WO2002041875A2 - Verfahren zur herstellung leicht löslicher arzneimittelformulierungen und entsprechende formulierungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung leicht löslicher arzneimittelformulierungen und entsprechende formulierungen Download PDF

Info

Publication number
WO2002041875A2
WO2002041875A2 PCT/EP2001/012322 EP0112322W WO0241875A2 WO 2002041875 A2 WO2002041875 A2 WO 2002041875A2 EP 0112322 W EP0112322 W EP 0112322W WO 0241875 A2 WO0241875 A2 WO 0241875A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
active ingredient
pharmaceutical formulation
formulation according
hydrophilic dispersant
adsorbed
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/012322
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2002041875A3 (de
Inventor
Kurt-Heinz Bauer
Norbert Otterbeck
Original Assignee
Dr. Falk Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Falk Pharma Gmbh filed Critical Dr. Falk Pharma Gmbh
Priority to AU2002223645A priority Critical patent/AU2002223645A1/en
Publication of WO2002041875A2 publication Critical patent/WO2002041875A2/de
Publication of WO2002041875A3 publication Critical patent/WO2002041875A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical formulation for the administration of an active ingredient, in particular a poorly soluble and / or a poorly wettable active ingredient in hydrolyzed form, and a method for the production thereof.
  • a fast, large-scale and even distribution at the active site is important because the residence time of the active ingredient at the intended site of action, such as the local area of inflammation of the intestinal mucosa, is naturally short due to the intestinal motility and the movement of the intestinal contents.
  • 6-thioguanine which has long been known for the treatment of various forms of leukemia (US 2,697,709). More recently, the immunosuppressive effects of 6-thioguanine have been used to induce and maintain remission of inflammatory bowel diseases (MC Dubinsky, Gastroenterology 118, No. 4, Suppl. 2, A 891, Abstract No. 4929 (2000)). Pharmacokinetic studies show that the absorption is insufficient, and from patient to patient is highly variable (Martindale, 32 nd Ed., P 566).
  • corticosteroids such as in particular budesonide.
  • budesonide a known class of active substances for the treatment of inflammatory bowel diseases.
  • formulations should be made available which enable the active ingredient to be rapidly and uniformly absorbed into the body or the availability of the active ingredient at the site of action, even if the active ingredient itself is difficult to dissolve and / or difficult to wet.
  • the wording should also be good conditions for optimal Create topical effectiveness of the active ingredient in the intestinal area by distributing the intestinal area as large as possible.
  • the present invention thus relates to a pharmaceutical formulation, characterized in that the active ingredient is present adsorbed on a hydrophilic dispersant.
  • the adsorption of the active ingredient onto a hydrophilic dispersant leads to a finely dispersed or colloidal release of the active ingredient and thus to the desired rapid, extremely finely dispersed, uniform distribution of the active ingredient at the intended site of action. In this way, optimal topical effectiveness is achieved in particular over large surfaces of the intestinal mucosa or over the entire surface of the intestinal wall.
  • active ingredients can also be rapidly and evenly distributed colloidally and uniformly at the site of action, which are otherwise difficult to dissolve or wet under the conditions of the site of action.
  • “Poorly soluble or poorly wettable active substance” is understood here to mean any active substance that is not or not sufficiently soluble in intestinal fluids to achieve the desired effect (for example soluble in a ratio of 1: 100-1: 10,000) or its rate of solubility due to its poor wettability by intestinal fluids is too low to achieve the desired effect in the necessary time.
  • these include 6-thioguanine and corticosteroids such as budesonide. 6-Thioguanine and budesonide are preferred for the pharmaceutical formulation according to the invention.
  • the present pharmaceutical formulation is suitable not only for the administration of topically active drugs in the intestine, but also for the Administration of other drugs that have to be absorbed by the body in order to be effective, but whose absorption is insufficient due to their insufficient solubility or rate of solubility.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention is preferably in the form of an orally administrable, solid medicament.
  • the active ingredient is adsorbed on a hydrophilic dispersant.
  • the colloidal release of the active ingredient is achieved by adsorbing it as finely as possible onto a suitable hydrophilic dispersant.
  • the active ingredient is particularly preferably colloidally adsorbed on the hydrophilic dispersant.
  • Suitable as a hydrophilic dispersant are any pharmaceutically acceptable hydrophilic suspending agents which do not adversely affect the effectiveness of the active ingredient and which are rapidly dispersed, preferably dissolving, in intestinal fluids.
  • Suitable dispersants are, for example, hydrolyzed starch, dextrin, dextran, colloidal silicon dioxide, hydrolyzed gelatin and water-soluble cellulose ethers (e.g. Na carboxymethyl cellulose).
  • Hydrolyzed gelatin (advantageously with a molecular weight of 5,000-30,000, preferably 7,000-20,000) is preferred according to the invention.
  • the hydrolyzed gelatin is preferably in the form of a fine, pore-rich, spray-dried powder.
  • the quantitative ratio of active ingredient to hydrophilic dispersant can be chosen freely by the person skilled in the art depending on the desired properties of the pharmaceutical formulation.
  • the weight ratio of active ingredient to hydrophilic dispersant can be in the range from 1: 0.5 to 1:20, preferably in the range from 1: 1 to 1:10 and particularly preferably from 1: 1 to 1: 5.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention can, for example, be provided with an enteric coating in order to prevent premature release of the active ingredient in the stomach.
  • Enteric coatings for enteric drugs are known in the prior art (eg EP-A-0 453 001).
  • the pharmaceutical formulation according to the invention can contain the active substance adsorbate in a mixture with a gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble binder.
  • Corresponding binders are, for example, (meth) acrylic acid copolymers, cellulose acetate phthalate, methylhydroxypropyl cellulose phthalate,
  • Methyl hydroxypropyl cellulose succinate and polyvinyl acetate phthalate form a matrix from which the active ingredient adsorbate is released with a delay.
  • Further suitable matrix-forming polymers and methods for producing corresponding formulations are disclosed, for example, in DE 197 32 903 A1.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention is particularly suitable for the treatment of inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis, as well as collagenous colitis and microscopic or lymphocytic colitis in their active and chronic phase and for the treatment of secondary diseases and comorbidities such as primary sclerosing cholangitis (PSC ) and to prevent the recurrence of this disease (maintenance of remission).
  • inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis
  • collagenous colitis and microscopic or lymphocytic colitis in their active and chronic phase
  • secondary diseases and comorbidities such as primary sclerosing cholangitis (PSC ) and to prevent the recurrence of this disease (maintenance of remission).
  • this formulation is suitable for the therapy of autoimmune liver diseases such as autoimmune hepatitis (AIH), primarily biliary cirrhosis (PBC), primarily sclerosing cholangitis (PSC) and autoimmune cholangitis (AIC), and their overlap syndromes (AIH-PBC, AIH-PSC) , AIH-AIC) especially in combination with ursodeoxycholic acid and / or glucocorticosteroids.
  • AIH autoimmune hepatitis
  • PBC primarily biliary cirrhosis
  • PSC primarily sclerosing cholangitis
  • AIC autoimmune cholangitis
  • AIH-PBC primarily sclerosing cholangitis
  • AIH-AIC autoimmune cholangitis
  • Due to the particularly good distribution of the active ingredient in the intestine it is also possible to reduce the amount of the active ingredient necessary to treat the disease and thus to reduce the number and severity of the side effects which occur.
  • the present invention thus also relates to the use of the active ingredient adsorbate described above for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory bowel diseases, for the prevention of these diseases and for the prevention of the recurrence of these diseases or resulting secondary diseases and possible concomitant diseases.
  • the active ingredient is adsorbed onto the hydrophilic dispersant as finely as possible.
  • the active ingredient can first be in a suitable solvent such as acetone, ethanol, Methylene chloride, etc. are dissolved. This solution can be mixed with the appropriate amount of the desired hydrophilic dispersant, as a result of which the active ingredient is drawn onto or adsorbed on the dispersant. This achieves the colloidally dispersed adsorption of the active ingredient onto the hydrophilic dispersant which is preferred according to the invention.
  • the moist adsorbate can then be freed from the solvent by drying.
  • the active ingredient can be adsorbed on the desired hydrophilic dispersant, for example by intensive trituration of the active ingredient with the dispersant.
  • suitable tumble mixers, turbula mixers and drum mixers, for example, are suitable for this purpose, in which the active ingredient and the hydrophilic dispersant are mixed intensively with one another, for example, for 2-30 minutes, preferably 5-15 minutes.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention is preferably in the form of granules or aggregates, since these are distributed in the intestine before the active substance is released and thus contribute to a large-scale distribution of the active substance.
  • the granules or aggregates can be contained in tablets or gelatin capsules.
  • the active ingredient adsorbate according to the invention can either be processed further directly to the desired pharmaceutical formulation or, preferably in a second stage, for example in order to achieve a delayed release of this hydrophilized, normally poorly soluble active ingredient, embedded in a gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble matrix. This ensures that the normally poorly soluble active ingredient is released colloidally by the hydrophilization and the rate of this release is controlled by the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble matrix.
  • 1 shows the dissolution rate of budesonide from a budesonide gelita sol formulation according to the invention in a ratio of 1: 2.5.
  • 2 shows the dissolution rate of budesonide from a budesonide gelita sol formulation according to the invention in a ratio of 1: 5.
  • 100 g of finely powdered thioguanine or budesonide are intensively mixed with 400 g (or 100 g to 1,000 g) in a suitable tumble mixer (Turbula mixer, drum mixer, etc.) for 2 minutes to half an hour, preferably 5 minutes to a quarter of an hour ) hydrolyzed, spray-dried gelatin (Gelita Sol) with a molecular weight of approximately 10,000 (or 5,000 to 10,000 or 13,000 to 20,000) mixed and then sieved through a sieve with a mesh size of 0.8 mm (or 0.6 to 1.0 mm) ,
  • the active ingredients e.g. Thioguanine or budesonide are in a suitable solvent, e.g. Dissolved methylene chloride. Hydrolyzed gelatin is moistened with the dissolved active ingredient in a ratio of 5: 1. The solvent is evaporated off.
  • the active substance adsorbate obtained can be added to any pharmaceutical formulations, e.g. Tablets, granules, capsules, etc. can be processed further.
  • Adsorbates of budesonide on gelita sol in a ratio of 1: 2.5 and 1: 5 were tested as formulations according to the invention, and budesonide-lactose trituration in a ratio of 1: 1 as a comparison formulation.
  • FIGS. 1-3 It can be seen that the rate of dissolution of budesonide is significantly increased in the presence of hydrolyzed gelatin.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung zur Verabreichung eines Wirkstoffs, insbesondere eines schwer löslichen und/oder schwer benetzbaren Wirkstoffs wie einem Corticosteroid oder 6-Thioguanin. Ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Formulierung ist ebenfalls offenbart.

Description

Verfahren zur Herstellung leicht löslicher Arzneimittelformulierungen und entsprechende Formulierungen
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung zur Verabreichung eines Wirkstoffs, insbesondere eines schwer löslichen und/oder eines schwer benetzbaren Wirkstoffs in hydrolisierter Form sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Es sind zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe bekannt, die in Intestinalflüssigkeiten nur schwer löslich sind bzw. deren Benetzbarkeit und damit deren Löslichkeitsgeschwindigkeit in Intestinalflüssigkeiten ungenügend ist. Die Benetzbarkeit oder Löslichkeit eines Wirkstoffs beeinflusst auch die Gleichmäßigkeit der Resorptionsrate in den Körper oder die Wechselwirkung am gewünschten Wirkort, beispielsweise der Darmschleimhaut. Die Wirksamkeit der betreffenden Substanzen wird dadurch stark eingeschränkt und unsicher.
Insbesondere bei Wirkstoffen, die topisch an der Darmschleimhaut angewendet werden sollen, ist eine schnelle, großflächige und gleichmäßige Verteilung am Wirkort wichtig, da die Verweilzeit des Wirkstoffs am vorgesehenen Wirkort, wie dem lokalen Entzündungsbereich der Darmschleimhaut, infolge der Darmmotilität und der Bewegung des Darminhalts naturgemäß kurz ist.
Dies gilt beispielsweise für 6-Thioguanin, das seit langem zur Behandlung von verschiedenen Formen der Leukämie bekannt ist (US 2,697,709). In neuerer Zeit werden die immunsuppresiven Effekte von 6-Thioguanin zur Induktion und Aufrechterhaltung der Remission von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen genutzt (M.C. Dubinsky, Gastroenterology 118, Nr. 4, Suppl. 2, A 891 , Abstract Nr. 4929 (2000)). Pharmakokinetikstudien zeigen, daß die Resorption ungenügend und von Patient zu Patient stark schwankend ist (Martindale, 32nd Ed., S. 566).
Eine weitere bekannte Klasse Wirkstoffe zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen sind die Corticosteroide, wie insbesondere Budesonid. Auch hier kommt es auf eine genügende, d.h. schnelle und gleichmäßige Verteilung und Verfügbarkeit über große Flächen (Wirkflächen) an.
Eine Reihe von Maßnahmen zur Verbesserung der Resorption bzw. Verfügbarkeit insbesondere von schwer löslichen oder schwer benetzbaren pharmazeutischen Wirkstoffen wurde bereits beschrieben. (Revue-Arbeit zu Cyclodextrin, Ch.E. Strattan, Pharm. Technol. Internat. 16 (1992) Teil I S. 45 - 49, Teil II S. 68 - 74.)
Es besteht jedoch weiterhin ein Bedürfnis nach pharmazeutischen Formulierungen, die die Resorption bzw. Verfügbarkeit von Wirkstoffen im Körper verbessern, insbesondere die Resorption bzw. Verfügbarkeit von schwer löslichen oder schwer benetzbaren Wirkstoffen.
Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Formulierung zur Verabreichung eines Wirkstoffs zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile der im Stand der Technik bekannten Formulierungen nicht aufweist. Es sollen insbesondere Formulierungen zur Verfügung gestellt werden, die eine rasche und gleichmäßige Resorption des Wirkstoffs in den Körper bzw. Verfügbarkeit des Wirkstoffs am Wirkort ermöglichen, selbst wenn der Wirkstoff an sich schwer löslich und/oder schwer benetzbar ist. Die Formulierungen sollen auch gute Voraussetzungen für eine optimale topische Wirksamkeit des Wirkstoffs im Darmbereich durch eine möglichst großflächige Verteilung im Darmbereich schaffen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß durch Adsorption des Wirkstoffs an ein hydrophiles Dispergiermittel diese Aufgabe gelöst wird. Auch schwer lösliche Wirkstoffe können hierdurch schnell und gleichmäßig in feinstdisperser bzw. kolloidaler Form am Wirkort freigesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff an ein hydrophiles Dispergiermittel adsorbiert vorliegt.
Die Adsorption des Wirkstoffs an ein hydrophiles Dispergiermittel führt zu einer feinstdispersen oder kolloidalen Freisetzung des Wirkstoffs und damit zu der gewünschten raschen, feinstdispersten gleichmäßigen Verteilung des Wirkstoffs am vorgesehenen Wirkort. Hierdurch wird insbesondere eine optimale topische Wirksamkeit über weite Oberflächen der Darmschleimhaut bzw. über die gesamte Darmwandoberfläche erreicht.
Erfindungsgemäß können auch Wirkstoffe rasch kolloidal und gleichmäßig am Wirkort verteilt werden, die ansonsten unter den Bedingungen des Wirkorts nur schwer löslich oder benetzbar sind.
Unter "schwer löslicher oder schwer benetzbarer Wirkstoff" wird vorliegend jeder Wirkstoff verstanden, der in Intestinalflüssigkeiten zur Erreichung der gewünschten Wirkung nicht oder nicht ausreichend löslich ist (z.B. löslich im Verhältnis 1 :100 - 1 :10.000) bzw. dessen Löslichkeitsgeschwindigkeit aufgrund seiner schlechten Benetzbarkeit durch Intestinalflüssigkeiten zu gering ist, um die gewünschte Wirkung in der notwendigen Zeit zu erreichen. Für die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn gehören hierzu 6-Thioguanin und Corticosteroide wie beispielsweise Budesonid. 6-Thioguanin und Budesonid sind für die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung bevorzugt.
Die vorliegende pharmazeutische Formulierung eignet sich jedoch nicht nur für die Verabreichung topisch wirksamer Arzneistoffe im Darm, sondern auch für die Verabreichung anderer Arzneistoffe, die für die Entfaltung ihrer Wirksamkeit vom Körper resorbiert werden müssen, deren Resorption jedoch aufgrund ihrer ungenügenden Löslichkeit oder Löslichkeitsgeschwindigkeit nicht ausreichend ist.
Vorzugsweise liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung in Form eines peroral verabreichbaren, festen Arzneimittels vor.
In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung ist der Wirkstoff an ein hydrophiles Dispergiermittel adsorbiert. Die kolloidale Freisetzung des Wirkstoffs wird dadurch erreicht, daß er möglichst fein verteilt an ein geeignetes hydrophiles Dispergiermittel adsorbiert ist. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoff kolloiddispers an dem hydrophilen Dispergiermittel adsorbiert.
Als hydrophiles Dispergiermittel eignet sich jedes pharmazeutisch verträgliche hydrophile Suspendierungshilfsmittel, das die Wirksamkeit des Wirkstoffs nicht negativ beeinflußt und das sich rasch in Intestinalflüssigkeiten verteilt, vorzugsweise löst. Als Dispergiermittel eignen sich beispielsweise hydrolysierte Stärke, Dextrin, Dextran, kolloidales Siliciumdioxid, hydrolysierte Gelatine und wasserlösliche Celluloseether (z.B. Na-Carboxymethylcellulose). Hydrolysierte Gelatine (vorteilhaft mit Molekulargewicht 5.000 - 30.000, vorzugsweise 7.000-20.000) wird erfindungsgemäß bevorzugt. Die hydrolysierte Gelatine liegt bevorzugt als feines, porenreiches, sprühgetrocknetes Pulver vor.
Das Mengenverhältnis von Wirkstoff zu hydrophilem Dispergiermittel kann vom Fachmann in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften der pharmazeutischen Formulierung frei gewählt werden. Beispielsweise kann das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu hydrophilem Dispergiermittel im Bereich 1 :0,5 bis 1 :20 liegen, vorzugsweise im Bereich von 1:1 bis 1:10 und besonders bevorzugt von 1:1 bis 1:5.
Wenn die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung zur Verabreichung eines topisch an der Darmschleimhaut wirkenden Arzneistoffs bestimmt ist, kann sie beispielsweise mit einem enterischen Überzug versehen sein, um eine vorzeitige Freisetzung des Wirkstoffs im Magen zu verhindern. Magensaftresistente Überzugslacke für enterische Arzneimittel sind im Stand der Technik bekannt (z.B. EP-A-0 453 001). Alternativ oder zusätzlich kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung das Wirkstoffadsorbat in Mischung mit einem magensaftunlöslichen, darmsaftlöslichen Bindemittel enthalten. Entsprechende Bindemittel sind beispielsweise (Meth)acrylsäure- Copolymere, Celluloseacetatphthalat, Methylhydroxypropylcellulosephthalat,
Methylhydroxypropylcellulosesuccinat und Polyvinylacetatphthalat. Diese Bindemittel bilden eine Matrix, aus der das Wirkstoffadsorbat verzögert freigesetzt wird. Weitere geeignete matrixbildende Polymere sowie Verfahren zur Herstellung entsprechender Formulierungen sind beispielsweise in der DE 197 32 903 A1 offenbart.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung eignet sich insbesondere zur Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa, sowie der collagenen Colitis und der mikroskopischen oder lymphocytären Colitis in deren aktiver und chronischer Phase und zur Behandlung von Folgeerkrankungen und Begleiterkrankungen wie der primären sklerosierenden Cholangitis (PSC) und zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankung (Remissionserhalt). Des weiteren eignet sich diese Formulierung zur Therapie autoimmuner Lebererkrankungen wie autoimmune Hepatitis (AIH), primär biliäre Zirrhose (PBC), primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und autoimmune Cholangitis (AIC), sowie deren Overlap-Syndrome (AIH-PBC, AIH-PSC, AIH-AIC) insbesondere auch in der Kombination mit Ursodeoxycholsäure und/oder Glucocorticosteroiden. Durch die besonders gute Verteilung des Wirkstoffs im Darm ist es zudem möglich, die zur Behandlung der Erkrankung notwendige Menge des Wirkstoffs zu erniedrigen und somit die Zahl und Schwere der auftretenden Nebenwirkungen zu verringern.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung des vorstehend beschriebenen Wirkstoff-Adsorbats zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen, zur Prävention dieser Erkrankungen und zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankungen oder daraus entstehender Folgeerkrankungen sowie möglicher Begleiterkrankungen.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen hydrophilen Adsorbats wird zunächst der Wirkstoff möglichst fein verteilt an das hydrophile Dispergiermittel adsorbiert. Hierfür kann der Wirkstoff zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Aceton, Ethanol, Methylenchlorid etc. gelöst werden. Diese Lösung kann mit der geeigneten Menge des gewünschten hydrophilen Dispergiermittels versetzt werden, wodurch der Wirkstoff auf das Dispergiermittel aufgezogen bzw. an dieses adsorbiert wird. Hierdurch wird die erfindungsgemäß bevorzugte kolloiddisperse Adsorption des Wirkstoffs an dem hydrophilen Dispergiermittel erreicht. Das feuchte Adsorbat kann anschließend durch Trocknen vom Lösungsmittel befreit werden.
Alternativ kann die Adsorption des Wirkstoffs an dem gewünschten hydrophilen Dispergiermittel beispielsweise auch durch intensives Verreiben des Wirkstoffs mit dem Dispergiermittel erfolgen. Hierzu eignen sich beispielsweise bekannte Taumelmischer, Turbula-Mischer und Trommelmischer, in denen der Wirkstoff und das hydrophile Dispergiermittel beispielsweise für 2-30 Minuten, vorzugsweise 5-15 Minuten intensiv miteinander vermischt werden.
Vorzugsweise liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung als Granulat oder Aggregat vor, da diese sich noch vor der Freisetzung des Wirkstoffs im Darm verteilen und so zu einer großflächigen Verteilung des Wirkstoffs beitragen.
In einer weiteren Ausführungsform können die Granulate oder Aggregate in Tabletten oder Gelatinekapseln enthalten sein.
Das erfindungsgemäße Wirkstoffadsorbat kann entweder direkt zu der gewünschten pharmazeutischen Formulierung weiterverarbeitet werden oder vorzugsweise in einer zweiten Stufe, beispielsweise um eine verzögerte Freisetzung dieses hydrophilisierten, normalerweise schlecht löslichen Wirkstoffs zu erreichen, in eine magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Matrix eingebettet werden. Hierdurch wird erreicht, daß der normalerweise schwerlösliche Wirkstoff durch die Hydrophilisierung kolloidal freigesetzt wird und die Geschwindigkeit dieser Freisetzung durch die magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Matrix gesteuert wird.
Fig. 1 zeigt die Dissolutionsgeschwindigkeit von Budesonid aus einer erfindungsgemäßeri Budesonid-Gelita Sol-Formulierung im Verhältnis 1 :2,5. Fig. 2 zeigt die Dissolutionsgeschwindigkeit von Budesonid aus einer erfindungsgemäßen Budesonid-Gelita Sol-Formulierung im Verhältnis 1 :5.
Fig. 3 zeigt die Dissolutionsgeschwindigkeit von Budesonid aus einer nicht erfindungsgemäßen Budesonid-Lactose-Formulierung im Verhältnis 1:1.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf einzuschränken.
Beispiel 1
100 g fein pulverisiertes Thioguanin oder Budesonid werden in einem geeigneten Taumelmischer (Turbula-Mischer, Trommelmischer, etc.) während 2 Minuten bis zu einer halben Stunde, vorzugsweise 5 Minuten bis zu einer Viertelstunde, intensiv mit 400 g (oder 100 g bis 1.000 g) hydrolysierter, sprühgetrockneter Gelatine (Gelita Sol) mit einem Molekulargewicht von ca. 10.000 (oder 5.000 bis 10.000 oder 13.000 bis 20.000) gemischt und anschließend durch ein Sieb von 0,8 mm Maschenweite (oder 0,6 bis 1 ,0 mm) gesiebt.
Beispiel 2
Die Wirkstoffe, z.B. Thioguanin oder Budesonid werden in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid gelöst. Hydrolysierte Gelatine wird mit dem gelösten Wirkstoff im Verhältnis 5:1 befeuchtet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Das erhaltene Wirkstoff-Adsorbat kann zu beliebigen pharmazeutischen Formulierungen wie z.B. Tabletten, Granulaten, Kapseln, etc. weiter verarbeitet werden.
Beispiel 3
Die Dissolutionsgeschwindigkeit verschiedener gemäß Beispiel 1 hergestellter Budesonidformulierungen wurden im 900 ml Phosphatpuffer bei pH 6,8 nach der USP paddle-Methode (50 Upm, 37°C, n = 6) bestimmt. Als erfindungsgemäße Formulierungen wurden Adsorbate von Budesonid an Gelita Sol im Verhältnis 1 :2,5 und 1:5 getestet, als Vergleichsformulierung eine Budesonid-Lactose-Verreibung im Verhältnis 1 :1. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in den Fig. 1-3 dargestellt. Man erkennt, daß die Dissolutionsgeschwindigkeit des Budesonids in Gegenwart von hydrolysierter Gelatine signifikant erhöht ist.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff an ein hydrophiles Dispergiermittel adsorbiert vorliegt.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff schwer löslich und/oder schwer benetzbar ist.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der schwer lösliche und/oder schwer benetzbare Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Thioguanin und Corticosteroiden, wie Budesonid.
4. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Dispergiermittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stärke, Dextrin, Dextran, kollidalem Siliciumdioxid, hydrolysierter Gelantine und wasserlöslichen Celluloseethem.
5. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung den Wirkstoff und das hydrophile Dispergiermittel in einem Gewichtsverhältnis von 1 :0,5 bis 1:20, vorzugsweise von 1 :1 bis 1:5 enthält.
6. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung zusätzlich ein magensaftunlösliches, darmsaftlösliches Bindemittel in Mischung mit dem an dem hydrophilen Dispergiermittel adsorbierten Wirkstoff enthält.
7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Bindemittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (Meth)acrylsäure-Copolymeren, Celluloseacetatphthalat, Methylhydroxypropylcellulosephthalat, Methylhydroxypropylcellulosesuccinat und Polyvinylacetatphthalat.
8. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung den an das hydrophile Dispergiermittel adsorbierten Wirkstoff (Wirkstoffadsorbat) und das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von Wirkstoffadsorbat zu Bindemittel von 1 :0,05 bis 1:10, vorzugsweise 1:0,1 bis 1:5 enthält.
9. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Granulat oder Aggregat vorliegt.
10. Tabletten oder Kapseln, dadurch gekennzeichnet, daß sie Granulat oder Aggregate nach Anspruch 9 enthalten.
11. Verwendung der pharmazeutischen Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1- 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen, zur Prävention dieser Erkrankungen und zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankungen oder daraus entstehender Folgeerkrankungen sowie möglicher Begleiterkrankungen.
12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung nach einem der Ansprüche 1-9, worin der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und an das hydrophile Dispergiermittel adsorbiert wird oder der Wirkstoff durch intensives Mischen mit dem hydrophilen Dispergiermittel an dieses adsorbiert wird.
13. Verwendung eines hydrophilen Dispergiermittels, insbesondere von hydrolysierter Gelatine zur Verbesserung der Dissolution von pharmazeutischen Wirkstoffen.
PCT/EP2001/012322 2000-11-27 2001-10-25 Verfahren zur herstellung leicht löslicher arzneimittelformulierungen und entsprechende formulierungen WO2002041875A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002223645A AU2002223645A1 (en) 2000-11-27 2001-10-25 Method for producing readily soluble medicament formulations and corresponding formulations

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10058772.0 2000-11-27
DE2000158772 DE10058772A1 (de) 2000-11-27 2000-11-27 Verfahren zur Herstellung leicht löslicher Arzneimittelformulierungen und entsprechende Formulierungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2002041875A2 true WO2002041875A2 (de) 2002-05-30
WO2002041875A3 WO2002041875A3 (de) 2002-11-14

Family

ID=7664790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/012322 WO2002041875A2 (de) 2000-11-27 2001-10-25 Verfahren zur herstellung leicht löslicher arzneimittelformulierungen und entsprechende formulierungen

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2002223645A1 (de)
DE (1) DE10058772A1 (de)
WO (1) WO2002041875A2 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130005749A1 (en) * 2011-06-10 2013-01-03 The University Of Queensland Novel formulation and treatment methods
WO2017054042A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 The University Of Queensland Novel formulation and treatment methods

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102018133374A1 (de) * 2018-12-21 2020-06-25 Gelita Ag Kollagenhydrolysat zur Verwendung gegen Hautkrankheiten und Darmkrankheiten

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0344603A1 (de) * 1988-05-30 1989-12-06 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmazeutische Zusammensetzung die ein Dihydropyridinderivat enthält
EP0474098A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-11 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe von Medikamenten
EP0521310A2 (de) * 1991-06-05 1993-01-07 FUJIREBIO Inc. 1,4-Dihydropyridin-Derivate enthaltende Tabletten des Typs Feststoffdispersion und Verfahren zu deren Herstellung
WO1994019411A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Danochemo A/S Process for the preparation of a water-dispersible carotenoid preparation in powder form
US5902606A (en) * 1992-07-03 1999-05-11 Alfatec-Pharma Gmbh Solid and liquid solutions of sparingly water-soluble medicinal substances
WO2000027363A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Elan Pharma International Ltd. Aerosols comprising nanoparticle drugs

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5726615A (en) * 1980-07-23 1982-02-12 Grelan Pharmaceut Co Ltd Improving method for absorbability of slightly soluble drug

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0344603A1 (de) * 1988-05-30 1989-12-06 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmazeutische Zusammensetzung die ein Dihydropyridinderivat enthält
EP0474098A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-11 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe von Medikamenten
EP0521310A2 (de) * 1991-06-05 1993-01-07 FUJIREBIO Inc. 1,4-Dihydropyridin-Derivate enthaltende Tabletten des Typs Feststoffdispersion und Verfahren zu deren Herstellung
US5902606A (en) * 1992-07-03 1999-05-11 Alfatec-Pharma Gmbh Solid and liquid solutions of sparingly water-soluble medicinal substances
WO1994019411A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Danochemo A/S Process for the preparation of a water-dispersible carotenoid preparation in powder form
WO2000027363A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Elan Pharma International Ltd. Aerosols comprising nanoparticle drugs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; GRELAN PHARMACEUTICAL CO., LTD., JAPAN: "Enhancement of solubility and bioavailability of drugs by incorporation o soluble proteins in formulations" retrieved from STN Database accession no. 96:205427 CA XP002201835 & DATABASE WPI Section Ch, Week 198212, Derwent Publications Ltd., London, GB; Class A03, AN 1982-22874E & JP 57 026615 A (GRELAN PHARM CO LTD) 12 Februar 1982 & JP 57 026615 A (GRELAN PHARMACEUTICAL CO., LTD., JAPAN) 12. Februar 1982 (1982-02-12) *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130005749A1 (en) * 2011-06-10 2013-01-03 The University Of Queensland Novel formulation and treatment methods
WO2017054042A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 The University Of Queensland Novel formulation and treatment methods
US11077112B2 (en) 2015-09-29 2021-08-03 ProdrugXtend Pty Ltd Formulation and treatment methods
AU2016333150B2 (en) * 2015-09-29 2021-12-16 ProdrugXtend Pty Ltd Novel formulation and treatment methods
US12109214B2 (en) 2015-09-29 2024-10-08 ProdrugXtend Pty Ltd Formulation and treatment methods

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002041875A3 (de) 2002-11-14
DE10058772A1 (de) 2002-06-06
AU2002223645A1 (en) 2002-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68909023T2 (de) Verzögerte Multipartikel-Zusammensetzung für orale Anwendung.
DE69105222T2 (de) Auf quervernetzte Polymere aufgebrachte und mit Polymerfilmen beschichtete therapeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung von Medikamenten und deren Herstellungsverfahren.
DE69529050T2 (de) Orale dosierungsformen mit pulverschicht
DE69007623T2 (de) Arzneimittel mit verzögerter wirkstofffreigabe.
DE69021214T2 (de) Orale zusammensetzung für die behandlung intestinaler entzündlicher krankheiten.
DE60031184T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Fenofibrat und Verfahren zu deren Herstellung
DE69322764T2 (de) Herstellungsmethode für feines granulat
DE3587274T2 (de) Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
DE3503681C2 (de)
DE60131703T2 (de) Orale feste pharmazeutische Zusammensetzungen mit pH-abhängiger Mehrphasen- Freisetzung
DE69319320T2 (de) Arzneimittelzubereitung mit verspätet einsetzender kontinuierlicher Freisetzung
DE69331906T2 (de) Granulierte pharmazeutische zusammensetzung
DE69022876T3 (de) Arzneimittelformulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe.
DE69604600T2 (de) Neue Zuckerbeschichtungszusammensetzung zum Auftragen auf komprimierte Wirkstofftabletten
DE69816951T2 (de) Zubereitung enthaltend Cefaclor oder Cephalexin mit modifizierter Freisetzungsmatrix
CH640738A5 (de) Arzneimitteltablette zur peroralen applikation und verfahren zu deren herstellung.
CH693018A5 (de) Magensäureresistente Fluoxetinpellets
DE60108255T2 (de) Clarithromycin enthaltende zubereitung mit verlängerter freisetzung
EP0917463A2 (de) Tramadol multiple unit formulierungen
DE69924987T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend synthetisch natürliches Progesteron und Östradiol und Verfahren zur Herstellung derselben
EP1207867A1 (de) Retardierte, orale, pharmazeutische darreichnungsformen
CH641357A5 (de) Pharmazeutisches praeparat mit polymerbeschichtungen, enthaltend herzglykoside.
DE3915150A1 (de) Lang-wirkende diclofenac-natrium-praeparation
CH641358A5 (de) Pharmazeutisches praeparat, enthaltend ein herzglykosid in kombination mit einem polymeren und verfahren zur herstellung desselben.
DE3943242A1 (de) Vollstaendiger oder partieller ueberzug von pharmazeutischen wirkstoffen und entsprechende zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP