WO2002015721A2 - Zusammensetzungen zur nahrungsmittel- und tierfutterergänzung - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to edible compositions for nutritional or animal feed supplementation which contain a proportion of a product of spirulina algae and / or chlorella algae and at least one component of oligosaccharide biosynthesis and optionally a component which is capable of free Neutralize radicals.
  • the invention further relates to the use of spirulina or chlorella algae or products thereof or the use of the compositions mentioned to improve joint function or for prophylaxis, alleviation of discomfort or promoting healing in joint injuries or degenerative joint diseases in mammals, including humans.
  • the invention further relates to methods for producing the compositions according to the invention.
  • cartilage When healthy, mammalian cartilage forms a smooth surface between the bone ends of the joints.
  • the cartilage is built up by chondrocytes and consists of collagen fibers which are embedded in a matrix of proteoglycans, which mainly contain chondroitin sulfate.
  • proteoglycans which mainly contain chondroitin sulfate.
  • the synovia In order to reduce the friction between the cartilage surfaces, there is also a highly viscous fluid, the synovia, in the joint space.
  • Hyaluronic acid is an essential component of the synovial fluid.
  • Proteoglycans (also often referred to as mucopolysaccharides) form the basic structure of cartilage, bones and synovial fluid.
  • Proteoglycans consist of glucosaminoglycans that are bound to a small amount of protein.
  • One component of the glucosaminoglycan subunit of proteoglycans in cartilage and bone is chondroitin sulfate A and chondroitin sulfate C.
  • chondroitin sulfate A is the sulfate group in position 4, in chondroitin sulfate C in position 6 of the N-acetylgalactosamine residue.
  • the synovial fluid proteoglycans contain hyaluronic acid as the glucosaminoglycan subunit.
  • Hyaluronic acid is a macromolecular polymer with a mass> 10 6 kDa, which is formed from glucuronic acid and N-acetylgalactose units.
  • Hyaluronic acid solutions are highly viscous and have lubricating properties, which is important for the mobility of the joints.
  • proteoglycans contain different sugar components, including galactose, fucose, N-acetylglucosamine, N-acetylgalactosamine, glucuronic acid, iduronic acid, N-acetylgalactosamine-4-sulfate, N-acetylglucosamine-6-sulfate, glucuronic acid-2-sulfate and N-acylate may be contained in the oligosaccharide chains (Peter Karlson, short textbook on biochemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1980, p. 221 ff.).
  • proteoglycan biosynthesis is the intracellular availability of the amino sugar building blocks. All amino sugars are synthesized in the cell from the central precursor metabolite glucosamine-6-phosphate. This is provided by the enzymatic conversion of glutamine and fructose-6-phosphate to glucosamine-6-phosphate by the glucosamine-6-phosphate synthase. The fructose-6-phosphate required for this is branched off from the glycolysis. (Albert., L. Lehninger, Biochemie, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985, pp. 346 ff.).
  • U.S. Patent 3,697,652 uses N-acetylglucosamine to treat degenerative wear on joints.
  • Horse feed supplements used for this purpose contain, for example, low-molecular sulfur compounds (DMSO, MSM), Gelatin and / or mussel extract (Arthro GAG ® , Equistro ® ), chondroitin sulfate and / or glucosamine (Chondril ® , Equistro ® , Cosequin P ® ).
  • DMSO low-molecular sulfur compounds
  • MSM Gelatin and / or mussel extract
  • Althro GAG ® Equistro ®
  • Chodroitin sulfate and / or glucosamine Chodril ® , Equistro ® , Cosequin P ®
  • the use of the sulfur-containing compounds mentioned meets concerns regarding the toxicity and side effects to be expected, in particular with long-term administration. With other compositions there is little or no effect as a prophylactic or supportive measure in the treatment of degenerative joint diseases.
  • Spirulina is a blue-green, multicellular, filamentous microalgae of the class Cyanophyceae.
  • Spirulina algae for example the cultivated species Spirulina platensis (Arthospira platensis), have an exceptionally high concentration of various nutrients and vital substances.
  • Spirulina In contrast to most other algae or bacteria, Spirulina only has a thin cell membrane that is made up of lipids and proteoglycans. Therefore, the algae in the gastrointestinal tract of mammals can be easily digested and the biologically active substances made accessible to the body.
  • Spirulina consists largely of proteins, although the high content of essential amino acids is very unusual for algae. Another special feature is the high content of vitamins, especially from the B group.
  • spirulina contains important minerals such as zinc, manganese and copper and extremely high amounts of bioavailable iron (Ciferri, O., Microbiological Reviews (1983), 551-578).
  • Chlorella is a blue-green algae that has a nutritional value comparable to that of Spirulina, although the protein content is slightly lower.
  • the use of spirulina and chlorella algae as a dietary supplement is known and is described, for example, by Ota et al., J Appl. Phycology, 5 (1993), 235-241. In this article, therapeutic effects of spirulina algae are listed, ranging from the reduction of cholesterol content through reduced nephrotoxicity of heavy metals and environmental chemicals to protection against radioactive nuclides.
  • Spirulina algae extracts have also been used in cancer treatment.
  • Lisheng et al., Marine Sciences (1991), 33-38 use polysaccharides from Spirulina to inhibit the proliferation of mouse hepatoma cells.
  • the incorporation of 3 H-tymidine, 3 H-uridine and H-leucine was reduced dramatically. The reduced incorporation of these marker substances indicates a reduced cell growth.
  • oligosaccharides are made up of rhamnose, ribose, mannose, fructose, galactose, xylose, glucose, glucuronic and galacturonic acid units, where individual sugars can contain a sulfate group (s).
  • Hayashi et al., Phytotherapy Research 7 (1993), 76-80 demonstrated that aqueous spirulina extracts also inhibit the replication of herpes simplex type 1 in HeLa cells.
  • Sulfated glycolipids isolated from spirulina also have antiviral potential. For example, Gustavson et al., J National Cancer Institute 81 (16) (1989), 1254, showed that after administration of these glycolipids, T-helper cells are no longer infected by HIN-1 viruses.
  • vitamin C L- (+) - ascorbic acid
  • the daily vitamin C requirement Humans is 1 mg / kg body weight. Most animals produce their own needs for ascorbic acid. However, humans, primates and guinea pigs, for example, rely on external supply. Fruit, vegetables and potatoes are primarily considered as sources for daily needs; liver also contains copious amounts. The biological functions of vitamin C have not yet been fully clarified because of their diversity. It is certain that because of its redox properties it plays an important protective role in the metabolism.
  • the classic vitamin C deficiency disease is scurvy. Symptoms associated with a vitamin C deficiency are also spring tiredness, loss of appetite, heart problems, increased susceptibility to infections and mucosal bleeding. There is an increased need for many infectious diseases, but also for broken bones and during pregnancy.
  • An object of the present invention was to provide well-tolerated compositions for food or animal feed supplementation with advantageous effects on joint function and degenerative joint diseases in mammals.
  • the present invention relates to orally administrable compositions which contain a proportion of a product of spirulina algae and / or chlorella algae and at least one component of the oligosaccharide biosynthesis of proteoglycans, and optionally a constituent which is capable of free radicals to neutralize.
  • the compositions according to the invention are suitable as food supplements or animal feed supplements.
  • the invention further relates to the use of spirulina algae and / or chlorella algae or of products from spirulina algae and / or chlorella algae for the production of compositions having an action which improves joint function or which has a prophylactic, symptom-relieving or healing effect in joint injuries , in particular cartilage injuries, or degenerative joint diseases in mammals including humans.
  • the invention also particularly includes the use of the compositions according to the invention or their use for the preparation of edible preparations for improving joint function or for prophylaxis, alleviating symptoms or promoting healing in the case of joint injuries, in particular cartilage injuries, or degenerative joint diseases in mammals, including humans.
  • compositions according to the invention obtained in this way can be administered orally and are particularly suitable as food supplements in humans, for example in people who are exposed to or are subject to heavy sporting loads, or in the elderly for the prevention of degenerative joint diseases, or for the related symptom relief and / or regeneration promotion.
  • compositions are furthermore outstandingly suitable as feed supplements for breeding animals, for example as nutritional supplements for young animals, or for animals which are subject to high physical requirements, such as racing or jumping horses or racing dogs.
  • compositions according to the invention achieve their joint function-preserving and chondroprotective or regenerative action on several levels, namely, among other things, they support muscle building, promote the formation of synovial fluid and advantageously regulate the body's own immune system involved in degenerative processes.
  • VCAM-1 vascular cell adhesion molecule
  • PECAM-1 platelet and endothelial cell adhesion molecule
  • VCAM-1 vascular cell adhesion molecule
  • PECAM-1 platelet and endothelial cell adhesion molecule
  • compositions according to the invention start in the run-up to the traumatization of the cartilage tissue by specifically promoting the building of muscle, thereby strengthening the muscle function of the musculoskeletal system and thus preventing traumatization. If trauma already exists, regeneration is supported by the muscle-building effect.
  • the muscle-building effect of the compositions according to the invention presumably results in particular from the easy digestibility of the ingredients and the above-average high proportion of usable protein as well as the high concentration of vitamins and minerals, which result from the proportion of the product from spirulina algae or from chlorella Algae is made available.
  • the building block of oligosaccharide biosynthesis of proteoglycans especially through glucosamine, which stimulates cartilage formation, which also prevents injuries.
  • the content of acidic spirulans in the product from spirulina algae or corresponding ingredients in the product from chlorella algae at the same time leads to an advantageous modulation of the immune system, for example by inhibiting the infiltration of leukocytes after traumatizing the cartilage .
  • the advantageous effects of spirulina algae and chlorella algae or of products from spirulina and chlorella algae on joint function or in prophylaxis, alleviation of discomfort or promoting healing in the case of joint injuries or degenerative joint diseases in mammals were recognized for the first time in the context of the present inventions and described.
  • the supply of metabolites of the oligosaccharide biosynthesis stimulates the formation of synovial fluid or the deterioration of the lubricating properties of the synovial fluid due to the degenerative reactions initiated in the course of the knuckle trauma Processes slowed down or even stopped by excitation of the remaining chondrocytes that produce the synovial fluid.
  • compositions according to the invention presumably result, inter alia, from the fact that they address several levels of the pathogenesis of degenerative gelling disorders, which results in a surprisingly good overall effect.
  • the product of spirulina algae and / or chlorella algae contained in the compositions according to the invention is preferably spray-dried spirulina algae or chlorella algae.
  • the S / rw / ⁇ algae product is preferably produced from algae of the Spirulina platensis species.
  • Spray-dried spirulina algae suitable in connection with the compositions according to the invention are commercially available, for example from Dainippon Inc. & Chemicals Inc., Immermannstr. 65, 40210 Düsseldorf, as Spirulina Lina Green.
  • Products from spirulina algae preferred in connection with the present invention have approximately the following ingredients:
  • the individual ingredients are preferably roughly composed as follows:
  • Spirulin ⁇ extract or S /? / Rw / m ⁇ fractions or products suitable in connection with the present invention can be identified by means of biological tests known to the person skilled in the art, for example in the animal model of adjuvant-induced arthritis, in the method described above fractions obtained can be examined with regard to their ability to alleviate the induced symptoms or to reduce the immigration of leukocytes into the inflamed tissue.
  • Spirulin ⁇ algae and their products are particularly suitable in the context of the invention due to the particularly high proportion of usable protein.
  • chlorella algae and their products are particularly suitable in the context of the invention due to the particularly high proportion of usable protein.
  • very good results are also achieved with chlorella algae and their products.
  • the C ⁇ / ore / t ⁇ algae product contained in the compositions according to the invention is produced in a preferred embodiment from algae of the type Chlorella vulgaris (IGV GmbH, Arthur-Scheunert-Allee 40/41, 14558 Bergholz-Rehmaschine).
  • compositions of the invention contain a proportion of the product of spirulina algae and / or chlorella algae in the range of a total of 0.1-990 g / kg, in particular 1-550 g / kg, preferably 200-500 g / kg of the composition.
  • the building block of the oligosaccharide biosynthesis of proteoglycans which is contained in the compositions according to the invention as a further additive, is a building block of the kind used in proteoglycan biosynthesis in mammals.
  • the building blocks of the oligosaccharide biosynthesis of proteoglycans according to the invention are therefore metabolic Precursor compounds of proteoglycans from the group of carbohydrates. Good results are achieved with building blocks of the oligosaccharide biosynthesis of proteoglycans, which are homopolymers or heteropolymers. Monomeric building blocks of the oligosaccharide biosynthesis of proteoglycans are particularly preferred.
  • the building block can each be in polysulfated, sulfated or non-sulfated form.
  • Particularly suitable building blocks for the purposes of the present invention are galactose, fucose, galactosamine, glucosamine, N-acetylglucosamine, N-acetygalactosamine, N-acetymannosamine, glucuronic acid, iduronic acid, N-acetylgalactosamine-4-sulfate, N-acetylglucosamine-6-sulfate or glucuronic acid 2-sulfate or homopolymers or heteropolymers built up from these building blocks.
  • Glucosamine is particularly preferred, especially as the chloride or sulfate salt, preferably in the form of its sulfate salt, since the sulfate anion introduces an additional sulfur source, which is necessary for the biosynthesis of the proteoglycans, into the composition.
  • compositions according to the invention which contain glucosamine or its sulfate salt as a building block of the oligosaccharide biosynthesis are preferably substantially or completely free of free glucose, since in the cellular uptake mechanism glucose and glucosamine can compete with one another for transport by the non-specific hexose transporter.
  • the proportion of the building block of oligosaccharide biosynthesis in the composition is above the proportion of this building block in spirulina algae or chlorella algae, preferably above the proportion in spray-dried spirulina algae or chlorella algae.
  • the proportion is preferably two or more times, in particular more than five times or more than ten times, higher than the corresponding proportion of the building block in spray-dried spirulina algae or chlorella algae.
  • Preferred proportions of the building block in the compositions according to the invention are 0.2-500 g / kg, preferably 0.5-350 g / kg, particularly preferably 10-350 g / kg or also 110-350 g / kg of the total weight.
  • glucosamine is obtained from the chitin shell of crustaceans by hydrolysis and is commercially available as the chloride or sodium sulfate salt (Buckton Scott Commodities Limited, Rochford, Essex England). Such preparations have a high degree of purity.
  • compositions according to the invention preferably further contain an ingredient capable of neutralizing free radicals, i.e. has anti-oxidative properties. A separate amount of this ingredient is added to the compositions.
  • Preferred as a component that is able to neutralize free radicals are vitamin C, ⁇ -carotene or vitamin E. Vitamin C is particularly preferred.
  • the proportion of the component which is able to neutralize free radicals is above the proportion of this component in spirulina algae or chlorella algae, preferably above the proportion in spray-dried spirulina algae or chlorella algae.
  • the proportion is preferably two or more times, in particular more than five times or more than ten times, higher than the corresponding proportion of the building block in spray-dried spirulina algae or chlorella algae.
  • Preferred proportions of the building block in the compositions according to the invention are 0.2-500 g / kg, preferably 0.5-200 g / kg or 1-200 g / kg, particularly preferably 5-150 g / kg and very particularly preferably 55-60 g / kg of the composition.
  • compositions according to the invention can additionally contain further constituents, such as anti-inflammatory agents, and further additives and auxiliaries known to those skilled in the art, for example pharmaceutically acceptable carriers, excipients, binders and thickeners and ballast and fillers.
  • further addition of sugar should be desirable, for example for reasons of galenics or acceptance, particularly in those compositions according to the invention which contain glucosamine or its sulfate salt as a building block of oligosaccharide biosynthesis, disaccharides such as sucrose or lactose are preferred, which delay Have absorption kinetics.
  • sweeteners such as saccharin or cyclamate can also be contained in the product.
  • flavorings or herbal extracts can also be added to the compositions according to the invention.
  • compositions according to the invention can be processed into various preparations which are readily familiar to the person skilled in the art.
  • they can be processed into tablets, capsules (e.g. gelatin capsules containing the compositions) or granules.
  • the temperatures are not too high.
  • the conditions are preferably selected such that a temperature of 80 ° C., preferably 60 ° C., is not exceeded or is exceeded only for a short time.
  • a further advantageous processing is the microencapsulation of individual components such as spirulina algae or chlorella algae or the entire mixture.
  • Such methods are described in Shahidi F. et al., Grit. Rev. Food. Be. Nutr. 33 (6) (1993), 501-547, and have the advantage that unpleasant flavors do not occur, since the encapsulation is only dissolved in the gastrointestinal tract.
  • suitable encapsulation materials or by further packaging the microencapsulated or non-microencapsulated mixture in capsules that only dissolve through enzymatic digestion in the intestinal tract, it is possible to prevent acid-sensitive components, such as sulfated carbohydrates, from being destroyed in the stomach.
  • Packaging in gelatin capsules is an example.
  • Spray-dried spirulina or chlorella algae optionally mixed with one or more of the above-mentioned building blocks of the oligosaccharide biosynthesis of proteoglycans and possibly one or more of the above-mentioned components which are able to neutralize free radicals, are preferably at room temperature into a cauldron one Blown in wet pelletizer.
  • On the side of the boiler are fine nozzles, from which water with additives is sprayed out as a fine mist. The blown-in dust clumps more and more. When a certain particle size is exceeded, the particles collect in the form of granules at the bottom of the device.
  • Suitable particle sizes in this regard are, for example, particles with diameters of approximately 2-3 mm.
  • the wet granulation method according to the invention is particularly suitable because it is very gentle on the nutrients and vitamins in the composition.
  • compositions according to the invention can also contain, for example, gelatin or starch in order to obtain rubber-like preparations.
  • gelatin for example, an addition of gelatin in amounts of 4-8%, preferably 6%, is suitable.
  • Such rubber-like preparations are suitable in the form of rubber bodies, for example as feed supplements for dogs and cats, and can also contain further constituents, such as meat, fish or liver extracts, in order to increase acceptance in the animals.
  • the dose of administration can vary within certain suitable limits and depends on the individual and the particular purpose of administration. In humans, for example, administration amounts of 1.6 g of spray-dried spirulina algae or chlorella algae, 1 g of glucosamine and 170 mg of vitamin C are suitable, for horses, for example, 2.1 g of spray-dried spirulina algae or chlorella algae, 1 g of glucosamine and 510 mg of vitamin C (since horses do not have any significant additional sources of vitamin C in normal feed; all of the above weight data are to be understood as per 100 kg body weight per day).
  • Suitable periods of administration are, for example, 5 to 10 weeks, with administration being well tolerated even over longer periods. In the first two
  • compositions or the preparations based thereon according to the present invention should, if possible, be taken on an empty stomach or before meals.
  • spirulina or chlorella algae or products of spirulina or chlorella algae and the compositions according to the invention based thereon for the first time it may be, for example, arthrosis, arthritis, and act on inflammation of the joints. It is clear to the person skilled in the art that, according to the invention, it can be used in the most diverse forms of arthrosis or arthritis. In the case of arthritis there is an advantageous use according to the invention, for example in rheumatoid arthritis, but also in juvenile chronic arthritis.
  • Example 1 Preparation of a composition according to the invention 22.5 kg of Spirulina platensis (Arthrospira) (DIC Europe), 11 kg of glucosamine sulfate (Buckton Scott), 5.5 kg of vitamin C (Merck) and 61 kg of sucrose were used to produce a feed supplement for horses dry mixed for homogeneity. The mixture was then placed in a wet granulator. The granules obtained were then dried at 35 ° C. for 10 min and sieved.
  • Example 2 Preparation of a composition according to the invention 550 g of Spirulina platensis (Arthrospira) (DIC Europe), 350 g of glucosamine sulfate (Buckton Scott), 5 g of lactose (Merck), 60 g of vitamin C (Merck) were used to prepare a human dietary supplement. 30 g Avicel PH-102 and 5 g Magnesium stearate dry mixed until homogeneous. Tablets were then pressed under conditions which ensured that a temperature of 60 ° C was not exceeded. The tablets obtained had a diameter of 10 mm and a mass of 340 mg per piece.
  • composition according to Example 2 was administered to a 39-year-old male individual with beginning gonarthrosis on both sides and corresponding complaints in the knee joints.
  • the symptoms typical of gonarthrosis sometimes began to sag suddenly after long periods of stress.
  • the complaints in the period mentioned included recurrent pain at rest of both knee joints after high stress.
  • Example 2 The composition according to Example 2 was taken over a period of one month in a dosage of 3 3 tablets per day. The symptoms disappeared after about three weeks. The subject also observed a significantly better ability to concentrate with significantly increased vigilance, as well as a significant increase in general mental and physical performance with the start of regular intake.
  • composition according to Example 2 was administered to a 68-year-old male individual with advanced bilateral gonarthrosis and corresponding complaints. According to the symptoms, the symptoms that are typical of a chronic course have existed for over 40 years before the start of administration, i.e. Swelling with joint effusions and severe stress and rest pain after exercise.
  • composition according to Example 2 was taken over a period of 3 months in a dosage of 3 ⁇ 3 tablets daily.
  • the subject showed subjectively a generally significantly improved well-being with increased mental Balance and physical and mental resilience compared to the period before the start of taking.
  • composition according to Example 2 was administered to a 71-year-old male individual diagnosed with advanced gonarthrosis.
  • the subject had increasing symptoms in the area of both knee joints about 5 years before the administration date, slightly more pronounced on the right than on the left.
  • the walking distance was limited to approx. 200m with considerable symptoms. Because of the pronounced pain at rest, sleep disorders occurred.
  • the increasing use of anti-inflammatory drugs led to considerable gastrointestinal side effects with the formation of duodenal ulcers.

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Abstract

Die Erfindung betrifft oral verabreichbare Zusammensetzungen zur Nahrungs- bzw. Tierfutterergänzung, die einen Anteil an einem Produkt aus Spirulina-Algen und/oder Chlorella-Algen und mindestens einen Baustein der Oligosaccharid-Biosynthese enthalten und gegebenenfalls einen Bestandteil, der in der Lage ist, freie Radikale zu neutralisieren. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Spirulina- oder Chlorella-Algen oder Produkten daraus bzw. die Verwendung der genannten Zusammensetzungen zur Verbesserung der Gelenkfunktion bzw. zur Prophylaxe, Beschwerdelinderung oder Förderung der Heilung bei Gelenkverletzungen oder degenerativen Gelenkerkrankungen bei Säugetieren einschliesslich dem Menschen.

Description

Arimedes Biotechnology GmbH
Zusammensetzungen zur Nahrungsmittel- und Tierfutterergänzung
Die vorliegende Erfindung betrifft essbare Zusammensetzungen zur Nahrungs- bzw. Tierfutterergänzung, die einen Anteil an einem Produkt aus Spirulina-Algen und/oder Chlorella-Algen und mindestens einen Baustein der Oligosaccharid-Biosynthese enthalten und gegebenenfalls einen Bestandteil, der in der Lage ist, freie Radikale zu neutralisieren. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Spirulina- oder Chlorella-Algen oder Produkten daraus bzw. die Verwendung der genannten Zusammensetzungen zur Verbesserung der Gelenkfunktion bzw. zur Prophylaxe, Beschwerdelinderung oder Förderung der Heilung bei Gelenkverletzungen oder degenerativen Gelenkerkrankungen bei Säugetieren einschließlich dem Menschen. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der erfmdungsgemäßen Zusammensetzungen.
Im gesunden Zustand bildet das Knorpelgewebe von Säugetieren eine glatte Oberfläche zwischen den Knochenenden der Gelenke. Der Knorpel wird von Chondrozyten aufgebaut und besteht aus Collagenfasern, die in einer Matrix aus Proteoglycanen, welche vor allem Chondroitinsulfat enthalten, eingebettet sind. Um die Reibung zwischen den Knorpeloberflächen zu vermindern, befindet sich ferner eine hochviskose Flüssigkeit, die Synovia, im Gelenkspalt. Ein wesentlicher Bestandteil der Synovialflüssigkeit ist Hyaluronsäure.
Eine ausreichende Versorgung mit Nährstoffen und Metaboliten der Oligosaccharid- Biosynthese ist Grundvoraussetzung für die Erhaltung der Gelerikfunktion bzw. die Regeneration der Gelenke und die Synthese von Knorpel und Synovialflüssigkeit. Proteoglycane (die auch häufig als Mucopolysaccharide bezeichnet werden) bilden das Grundgerüst des Knorpels, der Knochen und der Gelenkflüssigkeit. Proteoglycane bestehen aus Glucosaminoglycanen, die an einen kleinen Proteinanteil gebunden sind. Ein Baustein der Glucosaminoglycan-Untereinheit der Proteoglycane im Knorpel und im Knochen ist Chondroitinsulfat A bzw. Chondroitinsulfat C. Bei Chondroitinsulfat A ist die Sulfatgruppe in Position 4, bei Chondroitinsulfat C in Position 6 des N- Acetylgalactosaminrests gebunden. Die Proteoglycane der Synovialflüssigkeit enthalten als Glucosaminoglycan-Untereinheit Hyaluronsäure. Hyaluronsäure ist ein makromolekulares Polymer mit einer Masse > 106 kDa, das aus Glucuronsäure und N- Acetylgalactoseeinheiten gebildet ist. Lösungen von Hyaluronsäure sind hoch viskos und haben Schmiereigenschaften, was für die Beweglichkeit der Gelenke von Bedeutung ist. Je nach Gewebe enthalten Proteoglycane unterschiedliche Zuckerbausteine, wobei Galactose, Fucose, N-Acetylglucosamin, N-Acetylgalactosamin, Glucuronsäure, Iduronsäure, N-Acetylgalactosamin-4-Sulfat, N-Acetylglucosamin-6-Sulfat, Glucuronsäure-2-Sulfat und N-Acetylneuraminsäure in den Oligosaccharidketten enthalten sein können (Peter Karlson, Kurzes Lehrbuch der Biochemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1980, S. 221 ff.).
Grundvoraussetzung für die Proteoglycanbiosynthese ist die intrazelluläre Verfügbarkeit der Aminozuckerbausteine. Sämtliche Aminozucker werden in der Zelle aus dem zentralen Vorläufermetaboliten Glucosamin-6-Phosphat synthetisiert. Dieser wird durch enzymatische Umsetzung von Glutamin und Fructose-6-Phosphat zu Glucosamin-6- Phosphat durch die Glucosamin-6-Phosphat-Synthase bereitgestellt. Das hierzu notwendige Fructose-6-Phosphat wird aus der Glykolyse abgezweigt. (Albert., L. Lehninger, Biochemie, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985, S. 346 ff.).
Eine Alternative zu dem beschriebenen Stoffwechselweg ist die zelluläre Aufnahme von Glucosamin durch den Hexosetransporter und die direkte Umsetzung mit ATP durch die Hexokinase zu Glucosamin-6-Phosphat. Ausgehend von einer erhöhten Verfügbarkeit an Glucosamin-6-Phosphat können nun auch die weiteren Aminozucker vermehrt für die Biosynthese bereitgestellt werden. So zeigen Arbeiten von Gawlitzek et al., Biotechnol. Bioeng. 57 (1998), 518-528, dass durch direkte Gabe von Glucosamin in das Kulturmedium von BHK21 Zellen die sezernierten Glykoproteine stärker glykosyliert werden und eine erhöhte Verzweigung der Kohlenhydratseitenketten aufweisen. Dies fuhren die Autoren auf die erhöhte intrazelluläre Verfügbarkeit von Glucosamin-6- Phosphat in diesen Zellen zurück. Eine Vielzahl von Publikationen beschreibt die Behandlung geschädigter Gelenke durch die Gabe von Substanzen, die in den zellulären Stoffwechsel eingeschleust werden können und zur vermehrten Biosynthese von Makromolekühlen des Bindegewebes führen.
Zum Beispiel wird in der US-PS 3,697,652 N-Acetylglucosamin verwendet, um degenerative Abnutzungen von Gelenken zu behandeln.
In der US-PS 3,683,076 werden Glucosamine als Arzneimittel für die Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis beschrieben.
In der US-PS 4,647,453 und der US-PS 4,772,591 wird die Verwendung von Glucosaminen für die Behandlung degenerativer entzündlicher Beschwerden und zur Beschleunigung der Wundheilung beschrieben.
In der US-PS 4,801,619 wird eine Hyaluronsäure-Präparation beansprucht, welche zur Behandlung progressiver Knorpeldegenerationen eingesetzt werden kann.
In der US-PS 5,916,565 wird ein Gemisch beschrieben, das aus Glucosamin, Chondroitinsulfat und bestimmten Kräutern bzw. deren Extrakten besteht und in Vertebraten entzündungshemmende Eigenschaften hat. Die Kräuter sollen der Mischung einen verbesserten Geschmack geben und dazu beitragen, dass die Blutzirkulation angeregt wird, um die Stoffwechselvorgänge anzuregen.
Eine Kombination von Glucosaminen, Chondroitinsulfat und Mangan wird in der US-PS 5,364,845 beschrieben. Eine derartige Mischung soll sich positiv auf den Schutz und die Regeneration von Bindegewebe auswirken.
Zur Prophylaxe bzw. Unterstützung der Behandlung von Gelenkerkrankungen bei Zuchttieren sind verschiedene Tierfutterergänzungsmittel im Handel. Im Bereich der
Pferdezucht zu diesem Zweck eingesetzte Tierfutterergänzungsmittel enthalten beispielsweise niedermolekulare schwefelhaltige Verbindungen (DMSO, MSM), Gelatine und/oder Muschelextrakt (Arthro GAG®, Equistro®), Chondroitinsulfat und/oder Glucosamin (Chondril®, Equistro®, Cosequin P®). Der Verwendung der genannten schwefelhaltigen Verbindungen begegnen jedoch Bedenken hinsichtlich der zu erwartenden Toxizität und Nebenwirkungen, insbesondere bei längerfristiger Verabreichung. Bei anderen Zusammensetzungen ergibt sich eine nur geringe oder gar keine Wirkung als prophylaktische oder unterstützende Maßnahme bei der Behandlung degenerativer _ Gelenkerkrankungen. So konnte gezeigt werden, dass Extrakte grünlippiger Muscheln, die in vielen Präparaten enthalten sind, keine nennenswerten Mengen an GAG enthalten (Jung, S., Tierarztl. Prax. Ausg. K. Kleintiere Heimtiere, 26(1), (1998), 7-10). Bei einer Klinischen Studie mit 53 Probanden, die unter rheumatoider Arthritis litten, konnten keine Effekte durch die Behandlung mit dem Muschelextrakt Seatone nachgewiesen werden (Larkin, J. et al., Ann. Rheum. Dis. 44(3) (1985), 199-201). Hingegen zeigten sich im Tierversuch starke Nebenwirkungen auf die Ovulation und die fötale Entwicklung durch Behandlung mit dem Extrakt der grünlippigen Muschel (Miller et al., N. Z. Med. J. 97(757) (1984), 355-357).
Spirulina ist eine blau-grüne, mehrzellige, filamentöse Mikroalge der Klasse Cyanophyceae. Spirulina-Algen, beispielsweise die kultivierte Art Spirulina platensis (Arthospira platensis), weisen eine außergewöhnlich hohe Konzentration verschiedenster Nähr- und Vitalstoffe auf. Im Gegensatz zu den meisten anderen Algen bzw. Bakterien besitzt Spirulina lediglich eine dünne Zellmembran, die aus Lipiden und Proteoglykanen aufgebaut ist. Daher können die Algen leicht im Gastrointestinaltrakt von Säugern aufgeschlossen und die biologisch aktiven Substanzen dem Körper zugänglich gemacht werden. Spirulina besteht zu einem großen Teil aus Proteinen, wobei der hohe Gehalt an essentiellen Aminosäuren für Algen sehr ungewöhnlich ist. Eine weitere Besonderheit ist der hohe Gehalt an Vitaminen insbesondere aus der B-Gruppe. Darüber hinaus enthält Spirulina wichtige Mineralien wie Zink, Mangan und Kupfer und außerordentlich hohe Mengen an biologisch verfügbarem Eisen (Ciferri, O., Microbiological Reviews (1983), 551-578).
Chlorella ist eine Blaualge, die einen vergleichbar hohen ernährungsphysiologischen Wert wie Spirulina besitzt, wobei der Proteingehalt etwas niedriger liegt. Der Einsatz von Spirulina- und Chlorella-Algen als Nahrungsergänzungsmittel ist bekannt und wird beispielsweise von Ota et al., J Appl. Phycology, 5 (1993), 235-241, beschrieben. In diesem Artikel sind therapeutische Wirkungen von Spirulina-Algen aufgeführt, die von der Reduktion des Cholesteringehalts über reduzierte Nephrotoxizität von Schwermetallen und Umweltchemikalien bis hin zu Schutz vor radioaktiven Nukliden reichen.
Extrakte von Spirulina-Algen wurden ferner bei der Krebsbehandlung eingesetzt. So werden bei Lisheng et al., Marine Sciences (1991), 33-38, Polysaccharide von Spirulina eingesetzt, um die Proliferation von Hepatomzellen der Maus zu inhibieren. Bei einer Konzentration von 200 mg kg wurde die Inkorporation von 3H-Tymidin, 3H-Uridin und H-Leucin dramatisch reduziert. Der verminderte Einbau dieser Markersubstanzen weist auf ein vermindertes Zellwachstum hin.
In verschiedenen Studien konnten ferner antivirale und immunmodulatorische Eigenschaften nachgewiesen werden. So wird bei Ayehunie et al., J Acquired Immune Deflc. Syndr. Hum. Retroviroh, 18 (1998), 7-12, beschrieben, dass wässrige Extrakte von Spirulina-Algen die Replikation von HIN-1 in einer transformierten humanen T-Zelllinie und in humanen peripheren mononukleären Blutzellen verhindern. Von Hayashi et al., J Natural Products (1996), 83-87, konnte gezeigt werden, dass für die Inhibition der Infektion Calciumspirulane verantwortlich sind. Diese hochkomplexen Oligosaccharide sind aus Rhamnose-, Ribose-, Mannose-, Fructose-, Galactose-, Xylose-, Glucose-, Glucuronsäure- und Galacturonsäure-Einheiten aufgebaut, wobei einzelne Zucker (eine) Sulfatgruppe(n) enthalten können. Bei Hayashi et al., Phytotherapy Research 7 (1993), 76-80, wurde demonstriert, dass wässrige Extrakte von Spirulina auch die Replikation von Herpes simplex Typ 1 in HeLa-Zellen inhibieren. Auch sulfatierte Glycolipide, die aus Spirulina isoliert wurden, weisen antivirales Potential auf. So zeigten Gustavson et al., J National Cancer Institute 81(16) (1989), 1254, dass nach Gabe dieser Glycolipide T-Helferzellen von HIN-1 Viren nicht mehr befallen werden.
Unter den zahlreichen Naturstoffen, die sich von Monosacchariden ableiten, ist die L- (+)-Ascorbinsäure (Vitamin C) besonders wichtig. Der Vitamin C-Tagesbedarf eines Menschen beträgt 1 mg/kg Körpergewicht. Die meisten Tiere produzieren ihren Bedarf an Ascorbinsäure selbst. Menschen, Primaten und Meerschweinchen beispielsweise sind jedoch auf die Zufuhr von außen angewiesen. Als Quellen für den täglichen Bedarf kommen in erster Linie Obst, Gemüse und Kartoffeln in Betracht; auch Leber enthält reichliche Mengen. Die biologischen Funktionen des Vitamins C sind wegen ihrer Vielfalt noch nicht vollständig geklärt. Als gesichert gilt, dass es wegen seiner Redox- Eigenschaften .eine wichtige schützende Rolle im Stoffwechsel spielt. Die klassische Vitamin C-Mangelerkrankung ist der Skorbut. Symptome die mit einem Vitamin C- Mangel in Zusammenhang gebracht werden, sind ferner Frühjahrsmüdigkeit, Appetitlosigkeit, Herzbeschwerden, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und Schleimhautblutungen. Ein erhöhter Bedarf ist bei vielen Infektionskrankheiten, aber auch bei Knochenbrüchen und während der Schwangerschaft gegeben.
Im Zusammenhang mit arthritischen Erkrankungen werden insbesondere die Radikal- fangenden Eigenschaften von Vitamin C für eine entzündungshemmende Wirkung verantwortlich gemacht. So wird z.B. von McAlindon et al., Arthritis-Rheum. 39(4) (1996), 648-656, berichtet, dass die Aufnahme anti-oxidativ wirkender Nahrungskomponenten wie Vitamin C, ß-Carotin oder Vitamin E zu einem reduzierten Verlust der Knorpelmasse bei Patienten mit Osteoarthritis und zu einer Verlangsamung der Progression der Krankheit führen kann.
In Studien von Davis et al., J Am. Pediatr. Med. Assoc. 80 (1990), 414-418, an künstlich in Meerschweinchen herbeigeführter (Adjuvans-induzierter) Arthritis konnte gezeigt werden, dass die Gabe von 150 mg/kg Vitamin C zu einer reduzierten Schwellung und einer verringerten Infiltration polymorphonukleärer Leukozyten führt. Polymorphonukleäre Leukozyten sind spezifische Abwehrzellen des Immunsystems, die Superoxid und andere reaktive Sauerstoffverbindungen abgeben.
Bei Hemilia et al, FEBS Letters 178 (1984), 25-30, wird darauf hingewiesen, dass die Gabe von extrazellulärem Vitamin C als wichtiger physiologischer Schutzmechanismus gegen die zerstörende Wirkung von Sauerstoffradikalen während einer Entzündung wirken kann. Bei Schwartz et al, Arthritis Rheum. 248(12) (1981), 1528-1539, wird gezeigt, dass Vitamin C darüber hinaus bei Meerschweinchen zu vermehrter Knorpelbildung fuhren kann.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, gut verträgliche Zusammensetzungen zur Nahrungsmittel- bzw. Tierfutterergänzung mit vorteilhaften Wirkungen auf die Gelenkfunktion und degenerative Gelenkerkrankungen bei Säugetieren bereitzustellen. Diese und weitere Aufgaben werden durch den Gegenstand von Anspruch 1 und den der weiteren Patentansprüche gelöst.
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung oral verabreichbare Zusammensetzungen, die einen Anteil an einem Produkt aus Spirulina-Algen und/oder Chlorella-Algen und mindestens einen Baustein der Oligosaccharid-Biosynthese von Proteoglycanen enthalten, sowie gegebenenfalls einen Bestandteil, der in der Lage ist, freie Radikale zu neutralisieren. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich als Nahrungsergänzungs- bzw. Tierfutterergänzungsmittel.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Spirulina-Algen und/oder Chlorella- Algen oder von Produkten aus Spirulina-Algen und/oder Chlorella-Algen zur Herstellung von Zusammensetzungen mit die Gelenkfunktion verbessernder bzw. mit prophylaktischer, beschwerdelindernder oder eine Heilung fördernder Wirkung bei Gelenkverletzungen, insbesondere Knorpelverletzungen, oder degenerativen Gelenkerkrankungen bei Säugetieren einschließlich dem Menschen. Von der Erfindung umfasst ist insbesondere auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bzw. ihre Verwendung zur Herstellung essbarer Zubereitungen zur Verbesserung der Gelenkfunktion bzw. zur Prophylaxe, Beschwerdelinderung oder Förderung der Heilung bei Gelenkverletzungen, insbesondere Knorpelverletzungen, oder degenerativen Gelenkerkrankungen bei Säugetieren einschließlich dem Menschen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die Kombination von Spirulina-Algen und/oder Chlorella-Algen bzw. von Produkten aus Spirulina-Algen und/oder Chlorella-Algen mit Bausteinen der Oligosaccharid- Biosynthese, wie insbesondere Glucosamin bzw. seinem Sulfat- oder Chloridsalz, zu Zusammensetzungen mit gelenkfunktionserhaltender bzw. -verbessernder und chondroprotektiver bzw. chondroregenerativer Wirkung führt. Dabei zeigte sich überraschenderweise eine synergistische Wirkung der Einzelkomponenten. Als besonders vorteilhaft hat sich ferner das Zusammenwirken der entsprechenden Einzelkomponenten nach Zusatz eines weiteren Bestandteils erwiesen, der in der Lage ist, freie Radikale zu neutralisieren, beispielsweise Zusatz separater Anteile an Vitamin C.
Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind oral verabreichbar und eignen sich insbesondere als Nahrungsergänzungsmittel beim Menschen, beispielsweise bei Menschen, die starken sportlichen Belastungen ausgesetzt sind oder entgegensehen, oder bei älteren Menschen zur Vorbeugung degenerativer Gelenkerkrankungen, oder zur diesbezüglichen Beschwerdelinderung und/oder Regenerationsförderung.
Die Zusammensetzungen eignen sich ferner hervorragend als Futterergänzungsmittel bei Zuchttieren, beispielsweise als Aufbaunahrung bei Jungtieren, oder bei Tieren, die hohen physischen Anforderungen ausgesetzt sind, etwa Renn- oder Springpferde oder Rennhunde.
Weitere Einsatzmöglichkeiten ergeben sich für den Fachmann ohne weiteres aus der nachstehenden Beschreibung.
Die erfϊndungsgemäßen Zusammensetzungen erzielen ihre gelenkfunktionserhaltende und chondroprotektive bzw. -regenerative Wirkung auf mehreren Ebenen, indem sie nämlich unter anderem den Muskelaufbau unterstützen, die Bildung von Synovialflüssigkeit fördern und in vorteilhafter Weise die bei degenerativen Prozessen involvierte körpereigene Immunabwehr regulieren.
Ohne dass die nachstehenden wissenschaftlichen Erklärungsversuche als bindend zu verstehen sind, wird vermutet, dass sich die vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen unter anderem aufgrund folgender Umstände ergeben: Insbesondere bei Säugern hängt der Aufbau der Knorpelmasse sowohl während der Entwicklung als auch im adulten Zustand von der Ernährung ab. Überdurchschnittliche Beanspruchung und ernährungsbedingte Mangelzustände führen zum Verschleiß und können zu einer Traumatisierung des Knorpelgewebes führen. Dies wiederum hat zur Folge, dass frühe Interleukine wie IL1 und TNF-alpha von Chondrozyten ausgeschüttet werden (Pulsatelli et al., J Rheumatol. 26(9) (1999), 1992- 2001), welche die vermehrte Infiltration von Leukozyten in den Gelenkraum durch Chemotaxis auslösen. An diesem Prozess sind zuckerbindende Proteine (Lektine) wie VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) und vor allem PECAM-1 (platelet and endothelial cell adhesion molecule) beteiligt, die auf der Oberfläche der Endothelzellen exponiert sind (Volin et al., Exp. Mol. Pathol. 66(3) (1999), 211-219). Nach dem Einwandern der Leukozyten wird eine immunologische Signalkaskade ausgelöst, an der eine Vielzahl von Chemokinen beteiligt sind (De Vries et al., Immunology 11 (1999), 95- 104). In besonders schweren Fällen der rheumatoiden Arthritis akkumulieren Monozyten, T-Zellen und polymorphonukleäre Zellen in den Gelenken. Vor allem die polymorphonukleären Zellen tragen durch die Bildung von hochreaktiven Superoxid- Radikalen dazu bei, dass das Knorpelgewebe und die darin enthaltenen Chondrozyten geschädigt werden (Pronai et al., Clin. Exp. Rheumatol. 9(2) (1991), 149-155). Als Konsequenz hiervon nimmt die Qualität der Synovialflüssigkeit ab (Groorvelt et al., Biochem. J 273 (1991), 459-467).
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen setzen bereits im Vorfeld der Traumatisierung des Knorpelgewebes an, indem sie gezielt den Muskelaufbau fördern, wodurch die Smtzfunktion des Bewegungsapparates gestärkt und somit eine Traumatisierung verhindert wird. Bei bereits bestehender Traumatisierung wird durch die muskelaufbauende Wirkung die Regeneration unterstützt. Die muskelaufbauende Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ergibt sich vermutlich insbesondere aus der leichten Verdaulichkeit der Inhaltsstoffe und dem gleichzeitig überdurchschnittlich hohen Anteil an verwertbarem Eiweiß sowie der hohen Konzentration an Vitaminen und Mineralstoffen, die durch den Anteil an dem Produkt aus Spirulina-Algen bzw. aus Chlorella-Algen zur Verfügung gestellt wird. Gleichzeitig wird durch den Baustein der Oligosaccharid-Biosynthese von Proteoglycanen, insbesondere etwa durch Glucosamin, die Knorpelbildung angeregt, was ebenfalls Verletzungen vorbeugt.
Es wird ferner angenommen, dass unter anderem der Gehalt an sauren Spirulanen im Produkt aus Spirulina-Algen bzw. entsprechender Inhaltsstoffe im Produkt aus Chlorella-Algen gleichzeitig zu einer vorteilhaften Modulation des Immunsystems führt, indem beispielsweise nach Traumatisierung des Knorpels die Infiltration von Leukozyten inhibiert wird. Die vorteilhaften Wirkungen von Spirulina-Algen und Chlorella-Algen bzw. von Produkten aus Spirulina- und Chlorella-Algen auf die Gelenkfunktion bzw. bei der Prophylaxe, Beschwerdelinderung oder Heilungsförderung bei Gelenkverletzungen oder degenerativen Gelenkerkrankungen von Säugetieren wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindungen erstmals erkannt und beschrieben.
Ferner wird durch die Zufuhr von Metaboliten der Oligosaccharid-Biosynthese, insbesondere etwa durch die Zufuhr von Glucosamin, im Wege der Einnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die Bildung von Synovialflüssigkeit angeregt bzw. die Verschlechterung der Schmiereigenschaften der Synovialflüssigkeit auf Grund der im Rahmen des Kno eltraumas initiierten degenerativen Prozesse durch Anregung der verbleibenden, die Synovialflüssigkeit produzierenden Chondrozyten gebremst oder sogar gestoppt.
Als vorteilhaft hat sich ferner die zusätzliche Verwendung eines Bestandteils erwiesen, der in der Lage ist, freie Radikale zu neutralisieren, beispielsweise ein separater Zusatz an Vitamin C. Es wird angenommen, dass auf diese Weise die im Rahmen der Leukozyteninfiltration und der resultierenden Immunkaskade freigesetzten freien Radikale neutralisiert und somit die nachteiligen Wirkungen der durch das Knorpeltrauma hervorgerufenen Prozesse abgemildert werden.
Die vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ergeben sich vermutlich unter anderem dadurch, dass sie an mehreren Ebenen der Pathogenese degenerativer Gelerikerkrankungen ansetzen, woraus sich eine überraschend gute Gesamtwirkung ergibt. Bei dem in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltenen Produkt aus Spirulina-Algen und/oder Chlorella-Algen handelt es sich vorzugsweise um sprühgetrocknete Spirulina-Algen bzw. Chlorella-Algen. Das S /rw/ α-Algenprodukt wird vorzugsweise aus Algen der Art Spirulina platensis hergestellt. Im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignete sprühgetrocknete Spirulina- Algen sind im Handel erhältlich, beispielsweise von Dainippon Inc. & Chemicals Inc., Immermannstr..65, 40210 Düsseldorf, als Spirulina Lina Green.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bevorzugte Produkte aus Spirulina- Algen weisen in etwa folgende Inhaltsstoffe auf:
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Die Inhaltsstoffe (g/kg) setzen sich dabei im einzelnen vorzugsweise in etwa wie folgt zusammen:
Aminosäuren Vitamine
Isoleucin 50,00000 Ascorbinsäure (C) 0,11000
Leucin 87,00000 Cyanocobolamin 0,00200
Lysin 65,00000 Niacin (B3) 0,18000
Methionin 25,00000 Pyridoxin (B6) 0,01100
Phenylalanin 42,00000 Ribofiavin (B2) 0,04000
Threonin 63,00000 Thiamin (Bl) 0,05000
Tryptophan 24,00000 Tocopherol (E) 0,15000
Valin 55,00000 Inosit 0,90000
Mineralien Pantothensäure 0,00800
Natrium 10,00000 Phyllochinon 0,02500
Kalium 18,00000 Biotin (H) 0,00040
Calcium 6,00000 Folsäure 0,00061
Magnesium 4,30000 Fett und Fettsäuren
Phosphor 11,00000 Palmitoleinsäure 2,70000
Eisen 1,00000 Ölsäure 2,30000
Zink 0,01700 Linolsäure 6,70000
Kupfer 0,00800 Gamma-Linolensäure 13,50000
Chrom 0,00300 Sonstige
Mangan 0,03900 Carotinoide 5,70000
Cobalt 0,00003 Phycocyanin 119,00000
Selen 0,00050 Chlorophyll A 15,00000 Geeignet zur Verwendung im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind jedoch auch andere Produkte aus Spirulina-Algen. Dem Fachmann sind eine Vielzahl von Fraktionierungen, wie wässrige Extraktion mit warmem oder kaltem Wasser, Fällung durch Zugabe von Salz oder Ethanol oder Extraktion mit Alkali oder Säure bekannt, mit denen die Inhaltsstoffe der Spirulina-Algen isoliert werden können. Derartige Verfahren werden zum Beispiel von Hayashi et al., Phytotherapy Research 7 (1993), 76-80, beschrieben. Neben den genannten wässrigen Spirulina-Extrakten können jedoch auch in geeigneter Weise Extrakte von Spirulinα-A gen mit organischen Lösungsmitteln, z.B. Extrakte mit Chloroform, verwendet werden. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung geeignete Spirulinα-Extxakte oder S/?/rw/mα-Fraktionen bzw. -Produkte können mittels dem Fachmann bekannter biologischer Tests identifiziert werden, beispielsweise im Tiermodell der Adjuvans-induzierten Arthritis, in dem nach den oben genannten Verfahren erhaltene Fraktionen hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht werden können, die induzierten Symptome zu lindern bzw. die Einwanderung von Leukozyten in das entzündete Gewebe zu vermindern.
Spirulinα-Algen und deren Produkte sind im Rahmen der Erfindung aufgrund des besonders hohen Anteils an verwertbarem Protein besonders geeignet. Ebenfalls sehr gute Ergebnisse werden jedoch auch mit Chlorella- Algen und deren Produkten erzielt. Das erfindungsgemäß in den Zusammensetzungen enthaltene CΛ/ore/tα-Algenprodukt wird in einer bevorzugten Ausfuhrungsform aus Algen der Art Chlorella vulgaris hergestellt (IGV GmbH, Arthur-Scheunert-Allee 40/41, 14558 Bergholz-Rehbrücke).
Die Zusammensetzungen der Erfindung enthalten einen Anteil an dem Produkt aus Spirulina-Algen und/oder Chlorella-Algen im Bereich von insgesamt 0.1-990 g/kg, insbesondere 1-550 g/kg, vorzugsweise 200-500 g/kg der Zusammensetzung.
Beim Baustein der Oligosaccharid-Biosynthese von Proteoglycanen, der in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als weiterer Zusatz enthalten ist, handelt es sich um einen Baustein, wie er im Rahmen der Proteoglycan-Biosynthese in Säugetieren Verwendung findet. Bei den erfindungsgemäßen Bausteinen der Oligosaccharid- Biosynthese von Proteoglycanen handelt es sich also um metabolische Vorläuferverbindungen von Proteoglycanen aus der Gruppe der Kohlenhydrate. Gute Ergebnisse werden mit Bausteinen der Oligosaccharid-Biosynthese von Proteoglycanen erzielt, bei denen es sich um Homo- oder Heteropolymere handelt. Bevorzugt sind insbesondere auch monomere Bausteine der Oligosaccharid-Biosynthese von Proteoglycanen. Der Baustein kann jeweils in polysulfatierter, sulfatierter oder nicht- sulfatierter Form vorliegen. Insbesondere geeignete Bausteine für die Zwecke der vorliegenden .Erfindung sind Galactose, Fucose, Galactosamin, Glucosamin, N- Acetylglucosamin, N-Acetygalactosamin, N-Acetymannosamin, Glucuronsäure, Iduronsäure, N-Acetylgalactosamin-4-Sulfat, N-Acetylglucosamin-6-Sulfat oder Glucuronsäure-2-Sulfat bzw. aus diesen Bausteinen aufgebaute Homo- oder Heteropolymere. Besonders bevorzugt ist Glucosamin, insbesondere als Chlorid- oder Sulfatsalz, vorzugsweise in der Form seines Sulfatsalzes, da durch das Sulfatanion eine zusätzliche Schwefelquelle, welche für die Biosynthese der Proteoglycane notwendig ist, in die Zusammensetzung eingeführt wird.
Erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die als Baustein der Oligosaccharid- Biosynthese Glucosamin bzw. dessen Sulfatsalz enthalten, sind vorzugsweise im wesentlichen oder vollständig frei von freier Glucose, da beim zellulären Aufhahmemechanismus Glucose und Glucosamin miteinander bezüglich des Transports durch den unspezifischen Hexosetransporter konkurrieren können.
Erfindungsgemäß liegt der Anteil an dem Baustein der Oligosaccharid-Biosynthese in der Zusammensetzung über dem Anteil dieses Bausteins in Spirulina-Algen oder Chlorella- Algen, vorzugsweise über dem Anteil in sprühgetrockneten Spirulina-Algen oder Chlorella-Algen. Insbesondere liegt der Anteil vorzugsweise zwei- oder mehrfach, insbesondere mehr als fünffach bzw. mehr als zehnfach über dem entsprechenden Anteil des Bausteins in sprühgetrockneten Spirulina-Algen oder Chlorella-Algen. Bevorzugte Anteile des Bausteins in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind 0,2-500 g/kg, vorzugsweise 0,5-350 g/kg, besonders bevorzugt 10-350 g/kg oder auch 110-350 g/kg am Gesamtgewicht. Geeignete Quellen der genannten bevorzugten Bausteine der Oligosaccharid-Biosynthese sind dem Fachmann bekannt. Glucosamin wird beispielsweise aus dem Chitinpanzer von Krebstieren durch Hydrolyse gewonnen und ist im Handel als Chlorid- oder Natriumsulfatsalz erhältlich (Buckton Scott Commodities Limited, Rochford, Essex England). Derartige Präparationen weisen einen hohen Reinheitsgrad auf.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung enthalten vorzugsweise ferner einen Bestandteil, der in der Lage ist, freie Radikale zu neutralisieren, d.h. anti-oxidative Eigenschaften aufweist. Dabei wird den Zusammensetzungen eine separate Menge an diesem Bestandteil zugesetzt. Bevorzugt als Bestandteil, der in der Lage ist, freie Radikale zu neutralisieren, sind Vitamin C, ß-Carotin oder Vitamin E. Besonders bevorzugt ist Vitamin C.
Erfindungsgemäß liegt der Anteil an dem Bestandteil, der in der Lage ist, freie Radikale zu neutralisieren, über dem Anteil dieses Bestandteils in Spirulina-Algen oder Chlorella- Algen, vorzugsweise über dem Anteil in sprühgetrockneten Spirulina-Algen oder Chlorella-Algen. Insbesondere liegt der Anteil vorzugsweise zwei- oder mehrfach, insbesondere mehr als fünffach bzw. mehr als zehnfach über dem entsprechenden Anteil des Bausteins in sprühgetrockneten Spirulina-Algen oder Chlorella-Algen. Bevorzugte Anteile des Bausteins in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind 0,2-500 g/kg, vorzugsweise 0,5-200 g/kg oder 1-200 g/kg, insbesondere bevorzugt 5-150 g/kg und ganz besonders bevorzugt 55-60 g/kg der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzlich weitere Bestandteile wie entzündungshemmende Mittel enthalten, sowie weitere dem Fachmann bekannte Zusatz- und Hilfsstoffe, beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe, Exzipientien, Binde- und Verdickungsmittel und Ballast- und Füllstoffe. Falls der weitere Zusatz von Zucker etwa aus Gründen der Galenik oder der Akzeptanz insbesondere bei jenen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wünschenswert erscheinen sollte, die Glucosamin oder dessen Sulfatsalz als Baustein der Oligosaccharidbiosynthese enthalten, sind Disaccharide wie Saccharose oder Laktose zu bevorzugen, welche eine verzögerte Resorptionskinetik aufweisen. Alternativ können auch Süßstoffe wie Saccharin oder Cyclamat in dem Produkt enthalten sein. Zur erhöhten Akzeptanz können den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ferner Aromastoffe oder Kräuterextrakte zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zu verschiedenen Zubereitungen verarbeitet werden, die dem Fachmann ohne weiteres geläufig sind. So können sie beispielsweise zu Tabletten, Kapseln (z.B. Gelatine-Kapseln, die die Zusammensetzungen enthalten) oder Granulat verarbeitet werden. Bei der Verarbeitung zu Tabletten und Granulat ist es vorteilhaft, die Verarbeitungsschritte unter Bedingungen durchzuführen, bei denen keine allzu hohen Temperaturen auftreten. Vorzugsweise werden die Bedingungen so gewählt, dass eine Temperatur von 80°C, vorzugsweise 60°C nicht oder nur für kurze Zeit überschritten wird.
Eine weitere vorteilhafte Verarbeitung stellt die Mikroverkapselung einzelner Komponenten wie etwa der Spirulina-Algen oder der Chlorella-Algen oder der gesamten Mischung dar. Derartige Verfahren werden bei Shahidi F. et al., Grit. Rev. Food. Sei. Nutr. 33(6) (1993), 501-547, beschrieben und haben den Vorteil, dass unangenehme Geschmacksstoffe nicht auftreten, da die Verkapselung erst im Magen-Darm-Trakt aufgelöst wird. Durch Wahl geeigneter Verkapselungsmaterialien oder auch durch weiteres Verpacken der mikroverkapselten oder nicht-mikroverkapselten Mischung in Kapseln, die sich erst durch enzymatischen Verdau im Darmtrakt auflösen, kann verhindert werden, dass säureempfindliche Bestandteile, wie zum Beispiel sulfatierte Kohlenhydrate, im Magen zerstört werden. Exemplarisch sei hier das Verpacken in Gelatinekapseln genannt.
Insbesondere bei der Verwendung als Tierfutterzusatz bzw. -ergänzung eignet sich die Verarbeitung zu Granulat. Dabei werden vorzugsweise sprühgetrocknete Spirulina- oder Chlorella-Algen, gegebenenfalls gemischt mit einem oder mehreren der vorstehend genannten Bausteine der Oligosaccharid-Biosynthese von Proteoglycanen und eventuell einem oder mehreren der vorstehend genannten Bestandteile, die in der Lage sind, freie Radikale zu neutralisieren, bei Raumtemperatur in einen großen Kessel einer Nassgranulierapparatur eingeblasen. An der Seite des Kessels sind feine Düsen, aus denen gegebenenfalls mit Zusatzstoffen versehenes Wasser als feiner Nebel herausgespritzt wird. Der eingeblasene Staub verklumpt dabei mehr und mehr. Bei Überschreitung einer bestimmten Partikelgröße sammeln sich die Partikel in Form von Granulat am Boden der Vorrichtung. Anschließend können sie dann durch Sieben nach Größe selektiert werden, um die Akzeptanz bei den Tieren zu erhöhen. Geeignete Partikelgrößen -sind diesbezüglich beispielsweise Partikel mit Durchmessern von etwa 2- 3 mm. Das genannte erfindungsgemäße Nassgranulierverfahren ist insbesondere deshalb geeignet, da es sehr schonend für die Nährstoffe und Vitamine in der Zusammensetzung ist.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können beispielsweise auch Gelatine oder Stärke enthalten, um zu gummiartigen Zubereitungen zu gelangen. Geeignet ist beispielsweise ein Zusatz von Gelatine in Mengen von 4-8%, vorzugsweise 6%. Solche gummiartigen Zubereitungen eignen sich in Form von Gummikörpern beispielsweise als Futterergänzung für Hunde und Katzen und können noch weitere Bestandteile, wie Fleisch-, Fisch- oder Leber-Extrakte enthalten, um die Akzeptanz bei den Tieren zu erhöhen.
Die Verabreichungsdosis kann innerhalb bestimmter geeigneter Grenzen variieren und hängt vom Individuum und dem jeweiligen Verabreichungszweck ab. Beim Menschen eignen sich beispielsweise Verabreichungsmengen von 1.6 g sprühgetrocknete Spirulina- Algen oder Chlorella-Algen, 1 g Glucosamin und 170 mg Vitamin C, beim Pferd beispielsweise 2,1 g sprühgetrocknete Spirulina-Algen oder Chlorella-Algen, 1 g Glucosamin und 510 mg Vitamin C (da Pferde keine wesentlichen zusätzlichen Vitamin C-Quellen im normalen Futter haben; alle vorstehenden Gewichtsangaben sind zu verstehen als pro 100 kg Körpergewicht pro Tag).
Geeignete Verabreichungszeiträume sind beispielsweise 5 bis 10 Wochen, wobei eine Verabreichung auch über längere Zeiträume gut vertragen wird. In den ersten zwei
Wochen kann es sinnvoll sein, die verabreichte Menge zu verdoppeln. Die Zusammensetzungen bzw. die darauf basierenden Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung sollten möglichst auf nüchternen Magen bzw. vor den Mahlzeiten eingenommen werden.
Weitere geeignete Verabreichungsmengen und Verabreichungsintervalle können vom Fachmann ohne weiteres je nach Verabreichungszweck bestimmt werden.
Bei den degenerativen Gelenkerkrankungen, in bezug auf die die vorliegende Erfindung die Verwendung von Spirulina- oder Chlorella-Algen bzw. von Produkten aus Spirulina- oder Chlorella-Algen und der darauf basierenden erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erstmals vorschlägt, kann es sich beispielsweise um Arthrose, Arthritis, und Gelenkentzündungen handeln. Dem Fachmann ist deutlich, dass erfindungsgemäß die Anwendung bei den verschiedensten Formen der Arthrose bzw. der Arthritis in Frage kommt. Im Falle der Arthritis ergibt sich eine vorteilhafte Verwendung gemäß der Erfindung etwa bei rheumatoider Arthritis, aber auch bei juveniler chronischer Arthritis.
Im folgenden wird die Erfindung durch Beispiele erläutert, die jedoch nicht als einschränkend zu verstehen sind.
Beispiel 1 : Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung Zur Herstellung einer Futtermittelergänzung für Pferde wurden 22,5 kg Spirulina platensis (Arthrospira) (DIC Europe), 11 kg Glucosaminsulfat (Buckton Scott), 5,5 kg Vitamin C (Merck) und 61 kg Saccharose bis zur Homogenität trocken gemischt. Anschließend wurde das Gemisch in eine Nassgranulieranlage gegeben. Das erhaltene Granulat wurde anschließend 10 min bei 35°C getrocknet und gesiebt.
Beispiel 2: Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung Zur Herstellung einer Nahrungsergänzung für den Menschen wurden 550 g Spirulina platensis (Arthrospira) (DIC Europe), 350 g Glucosaminsulfat (Buckton Scott), 5 g Lactose (Merck), 60 g Vitamin C (Merck), 30 g Avicel PH- 102 und 5 g Magnesiumstearat bis zur Homogenität trocken gemischt. Anschließend wurden Tabletten unter Bedingungen gepresst, die sicherstellten, dass eine Temperatur von 60° C nicht überstiegen wurde. Die erhaltenen Tabletten hatten einen Durchmesser von 10 mm und eine Masse von 340 mg pro Stück.
Beispiel 3:
Die Zusammensetzung gemäß Beispiel 2 wurde einem 39-jährigen männlichen Individuum mit beginnender beidseitiger Gonarthrose und entsprechenden Beschwerden in den Kniegelenken verabreicht. Gemäß dem Beschwerdebild begannen ca. 6 Jahre vor Verabreichungsbeginn die für Gonarthrose typischen Beschwerden mit mitunter plötzlichem Wegsacken der Beine nach längerer Belastung. Die Beschwerden im genannten Zeitraum schlössen rezidivierenden Ruheschmerz beider Kniegelenke nach höherer Beanspruchung ein.
Die Einnahme der Zusammensetzung gemäß Beispiel 2 erfolgte über einen Zeitraum von einem Monat in einer Dosierung von 3 3 Tabletten täglich. Nach etwa drei Wochen waren die Beschwerden verschwunden. Es wurde vom Probanden ferner subjektiv eine wesentlich bessere Konzentrationsfähigkeit mit deutlich erhöhter Vigilanz beobachtet, sowie ein erheblicher Anstieg der allgemeinen geistigen und körperlichen Leistungsfähigkeit mit Beginn der regelmäßigen Einnahme.
Beispiel 4:
Die Zusammensetzung gemäß Beispiel 2 wurde einem 68-jährigen männlichen Individuum mit fortgeschrittener beidseitiger Gonarthrose und entsprechenden Beschwerden verabreicht. Gemäß dem Beschwerdebild bestanden seit über 40 Jahren vor Verabreichungsbeginn die für einen chronischen Verlauf typischen Beschwerden, d.h. Schwellungen mit Gelenkergüssen und starkem Belastungs- und Ruheschmerz nach sportlicher Beanspruchung.
Die Einnahme der Zusammensetzung gemäß Beispiel 2 erfolgte über einen Zeitraum von 3 Monaten in einer Dosierung von 3 x 3 Tabletten täglich. Es zeigte sich beim Probanden subjektiv ein allgemein erheblich verbessertes Wohlbefinden mit erhöhter seelischer Ausgeglichenheit und körperlich und geistiger Belastbarkeit gegenüber dem Zeitraum vor Beginn der Einnahme. Ferner stellten sich keine neuen Gelenkergüsse ein und die Schmerzen ließen dementsprechend deutlich nach.
Beispiel 5:
Die Zusammensetzung gemäß Beispiel 2 wurde einem 71 -jährigen männlichen Individuum mit einer diagnostizierten fortgeschrittene Gonarthrose verabreicht. Der Proband hatte seit ca. 5 Jahren vor dem Verabreichungszeitpunkt zunehmende Beschwerden im Bereich beider Kniegelenke, rechts etwas ausgeprägter als links. Die Gehstrecke war auf ca. 200m begrenzt mit erheblicher Beschwerdesymptomatik. Wegen des ausgeprägten Ruheschmerzes traten Schlafstörungen auf. Die zunehmende Einnahme von Antiphlogistika führte zu erheblichen gastrointestinalen Nebenwirkungen mit Ausbildung von Duodenalulcera.
Nach Einnahme von 3 x 2 Tabletten der Zusammensetzung gemäß Beispiel 2 über einen Zeitraum von 3 Monaten ergab sich eine deutliche Besserung des Beschwerdebildes. Die Antiphlogistika konnten stark reduziert werden, so dass auch die Ulcera bereits im Verabreichungszeitraum nach entsprechender Therapie abheilten. Schmerzen traten nicht mehr in Ruhe, sondern nur noch nach starker Belastung auf. Der Proband berichtete, dass er vor der Einnahme der Zusammensetzung gemäß Beispiel 2 immer sehr anfällig für Infekte, müde und antriebsarm gewesen sei. Jetzt fühle er sich hervorragend und habe zudem seit 5 Jahren erstmals wieder einen schmerzlosen und ungestörten Schlaf.

Claims

Arimedes Biotechnology GmbHPatentansprüche
1. Zusammensetzung zur Nahrungsmittel- bzw. Futterergänzung, die einen Anteil an einem Produkt aus Spirulina-Algen und/oder Chlorella-Algen und mindestens einen Baustein der Oligosaccharid-Biosynthese von Proteoglycanen enthält.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der es sich bei dem Produkt aus Spirulina-Algen bzw. Chlorella-Algen um sprühgetrocknete Spirulina-Algen bzw. Chlorella-Algen handelt.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der der Anteil an dem Baustein der Oligosaccharid-Biosynthese von Proteoglycanen über dem Anteil dieses
Bausteins in Spirulina-Algen bzw. Chlorella-Algen, insbesondere über dem Anteil in sprühgetrockneten Spirulina-Algen bzw. Chlorella-Algen liegt.
4. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, die ferner einen Bestandteil enthält, der in der Lage ist, freie Radikale zu neutralisieren.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, bei der der Anteil an dem Bestandteil, der in der Lage ist, freie Radikale zu neutralisieren, über dem Anteil dieses Bestandteils in Spirulina-Algen bzw. Chlorella-Algen, insbesondere über dem Anteil in sprühgetrockneten Spirulina-Algen bzw. Chlorella-Algen liegt.
6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 oder 5, bei der es sich bei dem Bestandteil, der in der Lage ist, freie Radikale zu neutralisieren, um Vitamin C, ß-Carotin oder Vitamin E handelt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, bei der es sich bei dem Bestandteil, der in der Lage ist, freie Radikale zu neutralisieren, um Vitamin C handelt.
8. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der der Baustein der Oligosaccharid-Biosynthese von Proteoglycanen ein Homo- bzw. Heteropolymer ist.
9. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der der Baustein der Oligosaccharid-Biosynthese von Proteoglycanen ein Monomer ist.
10. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der der Baustein in sulfatierter oder polysulfatierter Form vorliegt.
11. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, bei der es sich bei dem Baustein der Oligosaccharid-Biosynthese von Proteoglycanen um Galactose, Fucose, Galactosamin, Glucosamin, N-Acetylglucosamin, N-Acetygalactosamin, N-Acetylmannosamin, Glucuronsäure, Iduronsäure, N-Acetylgalactosamin-4- Sulfat, N-Acetylglucosamin-6-Sulfat oder Glucuronsäure-2-Sulfat handelt.
12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, bei der der Baustein Glucosamin bzw. dessen Sulfatsalz oder Chloridsalz ist.
13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, die im wesentlichen frei ist von freier Glucose.
14. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat oder gummiartigen Zubereitungen vorliegt.
15. Verwendung von Spirulina-Algen oder Chlorella-Algen bzw. von Produkten aus Spirulina-Algen oder Chlorella-Algen zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Verbesserung der Gelerikfunktion bzw. zur Prophylaxe, Beschwerdelinderung oder Förderung der Heilung bei Gelenkverletzungen, insbesondere Knorpelverletzungen, oder degenerativen Gelenkerkrankungen bei Säugetieren einschließlich dem Menschen.
16. Verwendung der Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung oral verabreichbarer Zubereitungen zur Verbesserung der
Gelerikfunktion bzw. zur Prophylaxe, Beschwerdelinderung oder Förderung der
Heilung - bei Gelenkverletzungen, insbesondere Knorpelverletzungen, oder degenerativen Gelenkerkrankungen bei Säugetieren einschließlich dem Menschen.
17. Verwendung gemäß Anspruch 15 oder 16, bei der es sich bei der degenerativen Gelenkerkrankung um eine Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Arthrose, Arthritis, und Gelenkentzündungen handelt.
18. Verwendung gemäß Anspruch 17, bei der es sich bei der Arthritis um rheumatoide Arthritis oder juvenile chronische Arthritis handelt.
19. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder Verwendung gemäß einem der Ansprüche 15-18, wobei es sich bei den Spirulina- bzw. Chlorella- Algen bzw. den Produkten daraus um Spirulina platensis- bzw. Chlorella vulgaris-A gen bzw. Produkte daraus handelt.
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