WO2002030400A1 - Preparations solides - Google Patents

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Masahiko Koike
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Definitions

  • the present invention relates to 1) a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, 2) a saccharide, 3) a polyadionate polymer, 4) a flavoring agent, and 5) a solid preparation containing carboxymethylcellulose; and a method for producing the same.
  • the present invention relates to a solid preparation which rapidly breaks down in the presence of saliva in the oral cavity, in the presence of a small amount of water or in the stomach, particularly a rapidly disintegrating solid preparation which is useful as an oral broken down solid preparation.
  • a method for masking an unpleasant taste in a solid preparation containing a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste is described in, for example, the following literature.
  • JP-A Japanese Patent Application Laid-Open (JP-A) No. 2-502729 states that “Pharmaceutical granules comprising cimetidine, an ester of a polyhydroxy compound as a granulating agent and a flavor masking agent, and a pharmaceutically acceptable emulsifier which is suitable for the mouth, if desired. Compositions "are described.
  • JP-A-6-116138 discloses "(a) a complex comprising a low melting substance obtained by dispersing or dissolving a basic drug having an unpleasant taste and a gastric-soluble polymer compound,
  • An oral pharmaceutical composition comprising (b) 10% to 70% by weight of a sugar alcohol and (c) 0.1% to 7% by weight of a basic oxide.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-114,655 describes "a solid preparation containing a therapeutically effective amount of at least one drug, at least one neutral or basic additive, and a disintegrant".
  • a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste hereinafter may be simply abbreviated as a basic pharmaceutical ingredient
  • the present inventors have studied the formulation of a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, and found that the combination of a saccharide, a polyanion-based polymer, a flavoring agent, and dexamethasyl cellulose, It has been found that a solid preparation in which the unpleasant taste of the active pharmaceutical ingredient is sufficiently masked can be obtained.
  • the present inventors have found a method by which the solid preparation can be industrially advantageously produced.
  • the present inventors conducted further research based on these findings, and found that Ming completed.
  • the flavoring agent is sodium glutamate, 5′-sodium inosinate, 5′-sodium guanylate or sodium aspartate;
  • a method for producing a solid preparation which comprises mixing a composition containing a carbohydrate and a composition containing a saccharide and a flavoring agent, and subjecting the resulting mixture to compression molding.
  • the present inventors have studied solid preparations which are rapidly disintegrating.By using a combination of sugar alcohol and carboxymethylcellulose, a solid preparation having rapid disintegration and moderate strength of the preparation can be obtained. It was found that it could be obtained.
  • the present inventors have found that by using carboxymethylcellulose, it is possible to obtain a solid preparation having hardness that is practically acceptable even at a low dry compression pressure, and that has no problem in rapid disintegration and manufacturability. I found
  • the present inventors have further studied based on these findings, and as a result, completed the present invention.
  • (33) a method for producing a rapidly disintegrating solid preparation, which comprises mixing a pharmaceutical component, a sugar alcohol and carboxymethylcellulose, and subjecting the obtained mixture to compression molding;
  • a pharmaceutical component a sugar alcohol and carboxymethylcellulose
  • the details of "1) a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, 2) a saccharide, 3) a polyadionate polymer, 4) a flavoring agent, and 5) a solid preparation containing carboxymethylcellulose" and a method for producing the same are described in detail below. I do.
  • Base pharmaceutical ingredients having an unpleasant taste include solid, crystalline, oily, and solution-like substances that are basic and have an unpleasant taste (eg, bitterness, pungency, pungent taste, etc.). Any one may be used.
  • Examples of the basic pharmaceutical ingredients include nutritional tonic health drugs, antipyretic analgesics and anti-inflammatory drugs, antidepressants, antispasmodics, cerebral metabolism improving agents, sympathetic stimulants, gastrointestinal drugs, antiulcer agents, antitussive expectorants, antiemetic agents, Allergic drugs, dental and oral drugs, antihistamines, cardiotonic drugs, arrhythmia drugs, antihypertensive drugs, vasoconstrictors, coronary vasodilators, antibiotics, antidiabetic drugs, alkaloid drugs, etc.
  • These basic pharmaceutical ingredients may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio as long as the medicinal properties of each basic pharmaceutical ingredient are not adversely affected. You may mix and use it at a ratio.
  • vitamin B1 dibenzoylthiamine, fursultiamine hydrochloride, etc.
  • vitamin B6 pyridoxine hydrochloride, etc.
  • Antipyretic analgesics and anti-inflammatory drugs include, for example, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydramine tannate, methylefedrine hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, lysozyme chloride and the like.
  • Examples of the antidepressant include imibramine, maprotiline hydrochloride, amphoemin and the like.
  • antispasmodics examples include diphenhydramine hydrochloride, papaverine hydrochloride, meclizine hydrochloride and the like.
  • brain metabolism improving agent examples include meclofenixet hydrochloride, donevezil hydrochloride and the like.
  • Sympathetic stimulants include, for example, phenylephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, norepinephrine, methoxamine isoproterenol hydrochloride and the like.
  • ⁇ Gastrointestinal drugs include, for example, berberine chloride and cetraxate hydrochloride.
  • anti-ulcer agent examples include ranitidine hydrochloride, cimetidine, famotidine and the like.
  • Antitussive expectorants include, for example, cloperastine hydrochloride, dextormethorphan, nostabine hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, bromohexine hydrochloride, ampoule hydrochloride and the like.
  • antiemetic examples include difenidol hydrochloride and the like.
  • Drugs for allergies include, for example, isostipendil hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethazine methylene disalicylate, clemastine fumarate, chlorpheniramine maleate, ketotifen fumarate, alimemazine tartrate, azelastine hydrochloride, edemastine fumarate, epinastine hydrochloride, amlexanoxine Xatomide and the like.
  • Examples of the oral medicine include chlorhexidine hydrochloride and the like.
  • Examples of the antihistamine include diphenhydramine hydrochloride, isothidinyl hydrochloride, and chlorpheniramine maleate maleate.
  • Examples of cardiotonic agents include caffeine and digoxin.
  • Examples of the agent for arrhythmia include proforce inamide hydrochloride and probranolol hydrochloride.
  • antihypertensive examples include delapril hydrochloride, hydralazine hydrochloride, labetaral hydrochloride and the like.
  • vasoconstrictor for example, fenirephrine hydrochloride and the like can be mentioned.
  • coronary vasodilators include carpochromene hydrochloride, m-perapamil salt and the like.
  • Antibiotics include, for example, pipmecillinam hydrochloride, cefotiam hexethyl, erythromycin, clarithromycin, kitasamycin, josamicin, midecamycin, roxistamycin, azistomycin, and the like.
  • antidiabetic agent examples include insulin resistance improvers such as piodarisozone hydrochloride and ciglitazone maleate.
  • alkaloid-type narcotics examples include morphine hydrochloride, morphine sulfate, oxycodone hydrochloride, aphen alkaloid hydrochloride, cocaine hydrochloride and the like.
  • the various basic pharmaceutical ingredients described above may be used as a free form when they form a salt.
  • the above-mentioned various basic pharmaceutical ingredients may be used as salts when they are free forms capable of forming salts.
  • salts include pharmacologically acceptable salts, such as salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with acidic amino acids.
  • the educt is basic and its salt is not basic. Such a salt is also included in the basic pharmaceutical ingredient of the present invention.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P —Toluenesulfonic acid, etc. And salts thereof.
  • salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, dalmic acid, and the like.
  • the basic pharmaceutical ingredient may be diluted with a diluent or the like generally used in the medical and food fields. Further, the basic drug component may be coated with a coating agent described below.
  • the basic pharmaceutical ingredient is preferably an agent for treating diabetes, more preferably an insulin sensitizer, and particularly preferably pioglitazone hydrochloride or the like.
  • the content of the basic pharmaceutical ingredient in the solid preparation of the present invention varies depending on the kind of the ingredient, dosage, etc., and is usually 0.01 to 60 parts by weight per 100 parts by weight of the solid preparation.
  • the weight is preferably 0.01 to 40 parts by weight.
  • Sugars include, for example, sugar, starch sugar, lactose, honey ', and sugar alcohols. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio.
  • examples of the sugar include sucrose, coupling sugar, fructo-rigo sugar, palatinose and the like.
  • starch sugars examples include glucose, maltose, powdered candy, syrup, fructose and the like.
  • lactose examples include lactose, isomerized lactose (lactulose), reduced lactose (lactitol) and the like.
  • honey examples include various honeys generally used for food.
  • sugar alcohol examples include sorbitol, mannitol, maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, erythritol, trehalose and the like.
  • the saccharide is preferably a sugar alcohol, more preferably mannitol, erythritol, treoctylose or xylitol. Particularly, mannitol is preferred.
  • the content of the saccharide in the solid preparation of the present invention is generally 100 parts by weight of the solid preparation. It is usually 5 to 97 parts by weight, preferably 10 to 90 parts by weight, and more preferably 44 to 90 parts by weight.
  • the unpleasant taste of the basic pharmaceutical ingredient can be further improved. It can be effectively concealed.
  • a solid preparation having excellent disintegration properties can be obtained.
  • the polyanion-based polymer include carboxymethylcellulose sodium sodium, sodium alginate and the like. These may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the carboxymethylcell mouth-sunadmium preferably has a degree of etherification of 2 or less, more preferably 1.5 or less.
  • Specific examples include Sun Rose F (trade name, Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) Is mentioned.
  • Sodium alginate is D-Mannuronic acid
  • the polyanion-based polymer is preferably sodium carboxymethylcellulose.
  • the content of the polyadione-based polymer in the solid preparation of the present invention is usually 1 to 50 parts by weight, preferably 2 to 30 parts by weight, based on 100 parts by weight of the solid preparation. Further, the polyanion-based polymer is used in an amount of 0.05 to 5 parts by weight, preferably 0.1 to 2 parts by weight, based on 1 part by weight of the basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste. The more unpleasant taste can be more effectively concealed.
  • flavoring agents include sodium glutamate, 5'-ino, sodium succinate, 5'-sodium guanylate and sodium aspartate. Organic salt for taste. These may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the flavoring agent is particularly preferably sodium glutamate.
  • the content of the flavoring agent in the solid preparation of the present invention is usually 0.1 to 15 parts by weight, preferably 0.2 to 10 parts by weight, based on 100 parts by weight of the solid preparation.
  • the unpleasant taste of the “base pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste” is masked. If the content is too large, the taste of the flavoring agent itself when taken is taken. It is preferable to use a content within the above range because the content becomes strong.
  • carboxymethylcellulose used in the present invention means an acid-type polymer electrolyte cellulose ether in which hydroxyl groups of cellulose are partially carboxymethylated. Carboxymethylcellulose is easily available as a commercial product, and specific examples include NS-300 (Gotoku Yakuhin Co., Ltd.).
  • the content of carboxymethylcellulose in the solid preparation of the present invention is usually 1 to 40 parts by weight, preferably 2 to 30 parts by weight, based on 100 parts by weight of the solid preparation.
  • the oral disintegration of the solid preparation increases.However, if this content is too large, a solid preparation having a powdered pot at the time of ingestion is obtained. For a rapidly disintegrating solid preparation, it is preferable to employ a content within the above range.
  • the dosage form of the solid preparation of the present invention include tablets, granules, fine granules, and pills. Of these, tablets are preferred.
  • the solid preparation of the present invention is preferably a rapidly disintegrating solid preparation.
  • quick disintegration means the property that a solid preparation disintegrates in a short period of time (for example, about 5 to 90 seconds) in the oral cavity, water, or stomach.
  • the disintegration time (the time until the solid product completely breaks down in the oral cavity of healthy adult males and females) differs depending on the dosage form and size of the solid product, for example, the solid product is a tablet In this case, it is usually about 5 to 90 seconds, preferably about 5 to 60 seconds, and more preferably about 5 to 30 seconds.
  • the solid preparation of the present invention is more preferably a rapidly disintegrating solid preparation in the oral cavity.
  • the rapid-disintegrating solid preparation in the oral cavity is useful for the prevention and treatment of various diseases, as an easy-to-take preparation for patients, the elderly, and children who have difficulty swallowing the drug, and as a safe preparation for general adults in an emergency. It is.
  • the hardness (measured by a tablet hardness tester) of the solid preparation of the present invention is preferably about 15 to 200 N, more preferably about 15 to 15 ON.
  • the solid preparation of the present invention may contain additives commonly used in the field of preparation. Such additives include, for example, excipients, disintegrants, binders, acidulants, foaming agents, artificial sweeteners, flavors, lubricants, coloring agents, stabilizers, pH regulators, surfactants And the like. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio. These additives are used in conventional amounts in the pharmaceutical field.
  • excipients examples include starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially alpha starch, pregelatinized starch, and perforated starch; anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium gayate, light anhydrous Caic acid and the like.
  • examples of the light silicic anhydride include Silishia 320 (trade name, Fuji Silica Chemical Co., Ltd.), Aerozil 200 (trade name, Nippon Aerosil Co., Ltd.) and the like.
  • disintegrants examples include carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylsulfuric acid sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, and hydroxypropyl starch.
  • disintegrants include, for example, carboxymethylcellulose (Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.); crospovidone [ISP Inc.
  • the amount of the c disintegrant used is a low-substituted hydroxypropylcellulose having a hydroxypropoxyl group content of 5 to 16% by weight. Parts by weight, preferably 0.5 to 25 parts by weight, more preferably 1 to 15 parts by weight.
  • binder examples include crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polypinylpyrrolidone, arabic powder, gelatin, pullulan and the like.
  • crystalline cellulose examples include, for example, CEOLUS KG801, Avicel PH101, PH102, PH301, PH302, PH-F20, Avicel RC—A591NF (all are trade names, Asahi Kasei Corporation) and the like. What is called microcrystalline cellulose is also included.
  • the amount of the binder used is preferably 0.1 to 50 parts by weight, more preferably 0.5 to 40 parts by weight, based on 100 parts by weight of the solid preparation.
  • the sour agent examples include cunic acid, tartaric acid, malic acid, and ascorbic acid.
  • foaming agent examples include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and the like.
  • artificial sweetener examples include saccharin sodium, glycyrrhizin dichloride, aspartame, stevia, somatatin, and acesalfarm.
  • Flavors include, for example, lemon oil, orange oil, grapefruit oil, velvet oil, menthol, peppermint oil and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid, sodium stearyl fumarate and the like.
  • coloring agent examples include food colors such as Food Yellow No. 5, Food Red No. 2, Food Blue No. 2, etc., food lake colors, iron sesquioxide and the like.
  • stabilizer examples include sodium edetate, tocopherol, cyclodextrin and the like.
  • pH adjuster examples include citrate, phosphate, carbonate, tartrate, fumarate, acetate, and amino acid salt.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, hydrogenated oil, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (3 ⁇ ) glycol, and the like.
  • the particle size of the above-mentioned additive is not particularly limited, but is preferably 500 m or less, which is less likely to cause roughness in the oral cavity.
  • the solid preparation of the present invention may be prepared, for example, by adding a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide, a polyanion-based polymer, a flavoring agent, and a carboxymethylcellulose as desired using a method commonly used in the field of preparation. It can be manufactured by mixing with an agent and then compression molding.
  • the mixing includes, for example, a high-speed stirring granulator (FM-VG-10; manufactured by PALEC), a universal kneading machine (manufactured by Hata Iron Works), and a fluidized mill.
  • Granulation dryers (LAB-1 FD_3S, FD-3 SN; manufactured by PAREC), box-type vacuum dryers (Kusuki Kikai), screen mills (P-3; Showa Giken) and other dispensing machines are used.
  • the solid preparation when it is a tablet, it should be tableted using a single-shot tablet machine (manufactured by Kikusui Seisakusho), a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho), etc., usually at a pressure of 5 to 35 kN / cm. It is performed by By using the following methods (1) to (3) when producing the solid preparation of the present invention, a solid preparation having excellent friability can be obtained. In a solid preparation produced by such a method, the strong interparticle binding force in the preparation caused by the polyadione polymer is reduced, and the disintegration of the preparation is improved.
  • composition A A composition containing a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide and a polyadionate polymer (hereinafter abbreviated as composition A), a saccharide, a flavoring agent and A method of mixing a composition containing carboxymethylcellulose (hereinafter abbreviated as composition B) and compression-molding the resulting mixture (even if the types of saccharides contained in compositions A and B are the same) , May be different);
  • composition C A composition containing a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide, a polyanion-based polymer and a flavoring agent (hereinafter abbreviated as composition C), and a composition containing a saccharide and carboxymethylcellulose (Hereinafter abbreviated as composition D) and compression-molding the resulting mixture (the types of sugars contained in compositions C and D may be the same or different) ;
  • composition E A composition containing a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide and a polyanion-based polymer (hereinafter abbreviated as composition E) and a composition containing a saccharide and carboxymethylcellulose (a composition And the resulting mixture is compression-molded together with a flavoring agent (the types of saccharides contained in the compositions E and D may be the same or different).
  • Each of the above-mentioned compositions may contain the above-mentioned additives.
  • the content of each component in these compositions is appropriately determined such that the content of each component in the target solid preparation is the above-mentioned amount.
  • the above-mentioned additives may be added at the time of compression molding.
  • Preferred methods for producing the solid preparation of the present invention include, for example, the following methods (la) to (3a).
  • the saccharide, the flavoring agent, and the carboxymethylcellulose are mixed with an appropriate additive, if desired, using a suitable mixer, and the resulting mixture is granulated.
  • the obtained two types of granules are mixed with the above-mentioned additives, if desired, and then tableted with a suitable tableting machine to obtain tablets.
  • saccharides and carboxymethylcellulose are optionally mixed with the above-mentioned additives with a suitable mixer and granulated.
  • the obtained two types of granules are mixed with the above-mentioned additives, if desired, and then tableted with a suitable tableting machine to obtain tablets.
  • a basic drug component having an unpleasant taste, a saccharide, and a polyadionate polymer are mixed with an optional additive as described above using a suitable mixer, and the resulting mixture is granulated.
  • saccharides and carboxymethylcellulose are optionally mixed with the above-mentioned additives using a suitable mixer and granulated.
  • the obtained two types of granules are mixed with a flavoring agent and, if desired, the above-mentioned additives, and then tableted with a suitable tableting machine to obtain tablets.
  • the granulation is performed by dry compression and granulation by, for example, a slug method or a roller-compactor method; if necessary, the binder is dispersed or dispersed. This is performed by a wet granulation method using a dissolved solvent (eg, water, acetone, ethyl alcohol, propyl alcohol, or a mixture thereof).
  • a dissolved solvent eg, water, acetone, ethyl alcohol, propyl alcohol, or a mixture thereof.
  • the present invention further provides a mixture obtained by mixing a composition containing a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide and a polyadionate polymer with a composition containing a saccharide and a flavoring agent.
  • the present invention relates to a method for producing a solid preparation, which comprises compression-molding a solid preparation.
  • This production method is carried out in the same manner as the above methods (1) to (3), preferably the above methods (1a) to (3a), except that carboxymethylcellulose is not used.
  • a solid preparation having excellent disintegration properties can be obtained.
  • the strong interparticle binding force in the preparation caused by the polyadion-based polymer is reduced, so that the disintegration of the preparation is improved.
  • the shape of the solid preparation of the present invention is not particularly limited, and may be any of a round shape, a caplet shape, a donut shape, an oblong shape and the like, and a laminated tablet, a dry coated tablet and the like.
  • the solid preparation may be coated with a coating agent, and may be provided with a mark, a letter, and a dividing line for division.
  • examples of the coating base include a sugar coating base, a water-soluble film coating base, an enteric film coating base, a sustained release film coating base, and the like.
  • sucrose is used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, acacia, pullulan, carnapalow and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; Synthetic polymers such as aminoalkylmethacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.] and Polyvier pyrrolidone; and polysaccharides such as pullulan.
  • cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose
  • Synthetic polymers such as aminoalkylmethacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.] and Polyvier pyrrolidone
  • polysaccharides such as pullulan.
  • enteric film coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; Copolymer L [Eudragit L (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], Methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L-1 30 D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), Methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name) , Rohm Pharma Co.] and natural products such as shellac.
  • cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • Copolymer L Eudragit L (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.]
  • Methacrylic acid copolymer LD Eudragit L-1 30 D55
  • sustained-release film coating base examples include cellulosic polymers such as ethylcellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Odragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), ethyl acrylate Me Acrylic acid-based polymers such as methyl acrylate copolymer suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.].
  • cellulosic polymers such as ethylcellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Odragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), ethyl acrylate Me Acrylic acid-based polymers such as methyl acrylate copolymer suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.].
  • the above-mentioned coating bases may be used by mixing two or more kinds thereof at an appropriate ratio.
  • a light-shielding agent such as titanium oxide or iron sesquioxide may be used.
  • the solid preparation of the present invention can be orally and safely administered to mammals (eg, mice, rats, rabbits, cats, dogs, dogs, dogs, monkeys, humans, etc.).
  • mammals eg, mice, rats, rabbits, cats, dogs, dogs, dogs, monkeys, humans, etc.
  • the dosage of the solid preparation varies depending on the type of the basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, the administration target, the type of disease, etc., but the effective amount is the administration amount of the basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste. You can select from a range.
  • the solid preparation of the present invention is useful for prevention and treatment of diabetes.
  • the dose of the solid preparation is 7.5 to 6 Omg / day, preferably 15 to 6 Omg / day, as pioglitazone hydrochloride per adult (body weight 60 kg), It may be administered in 2 to 3 times a day.
  • the solid preparation of the present invention is an orally disintegrating solid preparation
  • the solid preparation can be taken without water or with an appropriate amount of water. Further, the solid preparation can be taken without disintegrating in the oral cavity.
  • the "fast-disintegrating solid preparation containing a pharmaceutical component, a sugar alcohol and carboxymethylcellulose" will be described in detail.
  • the pharmaceutical component may be in any form such as a solid, a crystal, an oil, and a solution.
  • Such pharmaceutical ingredients include, for example, nourishing tonic health drugs, antipyretic analgesics and anti-inflammatory drugs, psychotropic drugs, anti-anxiety drugs, antidepressants, hypnotic sedatives, antispasmodics, central nervous system drugs, cerebral metabolism improvers, cerebral circulation improvement Drugs, antiepileptic drugs, sympathomimetics, gastrointestinal drugs, antacids, antiulcer drugs, antitussive expectorants, antiemetic drugs, respiratory stimulants, bronchodilators, allergy drugs, oral and oral drugs, antihistamines, cardiotonic drugs , Arrhythmics, diuretics, antihypertensives, blood vessels Contractile drugs, coronary vasodilators, peripheral vasodilators, hyperlipidemia treatments, bile drugs, antibiotics, chemotherapeutics, diabetes treatments, osteoporosis treatments, skeletal muscle relaxants,
  • vitamin A for example, vitamin A, vitamin D, bimin E (acetic acid d_ ⁇ -tocophere), vitamin B 1 (dibenzoylthiamine, fursultiamine hydrochloride), vitamin Vitamins such as ⁇ 2 (riboflavin butyrate, etc.), vitamin ⁇ 6 (pyridoxine hydrochloride, etc.), vitamin C (ascorbic acid, sodium L-ascorbate, etc.), vitamin ⁇ 12 (hydroxocopamine, acetate, cyanocopamine, etc.); calcium, magnesium, etc. And minerals such as iron; protein '; amino acids; oligosaccharides;
  • Antipyretic analgesics and anti-inflammatory drugs include, for example, aspirin, acetaminophen, ethenzamide, ibuprofen, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydramine tannate, (3) chlorpheniramine maleate, dihydrocoden phosphate, nospin, Methylephedrine hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, caffeine, anhydrous caffeine, serapose, lysozyme chloride, tolfenamic acid, mefenamic acid, diclofenacnatrium, flufenamic acid, salicylamide, aminovirin, ketoprofen, indomethacin , Bukou Ichim, Penyu Zosin and the like.
  • Psychotropic drugs include, for example, chlorpromazine, reserpine and the like.
  • anxiolytic examples include alprazolam, chlordazepoxide, diazepam and the like.
  • antidepressant examples include imibramine, maprotiline hydrochloride, amphoemin and the like. '
  • Hypnotic sedatives include, for example, estazolam, nitrazepam, diazepam, Perlapine, phenobarbi sodium and the like.
  • antispasmodics examples include meclizine hydrochloride, dimenhydrinate, scopolamine hydrobromide, papaverine hydrochloride and the like.
  • centrally acting drugs examples include citicoline.
  • cerebral metabolism improving agent examples include meclofenixate hydrochloride, donevezil hydrochloride and the like.
  • Examples of the cerebral circulation improving agent include vinpocetine.
  • Antiepileptic agents include, for example, phenytoin, rubamazepine and the like.
  • Sympathetic stimulants include, for example, isoproterenol hydrochloride and the like.
  • Gastrointestinal drugs include gastrointestinal digestives such as diastase, sugar-containing pepsin, funnel extract, cellulase AP3, lipase AP, and keich oil; And others.
  • Examples of the antacid include magnesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, magnesium aluminate, synthetic hydrotalcite, precipitated carbonate calcium, magnesium oxide and the like.
  • anti-ulcer agent examples include lansoprazole, omebrazole, labebrazole, famotidine, cimetidine, ranitidine hydrochloride and the like.
  • Antitussive expectorants include, for example, cloperastine hydrochloride, dextromeltophan hydrobromide, theophylline, potassium guaiacolesulfonate, guaifefenesin, codin phosphate, phenylpropanolamine hydrochloride, bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, etc. Is mentioned.
  • antiemetic examples include difenidol hydrochloride, metoclobramide and the like.
  • Examples of the respiratory enhancer include levallorphan tartrate.
  • Bronchodilators include, for example, theophylline, salvuyl sulfate, and the like.
  • Allergic drugs include, for example, amlexanox, seratrodast, isotizindyl hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethazine methylene disalicylate, clemastine fumarate, chlorpheniramine maleate, ketotifen fumarate, alimedine tartrate, azelastine fumarate, fumalastine fumarate Emedastine, epinastine hydrochloride, ibudilastoxatomide and the like.
  • oral medicine examples include oxytetracycline, triamcinolone acetonide, chlorhexidine hydrochloride, lidocaine and the like.
  • antihistamine examples include diphenhydramine hydrochloride, promethazine, isottipendyl hydrochloride, chlorpheniramine d-maleate, and the like.
  • cardiotonic agents include caffeine and digoxin.
  • agent for arrhythmia examples include proforce inamide hydrochloride, probranolol hydrochloride, pindolol and the like.
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theopromine, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, ventilyl hydrochloride) Oral thiazide, penflutizide, polythiazide, methyclothiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, casease zolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone) , Mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, pyrethrinide, bu
  • antihypertensives examples include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, delapril hydrochloride, captopril, enalapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, oral sultan, eprosartan, palsantan, telmisartan, Ilbesartan, evening sosartan, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine hydrochloride, difludipine, amlodipine, efonidipine, dicardipine, etc.), force-rheum channel openers (eg, rebchroma rim, L-27152, AL-0671, NIP- 121), clonidine, hydralazine hydrochloride, labetalol hydrochloride, methyldopa and the like.
  • vasoconstrictor for example, fenirephrine hydrochloride and the like can be
  • coronary vasodilators examples include carpochromene hydrochloride, molsidomine, perapamil hydrochloride and the like.
  • Peripheral vasodilators include, for example, cinnarizine and the like.
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, Seribas eveningtin sodium, Simbas eveningtin, Pravas eveningtin, Flubas eveningtinum, atorpastatin, itavas eveningin, mouth pastatin, etc.
  • Squalene synthase inhibitors eg, Squalene synthase inhibitors, fibrate compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.), ACAT inhibitors (eg, Avasimibe, Efluscimibe, etc.), Anion exchange resins (eg, cholestyramine, etc.), probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol, nicoseritol, etc.), ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soysterol) (soys terol), gamma oryzanol, etc.) And the
  • Bile agents include, for example, dehydrocholic acid, trepiptone and the like.
  • antibiotics examples include cephamic antibiotics such as cephalexin, cefaclor, amoxicillin, pipmecillinam hydrochloride, cefotiam hexetil, cephadroxyl, cefixime, cefditorenpipoxil, cefteram pipoxyl, cefpodoximiproxetil, and ampicillin; Monobactam antibiotics such as carmonam sodium; macrolide antibiotics such as erythromycin, clarithromycin, kiyosamycin, josamycin, midecamycin, roxithymycin, and azithromycin; Nem antibiotics; carbane nem antibiotics and the like.
  • cephamic antibiotics such as cephalexin, cefaclor, amoxicillin, pipmecillinam hydrochloride, cefotiam hexetil, cephadroxyl, cefixime, cefditorenpipoxil, cefteram pipoxyl,
  • Chemotherapeutic agents include, for example, sulfamethizole.
  • antidiabetic agents include insulin sensitizers (eg, piodarixin hydrochloride, troglidazone, rosiglitazone maleate, G 1-226 250, JTT-501, MCC-555 , YM—440, KRP—297, CS-011, FK-614, etc., ⁇ -Darcosidase inhibitor (eg, poglipoise, acarpoise, miglitol, emidalitate, etc.), biguanide (eg, phenformin, metformin hydrochloride, buformin hydrochloride, etc.), insulin secretion promotion Agents [Sulfonylurea agents (eg, tolptamide, dalibenclamide, daliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glimepiride, dalipizide, dalibzole, etc.), repaglinide, senaglinide, nate
  • osteoporosis treatment agent for example, alfacalcidol
  • Skeletal muscle relaxants include metocarpamol and the like.
  • anti-rheumatic drugs examples include methotrexate and bucillamine.
  • Hormonal agents include, for example, liothyronine sodium, Sodium, prednisolone, oxendrone, leuprorelin acetate, and the like.
  • Alkaloid narcotics include, for example, aphen, morphine hydrochloride, morphine sulfate, tocon, oxycodone hydrochloride, aphen alkaloid hydrochloride, cocaine hydrochloride and the like.
  • sulfa drug examples include sulfisomidine, sulfamethizole and the like.
  • Gout remedies include, for example, aloprinol, colchicine and the like.
  • anticoagulant examples include dicoumarol.
  • antineoplastic agent examples include 5-fluorouracil, peracyl, mitomycin and the like.
  • antihypertensives, antidiabetic agents, diuretics, and the like are preferable, and manidipine hydrochloride, pogliose, dexdesartan cilexetil, hydroclothia thiazide, and piodarixin hydrochloride are more preferable.
  • suitable combinations when two or more pharmaceutical ingredients are used in combination include a combination of a hypotensive agent and a diuretic (preferably, a combination of candesartan cilexetil and hydroclothiazide).
  • the above-mentioned various pharmaceutical ingredients may be used as a free form when they form a salt.
  • salts when they are free bodies capable of forming salts.
  • Such salts include pharmacologically acceptable salts, such as salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, etc. Is mentioned.
  • salts with an inorganic base include salts with alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; salts with aluminum and ammonium.
  • Suitable examples of salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, Salts with triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like can be mentioned.
  • salt with an inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, kozo, citric acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene And salts with sulfonic acid, P-toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, etc. Is mentioned.
  • the above-mentioned pharmaceutical ingredient may be diluted with a diluent or the like generally used in the medical and food fields. Further, the pharmaceutical ingredient may be coated with a coating agent described below for the purpose of masking bitterness and the like.
  • the content of the pharmaceutical ingredient in the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention varies depending on the type of the ingredient, dosage, etc., and is usually from 0.1 to 40 parts by weight, preferably 100 to 100 parts by weight, preferably 100 parts by weight, based on the solid preparation. 0.01 to 20 parts by weight.
  • Examples of the bran alcohol used in the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention include those exemplified in the aforementioned solid preparation.
  • the content of the sugar alcohol in the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is usually 5 to 97 parts by weight, preferably 10 to 90 parts by weight, more preferably 100 to 100 parts by weight of the solid preparation. 44 to 90 parts by weight.
  • the sugar alcohol when used in an amount of 1 to 100 parts by weight, preferably 2 to 50 parts by weight, based on 1 part by weight of carboxymethylcellulose, a solid preparation having excellent lysability can be obtained.
  • Examples of the carboxymethyl cellulose used in the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention include those exemplified for the solid preparation, and the same amount as in the case of the solid preparation is used.
  • Examples of the dosage form of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention include tablets, granules, fine granules, and pills. Of these, tablets are preferred.
  • fast disintegration means a property that a solid preparation disintegrates in a short period of time (for example, about 5 to 90 seconds) in the oral cavity, water or stomach.
  • the intraoral disintegration time of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention (the time until the solid preparation is completely disintegrated in the saliva in the oral cavity of healthy adult males and females) is determined based on the formulation of the rapidly disintegrating solid preparation, although it depends on the size and the like, for example, when the rapidly disintegrating solid preparation is a tablet, it is usually about 5 to 90 seconds, preferably about 5 to 60 seconds, and more preferably about 5 to 30 seconds.
  • the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is more preferably an oral rapidly disintegrating solid preparation.
  • the orally rapidly disintegrating solid preparation is used as an easy-to-take preparation for patients with difficulties in swallowing drugs, the elderly and children, and as a safe preparation for general adults in emergencies, for the prevention and treatment of various diseases. Useful.
  • the hardness (measured by a tablet hardness tester) of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is preferably about 15 to 200 N, and more preferably about 15 to 15 ON.
  • the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention may contain additives commonly used in the field of preparations. Such additives include, for example, excipients, disintegrants, binders, acidulants, foaming agents, artificial sweeteners, flavors, lubricants, coloring agents, stabilizers, pH regulators, surfactants And flavoring agents. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio. Examples of these additives include those exemplified in the solid preparation, and these are used in conventional amounts in the preparation field.
  • the particle size of the additive is not particularly limited, but is preferably 500 m or less, which is less likely to cause graininess in the oral cavity.
  • the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention may contain additives such as a polyanion-based polymer and a flavoring agent. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio.
  • the pharmaceutical component used in the present invention is a basic pharmaceutical component having an unpleasant taste (for example, bitterness, pungent taste, irritating taste, etc.)
  • the use of these additives makes the pharmaceutical component unpleasant taste. Can be obtained.
  • the polyanion-based polymer and the flavoring agent include those exemplified in the solid preparation, and the same amounts as in the solid preparation are used.
  • the quick-disintegrating solid preparation of the present invention can be prepared, for example, by mixing a pharmaceutical component, a sugar alcohol and carboxymethylcellulose together with the above-mentioned additives as required, using a conventional method in the field of preparation, and then compression-molding.
  • mixing including granulation, drying, sizing, etc.
  • compression molding are performed in the same manner as in the case of the solid preparation.
  • the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention comprises a composition containing a pharmaceutical ingredient and a sugar alcohol (hereinafter, abbreviated as composition Aa) and a composition containing a sugar alcohol and carboxymethylcellulose (hereinafter, composition B) b) and then compression-molding the resulting mixture.
  • composition Aa a composition containing a pharmaceutical ingredient and a sugar alcohol
  • composition B carboxymethylcellulose
  • compositions Aa and Bb may be the same or different. Further, these compositions may include the above-mentioned additives.
  • the content of each component in the compositions Aa and Bb is appropriately determined such that the content of each component in the intended rapidly disintegrating solid preparation becomes the above-mentioned amount.
  • Preferred methods for producing the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention include the following methods.
  • a tablet can be obtained by mixing the pharmaceutical component, sugar alcohol and carboxymethylcellulose together with the above-mentioned additives, if necessary, with a suitable mixer, granulating, and tableting with a suitable tableting machine. .
  • the granulation is performed by a method of dry-compression and granulation, for example, by a slug method or a roller compactor method; This is performed by a wet granulation method using a dissolved solvent (eg, water, acetone, ethyl alcohol, propyl alcohol, or a mixture thereof).
  • a dissolved solvent eg, water, acetone, ethyl alcohol, propyl alcohol, or a mixture thereof.
  • a composition containing a pharmaceutical ingredient, a sugar alcohol and a polyadion-based polymer hereinafter referred to as “polyadionate”.
  • composition Cc Composition Cc
  • composition Dd a composition containing a sugar alcohol and carboxymethyl cellulose
  • compositions Cc and Dd may be the same or different. Further, these compositions may include the above-mentioned additives. The content of each component in the compositions Cc and Dd is determined as appropriate so that the content of each component in the intended rapidly disintegrating solid preparation is the above-mentioned amount.
  • a preferred method for producing a rapidly disintegrating solid preparation in the case of using a polyanion-based polymer includes the following method.
  • composition obtained by mixing the pharmaceutical component, the sugar alcohol and the polyanion-based polymer together with the above-mentioned additives, if necessary, with a suitable mixer is granulated.
  • a composition obtained by mixing a sugar alcohol and carboxymethylcellulose together with the above-mentioned additives, if desired, with a suitable mixer is granulated. Tablets can be obtained by mixing the above-mentioned two types of granules with the above-mentioned additives, if desired, and tableting the resulting mixture with an appropriate tableting machine.
  • the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is characterized in that a fine-grained core is prepared by using a pharmaceutical component, a sugar alcohol, and carboxymethyl cellulose by a method commonly used in the field of preparation. And can be produced by coating with the additive described above.
  • the shape of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is not particularly limited, and may be any of a round shape, a caplet shape, a donut shape, an oblong shape and the like, and a laminated tablet, a dry coated tablet and the like.
  • the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention may be coated with a coating agent for the purpose of masking taste and odor, making it enteric or sustained-release, and a mark or letter for discrimination. Further, a dividing line for division may be provided. Examples of the coating base include those exemplified for the solid preparation, and these may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. Further, at the time of coating, a light-shielding agent such as titanium oxide, iron sesquioxide and the like may be used.
  • the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention can be safely orally administered to mammals (eg, mouse, lad, egret, cat, dog, dog, dog, monkey, human, etc.). it can.
  • the dose of the rapidly disintegrating solid preparation varies depending on the type of the pharmaceutical ingredient, the administration subject, the type of the disease, and the like, but may be selected from a range in which the dose of the pharmaceutical ingredient becomes an effective amount.
  • the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is useful for prevention and treatment of diabetes.
  • the dose of the rapidly disintegrating solid preparation is 7.5 to 6 O mg / day, preferably 15 to 6 O mg / day, as an adult (body weight: 60 kg), as peodarisuzone hydrochloride per person. This amount may be administered in two to three portions a day.
  • the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is useful for prevention and treatment of hypertension and the like.
  • the dose of the rapidly disintegrating solid preparation is 1 to 100 mg / day, preferably 5 to 2 O mg / day as manidipine hydrochloride per adult (body weight 6 O kg). May be administered in two or three divided doses per day.
  • the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is: It is useful for the prevention and treatment of obesity, adiposity, hyperlipidemia, diabetes, etc.
  • the dosage of the solid preparation is 0.01 to 3 Omg / day, preferably 0.1 to 3 mg / day as poglipoose per adult (body weight 6 O kg), It may be administered in 2 to 3 times a day.
  • the solid preparation of the present invention is useful for prevention and treatment of hypertension, heart disease, stroke, kidney disease and the like.
  • the dose of the rapidly disintegrating solid preparation is 1 to 5 Omg / day, preferably 2 to 30 mgZ days as dysdesantan cilexetil per adult (body weight: 6 O kg).
  • the dose may be administered in 2-3 divided doses a day.
  • the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is an orally disintegrating solid preparation
  • the rapidly disintegrating solid preparation can be taken without water or with an appropriate amount of water.
  • the rapidly disintegrating solid preparation can be taken without disintegrating in the oral cavity.
  • granulated product A 350 g of pioglitazone hydrochloride, 150 g of sodium carboxymethylcellulose (Gotoku Pharmaceutical), 400 g of D-mannitol (Towa Kasei), 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose LH-30 (Shin-Etsu Chemical) with a high-speed stirring granulator ( The mixture was charged into FM-VG-10, manufactured by Baurek, and granulated while adding 300 g of purified water, followed by vacuum drying to obtain a granulated product (hereinafter abbreviated as granulated product A).
  • Granulated A 31.49 g, Granulated B 66.51 g, Aspartame (taste Lg, 2 g of sucrose fatty acid ester (Mitsubishi Chemical Foods) was mixed.
  • the resulting mixed powder is tableted using a tableting machine (Shimazu Seisakusho, Autograph AG-5000B, tablet size 11.5 ⁇ , compression pressure 1 OkN / cm 2 ) to give 450 mg tablets per tablet. Obtained.
  • Example 1 The mixed powder obtained in Example 1 was tableted using a tableting machine (Shimadzu Corporation, Autograph AG—5000 B, tablet size 10. Omm ⁇ i), compression pressure 12.3 kN / cm 2 ). A tablet of 30 Omg per tablet was obtained.
  • a tableting machine Shiadzu Corporation, Autograph AG—5000 B, tablet size 10. Omm ⁇ i), compression pressure 12.3 kN / cm 2 ).
  • a tablet of 30 Omg per tablet was obtained.
  • the resulting mixed powder is tableted using a tableting machine (Shimazu Seisakusho, Autograph AG—5000 B, tablet size 9. ⁇ , compression pressure 14.7 kN / cm 2 ), and tablets of 20 Omg per tablet are obtained. Obtained.
  • Tablets were produced in the same manner as in Example 1 except that sodium carboxymethylcellulose was replaced with sodium alginate (Kibun Food Chemifa) and D-mannitol was replaced with erythritol (Nikken Kagaku).
  • PAREC granulator
  • the resulting mixed powder is tableted using a tableting machine (Shimadzu Corporation, Autograph AG—5000 B, tablet size: 11.5 mm (i), compression pressure: 1 O kNZcm 2 ), and 450 mg tablets per tablet are obtained. Obtained.
  • granulated product F 400 g of milk bran is charged into a fluid granulation dryer (Baurec, LAB-1 type), and granulation is performed while spraying 100 g of purified water containing 4 g of hydroxypropylcellulose and 4 g of poglipoise.
  • a granulated product (hereinafter, abbreviated as granulated product F) was obtained.
  • the resulting mixed powder is tableted using a tableting machine (Shimadzu Corporation, Autograph AG—5000 B, tablet size 9.0 mm *, compression pressure 14.7 kN / cm 2 ), and 2 G Omg per tablet is obtained. Tablets were obtained.
  • granulated product H 40 g of candesartan cilexetil, 250 g of erythritol (Nikken Kagaku) and 15 g of corn starch are charged into a fluidized granulation dryer (PAREC, LAB-11 type), and purified water containing 10 g of hydroxypropyl cellulose 12 O g After being granulated while spraying, a granulated product (hereinafter abbreviated as granulated product H) was obtained through a drying process.
  • PAREC fluidized granulation dryer
  • Tablets were produced in the same manner as in Example 1 except that D-mannitol was substituted for carboxymethylcellulose sodium.
  • the bitterness when the tablet was disintegrated in the oral cavity was determined according to the following criteria.
  • a tablet hardness tester (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) was used. The results were shown as the average value of 5 tablets.
  • the solid preparation and the fast-disintegrating solid preparation of the present invention have rapid disintegration and moderate preparation strength (tablet hardness). Industrial applicability
  • the solid preparation of the present invention sufficiently masks the unpleasant taste of the basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, and has excellent properties such as rapid disintegration, appropriate strength of the preparation, and long-term storage stability. . Further, the solid preparation of the present invention exhibits excellent manufacturability.
  • a solid preparation of interest can be prepared with a simple operation at a high cost. Can be produced in yield.
  • the quick-disintegrating solid preparation of the present invention has excellent properties such as rapid disintegration, moderate strength of the preparation, and long-term storage stability.
  • the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention exhibits excellent productivity.
  • a target fast-disintegrating solid preparation can be produced by a simple operation at a high yield.

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Description

明 細 書 固形製剤 技術分野
本発明は、 1) 不快な味を有する塩基性医薬成分、 2) 糖類、 3) ポリア 二オン系ポリマー、 4) 矯味剤および 5) カルボキシメチルセルロースを含 有する固形製剤；およびその製造法に関する。
さらに、 本発明は、 口腔内の唾液の存在下、 少量の水の存在下または胃内 において速やかに崩壌する固形製剤、 とりわけ口腔内崩壌性固形製剤として 有用な速崩壊性固形製剤に関する。 背景技術
不快な味を有する塩基性医薬成分を含有する固形製剤において、 不快な味 の隠蔽方法は、 例えば以下の文献に記載されている。
特表平 2— 502729には、 「シメチジンと、 顆粒化剤および風味マス キング剤としてポリヒドロキシ化合物のエステルと、 所望により口に合う医 薬上許容される乳化剤からなることを特徴とする医薬顆粒組成物」 が記載さ れている。
特開平 6— 116138には、 「 （a) 不快な味を呈する塩基性薬物と胃 溶性高分子化合物を分散あるいは溶解させた低融点物質からなる複合体、
(b) 10重量％から 70重量％の糖アルコールおよび （c) 0. 1重量％ から 7重量％の塩基性酸化物からなることを特徴とする経口製剤用組成物」 が記載されている。
特開平 10— 236947には、 「製剤バルクを製造する、 次の工程：
(1) 生理活性を有する薬剤、 ポリエチレングリコールを含有する混合物を 溶融造粒すること；
(2) 該造粒した顆粒に、 賦形剤を添加して、 再び溶融造粒すること；から 得られる粒状製剤」 が記載されている。 特開平 1 1一 2 2 8 4 5 0には、 「不快な味を有する塩基性薬物およびァ 二オン性高分子物質を含有する不快な味を隠蔽した経口組成物」 が記載され ている。
一方、従来より、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者あるいは小児のために、 服用しゃすい剤形として、 口腔内で迅速に崩壊 ·溶解する固形製剤の開発が 進められている。
このような固形製剤は、 例えば、 以下の文献に記載されている。
特開平 1 0— 1 1 4 6 5 5には、 「治療上有効量の少なくとも一種の薬剤、 少なくとも一種の中性あるいは塩基性の添加物、 および崩壊剤を含有してな る固形製剤」 が記載されている。 上記公知文献に記載された固形製剤では、 医薬成分の不快な味が十分に隠 蔽されているとは言えず、 また、 該製剤の崩壊性および製剤強度も満足であ るとは言えない。 よって、 不快な味を有する塩基性医薬成分 （以下、 単に塩 基性医薬成分と略記することもある） の不快な味が十分に隠蔽され、 かつ速 やかな崩壊性、 適度な製剤強度などの優れた特性を有する固形製剤の開発が 望まれている。
また、 上記公知文献に記載された固形製剤は、 崩壞性および製剤強度の面 で満足であるとは言えない。 よって、 速やかな崩壊性および適度な製剤強度 を有する固形製剤の開発が望まれている。 発明の開示
本発明者らは、 不快な味を有する塩基性医薬成分の製剤化について検討を 行ったところ、 糖類、 ポリア二オン系ポリマ一、 矯味剤および力ルポキシメ チルセルロースを組み合わせて用いることにより、 該塩基性医薬成分の不快 な味が十分に隠蔽された固形製剤が得られることを見い出した。
また、 本発明者らは、 前記固形製剤を工業的に有利に製造することのでき る方法を見出した。
本発明者らは、 これらの知見に基づいて、 さらに研究を進めた結果、 本発 明を完成した。
すなわち、 本発明は、
(1) 1) 不快な味を有する塩基性医薬成分、 2) 糖類、 3) ポリア二オン 系ポリマー、 4) 矯味剤および 5) カルボキシメチルセルロースを含有する 固形製剤；
(2) 速崩壊性固形製剤である前記 （1) 記載の製剤；
(3) 口腔内速崩壊性固形製剤である前記 （2) 記載の製剤；
(4) 錠剤である前記 (1) '記載の製剤；
(5) 不快な味を有する塩基性医薬成分が塩酸ピオグリタゾンである前記 (1) 記載の製剤；
(6) 糖類が糖アルコールである前記 （1) 記載の製剤；
(7) 糖アルコールがマンニトール、 エリスリ 1 ^一ル、 トレハロースまたは キシリトールである前記 （6) 記載の製剤；
(8) 糖アルコールがマンニトールである前記 （6) 記載の製剤；
(9) ポリァニオン系ポリマ一がカルポキシメチルセルロースナトリウムま たはアルギン酸ナトリウムである前記 （1) 記載の製剤；
(10) ポリア二オン系ポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウム である前記 （1) 記載の製剤；
(11) 矯味剤がグルタミン酸ナトリウム、 5' —イノシン酸ナトリウム、 5 ' ーグァニル酸ナトリウムまたはァスパラギン酸ナトリウムである前記
( 1 ) 記載の製剤；
(12) 矯味剤がグルタミン酸ナトリウムである前記 （1) 記載の製剤；
(13) 糖類を固形製剤 100重量部に対して、 5〜97重量部含有する前 記 （1) 記載の製剤；
(14) ポリア二オン系ポリマーを固形製剤 100重量部に対して、 1〜5 0重量部含有する前記 （1) 記載の製剤；
(15) 矯味剤を固形製剤 100重量部に対して、 0. 1〜15重量部含有 する前記 （1) 記載の製剤； ，
(16) 不快な味を有する塩基性医薬成分、 糖類およびポリア二オン系ポリ マ一を含有する組成物と、 糖類および矯味剤を含有する組成物とを混合し、 得られる混合物を圧縮成型することを特徴とする固形製剤の製造法；などに 関する。
また、 本発明者らは、 速崩壌性固形製剤について検討を行ったところ、 糖 アルコール及びカルポキシメチルセルロースを組み合わせて用いることによ り、 速やかな崩壊性および適度な製剤強度を有する固形製剤が得られること を見出した。
さらに、本発明者らは、カルポキシメチルセルロースを用いることにより、 低い乾式の圧縮圧でも実用上問題ない硬度を有し、 かつ速やかな崩壊性と製 造性に問題のない固形製剤が得られることを見い出した。
本発明者らは、 これらの知見に基づいて、 さらに研究を進めた結果、 本発 明を完成した。
すなわち、 本発明は、
(17) 医薬成分、 糖アルコール及びカルポキシメチルセルロースを含有す る速崩壊性固形製剤；
(18) 口腔内速崩壊性固形製剤である前記 （17)'記載の製剤；
(19) 錠剤である前記 （17) 記載の製剤；
(20) 糖アルコールがマンニトール、 エリスリ 1 ^一ル、 トレハロースまた はキシリトールである前記 （17) 記載の製剤；
(21) 糖アルコールがマンニトールである前記 （17) 記載の製剤；
(22) 糖アルコールを速崩壊性固形製剤 100重量部に対して、 5〜97 重量部含有する前記 （17) 記載の製剤；
(23) 糖アルコールを速崩隼性固形製剤 100重量部に対して、 44〜9 0重量部含有する前記 （17) 記載の製剤；
(24) カルボキシメチルセルロースを速崩壊性固形製剤 100重量部に対 して、 1〜40重量部含有する前記 （17) 記載の製剤；
(25) 医薬成分として塩酸ピオダリ夕ゾンを含有する前記 （17) 記載の 製剤；
(26)医薬成分として塩酸マニジピンを含有する前記（17)記載の製剤； (27) 医薬成分としてポグリポースを含有する前記 （17) 記載の製剤； (28) 医薬成分としてカンデサルタンシレキセチルを含有する前記 （17) 記載の製剤；
(29) 医薬成分としてヒドロクロ口チアジドを含有する前記 （17) 記載 の製剤；
(30) さらにポリア二オン系ポリマーを含有する前記（17)記載の製剤； (31) さらに矯味剤を含有する前記 （17) 記載の製剤；
(32) さらにポリア二オン系ポリマ一および矯味剤を含有する前記（17) 記載の製剤；
(33)医薬成分、糖アルコール及びカルポキシメチルセルロースを混合し、 得られる混合物を圧縮成型することを特徴とする速崩壊性固形製剤の製造 法；などにも関する。 以下に、 「1) 不快な味を有する塩基性医薬成分、 2) 糖類、 3) ポリア 二オン系ポリマー、 4) 矯味剤および 5) カルボキシメチルセルロースを含 有する固形製剤」 およびその製造法について詳述する。
「不快な味を有する塩基性医薬成分」 としては、 塩基性であり、 かつ不快 な味 （例えば苦味、 辛味、 刺激味など） を有するものであれば固形状、 結晶 状、 油状、 溶液状など何れのものでもよい。
該塩基性医薬成分としては、 例えば滋養強壮保健薬、 解熱鎮痛消炎薬、 抗 うつ薬、 鎮痙薬、 脳代謝改善剤、 交感神経興奮剤、 胃腸薬、 抗潰瘍剤、 鎮咳 去痰剤、鎮吐剤、 アレルギー用薬、 歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、 不整脈用剤、 血圧降下剤、 血管収縮薬、 冠血管拡張薬、 抗生物質、 糖尿病治 療剤、 アルカロイド系麻薬などが挙げられる。 これら塩基性医薬成分は、 そ れぞれの塩基性医薬成分が有する薬効に悪影響が生じない限り 2種以上を適 宜の割合で混合して用いてもよく、 前記以外の医薬成分を適宜の割合で混合 して用いてもよい。
ここで、 滋養強壮保健薬としては、 例えばビタミン B 1 (ジベンゾィルチ ァミン、 フルスルチアミン塩酸塩など） 、 ビタミン B 6 (塩酸ピリドキシンな ど） などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、 例えば塩酸ジフェンヒドラミン、 サリチル酸ジ フェンヒドラミン、 タンニン酸ジフェンヒドラミン、 塩酸メチルェフエドリ ン、 塩酸フエニルプロパノ一ルァミン、 塩化リゾチームなどが挙げられる。 抗うつ薬としては、 例えばイミブラミン、 塩酸マプロチリン、 アンフエ夕 ミンなどが挙げられる。
鎮痙薬としては、 例えば塩酸ジフェンヒドラミン、 塩酸パパべリン、 塩酸 メクリジンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、 例えば塩酸メクロフエニキセ一ト、 塩酸ドネベジ ルなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸フエ二レフリン、塩酸エフェドリン、 塩酸メトキシフエナミン、 ノルェピネフリン、 メトキサミン塩酸イソプロテ レノールなどが挙げられる。 . . · 胃腸薬としては、 例えば塩化ベルべリン、 塩酸セトラキサートなどが含ま れる。
抗潰瘍剤としては、 例えば塩酸ラニチジン、 シメチジン、 ファモチジンな どが挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、 例えば塩酸クロペラスチン、 デキストルメトルファ ン、 塩酸ノス力ピン、 塩酸フエニルプロパノ一ルァミン、 塩酸ブロムへキシ ン、 塩酸アンプ口キソ一ルなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、 例えば塩酸ジフエ二ドールなどが挙げられる。
アレルギー用薬としては、例えば塩酸ィソチペンジル、塩酸プロメタジン、 メチレンジサリチル酸プロメタジン、 フマル酸クレマスチン、 マレイン酸ク ロルフェニラミン、 フマル酸ケトチフェン、 酒石酸ァリメマジン、 塩酸ァゼ ラスチン、 フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 アンレキサノクス、 イブジラストォキサトミドなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、 例えば塩酸クロルへキシジンなどが挙げられる。 抗ヒスタミン剤としては、 例えば塩酸ジフェンヒドラミン、 塩酸イソチぺ ンジル、 (Π-マレイン酸クロルフエ二ラミンなどが挙げられる。 強心剤としては、 例えばカフェイン、 ジゴキシンなどが挙げられる。 不整脈用剤としては、 例えば塩酸プロ力インアミド、 塩酸プロブラノロ一 ルなどが挙げられる。
血圧降下剤としては、 例えば塩酸デラプリル、 塩酸ヒドララジン、 塩酸ラ ベタ口ールなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、 例えば塩酸フエ二レフリンなどが挙げられる。 冠血管拡張剤としては、 例えば塩酸カルポクロメン、 塩 mペラパミルなど が挙げられる。
抗生物質としては、 例えば塩酸ピプメシリナム、 塩酸セフォチアムへキセ チル、 エリスロマイシン、 クラリスロマイシン、 キタサマイシン、 ジョサマ イシン、 ミデカマイシン、 ロキシスタマイシン、 ァジス口マイシンなどが挙 げられる。
糖尿病治療剤としては、 例えば塩酸ピオダリ夕ゾン、 マレイン酸口シグリ タゾンなどのィンスリン抵抗性改善剤が挙げられる。
アルカロイド系麻薬としては、 例えば塩酸モルヒネ、 硫酸モルヒネ、 塩酸 ォキシコドン、 塩酸ァヘンアルカロイド、 塩酸コカインなどが挙げられる。 上述の各種塩基性医薬成分は、 それらが塩を形成している場合には、 遊離 体として用いてもよい。 また、 上述の各種塩基性医薬成分は、 それらが塩を 形成し得る遊離体である場合、 塩として用いてもよい。 このような塩として は、 薬理学的に許容し得る塩、 例えば無機酸との塩、 有機酸との塩、 酸性ァ ミノ酸との塩などが挙げられる。 なお、 前記遊離体が塩基性であり、 その塩 が塩基性でない場合があるが、 このよ,うな塩も、 本発明の塩基性医薬成分に 含まれる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。
'有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ 酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸など との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 ダル夕 ミン酸などとの塩が挙げられる。
上記塩基性医薬成分は、 一般に医療、 食品分野などで用いられる希釈剤な どによって希釈されたものであってもよい。 また、 塩基性医薬成分は、 後述 のコ一ティング剤でコーティングされていてもよい。
上記塩基性医薬成分は、 好ましくは糖尿病治療剤であり、 さらに好ましく はィンスリン抵抗性改善剤であり、 特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンなど • である。
本発明の固形製剤中の塩基性医薬成分の含量は、 該成分の種類、 投与量な どにより異なるが、 固形製斉'! I I 0 0重量部に対して、 通常 0. 0 1〜6 0重 量部、 好ましくは 0 . 0 1〜4 0重量部である。 糖類としては、 例えば砂糖、 澱粉糖、 乳糖、 蜂蜜'、 糖アルコールなどが挙 げられる。 これらは、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ここで、 砂糖としては、 例えば白糖、 カップリングシュガー、 フラクトォ リゴ糖、 パラチノースなどが挙げられる。
澱粉糖としては、 例えばぶどう糖、 麦芽糖、 粉飴、 水飴、 果糖などが挙げ られる。
乳糖としては、 例えば乳糖、 異性化乳糖（ラクチュロース） 、 還元乳糖（ラ クチトール) などが挙げられる。
蜂蜜としては、 一般に食用として用いられる各種蜂蜜が挙げられる。
糖アルコールとしては、 例えばソルビトール、 マンニ! ル、 マルチト一 ル、 還元澱粉糖化物、 キシリトール、 還元パラチノース、 エリスリトール、 トレハロース等が挙げられる。
糖類は、好ましくは糖アルコールであり、さらに好ましくはマンニトール、 エリスリトール、 トレ八ロースまたはキシリトールである。 とりわけ、 マン 二トールが好ましい。
本発明の固形製剤中の糖類の含量は、 固形製剤 1 0 0重量部に対して、 通 常 5〜 9 7重量部、 好ましくは 1 0〜 9 0重量部、 さらに好ましくは 4 4〜 9 0重量部である。
また、 糖類を不快な味を有する塩基性医薬成分 1重量部に対して、 1〜2 0重量部、 好ましくは 2〜1 0重量部用いることにより、 該塩基性医薬成分 の不快な味をより効果的に隠蔽することができる。
さらに、 糖類をカルポキシメチルセルロース 1重量部に対して、 1〜1 0 0重量部、 好ましくは 2〜5 0重量部用いることにより、 優れた崩壊性を有 する固形製剤が得られる。 ポリア二オン系ポリマーとしては、 例えばカルポキシメチルセリレ口一スナ トリウム、 アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。 これらは適宜の割合で 混合して用いてもよい。
, ここで、 カルポキシメチルセル口一スナトリゥムとしては、 エーテル化度 が 2以下、 さらに 1 . 5以下のものが好ましく、 具体例として、 例えばサン ローズ F (商品名、 五徳薬品 （株） ) などが挙げられる。
アルギン酸ナトリウムとは、 D—マンヌゥロン酸 （D- Mannuronic acid) と
Lーグルロン酸 （L-guluronic acid) の重合体からなるアルギン酸のナトリ ゥム塩であり、 具体例としては、 例えばダックアルギン （商品名、 紀文フ一 ドケミファ （株） ） などが挙げられる。
ポリア二オン系ポリマーは、 好ましくはカルポキシメチルセルロースナト リウムである。
本発明の固形製剤中のポリア二オン系ポリマーの含量は、 固形製剤 1 0 0 重量部に対して、 通常 1〜5 0重量部、 好ましくは 2〜3 0重量部である。 また、 ポリァニオン系ポリマーを不快な味を有する塩基性医薬成分 1重量 部に対して、 0 . 0 5〜5重量部、 好ましくは 0 . 1〜2重量部用いることに より、 該塩基性医薬成分の不快な味をより効果的に隠蔽することができる。 矯味剤としては、 例えばグルタミン酸ナトリウム、 5 ' —イノ、シン酸ナト リウム、 5 ' —グァニル酸ナトリウム、 ァスパラギン酸ナトリウムなどの矯 味用有機酸塩が挙げられる。 これらは 2種以上を適宜の割合で混合して用い てもよい。 矯味剤は、 特に好ましくはグルタミン酸ナトリウムである。 本 発明の固形製剤中の矯味剤の含量は、 阖形製剤 1 0 0重量部に対して、 通常 0 . 1〜1 5重量部、 '好ましくは 0 . 2〜1 0重量部である。
固形製剤中の矯味剤の含量が大きくなるとともに、 「不快な味を有する塩 基性医薬成分」 の不快な味が隠蔽されるが、 この含量が大きすぎると、 服用 時に矯味剤自体の味が強くなるため、 上記した範囲内の含量を採用すること が好ましい。
また、 矯味剤を不快な味を有する塩基性医薬成分 1重量部に対して、 0 . 0 1〜2重量部、 好ましくは 0 . 0 5〜1重量部用いることにより、 該塩基性医 薬成分の不快な味をより効果的に隠蔽することができる。 本発明で用いられるカルポキシメチルセルロースとは、 セルロースの水酸 基を部分的にカルポキシメチル化した酸型高分子電解質セルロースエーテル を意味する。カルポキシメチルセルロースは、市販品として容易に入手でき、 その具体例としては、 N S— 3 0 0 (五徳薬品 （株） ） などが挙げられる。 本発明の固形製剤中のカルボキシメチルセルロースの含量は、 固形製剤 1 0 0重量部に対して、 通常 1〜4 0重量部、 好ましくは 2〜 3 0重量部であ る。
固形製剤中のカルポキシメチルセルロースの含量が大きくなるとともに、 固形製剤の口腔内崩壌性が上昇するが、 この含量が大きすぎると、 服用時に 粉つぼさを有する固形製剤が得られるため、 口腔内速崩壊性固形製剤におい ては、 上記した範囲内の含量を採用することが好ましい。 本発明の固形製剤の剤形としては、 例えば錠剤、 顆粒、 細粒、 丸剤などが 挙げられる。 なかでも、 錠剤が好ましい。
本発明の固形製剤は、 好ましくは速崩壊性固形製剤である。 ここで、 速崩 壊性とは、 口腔内、 水中あるいは胃内で、 固形製剤が短時間 （例えば 5〜 9 0秒程度） 内に崩壊する性質を意味する。 該速崩壌性固形製剤の口腔内での 崩壊時間 （健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壌 するまでの時間） は、 固形製剤の剤形、 大きさなどによって異なるが、 例え ば固形製剤が錠剤である場合、 通常 5〜9 0秒、 好ましくは 5〜6 0秒、 さ らに好ましくは 5〜 3 0秒程度である。
本発明の固形製剤は、 さらに好ましくは口腔内速崩壊性固形製剤である。 該口腔内速崩壊性固形製剤は、 薬剤の嚥下が困難な患者、 高齢者、 小児用の 服用しやすい製剤として、 また一般成人の緊急時の安全な製剤として、 各種 疾患の予防および治療に有用である。
本発明の固形製剤の硬度 （錠剤硬度計による測定値） は、 好ましくは 1 5 〜2 0 0 N、 さらに好ましくは 1 5〜1 5 O N程度である。 本発明の固形製剤は、 製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよ い。 このような添加剤としては、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 酸味料、 発泡剤、 人工甘味料、 香料、 滑沢剤、 着色剤、 安定化剤、 p H調整剤、 界面 活性剤などが挙げられる。 これらは、 2種以上を適宜の割合で混合して用い てもよい。また、 これら添加剤は、製剤分野において慣用の量が用いられる。 賦形剤としては、 トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 コムギコデン プン、 コメデンプン、 部分アルファ一化デンプン、 アルファ—化デンプン、 有孔デンプン等のデンプン類；無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、 ゲイ酸カルシウム、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 ここで、 軽質無水ケ ィ酸としては、 例えばサイリシァ 320 (商品名、 富士シリシァ化学 （株） ） 、 ァエロジル 200 (商品名、 日本ァエロジル （株） ） 等が挙げられる。
崩壊剤としては、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセル口 ースカルシウム、 カルポキシメチルス夕一チナトリウム、 クロスカルメロ一 スナトリウム、 クロスポビドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口一ス、 ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。 崩壊剤の具体例としては、 例 えばカルポキシメチルセルロース (五徳薬品 (株) ) ；クロスポビドン [ I S P Inc. (米国） ， B A S F (ドイツ） 製] ；クロスカルメロースナトリウ ム ( F M C—旭化成 (株) ) ；カルボキシメチルセルロースカルシウム (五 徳薬品 （株） ） ；カルポキシメチルス夕一チナトリウム （松谷化学 （株） 、 木村産業 （株） など） ；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース LH1 1， LH21, LH31, LH22, LH32, LH20， LH30、 LH32, LH33 (いずれも信越化学 （株） 製） 等のヒドロキシプロボキシル基含量 が 5〜16重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる c 崩壊剤の使用量は、 固形製剤 100重量部に対して、 好ましくは 0. 5〜2 5重量部、 さらに好ましくは 1〜15重量部である。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリピニルピロリドン、 アラビアゴ ム末、 ゼラチン、 プルランなどが挙げられる。 結晶セルロースの具体例とし ては、 例えばセォラス KG801、 アビセル PH 101， PH102, PH 301, PH302, PH-F 20, アビセル R C— A 591 N F (いずれ も商品名、 旭化成 （株） ） 等が挙げられ、 微結晶セルロースと呼ばれている ものも含まれる。 結合剤の使用量は、 固形製剤 100重量部に対して、 好ま しくは 0. 1〜50重量部、 さらに好ましくは 0. 5〜40重量部である。 酸味剤としては、 例えばクェン酸、 酒石酸、 リンゴ酸、 ァスコルビン酸な どが挙げられる。
発泡剤としては、 例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウムなどが挙げ られる。
人工甘味料としては、 例えばサッカリンナトリウム、 グリチルリチン二力 リウム、 アスパルテーム、 ステビア、 ソ一マチン、 ァセサルファームなどが 挙げられる。
香料としては、 例えばレモン油、 オレンジ油、 グレープフルーツ油、 スト 口ベリ一油、 メントール、 はっか油などが挙げられる。
滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ショ糖脂肪酸エステ ル、 ポリエチレングリコール、 タルク、 ステアリン酸、 フマル酸ステアリル ナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、 例えば食用黄色 5号、 食用赤色 2号、 食用青色 2号など の食用色素、 食用レーキ色素、 三二酸化鉄などが挙げられる。 安定化剤としては、 ェデト酸ナトリウム、 トコフエロール、 シクロデキス トリン等が挙げられる。
pH調整剤としては、 クェン酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 酒石酸塩、 フマル 酸塩、 酢酸塩、 アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤として、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルベート 80、 硬化 油、 ポリオキシエチレン （160) ポリオキシプロピレン （3Ό) グリコー ルなどが挙げられる。
上記した添加剤の粒子径は、 特に制限されないが、 口腔内でのザラツキ感 を生じにくい 500 m以下が好ましい。 本発明の固形製剤は、 例えば、 製剤分野において慣用の方法を用い、 不快 な味を有する塩基性医薬成分、 糖類、 ポリア二オン系ポリマー、 矯味剤およ びカルポキシメチルセルロースを所望により前記した添加剤とともに混合し、 ついで圧縮成形することにより、 製造することができる。
ここで、 混合 （造粒、 乾燥、 整粒等を含む） は、 例えば、 高速攪拌造粒機 (FM-VG- 10 ；パゥレック社製） 、 万能練合機 （畑鉄工所製） 、 流動 造粒乾燥機 （LAB— 1 FD_3S、 F D— 3 S N；パゥレック社製） 、 箱 形真空乾燥機 （楠木機械） 、 スクリーンミル （P— 3 ；昭和技研） などの製 剤機械を用いて行われる。
圧縮成形は、 例えば固形製剤が錠剤である場合、 単発錠剤機 （菊水製作所 製） 、 ロータリー式打錠機 （菊水製作所製） などを用い、 通常 5〜35 kN/ cm の圧力で打錠することにより行われる。 本発明の固形製剤を製造する際に、 下記 （1) 〜 （3) の方法を用いるこ とにより、 崩壞性の優れた固形製剤を得ることができる。 このような方法に よって製造された固形製剤においては、 ポリア二オン系ポリマーのもたらす 製剤中の強い粒子間結合力が緩和されるため、 製剤の崩壊性が向上する。
(1) 不快な味を有する塩基性医薬成分、 糖類およびポリア二オン系ポリマ 一を含有する組成物 （以下、 組成物 Aと略記する） と、 糖類、 矯味剤および カルポキシメチルセルロースを含有する組成物（以下、 組成物 Bと略記する） とを混合し、 得られる混合物を圧縮成形する方法 （組成物 Aおよび Bに含ま れる糖類の種類は、 同一であっても、 異なっていてもよい） ；
( 2 ) 不快な味を有する塩基性医薬成分、 糖類、 ポリア二オン系ポリマーお よび矯味剤を含有する組成物 （以下、 組成物 Cと略記する） と、 糖類および カルポキシメチルセルロースを含有する組成物（以下、 組成物 Dと略記する） とを混合し、 得られる混合物を圧縮成形する方法 （組成物 Cおよび Dに含ま れる糖類の種類は、 同一であっても、 異なっていてもよい） ；
( 3 ) 不快な味を有する塩基性医薬成分、 糖類およびポリア二オン系ポリマ 一を含有する組成物 （以下、 組成物 Eと略記する） と、 糖類およびカルポキ シメチルセルロースを含有する組成物 （組成物 D) とを混合し、 得られる混 合物を、 矯味剤とともに圧縮成形する方法 （組成物 Eおよび Dに含まれる糖 類の種類は、 同一であっても、 異なっていてもよい） 。
上記した各組成物は、 それぞれ前記した添加剤を含んでいてもよい。 これ ら組成物における各成分の含量は、 目的とする固形製剤中の各成分の含量が 前記した量となるようにして適宜決定される。 さらに、 上記 （1 ) 〜 （3 ) の方法において、 圧縮成形する際に、 前記した添加剤を添加してもよい。 本発明の固形製剤の好ましい製造法としては、 例えば下記 （l a ) 〜 （3 a ) の方法が挙げられる。
( l a ) 不快な味を有する塩基性医薬成分、 糖類およびポリア二オン系ポリ マーを、 所望により前記した添加剤とともに、 適当な混合機で混合し、 得ら れる混合物を造粒する。
一方、 糖類、 矯味剤およびカルポキシメチルセルロースを、 所望により前 記した添加剤とともに、適当な混合機で混合し、得られる混合物を造粒する。 得られる 2種の造粒物を、 所望により前記した添加剤とともに、 混合し、 ついで適当な打錠機で打錠することによって、 錠剤を得る。
( l b ) 不快な味を有する塩基性医薬成分、 '糖類、 ポリア二オン系ポリマ一 および矯味剤を、 所望により前記した添加剤とともに、 適当な混合機で混合 し、 得られる混合物を造粒する。
一方、 糖類およびカルポキシメチルセルロースを、 所望により前記した添 加剤と適当な混合機で混合し、 造粒する。
得られる 2種の造粒物を、 所望により前記した添加剤と'ともに、 混合し、 ついで適当な打錠機で打錠することによって、 錠剤を得る。
( 1 c ) 不快な味を有する塩基性医薬成分、 糖類およびポリア二オン系ポリ マ一を、 所望により前記した添加剤とともに、 適当な混合機で混合し、 得ら れる混合物を造粒する。
一方、 糖類およびカルポキシメチルセルロースを、 所望により前記した添 加剤とともに適当な混合機で混合し、 造粒する。
得られる 2種の造粒物を、 矯味剤および所望により前記した添加剤ととも に、 混合し、 ついで適当な打錠機で打錠することによって、 錠剤を得る。 上記 （l a ) 〜 （3 a ) の方法において、 造粒は、 例えばスラッグ法ある いはローラ一コンパクタ一法により、 乾式で圧縮し造粒する方法；必要によ り前記した結合剤を分散あるいは溶解させた溶媒 （例、 水， アセトン、 ェチ ルアルコール、 プロピルアルコールあるいはこれらの混液など） を用いる湿 式造粒法などによつて行われる。 本発明は、 さらに、 不快な味を有する塩基性医薬成分、 糖類およびポリア 二オン系ポリマ一を含有する組成物と、 糖類およぴ矯味剤を含有する組成物 とを混合し、 得られる混合物を圧縮成型することを特徴とする固形製剤の製 造法に関する。
本製造法は、 カルポキシメチルセルロースを用いない以外は、 上記 （1 ) 〜 （3 ) の方法、 好ましくは上記 （1 a ) 〜 （3 a ) の方法と同様にして行 われる。 このような方法を用いることにより、 崩壊性の優れた固形製剤を得 ることができる。 また、 このような方法によって製造された固形製剤におい ては、 ポリア二オン系ポリマーのもたらす製剤中の強い粒子間結合力が緩和 されるため、 製剤の崩壊性が向上する。 本発明の固形製剤の形状は特に制限されず、 丸形、 キャプレット形、 ド一 ナツ形、 ォブロング形等の形状および積層錠、 有核錠などのいずれであって もよい。
固形製剤は、 コ一ティング剤によって被覆されていてもよく、 また、 識別 性のためのマーク、 文字さらには分割用の割線を付してあってもよい。
ここで、 コーティング基剤としては、 例えば糖衣基剤、 水溶性フィルムコ —ティング基剤、 腸溶性フィルムコ一ティング基剤、 徐放性フィルムコ一テ ィング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、 白糖が用いられ、 さらに、 タルク、 沈降炭酸カルシゥ ム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナパロウなどから選ばれる 1 種または 2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルセ ルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、' ヒドロキシェチルセル口 —ス、 メチルヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリ ビニルァセタールジェチルァミノアセテート、 アミノアルキルメ夕ァクリレ —トコポリマー E 〔オイドラギット E (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 ポ リビエルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げら れる。
腸溶性フィルムコ一ティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメ チルセルロース フタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ァセ テートサクシネート、 カルポキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セ ルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー L 〔ォイド ラギット L (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L一 3 0 D 5 5 (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタ アクリル酸コポリマー S 〔オイドラギット S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコ一ティング基剤としては、 例えばェチルセルロースなど のセルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー R S〔ォ ィドラギット R S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 アクリル酸ェチル 'メ 夕アクリル酸メチル共重合体懸濁液 〔オイドラギット N E (商品名） 、 ロー ムファルマ社〕 などのァクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、 その 2種以上を適宜の割合で混合して用い てもよい。 また、 コーティングの際に、 例えば酸化チタン、 三二酸化鉄等の ような遮光剤を用いてもよい。
. 本発明の固形製剤は、 哺乳動物 （例、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ネコ、 ィ ヌ、 ゥシ、 ゥマ、 サル、 ヒトなど） に対して、 経口的に安全に投与すること ができる。
該固形製剤の投与量は、 不快な味を有する塩基性医薬成分の種類、 投与対 象、 疾患の種類などにより異なるが、 不快な味を有する塩基性医薬成分の投 与量が有効量となる範囲から選択すればよい。
例えば不快な味を有する塩基性医薬成分が塩酸ピオダリ夕ゾンである場合、 本発明の固形製剤は、 糖尿病の予防 ·治療に有用である。 該固形製剤の投与 量は、 成人 （体重 6 0 k g ) 1人あたり、 塩酸ピオグリタゾンとして、 7 . 5〜6 O m g /日、 好ましくは 1 5〜6 O m g /日であり、 この量を、 1日 2〜 3回に分けて投与してもよい。
本発明の固形製剤が口腔内崩壊性固形製剤である場合、 該固形製剤は、 水 なしで、 または適量の水とともに服用することができる。 また、 該固形製剤 は、 口腔内で崩壊させずに服用することもできる。 以下に、 「医薬成分、 糖アルコール及びカルポキシメチルセルロースを含 有する速崩壊性固形製剤」 について詳述する。
該医薬成分は、 固形状、 結晶状、 油状、 溶液状など何れのものでもよい。 該医薬成分としては、 例えば滋養強壮保健薬、 解熱鎮痛消炎薬、 向精神薬、 . 抗不安薬、 抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、 中枢神経作用薬、 脳代謝改善剤、 脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、 胃腸薬、 制酸剤、抗潰瘍剤、 鎮咳去痰剤、 鎮吐剤、 呼吸促進剤、 気管支拡張剤、 アレルギー用薬、 歯科口 腔用薬、 抗ヒスタミン剤、 強心剤、 不整脈用剤、 利尿薬、 血圧降下剤、 血管 収縮薬、 冠血管拡張薬、 末梢血管拡張薬、 高脂血症治療剤、 利胆剤、 抗生物 質、 化学療法剤、 糖尿病治療剤、 骨粗しょう症治療剤、 骨格筋弛緩薬、 抗リ ゥマチ薬、 ホルモン剤、 アルカロイド系麻薬、 サルファ剤、 痛風治療薬、 血 液凝固阻止剤、 抗悪性腫瘍剤などが挙げられる。 これら医薬成分は、 それぞ れの医薬成分が有する薬効に悪影響が生じない限り 2種以上を適宜の割合で 混合して用いてもよい。
ここで、 滋養強壮保健薬としては、 例えばビタミン A、 ビタミン D、 ビ夕 ミン E (酢酸 d _ α—トコフエ口一ルなど） 、 ビタミン B 1 (ジベンゾィル チアミン、 フルスルチアミン塩酸塩など） 、 ビタミン Β 2 (酪酸リボフラビン など） 、 ビタミン Β 6 (塩酸ピリドキシンなど） 、 ビタミン C (ァスコルビン 酸、 L—ァスコルビン酸ナトリウムなど） 、 ビタミン Β 12 (酢酸ヒドロキソ コパラミン、 シァノコパラミンなど） などのビタミン；カルシウム、 マグネ シゥム、 鉄などのミネラル；タンパク '；アミノ酸；オリゴ糖；生薬などが含 まれる。
解熱鎮痛消炎薬としては、 例えばアスピリン、 ァセトァミノフェン、 ェテ ンザミド、 イブプロフェン、 塩酸ジフェンヒドラミン、 サリチル酸ジフェン ヒドラミン、 タンニン酸ジフェンヒドラミン、 (3卜マレイン酸クロルフエニラ ミン、 リン酸ジヒドロコディン、 ノス力ピン、 塩酸メチルエフェドリン、 塩 酸フエニルプロパノールァミン、 カフェイン、 無水カフェイン、 セラぺプ夕 ーゼ、 塩化リゾチーム、 トルフエナム酸、 メフエナム酸、 ジクロフエナクナ トリウム、 フルフエナム酸、 サリチルアミド、 アミノビリン、 ケトプロフエ ン、 インドメタシン、 ブコ口一ム、 ペン夕ゾシンなどが挙げられる。
向精神薬としては、 例えばクロルプロマジン、 レセルピンなどが挙げられ る。
抗不安薬としては、 例えばアルプラゾラム、 クロルジァゼポキシド、 ジァ ゼパムなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、 例えばイミブラミン、 塩酸マプロチリン、 アンフエ夕 ミンなどが挙げられる。 '
催眠鎮静薬としては、 例えばエスタゾラム、 ニトラゼパム、 ジァゼパム、 ペルラピン、 フエノバルビ夕一ルナトリウムなどが挙げられる。
鎮痙薬としては、 例えば塩酸メクリジン、 ジメンヒドリナート、 臭化水素 酸スコポラミン、 塩酸パパベリンなどが挙げられる。
中枢 経作用薬としては、 例えばシチコリンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、 例えば塩酸メクロフエニキセート、 塩酸ドネベジ ルなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、 例えばビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、 例えばフエニトイン、 力ルバマゼピンなどが挙げ られる。
交感神経興奮剤としては、 例えば塩酸ィソプロテレノ一ルなどが挙げられ る。
胃腸薬としては、 例えばジアスターゼ、 含糖ペプシン、 ロートエキス、 セ ルラーゼ A P 3、 リパーゼ A P、 ケィヒ油などの健胃消化剤；塩^ f匕ベルベリ ン、 耐性乳酸菌、 ビフィズス菌などの整腸剤；塩酸セトラキサ一トなどが挙 げられる。
制酸剤としては、 例えば炭酸マグネシウム、 炭酸水素ナトリウム、 メ夕ケ ィ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸力ルシゥム、 酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、 例えばランソプラゾール、 オメブラゾール、 ラベブラ ゾール、 ファモチジン、 シメチジン、 塩酸ラニチジンなどが挙げられる。 鎮咳去痰剤としては、 例えば塩酸クロペラスチン、 臭化水素酸デキストロ メルトファン、 テオフィリン、 グァヤコ一ルスルホン酸カリウム、 グアイフ エネシン、 リン酸コディン、 塩酸フエニルプロパノールァミン、 塩酸ブロム へキシン、 塩酸アンブロキソールなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、 例えば塩酸ジフエ二ドール、 メトクロブラミドなどが挙 げられる。
呼吸促進剤としては、 例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。 気管支拡張剤としては、 例えばテオフィリン、 硫酸サルブ夕モールなどが 挙げられる。 アレルギ一用薬としては、 例えばアンレキサノクス、 セラトロダスト、 塩 酸ィソチぺンジル、塩酸プロメタジン、メチレンジサリチル酸プロメタジン、 フマル酸クレマスチン、 マレイン酸クロルフエ二ラミン、 フマル酸ケトチフ ェン、 酒石酸ァリメマジン、 塩酸ァゼラスチン、 フマル酸ェメダスチン、 塩 酸ェピナスチン、 イブジラストォキサトミドなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、 例えばォキシテトラサイクリン、 トリアムシノロ ンァセトニド、 塩酸クロルへキシジン、 リドカインなどが例示される。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、 塩酸ィソチペンジル、 d卜マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。 強心剤としては、 例えばカフェイン、 ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、 例えば塩酸プロ力インアミド、 塩酸プロブラノロ一 ル、 ピンドロ一ルなどが挙げられる。
利尿薬としては、 例えばキサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテ ォブロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、 チアジド系製剤（例、 ェチアジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロロチ アジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロクロ口チアジド、 ペンフル チジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド等) 、 抗アルドステロン製剤 (例、 スピロノラクトン、 トリアムテレン等） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセ夕 ゾラミド等）、 クロルベンゼンスルホンアミド系製剤 (例、 クロルタリドン、 メフルシド、 ィンダパミド等） 、 ァゾセミド、 ィソソルビド、 エタクリン酸、 ピレ夕ニド、 ブメタニド、 フロセミド等が挙げられる。
血圧降下剤としては、 例えばアンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 塩酸 デラプリル、 カプトプリル、 ェナラプリル等) 、 アンジォテンシン I I拮抗剤 (例、 カンデサルタンシレキセチル、 口サルタン、 ェプロサルタン、 パルサ ンタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 夕ソサルタン等） 、 カルシウム 拮抗剤 （例、 塩酸マニジピン、 二フエジピン、 アムロジピン、 エホニジピン、 二カルジピン等）、力リゥムチャンネル開口薬（例、レブクロマ力リム、 L-27152、 AL 0671、 NIP- 121など） 、 クロ二ジン、 塩酸ヒドララジン、 塩酸ラベタロー ル、 メチルドパ等が挙げられる。 血管収縮剤としては、 例えば塩酸フエ二レフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、 例えば塩酸カルポクロメン、 モルシドミン、 塩酸 ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、 例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症治療剤としては、 例えば HMG- CoA還元酵素阻害剤 （例、 セリバス 夕チンナトリウム、 シンバス夕チン、 プラバス夕チンナトリウム、 フルバス 夕チンナトリゥム、ァトルパスタチン、イタバス夕チン、口パスタチンなど）、 スクアレン合成酵素阻害剤、 フイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフィブラ一ト等） 、 A C AT 阻害剤 （例、 アバシマイブ （Avas imibe) 、 エフルシマイブ （Ef luc imibe) な ど） 、 陰イオン交換樹脂 （例、 コレスチラミンなど） 、 プロブコール、 ニコ チン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol)、二セリトロール（ni cer i trol)など）、 ィコサペント酸ェチル、 植物ステロール （例、 ソイステロ一ル (soys terol)、 ガンマオリザノ一ル（ァー oryzanol)など） 等が挙げられる。
利胆剤としては、 例えばデヒドロコール酸、 トレピプトンなどが挙げられ る。
抗生物質としては、 例えばセファレキシン、 セファクロル、 ァモキシシリ ン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムへキセチル、セフアドロキシル、 セフィキシム、 セフジトレンピポキシル、 セフテラムピポキシル、 セフポド キシミプロキセチルなどのセフエム系抗生物質；アンピシリン、シクラシン、 ナリジクス酸、 エノキサシンなどの合成抗菌剤；カルモナムナトリウムなど のモノバクタム系抗生物質；エリスロマイシン、 クラリスロマイシン、 キ夕 サマイシン、 ジョサマイシン、 ミデカマイシン、 ロキシス夕マイシン、 アジ スロマイシンなどのマクロライド系抗生物質；ぺネム系抗生物質；カルバぺ ネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、 例えばスルファメチゾ一ルなどが挙げられる。
糖尿病治療剤としては、 例えば、 インスリン抵抗性改善剤 （例、 塩酸ピオ ダリ夕ゾン、 トログリダゾン、 マレイン酸ロシグリタゾン、 G 1— 2 6 2 5 7 0、 J T T— 5 0 1、 M C C— 5 5 5、 YM— 4 4 0、 K R P— 2 9 7、 CS— 01 1、 FK— 614等） 、 α—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ポグリ ポース、 ァカルポース、 ミグリトール、 エミダリテート等） 、 ビグアナイド 剤 （例、 フェンホルミン、 塩酸メトホルミン、 塩酸ブホルミン等） 、 インス リン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 （例、 トルプタミド、 ダリベンクラミ ド、 ダリクラジド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グ リクロビラミド、 グリメピリド、 ダリピザイド、 ダリブゾール等） 、 レパグ リニド、 セナグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシウム 塩水和物、 GLP— 1] 、 アミリンァゴニスト （例、 プラムリンチド等） 、 フォスフォチ口シンフォスファタ一ゼ阻害剤 （例、 バナジン酸等） 、 ジぺプ チジルぺプチダ一ゼ I V阻害剤 （例、 NVP— DPP— 278、 PT—10 0、 P 32Z98、 LAF - 237等) 、 β 3ァゴニスト (例、 CL- 3162 43、 SR— 58611 - A、 UL— TG— 307、 SB— 226552， A J— 9677、 BMS - 196085、 AZ40140等） 、 糖新生阻害 剤 （例、 グリコーゲンホスホリラ一ゼ阻害剤、 グルコース一 6—ホスファタ ーゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤等） 、 S G L T ( sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例、 T一 1095等） 、 アルドース還元酵素阻害剤 (例、 トルレスタツ卜、 ェパルレスタツト、 ゼナレスタツ卜、 ゾポルレス夕 ット、 ミナルレスタツト、 フィダレスタツト、 SNK— 860、 CT- 11 2等） 等が挙げられる。
骨粗しょう症治療剤としては、 例えばアルファカルシ ドール
(alfacalcidol) 、 カルシトリオ一ル （calcitriol) 、 エルカルトニン (elcaltonin) 、 サケカルシトニン （calcitonin salmon) 、 エス卜リオ一 ル （estriol) 、 ィプリフラボン （ipriflavone) 、 パミドロン酸ニナトリゥ ム（pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリゥム水和物（alendronate sodium hydrate) 、 インカドロン酸ニナトリウム (incadronate disodium) 等が挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、 メトカルパモールなどが挙げられる。
抗リゥマチ薬としては、メソトレキセ一ト、ブシラミンなどが挙げられる。 ホルモン剤としては、 例えばリオチロニンナトリウム、 リン酸デキメタゾ ンナトリウム、 プレドニゾロン、 ォキセンドロン、 酢酸リュープロレリンな どが挙げられる。
アルカロイド系麻薬としては、 例えばァヘン、 塩酸モルヒネ、 硫酸モルヒ ネ、 トコン、 塩酸ォキシコドン、 塩酸ァヘンアルカロイド、 塩酸コカインな どが挙げられる。
サルファ剤としては、 例えばスルフイソミジン、 スルファメチゾ一ルなど が挙げられる。
痛風治療薬としては、 例えばァロプリノール、 コルヒチンなどが挙げられ る。
血液凝固阻止剤としては、 例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、 例えば 5—フルォロウラシル、 ゥラシル、 マイト マイシンなどが挙げられる。
なかでも、 医薬成分としては、 血圧降下剤、 糖尿病治療剤、 利尿剤などが 好ましく、 塩酸マニジピン、 ポグリポース、 力ンデサルタンシレキセチル、 ヒドロクロ口チアジド、 塩酸ピオダリ夕ゾンなどがさらに好ましい。 また、 2種以上の医薬成分を組み合わせて用いる場合の好適な組み合わせの例とし ては、 血圧降下剤と利尿剤との組み合わせ （好ましくはカンデサルタンシレ キセチルとヒドロクロ口チアジドとの組み合わせ） などが挙げられる。 上述の各種医薬成分は、 それらが塩を形成している場合には、 遊離体とし て用いてもよい。 また、 上述の各種医薬成分は、 それらが塩を形成し得る遊 離体である場合、 塩として用いてもよい。 このような塩としては、 薬理学的 に許容し得る塩、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリウム， カリウムなどの アルカリ金属；カルシウム, マグネシウムなどのアル力リ土類金属；アルミ 二ゥム、 アンモニゥムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチ ルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールアミン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N—ジベンジルェチ レンジァミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマ一ル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コゾ、ク酸、 リンゴ 酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸など との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記医薬成分は、 一般に医療、 食品分野などで用いられる希釈剤などによ つて希釈されたものであってもよい。 また、 医薬成分は、 苦味のマスキング などを目的として、後述のコーティング剤でコ一ティングされていてもよい。 本発明の速崩壊性固形製剤中の医薬成分の含量は、 該成分の種類、 投与量 などにより異なるが、 固形製剤 1 0 0重量部に対して、 通常 0 1〜4 0 重量部、 好ましくは 0. 0 1〜2 0重量部である。 本発明の速崩壊性固形製剤において用いられる糠アルコールとしては、 前 記固形製剤において例示したものが挙げられる。
本発明の速崩壊性固形製剤中の糖アルコールの含量は、 該固形製剤 1 0 0 重量部に対して、 通常 5〜9 7重量部、 好ましくは 1 0〜9 0重量部、 さら に好ましくは 4 4〜9 0重量部である。
また、 糖アルコールをカルポキシメチルセルロース 1重量部に対して、 1 ~ 1 0 0重量部、 好ましくは 2〜5 0重量部用いることにより、 優れた崩壌 性を有する固形製剤が得られる。
本発明の速崩壊性固形製剤において用いられるカルボキシメチルセルロー スとしては、 前記固形製剤において例示したものが挙げられ、 前記固形製剤 の場合と同様の量が用いられる。 本発明の速崩壊性固形製剤の剤形としては、 例えば錠剤、 顆粒、 細粒、 丸 剤などが挙げられる。 なかでも、 錠剤が好ましい。
本発明において、 速崩壊性とは、 口腔内、 水中あるいは胃内で、 固形製剤 が短時間 （例えば 5〜 9 0秒程度） 内に崩壊する性質を意味する。 本発明の 速崩壊性固形製剤の口腔内での崩壊時間 （健康な成人男子及び女子の口腔内 の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間） は、 速崩壊性固形製剤の剤 形、 大きさなどによって異なるが、 例えば速崩壊性固形製剤が錠剤である場 合、 通常 5〜 9 0秒、 好ましくは 5〜 6 0秒、 さらに好ましくは 5〜 3 0秒 程度である。
本発明の速崩壊性固形製剤は、 さらに好ましくは口腔内速崩壊性固形製剤 である。 該口腔内速崩壊性固形製剤は、 薬剤の嚥下が困難な患者、 高齢者、 小児用の服用しやすい製剤として、 また一般成人の緊急時の安全な製剤とし て、 各種疾患の予防および治療に有用である。
本発明の速崩壊性固形製剤の硬度 （錠剤硬度計による測定値） は、 好まし くは 1 5〜2 0 0 N、 さらに好ましくは 1 5〜1 5 O N程度である。 本発明の速崩壊性固形製剤は、 製剤分野において慣用の添加剤を含有して いてもよい。 このような添加剤としては、 例えば陚形剤、 崩壊剤、 結合剤、 酸味料、 発泡剤、 人工甘味料、 香料、 滑沢剤、 着色剤、 安定化剤、 p H調整 剤、 界面活性剤、 矯味剤などが挙げられる。 これらは 2種以上を適宜の割合 で混合して用いてもよい。 これら添加剤としては、 前記固形製剤において例 示したものが挙げられ、これらは、製剤分野において慣用の量が用いられる。 該添加剤の粒子径は、 特に制限がないが、 口腔内でのザラツキ感を生じにく い粒子径 5 0 0 m以下が好ましい。 さらに、 本発明の速崩壊性固形製剤は、 ポリア二オン系ポリマー、 矯味剤 などの添加剤を含有していてもよい。 これらは 2種以上を適宜の割合で混合 して用いてもよい。 本発明で用いられる医薬成分が不快な味 （例えば、 苦味、 辛味、 刺激味な ど） を有する塩基性医薬成分である場合、 これらの添加剤を用いることによ り、医薬成分の不快な味が隠蔽された速崩壌性固形製剤を得ることができる。 ポリア二オン系ポリマーおよび矯味剤としては、 前記固形製剤において例 示したものが挙げられ、 これらは、 前記固形製剤の場合と同様の量が用いら れる。 " 本発明の速崩壊性固形製剤は、 例えば、 製剤分野において慣用の方法を用 い、 医薬成分、 糖アルコールおよびカルボキシメチルセルロースを所望によ り前記した添加剤とともに混合し、 ついで圧縮成形することにより、 製造す ることができる。 ここで、 混合 （造粒、 乾燥、 整粒等を含む） および圧縮成 形は、 前記固形製剤の場合と同様にして行われる。
本発明の速崩壊性固形製剤は、 医薬成分および糖アルコール類を含有する 組成物 （以下、 組成物 A aと略記する） と、 糖アルコールおよびカルポキシ メチルセルロースを含有する組成物 （以下、 組成物 B bと略記する） とを混 合し、 得られる混合物を圧縮成形することによつても製造できる。
なお、 上記した組成物 A aおよび B bに含まれる糖アルコールの種類は、 同一であっても、 異なっていてもよい。 また、 これら組成物は、 前記した添 加剤を含んでいてもよい。 組成物 A aおよび B bにおける各成分の含量は、 目的とする速崩壊性固形製剤中の各成分の含量が前記した量となるようにし て適宜決定される。 本発明の速崩壊性固形製剤の好ましい製造法としては、 以下のような方法 が挙げられる。
医薬成分、 糖アルコールおよびカルポキシメチルセルロースを、 所望によ り前記した添加剤とともに適当な混合機で混合し、 造粒後、 適当な打錠機で 打錠することによって、 錠剤を得ることができる。
ここで、 造粒は、 例えばスラッグ法あるいはローラーコンパクタ一法によ り、 乾式で圧縮し造粒する方法；必要により前記した結合剤を分散あるいは 溶解させた溶媒 (例、 水， アセトン， エチルアルコール， プロピルアルコ一 ルあるいはこれらの混液など） を用いる湿式造粒法などによつて行われる。 本発明の速崩壊性固形製剤において、 カルポキシメチルセルロースナトリ ゥム、アルギン酸ナトリウムなどのポリア二オン系ポリマーを使用する場合、 医薬成分、糖アルコールおよびポリア二オン系ポリマーを含有する組成物（以 下、 組成物 C cと略記する） と、 糖アルコールおよびカルボキシメチルセル ロースを含有する組成物 （以下、 組成物 D dと略記する） とを混合し、 得ら れる混合物を圧縮成形する方法を用いることにより、 崩壊性の優れた固形製 剤を得ることができる。 このような方法によって製造された速崩壊性固形製 剤においては、 ポリア二オン系ポリマーのもたらす製剤中の強い粒子間結合 力が緩和されるため、 製剤の崩壊性が向上する。
なお、 上記した組成物 C cおよび D dに含まれる糖アルコールの種類は、 同一であっても、 異なっていてもよい。 また、 これら組成物は、 前記した添 加剤を含んでいてもよい。 組成物 C cおよび D dにおける各成分の含量は、 · 目的とする速崩壊性固形製剤中の各成分の含量が前記した量となるようにし て適宜決定される。
ポリア二オン系ポリマーを使用する場合の速崩壊性固形製剤の好ましい製 造法としては、 以下のような方法が挙げられる。
医薬成分、 糖アルコールおよびポリア二オン系ポリマ一を、 所望により前 記した添加剤とともに適当な混合機で混合して得られる組成物を造粒する。 一方、 糖アルコールおよびカルポキシメチルセルロースを、 所望により前 記した添加剤とともに適当な混合機で混合して得られる組成物を造粒する。 上記した 2種の造粒物を、 所望により前記した添加剤とともに混合し、 得 られる混合物を適当な打錠機で打錠することによって、 錠剤を得ることがで ぎる。 本発明の速崩壊性固形製剤は、 細粒状の核を、 製剤分野において慣用の方 法により、 医薬成分、 糖アルコール、 カルボキシメチルセルロースで、 所望 により前記した添加剤を用いて被覆することによって製造することもできる。 本発明の速崩壊性固形製剤の形状は特に制限されず、 丸形、 キャプレット 形、 ドーナツ形、 ォブロング形等の形状および積層錠、 有核錠などのいずれ であってもよい。
本発明の速崩壊性固形製剤は、 味，臭気のマスキング、 腸溶性化または徐 放化などを目的とするコ一ティング剤によって被覆されていてもよく、また、 識別性のためのマーク、 文字さらには分割用の割線を付してあってもよい。 該コ一ティング基剤としては、 前記固形製剤において例示したものが挙げら れ、 これらは 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 また、 コーテ イングの際に、 例えば酸化チタン、 三二酸化鉄等のような遮光剤を用いても よい。 本発明の速崩壊性固形製剤は、 哺乳動物 （例、 マウス、 ラッド、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 サル、 ヒトなど） に対して、 経口的に安全に投与 することができる。
該速崩壊性固形製剤の投与量は、 医薬成分の種類、 投与対象、 疾患の種類 などにより異なるが、 医薬成分の投与量が有効量となる範囲から選択すれば よい。
例えば医薬成分が塩酸ピオダリ夕ゾンである場合、 本発明の速崩壊性固形 製剤は、糖尿病の予防 ·治療に有用である。該速崩壊性固形製剤の投与量は、 成人 （体重 6 0 k g ) 1人あたり、 塩酸ピオダリ夕ゾンとして、 7 . 5〜6 O m gZ日、 好ましくは 1 5〜6 O m g/日であり、 この量を、 1日 2〜3 回に分けて投与してもよい。
例えば医薬成分が塩酸マニジピンである場合、 本発明の速崩壊性固形製剤 は、 高血圧症などの予防 '治療に有用である。 該速崩壌性固形製剤の投与量 は、 成人 （体重 6 O k g ) 1人あたり、 塩酸マニジピンとして、 1〜1 0 0 m g/日、 好ましくは 5〜2 O m gZ日であり、 この量を、 1日 2〜3回に 分けて投与してもよい。
例えば医薬成分がポグリポースである場合、本発明の速崩壊性固形製剤は、 肥満症、 脂肪過多症、 過脂肪血症、 糖尿病などの予防，治療に有用である。 該固形製剤の投与量は、 成人 （体重 6 O kg) 1人あたり、 ポグリポースと して、 0. 01〜3 Omg/日、 好ましくは 0. l〜3mg/日であり、 こ の量を、 1日 2〜 3回に分けて投与してもよい。
例えば医薬成分がカンデサルタンシレキセチルである場合、 本発明の速崩 壌性固形製剤は、 高血圧症、 心臓病、 脳卒中、 腎疾患などの予防 ·治療に有 用である。 該速崩壊性固形製剤の投与量は、 成人 （体重 6 O kg) 1人あた り、 力ンデサルタンシレキセチルとして、 1〜5 Omg/日、 好ましくは 2 〜30mgZ日であり、 この量を、 1日 2〜3回に分けて投与してもよい。 本発明の速崩壊性固形製剤が口腔内崩壊性固形製剤である場合、 該速崩壊 性固形製剤は、 水なしで、 または適量の水とともに服用することができる。 また、該速崩壊性固形製剤は、口腔内で崩壊させずに服用することもできる。 以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本 発明はこれらにより限定されるものではない。 実施例
実施例 1
塩酸ピオグリタゾン 350 g、カルポキシメチルセルロースナトリウム (五 徳薬品） 150 g、 D—マンニトール （東和化成） 400 g、 低置換度ヒド ロキシプロピルセルロース LH— 30 (信越化学） 100 gを高速撹拌造粒 機 (バウレック社、 FM-VG- 10) に仕込み、 精製水 300 gを添加し ながら造粒後、真空乾燥して、造粒物（以下、造粒物 Aと略記する） を得た。 一方、 P—マンニトール 1891. 6 g、カルポキシメチルセルロース (五 徳薬品） 360 g、 グルタミン酸ナトリウム （武田薬品工業） 36 gを流動 造粒乾燥機 （パゥレック社， FD— 3 SN型） に仕込み、 D—マンニトール 70. 8 gを含む精製水 778. 3 gを噴霧しながら、 造粒後、 乾燥工程を 経て造粒物 （以下、 造粒物 Bと略記する） を得た。
造粒物 A 31. 49 g、 造粒物 B 66. 51 g、 アスパルテーム （味 の素） l g、 ショ糖脂肪酸エステル （三菱化学フ一ズ） 2 gを混合した。 得られる混合末を打錠機 （島津製作所， オートグラフ AG— 5000 B、 錠剤サイズ 1 1. 5ππηφ、 圧縮圧 1 O kN/cm2) を用いて打錠し、 1錠 当たり 450 m gの錠剤を得た。
実施例 2
実施例 1で得られた混合末を打錠機（島津製作所， オートグラフ AG— 5 000 B、 錠剤サイズ 10. Omm<i)、 圧縮圧 12. 3 kN/cm2) を用い て打錠し、 1錠当たり 30 Omgの錠剤を得た。
実施例 3
. D—マンニトール 2226. 7 g、カルポキシメチルセルロース 252 g、 結晶セルロース （旭化成） 108 g、 グルタミン酸ナトリウム 18 gを流動 造粒乾燥機 (パゥレック社， FD— 3 SN型） に仕込み、 D—マンニトール 80. 6 gを含む精製水 886. 2 gを噴霧しながら、 造粒後、 乾燥工程を 経て造粒物 （以下、 造粒物 Cと略記する） を得た。
実施例 1で得た造粒物 A 23. 61 g、 造粒物 C 74. 59 g、 ァス パルテ一ム 0. 8 g、 ショ糖脂肪酸エステル 1 gを混合した。
得られる混合末を打錠機 （島津製作所， オートグラフ AG— 5000 B、 錠剤サイズ 9. Οπιπιφ、 圧縮圧 14. 7 kN/cm2) を用いて打錠し、 1 錠当たり 20 Omgの錠剤を得た。
実施例 4 t
カルボキシメチルセルロースナトリゥムをアルギン酸ナトリゥム （紀文フ ードケミファ） に置き換え、 さらに D—マンニトールをエリスリトール （日 研化学） に置き換える以外は実施例 1と同様にして、 錠剤を製造した。
実施例 5
塩酸ピオダリ夕ゾン 350 g、カルポキシメチルセルロースナトリウム（五 德薬品） 88 g、 D—マンニトール （東和化成） 362 g、 低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース LH— 30 (信越化学） 100 gを流動造粒乾燥機 (パゥレック社、 FD— 3 SN) に仕込み、 D—マンニトール 100 gを含 む精製水 1000 gを噴霧しながら、 造粒後、 乾燥工程を経て、 造粒物 （以 下、 造粒物 Jと略記する） を得た。
一方、 D—マンニ! ル 1600. 4 g、 カルポキシメチルセルロース （五 徳薬品） 350 g、 ダル夕ミン酸ナトリウム （武田薬品工業） 7.0 gを流動 造粒乾燥機 （パゥレック社， FD— 3 SN型） に仕込み、 D—マンニトール 62. 5 gを含む精製水 625 gを噴霧しながら、 造粒後、 乾燥工程を経て 造粒物 （以下、 造粒物 Kと略記する） を得た。
造粒物 J 31. 49 g、 造粒物 K 59. 51 g、 アスパルテーム （味 の素） 1.5 g、 サイリシァ 320 (商品名、 富士シリシァ化学） 5 g、 スト 口べリーデユラローム （フィルメニッヒ） 0.5 g、 ショ糖脂肪酸エステル 2 gを昆合した。
得られる混合末を打錠機 （島津製作所， オートグラフ AG— 5000 B、 錠剤サイズ 11. 5mm(i)、 圧縮圧 1 O kNZcm2) を用いて打錠し、 1錠 当たり 450 m gの錠剤を得た。
実施例 6
塩酸マニジピン 60 g、 乳糖 180. 6 g (フロイント産業） 、 トウモロ コシデンプン （日本コ一ンスターチ） 9 g、 低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース LH— 31 (信越化学） 45 gを流動造粒乾燥機 （パゥレック社， LAB— 1型） に仕込み、 ヒドロキシプロピルセルロース （日本曹達） 6 g を含む精製水 100 gを噴霧しながら、 造粒後、 乾燥工程を経て造粒物 （以 下、 造粒物 Dと略記する） を得た。
一方、 D—マンニ! ^一ル 256. 5 g、 カルポキシメチルセルロース 60 gおよび結晶セル口一ス 18 gを流動造粒乾燥機 （パゥレック社， LAB— 1型） に仕込み、 D—マンニトール 10 gを含む精製水 100 gを噴霧しな がら、 造粒後、 乾燥工程を経て造粒物 （以下、 造粒物 Eと略記する） を得た。 造粒物 D 40. 08 g、 造粒物 E 57. 42 g、 アスパルテーム 1 g およびステアリン酸マグネシウム （太平化学産業） 1. 5 gを混合した。 得られる混合末を打錠機 （島津製作所， オートグラフ AG— 5000 B、 錠剤サイズ 9. 5mm , 圧縮圧 10 kN/cm2) を用いて打錠し、 1錠当 たり 25 Omgの錠剤を得た。 実施例 7
乳糠 400 gを流動造粒乾燥機（バウレック社， LAB— 1型）に仕込み、 ヒドロキシプロピルセルロース 4 gおよびポグリポース 4 gを含む精製水 1 O O gを噴霧しながら、 造粒後、 乾燥工程を経て造粒物 （以下、 造粒物 Fと 略記する） を得た。
一方、 D—マンニ! ル 246. 6 g、 カルポキシメチルセルロース 40 gおよび結晶セルロース 12 gを流動造粒乾燥機 （パゥレック社， LAB— 1型） に仕込み、 D—マンニトール 10 gを含む精製水 100 gを噴霧しな がら、 造粒後、 乾燥工程を経て造粒物（以下、 造粒物 Gと略記する） を得た。 造粒物 F 20. 35 g、 造粒物 G 77. 15 g、 アスパルテーム 1 g およびステアリン酸マグネシウム 1. 5 gを混合した。
得られる混合末を打錠機 （島津製作所， オートグラフ AG— 5000 B、 錠剤サイズ 9. 0mm*、 圧縮圧 14. 7 kN/cm2) を用いて打錠し、 1 錠当たり 2 G Omgの錠剤を得た。
実施例 8
カンデサルタンシレキセチル 40 g、 エリスリトール (日研化学) 250 g、 トウモロコシデンプン 15 gを流動造粒乾燥機 (パゥレック社， LAB 一 1型） に仕込み、 ヒドロキシプロピルセルロース 10 gを含む精製水 12 O gを噴霧しながら、 造粒後、 乾燥工程を経て造粒物 （以下、 造粒物 Hと略 記する） を得た。
一方、 D—マンニ! ^一ル 227. 2 g、 カルポキシメチルセルロース 40 gおよび結晶セルロース 12 gを流動造粒乾燥機 （パゥレック社， LAB— 1型） に仕込み、 D—マンニトール 10 gを含む精製水 100 gを噴霧しな がら、 造粒後、 乾燥工程を経て造粒物（以下、 造粒物 Iと略記する） を得た。 造粒物 H 25. 2 g、 造粒物 I 72. 3 g、 アスパルテーム 1 gおよ びステアリン酸マグネシウム 1. 5 gを混合した。
得られる混合末を打錠機 （島津製作所， オートグラフ AG— 5000 B、 錠剤サイズ 9: 5mm<i)、 圧縮圧 14. 7 kN/cm2) を用いて打錠し、 1 錠当たり 25 Omgの錠剤を得た。 比較例 1
カルポキシメチルセルロースナトリゥムを D—マンニトールに置き換える 以外は実施例 1と同様にして、 錠剤を製造した。
比較例 2
カルポキシメチルセルロースナトリゥムを D—マンニトールに置き換える 以外は実施例 3と同様にして、 錠剤を製造した。 試験例 1
前述の実施例及び比較例で得られた錠剤の苦味の判定を、 下記試験法を用 いて行った。 結果を表 1に示す。
( 1 ) 苦味の判定
健康な成人男子 3名において、 錠剤を口腔内で崩壊させたときの苦味を下 記の基準で判定した。
一：殆ど不快な味または苦味を感じない
+：不快な味または苦味を感じる
+ +：かなり不快な味または苦味を感じる
[表 1] 錠剤 苦味
実施例 1の錠剤
実施例 2の錠剤
実施例 3の錠剤
実施例 4の錠剤
実施例 5の錠剤
比較例 1の錠剤 + +
比較例 2の錠剤 + +
表 1に示したように、 本発明の固形製剤では、 不快な味を有する塩基性医 薬成分の不快な味が十分に隠蔽された。 試験例 2 '
前述の実施例及び比較例で得られた錠剤の錠剤硬度および口腔内崩壊時間 を下記試験法によって測定した。 結果を表 2に示す。
( 1 ) 硬度試験
錠剤硬度計（富山産業（株）製） を用いた。結果は 5錠の平均値で示した。
( 2 ) 口腔内崩壊時間
健康な成人男子 3名において、 錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊する までの時間を測定した。
2 ] 硬度 ） —口腔内崩壊時間 （秒）
実施例 1の錠剤 5 2 2 0
実施例 2の錠剤 6 3 1 7
実施例 3の錠剤 6 2 1 1
実施例 4の錠剤 4 8 2 3
実施例 5の錠剤 7 8 2 8
実施例 6の綻剤 4 8 2 0
実施例 7の錠剤 5 1 1 6
実施例 8の錠剤 4 4 2 3
比較例 1の錠剤 3 2 4 3
表 2に示したように、 本発明の固形製剤および速崩壊性固形製剤は、 速や かな崩壊性と適度な製剤強度 （錠剤の硬度） を有する。 産業上の利用可能性
本発明の固形製剤は、 不快な味を有する塩基性医薬成分の不快な味が十分 に隠蔽され、 かつ速やかな崩壊性、 適度な製剤強度、 長期間にわたる保存安 定性などの優れた特性を有する。 また、 本発明の固形製剤は、 優れた製造性 を示す。
本発明の製造法によれば、 目的とする固形製剤を、 簡便な操作で、 かつ高 収率で製造することができる。
本発明の速崩壌性固形製剤は、 速やかな崩壌性、 適度な製剤強度、 長時間 にわたる保存安定性などの優れた特性を有する。 また、 本発明の速崩壌性固 形製剤は、 優れた製造性を示す。
本発明の製造法によれば、目的とする速崩壊性固形製剤を、簡便な操作で、 かつ高収率で製造することができる。

Claims

請求の範囲
I. 1) 不快な味を有する塩基性医薬成分、 2) 糖類、 3) ポリア二オン系 ポリマ一、 4) 矯味剤および 5) カルボキシメチルセルロースを含有する固 形製剤。
2. 速崩壊性固形製剤である請求項 1記載の製剤。
3. 口腔内速崩壌性固形製剤である請求項 2記載の製剤。
4. 錠剤である請求項 1記載の製剤。
5. 不快な味を有する塩基性医薬成分が塩酸ピオグリタゾンである請求項 1 記載の製剤。
6. 糖類が糖アルコールである請求項 1記載の製剤。
7. 糖アルコールがマンニトール、 エリスリト一ル、 トレハロースまたはキ シリトールである請求項 6記載の製剤。
8. 糖アルコールがマンニトールである請求項 6記載の製剤。
9. ポリア二オン系ポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウムまた はアルギン酸ナトリゥムである請求項 1記載の製剤。
10. ポリァニオン系ポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリゥムで ある請求項 1記載の製剤。
I I. 矯味剤がグルタミン酸ナトリウム、 5' —イノシン酸ナトリウム、 5' -グァニル酸ナトリウムまたはァスパラギン酸ナトリウムである請求項 1記 載の製剤。
,
12. 矯味剤がグルタミン酸ナトリゥムである請求項 1記載の製剤。
13. 糖類を固形製剤 100重量部に対して、 5〜97重量部含有する請求 項 1記載の製剤。
14. ポリア二オン系ポリマーを固形製剤 100重量部に対して、 1〜50 重量部含有する請求項 1記載の製剤。
15. 矯味剤を固形製剤 100重量部に対して、 0. 1〜15重量部含有す る請求項 1記載の製剤。
16. 不快な味を有する塩基性医薬成分、 糖類およびポリア二オン系ポリマ 一を含有する組成物と、 糖類および矯味剤を含有する組成物とを混合し、 得 られる混合物を圧縮成型することを特徴とする固形製剤の製造法。
17. 医薬成分、 糖アルコール及びカルポキシメチルセル口一スを含有する 速崩壊性固形製剤。
18. 口腔内速崩壊性固形製剤である請求項 17記載の製剤。
19. 錠剤である請求項 17記載の製剤。
20. 糖アルコールがマンニ 1 ^一ル、 エリスリ トール、 トレ八ロースまたは キシリトールである請求項 17記載の製剤。
21. 糖アルコールがマンニトールである請求項 17記載の製剤。
22. 糖アルコールを速崩壞性固形製剤 100重量部に対して、 5〜97重 量部含有する請求項 17記載の製剤。
23. 糖アルコールを速崩壊性固形製剤 100重量部に対して、 44〜90 重量部含有する請求項 17記載の製剤。
24. カルポキシメチルセルロースを速崩壊性固形製剤 100重量部に対し て、 1〜 40重量部含有する請求項 1 7記載の製剤。
25. 医薬成分として塩酸ピオダリ夕ゾンを含有する請求項 17記載の製剤。
26. 医薬成分として塩酸マニジピンを含有する請求項 1 7記載の製剤。
27. 医薬成分としてポグリポースを含有する請求項 17記載の製剤。
28. 医薬成分としてカンデサルタンシレキセチルを含有する請求項 17'記 載の製剤。
29. 医薬成分としてヒドロクロ口チアジドを含有する請求項 17記載の製 剤。
30. さらにポリア二オン系ポリマーを含有する請求項 17記載の製剤。
31. さらに矯味剤を含有する請求項 17記載の製剤。
32. さらにポリア二オン系ポリマーおよび矯味剤を含有する請求項 17記 載の製剤。
33. 医薬成分、 糖アルコール及びカルポキシメチルセルロースを混合し、 得られる混合物を圧縮成型することを特徴とする速崩壊性固形製剤の製造法。
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