WO2002053573A1 - Derives de glucopyranosiloxypyrazole et leur utilisation dans des medicaments - Google Patents

Derives de glucopyranosiloxypyrazole et leur utilisation dans des medicaments Download PDF

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methyl
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darcopyranosyloxy
insulin
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Hideki Fujikura
Nobuhiko Fushimi
Toshihiro Nishimura
Takeshi Nakabayashi
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a darcopyranosyloxypyrazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is useful as a pharmaceutical, and a pharmaceutical use thereof. More specifically, the present invention relates to a general formula having a human SGLT2 activity inhibitory activity, which is useful as an agent for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia such as diabetes, diabetic complications, and obesity.
  • R G is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and either Q G or TG is
  • the other is a lower alkyl group or a halo-lower alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halo lower alkyl group or a halogen atom) Having a darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the formula:
  • R in the formula is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group constituting a prodrug, and one of Q and T is a general formula.
  • the present invention relates to a mono derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical use thereof.
  • Diabetes is one of lifestyle-related diseases on the background of changes in diet and lack of exercise. Therefore, diabetic patients are given dietary and exercise therapies, but pharmacotherapy is used when sufficient control and continuous administration are difficult.
  • biguanide drugs biguanide drugs, sulfonylurea drugs, and insulin sensitivity enhancers are used.
  • biguanide drugs may have side effects such as lactacidosis
  • sulfonylurea drugs may have hypoglycemia
  • insulin sensitivity enhancers may have side effects such as edema, and there is concern that they may promote obesity. Therefore, the development of antidiabetic drugs with a new mechanism of action is expected to solve such problems.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having an inhibitory activity on human SGLT2 activity.As a result, the compound represented by the general formula (I) is an active substance in vivo as described below. It has been found that the compound is converted to a darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (II) and shows excellent human SGLT2 inhibitory activity, and the present invention has been accomplished.
  • the present invention exerts an inhibitory effect on human SGLT 2 activity in vivo, suppresses reabsorption of sugar in the kidney and excretes excess sugar in urine, thereby exhibiting an excellent blood sugar lowering effect.
  • Darcopyranosyloxypyrazole derivatives and their C That is to provide a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutical use thereof, the present invention has the general formula
  • R in the formula is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group forming a prodrug, and one of Q and T is a general formula.
  • the present invention relates to a mono derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a human SGLT2 activity inhibitor.
  • the present invention relates to drugs and drugs for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia.
  • the present invention relates to a disease caused by hyperglycemia, which comprises administering an effective amount of a darcopyranosyloxypyrazol derivative represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method for preventing or treating the disease.
  • the present invention relates to a darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically active derivative thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia. And the use of salts that are acceptable.
  • the present invention provides (A) a darcopyranosyl oxopyrazole derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (B) an insulin sensitivity enhancer, Inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin preparations, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors Drugs, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose 6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic glucose regeneration Drugs, D-Ironositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide Cagon-like peptide 1-analog, glucagon-like peptide 11 agonist, amylin, amylin analog, amyl
  • the present invention relates to a medicament comprising a combination of at least one drug selected from the group consisting of an accelerator and a urinary alkalinizing drug.
  • the present invention provides: (A) a dalcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and (B) an insulin sensitivity enhancer, Inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin preparations, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tribeptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase-IB Inhibitor, glycogen phosphoryla
  • D-chiroinositol glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1 analog, glucagon-like peptide 11 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose Reductase inhibitor, advanced glycation endproduct formation inhibitor, protein kinase C inhibitor, ⁇ -aminobutyric acid receptor antagonist, sodium channel antagonist, transcription factor NF- ⁇ inhibitor, S-permine peroxidase inhibitor, TV —Acetylated ⁇ -Linked Acid Peptidase Inhibitor, Insulin-like Growth Factor—I, Platelet-Derived Growth Factor, Platelet-Derived Growth Factor Analogue, Epidermal Growth Factor, Nerve Growth Factor, Carnitine Derivative, Peridine, 5-hydroxy-1- 1-methylhydantoin, ⁇ GB—761, bimoclomol, Sulodexide,
  • the present invention relates to ( ⁇ ⁇ ) a darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia. Or a pharmacologically acceptable salt thereof, and ( ⁇ ) an insulin sensitivity enhancer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide drug, an insulin secretagogue, an insulin preparation, a glucagon receptor antagonist, an insulin receptor kinase stimulant, Putidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1 1 inhibitor, glycogen phosphorylase-inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphonase Inhibitors, pyruvate dehydrogenase inhibitors, hepatic gluconeogenesis inhibitors, D-potency iloinositol, Gene synthase kinase-3 inhibitor,
  • the prodrug refers to a compound which is converted into a darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the above general formula (II) which is an active substance in a living body.
  • the group constituting the prodrug is located at the hydroxyl group, for example, a lower acyl group, a lower alkoxy lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy lower alkoxy group
  • a hydroxyl-protecting group that can be generally used in a prodrug such as a carbonyl group include a protecting group for a hydroxyl group.
  • the group is located on a nitrogen atom, for example, a lower acetyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acryloxymethyl group
  • the protecting group for an amino group which can be generally used in a prodrug such as a lower alkoxy group, ropony
  • Examples of the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) include the general formula
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyloxymethyl group or a lower alkoxycarbonyloxymethyl group, and Q 1 and T 1 are either One is a general formula
  • P 1 is a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxy lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl lower acyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halo-lower alkyl group or a halo gen atom, provided that, R 1 Is a hydrogen atom or a lower alkyl group, P 1 is not a hydrogen atom].
  • a lower alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a see-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, t ⁇ r ⁇ —A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyl group and a hexyl group.
  • Lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy and the like.
  • a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a silyl group, a tert-pentyloxy group or a hexyloxy group.
  • Lower alkylthio groups include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, C1-C6 linear or isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, teri-pentylthio, hexylthio, etc.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • the halo-lower alkyl group means the above-mentioned lower alkyl group substituted with 1 to 3 different or the same halogen atoms.
  • a lower acetyl group is a straight or branched chain having 2 to 7 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, pivaloyl, hexanoyl, cyclohexylcarbonyl and the like.
  • it refers to a cyclic acyl group
  • the lower alkoxy lower acyl group refers to the lower acyl group substituted with the lower alkoxy group.
  • a lower alkoxy group is a linear group having 2 to 7 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, an isobutyloxycarbonyl group, a cyclohexyloxy group, and the like.
  • a lower alkoxycarbonyl-lower acyl group means a lower alkoxy group substituted with the lower alkoxycarbonyl group such as 3- (ethoxycarbonyl) propionyl group;
  • alkoxy lower alkoxyl propyl group means the above lower alkoxyl propyl group substituted with a lower alkoxy group such as a 2-methoxyethoxycarbonyl group.
  • the lower acryloxymethyl group refers to a hydroxymethyl group O-substituted by the lower acryl group
  • the lower alkoxylity> reponyloxymethyl group refers to O-substituted by the lower alkoxycarbonyl group. Hydroxymethyl group.
  • the substituent R is preferably a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group. Most preferably, it is an isopropyl group in view of metabolic stability in 9 fractions.
  • R 2 preferably a straight-chained or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, from 1 to carbon atoms 3 linear or branched or les shaped alkoxy or number 1 of 3 carbon It is a straight-chain or branched alkyl group, more preferably an ethyl group, an ethoxy group, an isopropoxy group, It is a xy group or a methylthio group.
  • Q and T Q is preferably a lower alkyl group or an octa-lower alkyl group.
  • lower alkyl is preferable, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable, and a methyl group is most preferable.
  • a lower acyl group or a lower alkoxycarbonyl group is preferable, a lower alkoxy group is more preferable, and a linear or branched alkoxy group having 2 to 5 carbon atoms is most preferable. It is a carbonyl group, and specifically, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group or an isobutyloxycarbonyl group is preferred.
  • Examples of the compound of the present invention include 4-[(4-isopropoxyphenyl) methyl] -11-isopropyl-13- (6-O-methoxycarbonyl) 3-D-darcopyranosyloxy) -15-methylpyrazole, 3-(6 _ 0_ ethoxycarponyl 1 j3-D _ darcopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyphenyl) methyl] 1 1-isopropyl 5-methylpyrazol, 3-(6- 0-Isopropoxycarbonyl i3_D_Darcopyranosyloxy) 1-41 ((4-isopropoxyphenyl) methyl)-1-isopropyl-1 5-methylpyrazole, 3- (6-O-isobutoxycarbonyl) — ⁇ -D_Darcopyranosyloxy) 1-4-[(4-Isopropoxyphenyl) methyl] 1-1-Isopropyl-15-methylpyrazole
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may be used in a usual manner in a prodrug according to a conventional method at a hydroxyl group or a nitrogen and a nitrogen atom of the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (II). It can be produced by introducing possible hydroxyl or Z and amino protecting groups.
  • the compound of the present invention can be produced using the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (II) according to the following method or a method analogous thereto.
  • [P Q in the formula is a hydroxyl group such as a lower acryl group, a lower alkoxy lower acryl group, a lower alkoxyl group, a lower alkoxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, etc.
  • a protecting group, P 3 is a lower acyl group or a lower alkoxycarbonyl group, P 4 is a lower acyl group, P 5 is a lower alkoxycarbonyl group, and R 13 is a lower acyl group.
  • R 14 is a lower acryloxymethyl group or a lower alkoxy carboxyloxy group
  • R 15 is a lower alkyl group, a lower acryl group, a lower alkoxy lower acryl group, a lower alkoxy group
  • a protecting group for an amino group such as a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group
  • Q 6 and T 6 is a general formula
  • the nitrogen atom of the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (II) can be added to a fatty acid such as acetic acid by using a fatty acid anhydride represented by the general formula (III).
  • the reaction may be carried out at a temperature of C to reflux for 30 minutes to 1 day for protection, or 2) the nitrogen atom of the glucopyranosyloxypyrazol derivative represented by the general formula (II) may be substituted by the general formula (II)
  • succinimide derivative represented by the formula (IV) in an inert solvent such as tetrahydrofuran and the like usually at room temperature to reflux temperature, usually for 1 hour to 1 day, and protected by the above general formula (lb)
  • Prodrugs can be manufactured. These reaction times depend on the raw materials used. It can be appropriately adjusted depending on the substance, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • the solvent used in the reaction include water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, ethyl acetate, N, iV-dimethylformamide, acetonitrile, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the hydroxymethyl group of the compound represented by the general formula (V) is converted to pyridine, triethylamine, N, N in an inert solvent or without solvent by using the protecting reagent represented by the general formula (VI).
  • the protecting reagent represented by the general formula (VI) In the presence of bases such as diisopropylethylamine, picoline, lutidin, collidine, quinuclidine, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine, 1,4 diazabicyclo [2.2.2] octane
  • bases such as diisopropylethylamine, picoline, lutidin, collidine, quinuclidine, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine, 1,4 diazabicyclo [2.2.2]
  • Examples of the inert solvent used in the reaction include methylene chloride, acetonitrile, ethyl acetate, diisopropyl ether, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, acetone, terbutanol. Or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 140 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 2 days, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the hydroxymethyl group or the nitrogen atom and the hydroxymethyl group of the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (II) can be immobilized using the protecting reagent represented by the general formula (VII).
  • Pyridine, Trieduramine, N, iV-diisopropylethylamine, picoline, lutidi in active solvent or without solvent By protecting in the presence of a base such as octyne, collidine, quinuclidine, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, etc. Can be produced.
  • Examples of the inert solvent used in the reaction include methylene chloride, acetonitrile, ethyl acetate, diisopropyl ether, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, acetone, t ⁇ and r-butanol or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 140 ° C to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 30 minutes to 2 days, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (Id) is desacylated in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol in the presence of a weak base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate to form the compound.
  • a weak base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate
  • the open drug represented by the formula (Ie) or an analog thereof can be produced.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 15 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (Ie) may be added to a fatty acid such as acetic acid by using (1) a fatty acid anhydride represented by the general formula (III), usually at 0 ° C to reflux temperature. (2) using a succinimide derivative represented by the above general formula (IV) in an inert solvent such as tetrahydrofuran, usually at room temperature to reflux temperature. The reaction is usually carried out for 1 hour to 1 day for protection, or (3) methylene chloride, acetonitrile, ethyl acetate, diisopropyl ether, and chloroform using the protecting reagent represented by the above general formula (VI).
  • the hydroxymethyl group of the compound represented by the general formula (VIII) is converted to a pyridine, triethylamine, N, or the like in an inert solvent or under no solvent by using the protecting reagent represented by the general formula (VI).
  • the protecting reagent represented by the general formula (VI) In the presence of bases such as, ⁇ -diisopropylethylamine, picoline, lutidine, collidine, quinuclidine, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • bases such as, ⁇ -diisopropylethylamine, picoline, lutidine, collidine, quinuclidine, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • inert solvent used in the reaction examples include methylene chloride, acetonitrile, ethyl acetate, diisopropyl ether, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, acetone, ter-butano Or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 140 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 2 days, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (Ih) is deprotected by catalytic reduction in an inert solvent in the presence of a palladium-based catalyst such as palladium carbonate to give the compound represented by the general formula (Ih).
  • Prodrugs can be produced.
  • the inert solvent used for the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (II) used as a starting material in the production method can be produced, for example, according to the following method.
  • R 3 and Y are leaving groups such as a halogen atom, a mesyloxy group and a tosyloxy group, R 3 is a lower alkyl group or an octa-lower alkyl group, and R 4 is a methyl group or an ethyl group.
  • R 5 is a lower alkyl group
  • Q S and T 8 are either the 2, 3, 4, 6-tetra-O- Asechiru -] 3 - is a D- Darukobira Noshiruokishi group and the other is a lower alkyl group Or a halo-lower alkyl group, wherein R 0 , R 2 , Q G and TG have the same meaning as described above
  • a benzyl compound represented by the general formula (IX) is combined with a ketoacetate ester represented by the general formula (X), in an inert solvent, sodium hydride, ieri-butoki
  • the compound represented by the general formula (XI) can be produced by condensation in the presence of a base such as potassium.
  • a base such as potassium
  • the inert solvent used in the reaction include 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, N, iV-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the pyrazolone derivative represented by the general formula (XII) can be produced by condensing the compound represented by the general formula (XI) with hydrazine or its monohydrate in an inert solvent.
  • an inert solvent used in the reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, chloroform, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the obtained pyrazolone derivative represented by the general formula (XII) can be used in the step C after being converted into a salt thereof according to a conventional method.
  • R 3 is a lower alkyl group in the pyrazolone derivative represented by the general formula (XII)
  • the corresponding pyrazolone derivative represented by the general formula (XII) is acetobromo_ ⁇ -D— Glycosylation is carried out using glucose in the presence of a base such as silver carbonate in an inert solvent, and if necessary, using an alkylating agent represented by the above general formula (XIII), adding
  • the corresponding compound represented by the above general formula (XIV) can be produced by _V-alkylation in the presence of a base such as potassium.
  • Examples of the solvent used in the glycosidation reaction include tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, the solvent, the reaction temperature, and the like. 1 hour to 1 day.
  • Examples of the solvent used for the V-alkylation reaction include acetonitrile, N, iV-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time is usually 1 hour to 1 day, depending on the starting material used, solvent and reaction temperature.
  • R 3 is a halo-lower alkyl group in the pyrazolone derivative represented by the above general formula (XII)
  • the corresponding pyrazolone derivative represented by the above general formula (XII) is converted to an acetate promoter.
  • Glycosidation is carried out in an inert solvent using darcos, in the presence of a base such as potassium carbonate, and, if necessary, using an alkylating agent represented by the above general formula (XIII).
  • the corresponding compound represented by the above general formula (XIV) can be produced by ⁇ -alkylation in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • Examples of the solvent used in the glycosylation reaction include acetonitrile, tetrahydrofuran, and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature, and the like. , Usually one hour to one day.
  • Examples of the solvent used for the ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -alkylation reaction include acetonitrile, N, ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time Although it depends on the starting material used, solvent and reaction temperature, it is usually 1 hour to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (XII) as a starting material has the following three tautomers, and the state changes depending on the reaction conditions.
  • the obtained compound represented by the above general formula (XIV) can be used in the step D after being converted into a salt thereof according to a conventional method.
  • the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (II) can be produced.
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • the base include sodium hydroxide, sodium ethoxide, and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 6 hours, depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature and the like.
  • a compound in which the substituent RQ is a lower alkyl group can be produced according to the following method.
  • the compound represented by the general formula (Ila) is required to be prepared using an iV-alkylating agent represented by the general formula (XIII) in an inert solvent in the presence of a base such as potassium carbonate or cesium carbonate.
  • a base such as potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the compound represented by the general formula (I lb) can be produced.
  • Inert solvents used in the reaction include, for example, N, Examples include tylformamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, ethanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the production method may be a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method, or the like. Can be isolated and purified.
  • the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt by a conventional method.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene Sulfonic acid, propionic acid, cunic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, dal permic acid, aspartic acid, adipic acid, oleic acid, Examples thereof include acid addition salts with organic acids such as stearic acid, and salts with inorganic bases such as sodium, potassium, calcium, and magnesium salts.
  • the prodrug represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • the compound having an asymmetric carbon except for the darcopyranosyloxy moiety includes two types of optical isomers of a compound of R configuration and a compound of S configuration.
  • any optical isomer may be used, and a mixture of these optical isomers may be used.
  • the prodrug of the present invention represented by the above general formula (I) is converted into a darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the above general formula (II), which is an active substance, in a living body.
  • An activity inhibiting effect can be exerted.
  • WAY-123783 has a very weak inhibitory effect on human SGLT2 activity, and it cannot be expected to have a satisfactory effect as a human SGLT2 activity inhibitor.
  • the prodrug represented by the general formula (I) of the present invention has improved oral absorbability.
  • a pharmaceutical composition containing the prodrug as an active ingredient has high utility as an orally administered drug.
  • the prodrugs of the present invention may be used for diabetes, diabetic complications (eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcer, macroangiopathy), obesity, hyperinsulinemia, abnormal glucose metabolism, hyperlipidemia Prevention or cure of diseases caused by hyperglycemia such as hypertension, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout Very useful as a remedy.
  • diabetic complications eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcer, macroangiopathy
  • hyperinsulinemia abnormal glucose metabolism
  • hyperlipidemia Prevention or cure of diseases caused by hyperglycemia such as hypertension, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout Very useful as a remedy.
  • the compound of the present invention can be used in appropriate combination with at least one drug other than the SGLT2 activity inhibitor.
  • Drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include, for example, insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin preparations, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants , Triptidyl peptidase-II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-16-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor , Pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol (D-chiroinosito 1), daricogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide-1 analog, gluca
  • the present invention provides for co-administration as a single preparation, co-administration as a separate preparation by the same or different routes of administration, and separate administration
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the above-mentioned drug is administered as a single preparation as described above. Includes dosage forms and administration forms that combine separate formulations.
  • the compound of the present invention is used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it is possible to obtain more advantageous effects than preventive or therapeutic effects of the above-mentioned diseases.
  • the amount of use can be reduced as compared with the case of using the drug alone, or the side effect of a drug other than the SGLT2 activity inhibitor used in combination can be avoided or reduced.
  • Specific compounds of the drugs used in combination and preferred diseases to be treated are exemplified below, but the content of the present invention is not limited to these.
  • Specific compounds include their free salts and their or other pharmacologically acceptable salts.
  • Insulin sensitivity enhancers include troglitazone, pioglizozone hydrochloride, rosiglitazone maleate, dalglitazone sodium, GI-262570, isaglitazone (isaglitazone), LG-100641, NC-2100, T-1174, DRF -2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, peroxisome proliferator-activated receptor such as ciglitazone, englitazone sodium, NIP-221 ⁇ -agonist, peroxisome proliferation such as GW-9578, ⁇ -170744 Drug Activating Receptors (Pergonisosome proliferating receptor such as agonist, GW-409544, KRP-297, ⁇ -622, CLX-0940, LR-90, SB-199999, DRF_4158, DRF-MDX8) Second, ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, retinoid X receptor
  • Insulin sensitizers are particularly useful for diabetes, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, abnormal glucose metabolism, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, abnormal lipid metabolism, It is suitable for the treatment of atherosclerosis and improves abnormalities in the insulin-stimulated transmission mechanism in the peripheral region, thereby increasing the uptake of blood glucose into tissues and lowering the blood glucose level. More preferable for the treatment of insulinemia and abnormal glucose metabolism.
  • sugar absorption inhibitors examples include acarpose, poglipose, miglitol, CKD—711, emidalitate, MDL—25,637, sigmigose, MD L-73, 945, etc., human dalcosidase inhibitors; AZM-127, etc., a-amylase inhibitors.
  • Glucose absorption inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism.In addition, they inhibit enzymatic digestion of carbohydrates contained in food in the gastrointestinal tract. It is more preferred for the treatment of diabetes and abnormal glucose metabolism because it delays or inhibits the absorption of glucose into glucose.
  • the biguanides include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like. Biguanides are particularly suitable for the treatment of diabetes, diabetic complications, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism.Also, they inhibit gluconeogenesis in the liver, promote anaerobic glycolysis in tissues, and improve insulin resistance in peripheral exclusion. Since it lowers blood sugar levels due to its beneficial effects, it is more preferable for the treatment of diabetes, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism.
  • Insulin secretagogues include tolptamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glyburide (daribenclamide), daliclazide, 1-butyl-3_methanilylprea, carptamide, glipol nulide, glipizide, glipidone, glipidone, glipidide, glipidone, glipidone, glipidone, glipidone, glipidone, glipidide, glipidone Butiazole, dalibuzole, dalihexamide, glymidine sodium, daripinamide, fenbutamide, tolcyclamide, glimepiride, nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, repaglinide and the like. Insulin secretagogues are particularly preferred for the treatment of diabetes, diabetic complications, and abnormal glucose metabolism. They also act on the glands] 3 cells to lower blood glucose levels by increasing insulin secretion. It is
  • Insulin preparations include human insulin, human insulin analogs, and animal-derived insulin. Insulin preparations are particularly preferred for the treatment of diabetes, diabetic complications and glucose metabolism disorders, and are even more preferred for the treatment of diabetes and glucose metabolism disorders.
  • glucagon receptor antagonists include BAY-27-9955, NNC-92-16987, and the like
  • insulin receptor kinase stimulants include: TER-17411, L_783281, KRX-613, etc .
  • triptidyl peptidase II inhibitors include UCL-1397
  • dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP-DPP 728A , TSL-225, P-32 / 98, etc.
  • protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors include PTP-112, ⁇ C-86839, PNU-177496, etc., and glycogen phosphorylase.
  • zein inhibitors include NN-4201, CP-368296 and the like.
  • Examples of subbisphosphatase inhibitors include R-132917, examples of pyruvate dehydrogeose inhibitors include AZD-7545, and examples of hepatic gluconeogenesis inhibitors include FR-225659.
  • Glucagon-like peptide-11 analogs include exendin-4 (exend in-4), CJC-1131 and the like.
  • Glucagon-like peptide-11 agonists include AZM-134, LY- Amylin, amilin analogs or amylin agonists include pramlintide acetate and the like.
  • darcos-6-phosphatase inhibitor D-potency-ironositol
  • glycogen synthase kinase-3 inhibitor glucagon-like peptide-1
  • darcos-6-phosphatase inhibitor D-potency-ironositol
  • glycogen synthase kinase-3 inhibitor glucagon-like peptide-1
  • aldose reductase inhibitors examples include ascorbyl gamolate, tolless evening, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN_311, GP-1447, IDD_598, fidalestat, solvin, and ponalrestat (P on a 1 restat;), risarestat (risarestat), zenarestat (zenarestat), minarerestat (minalrestat), methosol vinyl, AL_1567, imirestat (imi restat), M-16209, TAT, AD-5467 , Zoporrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, and Lindlrestat.
  • Aldose reductase inhibitors have significant potential in diabetic complication tissues. It is particularly preferable for the treatment of diabetic complications because it inhibits alditol reductase and reduces intracellular sorbitol, which is excessively accumulated due to enhancement of the polyol metabolic pathway in a continuous hyperglycemic state.
  • Examples of the advanced glycation end product inhibitor include pyridoxamine, OPB-9195, ALT-946, ALT-7111, pimagedin hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous product inhibitor is particularly preferable for the treatment of diabetic complications because it inhibits the production of end glycation endogenous products that are promoted by sustained hyperglycemia in a diabetic state, thereby reducing cell damage.
  • protein kinase C inhibitors examples include LY-333531, midostaurin and the like. Protein kinase C inhibitors are particularly preferable for treating diabetic complications because they suppress the increase in protein kinase C activity observed due to persistent hyperglycemia in diabetic conditions.
  • r-aminobutyric acid receptor antagonists examples include topiramate, sodium channel antagonists include mexiletine hydrochloride, oxforce rubazepine, and the like.
  • Transcription factor NF- ⁇ inhibitors include dexlipomer ( de X 1 iot am) and the like.
  • Lipid peroxidase inhibitors include tilirazad mesylate and the like, and glycine- ⁇ -link toacid dipeptidase inhibitors include GP I- 5693 and the like.
  • the carnitine derivative examples include carnitine, levasecarnin hydrochloride, lepocarnitine chloride, repocarnitine, ST-261 and the like.
  • insulin-like growth factor-I platelet-derived growth factor
  • platelet-derived growth factor analog epithelial growth factor
  • nerve growth factor peridine
  • 5-hydroxy-1-methylhydantoin ⁇ GB-761
  • bimoclomol sulodexide And 128-128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • Hydroxymethyldaryl rilcoenzyme ⁇ Reductase inhibitors include serivastin sodium, pravastin sodium, oral bathstin (1 oV astatin), simpastatin, flubassintin sodium, atorbasin calcium calcium hydrate Object, SC—45355, SQ—33600, CP—8310 1, BB—476, L-669262, S_2468, DMP—565, U-20685, BAY—x—2678, BAY—10—2987, Pita bath calcium, Loss bath calcium, Cholesterone, Darvas Evening Chin (da 1 V astatin), Asimate, Mebas Evening Chin, Crillus Evening Chin (cri 1 V astatin), BMS-18043 1, BMY-21950, Spotifybas Evening Chin, Calbas Evening Chin, BMY-22098, Belpass Evening Tin (ber va statin) and the like.
  • Hydroxymethyldaltarylcoenzyme A reductase inhibitors are particularly preferred for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, It is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia and atherosclerosis, because it lowers blood cholesterol by inhibiting methyldalyl rilcoenzyme A reductase.
  • fibrate compounds include bezafibrate, beclobrate, vinifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibrate aluminum, clofibric acid, ethoibrate, fenofibrate, gemfibrate, nicofibrate.
  • fibrate compounds include pirifibrate, ronifibrate, simfibrate, theophibrate, and AHL-157.
  • Fibrate compounds are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and lipoprotein lipase in the liver. It lowers blood triglycerides by activating lipoproteins and enhancing fatty acid oxidation, and is therefore more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis.
  • / 3 3 - adrenergic receptor Agonisuto are used preferably for obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, ⁇ cholesterol hypertriglyceridemia, ⁇ hypertriglyceridemia, preferably for the treatment of dyslipidemia, also in adipose] 3 3 —Because it stimulates adrenergic receptors and consumes energy by increasing fatty acid oxidation, it is more preferable for the treatment of obesity and hyperinsulinemia.
  • Asilcoenzyme A A cholesterol acyltransferase inhibitor is particularly preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and abnormal lipid metabolism. : It is more preferable for the treatment of hyperlipidemia and hypercholesterolemia since it lowers blood cholesterol by inhibiting cholesterol acyltransferase.
  • Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, repothyroxine sodium, KB-2611, etc., and cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, etc., and lipase inhibition.
  • examples of the drug include orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-1 03004, etc.
  • Examples of the carnitine palmitoyltransferase inhibitor include etomoxil
  • examples of the squalene synthase inhibitor include SDZ- 268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856 and the like.
  • Nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, nicomol, niceritrol Bile acid adsorbents such as cholestyramine, cholestyrane, colesevelam hydrochloride, GT-102-279, etc., and sodium conjugate bile acid transport inhibitors such as 264W94, S — 8921, SD-5613, etc., and as cholesterol ester transfer protein inhibitors, PNU—107368 E, SC—795, JT T-705, CP-529414 and the like.
  • These drugs, probucol, microsomal triglyceride transfer protein inhibitors, lipoxygenase inhibitors and low-density lipoprotein receptor potentiators are particularly useful for treating hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and lipid metabolism disorders. Preferred.
  • Appetite suppressants include monoamine reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, serotonin release stimulants, serotonin agonists (especially 5HT 2C —agonist), noradrenaline reuptake inhibitors, noradrenaline release stimulants, CK j—adrenaline receptor Agonisuto, / 3 2 - adrenoceptor Agonisuto, Dopaminago two strike, Kan'napinoido receptor antagonists, Aamino acid receptor en evening agonist, H 3 - histamine antagonists, L- histidine, Rebuchin, Lev.
  • Tin analogs lebutin receptor agonist, melanocortin receptor agonist (especially MC3—R agonist, MC4—R agonist), monomelanocyte-stimulating hormone, cocaine and amphetamine-regular transcript, mahogany protein, engineering Ningelogin, calcitonin, calcitonin gene-related peptide, bombesin, cholecystokinin agonist (especially CCK-A agonist), corticotropin-releasing hormone, corticotropin release Hormone analog, corticosteroid pin releasing hormone agonist, perocortin, somatostin, somatostin analog, somatosin receptor agonist, pituitary adenylate cyclase activating peptide, brain-derived nerve growth factor, Iran Renew Tropic factor, thyrotropin-releasing hormone, neurotensin, sodium virgin, neuropeptide Y antagonist, opioid beptidoan antagonist, galanin antagonist, melanin-concentrating hormone
  • monoamine reuptake inhibitors include mazindol and the like
  • serotonin reuptake inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, flupoxamine maleate, sertraline hydrochloride, etc.
  • Serotonin agonists include inotributane, (+) norfenfluramine, etc.
  • Noradrenaline reuptake inhibitors include bupropion, GW-320659, etc., and noradrenaline release stimulants , rolipram, YM 992 Hitoshigakyo Gerare, / 3 2 - adrenoreceptor Agonisuto, amphetamine, dextroamphetamine strike opening amphetamine, phentermine, Benzufue evening Min, Metaanfue evening Min, Fenjime Bok Rajin, Fenme Bok Rajin, GETS Chill propion Examples include phenylpropanolamine and clobenzolex, and dopamine agonists include ER_230, dobrexin, and promocribtin mesylate, and cannabinoid receptor antagonists include rimonabant.
  • aminobutyric acid receptor antagonist examples include topiramate and the like
  • examples of the H 3 -histamine antagonist include GT-2394
  • examples of levtin, levutin analog or lebutin receptor agonist include LY— Cholecystokinin agonists (especially CCK-A agonists) include SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573. , GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378, and the like.
  • PD-160170 NGD-95-1, BI BP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIB-III 3304, CP-671906-01, J-115814.
  • Appetite suppressants are particularly useful for diabetes, diabetic complications, obesity, abnormal glucose metabolism, hyperlipidemia, high cholesterol, hypertriglyceridemia, abnormal lipid metabolism, atherosclerosis, high blood pressure, Suitable for the treatment of depressive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout.Suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of monoamines and bioactive peptides in the brain in the central appetite control system, and reduces energy intake. Therefore, it is more preferable for treating obesity.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors examples include captopril, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fumamu, quinapril hydrochloride, hydrochloride Spirapril, temocapril hydrochloride, tranlabril, zofenopril calcium, moexipril hydrochloride (moeXipri 1), lenticular, and the like.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Neutral endopeptidase inhibitors include omapatrilat, MDL-10
  • fasidotril fasidortri1
  • sampatrilat GW — 660511X
  • mixampril mixanpril
  • Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Angiotensin II receptor antagonists include candesartan cilexetil, candesartan cilexetil Z hydroclo thiazide, oral sultan potassium, eprosartan mesylate, valsartan, telmisartan, irbesartan,
  • Angiotensin II receptor Antagonists are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Endothelin converting enzyme inhibitors include CGS-31447, CGS-35 066, SM-19712, and the like
  • endothelin receptor antagonists include L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB—215355, PD—180988, sitaxsentan sodium (sit axsentan), BMS—193884, darsentan (darusentan), TBC—3711, posentan, tezosentan sodium (tezos entan) , J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-1 18031 A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, Enracentan, BMS-207940 and the like.
  • These drugs are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension, more preferably for the treatment of hypertension.
  • the diuretics include chlorthalidone, metrazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, ventil hydroclothia thiazide, penflutizide, methiclothiazide, indapamide, tripamide, mefluside, ezazomide, ezazomide, ezazomide Nido, furosemide, bumetanide, methicran, potassium canrenoate, spironolactone, triamterene, aminophylline, cicletanine hydrochloride, LLU- «, PNU-80873A, isosorbide, D-mannii), D-sorbyl, fructose, glycerin, Examples include acetozolamide, metazolamide, FR-179544, OPC-31260, lixivaptan (1 ixivaptan), and conivaptan hydrochloride.
  • Diuretics are particularly suitable for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure and edema, and also increase blood excretion to lower blood pressure and improve edema, resulting in hypertension and congestive heart failure More preferred for the treatment of edema.
  • Calcium antagonists include: aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, barnidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, dissoldipine, nitrendipine, difuedipin, nilpadidipine, foradipine, Amlodipine besylate, pranidipine, lercanidipine hydrochloride, isradipine, ergodipine, azelnidipine, lacidipine, panyunidipine hydrochloride, remildipine, diltiazem hydrochloride, clentiazem maleate, verapamil hydrochloride, S-verapamil hydrochloride, fasadyl hydrochloride, fasadyl hydrochloride Gallopamil hydrochloride, etc .; vaso
  • Antiplatelet agents include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, cilostazol, ethyl icosapentate, salpodalate hydrochloride, dilazep hydrochloride, trapidil, beraprost sodium, aspirin and the like. Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Examples of uric acid production inhibitors include aloprinol and oxypurinol.
  • Examples of uric acid excretion enhancers include benzbromarone and probenecid.
  • Examples of urinary alkalinizing agents include sodium bicarbonate, potassium citrate, and quencher. Sodium acid and the like can be mentioned. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitivity enhancers when used in combination with drugs other than SGLT 2
  • glucose absorption inhibitors biguanides
  • insulin secretagogues insulin preparations
  • glucagon receptor antagonists insulin receptor kinase stimulants
  • tripeptidyl peptidase II inhibitors Dipeptidyl peptidase IV inhibitor
  • protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor glycogen phosphorylase inhibitor
  • glucose-16-phosphatase inhibitor fructose-bisphosphatase inhibitor
  • pyruvate Dehydrogenase inhibitor hepatic gluconeogenesis inhibitor
  • D-potency iono-inositol glycogen synthase kinase-3 inhibitor
  • glucagon-like peptide-1 glucagon-like peptide 1 analog
  • glucagon-like peptide 1-1 agonist amylin, Amylin analogs, Amyringonis
  • insulin sensitivity enhancers in the treatment of diabetic complications, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin preparations, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tribeptidyl peptidase II Inhibitors, diptidyl peptidase IV inhibition
  • glycogen phosphoryla Inhibitor glycogen-16-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphonase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency-irono-sitol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor , Glucagon-like peptide-11, glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-11 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, terminal glycation end product formation inhibitor, protein kinase C inhibitor, R-aminobutyric acid receptor antagonist, Sodium channel antagonist, Transcription factor NF- ⁇ inhibitor, Lipid peroxidase inhibitor, iV-Acetylation-hyrin-acid-dipidase inhibitor, Insulin -Like growth factor I, platelet-derived growth factor, platelets Next
  • At least one drug selected from the group consisting of aldose reductase inhibitors, angiotensin converting enzyme inhibitors, neutral endopeptidase inhibitors and angiotensin II receptor antagonists.
  • insulin sensitivity enhancers In the treatment of obesity, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin preparations, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl ⁇ Peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-16-phosphatase inhibitor, fructos-bisphosphatase inhibitor, pyruvate Dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1-1, glucagon-like peptide 1-1
  • dosage forms are used depending on the usage.
  • dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered orally.
  • compositions can be used in the form of excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, etc., depending on the formulation used in the formulation. It can be produced by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method. When used in combination with a drug other than the SGLT2 activity inhibitor, it can be produced by formulating each active ingredient simultaneously or separately in the same manner as described above.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient depends on the age, sex, It is determined as appropriate depending on body weight, disease, degree of treatment, etc., for oral administration, approximately 0.1 to 100 mg / day for adults, and for parenteral administration, approximately 0.01 to 30 / day for adults. It can be administered once or several times within the Omg range.
  • the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the drug other than the SGLT2 activity inhibitor.
  • reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with Jeter-ether.
  • the organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in toluene (5 mL), anhydrous hydrazine (0.19 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C overnight.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 except that 4-isopropylbenzyl alcohol was used instead of 4-isopropoxybenzyl alcohol.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-isobutylbenzyl alcohol was used instead of 4-isopropoxybenzyl alcohol.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-trifluoromethylbenzyl alcohol was used in place of 4-isopropoxybenzyl alcohol.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1, using 4- (methylthio) benzyl alcohol instead of 4-isopropoxybenzyl alcohol, and methyl 3-ketovalerate instead of methyl acetate.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 11 using 4-ethylbenzyl oxalate instead of 4-isopropylbenzyl oxalate.
  • reaction mixture was filtered through celite, and the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • residue was purified by silica gel preparative thin-phase chromatography (developing solvent: methylene chloride Z-ethyl acetate-5Z1) to give 1-methyl-4-1 [(4-methylthiophenyl) methyl]-3-(2, 3 , 4, 6-tetramethyl_0-acetyl- / 3-D-dalcopyranosyloxy) -5-trifluoromethylpyrazole (13 mg) was obtained.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 34 using eodoethane instead of eodomethane.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 34, using 1-propane instead of lodomethane.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by ODS solid phase extraction method (washing solvent: distilled water, eluting solvent: methanol) and purified by 3- (j3-D-dalcopyranosyloxy) _4-([4 -Isopropoxyphenyl) methyl] -5-methyl-1 fi-pyrazol (39 mg) was obtained.
  • 1,2-dihydro-1 4-[(4-methylthiophenyl) methyl] -1,5-difluoro-4-1,3-((4-isopropylphenyl) methyl] instead of 1,5-trifluoromethyl-3H-pyrazole-3-one 4-[(4-Isopropylphenyl) methyl] -1-3- (2,3,4,6-tetra-) using 1-5-trifluoromethyl-3-pyrazol-3-one in the same manner as in Reference Example 28 0_Acetyl- ⁇ -D-Darcopyranosyloxy) 1-5-Trifluoromethyl-1 ⁇ -Pyrazo Was synthesized.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 77 using methyl chloroformate instead of ethyl chloroformate.
  • coli HB101 strain by a conventional method, transformants were selected on LB agar medium containing kanamycin 5 O / zgZmL. Plasmid DNA is extracted and purified from one of the transformants, and a DNA fragment encoding human SGLT2 by PCR reaction using the following oligonucleotides shown in SEQ ID NOs: 3 and 4 as primers, 0714F and 0715R was amplified. After the amplified DNA fragment was digested with restriction enzymes XhoI and HindiII, it was purified using Wizard Purification System (Promega).
  • This purified DNA fragment was inserted into a corresponding restriction enzyme site of a fusion protein expression vector pcDNA3.1 (1) MycZHis-B (Invitrogen).
  • pcDNA3.1 (1) MycZHis-B Invitrogen.
  • the transformant was selected on an LB agar medium containing 10 Og / mL ampicillin. Extract and purify plasmid DNA from this transformant Then, the nucleotide sequence of the DNA fragment inserted into the multicloning site of Vector-P cDNA3.1 (1) Myc / His-B was examined.
  • human SGLT2 Am. J. Physiol., Vol. 263, pp. 459-465 (1992) reported by We11s et al.
  • ATC encoding isoleucine was replaced with GTC).
  • GTC GTC encoding isoleucine
  • a clone in which isoleucine at residue 433 was substituted with valine was obtained.
  • a plasmid vector expressing human SGLT2 fused with the peptide represented by SEQ ID NO: 5 from the end of the alanine at the last residue of the carboxy terminal was designated as KL29.
  • the human SGLT2 expression plasmid KL29 was introduced into COS-7 cells (RI KEN CELL BANK RCB 0539) by electroporation.
  • the electroporation method uses Gene Pulser II (Bio-Rad Laboratories), and OPT I-MEM I medium (Gibco-BRL: LI FE TECHN OLOG IES) 500 L of COS-7 cells 2X10 6 And KL29 20 ⁇ in a 0.4 cm cuvette under conditions of 0.290 kV and 975 / F. After the gene transfer, the cells were collected by centrifugation, and 1 mL of the cell was suspended by adding 1 mL of OPTI-MEMI medium.
  • This cell suspension was dispensed at a volume of 96 L, 125 L per 1 L of the L-plate. 37 ° C, 5% C_ ⁇ after conditions overnight culture of 2, 10% ⁇ Shi calf serum (Sanko Junyaku) 10 Oun its ZML penicillin G sodium (G ibco- BRL: LI FE TECHN OLOG I ES) , 100 g / mL streptomycin sulfate (Gibco—B RL: LI FE TECHNOLOG IES) and DMEM medium (Gibeo-BRL: LI FE TECHNOLOG IES) containing 125 L per well were added. The cells were cultured until the next day and subjected to measurement of methyl-1D-darcopyranoside uptake inhibitory activity.
  • test compound is dissolved in dimethyl sulfoxide, and the buffer solution for incorporation (140 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 5 mM methyl-Hi-D-darcopyranoside, 10 mM 2- [4 [1- (2-Hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl] Diluted with a buffer containing 7.4 mM ethanesulfonic acid and 5 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane to obtain a sample for measuring inhibitory activity.
  • the buffer solution for incorporation 140 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 5 mM methyl-Hi-D-darcopyranoside, 10 mM 2- [4 [1- (2-Hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl] Diluted with a buffer containing 7.4 mM ethanes
  • the culture medium of human SGLT 2—overexpressing COS-7 cells was removed, and the pretreatment buffer (14 OmM salted choline, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM2— 200 L of a buffer solution containing 1- (2-hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl] ethanesulfonic acid and 5 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane was added, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.
  • the pretreatment buffer was removed, the same buffer was added again, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.
  • methyl- ⁇ D— (U-14 C) darcopyranoside (Amersham Pharmacia Biotech) was added to 5 5 zL of the prepared specimen 52, and mixed to prepare a buffer solution for measurement.
  • a measurement buffer containing no test compound was prepared for a control group.
  • a buffer for measurement of basal uptake containing 14 OmM salted choline was prepared similarly in place of sodium chloride. The pretreatment buffer was removed, and the measurement buffer was added at 75 L / well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 2 hours.
  • wash buffer 14 OmM choline chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 OmM methyl-a_D-darcopyranoside, 10 mM 2- (4-hydroxy-2-ethyl) 1) 1-piperazinyl] ethanesulfone
  • a buffer solution containing an acid and 5 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane (pH 7.4) was added at 200 L / well and immediately removed. This washing operation was performed twice more, and 0.2mo1 / L sodium hydroxide was added at 75 portions / well to solubilize the cells.
  • the lysate was transferred to a picoplate (Packard), 150 microscints 40 (Packard) were added, and the radioactivity was measured using a microplate scintillation counter top count (Packard).
  • test compound As experimental animals, SD rats (Clear Japan, male, 5 weeks old, 140-170 g) fasted overnight were used.
  • the test compound was suspended or dissolved in a 0.5% strength aqueous solution of lipoxymethylcellulose sodium so as to have lmgZmL as the active substance. If the suspension cannot be uniformly dispersed under these conditions, the test compound is dissolved in ethanol so that the active substance becomes 10 OmgZmL, and the suspension is added to a 99-fold volume of a 0.5% aqueous solution of sodium oxymethylcell sodium monosodium. did.
  • the body weight of the rat was measured, and the test compound solution was orally administered at a dose of 1 OmLZkg (10 mg / kg as the active substance).
  • Oral administration was performed using a sonde for rats and a 2.5 mL syringe. Blood collection time was 15, 30, 60, 120 and 240 minutes after oral administration. The blood was centrifuged, and the plasma was used as a sample for measuring drug concentration in blood.
  • Heater gas temperature 450 ° C
  • Multiplier voltage 2300 V Evening spray gas flow 700 OmL / min
  • Bioavailability-1 (%) (area under the one-hour curve of blood drug concentration after oral administration Z Area under one-hour curve of blood drug concentration after intravenous tail vein) X 100 [Table 4]
  • test compound As experimental animals, SD rats (Japanese SLC, male, 7 weeks old, 202-221 g) fasted overnight were used. 0.5% force of test compound to SmgZmL It was suspended in an aqueous solution of rupoxymethylcellulose sodium. If the suspension was not uniform under these conditions, the test compound was dissolved in ethanol to a concentration of 20 OmgZmL and added to a 99-fold volume of 0.5% sodium carboxymethylcellulose aqueous solution to make a suspension of SmgZmL. A part of this suspension was diluted with a 0.5% strength aqueous solution of propyloxymethylcellulose to prepare suspensions having respective concentrations of 0.6 and 0.2 mg / mL.
  • Rats were weighed and the test compound suspension was orally administered at a dose of 5 mL / kg (1, 3, 1 Omg / kg).
  • For the control group only a 0.5% aqueous solution of monosodium carboxymethylcell was orally administered at a dose of 5 mL / kg.
  • a 400 gZL glucose aqueous solution was orally administered at a dose of 5 mLZkg (2 gZkg).
  • Oral administration was performed using a sonde for rats and a 2.5 mL syringe. The number of animals per group was three. After the end of glucose administration, urine was collected in a metabolic cage. Urine collection time was 24 hours after glucose administration.
  • mice Male 4-week-old ICR mice (Japanese SLC, 20-25 g, 5 cases / group) were fasted for 4 hours, and then prepared by adding 0.5% carboxymethylcell mouth monosodium aqueous solution to the test compound.
  • the suspension 200 mg / mL was orally administered at a dose of OmLZkg (2000 mg / kg) and observed for 24 hours.
  • the results are shown in Table 6 below.
  • the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention has improved oral absorbability, and has an active substance in the body after oral absorption. Is converted to a darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the above general formula (II), which exerts a potent inhibitory effect on human SGLT2 activity, suppresses reabsorption of sugar in the kidney, and removes excess sugar. By excreting in urine, it exerts an excellent blood glucose lowering effect. According to the present invention, it is possible to provide a preventive or therapeutic drug for diseases caused by hyperglycemia, such as diabetes, diabetic complications, and obesity, which is also suitable as a preparation for oral administration. "Sequence List Free Text"
  • SEQ ID NO: 2 Synthetic DNA primer
  • SEQ ID NO: 4 Synthetic DNA primer
  • SEQ ID NO: 5 peptide fused to human SGLT2 at the terminal alanine residue of lipoxyl

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Description

明細 ダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体及びその医薬用途 技術分野 '
本発明は、 医薬品として有用なダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩、 およびその医薬用途に関するものである。 さらに詳しく述べれば、 本発明は、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症等の高 血糖症に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、 ヒト S G L T 2活性阻 害作用を有する、 一般式
Figure imgf000003_0001
(式中の RGは水素原子または低級アルキル基であり、 QGおよび TGはどちらか 一方が式
Figure imgf000003_0002
で表される基であり、 他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、 R2は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハ 口低級アルキル基またはハロゲン原子である） で表されるダルコピラノシルォ キシピラゾール誘導体を活性本体とする、 一般式
Figure imgf000004_0001
〔式中の Rは水素原子、 低級アルキル基またはプロドラッグを構成する基であ り、 Qおよび Tはどちらか一方が一般式
Figure imgf000004_0002
(式中の Pは水素原子またはプロドラッグを構成する基である） で表される基 であり、 他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、 R2は水素原 子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロ低級アル キル基またはハロゲン原子であり、 但し、 Rが水素原子または低級アルキル基 の場合、 Pは水素原子ではない〕 で表されるダルコピラノシルォキシピラゾ一 ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 及びその医薬用途に関するもの である。 背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。 そ れ故、 糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、 充分なコント ロールや継続的実施が困難な場合、 薬物療法が併用されている。 現在、 抗糖尿 病薬としては、 ビグアナイド薬、 スルホニルゥレア薬やインスリン感受性増強 薬などが使用されている。 しかしながら、 ビグアナイド薬には乳酸ァシドーシ ス、 スルホニルゥレア薬には低血糖、 インスリン感受性増強薬には浮腫などの 副作用が認められることがある上、 肥満化を促進させることが懸念されている。 そのため、 このような問題を解消すべく新しい作用機序による抗糖尿病薬の開 発が嘱望されている。 近年、 腎臓において過剰な糖の再吸収を阻害することで尿糖の排泄を促進さ せて血糖値を低下させる、 新しいタイプの抗糖尿病薬の研究開発が推進されて いる （J. C l i n. I nve s t., Vo l. 79， p . 1510- 151 5 (1987))。 また、 腎臓の近位尿細管の S 1領域に SGLT2 (ナトリウ 厶依存性グルコース輸送体 2) が存在し、 この SGLT 2が糸球体ろ過された 糖の再吸収に主として関与していることが報告されている （J. C l i n. I n V e s t., Vo l. 93， pp. 397 -404 (1994))。 それ故、 ヒ ト S GL T 2を阻害することにより腎臓での過剰な糖の再吸収を抑制し、 尿か ら過剰な糖を排泄させて血糖値を正常化することができる。 従って、 強力なヒ ト SGLT2活性阻害作用を有し、 新しい作用機序による抗糖尿病薬の早期開 発が待望される。 また、 このような尿糖排泄促進薬は過剰な血糖を尿から排泄 させるため、 体内での糖の蓄積が減少することから、 肥満症の防止又は軽減効 果ゃ利尿効果も期待できる。 更には、 高血糖症に起因し、 糖尿病や肥満症の進 展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。
ピラゾール骨格を有する化合物として、 WAY— 123783が正常マウス において尿糖排泄量を増加させたことが記載されているが、 ヒトにおける作用 効果については何ら記載されていない （J. Me d. Ch em., Vo l. 39， pp. 3920-3928 (1996))。 発明の開示
本発明者らは、 ヒト SGLT2活性阻害作用を有する化合物を見出すベく鋭 意検討した結果、 前記一般式 (I) で表される化合物が、 下記の如く生体内に おいて活性本体である前記一般式 (I I) で表されるダルコピラノシルォキシ ピラゾール誘導体に変換されて優れたヒト S GL T 2阻害活性を示すという知 見を得、 本発明を成すに至った。
本発明は、 生体内においてヒト SGLT 2活性阻害作用を発揮し、 腎臓での 糖の再吸収を抑制し過剰な糖を尿中に排泄させることにより、 優れた血糖低下 作用を発現する、 下記のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体およびその 薬理学的に許容される塩並びにその医薬用途を提供するものである c 即ち、 本発明は、 一般式
Figure imgf000006_0001
〔式中の Rは水素原子、 低級アルキル基またはプロドラッグを搆成する基であ り、 Qおよび Tはどちらか一方が一般式
Figure imgf000006_0002
(式中の Pは水素原子またはプロドラッグを構成する基である） で表される基 であり、 他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、 R2は水素原 子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロ低級アル キル基またはハロゲン原子であり、 但し、 Rが水素原子または低級アルキル基 の場合、 Pは水素原子ではない〕 で表されるダルコピラノシルォキシピラゾ一 ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである。
また、 本発明は、 前記一般式 （I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラ ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医 薬組成物、 ヒト S G L T 2活性阻害薬および高血糖症に起因する疾患の予防又 は治療薬に関するものである。
本発明は、 前記一般式 ( I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾ一ル 誘導体またはその蕖理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、 高 血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造す るための、 前記一般式 ( I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。 更には、 本発明は、 （A) 前記一般式 ( I ) で表されるダルコピラノシルォキ シピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 および （B) インス リン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナー ゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一 ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲン ホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトー ス—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新 生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様 ペプチド一 1ァゴニス卜、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロチインキナーゼ C 阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕 ゴニスト、 転写因子 N F _ κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 iV—ァセチル 化—α—リンクトーアシッドージぺプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子 一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダン トイン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒドロ キシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ^ 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロール ァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドト ランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミ トイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋 白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸ト ランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑 制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 ァ
I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリ ン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交 換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板 薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる医薬に関するものである。 本発明は、 （A) 前記一般式 ( I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 および （B) インスリン感受 性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリ ン製剤、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリベプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害 薬、 プロテインチロシンホスファターゼ—I B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ
—ゼ阻害薬、 グルコース一 6 _ホスファターゼ阻害薬、 フルク！ ^一ス—ビスホ スファタ—ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、
D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴ ン様ぺプチドー 1、 グルカゴン様べプチドー 1類縁体、 グルカゴン様べプチド 一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一 ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、. ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチヤンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 S旨質過酸化酵素阻害薬、 TV—ァセチル化ー α—リ ンクトーアシッドージぺプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小 板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 Ε G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ - 1 2 8、 ヒドロキシメチル グルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 アド レナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基 転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステ ロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランスフ ァープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体 増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ 一夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 ァ ンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテ ンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体 アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮 断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸 生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される 少なくとも 1種の薬剤を有効量投与することからなる、 高血糖症に起因する疾 患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造す るための、 （Α) 前記一般式 ( I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾ一 ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 および （Β) インスリン感受性 増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン 製剤、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害 薬、 プロテインチロシンホスファターゼー 1 Β阻害薬、 グリコゲンホスホリラ —ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホ スファ夕ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴ ン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド 一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一 ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ c阻害薬、 ァ一ァミノ酪酸受容体ァン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 iV—ァセチル化ー —リ ンクトーアシッド—ジぺプチダ一ゼ阻害薬、 ィンスリン様成長因子一 I、 血小 板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチル ダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /3 3—アド レナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基 転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステ ロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランスフ ァープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフヱラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋 S受容体 増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ 一ター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 ァ ンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテ ンシン I I受容体拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体 アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮 断薬、 中枢性降圧薬、 a 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸 生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される 少なくとも 1種の薬剤の使用に関するものである。
本発明において、 プロドラッグとは、 生体内において活性本体である前記一 般式 （I I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体に変換され る化合物をいう。 プロドラッグを構成する基としては、 その基が水酸基に位置 する場合は、 例えば、 低級ァシル基、 低級アルコキシ低級ァシル基、 低級アル コキシカルボニル低級ァシル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルコキ シ低級アルコキシカルボニル基等のプロドラッグにおいて通常使用することが できる水酸基の保護基を挙げることができ、 その基が窒素原子に位置する場合 は、 例えば、 低級ァシル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級ァシルォキシ メチル基、 低級アルコキシ力ルポニルォキシメチル基等のプロドラッグにおい て通常使用することができるァミノ基の保護基を挙げることができる。
前記一般式 （I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体とし ては、 例えば、 一般式
Figure imgf000011_0001
〔式中の R 1は水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシカル ポニル基、 低級ァシルォキシメチル基または低級アルコキシカルポニルォキシ メチル基であり、 Q 1および T 1はどちらか一方が一般式
Figure imgf000011_0002
(式中の P 1は水素原子、 低級ァシル基、 低級アルコキシ低級ァシル基、 低級ァ ルコキシカルポニル低級ァシル基、 低級アルコキシ力ルポニル基または低級ァ ルコキシ低級アルコキシカルポニル基である） で表される基であり、 他方が低 級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、 R2は水素原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロ低級アルキル基またはハロ ゲン原子であり、 但し、 R1が水素原子または低級アルキル基の場合、 P 1は水 素原子ではない〕 で表される化合物を挙げることができる。
本発明において、 低級アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィソプロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s e e—ブチル基、 t e r t—ブ チル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t β r ί—ペンチル 基、 へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をい う。 低級アルコキシ基とは、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプ 口ポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t— ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルオギシ 基、 t e r t—ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等の炭素数 1〜6の直鎖 状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。 低級アルキルチオ基とは、 メチル チォ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソブチルチオ基、 s e c一プチルチオ基、 t e r ί一プチルチオ基、 ペンチ ルチオ基、 イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t e r i—ペンチルチ ォ基、 へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル チォ基をいう。 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ 素原子をいう。 ハロ低級アルキル基とは、 異種または同種の 1〜 3個の上記ハ ロゲン原子で置換された上記低級アルキル基をいう。 低級ァシル基とは、 ァセ チル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピバロイル基、 へキ サノィル基、 シクロへキシルカルポニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状、 枝分か れ状または環状のァシル基をいい、 低級アルコキシ低級ァシル基とは、 上記低 級アルコキシ基で置換された上記低級ァシル基をいう。 低級アルコキシ力ルポ ニル基とは、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 イソプロピルォ キシカルボニル基、 ィソブチルォキシカルポニル基、 シクロへキシルォキシ力 ルポニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状、 枝分かれ状または環状のアルコキシ力 ルポニル基をいい、 低級アルコキシカルボニル低級ァシル基とは、 3— （エト キシカルポニル） プロピオニル基等の上記低級アルコキシカルポニル基で置換 された上記低級ァシル基をいい、 低級アルコキシ低級アルコキシ力ルポニル基 とは、 2—メトキシェトキシカルボニル基等の上記低級アルコキシ基で置換さ れた上記低級アルコキシ力ルポニル基をいう。 また、 低級ァシルォキシメチル 基とは、 上記低級ァシル基で O—置換されたヒドロキシメチル基をいい、 低級 アルコキシ力>レポニルォキシメチル基とは、 上記低級アルコキシカルボニル基 で O—置換されたヒドロキシメチル基をいう。
置換基 Rにおいては、 好ましくは水素原子又は炭素数 1〜 3の直鎖状または 枝分かれ状のアルキル基であり、 更に好ましくは水素原子、 ェチル基、 プロピ ル基又はイソプロピル基であり、 ヒト肝 S 9画分での代謝安定性から最も好ま しくはイソプロピル基である。 置換基 R2においては、 好ましくは炭素数 1〜4 の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基、 炭素数 1〜 3の直鎖状または枝分か れ状のアルコキシ基又は炭素数 1〜 3の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチ ォ某であり、 更に好ましくはェチル基、 エトキシ基、 イソプロポキシ基、 メト キシ基又はメチルチオ基である。 置換基 Q及び Tにおいては、 Qが低級アルキ ル基又は八口低級アルキル基であるのが好ましい。 中でも、 低級アルキルが好 ましく、 炭素数 1〜 3の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基が更に好ましく、 メチル基が最も好ましい。 置換基 Pにおいては、 好ましくは低級ァシル基又は 低級アルコキシカルポニル基であり、 更に好ましくは低級アルコキシ力ルポ二 ル基であり、 最も好ましくは炭素数 2〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルコ キシカルポニル基であり、 具体的にはメトキシカルポニル基、 エトキシカルポ ニル基、 ィソプロポキシ力ルポニル基又はィソブチルォキシカルポニル基が好 ましい。
本発明の化合物としては、 4一 〔（4 _イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 1—イソプロピル一 3— （6— O—メトキシカルポ二ルー) 3— D—ダルコピラ ノシルォキシ） 一 5—メチルピラゾール、 3 - ( 6 _ 0_エトキシカルポニル 一 j3—D _ダルコピラノシルォキシ） - 4 - 〔（4—イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 1—イソプロピル— 5—メチルピラゾ一ル、 3― ( 6— 0—イソプ 口ポキシカルボ二ルー i3 _ D _ダルコピラノシルォキシ) 一 4一 〔（4 _イソプ 口ポキシフエニル） メチル〕 — 1一イソプロピル一 5—メチルピラゾール、 3 一 ( 6— O—イソブトキシカルポニル— β一 D _ダルコピラノシルォキシ) 一 4 - 〔（4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 一 1—イソプロピル一 5—メチ ルピラゾール、 4— 〔（4—ェチルフエニル） メチル〕 一 1—イソプロピル一 3 一 ( 6— 0—メトキシカルポニル— j3— D—ダルコピラノシルォキシ) —5— メチルピラゾール、 3― ( 6— O—エトキシカルポ二ルー ]3— D—ダルコピラ ノシルォキシ) 一 4— 〔（4一ェチルフエニル) メチル〕 - 1—イソプロピル一 5—メチルビラゾール、 4 - 〔（4一ェチルフエニル) メチル〕 一 3— ( 6 - 0 —イソプロポキシ力ルポ二ルー —D—ダルコピラノシルォキシ） ― 1—イソ プロピル _ 5—メチルビラゾール、 4 - 〔（4—ェチルフエニル) メチル〕 一 3 一 （6— 0—イソブトキシカルポ二ルー i3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1一イソプロピル一 5—メチルピラゾール、 4一 〔（4一エトキシフエニル） メ チル〕 一 1一イソプロピル— 3— （6— O—メトキシカルポ二ルー /3— D—グ ルコピラノシルォキシ） 一 5—メチルピラゾール、 3 _ (6— O—エトキシカ ルポ二ルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 4一〔（ 4 _エトキシフエニル） メチル〕 — 1—イソプロピル— 5—メチルピラゾール、 4一 〔（4一エトキシフ ェニル） メチル〕 一 3— (6— O—イソプロポキシ力ルポ二ルー j3—D—ダル コピラノシルォキシ） _ 1 _イソプロピル一 5—メチルビラゾール、 4一 〔（4 一エトキシフエニル） メチル〕 — 3— (6—0—イソブトキシカルポ二ルー i3 一 D—ダルコピラノシルォキシ） ― 1一イソプロピル一 5ーメチルピラゾール、 1一イソプロピル一 3— （6— 0—メトキシカルポ二ルー ]3— D—ダルコピラ ノシルォキシ） 一 4一 〔（4—メトキシフエニル) メチル〕 一 5—メチルピラゾ ール、 3一 (6— O—エトキシカルボニル— i3_D—ダルコピラノシルォキシ) 一 1—イソプロピル 4一 〔（4—メトキシフエニル） メチル〕 一 5—メチルーピ ラゾール、 3— （6— O—イソプロポキシ力ルポ二ルー i3— D—ダルコピラノ シルォキシ） 一 1—イソプロピル _ 4一 〔（4—メトキシフエ二ル) メチル〕 - 5—メチルピラゾール、 3一 (6 _0_イソブトキシカルポニル— β— Ό—グ ルコピラノシルォキシ) — 1一イソプロピル— 4— 〔（4—メトキシフエニル） メチル〕 - 5 _メチルビラゾール、 1—イソプロピル— 3 - (6— Ο—メトキ シカルボ二ルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ) - 5—メチルー 4一 1(4- メチルチオフエニル) メチル〕 ピラゾール、 3一 (6— Ο—エトキシカルポ二 ル _j3—D—ダルコピラノシルォキシ) - 1一イソプロピル一 5—メチルー 4 一 〔（4ーメチルチオフエニル） メチル〕 ピラゾ一ル、 3— (6— 0—イソプロ ポキシカルポニル _j8 _D_ダルコピラノシルォキシ） - 1—イソプロピル一 5—メチルー 4— 〔（4ーメチルチオフエニル） メチル〕 ピラゾール、 3 - (6 一 0—イソブトキシカルポニル— ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） _ 1ーィ ソプロピル一 5—メチル _ 4一 〔（ 4—メチルチオフエニル） メチル〕 ピラゾー ル等が好ましく、 4一 〔（4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 一 1一イソプ 口ピル一 3— (6—0—メトキシカルポ二ルー j3— D—ダルコピラノシルォキ シ） — 5—メチルピラゾール、 3— (6— O—エトキシカルポ二ルー jS—D— ダルコピラノシルォキシ) 一 4— 〔（4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 一 1一イソプロピル _ 5—メチルピラゾール、 3— （6— O—イソプロポキシ力 ルポ二ルー j8— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔（4—イソプロボキシフ ェニル） メチル〕 一 1一イソプロピル一 5—メチルピラゾール、 3— ( 6 - 0 —イソブトキシカルポ二ルー i3—D—ダルコピラノシルォキシ） _ 4一 〔（4— イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 1一イソプロピル一 5—メチルピラゾー ル等が更に好ましく、 3— （6— 0—エトキシカルポニル—3— D—ダルコピ ラノシルォキシ） 一4— 〔（4—イソプロポキシフエニル） メチル〕 _ 1一イソ プロピル— 5—メチルピラゾール等が最も好ましい。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物は、 前記一般式 （I I ) で表さ れるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体の水酸基又はノ及び窒素原子に、 常法に従い通常プロドラッグにおいて使用可能な水酸基又は Z及びアミノ基の 保護基を導入することにより製造することができる。
例えば、 本発明の化合物は、 前記一般式 （I I ) で表されるダルコピラノシ ルォキシピラゾール誘導体を用いて、 以下の方法又はそれに準じた方法に従い 製造することができる。
工程
Figure imgf000016_0001
〔式中の P Qは低級ァシル基、 低級アルコキシ低級ァシル基、 低級アルコキシ力 ルポニル低級ァシル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 低級アルコキシ低級ァ ルコキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルポニル基等の水酸基の保護基であ り、 P 3は低級ァシル基または低級アルコキシカルポニル基であり、 P 4は低級 ァシル基であり、 P 5は低級アルコキシカルボニル基であり、 R13は低級ァシル 基または低級アルコキシカルポニル基であり、 R14は低級ァシルォキシメチル 基または低級アルコキシカルポニルォキシメチル基であり、 R 15は低級アルキ ル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシ低級ァシル基、 低級アルコキシ力ルポ二 ル低級ァシル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルコキシ低級アルコキ シカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルポニル基等のアミノ基の保護基であり、 Q6および T6はどちらか一方が一般式
Figure imgf000017_0001
(式中の P Qは前記と同じ意味をもつ） で表される基であり、 他方が低級アルキ ル基またはハロ低級アルキル基であり、 Q7および T7はどちらか一方が一般式
Figure imgf000017_0002
(式中の P 3は前記と同じ意味をもつ） で表される基であり、 他方が低級アルキ ル基またはハロ低級アルキル基であり、 X1および X2は臭素原子、 塩素原子等 の脱離基であり、 R0、 R2、 QGおよび TQは前記と同じ意味をもつ〕 工程 1
1 ) 前記一般式 ( I I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導 体の窒素原子を前記一般式 （I I I ) で表される脂肪酸無水物を用いて、 酢酸 等の脂肪酸中、 通常 0 °C〜還流温度で、 通常 3 0分間〜 1日間反応させて保護 するか、 2 ) 前記一般式 （I I ) で表されるグルコピラノシルォキシピラゾ一 ル誘導体の窒素原子を前記一般式 （I V) で表されるスクシンイミド誘導体を 用いて、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 通常室温〜還流温度で、 通常 1時間〜 1日間反応させて保護することにより前記一般式 （l b ) で表される プロドラッグを製造することができる。 尚、 これらの反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などに応じて適宜加減することができる。
工程 2
前記一般式 （I I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体 の窒素原子に、 ホルムアルデヒドを用いて、 各種溶媒中、 ヒドロキシメチル基 を導入することにより前記一般式 （V) で表される化合物を製造することがで きる。 反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 酢酸ェチル、 N， iV—ジメチルホルムァ ミド、 ァセトニトリル、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温 度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温 度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 3
前記一般式 (V) で表される化合物のヒドロキシメチル基を、 前記一般式 (V I ) で表される保護化試薬を用いて、 不活性溶媒中又は無溶媒下、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジィソプロピルェチルァミン、 ピコリン、 ルチジ ン、 コリジン、 キヌクリジン、 1 , 2 , 2 , 6， 6—ペンタメチルピペリジン、 1， 4ージァザビシクロ 〔2 . 2 . 2〕 オクタン等の塩基の存在下に保護する ことにより前記一般式 （I c ) で表されるプロドラッグを製造することができ る。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 ァセトニ トリル、 酢酸ェチル、 ジイソプロピルエーテル、 クロ口ホルム、 テトラヒドロ フラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 1 , 4一ジォキサン、 アセトン、 t e r ίーブタノール、 又はそれらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度 は通常一 4 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応 温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 2日間である。
工程 4
前記一般式 （I I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体の ヒドロキシメチル基、又は窒素原子及ぴヒドロキシメチル基を、 前記一般式 (V I I ) で表される保護化試薬を用いて、 不活性溶媒中又は無溶媒下、 ピリジン、 トリエヂルァミン、 N, iV—ジイソプロピルェチルァミン、 ピコリン、 ルチジ ン、 コリジン、 キヌクリジン、 1, 2， 2， 6, 6—ペンタメチルピペリジン、 1, 4ージァザビシクロ 〔2. 2. 2〕 オクタン等の塩基の存在下に保護する ことにより前記一般式 （I d) で表されるプロドラッグ又はその類縁体を製造 することができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 塩化メチ レン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 ジイソプロピルエーテル、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン、 ァセ トン、 t β r ίーブタノール、 又はそれらの混合溶媒などを挙げることができ る。 反応温度は通常一 40°C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質 や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 2日間である。
工程 5
前記一般式 （I d) で表される化合物を、 メタノール、 エタノールなどのァ ルコール性溶媒中、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の 弱塩基の存在下に脱ァシル化することにより前記一般式 (I e) で表されるプ 口ドラッグ又はその類縁体を製造することができる。 反応温度は通常 0°C〜還 流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異な るが、 通常 1 5分間〜 1日間である。
工程 6
前記一般式 (I e) で表される化合物の窒素原子を、 （1) 前記一般式 (I I I) で表される脂肪酸無水物を用いて、 酢酸等の脂肪酸中、 通常 0°C〜還流温 度で、 通常 30分間〜 1日間反応させて保護するか、 （2) 前記一般式 （I V) で表されるスクシンイミド誘導体を用いて、 テトラヒドロフラン等の不活性溶 媒中、 通常室温〜還流温度で、 通常 1時間〜 1日間反応させて保護するか、 又 は （3) 前記一般式 （V I) で表される保護化試薬を用いて、 塩化メチレン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 ジイソプロピルエーテル、 クロ口ホルム、 テト ラヒドロフラン、 1， 2ージメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン、 アセトン、 t e r ίーブタノール、 又はそれらの混合溶媒の不活性溶媒中又は無溶媒下、 ピリジン、 トリェチルァミン、 Ν, Ν-ジィソプロピルェチルァミン、 ピコリ ン、 ルチジン、 コリジン、 キヌクリジン、 1， 2, 2, 6, 6—ペンタメチル ピぺリジン、 1, 4—ジァザビシクロ 〔2. 2. 2〕 オクタン等の塩基の存在 下に通常一 40°C〜還流温度で、 通常 30分間〜 2日間反応させて保護するこ とにより前記一般式 （I f) で表されるプロドラッグ又はその類縁体を製造す ることができる。 尚、 これらの反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度 などに応じて適宜加減することができる。
工程 7
前記一般式 (I e) で表される化合物の窒素原子に、 ホルムアルデヒドを 用いて、各種溶媒中、 ヒドロキシメチル基を導入することにより前記一般式 (V I I I) で表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる溶媒と しては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 塩化メ チレン、 酢酸ェチル、 N, V—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 それ らの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常 0°C〜還流温度であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
工程 8
前記一般式 （V I I I) で表される化合物のヒドロキシメチル基を、 前記一 般式 （V I) で表される保護化試薬を用いて、 不活性溶媒中又は無溶媒下、 ピ リジン、 トリェチルァミン、 N, Λ—ジイソプロピルェチルァミン、 ピコリン、 ルチジン、 コリジン、 キヌクリジン、 1, 2, 2, 6, 6—ペンタメチルピぺ リジン、 1， 4ージァザビシクロ 〔2. 2. 2〕 オクタン等の塩基の存在下に 保護することにより前記一般式 （I g) で表されるプロドラッグ又はその類縁 体を製造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 ジイソプロピルエーテル、 クロ 口ホルム、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1, 4一ジォキ サン、 アセトン、 t e r ί—ブタノ一ル、 又はそれらの混合溶媒などを挙げる ことができる。 反応温度は通常一 40°C〜還流温度であり、 反応時間は使用す る原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 2日間であ る。 工程 9
前記一般式 （I g ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 パラジウムカーボ ン等のパラジウム系触媒の存在下に接触還元により脱保護化することにより前 記一般式 （I h ) で表されるプロドラッグを製造することができる。 反応に用 いられる不活性溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒド 口フラン、 酢酸ェチル、 又はそれらの混合溶媒などを挙げることができる。 反 応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反 応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる前記一般式 （I I ) で表さ れる化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することができる。
Figure imgf000021_0001
(式中の X3および Yはハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱 離基であり、 R3は低級アルキル基または八口低級アルキル基であり、 R4はメ チル基またはェチル基であり、 R5は低級アルキル基であり、 QSおよび T8は どちらか一方が 2 , 3， 4 , 6—テトラー O—ァセチル— ]3 — D—ダルコビラ ノシルォキシ基であり、 他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であ り、 R0、 R2、 QGおよび TGは前記と同じ意味をもつ）
工程 A
前記一般式 （I X) で表されるベンジル化合物を前記一般式 （X) で表され るケト酢酸エステルと、 不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 i e r i—ブトキ シカリウムなどの塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式 （X I) で 表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒として は、 例えば、 1, 2ージメ卜キシェタン、 テトラヒドロフラン、 N, iV—ジメ チルホルムアミド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は 通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度な どにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 B
前記一般式 （X I) で表される化合物をヒドラジン又はその一水和物と不活 性溶媒中で縮合させることにより前記一般式 （X I I) で表されるピラゾロン 誘導体を製造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例え ば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 それらの混合溶媒などを 挙げることができる。 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用 する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間であ る。 尚、 得られた前記一般式 （X I I) で表されるピラゾロン誘導体は常法に 従いその塩に変換した後、 工程 Cにおいて使用することもできる。
工程 C
(1) 前記一般式 （XI I) で表されるピラゾロン誘導体において R3が低級ァ ルキル基である場合、 相当する前記一般式 （X I I) で表されるピラゾロン誘 導体をァセトブロモ _ α— D—グルコースを用いて、 不活性溶媒中、 炭酸銀な どの塩基の存在下に配糖化させ、 必要に応じて前記一般式 （X I I I) で表さ れるアルキル化剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸カリウムなどの塩基の存在下 に _V—アルキル化させることにより相当する前記一般式 （X I V) で表される 化合物を製造することができる。 配糖化反応に用いられる溶媒としては、 例え ば、 テトラヒドロフランなどを挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還流 温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なる が、 通常 1時間〜 1日間である。 V—アルキル化反応に用いられる溶媒として は、 例えば、 ァセトニトリル、 N, iV—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロ フラン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還 流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異な るが、 通常 1時間〜 1日間である。
( 2 ) 前記一般式 （X I I ) で表されるピラゾロン誘導体において R3がハロ低 級アルキル基である場合、 相当する前記一般式 （X I I ) で表されるピラゾ口 ン誘導体をァセトプロモーひ—D—ダルコ一スを用いて、 不活性溶媒中、 炭酸 カリウムなどの塩基の存在下に配糖化させ、 必要に応じて前記一般式 （X I I I ) で表されるアルキル化剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸カリウムなどの塩 基の存在下に Λ—アルキル化させることにより相当する前記一般式 (X I V) で表される化合物を製造することができる。 配糖化反応に用いられる溶媒とし ては、 例えば、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフランなどを挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 Λ—アルキル化反 応に用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 N, Λ—ジメチルホ ルムアミド、 テトラヒドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
尚、 出発原料である前記一般式 (X I I ) で表される化合物には、 以下に示 す 3種類の互変異性体が存在し、 反応条件の相違により状態が変化する。
Figure imgf000023_0001
(式中の R2および R3は前記と同じ意味をもつ）
また、 得られた前記一般式 （X I V) で表される化合物は常法に従いその塩 に変換した後、 工程 Dにおいて使用することもできる。
工程 D
前記一般式 （XIV) で表される化合物をアルカリ加水分解させることによ り、 前記一般式 （I I) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体 を製造することができる。 反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノー ル、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げるこ とができ、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムエトキシド などを挙げることができる。 反応温度は通常 〜室温であり、 反応時間は使 用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 6時間 である。
前記製造方法において出発物質として用いられる前記一般式 (I I) で表さ れる化合物の内、 置換基 RQが低級アルキル基である化合物は、 以下の方法に従 い製造することもできる。
Figure imgf000024_0001
(式中の R R5、 Q。、 Τ0および X3は前記と同じ意味をもつ）
工程 Ε
前記一般式 （I l a) で表される化合物を前記一般式 （X I I I) で表され る iV—アルキル化剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムな どの塩基の存在下、 必要に応じ触媒量のヨウ化ナトリゥムの存在下に iV—アル キル化させることにより、 前記一般式 （I l b) で表される化合物を製造する ことができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 N, —ジメ チルホルムアミド、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジメチルスルホキシド、 テ卜 ラヒドロフラン、 エタノール、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 10分間〜 1日間である。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 (I) で表される化合物 は、 慣用の分離手段である分別再結晶法、 クロマトグラフィーを用いた精製法、 溶媒抽出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式 (I) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘 導体は、 常法により、 その薬理学的に許容される塩とすることができる。 この ような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸な どの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマ ル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 ダル 夕ミン酸、 ァスパラギン酸、 アジピン酸、 ォレイン酸、 ステアリン酸等の有機 酸との酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩 等の無機塩基との塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式 (I) で表されるプロドラッグには、 水やエタノール等 の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物のうち、 ダルコピラノシルォキ シ部分を除き不斉炭素を有する化合物には、 R配置の化合物と S配置の化合物 の 2種類の光学異性体が存在するが、 本発明においてはいずれの光学異性体を 使用してもよく、 それらの光学異性体の混合物であつても構わない。
本発明の前記一般式 (I) で表されるプロドラッグは、 生体内で活性本体で ある前記一般式 （I I) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体 に変換され、 優れたヒト SGLT 2活性阻害作用を発揮することができる。一 方、 WAY— 123783はヒト SGLT2活性阻害作用が極めて弱く、 ヒト SGLT 2活性阻害薬として満足な効果は期待できるものではない。 また、 本 発明の前記一般式 （I) で表されるプロドラッグは、 経口吸収性が改善されて おり、 当該プロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物は、 経口投与製 剤としても高い有用性を有する。 それ故、 本発明のプロドラッグは、 糖尿病、 糖尿病性合併症 （例えば、 網膜症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、 大血管症)、 肥満症、 高インスリン血症、 糖代謝異常、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリ グリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性 心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治 療薬として極めて有用である。
また、 本発明の化合物は、 SGLT 2活性阻害薬以外の少なくとも 1種の薬 剤と適宜組み合わせて使用することもできる。 本発明の化合物と組み合わせて 使用できる薬剤としては、 例えば、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グルカゴン受容体 アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプチダ —ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース 一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール (D— c h i r o i n o s i t o 1 )、 ダリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ぺプチドー 1、 グルカゴン様べプチド _ 1類縁体、 グルカゴン様 ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物 （adv anc e d g 1 y c a t i on endp r oduc t s) 生成阻害薬、 プロティンキナーゼ C阻害薬、 rーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリゥムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 NF— κΒ阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 iV—ァセチル化ー a—リ ンクトーァシッドージべプチダ一ゼ （N— a c e t y l a t e d-α- Ι i n k e d-a c i d— d i p e p t i d a s e) 阻害薬、 ィンスリン様成長因子 一 I、 血小板由来成長因子 （PDGF)、 血小板由来成長因子 （PDGF) 類縁 体 （例えば、 PDGF— AA、 PDGF— BB、 PDGF— AB)、 上皮増殖因 子 （EGF)、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1 —メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル （b i m o c 1 o m o 1 )、 スロデキシド （s u l o d e x i d e )、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチ ルグル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /3 3 -ァ ドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル 基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレス テロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランス ファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイル トランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容 体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランス ポ一夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、
'変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォ I I受容体拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容 体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経 遮断薬、 中枢性降圧薬、 0! 2 _アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿 酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬、 尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、 本発明は、 単一の製剤としての同時投与、 別個の製剤としての同一又は異なる 投与経路による同時投与、 及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路に よる間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、 本発明の化合物と上記の 薬剤を組合わせてなる医薬とは、 上記の如く単一製剤としての投与形態や別個 の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用す ることにより、 上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得るこ とができる。 または、 同様に、 単独に使用する場合に比較してその使用量を減 少させたり、 或いは併用する S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避 又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、 本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、 具体的な化合物においてはそのフリ一体、 及びその又は他の薬理学的に許容さ れる塩を含む。
ィンスリン感受性増強薬としては、 トログリタゾン、 '塩酸ピオグリ夕ゾン、 マレイン酸ロシグリタゾン、 ダルグリタゾンナトリウム、 GI— 262570、 ィサグリタゾン （i s ag l i t a z one)、 LG— 100641、 NC- 2 100、 T一 174、 DRF—2189、 CLX— 0921、 CS - 011、 GW- 1929、 シグリタゾン、 エングリタゾンナトリウム、 N I P— 221 等のペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 γァゴニスト、 GW— 9578、 Β Μ- 170744等のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体《ァゴニスト、 G W— 409544、 KRP— 297、 ΝΝ— 622、 CLX— 0940、 LR 一 90、 SB— 219994、 DRF_4158、 DRF— MDX8等のペル ォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひ/ァァゴ二スト、 ALRT— 268、 AG N— 4204、 MX— 6054、 A GN - 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン (b e x a r o t e n e) 等のレチノィド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 ONO— 5816、 MBX- 102、 CRE— 1625、 FK- 614, CLX- 0901 CRE— 1633、 NN— 2344、 BM 一 13125、 BM— 501050、 HQ L— 975、 CLX— 0900、 M BX— 668、 MBX- 675, S - 15261 , GW— 544、 AZ— 24 2、 LY— 510929、 AR-H049020, GW— 501516等のそ の他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。 インスリン感受性増強薬は、 特 には糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 糖代謝異常、 高脂 質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテ ローム性動脈硬化症症の処置に好ましく、 また抹消におけるィンスリン刺激伝 達機構の異常を改善することにより、 血中グルコースの組織への取り込みを亢 進し血糖値を低下させることから、 糖尿病、 高インスリン血症、 糖代謝異常の 処置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、 ァカルポース、 ポグリポース、 ミグリトール、 CK D— 711、 エミダリテート、 MDL— 25, 637、 力ミグリポース、 MD L - 7 3 , 9 4 5等のひ—ダルコシダ一ゼ阻害薬、 A Z M— 1 2 7等の a—ァ ミラーゼ阻害薬等が挙げられる。 糖吸収阻害剤は、 特には糖尿病、 糖尿病性合 併症、 肥満症、 高インスリン血症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 また食物中 に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、 体内へのグルコース の吸収を遅延または阻害することから、 糖尿病、 '糖代謝異常の処置に更に好ま しい。
ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、 塩酸ブホルミン、 塩酸メトホル ミン等が挙げられる。 ビグアナイド剤は、 特には糖尿病、 糖尿病性合併症、 高 インスリン血症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 また肝臓における糖新生抑制 作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改 善作用などにより、 血糖値を低下させることから、 糖尿病、 高インスリン血症、 糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、 トルプタミド、 クロルプロパミド、 トラザ ミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリブリド （ダリベンクラミド）、 ダリクラジド、 1—プチルー 3 _メタ二リルゥレア、 カルプタミド、 グリポル ヌリド、 グリピジド、 グリキドン、 ダリソキセピド、 グリブチアゾール、 ダリ ブゾール、 ダリへキサミド、 グリミジンナトリウム、 ダリピナミド、 フェンブ タミド、 トルシクラミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカルシ ゥム水和物、 レパグリニド等が挙げられる。 インスリン分泌促進薬は、 特には 糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 また脬臓 ]3細胞に作 用しィンスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させること力、ら、 糖 尿病、 糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン製剤としては、 ヒトインスリン、 ヒトインスリン類縁体、 動物由 来のインスリンが挙げられる。 インスリン製剤は、 特には糖尿病、 糖尿病性合 併症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 糖尿病、 糖代謝異常の処置に更に好まし い。
グルカゴン受容体アン夕ゴニストとしては、 B AY— 2 7— 9 9 5 5、 N N C - 9 2 - 1 6 8 7等が挙げられ、 ィンスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、 TER— 17411、 L_783281、 KRX— 613等が挙げられ、 トリ ぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬としては、 UCL— 1397等が挙げられ、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP 728A、 T SL— 225、 P— 32/98等が挙げられ、 プロテインチロシンホスファタ ーゼー 1 B阻害薬としては、 PTP— 112、 〇C— 86839、 PNU— 1 77496等が挙げられ、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬としては、 NN— 4201、 CP— 368296等が挙げられ、 フルク！ ^一スービスホスファタ ーゼ阻害薬としては、 R— 132917等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲ ォーゼ阻害薬としては、 AZD— 7545等が挙げられ、 肝糖新生阻害薬とし ては、 FR— 225659等が挙げられ、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体と しては、 ェキセンジン一 4 (exend i n— 4)、 C J C— 1131等が挙げ られ、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニストとしては、 AZM— 134、 LY - 315902が挙げられ、 アミリン、 ァミリン類縁体またはアミリンァゴ二 ストとしては、 酢酸プラムリンチド等が挙げられる。 これらの薬剤、 ダルコ一 ス一 6—ホスファターゼ阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵 素キナ一ゼー 3阻害薬及びグルカゴン様ペプチド— 1は、 特には糖尿病、 糖尿 病性合併症、 高インスリン血症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 糖尿病、 糖代 謝異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、 ガモレン酸ァスコルビル、 トルレス夕 ット、 ェパルレスタツト、 ADN— 138、 BAL— AR I 8、 ZD- 552 2、 ADN_311、 GP— 1447、 I DD_ 598、 フィダレスタツト、 ソルビニール、 ポナルレスタツト （P on a 1 r e s t a t；)、 リサレスタツト (r i s a r e s t a t)、 ゼナレスタツ卜 (z e n a r e s t a t)、 ミナリレ レスタツト （mi n a l r e s t a t)、 メトソルビニール、 AL_ 1567、 イミレスタツト （imi r e s t a t)、 M— 16209、 TAT、 AD- 54 67、 ゾポルレスタツト、 AS— 3201、 NZ— 314、 SG— 210、 J TT— 81 1、 リンドルレスタツト （l i ndo l r e s t a t) が挙げられ る。 アルドース還元酵素阻害薬は、 糖尿病性合併症組織において認められる持 続的高血糖状態におけるポリオ一ル代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細 胞内ソルビトールをアルド一ス還元酵素を阻害することにより低下させること から、 特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB—9195、 A LT- 946、 ALT— 71 1、 塩酸ピマゲジン等が挙げられる。 終末糖化産 物生成阻害薬は、 糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化 産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、 特には糖尿病性合 併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY— 333531、 ミドスタウリ ン等が挙げられる。 プロテインキナ一ゼ C阻害薬は、 糖尿病状態における持続 的高血糖により認められるプロティンキナーゼ C活性の亢進を抑制するため、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
rーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニストとしては、 トピラマート等が挙げられ、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニストとしては、 塩酸メキシレチン、 オクス力 ルバゼピン等が挙げられ、 転写因子 NF— κΒ阻害薬としては、 デクスリポ夕 ム （d e X 1 i o t am) 等が挙げられ、 脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラザド等が挙げられ、 Λ—ァセチル化ー α—リンクトーァシッド ージぺプチダーゼ阻害薬としては、 GP I— 5693等が挙げられ、 カルニチ ン誘導体としては、 カルニチン、 塩酸レバセカルニン、 塩化レポカルニチン、 レポカルニチン、 ST— 261等が挙げられる。 これらの薬剤、 インスリン様 成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因 子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 Ε GB- 761 , ビモクロモル、 スロデキシド及び Υ— 128は、 特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬としては、 セリ バス夕チンナトリウム、 プラバス夕チンナトリウム、 口バス夕チン ( 1 o V a s t a t i n), シンパスタチン、 フルバス夕チンナトリウム、 ァトルバス夕チ ンカルシウム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP— 8310 1、 BB— 476、 L一 669262、 S_2468、 DMP— 565、 U- 20685、 BAY— x— 2678、 BAY— 10— 2987、 ピタバス夕チ ンカルシウム、 ロスバス夕チンカルシウム、 コレストロン （c o l e s t o l one), ダルバス夕チン （d a 1 V a s t a t i n)、 ァシテメート、 メバス 夕チン、 クリルバス夕チン （c r i 1 V a s t a t i n)、 BMS - 18043 1、 BMY— 21950、 ダレンバス夕チン、 カルバス夕チン、 BMY- 22 089、 ベルパス夕チン （b e r va s t a t i n) 等が挙げられる。 ヒドロ キシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性 動脈硬化症症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィ ム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 ァテロ一ム性動脈硬化症症の処置に更に 好ましい。
フイブラート系化合物としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラート、 ビニ フィブラ一卜、 シプロフイブラート、 クリノフィブラー卜、 クロフイブラート、 クロフイブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 ェトフイブラート、 フエ ノフイブラート、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフイブラート、 シムフイブラート、 テオフイブラート、 AHL—157等 が挙げられる。 フイブラート系化合物は、 特には高インスリン血症、 高脂質血 症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一 ム性動脈硬化症症の処置に好ましく、 また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活 性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、 高脂 質血症、 高トリグリセリド血症、 ァテローム性動脈硬化症の処置に更に好まし い。
i33—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL— 28410、 SR— 58611 A、 I C I一 198157、 ZD- 2079, BMS - 19444 9、 BRL— 37344、 CP— 331679、 CP— 114271、 L- 7 50355、 BMS— 187413、 SR—59062A、 BMS - 2102 85、 LY— 377604、 SWR- 0342 S A, AZ - 40140、 SB 一 226552、 D— 7114、 BRL - 35135、 FR— 149175、 BRL-26830A, CL一 316243、 AJ— 9677、 GW— 427 353、 N— 5984、 GW- 2696等が挙げられる。 /33—アドレナリン受 容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 髙コレス テロール血症、 髙トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 また 脂肪における ]33—アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネ ルギーを消費させることから、 肥満症、 高インスリン血症の処置に更に好まし い。
ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 NTE- 122、 MCC— 147、 PD- 132301 - 2、 DUP - 129、 U— 73482、 U— 76807、 RP- 70676 P— 06139、 CP
— 113818、 RP 73163、 FR- 129169, FY - 038、 E AB— 309、 KY— 455、 LS— 31 15、 FR— 145237、 T- 2 591、 J一 104127、 R— 755、 FCE— 28654、 Y I C-C 8
— 434、 アバシミブ （av a s imi be)、 C I一 976、 RP— 6447 7、 F_ 1394、 エルダシミブ （e l dac imi b e)、 CS— 505、 C L一 283546、 YM— 17 E、 レシミビデ （l e c imi b i de；)、 44 7C88、 YM- 750, E— 5324、 KW— 3033、 HL - 004、 ェ フルシミブ（e f l uc imi b e)等が挙げられる。 ァシルコェンザィム A： コレステロールァシル基転移酵素阻害薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロ ール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 またァシ ルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素を阻害することにより血 中コレステロールを低下させることから、 高脂質血症、 高コレステロール血症 の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニンナトリウム、 レポ チロキシンナトリウム、 KB— 2611等が挙げられ、 コレステロール吸収阻 害薬としては、 ェゼチミブ、 S CH—48461等が挙げられ、 リパーゼ阻害 薬としては、 オルリスタツト、 ATL— 962、 AZM— 131、 RED- 1 03004等が挙げられ、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬 としては、 エトモキシル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ— 268 - 198、 BMS - 188494、 A - 87049、 RPR - 101821、 ZD— 9720、 RPR— 107393、 ER— 27856等 が挙げられ、 ニコチン酸誘導体としては、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミド、 二 コモール、 ニセリトロール、 ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁 酸吸着薬としては、 コレスチラミン、 コレスチラン、 塩酸コレセベラム、 GT - 102 - 279等が挙げられ、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻害 薬としては、 264W94、 S— 8921、 S D— 5613等が挙げられ、 コ レステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、 PNU— 107368 E、 SC— 795、 JTT— 705、 C P— 529414等が挙げられる。 これら の薬剤、 プロブコール、 ミクロゾームトリグリセリドトランスファープロティ ン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、 特に は高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常 の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロトニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト （特に 5HT2C—ァゴニスト）、 ノルアドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 CK j—アドレナ リン受容体ァゴニスト、 /32—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ドーパミンァゴ 二スト、 カンナピノイド受容体アンタゴニスト、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、 H3—ヒスタミンアンタゴニスト、 L—ヒスチジン、 レブチン、 レフ。 チン類縁体、 レブチン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト （特 に MC3—Rァゴニスト、 MC4— Rァゴニスト）、 ひ一メラニン細胞刺激ホル モン、 コカイン一アンドアンフェタミン一レギユレ一テドトランスクリプト、 マホガニータンパク、 工ンテロス夕チンァゴニス卜、 カルシ卜ニン、 カルシト ニン遺伝子関連ペプチド、 ボンべシン、 コレシストキニンァゴニスト （特に C CK一 Aァゴニスト）、 コルチコトロピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放出 ホルモン類縁体、 コルチコト口ピン放出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチン、 ソマトス夕チン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、 下垂体アデ二レートシクラーゼ活性化ペプチド、 脳由来神経成長因子、 シリア リーニュートロピックファクター、 サイロトロピン放出ホルモン、 ニュ一ロテ ンシン、 ソ一バジン、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニスト、 ォピオイドべプチ ドアン夕ゴニスト、 ガラニンアン夕ゴニス卜、 メラニン一コンセントレイティ ングホルモン受容体アンタゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、 ォレキシン受 容体アンタゴニスト等が挙げられる。 具体的には、 モノアミン再吸収阻害薬と しては、 マジンドール等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、 塩酸 デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 塩酸シブトラミン、 マレイン酸 フルポキサミン、 塩酸セルトラリン等が挙げられ、 セロトニンァゴニストとし ては、 イノトリブタン、 (+) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアドレ ナリン再吸収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 320659等が挙げら れ、 ノルアドレナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 YM— 992等が挙 げられ、 /32—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 アンフェタミン、 デキ スト口アンフェタミン、 フェンテルミン、 ベンズフエ夕ミン、 メタアンフエ夕 ミン、 フェンジメ卜ラジン、 フェンメ卜ラジン、 ジェチルプロピオン、 フエ二 ルプロパノールァミン、 クロべンゾレツクス等が挙げられ、 ドーパミンァゴニ ストとしては、 ER_ 230、 ドブレキシン、 メシル酸プロモクリブチンが挙 げられ、 カンナビノィド受容体アンタゴニストとしては、 リモナバント等が挙 げられ、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニストとしては、 トピラマート等が挙 げられ、 H3—ヒスタミンアン夕ゴニストとしては GT— 2394等が挙げられ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受容体ァゴニストとしては、 LY— 355101等が挙げられ、 コレシストキニンァゴニス卜 (特に CCK一 Aァ ゴニス卜） としては、 SR— 146131、 SSR— 125180、 BP- 3. 200、 A— 71623、 FPL— 15849、 G I— 248573、 GW— 7178、 G I— 181771、 GW— 7854、 A— 71378等が挙げら れ、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 SR— 120819—A、 PD— 160170、 NGD— 95 - 1、 B I BP - 3226、 1229 - U 一 91、 CGP - 71683、 B I B〇一 3304、 CP - 671906— 0 1、 J - 115814等が挙げられる。 食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 糖尿病 性合併症、 肥満症、 糖代謝異常、 髙脂血症、 髙コレステロール血症、 高トリグ リセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症症、 高血圧、 うつ血性 心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節系に おける脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害すること によって食欲を抑制し、 摂取エネルギーを減少させることから、 肥満症の処置 に更に好ましい。
アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、 カプトプリル、 マレイン酸ェナ ラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、 塩酸 イミダブリル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フ ゥム、 塩酸キナプリル、 塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 トランドラブ リル、 ゾフエノプリルカルシウム、 塩酸モエキシプリル （mo e X i p r i 1)、 レンチアプリル、 等が挙げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特に は糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
中性エンドべプチダーゼ阻害薬としては、 ォマパトリラート、 MDL— 10
0240、 ファシドトリル （f a s i do t r i 1)、 サムパトリラート、 GW — 660511 X、 ミキサンプリル （mi xanp r i l)、 S A— 7060、
E— 4030、 SLV— 306、 ェカドトリル等が挙げられる。 中性エンドべ プチダーゼ阻害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、 カンデサルタンシレキセチル、 カンデサルタンシレキセチル Zヒドロクロ口チアジド、 口サルタンカリウム、 メシル酸ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、
EXP— 3174、 L— 158809、 EXP— 3312、 オルメサルタン、 タソサルタン、 KT— 3— 671、 GA— 0113、 RU— 64276、 EM
D_90423、 BR- 9701等が挙げられる。 アンジォテンシン I I受容 体拮抗薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS-35 066、 SM— 19712等が挙げられ、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト としては、 L— 749805、 TBC— 3214、 BMS— 182874、 B Q - 610、 TA - 0201、 SB— 215355、 PD - 180988、 シ タクセンタンナトリウム （s i t ax s en t an)、 BMS— 193884、 ダルセンタン （d a r u s e n t a n)、 TBC—3711、 ポセンタン、 テゾ センタンナトリウム （t e z o s en t an)、 J一 104132、 YM- 59 8、 S— 0139、 SB— 234551、 RPR- 1 18031 A, ATZ— 1993、 RO— 61— 1790、 ABT— 546、 ェンラセンタン、 BMS -207940等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病性合併症、 高 血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置に更に好ましい。
利尿薬としては、 クロルタリドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリ クロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチル ヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリパミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレタ二 ド、 フロセミド、 ブメタニド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラ クトン、 トリアムテレン、 アミノフィリン、 塩酸シクレタニン、 LLU— «、 PNU- 80873 A、 イソソルビド、 D—マンニ) ル、 D—ソルビ 1 ル、 フルクトース、 グリセリン、 ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 FR— 1795 44、 OPC— 31260、 リキシパプタン （1 i x i v a p t a n)、 塩酸コ ニバプタンが挙げられる。 利尿薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ血 性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また尿排泄量を増加させることにより血圧 を低下させたり、 浮腫を改善するため、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置 に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、 ァラニジピン、 塩酸エホニジピン、 塩酸二カル ジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 二フエジピン、 二ルパジピン、 フエロジピン、 ベシル酸アムロジピン、 プラニジピン、 塩酸レルカ二ジピン、 イスラジピン、 ェルゴジピン、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸パ夕ニジピン、 レミルジピ ン、 塩酸ジルチアゼム、 マレイン酸クレンチアゼム、 塩酸べラパミール、 S— ベラパミール、 塩酸ファスジル、 塩酸べプリジル、 塩酸ガロパミル等が挙げら れ、 血管拡張性降圧薬としては、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒド ララジン、 力ドララジン、 ブドララジン等が挙げられ、 交換神経遮断薬として は、 塩酸ァモスラロール、 塩酸テラゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プロプラノロール、 ァテノロール、 酒石酸メトプ 口ロール、 カルベジロール、 二プラジロール、 塩酸セリプロロール、 ネビポロ ール、 塩酸べタキソロール、 ピンドロール、 塩酸タータトロール、 塩酸べバン トロール、 マレイン酸チモロール、 塩酸カルテオロール、 フマル酸ピソプロ口 ール、 マロン酸ポピンドロール、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 ァセブトロール、 塩酸チリソロール、 ナドロール、 ゥラピジル、 インドラミン 等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ、 2—ァドレ ナリン受容体ァゴニストとしては、 塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、 C H F— 1
0 3 5、 酢酸グアナベンズ、 塩酸グアンファシン、 モクソニジン （m o x o n
1 d i n e )、 ロフエキシジン （ l o f e x i d i n e )、 塩酸タリぺキソール 等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、 塩酸チクロピジン、 ジピリダモール、 シロスタゾール、 ィコサペント酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラピジル、 ベラプロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。 抗血小板薬は、 特には ァテローム性動脈硬化症症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、 ァロプリノール、 ォキシプリノール等が挙げられ、 尿酸排泄促進薬としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿 アルカリ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナ トリウム等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に 好ましい。
例えば、 S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 糖尿 病の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グルカゴン受容体アン夕ゴニス ト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害 薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一 ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスフ ァターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒ ドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ぺプ チドー 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン 類縁体、 アミリンァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少な くとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、 インスリン感受性増強薬、 糖吸 収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グルカ ゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジ ルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロティ ンチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6一ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファターゼ 阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイ ノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド 一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニス ト、 アミリン、 アミリン類緣体およびアミリンァゴニストからなる群より選択 される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、 インスリン感受 性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬およびイン スリン製剤からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが 最も好ましい。 同様に、 糖尿病性合併症の処置においては、 インスリン感受性 増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン 製剤、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリベプチジルぺプチダーゼ I I阻害藥、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害
-ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ ーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホ スファ夕ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴ ン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド 一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一 ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 了ーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 iV—ァセチル化—ひーリ ンクトーアシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小 板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 アンジォテンシン 変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容 体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト および利尿薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるの が好ましく、 アルドース還元酵素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性ェンドぺプチダーゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬から なる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。 また、 肥満症の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビ グアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グルカゴン受容体ァ ンタゴ二スト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダー ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホ スファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピル ビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 /3 3—アドレナリン受容体ァゴニストお よび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせ るのが好ましく、 ]33_ァドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からな る群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。 本発明の医薬品組成物を実際の治療に用いる場合、 用法に応じ種々の剤型の ものが使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤 などを挙げることができ、 経口または非経口的に投与される。
これらの医薬品組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適 当な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混 合または希釈 ·溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。 また、 SGLT 2活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、 それぞ れの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造する ことができる。
本発明の医薬品組成物を実際の治療に用いる場合、 その有効成分である前記 一般式 (I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は 患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、 経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0. 1〜100 Omgの範囲で、 非経口投 与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 01〜30 Omgの範囲で、 一回または 数回に分けて適宜投与することができる。 また、 SGLT2活性阻害薬以外の 薬剤と組合わせて使用する場合、 本発明の化合物の投与量は、 SGLT2活性 阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。 実施例
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明する が、 本発明はその内容に限定されるものではない。 参考例 1 1， 2—ジヒドロ _4一 〔（4—イソプロポキシフエニル） メチル〕 ー5—メチ ルー 3 H—ピラゾールー 3—オン
4—イソプロポキシベンジルアルコール （0. 34g) のテトラヒドロフラ ン （6mL) 溶液にトリェチルァミン （0. 28mL) およびメタンスルホ二 ルクロリド （0. 16mL) を加え、 室温にて 30分間撹拌し、 不溶物をろ去 した。 得られたメタンスルホン酸 4一イソプロポキシベンジルのテトラヒドロ フラン溶液を水素化ナトリウム （60%, 8 lmg) およびァセト酢酸メチル (0. 20ml) の 1， 2—ジメトキシェタン （10mL) 懸濁液に加え、 8 0 °Cにて一晩撹拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、 ジェテルエ一テルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をトルエン （5mL) に溶解 し、 無水ヒドラジン （0. 19mL) を加え、 80°Cにて一晩撹拌した。 溶媒 を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化 メチレン メタノール =10/1) にて精製することにより 1， 2—ジヒドロ 一 4— 〔（4—イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メチルー 3 fi—ピラゾ 一ルー 3—オン （95mg) を得た。
JH-NMR (DMSO - d6) δ ppm :
1.22 (6H, d, J=6.0Hz), 1.99 (3H, s)， 3.45 (2H, s)， 4.40-4.60 (1H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.95-7.10 (2H， m) 参考例 2
1, 2—ジヒドロー 5—メチル _4一 〔（4—プロピルフエニル) メチル〕 一 3 H—ピラゾールー 3一オン
4—ィソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4一プロピルベンジルァ ルコールを用いて、 参考例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
Ή-NMR (DMSO-d 6) δ ppm :
0.75-0.95 (3H, m)， 1.45-1.65 (2H, m) , 1.99 (3H, s), 2.40-2.55 (2H, m)， 3.32 (2H, s)， 6.95-7.10 (4H, m) 参考例 3
1， 2—ジヒドロ一 4— 〔（4一イソブチルフエニル） メチル〕 —5—メチルー 3 —ピラゾール一 3—オン
4—ィソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4ーィソブチルベンジル アルコールを用いて、 参考例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm:
0.83 (6H, d， J=6.6Hz), 1.70-1.85 (1H, m), 1.99 (3H, s), 2.30-2.45 (2H, m), 3.50 (2H, s), 6.90-7.10 (4H, m) 参考例 4
1, 2ージヒドロー 5—メチルー 4一 〔（4一プロポキシフエニル) メチル〕 一 3 Ή"—ピラゾールー 3—オン
4一イソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4—プロポキシベンジル アルコールを用いて、 参考例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
一蘭 R (DMSO-d 6) δ ppm:
0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 1.60-1.75 (2H, m), 1.98 (3H， s), 3.46 (2H， s)， 3.75-3.90 (2H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m) 参考例 5
4— 〔（4—エトキシフエニル） メチル〕 一 1， 2—ジヒドロ一 5—メチルー 3 Hーピラゾールー 3—オン
4一イソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4ーェ卜キシベンジルァ ルコールを用いて、 参考例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (DMSO-d 6) δ ppm :
1.20-1.35 (3H, in), 1.98 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.85-4.05 (2H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m) 参考例 6
1, 2—ジヒドロ— 5—メチル— 4一 〔（4—トリフルォロメチルフエニル) メ チル〕 ― 3 ίί—ピラゾールー 3—オン
4 _イソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4—トリフルォロメチル ベンジルアルコールを用いて、 参考例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (DMSO-d 6) δ ppm :
2.02 (3H, s)， 3.64 (2H， s), 7.30-7.45 (2H, m)， 7.55-7.70 (2H, m) 参考例 7
4一 〔（4一 t e r t—ブチルフエニル) メチル〕 一 1， 2—ジヒドロ— 5—メ チル— 3 H—ピラゾールー 3一オン
4—イソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4一 t e r t一ブチルベ ンジルアルコールを用いて、 参考例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (DMSO-d 6) δ ppm :
1.24 (9H， s), 2.01 (3H, s), 3.49 (2H, s), 7.00-7.15 (2H, m), 7.15-7.30 (2H, m) 参考例 8
4一 〔（4一ブトキシフエニル) メチル〕 - 1, 2—ジヒドロ— 5—メチルー 3 H"—ピラゾールー 3—オン
4—イソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4一ブトキシベンジルァ ルコールを用いて、 参考例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (DMSO-d 6) δ ppm :
0.91 (3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.50 (2H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 1.98 (3H， s)， 3.46 (2H, s)， 3.80-3.95 (2H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m) 参考例 9
1, 2—ジヒドロ— 5—メチル—4— 〔（4ーメチルチオフエニル) メチル〕 ― 3 H—ピラゾ一ルー 3—オン
4ーィソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4— (メチルチオ） ジルアルコールを用いて、 参考例 1と同様の方法で標記化合物を合成した ( 】H - NMR (DMSO-d 6) δ p pm：
1.99 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.50 (2H, s), 7.05-7.20 (4H, m) 参考例 10
5—ェチルー 1， 2—ジヒドロー 4— 〔（4ーメチルチオフエニル） メチル〕 一 3 fi—ピラゾール一 3—オン
4一イソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4一 (メチルチオ） ベン ジルアルコール、 ァセ卜酢酸メチルの代わりに 3—ケト吉草酸メチルを用いて、 参考例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (DMSO - d6) d ppm :
1.02 (3H, t, J=7.6Hz), 2.39 (2H, q, J=7.6Hz), 2.42 (3H,. s), 3.51 (2H, s)， 7.05-7.20 (4H, m)
1, 2—ジヒドロー 4一 〔（4—イソプロピルフエニル） メチル〕 —5—メチル _ 3ίί—ピラゾールー 3—オン
水素化ナトリウム （60%， 4 Omg) の 1, 2—ジメトキシェタン （lm L) 懸濁液にァセト酢酸メチル （0. l lmL)、 4一イソプロピルベンジルク ロリド （0. 17 g) 及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、 80°Cにてー晚 撹拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 ジェチルェ一 テルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をトルエン （lmL) に溶解し、 無水ヒド ラジン （0. 094mL) を加え、 80°Cにてー晚撹拌した。 溶媒を減圧留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン Z メタノール =10 1) にて精製することにより 1， 2—ジヒドロ— 4一 〔（4 一イソプロピルフエニル） メチル〕 — 5 _メチル— 3 H—ピラゾールー 3—ォ ン （0. 12 g) を得た。
^-NM (DMSO-d6) <5 p pm :
1.16 (6H, d, J=6.9Hz)， 2.01 (3H, s)， 2.70-2.90 (1H， m), 3.49 (2H, s), 6.95-7.20 (4H, m) 参考例 12
4- 〔（4一ェチルフエニル) メチル〕 — 1, 2ージヒドロ— 5—メチル一 3H 一ピラゾ一ルー 3—オン
4一イソプロピルベンジルク口リドの代わりに 4—ェチルベンジルク口リド を用いて、 参考例 1 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (DMSO-d6) δ p pm :
1.13 (3H, t， J=7.6Hz)， 2.00 (3H, s), 2.45-2.60 (2H, m), 3.49 (2H, s), 7.00-7.15 (4H, . m) 実施例 13
1， 2ージヒドロ _ 5—メチルー 4一 〔（4—メチルフエニル) メチル〕 一 3H ーピラゾールー 3—オン
4—イソプロピルベンジルクロリドの代わりに 4—メチルベンジルブ口ミド を用いて、 参考例 1 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (DMSO— d6) δ p pm :
1.98 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.48 (2H, s), 6.95-7.10 (4H, m) 参考例 14
4一べンジルー 1， 2—ジヒドロー 5—トリフルォロメチル一 3H—ピラゾー ル—3—オン
ァセト酢酸メチルの代わりにトリフルォロアセト酢酸ェチル、 4一イソプロ ピルべンジルクロリドの代わりにベンジルブロミドを用いて、 参考例 1 1と同 様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (DMSO-d 6) δ p pm :
3.73 (2H, s)， 7.05-7.35 (5H, m), 12.50-13.10 (1H, brs) 参考例 1 5
1， 2—ジヒドロ— 4— 〔（4—メトキシフエニル） メチル〕 一 5—メチル _ 3 if—ピラゾール—3—オン
4—イソプロピルベンジルク口リドの代わりに 4ーメトキシベンジルブ口ミ ドを用いて、 参考例 1 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
JH-NMR (DMSO-d6) δ p pm :
1.99 (3H, s)， 3.47 (2H, s), 3.69 (3H, s)， 6.75-6.85 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m)， 8.70-11.70 (2H, br) 参考例 16
4 _ベンジル— 1， 2—ジヒドロ— 5—メチル一 3 fi—ピラゾールー 3 _オン 4 _イソプロピルべンジルクロリドの代わりにベンジルブロミドを用いて、 参考例 1 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
— NMR (DMSO-d 6) δ ppm :
2.00 (3H, s)， 3.54 (2H, s), 7.05-7.30 (5H, s) 参考例 17
4— 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メチル—3— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル一 j8_D—ダルコピラノシルォキシ） - 1H- ピラゾ一ル
1， 2—ジヒドロ— 4一 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メ チルー 3 H—ピラゾ一ルー 3 _オン (46mg)、 ァセトブロモー —D—グル コース （99mg) 及び 4 Aモレキュラシ一ブスのテトラヒドロフラン （3m L) 懸濁液に炭酸銀 （66mg) を加え、 反応容器を遮光し 6 5 °Cにてー晚撹 出溶媒：テトラヒドロフラン） にて精製した。 さらにシリカゲル分取用薄相ク 口マトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン =2 Z1) にて精製する ことにより 4— 〔（4—イソプロポキシフエニル） メチル〕 _ 5—メチリレ _ 3— (2， 3， 4， 6ーテトラー O—ァセチル— β一 D—ダルコピラノシルォキシ) 一 Iff—ピラゾール （42mg) を得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ p pm :
1.25-1.35 (6H, m)， 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s)， 2.10 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.4Hz), 4.40-4.55 (1H， m), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m)， 6.95-7.05 (2H, m) 参考例 1 8
5—メチル _4一 〔（4—プロピルフエニル) メチル〕 ― 3 (2， 3, 4, 6 —テトラ一 O—ァセチルー β—D_ダルコピラノシルォキ： 一 1H—ピラゾ —ル
1， 2—ジヒドロー 4— 〔（4一イソプロボキシフエニル) メチル〕 一 5—メ チルー 3 H-ピラゾールー 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロ— 5—メチル -4- 〔（ 4一プロピルフエニル) メチル〕 一 3 H—ピラゾールー 3—オンを用 いて、 参考例 1 7と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CDC 1 3) δ p pm :
0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.86 (3H, s)， 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 3.55 (1H, d, J=15.8Hz) , 3.63 (1H, d, J=15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.30 (1H, dd, J=3.9， 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, ' m) , 7.00-7.20 (4H, m) 参考例 1 9 4一 〔（4一イソブチルフエニル） メチル〕 — 5—メチル—3— (2, 3, 4, 6ーテトラ— O—ァセチル— ;6— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 ーピラ ゾール
1， 2—ジヒドロ _ 4一 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 — 5—メ チルー 3 ピラゾール—3—オンの代わりに 1, 2—ジヒドロー 4— 〔（4一 イソブチルフエニル） メチル〕 一 5—メチルー 3 fi—ピラゾールー 3—オンを 用いて、 参考例 1 7と同様の方法で標記化 物を合成した。
!H-NMR (CDC 13) (5 p pm：
0.87 (6H, d， J=6.6Hz), 1.70-1.85 (1H, m), 1.87 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H， s)， 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.40 (2H, d， J=7.2Hz), 3.56 (1H, d， J=l'5.8Hz)， 3.63 (1H, d, J=15.8Hz)， 3.80-3.90 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=2.3， 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, i), 5.50-5.60 (1H, m), 6.95-7.10 (4H, m) 参考例 20
5一メチル _4一
6—テ卜ラー O—
Figure imgf000049_0001
ゾール
1, 2—ジヒドロー 4_ 〔（4—イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メ チル _ 3 ピラゾールー 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロー 5—メチル 一 4— 〔（4一プロポキシフエニル） メチル〕 -3H-ピラゾ一ルー 3—オンを 用いて、 参考例 17と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CDC 1 3) δ p pm：
1.01 (3H， t, J=7.4Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 1.89 (3H, s)， 2.01 (3H， s)， 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.53 (1H, d, J=15.7Hz), 3.59 (1H, d, J=15.7Hz), 3.80-3.95 (3H, in), 4.14 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.60 (1H， m), 6.70-6.80 (2H， m), 6.95-7.10 (2H, m) 参考例 21
4— 〔（4一エトキシフエニル） メチル〕 — 5—メチル—3— (2, 3, 4, 6 ーテトラ— O—ァセチル— j3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 lfi—ピラゾ ール
1， 2—ジヒドロ一.4— 〔（4—イソプロポキシフエニル） メチル〕 —5—メ チル— 3 fi—ピラゾ一ルー 3一オンの代わりに 4一 〔（4_エトキシフエニル) メチル〕 一 1, 2—ジヒドロ— 5—メチル— 3 H—ピラゾール一 3—オンを用 いて、 参考例 1 7と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CDC 1 3) S p pm：
1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 1.89 (3H, s)， 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.53 (1H, d， J=15.8Hz), 3.59 (1H, d, J=15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 3.98 (2H, q, J=7.0Hz), 4.13 (1H, dd， J-2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd， J=4.0, 12.4), 5.15-5.30 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m) 参考例 22
5—メチルー 3— (2, 3， 4， 6—テトラ— O—ァセチル— j3_D—ダルコ ピラノシルォキシ) -4- 〔（4—トリフルォロメチルフエニル） メチル〕 一 1 if—ピラゾール
1， 2ージヒドロ一 4_ 〔（4_イソプロポキシフエニル) メチル〕 —5—メ チルー —ピラゾール— 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロ— 5—メチル -4- 〔（4—トリフルォロメチルフエニル） メチル〕 一 3 fi—ピラゾール— 3 一オンを用いて、 参考例 17と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.85 (3H, s)， 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.14 (3H, s)， 3.65 (1H, d, J=15.9Hz), 3.71 (1H, d, J=15.9Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=2.4, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd， J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.40 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m) 参考例 23
4- 〔（4— ί e r ί_プチルフエ二ル） メチル〕 —5—メチル— 3— (2, 3， 4, 6—テトラー 0—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ） — 1H— ピラゾ一ル
1, 2—ジヒドロー 4一 〔（4_イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メ チル _ 3 ピラゾ一ルー 3—オンの代わりに 4 _ [(4- t e r ί—プチルフ ェニル） メチル〕 一 1, 2—ジヒドロ— 5—メチル _ —ピラゾ一ルー 3— オンを用いて、 参考例 17と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CDC 1 3) δ p pm：
1.27 (9H， s)， 1.84 (3H, s)， 2.01 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.14 (3H, s)， 3.56 (1H, d, J=15.8Hz), 3.64 (1H, d， J=15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J-2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd， J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.30 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m) 参考例 24
4— 〔（4_ブトキシフエニル) メチル〕 一 5ーメチル一 3— (2, 3, 4, 6 ーテトラー O—ァセチルー /9—D—ダルコピラノシルォキシ） ― 1 H—ピラゾ ール
1, 2—ジヒドロー 4一 〔（4_イソプロポキシフエニル） メチル〕 _5—メ チル— 3 H -ピラゾール一 3 _オンの代わりに 4_ 〔（4一ブトキシフエニル） メチル〕 一 1, 2ージヒドロ— 5—メチルー 3 fi—ピラゾールー 3—オンを用 いて、 参考例 17と同様の方法で標記化合物を合成した。
- NMR (CDC 13) δ p pm：
0.96 (3H, t， J=7.4Hz), 1.40-1.55 (2H, m), 1.65-1.80 (2H， m)， 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s)， 3.52 (1H, d, J=15.8Hz), 3.59 (1H, d, J=15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6.5Hz)， 4, 13 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.30 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m) 参考例 2 5
5—メチルー 4一 〔（4—メチルチオフエニル) メチル〕 - 3 - (2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） — 1 H—ピラ ゾール '
1， 2—ジヒドロ— 4一 〔（4_イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メ チル— 3 H—ピラゾールー 3—オンの代わりに 1 , 2—ジヒドロ— 5 _メチル -4- 〔（4—メチルチオフエニル） メチル〕 _ 3/ί—ピラゾールー 3 _オンを 用いて、 参考例 1 7と同様の方法で標記化合物を合成した。
JH— NMR (CDC 1 3) S p pm :
1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.12 (3H, s)， 2.44 (3H, s)， 3.50-3.65 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m)， 4.13 (1H, dd, J=2.4, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.1, 12.4Hz), 5.15-5.30 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m) , 7.00-7.10 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 8.65-8.85 (1H, brs) 参考例 26
5ーェチルー 4一 〔（4ーメチルチオフエニル) メチル〕 _ 3— (2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル— /3—D—ダルコピラノシルォキシ） — 1 H -ピラ ゾール
1， 2—ジヒドロー 4一 〔（4_イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メ チルー 3 —ピラゾ一ルー 3—オンの代わりに 5—ェチルー 1, 2—ジヒドロ 一 4一 〔（4ーメチルチオフエニル) メチル〕 - SH-ピラゾールー 3—オンを 用いて、 参考例 1 7と同様の方法で標記化合物を合成した。
'H— NMR (CDC 1 3) δ p pm :
1.13 (3H, t, J=7.6Hz), 1.88 (3H, s)， 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m) , 4.05-4.20 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 8.80-9.20 (1H, brs) 参考例 27
4- 〔（4_イソプロピルフエニル） メチル〕 一 5 _メチル _ 3— (2, 3, 4, 6—テトラ —ァセチル—j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H—ピラ ゾール
1, 2—ジヒドロ _4一 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一5—メ チルー 3 fi—ピラゾールー 3—オンの代わりに 1, 2—ジヒドロ一 4— 〔（4_ イソプロピルフエニル) メチル〕 一 5 _メチル _ 3 fi—ピラゾールー 3—オン を用いて、 参寿例 17と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CDC 1 3) (5 ppm :
1.20 (6H, d， J=6.9Hz)， 1.85 (3H, s)， 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s)， 2.13 (3H, s)， 2.75-2.90 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=15.8Hz), 3.63 (1H, d, J-15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, in), 4.05-4.20 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m)， 8.70-9.30 (1H, brs) 参考例 28
4— 〔（4—メチルチオフエニル) メチル〕 - 3 - (2, 3, 4, 6—テ卜ラー 0_ァセチルー β _D_ダルコピラノシルォキシ) — 5—トリフルォロメチル 一 1/ί—ピラゾール
1, 2—ジヒドロー 4一 〔（4ーメチルチオフエニル) メチル〕 _ 5—トリフ ルォロメチルー 3Η—ピラゾールー 3 _オン（2. 0 g) のァセトニトリル（1 0 OmL) 溶液にァセトプロモー 一 D—グルコース （3. 1 g) および炭酸 カリウム （1. l g) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 1/1) で精製することにより 4— 〔（4—メチルチオフエニル) メチル〕 一
3 - (2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一 jS— D—ダルコピラノシルォ キシ） — 5—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾール （2. 0 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 3) <5 p pm：
1.91 (3H, s)， 2.03 (3H, s)， 2.04 (3H, s)， 2.09 (3H, s)， 2.45 (3H, s)， 3.73 (2H, s), 3.75-3.90 (1H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 5.15-5.65 (4H, m), 7.00-7.20 (4H, m) 参考例 2 9
4 _ベンジル— 3 - (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— )S _D—グル コピラノシルォキシ) 一 5—トリフルォロメチル— Iffーピラゾール
1, 2—ジヒドロ _ 4 _ 〔（4ーメチルチオフエニル） メチル〕 一 5—トリフ ルォロメチルー 3 —ピラゾールー 3—オンの代わりに 4—ベンジルー 1, 2 ージヒドロー 5—トリフルォロメチル一 3 fi—ピラゾール一 3—オンを用いて、 参考例 2 8と同様の方法で標記化合物を合成した。
— NMR (CDC 1 3) δ p pm：
1.89 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H， s), 2.08 (3H, s), 3.70-3.90 (3H, m), 4.15-4.30 (2H, m)， 5.10-5.50 (4H, m), 7.10-7.30 (5H, i) 参考例 3 0
4一 〔（4ーメトキシフエ二ル） メチル〕 一 3— (2, 3, 4， 6—テトラー O 一ァセチルー i3 _ D—ダルコピラノシルォキシ) _ 5—トリフルォロメチルー l fi—ピラゾール
1， 2—ジヒドロー 4一 〔（4ーメチルチオフエニル） メチル〕 一 5—トリフ ルォロメチル一 3 H—ピラゾ—ルー 3—オンの代わりに 1 , 2—ジヒドロー 4 - 〔（4ーメトキシフエ二ル） メチル〕 一 5—トリフルォロメチルー 3 H〜ピラ ゾールー 3—オンを用いて、 参考例 28と同様の方法で標記化合物を合成した。 !H-NMR (CDC 1 3) δ P pm：
1.93 (3H, s), 2.03 (3H, s)， 2.05 (3H, s)， 2.09 (3H, s), 3.65-3.75 (2H， m), 3.77 (3H, s), 3.75-3.90 (1H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 5.10-5.45 (4H, m)， 6.75-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 参考例 31
4- 〔（4ーメトキシフエ二ル) メチル〕 — 5—メチル一3— (2, 3， 4, 6 ーテトラー 0_ァセチルー β一 D—ダルコピラノシルォキシ) - 1 fi一ピラゾ ール
1， 2ージヒドロー 4_ 〔（ 4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 _ 5—メ チルー 3H—ピラゾ一ル— 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロ一4— 〔（4一 メトキシフエ二ル） メチル〕 一 5—メチル一3 fi—ピラゾール— 3—オンを用 いて、 参考例 17と同様の方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (CDC 1 3) S P pm：
1.89 (3H, s)， 2.02 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s)， 2.10 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m)， 4.11 (1H, dd, J=2.2, 12.4Hz), 4.30 (1H„ dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, m) , 6.70-6.85 (2H, m)， 7.00-7.10 (2H, m) 参考例 32
4一べンジルー 5—メチルー 3— (2, 3, 4, 6ーテトラー O—ァセチルー i3— D—ダルコピラノシルォキシ） ― 1 ffーピラゾ一ル
1, 2—ジヒドロ一 4一 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メ チルー 3fi—ピラゾールー 3—オンの代わりに 4—ベンジルー 1, 2—ジヒド ロー 5—メチル— 3 H—ピラゾールー 3—オンを用いて、 参考例 17と同様の 方法で標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.86 (3H, s)， 2.01 (3H, s), 2.03 (3H， s), 2.06 (3H, s)， 2.11 (3H, s), 3.59 (1H, d， J=15.8Hz), 3.66 (1H， d, J=15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.11 (1H， dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.30 (1H, dd, J=4.0， 12.4Hz),J 5.15-5.30 (3H, m), 5.50-5.65 (1H, m), 7.05-7.30 (5H, m), 8.75-9.55 (1H， brs) 参考例 33
4- 〔（4ーメトキシフエ二ル） メチル〕 一 1， 5 _ジメチルー 3— (2, 3， 4， 6—テトラ— O—ァセチルー j8—D—ダルコピラノシルォキシ） ピラゾー ル 1
4— 〔（4ーメトキシフエニル） メチル〕 一 5ーメチルー 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー jS— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1/ί—ピラ ゾ一ル （18mg)、 炭酸カリウム （14mg) およびョードメタン （4. 7m g) のァセトニトリル （2mL) 懸濁液を 75 °Cにて一晩攪拌した。 反応混合 物をセライトろ過し、 ろ液の溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル分取用薄 相クロマトグラフィー （展開溶媒：ベンゼン Zアセトン =2Z1) にて精製す ることにより 4— 〔（4一メトキシフエ二ル) メチル〕 一 1， 5—ジメチルー 3 一 (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— ]3— D—ダルコピラノシルォキ シ） ピラゾール （4mg) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.90 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.07 (3H, s)， 3.45-3.60 (2H, m), 3.60 (3H, s)， 3.76 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=2.4, 1 .4Hz), 4.29 (1H, dd, J=4.1， 12.4Hz), 5.15-5.30 (3H, ), 5.50-5.60 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m) 参考例 34
1ーメチルー 4一 〔（4ーメチルチオフエニル) メチル〕 - 3 - (2， 3, 4, 6—テトラー 0_ァセチルー ;3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—トリフ ルォロメチルピラゾール 4 - 〔（ 4ーメチルチオフエニル） メチル〕 一 3— (2, 3， 4, 6—テトラ 一 O—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） — 5—トリフルォロメチ ル— l fi—ピラゾール （3 0mg)、 炭酸カリウム （8. Omg) およびョ一ド メタン （8. 2mg) のテトラヒドロフラン （lmL) 懸濁液を 7 5°Cにて一 晚撹拌した。 反応混合物をセライトろ過し、 ろ液の溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲル分取用薄相クロマトグラフィー （展開溶媒：塩化メチレン Z酢酸 ェチル -5Z1) にて精製することにより 1—メチル—4一 〔（4—メチルチオ フエニル） メチル〕 - 3 - (2, 3， 4， 6一テ卜ラ _0—ァセチルー /3— D 一ダルコピラノシルォキシ） — 5—トリフルォロメチルピラゾール (1 3mg) を得た。
JH - NMR (CDC 1 3) (5 p pm :
1.89 (3H, s)， 2.02 (3H, s)， 2.04 (3H, s),- 2.07 (3H, s), 2.44 (3H, s)， 3.65-3.95 (6H, m), 4.14 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.29 (1H, dd, J=4.3, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.65 (1H, m), 7.00-7.20 (4H, m) 参考例 3 5
1一ェチル—4一 〔（4—メチルチオフエニル） メチル〕 - 3 - (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー )3— D—ダルコピラノシルォキシ） — 5—トリフ ルォロメチルピラゾール
ョードメタンの代わりにョードエタンを用いて、 参考例 34と同様の方法で 標記化合物を合成した。
—匪 R (CDC 1 3) δ p pm :
1.40 (3H, t, J=7.2Hz), 1.90 (3H， s)， 2.02 (3H, s)， 2.04 (3H, s)， 2.06 (3H, s)， 2.44 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 4.05-4.20 (3H, m)， 4.27 (1H, dd, J=4.5, 12.4Hz), 5.10-5.35 (3H， m)， 5.55-5.65 (1H, m)， 7.00-7.10 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, i) 参考例 3 6 4- 〔（4—メチルチオフエニル） メチル〕 一 1—プロピル— 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— jS—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—トリフ ルォロメチルピラゾール
ョードメタンの代わりに 1—ョ一ドプロパンを用いて、 参考例 34と同様の 方法で標記化合物を合成した。
— NMR (CDC 1 3) δ p pm :
0.92 (3H, t， J=7.4Hz), 1.75-1.90 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s)， 2.44 (3H, s), 3.72 (2H, s)， 3.80-3.90 (1H, i), 3.90-4.05 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.27 (1H, dd, J =4.5， 12.4Hz), 5.10-5.35 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m) 参考例 37
3 - ( )3 _D—ダルコピラノシルォキシ） —4— 〔（4—イソプロポキシフエ二 ル） メチル〕 一 5—メチル _ —ピラゾール
4— 〔（4_イソプロボキシフエニル) メチル〕 —5—メチル—3— (2, 3， 4, 6—テトラ —ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） - 1 H- ピラゾール （6 lmg) のエタノール （3mL) 溶液に lmo 1 水酸化ナ トリウム水溶液 (0. 53mL) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 溶媒を減 圧留去し、 残渣を ODS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水， 溶出溶媒：メタノー ル） により精製して 3— （j3— D—ダルコピラノシルォキシ） _4一 〔（4ーィ ソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5ーメチルー 1 fi一ピラゾ一ル （39mg) を得た。
^-NMR (CD3OD) 6 p pm :
1.26 (6H, d， J=5.9Hz), 2.05 (3H, s)， 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.90 (1H， m)， 4.45-4.60 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H， m)， 7.00-7.15 (2H, m) 参考例 38
3— (j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一5—メチル一4— 〔（4—プロピル フエニル） メチル〕 一 ピラゾール
4— 〔（4—イソプロポキシフエニル） メチル〕 —5—メチルー 3— (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー j8—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1H— ピラゾールの代わりに 5—メチル一4— 〔（ 4 _プロピルフエニル) メチル〕 一 3 - (2, 3， 4， 6ーテトラ —ァセチル— i3— D—ダルコピラノシルォ キシ） _ 1H—ピラゾ一ルを用いて、 参考例 37と同様の方法で標記化合物を 合成した。
Figure imgf000059_0001
0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 2.05 (3H, s)， 2.45-2.60 (2H, m)， 3.25-3.45 (4H， in), 3.55-3.75 (3H, m), 3.83 (1H， d, J=11.9Hz), 5.00-5.10 (1H， m)， 7.00-7.15 (4H, m) 参考例 39
3 - ( ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） -4- 〔（4_イソブチルフエニル) メチル〕 _ 5—メチルー 1H—ピラゾール
4— 〔（4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 - 5—メチルー 3— (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー) 3—D—ダルコピラノシルォキシ） - 1H- ピラゾールの代わりに 4一 〔（4_イソブチルフエニル) メチル〕 一 5 _メチル 一 3— (2, 3, 4, 6—テトラー 0—ァセチルー |6— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 liiーピラゾールを用いて、 参考例 37と同様の方法で標記化合物 を合成した。
Figure imgf000059_0002
0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 1.70-1.90 (1H, m), 2.04 (3H, s), 2.41 (2H, d, J=7.1Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.90 (4H, m)， 5.00-5.10 (1H, m)， 6.95-7.15 (4H, m) 参考例 40
3 - ()S— D—ダルコピラノシルォキシ） —5—メチルー 4— 〔（ 4一プロポキ シフエニル） メチル〕 一 1H—ピラゾール
4— 〔（4—イソプロポキシフエニル） メチル〕 _ 5—メチルー 3— (2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル _/8—D—ダルコピラノシルォキシ） _ 1 H— ピラゾールの代わりに 5—メチル—4— 〔（4—プロポキシフエニル） メチル〕 一 3— (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチル一 β _D—ダルコピラノシル ォキシ） — lfiーピラゾールを用いて、 参考例 37と同様の方法で標記化合物 を合成した。
JH-NMR (CD3OD) δ ppm :
1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.65-1.80 (2H, m), 2.05 (3H, s)， 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.80-3.90 (3H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 参考例 41
4一 〔（4—エトキシフエニル） メチル〕 - 3 - (/3—D—ダルコピラノシルォ キシ) — 5—メチル ピラゾ一ル
4— 〔（4_イソプロポキシフエニル) メチル〕 一 5—メチルー 3— (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H— ピラゾールの代わりに 4一 〔（4一エトキシフエニル) メチル〕 一 5—メチルー 3― (2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー i3_D_ダルコピラノシルォ キシ） 一 Iffーピラゾールを用いて、 参考例 37と同様の方法で標記化合物を 合成した。
^-NMR (CD3OD) δ ppm :
1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 2.05 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.60-3.75 (3H, m), 3.80-3.90 (1H， m), 3.97 (2H, q, J=7.0Hz), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 参考例 42
3- (3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—メチルー 4 _ 〔（4一トリフル ォロメチルフエニル） メチル〕 一 Iff—ピラゾール
4- 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 — 5—メチルー 3_ (2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル— /3— D—ダルコピラノシルォキシ） — 1 H— ピラゾ一ルの代わりに 5—メチルー 3— (2, 3, 4, 6ーテトラ— O—ァセ チルー) 3— D—ダルコピラノシルォキシ） -4- 〔（4_トリフルォロメチルフ ェニル） メチル〕 一 lfiーピラゾールを用いて、 参考例 37と同様の方法で標 記化合物を合成した。
— NMR (CD3〇D) δ ppm :
2.08 (3H, s), 3.20-3.40 (4H, m), 3.67 (1H， dd, J=5.0, 11.9Hz), 3.75-3.90 (3H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.45-7.60 (2H, m) 参考例 43
4一 ί(4- t e r ί_ブチルフエニル) メチル〕 —3— (/3— D—ダルコピラ ノシルォキシ) 一 5—メチルー Iff—ピラゾール
4一 〔（4—イソプロボキシフエニル) メチル〕 - 5—メチルー 3— (2, 3,
4, 6—テトラー O—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ） - 1H- ピラゾールの代わりに 4一 C(4- t e r t一ブチルフエニル) メチル〕 —5— メチルー 3一 (2, 3， 4, 6ーテトラー O—ァセチルー β一 D—ダルコピラ ノシルォキシ） 一 —ピラゾールを用いて、 参考例 37と同様の方法で標記 化合物を合成した。
JH-NMR (CD3OD) δ p pm :
1.28 (9H， s), 2.06 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.90 (4H, m)， 5.00-5.10 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m) 参考例 44
4- 〔（4_ブトキシフエニル） メチル〕 一 3— （/3—D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 5—メチル _ lfiーピラゾール
4一 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 —5—メチル— 3— （2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー β一 D—ダルコピラノシルォキシ) ― 1 Η— ピラゾ一ルの代わりに 4— 〔（4一ブトキシフエニル） メチル〕 一 5—メチルー 3— （2， 3， 4， 6—テトラー Ο—ァセチル— — D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 1H—ピラゾールを用いて、 参考例 37と同様の方法で標記化合物を 合成した。
^-NMR (CD3OD) δ ppm :
0.97 (3H， t, J=7.4Hz), 1.40-1.55 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 2.05 (3H, s)， 3.30-3.45 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m)， 3.83 (1H, d, J=12.0Hz), 3.91 (2H, t, J=6.4Hz), 5.00-5.10 (1H， m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 参考例 45
3— ( ]3 _ D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—メチルー 4一 〔（4—メチルチ オフェニル） メチル〕 一 lfiーピラゾール
4一 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メチルー 3— (2, 3， 4， 6—テトラ— O—ァセチル— j3—D—ダルコピラノシルォキシ） — 1 H— ピラゾ一ルの代わりに 5—メチルー 4一 〔（4—メチルチオフエニル） メチル〕 一 3— (2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチル— /3—D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 lJi—ピラゾールを用いて、 参考例 37と同様の方法で標記化合物 を合成した。
Figure imgf000062_0001
2.06 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.20-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m) , 3.80-3.90 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.05-7.20 (4H, m) 参考例 46
5—ェチルー 3— （/3— D—ダルコピラノシルォキシ） _4一 〔（4ーメチルチ オフェニル） メチル〕 一 Iff—ピラゾール 4— 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 ー5—メチル— 3— (2， 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー ]3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H— ピラゾールの代わりに 5—ェチル—4— 〔（4ーメチルチオフエニル） メチル〕 - 3 - (2, 3, 4, 6ーテトラ— O—ァセチル一 β一 D_ダルコピラノシル ォキシ） ― 1 H—ピラゾールを用いて、 参考例 3 7と同様の方法で標記化合物 を合成した。
^-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.06 (3H, t, J=7.6Hz), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, q, J=7.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.80 (3H, ), 3.80-3.90 (IH, m), 5.00-5.10 (IH, m)， 7.10-7.20 (4H, m) 参考例 47
3- ( ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） -4- 〔（ 4一イソプロピルフエニル) メチル〕 一 5—メチル一 1 fiーピラゾール
4— 〔（ 4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 — 5—メチル— 3— (2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー j8—D—ダルコピラノシルォキシ） — 1 H— ピラゾ一ルの代わりに 4一 〔（ 4 _イソプロピルフエニル) メチル〕 - 5ーメチ ルー 3— (2， 3， 4， 6—テトラ— O—ァセチルー j3—D—ダルコピラノシ ルォキシ） 一 l fiーピラゾールを用いて、 参考例 3 7と同様の方法で標記化合 物を合成した。
'H-NMR (CD3OD) δ p pm :
1.20 (6H， d, J=6.9Hz), 2.05 (3H, s)， 2.75-2.90 (IH, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.90 (4H, m), 5.00-5.10 (IH, m), 7.00-7.15 (4H, m) 参考例 48
3— （3— D—ダルコピラノシルォキシ） -4 - 〔（ 4—メチルチオフエニル） メチル〕 一 5—トリフルォロメチル _ 1 ifーピラゾ一ル
4一 〔（4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 一 5—メチルー 3— （2， 3, 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー 3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 l fi一 ピラゾールの代わりに 4一 〔（ 4ーメチルチオフエニル） メチル〕 一 3— (2，
3, 4, 6—テトラ ァセチル— ;3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5 —トリフルォロメチルー —ピラゾールを用いて、 参考例 3 7と同様の方法 で標記化合物を合成した。
— NMR (CD3〇D) δ p pm :
2.42 (3H, s), 3.25-3.50 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=4.9, 12.0Hz), 3.75-3.90 (3H, m), 4.90-5.10 (1H, m)， 7.10-7.20 (4H, m) 参考例 49
4—ベンジル— 3— （j3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5 _トリフルォロ メチルー l fiーピラゾール
4一 〔（4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 一 5—メチル— 3— (2, 3,
4, 6—テトラ一 O—ァセチルー i3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H— ピラゾールの代わりに 4—ベンジルー 3— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァ セチルー) 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—トリフルォロメチルー —ピラゾールを用いて、 参考例 3 7と同様の方法で標記化合物を合成した。
— NMR (CD3〇D) δ p pm :
3.25-3.45 (4H, m)， 3.67 (1H, dd, J=5.3, 12.0Hz), 3.80-3.95 (3H, m) , 4.97 (1H, d, J=7.4Hz), 7.05-7.25 (5H， m) 参考例 50
3 - (|3.— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔（4ーメトキシフエニル） メ チル〕 一 5—トリフルォロメチルー 1 ff—ピラゾール
4- 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メチルー 3— （2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ） — 1 H— ピラゾールの代わりに 4— 〔（4—メトキシフエニル） メチル〕 一 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一0—ァセチルー —ダルコピラノシルォキシ） 一 5—ト リフルォロメチルー 1 H—ピラゾールを用いて、 参考例 37と同様の方法で標 記化合物を合成した。
^-NMR (CD3OD) δ p pm：
3.25-3.45 (4H, m), 3.67 (1H, d, J=5.4, 12.1Hz), 3.73 (3H, s), 3.75-3.90 (3H, m), 4.90-5.00 (1H， m), 6.70—6.85 (2H， m)， 7.05-7.15 (2H, m) 参考例 5 1
3— (/3_D—ダルコピラノシルォキシ） -4- 〔（4ーメトキシフエ二ル) メ チル〕 _ 5—メチル _ 1 H—ピラゾ一ル
4— 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メチル一3— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー j3—D—ダルコピラノシルォキシ） - 1H- ピラゾールの代わりに 4一 〔（4ーメトキシフエニル) メチル〕 一 5—メチルー 3一 (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォ キシ） _ Ιίί—ピラゾールを用いて、 参考例 37と同様の方法で標記化合物を 合成した。
^-NMR (CD3OD) δ p pm：
2.04 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.73 (3H, s)， 3.80-3.90 (1H， m), 5.00-5.10 (1H， m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 参考例 52 .
4一ベンジル一 3 _ (jS—D—ダルコピラノシルォキシ） — 5—メチルー Iff ーピラゾール
4— 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メチルー 3— (2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチル一 /3— D—ダルコピラノシルォキシ) ― 1 H— ピラゾールの代わりに 4一べンジルー 5—メチル _ 3— (2, 3, 4, 6—テ トラー o_ァセチルー ιδ— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 —ピラゾール を用いて、 参考例 37と同様の方法で標記化合物を合成した。
JH-NMR (CD3OD) δ ppm : 2.05 (3H, s)， 3.25-3.45 (4H, m)， 3.60-3.90 (4H, m), 5.00-5.10 (1H， m), 7.05-7.25 (5H, m) 参考例 5 3
3一 (jS—D—ダルコピラノシルォキシ） -4- 〔（4ーメトキシフエ二ル） メ チル〕 — 1, 5ージメチルピラゾール
4一 〔（ 4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メチル _ 3— (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチルー β一 D_ダルコピラノシルォキシ) — 1 H— ピラゾールの代わりに 4一 〔（4ーメトキシフエニル) メチル〕 — 1, 5—ジメ チル— 3— (2, 3， 4， 6ーテ卜ラー O—ァセチルー 3— D—ダルコピラノ シルォキシ） ピラゾールを用いて、 参考例 3 7と同様の方法で標記化合物を合 成した。
^-NMR (CDgOD) δ p pm：
2.06 (3H, s)， 3.25-3.45 (4H, m)， 3.55-3.70 (6H, m), 3.73 (3H, s)， 3.75-3.90 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 参考例 54
3一 (β -D-ダルコピラノシルォキシ) 一 1ーメチルー 4一 〔（4ーメチルチ オフェニル） メチル〕 一 5—トリフルォロメチルピラゾール
4一 〔（ 4 - -イソプロポキシフエニル) メチル〕 — 5—メチルー 3— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H— ピラゾールの代わりに 1—メチルー 4一 〔（ 4ーメチルチオフエニル） メチル〕 一 3— (2, 3, 4, 6ーテトラー O—ァセチルー 3—D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 5—トリフルォロメチルピラゾールを用いて、 参考例 3 7と同様の 方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (CD3OD) δ p pm：
2.42 (3H, s), 3.30-3.50 (4H, m), 3.69 (1H, dd， J=4.7, 12.0Hz), 3.75-3.90 (6H， m), 5.25-5.35 (1H， m), 7.05-7.20 (4H, m) 参考例 55
1ーェチルー 3— (i3— D_ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔（4—メチルチ オフェニル） メチル〕 一 5_トリフルォロメチルピラゾ一ル
4一 〔（4_イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メチルー 3— (2, 3, 4, 6ーテトラ— O—ァセチル一 β—D—ダルコピラノシルォキシ) ~ 1 H- ピラゾールの代わりに 1一ェチル一4一 〔（4—メチルチオフエニル) メチル〕 — 3— (2, 3, 4， 6—テトラ一 Ο—ァセチル一 3—D—ダルコピラノシル 才キシ) 一 5—トリフルォロメチルピラゾールを用いて、 参考例 37と同様の 方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.38 (3H, t, J=7.1Hz), 2.42 (3H, s), 3.30-3.50 (4H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.75-3.90 (3H, ), 4.14 (2H, q, J=7.1Hz), 5.25-5.35 (1H, m), 7.05-7.20 (4H, m) 参考例 56
3一 (/3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔（4ーメチルチオフエニル) メチル〕 ― 1一プロピル一 5—トリフルォロメチルピラゾール
4一 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メチル— 3— (2, 3， 4, 6ーテトラ— O—ァセチル一 β—D—ダルコピラノシルォキシ） ― 1 Η— ピラゾールの代わりに 4一 〔（ 4ーメチルチオフエニル） メチル〕 — 1一プロピ ルー 3— (2, 3， 4, 6—テトラー 0—ァセチルー |3—D—ダルコピラノシ ルォキシ） 一 5_トリフルォロメチルピラゾールを用いて、 参考例 37と同様 の方法で標記化合物を合成した。
JH-NMR (CD3OD) δ p pm：
0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75-1.90 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.30-3.50 (4H, m), 3.69 (IH, dd, J=4.9, 12.0Hz), 3.75-3.90 (3H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 5.25-5.35 (IH, m), 7.05-7.20 (4H， m) 参考例 5 7
3 - ()3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—メチルー 4— 〔（4ーメチルフ ェニル) メチル〕 一 1H—ピラゾール
1, 2—ジヒドロー 4一 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メ チル— 3 —ピラゾール— 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロー 5—メチル -4- 〔（4—メチルフエニル) メチル〕 一 3 Ή"—ピラゾール— 3—オンを用い て参考例 1 7と同様の方法で 5—メチル _ 4一〔（4一メチルフエニル)メチル〕 - 3 - (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー β一 D—ダルコピラノシル 才キシ) — Iffーピラゾールを合成した。 ついで 4一 〔（ 4一イソプロボキシフ ェニル） メチル〕 一 5ーメチルー 3— (2， 3, 4， 6—テ卜ラー O—ァセチ ルー )3— D—ダルコピラノシルォキシ) - 1 H-ピラゾールの代わりに 5—メ チル—4— 〔（4—メチルフエニル) メチル〕 一 3— (2, 3, 4, 6ーテトラ 一 O—ァセチルー j8— D—ダルコピラノシルォキシ) - 1 H-ピラゾールを用 いて、 参考例 37と同様の方法で標記化合物を合成した。
½一 NMR (CD3OD) δ p pm：
2.04 (3H, s)， 2.26 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.90 (4H, m)， 5.00-5.10 (1H, m), 6.95-7.15 (4H， m) 参考例 5 8
4一 〔（4一ェチルフエニル） メチル〕 一 3— （]3— D—ダルコピラノシルォキ シ） 一 5—メチル _ Ιίίーピラゾール
1, 2—ジヒドロー 4— 〔（4—イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メ チルー 3 H—ピラゾール— 3—オンの代わりに 4一 〔（4—ェチルフエニル) メ チル〕 一 1， 2—ジヒドロー 5—メチルー 3ff—ピラゾ一ルー 3—オンを用い て参考例 1 7と同様の方法で 4一 〔（4—ェチルフエニル） メチル〕 一 5—メチ ル一 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシ ルォキシ） 一 1 H—ピラゾールを合成した。 ついで 4— 〔（4—イソプロポキシ フエニル） メチル〕 一 5—メチルー 3一 (2, 3, 4， 6ーテトラ一 O—ァセ チルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 fi一ビラゾールの代わりに 4一 〔（4一ェチルフエニル) メチル〕 _5—メチル— 3_ (2, 3, 4, 6—テト ラ—O—ァセチルー^ー D—ダルコピラノシルォキシ） _ 1 Ji一ピラゾ一ルを 用いて、 参考例 37と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CD3OD) δ ppm :
1.18 (3H, t, J=7.6Hz)， 2.04 (3Η, s)， 2.57 (2H, q, J=7.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.90 (4H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.95-7.20 (4H, m) 参考例 59
3一 ( ]3 _D—ダルコピラノシルォキシ) 一 4一 〔（4一メチルフエニル） メチ ル〕 - 5 -トリフルォロメチルー Iffーピラゾール
1, 2—ジヒドロ一 4一 〔（4ーメチルチオフエニル) メチル〕 一 5—トリフ ルォロメチル一 3 Ή "—ピラゾールー 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロー 4 一 〔（4_メチルフエニル) メチル〕 一 5—トリフルォロメチルー 3 ピラゾ —ルー 3一オンを用いて参考例 28と同様の方法で 4一 〔（4一メチルフエ二 ル） メチル〕 - 3 - (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチルー /3—D—ダル コピラノシルォキシ） 一 5一トリフルォロメチル— 1 H—ピラゾール合成した。 ついで 4一 〔（4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 一 5—メチル— 3— (2, 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー β— D—ダルコピラノシルォキシ) - 1 Η -ピラゾ一ルの代わりに 4一 〔（ 4一メチルフエニル） メチル〕 一 3— (2， 3, 4, 6—テトラ一 Ο—ァセチルー jS— D—ダルコピラノシルォキシ） — 5 一トリフルォロメチルー Iffーピラゾールを用いて、 参考例 37と同様の方法 で標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CD3〇D) δ ppm :
2.25 (3H, s)， 3.20-3.45 (4H, m), 3.55-3.70 (1H, m)， 3.70-3.90 (3H, m)， 4.80-4.95 (1H, m), 6.90-7.15 (4H， m) 参考例 60
4一 〔（4—ェチルフエニル） メチル〕 一 3— ( —D—ダルコピラノシルォキ シ） — 5—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾール
1, 2—ジヒドロ _ 4一 〔（4—メチルチオフエニル） メチル〕 一 5—トリフ ルォロメチルー 3 Ή"—ピラゾール— 3 _オンの代わりに 4一 〔（4—ェチルフエ ニル） メチル〕 — 1, 2—ジヒドロー 5 _トリフルォロメチルー 3ίί—ピラゾ 一ルー 3—オン ¾用いて参考例 28と同様の方法で 4— 〔（4—ェチルフエ二 ル） メチル〕 - 3 - (2, 3， 4, 6—テトラー Ο—ァセチルー i3_D—ダル コピラノシルォキシ) _ 5_トリフルォロメチル _ lfi一ピラゾ一ル合成した。 ついで 4— 〔（ 4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 一 5—メチルー 3一 (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー! 8— D—ダルコピラノシルォキシ） - 1 H—ピラゾールの代わりに 4一 〔（4一ェチルフエニル) メチル〕 - 3 - (2, 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー) 3—D—ダルコピラノシルォキシ） - 5 —トリフルォロメチル— Ιίίーピラゾールを用いて、 参考例 37と同様の方法 で標記化合物を合成した。
— NMR (CD3〇D) δ ppm :
1.18 (3H， t, J=7.6Hz), 2.50-2.60 (2H, m), 3.15-3.40 (4H, m)， 3.55-3.65 (1H， m), 3.70-3.90 (3H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 6.95-7.15 (4H, m) 参考例 61
3— （j3_D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔（4—イソプロピルフエニル) メチル〕 一 5—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾール
1, 2—ジヒドロ一 4— 〔（4ーメチルチオフエニル) メチル〕 一 5—トリフ ルォロメチルー 3 H—ピラゾールー 3一オンの代わりに 1, 2—ジヒドロー 4 一 〔（4一イソプロピルフエニル） メチル〕 一5—トリフルォロメチル— 3 — ピラゾールー 3—オンを用いて参考例 28と同様の方法で 4一 〔（4一イソプロ ピルフエニル） メチル〕 一 3— (2, 3, 4， 6—テトラ—0_ァセチルー β 一 D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—トリフルォロメチルー 1 Η—ピラゾー ルを合成した。 ついで 4一 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メ チルー 3— (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー) 3— D—ダルコピラノ シルォキシ）一 Ιίί一ピラゾ一ルの代わりに 4 _〔（4一イソプロピルフエニル） メチル〕 一 3— (2, 3， 4, 6—テトラ— Ο—ァセチルー 3— D—ダルコピ ラノシルォキシ） 一 5—トリフルォロメチル— 1 H—ピラゾールを用いて、 参 考例 3 7と同様の方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (CD3OD) δ p pm：
1.20 (6H, d, J=6.9Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.15-3.40 (4H, m), 3.55-3.65 (1H, m)， 3.70-3.90 (3H, m)， 4.80-4.95 (1H， m), 7.00-7.15 (4H, m) 参考例 6 2
4— 〔（4—クロ口フエニル） メチル〕 一 3— (3-D-ダルコピラノシルォキ シ） 一 5—卜リフルォロメチルー 1 H-ピラゾール
1， 2—ジヒドロー 4一 〔（4ーメチルチオフエニル） メチル〕 — 5—トリフ ルォロメチルー 3 fi—ピラゾールー 3一オンの代わりに 4— 〔（4一クロ口フエ ニル） メチル〕 一 1， 2—ジヒドロー 5 _トリフルォロメチルー 3 fi_ピラゾ —ル— 3—オンを用いて参考例 2 8と同様の方法で 4— 〔（4一クロ口フエ二 ル） メチル〕 - 3 - (2, 3, 4， 6ーテトラー 0_ァセチルー β一 D—グル コピラノシルォキシ） 一 5—トリフルォロメチルー 1 Η—ピラゾールを合成し た。 ついで 4一 〔（4—イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メチルー 3— (2, 3, 4, 6ーテトラー Ο—ァセチル _/3 _D—ダルコピラノシルォキシ) 一 1 H—ピラゾ一ルの代わりに 4一〔（4_クロ口フエニル)メチル〕— 3— (2， 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ) - 5 一トリフルォロメチル— I ff—ピラゾールを用いて、 参考例 3 7と同様の方法 で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CD3OD) 6 p pm：
3.20-3.40 (4H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.75-3.90 (3H, m), 4.80-4.95 (lH,m), 7.10-7.25 (4H, m) 参考例 63
3— （ ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔（4—イソプロポキシフエ二 ル） メチル〕 一 5—メチルー 1一プロピルピラゾール
3— （3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔（4—イソプロボキシフエ ニル） メチル〕 一 5—メチル— 1H—ピラゾール （50mg) 及び炭酸セシゥ ム （0. 20 g) の N, iV—ジメチルホルムアミド （lmL) 懸濁液に、 50°C にて 1一ョードプロパン （0. 036mL) を加えー晚撹拌した。 反応混合物 に水を加え、 ODS固層抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水， 溶出溶媒：メタノール） により精製した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =8/1) により精製して 3— (β -Ό- ダルコピラノシルォキシ) 一 4一 〔（4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 一 5 _メチル _ 1一プロピルピラゾール （28mg) を得た。
Ή-NMR (CD3〇D) δ p pm：
0.87 (3H, t， J=7.4Hz), 1.26 (6H, d, J=6.0Hz), 1.65-1.80 (2H, m), 2.07 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.95 (3H, m), 4.40-4.60 (1H, m)， 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m) 参考例 64
1ーェチルー 3一 ( 3— D—ダルコピラノシルォキシ) -4- 〔（イソプロポキ シフエ二ル) メチル〕 一 5—メチルピラゾ一ル
1—ョードプロパンの代わりにョードエタンを用いて、 参考例 63と同様の 方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (CD3〇D) δ p pm :
1.26 (6H， d， J=6.0Hz), 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 2.08 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 3.96 (2H, q, J=7.2Hz), 4.40- 4.60 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m) 参考例 65
1ーェチルー 3— ( ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） ー4一 〔（4ーメトキシ フエニル） メチル〕 一 5—メチルピラゾール '
3— （|8—D—ダレコピラノシルォキシ） 一 4一 〔（4一イソプロポキシフエ ニル） メチル〕 一 5—メチルー 1H—ピラゾールの代わりに 3 _ (]3— D—グ ルコピラノシルォキシ） 一4— 〔（4—メトキシフエニル） メチル〕 一 5—メチ ルー Ιίίーピラゾール、 1一ョードプロパンの代わりにョ一ドエタンを用いて、 参考例 63と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CD3OD) δ p m：
1.29 (3H, t， J=7.1Hz), 2.07 (3H， s), 3.20-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (6H， m), 3.82 (1H, dd, J=2.0, 12.0Hz), 3.90-4.05 (2H, m)， 5.00-5.10 (1H, m)， 6.70-6.85 (2H, m)， 7.05-7.15 (2H, m) 参考例 66
3一 ( /3 - - D—ダルコピラノシルォキシ) -4- 〔（4—メトキシフエニル) メ チル〕 一 5—メチルー 1一プロピルピラゾ一ル
3 - (]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔（4一イソプロポキシフエ ニル） メチル〕 一 5—メチル— 1 fi—ピラゾールの代わりに 3— (β - Ό—グ ルコピラノシルォキシ) —4一 〔（4ーメトキシフエニル) メチル〕 —5—メチ ルー lfiーピラゾールを用いて、 参考例 63と同様の方法で標記化合物を合成 した。
½— NMR (CD 3OD) δ p pm：
0.87 (3H, t, J=7.5Hz)， 1.65-1.80 (2H， m), 2.07 (3H, s), 3.35-3.45 (4H, m)， 3.60-3.75 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.75-3.85 (1H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 5.00-5.10 (1H, m)， 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 参考例 67
1一ェチル—4— 〔（4一エトキシフエニル） メチル〕 一 3— （i3_D—ダルコ ピラノシルォキシ） —5—メチルピラゾール
3- (]3— D—ダルコピラノシルォキシ） ー4一 〔（4一イソプロポキシフエ ニル） メチル〕 一 5—メチルー ピラゾールの代わりに 4一 〔（4—ェトキ シフエ二ル） メチル〕 一 3— (i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—メチ ルー lfiーピラゾール、 1—ョ一ドプロパンの代わりにョードエタンを用いて、 参考例 63と同様の方法で標記化合物を合成した。
iH— NMR (CD3OD) δ p pm：
1.28 (3H, t, J=7.4Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2Hz), 2.07 (3H, s)， 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m)， 3.75-3.85 (IH, m), 3.90-4.00 (4H, m), 5.00-5.10 (IH, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 参考例 68
4一 〔（4一エトキシフエニル) メチル〕 —3— （j3 _D_ダルコピラノシルォ キシ） 一 5—メチルー 1—プロピルピラゾール
3- (β一 D—ダルコピラノシルォキシ) 一 4一 〔（4一イソプロポキシフエ ニル） メチル〕 一 5—メチル— Iffーピラゾールの代わりに 4一 〔（4ーェトキ シフエニル） メチル〕 - 3 - (/3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—メチ ルー lfi一ピラゾ一ルを用いて、 参考例 63と同様の方法で標記化合物を合成 した。
JH-NMR (CD3OD) δ p pm：
0.87 (3H, t, J=7.6Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 1.65-1.80 (2H, m), 2.07 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H， m), 3.81 (IH, dd, J=2.1, 12.1Hz), 3.85-4.05 (4H, m), 5.00-5.10 (IH, 1), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 参考例 69
1ーェチルー 4一 〔（4一ェチルフエニル） メチル〕 一 3— （j6— D—ダルコピ ラノシルォキシ） —5—メチルピラゾ一ル 3— （ ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔（4—イソプロポキシフエ ニル） メチル〕 一 5—メチルー Iff—ピラゾールの代わりに 4一 〔（4一ェチル フエニル） メチル〕 _3— （ 一 D—ダルコピラノシルォキシ） ー5—メチル — lfi—ピラゾール、 1 _ョ一ドプロパンの代わりにョードエタンを用いて、 参考例 63と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CD3〇D) δ ppm :
1.17 (3H, t， J=7.6Hz)， 1.28 (3H， t， J=7.2Hz), 2.06 (3H, s)， 2.56 (2H, q, J=7.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m) 参考例 70
4- 〔（4—ェチルフエニル） メチル〕 - 3 - (3 _ D—ダルコピラノシルォキ シ） - 5—メチルー 1一プロピルピラゾ一ル
3 - (/3 _D_ダルコピラノシルォキシ) 一 4一 〔（4—イソプロポキシフエ ニル） メチル〕 一 5—メチル— 1 Ή"一ピラゾ一ルの代わりに 4— 〔（4一ェチル フエニル） メチル〕 一 3— （;8— D—ダルコピラノシルォキシ） _ 5—メチル 一 1 —ピラゾールを用いて、 参考例 63と同様の方法で標記化合物を合成し た。
!H-NMR (CD3OD) δ p pm :
0.87 (3H, t, J=7.4Hz), 1.17 (3H, t， J=7.6Hz), 1.65-1.80 (2H, m), 2.06 (3H, s)， 2.56 (2H， q, J=7.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.95 (6H, m), 5.00— 5.10 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m) 参考例 7 1
1—ブチルー 3— (|3 -D- — 4_ C(4 fソプロ ポキシフエニル) メチル〕 一 5—メチルピラゾール
1ーョ一ドプロパンの代わりに 1一ブロモブタンを用いて、 参考例 63と同 様の方法で標記化合物を合成した。 ^-NMR (CD3OD) δ ppm :
0.92 (3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.40 (8H, m), 1.60-1.75 (2H, m)， 2.07 (3H， s)， 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H， m), 3.81 (1H, dd， J=2.1， 12.0Hz), 3.91 (2H, t, J=7.2Hz), 4.45-4.55 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m) 参考例 72
3— （ )3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 ·4— 〔（4一イソプロポキシフエ二 ル） メチル〕 一 1 _イソプロピル— 5—メチルピラゾール
1—ョ一ドプロパンの代わりに 2 _プロモプロパンを用いて、 参考例 63と 同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CD3OD) δ ppm :
1.26 (6H， d, J=6.0Hz), 1.30-1.40 (6H, m), 2.08 (3H, s)， 3.15-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.78 (1H, dd, J=2.3, 12.0Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.45- 4.55 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m) 参考例 73
4— 〔（4ーェチルチオフエニル) メチル〕 - 1, 2—ジヒドロー 5—メチルー 3 H—ピラゾ一ル一3—オン
4ーェチルチオべンジルアルコール （8. 3 g) 及びトリェチルァミン （6. 9mL) のテトラヒドロフラン (20 OmL) 溶液に、 メタンスルホニルクロ リド （3. 8mL) を 0°Cで加え 1時間撹拌し、 不溶物をろ去した。 得られた メタンスルホン酸 4—ェチルチオべンジルのテトラヒドロフラン溶液を、 水素 化ナトリウム （60%、 2. 2 g) 及びァセト酢酸メチル （5. 3mL) の 1, 2—ジメトキシェタン （20 OmL) 懸濁液に加え、 8 O で一晩撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。残渣のトルエン （15 OmL)溶液にヒドラジン一水和物（7. 2mL) を加え、 80°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を 0 に冷却し、 さら に 1時間撹拌した。 析出物をろ取後、 水及びへキサンで洗浄し、 4一 〔（4—ェ チルチオフエニル） メチル〕 — 1, 2—ジヒドロー 5—メチルー 3 ίί—ピラゾ 一ルー 3 _オン （1. 5 g) を得た。
Figure imgf000077_0001
1.19 (3H, t, J=7.3Hz), 2.00 (3H, s), 2.90 (2H, q, J=7.3Hz), 3.51 (2H, s)， 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m) 参考例 Ί 4
4- 〔（4—ェチルチオフエニル) メチル〕 一 5—メチル— 3— （2, 3， 4, 6—テトラー Ο—ァセチルー] 3 _D—ダルコピラノシルォキシ) - —ピラ ゾール
4- 〔（4—ェチルチフエニル） メチル〕 _ 1， 2—ジヒドロー 5—メチルー 3 ff_ピラゾ一ルー 3—オン (1. 6 g) 及びァセトブロモー α— D—ダルコ ース （2. 9 g) のテトラヒドロフラン （30mL) 懸濁液に、 炭酸銀 （2. 1 g) を加え、 反応容器を遮光し 60°Cで一晩撹拌した。 反応混合物をァミノ プロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：テトラヒドロフラ ン） で精製し、 さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキ サン/酢酸ェチル = 1ノ 3) で精製し、 4一 〔（4—ェチルチオフエニル） メチ ル〕 一 5—メチル—3— (2, 3， 4, 6ーテトラ一 O—ァセチル— /3— D— ダルコピラノシルォキシ） — 1 H—ビラゾ一ル (1. 4 g) を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ p pm :
1.28 (3H, t, J=7.4Hz), 1.88 (3H, s)， 2.01 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.89 (2H, q, J=7.4Hz), 3.56 (1H, d, J=15.9Hz), 3.62 (1H, d, J=15.9Hz), 3.80-3.90 (1H, m)， 4.13 (1H, dd, J=2.3， 12.6Hz), 4.31 (1H, dd, J=3.9, 12.6Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m)， 7.00-7.10 (2H, m)， 7.15-7.25 (2H, m), 8.79 (1H, brs) 参考例 75
4- 〔（4ーェチルチオフエニル） メチル〕 一 3— (i3_D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 5—メチルー —ピラゾール
4— 〔（4ーェチルチオフエニル) メチル〕 一 5—メチルー 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H—ピラ ゾ一ル （1. 3 g) のメタノール（1 OmL) 溶液にナトリウムメトキシド （2 8%メタノール溶液、 0. 13mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混 合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 塩化メチレンノメタノール =5Z1) で精製し、 4_ 〔（4ーェチルチオフエ二 ル） メチル〕 - 3 - ( /3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—メチル一 1 H —ビラゾール （ 0. 87 g ) を得た。
】H - NMR (CD3OD) δ ppm :
1.24 (3H, t, J=7.3Hz), 2.06 (3H, s), 2.88 (2H, q, J=7.3Hz), 3.30-3.45 (4H, m), 3.60-3.80 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.10-7.30 (4H, m) - 参考例 Ί 6
1一 (ベンジルォキシカルポニル) - 3 - (β— Ό—ダルコピラノシルォキシ) -4- 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 5—メチルピラゾール
3 - ( — D—ダルコピラノシルォキシ） —4— 〔（4—イソプロポキシフエ ニル） メチル〕 一 5—メチルー 1 H—ピラゾール （1. 3 g) のテトラヒドロ フラン (3 OmL) 溶液に AT— (ベンジルォキシカルポ二ルォキシ) スクシン イミド （1. 6 g) を加え、 一晩加熱還流した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン/メタ ノール = 1 0/1) で精製し、 1― (ベンジルォキシカルボニル) - 3 - (β 一 D—ダルコピラノシルォキシ） ー4一 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチ ル〕 一5—メチルピラゾール （1. 3 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm : 1.27 (6H, d, J=6.3Hz), 2.35 (3H, s)， 3.45-3.70 (6H, m), 3.76 (1H, dd， J=4.5,
12.0Hz), 3.85 (1H， dd, J=2.8, 12.0Hz), 4.40-4.50 (1H, m), 5.30-5.40 (2H, m), 5.48 (1H, d， J=8.0Hz)， 6.70-6.80 (2H， m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.25- 7.50 (5H, m) 参考例 77
1 - (ベンジルォキシカルポニル) — 3— ( 6 - O—ェトキシカルポ二ルー β 一 D—グルコピラノシルォキシ) -4- 〔（4一イソプロボキシフエニル) メチ ル〕 一 5—メチルピラゾール
1一 （ベンジルォキシカルボニル） 一 3— ()3— D—ダルコピラノシルォキ シ) 一 4— 〔（4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 — 5—メチルピラゾーゾレ (0. 2 0 g) の 2, 4， 6 _トリメチルピリジン （4mL) 溶液にクロロギ 酸ェチル （0. 0 9 2mL) を加え、 室温で 1日間撹拌した。 反応混合物に水 及びクェン酸一水和物を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマ卜グラフィ一 (溶出溶媒：塩ィヒメチレン Zメタノール = 1 0/1) で精製し、 1一 (ベンジルォキシカルボニル) - 3 - (6—0—エトキシカル ボニルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ) -4 - 〔（4一イソプロポキシフエ ニル） メチル〕 一 5—メチルピラゾ一ル (0. 1 7 g) を得た。
- NMR (CD3OD) 6 p pm：
1.19 (3H， t, J=7.1Hz), 1.26 (6H, d， J=6.0Hz), 2.36 (3H, s)， 3.30-3.50 (3H, m), 3,50-3.75 (3H, m), 4.10 (2H, q, J=7.1Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 4.35- 4.45 (1H, m)， 4.45-4.60 (1H, m)， 5.35-5.45 (2H, m)， 5.45-5.60 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m)， 7.30-7.55 (5H, m) 参考例 78
1一 （ベンジルォキシカルポニル） 一 4一 〔（4一イソプロポキシフエニル） メ チル〕 一 3— （6— O—メトキシカルポ二ルー /3 _D—ダルコピラノシルォキ シ） 一 5—メチルピラゾール
クロ口ギ酸ェチルの代わりにクロ口ギ酸メチルを用いて、 参考例 77と同様 の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CDC 1 3) δ ppm :
1.30 (6H, d, J=6.4Hz), 2.43 (3H, s)， 3.45-3.70 (6H, m), 3.78 (3H， s), 4.39 (1H, dd， J=2.2, 11.8Hz)， 4.40-4.55 (2H, i), 5.38 (2H, s)， 5.40-5.50 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m) 実施例 1
3— （6— O—エトキシカルポニル _j8_D_ダルコピラノシルォキシ） -4 一 〔（4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 — 1 _イソプロピル一 5—メチル ピラゾール
3— (/3— D—ダルコピラノシルォキシ) -4- 〔（4一イソプロポキシフエ ニル) メチル〕 一 1一イソプロピル一 5—メチルピラゾール (0. 10 g) の 2， 4， 6—トリメチルピリジン （lmL) 溶液にクロロギ酸ェチル （0. 0 72 g) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 反応混合物にクェン酸一水和物 （3. 3 g) 及び水を加え、 ODS固層抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メタ ノール)で精製した。 さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 塩化メチレン zメタノール = 1 ozi) で精製した後、 再結晶 （再結晶溶媒： 酢酸ェチル /へキサン = 1Z3) を行い 3— （6— O—エトキシカルポ二ルー β一 D—ダルコピラノシルォキシ) 一 4一 〔（4一イソプロポキシフエニル) メ チル〕 一 1一イソプロピル一 5—メチルピラゾール （0. 084g) を得た。
— NMR (CD3OD) 6 ppm :
1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 1.26 (6H， d, J=5.8Hz), 1.30 - 1.40 (6H， m), 2.07 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.60-3.70 (2H, m),4.12 (2H, q, J=7.0Hz), 4.21(1H, dd, J=5.4, 11.6Hz), 4.34 (1H， dd, J=1.7， 11.6Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H， m)， 7.00-7.10 (2H, m) 実施例 2〜 14
実施例 1と同様の方法で対応する原料化合物より表 1の化合物を合成した。
Figure imgf000081_0001
[表 1]
Figure imgf000081_0002
実施例 15
4— 〔（4—イソプロポキシフエニル) メチル〕 — 1一 -3— (6 一 Ο—メトキシカルポ二ルー ]3—D— 5—メチル ピラゾール
クロロギ酸ェチルの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例 1と同様の方 法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CD3OD) δ p pm :
1.26 (6H, d, J=6.1Hz), 1.30-1.40 (6H, m), 2.07 (3H, s)， 3,25-3.45 (4H, m)， 3.60-3.70 (2H, m)， 3.71 (3H， s)， 4.22 (1H, dd, J=5.2, 11.7Hz), 4.35 (1H， dd, J=2.1, 11.7Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m) ' 実施例 1 6
3 - (6 _0_イソブチルォキシ力ルポ二ルー /3—D—ダルコピラノシルォキ シ） -4- 〔（4—イソプロポキシフエニル) メチル〕 — 1—イソプロピル一 5 ーメチルピラゾーレ
クロロギ酸ェチルの代わりにクロ口ギ酸ィソブチルを用いて実施例 1と同様 の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CD 3OD) δ p pm :
0.90 (6H, d, J=6.7Hz)， 1.26 (6H, d， J=5.9Hz), 1.30-1.40 (6H, m)， 1.80- 2.00 (1H, m)， 2.07 (3H, s)， 3.25-3.50 (4H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.80-3.90 (2H, in), 4.21 (1H, dd, J=5.2, 11.5Hz)， 4.36 (1H, dd, J=1.8, 11.5Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m). 実施例 1 Ί
4一 〔（4—イソプロポキシフエニル） メチル〕 _ 1 _イソプロピル一 5—メチ ルー 3— (6 _0—プロピオニル— β一 D—ダルコピラノシルォキシ) ピラゾ ール
3— （i3— D—ダルコピラノシルォキシ） —4— 〔（ 4一イソプロポキシフエ ニル） メチル〕 — 1—イソプロピル— 5—メチルピラゾール （0. 1 0 g) の 2, 4， 6—トリメチルピリジン （lmL) 溶液に 0°Cでプロピオエルクロリ ド （0. 072 g) を加え、 5時間撹拌した。 反応混合物にクェン酸一水和物 (3. 3 g) 及び水を加え、 ODS固層抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒： メタノール） で精製した。 さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒：塩化メチレン メタノール =10Z1) で精製し、 4— 〔（4一イソプロ ポキシフエニル） メチル〕 — 1一イソプロピル一 5—メチルー 3— (6 -0- プロピオニル— /3—D—ダルコピラノシルォキシ） ピラゾール （0. 074 g) を得た。
一 NMR (CD3〇D) (5 p pm :
1.05 (3H, t, J=7.5Hz), 1.26 (6H, d, J=5.9Hz)， 1.30-1.40 (6H， m), 2.07 (3H, s)， 2.27 (2H, q, J=7.5Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3,60-3.70 (2H, m), 4.18 (1H， dd, J=5.6， 11.8Hz), 4.30 (1H, dd, J=2.2, 11.8Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m)， 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H， m) 実施例 18
3一 (6— O—ァセチル— β一 D—ダルコピラノシルォキシ) —4一 〔（4—ィ ソプロポキシフエニル） メチル〕 一 1一イソプロピル一 5—メチルピラゾール プロピオニルクロリドの代わりにァセチルクロリドを用いて実施例 17と同 様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CD3OD) δ p pm :
1.26 (6H, d， J-6.4Hz), 1.30-1.40 (6H, m), 1.98 (3H, s)， 2.08 (3H， s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.16 (1H, dd, J=5.6, 11.8Hz), 4.29 (1H, dd, J=2.0， 11.8Hz), 4.35-4.55 (2H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-7.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m) 実施例 19
3 - (6_0—ブチリルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔（4ーィ ソプロポキシフエニル） メチル〕 一 1一イソプロピル— 5—メチルピラゾール プロピオニルクロリドの代わりにプチリルクロリドを用いて実施例 17と同 様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CD3OD) δ p pm：
0.88 (3H, t, J=7.4Hz), 1.26 (6Η, d, J=6.0Hz), 1.30-1.40 (6H, m), 1.50- 1.65 (2H, m), 2.07 (3H， s)， 2.15-2.30 (2H, m)， 3,25-3.50 (4H, m)， 3.60-3.70 (2H, m), 4.17 (1H, dd, J=5.7, 11.9Hz), 4.31 (1H, dd, J=2.0, 11.9Hz), 4.30-4.55 (2H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H， m), 7.00-7.10 (2H, m) 実施例 20
4- 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 _ 1一イソプロピル一 5—メチ ルー 3 - (6— O—ピバロイルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） ピラゾー ル
プロピオニルクロリドの代わりにピバロイルクロリドを用いて実施例 17と 同様の方法で標記化合物を合成した。
— NMR (CD3OD) δ ppm :
1.10 (9H， s), 1.26 (6H, d, J=6.1Hz)， 1.30-1.40 (6H, m), 2.06 (3H, s)， 3.30-3.45 (4H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.16 (1H, dd, J=5.8, 11.7Hz), 4.30 (1H, dd, J=2.0, 11.7Hz), 4.30-4.55 (2H, m), 5.05-5.15 (1H， m), 6.70-6.80 (2H, m)， 7.00-7.10 (2H, m) 実施例 21
1一エトキシカルポ二ルー 3— (6— O—ェトキシカルボ二ルー i3—D—ダル コピラノシルォキシ) 一 4一 〔（4ーェチルチオフエニル) メチル〕 一 5—メチ ルビラゾール
4- 〔（4—ェチルチオフエニル） メチル〕 - 3 - (j3 _D—ダルコピラノシ ルォキシ） 一 5—メチルー J if一ピラゾ一ル （0. 03 g) の 2， 4, 6—ト リメチルピリジン （0. 5mL) 溶液にクロロギ酸ェチル （0. 021mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に 10%クェン酸水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：塩化メ チレンノメタノール =1 0/1)で精製し、 1一エトキシカルボニル _ 3— (6 一 O—エトキシカルポ二ルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ） —4一 [(4- ェチルチオフエニル） メチル〕 一 5—メチルビラゾール (0. 023 g) を得 た。
JH-NMR (CD3〇D) δ ppm :
1.15-1.30 (6H， m)， 1.39 (3H， t, J=7.1Hz), 2.37 (3H， s), 2.87 (2H, q, J=7.3Hz), 3.35-3.50 (3H， m), 3.60-3.80 (3H, m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.29 (1H, dd, J=5.3, 11.9Hz), 4.35-4.50 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 7.10-7.25 (4H， m) 実施例 22〜 43
実施例 21と同様の方法で対応する原料化合物より表 2の化合物を合成した。
Figure imgf000085_0001
[表 2]
Figure imgf000086_0001
実施例 44
3— (6— O—エトキシカルポ二ルー) 3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 一 （エトキシカルポニルォキシメチル） —4— 〔（4ーメチルチオフエニル） メ チル〕 —5—メチルピラゾール
3— (]3— D—ダルコピラノシルォキシ） —5—メチルー 4一 〔（4一メチル チォフエニル） メチル〕 ピラゾール （0. l l g) の水 （0. 5mL) 及びエタノール （0. lmL) 溶液に、 ホルムアルデヒド （37%水溶液、 0. 068mL) を加え、 40°Cで 3日間撹拌した。 反応混合物にテトラヒドロフ ラン及び無水硫酸マグネシウムを加え、 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下 留去した。 残渣を 2, 4, 6—トリメチルピリジン （lmL) に溶解し、 クロ ロギ酸ェチル （0. 099 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物にク ェン酸一水和物 （4g) 及び水を加え、 ODS固層抽出法 （洗浄溶媒： 10% クェン酸、 蒸留水、 溶出溶媒：メタノール） で精製した。 さらにシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール =15/1) で精製し、 3— (6— O—エトキシカルポニル— /3 _D_ダルコピラノシルォ キシ） - 1一 (エトキシカルボニルォキシメチル) 一 4一 〔（ 4ーメチルチオフ ェニル） メチル〕 一 5—メチルピラゾ一ル (0. 058 g) を得た。
JH-NMR (CD3OD) δ ppm :
1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 1.26 (3H, t， J=7.1Hz), 2.18 (3H, s)， 2.42 (3H, s), 3.30-3.45 (3H, m), 3.50-3.60 (1H， m), 3.63 (1H, d, J=l 6.0Hz), 3.70 (1H, d, J=l 6.0Hz), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 4.18 (2H, q, J=7. lHz)， 4.28 (1H， dd, J=4.8， 11.7Hz), 4.39 (1H, dd, J=2.0, 11.7Hz), 5.25-5.35 (1H, m), 5.80- 5.95 (2H， m), 7.10-7.20 (4H, m) 実施例 45
1—ァセチル— 4— 〔（4ーェチルチオフエニル) メチル〕 一 3— (J3 - D—グ ルコピラノシルォキシ) —5—メチルピラゾール
4一 〔（4—ェチルチオフエニル） メチル〕 一 3— (/3— D—ダルコピラノシ ルォキシ） _ 5 _メチル— Iff一ピラゾ一ル （0. 41 g) のテトラヒドロフ ラン （1 OmL) 溶液に、 酢酸 （0. 1 lmL) 及び無水酢酸 (0. 18mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣にジェチルエーテ ルを加えた。 析出した結晶をろ取し、 1—ァセチルー 4一 〔（4—ェチルチオフ ェニル） メチル〕 _3— （/3— D—ダルコピラノシルォキシ） — 5—メチルピ ラゾール （0. 36 g) を得た。
!H-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.24 (3H, t, J=7.3Hz), 2.43 (3H, s), 2.54 (3H, s)， 2.89 (2H, q, J=7.3Hz), 3.30-3.50 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.80-3.90 (IH, m), 5.45-5.55 (IH, 1), 7.10-7.30 (4H, m) 実施例 46
1 -ァセチルー 3 - (6— O—エトキシカルポ二ルー β一 D—ダルコピラノシ ルォキシ) —4— 〔（4ーェチルチオフエニル） メチル〕 一 5—メチルピラゾー ル
1—ァセチルー 4一 〔（4_ェチルチオフエニル) メチル〕 - 3 - (jS -D- ダルコピラノシルォキシ) _ 5—メチルピラゾール (0. 03 g) の 2， 4， 6_トリメチルピリジン （0. 5mL) 溶液にクロロギ酸ェチル （0. 0 12 mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に 10%クェン酸水溶液 （5 mL) を加え、 室温でー晚撹拌した。 沈殿物を集め、 10%クェン酸水溶液及 び水で洗浄し、 1—ァセチル _ 3— （6— O—エトキシカルポニル— )S— D— ダルコピラノシルォキシ) -4- 〔（4—ェチルチオフエニル） メチル〕 一 5— メチルピラゾ一ル （0. 020 g) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ ppm :
1.20 (3H, t, J=7.2Hz), 1.24 (3H, t, J=7.4Hz), 2.41 (3H, s)， 2.55 (3H, s), 2.88 (2H, q, J=7.4Hz), 3.30-3.40 (IH, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.50-3.65 (IH, m), 3.65 (IH, d, J=15.8Hz), 3.72 (IH, d, J=15.8Hz), 4.05-4.15 (2H, m)， 4.27' (IH, dd, J=6.3, 11.7Hz), 4.42 (IH, dd， J=2.0， 11.7Hz), 5.40-5.55 (IH, m), 7.10-7.30 (4H, m) 実施例 47
3— (6— O—エトキシカルポ二ルー jS—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4 一 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 — 5—メチルー Ιίίーピラゾール 1— (ベンジルォキシカルポニル） 一 3— （6— Ο—エトキシカルポ二ルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） -4- 〔（4—イソプロポキシフエニル） メ チル〕 一 5—メチルビラゾール （0. 17 g) のテトラヒドロフラン （4mL) 溶液に 1 0%パラジウム力一ボン粉末を加え、 水素雰囲気下、 室温で 3時間撹 拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレンノメタノール =10/1) で精製し、 3— （6— 0—エトキシカルポ二ルー; 3—D—ダルコピラノシルォ キシ） -4- 〔（4_イソプロポキシフエニル) メチル〕 - 5ーメチルー 1 H— ピラゾール （0. 10 g) を得た。
JH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 1.26 (6H， d， J=6.0Hz), 2.04 (3H, s)， 3.30-3.55 (4H, m), 3.61 (1H, d, J=15.9Hz), 3.67 (1H， d, J=15.9Hz), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.27 (1H, dd, J=4.9, 11.7Hz), 4.38 (1H， dd， J=2.0, 11.7Hz), 4. 5-4.60 (1H, m)， 5.10-5.20 (1H， m), 6.70-6.80 (2H, m)， 7.00-7.15 (2H, m) 実施例 48
4- 〔（ 4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 一 3— （6— O—メトキシカル ポニル一 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—メチルー 1 fi一ピラゾール 1 - (ベンジルォキシカルポニル) — 3— ( 6一 O—エトキシカルボ二ルー 3 _ D—ダルコピラノシルォキシ) -4- 〔（ 4一イソプロボキシフェニル) メ チル〕 一 5一メチルピラゾ一ルの代わりに 1一 (ベンジルォキシカルポニル) -4- 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一3— (6— O—メトキシカ ルポニル— β _D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5一メチルピラゾ一ルを用い て実施例 47と同様の方法で標記化合物を合成した。
½一 NMR (CD OD) δ p pm： I.26 (6H, d, J=5.9Hz), 2.04 (3H, s)， 3.30-3.55 (4H, m), 3.61 (1H， d, J=15.9Hz)， 3.67 (1H, d， J=15.9Hz), 3.72 (3H, s), 4.28 (1H, dd， J=5.2,
II.7Hz), 4.39 (1H, dd, J=1.8, 11.7Hz), 4.45-4.55 (1H， m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 試験例 1
ヒト S G L T 2活性阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT2発現プラスミドベクタ一の作製
SUPERSCR I PT P r e am 1 i f i c a t i o n s y s t e m (G i b c o-BRL : L I FE TE CHNOL〇G I E S) を用いて、 ヒト腎臓由来の t o t a l NA (O r i g e n e ) をオリゴ d Tをブラ イマ一として逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリーを作製した。 上記 ヒト腎 cDN Aライブラリーを铸型として、 配列番号 1及び 2で示される下記 のオリゴヌクレオチド 0702 F及び 0712 Rをプライマ一に用い、 PCR 反応によりヒト SGLT 2をコードする DNA断片を増幅した。 増幅された D NA断片をクロ一ニング用ベクター p CR— B 1 u n t (I nv i t r og e n) にこのキットの標準法に従いライゲーシヨンした。 常法により大腸菌 HB 101株に導入した後、 形質転換株をカナマイシン 5 O/zgZmLを含む LB 寒天培地で選択した。 この形質転換株の 1つからプラスミド DNAを抽出精製 し、 配列番号 3及び 4で示される下記のオリゴヌクレオチド、 0714Fおよ び 0715 Rをプライマーとして用い PC R反応によりヒト SGLT2をコー ドする DNA断片を増幅した。 増幅された DNA断片を制限酵素 Xho I及び H i nd i I Iで消化した後、 Wi z a r d Pu r i f i c a t i on S y s t em (P r ome g a) により精製した。 この精製した D NA断片を融 合化蛋白質発現用ベクター p c DNA 3. 1 (一） MycZH i s— B (I n v i t r ogen) の対応する制限酵素部位に組み込んだ。 常法により大腸菌 HB 101株に導入した後、 形質転換株をアンピシリン 10 O g/mLを含 む LB寒天培地で選択した。 この形質転換株からプラスミド DNAを抽出精製 し、 ベクタ一 P cDNA3. 1 (一） My c/H i s— Bのマルチクローニン グ部位に挿入された DNA断片の塩基配列を調べた。 We 1 1 sらにより報告 されたヒト SGLT2 (Am. J . Phy s i o l., Vo l. 263， pp. 459 -465 (1992)) に対し、 このクローンは 1塩基の置換 （433番 目のイソロイシンをコードする ATCが GTCに置換） を有していた。 この結 果 433番目の残基のイソロイシンがバリンに置換したクローンを得た。 この カルポキシ末端側最終残基のァラニンの次から配列番号 5で示されるぺプチド を融合化したヒト SGLT 2を発現するプラスミドベクタ一を KL 29とした。 配列番号 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC
配列番号 2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
配列番号 3
配列番号 4
Figure imgf000091_0001
配列番号 5 KLGPEQKL I S EEDLNS AVDHHHHHH
2) ヒト SGLT 2—過性発現細胞の調製
ヒト SGLT2発現プラスミド KL 29を電気穿孔法により COS— 7細胞 (R I KEN CELL BANK R C B 0539 ) に導入した。 電気穿孔 法はジーンパルサ一 I I (B i o— Rad Lab o r a t o r i e s) を用 い、 OPT I— MEM I培地 （G i b c o— BRL ： L I FE TECHN OLOG I ES) 500 Lに対し COS— 7細胞 2X 106個と KL29 2 0 §を含む0. 4 cmキュベット内で 0. 290 kV、 975 /Fの条件下 行った。 遺伝子導入後、 細胞を遠心分離により回収し細胞 1キュベット分に対 し lmLの OPT I— MEM I培地を加え懸濁した。 この細胞懸濁液を 96 ゥ,エルプレートの 1ゥエルあたり 125 Lずつ分注した。 37°C、 5%C〇2 の条件下一晩培養した後、 10 %ゥシ胎仔血清 （三光純薬)、 10 Oun i t s ZmLペニシリン Gナトリウム （G i b c o— BRL : L I FE TECHN OLOG I ES), 100 g/mL硫酸ストレプトマイシン （G i b c o— B RL : L I FE TECHNOLOG I E S) を含む DMEM培地 （G i b e o-BRL : L I FE TECHNOLOG I ES) を 1ゥェルあたり 125 Lずつ加えた。 翌日まで培養しメチルー 一 D—ダルコピラノシド取り込み 阻害活性の測定に供した。
3) メチルー a— D—ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、 取り込み用緩衝液 （140m M塩化ナトリウム、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 1 mM塩ィ匕 マグネシウム、 5 mMメチルーひ一 D—ダルコピラノシド、 10 mM 2 - 〔4 一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mM トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) で希釈し、 阻害活性測定用の検体とした。 ヒト S G L T 2—過性発現 C O S-7細胞の培 地を除去し、 1ゥエルあたり前処置用緩衝液 （14 OmM塩ィ匕コリン、 2mM 塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2 — 〔4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 ρΗ 7. 4) を 200 L加え、 37°Cで 10分間静置した。 前処置用緩衝液を除去し、 再度 同一緩衝液を 200 加え、 37°Cで 10分間静置した。 作製した検体 52 5 zLに 7 AiLのメチルー《_D— (U- 14 C) ダルコピラノシド （Ame r s h am Ph a rma c i a B i o t e c h) を加え混合し、 測定用緩 衝液とした。 対照群用に試験化合物を含まない測定用緩衝液を調製した。 また 試験化合物非存在下並びにナトリゥム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナ トリウムに替えて 14 OmMの塩ィ匕コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を 同様に調製した。 前処置用緩衝液を除去し、 測定用緩衝液を 1ゥエルあたり 7 5 Lずつ加え 37 °Cで 2時間静置した。 測定用緩衝液を除去し、 洗浄用緩衝 液 （14 OmM塩化コリン、 2mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 1 mM塩化マグネシウム、 1 OmMメチルー a_D—ダルコピラノシド、 10m M2 - 〔4— (2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン 酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4) を 1ゥエルあたり 200 Lずつ加えすぐに除去した。 この洗浄操作をさらに 2回行い、 0. 2mo 1 /L水酸化ナトリウムを 1ゥエルあたり 75 ずつ 加え細胞を可溶化した。 可溶化液をピコプレート （P a c k a r d) に移し、 150 のマイクロシンチ 40 (P ac k a r d) を加えマイクロプレート シンチレーシヨンカウンター トップカウント （P a c ka r d) にて放射活 性を計測した。 対照群の取り込み量から基礎取り込み量を差レ引いた値を 10 0%とし、 取り込み量の 50%阻害する濃度 （I C50値） を濃度—阻害曲線か ら最小二乗法により算出した。 その結果は以下の表 3の通りである。
[表 3]
Figure imgf000094_0001
試験例 2
経口吸収性確認試験
1) 尾静脈内投与による薬物濃度測定用検体の作製
実験動物として一晩絶食した SD系ラット （日本クレア、 雄性 5週齢、 14 0〜170 g) を用いた。 試験化合物 6 Omgに対し、 エタノール 1. 8mL、 ポリエチレングリコール 400 7. 2 mLおよび生理食塩水 9 mLの割合で 加え溶解し、 3. 3mgZmL溶液を調製した。 ラットの体重を測定し、 試験 化合物溶液を 3mLZkgの用量 （l OmgZkg) で無麻酔下尾静脈内投与 した。 尾静脈内投与は 26 G注射針および lmLシリンジを用いて行った。 採 血時間は尾静脈内投与後 2、 5、 10、 20、 30、 60、 120分とした。 血液を遠心分離し血漿を血中薬物濃度測定用検体とした。
2) 経口投与による薬物濃度測定用検体の作製
実験動物として一晩絶食した SD系ラット （日本クレア、 雄性 5週齢、 14 0〜170 g) を用いた。 試験化合物を活性本体として lmgZmLになるよ うに 0. 5 %力ルポキシメチルセルロースナトリゥム水溶液に懸濁または溶解 させた。 この条件で均一に懸濁できない場合は試験化合物を活性本体として 1 0 OmgZmLになるようにエタノールで溶解し、 99倍量の 0. 5%力ルポ キシメチルセル口一スナトリウム水溶液に加え懸濁液とした。 ラットの体重を 測定し、 上記試験化合物液を 1 OmLZkgの用量 （活性本体として 10mg /kg) で経口投与した。 経口投与はラット用ゾンデおよび 2. 5mLシリン ジを用いて行った。 採血時間は経口投与後 15、 30、 60、 120および 2 40分とした。 血液を遠心分離し血漿を血中薬物濃度測定用検体とした。
3) 薬物濃度の測定
方法 A)
上記 1) および 2) により得られた血漿 0. lmLに常法に従い適当な内部 標準物質を適量添加した後、 メタノール lmLを加え、 除タンパクを行った。 遠心分離後、 メタノール層を窒素気流下で蒸発乾固した。 移動相 300 で 希釈し、 その 30 Lを HP LCに注入した。 血中薬物濃度は H PLC法によ り以下の条件にて測定した。 尚、 検量線はブランク血漿 0. lmLに常法に従 い適当な内部標準物質および種々の濃度の活性本体に相当する化合物を適宜添 加し、 上記と同様に操作することにより作成した。 カラム： D e V e 1 o s i 1 ODS-UG- 5 (4. 6 X 250 mm) 移動相：ァセトニトリル Zl OmMリン酸緩衝液 （pH3. 0) =22 : 78
(v/v)
カラム温度： 50°C
流量： 1. OmLZ分
測定波長： UV232nm 方法
上記 1) および 2) により得られた血漿 50 Lに常法に従い適当な内部標 準物質を適量添加した後、 蒸留水 100 /Lを加え、 ジェチルエーテル lmL で抽出した。 遠心分離後、 ジェチルエーテル層を窒素気流下で蒸発乾固した。 移動相 200 Lで希釈し、 その 10 Lを LC一 MS/MSに注入した。 血 中薬物濃度は LC一 MSZMS法により以下の条件にて測定した。 尚、 検量線 はブランク血漿 50 Lに常法に従い適当な内部標準物質および種々の濃度の 活性本体に相当する化合物を適宜添加し、 上記と同様に操作することにより作 成した。 LC
カラム： Symme t ry C8 (2. 1 X20 mm)
移動相：ァセトニトリル 0. 1 %酢酸水溶液 = 65 ： 35 (v/v) カラム温度： 40°C
流速： 0. 2mL/分
MS/MS
イオン化法： ES I (Tu r bo I on S p r a y)， 正イオン検出モ一ド イオンスプレー電圧： 5000 V
ヒータ一ガス温度： 450°C
コリジョンエネルギー： 17. 5 V
マルチプライヤー電圧： 2300 V 夕一ボイオンスプレーガス流量 700 OmL/分
ネブライザ一ガス： 11 B I T
カーテンガス： 11 B I T
コリジョンガス： 4B I T 尚、 バイオアベイラビリティ一 (%) は、 方法 A又は方法 Bにより得られた 各時間の血中薬物濃度より、 Ph a r s i gh t Co r p o r a t i on社 製 W i nNon l i n S t and a r dを用いて、 試験化合物の尾静脈内投 与および経口投与による血中薬物濃度一時間曲線下面積を求め、 下記式に基づ き算出した。 その結果は以下の表 4の通りである。 バイオアベイラビリティ一 (%) = (経口投与での血中薬物濃度一時間曲線下 面積 Z尾静脈内投与での血中薬物濃度一時間曲線下面積） X 100 [表 4]
Figure imgf000097_0001
試験例 3
尿糖排泄促進作用確認試験
実験動物として一晩絶食した SD系ラット （日本 SLC、 雄性 7週齢、 20 2〜221 g) を用いた。 試験化合物を SmgZmLになるように 0. 5 %力 ルポキシメチルセルロースナトリゥム水溶液に懸濁させた。 この条件で均一に 懸濁できない場合は試験化合物を 20 OmgZmLになるようにエタノールで 溶解し、 99倍量の 0. 5 %カルポキシメチルセルロースナトリウム水溶液に 加え SmgZmLの懸濁液とした。 この懸濁液の一部を 0. 5%力ルポキシメ チルセルロースナトリウム水溶液にて希釈し、 0. 6、 0. 2mg/mLの各 濃度の懸濁液を調製した。 ラットの体重を測定し、 試験化合物懸濁液を 5mL ノ kgの用量 （1、 3、 1 Omg/kg)で経口投与した。対照群用に 0. 5% カルポキシメチルセル口一スナトリウム水溶液のみを 5 mL/k gの用量で経 口投与した。 経口投与直後に 400 gZLグルコース水溶液を 5mLZk gの 用量 （2 gZk g) で経口投与した。 経口投与はラット用ゾンデおよび 2. 5 mLシリンジを用いて行った。 1群あたりの頭数は 3頭とした。 グルコース投 与終了後から代謝ケージにて採尿を行った。 採尿時間はグルコース投与後 24 時間とした。 採尿終了後、 尿量.を記録し、 尿中に含まれるグルコース濃度を測 定した。 グルコース濃度は臨床検査キット ：グルコース Bテストヮコ一 （和光 純薬） にて定量した。 尿量、 尿中グルコース濃度および体重から 24時間での 体重 200 gあたりの尿糖排泄量を求めた。 その結果は以下の表 5の通りであ る。
[表 5] 試験化合物 用量 尿糖排泄量
(mg/k g) (m g Z24時間/ 200 g体重）
1 1. 6
実施例 1 3 28. 3
10 127. 5
1 1. 7
実施例 15 3 36. 8
10 167. 3 試験例 4
急性毒性試験
雄性 4週齢 I CR系マウス （日本 SLC, 20〜25 g， 1群 5例） に 4時 間絶食後、 試験化合物に 0. 5%カルポキシメチルセル口一スナトリウム水溶 液を加えて調製した懸濁液 （200mg/mL) を l OmLZkg (2000 mg/kg) の用量で経口投与し、 24時間観察した。 その結果は以下の表 6 の通りである。
[表 6]
Figure imgf000099_0001
産業上の利用可能性
本発明の前記一般式 （I) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩は、 経口吸収性が改善されており、 経 口吸収後体内において活性本体である前記一般式 （I I) で表されるダルコピ ラノシルォキシピラゾール誘導体に変換されて強力なヒト S GLT 2活性阻害 作用を発現し、 腎臓での糖の再吸収を抑制し過剰な糖を尿中に排泄させること により、 優れた血糖低下作用を発揮する。 本発明により経口投与製剤としても 好適な、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防 または治療薬を提供することができる。 「配列表フリーテキスト」
配列番号 1 ：合成 DNAプライマー
配列番号 2 ：合成 DNAプライマー
配列番号 3 ：合成 DNAプライマー
配列番号 4：合成 DN Aプライマー
配列番号 5 ：ヒト SGLT 2の力ルポキシル末端ァラニン残基に融合したぺプ
86

Claims

請求の範囲
1 .
Figure imgf000101_0001
〔式中の Rは水素原子、 低級アルキル基またはプロドラッグを構成する基であ り、 Qおよび Tはどちらか一方が一般式
Figure imgf000101_0002
(式中の Pは水素原子またはプロドラッグを構成する基である） で表される基 であり、 他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、 R2は水素原 子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロ低級アル キル基またはハロゲン原子であり、 但し、 Rが水素原子または低級アルキル基 の場合、 Pは水素原子ではない〕 で表される：
ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 2 . Tが一般式
Figure imgf000101_0003
(式中の Pは水素原子またはプロドラッグを構成する基である） で表される基 であり、 Qが低級アルキル基またはハロ低級アルキル基である、 請求項 1記載 のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される 塩。
3 . 一般式
Figure imgf000102_0001
〔式中の R1は水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシカル ポニル基、 低級ァシルォキシメチル基または低級アルコキシカルポニルォキシ メチル基であり、 Q1および T1はどちらか一方が一般式
Figure imgf000102_0002
(式中の P 1は水素原子、 低級ァシル基、 低級アルコキシ低級ァシル基、 低級ァ ルコキシカルポニル低級ァシル基、 低級アルコキシカルボニル基または低級ァ ルコキシ低級アルコキシカルポニル基である） で表される基であり、 他方が低 級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、 R2は水素原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロ低級アルキル基または八口 ゲン原子であり、 但し、 R1が水素原子または低級アルキル基の場合、 P 1は水 素原子ではない〕 で表される請求項：
ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
4. T1が一般式
Figure imgf000102_0003
(式中の Ρ 1は水素原子、 低級ァシル基、 低級アルコキシ低級ァシル基、 低級ァ ルコキシカルボニル低級ァシル基、 低級アルコキシ力ルポニル基または低級ァ ルコキシ低級アルコキシカルボニル基である） で表される基であり、 Q 1が低級 アルキル基または八口低級アルキル基である、 請求項 3記載のダルコピラノシ ルォキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
5 . 一般式
Figure imgf000103_0001
〔式中の: 11は水素原子または低級アルキル基であり、 Q2および T2はどちら か一方が一般式
Figure imgf000103_0002
(式中の は低級ァシル基、 低級アルコキシ低級ァシル基、 低級アルコキシ力 ルポニル低級ァシル基、 低級アルコキシカルボニル基または低級アルコキシ低 級アルコキシカルポニル基である） で表される基であり、 他方が低級アルキル 基であり、 R21 は低級アルキル基、 低級アルコキシ基または低級アルキルチオ 基である〕 で表される請求項 3記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
6 . Tzが一般式
Figure imgf000103_0003
(式中の P 2は低級ァシル基、 低級アルコキシ低級ァシル基、 低級アルコキシ力 ルポニル低級ァシル基、 低級アルコキシ力ルポニル基または低級アルコキシ低 級アルコキシカルポニル基である） で表される基であり、 Q2が低級アルキル基 である、 請求項 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。 一般式
Figure imgf000104_0001
〔式中の R 11は水素原子または低級アルキル基であり、 および はどちら か一方が一般式
Figure imgf000104_0002
(式中の は低級ァシル基または低級アルコキシカルポニル基である）で表さ れる基であり、 他方が低級アルキル基であり、 R 21 は低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基または低級アルキルチオ基である〕 で表される請求項 5記載のダル コピラノシルォキシピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
8 . T 3が一般式
Figure imgf000104_0003
(式中の Ρ ΰは低級ァシル基または低級アルコキシカルポニル基である）で表さ れる基であり、 Q"5が低級アルキル基である、 請求項 7記載のダルコピラノシル ォキシピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
9 一般式
Figure imgf000105_0001
〔式中の R 12は水素原子または炭素数 1〜 3の直鎖状又は枝分かれ状のアルキ ル基であり、 Q4および T4はどちらか一方が一般式
Figure imgf000105_0002
(式中の Ρ ώは低級ァシル基、 低級アルコキシ低級ァシル基、 低級アルコキシ力 ルポニル低級ァシル基、 低級アルコキシカルボニル基または低級アルコキシ低 級アルコキシカルポニル基である） で表される基であり、 他方が炭素数 1〜3 の直鎖状又は枝分かれ状のアルキル基であり、 R22は炭素数 1〜4の直鎖状又 は枝分かれ状のアルキル基、 炭素数 1〜 3の直鎖状又は枝分かれ状のアルコキ シ基または炭素数 1〜 3の直鎖状又は枝分かれ状のアルキルチオ基である〕 で 表される請求項 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
1 0 . Τ4が一般式
Figure imgf000105_0003
(式中の P 2は低級ァシル基、 低級アルコキシ低級ァシル基、 低級アルコキシ力 ルポニル低級ァシル基、 低級アルコキシ力ルポニル基または低級アルコキシ低 級アルコキシカルポニル基である） で表される基であり、 Q4が炭素数 1 3の 直鎖状又は枝分かれ状のアルキル基である、 請求項 9記載のダルコピラノシル ォキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
1 1 . 一般式
Figure imgf000106_0001
〔式中の R は水素原子または炭素数 1 3の直鎖状又は枝分かれ状のアルキ ル基であり、 Q5および T5はどちらか一方が一般式
Figure imgf000106_0002
(式中の は低級ァシル基または低級アルコキシカルポニル基である） で表さ れる基であり、 他方が炭素数 1 3の直鎖状又は枝分かれ状のアルキル基であ り、 R22は炭素数 1 4の直鎖状又は枝分かれ状のアルキル基、 炭素数 1 3 の直鎖状又は枝分かれ状のアルコキシ基または炭素数 1 3の直鎖状又は枝分 かれ状のァルキルチオ基である〕 で表される請求項 9記載のダルコピラノシル ォキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2 . Tbが一般式
Figure imgf000106_0003
(式中の P 3は低級ァシル基または低級アルコキシカルポニル基である）で表さ れる基であり、 Q5が炭素数 1〜 3の直鎖状又は枝分かれ状のアルキル基である、 請求項 1 1記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
1 3 . 4 - 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 1 _イソプロピル一 3— ( 6— O—メトキシカルポニル一 iS—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5 ーメチルピラゾール、 3 - ( 6— O—エトキシカルポ二ルー 一 D—ダルコピ ラノシルォキシ） 一 4一 〔（4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 — 1 _イソ プロピル— 5 _メチルピラゾ一ル、 3— ( 6—0—イソプロポキシカルポニル 一 β一 D—ダルコピラノシルォキシ) - 4 - 〔（4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 一 1 _イソプロピル一 5—メチルピラゾ一ル、 3一 ( 6— Ο—イソブ トキシカルボ二ルー) 3— D—ダルコピラノシルォキシ） - 4 - 〔（4—イソプロ ポキシフエニル） メチル〕 一 1—イソプロピル一 5—メチルピラゾ一ル、 4― 〔（4 _ェチルフエニル) メチル〕 一 1一イソプロピル— 3— （6— Ο—メトキ シカルポ二ルー β一 D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—メチルピラゾ一ル、 3― ( 6— Ο—エトキシカルポ二ルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4 - 〔（4 _ェチルフエニル) メチル〕 一 1一イソプロピル一 5—メチルビラゾー ル、 4一 〔（ 4一ェチルフエニル） メチル〕 一 3— （6—Ο—イソプロポキシ力 ルポ二ルー) 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1—イソプロピル— 5—メチ ルピラゾール、 4— 〔（4一ェチルフエニル) メチル〕 - 3 - ( 6— Ο—イソブ トキシカルポ二ルー ]3—D—ダルコピラノシルォキシ） ― 1一イソプロピル一 5—メチルピラゾール、 4一 〔（4一エトキシフエニル） メチル〕 一 1—イソプ 口ピル— 3一 ( 6— Ο—メトキシカルポ二ルー β一 D—ダルコピラノシルォキ シ） - 5 _メチルピラゾール、 3一 ( 6 - 0_エトキシカルポニル— i3— D— ダルコピラノシルォキシ) 一 4— 〔（4一エトキシフエニル) メチル〕 一 1ーィ ソプロピル一 5—メチルピラゾ一ル、 4 - 〔（4一エトキシフエニル） メチル〕 一 3— ( 6— O—イソプロポキシ力ルポ二ルー /3—D—ダルコピラノシルォキ シ） — 1—イソプロピル一 5—メチルピラゾール、 4— 〔（4一エトキシフエ二 ル） メチル〕 — 3— (6— O—イソブトキシカルポ二ルー —ダルコピラ ノシルォキシ） 一 1一イソプロピル一 5—メチルピラゾール、 1一イソプロピ ルー 3— (6— O—メトキシカルポ二ルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ） -4- 〔（4—メトキシフエ二ル） メチル〕 一 5—メチルピラゾール、 3— (6 一 0—エトキシカルポ二ルー] 3 _D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1一イソプ 口ピル 4— 〔（4ーメトキシフエ二ル） メチル〕 一 5—メチルーピラゾール、 3 一 （6— O—イソプロポキシ力ルポニル— i3— D_ダルコピラノシルォキシ） 一 1一イソプロピル—4— 〔（4—メトキシフエ二ル） メチル〕 一 5—メチルピ ラゾール、 3— （6— 0—イソブトキシカルポ二ルー )3— D—ダルコピラノシ ルォキシ） 一 1一イソプロピル—4— 〔（4ーメトキシフエニル) メチル〕 一 5 ーメチルピラゾール、 1—イソプロピル _ 3— （6— O—メトキシカルポニル 一 i8_D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5 _メチル _ 4一 〔（ 4ーメチルチオフ 工ニル) メチル〕 ピラゾール、 3― (6— O—エトキシカルポニル— )3— D— ダルコピラノシルォキシ） - 1一イソプロピル— 5—メチル _ 4一 〔（4ーメチ ルチオフエニル） メチル〕 ピラゾール、 3― (6— Ο—イソプロポキシ力ルポ ニル— β -Ό-ダルコピラノシルォキシ） 一 1—イソプロピル— 5ーメチルー 4— 〔（4—メチルチオフエニル) メチル〕 ピラゾールおよび 3 _ (6— Ο—ィ ソプトキシカルポニル— β _D—ダルコピラノシルォキシ） - 1一イソプロピ ル— 5—メチルー 4— 〔（4ーメチルチオフエニル) メチル〕 ピラゾールからな る群より選択される、 請求項 1 2記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘
14. 4— 〔（ 4一イソプロポキシフエニル) メチル〕 一 1一イソプロピル一 3 - (6— O—メトキシカルポニル— ]3—D—ダルコピラノシルォキシ） — 5 ーメチルピラゾール、 3一 (6 - 0—エトキシカルポニル— J3— D—ダルコピ ラノシルォキシ） 一 4一 〔（4_イソプロポキシフエニル） メチル〕 _ 1一イソ プロピル _ 5—メチルピラゾール、 3 _ (6—O—イソプロポキシカルポニル — ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） —4— 〔（4一イソプロポキシフエニル） メチル〕 — 1—イソプロピル— 5—メチルピラゾールおよび 3— （6— O—ィ ソブトキシカルポニル— /3—D—ダルコピラノシルォキシ） —4— 〔（4一イソ プロポキシフエニル） メチル〕 一 1 _イソプロピル— 5—メチルピラゾールか らなる群より選択される、 請求項 1 3記載のダルコピラノシルォキシピラゾ一 ル誘導体。
1 5 . 3― ( 6— 0—エトキシカルポニル一 j3—D—ダルコピラノシルォキ シ） —4一 〔（4—イソプロポキシフエニル） メチル〕 一 1—イソプロピル一 5 —メチルビラゾール。
1 6 . 請求項 1〜 1 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 1 7 . ヒト S G L T 2活性阻害剤である請求項 1 6記載の医薬組成物。
1 8 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項 1 6又は 1 7 記載の医薬組成物。 1 9 . 高血糖症に起因する疾患が糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高- スリン血症、 糖代謝異常、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセ リド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患である、 請求項 1 8記載の医薬組成物。
2 0 . 高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、 請求項 1 9記載の医薬組成 物。
2 1 . 高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、 請求項 1 9記載の 医薬組成物。
2 2 高血糖症に起因する疾患が肥満症である、 請求項 1 9記載の医薬組成 物。
2 3 . 経口投与形態である請求項 1 6〜2 2記載の医薬組成物。
2 4. 請求項 1〜1 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、 高血糖症に起 因する疾患の予防又は治療方法。
2 5 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するた めの、 請求項 1〜1 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体または その薬理学的に許容される塩の使用。
2 6 . (A) 請求項 1〜1 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導 体またはその薬理学的に許容される塩、 および （B ) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グ ルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプ チジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロ テインチ口シンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害 薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイ ロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ぺプ チド— 1、 グルカゴン様ぺプチド— 1類縁体、 グルカゴン様ぺプチドー 1ァゴ 二スト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵 素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 了一アミ ノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因 子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 AT—ァセチル化— 一リンクト 一アシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来 成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニ チン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y - 1 2 8、 ヒドロキシメチルダル夕 リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ]3 3—アドレナリ ン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵 素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール 吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランスファ一プ 口ティン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランス フェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテ ンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴ 二スト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中 枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害 薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくと も 1種の薬剤を組合わせてなる医薬。
2 7 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療のための、 請求項 2 6記載の
2 8 . 請求項 1〜1 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩以外の有効成分が、 ィンスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グ ルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプ チジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロ テインチ口シンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害 薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルク卜一ス—ビスホスファタ ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイ ロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ぺプ チドー 1、 グルカゴン様べプチドー 1類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴ 二スト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニストおよび食欲抑制薬か らなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、 高血糖症に起因する疾 患が糖尿病である、 請求項 2 7記載の医薬。
2 9 . 請求項 1〜1 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩以外の有効成分が、 ィンスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グ ルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプ チジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロ テインチ口シンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害 薬、 グルコース一 6 _ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファタ ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイ ロイノシ 1 ^一ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ぺプ チドー 1、 グルカゴン様べプチド― 1類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴ 二スト、 アミリン、 アミリン類縁体およびアミリンァゴニストからなる群より 選択される少なくとも 1種の薬剤である、 請求項 2 8記載の医薬。
3 0 . 請求項 1〜1 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩以外の有効成分が、 ィンスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド藥、 ィンスリン分泌促進薬およびィンスリン製剤 からなる群より選択される薬剤である、 請求項 2 9記載の医薬。
3 1 . 請求項 1〜1 5記載のダルコビラノシルォキシピラゾ一ル誘導体また はその薬理学的に許容される塩以外の有効成分が、 ィンスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グ ルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプ チジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロ テインチ口シンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害 薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファタ ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイ 口イノシト一ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ぺプ チド— 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴ 二スト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵 素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーアミ ノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因 子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 W—ァセチル化 _ α—リンクト 一ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、 ィンスリン様成長因子一 I、 血小板由来 成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニ チン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダン卜イン、 E G B - 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 アンジォテンシン変換酵 素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗 薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニストおよび 利尿薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、 髙血糖症に起 因する疾患が糖尿病性合併症である、 請求項 2 7記載の医薬。
3 2 . 請求項 1〜1 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩以外の有効成分が、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性ェンドぺプチダーゼ阻害薬およびアン ジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬 剤である、 請求項 3 1記載の医薬。
3 3 . 請求項 1 ~ 1 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩以外の有効成分が、 ィンスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グ ルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプ チジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロ テインチ口シンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害 薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファタ ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイ ロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ぺプ チドー 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ぺプチド— 1ァゴ 二スト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 ）3 3—アドレナリン 受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種 の薬剤であり、 高血糖症に起因する疾患が肥満症である、 請求項 2 7記載の医 薬。
3 4. 請求項 1〜1 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩以外の有効成分が、；6 3—アドレナリン受容体ァ ゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤で ある、 請求項 3 3記載の医薬。
3 5 . 食欲抑制剤が モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロトニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト、 ノルアドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放 出刺激薬、 c¾ i一アドレナリン受容体ァゴニスト、 i3 2—アドレナリン受容体ァ ゴニスト、 ドーパミンァゴニスト、 カンナピノイド受容体アン夕ゴニスト、 ァ ーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 H 3—ヒスタミンアンタゴニスト、 L—ヒ スチジン、 レブチン、 レブチン類縁体、 レブチン受容体ァゴニスト、 メラノコ ルチン受容体ァゴニスト、 ひ—メラニン細胞剌激ホルモン、 コカイン一アンド アンフェタミンーレギユレ一テドトランスクリプト、 マホガニータンパク、 ェ ンテロス夕チンァゴニスト、 カルシトニン、 カルシトニン遺伝子関連ペプチド、 ボンべシン、 コレシストキニンァゴニスト、 コルチコトロピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、 コルチコトロピン放出ホルモンァゴニ スト、 ゥロコルチン、 ソマトスタチン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトスタチ ン受容体ァゴニスト、 下垂体アデニレ一トシクラーゼ活性化ペプチド、 脳由来 神経成長因子、 シリアリーニュートロピックファクター、 サイロトロピン放出 ホルモン、 ニューロテンシン、 ソーバジン、 ニューロぺプチド Yアン夕ゴニス ト、 ォピオイドペプチドアン夕ゴニスト、 ガラニンアンタゴニスト、 メラニン 一コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、 ァグーチ関連蛋白 阻害薬およびォレキシン受容体アン夕ゴニストよりなる群から選択させる薬剤 である、 請求項 3 4記載の医薬。
3 6 . (A) 請求項 1〜 1 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導 体またはその薬理学的に許容される塩、 および （B ) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グ ルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプ チジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロ テインチ口シンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害 薬、 グルコース一 6 _ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイ ロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様ぺプ チドー 1、 グルカゴン様ぺプチドー 1類縁体、 グルカゴン様ぺプチドー 1ァゴ 二スト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵 素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーアミ ノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因 子 N F—κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化— α—リンクト 一アシッドージぺプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来 成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニ チン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダル夕 リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ）3 3—アドレナリ ン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵 素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール 吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファーブ 口ティン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランス フェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテ ンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体培抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴ 二スト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中 枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニス卜、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害 薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくと も 1種の薬剤を有効量投与することからなる、 高血糖症に起因する疾患の予防 又は治療方法。
3 7 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するた めの、 （Α) 請求項 1〜1 5記載のダルコピラノシルォキシピラゾ一ル誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩、 および （Β) インスリン感受性増強薬、 糖 吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 ダル カゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチ ジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテ
'一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルク 1 ^一ス—ビスホスファターゼ 阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイ ノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド 一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニス ト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻 害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ一アミノ酪 酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化— α—リンクトーァ シッドージべプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長 因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン 誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダルタリル コェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ]3 3—アドレナリン受 容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻 害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収 阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファープロテ イン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフエ ラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強藥、 二 コチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害 薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテン シン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I 受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニ スト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢 性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1 種の薬剤の使用。
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