] —1-プロパノール （0. 3 0 g, 0. 763ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリカゲ ルをつめたグラスフィルターでろ過し、酢酸ェチルで洗浄し、減圧濃縮した。 残渣 を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N_ [ (1 RS, 2 SR) -1- [4 - (2, 2, 3 , 3， 3-ペンタフルォロプロピル) ベンジル] -2- (3-クロ口フエ -ル） -2 ヒドロキシェチル] —4-フルォロ— 1_ナフトアミド （0. 284 g, 6 6%) を無色結晶として得た。
m 191- 192°C
元素分析値 C29H22N02C1F6 として
計算値： C, 61.55; H, 3.92; N, 2.47
実測値： C, 61.27; H, 3.75； N, 2.45
IRvmax^Ccra"1) ： 3265, 1641, 1626, 1516, 1425, 1236, 1178, 1032
¾-丽 R(CDC13) δ (ppm) 2.80 (1H, dd, J = 10.8, 14.1 Hz) 3.02 (1H， dd, J = 4.2, 14.4 Hz) 3.29 (2H, t, J = 18.0 Hz) 3.91 (1H， s) 4.70-4.77 (1H， m) 5.10 (1H, d， J = 2.2 Hz) 5.95 (1H, d, J = 8.1 Hz) 6.90-6.96 (1H, ra) 7.03 (1H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz) 7.17-7.36 (7H, m) 7.43-7.56 (3H， m) 7.88 (1H， d, J = 8.4 Hz) 8.07 (1H, d, J = 8.4 Hz).
実施例 374
N- [ (I RS, 2 S R) -1- [4- (2, 2， 3， 3， 3 -ペンタフルォロプロピ ル) ベンジノレ] -2- (3-クロ口フエェノレ） —2 ヒ ドロキシェチノレ] -6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド
6， 7 -ジヒ ドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （151m g， 0. 801ミリモル） の N， N-ジメチルホルムアミ ド （5m l) 溶液に、 1- ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩（ 154 g， 0. 801ミリモル）、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾール 1水和物（ 123 m g , 0. 801ミリモル） を加え、 最後に （1 RS, 2 SR) - 2-ァミノ- 1- (3-クロ口 フエュル） -3- [4- (2， 2， 3, 3， 3-ペンタフルォロプロピル） フエ-ル] -1-プロパノール （0. 30 g, 0. 763ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌し た。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 シリカゲルをつめたグラスフィルターでろ過し、酢酸ェチルで洗 浄し、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N- [ (1 RS， 2 SR) - 1- [4- (2， 2， 3, 3， 3 -ペンタフルォロプロピル） ベンジ ノレ] —2— (3—クロ口フエ-ノレ） —2 ヒドロキシェチル] —6， 7—ジヒドロ—5H— ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミド （0. 284 g, 66%) を無色 結晶として得た。
m 176-177°C
元素分析値 C3。H27N¾C1F5 として
計算値： C, 63.89; H, 4.83; N, 2.48
実測値： C, 63.70； H, 4.85; N, 2.22
IRvmax^Ccm-1)： 3281, 1635， 1518, 1433, 1315, 1197， 1030
- NMR(CDC13) 8 (ppra) 1.95-2.04 (2H, m )2.16-2.28 (2H, m) 2.64-2.68 (2H， m) 2.75 (1H, dd, J = 11.1， 14.7 Hz) 2.97 (1H， dd, J = 4.5, 14.7 Hz) 3.28 (2H, t, J = 18.3 Hz) 4.01 (1H, br) 4.62-4.71 (1H, m) 5.05 (1H, d， J = 2.7 Hz) 5.74 (1H, d， J = 7.8 Hz) 5.95 (1H， dt, J = 5.7, 11.4 Hz) 6.29 (1H， d， J = 11.7 Hz) 6.88 (1H, dd, J = 1.2, 7.2 Hz) 7.03 (1H， t, J = 7.8 Hz) 7.0-7.36 (8H, m) 7.48 (1H， s).
実施例 375
N - [ (I RS, 2 SR) -1- [4- (2, 2， 3, 3, 3-ペンタフルオロフェニ ノレ） ベンジノレ] —2— (3—クロ口フエ二ノレ） —2 -ヒ ドロキシェチノレ] 5—クロ口— 1-ナフトアミド
5 -クロロナフタレン- 1-カルボン酸（176mg， 0. 849ミリモノレ） の N， N-ジメチルホルムアミ ド （5ml ) 溶液に、 1-ェチノレ -3- (3-ジメチルァミノ プロピル） カルポジィミ ド塩酸塩 (163mg, 0. 849ミリモル） 、 1 -ヒド ロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （130mg， 0. 849ミリモル） を加え、 最後に （I RS, 2 SR) - 2-ァミノ— 1- (3—クロ口フエ-ル） —3- [4— (2, 2, 3， 3， 3-ペンタフルォロプロピノレ） フエ-ル] - 1-プロパノール （318 mg， 0. 809ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリガゲ ルをつめたグラスフィルターでろ過し、 酢酸ェチルで洗浄し、減圧濃縮した。 残渣 を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N- [ (I RS, 2 SR) -1- [4 - (2, 2, 3 , 3 , 3—ペンタフノレオロフェニノレ） ベンジノレ] — 2— (3—クロ口フエ ニル）—2 ヒ ドロキシェチル] -5—クロ口- 1—ナフトアミ ド （33 Omg, 70%) を無色結晶として得た。
mp 216-217°C
元素分析値 C29H22N02C12F5 として
計算値： C, 59.81； H, 3.81; N, 2.41
実測値： C, 59.75; H, 3.81； N, 2.41
IR V maxKBr (cm-1)： 3260， 1637, 1539, 1319， 1180, 1118, 1030
^-NMRCCDC^) δ (ppm) 2.80 (1H, dd， J = 11.0, 14.4 Hz) 3.02 (1H, dd， J = 4.0, 14.6 Hz) 3.30 (2H, t， J = 18.2 Hz) 3.74 (1H， br) 4.72-4.84 (1H， m) 5.09 (1H, s) 5.96 (1H, d， J = 8.6 Hz) 7.11-7.58 (12H, m) 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz) 8.31 (1H， d, J = 8.4 Hz) .
実施例 376
N- { (I RS, 2 SR) — 2— (3_クロ口フエニル) - 1- [ (3， 3—ジメチノレ— 2， 3-ジヒ ドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) メチル] -2-ヒ ドロキシェチノレ} - 4-フルォロ- 1-ナフトアミ ド
1 ) 2—ブロモ—4—メチノレ—1— [ (2—メチノレ— 2—プロぺニノレ） 才キシ] ベンゼン 2 -ブロモ -P-クレゾール （1 Om 1， 82. 7ミリモル） の N, N-ジメチノレホ ルムアミ ド （20 Om 1 ) 溶液に炭酸カリウム （1 7. 2 g, 124ミ リモル） 、 塩化メタリル（9. 8m l , 99. 2ミリモル） を加え、 100°Cで終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 ろ過、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =5 ： 1) で精製し、 2—プロモ— 4—メチル—1- [ (2-メチノレ- 2-プロぺ -ル） ォキシ] ベンゼン （1 9. 67 g, 99%) を無色透明オイルとして得た。 IRvma ^^cm-1) ： 1658, 1604, 1494, 1452, 1377, 1286， 1251, 1230， 1207, 1153 -删 R(CDC13) 8 (ppm) 1.84 (3H, s) 2.25 (3H, s) 4.45 (2H, s) 4.98-5.00 (1H, m) 5.13-5.14 (1H， m) 6.56 (1H， d, J = 8.4 Hz) 6.99-7.03 (1H， m) 7.35-7.36 (1H, m).
2) 3， 3， 5_トリメチノレ—2， 3—ジヒドロ _1—ベンゾフラン
2 -プロモ— 4—メチノレー 1— [ (2 -メチノレ- 2 -プロべ-ノレ）才キシ]ベンゼン (5.
0 g, 20. 7ミリモノレ） のトルエン (100m l ) 溶液に 2 , 2， -ァゾビスィソ ブチロニトリノレ （1. 45 g， 8. 8ミ リモル）、水素化トリ- n-ブチルスズ（ 8. 34ml , 31ミリモル） を加え、 終夜加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を減圧留 去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 ： 0、 5
0 : 1)で精製し、 3, 3, 5_トリメチノレ- 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾフラン（3.
70 g, 100%) を無色透明オイルとして得た。
IR V maxKBr (era'1)： 1612， 1489, 1464, 1192, 991
Figure imgf000710_0001
S (ppm) 1.32 (6H， s) 2.29 (3H， s) 4.20 (2H, s) 6.67 (1H， d，
J = 8.4 Hz) 6.90-6.92 (2H, m) .
3) ェチル 3- (3-クロ口フエニル） -2- [ (3， 3—ジメチル- 2， 3-ジヒド ロ- 1 -ベンゾフラン- 5 -ィル) メチル] -3-ォキソプロピオネート
3, 3, 5 _卜リメチノレー 2 , 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン （9. 42 g, 58 ミリモル） の四塩化炭素 （300m l) 溶液に 2, 2，-ァゾビスイソプチロニトリ ノレ （◦. 48 g, 2. 9ミ リモノレ） 、 N—プロモスクシンィミ ド （10. 84 g, 60. 9ミリモル） を加え、 終夜、 加熱還流した。 室温に冷却後、 不溶物をろ過、 減圧濃縮し、 臭素体を得た。
ェチル 3- (3-クロ口フエエル） -3-ォキソプロピオネート (1 3. 15 g, 5 8ミリモル） のジメトキシエタン (100m l) 溶液を氷冷し、 水素化ナトリウム (60%, 2. 32 g, 58ミリモル） を加え、 氷冷下で 30分撹拌した後、 臭素 体 （58ミリモル） のジメトキシェタン （150ml) 溶液を加え、 室温で終夜撹 拌した。 反応終了後、 0. 5規定の塩酸でタエンチし、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した ό 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1、 1 5 ： 1) で精製し、 ェチル 3_ (3—クロ口フエニル） -2- [ (3, 3-ジメチノレ- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル） メチル ] -3-ォキソプロピオネート (14. 04 g， 63%) を淡黄色オイルとして得た。
IR max^Ccra"1) ： 1738, 1693， 1612, 1572, 1487, 1469, 1423, 1365， 1228, 1192 — NMR(CDC13) δ (ppm) 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz) 1.24 (3H, s) 1.28 (3H， s) 3.27 (2H, dd， J = 1.8, 7.6 Hz) 4.06-4.17 (4H, q, J = 7.2 Hz) 6.65 (1H, d， J = 8.0 Hz) 6.89—6.90 (1H， m) 6.95 (1H， dd, J = 1.8, 8.0 Hz) 7.36 (1H， t, J = 8.0 Hz) 7.51 (1H, ddd, J = 1.2, 2.2, 8.0 Hz) 7.77 (1H， dt, J = 1.0, 7.6 Hz) 7.85-7.86 (1H， m).
4) ェチル （2RS, 3 R S) -3 - （3—クロ口フエニル） 一 2- [ (3， 3 -ジメ チノレ- 2， 3 -ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 5 -ィル) メチル ] -3-ヒドロキシプロピ ォネート
塩化亜鉛 (9. 90 g, 72. 6ミリモル） のエーテル懸濁液 （140ml) に 水素化ホウ素ナトリウム （5. 50 g, 145. 2ミリモル） を室温で加えそのま ま 2時間撹拌した。 不溶物をろ過し、 そのろ液にェチル 3- (3-クロ口フエ-ル） —2— [ (3, 3—ジメチノレ- 2， 3—ジヒドロ—1—ベンゾフラン— 5—ィノレ） メチノレ] ― 3 -ォキソプロピオネート （14. 04 g, 36. 3ミリモル） のエーテル （50 m l) 溶液を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 3規定塩酸で反応を終了させ、 酢 酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル = 10 : 1、 5 : 1) で精製し、 ェチル （2RS， 3RS) _3- (3-ク ロロフェェノレ） -2- [ (3， 3—ジメチノレ— 2, 3—ジヒ ドロ—1—ベンゾフラン— 5 - ィル） メチル ] -3-ヒドロキシプロピオネート （12. 07 g， 86%) を淡黄色 オイルとして得た。
IRvmaxKBr(cm ： 3460, 1726, 1487, 1467, 1373， 1190, 1032, 987
LH - NMR(CDC13) δ (ppm) 0.95 (3H， t, J = 7.0 Hz) 1.27 (3H, s) 1.29 (3H， s) 2.89-2.97 (3H， m) 3.18 (1H, d， J = 2.4 Hz) 3.90 (2H， q, J = 7.0 Hz) 4.18 (2H, s) 4.98-4.99 (1H, m) 6.03 (1H, d， J = 8.2 Hz) 6.78-6.84 (2H, m) 7.24-7.28 (3H, m) 7.40-7.42 (1H, m).
5) (4RS， 5 SR) —5— (3—クロ口フエ-ル） — 4— [ (3, 3_ジメチノレー 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル） メチル ] - 1, 3_ォキサゾリジン -
2-オン
ェチル （2RS, 3 R S) -3- (3-クロ口フエ二ル） - 2- [ (3, 3-ジメチル - 2, 3-ジヒドロ -1-ベンゾフラン- 5-ィル） メチル ] -3 -ヒドロキシプロビオネ ート （11. 44 g, 29. 4ミリモル） のテトラヒドロフラン—エタノール (6 Om l- 60m l ) 溶液に室温で 1規定の水酸化ナトリウム （60ml， 60ミリ モル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒を減圧留去し、 水層を 1規定塩酸で酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 無色透明オイルを得た。 このテトラヒドロフラン （3 0 Om 1 ) 溶液にトリェチルァミン （6. 2ml , 44. 1ミリモル） 、 ジフエ二 ルリン酸アジド （7. 6m l , 35. 3ミ リモル） を加え、 4時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和重曹水、'飽和贪塩水で洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 へキサン-酢酸ェチ ルで再結晶を行い、 （4RS， 5 SR) -5- (3-クロ口フエニル） -4- [ (3，
3 -ジメチル- 2, 3-ジヒ ドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) メチノレ] -1 , 3-ォキ サゾリジン- 2-オン （8. l l g, 77%) を無色結晶として得た。
m 183- 184°C
IRvmax^Ccm"1)： 3271, 1759， 1489, 1236， 1194
應 R(CDC13) δ (ppm) 1.29， 1.30 (each s, 6H) 2.15 (1H, dd, J = 11.4, 13.8 Hz) 2.27 (1H, dd, J = 3.9, 13.8 Hz) 4.18-4.25 (3H, m) 4.98 (1H, s) 5.75 (1H, d， J = 7.8 Hz) 6.68 (1H， d, J = 8.1 Hz) 6.74-6.79 (2H, m) 7.25-7.28 (1H, m) 7.34-7.39 (3H， m).
6) (I RS, 2 SR) —2-ァミノ— 1— (3—クロ口フエ-ル） -3 - （3， 3 - ジメチノレ— 2, 3—ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 5—ィノレ) —1—プロパノーノレ
(4RS, 5 SR) -5- (3 -クロ口フエエル） 一 4一 [ (3， 3—ジメチノレー 2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル） メチル ] - 1， 3_ォキサゾリジン- 2 -ォ ン （5. 33 g, 14. 9ミリモル） のエタノール （10 Om 1 ) 溶液に 8規定水 酸化ナトリゥム水溶液 (9. 3ml , 74. 5ミリモル） を加え、 5時間加熱還流 した。 反応終了後、 エタノールを減圧留去した後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 （1 RS, 2 SR) -2 -アミノー 1— (3 -クロ口フエ二ノレ） — 3— (3, 3 -ジメチノレ— 2, 3 - ジヒ ドロ- 1-ベンゾフラン— 5-ィノレ） - 1—プロパノーノレ （3. 68 g, 74%) を 無色結晶として得た。
mp 83-86。C
IR v axmr (cm-1) ： 3000-3300, 1597, 1574, 1487， 1469, 1192， 1076, 987
-雇 R(CDC13) δ (ppm) 1.30 (3H, s) 1.31 (3H， s) 2.28 (1H, dd, J = 7.5, 13.8 Hz) 2.70 (1H, dd, J = 3.3, 13.8 Hz) 3.21-3.27 (1H， m) 4.20 (2H， s) 4.66 (1H, d, J = 5.1 Hz) 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz) 6.84-6.88 (2H, m) 7.24-7.33 (3H， m) 7.41 (1H, s).
7) N- { (I RS, 2 S R) 一 2- (3_クロ口フエニル） —1— [ (3， 3—ジメ チノレ- 2, 3-ジヒ ドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル） メチル ] -2-ヒ ドロキシェチル } 一 4—フノレ才ロ— 1—ナフトアミ ド
4 -フノレオロナフタレン-: L-カノレポン酸（242mg, 1. 27ミリモノレ） の N, N -ジメチルホルムァミ ド (10m l) 溶液に、 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミ ノプロピル） カノレポジィミ ド塩酸塩 (243mg, 1. 27ミリモル） 、 1 -ヒ ド ロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （195mg， 1. 27ミリモル） を加え、 最 後に （1RS, 2 SR) — 2—ァミノ— 1_ (3—クロ口フエ二ノレ） — 3_ (3, 3—ジメ チノレ— 2， 3 -ジヒドロ- 1—ベンゾフラン— 5-イスレ）—1—プロパノ一ノレ（0. 40 g , 1. 21ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹 水、 水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 シリカゲルをつめ たグラスフィルターでろ過し、酢酸ェチルで洗浄し、減圧濃縮した。 残渣を再結晶 (へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 N- { (I RS, 2 SR) - 2- (3-クロロフ ェニノレ） -1- [ (3， 3—ジメチノレ— 2， 3—ジヒ ドロ— 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ） メチル] -2-ヒ ドロキシェチル } -4-フルォロ- 1-ナフトアミ ド （383mg, 6 8%) を無色結晶として得た。 mp 131-133°C
元素分析値 C3。H27N03C1'¾0 として
計算値： C, 71.63； H, 5.81； N, 2.78
実測値: C, 71.28； H, 5.54； N, 2.79
IR max^Ccm"1)： 3281, 1641， 1626， 1518, 1487， 1464, 1425, 1261, 1236, 1194 NMR(CDC13) 6 (ppm) 1.22 (3H， s) 1.27 (3H, s) 2.71 (1H, dd, J = 11.1, 14.7 Hz) 3.00 (1H， dd, J = 4.2, 14.4 Hz) 4.12 (1H, d， J = 4.2 Hz) 4.21 (2H, d， J = 0.9 Hz) 4.69-4.78 (1H， m) 5.08-5.10 (1H， m) 5.83 (1H， d, J = 7.5 Hz) 6.72 (1H， d, J = 8.4 Hz) 6.91-7.02 (3H， m) 7.16 (1H， dd, J = 5.4, 7.8 Hz) 7.27-7.38 (3H, m) 7.45-7.57 (3H, m) 7.80 (1H, d, J = 8.1 Hz) 8.07 (1H， d， J = 7.8 Hz) .
実施例 377
N- { (I RS, 2 S R) -2- (3—クロ口フエニル） 一 1— [ (3, 3—ジメチル— 2， 3-ジヒ ドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル） メチル] -2—ヒドロキシェチル } - 6, 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミド
6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-力ノレボン酸 (239m g， 1. 27ミリモル） の N， N-ジメチルホルムアミ ド （5m l ) 溶液に、 1- ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 (243mg, 1. 27ミリモル) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾーノレ 1水和物 （ 195 m g， 1. 27ミリモル） を加え、 最後に （1RS, 2 SR) - 2-ァミノ- 1_ (3-クロ 口フエ二ノレ） — 3— (3, 3—ジメチノレー 2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) - 1 -プロパノール （0. 40 g， 1. 21ミリモル） を加え、室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、シリカゲルをつめたグラスフィルターでろ過し、酢酸ェチルで洗浄し、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N- { (1RS, 2 SR) -2- (3—クロ口フエニル） —1— [ (3, 3 -ジメチノレ _ 2， 3 -ジヒ ドロ— 1一べンゾフラン— 5-ィル） メチノレ] -2-ヒドロキシェチル } -6 , 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド (326mg, 54 %) を 無色結晶として得た。 mp 149-150°C
元素分析値 C31H32N03C1'0.5H20 として
計算値： C, 72.86; H， 6.51; N, 2.74 ,
実測値： C, 73.04; H， 6.26; N, 3.04
IR maxKBr(cm_1) ： 3304, 1635， 1514， 1487, 1192, 1076, 987， 910
¾ -麗 R(CDC13) δ (ppra) 1.28 (6H, s) 1.98-2.01 (2H， m) 2.16-2.21 (2H, m) 2.58-2.69 (3H， m) 2.87-2.95 (1H, m) 4.20 (2H, s) 4.62 (1H, br) 5.00 (1H， s) 5.71 (1H, d， J = 7.4 Hz) 5.89-6.00 (1H, , ' m) 6.26 (1H， d, J = 11.8 Hz) 6.68 (1H, d, J = 8.8 Hz) 6.88-7.16 (5H， m) 7.26—7.30 (3H, m) 7.46 (1H, s) 実施例 3 7 8
5—クロ口— N_ { (I R S, 2 SR) —2 - （3—クロ口フエニル） _1一 [ (3， 3 - ジメチル -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル） メチル ] -2-ヒドロキシェ チル } -1-ナフトアミ ド
5-クロロナフタレン- 1-カルボン酸 （2 6 Omg, 1. 2 6ミリモノレ） の N， N -ジメチルホルムァミ ド （5m l ) 溶液に、 1-ェチル- 3- (3-ジメチルァミノ プロピル). カルポジィミ ド塩酸塩 (24 2m g , 1. 2 6ミ リモル） 、 1 -ヒ ドロ キシベンゾトリァゾ一ル 1水和物 ( 1 9 3mg , 1. 2 6ミリモル) を加え、 最後 に （1 R S, 2 S R) —2—ァミノ— 1— (3—クロ口フエ-ル） — 3— (3， 3_ジメチ ノレ— 2, 3-ジヒ ドロ -1-ベンゾフラン- 5-ィル) -1—プロパノーノレ (0. 40 g， 1. 2 0ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹 水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 シリカゲルをつめ たグラスフィルターでろ過し、 酢酸ェチルで洗浄し、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 (へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 5-クロ口 _N- { ( 1 R S, 2 S R) -2- (3 -クロロフエ二ノレ） —1— [ (3， 3—ジメチノレ— 2, 3—ジヒドロ—1—ベンゾフラン一 5-ィル）メチノレ] - 2—ヒドロキシェチル } -1-ナフトアミ ド（4 7 3mg , 7 6 %) を無色結晶として得た。
mp 191-192°C
元素分析値 C30H27N03C12 として
計算値： C, 69.23； H, 5.23； N， 2.69 実測値： C， 69.02; H, 5.04； N, 2.71
IRvmaxKBr(cm-1)： 3271, 1639, 1572， 1520， 1487, 1194, 908
¾-應 R(CDC13) δ (ppm) 1.23 (3H, s) 1.26 (3H, s) 2.70 (1H， dd， J = 11.0， 14.6 Hz) 2.99 (1H， dd, J = 4.4, 14.8 Hz) 4.21 (2H, s) 4.71-4.78 (1H, m) 5.07 (1H, d, J = 3.2 Hz) 5.86 (1H, d, J = 8.2 Hz) 6.71 (1H， d， J = 8.8 Hz) 6.90—6.93 (2H, m) 7.22-7.64 (9H, m) 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz).
実施例 379
N- { (IRS, 2 S R) —2— (3_クロ口フエ-ル） —1— [4_ (1， 1—ジフルォ ロ- 2, 2 -ジメチルプロピル) ベンジル] -2 -ヒ ドロキシェチル } - 4-フルオロ- 1_ナフトアミ ド
1) 2， 2—ジメチノレ— 1— (4 -メチルフエニル) - 1-プロパノン
三径フラスコにマグネシウム （7. 14 g , 294ミリモル） のエーテル懸濁液 (200m l) に: -ブロモトルエン （34m l , 276ミリモル） のエーテル （1 00ml) 溶液を滴下し、 1. 5時間加熱還流した。 その後、 室温で、 トリメチル ァセトニトリノレ （25m l , 226ミリモル) のエーテル (100m l) 溶液をカロ え、 二時間撹拌した。 ついで、 氷冷し、 6規定塩酸を滴下し、 30分、 室温で撹拌 した。 エーテルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =1 : 0、 10 : 1) で精製し、 2， 2-ジメチノレ- 1- (4-メチル フエ二ル） - 1-プロパノン（10. 94 g， 27%) を無色透明オイルとして得た。 IRvmaxKBr(cm— ： 1672, 1608， 1477, 1396, 1365， 1278, 960
¾—丽 R(CDC13) δ (ppm) 1.35 (9H， s) 2.38 (3H， s) 7.20 (2H， d， J = 8.1 Hz) 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz) .
2) 1- (1, 1-ジフルォロ- 2, 2-ジメチノレプロピノレ） -4-メチルベンゼン 2, 2-ジメチル- 1- (4-メチルフエ二ル） - 1-プロパノン （4. 69 g， 26.
6ミリモル） の入ったナスコルに、 ビス (2-メ トキシェチル) ァミノサノレファー トリフルオライ ド （10 g， 45. 2ミ リモノレ） を滴下し、 80- 85 °Cで終夜撹 拌した。 反応混合物を飽和重曹水に流し込み， 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マ
:、乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン） で精製し、 1- (1, 1-ジフルォロ- 2， 2-ジメチルプロピル） - 4-メチルベンゼン （5. 1 6 g, 77%) を無色透明オイルとして得た。
IRvmaxKBr(cm_1)：1618, 1518， 1485, 1464， 1308, 1286, 1259， 1209, 1093, 1072, 976
Figure imgf000717_0001
S (ppm) 1.02 (9H， s) 2.37 (3H， s) 7.15—7.19 (2H, ra) 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz) .
3) ェチノレ 3— (3-クロ口フエ二ノレ） — 2— [4— ( 1 , 1—ジフノレオ口— 2， 2 - ジメチルプ口ピル） ベンジル] -3-ォキソプロピオネート
1- (1， 1-ジフルォ口- 2, 2-ジメチノレプロピル） - 4-メチノレベンゼン (4. 5 2 g, 22. 8ミリモル） の四塩化炭素 （1 5 Om 1 ) 溶液に 2， 2，-ァゾビス ィソブチロニトリノレ （1 8 8mg, 1. 1 4ミ リモル） 、 N-ブロモスクシンイミ ド （4. 06 g, 22. 8ミ リモル） を加え、終夜、加熱還流した。室温に冷却後、 不溶物をろ過、 減圧濃縮した。 臭素体を得た。 これはこのまま次の反応に用いた。 ェチノレ 3- (3-クロロフエニル）—3-ォキソプロピオネート （5. 1 7 g, 22. 8ミリモル）のジメトキシエタン （ 60 m 1 )溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（6 0%, 0. 9 2 g, 22. 8ミリモル） を加え、 氷冷下で 1 5分撹拌した後、 臭素 体 （2 2. 8ミリモル） のジメトキシェタン （40m l ) 溶液を加え、 室温で終夜 撹拌した。 反応終了後、 1規定の塩酸でタエンチし、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽 和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1、 1 5： 1 ) で精製し、 ェチル 3- (3—クロロフエニル) -2- [4- (1， 1 -ジフルォ口- 2, 2 -ジメチルプロピル） ベンジル] -3-ォキソプロピオネート (7. 44 g, 77%) を淡黄色オイルとして得た。
IRvmax^Ccm-1) ： 1736， 1691, 1570, 1483, 1425, 1367, 1259， 1093, 1072 一 NMR(CDC13) δ (ppm) 0.99 (9H, s) 1.12 (3H， t, J = 6.9 Hz) 3.34 (2H， d, J = 7.5 Hz) 3.96-4.15 (2H， m) 4.56 (1H， t, J = 7.2 Hz) 7.21-7.45 (5H, m) 7.50—7.55 (1H, m) 7.78-7.90 (1H， m) 7.90—7.92 (1H, ra).
4) ェチル （2RS, 3 R S) —3- (3_クロ口フエ-ル） — 3—ヒドロキシ- 2 - [4- ( 1 , 1-ジフノレオ口- 2， 2 -ジメチルプロピル） ベンジル] プロピオネート 塩化亜鉛 (4. 94 g, 36. 2ミリモル） のエーテル懸濁液 （70ml) に水 素化ホウ素ナトリウム （2. 74 g, 72. 4ミリモル） を室温で加えそのまま 2 時間撹拌した。 不溶物をろ過し、 そのろ液にェチル 3- (3-クロ口フエニル） -2- [4- ( 1， 1-ジフノレオ口- 2， 2-ジメチルプロピル） ベンジル] - 3-ォキソプロ ピオネート （7. 59 g, 18. 1ミリモル） のエーテル（50m l)溶液を加え、 室温で 1時間撹拌した。 1規定塩酸で反応を終了させ、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ^" (へキサン：酢酸ェチル = 15： 1、 1 0 : 1、 5 : 1) で精製し、 ェチル （2RS, 3RS) _3- (3-クロ口フエ-ル） - 3 -ヒドロキシ— 2_ [4- (1, 1-ジフノレオ口— 2, 2-ジメチルプロピノレ） ベンジ ル] プロピオネート （6. 12 g, 80%) を淡黄色オイルとして得た。
IR V ma ^ (cm"1) ： 3454, 1712， 1616， 1597, 1576, 1483, 1398, 1371, 1398, 1286, 1259, 1190
¾- NMR(CDC13) ' 6 (ppm) 0.94 (3H， t, J = 7.2 Hz) 1.00 (9H， s) 2.90-3.04 (2H， m) 3.11 (1H, d, J = 1.8 Hz) 3.90 (2H, q, J = 7.0 Hz) 5.03 (1H, d， J = 2.2
Hz) 7.09 (2H， d， J = 8.0 Hz) 7.25 - 7.29 (5H， m) 7.42 (1H, s).
5) (2 R S, 3 RS) - 3- (3—クロ口フエ二ノレ） 一 3—ヒドロキシー 2 _ [4 - (1, 1-ジフノレオ口- 2， 2-ジメチルプロピル） ベンジル] プロピオン酸 ェチル （2RS, 3RS) —3— (3—クロ口フエエル） -3—ヒドロキシ— 2— [4— (1, 1-ジフルォロ -2， 2-ジメチルプロピル）ベンジル]プロピオネート （5.
88 g, 1 3. 8ミリモル） のテトラヒドロフラン—エタノール （3 Om 1 _3 Om 1 ) 溶液に室温で 1規定の水酸化ナトリウム （28m l， 28ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒を減圧留去し、水層を 1規定塩酸で酸 性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。へキサン-酢酸ェチルで再結晶を行い、 （2RS, 3 RS) -3- (3 一クロ口フエ二ノレ） —3—ヒドロキシ—2— [4— (1, 1_ジフノレオ口— 2, 2 -ジメチ ルプロピル） ベンジル] プロピオン酸 （4. 24 g, 77%) を無色結晶として得 た。
mp 141-142°C IRvraax^Ccra-1) ： 2500 - 3300， 1709, 1599, 1574, 1483, 1413, 1398, 1369， 1286, 1259
¾-N R(CDCl3) δ (ppm) 0.99 (9H, s) 2.90-3.05 (3H， m) 5.10 (1H, d, J = 3.6 Hz) 7.07 (2H， d, J = 8.1 Hz) 7.25-7.28 (5H, m) 7.42 (1H, s).
6) (4RS, 5 SR) —5- (3—クロ口フエニル） -4- [4— (1， 1—ジフノレ ォロ- 2, 2-ジメチ /レブ口ピル） ベンジノレ] - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン
(2 R S, 3RS) -3- (3—クロ口フエニル） —3—ヒドロキシ—2- [4— (1, 1 -ジフノレオ口- 2， 2 -ジメチルプロピル） ベンジノレ] プロピオン酸（4. 09 g , 10. 3ミリモル） のテトラヒ ドロフラン (100m l ) 溶液にトリェチルァミン (2. 16m l , 1 5. 45ミリモル）、ジフエ二ルリン酸アジド (2. 67m l , 12. 36ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで 希釈し、 1規定塩酸、 飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 へキサン-酢酸ェチルで再結晶を行い、 (4 R S, 5 SR) - 5 - （3—クロ口フエュル） —4— [4- (1, 1—ジフルォ口— 2， 2 -ジメチノレプロピル） ベンジル] - 1 , 3-ォキサゾリジン- 2-オン （3. 9 7 g, 98%) を無色結晶として得た。
rap 188-190°C
IRvmaxKBr(cm—り： 3246,.1739, 1437, 1369, 1286, 1238, 1078
1H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.01 (9H， s) 2.27 (1H, dd， J = 10.8, 13.1 Hz) 2.36 (1H, dd, J = 4.2, 12.8 Hz) 4.23-4.31 (1H, m) 5.09 (1H, s) 5.77 (1H， d， J = 8.1 Hz) 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz) 7.24-7.29 (1H， m) 7.32-7.38 (5H， m). 7) (I RS, 2 SR) _2—ァミノ— 1— (3 -クロ口フエニル） 一 3 - [4一 (1， 1 -ジフルオロ- 2， 2 -ジメチルプロピル) フエ二ル] - 1-プロパノール
(4RS, 5 SR) —5— (3-クロ口フエ二ノレ） —4— [4— (1， 1—ジフルオロー 2， 2-ジメチルプロピル) ベンジル] -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン (3. 8 2 g , 9. 70ミリモル） のエタノール （100ml) 溶液に 8規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （6. lm l , 48. 5ミリモル） を加え、 4時間加熱還流した。 反応 終了後、 エタノールを減圧留去した後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、減圧濃 縮した。 残渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 （1 RS， 2 SR) - 2—ァミノ— 1_ (3—クロ口フエニル） -3— [4— ( 1 , 1—ジフノレオ口— 2， 2-ジメ チルプロピル） フェエル] - 1 -プロパノール （ 2. 56 g , 72%) を無色結晶と して得た。
mp 105 - 107。C
IRvmax^Ccm"1) ： 3352， 1597, 1483， 1286, 1259， 1093， 1068， 1037， 1008， 978 一腿 R(CDC13) δ (ppm) 1.02 (9H, s) 2.38 (1H, dd, J = 10.6, 13.6 Hz) 2.80 (1H, dd, J = 2.8, 13.2 Hz) 3.27—3.36 (1H, m) 4.68 (1H, d, J = 4.8 Hz) 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz) 7.26-7.35 (5H， m) 7.42 (1H， s) .
8) N- { (I RS, 2 SR) — 2— (3-クロ口フエ二ル） — 1- [4— (1, 1一 ジフルォロ- 2, 2-ジメチルプロピル） ベンジル] -2-ヒ ドロキシェチル } 一 4 - フルォロ- 1-ナフトアミ ド
4-フノレオロナフタレン- 1-力ノレボン酸（216mg, 1. 1 5ミ リモノレ） の N, N -ジメチルホルムアミ ド （5m l) 溶液に、 1-ェチル - 3- (3-ジメチルァミノ プロピル） カルポジィミド塩酸塩 (22 Omg, 1. 1 5ミリモル） 、 1 -ヒドロ キシベンゾトリアゾール 1水和物 （176mg， 1. 15ミリモル） を加え、 最後 に （1 RS, 2 S R) — 2—ァミノ— 1_ (3—クロ口フエニル） —3— [4 - （1， 1一 ジフノレオ口- 2， 2—ジメチルプロピル） フエ二ル]— 1—プロパノーノレ （0. 40 g， 1. 09ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹 水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリカゲルをつめ たグラスフィルターでろ過し、 酢酸ェチルで洗浄し、減圧濃縮した。 残渣を再結晶 (へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N- { (1 RS, 2 SR) -2- (3-クロロフ ェニル) -1- [4- (1， 1-ジフノレオ口 _ 2， 2-ジメチルプロピル) ベンジル] - 2-ヒ ドロキシェチノレ} —4—フノレオ口— 1—ナフトアミ ド （289mg， 49 %) を 無色結晶として得た。
mp 104-106°C
IRvmax^Ccm"1) ： 3244, 1639, 1626, 1599, 1516, 1425, 1286, 1261, 1091， 1072； 1008, 978
-画 R(CDC13) δ (ppm) 1.01 (9H， s) 2.82 (1H, dd, J = 11.0， 14.4 Hz) 3.03 (1H， dd, 4.4, 14.4 Hz) 3.85 (1H, s) 4.72-4.81 (1H, ra) 5.10 (1H， d, J = 3.4 Hz) 5.98 (1H, d, J = 8.4 Hz) 6.93 (1H, dd, J = 7.6， 9.8 Hz) 7.10 (1H, dd, J = 5.0, 7.6 Hz) 7.19-7.56 (雇， m) 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz) 8.06 (1H, d， J = 8.0 Hz) .
実施例 380
N - { (I RS, 2 S R) -2- (3_クロ口フエ-ル） -1— [4_ (1, 1—ジフルォ ロ- 2, 2 -ジメチルプロピル） ベンジル] -2 -ヒ ドロキシェチル } -6, 7-ジヒ ド 口 -5H -ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-力ルポキサミ ド
6， 7 -ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボン酸 （216m g , 1. 1 5ミリモル） の N， N -ジメチルホルムアミ ド （5m l ) 溶液に、 1 - ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩 （ 220 m g , 1. 1 5ミリモル) 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 ( 176mg, 1. 15ミリモル） を加え、 最後に （1 RS， 2 SR) -2 -ァミノ- 1- (3-クロ 口フエエル） -3- [4- (1， 1-ジフノレオ口- 2， 2-ジメチルプロピル） フエニル] - 1 -プロパノール（0. 40 g， 1. 09ミリモル） を加え、室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、シリカゲルをつめたグラスフィルターでろ過し、酢酸ェチルで洗浄し、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N_ {. (1 RS, 2 SR) -2- (3—クロ口フエ二ノレ) -1- [4- (1， 1一ジフノレオ口- 2, 2—ジメ チルプロピル） ベンジノレ] -2-ヒ ドロキシェチル } -6， 7 -ジヒ ドロ- 5 H -ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1 -カルボキサミド （ 316 m g， 54%) を無色結晶とし て得た。
mp 119-120°C
IRvmax^Ccm"1)： 3265, 1635， 1516, 1485, 1286， 1259
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) 1.28 (6Η, s) 1.98-2.01 (2H, m) 2.16—2.21 (2H, m) 2.58—2.69 (3H, m) 2.87-2.95 (1H, m) 4.20 (2H, s) 4.62 (1H, br) 5.00 (1H， s) 5.71 (1H, d, J = 7.4 Hz) 5.89-6.00 (1H, , m) 6.26 (1H, d, J = 11.8 Hz) 6.68 (1H, d， J = 8.8 Hz) 6.88-7.16 (5H, m) 7.26-7.30 (3H, m) 7.46 (1H, s) 実施例 381 5 -クロ口— N— { (IRS, 2 S R) -2- (3—クロ口フエ二ノレ） 一 1一 [4一 （1， 1-ジフノレオ口- 2, 2-ジメチルプロピル） ベンジル] -2-ヒドロキシェチル } - 1 -ナフトアミ ド
5-クロロナフタレン -1-カルボン酸 （238mg, 1. 15ミリモノレ） の N, N-ジメチルホルムアミド （5m 1 ) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノ プロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 (22 Omg, 1. 1 5ミリモル） 、 1-ヒ ドロ キシベンゾトリァゾール 1水和物 （1 76mg， 1. 15ミリモル） を加え、 最後 に （I RS, 2 SR) — 2—ァミノ— 1— (3-クロ口フエ-ル） —3- [4— (1， 1_ ジフルォロ- 2, 2 -ジメチルプロピル） フエ-ル] -1-プロパノール（0. 40 g, 1. 09ミリモル） を加え、 室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹 水、 水、 飽和禽塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリカゲルをつめ たグラスフィルターでろ過し、 酢酸ェチルで洗浄し、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 (へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 5-クロ口- N- { (1 RS, 2 S R) -2- (3 —クロ口フエ-ル） —1— [4 - (1, 1—ジフゾレオ口— 2， 2—ジメチノレプロピノレ） ベ ンジル ] -2-ヒドロキシェチル } -1-ナフトアミド （252mg, 42 %) を無色 結晶として得た。
mp 99- 101°C
IR v maxKBr (cm"1) ： 3260, 1635, 1521, 1286, 1093， 1072, 1037, 1008， 978, 908 —丽 R(CDC13) δ (ppm) 1.01 (9H, s) 2.79 (1H, dd， J = 11.1， 14.4 Hz) 3.02 (1H, dd, J = 3.6, 14.1 Hz) 4.74-4.82 (1H， m) 5.07 (1H, d, J = 3.6 Hz) 6.02 (1H， d， J = 8.7 Hz) 7.15-7.41 (10H, m) 7.53-7.57 (3H， ra) 8.28 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例 382
酢酸 （I RS, 2 SR) -2- [ (6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプ テン- 1 -ィルカルボ-ル） ァミノ] -1- (4-フルオロフェ -ル） -3- [3- (1, 1 , 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) フエ-ル] プロピル
N- [ (1 R S, 2 SR) -2- (4-フルオロフェニル） -2—ヒドロキシ— 1— [3 - （1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -6， 7-ジヒド ロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド 0. 359 g (0. 67 5ミリモル） 、無水酢酸 2 m 1、 ピリジン 5m 1の混合物を 100 °Cでー晚撹拌し た。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製し （酢酸ェチル） 、 ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化 して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 347 g 収率 90%
rap 176- 177。C; ¾ -匪 R (CDC13， 200 MHz) 8 1.91-2.05 (2H, m), 2.15 (3H， s), 2.13-2.32 (2H， m), 2.63-2.66 (2H， m)， 2.71 (1H， dd, J = 10.2 Hz, 15.2 Hz) , 3.07 (1H, dd, J = 4.3 Hz, 14.7 Hz) , 4.89-5.03 (1H, m), 5.51 (1H， d， J = 9.6 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 5.81-6.06 (3H， m) , 6.82 (1H， dd, J = 2.0 Hz, 7.2 Hz), 6.97-7.15 (711, m)， 7.32 (1H, t， J = 7.9 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.6 Hz); IR (KBr) 3241, 1746, 1642, 1512, 1275, 1236， 1113, , 772 cm—1; Anal. Calcd for C31H28F5N04: C， 64.92； H, 4.92； N, 2.44. Found: C, 64.87； H, 4.84； N, ,2.30.
実施例 383
コノヽク酸 （1 RS， 2 SR) -2- [ (6, 7—ジヒ ドロ- 5 H—ベンゾ [ a ] シクロ ヘプテン- 1 -ィルカルボニル) ァミノ] -1- (4-フルオロフェニル) -3- [3- (1, 1, 2, 2-テトラブルォロエトキシ） フエ-ル] プロピル メチル
N— [ (1 RS, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニル) -.2 ヒ ドロキシ— 1- [3 - (1, 1 , 2, 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ] -6, 7-ジヒ ド 口- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン -1-カノレボキサミ ド 0. 301 g (0. 56 6ミリモノレ）、コハク酸モノメチノレモノクロリ ド 0. 10m l (0. 85ミリモノレ） 、 4-N, N-ジメチルァミノピリジン 0. 14 g (1. 13ミリモル） のァセト-ト リル 1 5 m 1溶液を 80 °Cで 2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られ た残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン Z酢酸ェチ ノレ =3 Z 1-2/1) 、 目的物を得た。
白色固体 収量 0. 365 g 収率 100%
酢酸ェチル -へキサンより再結晶して、 白色結晶を得た。
mp 170- 171°C; ¾ -雇 R (CDC13， 300 MHz) δ 1.92-2.00 (2Η， ra)， 2.18-2.24 (2Η, m), 2.61-2.81 (7Η， m)， 3.02 (III, dd, J 二 4.2 Hz, 14.4 Hz) , 3.50 (3H， s)， 4.87-4.97 (1H, m), 5.85 (1H, td， J = 5.2 Hz, 11.9 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53.0 Hz), 5.90 (1H， d， J = 9.9 Hz), 6.03 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.16 (1H, d， J = 4.8 Hz), 6.86 (1H， dd, J = 1.5 Hz, 7, 5 Hz), 6.99-7.13 (7H, m)， 7.30 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 5.3 Hz, 8.6 Hz)； IR (KBr) 3239, 1742, 1640， 1512， 1223, 1165, 1128 cm"1; Anal. Calcd for C34H32F5N06: C, 63.25； H, 5.00； N, 2.17. Found: C, 63. 1； H, 5.03; N, 2.13.
実施例 384
コノヽク酸 （1 RS， 2 S R) -2- [ (6 , 7-ジヒ ドロ _5H—ベンゾ [a] シクロ ヘプテン- 1-ィルカルポニル） ァミノ] -1- (4-フルオロフェニル） -3- [3- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル] プロピル水素
N- [ (1 R S, 2 SR) -2- (4—フノレオロフェニノレ） —2—ヒ ドロキシ— 1— [3 一 （1, 1， 2, 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ] — 6, 7_ジヒ ド 口- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン— 1—カノレポキサミ ド 0. 566 g (1. 06 5ミリモル） とコハク酸クロリ ド 0. 41 g (2. 66ミリモル） のァセドニトリ ル 3 Oml溶液に、 4- N， N-ジメチルァミノピリジン 0. 26 g (2. 13ミリ モル） を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。 反応液を室温に冷却した後、 水 3 Oml を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 これを希塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチル で 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し た。 得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサ ン /酢酸ェチル = 1/1 -酢酸ェチル） 、 ジイソプロピルエーテル -へキサンより結 晶化して、 目的物を得た。
淡褐色粉末 収量 0. 466 g 収率 69 %
mp 154— 155。C; ¾一 NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.92—2.01 (2H, ra), 2.17—2.23 (2H, ra), 2.58-2.77 (7H, m), 3.04 (1H, dd, J = 3.8 Hz, 14.3 Hz), 4.89-4.99 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.85 (1H, td, J = 5.1 Hz, 11.7 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.00 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.06 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 7.7 Hz), 6.98—7.13 (7H， m)， 7.30 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 5.3 Hz, 8.6 Hz); IR (KBr) 3243, 3067, 2940, 1734, 1640， 1512, 1211, 1155, 1123 cm—1; Anal. Calcd for C33H30F5NO6'0.5H20: C， 61.87; H, 4.88; N， 2.19. Found: C, 61.78； H， 4.77； N， 2.15. 実施例 385
コハク酸ナトリウム （1 R S， 2 SR) -2- [ (6, 7—ジヒドロ— 5 H—ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-ィルカルポニル) ァミノ] -1- (4-フルオロフェエル） -3- [3- (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロェトキシ) フエニル] プロピル
コハク酸 (1 RS, 2 SR) -2- [ (6， 7 -ジヒドロ- 5 H—ベンゾ [a] シク 口ヘプテン- 1-ィルカルボニル） ァミノ] -1- (4-フルオロフェ -ル） -3- [3 - (1, 1 , 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエニル] プロピノレ水素 1 65mg ( 0. 261ミリモル） のテトラヒドロフラン 2 m 1溶液に、 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 0. 26ml (0. 26ミリモル） を加え、 室温で 5分撹拌した。 反応 液の溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をエタノール-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
淡褐色粉末 収量 130 m g 収率 76 %
rap 165 - 170。C; ¾-NMR (CDC13， 300 MHz) 8 1.92-2.00 (2H, m), 2.17-2.23 (2ト I， m)， 2.60-2.75 (7H, m), 3.03 (1H， dd, J = 3.9 Hz, 14.1 Hz), 4.90-5.00 (1H, m)， 5.66 (1H， d， J = 9.6 Hz), 5.85 (1H, td， J = 5.3 Hz, 10.5 Hz), 5.89 (1H， tt， J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 6.01 (1H, d， J = 12.0 Hz), 6.04 (1H， d， J = 5.1 Hz), 6.83 (1H， dd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz), 6.99-7.13 (7H, m) , 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 5.3 Hz, 8.9 Hz)； IR (KBr) 3400—2900， 1730， 1640, 1534, 1514, 1200, 1159, 1128 cm"1; Anal. Calcd for C33H2gF5N06Na-2.0¾0： C, 57.48; H, 4.82； N, 2.03. Found: C， 57.49; H, 4.46； N， 1.88.
実施例 386
N- ( t e r t -ブトキシカルボニル) グリシン （1RS, 2 SR) -2- [ (6, 7 -ジヒドロ- 5 H—ベンゾ [a] シク口ヘプテン- 1-ィルカルボニル) ァミノ] - 1- (4ーフノレオロフェエル） -3- [3- (1, 1， 2, 2 テトラフノレォロエトキシ） フエ二ノレ] プロピノレエステノレ .,
N- [ (1 RS, 2 SR) -2- (4—フノレオ口フエ-ノレ） -2 -ヒ ドロキシ— 1— [3 - (1, 1， 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] -6, 7 -ジヒド ロ- 5H -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルポキサミド 0. 304 g (0. 57 2ミ リモノレ） 、 B〇C-グリシン 0. 12 g (0. 69ミ リモノレ） 、 4- N, N -ジ メチルアミノビリジン 0. 14 g (1. 14ミリモル） 、 1-ェチル -3- (3—ジメ チルァミノプロピル） カルボジィミ ド .塩酸塩 0. 16 g (0. 86ミリモル） の ァセトニトリル 10ml溶液を、室温で一 B免撹拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈 し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 シリカゲル を通した後、 溶媒を減圧留去して、 目的物を得た。
白色固体 収量 0. 41 l g 収率 100%
ジィソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 白色粉末を得た。
mp 151-152°C; XH-NMR (CDC13, 300 丽 z) δ 1.41 (9H， s)， 1.93-2.01 (2H, m), 2.18-2.24 (2H, m)， 2.66 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 14.4 Hz), 3.04 (1H， dd, J = 4.1 Hz, 14.3 Hz) , 3.91—4.06 (2H, m)， 4.91-5.00 (1H， m), 5.07 (1H， br t, J = 4.5 Hz), 5.68 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.86 (1H, td, J = 5.4 Hz, 12.0 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 53.1 Hz), 6.02 (1H， d, J = 11.7 Hz), 6.11 (1H， d, J = 5.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.01-7.13 (7H， m)， 7.31 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.7 Hz)； IR (KBr) 3370, 3310, 2936, 1750， 1684, 1638， 1512, 1225, 1196, 1157, 1125 cm"1; Anal. Calcd for C36H37F5N206： C, 62.79; H， 5.42； N, 4.07. Found: C, 62.60； H， 5.49； N, 4.00.
実施例 387
グリシン （1RS， 2 S R) -2- [ (6， 7 -ジヒ ドロ- 5 H—ベンゾ [a] シクロ ヘプテン— 1—ィノレカノレポニル） ァミノ] - 1 - (4—プノレオ口フエ二ノレ） -3- [3 - (1, 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエエル] プロピルエステル塩酸塩 N - （ t e r t -ブトキシカルボニル) グリシン ( 1 R S, 2 SR) - 2- [ (6, 7 -ジヒ ドロ- 5 H -べンゾ [a ] シク口ヘプテン- 1-ィルカルボニル) ァミノ] - 1— (4—フノレオロフェニル） —3— [3— (1 , 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエエル] プロピルエステル 0. 351 g (0. 510ミリモル） 、 濃塩酸 0. 3 m 1 , メタノール 8 m 1の混合物を 50。じで 1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧 留去し、 得られた残留物をジェチルエーテルより結晶化して、 目的物を得た。 白色粉末 収量 0. 270 g 収率 85 % mp 174- 177°C (dec. ) ; ¾- NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.88-1.96 (2H, m)， 2.19-2.24 (2H, m), 2.63-2.72 (3H, m)， 3.24 (111, dd, J = 3.3 Hz, 14.1 Hz), 3.90 (1H, d, J = 1.7.1 Hz), 3.99 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.86—4.98 (1H, m), 5.69-5.79 (2H, m), 6.04 (1H， d, J = 6.9 Hz), 6.24 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 52.6 Hz), 6.59 (1H， dd, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz), 7.00 (1H, t， J = 7.4 Hz), 7.10-7.17 (5H, m)， 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (2H， dd, J = 5.3 Hz, 8.9 Hz)； IR (KBr) 3283, 3100 - 2800, 1744, 1640, 1514, 1271, 1233, 1200， 1125 cm"1; Anal. Calcd for C31¾。C1F5N204'0.5H20: C, 58.72； H, 4.93; N, 4. 2. Found: C, 58.46； H, 4.84； N, 4.51.
実施例 388
コハク酸 （1 RS， 2 SR) —2— [ (4—フノレオ口- 1—ナフトイノレ） ァミノ] ー1一
(4ーフノレオロフェニノレ） — 3- [3— (1， 1, 2, 2—テトラフノレォロエトキシ） フエニル] プロピル水素
4-フルォ口- N- [ (1 R S, 2 S R) —2— (4—フノレオロフェニノレ） -2 -ヒ ドロ キシ _1_ [3- ( 1， 1， 2, 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジノレ] ェチノレ] ナ フタレン- 1—カルボキサミド 0. 664 g (1. 245ミリモル） とコハク酸クロ リ ド 0. 48 g (3. 1 1ミ リモル） のァセトニトリノレ 3 Om 1溶液に、 4— N, N-ジメチルァミノピリジン 0. 30 g (2. 49ミリモル） を加え、 70°Cで 3 時間撹拌した。 反応液を室温に冷却した後、 水 30 m 1を加え、 そのまま 0. 5時 間撹拌した。 これを希塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (へキサン/醉酸ェチル = 1/1- 酢酸ェチル）、ジィソプロピルエーテル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。 淡褐色粉末 収量 0. 438 g 収率 56 %
mp 181 - 182°C; -丽 R (CDC13-DMS0 - d6， 300 MHz) δ 2.70-2.76 (4H， m), 2.84 (1Η, dd, J = 11.7 Hz, 14.4 Hz), 3.07 (1H， dd, J = 3.9 Hz, 14.4 Hz), 4.93—5.02 (1H, m), 5.94 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 53.0 Hz), 6.27 (1H, d， J = 5.4 Hz), 7.01—7.32 (8H, m), 7.40—7.53 (5H, m)， 8.03 (1H, d, J = 9.0 Hz)； IR (KBr) 3308， 3100-2800, 1740, 1723, 1640, 1624, 1530, 1516， 1235， 1179, 1119 cm-1; Anal. Calcd for C32H25F6N06: C， 60.67； H， 3.98； N, 2.21. Found: C， 60.37； H， 3.76; N， 2.05. 実施例 3 8 9
コハク酸ナトリゥム (1 R S, 2 S R) -2- [ (4—フノレオ口— 1—ナフトイノレ） ァ ミノ] - 1- (4-フルオロフェ-ル） -3- [3- (1， 1 , 2, 2-テトラフルォロ エトキシ） フエ二ノレ] プロピノレ
コハク酸 ( 1 R S, 2 S R) —2— [ (4-フルォロ- 1-ナフトイル） ァミノ] ―
1一 （4—フノレオ口フエ-ル） — 3— [3— (1， 1 , 2， 2—テトラフルォロエトキシ） フエエル] プロピル水素 24 2mg (0. 3 8 2ミリモル） のテトラヒ ドロフラン
2 m 1溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0. 3 8m l (0. 3 8 ミ リモル） を加え、室温で 5分撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物をエタ ノール—へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
淡褐色粉末 収量 1 6 5 m g 収率 6 6 %
mp 192_198°C; ¾ - NMR (DMSO- d6， 300 MHz) δ 2.42-2.64 (4H, m), 2.81 (1H, dd， J = 11.7 Hz, 13.2 Hz), 3.08 (1H, dd， J = 2.1 Hz, 13.5 Hz), 4.68-4.79 (1H， m), 5.93 (1H, d， J = 6.9 Hz), 6.73 (1H, tt, J = 2.9 Hz, 51.8 Hz), 7.08-7.42 (10H, m), 7.50 (2H， dd, J = 5.7 Hz, 8.4 Hz) , 7.58 (1H, t, J = 7.4 Hz)， 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.73 (1H， d, J = 9.3 Hz) ; IR (KBr) 3304, 1738, 1842, 1574, 1530， 1514, 1119 cm"1; Anal. Calcd for C32H24F6N06Na- 1.0¾0： C, 57.06; H, 3.89; N, 2.08. Found: C， 56.79; H， 3.86; N， 1.90.
実施例 3 9 0
N - （ t e r t -ブトキシカルボニル） グリシン （I R S, 2 S R) - 2 - [ (4 -フ /レオ口—1—ナフトイノレ） ァミノ] -1一 （4—フスレオ口フエ二ノレ） -3— [3— (1 , 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエニル] プロピルエステル
4-フルォ口- N- [ (1 R S, 2 SR) -2— (4—フルオロフェニル） - 2-ヒ ド、口 キシ- 1- [3- (1 , 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] ナ フタレン -1-カルポキサミ ド 0. 4 8 6 g (0. 9 1 1 ミリモル） 、 BOC-グリ シン 0. 1 9 g (1. 0 9ミリモル） 、 4- N, N-ジメチルァミノピリジン 0. 2 2 g (1. 8 2ミリモル） 、 1-ェチノレ -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルボ ジイミ ド '塩酸塩 0. 2 6 g (1. 3 7ミ リモル） のァセトニトリル 2 Om 1溶液 を、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去 した。 得られた残留物をジイソプロピルエーテル -へキサンより結晶化して、 目的 物を得た。
白色粉末 収量 0. 582 g 収率 93%
tnp 126-127°C; 一 NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.33 (9H, s)， 2.81 (1H， dd, J = 11.0 Hz, 14.6 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 14.4 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 17.4 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 5.9 Hz, 1.9 Hz), 4.98-5.09 (2H， m)， 5.88 (1H, tt， J = 2.8 Hz, 53.2 Hz), 6.08 (1H， d, J = 9.9 Hz), 6.26 (1H, d, J = 3.9 Hz)， 7.00 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 9.9 Hz) , 7.08-7.19 (6H, m) , 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.40-7.54 (4H, m)， 7.62 (1H， d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H， d, J = 7.8 Hz)； IR (KBr) 3360, 3297, 2982, 1746, 1682, 1642, 1530， 1514, 1227， 2300， 1161， 1125 cm—1; Anal. Calcd for C35H32F6N206： C， 60.87； H, 4.67; N, 4.06. Found: C, 60.73; H, 4.65； N, 4.05.
実施例 391
グリシン (I RS, 2 SR) -2- [ ( 4-フルォロ- 1-ナフトイル) ァミノ] - 1 -
(4-フルオロフェ-ル） -3- [3- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエ-ル] プロピルエステノレ塩酸塩
N- ( t e r t _ブトキシカルボニル） グリシン （IRS, 2 SR) - 2- [ (4- フノレオ口— 1—ナフトイノレ） ァミノ] —1— (4—フルオロフェニル） -3- [3— (1， 1 , 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエ二ノレ] プロピルエステル 0. 404 g (0. 585ミリモル） 、 濃塩酸 0. 4m 1、 メタノール 6m 1の混合物を 50°C で 1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物をジェチルエーテ ルより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 0. 331 g 収率 90 %
tnp 209-212°C (dec. )； ^-NMR (CD30D, 300 MHz) 8 2.78 (1H, dd, J = 11.9 Hz, 14.3 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 14.3 Hz), 3.95 (1H， d, J = 17.4 Hz), 4.04 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.98-5.06 (1H， m)， 6.08 (1H， d， J = 7.5 Hz) , 6.249 (1H， tt, J = 2.9 Hz, 52.7 Hz), 7.00 (1H， dd, J = 5.4 Hz, 8.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 10.1 Hz), 7.14—7.28 (6H, m), 7.36-7.41 (2H， m), 7.51-7.61 (3H, m)， 8.03 (1H, d， J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3301, 3100—2800, 1740, 1644， 1514, 1275, 1235, 1206， 1121 cm-1; Anal. Calcd for C30H25C1F6N204-0.5¾0： C, 56.66; H, 4.12； N， 4.40. Found: C， 56.81; H, 4.35; N, 4.62.
実施例 3 9 2
コノヽク酸 （I RS， 2 S R) -3- (4- t e r t—プチルフエ-ル） -2- [ (5—ク 口口- 1-ナフ トイル) ァミノ] -1 - (4-フルオロフェ -ル） プロピル水素
N - [ (1 RS, 2 S R) -1- (4- t e r t—ブチノレべンジノレ） -2- (3—クロ口 フエ二ル） - 2 ヒ ドロキシェチル ]_ 5-クロ口 -1-ナフトアミ ド 0. 49 9 g (0. 98 5ミ リモノレ） とコハク酸クロリ ド 0. 38 g (2. 46ミ リモル） のァセトニ トリノレ 3 Om l溶液に、 4-N， N—ジメチルァミノピリジン 0. 24 g (1. 9 7 ミリモル） を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。 反応液を室温に冷却した後、 水 30 m lを加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 これを希塩酸で酸性とした後、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留 去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へ キサン Z酢酸ェチル = 2/1-1/1) 、 ジイソプロピルエーテル-へキサンより結 晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 3 2 5 g 収率 54%
mp 161 - 162°C; ^-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.31 (9H， s)， 2.63-2.84 (5H, m), 3.02 (1H, dd, J = 4.1 Hz, 14.0 Hz) , 4.98-5.06 (1H, ra)， 5.97 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.21 (1H, d， J = 4.8 Hz), 7.11 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.54 (11H, m), 8.28 (1H， d， J = 8.7 Hz)； IR (KBr) 3300-3020, 2961, 1734, 1644， 1532, 1213, 1165， 783 cm—1; Anal. Calcd for C34H33C12N05'0.5H20: C, 66.34； H, 5.57； N， 2.28. Found: C, 66.28； H, 5.34； N， 2.28.
実施例 3 9 3
コハク酸ナトリウム （ 1 R S， 2 S R) -3- (4- t e r t_ブチルフエニル） - 2 - [ (5-クロ口 -1-ナフトイル） ァミノ] -1- (4-フルオロフ工ニル） プロピル コハク酸 （1 RS, 2 SR) -3— (4- t e r t—プチノレフエニル） —2— [ (5 - クロ口—1—ナフトイノレ） ァミノ] -1- (4-フルオロフェニ レ) プロピノレ水素 21 7mg (0. 358ミリモル） のテトラヒドロフラン 3 m 1溶液に、 1規定水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 0. 36ml (0. 36ミリモル）を加え、室温で 5分撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物をメタノール-ジェチルエーテル -へキ サンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 200m g 収率 89%
mp 174- 178°C; -删 R (CDC13-CD30D, 300 MHz) δ 1.30 (9H， s), 2.53-2.58 (2H, m), 2.65-2.83 (3H, ra), 3.00 (1H， dd, J = 2.7 Hz, 14.4 Hz), 4.89-4.98 (1H， m)， 6.17 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.54 (11H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3245, 2965, 1730, 1640, 1574, 1418, 1157, 785 cm—1; Anal. Calcd for C34H32Cl2N05Na' 1.0H2O: C, 63.16; H, 5.30; N， 2.17. Found: C, 62.93; H, 5.57; N， 2.04.
実施例 394
コハク酸（1RS， 2 SR) -2- [ (5—クロ口—1—ナフトイル） ァミノ]— 1_ (4 -フルオロフェニル） -3 - [4- (トリフルォロメチル） フエニル] プロピル水素 5—クロ口— N— [ ( 1 R S, 2 S R) —2- (4-フルオロフェニル） -2 ヒ ドロキ シ -1 - [4- (トリフルォロメチル) ベンジル] ェチル] ナフタレン- 1-カルポキ サミド 0. 549 g (1. 094ミリモル） とコハク酸クロリ ド 0. 42 g (2. 73ミリモル) のァセトニトリノレ 30 m 1溶液に、 4-N, N -ジメチルァミノピリ ジン 0. 27 g (2. 1 9ミリモル） を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。 反応液を 室温に冷却した後、 水 3 Omlを加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 これを希塩 酸で酸性とした後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し (へキサン 酢酸ェチル = 2/1-1/1) 、 ジイソプロピ ルェ一テル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 408 g 収率 62%
mp 228-229°C; ^- MR (CDC13 - DMSO- d6, 300 MHz) δ 2.65-2.79 (4H， m)， 2.87 (1H, dd, J = 11.7 Hz, 13.5 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 14.1 Hz), 4.94-5.04 (1H, m), 6.21 (1H, d, 】 = 6.0 Hz), 7.08-7.23 (5H, m), 7.38 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.47-7.54 (6H， m), 7.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz)； IR (KBr) 3300-2640, 1730, 1636, 1528, 1510, 1323, 1221, 1177, 1155， 1109 cm—1; Anal. Calcd for C31H24ClF4N05-0.3¾0： C， 61.30； H, 4.08； N， 2.31. Found: C, 61.21; H, 3.72; N, 2.36.
実施例 395
コハク酸ナトリウム （1 RS， 2 S R) —2— [ (5—クロ口— 1—ナフトイノレ） アミ ノ] -1- (4—フ/レオ口フエエル） -3- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] プ 口ピノレ
コハク酸 （1 RS, 2 S R) -2- [ (5—クロ口— 1—ナフトイル） ァミノ] — 1一 (4-フルォロフエ-ノレ） -3- [4- (トリフノレオロメチノレ) フエニル] プロピル水 素 214mgのテトラヒ ドロフラン 3m 1溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0. 36m l (0. '36ミリモル） を加え、 室温で 5分撹拌した。 反応液の溶媒を 減圧留去し、得られた残留物をメタノール -ジェチルエーテル-へキサンより結晶化 して、 目的物を得た。
淡黄色非晶粉末 収量 132m g
¾ - NMR (CDCl3-DMS0-d6-CD30D, 300 MHz) δ 2.54-2.79 (4H, m), 2.91 (1H， dd, J = 11.7 Hz, 14.1 Hz), 3.08 (1H， dd, J = 2.6 Hz, 14.0 Hz), 4.86-4.93 (1H, m), 6.18 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.04-7.22 (4H, m), 7.26 (1H， d， J = 6.6 Hz)， 7.39 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.47-7.55 (6H, m)， 8.26 (1H， d， J = 8, 1 Hz)； IR (KBr) 3650-2940, 1730， 1640, 1574, 1539， 1512, 1327， 1159, 1123 cm"1; Anal. Calcd for C31H23ClF4N05Na-l.1H20: C, 57.84； H, 3.95; N, 2.18. Found: C， 57.68; H, 3.97; N, 2.13.
実施例 396
コハク酸 (IRS, 2 S R) -1- (4—フゾレオ口フエニル） —2— [ (4—フノレオ口— 1一ナフトイノレ） ァミノ] —3— (2, 2， 3, 3—テトラフノレォロ— 2, 3—ジヒドロ -1, 4-ベンゾジォキシン- 6-ィル） プロピノレ水素
4 -フルォロ- N- { ( 1 R S, 2 S R) -2- (4—フルオロフェニル） —2—ヒ ドロ キシ -1- [ (2， 2, 3， 3—テトラフルォ口- 2， 3-ジヒ ドロ- 1, 4 -べンゾジ ォキシン - 6-ィノレ） メチル] ェチル } - 1-ナフトアミ ド 0. 278 g (0. 508 ミリモル） とコハク酸クロリ ド 0. 20 g (1. 27ミリモル） のァセトニトリル 3 Oml溶液に、 4- N， N-ジメチルァミノピリジン 0. 1 2 g (1. 02ミリモ ル） を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。 反応液を室温に冷却した後、水 3 Omlを 加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 これを希塩酸で酸性とした後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン/ 酢酸ェチル = 2 Z 1 - 1ノ 1 )、ジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色結晶 収量 0. 184 g 収率 56 %
mp 196- 197°C; ¾-應 R (CDCl3-DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.71-2.75 (4H, ra), 2.78 (1H, dd, J = 11.4 Hz, 14.4 Hz), 2.98 (1H， dd， J = 3.6 Hz, 14.7 Hz), 4.89-4.98 (1H, ra), 6.33 (1H, d, J = 4.5 Hz) , 7.01-7.16 (6H, m)， 7.27 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 8.1 Hz), 7.38-7.54 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz)； IR (KBr) 3285—2620， 1728, 1512， 1279， 1223， 1159， 1084 cm—1; Anal. Calcd for C32H23F6N07- 0.5H20: C， 58.54; H， 3.68; N, 2.13. Found: C， 58.76; H， 3.85； N， 2.31.
実施例 397
コハク酸ナトリウム （IRS, 2 SR) -1- (4—フノレオ口フエ-ル） -2 - [ (5— フルォロ— 1—ナフトイル） ァミノ] -3— (.2, 2， 3， 3—テトラフノレオロー 2, 3 -ジヒドロ _1， 4-ベンゾジォキシン- 6-ィル） プロピル
コハク酸 （1 RS， 2 SR) -1- (4—フノレオ口フエ-ノレ） —2- [ (4—フノレオ口 —1-ナフトイル） ァミノ] — 3— (2， 2, 3 , 3—テトラフ/レオ口— 2， 3 -ジヒド ロ- 1, 4 -ベンゾジォキシン- 6 -ィル) プロピル水素 145 m gのテトラヒドロフ ラン 3ml溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0. 22m l (0. 22ミリモ ル） を加え、 室温で 5分撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物を メタノ一ル-ジェチルエーテル -へキサンより結晶化して、 目的物を得た。
白色粉末 収量 79m g
- NMR (CDC13 - DMS0 - d6 - CD30D， 300 MHz) δ 2.54-2.76 (4H, ra), 2.85 (1H， dd, J = 11.6 Hz, 14.3 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 3.5 Hz, 14.3 Hz), 4.80-4.86 (1H, ra), 6.21 (1H, d， J = 4.8 Hz), 7.03-7.14 (6H， m)， 7.25 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 7.8 Hz), 7.40 (1H， dd, J = 6.5 Hz, 8.6 Hz), 7.50-7.53 (4H, m), 8.04 (1H， d, J = 8.7 Hz)； IR (KBr) 3630 - 2930, 1728, 1642, 1601, 1574, 1512, 1279, 1227, 1157, 1084 cm—1; Anal. Calcd for C32H22F6N07Na- 1.5¾0： C, 55.18; H, 3.62； N, 2.01. Found: C, 55.41； H, 3.67； N, 2.00.
産業上の利用可能性
本発明の化合物 （I) および化合物 （Γ ) は、 優れたコレステリルエステル転 送蛋白阻害作用等を有するので、 これらの化合物を含有する医薬製剤は、 例えば、 脂質低下剤等として安全かつ有利に用いることができる。 本出願は、 0本で出願された特願 2001-19280を基礎としており、 その 内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
式
Figure imgf000735_0001
〔式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香環基を、 A r 2は置換基を有する芳 香環基を、 OR' ' は保護されていてもよい水酸基を、 Rはァシル基を、 R' は水 素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕 で表される化合物ま たはその塩 （ただし、 ベンジル- [2 (S) -ヒ ドロキシ -2-チアゾール -2-ィル- 1 (S) - (4-トリフルォロメチル-ベンジル) -ェチル] -カルバミン酸 t e r t-プチルエステルは除く） 。
2. Ar 1が置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香環基である請求項 1 記載の化合物。
3. Ar 1が置換基を有していてもよいフエニル基である請求項 1記載の化合物。
4. A r 2が置換基を有する 5または 6員の芳香環基である請求項 1記載の化合 物。
5. A r 2が置換基を有するフエエル基である請求項 1記載の化合物。
6. Rが式 R1NCO— （R1Nは置換基を有していてもよい炭化水素基または置 換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基である請求項 1記載の化合 物。
7. R1Nが置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有していて もよい複素環基である請求項 6記載の化合物。
8. R' ' が水素原子またはァシル基である請求項 1記載の化合物。
9. R' ' が式 R1C)CO— （R1Qは置換基を有していてもよい炭化水素基また は置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基である請求項 1記載の 化合物。
10. R1Dが置換基を有していてもよいアルキル基である請求項 8記載の化合物 c
1 1. R' ' が水素原子である請求項 1記載の化合物。
12. R' が水素原子である請求項 1記載の化合物。
13. Rが式 R1NCO— （R1Nは置換基を有していてもよい環状炭化水素基ま たは置換基を有していてもよい複素環基を示す） で表される基であり、 R' ' が水 素原子であり、 R' が水素原子である請求項 1記載の化合物。
14. Ar 1がハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 ロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基および置換基を有してもよいァリー ルォキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香環基であ り、 A r 2がハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基およびハ ロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基から選ばれる置換基を有する 5また は 6員の芳香環基であり、 Rがハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい Ci— 6 アルコキシおよびハロゲン化されていてもよい アルキルから選ばれた置換 基をそれぞれ有していてもよい C — 6アルコキシ一カルボニル、 C^ 6アルキル一 力ルポ-ル、 c 6— 。ァリール一カルボ-ル、 ジヒ ドロナフタレンカルボ二ノレ、 テ トラヒドロナフタレン力ルポニル、ベンゾシクロヘプテンカルポニルまたはべンゾ シクロオタテンカルポ-ルであり、 R， ， が水素原子であり、 R' が水素原子であ る請求項 1記載の化合物。 '
15. 5または 6員の芳香環基がフエ-ル基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリル 基またはチアゾリル基である請求項 14記載の化合物。
16. 5または 6員の芳香環基がフエエル基、 ピリジル基またはチェニル基であ り、 Rがハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C — 6アルコキシおよびハロ ゲン化されていてもよい Ci— 6アルキルから選ばれた置換基をそれぞれ有してい てもよいナフタレン力ルポ-ル、 ジヒドロナフタレンカルボエル、テトラヒドロナ フタレン力ルポニル、ベンゾシク口ヘプテンカルポエルまたはべンゾシクロォクテ ンカルポニルである請求項 14記載の化合物。
17. N— [ (1RS, 2 SR) —2- (4—フルオロフェニル） —2—ヒ ドロキシー 1- [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ェチル] -6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベン ゾ [a] シク口ヘプテン- 1-カルボキサミ ド、
4一フルォロ— N— ( (1 R, 2 S) —2— (4—フルオロフェニル） —2—ヒ ドロキシ— 1 - ( (4 - (トリフノレオロメチル) フエニル） メチル) ェチル） -1-ナフタレン力 ルポキサミ ド、
N - [ (1 R， 2 S) -2- (4—フノレオロフェニノレ） 一 2—ヒ ドロキシ— 1- [3— ( 1， 1 , 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル ] -6, 7-ジヒ ドロ- 5 H -ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルポキサミ ド、
N- [ (1 R S, 2 S R) - 2 - （4-フルオロフェニノレ） —2—ヒ ドロキシ- 1— [3 - (1， 1 , 2, 2 -テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] - 5, 6-ジヒ ド ロナフタレン- 1-カノレボキサミ ド、
N- [ ( 1 R S, 2 S R) - 2— (4-フルオロフエニスレ） —2—ヒ ドロキシ— 1— [3 - (1 , 1, 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジ /レ] ェチル ] -6， 7, 8， 9 -テトラヒ ドロ- 5 H べンゾ [a] シクロヘプテン- 1 -カルボキサミ ド、
4-フスレオロー N— [ (1 R, 2 S) - 2- (4 -フノレオ口フエ-ノレ） 一 2—ヒ ドロキシ一 1- [3- ( 1， 1， 2, 2-テトラフルォロエ トキシ） ベンジノレ] ェチル] ナフタ レン- 1-カルボキサミ ド、
N- [ (1 R S, 2 S R) —2— (4—フルオロフエニスレ） 一 2 -ヒ ドロキシ— 1一 [3 - (1 , 1 , 2， 2-テトラフルォロエトキシ） ベンジル] ェチル] 5, 6， 7, 8 -テトラヒ ドロべンゾ [a] シクロオタテン- 1-カルボキサミ ド、
N - [ ( 1 R S, 2 S R) -2- (4—フノレオロフヱ-ノレ） -2 -ヒ ドロキシ— 1— (4一 イソプロピルベンジル) ェチル] -6， 7-ジヒ ドロ- 5 H -べンゾ [a] シクロヘプ テン- 1-カルボキサミ ド、
N - （ （1 R S， 2 S R) —2— (3—フルオロフェニノレ） —2—ヒ ドロキシ -1— ( (4 - (トリフルォロメチル） フエ-ル） メチル） ェチル） -6, 7-ジヒ ドロ- 5 H -ベ ンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルポキサミ ド、
N - （ （1 R S, 2 S R) — 2—ヒ ドロキシ— 2— (4—フエノキシフエニル） —1— ( (4 - (トリフルォロメチル） フエニル） メチル） ェチル） -6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベ ンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド、
N - [ (I R S, 2 SR) - 2— (4—クロ口フエ-ノレ） —2 -ヒ ドロキシ— 1— [3— (1， 1, 2， 2-テトラフノレォロエトキシ） ベンジル] ェチノレ] - 6， 7-ジヒ ドロ— 5H -べンゾ [a] シクロヘプテン- 1-力ルポキサミ ド、 N- ( (I RS, 2 SR) 一 2—ヒドロキシ— 2— (4 - （フエエルォキシ） フエニル） -1- ( (3— ( (1, 1, 2, 2-テトラフルォロェチル） ォキシ） フエエル） メチ ノレ） ェチル） -6, 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサ ド、、
N- ( (1 RS, 2 S R) -2- (4- ( (4 -クロ口- 3 -ェチルフエュル） ォキシ） フエ-ル） — 2—ヒドロキシ— 1— ( (3- ( (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェチル） ォキシ） フエ-ノレ） メチノレ） ェチル） -6, 7-ジヒ ドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロ ヘプテン- 1-カルボキサミ ド、
N - ( (I RS, 2 SR) —2— (2—フノレオ口ピリジン— 4—ィノレ） — 2—ヒドロキシ— 1— ( (3— (1， 1, 2， 2—テトラフノレォロエ トキシ） フエ二ノレ） メチノレ） ェチ ノレ） -6， 7-ジヒドロ- 5 H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-力 _レポキサミド、 N - ( ( 1 R S, 2 R S) -2- (6-フルォロピリジン— 2-ィル） -2-ヒドロキシ― 1 - （ （3- (1, 1, 2, 2-テトラフルォロエトキシ） フエ二ノレ） メチル） ェチ ル） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン- 1-カルボキサミ ド、 N- [ (1 R S, 2 SR) — 1— （4一 t e r t --ブチルベンジル) 一 2— （3— クロ口フエ二ノレ） 一 2—ヒドロキシェチノレ] 一 5—クロロー 1一ナフトアミ ド、 4一フルオロー N— { (1 R S, 2 S R) 一 2— (4一フルオロフェニル） 一 2— ヒドロキシ一 1一 [ (2， 2， 3， 3—テトラフノレオロー 2, 3—ジヒ ドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 6—ィル） メチル] ェチル } 一 1一ナフトアミドまたはそ の塩である請求項 1記載の化合物。
18. 式
Figure imgf000738_0001
〔式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香環基を、 A r 2は置換基を有する芳 香環基を、 OR， ' は保護されていてもよい水酸基を、 Rはァシル基を、 R， は水 素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕 で表される化合物ま たはその塩のプロドラッグ （ただし、 ベンジノレ- [ 2 ( S ) -ヒドロキシ- 2 -チアゾ 一ノレ- 2 -ィノレ— 1 ( S ) — ( 4 -トリフノレオロメチノレ-べンジノレ) -ェチル] -力ルバミ ン酸 t e r t -ブチノレエステルは除く） 。
1 9 . 式
Figure imgf000739_0001
〔式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香環基を、 A r 2は置換基を有する芳 香環基を、 O R ' ' は保護されていてもよい水酸基を、 Rはァシル基を、 R ' は水 素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕 で表される化合物ま たはその塩、 またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
2 0 4云送蛋白阻害剤である請求項 1 9記載の組成物。 2 1 高密度リポ蛋白ーコレステロール上昇剤である請求項 1 9記載の組成物。 2 2 低密度リポ蛋白ーコレステロール低下剤である請求項 1 9記載の組成物。 2 3 超低密度リポ蛋白ーコレステロール低下剤である請求項 1 9記載の組成物。 2 4 トリグリセリ ド低下剤である請求項 1 9記載の組成物。
2 5 急性冠動脈症候群の予防治療剤である請求項 1 9記載の組成物。
2 6 急性心筋梗塞の予防治療剤である請求項 1 9記載の組成物。
2 7 不安定狭心症の予防治療剤である請求項 1 9記載の組成物。
2 8 PTCAまたはステント留置後の動脈再狭窄の予防治療剤である請求項 1 9記 載の組成物。
2 9 . 末梢動脈閉塞症の予防治療剤である請求項 1 9記載の組成物。
3 0 . 高脂血症の予防治療剤である請求項 1 9記載の a成物。
3 1 . 脳梗塞の予防治療剤である請求項 1 9記載の組成物。
3 2 . 脳卒中の予防治療剤である請求項 1 9記載の組成物。
3 3 . 動脈硬化巣の進展抑制剤である請求項 1 9記載の組成物。
3 4 . 式 (に）
Figure imgf000740_0001
〔式中、 A r 1は置換基を有していてもよい芳香環基を、 A r 2'は置換基を有して いてもよい芳香環基を、 O R， ' は保護されていてもよい水酸基を、 Rはァシル基 を、 R ' は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 〕 で表さ れる化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるコレステリルェ ステル転送蛋白阻害剤。
3 5 . 高脂血症の予防治療剤である請求項 3 4記載の剤。
3 6 . 急性冠動脈症候群の予防治療剤である請求項 3 4記載の剤。
3 7 . 急性心筋梗塞の予防治療剤である請求項 3 4記載の剤。
3 8 . 不安定狭心症の予防治療剤である請求項 3 4記載の剤。 '
3 9 . PTCAあるいはステント留置後の動脈再狭窄の予防治療剤である請求項 3 4 記載の剤。
4 0 . 末梢動脈閉塞症の予防治療剤である請求項 3 4記載の剤。
4 1 . 脳梗塞の予防治療剤である請求項 3 4記載の剤。
4 2 . 脳卒中の予防治療剤である請求項 3 4記載の剤。
4 3 . 動脈硬化巣の進展抑制剤である請求項 3 4記載の剤。
4 4. 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物におけるコレステリルエステル転送蛋白の阻害方法。
4 5 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における高脂血症の予防または治療方法。
4 6 . コレステリルエステル転送蛋白阻害のための医薬の製造のための請求項 1 記載の化合物またはその塩の使用。
4 7. 高脂血症の予防 ·治療のための医薬の製造のための請求項 1記載の化合物 またはその塩の使用。
4 8 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における急性冠動脈症候群の予防または治療方法。
4 9 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における急性心筋梗塞の予防または治療方法。
5 0 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における不安定狭心症の予防または治療方法。
5 1 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における PTCAあるいはステント留置後の冠動脈再狭窄の予防 または治療方法。
5 2 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における末梢動脈閉塞症の予防または治療方法。
5 3 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における脳梗塞の予防または治療方法。
5 4 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における脳卒中の予防または治療方法。
5 5 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における動脈硬化巣の進展抑制方法。 - 5 6 . 請求項 3 4記載の式 （ ) で表される化合物またはその塩、 またはその プロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における コレステリノレエステル転送蛋白の阻害方法。
5 7 . コレステリルエステル転送蛋白阻害のための医薬の製造のため請求項 3 4 記載の式（I ' )で表される化合物またはその塩、またはそのプロドラッグの使用。 5 8 . 式
Figure imgf000741_0001
[式中の記号は、請求項 1記載と同意義]で表される化合物またはその塩をアシノレ 化反応に付し、 式
Figure imgf000742_0001
[式中の記号は、請求項 1記載と同意義] で表される化合物またはその塩を得、所 望により、水酸基の保護反応に付すことを特徴とする請求項 1記載またはその塩の
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