CZ20031753A3

CZ20031753A3 - Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu a jejich použití v léčivech

Info

Publication number: CZ20031753A3
Application number: CZ20031753A
Authority: CZ
Inventors: Hideki Fujikura; Nobuhiko Fushimi; Toshihiro Nishimura; Takeshi Nakabayashi; Masayuki Isaji
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2000-12-28
Filing date: 2001-12-25
Publication date: 2003-10-15
Also published as: SK8092003A3; PT1354888E; HUP0302550A3; NZ526715A; US7465713B2; PE20020722A1; US20090093419A1; HK1062914A1; HU228915B1; US20060035847A1; US7429568B2; NO20032909L; RU2317302C2; CZ305971B6; US20060025352A1; BRPI0116607B1; BRPI0116607B8; CA2432145C; SK287786B6; JPWO2002053573A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů glukopyranosyloxypyrazolu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou použitelné jako léčiva a jejich farmaceutického použití.

Vynález se zejména pyrazolu obecného vzorce týká derivátů glukopyranosyloxy-

(I) kde R reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu tvořící proléčivo; jeden z Q a T reprezentuje skupinu obecného vzorce:

OH (kde P reprezentuje atom vodíku nebo proléčivo), zatímco druhý reprezentuje skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu tvořící nižší alkylovou skupinu; R² reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší • · · ·

01-1387-03-Ma alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu; a pod podmínkou, že pokud P nereprezentuje atom vodíku, potom R reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou použitelné jako činidla pro prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglykemií, například diabetes, diabetických komplikací nebo obezity, z nichž deriváty glukopyranosyloxypyrazolu, které mají inhibiční aktivitu v lidském SGLT2, obecného vzorce:

kde R° reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; jeden z vzorce:

Q° a T° reprezentuje skupinu obecného

zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen (nižší alkylovou) skupinu;' a R² reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu, jsou aktivními formami, a to jejích • ·

01-1387-O3-Ma ······«· ·· farmaceutického použití.

D o s a v a dní stav techniky

Diabetes je jednou z chorob souvisejících s životním stylem a zejména se nedostatkem cvičení a sulfonylmočoviny změnou stravovacích návyků a fyzických aktivit. U pacientů trpících diabetem se tedy aplikuje terapie zahrnující dietní stravu a cvičení. Navíc, v případech, kdy je obtížné dodržovat tento stravovací režim a provádět tělesná cvičení je tato terapie současně doplněna léčbou pomocí léčiv. V současné době se jako antidiabetika používají biguanidy, a zesilovače inzulínové senzitivity.

Nicméně biguanidy a sulfonylmočoviny vykazují v některých případech nežádoucí vedlejší účinky, jakými jsou například acidózu z nahromaděné kyseliny mléčné a hypoglykemii. V případě použití zesilovačů inzulínové senzitivity lze v některých případech pozorovat takové nežádoucí účinky, jakými jsou například edémy, a to rovněž platí pro pokročilou obezitu. Pro řešení těchto problémů je tedy zapotřebí vyvinout antidiabetika s novým mechanismem.

V posledních letech pokročil vývoj antidiabetik nového typu, které podporují vylučování urinální glukózy a snižují hladinu krevní glukózy tím, že brání nadbytečné reabsorpci glukózy v ledvinách (J. Clin. Invest., sv.79, str. 15101515 (1987)). Navíc bylo uveřejněno, že SGLT2 (Na⁺/kotransportér glukózy 2) je přítomen v Sl segmentu proximálního tubulu ledvin a participuje zejména na re01-1387-03-Ma ·« ···« absorpci glukózy filtrované přes glomerulárni filtr (J. Clin. Invest., Vol.93, str.397-404 (1994)). Inhibujici aktivita lidského SGLT2 tedy bráni reabsorpci přebytku glukózy v ledvinách, následně podporuje vylučováni přebytečné glukózy prostřednictvím moči a normalizuje hladinu krevní glukózy. Je tedy žádoucí rychlý vývoj antidiabetik, které mají potenciální inhibiční aktivitu v lidském SGLT2 a mají nový mechanismus. Navíc se očekává, že tato činidla, která podporují vylučování přebytku glukózy v rr oč·! —i o ri η 4 i i á η 4- —i 1/- —s V i 1 m 11 1 T) “

111 v-, a. d un j. o u j j. c u zxl n 1/ A -7 T 7 _i_ Cá Kv-·¹ y preventivní nebo zmírňující účinky na obezitu a močopudné účinky. Tato činidla jsou navíc považována za použitelná pro prevenci, léčbu nebo zmírnění různých doprovodných chorob, které se vyskytují v souvislosti s diabetem nebo obezitou a jsou způsobeny hyperglykemií.

Pokud jde o sloučeniny mající pyrazolovou skupinu, bylo publikováno, že WAY-123783 zvýšil množství vyloučené glukózy u normálních myší. Nicméně tyto účinky nebyly prokázány u lidí (J. Med. Chem., sv. 39, str. 3920-3928 (1996)) .

Podstata vynálezu

Byly provedeny usilovné studie, jejichž cílem bylo nalézt sloučeniny, které by měly inhibiční aktivitu v lidském SGLT2. Výsledkem bylo zjištění, že sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) se převedou na deriváty glukopyranosyloxypyrazolu reprezento01-1387-03-Ma váné výše uvedeným obecným vzorcem (II) jako jejich účinné formy in vivo, a vykazuji vynikajíc! inhibiční aktivitu v lidském SGLT2 jak bude zmíněno níže, což tvoří podstatu vynálezu.

•· 99»· • · · · · ········ ·· ·

Předmětem vynálezu jsou následující deriváty glukopyranosyloxypyrazolu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, které vykazují inhibiční aktivitu v lidském SGLT2 in vivo a vykazují vynikající hypoglykemický účinek tím ,že vylučují přebytečnou glukózu v moči a brání reabsorpci glukózy v ledvinách, a jejich farmaceutické použití.

Vynález se tedy týká pyrazolu obecného vzorce:

derivátu glukopyranosyloxy-

(kde P reprezentuje atom proléčivo), zatímco druhý vodíku nebo reprezentuj e skupinu tvořící nižší alkylovou

01-1387-03-Ma skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; R²reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu; a pod podmínkou, že pokud P nereprezentuje atom vodíku, potom R reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se rovněž týká farmaceutická kompozice, inhibitoru lidského SGLT2 a činidla pro prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglykemií, které jako účinnou látku obsahují glukopyranosyloxypyrazolový derivát reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se týká způsobu prevence nebo léčby choroby související s hyperglykemií, který zahrnuje podání účinného množství glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se týká použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné solí pro výrobu farmaceutické kompozice prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglykemií.

Vynález se dále týká farmaceutické kombinace, která obsahuje (A) glukopyranosyloxypyrazolový derivát reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a (B) alespoň jeden člen • · · · »9 ·· · ·

01-1387-03-Ma ···· ·♦·· přípravku, zvolený ze skupiny sestávající z zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového antagonisty receptoru glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptoru, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózobisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-ehi roi n.si to! υ, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvorby pokročilé glykace, antagonisty receptoru γ-aminobutyrové, antagonisty nátriového kanálku, inhibitoru transkripčního faktoru NF-κΒ, inhibitoru lipidperoxidázy, inhibitoru N-acetylované-a-navázané-kyseliny-dipeptidázy, inzulínového typu růstového faktoru-I inzulínového typu, z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, analogu z krevních destiček odvozeného růstového epidermálního růstového faktoru, nervového konečných produktů proteinkinázy C, inhibitoru kyseliny faktoru, růstového faktoru, derivátu karnitinu, uridinu, 5-hydroxy-l-methylhídantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulodexidu, Y-128, hydroxymethyl-glutarylového inhibitoru koenzym A reduktázy, derivátu kyseliny fibrové, agonisty p3-adrenoceptoru , acylkoenzym A cholesterol acyltransferázového inhibitoru, probcolu, agonistů thyroid hormonálního receptor, agonistů thyroid hormonálního

01-1387-03-Ma »······· ♦ · inhibitoru absorpce cholesterolu, inhibitoru lipázy, inhibitoru mikrosomálního triglyceridového přenosu proteinu, inhibitoru lipoxygenázy, karnitin palmitoyltransferázového inhibitoru, inhibitoru skvalen syntházy, zesilovače nízkohustotního lipoproteinového receptoru, derivátu kyseliny nikotinové, zachycovače žlučové kyseliny, inhibitoru kotransporteru sodíku/žlučové kyseliny, inhibitoru cholesterol esterového transferového proteinu, látky potlačující chuť k jídlu, inhibitoru angiotensin1ζ<'ΠΤΤ|θν''Ρ’1·1 Ί /—· 1 h / v L J. l_LAJ J. V XI

-y f antagonisty receptoru angiotensinu II, inhibitoru endothelin-konvertujícího enzymu, antagonisty receptoru endothelinu, diuretického činidla, antagonisty kalcia, vasodilatačního antihypertenzívního činidla, sympatického blokačního činidla, centrálně působícího antihypertenzívního činidla, agonisty a2-adrenoceptoru, činidla působícího proti srážení krve, inhibitoru syntézy kyseliny močové, urikozurického činidla a urinálního alkalizéru.

Vynález se týká způsobu prevence nebo léčby choroby související s hyperglykemií, který zahrnuje podání účinného množství (A) glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s (B) alespoň jedním členem zvoleným ze skupiny sestávající ze zesilovače inhibitoru absorpce glukózy, sekrece inzulínu, inzulínového receptoru glukagonu, činidla inzulínové senzibility, zesilovače antagonisty biguanidu, přípravku, stimulujícího kinázu inzulínového receptoru, inhibitoru

01-1387-03-Ma

0 0

0000

0000 0000 tripeptídylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózobisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitol, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvYÍUý Kuiičbiiy jjruuuM-u pchiuuiic y _ly Λ-ctuc _t ΐιΐΠΐΌΐ tul U proteinkinázy C, antagonisty receptorů kyseliny γaminobutyrové, antagonisty nátriového kanálku, inhibitoru transkripčniho faktoru NF-κΒ, inhibitoru lipidperoxidázy, inhibitoru N-acetylované-a-navázané-kyseliny-dipeptidázy, růstového faktoru-I inzulínového typu, z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, analogu z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, epidermálního růstového faktoru, nervového růstového faktoru, derivátu karnitinu, uridinu, 5-hydroxy-l-methylhidantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulodexidu, Y-128, hydroxymethyl-glutarylového inhibitoru koenzym A reduktázy, derivátu kyseliny fibrové, agonisty p3-adrenoceptoru, acyl-koenzym A cholesterol acyltransferázového inhibitoru, probcolu, agonistu thyroidového hormonálního receptor, inhibitoru absorpce cholesterolu, inhibitoru lipázy, inhibitoru mikrosomálního triglyceridového přenosu proteinu, inhibitoru lipoxygenázy, karnitin palmitoyltransferázového inhibitoru, inhibitoru skvalensyntházy, zesilovače nízkohustotního lipoproteinového receptorů , derivátu kyseliny nikotinové, zachycovače

01-1387-03-Ma ·♦ ···· ···· ···· žlučové kyseliny, inhibitoru kotransporteru sodíku/žlučové kyseliny, inhibitoru cholesterol esterového transferového proteinu, látky potlačující chuť k jídlu, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptoru angiotensinu II, inhibitoru endothelin-konvertující enzymu, antagonisty receptoru endothelinu, diuretického činidla, antagonisty kalcia, vasodilatačního antihypertenzívního činidla, sympatického blokačního činidla, centrálně působícího antihypertenzívního činidla, agonisty a2-adrenoceptoru, činidla působícího proti srážení krve, inhibitoru syntézy kyseliny močové, urikozurického činidla a urinálního alkalizéru.

Vynález se týká použití (A) glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (B) alespoň jednoho členu zvoleného ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptoru glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptoru, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy1B, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6fosfatázy, inhibitoru fruktózobisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitol, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1

9999

9 9 9

9 · 9 9

9 9 9 9

9 9 99

01-1387-03-Ma ·· 99

9 9 • · · · • · · · ·

9 9 9

9999 9999 99 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózo-reduktázy, inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace, inhibitoru proteinkinázy C, antagonisty receptoru kyseliny γ-aminobutyrové, antagonisty nátriového kanálku, inhibitoru transkripčniho faktoru NF-kB, inhibitoru lipidperoxidázy, inhibitoru N-acetylované-anavázané-kyseliny-dipeptidázy, pseudoinzulinového růstového faktoru-I, z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, analogu z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, epidermálního růstového faktoru, nervového růstového faktoru, derivátu karnitinu, uridinu, 5-hydroxy1-methylhidantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulodexidu, Y-128, hydroxymethyl-glutarylového inhibitoru koenzym A reduktázy, derivátu kyseliny fibrové, agonisty p3-adrenoceptoru, acyl - koenzym A cholesterol acyltransferázového inhibitoru, probcolu, agonistu thyroidového hormonálního receptor, inhibitoru absorpce cholesterolu, inhibitoru lipázy, inhibitoru mikrosomálního triglyceridového přenosu proteinu, inhibitoru lipoxygenázy, karnitin palmitoyl-transferázového inhibitoru, inhibitoru skvalensyntházy, zesilovače nízkohustotního lipoproteinového receptoru, derivátu kyseliny nikotinové, zachycovače žlučové kyseliny, inhibitoru kotransporteru sodíku/žlučové kyseliny, inhibitoru cholesterol esterového transferového proteinu, látky potlačující chuť k jídlu, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptoru angiotensinu II, inhibitoru endothelin-konvertující enzymu, antagonisty

01-1387-03-Ma • 0 * 0 00 ·· «·

0000 ·0 0 00 0 • 0000 000

00000 000 0 0 0 «00 0000 • 000 0000 00 0 00 00 receptoru endothelinu, diuretického činidla, antagonisty kalcia, vasodilatačního antihypertenzívního činidla, sympatického blokačního činidla, centrálně působícího antihyperten-zívního činidla, agonisty a2-adrenoceptoru, činidla působícího proti srážení krve, inhibitoru syntézy kyseliny močové, urikozurického činidla a urinálního alkalizéru, pro výrobu farmaceutické kompozice pro prevenci nebo léčbu nemoci související s hyperglykemií.

V rámci vynálezu výraz „proléčivo znamená sloučeninu, která se in vivo převede na glukopyranosyloxypyrazolový derivát reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem II jako jeho aktivní forma. Jako příklady skupin tvořících proléčiva, v případech skupin, které se nacházejí na hydroxyskupině, se zpravidla použijí hydroxyskupinu chránící skupiny, například nižší acylová skupina, nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší acylová) skupina, nižší alkoxykarbonylovou skupinou substituovaná (nižší acylová) skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina a nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší alkoxykarbonylová) skupina, a v případě skupin, které se nacházejí na atomu dusíku, lze jako příklady uvést skupiny chránící aminoskupinu, které se zpravidla používají jako skupiny tvořící proléčiva, například nižší acylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší acyloxymethylovou skupinu a nižší alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu.

Jako deriváty glukopyranosyloxypyrazolu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem I, lze například zmínit sloučeniny obecného vzorce:

01-1387-03-Ma > · · · • 9

Φ «

Φ Φ »ΦΦΦ ΦΦΦ· «»*·

Φ Φ

Φ Φ ·

Φ·

(la) kde R¹ reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší acylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší acyloxymethylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu; jeden z Q¹ a T¹ reprezentuje skupinu obecného vzorce:

(kde P¹ reprezentuje atom vodíku, nižší acylovou skupinu, nižší alkoxyskupinou substituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinou substituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou substituovanou (nižší alkoxykarbonylovou) skupinu, zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; R² reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu; a to pod podmínkou, že pokud P¹ nereprezentuje atom vodíku, potom R¹ reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.

01-1387-03-Ma

V rámci vynálezu výraz „nižší alkylová skupina znamená alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jakou je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová φφ ·»*· • 4 ΦΦΦΦ φφφφ φφφφ

ΦΦΦ · φ » φ φ φ

ΦΦΦ φ φ φ φ φ φφ φφ skupina, butylová sek.butylová skupina, skupina, isopentylová skupina, isobutylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina, neopentylová skupina, terč.pentylová skupina, hexylová skupina apod.; výraz „nižší alkoxyskupina znamená alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jakou je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, terc.butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, terč.pentyloxyskupina, hexyloxyskupina apod.; a výraz „nižší alkylthioskupina znamená alkylthioskupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jakou je například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek.butylthioskupina, terč.butylthioskupina, pentylthioskupína, isopentylthioskupina, neopentylthioskupina, terč.pentylthioskupína, hexylthioskupina apod. Výraz „atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; a výraz „halogen(nižší alkylová) skupina znamená výše definovanou nižší alkylovou skupinu substituovanou 1 až 3 atomy halogenů, které jsou různé nebo stejné. Výraz „nižší acylová skupina znamená acylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem nebo cyklickou acylovou skupinu mající 2 až 7 atomů uhlíku, jakou je

9

Φ ·

01-1387-03-Ma φφ ··<· ♦ φ ·· · a φφφφ například acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina, pivaloylová skupina, hexanoylová skupina a cyklohexylkarbonylová skupina; a výraz „nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší acylová) skupina znamená výše definovanou nižší acylovou skupinu substituovanou výše definovanou nižší alkoxyskupínou. Výraz „nižší alkoxykarbonylová skupina znamená alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem nebo cyklickou alkoxykarbonylovou skupinu mající 2 až 7 atomů uhlíku, jakou je například metnoxykarbonyiová skupina, ethoxykarbonylová skupina, isopropyloxykarbonylová skupina, isobutyloxykarbonylová skupina a cyklohexyloxykarbonylová skupina; výraz „nižší alkoxykarbonylovou skupinou substituovaná (nižší acylová) skupina znamená výše definovanou nižší acylovou skupinu substituovanou výše definovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou, jakou je například 3-(ethoxykarbonyl)propionylová skupina; a výraz „nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší alkoxykarbonylová) skupina znamená výše definovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinu substituovanou výše definovanou alkoxyskupinou, jakou je například 2-methoxyethoxykarbonylová skupina. Dále výraz „nižší acyloxymethylová skupina znamená hydroxymethylovou skupinu O-substituovanou výše definovanou nižší acylovou skupinou; a výraz „nižší alkoxykarbonyloxymethylová skupina znamená hydroxymethylovou skupinu O-substituovanou výše definovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou.

V případě substituentu R jsou za výhodné považovány

01-1387-03-Ma >·

4 4 « tr ·«*«*

4« 444 4

4444 4444

44 atom vodíku nebo alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku; výhodnější jsou atom vodíku, ethylová skupina, propylová skupina nebo isopropylová skupina; a nejvýhodnější je isopropylová skupina, a to díky své metabolické stabilitě v S9 frakci lidských jater. V případe substituentu R jsou výhodné alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupina s přímým nebo větveným řetězcem mající i až 3 atomy uhlíku; a výhodnější jsou ethylová skupina, ethoxyskupina, ísopropoxyskupina, methoxyskupina nebo methylthioskupina. U substituentů Q a T, je výhodné, pokud substituent Q znamená nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu. Z nich je výhodná nižší alkylová skupina; výhodnější je alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku; a nejvýhodnější je U substituentu P jsou výhodné nižší a nižší alkoxykarbonylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; a nejvýhodnější je alkoxykarbonylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 5 atomů uhlíku. Konkrétně jsou výhodné methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina nebo isobutoxykarbonylová skupina.

methylová skupina acylová skupina výhodnější je

Jako výhodné sloučeniny podle vynálezu lze uvést:

4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-3-(6-0-methoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol, ·· ·*·· » · · • a ·

01-1387-03-Ma

k · · e • · · · «· ··

3-(6-0-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxy fenyl )methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,

3-(6-0-isopropoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,

3- (6-O-isobutoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-4-[ (4 -isopropoxy fenyl)methyl]-1-isopropyl-5-methylpyrazol,

4- [(4-ethylfenyl)methyl]-l-isopropyl-3-(6-0-methoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol,

3- (6-O-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy) -4-[(4-ethylfenyl) methyl]-1-isopropyl-5-methylpyrazol,

4- [(4-ethylfenyl)methyl]-3-(6-0-isopropoxykarbonyl-p-D-g1ukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methylpyrazol,

4-[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(6-0-isobutoxykarbonyl-p-D-g1ukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methylpyrazol,

4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-3-(6-0-methoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol,

3- (6-O-ethoxykarbonyΙ-β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,

4- [(4-ethoxyfenyl)methyl]-3-(6-0-isopropoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-1-isopropyl-5-methylpyrazol,

4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3-(6-O-isobutoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-1-isopropy1-5-methylpyrazol, l-isopropyl-3-(6-0-methoxykarbonyl-£-D-glukopyranosyloxy)• ·

01-1387-03-Ma .· ;

········ ·· · ··

-4 -[ (4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol,

3-(6-0-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-1-isopropyl-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol,

3-(6-0-isopropoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-1-isopropyl-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol,

3-(6-0-isobutoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-1-isopropyl-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol, i-isopropyl-3- (6-0-methoxykarbonyi-(5-D-giukopyranosyioxy) -5-methyl-4 -[ (4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol,

3-(6-0-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol,

3-(6-0-isopropoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-1-isopropyl-S-methyl-4-[(4-methy1thiofenyl)methyl]pyrazol,

3-(6-0-isobutoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-1-isopropyl-5-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol;

výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou:

-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-1-isopropyl-3-(6-0-methoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol,

3-(6-0-ethoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,

3-(6-O-isopropoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyf enyl ) methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,

3-(6-0-isobutoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-iso·· ·· ·· ···· ·· ···

01-1387-03-Ma ’ / . í J * • · · · · ··· ···· ···· ·· · ·· ·· propoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol; a jako nejvýhodnější sloučeninu podle vynálezu lze označit

3-(6-0-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol.

Sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu lze připravit zavedením skupin chránících hydroxyskupinu a/nebo aminoskupinu, které lze zpravidla použít jako proléčivo, na hydroxyskupinu a/nebo atom dusíku glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem II, přičemž toto zavedení se realizuje v daném oboru běžným způsobem.

Sloučeniny podle vynálezu lze například připravit tak, že se v následujícím postupu nebo v analogických postupech použije glukopyranosyloxypyrazolový derivát reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem II:

Postup 1 (Pokud R“ = H) (P⁴)₂O (II I) R²

01-1387-03-Ma • · ··· ··· ···· ···· ·· · ·· ··

or p⁵o-n

Postup 5 (pokud R·⁵ Ψ nižší alkylová skupina) Deprotekce postup 2 (IV) (pokud R^c = H)

(pokud R° = benzyloxyke nylová skupina) Deprotekce

kde P^c reprezentuje skupinu chránící hydroxyskupinu, jakou je například nižší acylová skupina, nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší acylová) skupina, nižší alkoxykarbonylovou skupinou substituovaná (nižší acylová) skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší

01-1387-03-Ma · ......:: *.

• · · · · · · · · ···· ··«· ·· « ·· ·· alkoxyskupinou substituovaná (nižší alkoxykarbonylové) skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina; P³ reprezentuje nižší acylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu; P⁴ reprezentuje nižší acylovou skupinu; P⁵reprezentuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu; R³reprezentuje nižší acylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu; R¹⁴ reprezentuje nižší acyloxymethylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonyloxymethylou skupinu; R¹⁵reprezentuje skupinu chránící aminoskupinu, jakou je například nižší alkylová skupina, nižší acylová skupina, nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší acylová) skupina, nižší alkoxykarbonylovou skupinou substituovaná (nižší acylová) skupina, nižší alkoxykarbonylové skupina, nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší alkoxykarbonylová) skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina; jeden z Q⁶ a T⁶reprezentuje skupinu obecného vzorce:

OH (kde P° má výše definovaný význam), zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; jeden z Q⁷ a T⁷ reprezentuje skupinu obecného vzorce:

01-1387-03-Ma • · 0 0

0 ·00·

OH (kde P³ má výše definovaný význam), zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; X^x a X^z reprezentují odstupující skupinu, například atom bromu nebo atom chloru; a R°, R², Q° a T° mají výše definované významy.

Postup 1

Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ib lze připravit zavedením ochrany na atom dusíku glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem II pomocí anhydridu alifatické kyseliny reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem III v alifatické kyselině, jakou je například kyselina octová zpravidla při 0 °C až refluxní teplotě zpravidla po dobu 30 min až 1 dne, nebo alternativně, zavedením ochrany na atom dusíku glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem II pomocí sukcinimidového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem IV v inertním rozpouštědle,

01-1387-03-Ma ···· ·· · ·· · • · · · · ··· • · · · · ···· ···· ···· ·« · ·· ·· jakým je například tetrahydrofuran zpravidla při teplotě místnosti až refluxní teplotě po dobu zpravidla 1 h až 1 dne. Reakční dobu lze vhodně upravit v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.

Postup 2

Sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem V lze připravit zavedením hydroxymethylové skupiny na atom dusíku glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem II za použití formaldehydu v rozličných rozpouštědlech. Jako rozpouštědlo použitelné pro danou reakci lze ilustrativně zmínit vodu, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dichlormethan, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od 0 °C do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 30 min do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.

Postup 3

Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ic lze připravit zavedením ochrany na hydroxymethylovou • · · * · · • · ··· · ·· ·· ♦ · · · · · · · · ·

01-1387-03-Ma / ί ί, *.

···· ···· ·· · ·· ·· skupinu sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem V pomocí reakčního činidla poskytujícího tuto ochranu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem VI v přítomnosti báze, jakou je například pyridin, triethylamin,

N, N-diisopropylethylamin, pikolin, lutidin, kolidin, chinuklidin, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin nebo 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, v inertním rozpouštědle nebo za absence rozpouštědla. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit dichlormethan, acetonitril, ethylacetát, diisopropylether, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan, aceton, terč.butanol, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -40°C do refluxní teploty a reakční doba se zpravidla pohybuje od 30 min do 2 dnů, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.

Postup 4

Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Id nebo s ním analogickou sloučeninu lze připravit zavedením ochrany na hydroxymethylovou skupinu, nebo na atom dusíku a hydroxymethylovou skupinu glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem II za použití reakčního činidla poskytujícího tuto ochranu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem VII, a to v přítomnosti báze, jakou je ···· ·· ··· ·

01-1387-03-Ma ·· ·♦ ·Φ • · · · · · · · · · • · · · ♦ · · · · ···· ···· ·· · ·· ·· například pyridin, triethylamin, N, N-diisopropylethylamin, pikolin, lutidin, kolidin, chinuklidin, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin nebo 1, 4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, v inertním rozpouštědle nebo za absence rozpouštědla. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit dichlormethan, acetonitril, ethylacetát, diisopropylether, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan, aceton, terč.butanol, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -40°C do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 30 min do 2 dnů, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.

Postup 5

Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ie nebo s ním analogickou sloučeninu lze připravit podrobením sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Id deacylaci v přítomnosti slabé báze, jakou je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný v alkoholovém rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od 0°C do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 15 min do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.

01-1387-03-Ma ·· ··· · ·· ·· ·· ·♦ ·· ♦ · · · · · « · · · • · · · φ ··· • · · · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ··

Postup 6

Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem lf nebo s ním analogickou sloučeninu lze připravit zavedením ochrany na atom dusíku sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ie za použití anhydridů alifatické kyseliny reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem III v alifatické kyselině, jakou je například kyselina octová, zpravidla při 0 °C až refluxní teplotě po dobu zpravidla 30 min až 1 dne, alternativně, za použití sukcinimidového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem IV v inertním rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran, zpravidla při teplotě místnosti až refluxní teplotě po dobu 1 h až 1 dne, anebo alternativně, za použití reakčního činidla poskytujícího tuto ochranu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem VI v přítomnosti báze, jakou je například pyridin, triethylamin, N,W-diisopropylethylamin, pikolin, lutidin, kolidin, chinuklidin, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin nebo

1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, acetonitril, ethylacetát, diisopropylether, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan, aceton, terč.butanol nebo směs těchto rozpouštědel, nebo za absence rozpouštědla zpravidla při -40°C až refluxní teplotě po dobu 30 min až 2 dnů. Reakční dobu lze vhodně upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.

• •fc · » * <

> fcfc 4 • · fcfc

01-1387-03-Ma • fcfcfc

Postup 7

Sloučeninu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem VIII lze připravit zavedením hydroxymethylové skupiny na atom dusíku sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ie za použití formaldehydu v rozličných rozpouštědlech. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze uvést vodu, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dichlormethan, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od 0°C do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 30 min do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.

Postup 8

Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ig nebo s ním analogickou sloučeninu lze připravit zavedením ochrany na hydroxymethylovou skupinu sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem VIII za použití reakčního činidla poskytujícího tuto ochranu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem VI v přítomnosti báze, jakou je například pyridin, triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, pikolin, lutidin, kolidin, chinuklidin, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin nebo 1,4-diaza01-1387-03-Ma ·· φφ φφφφ φφ φ φφ ·» «·φ· ·· ··· φ φ • ΦΦΦ φφφφ • φ φ φφ · • φ φ ·· φφ bicyklo[2.2.2]oktan, v inertním rozpouštědle nebo za absence rozpouštědla. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit dichlormethan, acetonitril, ethylacetát, diísopropylether, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan, aceton, terč.butanol, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -40 °C do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 30 min do 2 dnů, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.

Postup 9

Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ih lze připravit zbavením sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ig ochranné skupiny katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, například palladium na uhlíku, v inertním rozpouštědle. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethylacetát, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od 0°C do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 30 min do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě.

reakční • fc ·« « fc ·· fcfcfcfc

01-1387-03-Ma

Například sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem II, kceré lze použít jako výchozí materiály u výše popsaných způsobů přípravy, lze připravit podle následujícího postupu:

• fc ·· • · ♦ · fcfc • fcfcfcfc fc fcfc fcfc · • · fcfcfc • fcfcfc fcfcfcfc fcfc ·

• fc · • fc

kde X³ a Y reprezentují odstupující skupinu, jakou je například atom halogenu, mesyloxyskupina nebo tosyloxyskupina; R³ reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen (nižší alkylovou) skupinu; R⁴ reprezentuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; R⁵ reprezentuje nižší alkylovou skupinu; jeden z Q⁸ a T⁸ reprezentuje 2,3,4, 6-tetra-0-acetyl-(3-D-glukopyranosyioxyskupinu, zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen (nižší alkylovou) skupinu; a R°, R², Q° a T° mají výše definované významy.

•0 000*

0000 • 0 00

0000 00 0 00 0

01-1387-03-Ma / / · ; ; ’ í í. ’í

0000 0000 00 0 00 00

Postup A

Sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem XI lze připravit kondenzací benzylového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem IX s ketoacetátem reprezentovaným výše uvedeným obecným vzorcem X v přítomnosti báze, jakou je například hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný, v inertním rozpouštědle. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 1 h do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.

Postup B

Pyrazolonový derivát reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem XII lze připravit kondenzací sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem XI s hydrazinem nebo monohydratem hydrazinu v inertním rozpouštědle. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit toluen, tetrahydrofuran, chloroform, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní

9999

99

9 9 9 9 9 9 9 9 ·

01-1387-03-Ma / / · ; ; *;

9999 9999 09 9 99 99 teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 1 h do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě. Získaný pyrazolonový derivát reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem XII lze po převedení na jeho sůl rovněž použít v postupu C.

Postup C

V případě pyrazolonových derivátů reprezentovaných výše uvedeným obecným vzorcem XII, kde R³ znamená nižší alkylovou skupinu, lze odpovídají sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem XIV připravit podrobením odpovídajícího pyrazolonového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem XII glykosidaci za použití acetobrom-a-D-glukózy v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan stříbrný, v inertním rozpouštědle, a podrobením výsledné sloučeniny N-alkylaci za použití alkylačního činidla reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem XIII v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle které je v daném případě požadováno. Ilustrativním příkladem rozpouštědla použitelného při glykosidační reakci je tetrohydrofuran. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní teploty a reakční doba se zpravidla pohybuje od 1 h do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu,

9999 ·> ♦·«*· *· ··«·

01-1387-03-Ma ·· 4« • · * · 9 9 · 9 · · • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 · 99 9 99 9 99 99 rozpouštědle a reakční teplotě. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v N-alkylační reakci lze zmínit acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, tetrohydrofuran, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní teploty a reakční doba se zpravidla pohybuje od 1 h do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.

V případě pyrazolonových derivátů reprezentovaných výše uvedeným obecným vzorcem XII, kde R³ znamena halogen(nižší alkylovou) skupinu, lze odpovídající sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem XIV připravit podrobením odpovídajícího pyrazolonového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem XII glykosidaci za použití acetobrom-a-D-glukózy v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle, a podrobením výsledné sloučeniny N-alkylaci za použití alkylačního činidla reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem XIII v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle, které je v daném konkrétním případě požadováno. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného při glykosidační reakci lze zmínit acetonitril, tetrohydrofuran apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní teploty a reakční doba se zpravidla pohybuje od 1 h do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a ·· • · »

01-1387-03-Ma

4· • · • · ········

9* • Φ • V • · · • *

4··* ·» ·· ···· • 9 · • · ·

9 9

9 9 ·

99 reakční teplotě. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného při N-alkylační reakci lze zmínit acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, tetrohydrofuran, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní teploty a reakční doba se zpravidla pohybuje od 1 h do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.

U sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem XII, kterou lze použít jako výchozí materiál, lze použít tři následující tautomery, přičemž volba konkrétního tautomeru závisí na konkrétních reakčních podmínkách:

kde R² a R³ mají výše definované významy.

• · · · • · · · · ·

01-1387-03-Ma

Získané sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem XIV lze po běžné konverzi na jejich sůl rovněž použít u postupu D.

• · · · · · ···· · · · · · · ···· · · · ·

Postup D

Glukopyranosyloxypyrazol reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem II lze připravit podrobením sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem XIV hydrolýze. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze uvést methanol, ethanol, tetrahydrofuran, vodu, směsi těchto rozpouštědel apod., a jako použitelnou bázi lze uvést hydroxid sodný, ethoxid sodný apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od 0 °C do teplotě místnosti a reakční doba se zpravidla pohybuje od 30 min do 6 h, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.

Sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem II, které lze rovněž použít jako výchozí materiály ve výše zmíněných způsobem přípravy, lze sloučeniny, kde substituent R° znamená nižší alkylovou skupinu, rovněž připravit za použití následujícího postupu:

Postup E r⁵—x³( XIII

• · · · ·

01-1387-03-Ma kde R², R⁵, Q°, T° a X³ mají výše definované významy.

Postup E

Sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem lib lze připravit podrobením sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ila N-alkylaci za použití N-alkylačního činidla reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem XIII v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný nebo uhličitan česný, příležitostně katalytického množství jodidu vápenatého v inertním rozpouštědle. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit Ν,Ν-dimethylformamid, 1,2-dimethoxyethan, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, ethanol, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní teploty a reakční doba se zpravidla pohybuje od 10 min do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.

Sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) podle vynálezu získané za použití výše uvedených způsobů přípravy lze izolovat a purifikovat běžnou separační metodou, například frakční rekrystalizací, purifikací za použití using chromatografie, rozpouštědlovou extrakcí a extrakcí v pevné fázi.

·· ·· ·· ···· ·· ····

01-1387-03-Ma

Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu lze běžným způsobem převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových solí zahrnují adiční soli kyselin s minerálními kyselinami, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., adiční soli kyselin s organickými kyselinami, jakými jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina methansulfonová, benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, propionová, kyselina citrónová, kyselina kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina butyrová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina uhličitá, kyselina glutamová, kyselina aspartová, kyselina adipová, kyselina olejová, kyselina stearová apod., a soli s anorganickými bázemi, jakými jsou například sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl, hořečnatá sůl apod.

kyselina kyselina sukcinová,

Proléčiva reprezentovaná výše uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu zahrnují své solváty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jakými jsou například ethanol a voda.

U každé sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu, která má kromě glukopyranosyloxyčásti rovněž asymetrický uhlík, existují

01-1387-03-Ma ·· ·· ·· ···· ·· ···· • · · · ·· · ·· · • · · · · ···· ········ ·· · ·· ·· dva optické isomery, a to A-isomer a S-isomer. V rámci vynálezu lze použít A-isomer nebo S-isomer, a stejně tak i směs obou isomerů.

Proléčiva reprezentovaná výše uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu se převedou in vivo na deriváty glukopyranosyloxypyrazolu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem II, což jsou jejich účinné formy, které vykazují vynikající inhibiční aktivitu v lidském SGLT2. Na druhé straně, protože WAY-123783 extrémně slabou inhibiční aktivitu v lidském SGLT2, nelze očekávat, že by vykazoval dostatečný účinek jako inhibitor lidského SGLT2. Navíc proléčiva reprezentovaná výše uvedeným obecným vzorcem 1 podle vynálezu mají zvýšenou orální absorpci a farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou složku proléčivo mají vysokou použitelnost jako orální formulace. Proléčiva podle vynálezu jsou tedy extrémně použitelná jako činidla pro prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglykemií, jakou je například diabetes, diabetické komplikace (např. retinopatie, neuropatie, nefropatie, vřed, makroangiopatie), obezita, hyperinzulínemie, porucha metabolizmu glukózy, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, porucha metabolizmu lipidů, ateroskleróza, hypertenze, městnavé srdeční selhání, edém, hyperuricemie, dna apod.

Navíc jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro použití v kombinaci s alespoň jedním členem zvoleným z

01-1387-03-Ma ·· ·1 ···· ···· biguanidu, přípravku, léčiv jiných, než jakými jsou inhibitory SGLT2. Příklady léčiv, které lze použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují účinné látky zvolené ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového antagonisty receptoru glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptoru, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosínfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitol, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace, inhibitoru proteinkinázy C, antagonisty receptoru kyseliny γ-aminobutyrové, antagonisty nátriového kanálku, inhibitoru transkripčního faktoru NF-κΒ, inhibitoru lipidperoxidázy, inhibitoru N-acetylované-a-navázané-kyseliny-dipeptidázy, růstového faktoru-I inzulínového typu, z krevních destiček odvozeného růstového faktoru (PDGF), z krevních destiček odvozeného růstového faktoru (PDGF) analogu (např. PDGF-AA,

PDGF-BB, PDGF-AB), epidermálního růstového faktoru (EGF), nervového růstového faktoru, derivátu karnitinu, uridinu,

5-hydroxy-l-methylhidantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulode01-1387-03-Ma xidu, Y-128, hydroxymethyl-glutarylového inhibitoru koenzym A reduktázy, derivátu kyseliny fibrové, agonisty β3adrenoceptoru, acyl-koenzym A cholesterol acyltransferázového inhibitoru, probcolu, agonisty thyroid hormonálního receptor, inhibitoru absorpce cholesterolu, inhibitoru lipázy, inhibitoru mikrosomálního triglyceridového přenosu proteinu, inhibitoru lipoxygenázy, karnitin palmitoyltransferázového inhibitoru, inhibitoru skvalensyntházy, zesilovače nízkohustotního lipoproteinového receptoru, derivátu kyseliny nikotinové, zachycovače žlučové kyseliny, inhibitoru kotransporteru sodíku/žlučové kyseliny, inhibitoru cholesterol esterového transferového proteinu, látky potlačující chuť k jídlu, inhibitoru angiotensinkonvertujíčího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptoru angiotensinu II, inhibitoru endothelin-konvertující enzymu, antagonisty receptoru endothelinu, diuretíckého činidla, antagonisty kalcia, vasodilatačního antihypertenzívního činidla, sympatického blokačního činidla, centrálně působícího antihypertenzívního činidla, agonisty a2-adrenoceptoru, činidla působícího proti srážení krve, inhibitoru syntézy kyseliny močové, urikozurického činidla a urinálního alkalizéru.

V případě použití sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s jednou nebo několika výše uvedenými účinnými složkami, do rozsahu.vynálezu spadají buď dávkové formy pro současné podání ve formě jediného přípravku nebo samostatné přípravky, které se podávají stejnými nebo různými cestami, • · · · · ·

01-1387-03-Ma »·*· ···· samostatné přípravky, které se podávají v různých dávkových intervalech jako samostatné přípravky a to stejnými nebo různými cestami. Farmaceutické kombinace obsahující sloučeninu podle vynálezu a jednu nebo více výše uvedených látek zahrnují jak dávkové formy jako jediný přípravek, tak výše zmíněné samostatné přípravky včetně všech zmiňovaných kombinací způsobů podání.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít vyšší než aditivní účinky při prevenci nebo léčbě výše zmiňovaných chorob, pokud se použijí ve vhodné kombinaci s výše popsanými účinnými látkami. Stejně tak lze snížit podávanou dávku v porovnání se samostatným podáním obou účinných látek nebo lze vyloučit , případně alespoň omezit nežádoucí účinky současně podávaných účinných látek jiných, než jakými jsou inhibitory SGLT2.

Konkrétní sloučeniny, které jsou výše uvedeny jako účinné látky výhodně použitelné pro kombinaci podle vynálezu jsou pouze příklady. Nicméně vynález se neomezuje pouze na uváděné příklady, ale zahrnuje i jejich volné formy, a farmaceuticky přijatelné sole.

Jako zesilovače inzulínové senzibility lze uvést peroxisomovým proliferátorem aktivované agonisty receptoruγ, jakými jsou například troglitazon, pioglitazon hydrochlorid, rosiglitazon maleát, darglitazon sodný, GI262570, isaglitazon, LG-100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, ciglitazon, englitazon sodný a • · 9 · • · ···9

01-1387-03-Ma ···9 9 994

NIP-221, peroxisomovým proliferátorem aktivované agonisty receptoru-α, jakými jsou například GW-9578 a BM-170744, peroxisomovým prolifarátorem aktivované agonisty receptoruα/γ, jakými jsou například GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158 a DRF-MDX8, agonisty retinoidového X receptoru, jakými jsou například ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754 a bexaroten, a další zesilovače inzulínové senzibility, jakými jsou například reglixan, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975,

CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY510929, AR-H049020 a GW-501516. Zesilovače insulinové sensitivity se používají výhodně pro léčbu diabetů, diabetických komplikací, obezity, hyperinzulínemie, poruchy metabolizmu glukózy, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglycerídemie, poruchy metabolizmu lipidů a aterosklerózy, a výhodněji diabetes, hyperinzulínemie, poruchy metabolizmu glukózy protože zvýšení disturbance transdukce inzulínového signálu v periferních tkáních a zesílení absorpce krevní glukózy tkáněmi vede ke snížení hladiny krevní glukózy.

Jako inhibitory absorpce glukózy lze zmínit inhibitory α-glukosidázy, jakými jsou například akarbose, voglibose, miglitol, CKD-711, emiglitát, MDL-25,637, camiglibose a MDL-73,945, a inhibitory α-amylázy, jakými jsou například AZM-127. Inhibitory absorpce glukózy se používají výhodně pro léčbu diabetů, obezity,

01-1387-03-Ma ·* *··· ·· ···· ··· · ···« hyperinzulínemie, poruchy metabolizmu glukózy, a výhodněji pro léčbu diabetů nebo poruchy metabolizmu glukózy protože inhibují gastrointestinální enzymatické trávení uhlohydrátů obsažených v potravě a inhibují nebo zpožďují absorpci glukózy v těle.

Jako biguanidy lze zmínit fenformin, buformin hydrochlorid, metformin hydrochlorid apod. Biguanidy se výhodně používají pro léčbu diabetů, diabetických komplikací, hyperinzulínemie nebo poruchy metabolizmu glukózy a výhodněji pro léčbu diabetů, hyperinzulínemie nebo poruchy metabolizmu glukózy, protože snižují hladinu krevní glukózy tím, že mají inhibiční účinky na hepatickou glukoneogenezi, urychlující vliv na anaerobní glykolýzu ve tkáních nebo účinky zvyšující rezistencí inzulínu v periferních tkáních.

Jako zesilovače sekrece inzulínu lze jmenovat tolbutamid, chlor-propamid, tolazamid, acetohexamid, glyclopyramid, glyburid (glibenclamid), gliclazid, 1-butyl-3-metanilylmočovinu, karbutamid, glibornurid, glipizid, glichidon, glisoxapid, glybuthiazol, glybuzol, glyhexamid, glymidin sodný, glypinamid, fenbutamid, tolcyklamid, glimepirid, nateglinid, hydrát mitiglinidu vápenatého, repaglinid apod. Zesilovače sekrece inzulínu se výhodně používají pro léčbu diabetů, diabetických komplikací nebo poruchy metabolizmu glukózy, a výhodněji pro léčbu diabetů nebo poruchy metabolizmu glukózy, protože snižují hladinu • fcfcfc

01-1387-03-Ma • fc fcfc fcfcfcfc · · • fcfcfc • fcfcfcfc • fc fcfc fc······· fcfc fcfc fcfcfcfc • · · · • fcfcfc · • fcfcfcfc • fcfc fcfc krevní glukózy tím, že působí na pankreatické β-buňky a zesilují sekreci inzulínu.

Jako inzulínové přípravky lze zmínit lidský inzulín, analogy lidského inzulínu, inzulín izolovaný ze zvířat apod. Insulinové přípravky se používají výhodně pro léčbu diabetů, diabetických komplikací nebo poruchy metabolizmu glukózy a výhodněji pro léčbu diabetů nebo poruchy metabolizmu glukózy.

Jako antagonisty receptorů glukagonu lze jmenovat BAY-27-9955, NNC-92-1687 apod.; jako stimulanty kinázy receptorů inzulínu lze uvést TER-17411, L-783281, KRX-613 apod.; jako inhibitory tripeptidylpeptidázy II lze zmínit UCL-1397 apod.; jako inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV lze uvést NVP-DPP728A, TSL-225, P-32/98 apod.; jako inhibitory protein tyrosin fosfatázy 1B lze zmínit PTP-112, OC-86839, PNU-177496 apod.; jako inhibitory glykogenfosforylázy lze zmínit NN-4201, CP-368296 apod.; jako inhibitory fruktózobisfosfatázy lze uvést R-132917 apod.; jako inhibitory pyruvátdehydrogenázy lze jmenovat AZD-7545 apod.; jako inhibitory hepatické glukoneogeneze lze zmínit FR-225659 apod.; jako analogy peptidu-1 glukagonového typu lze zmínit exendin-4, CJC-1131 apod.; jako agonisty pseudoglukagonového peptidů 1 lze zmínit AZM-134, LY-315902 apod.; a jako amylin, analogy amylinu nebo agonisty amylinu lze zmínit pramlintid acetát apod. Tyto účinné látky tj inhibitory glukózo-6-fosfatázy, D-chiroinsitol, inhibitory

9999

01-1387-03-Ma glykogensyntázy kinázy-3 a agonisty peptidu-1 glukagonového typu, se používají výhodně pro léčbu diabetů, diabetických komplikací, hyperinzulínemie nebo poruchy metabolizmu glukózy a výhodněji pro léčbu diabetů nebo poruchy metabolizmu glukózy.

99

9 9 9 9 9 9 · · · • · · · · 9 9 · • · · · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 · ·· 99

Jako aldózoreduktázové inhibitory ascorbylgamolenat, tolrestat, epalrestat, lze zmínit

ADN-138, BALARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidarestat, sorbiníl, ponalrestat, risarestat, zenarestat, minalrestat, methosorbinil, AL-1567, imirestat, M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, lindolrestat apod. Aldózoreduktázové inhibitory se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací, protože inhibují aldózoreduktázu a snižují přebytečnou intracelulární akumulaci sorbitolu v urychlené dráze polyolu jsou kontinuálním hyperglykemickým stavem ve tkáních při diabetických komplikací.

Jako inhibitory tvorby konečných produktů pokročilé glykace lze zmínit pyridoxamin, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, pimagedin hydrochlorid apod. Inhibitory tvorby konečných produktů pokročilé glykace se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací, protože inhibují tvorbu konečných produktů pokročilé glykace, která je zrychlená v podmínkách trvalé hyperglykemie při diabetů, a snižují poškození buněk.

0« 00*0

0000

01-1387-03-Ma

Jako inhibitory proteinkinázy C lze uvést LY-333531, midostaurin apod. Inhibitory proteinkinázy C se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací, protože inhibují aktivitu proteinkinázu C, která je zrychlená v podmínkách trvalé hyperglykemie při diabetů.

*• 0 0 0 0

0 0 ·

0 0 0 0 • 0 0· • 000 0000 00 · · 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Jako antagonisty receptoru kyseliny y-aminobutyrové lze jmenovat topiramat apod.; jako antagonisty nátriového kanálku lze jmenovat mexiletin hydrochlorid, oxkarbazepin apod.; jako inhibitory transkripřního faktoru NF-κΒ lze zmínit dexlipotam apod.; jako inhibitory lipidperoxidázy lze zmínit tirilazad mesylát apod.; jako inhibitory N-acetylované-a-navázané-kyseliny-dipeptidázy lze zmínit GPI-5693 apod.; a jako deriváty karnitinu lze zmínit karnitin, levacekarnin hydrochlorid, levokarnitin chlorid, levokarnitin, ST-261 apod. Tyto účinné látky, tj . pseudoinzulínový růstový faktor-I, z krevních destiček odvozený růstový faktor, analogy růstového faktoru odvozeného z krevních destiček, epidermální růstový faktor, nervový růstový faktor, uridin, 5-hydroxy-l-methylhidantoin, EGB-761, bimoclomol, sulodexid a Y-128 se výhodně použijí pro léčbu diabetických komplikací.

Jako inhibitory reduktázy hydroxymethylglutarylového koenzymu A lze uvést cerivastatin sodný, pravastatin sodný, lovastatin, simvastatin, fluvastatin sodný, hydrát atorvastatinu vápenatého, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-x-2678, BAY01-1387-03-Ma

0 0 9 9 9

10-2987, pitavastatin vápenatý, rosuvastatin vápenatý, • 9 9099

9999 9909 99 9 colestolon, crilvastatin, carvastatin, clofibrat fenofibrat, dalvastatin, acitemat, mevastatin,

BMS-180431, BMY-21950, glenvastatin,

BMY-22089, bervastatin apod. Inhibitory reduktázy hydroxymethylglutarylového koenzymu A se používají výhodně pro léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, poruchy metabolismu lipidů nebo aterosklerózy a výhodněji pro léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie nebo aterosklerózy, protože snožují hladinu krevního cholesterolutím, že inhibují reduktázu hydroxymethylglutarylového koenzymu A.

Jako deriváty kyseliny fibrové lze zmínit bezafibrat, beclobrat, binifibrat, ciprofibrat, clinofibrat, clofibrat, hlinitý, kyselina clofibrová, etofibrat, gemfibrozil, nicofibrat, pirifibrat, ronifibrat, simfibrat, theofibrat, AHL-157 apod. Deriváty kyseliny fibrové se používají výhodně pro léčbu hyperinzulínemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, poruchy metabolizmu lipidů nebo aterosklerózy a výhodněji pro léčbu hyperlipidemie, hypertriglyceridemie nebo aterosklerózy, protože aktivujé hepatickou lipoproteinovou lipázu a zesilují oxidaci mastných kyselin, což vede ke snížení hladiny triglyceridů v krvi.

Jako agonisty p3-adrenoceptoru lze uvést BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344,

01-1387-03-Ma

ΦΦ φφ*φ φφ ·· φφφφ φ φ φ φφ φ * φφφφ φφφ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφφ φφφφ

CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A,

BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, ΑΖ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243,

AJ-9677, GW-427353, Ν-5984, GW-2696 apod. Agonisty

P3-adrenoceptoru se používají výhodně pro léčbu obezity, hyperinzulínemie, hyperlipidémie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie nebo poruchy metabolizmu lipidů a výhodněji pro léčbu obezity nebo hyperinzulínemie protože stimulují p₃-adrenoceptor v tukové tkáni a zesilují oxidaci mastných kyselin, což vede k indukci spotřeby energie.

Jako inhibitory acyl-koenzym A cholesterol acyltransferázy, NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129,

U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163,

FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, avasimibe,

CI-976, RP-64477, F-1394, eldacimibe, CS-505, CL-283546,

YM-17E, lecimibide, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL004, eflucimibe apod. Inhibitory acyl-koenzym A cholesterol acyltransferázy se používají výhodně pro léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie nebo poruchy metabolizmu lipidů, a výhodněji pro léčbu hyperlipidémie nebo hypercholesterolemie, protože snižují hladinu krevního cholesterolu tím, že inhibují acyl-koenzym A cholesterol acyltransferázu.

Jako agonisty thyroid hormonálního receptorulze uvést liothyronin sodný, levothyroxin sodný, KB-2611 apod.; jako • Φ Φ»·Φ

01-1387-03-Ma

4» ««·« ·· ·· • 999 C · 4 *4 • · · ♦ · ··« • 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9999 99 9 99 99 inhibitory absorpce cholesterolu lze uvést ezetimibe, SCH48461 apod.; jako inhibitory lipázy lze uvést orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-103004 apod.; jako inhibitory palmitoyltransferázy karnitinu lze uvést etomoxir apod.; jako inhibitory skvalensyntházy lze uvést SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393,

ER-27856 apod.; jako deriváty kyseliny nikotinové lze uvést kyselinu nikotinovou, nikotinamid, nikomol, niceritrol, acipimox, nikorandil apod.; jako zachycovače žlučové kyseliny lze zmínit colestyramin, colestilan, colesevelam hydrochloride, GT-102-279 apod.; jako inhibitory kotransporteru sodíku/žlučové kyseliny lze zmínit 264W94,

S-8921, SD-5613 apod.; a jako inhibitory cholesterol esterového transferového proteinu lze zmínit PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 apod. Tyto účinné látky, tj .

probcol, inhibitory proteinu mikrosomálního trigylceridového transferu, inhibitory lipoxygenázy a zesilovače nízkohustotního lipoproteinového receptoru se výhodně používají pro léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie nebo poruchy metabolizmu lipidů.

Jako látky potlačující chuť k jídlu lze uvést inhibitory zpětného vychytávání monoamínu, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, látky stimulující uvolňování serotoninu, agonisty serotonin (zejména 5HT_2Cagonisty), inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu, látky stimulující uvolňování noradrenalinu, agonisty cg-adrenoceptoru, agonisty p₂-adrenoceptoru, agonisty

01-1387-03-Ma •9 99··

99·«

999 9 9999 9« dopaminu, antagonisty receptorů kannabinoidu, antagonisty receptorů kyseliny γ-amino-butyrové, antagonisty H₃-histaminu, L-histidin, leptin, analogy leptinu, agonisty leptin receptor, agonisty receptorů melanocortinu (zejména agonisty MC3-R, agonisty MC4-R), hormon stimulující a-melanocyt, kokainem a amfetaminem regulovaný transkript, mahagonový protein, agonisty enterostatinu, kalcitonin, peptid odvozený z kalcitonin-genu, bombesin, agonisty cholecystokininu (zejména CCK-A agonisty), hormon uvolňující kortikotropin, analogy hormonu uvolňujícího kortikotropin, agonisty hormonu uvolňujícího kortikotropin, urokortin, somatostatin, analogy somatostatinu, agonisty receptorů somatostatinu, hypofyzární adenylat cyklázuaktivující peptid, neurotrofní faktor odvozený z mozku, ciliární neurotrofní faktor, hormon uvolňující thyrotropin, neurotensin, sauvagin, antagonisty neuropeptidu Y, antagonisty opiátového peptidu, antagonisty galaninu, antagonist hormonu koncentrujícího melanin, inhibitory protein odvozeného z aquti a antagonisty receptorů orexinu. Konkrétně lze jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminu zmínit mazindol apod.; jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu lze zmínit dexfenfluramin hydrochlorid, fenfluramin, sibutramin hydrochlorid, fluvoxamin maleat, sertralin hydrochlorid apod.; jako agonisty serotoninu lze zmínit inotriptan, (+)-norfenfluramín apod.; jako inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu lze uvést bupropion, GW-320659 apod.; jako ·* ···· ·* ·»··

01-1387-03-Ma *· «· • ·» · φ < * > « >

φ · Φ#·· φ··φ • · » ·· · látky stimulující uvolňování noradrenalinu lze zmánit rolipram, YM-992 apod.; jako agonisty P2~adrenoceptoru lze zmínit amfetamin, dextroamfetamin, fentermin, benzfetamin, methamfetamin, fendimetrazin, fenmetrazin, diethylpropion, fenylpropanolamin, clobenzorex apod.; jako agonisty dopamínu lze uvést ER-230, doprexin, bromocriptin mesylat apod.; jako antagonisty receptoru kannabinoidu lze uvést rimonabant apod.; jako antagonisty receptoru kyseliny γ-aminobutyrové lze uvést topiramat apod.; jako antagonisty H₃-histaminu lze uvést GT-2394 apod.; jako leptin lze uvést analogy leptinu nebo agonisty receptoru leptinu, LY-355101 apod.; jako agonisty cholecystokininu (zejména CCK-A agonisty), SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 apod.; a jako antagonisty neuropeptidu Y lze uvést SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91,

CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 apod. Látky potlačující chuť k jídlu se používají výhodně pro léčbu diabetů, diabetických komplikací, obezity, poruchy metabolizmu glukózy, hyperlipidémie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, poruchy metabolizmu lipidů, aterosklerózy, hypertenze, městnavého srdečního selhání, edému, hyperuricemie nebo dny, a výhodněji pro léčbu obezity protože stimulují nebo inhibují aktivity intracerebrálních monoaminů nebo bioaktivních peptidů v centrálním systému pro řízení chuti k jídlu a potlačují chuť k jídlu, což vede k redukci příjmu energie.

01-1387-03-Ma • · • · · · • ·· ·

Jako inhibitory enzymu.konvertujícího angiotensin lze uvést kaptopril, enalapri maleat, alacepril, delapril hydrochlorid, ramipril, lisinopril, imidapril hydrochlorid, benazepril hydrochlorid, ceronapril monohydrat, cilazapril, fosinopril sodný, perindopril erbumin, moveltipril vápenatý, chinapril hydrochlorid, spirapril hydrochlorid, temocapril hydrochlorid, trandolapril, zofenopril vápenatý, moexipril hydrochlorid, rentiapril apod. Inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací nebo hypertenze.

Jako inhibitoru neutrální endopeptidázy lze uvést omapatrilat, MDL-100240, fasidotril, sampatrilat, GW-660511X, mixanpril, SA-7060, E-4030, SLV-306, ecadotril apod. Inhibitoru neutrální endopeptidázy se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací nebo hypertenze.

Jako antagonisty receptoru angiotensinu II se použijí candesartan cilexetil, candesartan cilexetil/hydrochlorothiazid, losartan draselný, eprosartan mesylat, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276,

BR-9701 apod. Antagonisty receptoru angiotensinu II se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací nebo hypertenze.

olmesartan,

EMD-90423,

Jako inhibitory enzymu konvertujícího uvést CGS-31447, CGS-35066,

SM-19712 endothelin lze jako apod.;

• · ·· · ·

01-1387-03-Ma antagonisty receptoru endothelinu lze uvést L-749805, TBC3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, sitaxsentan sodný, BMS-193884, darusentan, TBC-3711, bosentan, tezosentan sodný, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS-207940 apod. Tyto účinné látky se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací nebo hypertenze a výhodněji pro léčbu hypertenze.

Jako diuretická činidla lze zmínit chlorthalidon, metolazon, cyklopenthiazid, trichloromethiazid, hydrochlorothiazid, hydroflumethiazid, benzylhydrochlorothiazid, penflutizid, methyclothiazid, indapamid, mefrusid, azosemid, kyselinu etacrynovou, piretanid, furosemid, bumetanid, metikran, draselný, spironolacton, triamteren, tripamid, torasemid, kanrenoat aminofyllin, cícletanín hydrochlorid, LLU-α, PNU-80873A, isosorbid, D-mannitol, D-sorbitol, fruktóza, glycerin, acetazolamid, methazolamid, FR-179544, OPC-31260, lixivaptan, conivaptan hydrochlorid apod. Diuretické účinné látky se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací, hypertenze, městnavého srdečního selhání nebo edému, a výhodněji pro léčbu hypertenze, městnavého srdečního selhání nebo edému protože redukují krevní tlak nebo zlepšují edém tím, že zvyšují vylučování moči.

Jako antagonisty kalcia lze uvést aranidipin, efonidipin hydrochlorid, nikardipin hydrochlorid,

01-1387-03-Ma barnidipin hydrochlorid, benidipin hydrochlorid, manidipin

hydrochlorid,	cilnidipin,	nisoldipin,	nitrendipin,
nifedipín,	nilvadipin, felodipin, amlodipin besilat,
pranídipin,	lercanidipin	hydrochlorid,	isradipin,
elgodipín,	a zelnidipin,	lacidipin,	vatanidipin
hydrochlorid,	lemildipin,	diltiazem	hydrochlorid,
clentiazem maleat, verapamil	hydrochlorid,	S-verapamil,

fasudil hydrochlorid, bepridil hydrochlorid, gallopamil hydrochlorid apod.; jako vasodilatační antihypertenzívní činidla lze uvést indapamid, todralazin hydrochlorid, hydralazin hydrochlorid, kadralazin, budralazin apod.; jako sympatická blokační činidla lze uvést amosulalol hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, bunazosin hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, doxazosin mesylat, propranolol hydrochlorid, atenolol, metoprolol tartrat, karvedilol, nipradilol, celiprolol hydrochlorid, nebivolol, betaxolol hydrochlorid, pindolol, tertatolol hydrochlorid, bevantolol hydrochlorid, timolol maleat, karteolol hydrochlorid, bisoprolol hemifumarat, bopindolol malonat, nipradilol, penbutolol sulfát, acebutolol hydrochlorid, tilisolol hydrochlorid, nadolol, urapidil, indoramin apod.; jako centrálně působícího antihypertenzívní činidla lze uvést reserpin apod.; a jako..agonisty a₂-adrenoceptoru lze uvést clonidin hydrochlorid, methyldopa, CHF-1035, guanabenz acetat, guanfacin hydrochlorid, moxonidin, lofexidin, talipexol hydrochlorid apod. Tyto účinné látky se výhodně používají pro léčbu hypertenze.

01-1387-03-Ma

Jako činidla působící proti srážení krve lze uvést ticlopidin hydrochlorid, dipyridamol, cilostazol, ethyl icosapentat, sarpogrelat hydrochlorid, dilazep dihydrochlorid, trapidil, beraprost sodík, aspirin apod. Činidla působící proti srážení krve se výhodně používají pro léčbu aterosklerózy nebo vměstnavého selhání srdce.

Jako inhibitory syntézy kyseliny močové lze uvést allopurinol, oxypurinol apod.; jako urikozurická činidla lze uvést benzbromaron, probenecid apod.; a jako urinální alkalizéry lze uvést hydrogenuhličitan sodný, citrát draselný, citrát sodný apod. Tyto účinné látky se výhodně používají pro léčbu hyperuricemie nebo dny.

V případě použití v kombinaci s účinnými látkami jinými, než jakými jsou inhibitory SGLT2, například při léčbě diabetů, je výhodná kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny senzibility, inzulínové biguanidu, sestávající ze zesilovače inhibitoru absorpce glukózy, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptorů glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptorů, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukóza-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózobísfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatieké glukoneogeneze, D-chiroinsitol, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3, peptídu-1 glukagonového typu,

01-1387-03-Ma • · · · · · ···· ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu a látky potlačující chuť k jídlu; výhodnější je kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptorů glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptorů, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru D-chiroinsitol, inhibitoru peptidu-1 glukagonového hepatické glukoneogeneze, glykogensyntázy kinázy-3, typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu agonisty amylinu;

nejvýhodnější je kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu a inzulínového přípravku. Podobně je při použití při léčbě diabetických komplikací výhodná kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající ze zesilovače inhibitoru absorpce glukózy, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového antagonisty receptorů glukagonu, činidla inzulínové senzibility, biguanidu, přípravku, stimulujícího kinázu inzulínového receptorů, inhibitoru

01-1387-03-Ma • ·· · tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitol, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3s, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace, inhibitoru proteinkinázy C, antagonisty kyseliny γ-aminobutyrové, antagonisty nátriového kanálku, inhibitoru transcript faktor NF-κΒ, inhibitoru lipidperoxidázy,

N-acetylované-a-navázané-kyseliny-dipeptidázy, faktoru-I inzulínového typu, z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, analogu z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, epidermálního růstového faktoru, nervového růstového faktoru, derivátu karnitinu, uridinu,

5-hydroxy-l-methylhidantoinu, EGB-761, bímoclomolu, sulodexidu, Y-128, inhibitoru angiotensín-konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptoru angiotensinu II, inhibitoru endothelinkonvertující enzymu, antagonisty receptoru endothelinu a diuretíckého činidla; a výhodnější je kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající z inhibitoru inhibitoru růstového aldózoreduktázy, inhibitoru angiotensin-konvertuj ícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy a antagonisty

01-1387-03-Ma • fc AA·· • A · A A A · · · · • A AAA · A A A fc··· fcfcfcfc fcfc · AA fcfc receptorů angiotensinu II. Při léčbě obezity e dále výhodná kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptorů glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptorů, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze,

D-chiroinsitol, inhibitoru peptidu-1 glukagonového glykogensyntázy kinázy-3, typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, agonisty 33-adrenoceptoru a látky potlačující chuť k jídlu; a výhodnější je kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající z agonisty 33-adrenoceptoru a látky potlačující chuť k jídlu.

Pokud se farmaceutická kompozice podle vynálezu použijí při praktické léčbě, potom lze použít různé dávkové formy, které se v konkrétním případě zvolí v závislosti na jejich použití. Jako příklady dávkových forem lze uvést prášky, granule, drobné granule, suché sirupy, tablety, kapsle, injekce, roztoky, mastě, čípky, zábaly a podobně, které se podávají orálně nebo parenterálně.

01-1387-03-Ma •4 4444

0 4000 ·0

4000 04 0 40 0

0440 ··· • · ··· ···· 04004440 40 0 00 40

Tyto farmaceutické kompozice lze připravit smísením nebo naředěním a rozpuštěním vhodného farmaceutického aditiva, jakým jsou například excipienty, dezintegrační činidla, pojivá, maziva, ředidla, pufry, izotonika, antiseptika, zvlhčovači činidla, emulgátory, dispergační činidla, stabilizační činidla, pomocné látky podporující rozpouštění apod., a formulování směsi konvenčním způsobem. V případě použití sloučenin podle vynálezu v kombinaci s účinnými látkami, které jsou jiné než inhibitory SGLT2, lze tyto kompozice připravit formulováním všech účinných složek dohromady nebo individuálně.

Pokud se farmaceutické kompozice podle vynálezu použijí při praktické léčbě, potom lze použít dávku sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako účinné složky, která je vhodně rozdělena v závislosti na věku, pohlaví, tělesné hmotnosti a stupni příznaků a předepsané léčbě každého konkrétního pacienta a která pohybuje přibližně v rozmezí od 0,1 do 1000 mg/den/dospělá osoba v případě orálního podání a přibližně v rozmezí od 0,01 do 300 mg/den/dospělá osoba v případě parenterálního podání, přičemž denní dávku lze rozdělit do jedné nebo několika dávek/den. Rovněž v případě použití sloučenin podle vynálezu v kombinaci s účinnými látkami jinými, než jakými jsou inhibitory SGLT2, lze dávku sloučenin podle vynálezu vhodně a případně v závislosti na dávce účinných látek jiných než inhibitorů SGLT2 snížit.

01-1387-03-Ma

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

·« ···· ·· ···· ·♦ ·· • · · ♦ · · · * ♦ · « · · · · ··· « · « · · ···· 9999 9999 99 9 99 99

Kontrolní příklad 1

1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on

Do roztoku 4-isopropoxybenzylalkoholu (0,34 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) se přidal triethylamin (0,28 ml) a methansulfonylchlorid (0,16 ml), a směs se míchala 30 min pří teplotě místnosti. Výsledný nerozpustný materiál se odstranil filtrací. Získaný roztok 4-isopropoxybenzylmethansulfonátu v tetrahydrofuranu se přidal do suspenze hydridu sodného (60 %, 81 mg) a methylacetacetátu (0,20 ml) v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) a směs se míchala při 80 °C přes noc. Reakční směs se nalila do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahovala diethyletherem. Organická vrstva se propláchla solankou a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v toluenu (5 ml). Bezvodý hydrazin (0,19 ml) se přidal do roztoku a směs se míchala při 80 °C přes noc. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silika-gelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol = 10/1), čímž se získal 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxy-fenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on (95 mg).

¹H-NMR (DMSO-de) δ ppm:

1,22 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,99 (3H, s), 3,45 (2H, s) ,

01-1387-03-Ma «·

4 * 4 44 4 44 •4 44·· «4 *44

4 · · 4 444

4444 4444 44 4 44 44

4,40-4,60 (IH, m) , 6,65-6, 80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m) .

Kontrolní příklad 2

1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-propylfenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4-propylbenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ ppm:

0,75-0,95 (3H, m) , 1,45-1,65 (2H, m), 1,99 (3H, s) ,

2,40-2,55 (2H, m) , 3,32 (2H, s), 6,95-7,10 (4H, m).

Kontrolní příklad 3

1,2-Dihydro-4-[(4-isobutylfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyra zol-3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4-isobutylbenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.

^-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

0,83 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,85 (IH, m), 1,99 (3H, s),

2,30-2,45 (2H, m), 3,50 (2H, s), 6,90-7,10 (4H, m).

01-1387-03-Ma

4*

4444 44 4 44 4

4444 444

4« 4 44 4

4 444 4444

4444 «444 44 4 44 44

Kontrolní příklad 4

1,2-Dihydro-5-methyl-4 -[(4-propoxyfenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4-propoxybenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.

^-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60-1,75 (2H, m) , 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,75-3, 90 (2H, m) , 6,70-6, 85 (2H, m) , 6, 95-7,10 (2H, m) .

Kontrolní příklad 5

4-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4-ethoxybenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

1,20-1,35 (3H, m) , 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,85-4,05 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m) , 6,95-7,10 (2H, m) .

Kontrolní příklad 6

1,2-Dihydro-5-methy1-4-[(4-trifluormethylfenyl)methyl] - 3H-pyrazol-3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem

01-1387-03-Ma

9» ·9*9

9« *«

9·· 9 · · 9 · · • 999« 99« • 9 9 · 9 9999 ···· 99 99 99 9 «9 99

9999 jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4-trifluormethylbenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

2,02 (3H, s), 3,64 (2H, s), 7,30-7,45 (2H, m) , 7,55-7,70 (2H, m).

Kontrolní příklad 7

- [ ( 4 -terč. Butyl fenyl) methyl] -1,2-dihydro-5-methyl-3.fi-pyrazol-3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4-terc.butylbenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

1,24 (9H, s), 2,01 (3H, s), 3,49 (2H, s), 7,00-7,15 (2H, m) , 7,15-7,30 (2H, m) .

Kontrolní příklad 8

4-[(4-Butoxyfenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4-butoxybenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30-1,50 (2H, m), 1,55-1,75 (2H, m) , 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,80-3,95 (2H, m) ,

000»» ·· 0000

01-1387-03-Ma «000 0 0 · t · · · · * 0 0 0 · C • 0 0 0 0

0000 0000 00 « • · 0

0 0 0 0 ·

0 0 0

0» 00

6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).

Kontrolní příklad 9

1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl] -3H-pyra zol-3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4-(methylthio)benzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

1,99 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,50 (2H, s) , 7,05-7,20 (4H, m).

Kontrolní přiklad 10

5-Ethyl-l,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4-(methylthio)benzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu a za použití methyl 3-oxopentanoátu namísto methylacetacetátu.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 7,05-7,20 (4H, m).

•4 4444

4 4 4

01-1387-03-Ma • 444 4 4 · · · · • ···· 4 4 4 • · 444 4444

4444 4444 44 4 44 44

Kontrolní příklad 11

1,2-Dihydro-4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on

Do suspenze hydridu sodného (60 %, 40 mg) v 1,2-dimethoxyethanu (1 ml) se přidal methylacetacetát (0,11 ml), 4-isopropylbenzylchlorid (0,17 g) a katalytické množství jodidu sodného, směs se míchala přes noc při 80 °C. Reakční směs se nalila do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahovala diethyletherem. Organická vrstva se propláchla solankou a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v toluenu (1 ml). Do roztoku se přidal bezvodý hydrazin (0,094 ml) a směs se míchala přes noc při 80 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 10/1), čímž se získal 1,2-dihydro-4- [ (4-isopropyl-fenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on (0,12 g).

^XH-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01 (3H, s), 2,70-2, 90 (1H, m) ,

3,49 (2H, s), 6,95-7,20 (4H, m).

Kontrolní příklad 12

-[(4-Ethylfenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 11 za použití 4-ethylbenzyl• φ φ · φ ·

01-1387-03-Ma • Φ · · · · φφφφ φφφφ φφ φ φφ φ φ φφφφ ΦΦΦ φ φ · · · ΦΦΦ· φφφφφφφφ φφ φ φφ φφ chloridu namísto 4-isopropylbenzylchloridu.

“H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,00 (3H, s) , 2,45-2,60 (2H, m) ,

3,49 (2H, s), 7,00-7,15 (4H, m).

Kontrolní příklad 13

1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-methylfenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 11 za použití 4-methylbenzylbromidu namísto 4-isopropylbenzylchloridu.

“H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

1,98 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,48 (2H, s) , 6,95-7,10 (4H, m).

Kontrolní příklad 14

4-Benzyl-l,2-dihydro-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 11 za použití ethyltrifluoracetacetátu namísto methylacetacetátu a za použití benzylbromidu namísto 4-isopropylbenzylchloridu.

“•H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

3,73 (2H, s), 7,05-7,35 (5H, m) , 12,50-13,10 (1H, brs).

01-1387-03-Ma • · • · • · · · • · · · · ·

Kontrolní příklad 15

1,2-Dihydro-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 11 za použití 4-methoxybenzylbromidu namísto 4-isopropylbenzylchloridu.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

1,99 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,69 (3H, s), 6,75-6,85 (2H, m) , 7,00-7,10 (2H, m), 8,70-11,70 (2H, br) .

Kontrolní příklad 16

4-Benzyl-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 11 za použití benzylbromidu namísto 4-isopropylbenzylchloridu.

^XH-NMR (DMSO-de) δ ppm:

2,00 (3H, s), 3,54 (2H, s), 7,05-7,30 (5H, s) .

Kontrolní příklad 17

4-[(4-Isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazol

Do suspenze 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3íí-pyrazol-3-onu (46 mg) , acetbrom-a-D-glukózy (99 mg) a 4A molekulových sít v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidal uhličitan stříbrný (66 mg) a směs se míchala za • ·

01-1387-03-Ma tlumeného světla přes noc při 65 °C. Reakční směs se purifíkovala sloupcovou chromatografií na aminopropyl········ silikagelu purifikace silikagelu (eluční činidlo: tetrahydrofuran). Další preparativní tenkovrstvou chromatografií na vývojové rozpouštědlo: ethylacetát ku hexanu =

2:1) poskytla 4 -[(4-iso-propoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3(2,3,4, 6-tetra-0-acetyl-3-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazol (42 mg).

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm:

1,25-	1,35	(6H, m),	, 1,88 (3	H, s), 2	,01	(3H,	s), 2,03
(3H,	s) ,	2,05 (3H,	s), 2,10	(3H, s),	3,45	-3,65	(2H, m) ,
3,80-	3, 90	(1H, m),	4,13 (1H,	dd, J =	2,3,	12,4	Hz), 4,31
(1H,	dd,	J - 4,0,	12,4 Hz),	4,40-4,55	(1H,	m) ,	5,15-5,35
(3H,	m) ,	5,50-5,60	(1H, m),	6,70-6,80	(2H,	m) ,	6,95-7,05

(2H, m).

Kontrolní příklad 18

5-Methyl-4-[(4-propylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p--D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro-5-methyl-4-[(4-propylfenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-onu namísto

1,2-dihydro-4- [ (4-isopropoxyfenyl)methyl] -5-methyl-3íí-pyrazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCI3) δ ppm:

0,91 (3H,	t, J	- 7,3 Hz),	1,50-1,65 (2H,	m) , 1,86	(3H,	s) ,
2,01 (3H,	s) ,	2,03 (3H,	s), 2,05 (3H,	s), 2,10	(3H,	s) ,
2,45-2,55	(2H,	m) , 3,55 (	1H, d, J = 15,8	Hz), 3,63	(1H	, d,
J = 15,8	Hz) ,	3,80-3,90	(1H, m) , 4,13	(1H, dd,	J =	2,3,

• 4 · 4

01-1387-03-Ma .· · : :

44444444 44 4 44

12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,9, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H,

m) , 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,20 (4H, m) .

Kontrolní příklad 19

4-[ (4-Isobutylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4, 6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro-4-[(4-isobutylfenyl)methyl]-5-methyl-3fí-pyrazol-3-onu namísto

1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu.

^:H-NMR (CDC1₃) δ ppm:

0, 87	(6H,	d,	J =	6, 6	Hz), 1,70-1,85 (1H, m),	1,87	(3H, s),
2,01	(3H,	s)	, 2,	03 '	(3H, s), 2,06 (3H, s),	2,10	(3H, s) ,
2,40	(2H,	d,	J =	7,2	Hz) , 3,56 (1H, d, J =	15,8	Hz) , 3,63
(1H,	d,	J =	15, 8	Hz)	, 3,80-3, 90 (1H, m) ,	4,14	(1H, dd,

J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,155,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m) , 6,95-7,10 (4H, m) .

Kontrolní příklad 20

5-Methyl-4-[(4-propoxyfenyl)methyl]-3-(2,3,4, 6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-IH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro-5-methyl-4-[(4-propoxyfenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-onu namísto

1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu.

01-1387-03-Ma ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm:

1,01	(3H,	t, J = 7,	4 Hz), 1,70-1,85 (2H,	m) ,	1,89	(3H, s),
2,01	(3H,	s), 2,03	(3H, s), 2,06 (3H,	s) ,	2,10	(3H, s),
3,53	(1H	, d, J =	15,7 Hz), 3,59 (1H,	d,	J =	15,7 Hz),
3, 80-	-3, 95	(3H, m) ,	4, 14 (1H, dd, J = 2	,3,	12,4	Hz), 4,31
(1H,	dd,	J = 4,0,	12,4 Hz), 5,15-5,35	(3H,	m) ,	5,50-5,60
(1H,	m) ,	6,70-6,80	(2H, m) , 6,95-7,10 (21	4, m)

Kontrolní příklad 21

4-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-1 H-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu namísto

1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu.

’Ή-NMR (CDCI3) δ ppm:

1, 38	(3H, t,	J = 7,0 Hz), 1,89 (3H, s),	2,01	(3H,	s), 2,03
(3H,	s) , 2,	06 (3H, s), 2,10 (3H,	s) ,	3, 53	(1H, d,
J =	15,8 Hz) ,	3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz),	3,80	-3, 90	(1H, m),
3, 98	(2H, q,	J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, dd,	J =	2,3,	12,4 Hz) ,
4,31	(1H, dd,	J = 4,0, 12,4), 5,15-5,30	(3H,	m) ,	5,50-5,60

(1H, m), 6,70-6,80 (2H, m) , 6,95-7,10 (2H, m) .

01-1387-03-Ma (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd,

5,30 (3H, m) , 5,50-5,60 (1H, m) , (1H, m), 4,13 (1H, dd,

J = 4, O, 12,4 Hz) , 5, 157,00-7,10 (2H, m) , 7, ΣΟΙ, 30 (2H, m).

Kontrolní příklad 24

4-[(4-Butoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2, 3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 4-[ (4-butoxyfenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu namísto

1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu.

^-NMR (CDC1₃) δ ppm:

0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,55 (2H, m) , 1,65-1,80 (2H, m) , 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m) , 3,91 (2H, t,

J = 6,5 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd,

J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m) , 5,50-5,60 (1H, m) ,

6,70-6,80 (2H, m) , 6,95-7,10 (2H, m) .

Kontrolní příklad 25

5-Methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4, 6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro-501-1387-03-Ma

Kontrolní příklad 22

5-Methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p~D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-IH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro-5-rcethyl-4-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-onu namísto 1,2-di-hydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3~onu.

^-NMR (CDC1₃) δ ppm:

1,85	(3H, s),	2,01	(3H, s), 2,03	(3H,	s) , 2,06 (3H, s) ,
2,14	(3H, s),	3, 6ϋ	) (1H, d, J =	15, 9	Hz), 3,71 (1H, d,
J =	15,9 Hz),	3,80-	3,90 (1H, m) ,	4,14	(1H, dd, J = 2,4,
12,4	Hz), 4,31	(1H,	dd, J = 4,0,	12,4	Hz), 5,15-5,40 (3H,
m) ,	5,55-5,65	(1H,	m) , 7,20-7,30	(2H,	m), 7,45-7,55 (2 Η,

m) .

Kontrolní příklad 23

-[(4-terč.Butylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-IH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 4-[(4-terc.butyl-f enyl) methyl] -1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3ří-pyrazol-3-onu.

^-NMR (CDCI3) δ ppm:

1,27 (9H, s), 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s),

2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,64

A AA A

A · • ·

01-1387-03-Ma methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylAA AA ·· • A A A A A • · · · · • · · · · AA A A A A AA AA A

3H-py	razol	,-3-o	nu.
Ή-νμι	8 (CD	Cl₃)	δ ppm:
1,88	(3H,	s) ,	2,01	(3H, s),	2,03 (3H, s), 2,07	(3H, s),
2, 12	(3H,	s) ,	2,44	(3H, s) ,	3,50-3,65 (2H, m) , 3	,80-3,90
(IH,	m) ,	4, 13	(IH,	dd, J =	2,4, 12,4 Hz) , 4,31	(IH, dd,
J = 4	, 1,	12,4	Hz) ,	5,15-5,30	(3H, m) , 5,55-5,65	(lH,m),
7,00-	7,10	(2H,	m) , 7	,10-7,20	(2H, m), 8,65-8,85 (IH	, brs).
Kontr	olní	pří k	lad 26

5-Ethyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3, 4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-1H-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 5-ethyl-l,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu.

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm:

1,13	(3H,	t, J	= 7,6 Hz), 1,88	(3H,	s), 2,01 (3H,	s) ,	2,03
(3H,	s) ,	2,06	(3H, s), 2,44	(3H,	s), 2,45-2,55	(2H,	m) ,
3, 50-	-3,70	(2H,	m) , 3,80-3,90	(IH,	m) , 4,05-4,20	(IH,	m) ,
4,31	(IH	, dd	, J = 4,0, 12,	4 Hz)	, 5,15-5,35	(3H,	m) ,
5,55-	-5, 65	(IH,	m) , 7,00-7,10	(2H,	m) , 7,10-7,20	<2H,	m) ,
8,80-	-9,20	(IH,	brs) .

0000 tt ···· ·· 00 • 0 0 0

0

0 0004 0400

01-1387-03-Ma • 0 00

Kontrolní příklad 27

4-[(4-Isopropylfenyl)methyl]-5-methy1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-IH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-čihydro-4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu namísto

1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu.

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm:

1,20 (6H,	d, J	= 6,9 Hz), 1,85 (3H, s),	2,01 (3H,	s) ,	2,03
(3H, s),	2,06	(3H, s), 2,13 (3H, s) ,	2,75-2,90	(1H,	m) ,
3,56 (1H,	d,	J = 15,8 Hz), 3,63 (1H,	d, J =	15,8	Hz) ,
3,80-3,90	(1H,	, m), 4,05-4,20 (1H, m	), 4,31	(1H,	dd,
J = 4,0,	12,4	Hz), 5,15-5,35 (3H, m) ,	5,50-5,60	(1H,	m) ,
7,00-7,15	(4H,	m), 8,70-9,30 (1H, brs).
Kontrolní	příklad 28

4- [(4-Methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethy1-IH-pyrazol

Do roztoku 1,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]5- trifluormethyl-3H-pyrazol-3-onu (2,0 g) v acetonitrilu (100 ml) se přidala acetbrom-a-D-glukóza (3,1 g) a uhličitan draselný (1,1 g) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se propláchla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a sušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého ·· ··· · • · »···

01-1387-03-Ma tlaku a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexane ku ethylacetátu = 1:1), čímž se získal 4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol (2,0 g).

^XH-NMR (CDC1₃) δ ppm:

1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s) , 2,09 (3H, s),

2,45 (3H, s), 3,73 (2H, s) , 3,75-3,90 (IH, m) , 4,15-4,35 (2H, m), 5,15-5,65 (4H, m), 7,00-7,20 (4H, m).

Kontrolní příklad 29

4- Benzyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p~D-glukopyranosyloxy)5- trifluormethyl-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 28 za použití 4-benzyl-l,2-dihydro-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-onu.

^XH-NMR (CDCI3) δ ppm:

1,89 (3H, s) , 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,70-3,90 (3H, m) , 4,15-4,30 (2H, m) , 5,10-5,50 (4H, m) , 7,10-7,30 (5H, m).

Kontrolní příklad 30

4-[(4-Methoxyfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-g1ukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-lH-pyrazol

9999 ·♦ · 99 ·

99 • 9 9 9 • 9

9

9999 99*9

01-1387-03-Ma

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 28 za použití l,2-dihydro-4-[(4-methoxyfenyl)methyl)-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl -3H-pyrazol-3-onu.

9

9 ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm:

1,93 (3H,	s) ,	2,03	(3H, s	), 2,05	(3H, s), 2,09	(3H,	s) ,
3,65-3,75	(2H,	m) ,	3,77	(3h, s:	), 3,75-3,90	(IH,	m) ,
4,15-4,35	(2H,	m) ,	5,10-5,	45 (4H,	m), 6,75-6,85	(2H,	m) ,
7,00-7,15	(2H,	m)

Kontrolní příklad 31

4-[(4-Methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro-4-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on namísto

1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu.

^-NMR (CDCI3) δ ppm:

1,89 (3H,	s) ,	2,02	(3H, s), 2,03	(3H,	s), 2,05	(3H, s),
2,10 (3H,	S) ,	3,45-	3, 65 (2H, m) ,	3, 76	(3H, s), 3	, 80-3,90
(IH, m) ,	4, 11	(1H,	dd, J = 2,2,	12,4	Hz), 4,30	(IH, dd,
J = 4,0,	12,4	Hz) ,	5,15-5,35 (3H	, m) ,	5, 50-5,60	(lH,m),
6, 70-6, 85	(2H,	m) , 7	,00-7,10 (2H, m).

»· ··· ·

01-1387-03-Ma

Kontrolní příklad 32

4-Benzyl-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p~D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 4-benzyl-l,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3#-pyrazol-3-onu.

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm:

1,86 (3H, s),	2,01 (	3H,	s) ,	2,03	(3H,	s) ,	2,06	(3H, s),
2,11 (3H, s),	3, 59	(ÍH,	d,	J =	15,8	Hz) ,	3,66	(ÍH, d,
J = 15,8 Hz) ,	3,80-3,	90	(ÍH,	m) ,	4,11	(1H,	dd,	J = 2,3,

12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H,

m) , 5,50-5, 65 (ÍH, m) , 7,05-7,30 (5H, m) , 8,75-9,55 (ÍH, brs) .

Kontrolní příklad 33

4-[(4-Methoxyfenyl)methyl]—1,5-dimethyl-3-(2,3,4 , 6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)pyrazol

Suspenze 4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3(2,3,4, 6-tetra-0-acetyl-p~D-glukopyranosyloxy) -líř-pyrazolu (18 mg), uhličitanu draselného (14 mg) a jodmethanu (4,7 mg) v acetonitrilu (2 ml) se míchala přes noc při 75 °C. Reakční směs se přefiltrovala přes celíte a filtrát se zbavil rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu (vývojové rozpouštědlo: benzene/acetone - 2/1), čímž se získal 4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-1,5-dimethyl-3·· ·♦·# *»·*

01-1387-03-Ma

-(2,3,4,β-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)pyrazol (4 mg).

·· >·

9 9 · • · 1 9

9 9 9 9 1 • 9 9 9 9

1111 9999 19 9

9 9

9 9 9

99

ΊΊ

Τ-	-NMR	(CDCI3)	δ ppm:
ι,	90	(3H, s),	2,01 (3H,	s) ,	2,03 (3H, s), 2,06	(3H, s),
2,	07	(3H, s),	3,45-3,60	(2H,	m) , 3, 60 (3H, s) ,	3,76 (3H,
s)	, 3	,80-3,90	(1H, m),	4, 13	(1H, dd, J = 2,4,	12,4 Hz),
4,	29	(1H, dd,	J = 4,1,	12,4	Hz), 5,15-5,30 (3H,	m) , 5,50-
5,	60 1	(1H, m),	6, 70-6,80	(2H,	m) , 7,00-7,10 (2H, m)	1 .

Kontrolní příklad 34 l-Methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol

Suspenze 4-[(4-metylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazolu (30 mg), uhličitanu draselného (8,0 mg) a jodmethanu (8,2 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) se míchala přes noc při 75 °C. Reakční směs se přefiltrovala přes celíte a filtrát se zbavil rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu (vývojové rozpouštědlo: dichlormethan ku ethylacetátu = 5/1), čímž se získal 1-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol (13 mg).

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm:

1,	89	(3H,	s), 2,02 (3H,	s), 2,04	(3H, s	), 2,07 (3H,	s) ,
2,	44	(3H,	s), 3,65-3,95	(6H, m) ,	4,14 (	1H, dd, J =	2,3,
12	,4	Hz) ,	4,29 (1H, dd,	J = 4,3,	12,4 Hz)	, 5,15-5,35	(3H,

m), 5,50-5,65 (1H, m), 7,00-7,20 (4H, m).

99 9

999 9

01-1387-03-Ma • 4

99

9 9 9 0 9

9 9 9

9 9 0 9 9

9 9 9 9

90999999 99 ·

Kontrolní příklad 35

Ethyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 34 za použití jodethanu namísto j odmethan.

¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm:

1,40	(3H,	t, J =	7,2 Hz) , 1,90 (3H, s)	, 2,02 (3H,	s) ,	2,04
(3H,	s) ,	2, 06	(3H, s), 2,44 (3H,	s), 3,72	(2H,	s) ,
3,80	-3, 90	(1H,	m), 4,05-4,20 (3H,	m), 4,27	(1H,	dd,
J =	4,5,	12,4 Hz	), 5,10-5,35 (3H, m) ,	5,55-5,65	(1H,	m) ,

7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m) .

Kontrolní příklad 36

4-[(4-Methylthiofenyl)methyl]-l-propyl-3-(2,3,4, 6-tetra-O-acetyl-3-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem

jako	v kontrolním	příkladu	34	za použití	1-jodpropanu
namísto jodmethanu.
¹H-NMR (CDCI3) δ ppm:
0, 92	(3H, t, J = 7,l	1 Hz) ,	1,75-1	,90 (2H, m),	1,89	(3H, s),
2,02	(3H, s), 2,04	(3H,	s) ,	2,	06 (3H, s),	2,44	(3H, s),
3, 72	(2H, s), 3,80-	3, 90	(1H,	m)	, 3,90-4,05	(2H,	m) , 4,12
(1H,	dd, J = 2,3,	12, 4	Hz)	f	4,27 (1H,	dd.,	J = 4,5,
12,4	Hz), 5,10-5,35	(3H,	m) ,	5,	55-5,65 (1H,	m) ,	7,00-7,10
(2H,	m) , 7,10-7,20 (	2H, m)

9 9999 • · 99 9 9

99

9 9 9

9

01-1387-03-Ma

9

9999 9 9 99

4 « 9

9 9

Kontrolní přiklad 37

3- (β-D-Glukopyranosyloxy)-4-[( 4-isopropoxyfenyl)methyl] -5-methyl-lH-pyrazol

Do roztoku 4-[( 4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu (61 mg) v ethanolu (3 ml) se přidal lmol/1 vodný roztok hydroxidu sodného (0,53 ml), a směs se 2 h míchala pří teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval extrakcí pevné fáze na ODS (vymývací rozpouštědlo: destilovaná voda; eluční soustava: methanol), čímž se získal 3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-1 H-pyrazol (39 mg).

^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m) , 3,75-3, 90 (1H, m) , 4,45-4,60 (1H, m) , 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).

Kontrolní příklad 38

3-(β-D-Glukopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-propylfenyl)methyl]-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 5-methyl-4-[(4-propylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-17í-pyrazolu namísto 4-[( 4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl^-D-glukopyranosyloxy)-ΙΗ-pyrazolu.

·· Φ· • · ·

01-1387-03-Ma ·· ·♦·· ·····«·· φφφ φφ φ • φ · · ·· φφ ¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,91 (3Η, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,65 (2H, m), 2,05

2,45-2,60 (2H, m) , 3,25-3,45 (4H, m) , 3,55-3,75

3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,00-5,10 (1H, m) , (4H, m).

(3H, s), (3H, m) , 7,00-7,15

Přiklad 39

3-(β-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-isobutylfenyl)methyl]-5-methyl-llí-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4-isobutylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl~p-D-glukopyranosyloxy)-ΙΗ-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p~D-glukopyranosyloxy) -líí-pyrazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1, 90 (1H, m) , 2,04 (3H, s),

2,41 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,25-3,45 (4H, m) , 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m) , 6,95-7,15 (4H, m) .

Kontrolní příklad 40

3- (β-D-Glukopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-propoxyfenyl)methyl]-lK-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 5-methyl-4-[(4-propoxyfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl^-D-glukopyranosyloxy)-ΙΗ-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)01-1387-03-Ma ·· ·« ·» ···· ·· ···· «*»· »» · ·· · » ·«»» · · · «* .**··· ···· 4····»·· ·< · ·· ·· methyl] -5-methyl-3- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl~p-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu.

^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s),

3,25-3,45 (4H, m) , 3,60-3,75 (3H, m) , 3,80-3,90 (3H, m) ,

5,00-5,10 (1H, m) , 6,70-6, 85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m) .

Kontrolní příklad 41

4-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-lfí-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-ΙΗ-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl] -5-methyl-3- (2,3, 4, 6-tetra-C>-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu.

^XH-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m) ,

3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3, 90 (ÍH, m) , 3,97 (2H, q,

J = 7,0 Hz), 5,00-5,10 (ÍH, m) , 6,70-6,85 (2H, m) , 7,057, 15 (2H, m) .

01-1387-03-Ma ·« ·· ·· • · · · 9 9 · · · • 9 9 9 9

9 9 9

9999 9999 99

9999 99 9999

9 9 9

9 9 9 9

99 99

Kontrolní příklad 42

3-(β-D-Glukopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-trifluormethylfenyl ) methyl ] -1/í-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyΙ-β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-lH-pyrazolu namísto 4 -[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy) -líf-pyrazolu.

¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:

2,08 (3H, s), 3,20-3,40 (4H, m) , 3,67 (1H, dd, J = 5,0, 11,9 Hz), 3,75-3,90 (3H, m) , 5,00-5,10 (1H, m) , 7,30-7,45 (2H, m), 7,45-7,60 (2H, m).

Kontrolní příklad 43

4-[(4-terc.Butylfenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4 - terč.butylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl^-D-glukopyranosyloxy)-IH-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl^-D-glukopyranosyloxy)-IH-pyrazolu.

^:H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,28 (9H, s), 2,06 (3H, s) , 3,25-3,45 (4H, m) , 3,60-3,90 (4H, m) , 5,00-5,10 (1H, m) , 7,05-7,15 (2H, m) , 7,20-7,30

01-1387-03-Ma ·· · · · ·· ···· (2H, m).

Kontrolní přiklad 44

4-[(4-Butoxyfenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l/í-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4-butoxyfenyl)methyl]-5-raethyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glukopyranosyloxy) -lH-pyrazolu.

“H-NMR (CD₃OD) δ ppm:

0,97	(3H,	t, J = 7 , 4	Hz) ,	1,40-1,55 (2H,	m) ,	1,65-1,80
(2H,	m) ,	2,05 (3H,	s) ,	3,30-3,45 (4H,	m) ,	3,60-3,75
(3H,	m) ,	3,83 (1H,	d,	J = 12,0 Hz),	3,91	(2H, t,

J = 6,4 Hz), 5,00-5,10 (1H, m) , 6,70-6, 85 (2H, m) , 7,057,15 (2H, m).

Kontrolní příklad 45

3- (β-D-Glukopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 5-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl^-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl )methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-ΙΗ-pyrazolu.

»· · · · ·

01-1387-03-Ma ···· · ··· ^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

2,06 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m) , 3,55-3,75 (3H, m) , 3,80-3,90 (1H, m) , 5,00-5,10 (1H, m) , 7,05-7,20 (4H, m).

Kontrolní příklad 46

5-Ethyl-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 5-ethyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl~p-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methy1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glukopyranosyloxy )-ΙΗ-pyrazol.

^XH-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,06	(3H, t, J = 7,6	Hz) ,	2,	42 (3H, s), 2,47 (2H,	q.
J =	7,6 Hz), 3,25-3,45	(4H,	m)	, 3,60-3,80 (3H, m) , 3,	80-
3, 90	(1H, m), 5,00-5,10	(1H,	m)	, 7,10-7,20 (4H, m).

Kontrolní příklad 47

3- (β-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5methyl-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4-isopropylfenyl ) methyl ] -5-methyl-3- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p~D-glukopyranosyloxy)-lK-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)• · © ·

01-1387-03-Ma

methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p~D-glukopyranosyloxy)-ΙΗ-pyrazol.

^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (3H, s) , 2,75-2, 90 (1H, m),

3,25-3,45 (4H, m) , 3,55-3,90 (4H, m) , 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).

Kontrolní příklad 48

3- (β-D-Glukopyranosyloxy)-4-[( 4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4-methylthiofeny1)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-G-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-lH-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl ) methyl ] -5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu.

’Ή-NMR (CD3OD) δ ppm:

2,42 (3H, s), 3,25-3,50 (4H, m) , 3,69 (1H, dd, J=4,9,

12,0 Hz), 3,75-3,90 (3H, m) , 4,90-5,10 (1H, m) , 7,10-7,20 (4H, m).

Kontrolní příklad 49

4- Benzyl-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-trifIuormethyl-1H-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-benzyl-30 ·

01-1387-03-Ma

00 0 • ••0 00 0 00 · • · · · · ·000 00000000 0· 0 ·· ♦ ·

-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-lH-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methy1-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-IH-pyrazol.

¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:

3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,3, 12,0 Hz), 3,80-3,95 (3H, m) , 4,97 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,05-7,25 (5H, m) .

Kontrolní příklad 50

3-(β-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-trifluormethyl-IH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-lH-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p~D-glukopyranosyloxy)-ΙΗ-pyrazolu.

^XH-NMR (CD3OD) δ ppm:

3,25-3,45 (4H, m) , 3,67 (1H, d, J = 5,4, 12,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,75-3,90(3H, m) , 4,90-5,00 (1H, m) , 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m) .

Kontrolní příklad 51

3- (β-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5methyl-lH-pyrazol

01-1387-03-Ma .* . . . .

········ ·· ·

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4-methoxyfenyl ) methyl ] -5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-ΙΗ-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-Ifí-pyrazol.

^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

2,04	(3H, s), 3,25-3,45 (4H,	m) , 3,55-3,75	(3H, m) , 3,73
(3H,	s), 3,80-3,90 (1H, m) ,	5,00-5,10 (1H,	m) , 6,7 5-6,85
(2H,	m) , 7,05-7,15 (2H, m) .

Kontrolní příklad 52

4-Benzyl-3- (β-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-lH-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-benzyl-5-methyl3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl~P-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p~D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,90 (4H, m), 5,005,10 (1H, ra), 7,05-7,25 (5H, m) .

• · • · · · ·· φφφ ·

01-1387-03-Ma • φ φφφφ φφφφ

Kontrolní přiklad 53

3-(β-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-1,5-dimethylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-1,5-dimethyl-3-(2,3,4, 6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-lfí-pyrazolu.

^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

2,06 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m) , 3, 55-3,70 (6H, m) , 3,73 (3H, s), 3,75-3,90 (1H, m) , 5,00-5,10 (1H, m) , 6,70-6,80 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m) .

Kontrolní příklad 54

3- (β-D-Glukopyranosyloxy)-l-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití l-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glukopyranosyloxy)-ΙΗ-pyrazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m) , 3,69 (1H, dd, J = 4,7, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (6H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20

01-1387-03-Ma (4H, m).

Kontrolní přiklad 55

1-Ethyl-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4 -[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití l-ethyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p~D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu.

¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 3,30-3, 50 (4H, m) , 3,60-3,75 (1H, m) , 3,75-3,90 (3H, m) , 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,25-5,35 (1H, m) , 7,05-7,20 (4H, m) .

Kontrolní příklad 56

3-(β-D-Glukopyranosyloxy)-4-[( 4-methylthiofenyl)methyl]-1-propyl-5-trifluormethylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-1-propyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p~D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p~ -D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

• * • · · · «· ····

01-1387-03-Ma _t· ,· · J ί ί * !

········ ·· ♦

0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,75-1,90 (2H, m) , 2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,69 (IH, dd, J = 4,9, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (3H, m) , 4,00-4,10 (2H, m) , 5,25-5,35 (IH, m) ,

7,05-7,20 (4H, m).

Kontrolní příklad 57

3- (β-D-Glukopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-methylfenyl)methyl]-lH-pyrazol

5-Methyl-4-[(4-methylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-ΙΗ-pyrazol se připravil podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro-5-methyl-4-[(4-methylfenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu. Načež se titulní sloučenina připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 5-methyl-4-[(4-methylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-IH-pyrazolu namísto

4- [(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu.

^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

2,04 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m) , 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (IH, m), 6,95-7,15 (4H, m).

Kontrolní příklad 58

4-[(4-Ethylfenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5methyl-lH-pyrazol

4- [ (4-Ethylfenyl)methyl]-5-methy1-3-(2,3, 4,6-tetra-O·· ·· « · · · · · • · · · « · · · 0 • · · · «·····«· ··

01-1387-03-Ma ···· ····

-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-ΙΗ-pyrazol se připravil podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití

4-[(4-ethylfenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu. Načež se titulní sloučenina připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4-ethylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-ΙΗ-pyrazolu namísto

4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4, 6-tetra-0-acetyl-β-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu.

^-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,18 (3H, t, J = 7, 6	Hz), 2,04	(3H, s),	2,57 (2H, q,
J - 7,6 Hz), 3,25-3,45	(4H, m),	3,55-3,90	(4H, m) , 5,00-
5,10 (1H, m), 6,95-7,20	(4H, m).

Kontrolní přiklad 59

3-(β-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methylfenyl)methyl]-5-trif luorme thyl-llí-pyra zol

4-[(4-Methylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-lH-pyrazol se připravil podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 28 za použití 1,2-dihydro-4-[(4-methylfenyl)methyl]-5-trifluormethyl-37í-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[ (4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-onu. Načež se titulní sloučenina připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4-methylfenyl)methyl] -3-(2,3,4, 6-tetra-0-acetyl~3-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-lfl-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl~p-D-glukopyrano~ •φ φφφφ φ φ φφφφ

01-1387-03-Ma

ΦΦΦΦ Φ Φ ι syloxy)-lH-pyrazolu.

^XH-NMR (CD3OD) δ ppm:

2,25 (3Η, s) , 3,20-3,45 (4H, m) , 3,55-3,70 (ÍH, m) ,

3,70-3,90 (3H, m) , 4,80-4, 95 (ÍH, m) , 6,90-7,15 (4H, m) .

Kontrolní přiklad 60

-[(4-Ethylfenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl- IH-pyrazol

4-[(4-Ethylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-lH-pyrazolu se připravil podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 28 za použití 4-[(4-ethylfenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-onu. Načež se titulní sloučenina připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4-ethyl-fenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trif luormethyl-lřř-pyrazolu namísto 4-[ (4-isopropoxyf enyl) methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)-ΙΗ-pyrazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,50-2,60 (2H, m) , 3,15-3,40 (4H, m) , 3,55-3,65 (ÍH, m) , 3,70-3,90 (3H, m) , 4,80-4,95 (ÍH, m), 6,95-7,15 (4H, m).

01-1387-03-Ma »· ···· ··♦· ·« »» « · * · ·· · * · · • ··«·· · · · · • · ··· ···« »··· ···· ·· * ·· ··

Kontrolní příklad 61

3- (β-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-trifluormethyl-lH-pyrazol — [ (4-Isopropylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-lH-pyrazol se připravil podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 28 za použití l,2-dihydro-4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-onu. Načež se titulní sloučenina připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití

4- [(4-isopropylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl^-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-lH-pyrazolu namísto

4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2, 3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazol.

^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,75-2,85 (1H, m) , 3,15-3,40 (4H, m) , 3,55-3,65 (ÍH, m) , 3,70-3,90 (3H, m) , 4,80-4,95 (ÍH,

m) , 7,00-7,15 (4H, m) .

Kontrolní přiklad 62

4-[(4-Chlorofenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-ΙΗ-pyrazol

4-[(4-Chlorofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-lH-pyrazol se připravil podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 28 za použití 4-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-trifluor«4 4 44 4 • 4 44 * · ♦ 4

01-1387-03-Ma .·’ .·’

4444 4444 methyl-3íí-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-methylthiof enyl) methyl ] - 5-trif luormethyl-37í-pyra zol-3-onu. Načež se titulní sloučenina připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-((4-chlorfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-lH-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazol.

^-NMR (CD₃OD) δ ppm:

3,20-3,40 (4H, m) , 3,55-3,70 (1H, m) , 3,75-3,90 (3H, m) ,

4,80-4,95 (lH,m), 7,10-7,25 (4H, m).

Kontrolní příklad 63

3- (β-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l-propylpyrazol

Do suspenze 3-(P-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl) methyl]-5-methyl-líí-pyrazol (50 mg) a uhličitanu česného (0,20 g) v N, N-dimethylformamidu (1 ml) se při 50 °C přidal 1-jodpropan (0,036 ml) a směs se míchala přes noc. Do reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se purifikovala extrakcí pevné fáze na ODS (vymývací rozpouštědlo: destilovaná voda, eluční činidlo: methanol). Výsledný polotuhý materiál se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 8/1), čímž se získal 3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l-propylpyrazol (28 mg).

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

01-1387-03-Ma

Φ· <4 ΦΦ ΦΦΦΦ φφ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦΦ· ΦΦΦ Φ • φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ • ΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ· Φ ΦΦ Φ·

0,87	(3H,	t, J = 7,4 Hz)	, 1,26 (6H, d,	J = 6,0	Hz) , 1,65-
1,80	(2H,	m) , 2,07 (3H,	s), 3,25-3,45	(4H, m) ,	3,55-3,75
(3H,	m) ,	3,75-3,95 (3H,	m), 4,40-4,60	(1H, m),	5,00-5,10

(1Η, m), 6,70-6,80 (2Η, m) , 7,00-7,10 (2Η, m) .

Kontrolní příklad 64 l-Ethyl-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-methylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití jodethanu namísto 1-j odpropanu.

^-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,08 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m) , 3,55-3,75 (3H, m) , 3,75-3,90 (1H, m), 3,96 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40-4,60 (1H, m), 5,005,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m) , 7,00-7,10 (2H, m) .

Kontrolní příklad 65 l-Ethyl-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 3-(β-D-glukopyranosyloxy ) -4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazolu namísto 3-^-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-lK-pyrazolu a za použití jodethanu namísto 1-iodpropanu.

• v ««<·· φφ φφφφ φφ φφ φ φ · φ φ · φ φφ φ φ φφφφ φφφ

01-1387-03-Ma .· :

ΦΦΦΦ φφφφ φφ φ φφ φφ ^-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,29 (3Η, t, J = 7,1 Hz), 2,07 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m),

3,55-3,75 (6H, m) , 3,82 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 3,904,05 (2H, m) , 5,00-5,10 (1H, m) , 6,70-6, 85 (2H, m) , 7,057,15 (2H, m).

Kontrolní příklad 66

3-(β-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l-propylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazolu namísto 3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl )methyl]-5-methyl-lH-pyrazolu.

²H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,87 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s),

3,35-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m) , 3,73 (3H, s) ,

3,75-3,85 (1H, m) , 3,85-3, 95 (2H, m) , 5,00-5,10 (1H, m) ,

6,70-6,85 (2H, m) , 7,00-7,15 (2H, m) .

Kontrolní příklad 67 l-Ethyl-4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy) -5-methylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 4-[ (4~ethoxyfenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-lH-pyrazo44 4444

4

4« 44*4

01-1387-03-Ma lu namísto 3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazolu a za použití jodethanu namísto 1-jodpropanu.

44

4444 4 « · 4

44444 «44 4

4 444 4 4 44

4444 4444 44 4 44 44 ^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,28	(3H, t, J = 7,4 Hz),	1,34 (3H, t,	J =	7,2	Hz), 2,07
(3H,	s), 3,25-3,45 (4H, m)	, 3,55-3,75	(3H,	m) ,	3,75-3,85
(IH,	m) , 3,90-4,00 (4H, m)	, 5,00-5,10	(IH,	m) ,	6,70-6,85
(2H,	m) , 7,00-7,15 (2H, m) .

Kontrolní příklad 68

4-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-1-propylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 4-[ (4-ethoxyfenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-lfl-pyrazolu namísto 3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl)-5-methyl-ΙΗ-pyrazolu.

^XH-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,87	(3H,	t,	J = 7,	6 Hz)	, 1,34 (3H, t,	J = 7,1 Hz) , 1, 65-
1,80	(2H,	m) ,	2,07	(3H,	s) , 3,25-3,45	(4H, m), 3,55-3,75
(3H,	m) ,	3,81	(IH,	dd,	J = 2,1, 12,1	Hz), 3,85-4,05 (4H,
m) ,	5,00-	5, 10	(IH,	m) ,	6,70-6,85 (2H,	m), 7,00-7,15 (2H,

m) .

• v <··«« ♦ · ♦··♦

01-1387-03-Ma ·· 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 »9999999 99 « 9 9 99

Kontrolní příklad 69 l-Ethyl-4-[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)5-methylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 4-[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-IH-pyrazolu namísto 3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazolu a za použití jodethanu namísto 1-jodpropanu.

^XH-NM	R (CD3OD)	δ ppm:
1,17	(3H, t,	J = 7,6 Hz), 1,	28 (3H, t, J =	7,2	Hz)	, 2,06
(3H,	s), 2,56	(2H, q, J = 7,6	Hz), 3,25-3,45	(4H,	m) ,	3,55-
3,75	(3H, m) ,	3,75-3,85 (1H,	m) , 3,90-4,00	(2H,	m) ,	5,00-
5, 10	(1H, m),	7,00-7,15(4H, m)	1 .

Kontrolní příklad 70

4- [ (4-Ethylfenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l-propylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 4-[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-lH-pyrazolu namísto 3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazolu.

^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,651,80 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25·» <···· «· ·»··

01-1387-03-Ma ,· .··::: ·:

·*«· *♦·· <·· ·

3,45 (4H, m), 3,60-3,95 (6H, m) , 5,00-5,10 (1H, m), 7,007,15 (4H, m).

Kontrolní příklad 71 l-Butyl-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 1-bromobutanu namísto 1-iodpropanu.

^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

0, 92	(3H,	t,	J = 7,4 Hz),	1,20-1,40 (8H,	m), 1,60-1	,75
(2H,	m) ,	2,07	(3H, s),	3,25-3,45 (4H,	m), 3,55-3	,75
(3H,	m) ,	3,81	(1H, dd, J	= 2,1, 12,0 Hz),	3,91 (2H,	t,
J = 7,2 Hz	) , 4,	45-4,55 (1H,	m), 5,00-5,10	(1H, m), 6,	70-

6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m) .

Kontrolní příklad 72

3-(β-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-1-isopropyl-5-methylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 2-bromopropanu namísto 1-jodpropanu.

^XH-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,08 (3H, s), 3,15-3,45 (4H, m) , 3, 55-3,75 (3H, m) , 3,78 (1H, dd, J = 2,3, 12,0 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,45- 4,55 (1H, m) , ·· ·· •V ···· ·· ···· • · · • · ·

01-1387-03-Ma

100 • » · · • · • · ···· ···· • · · ·· · • · · · • fe ·*

5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H,m).

Kontrolní příklad 73

4-[(4-Ethylthiofenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on

Do roztoku 4-ethylthiobenzylalkoholu (8,3 g) a triethylaminu (6,9 ml) v tetrahydrofuranu (200 ml) při 0 °C se přidal methansulfonylchlorid (3,8 ml) a směs se 1 h míchala. Nerozpustný materiál se odstranil filtrací. Získaný roztok 4-ethylthiobenzylmethansulfonátu v tetrahydrofuranu se přidal do suspenze hydridu sodného (60 %, 2,2 g) a methylacetacetátu (5,3 ml) v 1,2-dimethoxyethanu (200 ml) a směs se míchala při 80 °C přes noc. Do reakční směsi se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahovala diethyletherem. Organická vrstva se propláchla solankou, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Do roztoku zbytku v toluenu (150 ml) se přidal hydrazin monohydrát (7,2 ml) a směs se 1 h míchala při 80 °C. Reakční směs se ochladila na 0 °C a míchala další 1 h. Výsledná sraženina se jímala filtrací a propláchla vodou a hexanem, čímž se získal 4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on (1,5 g) .

^XH-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,00 (3H, s), 2,90 (2H, q, J = 7,3Hz), 3,51 (2H, s) , 7,05-7,15 (2H, m) , 7,15-7,25 (2H, m).

01-1387-03-Ma

101

Kontrolní přiklad 74

4-[(4-Ethylthiofenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyΙ-β-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazol

Do suspenze 4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu (1,6 g) a acetbrom-a-Dglukózy (2,9 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidal uhličitan stříbrný (2,1 g) a směs se míchala při 60°C přes noc za tlumeného světla. Reakční směs se purifikovala sloupcovou chromatografií na aminopropylsilikagelu (eluční činidlo: tetrahydrofuran) a dále sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan ku ethylacetátu = 1/3), čímž se získal 4-[(4-ethyl-thiofenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazol (1,4 g).

“H-NMR (CDC1₃) δ ppm:

1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz)	, 1,88 (3H, s),	2,01	(3H,	s) ,	2,03
(3H, s), 2,06 (3H, s	), 2,11 (3H,	s) ,	2,89	(2H,	9/
J - 7,4 Hz), 3,56 (1H,	d, J = 15,9 Hz),	3,62	(1H,	d,
J = 15,9 Hz) , 3,80-3,90	(1H, m) , 4,13	(1H,	dd,	J =	2,3,
12, 6 Hz) , 4,31 (1H, dd,	J = 3,9, 12,6	Hz) ,	5,15-	5, 35	(3H,
m) , 5,55-5,65 (1H, m) ,	7,00-7,10 (2H,	m) ,	7,15-	7,25	(2H,
m) , 8,79 (1H, brs) .

Kontrolní příklad 75

4-[(4-Ethylthiofenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l/í-pyrazol

Do roztoku 4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-5-methyl-3(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu • · · · • ·

01-1387-03-Ma

102 (1,3 g) v methanolu (10 ml) se přidal methoxid sodný (28% methanolový roztok, 0,13 ml), a směs se 1 h míchala při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 5/1), čímž se získal 4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-3-(β—D— -glukopyranosyloxy)-5-methyl-lH-pyrazol (0,87 g).

¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,24 (3H, t,	J = 7, 3	Hz) ,	2,06 (3H, s),	2,88	(2H, q,
J = 7,3 Hz) ,	3,30-3,45	(4H,	m) , 3,60-3,80	(3H, m)	, 3,80-
3, 90 (IH, m) ,	5,00-5,10	(IH,	m), 7,10-7,30 (	NH, m) .

Kontrolní příklad 76

1-(Benzyloxykarbonyl)-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol

Do roztoku 3-(P-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazolu (1,3 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidal N- (benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid (1,6 g) a směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 10/1), čímž se získal 1-(benzyloxykarbonyl)-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol (1,3 g).

¹H-NMR (CDCI3) δ ppm:

1,27	(6H,	d, J = 6,3	Hz)	, 2,35 (3H, s),	3, 45·	-3,70 (6H, m),
3,76	(IH,	dd, J = 4,	,5,	12,0 Hz) , 3,85	(IH,	dd, J = 2,8,
12,0	Hz) ,	4, 40-4,50	(IH,	m), 5,30-5,40	(2H,	m) , 5,48 (IH,

·· ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · ·· ·

01-1387-03-Ma .· ·.

• · ··· ···· ···· ···· ·· · ·· ··

103 d, J = 8,0 Hz), 6,70-6, 80 (2H, m) , 6, 95-7,05 (2H, m) , 7,257,50 (5H, m) .

Kontrolní přiklad 77

1-(Benzyloxykarbonyl)-3-(6-0-ethoxykarbonyl~p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol

Do roztoku 1-(benzyloxykarbonyl)-3-(β-D-glukopyranosyloxy) -4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazolu (0,20 g) ve 2,4, 6-trimethylpyridinu (4 ml) se přidal ethylchlorformiát (0,092 ml) a směs se 1 den míchala při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidala a monohydrát kyseliny citrónové a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva propláchla vodou, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 10/1), čímž se získal 1-(benzyloxykarbonyl)-3-(6-O~ethoxykarbonyl^-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol (0,17 g).

^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,36 (3H, s), 3,30-3,50 (3H, m) , 3, 50-3, 75 (3H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,25-4,35 (1H, m) , 4,35-4,45 (1H, m) , 4,454,60 (1H, m), 5,35-5,45 (2H, m) , 5, 45-5,60 (1H, m), 6,706,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m) , 7,30-7,55 (5H, m) .

• · · · • fc · fcfc ·

01-1387-03-Ma

104

Kontrolní příklad 78

1-(Benzyloxykarbonyl)— 4 —[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-3-(6-0-methoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 77 za použití methylchlorformiátu namísto ethylchlorformiátu.

^XH-NMR (CDC1₃) δ ppm:

1,30 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,43 (3H, s), 3,45-3,70 (6H, m) ,

3,78 (3H, s), 4,39 (1H, dd, J = 2,2, 11,8 Hz), 4,40-4,55 (2H, m), 5,38 (2H, s), 5,40-5,50 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m) , 7,30-7,50 (5H, m) .

Příklad 1

3-(6-0-Ethoxykarbonyl^-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-1-isopropyl-5-methylpyrazol

Do roztoku 3- (β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl )methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazolu (0,10 g) ve

2,4,6-trimethylpyridinu (1 ml) se přidal ethylchlorformiát (0,072 g) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi se přidal monohydrát kyseliny citrónové (3,3 g) a voda a výsledná směs se purifikovala ODS extrakcí pevné fáze (vymývací rozpouštědlo: destilovaná voda, eluční činidlo: methanol). Další purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 10/1) a rekrystalizaee (rekrystalizační rozpouštědlo: ethylacetát a hexan = 1/3) poskytly 3-(6-0-ethoxy-karbonyl^-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxy·· ·· ·· ···· φφ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φ φ

01-1387-03-Ma .· ·.

• φ φφφ φφφφ φφφφφφφφ φφ φ φφ φφ

105 fenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol (0,084 g) .

^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,26 (6H, d, J = 5,8 Hz), 1,30-

1,40	(6H,	m) ,	2,07	(3H, s), 3,25-3,45	(4H, m) , 3,60-3,70
(2H,	m),	4,12	(2H,	q, J ~ 7,0 Hz)	, 4,	21 (1H, dd, J =	5,4,
11,6	Hz) ,	4,34	(1H,	dd, J = 1,7 ,	11,6	Hz), 4,35-4,45	(1H,
m) ,	4,45-4,55	(1H,	m) , 5,00-5,10	(1H,	m) , 6,70-6,80	(2H,

m) , 7,00-7,10 (2H, m).

Příklady 2 až 14

Sloučeniny, jejichž seznam uvádí tabulka 1, se připravily z odpovídajícího výchozího materiálu obdobným způsobem jako v příkladu 1.

[Tabulka 1]

Příklad	R	R²	Q
2	Methyl	Methoxy	Methyl
3	Methyl	Methylthio	Trifluormethyl
4	Ethyl	Methylthio	Trifluormethyl
5	Propyl	Methylthio	Trifluormethyl
6	Propyl	Isopropoxy	Methyl
7	Ethyl	Isopropoxy	Methyl
8	Ethyl	Methoxy	Methyl

01-1387-03-Ma • · · · · · • · · · · * · · · · • · ··· · · · · ···· ···· ·· φ ·· ··

106

9	Propyl	Methoxy	Methyl
10	Ethyl	Ethoxy	Methyl
11	Propyl	Ethoxy	Methyl
12	Ethyl	Ethyl	Methyl
13	Propyl	Ethyl	Methyl
14	Butyl	Isopropoxy	Methyl

Přiklad 15

4-[(4-Isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-3-(6-O-methoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladu 1 za použití methylchlorformiátu namísto ethylchlorformiátu.

¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,26	(6H,	d, J = 6,1 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,07 (3H, s),
3,25-	3,45	(4H, m) , 3,60-3,70 (2H, m) , 3,71 (3H, s), 4,22
(1H,	dd,	J = 5,2, 11,7 Hz), 4,35 (1H,	dd, J = 2,1,
11,7	Hz) ,	4,35-4,45 (1H, m) , 4,45-4,60	(1H, m), 5,00-

5,1O(1H, m) , 6,70-6,80 (2H, m) , 7,00-7,10 (2H, m) .

Příklad 16

3-(6-0-1sobutyloxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladu 1 za použití isobutylchlorformiátu namísto ethylchlorformiátu.

·· φφ φφ ·φφφ ·· φφφ • · · · « · · φ φ

01-1387-03-Ma · φ φ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φφ · φφ φφ

107 ^XH-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,90	(6H,	d, J = 6,7 Hz), 1,26 (6H, d,	J =	5,9	Hz) , 1	, 30-
1,40	(6H,	m) , 1,80-2,00 (1H, m) , 2,07	(3H,	s) ,	3,25-	3,50
(4H,	m) ,	3,60-3, 70 (2H, m) , 3,80-3,90	(2H,	m) ,	4,21	(1H,
dd,	J = 5	,2, 11,5 Hz) , 4,36 (1H, dd,	J =	1,8,	11,5	Hz) ,
4,35·	-4,45	(1H, m) , 4,45-4,55 (1H, m) ,	5,00	-5,1	0 (1H,	m) ,
6, 70'	-6,80	(2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).

Příklad 17

4-[(4-Isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methyl-3-(6-0-propionyl-β-D-glukopyranosyloxy)pyrazol

Do roztoku 3-(β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-ísopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazolu (0,10 g) ve

2,4,6-trimethylpyridinu (1 ml) se při 0 °C přidal propionylchlorid (0,072 g) a směs se 5 h míchala. Do reakční směsi se přidal monohydrát kyseliny citrónové (3,3 g) a voda a výsledná směs se purifikovala ODS extrakcí pevné fáze (vymývací rozpouštědlo: destilovaná voda, eluční činidlo: methanol). Další purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 10/1) poskytla 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-1-isopropyl-5-methyl-3-(6-0-propionyl^-D-glukopyranosyloxy)pyrazol (0,074 g).

^XH-NM	R (CD	»₃OD)	δ ppm:
1,05	(3H,	t,	J = 7,5 Hz) ,	1,26 (	6H, d,	J = 5,9 Hz), 1,30-
1,40	(6H,	m) ,	2,07 (3H, s),	2,27	(2H, q,	J = 7,5 Hz), 3,25-
3, 45	(4H,	m) ,	3, 60-3,70 (	2H, m)	, 4,18	(1H, dd, J = 5,6,
11,8	Hz) ,	4,3i	0 (1H, dd, J	= 2,2,	11,8	Hz), 4,35-4,45 (1H,

m) , • ·

01-1387-03-Ma . ......

• · · · · · ·····««· ·· *

108

4,45-4,55 (1H, m) , 5,00-5,10 (1H, m) , 6,70-6,80 (2H, m) ,

7,00-7,10 (2H, m).

Přiklad 18

3-(6-O-Acetyl-β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladu 17 za použití acetylchloridu namísto propionylchloridu.

¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,26	(6H, d,	J	= 6,4	Hz) ,	1,30-1,40 (6H, m) ,	1,98	(3H, s),
2,08	(3H, s)	t	3,25-3	,45 (	4H, m) , 3,60-3,70	(2H,	m) , 4,16
(1H,	dd, J		5, 6,	11,8	Hz), 4,29 (1H,	dd,	J = 2,0,
11,8	Hz), 4,	35	-4,55	(2H,	m) , 5,00-5,10 (	1H, m	), 6,70-
7,80	(2H, m) ,	7,	00-7,1	0 (2H	, m) .

Příklad 19

3-(6-O-Butyryl-β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol

Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako

v příkladu	17	za použití	butyrylchloridu	namísto	propionyl-
chloridu.
^XH-NMR (CD3OD)	δ ppm:
0,88 (3H,	t,	J = 7,4 Hz)	, 1,26 (6H, d,	J = 6, 0	Hz), 1,30-
1,40 (6H,	m) ,	, 1,50-1,65	(2H, m) , 2,07	(3H, s),	2,15-2,30
(2H, m),	3,	25-3,50 (4H, m), 3,60-3,	70 (2H,	m), 4,17

• ·

01-1387-03-Ma (1H, dd, J = 5,7, 11,9 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 2,0,

11,9 Hz), 4,30-4,55 (2H, m) , 5,00-5,10 (1H, m) , 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).

44

444 4 ·* 4«

4« 4 4 4 4

4 4 « 444

4 444 4444

4444 44-44 4« 4 44 44

109

Příklad 20

4-[(4-Isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methyl-3-(6-0-pivaroyl-β-D-glukopyranosyloxy)pyrazol

Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladu 17 za použití pivaloylchloridu namísto propionylchloridu.

^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,10	(9H,	s), 1,26 (6H, d, J
2,06	(3H,	s) , 3,30-3,45 (4H,
(1H,	dd,	J = 5,8, 11,7 Hz)
11,7	Hz) ,	4,30-4,55 (2H, m)

6,80(2H, m), 7,00-7,10 (2H, m) =6,1 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), m) , 3,60-3,70 (2H, m) , 4,16 , 4,30 (1H, dd, J = 2,0, , 5,05-5,15 (1H, m), 6,70Příklad 21

1-Ethoxykarbonyl-3-(6-O-ethoxykarbonyΙ-β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-5-methylpyrazol

Do roztoku 4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy )-5-methyl-lH-pyrazolu (0,03 g) ve 2,4,6-trimethylpyridinu (0,5 ml) se přidal ethylchlorformiát (0,021 ml) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsí se přidal 10% vodný roztok kyseliny citrónové a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým φφ ·· ·© ·· · ©φ ·

110 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 10/1), čímž se získal l-ethoxykarbonyl-3-(6-O-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-ethylthiofenyl)methylj-5-methylpyrazol (0,023 g).

¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:

I, 15-1,30 (6H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,37 (3H, s),

2,87 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,35-3,50 (3H, m), 3,60-3,80 (3H, m) , 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 5,3,

II, 9 Hz), 4,35-4,50 (3H, m) , 5,50-5,60 (1H, m), 7,10-7,25 (4H, m).

Příklady 22 až 43

Sloučeniny, jejichž seznam uvádí tabulka 2, se připravily z odpovídajícího výchozího materiálu obdobným způsobem jako v příkladu 21.

*♦ 9999

9999

01-1387-03-Ma

99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • fcfcfc fcfcfcfc fc· · ·· fcfc

111 [Tabulka 2]

Příklad	R	R²	Q
22	Ethoxykarbonyl	Isopropoxy	Methyl
23	Ethoxykarbonyl	Propyl	Methyl
24	Ethoxykarbonyl	Isobutyl	Methyl
25	Ethoxykarbonyl	Propoxy	Methyl
26	Ethoxykarbonyl	Ethoxy	Methyl
27	Ethoxykarbonyl	Trifluormethyl	Methyl
28	Ethoxykarbonyl	Terč.Butyl	Methyl
29	Ethoxykarbonyl	Butoxy	Methyl
30	Ethoxykarbonyl	Methylthio	Methyl
31	Ethoxykarbonyl	Methylthio	Ethyl
32	Ethoxykarbonyl	Isopropyl	Methyl
33	Ethoxykarbonyl	Methylthio	Trifluormethyl
34	Ethoxykarbonyl	Vodík	Trifluormethyl
35	Ethoxykarbonyl	Methoxy	Trifluormethyl
36	Ethoxykarbonyl	Methoxy	Methyl
37	Ethoxykarbonyl	Vodík	Methyl
38	Ethoxykarbonyl	Methyl	Methyl
39	Ethoxykarbonyl	Ethyl	Methyl
40	Ethoxykarbonyl	Methyl	Trifluormethyl
41	Ethoxykarbonyl	Ethyl	Trifluormethyl
42	Ethoxykarbonyl	Isopropyl	Trifluormethyl
43	Ethoxykarbonyl	Chlor	Trifluormethyl

Přiklad 44

3-(6-0-Ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-1-(ethoxykarbonyloxymethyl)-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-methylpyrazol

Do roztoku 3- (β-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4·» «φφφ φφ φφφφ

Φ φ

01-1387-03-Ma φφφφ φφφφ φ φ φ φ φφ φ φ · φ φ φ φφ <

112 se odstranil za sníženého tlaku. (1 ml)

-methylthiofenyl)methyl]-IH-pyrazolu (0,11 g) ve vodě (0,5 ml) a ethanolu (0,1 ml) se přidal formaldehyd (37% vodný roztok, 0,068 ml) a směs se míchala 3 dny při 40 °C. Do reakční směsi se přidal tetrahydrofuran a bezvodý síran hořečnatý a výsledný nerozpustný materiál filtrací. Filtrát se zbavil rozpouštědla

Zbytek se rozpustil ve 2,4, 6-trimethylpyridinu Do roztoku se přidal ethylchlorformiát (0,099 g) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi se přidal monohydrát kyseliny citrónové (4 g) a voda a výsledná směs se purifikovala ODS extrakcí pevné fáze rozpouštědlo: 10% vodný roztok kyseliny destilovaná voda, eluční činidlo: methanol) .

Další purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 15:1) poskytla 3-(6-0-ethoxykarbonyl-P~D-glukopyranosyloxy)-1-(ethoxykarbonyloxymethyl)-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5methylpyrazol (0,058 g).

(vymývací citrónové, ^LH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,23 (3H,	t,	J = 7,1 Hz),	1,26	(3H,	t, J = 7,1	Hz) ,	2,18
(3H, s),	2,42	(3H, s), 3,	.30-3,45 (3H, m) , 3,50-	-3,60	(ÍH,
m) , 3,63	(ÍH,	d, J = 16,0	Hz) ,	3,70	(ÍH, d, J =	16, 0	Hz) ,
4,13 (2H,	q,	J = 7,1 Hz) ,	4,18	(2H,	q, J = 7,1	Hz) ,	4,28
(lH,dd, J	= 4,	8, 11,7 Hz),	4,39	(ÍH,	dd, J = 2,0,	11,7	Hz) ,
5,25-5,35	(ÍH,	m) , 5,80-5,	95 (2H	, m) ,	7,10-7,20 (	4H, m)	1 _e

«» «««· • · · · · ·

01-1387-03-Ma ,* .··;·; · ;

········ · · ♦

113

Příklad 45 l-Acetyl-4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol

Do roztoku 4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-lH-pyrazol (0,41 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidala kyselina octová (0,11 ml) a anhydrid kyseliny octové (0,18 ml) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zahustila za sníženého tlaku a do zbytku se přidal diethylether. Výsledná krystalická sraženina se jímala filtrací, čímž se získal l-acetyl-4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol (0,36 g).

Ή-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,43 (3H, s) , 2,54 (3H, s), 2,89 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,30-3,50 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 5,45-5,55 (1H, m), 7,10-7,30 (4H, m).

Příklad 46 l-Acetyl-3-(6-0-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-5-methylpyrazol

Do roztoku l-acetyl-4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-3-(β-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazolu (0,03 g) ve

2,4,6-trimethylpyridinu (0,5 ml) se přidal ethylchlorformiát (0,012 ml) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi se přidal 10% vodný roztok kyseliny citrónové (5 ml) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Výsledná sraženina se jímala « · · · ♦ · ·· ·4·« • 4 ·* • · « · · · · · · «

01-1387-03-Ma .* ·.

• · · · · « · · · ·♦·· ·««· ·« ♦ ·4 ««

114 filtrací a propláchla 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a vodou, čímž se získal l-acetyl-3-(6-O-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-5-methylpyrazol (0,020 g).

^XH-NMR (CD₃OD) δ ppm:

I, 20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,41 (3H, s) , 2,55 (3H, s), 2,88 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,30-3,40 (1H, m), 3,40-3, 50 (2H, m) , 3,50-3,65 (1H, m) , 3,65 (1H, d,

J = 15,8 Hz), 3,72 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,05-4,15 (2H, m) ,

4,27 (1H, dd, J = 6,3, 11,7 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 2,0,

II, 7 Hz), 5,40-5,55 (1H, m) , 7,10-7,30 (4H, m) .

Příklad 47

3-(6-0-Ethoxykarbonyl~p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl )methyl]-5-methyl-lH-pyrazol

Do roztoku 1-(benzyloxykarbonyl)-3-(6-O-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazolu (0,17 g) v tetrahydrofuranu (4 ml) se přidal 10% paladium-uhlíkový prášek a směs se 3 h míchala pod vodíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Výsledný nerozpustný materiál se odstranil filtrací a filtrát se zbavil rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 10/1), čímž se získal 3-(6-0-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazol (0,10 g).

^XH-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,04 «· ·Φ4· • ·» · «« ·

01-1387-03-Ma	115	• · ·««· · · · ·	• « • ·	i « •
(3H, s), 3,30-3,55 (4H	, m), 3,61 (1H, d, J	= 15, 9	Hz) ,	3, 67
(1H, d, J = 15,9 Hz),	4,12 (2H, q, J = 7,	1 Hz) ,	4,27	(1H,
dd, J = 4,9, 11,7 Hz)	, 4,38 (1H, dd, J	= 2,0,	11,7	Hz) ,
4,45-4, 60 (1H, m) , 5,	10-5,20 (1H, m) , 6,	70-6,80	(2H,	m) ,

• * 4 ·« ··

7,00-7,15 (2Η, m).

Příklad 48

4-[(4-Isopropoxyfenyl)methyl]-3-(6-0-methoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy) -5-methyl-lřf-pyrazol

Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladu 47 za použití 1-(benzyloxykarbonyl)-4-[(4-isopropoxyfenyl ) methyl]-3- ( 6-0-methoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazolu namísto 1-(benzyloxykarbonyl)-3-(6-0-ethoxykarbonyl-p~D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl )methyl]-5-methylpyrazolu.

¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,04 (3H, s) , 3,30-3,55 (4H, m) ,

3,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,72 (3H, s), 4,28 (1H, dd, J = 5,2, 11,7 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 1,8, 11,7 Hz), 4,45-4,55 (1H, m) , 5,05-5,15 (1H, m) ,

6,70-6,80 (2H, m) , 7,00-7,15 (2H, m).

Test 1

Analýza inhibičního účinku na aktivitu lidského SGLT2

1) Konstrukce plasmidového vektoru exprimujícího lidský SGLT2

01-1387-03-Ma

99

9999

9 99999 k · 9 99 99

116

Příprava cDNA knihovny pro PCR amplifikaci se provedla reverzní transkripcí celkové RNA deprivované z lidských ledvin (Ori gen) za použití oligo dT jako primeru a Preamplifikačního systému SUPERSCRIPT (Gibco-BRL: LIFE

TECHNOLOGIES). DNA Fragment kódující lidský SGLT2 se amplifikoval PCR reakcí, při které se výše popsaná knihovna cDNA lidské ledviny použila jako templát a následující oligo nukleotidy 0702F a 0712R, prezentované jako sekvence číslo 1, resp. 2, se použily jako primery. Amplifikovaný DNA fragment se ligoval do pCR-Blunt (Invitrogen), vektoru pro klonování za použití standardní metody kitu. Escherichia coli HB101 se transformovala běžnou metodou a následně se provedl výběr transformantůna LB agarovém médium obsahujícím 50 pg/ml kanamycin. Po extrakci a purifikaci plasmidové DNA z jednoho z transformantů, se PCR reakcí, při které se jako primery použily následující oligo nukleotidy 0714F a 0715R, prezentované jako sekvence číslo 3, resp. 4, provedla amplifikace DNA fragmentu kódujícího lidský SGLT2. Amplifikovaný DNA fragment se digeroval restrikčními enzymy, Xho 1 a Hind III, a následně purifikoval Wizard Purification System (Promega). Tento purifikovaný DNA fragment se zavedl do odpovídajících restrikčních míst pcDNA3.1 (-) Myc/His - B (Invitrogen), vektoru pro exprimaci fúzního proteinu. Escherichia coli HB101 se transformovalaběžnou metodou a následný výběr transformantu se provedl na LB agarovém médium obsahujícím 100 pg/ml ampicillin. Po extrakci a purifikaci plasmidové DNA z tohoto transformantu se analyzovala sekvence bází v DNA fragmentu zavedeného do míst vektoru pcDNA3,l (-) Myc/His - B umožňujících několikanásobné klonování. Tento klon měl jedinou substituci báze (ATC které kóduje isoleucin-433 bylo nahrazeno GTC) v porovnání s lidským SGLT2, který zaznamenal Wells a kol. (Am. J. Physiol., Vol.

·· ···· ·· «<*·· < · · • · · ♦ · · >

• · · · ·· ·0

01-1387-03-Ma

263, str. 459-465 (1992)). Postupně se získal klon, ve kterém je isoleucin-433 nahrazen valinem. Tento plasmidový vektoru exprimujíci lidský SGLT2, ve kterém je peptid prezentovaný jako sekvence číslo 5 navázán na alaninový zbytek karboxylového konce, označen jako KL29.

• β ** « · * · » « • · · · • · » · · • · · · ···· ···· *·

117

Sekvence

Sekvence číslo 1 číslo 2 číslo 3 číslo 4 číslo 5

ATGGAGGAGCACACAGAGGC

GGCATAGAAGCCCCAGAGGA

AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC

AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA

KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH

2) Příprava buněk přechodně exprimujících lidský SGLT2

KL29, plasmid kódující lidský SGLT2, se transfektoval do COS-7 buněk (RIKEN CELL BANK RCB0539) elektroporací. Elektroporace se prováděla za použití GENE PULSER II (BioRad Laboratories), a to za následujících podmínek: 0,290 kV, 975 pF, 2 x 10⁶ COS-7 buněk a 20 pg KL29 v 500 pl OPTI-MEM I média (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) v 0,4cm kyvetě. Po genovém přenosu se buňky sklidili centrifugací a resuspendovaly v OPTI-MEM I médiu (1 ml/kyveta). Do každé jamky 96-jamkové plotny se umístilo 125 pl této buněčné suspenze. Po celonoční kultivaci při 37 °C pod 5% CO₂ se do každé jamky přidalo 125 pl DMEM média, které obsahovalo 10 % fetálního bovinního séra (Sanko Jyunyaku), 100 jednotek/ml nátrium penicillin G (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) a 100 pg/ml streptomycin sulfátu (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Tyto buňky se kultivovaly do následujícího dne a potom se použily pro měření inhibiční aktivity proti vychytávání methyl-a-D-glukopyranosidu.

• ·

01-1387-03-Ma

118

3) Měření inhibiční aktivity proti vychytávání methyl-a-D-glukopyranosidu

Po rozpuštění testovaných sloučenin v dimethylsulfoxídu a naředění vychytávacím pufrem (pH 7,4 pufr obsahující 140 mM chloridu sodného, 2 mM chloridu draselného, 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu hořečnatého, 5 mM methyl-oí-D-glukopyranosidu, 10 mM kyseliny 2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonové a 5 mM tris(hydroxymethyl)aminomethanu), se každé z ředidel použilo jako testovací vzorek pro měření inhibiční aktivity. Po odstranění média COS-7 buněk exprimujících dočasně lidský SGLT2 se do každé jamky přidalo 200 μΐ pufr pro předběžné ošetření (pH 7,4 pufr obsahující 140 mM cholinchloridu, 2 mM chloridu draselného, 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu hořečnatého, 10 mM kyseliny 2-[4(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonové a 5 mM tris(hydroxymethyl)aminomethanu) a buňky se 10 min inkubovaly při 37 °C. Po odstranění pufru pro předběžné ošetření se opět přidalo 200 μΐ stejného pufr a buňky se 10 min inkubovaly při 37 °C. Pufr pro měření se připravil přidáním 7 μΐ methyl-a-D-(U-14C)glukopyranosidu (Amersham Pharmacia Biotech) do 525 μΐ připraveného testovaného vzorku. Pro kontrolní účely se připravil pufr pro měření bez testované sloučeniny. Pro stanovení základní hodnoty vychytávání za absence testované sloučeniny a sodíku se podobným způsobem připravil pufr pro měření základní hodnoty vychytávání, který obsahoval 140 mM cholinchloridu namísto chloridu sodného. Po odstranění pufru pro předběžné ošetření se do jamky přidalo 75 μΐ každého pufru pro měření, buňky inkubovaly 2 h při 37 °C. Po odstranění pufru pro měření se do každé jamky přidalo a bezprostředně potom odstranilo 200 μΐ promývacího pufru (pH 7,4 pufr obsahující 140 mM

01-1387-03-Ma / /.::/.:

• · · · · · ········ ·· · ··

119 cholinchloridu, 2 mM chloridu draselného, 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu hořečnatého, 10 mM methyl-a-D-glukopyranosidu, 10 mM kyseliny 2-[4-(2-hydroxyethyl)-1piperazinyl]ethansulfonové a 5 mM tris(hydroxymethyl)aminomethanu). Po dvou dalších průplaších se buňky solubilizovaly přidáním 75 μί 0,2 mol/1 roztoku hydroxidu sodného do každé jamky. Potom se buněčné lyzáty přenesly na PicoPlate (Packard) a do každé jamky se přidalo 150 μί MicroScint-40 (Packard), načež se pomocí mikroplotnového scintilačního čítače TopCount (Packard) měřila radioaktivita. Odečtem radioaktivity při základním vychytávání od hodnoty získané v případě kontrolního vzorku se získal 100% Rozdíl ve vychytávání a následně se z křivky koncentrace-inhibice metodou nejmenších čtverců vypočetly koncentrace, při kterých se inhibuje 50 % vychytávání (IC50) Výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 3.

[Tabulka 3]

Testovaná sloučenina	IC50 hodnota (nM)
Kontrolní příklad 37	181
Kontrolní příklad 38	441
Kontrolní příklad 39	346
Kontrolní příklad 40	702
Kontrolní příklad 41	185
Kontrolní příklad 45	84
Kontrolní příklad 46	509
Kontrolní příklad 47	441
Kontrolní příklad 48	679
Kontrolní příklad 50	415
Kontrolní příklad 51	383
Kontrolní příklad 54	835

• · · · • · · ·

01-1387-03-Ma

120 [Tabulka 3 - pokračování]

Kontrolní příklad 57	280
Kontrolní příklad 58	190
Kontrolní příklad 60	634
Kontrolní příklad 72	369
WAY-123783	>100000

Test 2

Test orální absorbovatelnosti

1) Příprava vzorků pro měření koncentrace účinné látky po intravenózní injekci do ocasní žíly

Jako experimentální zvíře se použily SD krysy, které se nechaly přes noc vyhladovět (CLEA JAPAN, INC., samci, stáří 5 týdnů, 140 g až 170 g) . Přidáním 1,8 ml ethanolu, 7,2 ml polyethylenglykolu 400 a 9 ml solného roztoku se rozpustilo 60 mg testované sloučeniny a následně se připravil 3,3 mg/ml roztok. Určila se tělesná hmotnost krys a roztok testované sloučeniny se intravenózně injektoval do ocasní žíly krys při plném vědomí, a to v dávce 3 ml/kg (10 mg/kg). Intravenózní injekce do ocasu se realizovala pomocí injekční jehly 26 G a lml injekční stříkačky. Odběry krevních vzorků se provedly 2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 60 min a 120 min aplikaci intravenózní injekce do ocasu. Krev se odstředila a plazma se použila jako vzorek pro měření koncentrace účinné látky v plazmě.

01-1387-03-Ma

2) Příprava vzorků pro měření koncentrace účinné látky po orálním podání • fcfcfc •fcfcfc · fcfc 4

121

Jako experimentální zvíře se použily přes noc hladovějící SD krysy 5 týdnů, 140 g až suspendovala nebo (CLEA JAPAN, INC., samec, stáří 170 g) . Testovaná sloučenina se rozpustila v 0,5% roztoku karboxymethylcelulózy sodné při koncentraci 1 mg/ml aktivní formy. Pokud se za těchto podmínek nezíská homogenní suspenze, potom se testovaná sloučenina rozpustí v ethanolu při koncentraci 100 mg/ml účinné formy a následně se přidáním tohoto roztoku do 99násobných objemů '0,5% roztoku karboxymethylcelulózy sodné se získá suspenze. Po stanovení tělesné hmotnosti zvířat se výše popsaná kapalina obsahující testovanou sloučeninu podala orálně v dávce 10 ml/kg (10 mg/kg účinné formy). Orální podání se provádělo pomocí žaludeční trubice pro krysy a 2,5ml injekční stříkačky. Krevní vzorky se odebíraly 15 min, 30 min, 60 min, 120 min a 240 min po orálním podání. Krev se odstředila a plazma se použila jako vzorek pro měření koncentrace účinné látky v plazmě.

3) Měření koncentrace účinné látky

Metoda A

Do 0,1 ml plazmy získané v 1) a 2) se běžným způsobem přidalo odpovídající množství odpovídajícího vnitřního standardu a následným přidáním 1 ml methanolu se provedla deproteinizace. Po odstředění se methanolová fáze odpařila pod proudem dusíku do sucha. Zbytek se rozpustil ve 300 μΐ mobilní fáze a 30 μΐ alikvotní podíl roztoku se vstříknul • · · ·

01-1387-03-Ma

122 do HPLC. Koncentrace účinné látky v plazmě se měřila pomocí HPLC metody za následujících podmínek. Do 0,1 ml čisté plazmy se běžným způsobem přidal adekvátní podíl vnitřního standardu a různé koncentrace odpovídající účinné formy sloučeniny, zopakoval se výše popsaný postup a následně se sestrojila standardní křivka.

Kolona: Develosil ODS-UG-5 (4,6 x 250 mM)

Mobilní fáze: acetonitril/10 mM fosfátový pufr (pH

3,0) = 22: 78 (obj./obj.)

Teplota kolony: 50 °C

Průtok: 1,0 ml/min

Vlnová délka pro měření: UV 232 nm

Metoda B

Do 50 μΐ plazmy získané v 1) a 2) se běžným způsobem přidalo odpovídající množství odpovídajícího vnitřního standardního materiálu a přidalo se 100 μΐ destilované vody, načež se provedla extrakce přidáním 1 ml diethyletheru. Po odstředění se pod proudem dusíku diethyletherová fáze odpařila do sucha. Zbytek se rozpustil ve 200 μΐ mobilní fáze a 10 μΐ alikvotniho podílu roztoku se vstříklo do LC-MS/MS. Koncentrace účinné látky v plazmě se měřila LC-MS/MS metodou za následujících podmínek. Do 50 μΐ čisté plazmy se běžným způsobem přidal adekvátní podíl vnitřního standardu a různé koncentrace odpovídající účinné formy sloučeniny, zopakoval se výše popsaný postup a následně se sestrojila standardní křivka.

LC

Kolona: Symmetry Cg (2,1 x 20 mM) * · · · · · • · · · ♦ · · · · · • · · · ·· · · · ·

01-1387-03-Ma ·’ . ί ϊ . ί ί *.

········ ·· · ·· ··

123

Mobilní fáze: acetonitril/O, 1% kyselina octová roztok = 65:

(v/v)

Teplota kolony: 40 °C

Průtok: 0,2 ml/min

MS/MS

Ionizační metoda: ESI (Turbo Ion Spray), pozitivní mód detekce iontů

Napětí iontového spreje: 5000 V

Teplota ohřívače plynu: 450 °C

Kolizní energie: 17,5 V

Multiplier voltage: 2300 V

Průtok plynu turbo iontového spreje: 7000 ml/min

Plyn nebulizeru: 11 BIT

Clonový plyn: 11 BIT

Kolizní plyn: 4 BIT

Jednotlivé plochy pod křivkou znázorňující závislost plazmová koncentrace-čas intravenózního podání injekce do ocasní žíly a orálního podání testované sloučeniny se stanovily pomocí WinNonlin Standard vyrobeného společností Pharsight Corporation z plazmových koncentrací pro každý čas získaný při použití metody A a B a na základě následující rovnice se potom vypočetla biologická dostupnost (%). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.

Biologická dostupnost(%) = (plocha pod křivkou plazmová koncentrace-čas při orálním podání / plocha pod křivkou plazmová koncentrace-čas při intravenózní injekci do ocasní žíly) x 100

01-1387-03-Ma • · «·· · · · · ······«· ·· · ·· ··

124 [Tabulka 4]

Testovaná sloučenina	Metoda	Biologická dostupnost(%)
Příklad 1	B	27
Příklad 15	B	27
Příklad 16	B	32
Příklad 47	A	15
Příklad 48	A	11
Kontrolní příklad 37	A	0

Test 3

Test usnadňujícího účinku na vylučování glukózy v moči

Jako experimentální zvíře se použily přes noc hladovějící SD krysy (Japan SLC. Inc., samec, stáří 7 týdnů, 202 g až 221 g). Testovaná sloučenina se suspendovala v 0,5% roztoku karboxymethylcelulózy sodné při koncentraci 2 mg/ml. Pokud se za těchto podmínek nezískala homogenní suspenze, potom se testovaná sloučenina rozpustila v ethanolu při koncentraci 200 mg/ml aktivní formy a následně se získala 2 mg/ml suspenze přidáním tohoto roztoku do 99násobného objemu 0,5% roztoku karboxymethylcelulózy sodné. Část této suspenze se naředila 0,5% roztokem karboxymethylcelulózy

0,2mg/ml sodné a suspenze následně se připravily 0,6mg/ml a Po určení tělesné hmotnosti krys se testovaná suspenze podala orálně v dávce 5 ml/kg (1 mg/kg, 3 mg/kg a 10 mg/kg). Pro kontrolní účely se orálně podal čistý 0,5% roztok karboxymethylcelulózy sodné v dávce 5 ml/kg. Bezprostředně po tomto orálním podání, se orálně podal 400g/l roztok glukózy v dávce 5 ml/kg (2 g/kg). Orální • · · · • · · * · ·

01-1387-03-Ma

125 podání se provádělo za použití žaludeční trubice pro krysy a 2,5ml injekční stříkačky. Počet zvířat v jedné skupině činil 3. Odběr moči se prováděl v metabolické kleci po ukončení podávání glukózy. Odběr vzorku moči se prováděl 24 h po podání glukózy. Po ukončení odběru vzorku moči se zaznamenal objem moči a změřila se koncentrace glukózy v moči. Koncentrace glukózy se měřila pomocí kitu pro laboratorní test: Glukóz B-Test WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Z objemu moči, koncentrace glukózy v moči a tělesné hmotnosti se vypočetlo množství glukózy vyloučené v moči během 24 h, vztaženo na 200 g tělesné hmotnosti. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.

[Tabulka 5]

Testovaná sloučenina	Dávka (mg/kg)	Množství glukózy vyloučené v moči (mg/24 h-200 g tělesné hmotn.)
Příklad 1	1	1,6
3	28,3
10	127,5
Příklad 15	1	1,7
3	36, 8
10	167,3

Test 4

Test akutní toxicity

Potom, co se 4týdenní samci ICR myší (Japan SLC. Inc., 20 g až 25 g, 5 zvířat v každé skupině) nechali 4 hodiny hladovět, se suspenze (200 mg/ml) připravená přidáním 0,5%

01-1387-03-Ma

126 roztoku karboxymethylcelulózy sodné do testované sloučeniny podala orálně v dávce 10 ml/kg (2000 mg/k g) . Samci se pozorovali celých 24 h po podání. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 6.

[Tabulka 6]

Testovaná sloučenina	Počet úmrtí
Příklad 48	0/5

Průmyslová využitelnost

Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí vykazují zvýšenou orální absorpci. Kromě toho vykazují vynikající hypoglykemický účinek tím, že vylučují přebytek glukózy v krvi a brání reabsorpci glukózy v ledvinách, protože jsou in vivo převáděny na deriváty glukopyranosyloxypyrazolu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem II, což je jejich účinná forma, a vykazují potentní inhibiční aktivitu v lidském SGLT2. Vynález tedy může poskytnout činidla pro prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglycemií jakou jsou například diabetes, diabetické komplikace, obezita apod., která jsou rovněž vhodná jako orální formulace.

« · » · · »

01-1387-03-Ma

127

Sekvenční listina

Sekvence	číslo	1:	Syntetický DNA primer
Sekvence	číslo	2:	Syntetický DNA primer
Sekvence	číslo	3:	Syntetický DNA primer
Sekvence	číslo	4 :	Syntetický DNA primer
Sekvence	číslo	5:	Peptid navázaný na karboxylový konec

alaninového zbytku lidského SGLT2

01-1387-03-Ma

PATENTOVÉ NÁROKY fv z/ol ·· · · ♦· fc· fcfc·· • · 9 9 9 fc • fcfc fcfcfc • fcfc · fc · fc ·· « ·· fcfc

128

Claims

1. Glukopyranosyloxypyrazolový vzorce:

derivát obecného kde R reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu tvořící proléčivo; jeden z Q a T reprezentuje skupinu obecného vzorce:

OH (kde P reprezentuje atom proléčivo), zatímco druhý vodíku nebo skupinu tvořící reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; R² reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu; a pod podmínkou, že pokud P nereprezentuje atom vodíku, potom R reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

• 4 ··· · ♦ 0 • · 0 · 4 • 4 0 0*4 • 0 · · «

01-1387-03-Ma

2. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku

129

1, kde T reprezentuje skupinu obecného vzorce:

(kde P reprezentuje atom vodíku nebo skupinu tvořící proléčivo); a Q reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

3. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1, obecného vzorce:

kde R¹ reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší acylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší acyloxymethylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu; jeden z Q¹ a T¹ reprezentuje skupinu obecného vzorce:

• · tt ♦ · • · 0 • 0 0

01-1387-03-Ma

0 0 0 0 · ····*«·· ·0 «

0 0 0 00 0

130 (kde P¹ reprezentuje atom vodíku, nižší acylovou skupinu, nižší alkoxy-substituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo nižší alkoxysubstituovanou (nižší alkoxykarbonylovou) skupinu), zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; R² reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu; a pod podmínkou, že pokud P nereprezentuje atom vodíku, potom R¹ reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

4. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 3, kde T¹ reprezentuje skupinu obecného vzorce:

OH (kde P¹ reprezentuje atom vodíku, nižší acylovou skupinu, nižší alkoxy-substituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou (nižší acylovou) skupinu,

4 4 44 4444 • 4 4 4 • «44

01-1387-03-Ma nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo nižší alkoxysubstituovanou (nižší alkoxykarbonylovou) skupinu); a Q¹ reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

44 ·· 4* • 4 4 · ·

444 • · 4

44444444 44

4 4 4 4

44 44

131

5. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 3 obecného vzorce:

kde R¹¹ reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; jeden z Q² a T² reprezentuje skupinu obecného vzorce:

OH (kde P² reprezentuje nižší acylovou skupinu, nižší alkoxysubstituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo nižší alkoxysubstituovanou (nižší alkoxykarbonylovou) skupinu), zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu; a R²¹reprezentuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkylthioskupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

φ β * · • V ·Φ· ·

01-1387-03-Ma

6. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 5, kde T² reprezentuje skupinu obecného vzorce:

ΦΦ ·φ • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 9 99 ΦΦ

132 (kde P² reprezentuje nižší acylovou skupinu, nižší alkoxysubstituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo nižší alkoxysubstituovanou (nižší alkoxykarbonylovou) skupinu); a Q²reprezentuje nižší alkylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

7 . obecného Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle vzorce: nároku 5 R²¹—\ /T³ Ή Q _N R¹¹ Z kde R¹¹ reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; jeden z Q³ a T³ reprezentuje skupinu obecného

vzorce:

01-1387-03-Ma «· ·« • » · · · a ♦ · · t • ♦ · * · · · · • · · · · · · · · ········ ·· 9 «9 ··

133 (kde P³ reprezentuje nižší acylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu), zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu; a R²¹ reprezentuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkylthioskupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

8. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 7, kde T³ reprezentuje skupinu obecného vzorce:

OH (kde P³ reprezentuje nižší acylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu); a Q³ reprezentuje nižší alkylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

9. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 5 obecného vzorce:

·· Φ·*· φφ ΦΦΦ· kde R¹² reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku; jeden z Q⁴ a Τ'³ reprezentuje skupinu obecného vzorce;

(kde P² reprezentuje nižší acylovou skupinu, nižší alkoxysubstituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo nižší alkoxysubstituovanou (nižší alkoxykarbonylovou) skupinu), zatímco druhý reprezentuje alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku; a R²² reprezentuje alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

01-1387-03-Ma

10. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku

9, kde T⁴ reprezentuje skupinu obecného vzorce:

*· ···· ·· 9999

99 99 • 99« « « · 9 9 · • 9»99 999

9 9 999 9999

9999 9999 99 9 99 99

135 (kde P² reprezentuje nižší acylovou skupinu, nižší alkoxysubstituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo nižší alkoxysubstituovanou (nižší alkoxykarbonylovou) skupinu); a Q⁴reprezentuje alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

11. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 9 obecného vzorce:

f kde R^{11 12} reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku; jeden z Q⁵ a T⁵ reprezentuje skupinu obecného vzorce:

9 9 9 9 · <r ·· ····

01-1387-03-Ma

136

99 ·· ··»· 94 9 99 9 • · « 9 ♦ 9 · 9 > 9 «9« 9999

999999 9 9 99 9 «9 99 (kde P³ reprezentuje nižší acylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu), zatímco druhý reprezentuje alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku; a R²² reprezentuje alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

12. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 11, kde T⁵ reprezentuje skupinu obecného vzorce:

OH (kde P³ reprezentuje nižší acylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu); a Q⁵ reprezentuje alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

01-1387-03-Ma ·· ·· ·· ···· ·· ···· • · » · · · · ·· · • · * · · · · 9 • · · · · · 9 · · · • · ··· ···· ···· ··*· ·· « ·· ·»

137

13. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 12, který je zvolen ze skupiny sestávající z

4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-3-(β-0-methoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol,

3-(6-0-ethoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyf enyl )methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,

3-(6-0-isopropoxykarbonyl^-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyf enyl )methyl]-1-isopropyl-5-methylpyrazol,

3- (6-0-isobutoxykarbonyl-p~D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,

4- [(4-ethylfenyl)methyl]-l-isopropyl-3-(6-0-methoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol,

3- (6-0-ethoxykarbonyl^-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-ethylfenyl)methyl]-1-isopropyl-5-methylpyrazol,

4- [(4-ethylfenyl)methyl]-3-(6-0-isopropoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methylpyrazol,

4-[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(6-0-isobutoxykarbonyl^-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methylpyrazol,

3- (6-0-ethoxykarbonyl^-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-1-isopropy1-5-methylpyrazol,

4- [(4-ethoxyfenyl)methyl]-3-(6-0-isopropoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methylpyrazol,

01-1387-03-Ma • · • · · · ···· · ··

138

4- [( 4-ethoxyfenyl)methyl]-3-(ó-O-isobutoxykarbonyl-p-D-glukopyránosyloxy)-l-isopropyl-5-methylpyrazol, l-isopropyl-3-(6-0-methoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol,

3-(6-0-ethoxykarbonyl-3~D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol,

3-(6-0-isopropoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-4- [(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol,

3-(β-O-isobutoxykarbonyl-p-D-gluko-pyranosyloxy)-l-isopropyl-4- [(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol, l-isopropyl-3-(6-0-methoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)5- methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol,

3-(6-0-isopropoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-1-isopropyl-5-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol a

3-(6-0-isobutoxykarbonyl-3~D-glukopyranosyloxy)-1isopropyl-5-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol.

14. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 13, který je zvolen ze skupiny sestávající z

01-1387-03-Ma .· · J ί ••••4444 44 4 44

139

3-(6-O-ethoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,

3-(6-0-isopropoxykarbonyl^-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyf enyl )methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol a

3-(6-0-isobutoxykarbonyl^-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyf enyl )methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol.

15 . 3-(6-0-Ethoxykarbonyl^-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol.

16. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že je inhibitorem lidského SGLT2.

18. Farmaceutická kompozice podle nároku 16 nebo 17, vyznačující se tím, že je činidlem pro prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglykemií.

19. Farmaceutická vyznačující se tím, hyperglykemií zvolí ze kompozice podle nároku 18, že se choroba související s skupiny sestávající z diabetes,

01-1387-03-Ma . . .. i · . . .

• · · · · · · · ······«· · · ♦ · ·

140 diabetických komplikací, obezity, hyperinzulínemie, poruchy metabolismu glukózy, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, poruchy metabolismu lipidů, aterosklerózy, hypertenze, městnavého srdečního selhání, edému, hyperuricemie a dny.

20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že chorobou související s hyperglykemií je diabetes.

21. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že chorobou související s hyperglykemií jsou diabetické komplikace.

22. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že chorobou související s hyperglykemií je obezita.

23. Farmaceutická kompozice podle nároku 16 až 22, vyznačující se tím, že je orální formulací.

24. Způsob prevence nebo léčby choroby související s hyperglykemií, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle nároku 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

• · · · • · ·

01-1387-03-Ma

25. Použití glukopyranosyloxypyrazolého derivátu podle nároku 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutické kompozice prevence nebo léčby choroby související s hyperglykemií.

• · · ······«· · ·

141

26. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje (A) gluko-pyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (B) alespoň jeden člen zvolený ze skupiny sestávající z senzibility, inhibitoru absorpce zesilovače zesilovače inzulínové glukózy, biguanidu, sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptoru glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptoru, inhibitoru tripeptidyl-peptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosínfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitolu, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace, inhibitoru proteinkinázy C, antagonisty receptoru kyseliny γ-aminobutyrové, antagonisty nátriového kanálku, inhibitoru transkripčního faktoru NF-kB, inhibitoru lipidperoxidázy, inhibitoru dipeptidázy N-acetylované-a-navázané-kyseliny, inzulínového typu růstového faktoru-I inzulínového typu, z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, analogu z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, epidermálního růstového faktoru, nervového růstového faktoru, derivátu karnitinu, uridinu,

01-1387-03-Ma

142

5-hydroxy-l-methyl-hidantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulodexidu, Y-128, hydroxymethyl-glutarylového inhibitoru koenzym A reduktázy, derivátu kyseliny fibrové, agonisty p3-adrenoceptoru, acyl-koenzym A cholesterol acyltransf erázového inhibitoru, probcolu, agonistu thyroidového hormonálního receptor, inhibitoru absorpce cholesterolu, inhibitoru lipázy, inhibitoru mikrosomálního triglyceridového přenosu proteinu, inhibitoru lipoxygenázy, karnitin palmitoyl-transferázového inhibitoru, inhibitoru skvalen syntházy, zesilovače nízkohustotního lipoproteinového receptorů, derivátu kyseliny nikotinové, zachycovače žlučové kyseliny, inhibitoru kotransporteru sodíku/žlučové kyseliny, inhibitoru cholesterol esterového transferového proteinu, látky potlačující chuť k jídlu, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptorů angiotensinu II, inhibitoru endothelin-konvertujícího enzymu, antagonisty receptorů endothelinu, diuretického činidla, antagonisty kalcia, vasodilatačního antihypertenzívního činidla, sympatického blokačního činidla, centrálně působícího antihypertenzívního činidla, agonisty a2-adrenoceptoru, činidla působícího proti srážení krve, inhibitoru syntézy kyseliny močové, urikozurického činidla a urinálního alkalizéru.

27. Farmaceutická kombinace podle nároku 26 pro prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglykemií.

28. Farmaceutická kombinace podle nároku 27, vyznačující se tím, že účinnou složkou jinou než • · · · • · · ·

01-1387-03-Ma glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je alespoň jeden člen zvolený ze skupiny sestávající ze zesilovače

143 ·· ·· inzulínové biguanidu, přípravku, senzibility, zesilovače antagonisty inhibitoru absorpce glukózy, sekrece inzulínu, inzulínového receptorů glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptorů, inhibitoru tripeptidyl-peptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukóza-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatieké glukoneogeneze, Dchiroínsitolu, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu a látky potlačující chuť k jídlu, a chorobou související s hyperglykemií je diabetes.

glukózy,

29. Farmaceutická kombinace podle nároku 28, vyznačující se tím, že účinnou složkou jinou než glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je alespoň jeden člen zvolený ze skupiny sestávající z výhodnější je kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce zesilovače biguanidu, sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptorů glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptorů, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, ·· · · ·· ··· · • ·

01-1387-03-Ma

144 inhibitoru fruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru D-chiroinsitolu, inhibitoru peptidu-1 glukagonového hepatické glukoneogeneze, glykogensyntázy kinázy-3, typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu nejvýhodnější je kombinace inzulínové biguanidu, přípravku, senzibility, zesilovače antagonisty a agonisty amylinu; a s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu a inzulínového přípravku. Podobně je při použití při léčbě diabetických komplikací výhodná kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající ze zesilovače inhibitoru absorpce glukózy, sekrece inzulínu, inzulínového receptoru glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptoru, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitolu, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3s, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace, inhibitoru proteinkinázy C, antagonisty kyseliny γ-aminobutyrové, antagonisty nátriového kanálku, inhibitoru transcripčního faktoru NF-κΒ, inhibitoru lipidperoxidázy, inhibitoru N-acetylované-a-navázané-kyseliny-dipeptidázy, růstového faktoru-I inzulínového typu, z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, analogu z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, epidermálního růstového faktoru,

01-1387-03-Ma ·· ···· ·· ··· ·

145 glukózy, nervového růstového faktoru, derivátu karnitinu, uridinu,

5-hydroxy-l-methylhidantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulodexidu, Y-128, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptoru angiotensinu II, inhibitoru endothelinkonvertující enzymu, antagonisty receptoru endothelinu a diuretického činidla; a výhodnější je kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající z inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy a antagonisty receptoru angiotensinu II. Při léčbě obezity e dále výhodná kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce zesilovače sekrece biguanidu, inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptoru glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptoru, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru f ruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze,

D-chiroinsitolu, inhibitoru peptidu-1 glukagonového glykogensyntázy kinázy-3, typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu.

30. Farmaceutická kombinace podle nároku 29, vyznačující se tím, že účinnou složkou jinou než glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je alespoň jeden člen zvolený ze skupiny sestávající ze zesilovače sensitivity inzulínu, inhibitoru absorpce glukózy, ·· ♦·« · ·· ···♦

01-1387-03-Ma biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu a inzulínového přípravku.

·· «♦ • · · · · ·

146

31. Farmaceutická kombinace podle nároku 27, vyznačující se tím, že účinnou složkou jinou než glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je alespoň jeden člen zvolený ze skupiny sestávající ze zesilovače sensitivity inzulínu, inhibitoru absorpce glukózy, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového antagonisty receptoru glukagonu, látky kynázu receptoru inzulínu, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru fosfatázy-ΙΒ proteinového tyrosinu, inhibitoru inhibitoru biguanidu, přípravku, stimuluj ící fosforylázy glykogenu, inhibitoru fruktózo-bisfosfatázy, glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru pyruvatdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitolu, inhibitorů syntézy kinázy-3 glykogenu, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace, inhibitoru proteinové kinázy C, antagonisty kyseliny γ-aminobutyrové, antagonisty sodíkového kanálku, inhibitoru transkripčniho faktoru NF-kB, inhibitoru peroxidázy lipidů, inhibitoru dipeptidázy N-acetylované-a-navázané kyseliny, růstového faktoru-I inzulínového typu, růstového faktoru odvozeného z krevních destiček, analogu růstového faktoru odvozeného z krevních destiček, epidermálního růstového faktoru, nervového růstového faktoru, derivátu karnitinu, uridinu, 5-hydroxy-1-methylhidantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulodexidu,

01-1387-03-Ma ····4444

Y-128, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptoru angiotensinu II, inhibitoru endothelin-konvertujícího enzymu, antagonisty receptoru endothelinu a diuretického ·· 4·· 4 • 4 · 4« · • 4 44

147 činidla, a chorobou diabetické komplikace.

související s hyperglykemií jsou

32. Farmaceutická kombinace podle nároku 31, vyznačující se tím, že účinnou složkou jinou než glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je alespoň jeden člen zvolený ze skupiny aldózoreduktázy, inhibitoru sestávající z inhibitoru angiotensin-konvertuj ícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy a antagonisty receptoru angiotensinu II.

33. Farmaceutická kombinace podle nároku 27, vyznačující se tím, že účinnou složkou jinou než glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je alespoň jeden člen zvolený ze skupiny sestávající ze zesilovače sensitivity inzulínu, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptoru glukagonu, látky stimulující kinázu receptoru inzulínu, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitor fosfatázy-ΙΒ proteinového tyrosinu, inhibitoru fosforylázy glykogenu, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru inhibitoru pyruvatdehydrogenázy, glukoneogeneze, D-chiroinsitolu, fruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru hepatické

99 4444

99 4 49 4

44 44

9 9 9 4 4 4 4 · · ·

01-1387-03-Ma 148 • · 444· 944 4 • * · · · · · 44 4 44 44 inhibitoru syntézy kinázy-3 glykogenu, peptidu-1

glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, agonisty p3-adrenoceptoru a látky zvyšující chuť k jídlu, a chorobou související s hyperglykemií je obezita.

34. Farmaceutická kombinace podle nároku 33, vyznačující se tím, že účinnou složkou jinou než glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je alespoň jeden člen zvolený ze skupiny sestávající z agonisty β3adrenoceptoru a látky zvyšující chuť k jídlu.

35. Farmaceutická kombinace podle nároku 34, vyznačující se tím, že látkou zvyšující chuť k jídlu je účinná látka zvolená ze skupiny sestávající z inhibitoru zpětného vychytávání monoaminu, inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu, látky stimulující uvolňování serotoninu, agonisty serotonin, inhibitoru zpětného vychytávání noradrenalinu, látky stimulující uvolňování noradrenalinu, agonisty CQ-adrenoceptoru, agonisty a2^_aclrenoceptoru, agonisty dopaminu, antagonisty receptoru kannabinoidu, antagonisty receptoru kyseliny y-aminobutyrové, antagonisty H3-histaminu, L-histidinu, leptinu, analogu leptinu, agonisty receptoru leptinu, agonisty receptoru melanocortinu, hormonu stimulujícího α-melanocyt, kokainem a amfetaminem regulovaného transkriptu, mahagonového protein, agonisty enterostatinu, kalcitoninů, genem kalcitoninů uvolněného peptidu, bombesinu, agonisty

01-1387-03-Ma cholecystokininu, hormonu uvolňujícího kortikotropin, analogu hormonu uvolňujícího kortikotropin, agonisty »9 ···<

·»· · *

149 urokortinu, somatoagonisty receptorů hormonu uvolňujícího kortikotropin, statinu, analogu somatostatinu, somatostatinu, neurotrofního faktoru odvozeného z mozku, ciliárního neurotrofního faktoru, hormonu uvolňujícího thyrotropin, neurotensinu, sauvaginu, antagonisty neuropeptidu Y, antagonisty opiátového peptidu, antagonisty galaninu, antagonist hormonu koncentrujícího melanin, inhibitory protein odvozeného z aquti a antagonisty receptorů orexinu.

36. Způsob prevence nebo léčby choroby související s hyperglykemií, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství (A) glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle nároku 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v kombinaci s (B) alespoň jedním členem zvoleným ze skupiny sestávající ze zesilovače sensitivity inzulínu, inhibitoru absorpce glukózy, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového biguanidu, přípravku, antagonisty receptorů glukagonu , látky stimulující kinázu receptorů inzulínu, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitor fosfatázy-lB proteinového tyrosinu, inhibitoru fosforylázy glykogenu, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózobisfosfatázy, inhibitoru pyruvatdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitolu, inhibitoru syntázy kinázy-3 glykogenu, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace, inhibitoru proteinové

Φ· ·**·· ·· ·· φ φ · « φ φ φ ·· *···

01-1387-03-Ma • · ········ • · • · * φ φ • · φ*

Φ · « • · φ • Φ 9 • Φ » · • Φ ΦΦ

150 kinázy C, antagonisty receptoru kyseliny γ-aminobutyrové, antagonisty sodíkového kanálku, inhibitoru transkripčního faktoru NF-κΒ, inhibitoru peroxidázy lipidů, inhibitoru dipeptidázy N-acetylované-a-navázané kyseliny, růstový faktor-I inzulínového typu, růstového faktoru odvozeného z krevních destiček, analogu růstového faktoru odvozeného z krevních destiček, epidermálního růstového faktoru, nervového růstového faktoru, derivátu karnitinu, uridinu,

5-hydroxy-l-methylhidantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulodexidu, Y-128, inhibitoru hydroxymethyl-glutaryl koenzymu A reduktázy, derivátu kyseliny fibrové, agonisty p3-adrenoceptoru, inhibitoru acyl-koenzymu A cholesterolu acyltransferázy, probcolu, agonisty receptoru thyroidového hormonu, inhibitoru absorpce cholesterolu, inhibitoru lípázy, inhibitoru mikrosomálního triglyceridového transferového proteinu, inhibitoru lipoxygenázy, inhibitoru palmitoyl-transferázy karnitinu, inhibitoru syntázy skvalenu, zesilovače receptoru nízkohustotního lipoproteinu, derivátu kyseliny nikotinové, zachycovače kyseliny žlučové, inhibitoru kotransporteru sodiku/kyseliny žlučové, inhibitoru cholesterolesterového transferového proteinu, látky zvyšující chuť k jídlu, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptoru angiotensinu II, inhibitoru endothelin-konvertujícího enzymu, antagonisty receptoru endothelinu, diuretického činidla, antagonisty vápníku, vasodilatačního ant ihypertenzívního činidla, sympatického blokačního činidla, centrálně působícího antihypertenzívního činidla, agonisty a2-adrenoceptoru, činidla působícího proti srážení krve, inhibitoru syntézy kyseliny močové, urikozurického činidla a urinálního alkalizéru.

01-1387-03-Ma

151

37. Použití (A) glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle nároku 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a (B) alespoň jednoho členu zvoleného ze skupiny sestávající ze zesilovače sensitivity inzulínu, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptoru glukagonu , látky stimulující kinázu receptoru inzulínu, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitor fosfatázy-ΙΒ proteinového tyrosinu, inhibitoru fosforylázy glykogenu, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvatdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitolu, inhibitoru syntázy kinázy-3 glykogenu, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace, inhibitoru proteinové kinázy C, antagonisty receptoru kyseliny γ-aminobutyrové, antagonisty sodíkového kanálku, inhibitoru transkripčního faktoru NFkB, inhibitoru peroxidázy lipidů, inhibitoru dipeptidázy Nacetylované-a-navázané kyseliny, růstový faktor-I inzulínového typu, růstového faktoru odvozeného z krevních destiček, analogu růstového faktoru odvozeného z krevních destiček, epidermálního růstového faktoru, nervového růstového faktoru, derivátu karnitinu, uridinu, 5-hydroxy1-methylhidantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulodexidu, Y128, inhibitoru hydroxymethyl-glutaryl koenzymu A reduktázy, derivátu kyseliny fibrové, agonisty β3adrenoceptoru, inhibitoru acyl-koenzymu A cholesterolu acyltransferázy, probcolu, agonisty receptoru thyroidového

01-1387-03-Ma ·· · · ·

9 9 9· 9···

152 hormonu, inhibitoru absorpce cholesterolu, inhibitoru lipázy, inhibitoru mikrosomálního triglyceridového transferového proteinu, inhibitoru lipoxygenázy, inhibitoru palmitoyltransferázy karnitinu, inhibitoru syntázy skvalenu, zesilovače receptoru nízkohustotního lipoproteinu, derivátu kyseliny nikotinové, zachycovače kyseliny žlučové, inhibitoru kotransporteru sodiku/kyseliny žlučové, inhibitoru cholesterolesterového transferového proteinu, látky zvyšující chuť k jídlu, inhibitoru angiotensin--konvertuj ícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptoru angíotensinu II, inhibitoru endothelin-konvertujícího enzymu, antagonisty receptoru endothelinu, diuretického činidla, antagonisty vápníku, vasodilatačního antihypertenzívního činidla, sympatického blokačního činidla, centrálně působícího antihypertenzívního činidla, agonisty a2-adrenoceptoru, činidla působícího proti srážení krve, inhibitoru syntézy kyseliny močové, urikozurického činidla a urinálního alkalizéru; pro výrobu farmaceutické kompozice pro prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglykemií.