WO2002046176A1 - Activateurs de recepteur active par le proliferateur de peroxisome - Google Patents

Activateurs de recepteur active par le proliferateur de peroxisome Download PDF

Info

Publication number
WO2002046176A1
WO2002046176A1 PCT/JP2001/010577 JP0110577W WO0246176A1 WO 2002046176 A1 WO2002046176 A1 WO 2002046176A1 JP 0110577 W JP0110577 W JP 0110577W WO 0246176 A1 WO0246176 A1 WO 0246176A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
alkyl group
atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/010577
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shinichi Yoshida
Shogo Sakuma
Tsuyoshi Endo
Atsushi Tendo
Toshihiro Takahashi
Kunio Kobayashi
Nobutaka Mochiduki
Tomio Yamakawa
Takashi Kanda
Seiichiro Masui
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co., Ltd. filed Critical Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Priority to AU2002224139A priority Critical patent/AU2002224139A1/en
Priority to JP2002547915A priority patent/JPWO2002046176A1/ja
Publication of WO2002046176A1 publication Critical patent/WO2002046176A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to an activator of a peroxisome proliferator-activated receptor. Background technology
  • Peroxisome is a small organ found in the cells of animals and plants.
  • Peroxisome proliferate is a substance that induces the growth of peroxisomes, and is a diverse compound such as antilipidemic drugs (fibrates), herbicides, and plasticizers of fluorate. Flock is known.
  • peroxisome proliferator-responsive receptor peroxisome proliferator-responsive receptor
  • fibrates mentioned above have a ligand effect on PPAR, and a strong serum TG (triglyceride) lowering effect has been recognized in clinical practice.
  • thiazolidinedione compounds which are therapeutic agents for diabetes, are known as ligands for PPARa.
  • a drug having a PP ARd activating effect for example, the following formula:
  • YM—16638 (Yamanouchi Pharmaceutical) and others are known.
  • GW-2433 is described in WO 92 0468 for use as a prophylactic and therapeutic agent for atherosclerosis
  • L-165041 is described in WO 97/281 15 for use as a therapeutic agent for diabetes and as an antiobesity agent
  • YM-16638 is described in WO99 / 04815 as having a serum cholesterol lowering effect and an LDL monocholesterol lowering effect.
  • PPARd ligands have been reported to promote their use as anti-cancer and anti-inflammatory agents (JBC, 272 (6), p 3406-3410, 1997; Cell, 99, 335-345, 1999). I have.
  • thiazole derivative represented by the following general formula (II)
  • bezafibrate having serum lipid improving activity bezafibrate having serum lipid improving activity
  • Both bezafibrate and the compound of the present invention have a chemical structure in which an alkyl group substituted with an amino group and an alkoxy group substituted with a carboxyl group are bonded to a benzene ring, and the alkyl group substituted with the amino group is Zafibrate is an N- (p-chlorobenzoyl) aminoalkyl group, and the compound of the present invention is an N- (nitrogen-containing heterocycle or nitrogen-containing heterocyclecarbonyl) aminoalkyl group, and both are structurally distinct. I do.
  • the above GW-2433 (WO 92/10468) also has a chemical structure in which an alkyl group substituted with an amino group and an alkoxy group substituted with a carboxyl group are bonded to a benzene ring. Since the alkyl group substituted with the group is an N- (phenylcarbamoyl) aminoalkyl group, the structure is clearly different from the compound of the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula (I) having the activity of activating a peroxisome proliferator-activated receptor, a thiazole derivative represented by the following general formula (II) and a salt thereof.
  • a compound represented by the following general formula (I) having the activity of activating a peroxisome proliferator-activated receptor, a thiazole derivative represented by the following general formula (II) and a salt thereof.
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or 6 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 may together form a benzene ring with the carbon atom to which R 1 and R 2 are attached,
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom, —NR.
  • G represents a single bond or a carbonyl group
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and 3 to 7 carbon atoms
  • n an integer of 0 to 5
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • p represents an integer from 0 to 5
  • W is a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a sulfonate group, a phosphonate group, a cyano group, or Represents a tetrazolyl group.
  • the benzene ring formed with carbon atoms is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, Alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, acyl group having 2 to 8 carbon atoms, formyl group, hydroxyl group, halogen atom, nitro group, amino group, alkylamino group (alkyl The group may have a substituent selected from 1 to 8) or a dialkylamino group (the alkyl group has 1 to 8 carbon atoms). )
  • R 6 and R 7 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms. Or R 6 and R 7 may be taken together to form a benzene ring with the carbon atom to which R 6 and R 7 are attached,
  • G 1 represents a single bond or a carbonyl group
  • R 8 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and 3 to 7 carbon atoms
  • n an integer from 0 to 5
  • Z 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R s and R 1Q each represent an alkyl grave hydrogen atom or a carbon atom number of 1-8, and R represents a hydrogen atom or an alkyl group having a carbon number of 1-6.
  • Ariru groups of R 6 and R 7, Ariru group R 8, ⁇ reel alkyl group, a heterocyclic Ring group, a heterocyclic alkyl group, and R 6 and R 7 gar benzene ring formed together with the carbon atom bonded R 6 and R 7 are taken ⁇ alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, charcoal Alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, acyl group having 2 to 8 carbon atoms, formyl group, hydroxyl group, halogen atom, nitro group, amino group, alkylamino group (alkyl The group may have a substituent selected from 1 to 8) or a dialkylamino group (the alkyl group has 1 to 8 carbon atoms). )
  • the present invention relates to an activator of PPAR containing a compound represented by the above general formula (I), a compound represented by the above general formula (II) or a salt thereof as an active ingredient.
  • an activator of PPAR containing a compound represented by the above general formula (I), a compound represented by the above general formula (II) or a salt thereof as an active ingredient.
  • Examples of the halogen atom of] 3 ⁇ 4R 2 in the above general formula (I) include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • ⁇ 1 , R ⁇ RRR 4 and; R 5 having 1 to 8 carbon atoms as the alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, i-butyl group, t-butyl group, or And a pentyl group.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of 1 and R 2 include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, an i-butyloxy group, a t-butyloxy group, and a pentyloxy group. No.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms for R 3 include a vinyl group and an aryl group.
  • alkynyl group having a carbon number 2-8 of R 3 propargyl group and the like, et al is 0
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms for R 3 include a cyclohexyl group and a cyclopentyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms for R 3 include a cyclohexylmethyl group and a cyclopentylmethyl group.
  • Examples of the arylalkyl group of R 3 include a benzyl group and a phenethyl group.
  • heterocyclic group of R 3 examples include a phenyl group, a furyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, a pyridyl group, an imidazolyl group, a quinolyl group, an indolyl group, and a benzofuranyl group.
  • heterocyclic alkyl group for R 3 (having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl portion) those in which the heterocyclic group exemplified as the heterocyclic group for R 3 above is substituted with a methyl group, an ethyl group, or a propyl group are exemplified. No.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms include methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, An isopropyloxy group, a butyloxy group, an i-butyloxy group, a t-butyloxy group, a pentyloxy group, and the like.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms include a methoxycarbonyl group
  • Examples of the acryl group having 2 to 8 carbon atoms include an acetyl group and a propionyl group.
  • Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • the alkylamino group (the alkyl group has 1 to 8 carbon atoms) includes a methylamino group and an ethylamino group, and the dialkylamino group (the alkyl group has 1 to 8 carbon atoms) has a dimethyl group. And a lumino group and a getylamino group.
  • the same halogen atoms as those exemplified for R 1 and R 2 in the above general formula (I) can be used.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of R 1D is the same as the alkyl group exemplified for I 1 , R ⁇ RR 4 and R 5 , and the same alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of R 6 and R 7 .
  • the alkoxy group include the alkoxy groups exemplified for R 1 and R 2 .
  • R 8 is an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • Examples of the ⁇ alkyl group include those exemplified for R 3 in the above general formula (I).
  • Examples of the aryl groups of RR 7 and R 8 include those exemplified as the aryl groups of 1 , R 2 and R 3 in the general formula (I).
  • the aryl group of H 6 and R 7 , the aryl group of R 8, an arylalkyl group, a heterocyclic group, a heteroalkyl group, and R 6 and H 7 together form R 6 And an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a carbon atom, which may be a substituent that the benzene ring formed with the carbon atom to which R 7 is bonded may have.
  • R 8 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent.
  • the compound of the present invention includes a thiazole derivative represented by the above general formula (II) wherein Y 1 is —CH 2 — among the thiazole derivatives represented by the above general formula (II) A derivative or a salt thereof, or a thiazole derivative represented by the above general formula (II) wherein H 8 is as described in the above (1) and Y 1 is —CH 2 — or a salt thereof is preferable.
  • R 6 and R 7 are each a hydrogen atom, a nitro group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t- C1-C6 alkyl such as butyl or pentyl, methoxy, ethoxy, proviroxy, isopropyloxy, butyloxy, i-butyloxy, t-butyloxy or pentyloxy, etc. It preferably represents an alkoxy group having 1 to 6 atoms, or: R 6 and R 7 together form a benzene ring with the carbon atom to which 6 and R 7 are bonded.
  • G 1 is a single bond or a carbonyl group.
  • R 8 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group or a pentyl group; Has preferably 1 to 6), more preferably a phenylalkyl group such as a benzyl group, a phenethyl group or a 3-phenylpropyl group (the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms).
  • m is preferably an integer of 1 to 4.
  • Y 1 is preferably one CH 2 —.
  • Z 1 is preferably an oxygen atom.
  • R 1 D are the same or different and are preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group or a pentyl group.
  • R 9 and R 1 11 are both include methyl group, Echiru or propyl.
  • R is preferably a hydrogen atom.
  • Alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as an alkyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, an i-butyloxy group, a t-butyloxy group or a pentyloxy group.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) and its salt, and the thiazole derivative represented by the above general formula (II) and its salt, are cis and trans geometric isomers and optical isomers. May exist, but these isomers are also included in the present invention.
  • the compounds of the present invention also include pharmaceutically acceptable salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt.
  • Q 1 represents a leaving group such as a bromine atom or a chlorine atom
  • RR 2 , RRR Xs G, n, Y, Z, p and W are the same as described above.
  • the above reaction is represented by the general formula (a )
  • the compound represented by the general formula (b) can be carried out in the presence of a base such as potassium carbonate in a solvent such as acetone or ethyl methyl ketone.
  • the phenol (or thiophenol) derivative represented by the general formula (a) as a raw material can be obtained, for example, by the following method.
  • the compound of the general formula (e) is obtained by converting a heterocyclic compound of the general formula (c) and an amine of the general formula (d) into a solvent such as DMS0 in the presence of a base such as sodium hydride.
  • a base such as sodium hydride.
  • T is a protecting group of a hydroxyl group (or a mercapto group)
  • the compound of the general formula (f) can be obtained by further deprotecting the obtained compound of the general formula (e).
  • Q 3 represents a hydroxyl group, a p-tosyl group, a halogen atom such as a bromine atom or a chlorine atom, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy, and 1 , R 2 , R 3 , X, n, Z and T are the same as above.
  • the compound of the general formula (h) is obtained by reacting the carboxylic acid derivative of the general formula (g) with the amine of the general formula (d) in the presence of a base such as sodium methoxide in a solvent such as benzene. (Amidation reaction).
  • T is a protecting group
  • the compound represented by the general formula (i) can be obtained by further deprotecting the compound represented by the general formula (h).
  • R 2fl represents an alkyl group, and! ⁇ 1 , RRRR 5 , X, G, n, Y, and p are the same as described above.
  • the compound represented by the general formula (k) is represented by the general formula (j ) Can be obtained by subjecting the ester to a hydrolysis reaction in a solvent such as ethanol in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the PPAR activating effect of the compound of the present invention was determined by expressing chimeric receptor expression plasmid (GAL4-hPPARd LBD), repo overnight plasmid (UAS X 4-TK-LUC) and 3-galactosidase in CV-1 cells. After transfection of the ( ⁇ -GAL) expression plasmid with the Lipofection reagent DMR IE-C (Lite Technologies), after culturing for 40 hours in the presence of the compound of the present invention or GW-2433 which is a comparative compound, Solubilized cells were determined by measuring luciferase activity and / or GAL activity.
  • the luciferase activity was corrected by one GAL activity.
  • the relative ligand activities for the PPAR and y-activating effects were calculated. (Example 8 described later)
  • the compound of the present invention exhibited an excellent PPAR activating action (PPAR, ⁇ or ( ⁇ activating action)).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an excellent PPAR activating effect, and is therefore a hypoglycemic agent, a lipid-lowering agent, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia.
  • Metabolic disorders such as hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, cardiovascular disease, bulimia, ischemic disease, lung cancer, breast cancer, colon cancer, colon cancer, colon cancer, ovarian cancer, etc. Tumors, Alzheimer's disease, inflammatory diseases, osteoporosis (Mano H. et. A 1., (2000) J. Biol.
  • the compound of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration.
  • excipients include lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, pudose, etc.
  • Disintegrants include starch, carboxymethylcellulose, scalcium (CMC-Ca), etc.
  • lubricants examples include magnesium stearate and talc
  • binder examples include hydroxypropyl cellulose (HPC), gelatin, and polyvinylpyrrolidone (PVP).
  • the dose of the compound of the present invention which is an active ingredient in an injection, is about 0.1 mg / day: L 00 mg / day, and 1 mg / day to 20 mg / day by oral administration, but may vary depending on age, symptoms, etc. can do.
  • the present invention will be described in more detail by way of examples, but the present invention is not limited thereto.
  • the organic layer was separated, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the extract was washed successively with water (6 mL) and saturated saline (6 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (black form) to obtain 0.99 g (yield: 50.0%) of the title compound as white crystals.
  • N2 -Promo-2-ethyl propionate (400 mg, 2.05 mmo 1) and potassium carbonate (280 mg, 2.03 mmo 1) were dried with acetone mL) and heated under reflux for 43 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed sequentially with water and saturated saline.
  • This crude product (354 mg) was dissolved in a mixed solvent of THF (2.1 mL) and isopropanol (1.2 mL), 2 M hydrochloric acid aqueous solution (1.2 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 17 hours. Stirred for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, and washed sequentially with water and saturated saline.
  • reaction solution was washed successively with a mixed solution of water and a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then evaporated under reduced pressure to remove 1.44 g of the solvent.
  • a crude product of N-isobutyl-3- (4-methoxymethoxyphenyl) -12-propenamide was obtained as white crystals.
  • N-isoptyl-N- [3- (4-Methoxy methoxyphenyl) propyl)] Dissolve 1,3-thiazoluyl 2-carboxamide (416 mg) in a mixed solvent of THF (2.5 mL) and isopropanol (1.7 mL), add 2M aqueous hydrochloric acid (1.7 mL), and add The mixture was stirred at ° C for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed sequentially with water and saturated saline.
  • MEK 2-butenonone
  • Test compound [Examples 1-3, 5 and GW-2433 of known PPAR5 agonist (Berger, J. et al., (1999) J. Biol. Chem., 274: 6718) -6725)] was measured as follows.
  • African green monkey kidney fibroblasts (CV-1 cells) were obtained from Medical Cell Resources Senyuichi, Tohoku University Aging Medicine Laboratory. All test compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and used in the test at a final DMSO concentration of 0.1%.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • test compound final concentration: 1 0 4 M or 1 0 5 obtained by dissolving in 1 0 0% DMS 0 to so that such a M
  • FCS- OP TI-ME FCS- OP TI-ME
  • the medium was removed, washed twice with PBS, and subjected once freezing and thawing, per Uweru, Rushifuweraze activity measurement for solubilization buffer (2 5mM T ris - P 0 4 (p H 7. 8), 1 5 % v / v G lyserol, 2 % CHAP S, 1% L ecithin, 1% BSA, 4mM E GTA (p H 8. 0), with the addition of 8 mM Mg C l 2, 1 mM DTT) 1 00 zl , Left at room temperature for 10 minutes.
  • solubilization buffer 2 5mM T ris - P 0 4 (p H 7. 8), 1 5 % v / v G lyserol, 2 % CHAP S, 1% L ecithin, 1% BSA, 4mM E GTA (p H 8. 0), with the addition of 8 mM Mg C l 2, 1 mM DTT) 1 00
  • Table 10 shows the test results showing the activation of P PAR (E C 50 ⁇ M).
  • Examples 1, 2, 3, and 5 are the following compounds.
  • the compound of the present invention has an excellent PPAR activating action (PPR, ⁇ or (5 activating action)). Revealed

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

•ム増殖剤応答性受容体の活性化剤 技術分野
本発明はペルォキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤に関する。 背景技術 明
ペルォキシソ一ム （p e r ox i s ome) は動植物の細胞中に見られる小器 細
官で、 そのマトリヅクスには力タラ一ゼをはじめとした種々の酵素が含まれてい る。 ペルォキシソ一ム増殖剤 (： p e r ox i s ome p r o l i f e r a t e) r ) は、 このペルォキシゾームの増殖を誘発する物質で抗脂血薬 （フイブラート 類） 、 除草剤、 フ夕ル酸塩可塑剤等の多様な化合物群が知られている。
ィヅセマン （I s s eman) らによりこのペルォキシソ一ム増殖剤によって 活性化される核内受容体が同定され、 ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体 （p e r ox i s ome p r o l i f e r a t o r a c t i v a t e d r e c e p t o r : PPAR) と命名された。 （Na t u r e, 347， p 645 - 6 50 , 1 99 0)
PPARはこれまで PPARひ、 P PARァ及び P PAR dの 3種のサブ ·夕 イブの存在が確認されている。 （P r o c. Na t l . Ac a d. S c i . US A， 9 1 , p 733 5 - 7359 , 1 994 )
上述したフィブラ一ト系薬剤はこのうち P PARひに対しリガンド効果を有し 、 臨床では強い血清 TG (トリグリセリ ド） の低下作用が認められている。
また糖尿病治療薬であるチアゾリジンジオン系化合物 （T r o g l i t a z o η Θ , R o s i g l i t a z o n e, P i o g l i t a z o n e は、 P P A R ァのリガンドとして知られている。 PP ARd活性化作用を有する薬物としては、 例えば次式、
Figure imgf000004_0001
で表される GW— 2433 (Gl axo We l l c ome) 、 次式、
Figure imgf000004_0002
で表される L _ 165041 (Me r c k) 或いは次式、
Figure imgf000004_0003
で表される YM— 16638 (山之内製薬） 等が知ちれている。
GW- 2433はァテロ一ム硬化症の予防及び治療薬としての使用が WO 92 0468に記載され、 L— 165041は糖尿病治療剤ゃ抗肥満薬としての 使用が WO 97/281 15に記載され、 そして YM— 16638については W 099/04815に血清コレステロール低下作用、 L D L一コレステロール低 下作用を有する旨の記載がなされている。 更に最近、 PPARdのリガンドは抗ガン剤ゃ抗炎症剤としての応用を促す報 告 （JBC， 272 (6) 、 p 3406— 3410， 1997 ; Ce l l、 99 , 335-345, 1999) がなされている。 一方、 後記一般式 （I I) で表される本発明化合物 （チアゾール誘導体） と類 似した構造を有する化合物として血清脂質改善作用を有するベザフィブラート （
Be z af i brat e) が挙げられる。
Figure imgf000005_0001
ベザフィブラートと本発明化合物とは共にベンゼン環にアミノ基で置換された アルキル基とカルボキシル基で置換されたアルコキシ基が結合した化学構造を有 するが、 このアミノ基で置換されたアルキル基が、 ぺザフイブラートでは N— ( p—クロ口べンゾィル） アミノアルキル基であり、 本発明化合物では N— （窒素 含有複素環、 又は窒素含有複素環カルボニル） アミノアルキル基であり、 両者は 構造上明確に相違する。
また、 上記の GW— 2433 (WO 92/ 10468 ) もベンゼン環にアミ ノ基で置換されたアルキル基とカルボキシル基で置換されたアルコキシ基が結合 した化学構造を有するが、 GW— 2433ではかかるァミノ基で置換されたアル キル基が N— (フエ二ルカルバモイル） アミノアルキル基であるので、 本発明化 合物とは構造上明確に相違する。
その他、 米国特許第 6028087号、 中国特許第 1 1 1432 1号、 W〇 97/36887、 WO 94/21 599、 WO 94/14775、 WO 98/ 17646、 米国特許第 5364869号及び特開平 6— 25250には 本発明化合物と構造の一部を共通とする化合物の記載があるが、 これら文献記載 の化合物も本発明化合物とは明確に構造上の相違がある。
本発明の目的はペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体の活性化作用を有する下 記一般式 （I) で表される化合物、 下記一般式 （I I) で表されるチアゾ一ル誘 導体及びその塩を提供することにある。 発明の開示
即ち、 本発明は、 次の一般式 （I) 、 く I)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1及び R2はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 1〜8のアルコキシ基、 若しくは炭素原子数 6
〜 10のァリール基を表すか、 又は R1と R2が一緒になつて R1及び R2が結合し ている炭素原子と共にベンゼン環を形成しても良く、
Xは酸素原子、 硫黄原子、 —NR。一 （RQは水素原子又は炭素原子数 1〜8のァ ルキル基） 、 又は— CH = CH—を表し、
Gは単結合又はカルボ二ル基を表し、
R3は炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 2〜 8のアルケニル基、 炭素 原子数 2〜8のアルキニル基、 炭素原子数 3〜7のシクロアルキル基、 炭素原子 数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素 原子数 6〜10のァリール基、 ァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数 6〜10で、 アルキル部分の炭素原子数 1〜 8) 、 複素環基、 又は複素環アルキ ル基 （アルキル部分の炭素原子数 1〜 8) を表し、
nは 0〜5の整数を表し、
Yは— CH2—、 カルボニル基、 又は— CH= CH—を表し、
Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、
pは 0〜 5の整数を表し、
R4及び はそれぞれ水素原子又は炭素原子数 1〜 8のアルキル基を表し、 そして Wはカルボキシル基、 炭素原子数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 スル ホン酸基、 ホスホン酸基、 シァノ基、 又はテトラゾリル基を表す。
上記 R1及び R2のァリール基、 R3のァリール基、 ァリ一ルアルキル基、 複素 環基、 複素環アルキル基、 並びに： R1.と が一緒になつて R1及び R2が結合して いる炭素原子と共に形成されるベンゼン環は炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭 素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 炭素原子数 2〜8のァシル基、 ホルミル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜 8 ) 、 又はジアル キルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1~8) から選ばれる置換基を有して いても良い。 ）
で表される化合物又はその塩に関する。 また、 本発明は次の一般式 （11) 、 <π)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R6及び R7はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 若しくは炭素原子数 6 〜 10のァリール基を表すか、 又は R6と R7が一緒になつて R6及び R7が結合し ている炭素原子と共にベンゼン環を形成しても良く、
G1は単結合又はカルボ二ル基を表し、
R8は炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 2〜8のアルケニル基、 炭素 原子数 2〜 8のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素原子 数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1 ~ 8のアルキル基、 炭素 原子数 6〜10のァリール基、 ァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数 6〜10で、 アルキル部分の炭素原子数 1〜 8) 、 複素璟基、 又は複素環アルキ ル基 （アルキル部分の炭素原子数 1〜 8) を表し、
mは 0〜 5の整数を表し、
Y1は一 CH2—、 カルボニル基、 又は一 CH = CH—を表し、
Z 1は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Rs及び R1Qはそれぞれ水素原子又は炭素原子数 1〜 8のアルキル墓を表し、 そして Rは水素原子又は炭素原子数 1〜 6のアルキル基を表す。
上記 R6及び R7のァリール基、 R8のァリール基、 ァリールアルキル基、 複素 環基、 複素環アルキル基、 並びに R6と R7がー緖になって R6及び R7が結合して いる炭素原子と共に形成されるベンゼン環は炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭 素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 炭素原子数 2〜8のァシル基、 ホルミル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜 8 ) 、 又はジアル キルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜8) から選ばれる置換基を有して いても良い。 ）
で表されるチアゾ一ル誘導体又はその塩に関する。 さらにまた本発明は上記一般式 （I ) で表される化合物若しくは上記一般式 （ I I ) で表される化合物又はこれらの塩を有効成分として含有する P PARの活 性化剤に関する。 次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式 （ I ) における記号の説明をする。
上記一般式 （ I ) の ]¾ R2のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子 又は臭素原子が挙げられる。 ！^1、 R\ R R R4及び; R5の炭素原子数 1〜 8のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i —プチル基、 t—ブチル基、 又はペンチル基等が挙げられる。 ： 1 及び R2の炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基としてはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキシ基、 i —ブチルォキシ 基、 t一プチルォキシ基、 又はペンチルォキシ基等が挙げられる。
R3の炭素原子数 2〜 8のアルケニル基としては、 ビニル基、 ァリル基等が挙 げられる。
R3の炭素原子数 2〜 8のアルキニル基としては、 プロパルギル基等が挙げら れ 0
R3の炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基としては、 シクロへキシル基、 シ クロペンチル基等が挙げられる。 R3の炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1〜 8の アルキル基としては、 シクロへキシルメチル基、 シクロペンチルメチル基等が挙 げられる。
R \ R 2及び R 3のァリ一ル基としては、 フエニル基、 ナフチル基等が挙げら れる。
R 3のァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数 6〜 1 0で、 アルキル 部分の炭素原子数 1〜8 ) としては、 ベンジル基、 フエネチル基等が挙げられる
R 3の複素璟としては、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル 基、 ピリジル基、 ィミダゾリル基、 キノリル基、 インドリル基、 又はベンゾフラ ニル基等が挙げられる。
R 3の複素環アルキル基 （アルキル部分の炭素原子数 1〜8 ) としては、 前記 R 3の複素環基の例としてあげた複素環基がメチル基、 ェチル基、 プロピル基に 置換したものが挙げられる。
また上記一般式 （ I ) の R 1及び R 2のァリール基、 R3のァリール基、 ァリ一 ルアルキル基、 複素環基、 複素環アルキル基、 並びに: R 1と R 2がー緖.になって R 1及び R 2が結合している炭素原子と共に形成されるベンゼン環の置換基として挙 げられる基又は原子のうち、 炭素原子数 1〜8のアルキル基としては、 メチル基 、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 i一ブチル基、 t—プチ ル基、 又はペンチル基等が挙げられ、 炭素原子数 1〜8のアルコキシ基としては メ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォ キシ基、 i—プチルォキシ基、 t一プチルォキシ基、 又はペンチルォキシ基等が 挙げられ、 炭素原子数 2〜 8のアルコキシカルボニル基としては、 メ トキシカル ボニル基、 エトキシカルボニル基等が挙げられ、 炭素原子数 2〜8のァシル基と しては、 ァセチル基、 プロピオニル基等が挙げられ、 ハロゲン原子としては、 フ ヅ素原子、 塩素原子又は臭素原子が挙げられ、 アルキルアミノ基 （アルキル基の 炭素原子数は 1〜8 ) としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基が挙げられ、 そしてジアルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜8 ) としてはジメチ ルァミノ基、 ジェチルァミノ基等が挙げられる。 次に上記一般式 （ I I) における記号の説明をする。
上記一般式 （ I I ) において、 R6及び R7のハロゲン原子としては、 上記一般 式 （I ) の R1及び R2で例示したハロゲン原子と同じものが、 R6、 R7、 \ R9及び R1Dの炭素原子数 1〜8のアルキル基としては、 同じく I 1、 R\ R R4及び R5で例示したアルキル基と同じものが、 R6、 R7の炭素原子数 1〜 8の アルコキシ基としては、 R 1及び R 2で例示をしたアルコキシ基が挙げられる。 上記一般式 （ I I ) において、 R8の炭素原子数 2〜8のアルケニル基、 炭素 原子数 2〜 8のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素原子 数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 ァリ —ルアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数 6〜 1 0で、 アルキル部分の炭素原 子数 1〜8) 、 複素環及び複素璟アルキル基 （アルキル部分の炭素原子数 1〜8 ) としては同じく上記一般式 （ I ) の R3で例示したものが挙げられる。
R R7及び R8のァリール基としては同じく上記一般式 （ I ) の 1、 R2及 び R 3のァリ一ル基として例示したものが挙げられる。 また上記一般式 （ I I ) で H6及び R7のァリール基、 R8のァリール基、 ァリ ールアルキル基、 複素環基、 複素璟アルキル基、 並びに R6と H7が一緒になつて R6及び R7が結合している炭素原子と共に形成されるベンゼン環が有していても 良い置換基として挙げられる炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 1〜 8 のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 炭素原子数 2〜 8のァシル基、 ハロゲン原子、 アルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1 〜8) 、 又はジアルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜8 ) としては 、 同じく上記一般式 （ I ) の R1及び R2のァリール基、 R3のァリ一ル基、 ァリ ールアルキル基、 複素環基、 複素璟アルキル基、 並びに R1と R2がー緒になって R1及び R2が結合している炭素原子と共に形成されるベンゼン環の置換基として 挙げられる基又は原子ので例示したものが挙げられ、 さらにこれらの置換基の数 は 1〜3が好ましい。 ' (1) 本発明化合物としては、 上記一般式 （I I) で表されるチアゾール誘導 体のうち、 R8が炭素原子数 1〜8のアルキル基、 又は置換基として炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のァ シル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 又はアミノ基から選ばれる基又は原 子を有していても良いフヱニルアルキル基 （アルキル部分の炭素原子数は 1〜 8 ) であるチアゾ一ル誘導体又はその塩が好ましい。
(2)また、 本発明化合物としては、 上記一般式 （I I) で表されるチアゾ一ル 誘導体のうち、 Y1が— CH2—である上記一般式 （I I) で表されるチアゾ一ル 誘導体若しくはその塩、 又は H8が上記 （1) で記載のもので、 Y1が— CH2— である上記一般式 （I I) で表されるチアゾール誘導体若しくはその塩が好まし い。
' (3) さらにまた、 上記一般式 （I I) で、 R6及び R7はそれぞれ水素原子、 ニトロ基、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i— ブチル基、 t—プチル基若しくはペンチル基等の炭素原子数 1〜6のアルキル基 、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロビルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチル ォキシ基、 i—プチルォキシ基、 t—プチルォキシ基若しくはペンチルォキシ基 等の炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基を表すか、 又は: R6と R7が一緒になつて: 6及び R7が結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成することが好ましい。
G1は単結合又はカルボニル基である。
R8はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 i—プチ ル基、 t—ブチル基若しくはペンチル基等の炭素原子数 1〜6のアルキル基、 フ ェニルアルキル基 （アルキル部分の炭素原子数は 1〜6) が好ましく、 更に好ま しくはべンジル基、 フエネチル基若しくは 3—フエニルプロピル基等のフエニル アルキル基 （アルキル部分の炭素原子数は 1〜6) が挙げられる。
mは 1〜4の整数が好ましい。 Y1は一 C H 2—が好ましい。
Z 1は酸素原子が好ましい。 及び R 1 Dは同一又は異なりメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロビル 基、 ブチル基、 i—ブチル基、 t 一プチル基若しくはペンチル基等の炭素原子数 1〜 6のアルキル基が好ましいく、 されに好ましくは R 9及び R 1 11は共にメチル 基、 ェチル基又はプロピル基が挙げられる。
そして Rは水素原子が好ましい。
上記 R 8のフヱニルアルキル基 （アルキル部分の炭素原子数は 1〜 6 ) 、 並び に R 6と R 7が一緖になって R6及び R 7が結合している炭素原子と共にベンゼン環 を形成する場合にベンゼン環が有していても良い置換基としてはメチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 i—ブチル基、 t—プチル基若 しくはペンチル基等の炭素原子数 1〜 6のアルキル基、 メ トキシ基、 エトキシ基 、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキシ基、 i一プチルォキ シ基、 t—プチルォキシ基若しくはペンチルォキシ基等の炭素原子数 1〜 6のァ ルコキシ基、 メ トキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基等の炭素原子 数 2〜 6のアルコキシカルボニル基、 ァセチル基若しくはプロピオニル基等の炭 素数 2〜 6のァシル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基又はアミノ基が好まし い。
尚、 フヱニル基に結合している
Figure imgf000012_0001
に対して
Figure imgf000012_0002
は、 3又は 4位に結合することが好ましく、 更に好ましくは 4位が挙げられる 本発明化合物である上記一般式 （I ) で表される化合物及びその塩、 並びに上 記一般式 （ I I ) で表されるチアゾール誘導体及びその塩は、 シス、 トランスの 幾何異性体や光学異性体等も存在する場合もあるが、 これらの異性体も本発明に
3よ 41 。
更にまた、 本発明化合物としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金 属塩等の製薬学的に許容される塩も含まれる。
次に本発明化合物である一般式 （ I ) の製造方法を記載する
合成方法 1
Figure imgf000013_0001
(式中、 Q1は臭素原子、 塩素原子等の脱離基を表し、 そして R R2、 R R R Xs G、 n、 Y、 Z、 p及び Wは前記と同じ。 ） 上記反応は一般式 （a) で表されるフエノール （又はチオフヱノール） 誘導体 と一般式 （b) で表される化合物を炭酸カリウム等の塩基の存在下、 アセ トン、 ェチルメチルケトン等の溶媒中で行うことができる。 原料である一般式 （a) で表されるフヱノール （又はチオフヱノール） 誘導体 は例えば以下の方法により得ることができる。
( i) G=単結合で、 Yニー CH2—又は— CH = CH—の場合 RlV INs , マ
' 2
Cd)
Figure imgf000014_0001
山
(f)
(式中、 Q2は臭素原子、 塩素原子等の脱離基を表し、 Tは水素原子又は水酸 基 （又はメルカプト基） の保護基を表し、 そして I 1、 R2、 R3、 X、 n及び Z は前記と同じ。 ） 一般式 （e) の化合物は一般式 （c) の複素環化合物と一般式 （d) のァミン を水素化ナトリゥム等の塩基の存在下、 DMS0等の溶媒中で反応させ得ること ができる。 ここで Tが水酸基 （又はメルカプト基） の保護基の場合、 更に得られ た一般式 （e) の化合物を脱保護することにより一般式 （f) で表される化合物 を得ることができる。
( i i ) G二カルボニル基で、 Y =— CH2—又は _CH = CH—の場合
Figure imgf000014_0002
Cd)
Figure imgf000014_0003
Ch) < i>
(式中、 Q3は水酸基、 p—トシル基、 臭素原子若しくは塩素原子のハロゲン 原子、 又はメ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ若しくはブトキシ等の炭素原子数 1 〜6のアルコキシ基を表し、 そして 1、 R2、 R3、 X、 n、 Z及び Tは前記と 同じ。 ） 一般式 （h) の化合物は一般式 （g) のカルボン酸誘導体と一般式 （d) のァ ミンをソジゥム メ トキサイ ド等の塩基の存在下、 ベンゼン等の溶媒中で反応さ せることで得ることができる （アミ ド化反応） 。 ここで Tが保護基の場合、 さら に得られた一般式 （h) の化合物を脱保護することにより一般式 （ i) で表され る化合物を得ることができる。 合成方法 2
W =カルボキシル基の場合
Figure imgf000015_0001
<j )
N ' -(CH2)p -C02H
Cb)
(式中、 R2flはアルキル基を表し、 そして！^1、 R R R R5、 X、 G 、 n、 Y及び p前記と同じ。 ） 一般式 （k) で表される化合物は、 一般式 （j ) で表されるエステル体を水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム又は水酸化リチウム等の塩基の存在下、 エタノー ル等の溶媒中で加水分解反応に付すことにより得ることができる。
合成方法 3
( i) G =単結合で、 Y =カルボニル基の場合 R'.
- -0 '
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
(式中、 II1、 R R3、 R4、 R5、 X、 Q2、 n、 Z、 p及び Wは前記と同じ
( i i ) G =カルボニル基で、 Y =カルボニル基の場合
Figure imgf000016_0003
< 1 )
Figure imgf000016_0004
(m)
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R X、 Q3、 n、 Z、 p及び Wは前記と同じ o ) 上記 （ i) , ( i i) の反応は無溶媒、 又は DM S 0、 DMF、 ベンゼン若し くはトルエン等の溶媒中、 場合によっては炭酸力リウム等の塩基の存在下行うこ とができる。 また、 上記一般式 （1) で表されるアミンは例えば以下の合成ルートで得るこ とができる。 OH CI— (CH2)n-C0CI (CH2)nCI 転位
Figure imgf000017_0001
N—保諸
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
脱保請
Figure imgf000017_0004
(式中、 Mは窒素原子の保護基を、 Q4は p—トシル基、 又は臭素原子若しく は塩素原子等のハロゲン原子を表し、 そして R3、 R\. R5、 R、 n及び pは前 記と同じ。 ） かくして得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。
(1) 上記一般式 （I) で表される化合物で、 X = S、 Z = 0、 p = 0、 W = C02Hの化合物例：
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Z..S0l/l0df/X3d 9ん爾 OAV 8T
Figure imgf000020_0001
[
..S0l/T0df/I3d 9119^0 OAV 6ΐ
Figure imgf000021_0001
【
..S0l/I0df/X3d 9Z.l9 /Z0 OAV (2) 上記一般式 （I) で表される化合物で、 X = S、 Z = S、 p = 0、 ψ'. C〇2Hの化合物例：
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
【 】..S0l/I0df/X3d
Figure imgf000024_0001
【S拏】..S0l/I0df/X3d (3) 上記一般式 （I) で表される化合物で、 Z = 0、 p = 0、 R4 = R5=メ チル基、 W=C02Hの化合物例：
Figure imgf000025_0001
n
Figure imgf000026_0001
【 9拏】
LLsomodr/iDd
Figure imgf000027_0001
..S0l/I0df/X3d 9ん19 OAV (4) 上記一般式 （I) で表される化合物で、 Z = 0、 p = 0、 R4 = R5 =メ チル基、 W=C02Hの化合物例 ：
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
【 8挲】..S0l/T0df/X3d Z
Figure imgf000030_0001
..S0l/I0df/X3d 次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物の P PAR 活性化作用は、 C V— 1細胞にキメラ受容体発現プ ラスミ ド （GAL4— hPPARd LB D) 、 レポ一夕一プラスミ ド （UAS X 4-TK-LUC) 及び 3—ガラクトシダーゼ （^— GAL) 発現プラスミ ド をリポフエクシヨン試薬 DMR I E— C (L i f e Te chno l o gi e s ) により トランスフエクト後、 本発明化合物又は比較化合物である GW— 243 3の存在下、 40時間培養後、 可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及び/?一 GAL 活性を測定することにより求めた。
尚、 ルシフエラーゼ活性は 一 G A L活性で補正した。 同様な方法により P PARひ及び y活性化作用に関する相対的なリガンド活性を 算出した。 （後記実施例 8)
表 10記載の様に、 本発明化合物は優れた P PAR活性化作用 （PPAR 、 ァ又は (^活性化作用） を示した。
従って、 本発明の一般式 （I) で表される化合物は、 優れた P PAR活性化作 用を有することから、 血糖降下剤、 脂質低下剤、 肥満、 シンドローム X, 高コレ ステロ一ル血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 循 環器系疾患、 過食症、 虚血性疾患、 肺ガン、 乳がん、 結腸ガン、 大腸ガン、 卵巣 ガン等の悪性腫瘍、 アルヅハイマー病、 炎症性疾患、 骨粗鬆症 （Mano H. e t . A 1. , ( 2000 ) J. B i o l. C h e m. , 275 : 8126-8 132) 、 バセドウ病眼症， 副腎白質ジストロフィー等の予防、 あるいは治療剤 として期待される。 本発明化合物は、 ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当 な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希釈剤な どが用いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糖、 D—マンニトール、 結晶セル ロース、 プドウ糖などが、 崩壊剤としては、 デンプン、 カルボキシメチルセル口 —スカルシウム （CMC— Ca) などが、 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネ シゥム、 タルクなどが、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HP C) 、 ゼラチン、 ポリビニルピロリ ドン （PVP) などが挙げられる。 投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明化合物を 1日約 0. Img〜： L 00mg， 経口投与で 1日 lmg〜20 O Omgであるが、 年齢 、 症状等により増減することができる。 次に、 実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定され るものではない。
【実施例】
実施例 1
(1) 4—ヒ ドロキシケィ皮酸メチル
4—ヒ ドロキシケィ皮酸 （ 20. 0 g, 121. 5mmo 1 ) をメタノ一ル （ 12 OmL) に溶解し、 濃硫酸 （0. 2mL) を加えて、 23時間加熱還流した 。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解後、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液および水の混合溶液、 ならびに飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して 21. 76 (純度99. 5%, 定量的収 率） の標題化合物 （茶色味を帯びた白色結晶） を得た。
mp ： 130 - 132 °C
1 H NM (CD C 13, 400 MHz)
δ ： 3. 81 ( 3 H, s) ，
6. 30 (lH, d, J = 6Hz) ,
6. 86 ( 2 H, d d3 J 2Hz, 7 H z)
7. 42 ( 2 H, dd， J 2Hz, 7 H z)
7. 64 (lH, d, J = 6 H z )
(2) 4—メ トキシメ トキシケィ皮酸メチル
4—ヒドロキシケィ皮酸メチル （ 21. 76 g, 純度 99. 5%, 121. 5 mmo 1 ) を乾燥 DM F ( 100 mL) に溶解し、 水冷下、 水素化ナトリウム （ 60%, 5. 35 g, 133. 8 mmo 1) を少しずつ加え、 30分間撹拌した 。 次いでクロロメチル メチルェ一テル （10. OmL, 132. 9 mmo 1 ) を加え、 室温で 2時間 30分撹拌後、 氷水および酢酸ェチルの混合溶液の中に注 いだ。 5分間撹拌し、 有機層を分液後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 合わせ、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下溶媒を留去して 27. 14 （純度99. 5%, 定量的収率） の標題化合物を 淡黄色油状物として得た。
NMR (CD C 1； , 400 MHz)
δ ：
3 48 (3 H， s) ，
3 80 (3 H, s) ,
5 20 ( 2 H, s) ,
6 33 ( 1 H, d, J 6 H z )
7 04 ( 2 H, d d , J = 2 H z , 7 H z) ,
7 47 (2H， d d , J = 2Hz3 7 H z) ，
7 65 ( 1 H5 d, J = 16 H z)
(3) 4ーメ トキシメ トキシケィ皮酸 4ーメ トキシメ トキシケィ皮酸メチル （ 27. 14 g, 純度 99 5%, 12 1. 5mmo 1) をメタノール （ 15 OmL) および THF (2 OmL) の混合 溶液に溶解し、 4 M水酸化ナトリウム水溶液 （45mL) を加え、 室温で 2時間 撹袢後、 メタノール （5 OmL) を加えて 3時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し 、 残渣に酢酸ェチルおよび水を加え、 濃塩酸を pH4になるまで加えた。
有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去後、 残渣を酢酸ェチルおよびへキサンの混合溶媒に懸濁し、 室 温で 1時間撹拌した。 結晶を濾取し、 へキサンで洗浄後、 風乾して 22. 77 g (収率 90. 0%) の標題化合物を白色結晶として得た。
mp ： 147— 149。。
NMR (CD C 1, 400 MHz)
δ ：
3. 49 ( 3 H, s) ,
5. 21 ( 2 H， s ) ,
6. 36 ( 1 H, d , J 16 H z )
7. 04 ( 2 H, d, J 9 H z ) ,
7. 50 ( 2 H, d , J 9 Hz) ,
7. 75 ( 1 H, d, J 16Hz)
(4) 3 - (4ーメ トキシメ トキシフヱニル） 一 N— (フエネチル） プロパン アミ ド
4—メ トキシメ トキシケィ皮酸 （ 20. 9 g, 100mmo l) 、 1—ェチル — 3— （ 3—ジメチルアミノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 （19. 2 g, 1 0 Ommo 1) および乾燥ジクロロメタン （ 10 OmL) を混合し、 室温で 15 分間撹拌後、 氷冷下、 フエネチルァミン （12. 7mL， 10 lmmo 1) を加 えて室温で 19時間撹拌した。 反応溶液を水、 0. 1M塩酸水溶液、 水、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 水、 および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して、 26. 6 gの 3— (4—メ トキシメ トキ シフヱニル） — N— (フエネチル） 一 2—プロペンアミ ドの粗体を黄色味がかつ た白色結晶として得た。 この粗体 2 0. 0 gをエタノール （ 5 0mL) およびメ 夕ノール （ 5 OmL) の混合溶媒に溶解し、 パラジウム一活性炭 （ 1 0 %, 3. 4 g, 3. 1 9 mmo 1) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 8時間撹拌した。 不 溶物を濾過により除去し、 減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル = 1/ 1 - 1/2 ) にて精製して 1 2. 8 9 g (純度 9 7. 7 %, 収率 5 3. 4%) の標題化合物を白色結晶として得た。 mp： 8 5 - 8 7 °C
NMR (CD C 13, 40 0 MH z)
δ
2. 3 8 ( 2 Η, t， J = 8 Η ζ )
2. 74 ( 2 Η, t， J = 7 Η ζ )
2. 8 8 ( 2 Η， t， J = 8 Η ζ )
3. 4 6 ( 3 Η, s ) ,
3. 4 9 ( 2 Η， t， J = 7 H z)
5. 1 4 ( 2 Η, s ) ,
5. 3 0 (b r s， 1 Η) ，
6. 9 3 - 6. 9 7 ( 2 Η, m) ,
7. 0 7 - 7. 1 1 ( 4 Η, m) ,
7. 1 8 - 7. 3 1 ( 3 Η, m)
( 5) 3— （4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 N— (フエネチル） プロピルァ ミン 水素化リチウムアルミニウム （ 1. 2 2 g, 3 2. l mmo l) を乾燥 THF ( 1 OmL) に懸濁し、 氷冷下、 上記 4 ( 1 0. 3 g, 純度 9 7. 7 %, 3 2. l mmo 1) の乾燥 THF ( 2 OmL) 溶液を滴下した。 室温で 2時間撹拌後、 2時間加熱還流し、 氷冷下、 飽和硫酸ナトリウム水溶液を少しずつ加えた。 不溶 物を濾過により除去し、 T HFで洗浄した洗浄液と合わせ、 減圧下溶媒を留去し た後、 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して 9. 51 （純度93. 0%， 収 率 92. 0%) の標題化合物を黄色油状物として得た。
NMR (CDC 1" 400MHz)
δ
76 (2Η, d t , J = 7 H z 1 5 H z )
2 56 (2H， t， J = 8Hz)
2 64 ( 2 H, t, J = 7Hz)
2 76 - 2. 90 (4 H, m) ,
3 47 ( 3 H, s ) ,
5 14 ( 2 H， s ) ,
6 9 1— 6. 97 ( 2 H, m) ,
7 03 - 7. 09 (2 H, m) ,
7 16-7. 32 ( 5 H, m)
(6) 4—イソプロピル— 1， 3—チアゾ一ル— 2—カルボン酸ェチル
3—メチル一 2—ブ夕ノン （ 10. 0 mL , 92. 9 mmo 1 ) を乾燥メ夕ノ —ル （ 50 mL) に溶解し、 氷冷下、 臭素 （ 4. 8 mL , 93. 2 mmo 1 ) を 一気に加え、 50分間激しく撹拌した。 反応溶液に水 （30mL) を加え、 室温 で 15分間撹拌し、 水を加えた後、 エーテルで抽出した。 10%炭酸カリウム水 溶液および水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し て 1—ブロモ— 3—メチル— 2—ブ夕ノンの粗体 10. 64 gを淡黄色油状物と して得た。 この粗体 （1. 77 g) およびェチル チォォキサメート （e t hy 1 t hi o oxamat e) 、 1. 00 g , 7. S lmmo lj をェ夕ノ一ル (35mL) に溶解し、 19時間加熱還流後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン/クロ口ホルム = 1/10) にて精製して 1. 09 g (純度 7 6. 0 %, 収率 2 6. 7 %) の標題化合物を淡褐色油状物として得た ο
1 H NMR (CD C 135 40 0 MH z)
δ ：
1. 3 5 ( 6 Η, d, J = 7 H z ) ,
1. 43 ( 3 Η, t , J = 7 Η ζ ) ,
3. 2 5 ( 1 Η, d q, J = 7 H z , 7 Η ζ ) ,
4. 48 ( 2 Η, q, J = 7 H z )
7. 2 0 ( 1 Η, s )
( 7 ) 4—イソプロピル一 Ν— [3— （4ーメ トキシメ トキシフエニル） プロ ビル） ]— Ν— (フエネチル） — 1 , 3—チアゾ一ル— 2—カルボキサミ ド
3— ( 4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 Ν— (フエネチル） プロピルアミン (純度 9 3. 0 %, 1. 0 0 g, 3. 1 1 mmo 1 ) および 4一イソプロピル— 1 , 3—チアゾ一ル— 2—カルボン酸ェチル （ 0..58 g, 純度 7 6. 0 %, 2 . 2 l mmo 1 ) を混合し、 5 0 °Cで 6日間撹拌した後、 室温まで冷却した。 こ こに乾燥ベンゼン （ 2mL) およびソジゥム メ トキサイ ド （ 1 6 8 mg, 3. 1 l mmo 1 ) を加え、 4時間加熱還流し、 室温まで冷却後、 氷水および酢酸ェ チルを加えた。 さらに、 2M塩酸水溶液を p H 4になるまで加え、 有機層を分液 し、 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1Z5) にて精 製して 0. 8 3 g (純度 9 5. 7 %, 収率 7 9. 4 % ) の標題化合物をオレンジ 色油状物として得た。
1 H NMR ( CD C 13， 40 0MH z)
δ ：
1. 3 3 ( 6 H， d d, J = 3 H z , 7 H z ) ,
1. 9 7 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ,
2 · 0 3 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 2. 57 ( 1 H , t， J = 8 H z) ,
2. 63 (1H， t， J = 8 H z ) ,
2. 93— 3. 01 (2 H, m) ,
3. 05 -3. 19 (1H, m) ，
3. 48 (3H, s) ,
3. 51 ( 1 H, t, J = 8 H z ) ,
3. 66 (1H5 t , J = 8 Hz) ,
3. 97 (1H， t, J = 8 Hz) ,
4. 23 ( 1 H, t, J = 8 Hz) ,
5. 15 ( 2 H, s) ,
6. 92 - 6. 98 (2 H, m) ,
7. 03 - 7. 14 (3H3 m) ,
7. 16 -7. 33 (5H， m)
(8) N - [3— （4—ヒ ドロキシフヱニル） プロピル） ] — 4—イソプロピル — N— (フエネチル） — 1 , 3—チアゾ一ルー 2—カルボキサミ ド
4—ィソプロピル一 N— [3— （4ーメ トキシメ トキシフエエル] プロピル） ]— N— (フエネチル） — 1， 3—チアゾール— 2—カルボキサミ ド （ 500m g, 純度 95. 7%, 1. 06 mmo 1) を THF ( 3 mL) およびイソプロパ ノール （0. 5mL) の混合溶媒に溶解し、 2M塩酸水溶液 （0. 5mL) を加 え、 室温で 16時間 30分撹拌後、 21^塩酸水溶液 （11111^) およびイソプロパ ノール （ 1 mL) を加えて室温で 9時間、 次いで 50°Cで 14時間撹拌した。 減 圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解後、 水および飽和食塩水で順次洗浄 した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 53 Omg (純度 8 1. 8%, 定量的収率） の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 1" 00 MH z )
δ ：
1. 33 ( 6 Η, dd， J = 3 H z , 7 H z ) , 1. 96 ( 1 H, t J 8Hz)
2 00 ( 1 H, t J 8 H z )
2 56 ( 1 H, t J 8 H z )
2 61 ( 1 H, t J 8 H z )
2 92-3. 0 1 ( 2 H, m) ,
3 04— 3. 19 ( 1 H, m) ,
3 50 (1 H, t, J = 8 H z ) ,
3 62 - 3. 69 ( 1 H, m) ,
3 97 (1 H, t, J = 8 H z ) ,
4 23 (1 H， t， J = 8 H z ) ,
4 72 - 4. 82 ( 1H， m) ，
6 72 - 6. 77 (2H， m) ，
6 98 - 7. 08 ( 3 H, m) ,
7 16-7. 33 ( 5 H, m)
(9) 2 - [4— [ 3 - [N— [ (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2 —ィル） カルボニル] —N—フエネチル] ァミノプロピル] フヱノキシ] — 2— メチルプロピオン酸ェチル
N— [3— (4—ヒ ドロキシフエニル） プロピル） ] —4—イソプロピル一 N 一 （フエネチル） 一 1 , 3—チアゾ一ルー 2—カルボキサミ ド （ 530 mg , 純 度 81. 8%, 1. 06mmo l) 、 2—ブロモ— 2—メチルプロピオン酸ェチ ル （230mg， 1. 18mmo l) および炭酸力リウム （170mg, 1. 2 3mmo 1) を乾燥ァセトン （3mL) に加え、 19時間 30分加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水および飽和食塩水で順次洗浄 した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1/5— 1/3) にて精製し て 134mg (純度 96. 6%, 収率 23. 4%) の標題化合物を淡黄色油状物 として得た。 1 H NMR ( CD C 135 40 0 MH z)
δ
1. 25 ( 3 H, t , J 7 H z )
1. 3 2 ( 3 H, s) ，
1. 34 ( 3 H, s) ，
1. 5 6 ( 6 H3 d, J 8 H z
1. 9 6 ( 1 H, J = 8 H z
2. 00 ( 1 H, J = 8 H z
2. 5 5 ( 1 H, J = 8 H z
2. 6 1 ( 1 H, J = 8 H z
2. 9 2 - 3. 0 1 ( 2 H， m)
3. 0 5 - 3. 2 0 ( 1 H , m)
3. 5 0 ( 1 H, t , J = 8 H z
3. 6 5 ( 1 H, t , J = 8 H z
3. 9 7 ( 1 H, t， J = 8 H z
4. 23 ( 1 H, t , J = 8 H z
6. 73 - 6. 7 9 ( 2 H , m) ，
6. 9 7 - 7. 0 9 ( 3 H , m) ，
7. 1 6 - 7. 3 3 ( 5 H , m)
( 1 0) 2— [ 4— [ 3— [N— [ ( 4—イソプロピル— 1 , 3—チアゾールー 2—ィル） カルボニル] —N—フヱネチル] ァミノプロピル] フエノキシ] — 2 一メチルプロピオン酸
2 - [4 - [ 3— [N— [ (4—イソプロピル一 1， .3—チアゾ一ル— 2—ィ ル） カルボニル] 一 N—フエネチル] ァミノプロビル] フエノキシ] — 2—メチ ルプロピオン酸ェチル （ 1 34mg, 純度 9 6. 6 %, 0. 2 5mmo 1) をェ 夕ノール （ 1. 3mL) に溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （ 0. 3mL) を加え、 室温で 23間撹袢後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルおよび 1 M塩酸水溶液を加え、 有機層を分液し、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して 1 3 1 mg (純度 9 2. 6 %, 収率9 8. 1 %) の標題化合物を黄色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 1" 40 0MH z)
δ
1 3 3 ( 6 Η d， J = 7 Η ζ )
1 5 6 ( 6 Η s )
1 9 7 ( 1 Η t , J 8 H z )
2 0 1 ( 1 Η t， J 8 H z )
2 5 9 ( 1 Η t， J 8 H z )
2 6 5 ( 1 Η t , J 8 H z )
2 9 7 ( 1 Η t , J 8 H z )
2 9 8 ( 1 H. t , J 8 H z )
3 0 5 - 3. 1 9 ( 1 H, m) ,
3 5 1 ( 1 H, t， J = 8 H z ) ,
3 6 1 - 3. 6 9 ( 1 H, m) ，
3 9 8 ( 1 H5 t , J = 8 H z ) ,
4 24 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ,
6 84 - 6. 9 0 ( 2 H, m) ,
7 0 3 - 7. 1 5 ( 3 H, m) ,
7 1 7 - 7. 3 3 ( 5 H, m) 5
I ( cm'1, KB r ) ：
30 2 8 , 29 64 , 2 9 3 7 , 1 7 3 8 , 1 6 1 8 , 1 5 0 8 , 1 4 7 9 , 14 54 , 1 3 7 9 , 1 3 73 , 1 240 , 1 1 46 , 1 04 7 , 7 0 2 実施例 2
( 1 ) 1 , 3—チアゾ一ルー 2—力ルボン酸ェチル 2—トリメチルシリル— 1， 3—チアゾ一ル （ 2. O mL, 1 2. 6 mmo 1 ) を乾燥ベンゼン （ 6mL) に溶解し、 水冷下、 クロロギ酸ェチル （ 2. 4mL , 2 5. 2mmo 1 ) を滴下後、 水浴中で 3 0分間、 次いで室温で 1 9時間撹袢 した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 24mL) を滴下し、 1 0分 間撹拌した後、 有機層を分液した。 水 （ 6mL) および飽和食塩水 （ 6mL) で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム） にて精製して 0. 9 9 g (収 率 5 0. 0 %) の標題化合物を白色結晶として得た。
mp ： 44 - 45 °C
1 H NMR (CD C 1い 0 0 MH z )
δ ：
1. 4 5 ( 3 H3 t , J = 7 H z ) ,
4. 4 9 ( 2 H5 q, J = 7 H z ) ,
7. 64 ( l H, d, J = 3 H z) ，
8. 0 3 ( 1 H, d, J = 3 H z)
(2) N— [ 3— (4—ヒ ドロキシフヱニル） プロピル） ] — N— (フヱネチル ) — 1 , 3—チアゾールー 2—カルボキサミ ド
3— （ 4—メ トキシメ トキシフエニル） 一 N— (フエネチル） プロピルァミン (純度 9 3. 0 %, 9 7 Omg, 3. O l mmo l ) および 1， 3—チアゾ一ル ― 2一力ルボン酸ェチル （ 3 1 5 mg, 2. 0 0 mmo 1 ) を乾燥ベンゼン （ 4 mL) に溶解し、 ソジゥム メ トキサイ ド （ 1 6 2 mg, 3. 00 mmo 1 ) を 加え、 4時間加熱還流後、 室温まで冷却した。 氷水および酢酸ェチルを加え、 さ らに、 3 M塩酸水溶液を p H4になるまで加えた後、 不溶物を濾過により除去し た。 濾液と不溶物の酢酸ェチル洗浄液を合わせ、 有機層を分液し、 水および飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1/5 - 1 /3) に付して N— [3 - (4—メ トキシメ トキシフヱニル） プロピル） ] —N - (2—フエネチル） 一 1， 3—チアゾ一ルー 2—カルボキサミ ドの粗体を 5 0 Omg得た。 この粗体 （ 3 0 Omg) を THF ( 1. 8mL) およびイソプロパ ノール （ 1. lmL) の混合溶媒に溶解し、 2 M塩酸水溶液 （ 1. l mL) を加 え、 5 0°Cで 2 0時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解 後、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキ サン = 1/2 ) にて精製して 2 6 8 mg (純度 9 2. 4 %, 収率 5 6. 3%) の 標題化合物を無色油状物どして得た。
1 H NMR ( C D C 13 , 40 0 MH z )
δ ：
9 1 2. 0 2 ( 2 Η, m)
2 5 5 1 H， t， J = 8 H z
2 62 1 H t J 8 H z
2 9 6 2 H d J 8 H z
3 5 2 1 H t J 8 H z
3 6 7 1 H t J 8 H z
3 9 5 1 H t J 8 H z
4 2 1 1 H t J 8 H z
4 7 2 - 4. 82 ( 1 H， m)
6 74 1 H, d， J = 8 H z
6 7 6 1 H, d, J = 8 H z
7 0 1 1 H, d, J = 8 H z
7 0 6 1 H5 d , J = 8 H z
7 1 7 - 7. 3 2 ( 5 H, m) ,
7 5 1 , 7. 5 1 ( 1 H， e a c h d， J = 3 H z) ,
7 8 8 , 7. 9 2 ( 1 H, e a c h d, J = 3 H z)
(3) 2—メチル一 2— [4— [3— [N—フエネチル一 N— [ ( 1 , 3—チア ゾールー 2—ィル） カルボ二ル"！ ] ァミノプロピル] フエノキシ] プロピオン酸 ェチル
N— [ 3— （4ーヒドロキシフヱニル） プロピル） ：] — N— (フエネチル） 一 1 , 3—チアゾールー 2 _カルボキサミ ド （ 5 3 O mg, 純度 9 2. 4 %, 0. 6 8 mm o 1 ) N 2—プロモ— 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 4 0 0 m g , 2 . 0 5 mmo 1 ) および炭酸力リウム （ 2 8 0mg， 2. 0 3 mmo 1 ) を乾燥 アセ トン （ 5 mL) に加え、 43時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣 に酢酸ェチルを加え、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル Zへキサン = 1/3 ) にて精製して 1 7 3mg (純度 9 7. 9 %, 収 率 5 1. 8 %) の標題化合物を無色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 13, 4 0 OMH z)
δ ：
1 2 5 3 Η, t , J = 7 H z ) ,
1 5 7 6 H, s) ,
1 9 0 2. 0 0 ( 2 Η, m)
2 54 1 Η, t , J = 8 Η ζ
2 6 2 1 Η t J 8 H z
2 9 6 2 Η t J 8 H z
3 5 1 1 Η t J 8 H z
3 6 7 1 Η t J 8 H z
3 9 5 1 Η t J 8 H z
4 1 8 - 4. 2 6 ( 3 H, m)
6 7 6 1 H, d, J = 8 H z
6 7 7 1 H, d, J = 8 H z
7 0 1 1 H, d, J = 8 H z
7 0 6 1 H, d, J = 8 H z
7 1 8 7. 32 ( 5 H， m)
7 5 1 7. 5 1 ( 1 H, e a c h d, J = 3 H z ) 7. 8 8， 7. 9 2 ( 1 H, e a c h d, J = 3 H z )
(4) 2—メチル— 2— [4— [ 3 - [N—フヱネチル— N— [ ( 1 , 3—チ ァゾールー 2—ィル） カルボニル] ] ァミノプロピル] フエノキ'シ] プロピオン
2—メチルー 2— [4— [3— [N—フエネチル—N— [ ( 1 , 3—チアゾ一 ル一 2—ィル） カルボニル] ] ァミノプロピル] フエノキシ] プロピオン酸ェチ ル （ 1 7 3 mg， 純度 9 7. 9 %, 0. 3 5 mmo 1) をエタノール （ 1. 7 m L) に溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （0. 4mL) を加え、 室温で 1 7 時間撹拌後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルおよび 1 M塩酸水溶液を 加え、 有機層を分液し、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して 1 6 l mg (純度 9 4. 0 %, 収率 9 5. 5 %) の標題化合物を黄色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 13, 4 0 0 MH z )
δ ：
1. 5 7 (6 Η, s ) ,
1， 9 5 - 2. 04 ( 2 H, m) ,
2. 5 7 ( 1 Η, t , J = 8 H z )
2. 6 5 ( 1 H, t , J = 8 H z )
2. 9 6 (2 Η， t , J = 8 H z )
3. 5 3 ( 1 Η， t ， J = 8 H z )
3. 6 7 ( 1 H, t ， J = 8 H z )
3. 9 6 ( 1 H, t ， J = 8 H z )
4. 2 1 ( 1 H, t , J = 8 H z )
6. 8 6 ( 1 H, d ， J = 8 H z )
6. 8 8 ( 1 H， d , J = 8 H z )
7. 0 5 ( 1 H, d , J二 8 H z )
7. 1 2 ( 1 H, d , J = 8 H z ) 7. 1 7 - 7 3 2 ( 5 H, m) ，
7. 5 2 , 7 5 2 ( 1 H5 e a c h d, J 3 H z ) 5
7. 84 , 7 9 2 ( 1 H3 e a c h d， J 3 H z) 5
I R ( cm-1 , KB r ) ：
3 0 8 6 , 30 2 8 , 2 9 8 9 , 2 9 3 9 , 1 7 3 8 1 7 32 6 1 4 1 5 0 6， 14 7 0 , 1 4 6 6， 1 4 5 2 , 1 4 3 5 1 3 7 3 2 3 8 1 1 4 6， 1 1 0 1 , 7 5 0 , 7 0 0 実施例 3
( 1 ) カルボエトキシフオルムイミデエート （C a r b o e t h o xy f o r mimi d a t e) ェチル シァノフオルヌ一ト （ 5. 0 0 g, 5 0. 5 mmo 1 ) および乾燥ェ 夕ノール （2. 9 1 mL， 4 9. 8 mm o 1 ) を石油エーテル （ 6mL) に溶解 し、 — 1 5°Cに冷却して反応溶液の重さが 1. .9 7〜2. 1 2 gになるまで塩酸 ガスを通した。 同温度で 4時間撹拌し、 徐々に 0°Cまで昇温後、 同温度でー晚撹 拌した。 反応溶液を— 5〜0°Cに保ちながら炭酸カリウム （ 7. 6 7 g, 5 5. 5 mmo 1) の水 （ 1 5. 5 mL) 溶液を加え、 さらに同温度を保ちながらエー テル （ 6 mL) を加えて、 有機層を分液後、 水層をェ一テル （ 1 0mL) で抽出 した溶液と合わせ、 0〜3°Cにて無水炭酸カリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣を蒸留 （ 7 7〜7 8°C/1 6mmH g) 精製して 4. 9 3 g (収率 6 8. 3 %) の標題化合物を無色油状物として得た。
1 H NM (CD C 135 40 0 MH z)
ό·：
1. 3 5 - 1. 4 2 ( 6 H， m) ，
4. 28 - 4. 3 6 (4 H, m)
( 2) 3—ベンゾチアゾール— 2—カルボン酸ェチル カルボエトキシフオルムイミデエート （ 1. 0 0 g, 6. 8 9 mm o 1 ) およ び 2—アミノチオフエノ一ル （ 0. 8 6 g, 6. 8 7 mmo 1 ) を乾燥ェタノ一 ル （ 1 7 mL) に溶解し、 3時間 3 0分加熱還流後、 室温まで冷却した。 減圧下 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキ サン = 1/5 ) にて精製して 0. 7 9 g (収率 5 5. 5 %) の標題化合物を微黄 色結晶として得た。
m p ： 6 1 - 6 2 °G
NMR (CD C 13， 40 0 MH z)
δ ：
1 49 (3 H， t , J = 7 H z) ,
4 5 6 ( 2 H, q， J = 7 H z ) ,
7 5 2 - 7. 6 1 ( 2 H， m) ,
7 9 8 ( 1 H， d, J = 8 H z ) ,
8 2 6 ( 1 H, d, J = 8 H z )
(3) N— [ 3— ( 4—ヒ ドロキシフヱニル） プロピル） ] —N—フヱネチル一 1 , 3—ペンゾチアゾール— 2—カルボキサミ ド
3 - (4—メ トキシメ トキシフエニル） 一N— (フエネチル） プロピルアミン (純度 9 3. 0 %, 5 6 0mg， 1. 74 mmo 1 ) および 1， 3—チアゾ一ル — 2—カルボン酸ェチル （ 3 0 0 mg, 1. 4 5 mmo 1 ) を乾燥ベンゼン （ 3 mL) に溶解し、 ソジゥム メ トキサイ ド （ 94mg, 1. 74 mmo 1 ) を加 え、 6時間加熱還流後、 室温まで冷却した。 氷水および酢酸ェチルを加え、 さら に、 2M塩酸水溶液を pH 4になるまで加えた後、 不溶物を濾過により除去した 。 濾液と不溶物の酢酸ェチル洗浄液を合わせ、 有機層を分液し、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1/3) に付して N— [3 ― (4ーメ トキシメ トキシフエニル） プロピル） 一N—フエネチル一 1 , 3—ベ ンゾ 'チアゾ一ルー 2—カルボキサミ ドの粗体を 354mg得た。 この粗体 （ 35 4mg) を THF (2. 1 m L ) およびイソプロパノ一ル （ 1. 2mL) の混合 溶媒に溶解し、 2 M塩酸水溶液 （ 1. 2mL) を加え、 50°Cで 17時間 30分 撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解後、 水および飽和食塩 水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1 3 ) にて精 製して 312mg (純度 89. 1%, 収率 46. 0%) の標題化合物を淡黄色油 状物として得た。
1 H NMR (CD C 135 400 MHz)
δ
2. 00-2. 0 6 ( 2 Η, m) ,
2. 58 ( 1 Η, t， J = 8 Η ζ ) ,
2. 64 ( 1 Η, t , J = 8 Η ζ ) ,
2. 97-3. 06 ( 2 Η， m) ,
3. 58 ( 1 Η, t , J = 8 Η ζ ) ，
3. 69-3. 74 ( 1 Η， m) ,
3. 98 ( 1 Η, t， J = 8 Η ζ ) ,
4. 23-4. 2 8 ( 1 Η, m) ,
6. 69-6. 7 2 ( 1 Η, m) ,
6. 75-6. 7 9 ( 1 Η, m) ,
7. 00 ( 1 Η, d， J = 8 Η ζ) ,
7. 07 ( 1 Η, d, J = 8 Η ζ ) ,
7. 18-7. 3 3 ( 5 Η， m) ，
7. 46-7. 58 (2Η, m) ,
7. 96， 7. 9 6 ( 1 Η, e a ch d J = 8Hz) ,
8. 03 , 8. 13 ( 1 Η, e a ch d J = 8 H z)
(4) 2— [4 - [3— [N- [ ( 1 , 3—ベンゾチアゾール— 2—ィル） カル ボニル] —N—フエネチル] ァミノプロピル] フエノキシ] —2—メチルプロピ オン酸ェチル
N— [ 3— （4ーヒドロキシフエニル） プロピル） ] 一 N—フヱネチルー 1 , 3—ベンゾチアゾ一ルー 2—カルボキサミ ド （ 3 1 2 mg, 純度 8 9. 1 %, 0 . 6 7mmo l ) 、 2—ブロモ— 2—メチルプロビオン酸ェチル （ 3 5 0 m g , 1. 7 9 mm o 1 ) および炭酸力リウム （ 2 5 0mg, 1. 8 1 mm o l) を乾 燥アセ トン （ 5mL) に加え、 4 3時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣に酢酸ェチルを加え、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナト リウ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 1/3 ) にて精製して 2 0 8 mg (純度 9 6. 5 %, 収率 5 6. 5 %) の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 13 , 40 0 MH z)
δ ：
1. 2 5 ( 3 Η, t , J = 7 H z ) ,
1. 5 7 ( 6 H, s) ,
1. 9 8 - 2. 0 7 ( 2 H, m) ,
2. 5 9 ( 1 H, t , J = 8 H z) ,
2. 6 5 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ,
2. 9 7 - 3. 0 6 ( 2 H, m) ,
3. 5 7 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ,
3. 6 9— 3. 74 ( 1 H, m) ,
3. 9 9 ( 1 H， t , J = 8 H z ) ，
4. 1 9 - 4. 2 7 ( 3 H, m) ,
6. 7 3 - 6. 8 0 ( 2 H, m) ,
7. 0 2 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 0 8 ( l H, d, J = 8 H z ) ,
7. 1 8— 7. 3 3 ( 5 H, m) ,
7. 46 - 7. 5 8 ( 2 H, m) ，
7. 9 6 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 8. 04, 8. 12 (1 H, e ach d, J = 8Hz)
(5) 2— [4一 [3 _ [N— [ ( 1， 3—ベンゾチアゾ一ル— 2—ィル） 力 ルボニル] 一 N—フエネチル] ァミノプロピル] フエノキシ] —2—メチルプロ ビオン酸
2— [4— [3— [N- [ (1， 3—ペンゾチアゾ一ル— 2—ィル） カルボ二 ル] —N—フエネチル] ァミノプロピル] フエノキシ] —2—メチルプロピオン 酸ェチル （ 208 mg， 純度 96. 5 %, 0. 38 mmo 1) をエタノール （2 . 1 mL) に溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5mL) を加え、 室温 で 19時間 30分撹拌後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルおよび 1M 塩酸水溶液を加え、 有機層を分液し、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して 183 mg (純度 95. 8%, 収率 9 1. 8 %) の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 13 , 400 MHz)
ό- ：
1. 54 ( 3 Η, s)
1. 56 ( 3 Η, s)
1. 98- 2. 08 (2H， m) ，
2. 62 ( 1 Η, t， J - 8 H z ) ，
2. 68 ( 1 Η, t , J二 8 H z ) ,
2. 96- 3. 32 ( 2 H, m) ，
3 · 59 ( 1 Η, t , J二 8 H z ) ，
3. 72 ( 1 Η5 t , J = 8 H z ) ,
4. 00 ( 1 Η， t, J = 8 H z ) ,
4. 26 ( 1 Η5 t, J = 8 H z ) ，
6. 83 ( 1 Η3 d, J = 8Hz) ，
6. 89 ( 1 Η, d, J = 8 H z ) ，
7. 07 ( 1 Η, d, J = 8 H z ) , 7. 15 (1 H， d, J = 8Hz) ,
7. 17— 7. 34 (5H, m) ，
7. 46 - 7. 58 ( 2 H, dd, J = 2Hz, 3 H z )
7. 97 ( 1 H, d, J - 8 H z ) ，
8. 08 (1 H， dd, J = 8 H z , 37 H z ) ,
I R (cm—1, K B r ) ：
3149, 2931, 2864, 1738, 1732, 1622, 1615 1514, 1504, 1464, 1456, 1429, 1373, 13 17 1236, 1 180， 1 142 実施例 4
( 1 ) N—イソプチルー 3— （4—メ トキシメ トキシフエニル） プロパンアミ
K
4ーメ トキシメ トキシケィ皮酸 （ 1. 00 g， 4. 80mmo l) 、 1—ェチ ルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （ 0. 92 g, 4. 8 Ommo 1) および乾燥ジクロロメタン （6mL) を混合し、 室温で 10 分間撹拌後、 氷冷下、 イソプチルァミン （0. 47mL， 4. 82mmo 1) を 加えて室温で 23時間撹袢した。 反応溶液を水と 1 M塩酸水溶液の混合溶液、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾 燥後、 減圧下溶媒を留去して、 1. 44 gの N—イソブチル— 3— (4—メ トキ シメ トキシフヱニル） 一 2—プロペンアミ ドの粗体を白色結晶として得た。 この 粗体 1. 44 gをエタノール （4mL) およびメタノール （6mL) の混合溶媒 に溶解し、 パラジウム—活性炭 （10%, 29 Omg, 0. 27mmo 1) を加 え、 水素雰囲気下、 室温で 17時間撹袢した。 不溶物を濾過により除去し、 減圧 下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸 ェチル = 1/1) にて精製して 0. 72 （収率56. 5%) の標題化合物を白 色結晶として得た。 . mp ： 75 - 77 °C
1 H NMR (CD C 13 ) 40 OMH z)
δ ：
0. 83 (6H, d, J= 6 H z ) ，
1. 63 - 1. 74 ( 1 H, m) ,
2. 44 (2H， t， J = 8 H z ) ，
2. 92 (2H， t , J = 8 H z ) ，
3. 04 ( 2 H, dd, J = 7H z) ,
3. 47 ( 3 H, s ) ,
5. 14 ( 2 H, s ) ,
5. 30 (b r s 3 1 H) ，
6. 93-7. 00 (2H, m.) ,
7. 10-7. 13 ( 2 H, m)
( 2 ) N—イソプチルー N— [ 3— （ 4—メ トキシメ トキシフエニル） プロピル ) ] - 1 , 3—チアゾ一ル— 2—カルボキサミ ド 水素化リチウムアルミニウム （86mg, 2. 27 mmo 1 ) を乾燥 T H F ( 2mL) に懸濁し、 氷冷下、 上記 N—イソプチル— 3— （4ーメ トキシメ トキシ フエニル） プロパンアミ ド （600mg， 2. 26 mmo 1 ) の乾燥 THF (4 mL) 溶液を滴下した。 4時間加熱還流し、 氷冷下、 飽和硫酸ナトリウム水溶液 を固形物が析出しなくなるまで少しずつ加えた。 不溶物を濾過により除去し、 T HFで洗浄した洗浄液と合わせ、 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を酢酸ェチルに 溶解した。 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去して N—イソプチルー 3— （ 4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） プ 口ピルアミンの粗体を 555 mg黄色油状物として得た。 この粗体 （ 555 mg ) および 1, 3—チアゾ一ルー 2—カルボン酸ェチル （ 370 mg， 2. 35m mo 1 ) を乾燥ベンゼン （ 5 mL) に溶解し、 ソジゥム メ トキサイ ド （ 140 mg, 2. 59 mmo 1 ) を加え、 7時間加熱還流後、 室温まで冷却した。 氷水 を加え、 さらに、 3 M塩酸水溶液を p H 4になるまで加えた後、 有機層を分液し 、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶 媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサ ン = 1 3) にて精製して 4 1 6mg (収率 5 0. 7%) の標題化合物を黄色油 状物として得た。
NMR (CD C 13 , 4 0 0 MH z)
δ ：
8 6 ( 3 Η, d, J = 7 H z
94 ( 3 H3 d, J = 7 H z
9 0 - 2. 1 2 ( 3 H, m)
5 6 ( 1 H, t , J = 8 H z
6 3 ( 1 H, t , J = .8 H z
34 ( 1 H, d, J = 7 H z
4 7 ( 3 H, s) ，
5 4 ( 1 H, t , J = 8 H z
9 6 ( 1 H, d, J = 7 H z
04 ( 1 H, t , J = 8 H z
2 1 ( 1 H3 t， J = 8 H z
7 2 - 4. 8 2 ( 1 H, m) ，
1 5 ( 2 H, s) ,
9 2— 6. 9 8 ( 2 H, m) ,
0 5 - 7. 2 6 ( 2 H, m) ,
49 ( 1 H, d, J = 3 H z ) ,
8 2 , 7. 8 5 ( 1 H, e a c h d, J = 3 H z )
( 3) N— [3— (4—ハイ ドロキシフヱニル） プロピル） ] —N—イソプチル - 1 , 3—チアゾ一ル— 2—カルボキサミ ド
N—ィソプチルー N— [3— （4ーメ トキシメ トキシフエニル） プロピル） ] 一 1， 3—チアゾ一ルー 2—カルボキサミ ド （416mg) を THF (2. 5m L) およびイソプロパノール （1. 7mL) の混合溶媒に溶解し、 2M塩酸水溶 液 （1. 7mL) を加え、 50°Cで 18時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣を酢酸ェチルに溶解後、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチルダへキサン = 1/3 ) にて精製して 359 mg (純度 92. 6% ， 収率 90. 8 %) の標題化合物を黄色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 13 , 400 MHz)
δ ：
0. 90 (6 H3 e a ch d, J = 7Hz) ,
1. 90-2. 14 ( 3 H, m) ,
2. 55 ( 1 H, t， J = 8Hz) ,
2. 61 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ，
3. 34 ( 1 H， d, J = 7 H z ) ,
3. 54 ( 1 H， t, J = 8 H z ) ,
3. 95 ( 1 H, d, J = 7Hz) ,
4. 04 ( 1 H, t , J = 8Hz) ,
4. 70- 4. 78 ( 1 H, m) ,
6. 75 ( 2 H， dd, J = 5 H z 3 8 H z ) ，
7. 01 ( 1 H, d, J = 8 H z ,
7. 07 ( 1 H, d， J = 8Hz) ,
7. 49 ( 1 H, d, J = 3Hz) ,
7. 83， 7. 86 ( 1H5 e ach d, J二
(4) 2— [4 - [3— [N—イソプチル一 N— [ ( , 3—チアゾ一ル— 2 - ィル） カルボニル] ] ァミノプロピル] フ！■ノキシ] 2—メチルプロピオン酸 ェチル
N— [3— （ 4—ハイ ドロキシフエニル） プロピル） ] — N—イソブチル一 1 ， 3—チアゾ一ルー 2—カルボキサミ ド （53 Omg, 純度 92. 6 %, 1. 0 4mmo l) 、 2—プロモー 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 0. 47mL, 3 . 16mmo 1) および炭酸カリウム （430mg, 3. l lmmo l) を 2— ブ夕ノン （MEK) ( 6mL) に加え、 46時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル /へキサン = 1/5— 1/3) にて精製して 323 mg ( 収率 71. 8%) の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 13, 400MHz)
δ ：
0 85 3 Η ά, J = 7Hz)
0 93 3 Η d， J = 7 Η ζ )
25 3 Η t， J = 7 Η ζ )
54 3 Η s) ,
57 3 Η s) ,
1 90- 2. 14 ( 3 Η, m) ，
2 54 1 Η t， J = 8 Η ζ )
2 61 1 Η t， J = 8 Η ζ )
3 33 1 Η d , J = 7 Η ζ )
3 53 1 Η t , J = 8 Η ζ )
3 94 1 Η d, J = 7 Η ζ )
4 03 1 Η t， J = 8 Η ζ )
4 23 2 Η q, J = 7 Η ζ )
6 77 2 Η d d , J = 5 Η ζ 8 Η ζ)
7 01 1 Η d， J = 8 Η ζ )
7 07 1 Η d, J = 8 Η ζ )
7 49 1 Η d, J = 3 Η ζ )
7 83 7. 86 ( 1Η5 e a ch d, J = 3Hz) ( 5) 2 [4 - [ 3 - [N—イソプチル一 N- [ ( , 3—チアゾール— 2 -ィル） カルボニル] ] ァミノプロピル] フヱノキシ] 2—メチルプロピオン
2 - [4— [3— [N—イソプチルー N— L ( 1 , 3 _チアゾ一ルー 2—ィル ) カルボニル] ] ァミノプロピル] フエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸ェチ ル （3 2 3mg, 0. 7 5 mm o 1 ) をエタノール （ 3 mL) に溶解し、 1 M水 酸化ナト リウム水溶液 （ I mL) を加え、 室温で 2 3時間撹拌後、 減圧下溶媒を 留去した。 残渣に酢酸ェチルおよび 1 M塩酸水溶液を pH 3になるまで加え、 有 機層を分液し、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下溶媒を留去して 3 1 7 mg (純度 9 3. 1 %， 収率 9 7. 3 %) の標 題化合物を黄色油状物として得た。
H NMR (CD C 1。， 4 0 0 MH z)
δ ：
0. 8 6 ( 3 Η ， d , J = 7 H z )
0. 9 4 ( 3 Η ， d, J = 7 H z )
1. 54 ( 3 Η , s)
1. 5 7 ( 3 Η ， s)
1. 9 0 - - 2. 1 4 ( 3 H, m) ,
2. 5 8 ( 1 Η , t , J = 8 H z )
2. 6 5 ( 1 Η , t , J = 8 H z )
3 · 34 ( 1 Η , d , J = 7 H z )
3. 54 ( 1 Η , t , J二 8 H z )
3. 9 5 ( 1 Η , d， J = 7 H z )
4. 04 ( 1 Η , t , J = 8 H z )
6. 8 7 ( 2 Η , d d, J = 6 H z 8 H z )
7. 0 7 ( 1 Η , d， J = 8 H z )
7. 1 3 ( 1 Η ， d， J = 8 H z )
7. 50 ( 1 Η ， d, J = 3 H z ) 7. 8 3， 7. 8 6 ( 1 H, e a c h d, J = 3 H z) ，
1 R (cm'1 , K B r ) ：
2 9 6 0 , 2 8 7 2 , 1 73 8 , 1 6 1 2 , 1 5 08 , 14 68 , 143 9 1 3 9 2 , 1 3 8 9， 1 3 7 3 , 1 3 6 9 , 1 2 40 , 1 1 47 , 1 0 9 0 1 04 7 , 7 5 2 実施例 5
( 1 ) 2 - [N - 3— ( 4 -メ トキシフエニル） プロピル一 N—フエネ チル] ァミノ一 1 , 3—ベンゾチァゾ ル
3— (4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一N— (フエネチル） プロピルアミン (2. 6 5 g, 純度 9 3. 0 %, 8. 2 3 mm o l ) および 2—クロ口— 1， 3 一べンゾチアゾ一ル （ 1. 00 g， 5. 9 0 mm o 1 ) を DMS O ( 2. 6 mL ) に溶解し、 室温で 4 6時間撹拌した後、 5 0°Cで 1 6時間撹拌した。 反応溶液 に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 および飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル /へキサン = 1/7 - 1/5 ) に て精製して 1. 40 g (純度 9 7. 4 %, 収率 5 3. 4 %) の標題化合物を淡黄 色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 135 40 0 MH z)
ό· ：
1. 9 6 ( 2 Η, d t , J = 8 H z 1 6 H z )
2. 6 0 ( 2 Η, t， J = 8 H z )
2. 9 9 ( 2 Η, t , J = 8 H z )
3. 42 ( 2 Η, t , J = 8 H z )
3. 48 ( 3 Η, s ) ，
3. 7 1 ( 2 Η, t , J = 8 H z )
5. 1 5 ( 2 Η, s ) ， 6. 9 3 6. 9 8 ( 2 H, m)
7. 0 2 7. 1 1 ( 3 H, m)
7. 1 9 7. 3 2 ( 6 H, m)
7. 54 7. 6 0 ( 2 H, m)
( 2) 2 - [N— 3— （4—ハイ ドロキシフエニル） プロピル一 N—フエネチル ] ァミノ一 1 , 3—ベンゾチァゾール
2 - [N— 3— (4—メ トキシメ トキシフエ二ル） プロピル一 N—フエネチル ] アミノー 1 , 3—ベンゾチアゾ一ル （7 0 Omg, 純度 9 7. 4 %, 1. 5 8 mmo 1 ) を T H F ( 3 mL) およびィソプロパノール （ 1. 5 mL) の混合溶 媒に溶解し、 2M塩酸水溶液 （ 1. 5 mL) を加え、 5 0 °Cで 2 3時間撹拌した 。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 有機層を分液後、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 6 2 3 mg (純度 9 6. 8 %, 収率 9 8. 1 %) の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 1" 40 OMH z)
δ
1. 9 3 ( 2 H, d t , J = 8 H z 1 5 H z )
2. 5 5 ( 2 H, t， J = 8 H z )
2. 9 9 ( 2 H， t , J = 8 H z )
3. 42 ( 2 H, t , J = 8 H z )
3. 7 0 ( 2 H, t， J = 8 H z )
6. 7 0 - 6. 74 ( 2 H, m) ,
6. 9 5— 7. 0 1 ( 2 H, m) ,
7. 0 6 ( 1 H, t , J = 8 H z )
7. 1 8 - 7. 3 2 ( 6 H3 m) ,
7. 5 8 ( 2 H, t， J = 8 H z ) (3) 2— [4 - [3— [N- ( 1, 3—ベンゾチアゾ一ル— 2—ィル） 一 N フエネチル] ァミノプロピル] フエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸ェチル
2 - [N— 3— （4—ハイ ドロキシフエニル） プロピル— N—フヱネチル] ァ ミノ一 1 , 3—ベンゾチアゾール （ 623 mg, 純度 96. 8 %, 1. 55 mm o l) 、 2—ブロモ一 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 900 mg , 4. 6 1m mo 1 ) および炭酸力リウム （260mg, 3. 1 1 mmo 1 ) をアセトン （5 mL) に加え、 18時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチル (5mL) を加え、 水 （5mL) および飽和食塩水 （5mL) で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル /へキサン = 1/5- 1/3) にて精製して 22 8mg (純度 92. 8 %, 収率 27. 2%) の標題化合物を無色油状物として得 た。
1 H NMR ( CD C 13 , 400 MHz)
ό-：
25 3Η, t , J = 7Hz)
57 6 H, s) ,
1 95 2H, d t , J = 8 H z 16 H z )
2 58 2H， t， J = 8 H z )
2 99 2 H, t , J = 8 H z )
3 40 2H， t, J = 8Hz)
3 70 2 H, t, J = 8 H z )
4 23 2H, q) ,
6 75 6. 80 ( 2 H， m)
7 00 7. 17 ( 3 H, m)
7 19 7. 33 ( 6 H, m)
7 54 7. 60 ( 2 H, m)
(4) 2 - [4— [3— [N— ( 1, 3—べンゾチアゾール—2—ィル） 一 N フエネチル] ァミノプロピル] フエノキシ] —2—メチルプロピオン酸
2 - [4一 [3— [N— ( 1, 3—べンゾチアゾール一 2—ィル） — N—フエ ネチル] ァミノプロピル] フエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸ェチル （22 8mg， 純度 92. 8%, 0. 42 mmo 1) をエタノール （3mL) に溶解し 、 1M水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5mL) を加え、 室温で 27時間撹拌後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に 1M塩酸水溶液を pH7になるまで加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下溶媒を留去して 1,99 mg (純度 97. 8%， 収率97. 6%) の標題化合物 を白色アモルファスとして得た。
H NMR (CD C 400 MHz)
δ
53 6 H, s) ,
1 93 2 H, dt， J二 8Hz 1 5 H z )
2 57 2H， t, J = 8 H z )
2 97 2H， t， J = 8 H z )
3 40 2H， t， J = 8 H z )
3 67 2H, t， J = 8 H z )
6 82 2H, d, J = 8 H z )
7 02 2 H, d， J = 8 H z )
7 06 .1 H, d， J = 8 H z )
7 18 -7. 32 (6H， m) ,
7 57 (2H， dd， J = 4Hz， 8 H z) in ( cnT1, KB r ) ：
2933， 1720, 1595， 1543， 1508, 1458, 1454 1444, 1371, 1234, 1 147, 750， 700 実施例 6 ( 1 ) 2— [N- 3 - ( 4ーメ トキシメ トキシフエニル） プロピル一 N—フエネ チル] ァミノ— 1， 3—チアゾール
3— (4—メ トキシメ トキシフエニル） 一 N— (フエネチル） プロピルアミン ( 8 0 0 mg， 純度 9 3. 0 %, 2. 48 mmo 1 ) を乾燥 DM F ( 6 mL) に 溶解し、 6 0 %—水素化ナトリウム （ 1 2 0 mg, 3. O Ommo l) を加えて 室温で 1時間撹拌後、 2—プロモー 1 , 3—チアゾ一ル （ 0. 27 mL， 3. 0 5mmo 1 ) を加え、 室温で 44時間 30分撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを 加え、 水、 および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへ キサン = 1/3) にて精製して 2 6 6 mg (純度 9 8. 6 %, 収率 2 7. 6 %) の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
1 H NMR ( CD C 133 4 0 0 MH z)
δ ：
8 6 ( 2 Η d t , J = 8 H z 5 H z )
5 6 ( 2 Η t , J = 8 H z )
8 6 ( 2 Η t , J = 8 H z )
1 4 ( 2 Η t , J = 8 H z )
40 ( 2 Η t , J = 8 H z )
48 ( 3 Η s) ,
1 5 ( 2 Η s) ，
8 7 ( 1 Η s) ,
9 4 - 6. 9 8 ( 2 Η, m)
0 3 - 7. 0 8 ( 2 H, m)
1 4 - 7. 3 2 ( 5 H, m)
0 7 ( 1 H, s)
( 2 ) 2— [N— 3— (4—ハイ ドロキシフヱニル） プロビル— N—フエネチル ] ァミノー 1， 3—チアゾ一ル 2— [N— 3— (4—メ トキシメ トキシフエニル） プロピル— N—フエネチル ] アミノー 1 , 3—チアゾール （ 2 66 mg, 純度 9 8. 6 %, 0. 69 mmo 1) を THF ( 1. 2 mL) およびイソプロパノール （ 0. 6 mL) の混合溶媒 に溶解し、 2M塩酸水溶液 （ 0. 6mL) を加え、 50 Cで 3時間撹拌した。 反 応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1. 5mL) を加え、 減圧下溶媒を留 去し、 残渣に酢酸ェチルを加えた。 有機層を分液後、 水および飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル /へキサン = 1/2 ) にて精製して 7 7111 (純度94. 0%， 収率 3 1. 0%) の標題化合物を淡黄色油状物として 得た。
1 H NMR ( CD C 13 , 400 MH z)
δ
1. 85 ( 2 H3 d t , J = 8 H z 5 H z )
2. 54 ( 2 H, t , J = 8 H z)
2. 86 ( 2H, t , J = 8 H z)
3. 14 ( 2 H, t , J = 8 H z )
3. 4 1 (2 H, t , J = 8 H z )
6. 74 - 6. 78 +( 2 H， m) ,
6. 84 ( 1 H， s ) ，
6. 92 - 7. 02 ( 2 H, m) ，
7. 1 5 - 7. 32 ( 5 H, m) ,
8. 07 ( 1 H, s)
(3) 2—メチルー 2— [4— [3— [N—フエネチルー N— ( 1 , 3 -チアゾ —ル一 2—ィル） ] ァミノプロピル] フエノキシ] プロピオン酸ェチル
2— [N— 3— (4—ハイ ドロキシフエニル） プロピル一 N—フエネチル] ァ ミノ— ί , 3—チアゾ一ル （ 677mg3 純度 94. 0 %, , 1. 5 5 mmo 1 ) 、 2—プロモ一 2 _メチルプロピオン酸ェチル （ 0. lmL, 0. 6 7 mmo 1) および炭酸力リウム （ 9 Omg, 0. 6 5 mmo 1) をメチルェチルケトン (MEK) ( 2mL) に加え、 47時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣に酢酸ェチルを加え、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチルズへキサン = 1/2 ) にて精製して 6 9 mg (純 度 99. 9 %収率 7 2. 5 ) の標題化合物を黄色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 13, 400 MHz)
δ= 1. 2 5 ( 3 Η, t , J = 7 H z) ，
1. 57 ( 6 H, s ) ,
1. 85 ( 2 H, d t， J = 8 H z, 1 5 H z ) ,
2. 54 ( 2 H, t , J = 8 H z) ,
2. 85 ( 2 H3 t , J = 8 H z) ,
3. 13 ( 2 H, t , J = 8 H z ) ，
3. 40 ( 2 H， t , J = 8 H z ) ，
4. 24 ( 2 H， q, J = 7 H z ) ,
6. 75 - 6. 80 ( 2 H, m) ,
6. 86 ( 1 H, s ) 5
6. 98 - 7. 03 (2 H, m) ,
7. 1 5 - 7. 32 ( 5 H, m) ,
8. 06 ( 1 H， s )
(4) 2—メチル一 2— [4一 [3— [N—フエネチル— N— ( 1 , 3—チア ゾール一 2—ィル） ] ァミノプロビル] フエノキシ] プロピオン酸
2—メチル一 2— [4— [3— [N—フエネチル一N— ( 1 , 3—チアゾール — 2—ィル） ] アミノプロピル] フエノキシ] プロピオン酸ェチル （ 69mg， 純度 99. 9 %, 0. 1 5mmo 1) をェ夕ノ一ル （ 0. 7mL) に溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （0. 2mL) を加え、 室温で 26時間撹拌後、 減圧 下溶媒を留去した。 残渣に 1M塩酸水溶液を pH 7になるまで加え、 酢酸ェチル で抽出し、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して 61 mg (収率 95. 8%) の標題化合物を黄色結晶とし て得た。
mp ： 9 1一 92 °C
NMR ( CD C 13 400MHz)
δ ：
64 ( 6 H， s )
1 82 ( 2 H, d t J = 8 H z 5 H z )
2 54 (2H， t , J = 8Hz) ,
2 85 (2 H, t , J = 8Hz) ,
3 10 (2H， t，. J = 8Hz) ,
3 39 (2H， t , J = 8 H z ) ，
6 19 , 6. 21 ( 1 H, e a ch s)
6 90 6 94 ( 2 H, m) ，
7 04 7 07 ( 2 H, m) ,
7 15 7 18 ( 2 H, m) ，
7 20 7 33 ( 4 H， m) ，
8 0 ( 1 H, s)
I R (cm-1, KB r ) ：
3089, 17 18, 1533, 1510, 1456, 1431, 138 1, 1379， 1365， 1288， 1230， 1 180， 1 149, 1 1 1 1 実施例 7
( 1) 2— [N— 3— （4ーメ トキシメ トキシフエニル） プロピル一N—フエ ネチル] ァミノ一 5—ニトロ— 1, 3—チアゾ一ル
3— (4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 N— (フエネチル） プロピルアミン ( 6 80 mg, 純度 9 3. 0 %, 2. 1 1 mmo 1 ) を乾燥 DM F ( 5 mL) に 溶解し、 6 0 %—水素化ナトリウム （ 1 1 0 mg， 2. 7 5mmo 1) を加えて 室温で 1時間撹拌後、 2—プロモー 5—二トロ— 1 , 3—チアゾ一ル （5 6 0m g, 2. 6 8mmo 1) を加え、 室温で 43時間 3 0分撹拌した。 反応溶 液に酢酸ェチルを加え、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル /へキサン = 1/3— 1/2 ) にて精製して 6 0 5 mg (純度 9 3. 1 %, 収率 6 2. 4%) の標題化合物を橙色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 13, 40 0 MH z)
δ ：
1. 9 5 - 2. 0 5 ( 2 H, m) ,
2. 6 0 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ，
2. 6 6 ( 1 H, t , J = 8 E z ) ,
2. 9 5 ( 1 H， t， J二 8 H z) ,
2. 9 7 ( 1 H, t， J = 8 H z ) ,
3. 2 8 ( 1 H, t 3 J = 8 H z ) ,
3. 48 ( 3 H, s)
3. 6 2 ( 1 H, t , J = 8 H z) ,
3. 7 2 ( 1 H, t , J = 8 H z ) 5
4. 0 1 ( 1 H， t， J = 8 H z ) ,
5. 1 6 ( 2 H， s)
6. 9 7 - 7. 0 1 ( 2 H, m) ,
7 · 04 - 7. 14 ( 3 H, m) ，
7. 1 9 ( 1 H， d， J = 7 H z ) ,
7. 2 5 - 7. 3 6 ( 3 H, m) ,
8. 3 9 , 8. 6 5 ( 1 H5 e a c h s )
( 2) 2— [N— 3— (4—ヒドロキシフエニル） プロピル一 N—フエネチル] アミノー 5—二トロ一 1 , 3—チアゾ一ル 2— [N— 3— (4—メ トキシメ トキシフエ二ル） プロピル一 N—フエネチル ] アミノー 5—ニトロ— 1， 3—チアゾ一ル （ 605 mg, 純度 93. 1 %, 1 . 32 mmo 1) を THF (2. 4 m L ) およびィソプロパノール （ 1. 2 mL ) の混合溶媒に溶解し、 2M塩酸水溶液 （1. 2mL) を加え、 50°Cで 5時間 撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢 酸ェチルを加えた。 有機層を分液後、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1/2 - 1/ 1 ) にて精製して 306 m g (純度 90. 4%, 収率 54. 6%) の標題化合物を褐色油状物として得た。
1 H NMR ( CD C 13 , 400 MH z )
δ
76 - 1. 90 ( 2 Η, m)
65 ( 1 H, t, J = 8 H z
56 ( 1 H, t， J二 8 Hz
79 ( 1 H, t , J二 8 Hz
85 (1 H, t, J = 8 Hz
10 (1 H， t, J = 8Hz
36 ( 1 H, t, J = 8 H z
43 ( 1 H, t, J = 8 H z
53 (1 H, t, J = 8Hz
77 ( 2 H, d, J = 8 H z
99 ( 1 H, d， J = 8Hz
04 ( 1 H, d， J - 8 H z
1 1 ( 1 H, d， J = 7 H z
19 -7. 32 ( 4 H, m) ,
83, 7. 99 ( 1 H, e a ch s)
(3) 2—メチル—2— [4 - [ 3 - [N— (5—ニトロ一 1, 3—チアゾ一ル —2—ィル） 一 N—フエネチル] ァミノプロピル] フエノキシ] プロピオン酸ェ チル
2— [N- 3 - ( 4—ヒ ドロキシフエニル） プロピル一 N—フエネチル] アミ ノ— 5—ニトロ一 1 , 3—チアゾ一ル （ 306 mg , 純度 90. 4%, 0. 72 mmo l) 、 2—ブロモ— 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 0. 32mL, 2. 15 mmo 1 ) および炭酸カリウム （ 290 mg, 2. l Ommo l) をメチル ェチルケトン （MEK) (2mL) に加え、 47時間加熱還流した。 減圧下溶媒 を留去し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水 硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル /へキサン = 1/2 - 1/1 ) にて精製して 242 m g (純度 99. 7% 収率 67. 3%) の標題化合物を淡黄色油状物として得た
1 H NMR (CDC 13, 400 MHz)
(5：
1 25 3 H, t， J = 7 H z ) ，
1 57 6 H, s ) ,
1 76 - 2. 05 ( 2 H, m)
2 50 1 H t J 8 H z
2 56 1 H t J 8 H z
2 78 1 H t J 8 H z
2 84 1 H t J 8 H z
3 10 1 H t J 8 H z
3 35 1 H t J 8 H z
3 42 1 H t J 8 H z
3 52 1 H t J 8 H z
4 24 2 H q J 7 H z
6 76 - 6. 80 (2 H, m) ，
6 99 ( 1H, d， J - 9 H z ) 7. 0 5 ( 1 H, d， J = 9 H z ) ，
7. 1 1 ( 1 H， d， J = 7 H z ) ,
7. 1 9— 7. 3 2 (4 H， m) ,
7. 8 3， 8. 0 0 ( 1 H, e a c h s)
(4) 2—メチル— 2— [ 4 - [ 3— [N— ( 5—ニトロ一 1 , 3—チアゾ一ル — 2—ィル） 一N—フエネチル] ァミノプロピル] フエノキシ] プロピオン酸
2—メチル— 2— [4— [3— [N— ( 5—ニトロ— 1 , 3—チアゾ一ルー 2 —ィル） —N—フエネチル] ァミノプロピル] フエノキシ] プロピオン酸ェチル ( 24 2 mg, 純度 9 9. 7 %, 0. 48 mmo 1 ) をエタノール （ 2. 4 mL ) に溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （ 0.. 6 3 mL) を加え、 室温で 2 6 時間撹拌後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に 1 M塩酸水溶液を pH 7になるまで 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して 1 7 9 mg (収率 7 6. 6 %) の標題化 合物を淡黄色結晶として得た。
1 H NMR (CD C 13 , 4 0 0 MH z)
δ：
1. 5 7 ( 6 H5 s) ,
1 7 6 - 1. 8 9 ( 2 H, m) 5
2 5 1 1 H t J 8 H z
2 5 6 1 H t J 8 H z
2 7 9 1 H t J 8 H z
2 8 3 1 H t J 8 H z
3 0 9 1 H t J 8 H z
3 3 5 1 H t J 8 H z
3 42 1 H t J 8 H z
3 5 1 1 H t J 8 H z
6 8 6 2 H d J 8 H z 7. 01 ( 1H， d, J = 9 H z ) ,
7. 07 ( 1H, d, J = 9 Hz) ,
7. 11 ( 1H, d, J = 7 H z ) ,
7. 18- 7. 32 (4H， m) ，
7. 92 ( 1H， d, J = 54Hz) ェ R ( cnT1， K B r ) ：
2987, 2937， 2866, 1736, 1670， 1635， 1508 1454, 1450， 1396, 1373， 1240, 1 1 51， 702 実施例 8
(薬理実験）
I . 測定方法
(1) PPARひ、 γ、 (5活性化作用の測定
試験化合物 〔実施例 1〜 3 , 5及び既知の P PAR 5ァゴニス 卜の GW— 24 33 (B e r ge r, J. 他， （ 1999) J. B i o l. C h e m. ， 274 ： 6718-6725) 〕 の P PAR 、 ァ及び (5活性化作用を以下のように測 定した。
1) 材料
アフリカミ ドリザル腎線維芽細胞 （CV— 1細胞） は， 東北大学加齢医学研究 所 医用細胞資源セン夕一より入手した。 すべての試験化合物は， ジメチルスル ホキシド （DMSO) に溶解し， 最終 DMSO濃度 0. 1%で試験に用いた。
2) プラスミ ド
受容体発現プラスミ ド （GAL 4— hPPARひ LBD、 GAL 4 -hPP A r LBD, GAL 4 -hP P AR(5 L B D ) , ルシフェラ一ゼ発現ブラ スミ ド （UASx4_TK— LUC) , ?—ガラク トシダーゼ発現プラスミ ド （ 5GAL) は K l i ewe r, S . A. 他， （ （ 1992) Nat ur e, 35 8 : 77 1- 774) と同様のものを使用した。 3) トランスフエクシヨン
C V- 1細胞を 1ゥエル当たり 2 X 1 05個の細胞濃度で， 24ゥエル培養プ レートに播き， 24時間， 4%胎児ゥシ血清 （F C S) 添加 OP T I— MEM I R e du c e d S e rum Me d i um ： L i f e T e c hn o l o g i e s ) 5 0 0 l/we 1 1で培養した。 その後， 血清無添加の OP Tェ― MEMで細胞を洗い， DNA含有溶液 〔 1ゥヱル （ 2 5 0 1添加溶液） 当たり ， 以下の成分を含有するもの； 0. 0 3〃gの GAL 4— hPPARd L B D ， 0. 2 5 gの UA Sx 4— TK_LU C, 0. の/? GALおよび 2 1のリポフエクション試薬 D M I E - C (L i f e T e c hn o l o g i e s) , これらを O P T I— MEMに溶解し， 室温で 3 0分間静置したもの〕 を 添加して， 3 7°Cで 5時間培養した。
4) 試験化合物添加による細胞処理 .
DN A含有溶液を除き， 試験化合物 （終濃度： 1 0—4Mあるいは 1 0— 5Mにな るように 1 0 0 %DMS 0に溶解したもの） を含む 4%F C S— OP T I—ME M 5 0 0 / 1に新たに交換してさらに 4 0時間， 3 7°Cで培養した。
5) レポーダ一遺伝子発現レベルの測定
培地を除き， P B Sで 2回洗った後， 凍結融解を 1回行い， 1ゥヱル当たり， ルシフヱラーゼ活性測定用可溶化緩衝液 （ 2 5mM T r i s - P 04 (p H 7. 8 ) , 1 5 % v/v G l y s e r o l , 2 % CHAP S , 1 %L e c i t h i n, 1 %B S A, 4mM E GTA (p H 8. 0 ) ， 8 mM Mg C l2 ， 1 mM D T T) 1 00 z lを添加して， 室温で 1 0分間放置した。 そのうち の 2 0 1を 9 6ゥエル測定用プレートに分取して， ルシフェラ一ゼ基質溶液 1 0 0 j l (ピツカジーン；二ヅポンジーン社製） を添加し， ML R_ 1 0 0型マ イク口ルミノリ一ダ （コロナ電気社製） を用いて， 1秒間の発光量 （ルシフェラ —ゼ活性） を求めた。 ルシフヱラ一ゼ遺伝子の添加と同時に加えておいた/? G A Lの細胞内導入による活性発現量を測定し， 化合物添加によるルシフェラ一ゼ活 性の変動を導入遺伝子のトランスフヱクシヨン効率で補正した。 ?—ガラク トシ ダーゼ活性の測定方法は， 5 0 1の可溶化試料を別な 9 6ゥエルプレートに分 取し， ONP G ( 2—ニトロフエ二ルー/?— D—ガラクトビラノシド） 溶液 1 0 を添加して， 室温で 5分間インキュベートした。 反応停止液 （ 1M炭酸ナ トリウム溶液） 50〃1を加え， 414 nmの吸光度を測定した。 溶媒として用 いた DMSO (0. 1%濃度） のみで処理した細胞のルシフェラーゼ活性値 （コ ントロール値） を 0 %に， 対照薬 （PPAR ： 10-4M WY- 14643 ( 4—クロロー 6— [ (2， 3—ジメチルフエニル） ァミノ] —2—ピリミジニル ) チォ） 酢酸 ドイツ特許 2314160 ) ， PP ARァ ： 10— 5M Ro s i gl i,t az one、 PPAR5 10— 4Mにおける L— 1 65041) で処理 した細胞のルシフェラーゼ活性値を 100%として， 相対的なリガンド活性を算 出した。
I . 試験結果
P PARの活性化作用 （E C 50〃M) を示す試験結果表 10に示す, 【表 10】
Figure imgf000071_0001
表中、 実施例 1 , 2, 3， 及び 5は以下の化合物である。
実施例 1 ： 2— [4 - [3— [N- [ (4—イソプロピル— 1， 3—チアゾ一 ル一2—ィル） カルボニル] —N—フエネチル] ァミノプロピル] フエノキシ] —2—メチルプロピオン酸
実施例 2 ： 2—メチル—2— [4 - [3— [N—フエネチルー N— [ ( 1, 3
一チアゾ一ル一2—ィル） カルボニル] ] ァミノプロピル] フエノ キシ] プロピオン酸
実施例 3 : 2— [4一 [3— [N— [ ( 1 , 3—べンゾチアゾ一ルー 2—ィル
) カルボニル] —N—フエネチル] ァミノプロピル] フヱノキシ]
- 2—メチルプロピオン酸
実施例 5 ： 2—メチル— 2— [4- [3— [N- ( 1 , 3—べンゾチアゾール
— 2—ィル） 一N—フヱネチル] ァミノプロピル] フエノキシ] プ ロピオン酸 表 10から明らかなように、 本発明化合物は優れた PPAR活性化作用 （PPRひ、 ァ又は (5活性作用） を有することが明らかになった

Claims

請 求 の 範 囲 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000073_0001
(式中、 R1及び R2はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 1〜8のアルコキシ基、 若しくは炭素原子数 6
〜 10のァリ一ル基を表すか、 又は R1と R2がー緖になって R1及び R2が結合し ている炭素原子と共にベンゼン環を形成しても良く、
Xは酸素原子、 硫黄原子、 — NR°— (Rflは水素原子又は炭素原子数 1〜8のァ ルキル基） 、 又は— CH= CH—を表し、
Gは単結合又はカルボ二ル基を表し、
R3は炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 2〜8のアルケニル基、 炭素 原子数 2〜8のアルキニル基、 炭素原子数 3〜7のシクロアルキル基、 炭素原子 数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭素 原子数 6〜10のァリール基、 ァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数 6〜10で、 アルキル部分の炭素原子数 1〜8) 、 複素環基、 又は複素璟アルキ ル基 （アルキル部分の炭素原子数 1〜8) を表し、
nは 0〜5の整数を表し、
Yは— CH2—、 カルボニル基、 又は— CH= CH—を表し、
Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、
pは 0〜5の整数を表し、
R4及び: R5はそれぞれ水素原子又は炭素原子数 1〜 8のアルキル基を表し、 そして Wはカルボキシル基、 炭素原子数 2〜8のアルコキシカルボニル基、 スル ホン酸基、 ホスホン酸基、 シァノ基、 又はテトラゾリル基を表す。
上記 R1及び R2のァリール基、 R3のァリール基、 ァリールアルキル基、 複素 環基、 複素璟アルキル基、 並びに R1と R2が一緒になつて R1及び R2が結合して いる炭素原子と共に形成されるベンゼン環は炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭 素原子数 1 ~ 8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 炭素原子数 2〜 8のァシル基、 ホルミル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜 8) 、 又はジアル キルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜8) から選ばれる置換基を有して いても良い。 ）
で表される化合物又はその塩。
2. 次の一般式 （1 1) 、
Figure imgf000074_0001
(式中、 ： R6及び； R7はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 1〜8のアルコキシ基、 若しくは炭素原子数 6 〜 10のァリール基を表すか、 又は R6と R7がー緖になって R6及び R7が結合し ている炭素原子と共にベンゼン環を形成しても良く、
G1は単結合又はカルボ二ル基を表し、
R8は炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 2~8のアルケニル基、 炭素 原子数 2〜 8のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素原子 数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭素 原子数 6〜 10のァリール基、 ァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数 6〜10で、 アルキル部分の炭素原子数 1〜8) 、 複素環基、 又は複素環アルキ ル基 （アルキル部分の炭素原子数 1〜8) を表し、
mは 0〜 5の整数を表し、
Y1は— CH2—、 カルボニル基、 又は _CH = CH—を表し、
Z 1は酸素原子又は硫黄原子を表し、
R9及び R1Gはそれぞれ水素原子又は炭素廪子数 1〜8のアルキル基を表し、 そして Rは水素原子又は炭素原子数 1〜 6のアルキル基を表す。
上記 及び R7のァリ一ル基、 R8のァリ一ル基、 ァリールアルキル基、 複素 環基、 複素璟アルキル基、 並びに: R6と R7がー緖になって R6及び R 7が結合して いる炭素原子と共に形成されるべンゼン環は炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭 素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 炭素原子数 2〜 8のァシル基、 ホルミル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜 8 ) 、 又はジアル キルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜8 ) から選ばれる置換基を有して いても良い。 ）
で表されるチアゾ一ル誘導体又はその塩。
3 . R 8が炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基として炭素原子数 1〜8 のアルキル基、 炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のァシル基 、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 又はアミノ基から選ばれる基又は原子を有 していても良いフエニルアルキル基 （アルキル部分の炭素原子数は 1〜 8 ) であ る請求項 2記載のチアゾール誘導体又はその塩。
4 . Y 1が— C H 2 —である請求項 2又は 3記載のチアゾ一ル誘導体又はその塩。
5 . 請求項 1〜 4の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有 するペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体の活性化剤。
PCT/JP2001/010577 2000-12-05 2001-12-04 Activateurs de recepteur active par le proliferateur de peroxisome WO2002046176A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002224139A AU2002224139A1 (en) 2000-12-05 2001-12-04 Ppar (peroxisome proliferator activated receptor) activators
JP2002547915A JPWO2002046176A1 (ja) 2000-12-05 2001-12-04 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-369891 2000-12-05
JP2000369891 2000-12-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002046176A1 true WO2002046176A1 (fr) 2002-06-13

Family

ID=18839861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/010577 WO2002046176A1 (fr) 2000-12-05 2001-12-04 Activateurs de recepteur active par le proliferateur de peroxisome

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPWO2002046176A1 (ja)
AU (1) AU2002224139A1 (ja)
WO (1) WO2002046176A1 (ja)

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074495A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
WO2004031129A3 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 New Era Biotech Ltd Compounds for use in the treatment of autoimmune diseases, immuno-allergical diseases and organ or tissue transplantation rejection
WO2004071509A1 (ja) * 2003-02-12 2004-08-26 Nippon Chemiphar Co., Ltd. オリゴデンドロサイト分化促進剤
WO2004093879A1 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 Kalypsys, Inc. (3-{3-‘(2,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-amino!-propoxy}-phenyl)-acetic acid and related compounds as modulators of ppars and methods of treating metabolic disorders
WO2005023777A1 (ja) * 2003-09-03 2005-03-17 Kowa Co., Ltd. Ppar活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
WO2005097784A1 (de) * 2004-04-07 2005-10-20 Bayer Healthcare Ag Phenylthioessigsäure-derivate und ihre verwendung
WO2006090768A1 (ja) * 2005-02-23 2006-08-31 Kowa Co., Ltd. 光学活性ｐｐａｒ活性化化合物及びその製造中間体の製造法
US7301033B2 (en) 2005-01-27 2007-11-27 Kowa Co., Ltd. PPAR-activating compound
CN100425594C (zh) * 2003-09-03 2008-10-15 兴和株式会社 Ppar活性化化合物及含该化合物的医药组合物
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8252843B2 (en) 2004-03-26 2012-08-28 Novaremed Limited Compounds for the treatment of AIDS and other viral diseases
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US8802734B2 (en) 2009-09-09 2014-08-12 Novaremed Limited Method of treating or preventing pain
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8883853B2 (en) 2008-03-06 2014-11-11 Novaremed Limited N-substituted benzenepropanamide or benzenepropenamide derivatives for use in the treatment of pain and inflammation
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US10383859B2 (en) * 2016-07-08 2019-08-20 Yuhan Corporation Benzo[d]thiazole derivative or salt thereof, and pharmaceutical composition including same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4151303A (en) * 1975-09-17 1979-04-24 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarboxylic acid compounds and serum-lipid and triglyceride depressing therapeutic compositions
US4959379A (en) * 1988-03-25 1990-09-25 Bayer Aktiengesellschaft Pesticidal 7-substituted 2-carboxamido-benzothiazole 3-oxides
WO1992010468A1 (en) * 1990-12-12 1992-06-25 The Wellcome Foundation Limited Anti-atherosclerotic aryl compounds
JPH10182459A (ja) * 1996-12-26 1998-07-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ｃＧＭＰ分解酵素阻害剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4151303A (en) * 1975-09-17 1979-04-24 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarboxylic acid compounds and serum-lipid and triglyceride depressing therapeutic compositions
US4959379A (en) * 1988-03-25 1990-09-25 Bayer Aktiengesellschaft Pesticidal 7-substituted 2-carboxamido-benzothiazole 3-oxides
WO1992010468A1 (en) * 1990-12-12 1992-06-25 The Wellcome Foundation Limited Anti-atherosclerotic aryl compounds
JPH10182459A (ja) * 1996-12-26 1998-07-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ｃＧＭＰ分解酵素阻害剤

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PETER J. BROWN ET AL.: "Identification of peroxisome proliferator-activated receptor ligands from a biased chemical library", CHEMICAL AND BIOLOGY, vol. 4, no. 12, 1997, pages 909 - 918, XP002909095 *
PETER J. BROWN ET AL.: "Identification of subtype selective human PPAR alpha agonist through parallel-array synthesis", CHEMISTRY AND BIOLOGY, vol. 4, no. 12, 7 May 2001 (2001-05-07), pages 1225 - 1227, XP002909096 *

Cited By (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074495A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
US7319104B2 (en) 2002-03-01 2008-01-15 Smithkline Beecham Corporation hPPARs activators
US7642290B2 (en) 2002-10-03 2010-01-05 Novaremed Limited Compounds for use in the treatment of autoimmune diseases, immuno-allergical diseases and organ or tissue transplantation rejection
WO2004031129A3 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 New Era Biotech Ltd Compounds for use in the treatment of autoimmune diseases, immuno-allergical diseases and organ or tissue transplantation rejection
US8309606B2 (en) 2002-10-03 2012-11-13 Novaremed Limited Compounds for use in the treatment of autoimmune diseases, immuno-allergical diseases and organ or tissue transplantation rejection
JP2004210776A (ja) * 2002-12-27 2004-07-29 Kowa Co ベンズオキサゾール化合物及びこれを含有する医薬組成物
JP4488732B2 (ja) * 2002-12-27 2010-06-23 興和株式会社 ベンズオキサゾール化合物及びこれを含有する医薬組成物
EP1433786A1 (en) 2002-12-27 2004-06-30 Kowa Company Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the compound
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
WO2004071509A1 (ja) * 2003-02-12 2004-08-26 Nippon Chemiphar Co., Ltd. オリゴデンドロサイト分化促進剤
WO2004093879A1 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 Kalypsys, Inc. (3-{3-‘(2,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-amino!-propoxy}-phenyl)-acetic acid and related compounds as modulators of ppars and methods of treating metabolic disorders
KR100762762B1 (ko) * 2003-04-17 2007-10-17 칼립시스, 인코포레이티드 Ｐｐａｒ의 조절인자로서의 아릴 화합물 및 신진대사장애의 치료 방법
JP2006523698A (ja) * 2003-04-17 2006-10-19 カリプシス・インコーポレーテッド Ｐｐａｒ変調薬としての（３−｛３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸および関連化合物、ならびに代謝性障害の処置方法
US7109226B2 (en) 2003-09-03 2006-09-19 Kowa Co., Ltd. PPAR-activating compound and pharmaceutical composition comprising the compound
EA009374B1 (ru) * 2003-09-03 2007-12-28 Кова Ко., Лтд. Активирующее ppar соединение и содержащая его фармацевтическая композиция
US7183295B2 (en) 2003-09-03 2007-02-27 Kowa Co., Ltd. PPAR-activating compound and pharmaceutical composition comprising the compound
CN100425594C (zh) * 2003-09-03 2008-10-15 兴和株式会社 Ppar活性化化合物及含该化合物的医药组合物
JP2009114185A (ja) * 2003-09-03 2009-05-28 Kowa Co Ｐｐａｒ活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
KR101160808B1 (ko) * 2003-09-03 2012-06-29 코와 가부시키가이샤 Ｐｐａｒ 활성화 화합물 및 이를 함유하는 의약 조성물
WO2005023777A1 (ja) * 2003-09-03 2005-03-17 Kowa Co., Ltd. Ppar活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
US8252843B2 (en) 2004-03-26 2012-08-28 Novaremed Limited Compounds for the treatment of AIDS and other viral diseases
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
WO2005097784A1 (de) * 2004-04-07 2005-10-20 Bayer Healthcare Ag Phenylthioessigsäure-derivate und ihre verwendung
US7301033B2 (en) 2005-01-27 2007-11-27 Kowa Co., Ltd. PPAR-activating compound
US7790903B2 (en) 2005-02-23 2010-09-07 Kowa Co., Ltd. Process for production of optically active PPAR-activating compound and intermediate of the same
WO2006090768A1 (ja) * 2005-02-23 2006-08-31 Kowa Co., Ltd. 光学活性ｐｐａｒ活性化化合物及びその製造中間体の製造法
US8883853B2 (en) 2008-03-06 2014-11-11 Novaremed Limited N-substituted benzenepropanamide or benzenepropenamide derivatives for use in the treatment of pain and inflammation
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8802734B2 (en) 2009-09-09 2014-08-12 Novaremed Limited Method of treating or preventing pain
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP3243385A1 (en) 2011-02-25 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10383859B2 (en) * 2016-07-08 2019-08-20 Yuhan Corporation Benzo[d]thiazole derivative or salt thereof, and pharmaceutical composition including same
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2002046176A1 (ja) 2004-04-08
AU2002224139A1 (en) 2002-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002046176A1 (fr) Activateurs de recepteur active par le proliferateur de peroxisome
JP4157381B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
JP3997491B2 (ja) カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩
CA2607848C (en) 3-substituted (3-phenyl)-propionic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders
RU2435764C2 (ru) АГЕНТ, АКТИВИРУЮЩИЙ РЕЦЕПТОР, АКТИВИРУЕМЫЙ ПРОЛИФЕРАТОРАМИ ПЕРОКСИСОМ δ
CA2761660C (fr) Derives de cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
US20050203151A1 (en) Novel compounds, compositions and uses thereof for treatment of metabolic disorders and related conditions
TWI440633B (zh) Activator of Activated Receptors for Peroxisome Producers
US20060287304A1 (en) Dihydronaphthalene derivative compounds and agent comprising the derivative as active ingredient
WO2002014291A1 (en) PPARδ ACTIVATORS
OA12781A (en) Thiazole and oxazole derivatives that modulate PPAR activity.
EP1999119A2 (en) Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
WO2007085136A1 (fr) Dérivés de 1,3-benzodioxolecyclopentène, procédé de préparation et applications médicales
WO2001079197A1 (en) ACTIVATORS FOR PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR δ (PPARδ)
WO2005023777A1 (ja) Ppar活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
SK282753B6 (sk) Deriváty 4-hydroxyfenylalkánových kyselín, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP2000515133A (ja) 血糖降下性および脂質低下性の化合物
CA2626483A1 (en) Compounds and compositions as ppar modulators
JP2009514973A (ja) Ｐｐａｒモジュレーターとしての化合物および組成物
JP2000515501A (ja) 低血糖化および低脂血化用化合物群
WO2003091211A1 (fr) Composes d&#39;heteroaryle
CA2475137C (fr) Nouveaux derives d&#39;oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2006126714A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤
CZ20033256A3 (en) Process for preparing a thiazole ppar-ligand and polymorphs thereof
WO2005040127A1 (en) Novel compounds as agonist for ppar gamma and ppar alpha, method for preparation of the same, and pharmaceutical composition containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002547915

Country of ref document: JP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase