WO2002038532A1 - Derive d'amine optiquement actif et methode de synthese - Google Patents

Derive d'amine optiquement actif et methode de synthese Download PDF

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WO2002038532A1
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optically active
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Hidetoshi Tsunoda
Kunio Okumura
Kengo Otsuka
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Mitsui Chemicals, Inc.
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    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active amino alcohol derivative, for example, erythro (1R, 2S) _p-hydroxynorefedrine, which is useful as an intermediate for producing pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
  • an optically active 5-hydroxyoxazolidine derivative which is an important intermediate in the production of the above optically active amino alcohol derivative or in the production of many other optically active amine derivatives, and a method for producing the same. It is about.
  • the optically active 5-hydroxyoxazolidine derivative according to the present invention is also very useful, for example, as an intermediate for the production of an azole-based antibacterial agent.
  • the compound containing an asymmetric carbon substituted by R 1 and an amino group represented by the general formula (1), (3) or (4) represents an R-form or an S-form, and a racemic mixture of R and S Not shown. Further, in the case of a compound containing two consecutive asymmetric carbons substituted by an amino group and a hydroxyl group represented by the general formula (5) or (6), it represents an R—S or S—R form; — R or S— S is not shown.
  • a method of obtaining a target optically active compound by chemically synthesizing a racemic form of a target compound and then optically resolving the compound via a diastereomer salt or the like.
  • [2] A method of obtaining an optically active substance from an optically inactive substance using a chemical or biological asymmetric synthesis technique.
  • [3] A method based on the so-called chiral boule method, which starts from an optically active raw material and obtains an optically active substance while suppressing racemization.
  • [1] is a “method of chemically synthesizing the corresponding racemate and then optically resolving it via a diastereomer salt or the like”.
  • an optically active amino alcohol derivative as a target compound in the present invention is used.
  • One of the conventional methods for the production of erythro- (1R, 2S) -p-hydroxynorephedrine included in the category is as follows. First, a racemic compound having the desired structure is chemically synthesized, and then optically active carboxylic acids For example, optical resolution is performed using D-tartaric acid or the like (J. Med. Chem., 1977, 20, 7, 978).
  • the optical resolution method requires an expensive resolving agent and requires a multi-step operation, so that it is an expensive production method from an industrial point of view.
  • the compound used as a raw material is a special non-natural amino acid-related compound having a phenylethyl group in a side chain, and its own production requires a multi-step reaction. , And generally difficult to obtain. Also, it is not an inexpensive raw material in terms of manufacturing cost, and has a major problem in raw material supply.
  • the compound described in the above [4] is an extremely limited production method in which only one production example having a 4-chloro-3-methoxyphenyl group at the 5-position of oxazolidinone as the main skeleton is provided, and It is only used as a raw material for drugs with limited uses (Scli39166).
  • the production method exemplified in [4] cannot be said to be a widely and generally-used production method, and as a conventional technique, a general-purpose optically active 5-hydroxyoxazolidine derivative is produced. The method is hardly well-established.
  • the compound according to the above [5] or [6] may be a special compound such as a haloalkyl group such as a chloromethyl group or a trifluoromethyl group at the 5-position of oxazolidine as a main skeleton.
  • the functional group was reacted, and it did not contain any highly versatile aryl groups or heterocycles as synthetic intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • An object of the present invention is to provide an optically active amino alcohol derivative represented by the general formula (5), which is useful as an intermediate for the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like, starting from an easily available and inexpensive natural ⁇ -amino acid.
  • An object of the present invention is to provide a method for stereoselectively producing only a target optically active substance without racemization as a raw material.
  • Another object of the present invention is to provide a technology for producing optically pure, inexpensively, and stably manufactured even in mass production from an industrial viewpoint.
  • An object of the present invention is to provide a 5-hydroxyxazolidine derivative, a novel aminoketone derivative represented by the general formula (4), and a novel production method thereof.
  • the method according to the present invention relates to the production of an optically active amino alcohol derivative, which is extremely useful from an industrial point of view, in which it can be produced with good optical purity, inexpensively, and stably even in mass production.
  • a novel optically active 5-hydroxy compound represented by the general formula (3) having an aryl group or a hetero ring at the 5-position of oxazolidine which is an important intermediate for producing the above-mentioned optically active amino alcohol derivative.
  • the present inventors have found an oxazolidine derivative and a novel production method thereof, and a novel aminoketone derivative represented by the general formula (4) and a novel production method thereof, thereby completing the present invention.
  • the present invention includes the following embodiments.
  • R 1 represents an unprotected side chain or an optionally protected side chain of a natural ⁇ -amino acid
  • R 2 represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group.
  • R 3 represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic ring, and ⁇ represents L i, Mg X, Zn x, T i X 3 , Cu x Selected from the group of X represents a halogen atom.
  • R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyloxycarbonyl group as a protecting group, or an optionally substituted After derivation to an optically active aminoketone derivative represented by the formula (1), followed by further treatment with a reducing agent or catalytic hydrogenation using a metal catalyst.
  • Stereoselective, general formula (5)
  • R 1, R 3 and R 4 have the same meanings as defined above, provided that the optically active 5-oxazolidinone derivative represented by the general formula (1) is The steric configuration of the substituent represented by R 1 and the nitrogen atom bonded to the asymmetric carbon atom at position 4 does not change with each reaction.
  • R 1 represents an unprotected side chain or an optionally protected side chain of a natural ⁇ -amino acid
  • R 2 represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group.
  • R 3 is optionally substituted Ariru group, a terrorist ring to optionally substituted
  • Micromax is L i, MgX, selected from Z nX, T i X 3, CuX group
  • X represents a halogen atom.
  • R 4 is a hydrogen atom or a protecting group.
  • R 1, R 3 and R 4 have the same meanings as defined above, and when R 4 is a protecting group, deprotection of the amino group is carried out. 6)
  • a method for producing an amino alcohol derivative characterized by obtaining an optically active amino alcohol derivative represented by the following formula (provided that the compound is bonded to the asymmetric carbon atom at the 4-position of the optically active 5-oxazolidinone derivative represented by the general formula (1))
  • the steric configuration of the substituent represented by R 1 and the nitrogen atom does not change even when each reaction is performed, and the amino group of the optically active amino alcohol derivative represented by the general formula (6)
  • the relative configuration of the hydroxyl group is the Ellis mouth configuration.
  • R 1 is a methyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a benzyl group, a hydroxymethyl group, a benzyloxymethyl group, a phenylthiomethyl group, a methylthiomethyl group, an alkyloxylponylmethyl group or an alkyloxycarponylethyl group.
  • R 2 is a benzyl group, a tert-butyl group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group or a 9-fluorenylmethyl group, wherein the optically active amino alcohol derivative according to the above (1) or (2) is Production method.
  • R 3 is a general formula (7)
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted phenyl group, and an optionally substituted
  • R 1 represents an unprotected side chain or an optionally protected side chain of an amino acid
  • R 2 represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group
  • R 3 represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring.
  • R 1 is methyl, isopropyl, isobutyl, benzyl or phenyl.
  • the optically active 5-hydroxyoxazolidinine derivative according to the above (6) which is a droxymethyl group, a benzyloxymethyl group, a phenylthiomethyl group, a methylthiomethyl group, an alkyloxycarbonyl group or an alkyloxycarbonylyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted phenyl group, and an optionally substituted Represents a telocyclic ring or an optionally substituted heterocyclic alkyl group.
  • R 1 represents an unprotected side chain or an optionally protected side chain of a natural amino acid
  • R 2 represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group. And an optionally substituted aralkyl group.
  • R 3 is optionally substituted Ariru group, a terrorist ring to which may optionally be substituted
  • M is L i, MgX, selected from Z nX, T i X 3, CuX group
  • X represents a halogen atom.
  • R 1 is a methyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a benzyl group, a hydroxymethyl group, a benzyloxymethyl group, a phenylthiomethyl group, a methylthiomethyl group, an alkyloxypropyl group or an alkyloxypropyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted phenyl group, and an optionally substituted Represents a telocyclic ring or an optionally substituted heterocyclic alkyl group.
  • R la is a methyl group
  • R4a is a hydrogen atom, a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group
  • R3a is a 4-benzyl group.
  • Roxy phenyl group, 4-me It is a toxicphenyl group, a 2,4-difluorophenyl group, a 2,4-dichlorophenyl group, or a 3-indolyl group.
  • R 1 represents an unprotected side chain or an optionally protected side chain of an amino acid
  • R 2 represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group.
  • R 3 represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocycle.
  • R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyloxycarbonyl group as a protecting group, or an optionally substituted aryloxycarbonyl group. And represents a substituted alkenyl group or an optionally substituted aralkyloxy group.
  • a method for producing an aminoketone derivative characterized by obtaining an aminoketone derivative represented by the formula:
  • R la is a methyl group
  • R 3b is a 4-benzyloxyphenyl group
  • R 4b is a benzyloxycarbonyl group
  • the relative configuration of the amino group and the hydroxyl group is Ellis mouth arrangement.
  • R 1 represents an unprotected side chain or an optionally protected side chain of a natural ⁇ -amino acid
  • R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyloxy as a protecting group.
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted A heterocyclic ring or an optionally substituted heterocyclic alkyl group.
  • optically active aminoketone derivative represented by is treated with a reducing agent or By performing catalytic hydrogenation using a metal catalyst, a stereoselective general formula (5b)
  • R 1, R 3 c and R 4 have the same meanings as defined above, and a method for producing an optically active amino alcohol derivative represented by the formula (wherein the general formula (4)
  • the configuration of the substituent represented by R 1 and the nitrogen atom bonded to the asymmetric carbon atom at position 2 of the optically active aminoketone derivative represented by b) does not change even when each reaction is performed.
  • the relative configuration between the amino group and the hydroxyl group of the optically active amino alcohol derivative represented by (5b) is an Ellis configuration.
  • T (21) General formula (4b)
  • R 1 represents an unprotected side chain or an optionally protected side chain of a natural amino acid
  • R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyloxycarbonyl as a protecting group.
  • R 3 c represents a group represented by an optionally substituted aryloxy group or an optionally substituted aryloxy group;
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group, A phenyl group, an optionally substituted hetero ring or an optionally substituted hetero ring alkyl group.
  • optically active aminoketone derivative represented by the formula is treated with a reducing agent or subjected to catalytic hydrogenation using a metal catalyst to give a stereoselective general formula (5b)
  • R 1 and R 3c are as defined above.
  • a method for producing an optically active amino alcohol derivative characterized by obtaining an optically active amino alcohol derivative represented by the following formula (provided that the asymmetric carbon atom at the 2-position of the optically active amino ketone derivative represented by the general formula (4b))
  • the steric configuration of the substituent represented by R 1 and the nitrogen atom bonded to is not changed by each reaction, and the amino group of the optically active amino alcohol derivative represented by the general formula (6a)
  • the relative configuration of the hydroxyl group is the Ellis port configuration.).
  • Unprotected side chain or optionally protected side chain of natural ⁇ -amino acid of the present invention
  • it means alanine, palin, leucine, isoleucine, serine, threonine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, lysine, hydroxylysine, argygine It is a side chain on an a-carbon atom such as nin, cystine, cystine, methionine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine and ordinine.
  • a protecting group may be any of the conventional methods and protecting groups well known to those skilled in the art, as long as they can be used in the method of the present invention.
  • a protective group for an amino group a protective group for a thiol, a protective group for a hydroxyl group, a protective group for a phenol, a protective group for a phenolic group, or a protective group for a hydroxyl group used in the synthesis of an amino acid can be used.
  • the “optionally substituted alkyl group” means an alkyl group which may be substituted at any position of the alkyl group.
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, an octyl group, a decyl group and an aryl group.
  • substituents examples include an alkoxy group such as a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group or a methoxyethoxy group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a propyloxyl group, an alkoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group, or Examples include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “optionally substituted aryl group” means a aryl group which may be substituted at any position of the aryl group.
  • the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, a fluorenyl group and a phenanthrenyl group.
  • substituents examples include an alkyl group such as a methyl group, a tert-butyl group and a benzyl group, a cycloalkyl group such as cyclopropane, cyclopentane and cyclohexane, a phenyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group and a methoxyethoxy group.
  • alkoxy, phenoxy, nitro, amino, amide, carbonyl, alkoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, or halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, or iodine. And the like.
  • the “optionally substituted aralkyl group” means an aralkyl group which may be substituted at any position of the aralkyl group.
  • Examples of the aralkyl group include a benzyl group, a naphthylmethyl group, a phenylethyl group and a 9-fluorenylmethyl group.
  • substituents examples include an alkyl group such as a methyl group, a tert-butyl group or a benzyl group, a cycloalkyl group such as cyclopropane, cyclopentane or cyclohexane, a phenyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group or a methoxyethoxy group.
  • Optionally substituted heterocycle means a heterocycle which may be substituted at any position of the heterocycle.
  • the hetero ring include a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrophenyl group, a piperidyl group, a morpholinyl group, a piperazinyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, a phenyl group, a phenyl group, a pyrenyl group, and a pyridylmethyl group
  • pyrimidyl, pyrazyl imidazolyl, imidazolylmethyl, indolyl, indolylmethyl, isoquinolyl, quinolyl and thiazolyl groups.
  • substituents examples include an alkyl group such as a methyl group, a tert-butyl group or a benzyl group, a cycloalkyl group such as cyclopropane, cyclopentane or cyclohexane, a phenyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group or a methoxyethoxy group.
  • heterocyclic alkyl group in the optionally substituted heterocyclic alkyl group means a group in which any one or two or more positions of the alkyl group are substituted with a heterocyclic ring. "May itself be substituted.
  • Specific examples of the hetero ring, the alkyl group, and these substituents are the same as those described above in the description of the “optionally substituted alkyl group” and the “optionally substituted hetero ring”. The same ones as shown can be mentioned.
  • the “optionally substituted alkyloxycarbonyl group” means an alkyloxycarbonyl group which may be substituted at any one or two or more positions of the alkyloxycarbonyl group.
  • the carbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, an octyloxycarbonyl group, and a decyloxy group.
  • substituents examples include an alkoxy group such as a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group and a methoxyethoxy group; a phenoxy group; a nitro group; an amino group; Alkoxyl group; alkoxyl group; phenoxyl group Sulfonyl group; and the like; and a fluorine atom, a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom and an iodine atom.
  • the “optionally substituted aryloxycarbonyl group” means an aryloxycarbonyl group which may be substituted at any one or two or more positions of the aryloxycarbonyl group.
  • the aryloxycarbonyl group include a phenoxycarbonyl group, a naphthyloxycarbonyl group, an anthracenyloxycarbonyl group, a fluorenyloxycarbonyl group, and a phenanthrenyloxycarbonyl group. it can.
  • substituents examples include an alkyl group and an aralkyl group such as a methyl group, a tert-butyl group and a benzyl group; a cycloalkyl group obtained from cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane and the like (for example, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group and A phenyl group; a hydroxyl group; an alkoxy group such as a methoxy group, a benzyloxy group and a methoxyethoxy group; a phenoxy group; a nitro group; an amino group; an amide group; A phenoxycarbonyl group; and a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • an alkyl group and an aralkyl group such as a methyl group, a tert-butyl
  • the “optionally substituted aralkyloxycarbonyl group” means an aralkyloxycarbonyl group which may be substituted at any one or more positions of the aralkyloxycarbonyl group.
  • Examples of the aralkyloxycarbonyl group include a benzyloxycarbonyl group, a naphthylmethyloxycarbonyl group, Enylethyloxycarbonyl group and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group.
  • substituents examples include an alkyl group and an aralkyl group such as a methyl group, a tert-butyl group and a benzyl group; a cycloalkyl group obtained from cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane, or the like (for example, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group).
  • Each of the above-mentioned groups which may be substituted may have one or more substituents, and in the case of having a plurality of substituents, each substituent is independently selected from the above-mentioned exemplified substituents. Can be any selected.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Y s in the general formula (7) may be the same or different.
  • “Reducing agent” means a reagent capable of reducing the ketone moiety of the aminoketone derivative represented by the general formula (4) to an alcohol form, such as a polan reagent such as a poran-tetrahydrofuran complex, sodium borohydride, or zinc borohydride.
  • a polan reagent such as a poran-tetrahydrofuran complex
  • sodium borohydride or zinc borohydride.
  • Borohydride reagents such as sodium trimethoxyborohydride, alkylaluminum reagents such as diisopropylaluminum hydride, aluminum hydride reagents such as lithium aluminum hydride, lithium trialkoxyaluminum lithium, trichlorosilane, triethylsilane, etc. Examples include a silane reagent, sodium metal in liquid ammonia, and magnesium metal in alcohol.
  • Catalytic hydrogenation using a metal catalyst means the reduction of the ketone moiety of the aminoketone derivative represented by the general formula (4) to an alcohol form by a catalytic hydrogenation reaction in the presence of a metal catalyst.
  • the catalyst include a nickel catalyst such as Raney-nickel, a platinum catalyst such as platinum oxide, a palladium catalyst such as palladium-carbon, and a rhodium catalyst such as chlorotris triphenylphenylphosphine rhodium called Wilkinson catalyst.
  • Eris configuration is a notation indicating the relative configuration of two consecutive asymmetric carbon atoms. For example, in the case of a compound represented by the general formula (5) or (6), When represented by the projection formula, when the amino group and the hydroxyl group which are the substituents are present on the same side, it is called an Ellis port arrangement.
  • Tables 1 to 21 show typical optically active 5-hydroxyoxazolidin derivatives contained in the general formula (3).
  • Tables 22 to 27 show typical optically active aminoketone derivatives included in the general formula (4).
  • Table 28 to Table 39 show typical optically active amino alcohol derivatives contained in the general formulas (5) and (6).
  • Ph represents a phenyl group or a phenylene group
  • Me represents a methyl group
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group as a protecting group.
  • the optically active 5-oxazolidinone derivative represented by General Formula (1) can be produced by a known method, that is, easily available and inexpensive. Easily prepared according to the method of reacting N-urethane-protected compounds derived from natural ⁇ -amino acids with paraformaldehyde in the presence of a catalytic amount of acid (J. Am. Chem. Soc. L957.79.5736) can do.
  • the organometallic reagent represented by the general formula (2) can be easily produced by a known method, for example, an oxidative addition reaction of a metal to a corresponding halogen compound or a metal exchange reaction with an organometallic reagent. .
  • the production of the organometallic reagent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane and diglyme, or toluene, xylene and the like can be used.
  • tetrahydrofuran alone or a mixed solvent of tetrahydrofuran and another solvent is preferred from the viewpoint of the solubility of the substrate.
  • the reaction can be usually carried out at a temperature ranging from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • a Grignard reagent as the organometallic reagent gives good results.
  • R 3 X (X is as defined above) It can be easily carried out by dropping a halogen compound represented by the following formula:
  • the reaction solvent is not particularly limited. Alternatively, a mixed solvent that does not particularly adversely affect the reaction can be used.
  • the use amount of the organometallic reagent is not particularly limited, but preferably ranges from equimolar to 5 times, more preferably from 1.0 times to 2 times, based on the 5-oxazolidinone derivative of the substrate. It is.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but preferably can be carried out in the range of room temperature to ⁇ 78 ° C.
  • the addition order of the optically active 5-oxazolidinone derivative and the organometallic reagent is not particularly limited, and the organic metal reagent may be added to the optically active 5-oxazolidinone derivative or vice versa.
  • the excess organic metal reagent in the reaction mixture must be diluted with dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, acetic acid, ammonium chloride, citric acid, hydrogen sulfate After being decomposed with an aqueous solution such as that described above, it can be isolated from the reaction mixture by using ordinary separation and purification means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, and the like.
  • this reaction involves the use of organometallic reagents, especially Grignard reagents.
  • organometallic reagents especially Grignard reagents.
  • the use of the drug gives good results.
  • the reaction solvent, equivalent used, reaction temperature, order of addition of the reagent, post-reaction of the reaction, and compound isolation and purification are the same as when the organometallic reagent described above was used. It is the same as a general manufacturing method.
  • the optically active 5-oxazolidine derivative produced by the above method is usually obtained as two types of diastereomers because both the R-form and the S-form are formed with respect to the stereochemistry of the 5-position hydroxyl group of oxazolidine.
  • the diastereomeric mixture ratio can be determined by using high performance liquid chromatography, nuclear magnetic resonance spectra, or the like. The diastereomer mixture ratio varies depending on the reaction conditions and the properties of the compound to be produced, but each may be isolated or may be obtained as a mixture.
  • the diastereomer mixture can be converted into the optically active aminoketone derivative represented by the same general formula (4) by the acid treatment described in the next section, etc., and when considered as a production intermediate, from the viewpoint of production cost. There is no need to separate them.
  • the method of converting an optically active 5-hydroxyxazolidine derivative into an optically active aminoketone derivative represented by the general formula (4) under acidic conditions can be usually carried out in a dilute solvent.
  • the solvent used is not particularly limited, but includes methanol, alcohols such as acetonitrile, tetrahydrofuran, benzene, toluene and water. These solvents can be used alone or as a mixed solvent at an arbitrary mixing ratio.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and perchloric acid, organic acids such as p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid, Amberlite IR-120, and amperists.
  • Acidic resins and Lewis acids such as boron trifluorofluoride or zinc chloride.
  • the amount of the acid used is from equimolar to 30-fold mole, preferably from 1.5-fold to 10-fold mole based on the optically active 5-hydroxyxazolidine derivative.
  • a resin it is from 5% by weight to 200% by weight, and preferably 'is from 10% by weight to 100% by weight.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 130 ° C to the boiling point of the solvent, and particularly preferably from 0 ° C to 100 ° C.
  • Amino keto from reaction mixture The isolation of the derivative can be easily performed by using ordinary separation and purification means such as extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, and column chromatography.
  • the aminoketone derivative represented by general formula (4) is reduced with a reducing agent, and the optically active alcohol represented by general formula (5) is obtained.
  • the method of converting into a derivative is usually performed in a diluting solvent.
  • the solvent that can be used is not particularly limited, and examples thereof include methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, and water. These diluting solvents can be used alone or as a mixed solvent at an arbitrary mixing ratio.
  • the reducing agent examples include porane reagents such as porane-tetrahydrofuran complex, borohydride reagents such as sodium borohydride, zinc borohydride, sodium trimethoxyborohydride, alkyl aluminum reagents such as diisopropylaluminum hydride, hydrogenation
  • Aluminum hydride reagents such as aluminum lithium and trialkoxyaluminum dilithium hydride
  • silane reagents such as trichlorosilane and triethylsilane
  • sodium metal in liquid ammonia magnesium metal in alcohol
  • borohydride A borohydride reagent such as sodium, zinc borohydride or sodium trimethoxyborohydride is preferred.
  • the reducing agent can be used in an amount ranging from equimolar to 10-fold molar with respect to the substance to be reduced.
  • the reaction temperature is appropriately selected from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably ranges from 140 ° C. to 80 ° C.
  • the general formula (5) can be produced.
  • the hydrogen pressure that can be used, but it is in the range of normal pressure to 3 MPa, preferably 0.3 MPa to 1 MPa.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol and water. You. These solvents can be used alone or in a mixture at any ratio.
  • the amount of the solvent to be used is 1 to 50 times (weight / weight), preferably 3 to 20 times, relative to the compound.
  • Metal catalysts that can be used are nickel-based catalysts such as Raney nickel, platinum-based catalysts such as platinum-alumina, platinum-carbon, platinum oxide, palladium-alumina, palladium carbon, palladium-based catalysts such as palladium hydroxide-carbon, and oxidation.
  • nickel-based catalysts such as Raney nickel
  • platinum-based catalysts such as platinum-alumina, platinum-carbon, platinum oxide, palladium-alumina, palladium carbon
  • palladium-based catalysts such as palladium hydroxide-carbon, and oxidation.
  • Examples thereof include a ruthenium-based catalyst such as ruthenium and a rhodium-based catalyst such as chlorotris triphenylphosphine rhodium, which is called a dikinson catalyst, and more preferably, a palladium-based catalyst.
  • the reaction is not particularly limited, but can be carried out at a temperature in the range of 20 to 200 ° C, more preferably in the range of
  • a compound having a protected amino group contained in the general formula (5) may be deprotected to obtain a free amine derivative represented by the general formula (6) by using an acid or an acid.
  • a hydrolysis reaction with a base or the like can be performed.
  • the acid or base it may be an organic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or hydrobromic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, P-toluenesulfonic acid, acetic acid, etc.
  • organic acid is a base
  • an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, etc., triethylamine, morpholine, tetrabutylammonium fluoride, tetraethylammonium Organic bases such as hydroxide and the like can be mentioned.
  • optically active aminoalcohol derivative represented by the general formula (5) or (6) thus obtained can be isolated as a crystal of free amine or, if necessary, an appropriate acid. It can be isolated as a salt by addition. In addition, these compounds can improve diastereomer purity and optical purity by recrystallization.
  • the solvent that can be used for crystallization is not particularly limited as long as it is suitable for purification, but alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and 2-propanol, and acetic acid Esters such as ethyl, butyl acetate, etc., halogens such as chloroform, methylene chloride, 1,4-dioxa Ethers such as toluene and tetrahydrofuran, water, acetonitrile, 2-butanone, and toluene can be used alone or in combination.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and 2-propanol
  • acetic acid Esters such as ethyl, butyl acetate, etc.
  • halogens such as chloroform, methylene chloride, 1,4-dioxa Ethers such as toluene and tetrahydrofuran, water, acetonitrile, 2-
  • the acid used to form the salt there are no particular restrictions on the acid used to form the salt, as long as it gives a crystalline salt suitable for purification.
  • examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • Organic acids such as acetic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, methanesulfonate and P-toluenesulfonate.
  • the solvent used for recrystallization is not particularly limited as long as it is suitable for purification.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and 2-propanol, ethyl acetate and butyl acetate, etc.
  • the salt purified by recrystallization can be treated with an aqueous alkali solution by a usual method and isolated as free amine.
  • the diastereomer ratio was about 2: 1 based on iH-NMR (CDCl 3 , 400 MHz). (Main product of diastereomer)
  • an optically active amino alcohol derivative represented by the general formula (5) or (6) which is useful as an intermediate for the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc., can be produced from an industrial viewpoint with good optical purity and low cost. In addition, stable production was possible even during mass production.
  • the above optically active amino alcohol derivative, or other An optically active 5-hydroxyxazolidine derivative represented by the general formula (3) which is an important intermediate for producing an optically active amine derivative of the formula (3), a general production method thereof, and a compound represented by the general formula (4):
  • the optically active aminoketone derivative represented and its general production method were established. These production techniques can be widely used for the production of optically active amine derivatives in addition to the above-mentioned optically active amino alcohol derivatives, and are extremely excellent from an industrial viewpoint.

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Description

明 細 書 光学活性アミン誘導体および合成法
技 術 分 野
本発明は、 医薬、 農薬等の製造中間体として有用な光学活性アミノアルコー ル誘導体、 例えばエリスロー （1 R， 2 S ) _ p —ヒドロキシノルエフエドリ ンの製造方法に関するものである。 さらには、 上記光学活性ァミノアルコール 誘導体を製造する上で、 またはそれ以外の多くの光学活性アミン誘導体の製造 に関して重要な中間体となる光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体お よびその製造方法に関するものである。 また、 本発明にかかる光学活性 5—ヒ ドロキシォキサゾリジン誘導体は、 例えば、 ァゾ一ル系の抗菌剤の製造中間体 としてもまた、 非常に有用である。 なお、 一般式 （1 )、 ( 3 ) または （4 ) で 表される R 1およびァミノ基が置換した不斉炭素を含む化合物は、 R体または S体を表し、 R， Sのラセミ混合物を示さない。 また、一般式（5 ) または（6 ) で表されるアミノ基および水酸基が置換した連続する 2つの不斉炭素を含む化 合物の場合は、 R— Sまたは S— R体を表し、 R— Rまたは S— S体は示さな い。
背 景 技 術
近年、 医農薬をはじめとする多方面において、 光学活性体の需要は、 ますま す増加する傾向にある。 工業的な立場から、 より簡便で、 より安価な光学活性 体の製造方法の開発が強く求められている。
まず、 本発明にかかる光学活性ァミノアルコール誘導体の製造に関する従来 の技術としては、 以下の 3つの方法が用いられてきた。 すなわち、
[ 1 ] 目的とする化合物のラセミ体を化学合成した後に、 ジァステレオマー塩 等を介して光学分割し、 目的とする光学活性体を得る方法。
[ 2 ] 化学的あるいは生物学的な不斉合成技術を用いて、 光学不活性な物質か ら光学活性体を得る方法。 [ 3 ] 光学活性な原料から出発し、 ラセミ化を抑制しながら光学活性体を得る、 いわゆるキラルブール法による方法。
[ 1 ]の 「対応するラセミ体を化学合成した後に、 ジァステレオマー塩等を介 して光学分割する方法」 であるが、 一例として、 本発明における目的化合物と しての光学活性ァミノアルコール誘導体の範疇に含まれるエリス口— （1 R， 2 S ) —p —ヒドロキシノルエフェドリンの従来製造法を挙げるならば、 まず 目的とする構造を有するラセミ体を化学合成した後に、 光学活性なカルボン酸 類、 例えば D—酒石酸等を利用して光学分割を行っている （J. Med. Chem., 1977, 20, 7, 978)。
しかし、 光学分割法による製造方法を行う限り、 鏡像体を回収しさらにラセ ミ化等の特別な操作を行わなければ、 理論上、 収率が 5 0 %を超えることはあ り得ない。 加えて、 分割に必要な光学活性カルボン酸等が、 一般的に高価であ り、 また多くの場合、 再結晶操作等を複数回繰り返すことが必要である。 すな わち光学分割法では、 高価な分割剤を必要とし、 かつ多段階の操作が必要であ ることから、 工業'的な見地からコストの高い製造方法となっている。
[ 2 ]の 「化学的あるいは生物学的な不斉合成技術を用いて、 光学不活性な物 質から光学活性体を得る方法」 は、 近年、 特にその技術的な発展が著しい。 例 えば、 不斉還元触媒等の利用をはじめとする化学合成的な不斉合成技術 (J.Am.Chem.Soc, 1980, 102, 7932)、 あるいは酵素等を利用した生物工学的 な不斉合成技術 (特開昭 62-29998)等を挙げることができる。 しかし残念なこと に、 実製造にあたっては各基質に対する特異性が大きく関与し、 必ずしも全て の製造に適応できるまでには至っておらず、 また高価な不斉触媒を必要とした 場合、 製造コスト的にも決して安価な方法であるとは言い難かった。 事実、 本 発明における目的化合物としての光学活性ァミノアルコール誘導体の場合、 上 記のような化学的あるいは生物工学的な不斉合成技術による工業的に見合った 製造方法は、 現在に至るまで実用化されていない。
[ 3 ]の 「光学活性な原料から出発し、 ラセミ化を抑制しながら光学活性体を 得る、 いわゆるキラルブール法による方法」 は、 これまでラセミ化の抑制が難 しいことに加え、 実際の製造には多工程を必要とするなど解決すべき課題を多 く残していた。 現在に至るまで、 本発明における目的化合物としての光学活性 ァミノアルコール誘導体に関して、 工業的に十分満足できる製造方法は報告さ れて来なかった。
すなわち、 光学活性ァミノアルコール誘導体の製造のための従来の技術にお いては、 工業的に困難であるか、 または非常にコストの高い方法しか知られて おらず、 より安価で、 より簡便な新規製造方法が強く望まれている。
また、 本発明の製造方法において重要な製造上の中間体である光学活性 5— ヒドロキシォキサゾリジン誘導体の製造に関する従来の技術としては、 下記の [4]から [6]が知られているに過ぎない。
[4] (4 S) -N- (エトキシカルボニル） -4- (2-フエニルェチル） -5-ォキ サゾリジノンに 4 _クロロー 3—メトキシフェニルマグネシゥムブロミドを反 応させる方法 （WO 95Z091 55)。
[5] 5—ォキサゾリジノン誘導体にハロメチルリチウムを反応させる方法
(WOO 0/5357 1 )。
[6] 5—ォキサゾリジノン誘導体に (トリフルォロメチル) トリメチルシラ ンを反応させる方法 (J.Org.Chemu 1998,63(15)，5179)。
しかし、 上記 [4]の場合、 原料として用いている化合物が、 側鎖にフエニル ェチル基を有する特殊な非天然型のアミノ酸関連化合物であり、 これ自体の製 造に多段階の反応が必要で、 かつ一般的には入手が困難である。 また、 製造コ スト的に見ても安価な原料ではなく、原料供給の面で大きな問題を有している。 加えて、 上記 [4]記載の化合物は、 主骨格であるォキサゾリジノンの 5位に 4 一クロロー 3—メトキシフエ二ル基を有する製造例が 1例のみの極めて限定さ れた製造方法であり、 かつ用途としても限られた医薬品 (Scli39166)の原料とし て用いられているに過ぎない。 よって [4]で例示された製造方法は、 広く一般 性のある製造方法であるとは言い難く、 従来技術としては、 汎用性のある光学 活性な 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体に関して、 その製造方法は、 十分 に確立されていたとは言い難い。
さらに、 上記 [5]または [6]記載の化合物は、 主骨格であるォキサゾリジンの 5位にクロロメチル基等のハロアルキル基やトリフルォロメチル基等の特殊な 官能基を反応させており、 医薬、 農薬の合成中間体として汎用性の高いァリー ル基やへテロ環はまったく含有されていなかった。
すなわち、 ァリール基やへテロ環を有する光学活性なァミノアルコール誘導 体の需要が、 医薬、 農薬分野をはじめとする多方面において、 益々増大してい くにも関わらず、 従来の技術では、 その製造上の重要な中間体である 5位にァ リール基やへテロ環を有する光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体に 関して、 その一般的な製造方法が全く見出されていなかった。
また、 本発明にかかる光学活性アミノケトン誘導体の製造方法に関する従来 技術としては、 N—保護アミノ酸の力ルポキシル基を酸塩化物とし、 フリーデ ルー ク ラ フ ツ反応 を利用 して製造する 方法が知 ら れて い る (J.Am.Chem.Soc.l981，103,6157)。 しかし、 フリーデル一クラフツ反応による ァシル化は、 ラセミ化を起こすこと、 被ァシル化体の構造に大きく制約を受け ること、 また生成するアミノケトン体の単離が困難な場合もあり、 アミノケト ン誘導体を製造する方法としては一般的な製造方法とは言い難く、 工業的に製 造することのできる方法が求められている。
発 明 の 開 示
本発明の課題は、 医薬、 農薬等の製造中間体として有用な一般式 （5 ) で表 される光学活性ァミノアルコール誘導体を、 「入手容易で、かつ安価な天然型 α —アミノ酸」 を出発原料として、 ラセミ化させることなく、 目的とする光学活 性体のみを立体選択的に製造する方法を提供することである。 さらには、 工業 的な観点から光学純度良く、 安価に、 かつ大量製造時でも安定的に製造する技 術を提供することにある。 加えて、 上記光学活性ァミノアルコール誘導体を製 造する上で、 または上記以外で多くの光学活性アミン誘導体の製造に関して重 要な中間体である一般式 （3 ) で表される新規な光学活性 5—ヒドロキシォキ サゾリジン誘導体および一般式 （4 ) で表される新規なアミノケトン誘導体な らびにその新規製造方法を提供することである。
本発明者らは、 上記課題を解決する為に鋭意検討を重ねた結果、 医薬、 農薬 の製造中間体として極めて重要な一般式 （5 ) で表される光学活性アミノアル コール誘導体を安価で容易に入手できる原料から製造する方法を見出した。 す なわち 「工業的に大量に入手が可能でかつ安価な天然型 α— L—アミノ酸」 な らびに 「天然型ひ一 L—アミノ酸のラセミ化と光学分割や 択資化法 （特開昭 6 3 - 1 9 8 9 9 7号公報） 等で工業的に大量に入手が可能でかつ安価な天然 型 α— D—アミノ酸」 を出発原料として、 ラセミ化を抑制しながら、 立体選択 的に、 かつ短工程で製造する方法をあらたに見い出した。
• すなわち、 本発明にかかる方法によって、 光学活性ァミノアルコール誘導体 の製造に関し、 光学純度良く、 安価に、 かつ大量製造時でも安定的に製造が可 能となる工業的な見地から非常に有用性が高い新規製造法を見出した。
加えて、 上記光学活性ァミノアルコール誘導体を製造する上で重要な中間体 であるォキサゾリジンの 5位にァリール基やへテロ環を有する一般式 （3 ) で 表される新規な光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体およびその新規 製造方法を、 さらには、 一般式 （4 ) で表される新規なアミノケトン誘導体な らびにその新規製造方法を見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明には以下の各態様が含まれる。
( 1 ) 一般式 （1 )
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 1は天然型 α—アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R 2は置換されていてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリ ール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示す。）で表される光学活性 5 一ォキサゾリジノン誘導体と、 一般式 （2 )
R 3-M ( 2 )
(式中、 R 3は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテ 口環を示し、 Μは L i、 M g X、 Z n X、 T i X3、 C u Xの群から選択された 1種を示し、 さらに Xはハロゲン原子を示す。）で表される有機金属試薬と反応 させ、 一般式 （3 )
Figure imgf000008_0001
(式中、 R l、 R 2および R 3は前記と同義である。） で表される光学活性 5— ヒドロキシォキサゾリジン誘導体とし、 続いて酸性条件下で処理することによ つて、 一般式 （4 )
Figure imgf000008_0002
(式中、 R l、 R 3は前記と同義である。 R 4は、 水素原子あるいは保護基と しての、 置換されていてもよいアルキルォキシカルポニル基、 置換されてもよ いァリ一ルォキシカルポニル基または置換されていてもよいァラルキルォキシ 力ルポ二ル基を示す。） で表される光学活性アミノケトン誘導体に導いた後に、 さらに還元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことを特徴 とする立体選択的な、 一般式 （5 )
Figure imgf000008_0003
(式中、 R l、 R 3および R 4は前記と同義） で表される光学活性アミノアル コール誘導体の製造方法 （ただし、 一般式 （1 ) で表される光学活性 5—ォキ サゾリジノン誘導体の 4位の不斉炭素原子に結合している R 1および窒素原子 で表される置換基の立体配置は、 各反応を施しても変化しない。 また、 一般式
( 5 ) で表される光学活性アミノアルコール誘導体のァミノ基と水酸基の相対 配置はェリス口配置である。）。 (2) 一般式 （1)
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 1は天然型 α—アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R 2は置換されていてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリ ール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示す。）で表される光学活性 5 —ォキサゾリジノン誘導体と、 一般式 （2)
R3-M (2)
(式中、 R 3は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテ 口環を示し、 Μは L i、 MgX、 Z nX、 T i X3、 CuXの群から選択された 1種を示し、 さらに Xはハロゲン原子を示す。）で表される有機金属試薬と反応 させ、 一般式 （3)
Figure imgf000009_0002
(式中、 R l、 R 2および R 3は前記と同義である。） で表される光学活性 5— ヒドロキシォキサゾリジン誘導体とし、 続いて酸性条件下で処理することによ つて、 一般式 （4)
Figure imgf000009_0003
(式中、 R l、 R 3は前記と同義である。 R 4は水素原子あるいは保護基とし ての、 置換されていてもよいアルキルォキシカルポニル基、 置換されてもよい ァリールォキシ力ルポニル基または置換されていてもよいァラルキルォキシ力 ルポ二ル基を示す。）で表される光学活性アミノケトン誘導体に導いた後に、 さ らに還元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことで、 一般 式 （5 )
Figure imgf000010_0001
(式中、 R l、 R 3および R 4は前記と同義） で表される光学活性アミノアル コール誘導体とし、 R 4が保護基である場合にァミノ基の脱保護化を行い、 一 般式 （6 )
Figure imgf000010_0002
(式中、 R 1および R 3は前記と同義である。）
で表わされる光学活性ァミノアルコール誘導体を得ることを特徴とするアミノ アルコール誘導体の製造方法 （ただし、 一般式 （1 ) で表される光学活性 5— ォキサゾリジノン誘導体の 4位の不斉炭素原子に結合している R 1および窒素 原子で表される置換基の立体配置は、 各反応を施しても変化しない。 また、 一 般式 （6 ) で表される光学活性ァミノアルコール誘導体のァミノ基と水酸基の 相対配置はェリス口配置である。）。
( 3 ) R 1がメチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 ベンジル基、 ヒ ドロキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 フエ二ルチオメチル基、 メチル チオメチル基、 アルキルォキシ力ルポニルメチル基またはアルキルォキシカル ポニルェチル基であり、 R 2がべンジル基、 t e r t 一ブチル基、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基または 9一フルォレニルメチル基である上記 （1 ) または （2 ) に記載の光学活性ァミノアルコール誘導体の製造方法。 (4) R 3が、 一般式 （7)
Figure imgf000011_0001
(式中、 Yはハロゲン原子を示す。） または一般式 （8)
Figure imgf000011_0002
(式中、 R 5は水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換されてもよいフエニル 基、 置換されてもよいへテロ環または置換されてもよいへテロ環アルキル基を 示す。） である上記 （1) または （2) に記載の光学活性ァミノアルコール誘導 体の製造方法。
(5) R 1がメチル基であり、 かつ R3が一般式 （8) である上記 （1) または （2) に記載の光学活性ァミノアルコール誘導体の製造方法。
(6) —般式 （3) で表される光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘 導体。
Figure imgf000011_0003
(式中、 R 1は天然型 —アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R 2は置換されていてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリ ール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示し、 R 3は置換されていて もよぃァリール基、 置換されていてもよいへテロ環を示す。）
(7) R 1がメチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 ベンジル基、 ヒ. ドロキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 フエ二ルチオメチル基、 メチル チオメチル基、 アルキルォキシ力ルポニルメチル基またはアルキルォキシカル ポニルェチル基である上記 （6) に記載の光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリ ジン誘導体。
(8) R 2がべンジル基、 t e r t一プチル基、 メチル基、 ェチル基、 ィ ソプロピル基または 9一フルォレニルメチル基である上記 （6) または （7) に記載の光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体。
(9) R 3が、 一般式 （7) または （8) である上記 （8) に記載の光学 活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体。
Figure imgf000012_0001
(式中、 Yはハロゲン原子を示す。）
Figure imgf000012_0002
(式中、 R 5は水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換されてもよいフエニル 基、 置換されてもよいへテロ環または置換されてもよいへテロ環アルキル基を 示す。）
(10) R 1がメチル基である上記 （9) に記載の光学活性 5—ヒドロキ シォキサゾリジン誘導体。
(1 1) 一般式 （1)
Figure imgf000012_0003
(式中、 R 1は天然型ひ一アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R 2は置換されていてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリ ール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示す。）で表される光学活性 5 一ォキサゾリジノン誘導体と、 一般式 （2)
R3-M (2)
(式中、 R 3は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテ 口環を示し、 Mは L i、 MgX、 Z nX、 T i X3、 CuXの群から選択された 1種を示し、 さらに Xはハロゲン原子を示す。）で表される有機金属試薬と反応 させ、 一般式 （3)
Figure imgf000013_0001
(式中、 R l、 R 2および R 3は前記と同義である。） で表される光学活性 5— ヒドロキシォキサゾリジン誘導体を得ることを特徴とする光学活性 5—ヒドロ キシォキサゾリジン誘導体の製造方法。
(12) R 1がメチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 ベンジル基、 ヒドロキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 フエ二ルチオメチル基、 メチ ルチオメチル基、 アルキルォキシ力ルポニルメチル基またはアルキルォキシ力 ルポエルェチル基である上記 （1 1) に記載の光学活性 5—ヒドロキシォキサ ゾリジン誘導体の製造方法。
(1 3) R 2がべンジル基、 t e r t一プチル基、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基または 9一フルォレニルメチル基である上記（1 1)または（ 1 2) に記載の光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体の製造方法。
(14) R 3が、 一般式 （7) または （8) である上記 （13) に記載の 光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体の製造方法。
Figure imgf000014_0001
(式中、 Yはハロゲン原子を示す。）
Figure imgf000014_0002
(式中、 R 5は水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換されてもよいフエニル 基、 置換されてもよいへテロ環または置換されてもよいへテロ環アルキル基を 示す。）
(1 5) R 1がメチル基である上記 （14) に記載の光学活性 5—ヒドロ キシォキサゾリジン誘導体の製造方法。
(16) 一般式 （2) の Μが、 MgX (Xは前記と同義である。） である上 記 （1 1) または （12) 記載の光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導 体の製造方法。
(17) 一般式 （4 a)
Figure imgf000014_0003
(式中、 R l aはメチル基であり、 かつ R4 aが水素原子、 ベンジルォキシカ ルポニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基または 9一フルォレニルメトキ シカルポニル基であり、 かつ R 3 aが 4一べンジルォキシフエニル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 2, 4—ジフルオロフェニル基、 2, 4—ジクロロフエ, ル基または 3—インドリル基である。）
で表わされることを特徴とするアミノケトン誘導体。
(1 8) 一般式 （3)
Figure imgf000015_0001
(式中、 R 1は天然型 —アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R 2は置換されていてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリ ール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示し、 R 3は置換されていて もよぃァリ一ル基、 置換されていてもよいへテロ環を'示す。 )
で表わされる 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体を、 酸性条件下で処理する ことにより、 一般式 （4)
Figure imgf000015_0002
(式中、 R l、 R 3は前記と同義である。 R4は、 水素原子あるいは保護基と しての、 置換されていてもよいアルキルォキシカルボ二ル基、 置換されてもよ ぃァリールォキシ力ルポニル基または置換されていてもよいァラルキルォキシ 力ルポ二ル基を示す。）
で表されるアミノケトン誘導体を得ることを特徴とするアミノケトン誘導体の 製造方法。
(1 9) 一般式 （5 a)
Figure imgf000016_0001
(式中、 R l aはメチル基であり、 R 3 bが 4一べンジルォキシフエニル基で あり、 かつ R 4 bがべンジルォキシカルポニル基であり、 ァミノ基と水酸基の 相対配置はエリス口配置である。）
で表わされることを特徴とする光学活性アルコール誘導体。
( 2 0 ) 一般式 （4 b )
Figure imgf000016_0002
(式中、 R 1は天然型 α—アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R 4は水素原子あるいは保護基としての、 置換されていてもよい アルキルォキシカルポニル基、 置換されてもよいァリールォキシ力ルポニル基 または置換されていてもよいァラルキルォキシ力ルポ二ル基を示し、 R 3 cが 一般式 （8 )
Figure imgf000016_0003
で表わされる基であり、 R 5は水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換 されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換されて もよぃフェニル基、 置換されてもよいへテロ環または置換されてもよいへテロ 環アルキル基を示す。）
で表わされる光学活性アミノケトン誘導体に対して、 還元剤での処理あるいは 金属触媒を用いた接触水素化を施すことにより、 立体選択的な一般式 （5 b)
Figure imgf000017_0001
(式中、 R l、 R 3 cおよび R4は前記と同義） で表される光学活性アミノア ルコール誘導体を得ることを特徴とする光学活性ァミノアルコール誘導体の製 造方法 （ただし、 一般式 （4 b) で表される光学活性アミノケトン誘導体の 2 位の不斉炭素原子に結合している R 1および窒素原子で表される置換基の立体 配置は、 各反応を施しても変化しない。 一般式 （5 b) で表される光学活性ァ ミノアルコール誘導体のァミノ基と水酸基の相対配置はエリス口配置である。） t (21) 一般式 （4 b)
Figure imgf000017_0002
(式中、 R 1は天然型 a—アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R4は水素原子あるいは保護基としての、 置換されていてもよい アルキルォキシカルポニル基、 置換されてもよいァリールォキシ力ルポニル基 または置換されていてもよいァラルキルォキシ力ルポ二ル基を示し、 R3 cが 一般式 （8)
Figure imgf000017_0003
で表わされる基であり、 R 5は水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換 されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換されて もよいフエニル基、 置換されてもよいへテロ環または置換されてもよいへテロ 環アルキル基を示す。）
で表わされる光学活性アミノケトン誘導体に対して、 還元剤での処理あるいは 金属触媒を用いた接触水素化を施すことにより立体選択的な一般式 （5 b )
Figure imgf000018_0001
(式中、 R l、 R 3 cおよび R 4は前記と同義） で表される光学活性アミノア ルコール誘導体とし、 R 4が保護基である場合にァミノ基の脱保護化を行って 一般式 （6 a)
Figure imgf000018_0002
(式中、 R 1および R 3 cは前記と同義である。）
で表わされる光学活性ァミノアルコール誘導体を得ることを特徴とする光学活 ァミノアルコール誘導体の製造方法 （ただし、 一般式 （4 b ) で表される光学 活性アミノケトン誘導体の 2位の不斉炭素原子に結合している R 1および窒素 原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施しても変化しない。一般式（6 a ) で表される光学活性ァミノアルコール誘導体のァミノ基と水酸基の相対配 置はエリス口配置である。）。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明の「天然型 α—アミノ酸の無保護側鎖または任意に保護化された側鎖」 とは、 例えば 「天然型 α—アミノ酸の無保護側鎖」 であるならば、 ァラニン、 パリン、 ロイシン、 イソロイシン、 セリン、 スレオニン、 ァスパラギン酸、 グ ルタミン酸、 ァスパラギン、 グルタミン、 リジン、 ヒドロキシリジン、 アルギ ニン、 システィン、 シスチン、 メチォニン、 フエ二ルァラニン、 チロシン、 ト リプトフアン、 ヒスチジン及びオル二チン等の a—炭素原子上の側鎖である。
「任意に保護化された側鎖」 であるならば、 上記天然型《—アミノ酸の a— 炭素原子上の側鎖の任意の官能基が、 保護基によって保護化されたものを挙げ ることができる。 この保護基は、 当業者に周知の慣用の方法および保護基であ つて、 本発明の方法において利用できるものであればよい。 例えば、 通常のァ ミノ酸の合成などにおいて使用されるァミノ基の保護基、 チオールの保護基、 水酸基の保護基、 フエノールの保護基または力ルポキシル基の保護基でなどを 用いることができる。
「置換されてもよいアルキル基」 とは、 アルキル基の任意の位置が置換され てもよいアルキル基を意味する。 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 tert-ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ォクチル基、 デシ ル基またはァリル基等を挙げることができる。 置換基としては、 水酸基、 メト キシ基、 ベンジルォキシ基またはメトキシェトキシ基等のアルコキシ基、 フエ ノキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 アミド基、 力ルポキシル基、 アルコキシカル ポニル基、 フエノキシ力ルポニル基あるいはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
「置換されてもよいァリール基」 とは、 ァリール基の任意の位置が置換され てもよぃァリール基を意味する。 ァリ一ル基としては、 フエニル基、 ナフチル 基、 アントラセニル基、 フルォレニル基またはフエナントレニル基等を挙げる ことができる。 置換基としては、 メチル基、 tert-ブチル基またはベンジル基等 のアルキル基、 シクロプロパン、 シクロペンタンまたはシクロへキサン等のシ クロアルキル基、 フエニル基、 水酸基、 メトキシ基、 ベンジルォキシ基または メトキシエトキシ基等のアルコキシ基、 フエノキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 アミド基、 力ルポキシル基、 アルコキシカルボニル基、 フエノキシカルボニル 基あるいはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原 子などを挙げることができる。
「置換されてもよいァラルキル基」 とは、 ァラルキル基の任意の位置が置換 されてもよいァラルキル基を意味する。 ァラルキル基としては、 ベンジル基、 ナフチルメチル基、 フエニルェチル基または 9—フルォレニルメチル基等が挙 げられる。 置換基としては、 メチル基、 tert-ブチル基またはベンジル基等のァ ルキル基、 シクロプロパン、 シクロペンタンまたはシクロへキサン等のシクロ アルキル基、 フエニル基、 水酸基、 メトキシ基、 ベンジルォキシ基またはメト キシエトキシ基等のアルコキシ基、 フエノキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルポキシル基、 アルコキシカルポニル基、 フエノキシ力ルポ二ル基ぁ るいはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子な どを挙げることができる。
「置換されていてもよいへテロ環」 とは、 ヘテロ環の任意の位置が置換され ていてもよいへテロ環を意味する。 ヘテロ環としては、 テトラヒドロピラニル 基、 テトラヒドロフラニル基、 テトラヒドロチェニル基、 ピペリジル基、 モル ホリニル基、 ピペラジニル基、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 ピリジル 基、 フルフリル基、 テニル基、 ピリジルメチル基、 ピリミジル基、 ピラジル基、 ィミダゾィル基、ィミダゾィルメチル基、インドリル基、インドリルメチル基、 イソキノリル基、 キノリル基またはチアゾリル基等が挙げられる。 置換基とし ては、 メチル基、 tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、 シクロプロ パン、 シクロペンタンまたはシクロへキサン等のシクロアルキル基、 フエニル 基、 水酸基、 メトキシ基、 ベンジルォキシ基またはメトキシエトキシ基等のァ ルコキシ基、 フエノキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 アミド基、 力ルポキシル基、 アルコキシカルボ二ル基、 フエノキシ力ルポニル基あるいはフッ素原子、 塩素 原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。 置換されていてもよいへテロ環アルキル基における 「ヘテロ環アルキル基」 とはアルキル基の任意の 1または 2以上の位置がヘテロ環で置換された基を意 味し、 この 「ヘテロ環アルキル基」 自体も置換されていてもよい。 ヘテロ環及 びアルキル基、 並びにこれらの置換基の具体例としては、 上記の 「置換されて もよいアルキル基」 及び 「置換されていてもよいへテロ環」 の説明において例 示したものと同様のものを挙げることができる。
「置換されていてもよいアルキルォキシカルポニル基]とは、 アルキルォキシ 力ルポニル基の任意の 1または 2以上の位置が置換されていてもよいアルキル ォキシ力ルポ二ル基を意味する。 アルキルォキシカルポニル基としては、 メト キシカルポニル基、エトキシカルボ二ル基、イソプロポキシカルポニル基、 tert- ブトキシカルポニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 へキシルォキシ力ルポ ニル基、 ォクチルォキシカルポニル基、 デシルォキシカルポニル基及びァリル ォキシカルボ二ル基等を挙げることができる。 置換基としては、 水酸基、 メト キシ基、 ベンジルォキシ基及びメトキシエトキシ基等のアルコキシ基； フエノ キシ基；ニトロ基；アミノ基；アミド基；力ルポキシル基；アルコキシ力ルポ ニル基；フエノキシ力ルポニル基；及びフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及び ヨウ素原子等のハロゲン原子；などを挙げることができる。
「置換されていてもよいァリールォキシカルボ二ル基」 とは、 ァリールォキ シカルポニル基の任意の 1または 2以上の位置が置換されていてもよいァリー ルォキシカルポ二ル基を意味する。 ァリールォキシカルポニル基としては、 フ エノキシカルポニル基、 ナフチルォキシカルポニル基、 アン卜ラセニルォキシ カルポニル基、 フルォレニルォキシカルポニル基及びフエナントレニルォキシ 力ルポ二ル基等を挙げることができる。 置換基としては、 メチル基、 tert-プチ ル基及びベンジル基等のアルキル基及びアルアルキル基； シクロプロパン、 シ クロペンタンまたはシクロへキサン等から得られるシクロアルキル基 （例えば シクロプロピル基、 シクロペンチル基及びシクロへキシル基など） ； フエニル 基；水酸基； メトキシ基、 ベンジルォキシ基及びメトキシェトキシ基等のアル コキシ基； フエノキシ基；ニトロ基； アミノ基；アミド基；力ルポキシル基； アルコキシカルボ二ル基； フエノキシカルポニル基；及びフッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；などを挙げることができる。
「置換されていてもよいァラルキルォキシカルポニル基」 とは、 ァラルキル ォキシカルボニル基の任意の 1または 2以上の位置が置換されていてもよいァ ラルキルォキシ力ルポ二ル基を意味する。 ァラルキルォキシカルボニル基とし ては、 ベンジルォキシカルポニル基、 ナフチルメチルォキシカルポニル基、 フ ェニルェチルォキシカルボニル基及び 9一フルォレニルメチルォキシカルポ二 ル基等が挙げられる。 置換基としては、 メチル基、 tert-ブチル基及びべンジル 基等のアルキル基及びアルアルキル基； シクロプロパン、 シクロペンタンまた はシクロへキサン等から得られるシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、 シクロペンチル基及びシクロへキシル基など）；フエニル基；水酸基；メトキシ 基、 ベンジルォキシ基及びメトキシェトキシ基等のアルコキシ基； フエノキシ 基；ニトロ基； アミノ基； アミド基；力ルポキシル基； アルコキシカルボニル 基； フエノキシカルポニル基；及びフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ 素原子等のハロゲン原子；などを挙げることができる。
上記の置換されていてもよい各基については、 1または 2以上の置換基を有 することができ、 複数の置換基を有する場合は各置換基がそれぞれ独立して上 記の例示置換基から選択されたいずれかであることができる。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素等を挙げるこ とができる。 なお、 一般式 （7 ) における 2つの 「Y」 は同一でも異なるもの でもよい。
「還元剤」 とは、 一般式 （4 ) で表されるアミノケトン誘導体のケトン部分 をアルコール体に還元できる試薬を意味し、 ポラン—テトラヒドロフラン錯体 等のポラン試薬、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素亜鉛、 水素化卜リメ トキシホウ素ナトリゥム等の水素化ホウ素試薬、 水素化ジイソプロピルアルミ ニゥム等のアルキルアルミニウム試薬、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化 トリアルコキシアルミニウムリチウム等の水素化アルミニウム試薬、 トリクロ ロシラン、 トリェチルシラン等のシラン試薬、 液体アンモニア中のナトリウム 金属またアルコール中のマグネシウム金属等が挙げられる。
「金属触媒を用いた接触水素化」 とは、 金属触媒存在下における接触水素化 反応による一般式 （4 ) で表されるアミノケトン誘導体のケトン部分のアルコ ール体への還元を意味し、 金属触媒としては、 ラネ一ニッケル等のニッケル触 媒、 酸化白金等の白金触媒、 パラジウム一炭素等のパラジウム触媒またはウイ ルキンソン触媒と呼ばれるクロロトリストリフエニルホスフィンロジウム等の ロジウム触媒等を挙げることができる。 「エリス口配置」 とは、 連続する 2個の不斉炭素原子の相対的な立体配置を 示す表示法であり、 例えば一般式（5 ) または（6 )で表される化合物の場合、 フィッシヤーの投影式で表した時、 置換基であるアミノ基および水酸基が同一 側に存在する場合を、 エリス口配置と言う。
以下に一般式 （3 ) に含まれる代表的な光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリ ジン誘導体を表 1〜表 2 1に例示する。 また、 一般式 （4 ) に含まれる代表的 な光学活性アミノケトン誘導体を表 2 2〜表 2 7に例示する。 さらに、 一般式 ( 5 ) または （6 ) に含まれる代表的な光学活性ァミノアルコール誘導体を表 2 8〜表 3 9に例示する。 ただしこれら例示化合物は、 本願発明を制限するも のではない。 なお、 これらの表において Phはフエニル基またはフエ二レン基 を、 Meはメチル基を、 Bocは保護基としての tert—ブトキシカルポ二ル基を それぞれ表わす。
ro
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
92
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
3d Z£S8£/Z0 OAV
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
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Z£S8£/Z0 OAV
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
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S8£/Z0 OAV
Figure imgf000047_0001
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Figure imgf000051_0001
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3d Ζ£ξ8£/Ζ0 OAV
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8S
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3d Z£S8£/Z0 OAV
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以下に、 本発明の代表的な製造方法について説明する。
本発明にかかる一般式 （1) の化合物を出発物質とする一般式 （5) または (6)の製造方法において、 「光学活性 5—ォキサゾリジノン誘導体の 4位の炭 素原子に結合している R 1および窒素原子で表される置換基の立体配置は、 各 反応を施しても変化しない。 また、 一般式 （5) で表される光学活性アミノア ルコール誘導体のァミノ基と水酸基の相対配置はエリス口配置である」 で表さ れる意味をさらに詳しく説明するならば、 以下の反応式 1および 2で表わすこ とができる。 反応式 1
Figure imgf000063_0001
一般式 （9) 一般式 （2) 一般式 （1 0)
Figure imgf000063_0002
-般式 い 1 ) -般式 （1 2) 一般式 （1 3)
反応式 2
U R
R2- 、/
Figure imgf000064_0001
-般式 （1 4) 一般式 （2) 一般式 (1 5)
Figure imgf000064_0002
一般式 （1 6) 一般式 （1 7) 一般式 （1 8) すなわち、 反応式 1に示すように、 一般式 （9) で表される S体の光学活性 5—ォキサゾリジノン誘導体からは、 選択的に一般式 （1 2) または （1 3) で表されるエリス口配置で 1 R, 2 S体の光学活性アミノアルコール誘導体が 得られる。 また、 反応式 2に示すように、 一般式 （14) で表される R体の光 学活性 5—ォキサゾリジノン誘導体からは、 一般式 （1 7) または （1 8) で 表されるエリス口配置で 1 S， 2 R体の光学活性ァミノアルコール誘導体を製 造することができる。
各工程の製造方法についてさらに詳細に説明する。
[一般式 （1) で表される光学活性 5—ォキサゾリジノン誘導体の製造方法] 一般式 （1) で表される光学活性 5—ォキサゾリジノン誘導体は、 公知の方 法、 すなわち、 入手容易でかつ安価な天然型 α—アミノ酸から誘導される N— ウレタン保護化された化合物とパラホルムアルデヒドを触媒量の酸の存在下反 応させる方法 (J..Am.Chem.Soc.l957.79.5736) に従って容易に製造すること ができる。
[一般式 （2) で表される有機金属試薬の製造方法]
一般式 （2) で表される有機金属試薬は、 公知の方法、 例えば対応するハロ ゲン化合物に対する金属類の酸化的付加反応、 あるいは有機金属試薬との金属 交換反応等で容易に製造可能である。 有機金属試薬の製造は、反応に対し不活性な溶媒であれば特に制限はないが、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジグライム等 のエーテル類またはトルエン、 キシレン等が使用可能である。 これらのうちで 基質の溶解性の点からテトラヒドロフラン単独またはテトラヒドロフランと他 の溶媒との混合溶媒が好ましい。 反応温度は、 通常、 — 7 8 °Cから溶媒の沸点 で実施可能である。 加えて、 本発明にかかる製造方法においては、 有機金属試 薬として、 特にグリニャ試薬の使用が良好な結果を与える。
グリニャ試薬の製造方法としては、 例えば、 溶媒分散中のマグネシウムの中 に 1、 2 _ジブロモェタン、 臭化工チルまたはヨウ素等の開始剤を触媒量添加 した後、 R 3 X (Xは前記と同義である。） で表されるハロゲン化合物を滴下す ることにより容易に実施することができる。
[一般式（3 ) で表される光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体の製 造方法]
一般式（1 ) で表される光学活性 5 —ォキサゾリジノン誘導体と一般式（2 ) で表される有機金属試薬の反応において、 反応溶媒は特に限定されないが有機 金属試薬を調製した溶媒と同じ溶媒か、 または反応に特に悪影響を与える事の 無い混合溶媒が使用可能である。 有機金属試薬の使用にあたり、 その当量に特 に制限は無いが、 好ましくは基質の 5—ォキサゾリジノン誘導体に対し、 等モ ルから 5倍モル、 さらに好ましくは 1 . 0倍モルから 2倍モルの範囲である。 反応温度は特に制限はないが、 好ましくは室温から _ 7 8 °Cの範囲で実施可能 である。 本反応において光学活性 5—ォキサゾリジノン誘導体と有機金属試薬 の添加順序は特に制限されず、 光学活性 5—ォキサゾリジノン誘導体に有機金 属試薬を添加しても、 その逆に添加しても良い。 反応は終了後、 生成した光学 活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体を得る場合は、 反応液中の過剰の有 機金属試薬を希塩酸、 希硫酸、 酢酸、 塩化アンモニゥム、 クェン酸、 硫酸水素 力リゥム等の水溶液で分解処理したのち、反応混合物から通常の分離精製手段、 例えば抽出、 濃縮、 .中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等の手段 を用いることによって単離することができる。
加えて、 上述のとおりこの反応には、 有機金属試薬として、 特にグリニャ試 薬の使用が良好な結果を与える。 有機金属試薬としてグリニャ試薬を用いた場 合、 反応溶媒、 使用当量、 反応温度試薬の添加順序、 反応の後処理、 化合物の 単離および精製については、 前出の有機金属試薬を使用した場合の一般的な製 造方法と同一である。
また、上記の方法によって製造された光学活性 5—ォキサゾリジン誘導体は、 通常、 ォキサゾリジンの 5位の水酸基の立体に関して R体および S体の両方が 生成する為に、 2種類のジァステレオマ一体として得られる。場合によっては、 高速液体クロマトグラフィ一や核磁気共鳴スベクトル等を用いることでジァス テレオマー混合比を決定することができる。また、ジァステレオマー混合比は、 反応条件ならびに生成する化合物の特性によって変化するが、 それぞれが単離 可能な場合もあれば混合物として得られる場合もある。 ただし、 ジァステレオ マ一混合物は、 次項で説明する酸処理等によって同一の一般式 （4 ) で表され る光学活性アミノケトン誘導体に変換できることから、 製造中間体として考え た場合、 製造コスト的な見地からあえて分離をする必要性は全くない。
[一般式 （4 ) で表される光学活性アミノケトン誘導体の製造方法]
光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体を一般式 （4 ) で表される光 学活性アミノケトン誘導体に酸性条件下にて変換する方法としては、 通常、 希 釈溶媒中で実施可能である。 使用される溶媒としては特に制限は無いが、 メタ ノール、 エタノールのアルコール類ゃァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 水等が挙げられる。 またこれら溶媒は、 単独もしくは混 合溶媒として任意の混合比で用いることが可能である。 使用される酸としては 特に制限は無いが、 塩酸、 硫酸、 過塩素酸などの無機酸類、 p—トルエンスル ホン酸、 メタンスルホン酸などの有機酸類、 アンバーライト I R— 1 2 0、 ァ ンパーリストなどの酸性樹脂類やボロントリフルォロライドまたは塩化亜鉛等 のルイス酸類が挙げられる。 使用する酸の量は、 光学活性 5—ヒドロキシォキ サゾリジン誘導体に対して等モルから 3 0倍モル、 好ましくは 1 . 5倍モルか ら 1 0倍モルである。 また樹脂の場合は 5重量％から 2 0 0重量％、 好ましく ' は 1 0重量％〜1 0 0重量％である。 反応温度は一 3 0 °Cから溶媒の沸点で実 施可能であり、 特に 0 °Cから 1 0 0 °Cが好ましい。 反応混合物からアミノケト ン誘導体の単離は、 通常の分離精製手段、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再 結晶、 カラムクロマトグラフィー等の手段を用いることによつて容易に単離す ることができる。
[一般式 （5 ) で表される光学活性ァミノアルコール誘導体の製造方法] 一般式 （4 ) で表されるアミノケトン誘導体を還元剤で還元し、 一般式 （5 ) で表される光学活性アルコール誘導体に変換する方法は、 通常、 希釈溶媒中で 行われる。 使用可能な溶媒としては特に制限は無いが、 メタノール， ェタノ一 ル、 2—プロパノール、テトラヒドロフランまたは水等を挙げることができる。 また、 これらの希釈溶媒は、 単独あるいは任意の混合比にて混合溶媒として使 用することも可能である。
還元剤としては、 ポランーテトラヒドロフラン錯体等のポラン試薬、 水素化 ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素亜鉛、 水素化トリメトキシホウ素ナトリウム 等の水素化ホウ素試薬、 水素化ジイソプロピルアルミニウム等のアルキルアル ミニゥム試薬、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化トリアルコキシアルミ二 ゥムリチウム等の水素化アルミニウム試薬、 トリクロロシラン、 トリェチルシ ラン等のシラン試薬、 液体アンモニア中のナトリウム金属またアルコール中の マグネシウム金属等が挙げられるが、 特に、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化 ホウ素亜鉛または水素化トリメトキシホウ素ナトリゥム等の水素化ホウ素試薬 が好適である。
還元剤の使用量は、 被還元物質に対し等モルから 1 0倍モルの範囲で使用可 能である。反応温度は— 7 8 °C〜溶媒の沸点の間で適宜選択され、好ましくは、 一 4 0 °Cから 8 0 °Cの範囲である。
一方、一般式（4 )で表されるアミノケトン誘導体に対して、水素雰囲気下、 適切な希釈溶媒中、 適切な金属触媒の存在下に接触水素還元反応を行うことで もまた、 一般式 （5 ) で表される光学活性ァミノアルコール誘導体が製造可能 である。使用可能な水素圧に特に制限は無いが、常圧〜 3 M P a、好ましくは、 0 . 3 M P a〜l M P aの範囲である。 使用する溶媒は反応の進行を妨げない ものであれば特に制限はないが、 例えばメタノール、 エタノール、 n—プロパ ノール、 2—プロパノール、 n—ブタノールおよび水等を例示することができ る。 これらの使用溶媒は、 単独あるいは任意の比率で混合して用いることも可 能である。 使用する溶媒の量は、 化合物に対して 1〜5 0倍 （重量/重量） で あり、 好ましくは 3倍〜 2 0倍である。
使用可能な金属触媒は、 ラネーニッケル等のニッケル系触媒、 白金—アルミ ナ、 白金一炭素、 酸化白金等の白金系触媒、 パラジウム—アルミナ、 パラジゥ ムー炭素、 水酸化パラジウム一炭素等パラジウム系触媒、 酸化ルテニウム等の ルテニウム系触媒またはゥィルキンソン触媒と呼ばれるクロロトリストリフエ ニルホスフィンロジウム等のロジウム系触媒等を挙げることができ、 さらに好 適には、 パラジウム系触媒を挙げることができる。 反応に特に制限はないが、 — 2 0〜2 0 0 °Cの温度範囲で、 さらに好ましくは 0〜 6 0 °Cの範囲で実施可 能である。
さらに、 必要に応じて一般式 （5 ) に含有されるァミノ基が保護された化合 物を脱保護化し、 一般式 （6 ) で表される遊離のァミン誘導体にする方法とし ては、 酸または塩基による加水分解反応等が実施可能である。 使用する酸また は塩基に特に制限はないが、 酸であるならば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の無 機酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 P-トルエンスルホ ン酸、 酢酸等の有機酸を、 塩基であるならば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム等の無機塩基、 トリェチルァミン、 モルホリン、 テトラプチルアンモニゥムフルオライド、 テトラェチルアンモニ ゥムハイドロキシド等の有機塩基などを挙げることができる。
このようにして得られた一般式 （5 ) または （6 ) で表される光学活性アミ ノアルコール誘導体は、 遊離ァミンの結晶体として単離可能であるか、 または 必要に応じて適当な酸を付加して塩として単離可能である。 また、 これらの化 合物は再結晶によって、 ジァステレオマー純度および光学純度を向上させるこ とも可能である。
遊離ァミンとして結晶で化合物を得る場合、 結晶化に使用可能な溶媒は精製 に適したものであれば特に制限は無いが、 メタノール， エタノール、 n—プロ パノール、 2—プロパノール等のアルコール類、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等の エステル類、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等のハロゲン類、 1， 4ージォキサ ン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 水、 ァセトニトリル、 2—ブ夕ノ ン、 トルエン等を単独もしくは混合して用いることができる。
また塩にするため使用する酸として精製に適した結晶性の塩を与えるもので あれば特に制限は無いが、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 硫酸、 リン 酸等の無機酸、 酢酸、 酒石酸、 クェン酸、 フマル酸、 メタンスルホン酸塩、 P 一トルエンスルホン酸塩等の有機酸が挙げられる。
再結晶に使用する溶媒は、 精製に適したものであれば特に制限は無いが、 メ タノ一ル， エタノール、 n—プロパノ一ル、 2—プロパノール等のアルコール 類、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等 のハロゲン類、 1 , 4 _ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 水、 ァセトニトリル、 2—ブ夕ノン、 トルエン等を単独もしくは混合して用い ることができる。
また、 再結晶により精製した塩は、 通常の方法によってアルカリ水溶液で処 理し、 遊離ァミンとして単離することができる。
【実施例】
以下に、 本発明を参考例および実施例により更に詳細に説明するが、 本発明 はこれらによって限定されるものでない。
[参考例 1 ]
( S ) 一 N—べンジルォキシカルボ二ルー 4—メチルー 5—ォキサゾリジノ ンの製造
Figure imgf000069_0001
ベンジルォキシカルポ二ルー L—ァラニン （1 9. 3 g)、 パラホルムアルデ ヒド （6. 5 6 g)、 p—トルエンスルホン酸 · 1水和物 （0. 1 7 g) をトル ェン （1 9 0m l ) に懸濁し、 生成する水を除きながら加熱還流した。 反応終 了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮 し、 生成した結晶を濾過することにより標題化合物 （1 9. 0 g) を白色結晶 として収率 9 3 %で得た。
融点: 91-93°C
!HNMRCCDCls^OOMHz) δ ppm：
1.54(d,3H,J=6.4Hz),4.29-4.3l(m,lH),5.18(s,2H),5.28-5.29(m,lH),5.47(br,lH
),7.33-7.41(m,5H)
IR(KBr) v max 1778，1685cm.i。
[参考例 2 ]
4一べ：
Figure imgf000070_0001
p—ブロモフエノール（2 5. 0 g)、無水炭酸カリウム（2 0. 0 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （2 5 0m l ) に懸濁し、 室温で塩化べンジル （2 0. 2 g) を滴下した。 9 5〜1 0 0°Cで 1時間加熱後、 室温に戻し水 （4 0 0m l ) を加えた。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫 酸ナトリウムで乾燥した. 溶媒を減圧下に濃縮し， 標題化合物 （34. 3 g) を乳白色結晶として、 収率 9 0 %で得た。
融点: 55-57
iH-NMR(CDCl3)400MHz) δ ppm：
5.04(s,2H)，6.83-6.87(m，2H)，7.31-7.43(m，2H)。
[実施例 1] (4 S) —N—ベンジルォキシカルポ二ルー 5— （4一べンジルォキシフエ: ル） —4ーメチルー 5—ヒドロキシォキサゾリジンの製造 （例示化合物番号 1001)
Figure imgf000071_0001
[グリニャ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（2 Om 1 )に金属マグネシウム（ 1. 16 g)、 臭化工チル （0. 26 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を還 流下、 参考例 2で製造した 4—ベンジルォキシブロモベンゼン （10. 5 g) を無水テトラヒドロフラン （20ml) に溶かした溶液を約 1時間かけて滴下 した。 滴下終了後さらに還流条件で 40分攪拌し、 グリニャ試薬を得た。
[グリニャ反応]
参考例 1で製造した （4 S) — N—ベンジルォキシカルポ二ルー 4一メチル 一 5一ォキサゾリジノン （7. 84 g) を無水テトラヒドロフラン （40m l ) に溶かし一 20 に冷却した。 窒素雰囲気下この溶液中へ調製したグリニャ試 薬を内温一 20°Cに維持しながら滴下した。 滴下終了後、 さらにそのままの温 度で 1時間攪拌し、 5%塩酸水溶液で処理した。 溶液を室温に戻し、 酢酸ェチ ルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶液を減圧下に濃縮し、 濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー （展開液：クロ口ホルム） で精製 することにより標題化合物 （9. 85 g) をジァステレオマ一混合物の白色結 晶として、 収率 7 1 %で得た。
融点： 83-86°C
iH-NMR(CDCl3，400MHz)からジァステレオマー比は、 約 2 : 1であった。 (ジァステレオマーの主生成体）
iH-NMR(CDCl3,400MHz) δ ppm：
1.47(d)3H,J=7.3Hz),3.81-3.84(m,lH)}4.79-5.07(m,2H),5.14(s,2H),5.14(d,lH, J=8.4Hz),5.20(d,lH,J=8.4Hz),5.87(q,lH,J=7.3Hz),7.02(d,2H,J=8.8Hz),7.23- 7.44(m,10H),8.0l(d,2H,J=8.8Hz)
(ジァステレオマーの副生成体）
iH-NMR(CDCl3,400MHz) δ ppm：
1.49(d,3H,J=7.3Hz),3.60"3.70(m,lH),4.79-5.15(m,4H),5.13(s,2H),5.57(q,lH, J=7.3Hz),6.9l(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.44(m,10H),7.83(d,2H,J=8.8Hz)
IR(neat) ソ 3436,3033, ΙβΤΙ,ΙβΟδ,ΙδΟδοιΛ
[実施例 2]
(2 S) —2— (ベンジルォキシカルポニル） ァミノ— 1一 （4一べンジル ォキシフエニル） 一 1—プロパノンの製造 （例示化合物番号： 2200 1)
Figure imgf000072_0001
実施例 1で製造した （4 S) — N—ベンジルォキシカルポ二ルー 5— (4 - ベンジルォキシフエ二ル）— 4—メチルー 5—ヒドロキシォキサゾリジン（3. 8 g) をトルエン （50m l ) に溶かしアンバーリスト （ 300mg) を加え て室温で反応した。 反応終了後、 アンバーリストを濾過し、 濾液を減圧濃縮し た。 濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィ一 （展開液： クロ口ホルム） に より精製することにより、 標題化合物 （3. 1 g) を淡黄色結晶として収率 8 8 %で得た。 融点： 89-91°C
iH-NMR(CDCl3,400MH) d ppm：
1.43(d,3H,J=6.83Hz),5.13(s,2H),5.15(s,2H)?5.28-5.31(m,lH),5.88(br,lH),7.0
3(d,2H,J=9.0Hz),7.31-7.44(m,10H),7.96(d,2H,J=9.0Hz)
IR(KBr) ソ 面
Figure imgf000073_0001
光学純度； 9 3 % e e
HP L C分析条件
カラム：ダイセル キラルパック AD— RH (4. 6πιπιφ X 1 5 0 mm) 移動相：メタノール
流速： 0. 5m l / i n
波長： 2 5 4 nm
温度：室温
t R ： (2 S体） 1 9. 8分
(2 R体） ； 24. 3分。
[実施例 3 ]
(2 S) 一 2— ニル） アミノー 1 _ (4一ベンジルォ キシフエニル） 一プロパノンの製造 （例示化合物番号： 2 2 0 0 1 )
Figure imgf000074_0001
[グリニャ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（1 5m l )に金属マグネシゥム（ 1. 16 g)、 臭化工チル （0. 05 g) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を 還流下、 参考例 2で製造した 4一べンジルォキシブロモベンゼン （1 0. 92 g) を無水テトラヒドロフラン （1 0m l ) に溶かした溶液を約 1時間かけて 滴下した。 滴下終了後さらに還流条件で 30分攪拌し、 グリニャ試薬を得た。
[グリニャ反応]
参考例 1で製造した (4 S) 一 N—ベンジルォキシカルポニル— 4一メチル - 5—ォキサゾリジノン （6. 97 g) を無水テトラヒドロフラン （26m l ) に溶かし— 20°Cに冷却した。 窒素雰囲気下この溶液中へ、 調製したグリニャ —ル試薬を内温一 20°Cに維持しながら滴下装入した。 滴下終了後、 さらにそ のままの温度で 1時間攪拌した。
[脱ホルミル化反応]
6. 5%塩酸水溶液を加え、 35から 40 で 6時間撹拌した。 水層を分液 操作によって廃棄し、 あらためて 5 %塩酸水溶液を加え 45から 50 で 4時 間撹拌した。 反応液をトルエンで抽出し有機層を水で洗浄した。 溶液を減圧下 に濃縮し、 2—プロパノール （70 g) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応 液を 0〜5°Cに冷却し晶析した結晶を濾過することにより標題化合物 （8. 6 1 ) を淡黄色結晶として、 収率 80 %で得た。
融点： 89-91°C
iH-NMR(CDCl3,400MHz) d ppm：
1.43(d,3H,J=6.8Hz),5.13(s,2H),5.15(s,2H),5.28-5.3l(m,lH),5.88(br,lH),7.03( d,2H,J=9.0Hz),7.31-7.44(m,10H),7.96(d,2H,J=9.3Hz)
IR(KBr) v max 3374,1712,1690cm"1
比旋光度： [a]D24=+26° (C=1.00, CHC13)
光学純度： 99%e e (分析条件は実施例 2と同じ）。
[実施例 4]
エリスロー （1 R, 2 S) ヒドロキシノルエフェドリンの製造 （例示化合 物番号： 28001 )
Figure imgf000075_0001
実施例 2または 3で製造した (2 S) 一 2— (ベンジルォキシカルボニル) アミノ-- 1— (4—ベンジルォキシフエニル） 一 1一プロパノン (4. 8 g)、 メタノール（1 00m l )、 水（50m l )および 5 %P dZC (50 %含水品） (1. 0 g) の混合溶液を水素雰囲気下 （0. 5 MP a) に20°〇以下で28 時間攪拌した。 触媒を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮し、 濃縮残渣を 2-プロパノ —ルでスラッチングすることにより標題化合物 （1. 44 g) を白色結晶とし て、 収率 70 %で得た。
融点： 163-165°C
iH-NMR(DMSO-d6;400MHz) δ ppm：
0.85(d,3H,J=6.3Hz),2.77-2.83(m,lH),4.17(d,lH,J=5.3Hz),4.96(brs,lH),6.70( d,2H,J=8.3Hz),7.09(d,2H,J=8.3Hz),8.3l(s,lH) IR(KBr) v max 3470, 1593, 1484, 1242cm-i
比旋光度： [ ¾]D24=-18° (C = 0.2, MeOH)
エリス口 ：スレオ- 9 9. 5 : 0. 5
HP LC分析条件
カラム： YMC TMS Α-1 0 2(6ιηπιφ X 1 50 mm)
移動相：ァセトニトリル：水 = 3 ： 9 7 (NaH2P〇4、 N a2HP04を各l
0mM、 H 6. 9)
検出波長： 2 7 5 nm
流速： 0. 5m l / i n
カラム温度： 40°C
t R：エリス口体； 6. 9分
スレオ体； 7. 1分
光学純度： 9 9 % e e
HP L C分析条件
カラム：ダイセル クラウンパック C R (一） (4mm<) X 1 50 mm) 移動相： HC 1〇4 a q (pH3. 5)
検出波長： 2 7 5 nm
流速： 0. 1 m 1 / m. i n
カラム温度： 2 5°C。
[実施例 5 ]
エリスロー （1 R， 2 S) -2- (ベンジルォキシカルポニル)ァミノ- 1-(4-ベン ジルォキシフエニル) -1-プロパノールの製造 （例示化合物番号： 3 6 0 02)
Figure imgf000076_0001
メタノール （25m l)に、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 3 2 g) を加えて
0〜5 に冷却した。 その溶液に実施例 2または 3で製造した （2 S) — 2— (ベンジルォキシカルポニル） アミノー 1 _ (4一べンジルォキシフエニル） — 1—プロパノン （2. 00 g) を装入し室温で攙拌した。 晶析した結晶を濾 過し、メタノールで洗浄したあと乾燥することにより標題化合物を（1. 39 g) を白色結晶として、 収率 69 %で得た。
Q
融点： 85〜 9 1 °C
!H-NMR(DMSO-d6,400MHz) δ ppm：
0.99(d,3H,J=6.59Hz), 3.61-3.62(m,lH),4.46-4.49(m,lH),4.95(s,2H),
5.07(s,2H),5.23(m,lH),6.93(d,2H,J=7.08),7.19-7.40(m,10H),7.44(d,2H,J=7.0
8),8.30(s,lH)
IR(KBr) v max 3334, 1690cm i。
[実施例 6]
エリス口— （1 R， 2 S) -p—ヒドロキシノルエフェドリンの製造 （例示化 合物番号： 28001)
0H
Figure imgf000077_0001
実施例 5で製造したエリスロー （1 R， 2 S) -2
ル)ァミノ- 1 -(4-ベンジルォキシフエニル) - 1 -プロパノール （ 1. 39 g) を メタノールに溶かし、 5 %P d/C (50 %含水品） （0. 03 g) 水素雰囲気 下 （常圧）、 室温で 2時間攪拌した。 触媒を濾過後、 濾液を減圧下に濃縮し濃縮 残渣を 2—プロパノールにより結晶化することにより標題化合物（0. 65 g) を白色結晶として、 収率 75%で得た。
融点： 163-165°C
iH-NMR(DMSO-d6,400MHz) δ ppm：
0.85(d,3H，J=6.3Hz),2.77-2.83(m，lH)，4.17(d,lH，J=5.3Hz),4.96(brs，lH),6.70( d,2H,J=8.3Hz),7.09(d,2H,J=8.3Hz),8.3l(s,lH) IR(KBr) v max 3470,1593, 1484, 1242cm i
比旋光度： [α]ο24=-ΐ8° (C = 0.2, MeOH)
エリス口：スレオ = 9 7. 5 : 2. 5 (分析条件は実施例 4と同様） 光学純度： 9 9 % e e (分析条件は実施例 4と同様）。
[参考例 3 ]
(4 S) -N- t e r t一ブトキシカルポ二ルー 4ーメチルー 5—ォキサゾリ ジノンの製造
Figure imgf000078_0001
t e r t—ブトキシカルポニル— Lーァラニン ( 1 8. 9 g)、 パラホルムァ ルデヒド （6. 7 0 g)、 p—トルエンスルホン酸 · 1水和物 （0. 1 9 g) を トルエン （2 5 0m l ) に懸濁し、 生成する水を除きながら加熱還流した。 反 応終了後、 室温に戻し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗 浄し， 得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 に濃縮し、 生成した結晶を濾過することにより標題化合物 （1 4. 2 g) を白 色結晶として、 収率 7 1 %で得た。
融点： 66-68
!HNMRCCDCls^OOMHz) δ ppm：
1.49(s,9H),1.52(d,2H,J=7.1Hz),4.23(br,lH),5.23(br,lH),5.4l(br,lH)
IR(KBr)リ max 1798,1698cm i0
[実施例 7 ]
(4 S) - 5 - (4—ベンジルォキシフエニル） — N— t e r t—ブトキシカ ルポニル— 4ーメチルー 5—ヒドロキシォキサゾリジンの製造 （例示化合物番 号： 1 0 1 5)
Figure imgf000079_0001
参考例 3で製造した （4 S) — N— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4ーメ チルー 5—ォキサゾリジノン （6. 64 g) を無水テトラヒドロフラン （40 m l ) に溶かし一 20°Cに冷却した。 窒素雰囲気下この溶液中へ、 実施例 1と 同様に調製したグリニャール試薬を内温を一 20°Cに維持しながら滴下した。 滴下終了後、 さらにそのままの温度で 1時間攪拌し、 5%塩酸水溶液で処理し た。 溶液を室温に戻し、 酢酸ェチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶液を減圧下に濃縮し、 濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー (展開液： クロ口ホルム） で精製することにより標題化合物 （10. 2 g) を ジァステレオマー混合物の淡黄色シロップとして、 収率 80 %で得た。
!H- NMR(CDC13, 400ΜΗζ) δ ppm：
1.35-1.38(m,3H),1.44-1.49(m,9H),4.90-5.85(m,5H),6.99-7.03(m,2H), 7.35-7.4
4(m,5H),7.80-8.00(m,2H)
IR(KBr) ソ max SASS'ieSScm-:^
[参考例 4]
(4 S) —N—ベンジルォキシカルポ二ルー.4一イソプロピル一 5—ォキサゾ リジノンの.製造
Figure imgf000080_0001
ベンジルォキシカルポニル— L—バリン （25. 1 g)、 パラホルムアルデヒ ド （6. 70 g)、 p—トルエンスルホン酸 · 1水和物 （0. 19 g) をトルェ ン （250m l ) に懸濁し、 生成する水を除きながら加熱還流した。 反応終了 後、 室温に戻し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮 し、 標題化合物 （23. 7 g) を無色透明シロップとして収率 90 %で得た。 iH-NMR(CDCl3,400MHz) δ ppm：
1.00(d,3H,J=6.6Hz),1.07(d,3H,J=6.6Hz),2.30-2.40(m,lH),4.22(bs,lH),5.15-5
.22(m,3H),5.56(bs,lH),7.15-7.40(m,5H)
IR(KBr) v max 1798，1698cm-i。
[実施例 8 ]
(4 S) — 5— (4—べンジルォキシフエニル） _N—ベンジルォキシカルポ 二ルー 4一イソプロピル _ 5—ヒドロキシォキサゾリジンの製造 （例示化合物 番号： 200 1)
Figure imgf000080_0002
参考例 4で製造した （4 S) —ベンジルォキシカルポニル— 4一イソプロピ ルー 5—ォキサゾリジノン （5. 20 g) を無水テトラヒドロフラン （22m 6L
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0C860/T0df/X3d Z£S8£/Z0 OAV
Figure imgf000082_0001
実施例 8で製造した （4 S) —N—ベンジルォキシカルポ二ルー 5— (4— ベンジルォキシフエニル） 一 4一イソプルピル— 5—ヒドロキシォキサゾリジ ン （1. 38 g) をテトラヒドロフラン （4m l) に溶解し、 水 （5ml ) お よび濃塩酸 (2m l) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液をトルエンで 希釈し、 水層を廃棄した後、 有機層を水にて 3回洗浄した。 有機層を無水硫酸 乾燥した後に、 減圧濃縮した。 濃縮残渣をシリカカラムクロマ (展開液：へキサン/酢酸ェチル =2/1) により精製し、 標題 化合物 （466mg) を淡黄色結晶として、 収率 36%で得た。
融点： 75〜77°C
iH-NMR(CDCl3,400MHz) δ ppm：
0.76(d,3H,J=6.8Hz),1.04(d,3H，J=6.8Hz),2.16(m,lH),5.11(s,lH),5.14(s，lH)，5. 24(dd,lH,J=8.8,4Hz),5.70(d,lH,J=8.8Hz),7.03(d,2H,J=8.8Hz),7.30-7.45(m,l 0H),7.96(d,2H,J=8.8Hz)
IR(KBr) V max SASS'ieSScm- [実施例 10 ]
(4 S) 一 N—ベンジルォキシカルポ二ルー 5— (4—メトキシフエ二ル) - 4ーメチルー 5—ヒドロキシォキサゾリジンの製造 （例示化合物番号： 1 02 0)
Figure imgf000083_0001
[グリニャ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（20m l ) に金属マグネシウム（7 56mg)、 臭化工チル （0. l g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を還 流下、 4一プロモア二ソ一ル （3. 76 g) を無水テトラヒドロフラン （20 m l ) に溶かした溶液を約 1時間かけて滴下した。 滴下終了後さらに還流条件 で 40分攪拌し、 グリニャ試薬を得た。
[グリニャ反応]
参考例 1で製造した （4 S) —N—ベンジルォキシカルポ二ルー 4一メチル 一 5一ォキサゾリジノン （7. 70 g) を無水テトラヒドロフラン （30m l ) に溶かし一 2 に冷却した。 窒素雰囲気下この溶液中へ調製したグリニャ試 薬を内温— 20°Cに維持しながら滴下した。 滴下終了後、 さらにそのままの温 度で 1時間攪拌し、 5 %塩酸水溶液で処理した。 溶液を室温に戻し、 酢酸ェチ ルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶液を減圧下に濃縮し、 濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー （展開液：へキサン/酢酸ェチル = 2/l→3X2) で精製することにより題記化合物 （4. 56 g) をジァス テレオマー混合物の無色透明シロップとして収率 66 %で得た。
iH-NMR(CDCl3,400MHz)による分析から、 ジァステレオマ一混合比は約 2 ： 1であった。
(ジァステレオマー：主生成物)
iH-NMR(CDCl3,400MHz) <5ppm：
1.47(d,3H,J=7Hz),3.70-3.75(m,lH),3.87(s,3H),4.80-5.20(m,2H),5.16(d,lH,J= 12.4Hz),5.25(d,lH,J=12.4Hz),5.88(q,lH,J=7Hz),6.95(d,2H,J=9.0Hz),7.23-7. 36(m,5H),8.02(d,2H,J=9.0Hz)
(ジァステレオマー：副生成物）
!H-NMRiCDCls^OOMHz) 6 ppm：
1.48(d,3H,J=7Hz),3.70-3.75(m,lH),3.86(s,3H),4.80-5.20(m,2H),5.16(d,lH,J= 12.4Hz),5.25(d,lH,J=12.4Hz),5.57(q,lH,J=7Hz),6.83(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7. 36(m,5H),8.83(d,2H,J=8.8Hz)
IR(neat) V max 3443, 1697， leOlcm- [実施例 1 1]
(2 S) —2— （ベンジルォキシカルポニル） アミノー 1— (4—メトキシ フエニル） — 1一プロパノンの製造 （例示化合物番号： 22020)
Figure imgf000084_0001
実施例 10で得られた （4S) — N—べンジルォキシカルボ二ルー 5— (4 ーメトキシフエ二ル） 一 4—メチル—5—ヒドロキシォキサゾリジン （1. 7 2 g) をテトラヒドロフラン （4ml) に溶解し、 水 （5ml) および濃塩酸 (2ml) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液をトルエンで希釈し、 水 層を廃棄した後、 有機層を水にて 3回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後に、 減圧濃縮した。 濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィ 一 （展開液：へキサン Z酢酸ェチル =3/1)により精製し、標題化合物（1. 4 Omg) を白色結晶として、 収率 89%で得た。 融点： 46〜48°C
!H-NMRCCDCls^OOMHz) <5 ppm：
1.43(d,3H,J=6.8Hz),3.88(s,3H))5.13(s,2H),5.30(dq,lH,J=7.1,6.8Hz),5.9l(d,l H,J=7.1Hz),6.96(d,2H,J=8.8Hz),7.29-7.37(m,5H),7.96(d,2H,J=8.8Hz)
IR(KBr) v max 3458,2958，m4，1676,1597，1527cm-i。
[実施例 1 2 ]
(4 S) 一 N—ベンジルォキシカルポ二ルー 5— （2， 4—ジフルオロフェ ニル）一 4ーメチルー 5—ヒドロキシォキサゾリジンの製造（例示化合物番号： 1 0 30)
Figure imgf000085_0001
[グリニャ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（2 Om 1 )に金属マグネシウム（2. 5 6 g)、 ヨウ素 （3 0mg) を加え、 室温で 2, 4—ジフルォロブ口モベンゼ ン （ 1 9. 3 g) を無水テトラヒドロフラン （60m l ) に溶かした溶液の 1 Z5を一括装入した。 装入 5分後から反応液温度の上昇を伴なつて、 グリニャ 試薬の生成が確認された。 反応温度を 45°C以下に保ったまま、 残りの試薬 4 Z5を約 3 0分かけて滴下した。 滴下終了後さらに 2 5~40°Cで 3 0分攪拌 し、 グリニャ試薬を得た。
[グリニャ反応]
参考例 1で製造した （4 S) —N—ベンジルォキシカルポ二ルー 4一メチル - 5一ォキサゾリジノン （2 1. 2 g) を無水テトラヒドロフラン （6 8m l ) に溶かし一 20°Cに冷却した。 窒素雰囲気下この溶液中へ調製したグリニャ試 薬を内温一 20°Cに維持しながら滴下した。 滴下終了後、 さらにそのままの温 度で 1時間攪拌し、 5%塩酸水溶液で処理した。 溶液を室温に戻し、 トルエン で抽出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶液を減圧下に濃縮し、 濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー （展開液：へキサン/酢酸ェチル = 2/1) で精製することにより標題化合物 （2 1. 4 g) をジァステレオマ 一混合物の淡黄色シロップとして、 収率 68 %で得た。
iH-NMR(CDCl3,400MHz) 5ppm：
1.52andl.5l(2d,3H,J=6.8Hz),3.20-3.45(m,lH),4.30-4.50(m,lH),4.70-5.45(m, 4H),6.55-6.90(m,2H),7.30-7.40(m,5H),7.50-7.90(m,lH)
IR(KBr) ソ max 3402， 1803, 1701， 1614cm i。
[実施例 1 3]
(2 S) - 2 - (ベンジルォキシカルポニル） アミノー 1一 （2，4ージフル オロフェニル） 一 1一プロパノンの製造 （例示化合物番号： 22030)
Figure imgf000086_0001
実施例 1 2で製造された （4 S) — 2— (ベンジルォキシカルポニル） アミ ノー 5— （2,4—ジフルオロフェニル） 一 4ーメチルー 5—ヒドロキシォキサ ゾリジン （14. 0 g) をテトラヒドロフラン （70m l) に溶解し、 水 （5 Om l ) および濃塩酸 （20m l ) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液 をトルエンで希釈し、 水層を廃棄した後、 有機層を水にて 3回洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、 減圧濃縮した。 濃縮残渣をシリカ カラムクロマトグラフィー （展開液：へキサン Z酢酸ェチル = 3Z1) により 精製し、標題化合物（1 1. 7 g) を淡黄色シロップとして収率 92 %で得た。 !H-NMRCCDCls^OOMHz) δ ppm：
1.40(d,3H,J=7.0Hz),5.10(s,2H))5.05-5.20(m,lH),5.75-5.80(m,lH),6.88-6.94( m,lH),6.98-7.02(m,lH),7.30-7.37(m,5H),7.95-8.0l(m,lH)
IR(neat) 3358,1718,1681,1611,1532cm"1
光学純度： 90 %ee
HP LC分析条件
カラム：ダイセル キラルパック AD— RH (4. 6πιιηφ X 150mm) 移動相：メタノール
流速： 0. 5ml Zm i n
波長： 254 nm
温度：室温
t R： (2 R体) ； 6. 5分
(2 S体） ； 7. 5分。
[参考例 5 ]
(4 R) 一 N—ベンジルォキシカルボ二ルー 4—メチル— 5—ォキサゾリジノ ンの製造
Figure imgf000087_0001
ベンジルォキシカルポ二ルー D—ァラニン (19. 3 g)、 パラホルムアルデ ヒド （6. 56 g), p—トルエンスルホン酸 · 1水和物 （0. 17 g) をトル ェン （190ml) に懸濁し、 生成する水を除きながら加熱還流した。 反応終 了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮 し、 生成した結晶を濾過することにより標題化合物 （1 7. 4 g) を白色結晶 として、 収率 85 %で得た。
融点: 89-91°C
!HNMRiCDCls^OOMHz) δ ppm：
1.54(d,3H,J=6.4Hz),4.29-4.31(m,lH),5.18(s,2H),5.28-5.29(m,lH),5.47(br,lH
),7.33-7.41(m,5H)
IR(KBr) v max 1778,1685cm-i
[実施例 14]
(4 R) 一 N—ベンジルォキシカルポ二ルー 5— (4—ベンジルォキシフエ二 ル） 一 4—メチルー 5—ヒドロキシォキサゾリジンの製造 （例示化合物番号： 19001)
Figure imgf000088_0001
参考例 5で製造された （4R) — N—ベンジルォキシカルポ二ルー 4—メチ ルー 5 _ォキサゾリジノン （2. 6 1 g) を実施例 1と同様に処理し、 標題化 合物 （9. 0 g) をジァステレオマ一混合物の白色結晶として、 収率 65 %で 得た。
融点： 82-86°C
iH-NMR(CDCl3,400MHz)からジァステレオマ一比は、 約 2 : 1であった。
Figure imgf000089_0001
3(d,2H,J=9.0Hz),7.31-7.44(m,10H),7.96(d,2H,J=9.0Hz)
IR(KBr) v max 3374, 1712, 1690cm i
比旋光度：
Figure imgf000090_0001
1.00, CHC13)
光学純度： 98%ee (分析条件は実施例 3と同じ）。
[実施例 1 6]
(4 R) 一 N—ベンジルォキシカルポ二ルー 5— (2, 4ージフルオロフェニ ル） —4ーメチルー 5—ヒドロキシォキサゾリジンの製造 （例示化合物番号： 19030)
Figure imgf000090_0002
[グリニャ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（10m 1 )に金属マグネシウム（1. 28 g)、 ヨウ素 （20mg) を加え、 室温で 2，4ージフルォロブ口モベンゼ ン （9. 6 5 g) を無水テトラヒドロフラン （30m l ) に溶かした溶液を用 い、 実施例 1 2と同様に処理し、 グリニャ試薬を得た。
[グリニャ反応]
(4 R) 一 N—ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーメチルー 5—ォキサゾリジ ノン （1 0. 6 g) を無水テトラヒドロフラン （34m l ) に溶解し、 実施例 12と同様に処理し、 標題化合物 （1 0. 7 g) をジァステレオマー混合物の 淡黄色シロップとして、 収率 68%で得た。
iH-NMR(CDCl3,400MHz) δ ppm：
1.52andl.5l(2d,3H,J=6.8Hz),3.20-3.45(m,lH),4.30-4.50(m,lH),4.70-5.45(m, 4H),6.55-6.90(m,2H),7.30-7.40(m,5H),7.50-7.90(m,lH)
IR(KBr) v max 34021803, 1701, 1614cm.i
[実施例 1 7] ·
(2 R) 一 2— (ベンジルォキシカルポニル） アミノー 1— (2,4—ジフル オロフェニル） 一 1一プロパノンの製造 （例示化合物番号： 25030)
Figure imgf000091_0001
実施例 16で製造された （4R) — 2— （ベンジルォキシカルポニル） アミ ノー 5— (2,4—ジフルオロフェニル) 一 4ーメチルー 5—ヒドロキシォキサ ゾリジン （6. 98 g) をテトラヒドロフラン （35m l ) に溶解し、 水 （2 5m l ) および濃塩酸 （10m l) を加え、 実施例 13と同様に処理し、 標題 化合物 （5. 87 g) を淡黄色シロップとして収率 92 %で得た。
iH-NMR(CDCl3,400MHz) δ ppm：
1.40(d,3H,J=7.0Hz),5.10(s,2H),5.05-5.20(m,lH),5.75-5.80(m,lH),6.88-6.94( m,lH),6.98-7.02(m,lH),7.30-7.37(m,5H),7.95-8.0l(m,lH)
IR(neat) レ 3358,1718,1681,1611,1532cm-i
光学純度： 90 %ee (分析条件は、 実施例 1 2と同様） 産業上の利用可能性
本発明により、 医薬、 農薬等の製造中間体として有用な一般式 （5) または ( 6 )で表される光学活性ァミノアルコール誘導体を、工業的な観点から見て、 光学純度良く、 安価に、 かつ大量製造時においても安定的に製造することが可 能となった。 加えて、 上記の光学活性ァミノアルコール誘導体、 またはその他 の光学活性アミン誘導体を製造する上で重要な中間体である一般式 （3 ) で表 される光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体およびその一般的な製造 方法、 ならびに一般式 （4 ) で表される光学活性アミノケトン誘導体およびそ の一般的な製造方法を確立した。 これらの製造技術は、 上記の光学活性アミノ アルコール誘導体の製造以外にも、 広く光学活性アミン誘導体の製造方法に利 用可能であり、 工業的な観点から非常に優れた技術である。

Claims

請 求 の 範 囲
一般式 （1)
Figure imgf000093_0001
(式中、 R 1は天然型 —アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R 2は置換されていてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリ ール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示す。）で表される光学活性 5 一ォキサゾリジノン誘導体と、 一般式 （2)
R3-M (2)
(式中、 R 3は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテ 口環を示し、 Mは L i、 MgX、 Z nX、 T i X3、 C uXの群から選択された 1種を示し、 さらに Xはハロゲン原子を示す。）で表される有機金属試薬と反応 させ、 一般式 （3)
Figure imgf000093_0002
(式中、 R l、 R 2および R 3は前記と同義である。） で表される光学活性 5— ヒドロキシォキサゾリジン誘導体とし、 続いて酸性条件下で処理することによ つて、 一般式 （4)
Figure imgf000093_0003
(式中、 R l、 R 3は前記と同義である。 R 4は、 水素原子あるいは保護基と しての、 置換されていてもよいアルキルォキシカルポニル基、 置換されてもよ ぃァリールォキシ力ルポニル基または置換されていてもよいァラルキルォキシ 力ルポ二ル基を示す。） で表される光学活性アミノケトン誘導体に導いた後に、 さらに還元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことを特徴 とする立体選択的な、 一般式 （5 )
Figure imgf000094_0001
(式中、 R l、 R 3および R 4は前記と同義） で表される光学活性アミノアル コール誘導体の製造方法 （ただし、 一般式 （1 ) で表される光学活性 5—ォキ サゾリジノン誘導体の 4位の不斉炭素原子に結合している R 1および窒素原子 で表される置換基の立体配置は、 各反応を施しても変化しない。 また、 一般式
( 5 ) で表される光学活性ァミノアルコール誘導体のァミノ基と水酸基の相対 配置はエリス口配置である。）。
2 . 一般式 （1 )
Figure imgf000094_0002
(式中、 R 1は天然型 α—アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R 2は置換されていてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリ ール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示す。）で表される光学活性 5 一ォキサゾリジノン誘導体と、 一般式 （2 )
R 3-M ( 2 ) (式中、 R 3は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテ 口環を示し、 Mは L i、 MgX、 Z nX、 T i X3、 CuXの群から選択された 1種を示し、 さらに Xはハロゲン原子を示す。）で表される有機金属試薬と反応 させ、 一般式 （3)
Figure imgf000095_0001
(式中、 R l、 R 2および R 3は前記と同義である。） で表される光学活性 5— ヒドロキシォキサゾリジン誘導体とし、 続いて酸性条件下で処理することによ つて、 一般式 （4)
Figure imgf000095_0002
(式中、 R l、 R 3は前記と同義である。 R4は水素原子あるいは保護基とし ての、 置換されていてもよいアルキルォキシカルポニル基、 置換されてもよい ァリールォキシ力ルポニル基または置換されていてもよいァラルキルォキシ力 ルポ二ル基を示す。）で表される光学活性アミノケトン誘導体に導いた後に、 さ らに還元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことで、 一般 式 （5)
Figure imgf000095_0003
(式中、 R l、 R 3および R 4は前記と同義） で表される光学活性アミノアル コール誘導体とし、 R 4が保護基である場合にァミノ基の脱保護化を行い、 一 般式 （6 )
Figure imgf000096_0001
(式中、 R 1および R 3は前記と同義である。）
で表わされる光学活性ァミノアルコール誘導体を得ることを特徴とするアミノ アルコール誘導体の製造方法 （ただし、 一般式 （1 ) で表される光学活性 5— ォキサゾリジノン誘導体の 4位の不斉炭素原子に結合している R 1および窒素 原子で表される置換基の立体配置は、 各反応を施しても変化しない。 また、 一 般式 （6 ) で表される光学活性ァミノアルコール誘導体のァミノ基と水酸基の 相対配置はエリス口配置である。）。
3 . R 1がメチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 ベンジル基、 ヒド ロキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 フエ二ルチオメチル基、 メチルチ オメチル基、 アルキルォキシカルボニルメチル基またはアルキルォキシカルボ ニルェチル基であり、 R 2がべンジル基、 t e r t—ブチル基、 メチル基、 ェ チル基、 イソプロピル基または 9—フルォレニルメチル基である請求項 1また は 2に記載の光学活性ァミノアルコール誘導体の製造方法。
4 . R 3が、 一般式 （7 )
Figure imgf000096_0002
(式中、 Yは八ロゲン原子を示す。） または一般式 （8 )
Figure imgf000096_0003
(式中、 R 5は水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換されてもよいフエニル 基、 置換されてもよいへテロ環または置換されてもよいへテロ環アルキル基を 示す。）である請求項 1または 2に記載の光学活性ァミノアルコール誘導体の製 造方法。
5 . R 1がメチル基であり、 かつ R 3が一般式 （8 ) である請求項 1また は 2に記載の光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法。
6 . 一般式 （3 ) で表される光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導 体。
Figure imgf000097_0001
(式中、 R 1は天然型 Q!—ァミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R 2は置換されていてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリ ール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示し、 R 3は置換されていて もよぃァリール基、 置換されていてもよいへテロ環を示す。）
7 . R 1がメチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 ベンジル基、 ヒド ロキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 フエ二ルチオメチル基、 メチルチ オメチル基、 アルキルォキシカルボニルメチル基またはアルキルォキシ力ルポ ニルェチル基である請求項 6に記載の光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン
8 . R 2がべンジル基、 t e r t一ブチル基、 メチル基、 ェチル基、 イソ プロピル基または 9 _フルォレニルメチル基である請求項 6または 7に記載の 光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体。
9 . R 3が、 一般式 （7 ) または （8 ) である請求項 8に記載の光学活性 5ーヒドロキシォキサゾリジン誘導体。
Figure imgf000097_0002
(式中、 Yはハロゲン原子を示す。）
Figure imgf000098_0001
(式中、 R 5は水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換されてもよいフエニル 基、 置換されてもよいへテロ環または置換されてもよいへテロ環アルキル基を 示す。）
10. R 1がメチル基である請求項 9に記載の光学活性 5—ヒドロキシォ キサゾリジン誘導体。
1 1. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000098_0002
(式中、 R 1は天然型ひ—アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R 2は置換されていてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリ —ル基又は置換されていてもよいァラルキル基を示す。）で表される光学活性 5 一ォキサゾリジノン誘導体と、 一般式 （2)
R3-M (2)
(式中、 R 3は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテ 口環を示し、 Μは L i、 MgX、 Z nX、 T i X3、 CuXの群から選択された 1種を示し、 さらに Xはハロゲン原子を示す。）で表される有機金属試薬と反応 させ、 一般式 （3)
Figure imgf000099_0001
(式中、 R l、 R 2および R 3は前記と同義である。） で表される光学活性 5— ヒドロキシォキサゾリジン誘導体を得ることを特徴とする光学活性 5—ヒドロ キシォキサゾリジン誘導体の製造方法。
1 2 . R 1がメチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 ベンジル基、 ヒ ドロキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 フエ二ルチオメチル基、 メチル チオメチル基、 アルキルォキシカルボニルメチル基またはアルキルォキシカル ポニルェチル基である請求項 1 1に記載の光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリ ジン誘導体の製造方法。
1 3 . R 2がべンジル基、 t e r t 一ブチル基、 メチル基、 ェチル基、 ィ ソプロピル基または 9一フルォレニルメチル基である請求項 1 1または 1 2に 記載の光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体の製造方法。
1 4 . R 3が、 一般式 （7 ) または （8 ) である請求項 1 3記載の光学活 性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体の製造方法。
Figure imgf000099_0002
(式中、 Yはハロゲン原子を示す。）
Figure imgf000099_0003
(式中、 R 5は水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換されてもよいフエニル 基、 置換されてもよいへテロ環または置換されてもよいへテロ環アルキル基を 示す。）
15. R 1がメチル基である請求項 14に記載の光学活性 5—ヒドロキシ ォキサゾリジン誘導体の製造方法。
16. 一般式 （2) の Mが、 MgX (Xは前記と同義である。） である請求 項 11または 1 2記載の光学活性 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体の製造 方法。
17. 一般式 （4 a)
Rla
Figure imgf000100_0001
(式中、 R l aはメチル基であり、 かつ R4 aが水素原子、 ベンジルォキシカ ルポニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基または 9—フルォレニルメトキ シカルポニル基であり、 かつ R 3 aが 4—ベンジルォキシフエニル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 2， 4ージフルオロフェニル基、 2, 4ージクロ口フエ二 ル基または 3—インドリル基である。）
で表わされることを特徴とするアミノケトン誘導体。
18. 一般式 （ 3 )
Figure imgf000100_0002
(式中、 R 1は天然型ひ—アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R 2は置換されていてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリ ール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示し、 R 3は置換されていて もよぃァリール基、 置換されていてもよいへテロ環を示す。）
で表わされる 5—ヒドロキシォキサゾリジン誘導体を、 酸性条件下で処理する ことにより、 一般式 （4 )
Figure imgf000101_0001
(式中、 R l、 R 3は前記と同義である。 R 4は、 水素原子あるいは保護基と しての、 置換されていてもよいアルキルォキシカルポニル基、 置換されてもよ ぃァリールォキシ力ルポニル基または置換されていてもよいァラルキルォキシ 力ルポ二ル基を示す。）
で表されるアミノケトン誘導体を得ることを特徴とするアミノケトン誘導体の 製造方法。
1 9 . 一般式 （5 a )
Figure imgf000101_0002
(式中、 R l aはメチル基であり、 R 3 bが 4—ベンジルォキシフエニル基で あり、 かつ R 4 bがべンジルォキシカルポニル基であり、 ァミノ基と水酸基の 相対配置はエリス口配置である。）
で表わされることを特徴とする光学活性アルコール誘導体。
2 0 . 一般式 （4 b )
Figure imgf000102_0001
(式中、 R 1は天然型ひ一アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R 4は水素原子あるいは保護基としての、 置換されていてもよい アルキルォキシカルポニル基、 置換されてもよいァリールォキシカルボニル基 または置換されていてもよいァラルキルォキシ力ルポ二ル基を示し、 R 3 cが 一般式 （8 )
Figure imgf000102_0002
で表わされる基であり、 R 5は水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換 されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換されて もよいフエニル基、 置換されてもよいへテロ環または置換されてもよいへテロ 環アルキル基を示す。）
で表わされる光学活性アミノケトン誘導体に対して、 還元剤での処理あるいは 金属触媒を用いた接触水素化を施すことにより、 立体選択的な一般式 （5 b )
Figure imgf000102_0003
(式中、 R l、 R 3 cおよび R 4は前記と同義） で表される光学活性アミノア ルコール誘導体を得ることを特徴とする光学活性ァミノアルコール誘導体の製 造方法 （ただし、 一般式 （4 b ) で表される光学活性アミノケトン誘導体の 2 位の不斉炭素原子に結合している R 1および窒素原子で表される置換基の立体 配置は、 各反応を施しても変化しない。 一般式 （5 b ) で表される光学活性ァ ミノアルコール誘導体のァミノ基と水酸基の相対配置はエリス口配置である。）,
2 1 . 一般式 （4 b )
Figure imgf000103_0001
(式中、 R 1は天然型 α—アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された 側鎖を示し、 R 4は水素原子あるいは保護基としての、 置換されていてもよい アルキルォキシカルポニル基、 置換されてもよいァリールォキシ力ルポニル基 または置換されていてもよいァラルキルォキシ力ルポ二ル基を示し、 R 3 cが 一般式 （8 )
Figure imgf000103_0002
で表わされる基であり、 R 5は水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換 されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいァラルキル基、 置換されて もよいフエニル基、 置換されてもよいへテロ環または置換されてもよいへテロ 環アルキル基を示す。）
で表わされる光学活性アミノケトン誘導体に対して、 還元剤での処理あるいは 金属触媒を用いた接触水素化を施すことにより立体選択的な一般式 （5 b )
Figure imgf000103_0003
(式中、 R l、 R 3 cおよび R 4は前記と同義） で表される光学活性アミノア ルコール誘導体とし、 R 4が保護基である場合にァミノ基の脱保護化を行つて 一般式 （6 a )
Figure imgf000104_0001
(式中、 R 1および R 3 cは前記と同義である。）
で表わされる光学活性ァミノアルコール誘導体を得ることを特徴とする光学活 ァミノアルコール誘導体の製造方法 （ただし、 一般式 （4 b ) で表される光学 活性ァミノケトン誘導体の 2位の不斉炭素原子に結合している R 1および窒素 原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施しても変化しない。一般式（ 6 a ) で表される光学活性ァミノアルコール誘導体のァミノ基と水酸基の相対配 置はエリス口配置である。）。
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