WO2002006264A1 - Inhibiteurs de plaques riches en lipide - Google Patents

Inhibiteurs de plaques riches en lipide Download PDF

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ring
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compound
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Zen-Ichi Terashita
Masahira Nakamura
Shogo Marui
Masaki Ogino
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a lipid “rich” plaque regression agent useful for prevention or treatment of acute coronary syndrome such as acute myocardial infarction and unstable angina, peripheral arterial occlusion, and the like.
  • Drugs that lower blood cholesterol that cause arteriosclerosis include drugs that capture bile acids such as cholestyramine and colestipol and inhibit their absorption (eg, US Patent No. 402). No. 709), drugs such as melinamide that inhibit cholesterol intestinal absorption of cholesterol by inhibiting acetyltransylase (ACAT). No. 69) and other cholesterol synthesis inhibitors, especially oral pasteatin ( Lovastatin ), which inhibits 3-hydroxy-3-methyldartalylchoenzyme A ( HMG_CoA ) reductase. ) (U.S. Pat. No. 4,231,938), Simvastatin (U.S. Pat. No. 4,444,784), Prapastatin
  • HMG-CoA reductase inhibitors inhibit not only cholesterol biosynthesis but also components necessary for living organisms such as ubiquinone, dolichol and heme A, there are concerns about side effects caused by them. Is done.
  • Acute coronary syndromes (such as unstable angina, acute myocardial infarction and sudden ischemic death) are caused by the formation of a thrombus following the collapse of coronary plaque (atheroma) and the closing of the coronary artery lumen. Occurs.
  • Peripheral artery occlusion is caused by the formation of a thrombus following the rupture of arterial plaque (atheroma), thereby occluding the peripheral arterial lumen.
  • the nature of the plaque is deeply involved in these diseases, and lipid-rich blurs formed by the accumulation of liposomes such as cholesterol on the inner wall of vascular phages. It is said to cause acute coronary syndrome and peripheral artery occlusion.
  • lipid-rich plaque is extremely important for prevention or treatment of acute coronary artery syndromes such as acute myocardial infarction and unstable angina, and peripheral arterial occlusion.
  • lipid-rich plaque is also observed in humans whose blood cholesterol level is not high, and the lipid-rich plaque once formed is difficult to remove. It has been desired to provide a drug that efficiently regresses. Since lipid 'litsch plaque is also found in humans whose blood cholesterol level is not high, simply inhibiting ACAT and suppressing intestinal absorption of cholesterol can regress lipid' litsch plaque, Removal would not be sufficient.
  • the present invention provides a Lipid'Litsch plaque regression agent useful for prevention or treatment of acute coronary syndrome such as acute myocardial infarction and unstable angina, and peripheral arterial occlusion.
  • the present invention provides lipids and lipids exhibiting excellent blood vessel / tissue transportability, directly acting on macrophages containing lipids such as cholesterol, and exhibiting a direct regression effect on atherosclerotic lesions. ⁇ Provides plaque regression agents.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above circumstances and found that an ACAT inhibitor having a specific structure has unexpectedly excellent lipid-rich 'plaque regression action, Even at a concentration that did not affect the cholesterol level in the medium, they found that they had sufficient lipid-rich-plaque regression action, and completed this honeymoon. That is, the present invention
  • Ring A may have a substituent, and may have a cyclic hydrocarbon or a substituent.
  • Ring B is a 5- or 6-membered homo- or heterocyclic ring;
  • X and Y are each —NR 1 — (R 1 is a hydrogen atom, a carbon atom which may have a substituent;
  • R 2a - R 2 and R 2 a are each a hydrogen atom, good hydroxyl group or may have a substituent indicates a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group optionally having a substituent, a hydroxyl group optionally having a substituent, or a hydrocarbon group optionally having a substituent.
  • D represents a mercapto group which may be substituted);
  • D represents a Ci-g alkylene group optionally substituted with an oxo group or a thioxo group, one NH- or -CH 2 NH one;
  • E represents one NR 4 — (R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent,), one O_, -S (O) n— (n represents 0, 1 or 2) or -CONR 5 - (R 5 is good also have a hydrogen atom or a substituent les, a hydrocarbon group) and
  • G is a bond or an alkylene group;
  • a r is substituted Moyoi Represents an aryl group or a heterocyclic group which may
  • R 4 is B ring constituting atom and together such connection Okiso group or Chiokiso which do or 5- to 7-membered ring optionally substituted with a group
  • the ring B may have a substituent in addition to one D-E-G-Ar, and the ring B contains a conjugate or a salt thereof.
  • ring A ′ is a 6-membered cyclic hydrocarbon which may have a substituent
  • X or Z is one of —NR 1 ′ —
  • a ', ring, C, ring and H ring each represent a benzene ring which may have a substituent
  • X are one NR 8 — (R 8 is a hydrogen atom or a substituent Represents a hydrocarbon group which may have), one O— or one S—
  • U represents — (CH 2 ) m— (m represents 1 or 2) or one NH—
  • R a represents a hydrocarbon group, which may have a hydrogen atom or a substituent.
  • the A,,, and rings represent a benzene ring which may have a substituent
  • the Q ring represents an aromatic ring which may have a substituent
  • W represents one CH 2 _, one CO— or _CS—
  • V is
  • Y ' is one CH.
  • the lipid-rich 'plaque regression agent according to the above (1) which has the formula (V)
  • R 10 and R 11 are each a hydrogen atom, a hydrogen atom, a halogen atom, a linear hydrocarbon group which may have a substituent or a linear hydrocarbon group which may have a substituent.
  • Ring I may be a benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent (preferably a benzene ring which may have a substituent); Represents a benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent.
  • the lipid 'rich' plaque regression agent according to the above (1) comprising a compound represented by the formula or a salt thereof:
  • R 1C) and R 11 each have a hydrogen atom, a halogen atom or a linear hydrocarbon group which may have a substituent, or have a substituent together with an adjacent carbon atom.
  • the lipid-rich plaque regression agent according to (5) which may form a cyclic hydrocarbon,
  • R 12 and R 13 each have a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent.
  • L ring represents a benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent.
  • the lipid / ritsch 'plaque regression agent according to the above (1) which contains the compound represented by the formula or a salt thereof,
  • Lipid of the above (1) which is a prophylactic / therapeutic agent for acute myocardial infarction
  • R 1 . And R 11 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted hydrocarbon group.
  • a dihydrofuran ring may be formed, and the I ring may be a benzene ring which may have a substituent; a pyridine ring which may have a substituent (preferably a benzene ring which may have a substituent) Ring) represents a benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent.
  • R 10 is a hydrogen atom, or a salt thereof
  • R 1 1 represents a substituted chain hydrocarbon group
  • R 1Q and R 11 each have a hydrogen atom, a halogen atom or a linear hydrocarbon group which may have a substituent, or have a substituent together with an adjacent carbon atom.
  • R 12 and R 13 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, or have a substituent together with an adjacent carbon atom.
  • May form a cyclic hydrocarbon Represents a phenyl group which may have a substituent (however, excluding a 2-chlorophenyl group and a monofluorophenyl group), and the L ring represents a benzene ring or a substituent which may have a substituent.
  • R 13 is not a methyl group
  • R 13 is not a chlorine atom. Or a salt thereof,
  • R 12 and R 13 are each a nitrogen atom or The compound according to the above (18), which is an alkyl group,
  • cyclic hydrocarbon is C 5 one 7 cyclic hydrocarbon
  • the compound according (21) Is a phenyl group which may be substituted with a 3 alkyl group;
  • an agent for inhibiting the progression of atherosclerotic lesions comprising a compound having a lipid 'rich' plaque regression action or a salt thereof;
  • (31) a method for retreating lipid 'Ritsch plaque in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to the above (1) to the mammal;
  • (32) a method for preventing or treating acute coronary syndrome in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to the above (1) to the mammal;
  • (33) a method for preventing or treating acute myocardial infarction in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to the above (1) to the mammal;
  • a method for preventing or treating unstable angina in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of the compound or a salt thereof according to (1), (35) a method for preventing or treating peripheral arterial occlusion in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to the above (1) to the mammal;
  • (36) a method for reducing lipid 'rich blur in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to (12), a salt thereof or a prodrug thereof;
  • a method for reducing lipid 'rich' break in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of the compound according to (18), a salt thereof or a prodrug thereof,
  • examples of the cyclic hydrocarbon in the cyclic hydrocarbon optionally having a substituent represented by ring A include C 3 ⁇ .
  • Saturated hydrocarbon ring e.g., Shikuropuro pan ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, descriptors down ring, and cyclohexane
  • cyclohexene unsaturated hydrocarbon ring examples of C 5 8, cyclopentene ring, cyclohexane Ring, cycloheptene ring, benzene ring, etc.
  • c 5 _ 7 Preferred are Japanese hydrocarbon rings (eg, cyclopentane ring, cyclohexane ring, etc.) and C 5 _ 6 unsaturated hydrocarbon rings (eg, cyclopentene ring, cyclohexene ring, benzene ring, etc.), and benzene ring Is particularly preferred.
  • substituent in the cyclic hydrocarbon which may have a substituent include (i) a C 1-4 alkyl group which may be halogenated (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, Trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, propyl, isopropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, butyl, etc.);
  • a C alkyl group substituted with a mono- or di-C 4 alkylamino group eg, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, etc.
  • an alkyl group substituted with a carboxyl group for example, carboxymethyl, carboxyl, etc.
  • a 4- alkyl group substituted with a 4- alkoxy group eg, methoxymethyl, methoxethyl, ethoxyxethyl, etc.
  • C 3 _ 6 cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, consequent opening Penchinore, cyclohexylene, etc. Kishinore;
  • halogen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • an optionally halogenated alkoxy group for example, methoxy, Fluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, butoxy, isopropyloxy, etc.
  • halogenated alkoxy group for example, methoxy, Fluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, butoxy, isopropyloxy, etc.
  • — 4 alkoxy group (xiv) optionally halogenated — 4 alkylthio group (eg, methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio) , Echiruchio, propylthio, isopropylthio, butylthio, etc.), - 4 alkoxy group or phenoxy optionally substituted d _ 4 even if Arukiruchio group group;
  • a cyclic amino group e.g., containing 1 to 3 heteroatoms such as an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom, a 5- to 9-membered cyclic amino group, etc. pyrrolidinyl, Piberiji - Le, piperazinyl, Moruhori - Le etc.); (xviiiO C - 4 alkyl - carbonyl ⁇ amino group (e.g., Asechiruamino, pro Pioniruamino, etc. Puchiriruamino);
  • (XX) Mono- or di-C ⁇ 4 alkylamino-carboxy group (for example, methacrylamide / bonyloxy, ethylaminocarbonyloxy, dimethylaminocarbonyloxy, getylaminocarbonyloxy, etc.) ;
  • a C ⁇ alkylsulfonylamino group eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, etc.
  • (XXV) a C ⁇ e alkyl monoluponyl group (eg, methylcarbonyl, ethylcarboninole, butinolecanoleponinole, etc.);
  • (XXX) 1_ _ 4 alkyl eg, methyl
  • 2 — 4 alkylsulfonyl eg, methylsulfonyl
  • 3 C- 4 alkyl which may be halogenated (eg, methyl, trifluoromethyl) , halogen (e.g., fluorine, chlorine) or a hydroxy Le group which may have a c 6 - 1 2 Ariru group (e.g., phenyl, naphthyl, human Dorokishifue two Honoré, Mechinorefue two Honoré, black hole Hue such as a secondary Honoré) , 4 C 7 - i 5 ⁇ aralkyl (e.g., benzyl, etc.), 5 _ 4 alkoxy eleven 4 alkyl
  • a 5- to 9-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms such as nitrogen, oxygen, and sulfur atoms in addition to carbon atoms e.g., piperidinyl, piperanidyl , Morpholinyl, chenyl, furyl, pyridyl, pyrimidininole, thiazolinole, benzothiazolinole, benzisothiazolyl, benzoxoxazoly ⁇ ⁇ , benzoisoxazolyl, etc.
  • a cyclic amino group substituted with one or two substituents selected from e.g., a 5- to 9-membered cyclic group which may contain 1 to 3 hetero atoms such as an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom
  • Amino groups and the like specifically, for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperaziel, 3,6-dihydropyridine-11 (2 ⁇ ) — Le, [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridine one 3 (2 H) - I le, Moruho Riniru etc.) substituted
  • Flip E _ 6 alkyl group e.g., morpholinomethyl, 4 one Fueenore 1 1-piperogenolemethinole, 2-morpholinoethyl, 3-pirazuryl propyl, 4-methylsulfonyl-piperazinyl-methyl, 4-benzyl-111-piperazinyl-methyl, 4- (4-hydroxypheny
  • (xxxi) a 4- alkyl group substituted by an alkyl-carbonyloxy group (for example, methylcarbonyloxy, ethylcarboxy-, butylcarbonyloxy, etc.);
  • (XXXV) a C 4 alkyl group substituted with a C 6 alkyl monocarbonyloxy group (eg, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, etc.);
  • C 3 _ 6 cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, etc.
  • halogenated may ⁇ DOO 4 alkoxy group (e.g., main butoxy, Jifuruorome butoxy, Torifuruorome butoxy, ethoxy, etc.), Ji may be (vi) halogenated ⁇ - 4 Arukiruchio group ( For example, methylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, etc.), (vii) amino group, (viii) mono- or di-. D alkylamino group
  • a cyclic amino group which may be substituted for example, a 5- to 9-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 hetero atoms such as an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom
  • such group specifically, for example pyrrolidinyl, piperidinyl, C ⁇ substituted by morpholinyl, etc.
  • - 6 alkyl group e.g., morpholinomethyl, 4-phenyl one 1-piperazinylmethyl, 2 one Moruhorinoechiru, 3 (Piperazinylpropyl etc.) and (xi) hepoxyl group, etc., particularly, (i) halogen atom (for example, If, Furuoro, etc.
  • J j alkoxy group for example, methoxy, Ethoxy, etc.
  • C 6 - 1 2 Ariru group e.g., phenyl, naphthyl, etc.
  • optionally substituted cyclic amino group e.g., an oxygen atom in addition to the nitrogen atom, a hetero atom such as sulfur
  • a 5- to 9-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 such as, for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 3,6-dihydropyridine-1 (2H) fr, morpholinyl C substituted, etc.), - 6 Anorekiru group (e.g., morpholinomethyl, 4 one phenylene Lu 1-piperazinyl-methyl, 2-morpholinoethyl, (4 one phenylene Lou 3, 6-dihydropyridine one 1 (2 H) -Ylmethyl), 3-piperazinylpropyl, etc.) and (vii) a carb
  • the heterocyclic ring in the optionally substituted heterocyclic ring represented by ring A may be, for example, a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur atom and the like in addition to a carbon atom.
  • aromatic heterocycle examples include a furan ring, a thiophene ring, a pyrrole ring, an oxazoline ring, an isosoxazoline, a thiazoline ring, an isothiazoline ring, an imidazole ring, a pyrazole ring, a 1,2,3-oxadiazole ring, 1 1,2,4-oxadiazole ring, 1,3,4-oxadiazole ring, 1,2,5-oxadiazole ring, 1,2,3-thiadiazole ring, 1,2,4-thiadiazole ring, 1,3,4 —Aromatic monocyclic heterocycles such as thiaziazole ring, 1,2,3-triazole ring, 1,2,4-triazole ring, tetrazo mononole ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring and triazine ring
  • a pyridine ring, a pyridazine ring, a thiazonole ring, a thiadiazoline ring, and the like, and a furan ring, a thiophene ring, and a pyridine ring are particularly preferable.
  • Examples of the above-mentioned substituents which the heterocyclic group which may have a substituent may include (i) an alkyl group which may be halogenated (for example, methyl, chloromethinole, dif Noreolomethinolle, trichloromethinolle, trifinolemethinole, Chill, 2, 2-Jipuromoechiru, 2, 2, 2 _ triflumizole Ruo Roe chill, propyl, I an isopropyl, 3, 3, 3-triflate Ruo b propyl, butyl, etc.); (ii) C 3 _ 6 consequent opening alkyl group (E.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.); (iii) halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.); (iv) nitro group; (V) cyan
  • JC ⁇ alkylsulfonylamino group for example, methinolesnolezonizoleamino, etylsulfoamino, rubynonyloxy, ethylaminopropyl, dimethylaminocarboxy-, dimethylaminocarbonyloxy, etc.
  • a C 4 alkoxy mono-norborneol group for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbol, propoxycarbol, isobutoxycarbonyl, etc.
  • C ⁇ 6 alkyl Le one carbonyl group e.g., Mechirukarubo - Le, E chill carbonyl, etc.
  • substituents such as 1-oxoethyl, 1-oxopropyl, 1-oxobutyl and the like.
  • Etc. are used. These substituents may be substituted at the substitutable position with the same or different one to five, preferably one to three. Preferred as these substituents are (i) a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine and the like), and (ii) a halogenated atom.
  • alkyl group e.g., methyl, chloromethyl, Jifuruoromechiru, triflumizole Honoré Oro methyl, E chill, propyl, isopropyl, etc.
  • C 3 one 6 cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, etc. consequent opening heptyl
  • Iv a hydroxyl group
  • V an alkoxy group which may be halogenated (for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, etc.), and (vi) a halogenated group.
  • alkylthio groups e.g., methylthio, trifluoromethylthio, ethylethyl (Vii) an amino group, (viii) a mono- or dialkylamino group (for example, methinoleamino, ethinoleamino, dimethinoleamino, getylamino, etc.), (ix) an alkoxycarbyl group (for example, methoxycarbol, Examples include (i) a halogen atom (eg, fluoro, chloro, etc.), (iiO C i alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), ( iii) C 3 _ cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, etc.), (iv) hydroxyl groups, WC alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.) and (vi) carboxyl groups.
  • the 5-membered or 6-membered homocyclic ring represented by ring B is, for example, a cyclopentane ring or a cyclohexene ring. Ring, cyclopentene ring, cyclohexene ring, cyclopentadiene ring, cyclohexadiene ring, benzene ring, etc.
  • the 5- or 6-membered heterocyclic ring represented by ring B is, for example, a cyclopentane ring Or a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms such as nitrogen, oxygen, sulfur, etc. in place of 1 to 3 carbon atoms in the ring of hexane.
  • the substituent may be, for example, a cyclic hydrocarbon which may have a substituent described above in addition to an oxo group, a thioxo group or the like. Is a group derived from a heterocyclic ring which may have a substituent. Of these, (i) a group which is conducted by a cyclic hydrocarbon having a substituent, (ii) an oxo group, and (iii) a thioxo group are preferable, and a phenyl group and an oxo group which may have a substituent. And thioxo groups are particularly preferred.
  • the substituents that the fuel group may have have the same meaning as the substituents in the cyclic hydrocarbon, which may have the above substituents.
  • examples of the hydrocarbon group in the hydrocarbon group which may have a substituent represented by RR 2 , R 2 R 3 , R 4 and R 5 include, for example, an aliphatic chain type
  • a hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group and an aryl group are exemplified, and among them, an aliphatic chain hydrocarbon group is preferable.
  • Examples of the aliphatic chain hydrocarbon group of the hydrocarbon group include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group, for example, an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. Among them, a linear or branched alkyl group is preferred.
  • Examples of the alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentinole, neopentinole, 1-methylpropyl, n-hexyl, and iso-isobutyl.
  • hexyl, 1, -1-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylol Norev Chino les, 3, 3-dimethyl butyl Honoré, 3, 3-dimethyl propylene Honoré, 2 Echirubuchiru include C i_ 7 alkyl such as heptyl to n-, Above all, n One propyl, isopropyl, isobutyl, C 3 _ 5 alkyl are preferred, such as neopentyl, especially isobutyl, neopentyl, etc. are Shi favored.
  • alkenyl group examples include butyl, aryl, isopropyl, 2-methylaryl, 1-propylenol, 2-methynol — 1-propyninole, 2-methynolene 2-propynenol, 1-loop, Tenonore, 2-Pteninole, 3-buteninole, 2-ethinole _1-buteninole, 2-methinole 2-butur, 3-methyl-2-butur, 1-pentul, 2-pentenyl, 3-penteninole, 4 _ Penten 2 7, 4- Mechinore 3-Penten 2, 1-Hex 2, 2-Hex-Zole, 3-Hex 2 / Le 4-Hexeninole 5-Hexeninole 2 _ 6 alkenyl.
  • alkynyl group examples include ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyninole, 2-butul, 3-butyninole, 1-pentinole, 2-pentinole, 3-pentinole, 4 one pliers two Honoré, Kishininore to 1, carboxymethyl two / Les to 2, Kisheru to 3, 4 to Kishininore, are C 2 _ 6 alkynyl, such as key Shin Il cited to 5, among others Echuru, 1 one Purobyuru , 2-propynole and the like are particularly preferred.
  • Examples of the alicyclic hydrocarbon group of the hydrocarbon group include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group, for example, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkadienyl group and the like.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, and the like. , Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • C 3 -cycloalkyl groups are preferred.
  • the cycloalkenyl group include 2-cyclopentene-1-ynole, 3-cyclopentene-1-ynole, 2-cyclohexene-1-ynole, 3-cyclohexene-1-ynole, 1-cyclobutene-11-yl, 1 Shiku port pentene one 1 Iru C such as 5 - 6 Shikuroaruke - Le group.
  • Examples of the cycloalkadienyl group include 2,4-cyclopentadiene 1-isle, 2,4-cyclohexadiene 1-inole, and 2,5-cyclohexadiene - 1 one I Le of C 5 - 6 cycloalkanols diethyl - such as Le group.
  • aryl group of the hydrocarbon group examples include monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon groups having 6 to 16 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthylenyl. Ce-i such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. Are particularly preferred.
  • substituents include an optionally substituted aryl group, an optionally substituted cycloalkyl group or a cycloalkenyl group, and an optionally substituted heterocyclic group.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • the Ariru group optionally Ariru group which may be the substituent, Fueeru, naphthyl Le, anthryl, Fuenantoriru, C 6 such Asenafuchireniru - include 1 6 Ariru group, inter alia phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, etc. C e ⁇ .
  • the aryl groups are preferred. Examples of the substituent of the aryl group include (i) an alkoxy group which may be halogenated (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, trifluoromeloxy, etc.), (ii) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, Iodine) ,
  • an optionally halogenated 6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, etc.
  • an optionally halogenated 6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, etc.
  • Examples of the cycloalkyl group cycloalkyl group which may optionally be said substituted consequent opening Puropinore, Shikuropuchinore, consequent opening Penchinore, Kishinore cyclohexane, C 3 of heptyl and the like cyclohexane - like 7 cycloalkyl group.
  • Examples of the substituent of the cycloalkyl group and the number of the substituent include the same kind and number as the substituent of the optionally substituted aryl group.
  • cycloalkenyl group of the optionally substituted cycloalkenyl group Shikuropuro Bae Ninore, Shikurobuteninore, cyclopent two Honoré, etc. C 3 _ 6 cycloalkenyl group Kiseninore like cyclohexane and the like.
  • substituent of the cycloalkenyl group and the number of the substituent include the same kind and number as the substituent of the optionally substituted aryl group.
  • the substituted or heterocyclic group of the heterocyclic group includes at least one, preferably 1 to 4 hetero atoms of oxygen, sulfur and nitrogen as atoms constituting the ring system (ring atoms).
  • Examples thereof include an aromatic heterocyclic group having an atom and a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group), and an aromatic heterocyclic group is preferable.
  • the aromatic heterocyclic group include a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (eg, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, virazolyl, 1,2,3- 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, frazur, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3 —Triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazy
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 4- to 9-membered non-aromatics such as oxilanyl, azetidinyl, oxetanyl, cetanyl ⁇ pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydrovinylanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazyl and the like.
  • Heterocyclic groups (especially one to three heteroatoms such as oxygen and sulfur atoms in addition to nitrogen atoms such as pyrrolidinyl, piperidiel, piperazinyl, morpholinyl, 3,6-dihydropyridyl-1 (2 ⁇ ) -yl) which may be a 5- to 9-membered cyclic amino group).
  • Heterocyclic group may have 1 to 4 preferably 1-2 substituents, examples of such substituents, ⁇ preparative 6 alkyl group (e.g. methyl, Echiru, propyl, .eta. Butyl, ⁇ -hexyl, etc.),.
  • Ariru group e.g., phenyl
  • hydro Kishi C 6 - 1 2 Ariru group e.g., 4-hydroxyphenyl
  • 4 Arukirusu Ruhoniru group e.g., methylsulfonyl
  • Ararukiru group e.g., benzyl
  • C i _ 4 alkoxy one alkyl group e.g., Puropokishechiru
  • nitrogen atom in addition to carbon atoms oxygen 5 to 9-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms such as atoms and sulfur atoms (for example, piberidyl, piperanidyl, morpholiel, chenyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, benzothiazolyl, benzoy And a hydroxyl group, an oxo group, a thioxo group, and the like.
  • substituent in the optionally substituted amino group include, for example, lower (C ⁇ alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), carbon atom 5 to 9-membered heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms such as nitrogen, oxygen, sulfur, etc. (eg, chenyl, furinole, pyridyl, pyrimidininole, thiazoli ⁇ ⁇ , benzothiazolinole, .
  • Benzoisochia Zoriru benzo O hexa benzisoxazolyl, benzoisoxazolyl O hexa benzisoxazolyl etc.
  • alkyl one carbonyl group e.g., methylcarbonyl, E chill carbonyl, etc.
  • C 6 - 1 2 Ari Lou carbonyl group e.g., Benzoiru etc.
  • C i _ 4 alkyl-sulfonyl group 4 alkoxy one C ⁇ _ 4 alkyl group, and the like.
  • the substituent further includes a C i-e alkyl group (eg, Methyl, ethyl, propyl, n-butyl, n-hexyl, etc.)
  • the optionally substituted hydroxyl group examples include a hydroxyl group, an optionally halogenated 16 alkoxy group, preferably an optionally halogenated alkoxy group, and more preferably an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) , Propoxy, butoxy, t-proxy, etc.), 6- alkyl-l-oxyloxy group (eg, methylcarbonyloxy, ethynolecarbonyloxy, petylcar- propyloxy, etc.), aminocarboxy-loxy group, monono or di
  • Etc. _ 4 alkyl ⁇ iminocarbonyl O alkoxy group.
  • Ji may be halogenated sheet 1 6 alkylthio group, preferably C 4 alkylthio group which may be halogenated, more preferably C i- 4- to 5-membered heterocycles containing 1 to 3 hetero atoms such as 4 alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio, etc.), nitrogen, oxygen, sulfur, etc.
  • 4 alkylthio groups eg, methylthio, ethylthio, etc.
  • acyl group a formyl group, a 6 alkyl monocarbonyl group, preferably
  • C _ 4 alkyl monocarbonyl group eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl
  • ⁇ alkoxy monocarbonyl group eg, methoxycanoleponyl
  • C ⁇ 6 alkyl monosulfol group preferably C i _ 4 alkyl one sulfonyl group (e.g., Mechirusuruhoni Honoré, Echirusuruhoniru)
  • C r _ 4 alkoxycarbonyl Kishi sulfonyl group e.g., main Tokishisuru Honiru
  • Examples include a rubamoyl group, a mono- or dialkyl 4- alkylcarbamoyl group, and the like.
  • the substituent of the hydrocarbon group is a halogen atom; an amino group; ( 4) alkylamino group; alkoxyl group; alkoxy Carbonyl group; hydroxyl group; may be halogenated. -4 alkoxy group; c 3 _ 6 cycloalkyl group; a nitro group; Shiano group; but it may also be halogenated - 4 alkylthio group; a cyclic amino group (e.g., an oxygen atom in addition to the nitrogen atom, such as sulfur atoms A C 5 alkyl monocarbonyl containing 1 to 3 heteroatoms, which may be a 5 to 9-membered cyclic amino group, such as pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazur, and morpholinyl; amino group; Aminokarubo - Ruo dimethylvinylsiloxy groups; mono- or di - 4 alkylaminocarbonyl O dimethylvinylsiloxy groups; 4
  • C E _ 4 alkyl and - Amino group substituted by a carbonyl C 1 -4 alkyl and C 6 ⁇ 2 Amino group substituted by Ariru Ichiriki Ruponiru; alkyl - Cal Boniruokishi group; a mono- or di-C l - 4 alkoxy one 4 Arukiruamino group; a nitrogen atom in addition to carbon atom, an oxygen atom, A 5- to 9-membered heterocyclic monothio group containing 1 to 3 hetero atoms such as a sulfur atom; and 1 to 4 substituents selected from oxo groups and the like are used.
  • hydroxyl group e.g., (i) hydroxyl groups, (i C ⁇ A an alkoxy group (e.g., main butoxy, ethoxy, propoxy, Isopurobokishi, butoxy, t Putokishi), (iii) C 6 - 1 0 Ariruokishi group (e.g., Fueniruokishi, etc.
  • C ⁇ 4 alkyl Ichiriki Ruponiruokishi group e.g., e Noremiruokishi, Asetokishi, propionate -, etc. Ruokishi
  • C 2 - 6 Arukanoi Ruokishi group e.g., Asechiruokishi, propionyl Okishi, Bareriruokishi, etc.
  • the optionally substituted amino group represented by R 1 includes, for example, (1) a 0 ⁇ 4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.), (ii) alkyl one carbonyl group (e.g., Asechiru, propionitrile two Le, butyryl, etc.), (ii C ⁇ 4 alkoxy - Karuboeru groups (e.g., main Toki Shikaruponiru, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl), (i v) halogen Atoms (eg, fluorine, chlorine, etc.), (V) phenyl, (viO C ⁇ 4 alkyl-phenyl (eg, 4-methylphenyl, 3-methylphenyl, 2-methylphenyl, etc.), (vii) halogenated phenyl (e.g., 4-black port phenyl, three to black port Hue - le, 2- Clos
  • examples of the mercapto group which may be substituted with a hydrocarbon group which may have a substituent represented by R 3 include, for example, the above-mentioned hydrocarbon group which may have a substituent And a mercapto group which may be substituted with a hydrocarbon group which may have the same substituent as described above.
  • an alkylthio group for example, methylthio, ethylthio, propylthio, etc.
  • the alkylene group in the 3 alkylene group which may be substituted with the oxo group or thioxo group represented by D is, for example, one CH
  • alkylene group substituted with the oxo group or the oxo group examples include one CO_, one CS-, _CH 2 CO-, _CH 2 CS-, _CH 2 CH 2 CO-, and one CH 2 CH 2 CS-. No.
  • D is preferably (i) C ⁇ optionally substituted with an oxo group.
  • the 5- or 7-membered ring contains, for example, 1 to 3 nitrogen atoms which may be substituted with an oxo or thioxo group together with a constituent atom of the B ring adjacent to a constituent atom of the B ring to which D is bonded.
  • 7-membered to 7-membered saturated heterocycles and particularly preferred are 5- or 6-membered saturated heterocycles containing one nitrogen atom! / ,.
  • M a ring may be substituted by Okiso group or Chiokiso group; h is 3 Power 2 et 5 integer; and the other symbols are as defined above.
  • the M a 'ring may be substituted with an oxo group; other symbols are as defined above.
  • preferred examples of E include, for example, one NR 4 ′ — (R 4 ′ is a hydrogen atom or optionally substituted methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl Represents a C 6 alkyl group such as, hexyl, etc.), -CONR 5 '-(R 5 ' is a hydrogen atom or an optionally substituted methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, And a Ce alkyl group such as hexyl.
  • R 4 ′ and R 5 ′ may have have the same meaning as the substituents that the above-mentioned hydrocarbon group which may have may have.
  • E is one CONR 5 '- (R 5' which may have a water 3 ⁇ 4 atom or a substituent methyl, Echiru, n- propyl, n- butyl, C i-6 alkyl of cyclohexyl and isopropyl, the Is particularly preferred.
  • the membered ring contains, for example, 2 to 4 nitrogen atoms which may be substituted with an oxo group or a thioxo group together with the constituent atoms of the B ring adjacent to the constituent atoms of the B ring to which R 4 is bonded.
  • 5 Preferred are a 7-membered to 7-membered saturated heterocycle, and a 5- or 6-membered saturated heterocycle containing two nitrogen atoms is particularly preferred.
  • M b ring may be substituted by Okiso group or Chiokiso group; i is an integer of 1 a stone 3; and ⁇ , the total number of carbon atoms constituting atoms and one (CH 2) i- of D Is 2 to 4; other symbols are as defined above. ],
  • i is an integer of 1 a stone 3; and ⁇ , the total number of carbon atoms constituting atoms and one (CH 2) i- of D Is 2 to 4; other symbols are as defined above.
  • D is one CO—
  • E is NR 4 — (R 4 is as defined above)
  • G is one CH 2 — or one CH 2 CH 2 —
  • D is one CO—
  • E is —NR 4 — (R 4 is as defined above)
  • G is a bond
  • D is _CH 2 CO— or _CH 2 CH 2 CO_
  • E is —NR 4 — (R 4 is as defined above)
  • G is a bond
  • D is _CH 2 CO— or one CH 2 CH 2 CO—
  • E is —NR 4 — (R 4 Is as defined above)
  • G is —CH 2 — or one CH 2 CH 2 —
  • D is —CH 2 — or one CH 2 CH 2 —
  • E is 10—
  • G is _CH 2 — Or one CH 2 CH 2 —
  • D is one CH 2 — or one CH 2 CH 2 —
  • E is — NR 4 —
  • Ar represents an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • the aryl group in the aryl group which may have a substituent represented by Ar is, for example, Ce ⁇ such as phenyl and naphthyl. Preferred are aryl groups and the like, and particularly preferred are, for example, phenyl groups.
  • the aryl group represented by Ar may have 1 to 5 identical or different substituents, and preferably 1 to 3 substituents. They may be substituted at any position on the ring.
  • Examples of the strong substituent include (i) an optionally halogenated C ⁇ 4 alkyl group (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethinole, trif / leo-methinole, ethinole, 2-bromoene) chill, 2, 2, 2-triflate Ruo Roe chill, propyl, Isopuropiru, 3, 3, 3-preparative Riffle O b propyl, heptyl), (ii) amino C 4 alkyl group substituted with a group (e.g., amino methyl, such as 2 _ aminoethyl), (iii) mono one or di- c, _ 4 Arukiruamino substituted ci _ 4 alkyl group with a group (e.g., Mechiruamino methyl, dimethicone Honoré aminomethyl, 2-methylaminoethyl, 2- (Iv) C4 alkyl group substituted with carboxyl
  • Alkoxy groups for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trif / leo ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy
  • halogenated 4 alkylthio groups e.g., methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, Chiruchio, propylthio, isopropylthio, etc.
  • C ⁇ 4 alkyl group for example, methyl, chloromethyl, di
  • ⁇ 4 alkoxy groups for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propyloxy, butyloxy, isopropyloxy, etc.
  • halogenated good alkylthio O group e.g., methylthio, difluoromethyl O b methyl thio, triflumizole Ruo b methylthio, Echiruchio, propylthio, isopropylthio, butylthio, etc.
  • amino group e.g., mono- one or di- one C ⁇ 4 alkylamino Groups (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, acetylamino, etc.)
  • Ci-alkoxy monopropanol groups eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy
  • substituents include (i) an optionally halogenated C i- 4 alkyl group (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethinole, trifrenoleolomethinole, ethinole, 2-bromoethynole) , 2,2,2-trifluoroethyl, propyl, isopropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, etc.), (ii) halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.), (iii) nitro group, (iv) a hydroxyl group, (V) an optionally halogenated C 1-4 alkoxy group (for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, etc.), (Vi) amino group, (vii) mono or di C 1 - 4 Arukiruamino substituted
  • i 4 alkyl group with a group e.g., Mechiruaminome chill, dimethylcarbamoyl Honoré aminomethyl, 2-methylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl an ethyl, etc.
  • mono- or di-one C ⁇ 4 alkylamino group e.g., methyl amino, Echinoreamino, Jimechinoreamino, etc. Jechinoreamino
  • ii C i 4 ⁇ Norekokishi one carbonyl group e.g., main butoxycarbonyl, etc.
  • a carboxyl group Contact Yopi ( xi) carbamoyl group and the like, and particularly preferably an alkyl group which may be halogenated (for example, methyl, methyl methinole, diphnoleolomethyl, trichloromethinole, trifluoromethyl, ethynole, 2- Bromoethyl, propyl, isopropyl, etc.), halogen atom (for example, they may be fluorine, chlorine, bromine and the like, and may be nitrogenated — 4 alkoxy groups (for example, methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, propoxy, etc.)
  • Ar Examples of the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by are, for example, 1 to 4 hetero atoms such as nitrogen, oxygen, and sulfur atoms in addition to carbon atoms, preferably A 5- or 9-membered,
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,3, 4-oxadiazolyl, furazael, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, Aromatic monocyclic heterocyclic groups such as pyridyl, pyridazyl, pyrimidinyl, virazinyl, and triazinyl, or, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] chenyl, indolyl, isoindolyl, 1
  • H-indazolinole benzoimidazolinole, benzoxazolyl, 1,2-benzoisoxazolinole, benzothiazolyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, Quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinini / le, phthaladur, naphthyridinyl, prill, pteridinyl, force Rubazolyl, a-Carporinyl,] 3-Carporinyl, ⁇ -carbolinyl, acridinil, phenoxazinyl, phenothiazinyl, fenadinyl, fenoxatii / re, thiantreninole, fenatorininole, fenatoroliniire, lindriginig, 2-b] pyridazinole, pyrazo mouth
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group is preferable, and examples thereof include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, thiazolyl, and thiadiazolyl. -Le and the like are used. Particularly, for example, frill, chenyl, pyridyl and the like are preferable.
  • Examples of the substituent which the heterocyclic group which may have a substituent represented by Ar may have include, for example, (i) a trialkyl group which may be halogenated (for example, methynole, Chloromethinole, diphnoleolomethinole, trichloromethinole, trifinolelomethinole, etinole, 2,2-dipromoetinole, 2,2,2_triphnoleolotineole, propyl, isopropyl, 3,3,3-trifluorofluoropropyl , butyl, etc.), (ii) C 3 - 6 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, Shikuropuchiru, cycloalkyl pentyl, cyclo hexyl, etc.), (ii i) a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, ®
  • Harogenihi which may also be 4 Arukiruchio group (e.g., methylcarbamoyl Lucio, Ziv Honoré Oro methyl thio, triflumizole Ruo b methylthio, Echiruchio, propyl thio, isopropylthio, etc.
  • Harogenihi which may also be 4 Arukiruchio group (e.g., methylcarbamoyl Lucio, Ziv Honoré Oro methyl thio, triflumizole Ruo b methylthio, Echiruchio, propyl thio, isopropylthio, etc.
  • Kishirusuruhoniru such as methyl, Echiru, propyl, butyl , alkyl groups such as isopropyl, methoxy, ethoxy, n- propyl Ruokishi, i- Puropiruokishi, n - C Bok 4 alkoxy group such Buchiruokishi, for example black hole, bromo, halogen atom such as Yodo, hydroxyl groups, benzyl Okishi group , amino group, mono- or di ⁇ preparative 4 alkylamino group, nitro groups, C ⁇ - 6 alkylcarbonyl group 1 selected from such three substituents which may be substituted, each of phenyl or naphthyl Good phenyl, naphthyl, phenoxy, benzoyl Phenoxyethanol carbonyl, Hue - Lou alkyl force Luba moil, Hue - Rukanorebamoiru, Hue - Lou Aruk
  • a halogen atom e.g., full Tsu-containing, chlorine, bromine, etc.
  • optionally halogenated good C i _ 4 alkyl group e.g., methyl, Kuroromechinore , Jifuruoromechiru, triflumizole Ruo Russia methyl, E chill, propyl, isopropyl, etc.
  • C 3 - 6 cycloalkyl group e.g., consequent opening propyl, consequent opening heptyl
  • i v) hydroxyl group (V) It may be lip gent.
  • alkoxy group eg, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, etc.
  • a halogenated C- 4 alkylthio group eg, methylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, etc.
  • an amino group e.g. mono or di.
  • 4 Alkylamino groups for example, methylamino, ethylamino, dimethinoleamino, acetylamino, etc.
  • JC ⁇ 4 alkoxy-carboxy groups for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.
  • X carboxyl group, etc.
  • halo gen atom e.g., Furuoro, etc. black port
  • C j _ 4 alkyl e.g., methyl, etc. Echiru
  • C 3 _ 6 cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, etc. Shikuropuchi Le
  • human Dorokishiru group ⁇ - 4 alkoxy group (e.g., main butoxy, ethoxy, etc.) and carboxyl group are preferred.
  • halogenated may ⁇ DOO 4 alkyl group (e.g., methyl, Jifuruoromechiru, preparative Rifuruoromechiru, Echiru, 2, 2, 2-triflate Ruo Roe Chill , Propyl, isopropyl pill, etc.) and optionally nodulated alkoxy groups (for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoromethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.) And a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
  • one halogenated C 1-4 alkyl group eg, methyl, trinoleolomethy
  • Le Echiru etc.
  • C ⁇ 4 alkoxy group e.g., main butoxy, ethoxy, Provo alkoxy
  • 5- or 6-membered heterocyclic groups containing one to three heteroatoms eg nitrogen, oxygen, sulfur, etc.
  • one to three heteroatoms eg, furyl, pyridyl, pyrimidyl, Chenyl, thiazolyl, thiaziazolyl, etc.
  • carbon atoms eg, furyl, pyridyl, pyrimidyl, Chenyl, thiazolyl, thiaziazolyl, etc.
  • halogen atom e.g. chlorine, fluorine, etc.
  • halogenated ⁇ may DOO 4 alkyl group (e.g. methyl, triflumizole Ruoromechiru, Echiru, isopropyl), optionally halogenated good Ji ⁇ _ 4 alkoxy group (e.g. methoxy, Torifuruorome butoxy, ethoxy, etc.), (such as Jimechiruamino) di one 4 alkylamino group, 3 Ashiruoki sheet groups (such as Asetokishi) and 4 to 1 selected from hydroxyl groups A phenyl group or a pyridyl group which may be substituted with a substituent is used.
  • Preferred examples of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof include a compound represented by the formula (II)
  • the ring A ′ represents a 6-membered cyclic hydrocarbon which may have a substituent
  • the ring C represents a benzene ring which may have a substituent
  • R 1 ′ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an amino group which may have a substituent), one O— or one S—, and the other one —CO— , -c S- or a C (R 2 ') R 2a ' - (R 2 ' and R 2 a' represent, respectively, a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) and or any,
  • An optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted Yin represents a single bond or a double bond;
  • Y ′ represents one CR 6 — (R 6 represents a hydrogen atom,
  • D' is an oxo group or a thioxo group
  • E ′ represents —NR 7 — (R 7 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), and one O— or one S (O) n — (N represents 0, 1 or 2);
  • G ′ represents a bond or a C 3 alkylene group; and
  • Ar ′ represents an aryl group or a substituent which may have a substituent.
  • D ′ may be taken together with Z ′ to form a 5- or 7-membered ring which may be substituted with an oxo or thioxo group, and R 7 is Together they may form a 5- or 7-membered ring which may be substituted by an oxo or thioxo group. Or a salt thereof.
  • substituents that the A ′ ring and the C ring may have include a cyclic hydrocarbon that may have a substituent represented by the ring A in the formula (I). It has the same meaning as the substituent that may be present.
  • D 'and Z may be combined to form a "5- or 7-membered ring optionally substituted by an oxo group or a thioxo group", in which the constituent atoms of the D and B rings are united. 5 to 7 members which may be substituted by an oxo group or a thioxo group Member ring ".
  • R 7 and Z are together a connexion formed "5-membered to 7-membered ring optionally substituted with Okiso group or Chiokiso group" which may be the a together the constituent atoms of the R 4 and B ring connexion It may have the same meaning as "a 5- or 7-membered ring which may be substituted by an oxo group or a thioxo group".
  • Other preferred examples of the compound represented by the formula [I] or a salt thereof include a compound represented by the formula [II
  • A, a ring, C, a ring and a ring D each represent a benzene ring which may have a substituent
  • X are one NR 8 —
  • R 8 is a hydrogen atom or a substituent Represents a hydrocarbon group which may have a)
  • U represents one (CH 2 ) m— (m represents 1 or 2) or one NH—
  • R a represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a salt thereof are one NR 8 — (R 8 is a hydrogen atom or a substituent Represents a hydrocarbon group which may have a), one O— or one S—, U represents one (CH 2 ) m— (m represents 1 or 2) or one NH—, R a Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. Or a salt thereof.
  • the substituent which the A ′ ′ ring, the C ′ ring and the D ring may have include the substituent represented by the ring A in the above formula [I]. And has the same meaning as the substituent that the cyclic hydrocarbon may have.
  • a ′, and the ring represent a benzene ring which may have a substituent
  • the ring Q represents an aromatic ring which may have a substituent
  • W represents one CH 2 —, one CO— or One CS—, V—CH— or N— or W and V together
  • Y is one CH ? —, OS CO—, one CS— or _NR ! 1
  • R 9 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group
  • U ′ is —NH—, one CH 2 — Or one CH 2 NH—
  • R b represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • ⁇ represents a single bond or a double bond. Or a salt thereof.
  • A, 'and the ring represent a benzene ring which may have a substituent
  • the ring Q represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • substituent on the benzene ring and the aromatic ring include (i) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably, chlorine, fluorine, etc.), and (ii) a halogen atom.
  • alkyl group which may be substituted with the halogen examples include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine iodine, etc.).
  • a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as isobutynole, sec-butynole, and tert-butylinole, or a group obtained by substituting 1 to 3 halogen atoms as described above is used.
  • alkoxy group optionally substituted by halogen and the alkylthio group optionally substituted by halogen include, for example, the alkyl group or the alkyl group substituted by halogen, and an oxygen atom and a sulfur atom, respectively.
  • An alkoxy group which may be substituted with a halogen formed by bonding, an alkylthio group which may be substituted with a halogen, and the like are used.
  • alkoxy group which may be substituted with halogen examples include, for example, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a group obtained by substituting 1 to 5 halogen atoms as described above. Used, for example, methoxy, difluorome Toxic, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2_trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isoptoxy, sec-butoxy, pentoxy, hexoxy, etc.
  • methoxy, difluoromethoxy, trinoleolomethoxy, ethoxy, 2,2,2-trihnoleoethoxy, ethoxy, propoxy isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy.
  • examples thereof include a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as isobutoxy and sec-butoxy, or a group obtained by substituting 1 to 3 halogen atoms as described above.
  • methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropyl pyrthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like are generally used, and preferably, for example, methylthio, difluoromethyl
  • a straight-chain or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms such as thio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio or the above-mentioned alkylthio group; 1 to 3 halogen atoms What is replaced is used.
  • Preferred examples of the substituent of the aromatic ring represented by the benzene ring represented by the ring A,,, or the ring Q include (i) a halogen atom, and (ii) an alkyl which may be substituted with a halogen. group, (ii C ⁇ 6 alkoxy group, (iv) hydroxyl, WC ⁇ 4 alkyl Le group an amino group and optionally substituted by (vi) C one 3 Ashiruokishi group, and the use Rere. (i) ⁇ ( Each term in vi) has the same meaning as described above.
  • the substituents on the aromatic ring represented by the benzene ring represented by the ring A,,, or Q may be substituted on any of the substitutable positions of the benzene ring and the aromatic ring, and the number of the substituents may be two or more. May be the same or different, and the number is not 1 And preferably four or two.
  • an adjacent carbon on the A ring or the Q ring is linked to a group represented by 1 (CH 2 ) 4 — (q is an integer of 3 to 5) to form a 5- or 7-membered ring.
  • q is an integer of 3 to 5
  • ring A preferably, for example, a nitrogen atom (eg, chlorine), a C i_ 4 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methyl, ethyl, isopyryl, trifluoromethyl) Etc.) and C j- 4 alkoxy group (for example, methoxy etc.), may be substituted with 1 to 4 substituents, and a benzene ring is used.
  • one halogen as defined above
  • a benzene ring which may be substituted with one alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, etc.) is preferable.
  • the aromatic ring represented by ring Q may have, for example, 1 to 4, preferably 1 or 2 oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms, and may have 5 or 6 members And preferably a 5- or 6-membered aromatic ring which may have one or two nitrogen atoms other than a carbon atom, more preferably, for example, (1) a benzene ring, (2 ) A pyridine ring, (3) a pyrazine ring, (4) a pyrimidine ring, (5) a pyridazine ring, etc., more preferably, for example, a benzene ring or a pyrimidine ring, and particularly preferably, for example, a benzene ring, etc.
  • the Q ring may have the same or different and may have 1 to 4 substituents.
  • substituents include (i) halogen (eg, fluorine, chlorine, etc.), and (ii) An alkyl group optionally substituted with halogen (eg, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, etc.); and (iii) a 4- alkoxy group optionally substituted with halogen (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy).
  • the hydrocarbon group represented by R 9 has the same meaning as described above.
  • W represents one CH 2 —, one CO— or one CS—, preferably one CH 2 —, one CO—.
  • V is.
  • one CH— or one N— indicates, preferably, one CH 2 -, one ⁇ _, one CO-, -NR 9a - (R 9a is, for example, methyl, Echiru, propyl Le And C ⁇ e alkyl groups such as isopropyl, etc.), and particularly preferably —CH 2 — and 1 O—.
  • U represents _NH—, one CH 2 —, _CH 2 NH—, preferably one NH—, one CH 2 —.
  • a compound represented by the formula [V] 0 a compound represented by the formula [V] 0 [Wherein, R 1 () and R 11 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, or a carbon atom together with an adjacent carbon atom. May have a substituent!
  • ring I is a substituted benzene ring or optionally substituted pyridine ring
  • ring J is substituted A benzene ring which may be substituted or a pyridine ring which may be substituted;
  • R 1 0 is water atom
  • R 1 1 represents a substituted chain hydrocarbon group.
  • a compound represented by or a salt thereof can be mentioned, R 1 Q and R 1 Examples of 1 include a hydrogen atom, a halogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic hydrocarbon which may have a substituent together with an adjacent carbon atom, or It is preferable to form a dihydrofuran ring which may be oxoated.
  • R 1 . And R 1 1 may have a substituent group chain hydrocarbon group” represented by and “optionally substituted with an optionally substituted chain carbon I nonhydrogen group hydroxyl
  • chain hydrocarbon group for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group and the like are used.
  • the alkyl group a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms is preferably used.
  • the alkyl group has a carbon number of, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • One to four linear or branched alkyl groups are used.
  • alkenyl group an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as, for example, ethenyl, propyl, isopropyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl and the like are used, and preferably, for example, ethenyl, propyl, An alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms such as isopropenyl is used.
  • alkyl group examples include alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, such as ethenyl, propyl, isopropynyl, butynyl, isobutenyl, sec-butul, and the like, and preferably ethynyl, propynyl, isopropynyl, and the like.
  • An alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms is used.
  • chain hydrocarbon group for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and particularly, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl Preferred are linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, such as toluene, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • R 1 Q and R 11 are each a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), an optionally substituted 7- alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, etc.).
  • human Dorokishiru group such as main butoxy - 4 alkoxy group
  • virtuous preferred, among them halogen atom or an optionally substituted C i _ 7 alkyl group.
  • alkyl group optionally having substituent (s) such as main butoxy - 4 alkoxy group
  • the ⁇ 7 alkyl group '' may have an oxo group as a substituent, and when the oxo group is substituted at the ⁇ -position,
  • CJ- 7 alkyl group such as formyl or acetyl.
  • substituent of the C 7 alkyl group include:
  • C 6 which may have 1 to 4 substituent (s) selected from 4 alkyl (eg, methyl), a halogen atom, a hydroxy group and C i_ 4 alkyl which may be halogenated ___________________________________________________________________________ 2 _ 2 _ ___________________________________ , A hydroxy group and a halogenated group. It is no substituent 1 selected from Preparative 4 alkyl may have four. 7 ⁇
  • 5- to 9-members containing 1 to 3 hetero atoms such as 5 aralkyl (eg, benzyl), 4 alkoxy-C ⁇ 4 alkyl (eg, propoxicetyl, etc.), carbon atom, etc., in addition to carbon atom
  • Heterocyclic groups e.g., piberidinyl, piperanidyl, morpholinyl, chel, furinole, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolinole, benzothiazolinole, benzoisothiazolinole, benzoyloxazolinole, benzisoisoxazolyl 5 to 9-membered cyclic amino group (eg, pyrrolidinyl) which may be substituted with a hydroxyl group or the like, may contain 1 to 3 hetero atoms such as an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom , Piperidiel, piperaziny
  • C 6 alkyl-carbonyloxy group for example, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, etc.
  • R 11 together with an adjacent carbon atom to form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent include, for example, a saturated or unsaturated cyclic aliphatic (for example, cycloalkyl) Alkanes, cycloalkenes, cycloalkadienes, etc.) and aryl.
  • Examples of the cycloalkane include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, etc., and among them, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cycloheptane C 3 7 consequent Roarukan of hexane, and the like are preferable.
  • Examples of the cycloalkene for example, cyclopentene, cyclohexene consequent opening, cyclobutene, C s _ 6 cycloalkene cyclopentene, and the levator up.
  • cycloalkadiene for example, 2, 4-cyclopentadiene Jefferies emissions, 2, Kisajen to 4 consequent opening, 2, and C 5 _ 6 cycloalkanone force Zhen Kisajen the like into 5-cyclopropyl.
  • aryl examples include a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 16 carbon atoms, such as a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, and an acenaphthalene ring.
  • C 6 _i such as benzene ring and naphthalene ring.
  • a reel is particularly preferred
  • R 1 1 preferred examples of good rings Josumi I inhibit hydrogen be formed together with the carbon atom to which R 1 1 is connexion adjacent such together, include C 5 _ 7 cyclic hydrocarbon, further saturated or cyclic unsaturated Aliphatic (for example, cycloalkane, cycloalkene, cycloalkadiene, etc.); and particularly, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, etc., among which cyclopropane, cyclobutane , cyclopentane, C 3 7 cycloalkane such as hexa down cyclohexylene is preferred.
  • Aliphatic for example, cycloalkane, cycloalkene, cycloalkadiene, etc.
  • the substituent which the cyclic hydrocarbon may have has the same meaning as the substituent in the aforementioned "hydrocarbon group which may have a substituent".
  • the above-mentioned unsaturated cyclic aliphatic substituent is preferably an oxo group or a hydroxyl group.
  • a benzene ring optionally having a substituent represented by ring I a pyridine ring optionally having a substituent
  • a substituent represented by ring J May
  • the substituents on the benzene ring and the optionally substituted pyridine ring have the same meanings as the substituents on the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by the ring A. Have.
  • Ring I is preferably a benzene ring optionally substituted with an alkyl group, a halogenated alkyl group or a halogen atom, and may be substituted with a C ⁇ 6 alkyl group, a halogenated ⁇ ⁇ 4 alkyl group or a halogen atom. Redbenzene rings are particularly preferred.
  • J ring optionally benzene ring are preferred optionally substituted with a halogenated alkyl group or a C port plasminogen atoms
  • a benzene ring which may be substituted with a halogenated Ji DOO 4 alkyl group or a halogen atom is particularly preferred.
  • Preferred examples of the compound or a salt thereof represented by the formula (I) include:
  • R 12 and R 13 each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent together with an adjacent carbon atom to form a substituent. May form a cyclic hydrocarbon which may have,
  • R 13 is not a methyl group
  • R 13 is not a chlorine atom.
  • the cyclic hydrocarbon which may have a substituent which R 12 and R 13 together may form together with an adjacent carbon atom is the above-mentioned R 1 .
  • R 11 may be formed together with a carbon atom to be bonded together, and have the same meaning as “a cyclic hydrocarbon which may have a substituent”.
  • C 5 _ 7 cyclic hydrocarbon elevation Gerare further saturated or unsaturated (E.g., cycloalkane, cycloalkene, cycloalkadiene, etc.), and especially cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, and the like.
  • cyclopropane, cyclobutane, cyclopentyl lanthanum, C 3 _ 7 cycloalkane cyclohexane and the like cycloalkyl are preferred.
  • R 12 and R 13 are each preferably a halogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • the “substituent” in the optionally substituted phenyl group represented by is the same as the “substituent” in the optionally substituted benzene ring represented by ring I above. .
  • a preferable example of is a phenyl group which may be substituted with an alkyl group.
  • the “benzene ring optionally having substituent (s) and the pyridine ring optionally having substituent (s)” represented by ring L are the “substituted ring” represented by ring J above.
  • L ring examples include a substituted benzene ring.
  • the substituent may have the same meaning as the substituent, which may be possessed by the L ring.
  • the compounds represented by the formulas [I], [II], [III], [IV], [V] and [VI] may be in the form of a free form or a pharmacologically acceptable salt.
  • a pharmacologically acceptable salt include.
  • an inorganic base For example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, transition metals such as zinc, iron, and copper
  • organic bases for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, transition metals such as zinc, iron, and copper
  • N, N'—Organic amines such as dibenzylethylenediamine, and basic amino acids such as arginine, lysine, orditin and the like may be formed.
  • a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, Hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, cunic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene phenol Fonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.)
  • a salt with an acidic amino acid such as spargic acid or glutamic acid may be formed.
  • the compounds represented by the formulas [I], [II], [III], [IV], [V] and [VI] or salts thereof can also be used as prodrugs.
  • the prodrug is a compound represented by the formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI) by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in a living body. Is a compound that can be converted into its salt, that is, represented by the formulas (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) by enzymatically oxidizing, reducing, hydrolyzing, etc.
  • a compound or a salt thereof which is converted into a compound or a salt thereof, or is hydrolyzed by stomach acid or the like to give a compound represented by the formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI) or a salt thereof.
  • Examples of the prodrugs of the compounds represented by the formulas (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) or salts thereof include formulas (I), (II), (III), When the compound represented by [IV], [V] or [VI] or a salt thereof has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, formulas [I], [I] II), [III], [IV], [V] and [VI] or a salt thereof, wherein the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarboxylated, (5-methyl-2-oxo) (1,1,3-dioxolen-14-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofurininoleido, pyrrolidylmethylation, viva- mouthyloxymethylation, tert-butylethylated compounds, etc.); Formulas [I] and
  • prodrugs of the compounds represented by the formulas [I], [II], [III], [IV], [V] and [VI] or salts thereof are described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceutical Products”, No. 7. Compounds represented by the formulas (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) under physiological conditions as described on page 163 to 198 It may change to salt.
  • the compound represented by the formulas (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) or a salt thereof may be any of hydrates and non-hydrates.
  • the compounds represented by the formulas [I], [II], [III], [IV], [V] and [VI] or salts thereof are isotopes (eg,% 1 C, 35 S, 125 I, etc.) It may be marked as such.
  • Preferred examples of the compound represented by the formula (I) include, in addition to the compounds represented by the formulas (II) to (VI), for example, EPA 585913, EPA602598, JP-A-6-263736, The compounds disclosed in JP-A-6-340647, JP-A-8-295667 and WO 99-33825 are exemplified.
  • the compounds represented by the formula (I) include, in addition to the compounds represented by the formulas (II) to (VI), for example, EPA 585913, EPA602598, JP-A-6-263736, The compounds disclosed in JP-A-6-340647, JP-A-8-295667 and WO 99-33825 are exemplified.
  • the compounds represented by the formula (I) include, in addition to the compounds represented by the formulas (II) to (VI), for example, EPA 585913, EPA602598, JP-A-6-263736, The compounds disclosed in JP-A-6-3
  • the compound represented by the formula [I] and a salt thereof include known compounds and novel compounds.
  • the known compounds [II], [III] and [IV] and salts thereof are described, for example, in EP A 585 913, EP A 620 598, JP-A-6-26373.
  • the new compounds [V] and [VI] and salts thereof can be produced, for example, by the following method. That is, the compound [I] or a salt thereof can be produced by the above-mentioned known method capable of producing the compounds [II], [III] and [IV], the conjugates [V] and [V I] can be produced by the following production methods and methods analogous thereto.
  • the compound [V] or a salt thereof is, for example, as shown in the following formula, a corresponding coumarin acetic acid derivative [V I I], a salt thereof or a reactive derivative of a carbonyl group thereof with a compound [V I I]
  • Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid include acid anhydrides (eg, chloride, bromide, etc.), acid anhydrides, mixed acid anhydrides (eg, anhydrides with methyl carbonic acid, anhydrides with ethyl carbonic acid, isobutyl carbons).
  • active esters eg, esters with hydroxysuccinimide, esters with 1-hydroxybenzotriazole, esters with N-hydroxy-15-norbonorenene-1,2,3-dicarboximide, p Esters with 12-trofenol, estenol with 8-oxyquinoline, and the like are used, and acid peroxides are particularly preferred.
  • Compound (V) or a salt thereof can also be produced by reacting a coumarinacetic acid derivative (VII) or a salt thereof with a compound of the formula (VIII) or a salt thereof in the presence of a coupling reagent.
  • a coupling reagent include carbodiimides (for example, dicyclohexylcarbodiimide, N- [3- (dimethylamino) propyl] - ⁇ '-ethylethylcarbodiimide, ⁇ -cyclohexyl- ⁇ ') -
  • the reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction (for example, chloropho / rem, dichloromethane, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, ethyl acetate, benzene, toluene, pyridine, N, N-dimethylformamide, etc.). Hydrocarbons, ethers, esters, hydrocarbons, aromatic amines, amides, etc.). This reaction can be performed in the presence or absence of a base.
  • the reaction temperature is usually about 110 ° C to 120 ° C, preferably about 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • the amount of compound [VIII] or a salt thereof used is about 1 to 1 mol of compound [VII] or a salt or a reactive derivative thereof. 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents.
  • the base include alkylamines such as triethylamine, cyclic amines such as N-methylmorpholine and pyridine, aromatic amines such as N, N_dimethylaline, N, N-getylaniline, sodium carbonate and potassium carbonate. Alkali metal carbonate, sodium bicarbonate, alkali metal bicarbonate such as hydrogen bicarbonate, etc.
  • the coupling reagents are used in an amount of about 1 to 5 molar equivalents per mole of compound [VIII] or a salt thereof. It is preferably about 1 to 3 molar equivalents.
  • water may be added to the reaction system in an appropriate ratio to cause a two-phase reaction.
  • a coupling reagent it is usually preferable to carry out the reaction under anhydrous conditions.
  • the amount of the coupling reagent to be used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound [VII] or a salt thereof.
  • the amount is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of the coupling reagent.
  • the starting compound [VII] or a salt thereof used in the above reaction can be obtained, for example, by the method described in EPA 5859913 or a method analogous thereto.
  • the starting compound [VII] or a salt thereof can also be obtained by the following method.
  • R c represents an alkyl group (methyl, ethyl, propyl, t-butyl, etc.), and other symbols have the same meanings as described above.
  • the reaction step 1 is carried out by condensing the compound [ ⁇ ] or a salt thereof with a reactive derivative of succinic acid monoester.
  • Examples of the reactive derivative of the succinic acid monoester include, for example, an acid peroxide (for example, acid chloride) of a monoalkyl ester succinate (eg, methinolestaine, ethinolestaine, propinolestaine). , And ethyl succinate chloride are particularly preferred.
  • the amount of the reactive derivative of the succinic acid monoester used is usually from an equimolar amount to about 10-fold molar amount with respect to the compound [ ⁇ '] or a salt thereof, preferably from an equimolar amount to 3 times. It is used in a double molar amount.
  • the reaction is usually advantageously performed in the presence of a base, and an organic or inorganic base is used as the base.
  • an organic base for example, tertiary amines (for example, triethylamine, disopirpyruethylamine, diazabisikopendecene, etc.) and the like are used.
  • the inorganic base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and hydroxylated lime; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, carbonated lime and cesium carbonate; sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate Force Alkali metal bicarbonate such as aluminum; sodium hydride, alkali metal hydride such as hydrogenation power, etc. are used.
  • the amount of the base to be used is generally an equimolar amount to about 10-fold molar amount, preferably an equimolar amount to 3-fold molar amount, relative to the compound [ ⁇ '] or a salt thereof.
  • the reaction can be advantageously performed in a solvent.
  • a solvent that does not adversely affect the reaction is used.
  • the solvent include hydrocarbons (eg, pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, etc.), and halogenated hydrocarbons.
  • ethers for example, methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • amides for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, propionitrile, etc.
  • the amount of the solvent to be used is generally about 1 to 100 milliliters, preferably about 10 to 50 milliliters, per gram of compound [ ⁇ ] or a salt thereof.
  • the reaction temperature is usually about 120 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, and preferably about 25 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is about 10 minutes to 24 hours, preferably about 20 minutes to 12 hours, depending on the type of base and reaction solvent used and the reaction temperature.
  • Reaction step 2 is performed by treating compound [ ⁇ ] with a base.
  • a base for example, the same base as described in the reaction step 1 is used, and the amount of the base used is usually about 0.1-fold molar amount to the compound [VII "] or a salt thereof. It is a 10-fold molar amount, preferably about 0.1- to 1-fold molar amount.
  • the reaction can be advantageously performed in a solvent.
  • a solvent that does not adversely influence the reaction is used.
  • the solvent include hydrocarbons (for example, pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, etc.), and nitrogenated hydrocarbons (for example, dichloromethane, Closholm, etc.), athenoles (eg, Jech Ethers, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, etc.), ureas (eg, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H ) -Pyrimidine, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.) and the like are used.
  • hydrocarbons for example, pentane, hexane, cyclohexan
  • the amount of the solvent to be used is generally about 1 to 100 milliliters, preferably about 10 to 50 milliliters, per 1 gram of the compound [ ⁇ "]. Or up to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably about 25 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the base and the reaction solvent and the reaction temperature, and is about 30 minutes to 2 hours. 4 hours, preferably about 1 to 12 hours.
  • the reaction can be advantageously carried out by removing water generated during the reaction using a Dien-Stark dehydrator or the like.
  • reaction step 1 and the reaction step 2 can be performed at once.
  • a reactive derivative of succinic acid monoester for example, succinic acid monoalkyl ester
  • Acid halides eg, methyl esters, ethyl esters, propyl esters
  • bases for example, tertiary amines (eg, triethylamine, disopyrupyrethylamine, diazavisic)
  • the compound [VII ']] or a salt thereof can be produced from the compound [vir'] or a salt thereof at a stretch by using an excess amount of oxadecane or the like.
  • the amount used is usually about 1.5 times the molar amount of the compound [ ⁇ '] or a salt thereof, and then 10 times the molar amount, preferably about 1.5 times the molar amount to 3 times the molar amount.
  • the amount of the base to be used is generally about 2- to 10-fold molar amount, preferably about 2-fold molar amount, relative to compound [VII '"] or a salt thereof. What Used to 5-fold molar amount.
  • the reaction can be advantageously performed in a solvent.
  • a solvent that does not adversely influence the reaction is used.
  • the type and amount of the solvent to be used are, for example, the same as those in the reaction step 1.
  • the reaction temperature is usually about 20 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, and preferably about 25 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is acid halide ⁇ The time is about 30 minutes to 24 hours, preferably about 30 minutes to 4 hours, depending on the type of base, the type of reaction solvent, and the reaction temperature.
  • Reaction step 3 is performed by treating compound [ ⁇ ′′] with an acid or a base.
  • the acid examples include organic acids (eg, formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, etc.) and inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid) , Phosphoric acid, etc.), and if necessary, two or more of them can be used by mixing at an appropriate ratio.
  • organic acids eg, formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, etc.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid
  • Phosphoric acid e.g, Phosphoric acid, etc.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxide (eg, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.), Alkali metal bicarbonate (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.) Strength S Used.
  • the amount of the acid or base to be used is generally about 1 mol to 100 mol, preferably about 1 mol to 10 mol of the compound [ ⁇ ′ ′′].
  • the reaction can be advantageously performed in a solvent.
  • a solvent that does not adversely influence the reaction is used, for example, hydrocarbons (for example, pentane, hexane, cyclohexane, benzene, etc.), lower alcohols (for example, methanol, ethanol, propanol, etc.) ), Ethers (for example, acetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), amides (for example, ⁇ , ⁇ -dimethylinoleformamide, hexamethylphosphoric triamide, etc.), and ureas (eg, 1,3-dimethyl-3 , 4, 5, 6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidine, etc.).
  • hydrocarbons for example, pentane, hexane, cyclohexane, benzene, etc.
  • lower alcohols for example, methanol, ethanol, propanol, etc.
  • the above-mentioned acid can be used as a solvent.
  • solvents can be used alone, or, if necessary, two or more of them can be mixed at an appropriate ratio or used as a mixed solvent with water.
  • the amount of the solvent to be used is generally about 1 to 100 milliliters, preferably about 10 to 50 milliliters per gram of the compound [ ⁇ ′′].
  • the reaction temperature is usually about 120 ° C.
  • the temperature is up to the boiling point of the solvent used in the reaction, and is preferably about 15 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time depends on the type of the acid, the reaction solvent, and the reaction temperature, and is about 10 minutes to 2 minutes. 4 hours, preferably about 30 minutes to 12 hours.
  • the coumarinamide condensed with the oxo-modified cycloalkane can also be synthesized by subjecting the coumarinamide condensed with the cycloalkane to an oxidation reaction at an appropriate stage of the synthesis.
  • the oxidation reaction is carried out using an oxidizing agent (eg, permanganate, chromate, etc.) by a method known per se [eg, AB Smith, III, et. Al., The Journal et al. This is performed by using the method of "Buy Ogak 'Chemistry" (The Journal of Organic Chemistry, vol. 50, pp. 3239-3241, 1985).
  • the same salts as the salts of the aforementioned compound [I] are used.
  • the compound [VI] or a salt thereof can be produced, for example, by the following method (1) or (2).
  • the reaction between the carboxylic acid represented by the formula [IX] or a salt thereof or a reactive derivative thereof and the formula [X] or a salt thereof is a formation reaction of an amide bond or a perylene bond, and is carried out by various known methods.
  • compound [IX] or a salt thereof eg, an alkali metal such as sodium, potassium, magnesium, or an alkaline earth metal
  • a salt thereof with a compound [X] or a salt thereof eg, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, or maleic acid
  • a suitable condensing agent is used, or the compound [IX] or a salt thereof is introduced into a reactive derivative thereof and then reacted with the compound [X] or a salt thereof. Is preferred.
  • a condensing agent for example, dicyclohexyl carpimide, 1_ (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride, getyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide and the like are used.
  • solvents that do not adversely influence the reaction eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, ethynole acetate, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, dimethyl Ethers such as sulfoxides, estenoles, halogenated hydrocarbons, hydrocarbons, amides, sulfoxides, etc.).
  • This reaction may be promoted in the presence of a base, and the reaction is carried out at about 10 ° C to 100 ° C, preferably at about 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is generally about 1 to 96 hours, preferably about 1 to 72 hours.
  • the amount of the compound [IX] or a salt thereof and the condensing agent is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the compound [X] or a salt thereof.
  • the base include alkylamines such as triethylamine, and cyclic amines such as N-methylmorpholine and pyridine.
  • the amount of the base used is about 1 to 5 molar equivalents relative to 1 mol of the compound [IX] or a salt thereof. It is preferably about 1 to 3 molar equivalents.
  • Examples of the reactive derivative of the compound (IX) include acid nodules (for example, chloride and bromide), acid anhydrides, and mixed acid anhydrides (for example, an anhydride with methyl carbonic acid, an anhydride with ethyl carbonic acid). Products, anhydrides with isobutyl carbonate, etc.), active esters (eg, esters with imidoxysuccinic acid imide, esters with 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-15-norporene-1,2,3- Esters with dicarboximide, esters with p-nitrophenol, and esters with 8-oxyquinoline).
  • acid nodules for example, chloride and bromide
  • acid anhydrides for example, acid anhydrides
  • mixed acid anhydrides for example, an anhydride with methyl carbonic acid, an anhydride with ethyl carbonic acid.
  • active esters eg, esters with imid
  • Reactivity of compound [IX] or its salt with compound [X] When reacting with a derivative, usually a solvent (for example, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, ethyl acetate, benzene, toluene, pyridine, N, N-dimethylformamide, etc.) Halogenated hydrocarbons, ethers, esters, hydrocarbons, amides, etc.). This reaction may be accelerated in the presence of a base.
  • the reaction temperature is usually about 110 ° C to 120 ° C, preferably about 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours.
  • the amount of compound [X] or a salt thereof to be used is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the reactive derivative of compound [IX].
  • alkylamines such as triethylamine, cyclic amines such as N-methylmonorepholine and pyridine, aromatic amines such as N, N-dimethylaniline, N, N-ethylaniline, sodium carbonate, carbonic acid
  • Alkali metal carbonates such as lime, sodium bicarbonate, and alkali metal bicarbonates such as hydrogen bicarbonate are used in amounts of 1 mol of compound [IX] or its reactive derivative. It is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents.
  • water may be added to the reaction system at an appropriate ratio, and the reaction may be performed in a two-phase system.
  • This method uses the compound [XI], which is an amine derivative, or a salt thereof (eg, a salt with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or methanesnoleic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonate, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, etc. A salt with an organic acid) and a compound [ ⁇ ], which is an isocyanate derivative, to produce an urea derivative.
  • a peria derivative is formed by a reaction using the isocyanate compound [XII] and the compound [XI] or a salt thereof. It is also effective to carry out this reaction in a solvent that can be used without using a solvent.
  • the strong solvent may be any solvent as long as it does not interfere with the reaction, such as ethers (eg, ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene) ), Esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), amides (eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.) are preferably used.
  • ethers eg, ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene
  • Esters eg
  • the reaction can be advantageously advanced by adding a desalting agent, if necessary.
  • a desalting agent for example, tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, and ⁇ -methylmorpholine, and aromatic amines such as pyridine, picoline, and ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylaniline are preferably used.
  • the amount of these desalting agents used is 1 mole of the salt of compound [XII]. It is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents.
  • the reaction temperature is generally about 110 ° C to 180 ° C, preferably about 0 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is generally about 15 minutes to 40 hours, preferably about 30 minutes to 20 hours.
  • the amount of compound [XII] or a salt thereof to be used is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound [XI] or a salt thereof.
  • the starting compounds [IX], [XI] or salts thereof used in the above reaction can be obtained, for example, by the method described in EP A 620 598 or a method analogous thereto.
  • the starting compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group as a substituent.
  • a protecting group commonly used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups, and the target compound may be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction. it can.
  • Examples of the protecting group for the amino group include formyl, which may have a substituent,
  • C ⁇ - 6 alkylcarbonyl - Honoré e.g., Asechiru, such as E chill carbonyl
  • phenylene Rukarupoeru C alkyl one Okishikarubo - Le (e.g., main Tokishikarubo sulfonyl, E butoxycarbonyl, etc.), phenylalanine O carboxymethyl carbonylation Honoré, c 7 - 1 0
  • Araru kill one force Ruponiru e.g., benzyl carbo - such as Le
  • trityl phthaloyl or N, such as N- dimethylaminomethylene is used.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • an alkyl-carbonate for example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, pentinolecarbonyl, etc.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • the protecting group of the carboxyl group for example, may have a substituent group, ⁇ _ 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, n- propyl, i one propyl, n- Bed chill, tert- butyl, etc.), Phenyl, trityl or silyl is used.
  • substituents examples include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, C 6 alkyl-carbinole (eg, acetyl, ethylcaprol, butylcarbonyl, etc.), and a nitro group. Used, the number of substituents is 1 Or about three.
  • hydroxy-protecting group examples include, but are not limited to, 6- alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.), and Le, C. Ararukiru (e.g., benzyl etc.), formyl, alkyl one carbonyl (e.g., Asechiru, Echirukarubo - such as Le), phenylalanine O alkoxycarbonyl, Benzoiru, C 7 _ 1 0 Ararukiru one carbo - Le (e.g., benzyl carbo - Le ), Bilanyl, furanyl or silyl.
  • 6- alkyl eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.
  • Le C. Ararukiru (e.g.,
  • substituents examples include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkyl (e.g., methyl, Echiru, n- propyl, etc.), phenyl, Ji 7-1 1 0 Ararukiru (e.g., benzyl And nitro groups are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkyl e.g., methyl, Echiru, n- propyl, etc.
  • phenyl e.g., Ji 7-1 1 0
  • Ararukiru e.g., benzyl And nitro groups are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto can be used. Examples thereof include an acid, a base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiolrubamate, and tetrabutyl. A method of treating with ammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • the compound [V], [VI] or a salt thereof obtained by the above method can be isolated and purified by a conventional separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • a conventional separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • the compound [V] or [VI] of the present invention obtained by force is obtained in a free form, it can be converted to a salt by a method known per se or a method analogous thereto (for example, neutralization).
  • a salt when it is obtained in the form of a salt, it can be converted into a free form or another salt by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Acute coronary syndrome such as stable angina, peripheral artery occlusion, restenosis after percutaneous coronary angioplasty (PTCA), myocardial infarction, ischemic heart disease such as angina It is useful for the prevention or treatment of illness, arteriosclerosis, intermittent claudication, stroke (cerebral infarction, cerebral embolism, cerebral hemorrhage, etc.), rattan infarction, cerebrovascular dementia, etc., and is also useful as a defoamer.
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • novel compounds [V], [VI] and salts thereof have an ACAT inhibitory activity similarly to the known compounds [I], [II], [III], [IV] and salts thereof.
  • ACAT inhibitory activity on macrophages and ACAT inhibitory activity on subtype 1 have low toxicity and safety like [I], [II], [III], [IV] and salts thereof.
  • the novel compounds [V], [VI], their salts, and their prodrugs are highly available in mammals (eg, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cattle, pigs, monkeys, humans, etc.).
  • the safe prevention of cholesterolemia, atherosclerosis, and diseases caused by them for example, ischemic heart disease such as myocardial infarction and cerebrovascular disease such as cerebral infarction and stroke).
  • [I], [II], [III], [IV] are used in the same manner as their salts and their prodrugs.
  • an agent for inhibiting the progression of atherosclerotic lesions comprising a compound having a lipid 'rich' plaque regression action or a salt thereof (preferably, the compound of the present invention).
  • the agent is preferably used in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor.
  • the compounds of the present invention may be used alone for treatment or as other lipid-lowering or cholesterol-lowering drugs, cardioprotective drugs, drugs for treating coronary artery disease, drugs for treating diabetes, thyroid function It may be used with other pharmaceutical ingredients, including anti-hypertensive, nephrotic syndrome, osteoporosis or chronic renal failure drugs, where these compounds are preferably administered as oral preparations, If necessary, it may be administered in the form of a suppository as a rectal preparation.
  • Possible combinations in this case include, for example, fibrates (eg, clofibrate, bezafibrate, gemfiprodil, etc.), nicotinic acid, and derivatives thereof (eg, asipimottas and probucol) , Bile acid binding resin [eg, cholestyramine, colestipol, etc.], compounds that inhibit cholesterol absorption [eg, cytosine Sterol and neomycin etc.), compounds that inhibit cholesterol biosynthesis [eg, HMG-CoA reductase inhibitors such as oral pastatin, simpastatin, prapastatin], squalene epoxidase inhibitors [eg, NB-59] 8 and related products).
  • fibrates eg, clofibrate, bezafibrate, gemfiprodil, etc.
  • nicotinic acid eg, asipimottas and probucol
  • Bile acid binding resin eg,
  • Yet another possible combination component is an oxidosqualene-lanosterol cyclase, such as a decalin derivative, an azadecalin derivative and an indane derivative.
  • antidiabetic drugs [actos, rosiglidason, kinedac, benfil, hyumulin, eudarcon, glimicron, daoneil, noporin, monotard, insulins, darcobium, dimerin, lastinone, basilcon, demerin S, isgillin];
  • Antihypertensive agent [Dry thyroid (thyreoid), repothyroxine sodium (tyradin S), liothyronidine sodium (si ⁇ nin, thyromin);
  • prednisolone prednisolone
  • prednisolone sodium succinate prednin
  • prednin prednisolone sodium succinate
  • methylprednisolone sodium succinate prednisolone sodium succinate
  • the compound of the present invention is suitable for the prevention and treatment of thrombus formation in view of the lipid / litz / plaque regression of the compound of the present invention. They may be used alone or in combination with the following known therapeutic agents, preferably by oral administration.
  • Antithrombotic drug Anticoagulant [eg, Heparin sodium, Heparinka
  • thrombolytic Drugs eg, tPA, perokinase
  • antiplatelet drugs eg, aspirin, sulfinpyrazolo (anturane), dipyridamole (persanthin), ticlopidine (panaldine), cilostazol (pletal), GP IIb / IIIa antagonist (leopop)
  • Coronary vasodilators diphedipine, diltiazem, nicorazil, P nitrite; cardioprotective drugs: oral drugs for cardiac ATP-K, endothelin antagonists, perotinsin antagonists, etc.
  • the compound of the present invention can be used orally or parenterally by injection, infusion, inhalation, immediate injection, or topical administration. Granules, tablets, pills, capsules, capsules, injections, syrups, emulsions, elixirs, suspensions, solutions, etc.).
  • compositions can be formulated according to the usual methods. Such preparations can usually be produced by mixing / kneading the active ingredient with additives such as excipients, diluents and carriers.
  • parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion and the like.
  • injectable preparations for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be prepared using a suitable dispersing or wetting agent and suspending agent in a manner known in the art.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as an aqueous solution.
  • acceptable vehicles or solvents include water, Ringer's solution, isotonic saline and the like.
  • sterile fixed oils may conventionally be employed as a solvent or suspending medium.
  • non-volatile oils and fatty acids can be used, including natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural, synthetic or semi-synthetic mono-, di- or triglycerides.
  • Suppositories for rectal administration include the drug and a suitable nonirritating excipient, such as cocoapa It can be manufactured by mixing with polyethylene glycols, which are solid at normal temperature, but liquid at the temperature of the gastrointestinal tract and melt in the rectum to release the drug.
  • a suitable nonirritating excipient such as cocoapa It can be manufactured by mixing with polyethylene glycols, which are solid at normal temperature, but liquid at the temperature of the gastrointestinal tract and melt in the rectum to release the drug.
  • a suitable base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester, etc. It is also effective to produce a sustained-release preparation in combination with the above.
  • solid dosage forms for oral administration include those described above such as powders, granules, tablets, pills, and capsules.
  • Formulations in such a dosage form comprise the active ingredient compound and at least one excipient, for example, sucrose, lactose (latatose), cellulose sugar, mannitol (D-man-tol), maltitol, dextran, starch.
  • microcrystalline cellulose agar, alginate, chitin, chitosan, pectin, tragacanth gum, gum arabic, gelatin, collagen, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic It can be produced by mixing and / or kneading with polymers or glycerides.
  • Such dosage forms may also comprise, as usual, further additives, such as inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, parabens, preservatives such as sorbic acid, ascorbic acid , ⁇ -tocopherol, cysteine and other antioxidants, disintegrants (eg, croscarmellose sodium), binders (eg, hydroxypropylcellulose), thickeners, buffering agents, sweeteners, Flavoring agents, perfumes and the like. Tablets and pills can additionally be prepared with enterrita coating.
  • further additives such as inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, parabens, preservatives such as sorbic acid, ascorbic acid , ⁇ -tocopherol, cysteine and other antioxidants, disintegrants (eg, croscarmellose sodium), binders (eg, hydroxypropylcellulose), thickeners, buffering agents, sweeteners, Flavoring agents
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, which are inert diluents commonly used in the art, such as water and It may contain additives. These oral liquid preparations can be produced according to a conventional method such as mixing the active ingredient compound with an inert diluent and, if necessary, other additives.
  • the activity of the present invention is usually about 0.01 to 99 W%, preferably about 0.1 to 90 W%, usually about 0.5 to 5 OW%, depending on the dosage form. It is better to mix the component compounds.
  • Dosage for a particular patient will depend on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, and the severity of the condition the patient is treating at the time. , Depending on these and other factors.
  • the lipid, litchi and plaque regression agents containing the compound of the present invention can be used safely with low toxicity, and the daily dose depends on the condition and weight of the patient, the type of compound, the administration route, etc. For example, when used as a prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia, for adults (with a body weight of about 6 kg), the daily dose is about 1 as an active ingredient [I] for oral preparations.
  • concomitant drug a drug obtained by combining the compound of the present invention and a concomitant drug (hereinafter abbreviated as concomitant drug),
  • a lipid-rich plaque regression method which comprises administering to a mammal a combination of an effective amount of the compound of the present invention and an effective amount of a concomitant drug;
  • Acute coronary artery disease such as acute myocardial infarction or unstable angina, which is administered to a mammal in combination with an effective amount of the compound of the present invention and an effective amount of a concomitant drug.
  • Group peripheral arterial occlusion, restenosis after percutaneous coronary angioplasty (PTCA), hypercholesterolemia, atherosclerosis, ischemic heart disease such as myocardial infarction, cerebral infarction cerebral stroke, etc.
  • Examples of the concomitant drug that can be used in combination with the compound of the present invention include, for example, a drug component other than the compound of the present invention described above, a drug for treating hyperlipidemia, a diuretic drug, a drug for treating hypertension, a drug for treating heart failure, and an arrhythmia treatment.
  • Drugs anticoagulants, antiplatelet drugs, antidiabetic drugs, HDL-increasing drugs, unstable plaque stabilizers, vasodilators, vasoconstrictors, vasopressors, antibacterials, antifungals, nonsteroidal anti-inflammatory drugs , Steroids, immunomodulators, antiprotozoal drugs, anti-ulcer drugs, antitussives, antiseptic, sedatives, anesthetics, anxiolytics, antipsychotics, muscle relaxants, antiepileptics, antidepressants, narcotics antagonists Drugs, anti-tumor drugs, anti-allergic drugs, vitamin drugs, vitamins Derivatives, bones, calcium metabolism drugs, osteoporosis drugs, arthritis drugs, antirheumatic drugs, antiasthmatic drugs, pollakiuria, urinary incontinence drugs, renal failure, nephropathy drugs, atopic dermatitis drugs, allergic rhinitis Therapeutic drugs, endotoxin antagonists or antibodies
  • Especially antihyperlipidemic, diuretic, hypertension, heart failure, arrhythmia, anticoagulant, antiplatelet, diabetes, HDL-enhancing drug, unstable black Stabilizers and the like are preferred.
  • Specific examples of the concomitant drug other than the aforementioned pharmaceutical ingredients include the following.
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, flupastatin, cerivastatin, atorvastatin, etc.
  • fibrate drugs eg, simfibrate, clofibrate alum, clinofibrate, fenobibrate, etc.
  • Anion-exchange information eg, cholestyramide, etc.
  • nicotinic acid preparations eg, nicomol, niceritrol, tocopherol nicotinate, etc.
  • polyunsaturated fatty acid derivatives eg, icosa pentinoate, polyenphos
  • plant sterols eg, gamma-oryzanol, soysterol, etc.
  • elastase dextran sodium sulfate, squalene synthase inhibitor
  • CETP inhibitor 2-chloro-1-3-4-1 (2-Meth
  • Thiazide diuretics (bentil hydroclothiazide, cyclopentiathiazide, ethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, penfluthiazide, polythiazide, trichlormethiazide, etc.), loop diuretics (chlorthalidone, doclomidamid, indolidamidol , Mefluside, methicran, sotrazone, torinomid, quinetazone, metrazone, furosemide, mefurside, etc., and potassium-retaining diuretics (spironolatataton, triamterene, etc.).
  • loop diuretics chlorthalidone, doclomidamid, indolidamidol , Mefluside, methicran, sotrazone, torinomid, quinetazone, metrazone, furosemide, mefurside, etc.
  • alpha 2 agonists e.g., clonidine, Guano base lens, guanfacine, etc. methyldopa
  • ganglionic blockers e.g., to Kisametoniumu, trimethaphan etc.
  • presynaptic blockers e.g., Anoresa one Okishiron, dimethyl Aminoreserpinate, rescinamine, reserpine, syrosingopine, etc.
  • neuron blocker eg, betadidine, guanethidine, etc.
  • blocker eg, bunazosin, doxazosin, prazosin, terazosin, perazodil, etc.
  • iS blocker eg, , Flepranolol, nadolol, chimoronole, niprazironole, bunitroronole, indenolone, penbutorone, carteolol,
  • Calcium channel antagonists eg, manidipine, eucardipine, nilvadipine, nisonorepine, nitrendipine, benidipine, amlodipine, aranidipine, etc.
  • phthalazine derivatives eg, butrazine, forcedralazine, ecarazine, hydralazine, todralazine, etc.
  • Arasepril captopril, cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, temocapril, trandolapril, quinapril, imidapril, benazepril, belindopril.
  • Cardiotonic drugs eg, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside, prossilalidine, etc.
  • / 3 stimulants eg, epinephrine, norepinephrine, isoproterenol, dopamine, docarpamine, dobutamine, denopamine
  • Phosphodiesterase inhibitors eg, amrinone, milrinone, olprinone hydrochloride, etc.
  • Calcium channel sensitivity enhancers eg, pimobentan, etc.
  • nitrates eg, pimobentan, etc.
  • ACE inhibitors eg, the aforementioned ACE inhibitors, etc.
  • diuretics eg, the aforementioned diuretics, etc.
  • carperitide ubide carenone, vesnarinone, aminophylline, etc.
  • Sodium channel blockers eg, quinidine, procarinamide, disopyramide, azimaline, cibenzoline, lidocaine, diphenylhydantoin, mexiletine, propafenone, flecainide, pirudicanide, fuetoin
  • j8 blockers eg, propranolol
  • Alprenolol Puetrolol
  • Ox Plenolone Athenolone, Acebutronole, Metoprolonele, Bisoprolonele, Pindronore, Carteo mouth, Arlotilol, etc.
  • Potassium channel blockers eg, Amiodarone
  • calcium channel Verapamil verapamil, diltiazem, etc.
  • Sulfonoreurea eg, tolptamide, chlorpropamide, glicloviramide, acetohexamide, tolazamide, dalibenclamide, dalibzole, etc.
  • biguanide eg, metformin hydrochloride, buformin hydrochloride, etc.
  • Hidalcosidase Inhibitors eg, poglipose, acarbose, etc.
  • insulin sensitizers eg, pioglitazone, troglitazone, etc.
  • insulin glucagon
  • diabetic complications eg, epalrestat, etc.
  • Dopamine dopamine denopamine and the like.
  • Isodiazide Isodiazide, etamptonore (ethamptorol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etyonamide, protionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserin, etc.
  • Tetracycline hydrochloride ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, canendomycin, lividomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomicin, tetracycline, oxytetracycline, lolitetracycline, doxycycline, ampicillin, piracillin, ticaracin Noresilin, Cephalotin, Cephapilin, Cephalorizine, Cefacronole, Cephalexin, Cefloxazine, Cefadroxinole, Cephamandole, Sepoto Am, Cefuroxime, Cefotiam, Cefotiam Hexetinole, Cefloxime Xetinole, Cefudipine , Ceftazidime, cefpyramide, cefsulosin, cefmenoxime, cefpodoxime proxy Chinore, cefpirom, cefazoplan,
  • cytosine antimetabolite eg, flucytosine
  • Dimidazole derivatives e.g. econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bihonazonole, croconazonole
  • Echinocandin derivatives eg, caspofungin, FK-463, V-echinocancin and the like.
  • Cyclosporine tacrolimus, dasperimus, azathioprine, anti-lymphocyte serum, dried sulfonated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulating factor, interleukin, interferon, etc.
  • Methacropromide histidine hydrochloride, lansoprazole, methoxide pramide, Pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, pergastrin, oxesasein, proglumide, omebrazole, sucralfate, sulpiride, setraxate, gefarnato, argioxa, teprenone, prostaglandin, etc. (2 0) Zhenyin 'septum medicine
  • Ephedrine hydrochloride Noseptin hydrochloride, Codin phosphate, Dihydrocodine phosphate, Isoproterenol hydrochloride, Ephedrine hydrochloride, Methylephedrine hydrochloride, Noseptin hydrochloride, Aloclamide, Chlorfuedinol, Picoperidamine, Cloperastine, Pro Tokyrol, isoprotelenole, sanolebutamol, tereptalin, oxydeteveranol, morphine hydrochloride, dextropetorphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimonolephane phosphate, tipidine hibenzanate, pentoxiverine citrate, clofedanol hydrochloride , Benzonate, guaifenesin, bromohexine hydrochloride, amproxol hydrochloride, acetyl cysteine, ethil cyst
  • Chlorpromazine hydrochloride Atopin sulfate, Phenobarbital, Parpital, Amobarbital, Pentobarbital, Thiopentanole sodium, Thiamilla monosodium, Nitrazazem, Estazolam, Flurazapam, Haloxazolam, 1, Liazolam, Flunitrazazem, Brom ⁇ lem Urea, chloral hydrate, triclofos sodium, etc.
  • Intravenous anesthetics eg, ketamine hydrochloride, droperidol, thiopental sodium, thiamiral sodium, pentobarbital), etc.
  • Anxiolytics eg, ketamine hydrochloride, droperidol, thiopental sodium, thiamiral sodium, pentobarbital, etc.
  • Chronolepromazine hydrochloride Prochronoreperazine, Trifloperazine, Thiolidazine hydrochloride, Perphenazine maleate, Flufenadine enanthate, Chlorperazine maleate, Lepomepromazine maleate, Promethazine hydrochloride, Noperoperidol, Bromperinole, Renoperinole , Clocapramine hydrochloride, sulpiride, zotepine and the like.
  • Phenytoin ethosuximid, acetazolamide, chlordiazepoxide, triditadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, sodium pulp oxalate, clonazepam, diazepam, nitrazepam.
  • Vitamin A i Vitamin A 2 and retinol palmitate
  • vitamin D vitamin have D 2, D 3, D 4 and D 5
  • 3Vitamin E ⁇ -tocopherolone, j3-tocopherolone, ⁇ -tocopherolole, ⁇ -tocopherolonele, nicotinic acid dl—hitocopherol
  • vitamin K Vitamin ⁇ 2, ⁇ 3 and ⁇ 4
  • Vitamin D 2 derivatives such as, 6-transergocalciferonole.
  • Isoprenaline hydrochloride salbutamol sulfate, propoterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, rlobbuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, Phenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxytropium bromide, fino retropium bromide, theophylline, aminophylline, sodium chromoglycinate, tranilast, repirinast, anlexanone, ibudilast, ketotifen, zeftinas, zeftinas , Ozadarel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone, hydroconorethione, beclotazone propionate, etc.
  • Acute myocardial infarction, acute coronary syndrome such as unstable angina, peripheral arterial occlusion, restenosis after percutaneous coronary angioplasty (PTCA), hypercholesterolemia, atherosclerosis, myocardium Synergistic therapeutic effects are obtained for ischemic heart diseases such as infarction and angina, cerebrovascular disorders such as cerebral infarction and stroke, or diseases such as thrombus formation.
  • Acute coronary syndrome such as acute myocardial infarction and unstable angina, peripheral arterial occlusion, restenosis after percutaneous coronary angioplasty (PTCA), hypercholesterolemia, atherosclerosis, myocardium
  • ischemic heart disease such as infarction and angina, cerebral infarction, cerebrovascular disease such as stroke, and various diseases that occur due to diseases such as thrombus formation Demonstrate fruit.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered to the subject to be administered. May be administered at the same time or with a time lag.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) separate administration of the compound of the present invention and the concomitant drug. (3) Simultaneous administration of the two preparations obtained by the formulation via the same administration route; (3) The time difference between the same administration route of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • Examples of pharmacologically acceptable carriers that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as drug substances, for example, excipients and lubricants in solid formulations. Examples include powders, binders and disintegrants, or solvents, dissolution aids, suspending agents, isotonic agents, buffers and soothing agents in liquid preparations. More If necessary, usual additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, and wetting agents can be used in appropriate amounts.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinose / relose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, carboxy. Methyl cellulose sodium and the like can be mentioned.
  • Disintegrators include, for example, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, potassium oleboxime / lestarinadium, L-hydroxypropylcellulose and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • dissolution aid examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzinole benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalcodium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as bul alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyxetinoresenorelose, and hydroxypropylcellulose.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalcodium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • hydrophilic polymers such as bul alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose,
  • tonicity agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mantol and the like.
  • buffer examples include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • soothing agent examples include benzyl alcohol and the like.
  • preservatives include paraoxybenzoates, chloroptanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, sodium tocopherol and the like.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.01 to 100% by weight, based on the whole preparation. It is about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 5% by weight, based on the whole preparation. 0% by weight, and more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as a carrier in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation. Usually, about 1 to 99.9% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. It is about.
  • the same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are separately formulated.
  • These preparations can be produced by a method known per se that is generally used in the preparation process.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug may be a dispersant (eg, Tween 8).
  • HC060 manufactured by Nikko Chemicals
  • polyethylene glycol potassium carboxymethylsenorelose, sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose, dextrin, etc.
  • stabilizers eg, ascorbic acid
  • surfactants eg, polysorbate 80, Mac Mouth gall
  • solvent eg, glycerin, ethanol, etc.
  • buffering agent eg, phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.
  • tonicity agent eg, Shiridani sodium , Potassium salt, mannitol, sorbitol, glucose, etc.
  • pH regulators eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives eg, ethyl para-hydroxybenzoate, benzoic acid, methyl paraben
  • the compound of the present invention or the concomitant drug is used in a manner known per se, for example, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), disintegrants (eg, starch, calcium carbonate) ), A binder (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinyl / repyrrolidone, hydroxypropyl senorellose, etc.) or a lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 600) Or the like, and then compression-molded, and if necessary, coated for a taste masking, enteric or sustained purpose by a method known per se, to give a preparation for oral administration.
  • excipients eg, lactose, sucrose, starch, etc.
  • disintegrants eg, starch, calcium carbonate
  • a binder eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinyl / repyrrol
  • the coating agent examples include hydroxypropinolemethinoresenolellose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylsenorelose, poly (hydroxyethylene glycol), Tween 80, and Twanolonic F68. , Ce / reulose acetate phthalate, hydroxypropinolemethinoresenolerose phthalate, hydroxymethylsenorellose acetate succinate, Eudragit (manufactured by Rohm, Germany, methacrylic acid. Atari / leic acid copolymer) and dyes (Eg, Bengala, titanium dioxide, etc.).
  • the preparation for oral administration may be any of an immediate release preparation and a sustained release preparation.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug can be converted into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository according to a method known per se.
  • the oily base used in the above composition include glycerides of higher fatty acids (eg, lipopolyester, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany), etc.), and intermediate fats. Acids (eg, miglyols (Dynamite Nobel, Germany), etc.) and vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol, and examples of the aqueous base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
  • sustained-release preparation examples include a sustained-release microcapsenole and the like.
  • a method known per se can be used to prepare a sustained release microcapsule.
  • the compound of the present invention is preferably formed into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granules, tablets, capsules) or a preparation for rectal administration such as a suppository.
  • a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granules, tablets, capsules) or a preparation for rectal administration such as a suppository.
  • preparations for oral administration are preferred.
  • the concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of drug.
  • Sublingual tablet, buccal or buccal disintegrant of the compound of the present invention or the concomitant drug and its preparation (4) Solid dispersion of the compound of the present invention or the concomitant drug and its preparation are specifically shown. .
  • An injection prepared by dissolving the compound of the present invention or the concomitant drug in water is preferred.
  • the injection may contain benzoate and / or salicylate.
  • the injection can be obtained by dissolving the compound of the present invention or the concomitant drug and, if desired, both benzoate or Z and salicylate in water.
  • salts of benzoic acid and salicylic acid include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, meglumine salts, and organic acid salts such as trometamol. .
  • the concentration of the compound of the present invention or the concomitant drug in the injection is 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%. Also benzoate or di- and salicylate The concentration of 0.5 to 50 v%, preferably 3 to 20 w / v% is preferred. This drug also contains additives commonly used for injections, such as stabilizers
  • surfactant polysorbate 80, macrogol, etc.
  • solvent glycerin, ethanol, etc.
  • the injection is preferably adjusted to 2 to 12, preferably 2.5 to 8.0 by adding a pH adjusting agent.
  • An injection can be obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, if desired, a benzoate and / or a salicylate, and if necessary, the above-mentioned additives in water. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably heated, and can be used as an injection by subjecting it to, for example, sterilization by filtration or high-pressure heat sterilization in the same manner as an ordinary injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably sterilized by heating under high pressure at 100 ° C. to 121 ° C. for 5 minutes to 30 minutes.
  • a solution having antimicrobial properties of the solution may be used so that it can be used as a multiple-dose preparation.
  • a sustained-release preparation in which a core comprising the compound of the present invention or the concomitant drug is optionally coated with a coating agent such as a water-insoluble substance / swellable polymer is preferable.
  • a coating agent such as a water-insoluble substance / swellable polymer
  • water-insoluble substances used in the coating agent include, for example, cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose, cellulose esters such as cellulose acetate, cenorellospion pionate, and polybutyl esters such as polyvinyl acetate and polybutyl butyrate.
  • a polymer having an acidic dissociating group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable, and has little swelling in an acidic region such as the stomach and swells in a neutral region such as the small intestine and the large intestine. Is preferred.
  • Examples of such a polymer having an acidic dissociating group and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, and the like, polycarbophil, calcium polycarbophil, and the like.
  • Examples of the polymer include cross-linked polyatalylic acid polymers such as finole (carcium polycarbophil) (all of which are manufactured by BF Goodrich Co., Ltd.) and Hibisco-103, 104, 105, 304 (all of which are manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the coating agent used in the sustained-release preparation may further contain a hydrophilic substance.
  • hydrophilic substance examples include polysaccharides which may have a sulfate group, such as pullulan, dextrin, and alkali metal alginate; hydroxypropylcellulose; examples include polysaccharides having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group, such as hydroxypropylmethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polybutyl alcohol, and polyethylene glycol.
  • polysaccharides which may have a sulfate group, such as pullulan, dextrin, and alkali metal alginate
  • hydroxypropylcellulose examples include polysaccharides having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group, such as hydroxypropylmethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polybutyl alcohol, and polyethylene glycol.
  • the content of water-insoluble substances in the coating of sustained-release preparations is about 30 to about 90%
  • the coating agent may further comprise a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w). ), More preferably from about 5 to about 35% (w / w).
  • the above-mentioned% (w / w) indicates the weight% based on the coating agent composition obtained by removing a solvent (eg, water, methanol, lower alcohol such as ethanol) from the coating agent liquid.
  • a solvent eg, water, methanol, lower alcohol such as ethanol
  • the sustained-release preparation a core containing a drug is prepared as exemplified below, and then the obtained core is heated and dissolved in a water-insoluble substance or swelling 'I biopolymer, or dissolved or dispersed in a solvent. It is manufactured by coating with a chemical solution.
  • nucleus containing the drug to be coated with the coating agent is not particularly limited, but is preferably formed into particles such as granules or fine granules.
  • the average particle size is preferably about 150 to 2
  • It is preferably from about 500 ⁇ m, more preferably from about 500 to about 1,400 ⁇ m.
  • the nucleus can be prepared by a usual production method.
  • a drug is mixed with an appropriate excipient, binder, disintegrant, lubricant, stabilizer and the like, and the mixture is prepared by wet extrusion granulation, fluidized bed granulation, or the like.
  • the drug content of the nucleus is from about 0.5 to about 95% (w / w), preferably from about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably from about 30 to about 70% (w / w). w / w).
  • the excipient contained in the core for example, sugars such as sucrose, lactose, mannitol, and glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch and the like are used. Among them, crystalline cellulose and corn starch are preferred.
  • the binder for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycolone, polyvinylinolepyrrolidone, punorelonic F68, arabia gum, gelatin, fine powder and the like are used.
  • Disintegrants include, for example, calcium carboxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC ) Is used. Among them, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferred.
  • Lubricants and anti-agglomeration agents include, for example, tanolek, magnesium stearate and its inorganic salts, and polyethylene glycol as lubricant.
  • the nucleus can be prepared by spraying a binder dissolved in a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) onto the inert carrier particles serving as the core of the nucleus, in addition to the above-mentioned production method, It can also be prepared by a tumbling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method or a melt granulation method in which a small amount of a mixture of this and an excipient, a lubricant, etc. is added.
  • a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.)
  • the inert carrier particles for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, and waxes can be used, and the average particle size is about 100 m to about 1,500 ⁇ m. Are preferred.
  • the surface of the nucleus may be coated with a protective agent.
  • the protective agent for example, the above-mentioned hydrophilic substances, water-insoluble substances and the like are used.
  • polyethylene glycol-polysaccharide having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group is preferably used, and more preferably hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose are used.
  • the protective agent may contain an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid as a stabilizer, and a lubricant such as talc. If a protective agent is used, its coverage is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), and more preferably about 2 to About 8% (w / w).
  • the protective agent can be coated by a usual coating method.
  • the agent can be coated by spray coating on the core by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method.
  • the core obtained in the above I is coated with the water-insoluble substance and the pH-dependent swellable polymer, and a coating agent solution in which a hydrophilic substance is dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent, thereby providing a sustained release.
  • a formulation is manufactured.
  • a method of coating the nucleus with a coating agent solution for example, a method of coating with a mist is exemplified.
  • composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected so that the content of each component in the coating becomes the above-mentioned content.
  • the coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w) with respect to the core (not including the protective agent), and Preferably it is about 5 to 35% (w / w).
  • the solvent for the coating agent solution water or an organic solvent can be used alone or in a mixture of both.
  • the mixing ratio of water and organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) when using the mixed solution can be changed in the range of 1 to 100%, and is preferably 1 to about 30%.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves a water-insoluble substance.
  • the organic solvent include lower alcohols such as methinoleanolole, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, and n-butyl alcohol; lower alkanones such as acetone; Acetonitrile, chloroform, methylene chloride and the like are used.
  • ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred.
  • Water and a mixture of water and an organic solvent are preferably used as a solvent for the coating agent.
  • an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid may be added to the coating agent solution for stabilizing the coating agent solution.
  • the operation for coating with a mist coating can be performed by a usual coating method.
  • the coating agent is spray-coated on the nucleus by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method.
  • a fluidized bed coating method or a pan coating method can be implemented at At this time, if necessary, Tanorek, titanium oxide, magnesium stearate, Lubricants such as calcium stearate and light citric anhydride may be added, and plasticizers such as glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl taenoate, cetyl alcohol and stearyl alcohol may be added.
  • an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary.
  • the immediate-release preparation may be liquid (solution, suspension, milk paste, etc.) or solid (particles, pills, tablets, etc.).
  • a parenteral preparation such as an oral preparation or an injection is preferably used.
  • Immediate release preparations usually contain a carrier, additives and excipients (hereinafter sometimes abbreviated as excipients) commonly used in the pharmaceutical field in addition to the active ingredient drug.
  • excipients commonly used in the pharmaceutical field in addition to the active ingredient drug.
  • the formulation excipient used is not particularly limited as long as it is a commonly used excipient.
  • excipients for oral solid preparations include lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose (Asacel Kasei Co., Ltd., Avicel PH101, etc.), powdered sugar, dara niyu sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid , Magnesium carbonate, calcium carbonate, L-cysteine and the like, and preferably corn starch and mannitol.
  • excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.
  • the content of the drug in the immediate release preparation is about 0.5 to about 9 based on the total amount of the immediate release preparation.
  • It can be appropriately selected from the range of 5%, preferably from about 1 to about 60%.
  • the immediate release preparation When the immediate release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components.
  • a disintegrant include, for example, lipoxymethylcellulose calcium (ECG-505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.), croscarmellose sodium (eg, Axidisol, manufactured by Asahi Kasei Corporation), crospovidone (eg, BASF Made by Coridon C
  • the amount of the disintegrating agent is appropriately selected depending on the type and amount of the drug to be used, the design of the release preparation, etc., for example, from about 0.05 to about 30 w / w ° / o , preferably from about 0.5 to about 15 w / w%.
  • the oral solid preparation may contain the above-mentioned composition, and if necessary, may further contain a conventional additive in the solid preparation.
  • additives include binders (for example, sucrose, gelatin, arabia gum powder, methylcellulose, hydroxypropinoresenolerose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc.
  • Lubricants for example, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light caffeic anhydride (for example, Aerozil (Nippon Aerosil)
  • surfactants for example, anion-based surfactants such as sodium anolyl sulfate, poly
  • Nonionic surfactants such as oxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and polyoxyethylene castor oil derivatives, etc., coloring agents (eg, tar dyes, caramel, Gala, titanium oxide, riboflavins), if necessary, bridging agents (eg, sweeteners, flavors, etc.), sorbents, preservatives, wetting agents, antistatic agents, etc.
  • Stabilizers Organic acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid and fumaric acid may be added.
  • hydroxypropylcellulose polyethylene glycol and polybutylpyrrolidone are preferably used.
  • the immediate-release preparation can be prepared by mixing the above-mentioned components, kneading and molding as necessary, based on a usual preparation production technique.
  • the mixing is performed by a generally used method such as mixing and kneading.
  • a method similar to the method for preparing the core of the above-mentioned sustained-release preparation can be used, such as a pericardanula and a universal kneader (manufactured by Hata Iron Works).
  • the immediate-release preparations and sustained-release preparations thus obtained can be administered as they are, or separately and appropriately, together with formulation excipients, etc., in a conventional manner, and then administered simultaneously or in combination at an arbitrary administration interval.
  • both may be used alone or, if appropriate, together with formulation excipients, etc., in a single oral administration formulation (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.). Both preparations can be made into granules or fine granules and filled into the same capsule, etc., to make them into preparations for oral administration.
  • the sublingual tablet, buccal preparation, and quick disintegrating agent in the oral cavity may be a solid preparation such as a tablet, or may be an oral mucosal patch (Finolem).
  • a preparation containing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient is preferable.
  • auxiliary agents such as a lubricant, a tonicity agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer may be contained. Further, it may contain 3-cyclodextrin or a j3-cyclodextrin derivative (eg, hydroxypropyl-1-cyclodextrin, etc.) for facilitating absorption and increasing bioavailability.
  • excipients examples include lactose, sucrose, D-mantol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, and the like. Magnesium stearate colloidal silica is particularly preferred.
  • the tonicity agent include sodium chloride, glucose, fmelectose, mannitol, sorbitol, lactose, saccharose, glycerin, and urea, and mannitol is particularly preferred.
  • hydrophilic hydrophilic carrier examples include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethylcellulose, crosslinkable polyvinylpyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, and calcium carbonate. Microcrystalline cellulose and the like) are preferred.
  • Water-dispersible polymers include gums (eg, tragacanth, acacia, guar gum), alginate (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropinolecellulose, Hydroxypropyl meth Cellulose, gelatin, water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, carboma), polymethacrylic acid, polybutyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polycarbophil, ascorbic acid palmitate, and hydroxypropyl.
  • gums eg, tragacanth, acacia, guar gum
  • alginate eg, sodium alginate
  • cellulose derivatives eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropinolecellulose, Hydroxypropyl meth Cellulose, gelatin, water-soluble starch
  • polyacrylic acid eg, carboma
  • methylcellulose Preferred are methylcellulose, polyacrylic acid, alginic acid salts, gelatin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and the like. Particularly, hydroxypropyl methylcellulose is preferable.
  • the stabilizer include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, cunic acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, and sodium sulfite, and in particular, diascorbic acid citrate is preferable.
  • the sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent can be produced by mixing the compound of the present invention or the concomitant drug with an excipient by a method known per se.
  • auxiliary agents such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, a stabilizing agent, a coloring agent, a sweetening agent and a preservative may be mixed.
  • a lubricant such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, a stabilizing agent, a coloring agent, a sweetening agent and a preservative
  • a lubricant such as water or alcohol, humidifying / wetting, molding, and then drying.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug When formed into a mucosa-adhered tablet (film), the compound of the present invention or the concomitant drug, the above-mentioned water-dispersible polymer (preferably hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose), an excipient and the like are used. It is dissolved in a solvent such as water, and the resulting solution is cast into a (cast) film.
  • additives such as plasticizers, stabilizers, antioxidants, preservatives, coloring agents, buffers, and sweeteners may be added.
  • Glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol can be included to give the film adequate elasticity, and bioadhesive polymers (eg, polycarbophil, lipopol) to enhance the adhesion of the film to the mucosal lining of the oral cavity ) May be included.
  • bioadhesive polymers eg, polycarbophil, lipopol
  • an application tool such as doctor blade
  • Preferred rapid intraoral disintegrants include solid rapid forms consisting of a network of the compound or concomitant drug of the present invention and a water-soluble or water-diffusible carrier inactive with the compound or concomitant drug of the present invention. Diffusion administration agents are included.
  • the network can be obtained by sublimating the solvent from the solid composition comprising the solution of the compound of the present invention or the concomitant drug in an appropriate solvent.
  • composition of the intraoral quick disintegrant contains a matrix forming agent and a secondary component in addition to the compound of the present invention or the concomitant drug.
  • the matrix-forming agent examples include gelatins, dextrins, animal proteins such as soybeans and barley, and psyllium seed proteins or plant proteins; gums such as gum arabic, guar gum, and xanthan for agar. Polysaccharides; alginic acids; carboxymethylcellulose; dextrans; dextrans; pectins; synthetic polymers such as polybierpyrrolidone; and substances derived from gelatin-gum arabic complex.
  • saccharides such as mannitol, dextrose, ratatose, galactose and trehalose; cyclic saccharides such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium salt sodium and aluminum silicate; glycine, L-alanine, L-aspartic acid And L-glutamic acid, L-hydroxylproline, L-isoleucine, L-mouth isine, L-phenylalanine and the like, and amino acids having 2 to 12 carbon atoms.
  • One or more of the matrix-forming agents can be introduced into a solution or suspension before solidification.
  • a matrix-forming agent may be present in the form of a surfactant, or may be present with the surfactant removed.
  • Matrix-forming agents are powerful in forming the matrix! In addition, it can help maintain the compound or the concomitant drug of the present invention in the state of diffusion in the solution or suspension. Secondary ingredients such as preservatives, antioxidants, surfactants, thickeners, coloring agents, pH adjusters, flavors, sweeteners or taste masking agents may be contained in the yarn. Les ,.
  • Suitable colorants include red, black and yellow oxidized irons and FD & C dyes such as Ellis 'and'Everard's FD & C Blue 2 and FD & C Red 40.
  • Can be Suitable flavors include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, terry and grape flavors and combinations thereof.
  • Suitable pH modifiers include citrate, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and maleic acid.
  • Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K and thaumatin.
  • Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin clathrates, adsorbate materials, and microforced apomorphine.
  • Formulations usually contain about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 30% by weight, of a compound of the present invention or concomitant drugs, preferably for about 1 minute to about 60 minutes.
  • An internal fast disintegrant is preferred.
  • the content of the above-mentioned excipient in the whole preparation is about 10 to about 99% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight.
  • the content of] 3-cyclodextrin or a] 3-cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight.
  • the content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5 weight. / 0 .
  • the content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight.
  • the content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight.
  • the content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight.
  • the content of the stabilizer in the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the formulation further comprises a colorant, Additives such as sweeteners and preservatives may be contained as necessary.
  • lipid-rich plaque regression substance When the compound of the present invention (hereinafter sometimes referred to as lipid-rich plaque regression substance) or the concomitant drug is poorly water-soluble or insoluble, a solid dispersion (eg, poorly water-soluble or insoluble lipid 'rich' plaque) A solid dispersion containing a regression substance and a hydrophilic polymer).
  • the “solid dispersion” refers to a solid inert carrier (eg, a hydrophilic polymer) or a matrix thereof which can be prepared by, for example, a melt method, a solvent method, or a melt-one solvent method.
  • a dispersion in which one or more active ingredients preferably an amorphous active ingredient
  • the average particle size of the solid dispersion is not particularly limited, but usually, the lower limit is about 0.05 / zm or more, preferably about 0.1 ⁇ or more, more preferably about 1 m or more, and still more preferably.
  • the hydrophilic polymer used in the solid dispersion for example, a water-soluble polymer, an enteric polymer, a gastric polymer, or the like is used, and among them, an enteric polymer is preferably used.
  • water-soluble polymer examples include: (1) hydroxy phenolic cellulose such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropinolemethylcellulose; cellulose derivatives such as alkylcellulose such as methylinoresinose and ethylcellulose; and polyalkylene such as polyvierdon. Ninorpyrrolidone; (3) Polyalkylene glycol such as polyethylene glycol is used.
  • enteric polymer examples include: hydroxyalkyl cellulose phthalate such as hydroxypropylmethyl cellulose phthalate; hydroxyalkyl cellulose acetate succinate such as hydroxypropylmethyl senorelose acetate succinate; carboxymethylethyl cellulose; Carboxyalkyl cellulose; cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L—100-5 Copolymers of ethyl acrylate and methacrylic acid such as 5; copolymers of methyl methacrylate and methacrylic acid such as methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid copolymer S are used.
  • gastric-soluble polymer for example, aminoalkyl methacrylate copolymer E; polybutylacetal getylaminoacetate and the like are used.
  • copolymers containing a small amount of quaternary ammonium groups of ethyl acrylate and methyl methacrylate such as methacrylic acid copolymer RL and methacrylic acid copolymer RS, carboxymethylcellulose, carboxyviel polymer, poly Hydrophilic polymers that can disperse poorly water-soluble or insoluble lipids, litchi, plaque regression substances such as BURU alcohol, acacia, sodium alginate, propylene glycol alginate, agar, gelatin, and chitosan are used.
  • hydrophilic polymers may be used as a mixture of two or more kinds.
  • hydrophilic polymer hydroxyalkylcellulose, alkynolecellulose, polyalkenylpyrrolidone, polyalkylene glycol, methacrylic acid copolymer, carboxymethylcellulose and the like are preferable, and hydroxypropinolemethinoresenolerose is particularly preferable.
  • Preferred are phthalate, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, canoleboxymethylethylsenorelose, and methacrylic acid copolymer L.
  • the solid dispersion may contain additives generally used in the field of pharmaceutical formulation.
  • compositions such as various organic and inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used as excipients. Excipients, lubricants, binders, disintegrants, surfactants 1 ⁇ It is compounded as a crude drug. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • shell molds include, for example, milk bran, shirasu, D-mannitol, starch, crystalline cenorelose, sucrose, perforated starch, man-tol, silicate acid (trade name: Flow) Light RE), magnesium metasilicate aluminate (Trade Product name: Neusilin), Light caffeic anhydride (trade name: Silisha), White sugar
  • Spherical granules product name: non-pareil
  • crystalline cellulose product name: crystalline cellulose 'carboxymethylcellulose
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polybutylpyrrolidone.
  • Preferred examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose canolesum, cross force / remelose sodium, carboxymethyl starch sodium, methylcellulose (trade name: Metrose SM), cloth Potato noremelose sodium, canolemellose kanoresum, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium starch glycolate, partially pre-alpha starch, etc. are used.
  • lubricant for example, tark / lek, crystalline cellulose, magnesium stearate, corn starch, magnesium acid salt and the like are used.
  • surfactant examples include polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (trade name: Pull Mouth Nick), glycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, cetanol, and the like. Used.
  • Preferred examples of the preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, butanol, benzothreanolone, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • Suitable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the solid dispersion can be produced by a method known per se, and specifically, for example, a solvent method such as a spray drying method or a rotary evaporation method; It can be produced by a melting method such as an extruder method; a mixed powder frame method; an ultrasonic method using an ultrasonic molding machine or the like.
  • a solvent method such as a spray drying method or a rotary evaporation method
  • It can be produced by a melting method such as an extruder method; a mixed powder frame method; an ultrasonic method using an ultrasonic molding machine or the like.
  • the solid dispersion can be produced by the following solvent method.
  • suspending additives such as excipients, disintegrants, lubricants and surfactants in this suspension or solution;
  • the organic solvent is distilled off from the homogeneous suspension under reduced pressure or normal pressure by a conventional method, for example, a spray drying method or a rotary evaporation method.
  • a homogeneous suspension is prepared in the above step (2), and then sequentially subjected to the following steps.
  • the organic solvent is distilled off under reduced pressure or normal pressure by a conventional method, for example, a spray drying method or a rotary evaporation method.
  • the organic solvent used in the above step (1) is not particularly limited as long as it is capable of dissolving a poorly water-soluble or insoluble lipid, litsch, plaque regression substance and a hydrophilic polymer, and examples thereof include methanol and ethanol.
  • Aliphatic hydrocarbons such as 1-hexane, cyclohexane, and n-heptane: Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene: nitriles such as acetonitrile; organic acids such as acetic acid and propionic acid ; Ethyl acetate, etc.
  • Esters aliphatic halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; ketones such as acetone and methyl ketone; dimethylformamide, dimethyla Amides such as cetamide; or a mixture thereof at an appropriate ratio is used.
  • low-boiling solvents such as ketones and alcohols are preferable, and among them, acetone, ethanol and the like are preferable.
  • the operating conditions such as the processing temperature and the processing time vary depending on the used starting compounds, organic solvents, and the like, but the processing temperature is usually 200 ° C. or lower.
  • a water-insoluble or insoluble lipid 'ritsch plaque regression substance is heated to a temperature higher than the melting point and melted, and then a hydrophilic polymer, as required, an excipient, a disintegrant, a lubricant and the like are used. It can be manufactured by dissolving an additive such as a surfactant in this and quenching.
  • poorly water-soluble or insoluble lipids such as lipid plaque regression substances and hydrophilic polymers, if necessary, such as excipients, disintegrants, lubricants and surfactants It can be produced by heating a mixture of additives physically, under high pressure, to melt the hardly soluble or insoluble lipid-rich 'plaque regression substance at a temperature below the melting point, and then quenching it.
  • a poorly water-soluble or insoluble lipid 'rich plaque regression substance and a hydrophilic polymer and if necessary, additives such as excipients, disintegrants, lubricants and surfactants were physically mixed. It can be manufactured by mixing and milling.
  • ultrasonic method physical mixing of poorly water-soluble or insoluble lipid 'rich' plaque retraction material and hydrophilic polymer, and additives such as excipients, disintegrants, lubricants and surfactants as necessary
  • the resulting material can be filled in a die, preformed, and then irradiated with ultrasonic waves, for example, using an ultrasonic molding machine, to produce the product.
  • the amount of the hydrophilic polymer is not particularly limited, and may be any amount as long as it is capable of dispersing the poorly water-soluble or insoluble lipid / rich / plaque regression substance.
  • a suitable weight ratio of the hydrophilic polymer to the poorly water soluble or insoluble lipid 'rich' plaque regression substance may be in the range of 0.01: 1 to 100: 1, preferably 0: 1. 0.2: 1 to 50: 1, more preferably 0.1: 2 to 20: 1, even more preferably 0.3: 1 to 10: 1, more preferably 1: 1 to 10: 1. : 1 in Yes, especially 3-5 (especially 4): 1 is preferred.
  • the amount of the additive is not particularly limited, but when the additive is used, the additive such as S warp, disintegrator, Hitoshi Luzawa, surfactant, etc. is hardly water-soluble or insoluble lipid-rich plaque regression
  • a suitable weight ratio with the substance may be generally in the range of 0.1: 1 force, such as 20: 1, preferably in the range of 0.3: 1 to 10: 1, more preferably in the range of 1: 1 to 3: Is one.
  • the organic solvent used in the above step (5) is not particularly limited, and any solvent may be used as long as it can dissolve the suspension of the above step (2), such as chloroform and dichloromethane.
  • the solid dispersion itself can be used as a pharmaceutical preparation for oral administration itself, and can also be made into a pharmaceutical preparation such as fine granules, fine granules, granules, tablets, capsules, and injections by a conventional method.
  • the pharmaceutical preparation containing the solid dispersion may be, if desired, the above-mentioned additive, specifically, a coloring agent, a sweetening agent, a fragrance such as sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, synthetic cake, and the like.
  • a coloring agent such as sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, synthetic cake, and the like.
  • Ammonium acid, magnesium stearate, talc and other diluents and lubricants may be mixed with pharmaceutical preparations for oral administration.
  • a sustained-release preparation can be prepared by coating the preparation surface.
  • lipid 'litchi plaque regression substances are poorly water-soluble or insoluble, and when administered orally, have a low bioavailability due to the fact that only a small percentage of the dose is actually absorbed into the blood. have.
  • the solid dispersion achieves solubilization of a poorly water-soluble or insoluble lipid'-rich plaque regression substance, whereby a poorly water-soluble, low-soluble lipid'-rich 'plaque retraction substance is obtained.
  • Availability is dramatically improved.
  • the content of the sparingly water-soluble or water-insoluble lipid 'rich' plaque-reducing substance in the solid dispersion varies depending on the dosage form, administration method, carrier, etc., but is usually 0.1 to 99% (w / w).
  • the content of the hydrophilic polymer in the solid dispersion varies depending on the dosage form, administration method, carrier and the like, but is usually 1 to 99.9% (w / w) based on the total amount of the preparation.
  • the content of the additive in the solid dispersion is usually 0 to 99% (w / w) based on the total amount of the preparation, which varies depending on the dosage form, administration method, and the like.
  • the content of the solid dispersion in the pharmaceutical preparation of the present invention varies depending on the dosage form, administration method, carrier and the like, but is usually 1 to: L O O% (w / w) based on the total amount of the preparation.
  • the content of the additive in the pharmaceutical preparation of the present invention varies depending on the dosage form, administration method and the like, but is usually 0 to 99.9% (w / w) based on the total amount of the preparation.
  • the dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type, age, body weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, and the like of the compound of the present invention.
  • a hyperlipidemic patient adult, weight of about 60 kg
  • Per person usually about 0.01 to about 100 mg / kg, preferably about 0.01 to about 10 Omg / kg, more preferably about 0.1 to about 100 mg / kg each day as the compound of the present invention.
  • the dose varies under various conditions, so that a smaller dose may be sufficient in some cases, or it may be necessary to administer a dose outside the range.
  • the concomitant drug can be used in any amount as long as side effects are not a problem.
  • the daily dosage of the concomitant drug varies depending on the severity of symptoms, age, gender, body weight, difference in sensitivity, administration timing, interval, characteristics of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 10 Omg per kg body weight of a mammal by oral administration. This is usually administered once to four times a day.
  • the concomitant drug may be administered at the same time, but the concomitant drug may be administered first, and then the compound of the present invention may be administered, or the compound of the present invention may be administered first. And then the concomitant drug may be administered.
  • the time difference depends on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method.
  • a concomitant drug is administered first, within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug, preferably The method includes administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administration of the compound of the present invention.
  • the method of administration is mentioned.
  • a concomitant drug formed into an oral administration preparation is orally administered, and after about 15 minutes, the drug of the present invention is formed into an oral administration preparation.
  • Daggered product About 0.005 ⁇ : L 0 OmgZkg is orally administered as a daily dose.
  • the iHNMR spectrum was measured with a Varian Diemi-200 (200 MHz) type spectrometer using tetramethylsilane as an internal standard, and the total ⁇ value was shown in ppm.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in a mixed solvent of THF (10 ml) and ethyl acetate (50 ml), and then water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated sodium chloride were added. Washing was sequentially performed with an aqueous solution. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by recrystallization from ethyl acetate to obtain the title compound (0.52 g, yield 62%).
  • N-Bromosuccinic acid imidate 50 ml was added to a solution of ethyl acetate (3.5 g) in ethyl acetate (50 ml) (7-methyl alcohol 6-methinole 2-oxo-41-phenylenol 2H-chromen-3-yl).
  • 2.1 g and 2,2'-azoisobutyronitrile 48.3 mg were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, the reaction solution was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is dissolved in a mixed solvent of THF (10 ml) and ethyl acetate (50 ml), and then successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and an aqueous solution of saturated sodium salt of sodium chloride. Washed. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate to obtain crude crystals of the title compound (1.78 g, yield 44%). This compound was used for the next reaction without further purification.
  • the extract was washed successively with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in THF (2 ml), morpholine (0.21 ml) was added, and the mixture was stirred for 3 days.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and washed with a saturated sodium chloride aqueous solution. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the extract was washed successively with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium chloride, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in DMF (2 ml), anhydrous sodium acetate (150 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours. Water was added to the reaction solution, the product was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by recrystallization from THF to give the title compound (61 mg, yield 36%).
  • the extract was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. .
  • the obtained residue was dissolved in DMF (3 ml), anhydrous sodium acetate (121 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, the product was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • Acetic acid [7-chloro-3- (2- (2-chloro-4-trifluoromethylarinino) -2-oxoethyl) -2-oxo-4-phenyl-2-H-octene- 6-yl] methyl ester (81 rag) was dissolved in a mixed solvent of THF (0.4 ml) and methanol (2 ml), DBU (0.11 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. did. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 ml), diluted with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium chloride, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • the solution was washed successively with a liquid and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel gel ram chromatography (developing solvent: ethyl acetate), and further purified by recrystallization from ethyl acetate to obtain the title compound (34 mg, yield 80%).

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Description

明 細 書 リピド · リツチ ·プラーク退縮剤 技術分野
本発明は、 急性心筋梗塞、 不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、 末梢動脈閉塞 症などの予防または治療に有用なリピド ' リッチ'プラーク退縮剤に関する。 背景技術
動脈硬化の原因となる血中のコレステロールを低下させる薬剤として、 コレス チラミン（Cholestyramine)、 コレスチポール（Cholestipol)などの胆汁酸を捕足 してその吸収を阻害する薬剤 (例、 米国特許第 4 0 2 7 0 0 9号)、 メリナミド (Melinamide)などのァシルコェンザィム Aコレステロールァシル転移酵素（ A C A T)を阻害してコレステロールの腸官吸収を抑制する薬剤 （フランス特許第 1 4 7 6 5 6 9号） などの他、 コレステロール合成抑制薬として、 特に、 3—ヒ ド ロキシ _ 3—メチルダルタリルコェンザィム A (HMG _ C o A)還元酵素を阻害 する口パスタチン（Lovastatin) (米国特許第 4 2 3 1 9 3 8号）、 シンパスタチ ン（Simvastatin) (米国特許第 4 4 4 4 7 8 4号）、 プラパスタチン
(Pravastatin) (米国特許第 4 3 4 6 2 2 7号）などが医薬に供されている。 し力 し、 HMG— C o A還元酵素阻害薬はコレステロールの生合成以外に、 ュ ビキノン、 ドリコールやヘム Aのような、 生体に必要な成分も阻害するため、 そ れに起因する副作用が懸念される。
急性冠動脈症候群 (例えば不安定狭心症、 急性心筋梗塞およぴ虚血性突然死な ど） は、 冠動脈プラーク（粥腫)の破綻に続いて血栓が形成され、 冠動脈内腔が閉 塞されるために生じる。 また、 末梢動脈閉塞症は、 動脈プラーク（粥腫)の破綻に 続いて血栓が形成され、 末梢動脈内腔が閉塞されるために生じる。 これらの疾患 にはプラークの性状が深く関与し、 コレステロールなどの脂質を溜め込んだマク 口ファージが血管内壁に蓄積することにより形成されたリピド · リツチ ·ブラー クは、 急性冠動脈症候群、 末梢動脈閉塞症を引き起こす原因といわれている。 したがって、 リピド · リッチ ·プラークを退縮させ、 除去することは、 急性心 筋梗塞、 不安定狭心症などに代表される急性冠動脈症候群、 末梢動脈閉塞症の予 防または治療に極めて重要である。 また、 リピド · リツチ ·プラークは血中のコ レステロール値が高くないヒ トでも認められ、 力、つ、 一度形成されたリピド · リ ツチ.プラークは除去されにくいため、 当該リピド. リッチ ·プラークを効率よ く退縮させる薬剤の提供が望まれていた。 リピド ' リツチ ·プラークが血中のコ レステロール値が高くないヒトでも認められることから、 A C ATを阻害してコ レステロールの腸官吸収を抑制することだけでは、 リピド' リツチ ·プラークを 退縮させ、 除去することは十分でないと考えられる。 発明の概要
本発明は、 急性心筋梗塞、 不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、 末梢動脈閉塞 症の予防または治療に有用な、 リピド ' リツチ ·プラーク退縮剤を提供する。 ま た、 本発明は、 優れた血管 ·組織移行性を示し、 コレステロールなどの脂質を溜 め込んだマクロファージに直接的に作用して、 動脈硬化巣への直接的な退縮作用 を示すリピド ·リツチ ·プラーク退縮剤を提供する。 本発明者らは、 上記事情に鑑み銳意研究を重ねた結果、 特定の構造を有する A C AT阻害剤が予想外にも優れたリピド · リッチ 'プラーク退縮作用を有し、 し 力、も、 血中のコレステロール値に影響を与えない濃度でも、 十分なリピド · リツ チ ·プラーク退縮作用を有することを見い出し、 本癸明を完成するに至った。 即ち、 本発明は、
( 1 ) 式 〔I〕
Figure imgf000004_0001
〔式中、 A環は置換基を有していてもよレ、環式炭化水素または置換基を有してい てもよい複素環を； B環は 5員または 6員の同素または複素環を； Xおよび Yは、 それぞれ— NR1— （R1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよいヒドロキシル基または置換基を有していてもよいアミ ノ基を示す） 、 一 O—、 一 S—、 一CO—、 _CS—、 一 C (R2) R2a- (R 2および R 2 aはそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよいヒドロキシル基ま たは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） 、 一 N =または =CR3—
(R3は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭ィヒ水素基、 置換 基を有していてもよいヒドロキシル基または置換基を有していてもよい炭化水素 基で置換されていてもよいメルカプト基を示す） を； Dはォキソ基またはチォキ ソ基で置換されていてもよい Ci— gアルキレン基、 一 NH—または—CH2NH 一を； Eは一 NR4— （R 4は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水 素基を示す、 ) 、 一 O_、 -S (O) n— （nは 0、 1または 2を示す） または -CONR5- (R 5は水素原子または置換基を有していてもよレ、炭化水素基を 示す） を； Gは結合手または アルキレン基を； A rは置換基を有していて もよぃァリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Dは B環の 構成原子と一緒になつてォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい 5員 ないし 7員環を形成してもよく、 R4は B環の構成原子と一緒になつてォキソ基 またはチォキソ基で置換されていてもよい 5員ないし 7員環を形成してもよく、 B環は一 D— E— G— A r以外にさらに置換基を有していてもよレ、〕 で表わされ るィ匕合物またはその塩を含有してなるリピド ' リッチ'プラーク退縮剤、
(2) 式 〔I I〕 '
、G，
Figure imgf000005_0001
〔式中、 A' 環は置換基を有していてもよい 6員環式炭化水素を； C環は置換基 を有していてもよいベンゼン環を； X， および Zはいずれか一方が— NR1'— (R1'は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有し ていてもよいアミノ基を示す） 、 一 O—または一S—を、 他方が一CO—、 一 C S—または一 C (R2' ) R2a' - (R 2 'および R 2 a'はそれぞれ水素原子または 置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を、 あるいはいずれか一方が一N =を、 他方は =CR3'— (R3'は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してい てもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していて もよぃヒドロキシノレ基または置換基を有していてもよレ、炭化水素基で置換されて いてもよいメルカプト基を示す） を； ^は一重結合または二重結合を； Y' は、 Y， に隣接する——がー重結合の場合は一 CR6— (R 6は水素原子、 ヒ ドロキシル基または置換基を有していてもよレ、炭化水素基を示す） または窒素原 子を、 Y' に隣接する二—二が二重結合の場合は炭素原子を； D' はォキソ基ま たはチォキソ基で置換されていてもよい C sアルキレン基を； E， は _NR7 一 （R 7は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） 、 一 O 一または一 S (O) n- (nは 0， 1または 2を示す） を； G， は結合手または C — 3アルキレン基を； Ar， は置換基を有していてもよいァリール基または置 換基を有していてもよい複素環基を示し、 D， は Zと一緒になつてォキソ基また はチォキソ基で置換されていてもよい 5員ないし 7員環を形成していてもよく、 R7は Zと一緒になつてォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい 5員 ないし 7員環を形成していてもよレ、〕 で表されるィ匕合物またはその塩を含有して いる上記 （1) 記載のリピド ·リツチ ·プラーク退縮剤、
(3) 式 〔I I I〕
C0NR D 〔式中、 A' ， 環、 C， 環おょぴ H環はそれぞれ置換基を有していてもよいベン ゼン環を、 X， ， は一 NR8— (R 8は水素原子または置換基を有していてもよ い炭化水素基を示す） 、 一 O—または一S—を、 Uは— （CH2) m— （mは 1 または 2を示す） または一 NH—を、 R aは水素原子または置換基を有していて もよレ、炭化水素基を示す〕 で表される化合物またはその塩を含有している上記
( 1 ) 記載のリピド ' リッチ'プラーク退縮剤、
(4) 式 〔I V〕
Figure imgf000007_0001
〔式中、 A， ， ， 環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 Q環は置換基を 有していてもよい芳香環を、 Wは一CH2_、 一 CO—または _CS—を、 Vは
— CH—または一 N—を、 または Wと Vが一緒になつて
H
\ /
c=c
/ \ を、 Y' ， は一CH. O S—、 一 CO_、 一 CS—または一 NR ― (R 9は水素原子または炭化水素基を示す） を、 U， は _NH—、 一 CH2— または一 CH2NH—を、 Rbは水素原子または置換基を有していてもよい炭化 水素基を、 ——は一重結合または二重結合を示す〕 で表される化合物またはそ の塩を含有している上記 （1) 記載のリピド · リッチ'プラーク退縮剤、 (5) 式 〔V〕
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R10および R11はそれぞれ水素原子、 ノ、ロゲン原子、 置換基を有して いてもよい鎖状炭化水素基または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基で置 換されていてもよいヒドロキシル基を、 または一緒になつて隣接する炭素原子と ともに置換基を有していてもよレ、環状炭化水素またはォキソ化されていてもよい ジヒドロフラン環を形成していてもよく、 I環は置換基を有していてもよいベン ゼン環または置換基を有していてもよいピリジン環 （好ましくは置換基を有して いてもよいベンゼン環） を、 J環は置換基を有していてもよいベンゼン環または 置換基を有していてもよいピリジン環を示す。 〕 で表される化合物またはその塩 を含有している上記 (1) 記載のリピド' リッチ'プラーク退縮剤、
(6) R1C)および R11がそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有し ていてもよい鎖状炭化水素基を、 または一緒になつて隣接する炭素原子とともに 置換基を有していてもよい環状炭化水素を形成していてもよい上記 （5) 記載の リピド · リッチ ·プラーク退縮剤、
(7) 式 〔VI〕
Figure imgf000008_0002
〔式中、 R 12および R 13はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有 していてもよい鎖状炭化水素基を、 または一緒になつて隣接する炭素原子ととも に置換基を有していてもよい環状炭化水素基を形成していてもよく、
Figure imgf000009_0001
は置換基を有していてもよいフエニル基を、 L環は置換基を有していてもよいべ ンゼン環または置換基を有していてもよいピリジン環を示す。
〕 で表される化合物またはその塩を含有している上記 (1) 記载のリピド · リツ チ'プラーク退縮剤、
(8) 急性冠動脈症候群の予防治療剤である上記 (1) 記載のリピド ' リッチ' プラーク退縮剤、
(9) 急性心筋梗塞の予防治療剤である上記 (1) 記载のリピド ' リツチ ·ブラ 一ク退縮剤、
(10) 不安定狭心症の予防治療剤である上記 （1) 記載のリピド · リッチ .プ ラーク退縮剤、
(11) 末梢動脈閉塞症の予防治療剤である上記 ( 1 ) 記載のリピド ' リッチ · プラーク退縮剤、
(12) 式 〔V〕
Figure imgf000009_0002
〔式中、 R1。および R 11はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有して いてもょレ、鎖状炭化水素基または置換基を有していてもよレ、鎖状炭化水素基で置 換されていてもよいヒドロキシル基を、 または一緒になつて隣接する炭素原子と ともに置換基を有していてもよい環状炭化水素またはォキソ化されていてもよい ジヒドロフラン環を形成していてもよく、 I環は置換基を有していてもよいベン ゼン環置換基を有していてもよいピリジン環 （好ましくは置換基を有していても よいベンゼン環） を、 J環は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基 を有していてもよいピリジン環を示す。 伹し、 R 10が水素原子である場合、 R1 1は置換された鎖状炭化水素基を示す〕 で表される化合物またはその塩、
(13) R 1Qおよび R 11がそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有 していてもよい鎖状炭化水素基を、 または一緒になつて隣接する炭素原子ととも に置換基を有していてもよい環状炭化水素を形成していてもよい上記 （12) 記 載の化合物、
(14) R10および R11がそれぞれノヽロゲン原子または置換基を有していても よい 一 7アルキル基である上記 （12) 記載の化合物、
(15) 環状炭化水素が C 5一 7環状炭化水素である上記 （12) 記載の化合物、
(16) J環がハロゲン化アルキル基および/またはハロゲン原子で置換された ベンゼン環である上記 （12) 記載のィ匕合物、
(17) I環がアルキル基、 ハロゲンィヒアルキル基またはハロゲン原子で置換さ れていてもよいベンゼン環である上記 （12) 記載の化合物、
(18) 式 〔V I〕
Figure imgf000010_0001
〔式中、 R 12および R 13はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有 していてもよい鎖状炭化水素基を、 または一緒になつて隣接する炭素原子ととも に置換基を有していてもよレ、環状炭化水素を形成していてもよく、
Figure imgf000011_0001
は置換基を有していてもよいフエニル基 （但し、 2—クロ口フエニル基および 2 一フルオロフェニノレ基を除く） を、 L環は置換基を有していてもよいベンゼン環 または置換基を有していてもよいピリジン環を示す。 但し、
Figure imgf000011_0002
がフエニル基の場合、 R 13はメチル基でなく
Figure imgf000011_0003
が 2—メチルフエニル基の場合、 R13は塩素原子でない。 〕 で表される化合物 またはその塩、
(19) R 12および R 13がそれぞれノヽロゲン原子または
Figure imgf000011_0004
アルキル基であ る上記 （18) 記載の化合物、
(20) 環状炭化水素が C5一 7環状炭化水素である上記 （18) 記載の化合物、 (21)
Figure imgf000011_0005
が 3アルキル基で置換されていてもよいフエ-ル基である上記 （18) 記載 の化合物、
(22) L環が置換されたベンゼン環である上記 （18) 記載の化合物、 (23) 2 - [7 -ク口口- 4 -（3 -ク口口フエ-ノレ)— 6 -メチルー 2—ォキソ—2H -クロメン- 3—ィル]—N - [4ーク口ロー 2— (トリフルォロメチノレ）フエニル]ァセトアミ ド；
2一 [アーク口口- 4- (3-ク口口フエ二ル）- 6 -メチル- 2-ォキソ -2H-ク口メン- 3-ィノレ]- N-[4 -フルォロ- 2 -（トリフノレオ口メチル）フェ -ル]ァセトアミ ド； 2 - [7 -ク口ロー 4一（3-ク口口- 4 -フルオロフェニル）-6-メチル -2 -ォキソ - 2H-ク口メ ン -3-ィル] -N- [4-クロロ- 2 -（トリフルォ口メチル） フェニル] ァセトアミ ド； 2- [7-ク口ロ- 4 -（3 -ク口口—4—フルォ口フエェノレ）—6—メチル - 2_ォキソ - 2H-ク口メ ン -3 -ィノレ] -N- [4-フルォ口一 2 - (トリフノレオロメチノレ) フエニル] ァセトアミ ド； 2- [7-クロ口- 6 -メチル -4- (3-メチルフエ二ノレ) - 2-ォキソ -2H -クロメン- 3 -ィル] - N - [4-クロロ- 2 -（トリフルォロメチル） フエニル] ァセトアミド；
2 - [7 -クロ口 -6 -メチル- 4 - (3 -メチルフェニル)一 2 -ォキソ- 2H-ク口メン -3-ィル] - N- [4-フルォロ- 2 - (トリフルォロメチル） フエニル] ァセトアミ ド；
2 - [7-ク口ロ- 2 -ォキソ -4-フエニル- 6- [ (4-フエ二ルビペラジン- 1_ィル）メチ ル] - 2H -ク口メン- 3 -ィノレ] -N- [4-ク口ロ- 2- (トリフノレオロメチノレ) フエニル] ァ セトアミ ド；
2- [7-ク口口- 2 -ォキソ -4-フエ-ル- 6_[ (4-フエ二ルビペラジン- 1-ィル）メチ ル] - 2H-ク口メン -3-ィル] -N- [4-フルォ口- 2- (ト リフルォ口メチル） フェ -ル] ァセトアミ ド；
2 - [7 -ク口ロ- 6— [ [4- (4-ク口口フエニル） -3， 6-ジヒ ドロピリジン - 1 (2H) _ィル] メ チル] -2 -ォキソ—4—フエニノレー 2H-クロメン— 3 -ィノレ]一 N- [4-ク口口— 2_ (トリ フルォ ロメチル） フエニル] ァセトアミド；
2- [7 -クロ口—6 - [ [4一（4-クロ口フエニル)一 3， 6—ジヒドロピリジン一 1 (2H) -ィル] メ チル] -2 -ォキソ _4_フエニル- 2H -クロメン -3 -ィル] - N- [4-フルォ口- 2- (トリフル ォロメチル） フエニル] ァセトアミド；
2 —[7-クロ口- 6- [ [4 -（3 -メチルフエニル) ピぺリジン- 1-ィル] メチル ] _2 -ォキ ソ- 4-フエ二ル- 2H-クロメン -3-ィル] -N- [4-ク口ロ- 2- (トリフルォロメチル） フ ェニル] ァセトアミ ド；
2—[7 -クロロ- 6 - [ [4 -（3-メチルフエ二ル） ピぺリジン- 1 -ィル] メチル] - 2 -ォキ ソ- 4 -フエ二ル- 2H -ク口メン- 3-ィノレ] - N - [4 -フルォロ- 2 -（トリフルォロメチル) フエ-ル] ァセトアミド；またはその塩、
( 2 4 ) 上記 （1 2 ) 、 ( 1 8 ) または （2 3 ) 記載の化合物のプロドラッグ、 および
( 2 5 ) 上記 （1 2 ) 、 ( 1 8 ) または （2 3 ) 記載の化合物またはそのプロド ラッグを含有してなる医薬、
(26) リピド ' リッチ'プラーク退縮作用を有する化合物またはその塩を含有 してなる動脈硬化巣の進展抑制剤、
(27) HMG -Co A還元酵素阻害剤と組み合わせてなる上記 （26) 記載の 剤、
(28) 式 〔VI I〕
I〕
Figure imgf000013_0001
〔式中の記号は上記 （12) 記載と同意義〕 で表される化合物またはその塩ある いはその反応性誘導体と式 〔VI I I〕
〔V I I I〕
Figure imgf000013_0002
〔式中の記号は上記 （12) 記載と同意義〕 で表される化合物またはその塩とを 反応させることを特徴とする上記 （12) 記載の化合物またはその塩の製造法、 (29) 式 〔I X〕
Figure imgf000013_0003
〔式中の記号は上記 （18) 記載と同意義〕 で表される化合物またはその塩ある いはその反応性誘導体と式 〔X〕
Figure imgf000014_0001
〔X〕
〔式中の記号は上記 （18) 記載と同意義〕 で表される化合物またはその塩とを 反応させることを特徴とする上記 （18) 記載の化合物またはその塩の製造法、 (30) 式 〔X I〕
Figure imgf000014_0002
〔式中の記号は上記 （18) 記載と同意義〕 で表される化合物またはその塩と式 〔X I I〕
Figure imgf000014_0003
〔式中の記号は上記 （18) 記載と同意義〕 で表される化合物またはその塩とを 反応させることを特徴とする上記 （18) 記載の化合物またはその塩の製造法、
(31) 上記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする哺乳動物におけるリピド ' リツチ ·プラーク退縮方法、
(32) 上記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする哺乳動物における急性冠動脈症候群の予防治療方法、
(33) 上記 (1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする哺乳動物における急性心筋梗塞の予防治療方法、
(34) 上記 (1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする哺乳動物における不安定狭心症の予防治療方法、 (35) 上記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする哺乳動物における末梢動脈閉塞症の予防治療方法、
(36) 上記 （12) 記載の化合物、 その塩またはそのプロドラックの有効量を 哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるリピド ' リッチ ·ブラー ク退縮方法、
(37) 上記 （18) 記載の化合物、 その塩またはそのプロドラックの有効量を 哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるリピド 'リッチ'ブラー ク退縮方法、
(38) リピド · リッチ ·プラーク退縮剤の製造のための上記 （1) 記載の化合 物またはその塩の使用、
(39) 急性冠動脈症候群の予防治療剤の製造のための上記 （1) 記載の化合物 またはその塩の使用、
(40) 急性心筋梗塞の予防治療剤の製造のための上記 （1) 記載の化合物また はその塩の使用、
(41) 不安定狭心症の予防治療剤の製造のための上記 （1) 記載の化合物また はその塩の使用、
(42) 末梢動脈閉塞症の予防治療剤の製造のための上記 （1) 記載の化合物ま たはその塩の使用、
(43) リピド · リッチ'プラーク退縮剤の製造のための上記 （12) 記載の化 合物、 その塩またはそのプロドラックの使用、
(44) リピド' リッチ'プラーク退縮剤の製造のための上記 （18) 記載の化 合物、 その塩またはそのプロドラックの使用、 などに関する。 発明の実施の形態
上記式 〔I〕 中、 A環で示される置換基を有していてもよい環式炭化水素にお ける環式炭化水素としては、 例えば C3^。の飽和炭化水素環 （例、 シクロプロ パン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環、 シクロへプタ ン環等） ； C5 8の不飽和炭化水素環 （例、 シクロペンテン環、 シクロへキセン 環、 シクロヘプテン環、 ベンゼン環等） が挙げられる。 これら中で、 c5_7の飽 和炭化水素環 （例、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環等） 、 C 5_6不飽和炭 化水素環 （例、 シクロペンテン環、 シクロへキセン環、 ベンゼン環等） が好まし く、 ベンゼン環が特に好ましい。
上記置換基を有していてもよい環式炭化水素における置換基としては、 例えば (i)ハロゲン化されていてもよい C 1 - 4アルキル基 （例えば、 メチル、 クロロメ チル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2 —ブロモェチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル、 プロピル、 ィソプロピル、 3， 3 , 3—トリフルォロプロピル、 ブチルなど） ；
(ii)ァミノ基で置換された。^4アルキル基 （例えば、 アミノメチル、 2 _アミ ノエチルなど） ；
(iii)モノ一またはジ一 C 4アルキルァミノ基で置換された C アルキル基 (例えば、 メチルアミノメチル、 ジメチルアミノメチル、 2—メチルアミノエチ ル、 2—ジメチルアミノエチルなど） ；
(iv)カルボキシル基で置換された アルキル基 （例えば、 カルボキシメチル、 カルボキシェチルなど） ；
(W c ^ 4アルコキシ一カルボニル基で置換された C i _4アルキル基 （例えば、 メ トキシカルポニルェチル、 エトキシカルポニルェチルなど） ；
(vi)ヒドロキシル基で置換された C i _ 4アルキル基 （例えば、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチルなど） ；
(vii) C x ― 4 アルコキシ基またはフエノキシ基で置換されていてもよい C ―
4 アルコキシ基で置換された 一 4 アルキル基 （例えば、 メ トキシメチル、 メ トキシェチル、 エトキシェチルなど） ；
(viii) C 3_6シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル， シクロブチル， シク 口ペンチノレ， シクロへキシノレなど） ；
(ix)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョー素など） ；
(X) -トロ基；
(xi)シァノ基；
(xii)ヒ ドロキシル基；
(xiii)ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 ジ フルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシ、 2， 2 , 2—トリフルォロ エトキシ、 プロピロキシ、 ブトキシ、 イソプロピロキシなど） ， 。丄 — 4 アルコ キシ基またはフエノキシ基で置換されていてもよい〇 ― 4 アルコキシ基； (xiv)ハロゲン化されていてもよい — 4アルキルチォ基 （例えば、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオなど） ， — 4 アルコキシ基またはフエノキシ 基で置換されていてもよい d _ 4 アルキルチォ基；
(XV) アミノ基；
(xvi)モノ一またはジ一 4アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチ ルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなど） ；
(xvii)環状アミノ基 （例えば、 窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子などのへテロ 原子を 1ないし 3個含んでレ、てもよい 5ないし 9員の環状ァミノ基など、 具体的 には例えばピロリジニル、 ピベリジ-ル、 ピペラジニル、 モルホリ-ルなど） ； (xviiiO C — 4アルキル—カルボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロ ピオニルァミノ、 プチリルァミノなど） ；
(xix)ァミノカルボニルォキシ基；
(XX)モノーまたはジー C ^4アルキルアミノーカルボ-ルォキシ基 （例えば、 メ チ Λ ^ァミノ力 /ボニルォキシ、 ェチルァミノカルボニルォキシ、 ジメチルァミノ カルボニルォキシ、 ジェチルァミノカルボニルォキシなど） ；
(xxi) C ^ アルキルスルホニルァミノ基 (例えば、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ、 プロピルスルホニルァミノなど） ；
(xxiiO C i^アルコキシ一カルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 ェトキ シカルボ-ル、 プロポキシカノレボニル、 イソブトキシカルポニルなど） ； (xxiii)ベンジルォキシカルボニル基；
(xxi V)力ルポキシル基；
(XXV) C ^eアルキル一力ルポニル基 （例えば、 メチルカルボニル、 ェチルカル ボニノレ、 ブチノレカノレポ二ノレなど） ；
(xxvi) C 3_6シクロアルキル一カルボニル (例えば、 シクロへキシルカルボ-ル など） ； (xxvii)カノレバモイノレ基；
(xxviii)モノーまたはジー C 1 - 4アルキル力/レバモイル基 （例えば、 メチルカル ノ モイル、 ェチノレカノレバモイノレ、 プロピル力ルバモイノレ、 プチノレ力ルバモイノレ、 ジェチルカノレバモイル、 ジブチルカルバモイルなど） 、
(xxix) C 1 _6アルキルスルホニル基 (例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホ
-ル、 プロピルスルホニルなど） ；
(XXX)①じェ _ 4 アルキル （例、 メチル） 、 ② — 4 アルキルスルホニル （例、 メチルスルホニル） 、 ③ハロゲン化されていてもよい C ― 4 アルキル （例、 メ チル、 トリフルォロメチル） 、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩素） またはヒドロキシ ル基を有していてもよい c 6 ― 1 2 ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル、 ヒ ドロキシフエ二ノレ、 メチノレフエ二ノレ、 クロ口フエ二ノレなど） 、 ④ C 7 ― i 5 ァ ラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 ⑤ _ 4 アルコキシ一 一 4 アルキル
(例えば、 プロポキシェチルなど） 、 ⑥炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫 黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 9員の複素環基 （例えば、 ピペリジニル、 ピペラ二ジル、 モルホリニル、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ピ リミジニノレ、 チアゾリノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 ベンゾィソチアゾリル、 ベンゾォ キサゾリ Λ^、 ベンゾイソォキサゾリルなど） 、 ⑦ヒドロキシル、 チオール、 ォキ ソ、 チォキソなどから選ばれる 1または 2個の置換基で置換された環状アミノ基 (例えば、 窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個 含んでいてもよい 5ないし 9員の環状アミノ基など、 具体的には例えばピロリジ ニル、 ピペリジニル、 ピペラジエル、 3， 6—ジヒ ドロピリジン一 1 ( 2 Η) — ィル、 [ 1， 3 ] チアゾロ [ 4， 5— b ] ピリジン一 3 ( 2 H) —ィル、 モルホ リニルなど） で置換されたじェ _ 6 アルキル基 （例えば、 モルホリノメチル、 4 一フエエノレー 1ーピぺラジェノレメチノレ、 2—モルホリノエチル、 3—ピぺラジュ ルプロピル、 4ーメチルスルホニルーピペラジ -ルメチル、 4—ベンジル一 1一 ピペラジ -ルメチル、 4一 （4—ヒ ドロキシフエニル） ー 1ーピペラニジルメチ ル、 4—ヒ ドロキシピベリジ-ルメチル、 4—ヒ ドロキシー 4一フエ二ルーピぺ リジニルメチル、 4—フエ -ルピぺリジニルメチル、 4一 （ 2—ピリジル） 一 1 —ピペラジ-ノレメチノレ、 4一 （4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 1—ピペラ二ジノレメ チル、 （4一フエ-ルー 3 , 6—ジヒドロピリジン一 1 ( 2 H) —^ ル） メチル など） ；
(xxxi) ェ アルキル—カルボニルォキシ基 （例えば、 メチルカルボ二ルォキ シ、 ェチルカルポ-ルォキシ、 プチルカルボニルォキシなど） で置換された _4アルキル基；
(xxxii) C i—4アルキルおよび炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子 などのへテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 9員の複素環基 （例えば、 チェ- ル、 フリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾ イソチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾイソォキサゾリルなど） で置換さ れたァミノ基 （例、 メチル （2—ピリジル） ァミノ） で置換された〇 4アルキ ル基；
(xxxiii) Ο τ _4アルキルおょぴ C i _ 4アルキル—カルボニルで置換されたアミ ノ基 （例、 メチル （メチルカルポニル） ァミノ） で置換された 4アルキル 基；
(xxxiv) — 4アルキルおょぴ C 6— 1 2ァリール—カルボニルで置換されたアミ ノ基 （例、 メチル （ベンゾィル） ァミノ） で置換された アルキル基；
(XXXV) C 6アルキル一カルボニルォキシ基 (例えば、 メチルカルボ二ルォキ シ、 ェチルカルボニルォキシ、 ブチルカルボニルォキシなど） で置換された 一 4アルキル基；
(xxxvi) モノまたはジ一 C 1 - 4アルコキシ _〇ト4アルキルーァミノ基 (例、 ブ トキシプロピノレアミノ） で置換された アルキル基；
(xxxvii) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1 ないし 3個含む 5ないし 9員の複素環 （例えば、 チ ニル、 フリル、 ピリジル、 ピリミジニノレ、 チアゾリノレ、 ベンゾチアゾリ^/、 ベンゾイソチアゾリ ベンゾ ォキサゾリル、 ベンゾイソォキサゾリルなど） 一チォ基 （例、 2—ピリジ チ ォ） で置換された Cェ _ 4アルキル基；
xxviii) ォキソ基；
(xxxix) アルコキシ一カルボニル C 2— 6アルケニル基 （例、 メ トキシカル ボニノレビエノレなど） ； ( xxx)カルボキシル基で置換された C 2 _ 6アルケニル基 （例、 力ルポキシビュル など） ；
(xxxxi)シァノ基で置換されたじェ _ 4 アルキル基 （例、 シァノメチルなど） な どが用いられ、 さらには後述する 「置換基を有していてもよい複素環基」 が該環 式炭化水素の置換基としてそのまま用いられる。 これらの置換基は置換可能な位 置に、 同一または相異なって 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個置換してい てもよい。 これらの置換基として好ましいものとしては、 （i)ハロゲン原子 （例えば、 フ ッ素、 塩素、 臭素など） 、 （ii)ハロゲン化されていてもよいじ アルキル基
(例えば、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピルなど） 、 （iii) C 3_6シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロプチルなど） 、 (iv)ヒ ドロキシル基、 (V)ハロゲン化さ れていてもよい〇ト4アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシなど） 、 (vi)ハロゲン化されていてもよいじ 丄 —4アルキルチォ基 (例えば、 メチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチ ォなど） 、 （vii)アミノ基、 （viii)モノ一またはジ一。ェ アルキルアミノ基
(例えば、 メチルァミノ、 ェチルアミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノな ど） 、 （ixll C i— 4アルコキシ一カルボニル基 (例えば、 メ トキシカルボ二ノレ、 ェ トキシカルボニルなど) 、 (X) C 6— 1 2ァリール基 (例えば、 フエエル、 ナフチル など） で置換されていてもよい環状アミノ基 （例えば、 窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 5ないし 9員の環状 アミノ基など、 具体的には例えばピロリジニル、 ピベリジニル、 モルホリニルな ど） で置換された C 丄— 6アルキル基 （例えば、 モルホリノメチル、 4—フエニル 一 1—ピペラジニルメチル、 2一モルホリノェチル、 3一ピペラジニルプロピル など） および (xi)力ルポキシル基などが挙げられ、 特に、 （i)ハロゲン原子 （例 えば、 フルォロ、 クロ口など) 、 (i i) 4アルキル (例えば、 メチル、 ェチル など） 、 （iii) C 3_6シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ルなど） 、 （iv)ヒ ドロキシル基、 ：！じェ一 jアルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシなど） 、 （vi) C 6— 1 2ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチルなど） で置換されていてもよい環状アミノ基 （例えば、 窒素原子以外に酸素原子、 硫黄 原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 5ないし 9員の環状アミ ノ基など、 具体的には例えばピロリジニル、 ピぺリジニル、 ピぺラジニル、 3 , 6—ジヒドロピリジン— 1 ( 2 H) fル、 モルホリニルなど） で置換された C ,― 6ァノレキル基 （例えば、 モルホリノメチル、 4一フエ二ルー 1―ピペラジニル メチル、 2—モルホリノエチル、 （4一フエ二ルー 3 , 6—ジヒドロピリジン一 1 ( 2 H) —ィルメチル） 、 3—ピペラジニルプロピルなど） および（vii)カル ボキシル基が好ましい。 上記式 〔I〕 中、 A環で表される置換基を有していてもよい複素環における複 素環としては、 例えば炭素原子以外に、 例えば窒素、 酸素、 硫黄原子などのへテ 口原子を 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 2個含む 5ないし 9員、 好ましくは 5または 6員の芳香族複素環が挙げられる。
該芳香族複素環としては、 例えばフラン環、 チォフェン環、 ピロール環、 ォキ サゾリン環、 ィソォキサゾリン間、 チアゾリン環、 ィソチアゾリン環、 ィミダゾ ール環、 ピラゾール環、 1 , 2， 3—ォキサジァゾール環、 1， 2 , 4—ォキサジァ ゾール環、 1 , 3 , 4 -ォキサジァゾール環、 1 , 2 , 5—ォキサジァゾール環、 1， 2， 3—チアジアゾール環、 1， 2， 4ーチアジアゾール環、 1 , 3 , 4—チアジ ァゾール環、 1 , 2， 3—トリァゾール環、 1 , 2， 4ートリアゾール環、 テトラゾ 一ノレ環、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ト リアジン環 などの芳香族単環式複素環などが挙げられる。 これらの中でも、 フラン環、 チォ フェン環、 ピロール環、 ォキサゾール環、 イソォキサゾール環、 イミダゾール環、 ピラゾール環、 1 , 2 , 3ーチアジアゾーノレ環、 1， 2 , 4—トリァゾーノレ環、 テト ラゾーノレ環、 ピリジン環、 ピリダジン環、 チアゾーノレ環、 チアジアゾリン環、 な どが好ましく、 フラン環、 チォフェン環、 ピリジン環が特に好ましい。
上記、 置換基を有していてもよい複素環基が有していてもよい置換基としては、 例えば、 （i)ハロゲン化されていてもよいじェ アルキル基 （例えば、 メチル、 クロロメチノレ、 ジフノレオロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 トリフノレオロメチノレ、 ェ チル、 2， 2—ジプロモェチル、 2， 2 , 2 _トリフルォロェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 3 , 3 , 3—トリフルォロプロピル， ブチルなど） ； （ii) C 3_6シク 口アルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク 口へキシルなど） ； （i i i)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョー素 など） ； （iv)ニトロ基； （V)シァノ基； （vi)ヒドロキシル基； (vi i)ハ口ゲン化さ れていてもよい C 1 - 4アルコキシ基 (例えば、 メトキシ、 フルォロメ トキシ、 ジ フノレオロメ トキシ、 トリフル才ロメ トキシ、 エトキシ、 2， 2 , 2—トリフルォロ エトキシ、 プロピルォキシ、 プチルォキシ、 イソプロピルォキシなど） ； （viii) ハロゲン化されていてもよい アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ジフ ルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソ プ口ピルチオ、 プチルチオなど） ； （ix)アミノ基； （X)モノーまたはジー Cェ _ 4 アルキルアミノ基 (例えば、 メチルアミノ、 ェチルァミノ、 プロピノレアミノ、 ジ メチルァミノ、 ジェチルァミノなど） ； （xi)環状ァミノ基 〔例えば、 窒素原子以 外に酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 5な いし 9員の環状アミノ基 (例、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 モルホリノ等）など〕 ； (xi C ^ 4アルキル—カルボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピ ォニルァミノ、 プチリルアミノなど） ； （xiii)ァミノカルボニルォキシ基； (xiv)モノ一またはジー C卜 4ァ キルァミノカルボニルォキシ基 (例えば、 メ チルァミノカルボニルォキシ、 ェチルァミノ力ルポニルォキシ、 ジメチルァミノ カルボ-ルォキシ、 ジェチルァミノカルポニルォキシなど） ； （xv!J C ^ アルキ ルスルホニルァミノ基 (例えば、 メチノレスノレホニゾレアミノ、 ェチルスルホエルァ ミノ、 プロピルスルホニルァミノなど） ； (xvi) C 4アルコキシ一力ノレボェノレ 基 （例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボ-ル、 プロポキシカルボ-ル、 ィソブトキシカルボニルなど） ； （xvii)カルボキシル基； （xviii) C ^ 6アルキ ル一カルボニル基 （例えば、 メチルカルボ-ル、 ェチルカルボニル、 ブチルカル ボニルなど） ； （xix) C 3_6シクロアルキル一カルボュル基 （例えば、 シクロへ キシルカルボニルなど） ； （XX)カルパモイル基； （xxi)モノーまたはジー〇 4 アルキル力ルバモイル基 (例えば、 メチノレ力ルバモイノレ、 ェチルカ/レバモイル、 プロピル力ルバモイル、 プチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ジブチル カノレバモイルなど） ； （xxii) C — 6アルキルスルホ -ル基 （例えば、 メチルスル ホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニルなど） ； （xxiii)〇3_6シクロ ァノレキノレスノレホニノレ (例えば、 シク口ペンチルスルホニル、 シクロへキシルスル ホニルなど） ； （xxiv) C 6— 1 0ァリール基 （例えば、 フェニル、 ナフチルな ど） ； （XXV)フエノキシ、 ベンゾイスレ、 フエノキシカノレボニノレ、 フエ二ノレ一。丄—
,アルキル力ルバモイル、 フエエル力ルバモイル、 フエニル— C ^ 4アルキル一 力ルポ-ルァミノ、 ベンゾィ /レアミノ、 フエ二ルー アルキルスルホニル、 フエニノレスルホニル、 フエエノレー ― アルキルスノレフィニノレ、 フエニノレー〇ェ— 4アルキルスルホニルァミノまたはフエニルスルホニルァミノ基 〔それぞれのフ ェニル基またはナフチル基は置換可能な位置に、 アルキル基 （例えばメチ ル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 イソプロピルなど） 、 アルコキシ基 （例 えばメ トキシ、 エトキシ、 n—プロピルォキシ、 i—プロピルォキシ、 n―ブチ ルォキシなど） 、 ハロゲン原子 （例えばクロ口、 プロモ、 ョードなど） 、 ヒドロ キシル基、 ベンジルォキシ基、 アミノ基、 モノーまたはジー アルキルアミ ノ基 （例えばメチルァミノ、 ジメチノレアミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジイソプロピルァミノなど） 、 ニトロ基、 C i— 6アルキルカルボニル基 （例えば
1 -ォキソェチル、 1一ォキソプロピル、 1—ォキソプチルなど） などの置換基 を 1ないし 3個有していてもよい。 〕 などが用いられる。 これらの置換基は置換 可能な位置に、 同一または相異なって 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個置 換していてもよい。 これらの置換基として好ましいものとしては、 （i)ハロゲン原子 （例えば、 フ ッ素、 塩素、 臭素など） 、 （ii)ハロゲン化されていてもよい。1 - 4アルキル基 (例えば、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフノレオロメチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピルなど） 、 （iii) C 3一 6シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シク口プチルなど） 、 （iv)ヒドロキシル基、 （V)ハ口ゲン化さ れていてもよい アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシなど） 、 （vi)ハロゲン化されていてもよいじ丄 _,,アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチ ォなど） 、 （vii)アミノ基、 （viii)モノーまたはジー アルキルアミノ基 (例えば、 メチノレァミノ、 ェチノレァミノ、 ジメチノレアミノ、 ジェチルァミノな ど） 、 （ix) アルコキシ一カルボ-ル基 （例えば、 メ トキシカルボ-ル、 ェ トキシカルボニルなど） および (X)力ルポキシル基などが挙げられ、 特に、 （i)ハ ロゲン原子 （例えば、 フルォロ、 クロ口など） 、 （iiO C i アルキル （例えば、 メチル、 ェチルなど） 、 （iii) C 3_ クロアルキル基 （例えば、 シクロプロピ ル、 シクロプチルなど） 、 （iv)ヒドロキシル基、 W C アルコキシ基 （例え ば、 メ トキシ、 ェトキシなど） および (vi)力ルボキシル基が好ましレ、。 上記式 〔I〕 中、 B環で表される 5員または 6員の同素環としては、 例えばシ クロペンタン環、 シクロへキサン環、 シクロペンテン環、 シクロへキセン環、 シ クロペンタジェン環、 シクロへキサジェン環、 ベンゼン環などが挙げられる。 こ れらの中で、 シクロへキサン環、 シクロへキセン環、 シクロペンタジェン環、 ベ ンゼン環が好ましく、 シクロへキサン環、 シクロペンタジェン環が特に好ましい。 上記式 〔I〕 中、 B環で表される 5員または 6員の複素環としては、 例えば、 シク口ペンタン環またはシク口へキサン環において 1ないレ 3個の炭素原子の替 りに窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含む 5員ま たは 6員の複素環 （例、 ピロリジン環、 ピロリン環、 イミダゾリジン環、 イミダ ゾリン環、 ビラゾリジン環、 ピラゾリン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モリ ホリン環、 チォモノレホリン環、 ジヒドロフラン環、 テトラヒドロフラン環、 α— ピラン環、 γ—ピラン環、 ジヒドロピラン環、 テトラヒドロピラン環、 1一チア シク口へキサン環、 1—チア一 5—シクロへキセン環、 1一チア一 3 , 5—シク 口へキサジェン環等） ； 5員または 6員の芳香族複素環 （例、 フラン環、 チオフ ェン環、 ピロール環、 ォキサゾリン環、 イソォキサゾリン間、 チアゾリン環、 ィ ソチアゾリン環、 イミダゾール環、 ピラゾール環、 1 , 2， 3—ォキサジァゾール 環、 1 , 2， 4—ォキサジァゾール環、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾール環、 1， 2 , 5—ォキサジァゾール環、 1 , 2 , 3ーチアジアゾール環、 1， 2， 4—チアジアゾ ール環、 1 , 3 , 4ーチアジアゾール環、 1， 2 , 3—トリァゾール環、 1 , 2 , 4 - トリアゾール環、 テトラゾール環、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 トリアジン環等） が挙げられる。 これらの中で、 ピロリジン環、 ピ 口リン環、 ピぺラジン環、 モリホリン環、 チオモルホリン環、 ジヒドロフラン環、 テトラヒドロフラン環、 ひ一ピラン環、 γ—ピラン環、 ジヒドロピラン環、 フラ ン環、 チォフェン環、 ピロール環、 ォキサゾリン環、 イソォキサゾリン間、 チア ゾリン環、 ィソチアゾリン環、 ィミダゾール環、 ビラゾール環、 1， 2 , 3—ォキ サジァゾール環、 1， 2， 4—ォキサジァゾール環、 1 , 3， 4—ォキサジァゾール 環、 1， 2 , 5—ォキサジァゾール環、 1， 2， 3—チアジアゾール環、 1 , 2 , 4 —チアジアゾール環、 1， 3， 4—チアジアゾール環、 1， 2， 3—トリアゾール環、 1， 2 , 4—トリアゾール環が好ましく、 ひ _ビラン環、 フラン環が特に好ましい。
Β環が一D— E— G— A r以外に置換基を有する場合、 該置換基は例えば、 ォ キソ基、 チォキソ基に加え上記した置換基を有していてもよい環式炭化水素また は置換基を有していてもよい複素環より導かれる基が挙げられる。 これらのうち (i)置換基を有する環式炭化水素より導力れる基、 （ii)ォキソ基、 （iii)チォキソ 基が好ましく、 置換基を有していてもよいフエ-ル基、 ォキソ基、 チォキソ基が 特に好ましい。 該フエ-ル基が有していてもよい置換基は、 上記置換基を有して いてもょレヽ環式炭化水素における置換基と同意義を有する。
上記式 〔I〕 中、 R R 2、 R 2 R 3、 R 4および R 5で表される置換基を 有していてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、 例えば脂肪族鎖式
(非環式） 炭化水素基、 脂環式炭化水素基およびァリール基などが挙げられるが、 なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。
該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基としては、 直鎖状または分枝鎖状の脂肪 族炭化水素基、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基などが挙げら れる。 なかでも直鎖状または分枝状アルキル基が好ましい。 該アルキルとしては、 例えばメチル， ェチル， n—プロピル， イソプロピル， n—ブチル， イソブチル， sec—ブチル， tert—ブチル， n一ペンチル, イソペンチノレ， ネオペンチノレ, 1 一メチルプロピル， n一へキシル， ィソへキシル, 1， 1ージメチルブチル， 2， 2—ジメチノレブチノレ， 3， 3—ジメチルブチノレ， 3， 3—ジメチルプロピノレ， 2 ーェチルブチル， n—へプチルなどの C i_ 7アルキルが挙げられ、 なかでも、 n 一プロピル， イソプロピル， イソブチル， ネオペンチルなどの C 3_5アルキルが 好ましく、 特にイソブチル， ネオペンチルなどが好ましレ、。 該アルケニル基とし ては、 例えば、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—メチルァリル、 1一プロ ぺェノレ、 2—メチノレ _ 1—プロぺニノレ、 2—メチノレー 2—プロぺニノレ、 1ープ、テ 二ノレ、 2—プテニノレ、 3—ブテニノレ、 2—ェチノレ _ 1—ブテニノレ、 2—メチノレー 2—ブテュル、 3—メチルー 2—ブテュル、 1一ペンテュル、 2—ペンテ-ル、 3 _ペンテ二ノレ、 4 _ペンテ二 7レ、 4ーメチノレー 3—ペンテ二ノレ、 1—へキセ二 ノレ、 2—へキセ -ゾレ、 3—へキセ二/レ、 4一へキセニノレ、 5—へキセニノレ等の C 2_6アルケニルが挙げられなかでも、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—メ チルァリル、 2—メチルー 1 _プロぺニル、 2—メチルー 2—プロぺ-ル、 3 _ メチルー 2—ブテニル等が特に好ましい。 該アルキニル基としては、 例えば、 ェ チュル、 1一プロピエル、 2 _プロビュル、 1一ブチニノレ、 2—ブチュル、 3― ブチニノレ、 1一ペンチ二ノレ、 2 _ペンチ二ノレ、 3 _ペンチ二ノレ、 4一ペンチ二ノレ、 1—へキシニノレ、 2—へキシ二/レ、 3—へキシェル、 4—へキシニノレ、 5—へキ シニル等の C 2_6アルキニルが挙げられ、 中でもェチュル、 1一プロビュル、 2 一プロピ-ノレ等が特に好ましい。
該炭化水素基の脂環式炭化水素基としては、 飽和または不飽和の脂環式炭化水 素基、 例えば、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル 基等が挙げられる。 該シクロアルキル基としては炭素数 3〜 9個のシクロアルキ ル基が好ましく、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ ク口へキシル、 シク口へプチル、 シクロォクチル、 シク口ノニル等が挙げられ、 中でも、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の
C 3— ンクロアルキル基が好ましい。 該シクロアルケ-ル基としては、 例えば、 2—シクロペンテン一 1ーィノレ、 3—シクロペンテン一 1ーィノレ、 2—シクロへ キセン一 1ーィノレ、 3—シクロへキセン一 1ーィノレ、 1ーシクロブテン一 1—ィ ル、 1ーシク口ペンテン一 1ーィル等の C 5— 6シクロアルケ-ル基が挙げられる。 該シクロアルカジエニル基としては、 例えば、 2 , 4—シクロペンタジェン一 1 —イスレ、 2， 4ーシクロへキサジェンー 1—ィノレ、 2， 5—シクロへキサジェン ― 1 一ィルの C 5— 6シクロアルカジエ-ル基などが挙げられる。
該炭化水素基のァリール基としては、 炭素数 6〜 1 6の単環式または縮合多環 式芳香族炭化水素基が挙げられ、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フ ェナントリル、 ァセナフチレニル等が挙げられ、 なかでもフエニル、 1 _ナフチ ル、 2—ナフチル等の C e— i。のァリール基が特に好ましい。 上記炭化水素基が置換基を有する場合の置換基としては、 例えば置換されてい てもよぃァリール基、 置換されていてもよいシクロアルキル基もしくはシクロア ルケニル基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいァ ノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 ァシル基、 ハ ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ォキソ基、 カルボキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換されていてもよいアルキル基等が挙げられ、 該炭化水 素基はこれらの任意の置換基で置換可能な位置に 1〜 5個 （好ましくは 1〜 3 個） 置換されていてもよい。
該置換されていてもよいァリール基のァリール基としては、 フエエル、 ナフチ ル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル等の C 6— 1 6ァリール基が 挙げられ、 なかでもフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等の C e ^。のァリ ール基が好ましレ、。 該ァリール基の置換基としては、 （i)ハロゲン化されていて もよい アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 トリフルォ ロメロキシ等） 、 （ii)ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、
(iii)ハロゲン化されていてもよい 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 トリフルォロメチル等） 等が挙げられ、 該ァリ一ル基はこれらの任意の 置換基で 1〜 2個置換されていてもよい。
該置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、 シク 口プロピノレ、 シクロプチノレ、 シク口ペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチル 等の C 3— 7シクロアルキル基等が挙げられる。 該シクロアルキル基の置換基とそ の置換数としては、 前記置換されていてもよいァリール基における置換基と同様 な種類と個数が挙げられる。
該置換されていてもよいシクロアルケュル基のシクロアルケニル基としては、 シクロプロぺニノレ、 シクロブテニノレ、 シクロペンテ二ノレ、 シクロへキセニノレ等の C 3_6シクロアルケニル基等が挙げられる。 該シク口アルケニル基の置換基とそ の置換数としては、 前記置換されていてもよいァリール基における置換基と同様 な種類と個数が挙げられる。 該置換されていてもょレ、複素環基の複素環基としては、 環系を構成する原子 (環原子） として、 酸素、 硫黄、 窒素のうち少なくとも 1個好ましくは 1〜4個 のへテロ原子をもつ芳香族複素環基及び飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 (脂肪族複素環基） が挙げられるが、 好ましくは芳香族複素環基である。 該芳香 族複素環基としては、 5〜 6員の芳香族単環式複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ィ ミダゾリル、 ビラゾリル、 1 , 2， 3—ォキサジァゾリル、 1， 2， 4一ォキサジァ ゾリル、 1 , 3， 4一ォキサジァゾリル、 フラザュル、 1， 2 , 3—チアジアゾ リル、 1， 2 , 4—チアジアゾリル、 1 , 3， 4ーチアジアゾリル、 1 , 2， 3 —トリァゾリル、 1 , 2 , 4一トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダ ジニル、 ピリミジ -ル、 ピラジ -ル、 トリアジニル等） 及び 5〜 6員環 （前記 5 〜 6員の芳香族単環式複素環、 ベンゼン環など） が 2〜 3個縮合した芳香族縮合 複素環基 （例：ベンゾフラニル、 イソベンゾフラ -ル、 ベンゾ 〔b〕 チェ-ル、 インドリル、 イソインドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベン ゾォキサゾリル、 1 , 2—べンゾィソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1 , 2
—ベンゾイソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリエル、 キノキサリ -ル、 フタラジェル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 α—カルボリニル、 ；3—カルボリニル、 V—カルボリエル、 アタリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエ ナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナト 口リニル、 インドリジ -ル、 ピロ口 〔1， 2— b〕 ピリダジニ Λ\ ピラゾ口 〔1， 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔 1 , 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1 , 2— b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリ ミジニル、 1 , 2 , 4—トリァゾロ 〔4 , 3— a〕 ピリジル、 1 , 2， 4—トリ ァゾロ 〔4 , 3— b〕 ピリダジ -ル等） が挙げられるが、 なかでもフリル、 チェ ニル、 インドリル、 イソインドリル、 ピラジニル、 ピリジル、 ピリミジニルなど の 5〜6員芳香族単環式複素環基が好ましい。 該非芳香族複素環基としては、 例 えば、 ォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセタニル、 チェタニ Λ\ ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホ リニル、 チオモルホリニル、 ピペラジ-ル等 4〜 9員非芳香族複素環基 （特に、 ピロリジニル、 ピペリジエル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 3、 6—ジヒドロ ピリジルー 1 ( 2 Η) —ィルなどの窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子などのへ テロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 5ないし 9員の環状アミノ基） が挙げ られる。 該複素環基は 1〜4個好ましくは 1〜 2個の置換基を有していてもよく、 このような置換基としては、 〇ト6アルキル基 （例：メチル、 ェチル、 プロピル、 η—プチル、 η—へキシル等) 、 。6ー1 2ァリール基 (例、 フエニル) 、 ヒドロ キシー C 6— 1 2ァリール基 （例、 4ーヒドロキシフエニル） 、 。 4アルキルス ルホニル基 （例、 メチルスルホニル） 、 C 7— 1 5ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 C i _4アルコキシ一 4アルキル基 （例えば、 プロポキシェチルなど） 、 炭素 原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 9員の複素環基 （例えば、 ピベリジ-ル、 ピペラ二ジル、 モルホリエル、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾィソチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾィソォキサゾリルなど） 、 ヒドロキシル基、 ォキソ基、 チォキソ基等が挙げられる。 該置換されていてもよいアミノ基 （ァミノ基、 モノ一又はジー置換アミノ基が 含まれる） における置換基としては、 例えば低級 (C ^ アルキル （例、 メチ ル、 ェチル、 プロピル等） 、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子など のへテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 9員の複素環基 （例、 チェニル、 フリ ノレ、 ピリジル、 ピリミジニノレ、 チアゾリ Λ^、 ベンゾチアゾリノレ、 ベンゾイソチア ゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾイソォキサゾリル等） 、 。 4アルキル一 カルボニル基 （例、 メチルカルボニル、 ェチルカルボニル等） 、 C 6— 1 2ァリー ルーカルボニル基 （例、 ベンゾィル等） 、 C i _4アルキルースルホニル基、 4アルコキシ一 C^ _4アルキル基等が挙げられる。 また、 R 1で表わされる置換さ れていてもよい炭化水素基における炭化水素基が脂環式炭化水素基又はァリール 基である場合、 置換基としては、 さらに C i- eアルキル基 （例、 メチル， ェチル， プロピル、 n—プチル、 n—へキシルなど） でもよレ、。
該置換されていてもよい水酸基としては、 例えば水酸基、 ハロゲン化されてい てもよい 1 6アルコキシ基、 好ましくはハロゲン化されていてもよい アルコキシ基、 さらに好ましくは アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エト キシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 t一プロキシなど） 、 6アルキル一力ルポ二 ルォキシ基 (例えば、 メチルカルボニルォキシ、 ェチノレカルボニルォキシ、 プチ ルカルポ-ルォキシなど） 、 ァミノカルボ-ルォキシ基、 モノーまたはジー
_4アルキルァミノカルボニルォキシ基などが挙げられる。
該置換されていてもよいチオール基としては、 例えばチオール基、 ハロゲン化 されていてもよいじト1 6アルキルチオ基、 好ましくはハロゲン化されていても よい C 4アルキルチオ基、 さらに好ましくは C i—4アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオなど） 、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子 などのへテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 9員の複素環 （例えば、 チェ-ル、 フリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾィソ チアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾイソォキサゾリルなど） 一チォ基 （例、 2—ピリジルチオ） 等が挙げられる。
該ァシル基としては、 ホルミル基、 〇 6アルキル一カルボニル基好ましくは
C _ 4アルキル一力ノレボニル基 (例、 メチルカルボニル、 ェチルカルボニル） 、 ◦ アルコキシ一カルボ-ノレ基 （例、 メ トキシカノレポニル） 、 C ^ 6アルキル 一スルホ -ル基好ましくは C i _4アルキル一スルホニル基 （例、 メチルスルホニ ノレ、 ェチルスルホニル） 、 C r_4アルコキシースルホニル基 (例、 メ トキシスル ホニル) 、 ベンジノレォキシカルボニル基、 C 3— 6シクロアルキル一力ルポニル、 力ルバモイル基、 モノ一またはジー〇卜4アルキルカルパモイル基等が挙げられ る。
より具体的には、 該炭化水素基の置換基としては、 ハロゲン原子；アミノ基； モノ一またはジー。ト4アルキルアミノ基；力ルポキシル基； アルコキシ カルボニル基； ヒドロキシル基；ハロゲン化されていてもよい。 —4アルコキシ 基； c 3_6シクロアルキル基；ニトロ基；シァノ基；ハロゲン化されていてもよ い —4アルキルチオ基；環状アミノ基 （例えば、 窒素原子以外に酸素原子、 硫 黄原子などのへテ口原子を 1ないし 3個含んでレ、てもよい 5ないし 9員の環状ァ ミノ基など、 具体的には例えばピロリジニル、 ピペリジニル、 ピぺラジュル、 モ ルホリニルなど） ； C 4アルキル一カルボニルァミノ基；ァミノカルボ-ルォ キシ基；モノーまたはジー — 4アルキルアミノカルボニルォキシ基； 4ァ ルキルスルホニルァミノ基； c，_4アルコキシ—カルボニル基；ベンジルォキシ カルボニル基；カルボキシル基； c，_6アルキル一カルボニル基； C 3— 6シク口 アルキル一カルボニル；力ルバモイル基；モノーまたはジ— Cェ アルキルカル バモイル基； c i—6アルキルスルホニル基； (DC i— 4アルキル、 ② C i_4アルキ ルスルホニル、 ③ヒドロキシル基を有していてもよい C 6 ^ 2ァリール基、 ④ C 7 ― 1 5ァラルキル基、 ⑤ C i_4アルコキシ一c ^ アルキル、 ⑥炭素原子以外に窒 素原子、 酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 9員 の複素環基、 ⑦ヒドロキシル基などから選ばれる 1または 2個の置換基で置換さ れた環状アミノ基 （例えば、 窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原 子を 1ないし 3個含んでいてもよい 5ないし 9員の環状ァミノ基など、 具体的に は例えばピロリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラジュル、 モルホリニルなど） で置 換された アルキル基； C ^ eアルキル一カルボニルォキシ基； C — 4アル キルおよび炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1 ないし 3個含む 5ないし 9員の複素環基で置換されたアミノ基； Cェ _4アルキル および。 アルキル—カルボニルで置換されたァミノ基； C 1 -4アルキルおよ び C 6 ^ 2ァリール一力ルポニルで置換されたァミノ基； アルキル—カル ボニルォキシ基；モノまたはジー C l— 4アルコキシ一 4アルキルーァミノ 基；炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 9員の複素環一チォ基；ォキソ基などから選ばれる 1ないし 4 個の置換基が用いられる。 上記式 〔I〕 中、 I 1、 R 2、 R 2 aおよび R 3で表される置換基を有していても よいヒドロキシル基としては、 例えば（i)ヒドロキシル基、 （i C ^ Aアルコキ シ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 tープトキシなど） 、 （iii) C 6— 1 0ァリールォキシ基 （例えば、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシなど) 、 (iv) C ^ 4アルキル一力ルポニルォキシ基 (例えば、 ホ ノレミルォキシ、 ァセトキシ、 プロピオ-ルォキシなど） 、 （v) C 2— 6アルカノィ ルォキシ基 （例えば、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 バレリルォキシな ど） および (vi) C 6 _ i。ァリ一ルー力ルボエルォキシ基 (例えば、 ベンジルォキ シ、 ナフチ ォキシなど） などが挙げられ、 好ましくはヒドロキシル基および C _4アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ など） が挙げられる。
上記式 〔I〕 中、 R 1で表される置換基を有していてもよいアミノ基としては、 例えば (1) 0 ^ 4アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ルなど） 、 （ii) アルキル一カルボニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 ブチリルなど） 、 （ii C ^ 4アルコキシ—カルボエル基 （例えば、 メ トキ シカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニルなど） 、 （iv)ハロゲ ン原子 （例えば、 フッ素、 塩素など） 、 （V)フエニル基、 （viO C ^ 4アルキル一 フエニル基 (例えば、 4一メチルフエニル、 3—メチルフエニル、 2—メチルフ ェニルなど） 、 （vii)ハロゲン化フエニル基 （例えば、 4—クロ口フエニル、 3 一クロ口フエ-ル、 2—クロ口フエニルなど） および（viii) 4アルコキシ一 フエニル基 (例えば、 4—メ トキシフエニル、 3—メ トキシフエニル、 2—メ ト キシフエニルなど) から選ばれた 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アミノ基などが挙げられ、 特にアミノ基およびモノ一またはジー C i アルキル アミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ、 ジメチルァ ミノ、 ジェチノレアミノなど） などが好ましい。
上記式 〔I〕 中、 R 3で表される置換基を有してもよい炭化水素基で置換され ていてもよいメルカプト基としては、 例えば上記置換基を有していてもよい炭化 水素基と同様の置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよいメ ルカプト基が挙げられ、 これらの中で、 アルキルチオ基 （例えば、 メチル チォ、 ェチルチオ、 プロピルチオなど） などが特に好ましい。 上記式 〔I〕 中、 Dで表されるォキソ基またはチォキソ基で置換されていても よい 3アルキレン基における アルキレン基としては、 例えば、 一CH
2—、 -CH2CH2 CH9CHク CHP_および一 CH(CH J— CH。一な どが挙げられ、 好ましくは一 C H 2—および一 C H 2 C H 2—である。
該ォキソ基またはチォキソ基で置換された アルキレン基としては、 例え ば一 CO_、 一 CS―、 _CH2CO—、 _CH2CS―、 _CH2CH2CO— および一 CH2CH2C S—などが挙げられる。
Dは、 好ましくは、 （i)ォキソ基で置換されていてもよい C^。アルキレン基、
(ii)—NH―、 （iii)一 CH9NH—であり、 特に好ましくは一CH, CH
2CO_、 _CH2CH2CO—、 一 NH—である。
上記式 〔I〕 において、 Dと B環の構成原子が一緒になつてォキソ基またはチ ォキソ基で置換されていてもよい 5員ないし 7員環を形成する場合、 該 5員ない し 7員環は、 例えば Dが結合する B環の構成原子に隣接する B環の構成原子と一 緒になってォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい 1〜3個の窒素原 子を含む 5員ないし 7員の飽和複素環が好ましい例として挙げられ、 さらに、 1 個の窒素原子を含む 5員または 6員の飽和複素環が特に好まし！/、。
上記 Dと B環の構成原子が一緒になつてォキソ基またはチォキソ基で置換され ていてもよい 5員ないし 7員環を形成する場合の好ましい具体的な例は、 例えば、 式
Figure imgf000033_0001
〔式中、 Ma環はォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよく ； hは 3力2 ら 5の整数；その他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表され、 好ましくは式
Figure imgf000034_0001
〔式中、 Ma'環はォキソ基で置換されていてもよく ；その他の記号は前記と同意 義を示す。 〕 で表される。 上記式 〔I〕 中、 Eの好ましい例として、 例えば一NR4'— （R 4'は水素原 子または置換基を有していてもよいメチル、 ェチル、 n—プロピル、 n—ブチル、 イソプロピル、 へキシル等の C 6アルキル基を示す。 ) 、 -CONR5' - (R 5'は水素原子または置換基を有していてもよいメチル、 ェチル、 n—プロピル、 n—プチル、 イソプロピル、 へキシル等の C eアルキル基を示す。 ) が挙げら れる。 該 R4'および R5'が有していてもよい置換基としては、 前記置換基を有 していてもよい炭化水素基が有していてもよい置換基と同意義を有する。 さらに、 Eは一 CONR5'— (R5'は水 ¾原子または置換基を有していてもよいメチル、 ェチル、 n—プロピル、 n—ブチル、 イソプロピル、 へキシル等の C i— 6アルキ ル基を示す。 ） が特に好ましい。
上記式 〔I〕 中、 R4と B環の構成原子が一緒になつてォキソ基またはチォキ ソ基で置換されていてもよい 5員ないし 7員環を形成する場合、 該 5員ないし' 7 員環は、 例えば R4が結合する B環の構成原子に隣接する B環の構成原子と一緒 になってォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい 2〜4個の窒素原子 を含む 5員ないし 7員の飽和複素環が好ましい例として挙げられ、 さらに、 2個 の窒素原子を含む 5員または 6員の飽和複素環が特に好ましレ、。
上記 R4と B環の構成原子が一緒になつてキソ基またはチォキソ基で置換され ていてもよい 5員ないし 7員環を形成する場合の好ましい具体例としては、 例え ば、 式
Figure imgf000035_0001
〔式中、 Mb環はォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよく ； iは 1な いし 3の整数；伹し、 Dの構成原子と一 （CH2) i—の炭素数の合計は 2ない し 4 ；その他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされ、 好ましくは式
Figure imgf000035_0002
〔式中、 Daおよび Eaは一 CH2—または一 CO—；その他の記号は前記と同意 義を示す。 〕 で表される。 上記式 〔I〕 中、 Gで表される C^sアルキレン基としては、 メチレン、 ェチ レン、 プロピレン等が挙げられる。
D、 Eおよび Gの好ましいものとしては、 （i) Dが一 CO—、 Eがー NR4— (R 4は前記と同意義を示す） 、 Gが一 CH2—または一 CH2CH2—； (ii)D が一CO—、 Eがー NR4— (R 4は前記と同意義を示す） 、 Gが結合手； (iii) Dが _CH2CO—または _CH2CH2CO_、 Eがー NR4— （R4は前記と同 意義を示す） 、 Gが結合手； （iv)Dが _CH2CO—または一 CH2CH2CO—、 Eがー NR4— （R 4は前記と同意義を示す） 、 Gがー CH2—または一 CH2C H2—； （v)Dがー CH2—または一 CH2CH2—、 Eが一0—、 Gが _CH2— または一 CH2CH2—； (vi)Dが一 CH2—または一 CH2CH2—、 Eがー NR 4— (R 4は前記と同意義を示す） 、 Gがー CH2—または一 CH2CH2—； (vii)Dが一 NH—、 Eが一COR5— （R 5は前記と同意義を示す） 、 Gが結合 手、 および (viii)Dが一 CH2—または一 CH2CH2—、 Eがー S—または一 S 〇_、 Gが一 CH„—または一 CH。CH2—、 などの組合わせが挙げられる。 上記式 〔I〕 中、 Arは置換基を有していてもよいァリール （aryl) 基または 置換基を有していてもよい複素環基を示す。 Arで示される置換基を有していて もよぃァリール基におけるァリール基としては、 例えばフエニル、 ナフチルなど の C e^。ァリール基などが好ましく、 特に、 例えばフエ二ノレ基などが好ましい。 前記 A rで示されるァリ一ル基は同一または相異なる置換基を 1ないし 5個有し ていてもよく、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。 また、 それらは環の いずれの位置に置換していてもよレ、。 力かる置換基としては、 例えば (i)ハロゲ ン化されていてもよい C ^4アルキル基 (例えば、 メチル、 クロロメチル、 ジフ ルォロメチル、 トリクロロメチノレ、 トリフ /レオ口メチノレ、 ェチノレ、 2—ブロモェ チル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 プロピル、 ィソプロピル、 3 , 3， 3—ト リフルォロプロピル、 プチルなど） 、 （ii)ァミノ基で置換された C 4アルキル 基 （例えば、 アミノメチル、 2 _アミノエチルなど） 、 （iii)モノ一またはジー c ,_4アルキルァミノ基で置換された c i _ 4アルキル基 （例えば、 メチルァミノ メチル、 ジメチノレアミノメチル、 2—メチルアミノエチル、 2―ジメチノレアミノ ェチルなど） 、 （iv)カルボキシル基で置換された C 4アルキル基 （例えば、 力 ルボキシメチル、 カルボキシェチルなど) 、 (V) Cい 4アルコキシカルボニル基 で置換された C卜 4アルキル基 （例えば、 メトキシカルボニルェチル、 エトキシ カルボニルェチルなど） 、 （Vi)ヒドロキシル基で置換された C i— 4アルキル基 (例えば、 ヒドロキシメチノレ、 ヒドロキシェチルなど） 、 (vii)じト 4アルコキ シカルボニル基で置換された — 4アルキル基 （例えば、 メ トキシメチル、 メ ト キシェチル、 エトキシェチルなど） 、 （viii) C 3— クロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル， シクロブチル, シク口ペンチノレ， シクロへキシルなど） 、 (ΐχ) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョー素など） 、 （X)ニトロ基、 (xi)シァノ基、 （xii)ヒドロキシル基、 （xiii)ハロゲンィヒされていてもよいじト
4アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキ シ、 エトキシ、 2， 2， 2—トリフ /レオ口エトキシ、 プロピロキシ、 ブトキシ、 ィ ソプロピロキシなど) 、 (xiv)ハロゲン化されていてもよい 4アルキルチオ 基 (例えば、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェ チルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオなど） 、 （XV)アミノ基、 (xvi)モノ一またはジ一C — 4アルキルアミノ基 （例えば、 メチノレアミノ、 ェチ ルァミノ、 プロピルアミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなど） 、 （xvii)環 状ァミノ基 （例えば、 窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1 ないし 3個含んでいてもよい 5ないし 9員の環状アミノ基など、 具体的には例え ばピロリジノ、 ピペリジノ、 モルホリノなど） 、 （xviii) C 4アルキル一カル ボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルアミ ノなど) 、 (xix)ァミノカルボニルォキシ基、 (XX)モノ一またはジ一 ァノレ キルァミノカノレボニノレオキシ基 (例えば、 メチルァミノカルボニルォキシ、 ェチ ルァミノカルボニルォキシ、 ジメチルァミノカルボニルォキシ、 ジェチルァミノ カルボニルォキシなど) 、 （xx C i-aアルキルスルホニルァミノ基 (例えば、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ、 プロピルスルホニルァミノ など） 、 （xxi :0 0 ^ 4アルコキシ一カルボニル基 (例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルポニル、 イソプトキシカルポニルなど） 、 (xxiii)ベンジルォキシカルポニル基、 (xxiv)カルボキシル基、 (xxv) ^— 6アル キル一力ルポニル基 (例えば、 メチルカルボニル、 ェチルカルボニル、 プチルカ ノレボニノレなど) 、 （xxvi) C 3— 6シクロアルキル一力ルポニル (例えば、 シク口へ キシルカルボニルなど) 、 （xxvii)力ルバモイル基、 (xxviii)モノーまたはジー Cト4アルキノレカルバモイル基 (例えば、 メチノレカノレバモイノレ、 ェチルカルバモ ィル、 プロピル力ルバモイル、 プチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ジ ブチルカルバモイルなど） および (xxix) C アルキルスルホニル基 (例えば、 メチルス/レホニズレ、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニルなど) など、 さらに は後述するような Arで表わされる置換基を有していてもよい複素環基が該ァリ ール基の置換基としてそのまま用いられる。 この置換基を有していてもよい複素 環基としては、 例えば (i)ハロゲン化されていてもよい C ^4アルキル基 （例え ば、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 トリフノレオ ロメチノレ、 ェチノレ、 2ーブロモェチノレ、 2， 2 , 2—トリフノレオロェチノレ、 プロピ ル、 イソプロピル、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル、 プチルなど） 、 （ii) C 3 _6シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシルなど） 、 （iii)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョー素など） 、 （iv)ヒドロキシル基、 （V)ハロゲン化されていてもよい。^ 4ァ ルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメトキシ、 エトキシ、 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ、 プロピルォキシ、 プチルォキシ、 イソプロピルォキシなど） 、 （vi)ハロゲン化されていてもよい アルキルチ ォ基 （例えば、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチオ， トリフルォロメチルチオ， ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオなど） 、 （vii)アミ ノ基、 （viii)モノ一またはジ一 C ^ 4アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなど） 、 （ix) C i アルコキシ一力ルポニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカル ボ-ノレ、 プロポキシカルボ-ル、 イソプトキシカノレポ-ルなど） 、 （X)カノレボキ シル基および アルキル—カルボエル基 （例えば、 メチルカルポ-ル、 ェチ ルカルポニル、 プチルカルポニルなど） などの 1ないし 3個で置換されていても よい 5または 6員の芳香族単環式複素環基 （例えば、 フリル、 チェニル、 ォキサ ゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラ ゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1， 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1， 3， 4 一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2 , 4—チア ジァソ 'リノレ、 1， 3， 4 _チアジァソリノレ、 1， 2， 3—トリァソ'リノレ、 1 , 2 , 4 - トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジエル、 ピラジ ニル、 トリアジニルなど） などが挙げられる。 これらの置換基の好ましいものとしては、 （i)ハロゲン化されていてもよい C i— 4アルキル基 （例えば、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロ ロメチノレ、 トリフノレオロメチノレ、 ェチノレ、 2—ブロモェチノレ、 2， 2， 2—トリフ ルォロェチル、 プロピル、 イソプロピル、 3 , 3 , 3—トリフルォロプロピルな ど） 、 （ii)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素など） 、 （iii)ニトロ基、 (iv)ヒドロキシル基、 （V)ハロゲン化されていてもよい C 1 - 4アルコキシ基 （例 えば、 メ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシ、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシなど） 、 （vi)アミノ基、 （vii)モノーまたはジー C 1― 4アルキルァミノ基で置換された C. i 4アルキル基 （例えば、 メチルァミノメ チル、 ジメチノレアミノメチル、 2—メチルアミノエチル、 2—ジメチルアミノエ チルなど） 、 （viii)モノーまたはジ一 C ^4アルキルアミノ基 （例えば、 メチル ァミノ、 ェチノレアミノ、 ジメチノレアミノ、 ジェチノレアミノなど） 、 （ii C i 4ァ ノレコキシ一カルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポニルな ど） 、 (X)カルボキシル基おょぴ (xi)力ルバモイル基などが挙げられ、 特に好ま しくはハロゲン化されていてもよい アルキル基 （例えば、 メチル、 クロ口 メチノレ、 ジフノレオロメチル、 トリクロロメチノレ、 トリフルォロメチル、 ェチノレ、 2—プロモェチル、 プロピル、 イソプロピルなど） 、 ハロゲン原子 （例えば、 フ ッ素、 塩素、 臭素など） およびノヽロゲン化されていてもよい — 4アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） であ る。 上記式 〔I〕 中、 Arで表わされる置換基を有していてもよい複素環基におけ る複素環基としては、 例えば炭素原子以外に、 例えば窒素、 酸素、 硫黄原子など のへテロ原子を 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 2個含んでいてもよい 5ない し 9員、 好ましくは 5または 6員の芳香族複素環基が用いられる。
前記芳香族複素環基としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾ リル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾ リル、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4 _ォキサジァゾリル、 1 , 3 , 4 - ォキサジァゾリル、 フラザエル、 1， 2 , 3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4—チアジ ァゾリル、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル、 1 , 2， 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4—ト リアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジ -ル、 ピリミジニル、 ビラジニ ル、 トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基、 または例えばベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ 〔b〕 チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1
H—ィンダゾリノレ、 ベンゾィミダゾリノレ、 ベンゾォキサゾリル、 1 , 2—べンゾ イソォキサゾリノレ、 ベンゾチアゾリル、 1， 2—べンゾイソチアゾリル、 1 H— ベンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニ/レ、 フタラジュル、 ナフチリジニル、 プリ-ル、 プテリジニル、 力 ルバゾリル、 a—カルポリニル、 ]3—力ルポリニル、 γ一カルボリニル、 ァクリ ジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイ 二/レ、 チアントレニノレ、 フエナトリジニノレ、 フエナトロリ二レ、 ィンドリジニグレ、 ピロ口 〔l， 2— b〕 ピリダジニノレ、 ピラゾ口 〔1， 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリジノレ、 イミダゾ 〔 1， 5— a〕 ピリジノレ、 イミダゾ 〔 1， 2— b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリミジニル、 1 , 2， 4一トリァゾ 口 〔4， 3— a〕 ピリジル、 1 , 2， 4一トリァゾロ 〔4， 3— b〕 ピリダジニノレな どの芳香族縮合複素環基などが用いられる。 前記複素環基の中でも、 5または 6員複素環基が好ましく、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾ リル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 キノリル、 イソキノリル、 チア ゾリル、 チアジアゾリル、 チォフエ-ルなどが用いられる。 特に、 例えばフリル、 チェニル、 ピリジルなどが好ましい。
Arで表わされる置換基を有していてもよい複素環基が有していてもよい置換 基としては、 例えば、 （i)ハロゲン化されていてもよいじト アルキル基 （例え ば、 メチノレ、 クロロメチノレ、 ジフノレオロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 トリフノレオ ロメチノレ、 ェチノレ、 2 , 2—ジプロモェチノレ、 2 , 2 , 2 _トリフノレオロェチノレ、 プロピル、 イソプロピル、 3 , 3 , 3—トリフルォロプロピル， ブチルなど） 、 (i i) C 3— 6シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロ ペンチル、 シクロへキシルなど） 、 （ii i)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョー素など） 、 （iv)ニトロ基、 （V)シァノ基、 （vi)ヒドロキシル基、 (vii) ハロゲン化されていてもよい〇ト4アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 フルォロ メ トキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメ トキシ、 ェトキシ、 2 , 2 , 2 - トリフルォロエトキシ、 プロピルォキシ、 プチルォキシ、 イソプロピルォキシな ど） 、 （viii)ハロゲンィヒされていてもよい 4アルキルチォ基 （例えば、 メチ ルチオ、 ジフノレオロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピ ルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオなど） 、 （ix)アミノ基、 （X)モノーまた はジ一 C i _4アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピ ルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなど） 、 （xi)環状アミノ基 （例えば、 窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含んでいて もよい 5ないし 9員の環状アミノ基など、 具体的には例えばピロリジノ、 ピペリ ジノ、 モルホリノなど） 、 （xi C ^ 4アルキル一カルボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノなど） 、 （xiii)アミノカ ルポ-ルォキシ基、 モノ一またはジー Cト4アルキルァミノカルボ-ルォキシ基 (例えば、 メチルァミノカルボニルォキシ、 ェチルァミノカルボニルォキシ、 ジ メチルァミノカノレポニノレ才キシ、 ジェチノレアミノカノレポニノレ才キシなど） 、 (xiv!! C — 4アルキルスルホニルァミノ基 （例えば、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホ -ルァミノ、 プロピルスルホニルァミノなど） 、 （ズ）。^ 4アルコ キシ一カノレボニノレ基 (例えば、 メ トキシカルボニル、 ェトキシカルボ二ノレ、 プロ ポキシカルボ-ル、 イソブトキシカルボニルなど） 、 （xvi)力ルポキシル基、 (xvi C ^eアルキル一カルボニル基 （例えば、 メチルカルボ-ル、 ェチルカル ボニル、 ブチルカルポニルなど） 、 （xviii) C 3— 6シクロアルキル一力ルポニル 基 （例えば、 シクロへキシルカルボニルなど） 、 （xix)力ルバモイル基、 モノ一 またはジー C i_4アルキル力ルバモイル基 (例えば、 メチルカルバモイル、 ェチ ルカルバモイル、 プロピノレカノレバモイル、 プチルカルバモイル、 ジェチノレカルパ モイル、 ジブチルカルバモイルなど) 、 (XX) C卜6アルキルスルホニル基 (例え ば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホ-ルなど） 、 （xxi) C 3— 6シクロアルキルスルホニル (例えば、 シク口ペンチルスルホニル、 シクロ へキシルスルホニルなど） 、 （xxii)例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 イソプロピルなどの アルキル基、 例えばメトキシ、 エトキシ、 n—プロピ ルォキシ、 i—プロピルォキシ、 n —ブチルォキシなどの C卜4アルコキシ基、 例えばクロ口、 ブロモ、 ョードなどのハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 ベンジル ォキシ基、 アミノ基、 モノーまたはジー〇ト4アルキルアミノ基、 ニトロ基、 C 丄—6アルキルカルボニル基などから選ばれた 1ないし 3個の置換基でそれぞれの フエニル基またはナフチル基が置換されていてもよいフエニル、 ナフチル、 フエ ノキシ、 ベンゾィル、 フエノキシカルボニル、 フエ-ルー アルキル力ルバ モイル、 フエ-ルカノレバモイル、 フエ-ルー アルキノレ一カルボニルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 フエ二ルー〇ト4アルキルスルホニル、 フエニルスルホニル、 フェ二ルー C i _4アルキルスルフィニル、 フェ二ルー Cェ _4アルキルスルホニル ァミノまたはフエ-ルスルホニルァミノ基などが挙げられる。 これらの置換基として好ましいものとしては、 （i)ハロゲン原子 （例えば、 フ ッ素、 塩素、 臭素など） 、 （ii)ハロゲン化されていてもよい C i _4アルキル基 (例えば、 メチル、 クロロメチノレ、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピルなど） 、 （iii) C 3— 6シクロアルキル基 （例えば、 シク口プロピル、 シク口プチルなど） 、 （iv)ヒドロキシル基、 （V)ハ口ゲン化さ れていてもよい。 アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメトキシ、 エトキシなど） 、 （vi)ハロゲン化されていてもよい C —4アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチ ォなど） 、 (vii)アミノ基、 （viii)モノーまたはジー。 4アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチノレアミノ、 ジェチルァミノな ど） 、 (ix!J C ^ 4アルコキシ一カルボ-ル基 (例えば、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニルなど) および (X)カルボキシル基などが挙げられ、 特に、 ハロ ゲン原子 (例えば、 フルォロ、 クロ口など) 、 C j _4アルキル (例えば、 メチル、 ェチルなど） 、 C 3_6シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ルなど） 、 ヒ ドロキシル基、 ^— 4アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ など） およびカルボキシル基などが好ましい。
Arとしては、 例えばハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素など） 、 ハロゲン 化されていてもよい〇ト4アルキル基 (例えば、 メチル、 ジフルォロメチル、 ト リフルォロメチル、 ェチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 プロピル、 イソプ 口ピルなど） およびノヽロゲン化されていてもよい アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシ、 2 , 2 , 2 - トリフルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシなど） などから選ばれた 1 ないし 3個の置換基を有していてもよいフエニル基が好ましレ、。 また 1個のハロ ゲン化されていてもよい C 1 - 4アルキル基 （例えば、 メチル、 トリフノレオロメチ ル、 ェチルなど） 、 C^ 4アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボ キシなど） 、 または C3_6シクロアルキル （例えば、 シクロプロピルなど） で置 換されていてもよ!/、例えば炭素原子以外に 1ないし 3個のへテ口原子 （例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子など） を含んでいる 5または 6員の複素環基 （例 えば、 フリル、 ピリジル、 ピリミジ -ル、 チェニル、 チアゾリル、 チアジァゾリ ルなど） なども好ましい。
Arの特に好ましいものとしては、 例えばハロゲン原子 （例えば塩素、 フッ素 など） 、 ハロゲン化されていてもよい〇ト4アルキル基 （例えばメチル、 トリフ ルォロメチル、 ェチル、 イソプロピルなど) 、 ハロゲン化されていてもよいじ丄 _4アルコキシ基 （例えばメトキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシなど） 、 ジ一 4アルキルアミノ基 （例えばジメチルァミノなど） 、 3ァシルォキ シ基 （例えばァセトキシなど） およびヒドロキシル基より選ばれた 1ないし 4個 の置換基で置換されていてもよいフエ二ル基またはピリジル基が用いられる。 式 〔I〕 で表される化合物またはその塩の好ましいものとしては、 式 〔I I〕
Figure imgf000043_0001
〔式中、 A' 環は置換基を有していてもよい 6員環式炭化水素を； C環は置換基 を有していてもよいベンゼン環を； X， および Zはいずれか一方が— NR1'—
(R1'は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有し ていてもよいアミノ基を示す） 、 一 O—または一 S—を、 他方が一 CO—、 -c S—または一 C (R2' ) R2a'— （R2'および R 2 a'はそれぞれ水素原子または 置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を、 あるいはいずれか一方が一 N =を、 他方は =CR3'— （R3'は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してい てもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していて もよぃヒドロキシル基または置換基を有していてもよレ、炭化水素基で置換されて いてもよいメルカプト基を示す） を；ニニ二は一重結合または二重結合を； Y ' は、 Y ' に隣接する^^が一重結合の場合は一 C R 6— (R 6は水素原子、 ヒ
I
ドロキシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） または窒素原 子、 Y'に隣接する二—二が二重結合の場合は炭素原子； D ' はォキソ基または チォキソ基で置換されていてもよい アルキレン基を； E ' は— N R 7— (R 7は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） 、 一 O— または一S (O) n— （nは 0， 1または 2を示す） を； G ' は結合手または C ぃ3アルキレン基を； A r ' は置換基を有していてもよいァリール基または置換 基を有していてもよい複素環基を示し、 D ' は Z ' と一緒になつてォキソ基また はチォキソ基で置換されていてもよい 5員ないし 7員環を形成していてもよく、 R 7は Zと一緒になつてォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい 5員 ないし 7員環を形成していてもよい。 〕 で表される化合物またはその塩が挙げら れる。 上記式 〔I I〕 中、 A' 環および C環が有していてよい置換基としては、 前記 式 〔I〕 における A環で表される置換基を有していてもよい環式炭化水素が有し ていてもよい置換基と同意義を有する。
上記式 〔I I〕 中、 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 、 「置換基を有 していてもよいアミノ基」 、 「置換基を有していてもよいヒドロキシル基」 、 「置換基を有していてもよレ、炭化水素基で置換されていてもよいメルカプト基」 、
「ォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい C t— gアルキレン基」 、 「。卜 3アルキレン基」 、 「置換基を有していてもよいァリール基または置換基 を有していてもよい複素環基」 は前記と同意義を有する。
D ' と Zが一緒になつて形成してもよい 「ォキソ基またはチォキソ基で置換さ れていてもよい 5員ないし 7員環」 は前記 Dと B環の構成原子が一緖になって形 成してもよい 「ォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい 5員ないし 7 員環」 と同意義を有する。
R 7と Zが一緒になつて形成してもよい 「ォキソ基またはチォキソ基で置換さ れていてもよい 5員ないし 7員環」 は前記 R 4と B環の構成原子が一緒になつて 形成してもよい 「ォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい 5員ないし 7員環」 と同意義を有する。 式 〔I〕 で表される化合物またはその塩の、 他の好ましい例として、 式 〔I I
I〕
Figure imgf000045_0001
〔式中、 A， ， 環、 C， 環おょぴ D環はそれぞれ置換基を有していてもよいベン ゼン環を、 X， ， は一 N R 8— (R 8は水素原子または置換基を有していてもよ い炭化水素基を示す） 、 一 O—または一S—を、 Uは一 （C H 2) m— (mは 1 または 2を示す） または一 NH—を、 R aは水素原子または置換基を有していて もよい炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩が挙げられる。 上記式 〔I I I〕 中、 A' ' 環、 C ' 環および D環が有していてよい置換基と しては、 前記式 〔I〕 における A環で表される置換基を有していてもよい環式炭 化水素が有していてもよい置換基と同意義を有する。
上記式 〔I I I〕 中、 「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」 は前記と同意 義を有する。 式 〔I〕 で表される化合物またはその塩の、 さらなる好ましい例として、 式 〔I V〕
Figure imgf000046_0001
一議
〔式中、 A' ， ， 環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 Q環は置換基を 有していてもよい芳香環を、 Wは一 CH2—、 一CO—または一 CS—を、 Vは — CH—または一N—を、 または Wと Vが一緒になつて
H
\ /
C二 C
/ \ を、 Y， ， は一 CH?—、 O S CO—、 一 CS—または _NR! 一 （R 9は水素原子または炭化水素基を示す） を、 U' は—NH—、 一 CH2— または一 CH2NH—を、 Rbは水素原子または置換されていてもよい炭化水素 基を、 ^^は一重結合または二重結合を示す。 〕 で表される化合物またはその 塩が挙げられる。
A， ' ， 環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 Q環は置換基を有して いてもよい芳香環を示す。 このようなベンゼン環および芳香環の置換基としては、 例えば (i)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好ましくは、 例えば塩素、 フッ素等） 、 （ii)ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、 (iii)ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、 （iv)ハロゲンで置換され ていてもよいアルキルチォ基、 7ァシルァミノ基 （例えば ホルミルアミ ノ、 ァセチノレアミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ基等の C卜 6アル力 ノィルァミノ基、 ベンゾィルァミノ基等） 、 （v Ci^アルキル基で置換されて いてもよいアミノ基 （例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジ メチルァミノ、 メチルェチルァミノ、 メチルプロピルアミノ基等のモノーまたは ジー 4アルキルアミノ基） 、 （vi C ^ 3ァシルォキシ基 （例えばホルミルォ キシ、 ァセトキシ、 プロピオ二 ォキシ基等）、 （viii)水酸基、 （ix)シァノ基、 (X)カルボキシル基等が用いられる。
前記したハロゲンで置換されていてもよいアルキル基としては、 たとえば炭素 数 1ないし 6の直鎖状または分枝状のアルキル基またはこれにハロゲン原子 （例 えばフッ素、 塩素、 臭素おょぴぴヨウ素等、 好ましくは例えば塩素、 臭素等） が 1ないし 5個置換したもの等が用いられ、 例えばメチル、 クロロメチル、 ジフル 才ロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 ト リ フルォロメチノレ、 ェチル、 2—プロモェチ ル、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 プロピル、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル、 ィソプロピル、 2—トリフルォロメチルェチル、 ブ チノレ、 4 , 4， 4一トリフルォロブチル、 イソブチノレ、 sec—プチノレ、 tert—ブチ ノレ、 ペンチノレ、 イソペンチノレ、 ネオペンチル、 5 , 5 , 5—トリフノレオ口ペンチノレ、 4一トリフルォロメチルプチ/レ、 へキシル、 6 , 6， 6—トリフルォ口へキシル、 5—トリフルォロメチルペンチル等が繁用され、 好ましくは例えばメチル、 ク口 ロメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 工チル、
2—プロモェチノレ、 2 , 2， 2— ト リ フノレオロェチ /レ、 プロピル、 3， 3， 3— トリ フルォロプロピル、 ィソプロピル、 2—トリフルォロメチルェチル、 プチル、 4， 4， 4—トリフルォロブチル、 ィソブチノレ、 sec—プチノレ、 tert—プチノレなどの炭 素数 1ないし 4の直鎖状または分枝状のアルキル基またはこれに前記のごときハ 口ゲン原子が 1ないし 3個置換したものが用いられる。 ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基及びハ口ゲンで置換されていて もよいアルキルチオ基としては、 たとえば前記アルキル基またはハロゲンで置換 されたアルキル基と、 それぞれ酸素原子およぴ硫黄原子とが結合してできるハロ ゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、 ハロゲンで置換されていてもよいァ ルキルチオ基などが用いられる。
ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基としては、 例えば、 炭素数 1な いし 6の直鎖状または分枝状のアルコキシ基またはこれに前記のごときハロゲン 原子が 1ないし 5個置換したもの等が用いられ、 例えばメトキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシ、 2 , 2 , 2 _トリフルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4， 4 , 4一トリフルォロブトキシ、 ィ ソプトキシ、 sec—ブトキシ、 ペントキシ、 へキシルォキシなどが汎用され、 好 ましくは、 例えばメ トキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフノレオロメ トキシ、 エト キシ、 2， 2， 2—トリフノレオ口エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキ シ、 4， 4 , 4一トリフルォロブトキシ、 イソプトキシ、 sec—ブトキシなどの炭 素数 1ないし 4の直鎖状または分枝状のアルコキシ基またはこれに前記のごとき ハロゲン原子が 1ないし 3個置換したもの等が用いられる。
ハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオ基としては、 たとえば炭素数 1 ないし 6の直鎖状または分枝状のアルキルチオ基またはこれに前記のごときハロ ゲン原子が 1ないし 5個置換したもの等が用いられ、 例えばメチルチオ、 ジフル ォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプ 口ピルチオ、 プチルチオ、 4 , 4 , 4一トリフルォロプチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等が汎用され、 好ましくはたとえばメチルチオ、 ジフルォロメチル チォ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 4 , 4， 4一トリフルォロブチルチオなどの炭素数 1ないし 4の直鎖 状または分枝状のアルキルチォ基またはこれに前記のごときハロゲン原子が 1な いし 3個置換したもの等が用いられる。
以下 「ハロゲンで置換されていてもよい」 は、 前記のごときハロゲンを 1ない し 3個有していてもよいことを示す。
A， ， ， 環で表されるベンゼン環おょぴ Q環で表される芳香環の置換基として 好ましいものとしては、 （i)ハロゲン原子、 （ii)ハロゲンで置換されていてもよ い アルキル基、 （ii C ^ 6アルコキシ基、 （iv)水酸基、 W C ^ 4アルキ ル基で置換されていてもよいアミノ基および (vi) C 一 3ァシルォキシ基等が用レヽ られる。 （i)〜(vi)の各用語は、 前記と同意義を示す。
A， ， ， 環で表わされるベンゼン環おょぴ Q環表わされる芳香環の置換基は、 ベンゼン環および芳香環の置換可能な位置のいずれに置換していてもよく、 置換 基が 2個以上の場合それぞれ同一または異なっていてもよく、 その個数は 1ない し 4個、 好ましくは 2または 3個である。 また A環あるいは Q環上の隣接した炭 素が一（C H 2) 4— （qは 3ないし 5の整数を示す） で表される基と連結し 5な いし 7員環を形成していてもよく、 この様な場合も式 〔I I I〕 で表される化合 物に含まれる。
A環として、 好ましくは例えばノヽ口ゲン （例えば塩素等） 、 ハ口ゲンで 1ない し 3個置換されていてもよい C i_4アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 イソプ 口ピル、 トリフルォロメチル等） および C j— 4アルコキシ基 （例えばメトキシ 等） より選ばれた 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよレ、ベンゼン環が 用いられ、 特に、 1個のハロゲン （前記と同意義） または 1個の アルキル 基 （例えば、 メチル、 ェチル、 イソプロピルなど） などで置換されていてもよい ベンゼン環が好ましい。
Q環で表される芳香環としては、 例えば炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子お よび窒素原子を 1ないし 4個、 好ましくは 1または 2個有していてもよい 5員ま たは 6員の芳香環が用いられ、 好ましくは、 例えば炭素原子以外に窒素原子を 1 または 2個有していてもよい 5または 6員の芳香環が、 より好ましくは、 例えば (1)ベンゼン環、 （2)ピリジン環、 （3)ピラジン環、 (4)ピリミジン環、 （5)ピリダ ジン環等が用いられ、 さらに好ましくは、 例えばべンゼン環またはピリミジン環 等、 特に好ましくは、 例えばベンゼン環等が用いられる。
Q環は同一または相異なって 1ないし 4個の置換基を有していてもよく、 この ような置換基として好ましいものとしては、 例えば（i)ハロゲン （例えばフッ素、 塩素等） 、 （ii)ハロゲンで置換されていてもよい アルキル基 （例えばメチ ル、 ェチル、 イソプロピル、 トリフルォロメチル等） 、 （iii)ハロゲンで置換さ れていてもよいじ 4アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 イソプロポキ シ、 トリフルォロメトキシ等） 、 （iv)ジ一C — 4アルキルアミノ基 （例えばジメ チルァミノ等) 、 ( じ 3ァシルォキシ基 (例えばァセトキシ等) または (vi) 水酸基等が用いられ、 特に、 ハロゲン （前記と同意義） 、 ハロゲンで置換されて いてもよい。^ 4アルキル基 （前記と同意義） 、 ハロゲンで置換されていてもよ い — 4アルコキシ基 （前記と同意義） 等である。
上記式 〔I I I〕 中、 R bで表される置換基を有していてもよい炭化水素基は 前記と同意義を有する c
R 9で示される炭化水素基は、 前記と同意義を有する。
上記式 〔I V〕 中、 Wは一 CH2—、 一 CO—または一 CS—を示し、 好まし くは、 一 CH2—、 一CO—である。
上記式 〔IV〕 中、 Vは、 .
一 CH—または一 N—を、 または Wと Vが一緒になつて
H
\ /
c=c
/ \ を示し、 好ましくは、 一 CH—または一 N—である ( 上記式 〔I V〕 中、 Y， ， は _CH2—、 一O—、 一 S―、 一CO—、 一 CS 一、 -NR9- (R9は前記と同意義を有する。 ) を示し、 好ましくは、 一 CH2 ―、 一〇_、 一 CO—、 -NR9a- (R9aは、 例えばメチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル等の C^eアルキル基を示す） が用いられ、 特に好ましくは、 ― CH2—、 一 O—である。
上記式 〔I V〕 中、 U， は _NH—、 一CH2—、 _CH2NH—を示し、 好 ましくは一NH—、 一 CH2—である。 式 〔I〕 で表される化合物またはその塩の、 他の好ましい例として式 〔V〕 0
Figure imgf000050_0001
〔式中、 R 1 ()および R 1 1はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有して いてもよい鎖状炭化水素基またはを、 または一緒になつて隣接する炭素原子とと もに置換基を有していてもよ！/、環状炭化水素またはォキソ化されていてもよいジ ヒドロフラン環を形成していてもよく、 I環は置換されていてもよいベンゼン環 または置換されていてもよいピリジン環を、 J環は置換されていてもよいべンゼ ン環または置換されていてもよいピリジン環を示す。 （好ましくは、 R 1 0が水 素原子である場合、 R 1 1は置換された鎖状炭化水素基を示す。 ) 〕 で表される 化合物またはその塩が挙げられ、 R 1 Qおよび R 1 1としては、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、 または一緒にな つて隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環状炭化水素またはォ キソ化されていてもよいジヒドロフラン環を形成する場合が好ましい。
上記式 〔V〕 中、 R 1。および R 1 1で表される 「置換基を有していてもよい鎖 状炭化水素基」 および 「置換基を有していてもよい鎖状炭ィヒ水素基で置換されて いてもよいヒドロキシル基」 における 「鎖状炭化水素基」 としては、 例えばアル キル基、 アルケニル基、 アルキ-ル基等が用いられる。
アルキル基としては炭素数 1ないし 7の直鎖状または分枝状のものが用いられ、 好ましくは例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチ ル、 sec—プチル、 tert—ブチル等の炭素数 1ないし 4の直鎖状または分枝状の アルキル基が用いられる。
アルケニル基としては、 例えばェテュル、 プロぺニル、 イソプロぺニル、 ブテ ニル、 イソブテュル、 sec—ブテニル等の炭素数 2ないし 6のアルケニル基が用 いられ、 好ましくは例えば、 ェテニル、 プロぺニル、 イソプロぺニルなどの炭素 数 2ないし 4のアルケニル基が用いられる。
アルキ-ル基としては、 例えばェチェル、 プロビュル、 イソプロピニル、 ブチ ニル、 イソブチェル、 sec—ブチュル等の炭素数 2ないし 6のアルケニル基が用 いられ、 好ましくは例えば、 ェチニル、 プロピニル、 イソプロピニル等の炭素数 2ないし 4のアルキニル基が用いられる。
上記の鎖状炭化水素基としては、 例えば炭素数 1ないし 6の直鎖状または分枝 状アルキル基が好ましく、 特にメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチ ル、 イソブチル、 sec—プチル、 tert—プチル等の炭素数 1ないし 4の直鎖状ま たは分枝状のアルキル基が好ましい。
R 1。および R 1 1で表される 「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」 お ょぴ 「置換基を有していてもよい鎖状炭ィヒ水素基で置換されていてもよいヒドロ キシル基」 の置換基としては、 前述の 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における置換基などが用いられる。
R 1 Qおよび R 1 1としては、 それぞれハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子） 、 置換基を有していてもよい 7アルキル基 （好ましくはメチ ル、 ェチル、 プロピルなどの — 4アルキル基、 特に好ましくはメチル） 、 置換 基を有していてもよい c 2—6アルケニル基 （好ましくはェテェノレ） または置換基 を有していてもよい C i _ 7アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシル基
(好ましくは、 ヒ ドロキシル基、 メ トキシなどの — 4アルコキシ基） などが好 ましく、 なかでもハロゲン原子または置換基を有していてもよい C i _ 7アルキル 基が好ましい。 又、 「置換基を有していてもよい アルキル基」 における
7アルキル基」 は、 置換基としてォキソ基を有していてもよく、 当該ォキ ソ基が α位に置換する場合、
例えば、 ホルミル、 ァセチルなどの C J— 7アル力ノィル基を形成していてもよい。 上記 C 7アルキル基の置換基としては、 例えば、
(i) ヒ ドロキシル基、
(ii) モノーまたはジー アルキルアミノ基 (例、 ジメチ /レアミノ、 ジェチ ルァミノ） 、
(iii) アルキルおよび炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子な どのへテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 9員の複素環基 （例えば、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾィソ チアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾィソォキサゾリルなど) で置換された アミノ基 (例、 メチル ( 2 -ピリジル) ァミノ） 、
(iv) 4アルキルおよび — 4アルキル一カルボエルで置換されたァミノ基 (例、 メチル (メチルカルボニル) ァミノ） 、 (v) C卜 4アルキルおよび C 2ァリ一ルーカルボニルで置換されたァミノ基 (例、 メチル （ベンゾィル） ァミノ） 、
(vi) モノまたはジ一 C i _4アルコキシ一 C i _4アルキル一アミノ基 （例、 ブト キシプロピルァミノ） 、
(vii) 4アルキル （例、 メチル） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基おょぴハ ロゲン化されていてもよい C i _ 4アルキルから選ばれる置換基 1ないし 4個を有 していてもよい C 6_ 1 2ァリーノレ (例、 フエニル、 4ーヒ ドロキシフエニル、 4 —クロ口フエ-ノレ、 3—メチ 7レフエ-ル） 、 C ^ァノレキノレスノレホニル （例、 メ チルスルホニル） ノヽロゲン原子、 ヒドロキシ基および ロゲン化されていても よい。ト4アルキルから選ばれる置換基 1ないし 4個を有していてもよい。7^
5ァラルキル （例、 ベンジル) 、 4アルコキシ—C ^ 4アルキル (例えば、 プロポキシェチルなど） 、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子などの ヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 9員の複素環基 （例えば、 ピベリジニル、 ピペラ二ジル、 モルホリニル、 チェ-ル、 フリノレ、 ピリジル、 ピリミジニル、 チ ァゾリノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 ベンゾイソチアゾリノレ、 ベンゾ才キサゾリノレ、 ベ ンゾイソォキサゾリルなど） ヒドロキシル基などで置換されていてもよい、 窒 素原子以外に酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含んでいても よい 5ないし 9員の環状アミノ基 （例、 ピロリジニル、 ピペリジエル、 ピペラジ ニル、 モルホリニル、 3 6—ジヒ ドロピリジン一 1 ( 2 H) —^ ル） 、
(viii) C 6アルキル—カルボニルォキシ基 (例えば、 メチルカルボ二ルォキ シ、 ェチルカルボニルォキシ、 ブチルカルポニルォキシなど） 、
(ix) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1ない し 3個含む 5ないし 9員の複素環 （例えば、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ピリ ミジニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 ベンゾォキ サゾリル、 ベンゾイソォキサゾリルなど） 一チォ基 （例、 2—ピリジルチオ） な どが好ましい。
該 C 2— 6アルケニル基の置換基としては、 例えば、 C — 4アルコキシ一カルボ ニル （例、 メ トキシカルボニル） などが好ましい。 上記式 〔V〕 中、 R 1。および R 1 1が一緒になつて隣接する炭素原子とともに 置換基を有していてもよい環状炭化水素を形成する場合の環状炭化水素としては、 例えば飽和または不飽和の環状脂肪族 （例えば、 シクロアルカン、 シクロアルケ ン、 シクロアルカジエン等） およぴァリールが挙げられる。 該シクロアルカンと しては、 例えば、 シクロプパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサ ン、 シク口ヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン等が挙げられ、 中でも、 シ クロプロパン、 シクロブタン、 シク口ペンタン、 シク口へキサン等の C 3 7シク ロアルカンが好ましい。 該シクロアルケンとしては、 例えば、 シクロペンテン、 、 シク口へキセン、 シクロブテン、 シクロペンテン等の C s_6シクロアルケンが挙 げられる。 該シクロアルカジエンとしては、 例えば、 2 , 4ーシクロペンタジェ ン、 2 , 4—シク口へキサジェン、 2 , 5—シクロへキサジェンの C 5_6シクロ アル力ジェンなどが挙げられる。
上記ァリールとしては、 炭素数 6〜 1 6の単環式または縮合多環式芳香族炭化 水素が挙げられ、 例えば、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 アントラセン環、 フエナ ントレン環、 ァセナフタレン環等が挙げられ、 なかでもベンゼン環、 ナフタレン 環等の C 6 _ i。のァリールが特に好ましレヽ
R 1。および R 1 1が一緒になつて隣接する炭素原子とともに形成してもよい環 状炭ィヒ水素の好ましい例として、 C 5_ 7環状炭化水素が挙げられ、 さらに飽和ま たは不飽和の環状脂肪族 （例えば、 シクロアルカン、 シクロアルケン、 シクロア ルカジエン等） が挙げられ、 特にシクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタ ン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン等が挙げ られ、 中でも、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサ ン等の C 3 7シクロアルカンが好ましい。
該環状炭化水素が有していてもよい置換基は、 前述の 「置換基を有していても よい炭化水素基」 における置換基と同意義を有する。 上記の不飽和の環状脂肪族 の置換基としては、 ォキソ基、 ヒドロキシル基が好ましい。 上記式 〔V〕 中、 I環で表される置換基を有していてもよいベンゼン環および置 換基を有していてもよいピリジン環、 J環で表される置換基を有していてもよい ベンゼン環および置換基を有していてもよいピリジン環における置換基は、 前記 A環で表される 「置換基を有していてもよい環式炭ィ匕水素」 における置換基と同 意義を有する。
I環はアルキル基、 ハロゲン化アルキル基またはハロゲン原子で置換されてい てもよいベンゼン環が好ましく、 C ^ 6アルキル基、 ハロゲン化〇ぃ4アルキル 基またはハ口ゲン原子で置換されていてもょレヽベンゼン環が特に好ましい。
J環はハロゲン化アルキル基またはハ口ゲン原子で置換されていてもよいベン ゼン環が好ましく、 ハロゲン化じト4アルキル基またはハロゲン原子で置換され ていてもよいベンゼン環が特に好ましい。 式 〔I〕 で表されるィ匕合物またはその塩の好ましい例として、 式 〔V I〕
Figure imgf000055_0001
〔式中、 R 1 2および R 1 3はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有 していてもよい鎖状炭化水素基を、 または一緒になつて隣接する炭素原子ととも に置換基を有していてもよい環状炭化水素を形成していてもよく、
Figure imgf000055_0002
は置換基を有していてもよいフエニル基 （好ましくは、 2—クロ口フエ-ル環お ょぴ 2—フルオロフェニル環を除く） を、 L環は置換基を有していてもよいベン ゼン環または置換基を有していてもよいピリジン環を示す。 （好ましくは、
Figure imgf000056_0001
がフエニル基の場合、 R 13はメチル基でなく
Figure imgf000056_0002
が 2—メチルフヱニル基の場合、 R 13は塩素原子でない。 ) 〕 で表される化合 物またはその塩
上記式 〔VI〕 中、 R 12および R 13で表される 「置換基を有していてもよい 鎖状炭化水素基」 としては、 上記 R1。および R11で表される 「置換基を有して いてもょレ、鎖状炭化水素基」 と同様なものが挙げられる。
R 12および R 13が一緒になつて隣接する炭素原子とともに形成してもよい置 換基を有していてもよい環状炭化水素は、 上記 R1。および R11が一緒になつて 結合する炭素原子とともに形成してもよレ、 「置換基を有していてもよレ、環状炭化 水素」 と同意義を有する。
R 12および R 13が一緒になつて隣接する炭素原子とともに形成してもよい環 状炭化水素における環状炭化水素の好ましい例として、 C5_7環状炭化水素が挙 げられ、 さらに飽和または不飽和の環状脂肪族 （例えば、 シクロアルカン、 シク ロアルケン、 シク口アルカジエン等) が挙げられ、 特にシクロプロパン、 シクロ ブタン、 シク口ペンタン、 シク口へキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン等が挙げられ、 中でも、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロぺ ンタン、 シクロへキサン等の C3_7シクロアルカンが好ましい。
R 12および R 13はそれぞれハ口ゲン原子または Cェ一 3アルキル基が好ましい。 上記式 〔VI〕 中、
Figure imgf000056_0003
で表される置換基を有していてもよいフエニル基における 「置換基」 は、 上記 I 環で表される置換基を有していてもよいベンゼン環における 「置換基」 と同意義 を有する。
Figure imgf000057_0001
の好ましい例として、 例えば アルキル基で置換されていてもよいフエニル 基が挙げられる。
上記式 〔V I〕 中、 L環で表される 「置換基を有していてもよいベンゼン環お よび置換基を有していてもよいピリジン環」 は、 上記 J環で表される 「置換基を 有していてもよいベンゼン環および置換基を有していてもよいピリジン環」 と同 意義を有する。
L環の好ましい例として、 例えば置換されたベンゼン環が挙げられる。 該置換 基は上記 L環が有していてもよレ、置換基と同意義を有する。
式 〔I〕 、 〔 I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で表わさ れる化合物は遊離体であっても、 薬理学的に許容される塩であっても本発明に含 まれる。 このような塩としては、 式 〔I〕 、 〔 I I〕 、 〔I I I〕 、 〔 I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で表わされる化合物が力ルポキシル基等の酸性基を有する 場合、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属、 カルシウム、 マ グネシゥム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄、 銅等の遷移金属等） や有機塩基
(例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノ一ル ァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノーノレアミン、 ジシクロへキシルァミン、
N, N ' —ジベンジルエチレンジァミンなどの有機アミン類、 アルギニン、 リジ ン、 オル二チンなどの塩基性アミノ酸類等） などとの塩を形成していてもよい。 式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 およぴ 〔V I〕 で表わさ れる化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、 無機酸や有機酸 （例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 燐酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢 酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ 酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 p—トルエンスルホン酸等） 、 了 スパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形成してもよい。 式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で表わさ れる化合物またはその塩はプロドラッグとして用いることもできる。 該プロドラ ックは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で表わされる化合物ま たはその塩に変換され得る化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を 起こして式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で 表わされる化合物またはその塩に変化する化合物、 胃酸等により加水分解などを 起こして式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で 表わされる化合物またはその塩に変化する化合物をいう。 式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で表わされる化合物またはその塩 のプロドラッグとしては、 式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で表わされる化合物またはその塩がアミノ基を有する場合、 該ァ ミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例、 式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で表わされる化合物または その塩のアミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボ-ル 化、 (5—メチル _2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メトキシカ ルボニル化、 テトラヒドロフラ二ニノレイ匕、 ピロリジルメチル化、 ビバ口ィルォキシ メチル化、 t e r t一プチルイ匕された化合物など） ；式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で表わされる化合物またはその塩が水 酸基を有する場合、 該水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸ィ匕され た化合物 （例、 水酸基がァセチル化、 パルミ トイ/レ化、 プロパノィル化、 ピバロ ィル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボ 二ルイヒされた化合物など) ；式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で表わされる化合物またはその塩がカルボキシノレ基を有す る場合、 該カルボキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例、 カルボキ シル基がェチルエステノレ化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 ェトキ シカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 (5—メチル一 2—ォキソ _1, 3—ジォキソレン一 4—ィル) メチルエステル化、 シクロへキ シルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） ； 等が挙げられる。 これらのプロドラックは自体公知の方法によって式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で表わされる化合物ま たはその塩から製造することができる。
また、 式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で 表わされる化合物またはその塩のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬 品の開発」 第 7卷分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理 的条件で式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔VI〕 で 表わされる化合物またはその塩に変化するものであってもよい。
また、 式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 で 表わされる化合物またはその塩は水和物およぴ非水和物のいずれであつてもよレ、。 また、 式 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔VI〕 で 表わされる化合物またはその塩は同位元素 （例、 % 1C, 35S，125Iなど） などで標 識されていてもよレ、。 式 〔I〕 で表される化合物の好ましい例としては、 式 〔I I〕 ないし 〔VI〕 で表される化合物などの他に、 例えば、 EPA 585913号、 EPA6025 98号、 特開平 6— 263736号、 特開平 6— 340647号、 特開平 8— 2 95667号、 WO 99一 33825などに開示の化合物などが挙げられる。 式 〔I〕 で表される化合物の中でも、
2 - [7-ク口口- 4- (3-ク口口フエニル） -6-メチノレ- 2-ォキソ -2H-ク口メン- 3_ィル] - N - [4 -クロ口- 2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミ ド；
2- [7-ク口口 -4- (3 -クロロフエエル) -6-メチル- 2 -ォキソ- 2H -ク口メン- 3-ィノレ] - N - [4 -フルオロ- 2 -（トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミ ド；
2 - [7-ク口ロ- 4 -（3 -ク口ロ- 4-フルオロフェニル） - 6 -メチル- 2-ォキソ -2H -ク口メ ン -3 -ィル] - N- [4-クロ口 _2 -（トリフルォロメチル） フェニル] ァセトアミ ド； 2 - [7 -ク口ロ- 4 -（3-ク口口 - 4_フルォロフヱニル） -6 -メチル- 2 -ォキソ -2H -ク口メ ン- 3-ィル] -N- [4-フルオロ- 2- (トリフルォロメチル） フエニル] ァセトアミド； 2- [7-クロ口- 6 -メチル- 4- (3-メチルフエニル） - 2 -ォキソ -2H -クロメン- 3 -ィル] - N- [4-クロロ- 2 -（トリフルォロメチル） フエニル] ァセトアミ ド；
2- [7-ク口口- 6-メチル -4- (3-メチルフエニル) - 2_ォキソ - 2H-クロメン- 3_ィル] - N - [4-フルォロ- 2 -（トリフルォロメチル) フエ-ル] ァセトアミ ド；
2 - [7-クロ口 -2-ォキソ -4 -フエニノレ- 6- [ (4 -フエ-ルビペラジン- 1-ィル）メチ ル]- 2H-ク口メン— 3 -ィノレ] - N - [4ーク口口- 2- (トリフルォロメチル) フエニル] ァ セトアミド；
2- [7-クロ口 -2-ォキソ- 4-フエ -ル- 6- [ (4-フエニルピぺラジン- 1-ィル）メチ ル] - 2H -ク口メン- 3 -ィル] - N - [4-フルオロ- 2- (トリフルォロメチル） フエニル] ァセトアミ ド；
2- [7-クロ口 _6_ [ [4- (4-クロ口フエ-ル) - 3, 6-ジヒドロピリジン- 1 (2H) -ィル] メ チル] -2 -ォキソ -4-フエ-ル -2H-ク口メン -3-ィル] -N- [4-クロロ -2- (トリフルォ ロメチル） フエェノレ] ァセトアミ ド；
2- [7-クロ口 _6_ [ [4- (4-クロ口フエ二ル)- 3, 6 -ジヒドロピリジン _1 (2H) _ィル] メ チル] -2-ォキソ -4-フエニル- 2H-クロメン- 3_ィル] -N- [4-フルォロ- 2- (トリフル ォロメチル） フエ-ル] ァセトアミ ド；
2— [7-クロ口- 6- [ [4- (3-メチルフエニル） ピぺリジン- 1 -ィル] メチル ] -2-ォキ ソ -4-フエニル -2H -ク口メン- 3-ィノレ] -N- [4-クロ口- 2- (トリフルォ口メチル） フ ェニル] ァセトアミ ド；
2—[7-クロロ- 6- [ [4 -（3 -メチルフエニル） ピぺリジン- 1 -ィル] メチル] - 2 -ォキ ソ- 4 -フエ-ル- 2H-ク口メン- 3-ィル] -N- [4 -フルオロ- 2 -（トリフルォロメチル） フエニル] ァセトアミド；またはその塩などが好ましく用いられる。
式 〔I〕 で表される化合物およびその塩は、 公知化合物ならびに新規化合物を 含む。 該公知化合物 〔I I〕 、 〔I I I〕 および 〔I V〕 およびこれらの塩は、 例えば、 E P A 5 8 5 9 1 3号、 E P A 6 0 2 5 9 8号、 特開平 6— 2 6 3 7 3
6号などで開示され、 これらの公報の開示に従って製造することができる。 該上 記新規化合物 〔V〕 および 〔V I〕 およびこれらの塩は、 例えば次の方法によつ て製造することができる。 即ち、 化合物 〔I〕 またはその塩は、 化合物 〔I I〕 、 〔I I I〕 および 〔I V〕 を製造できる上記公知方法、 ィ匕合物 〔V〕 および 〔V I〕 を製造できる下記製造法およびそれらの方法に準ずる方法で製造することが できる。
化合物 〔V〕 またはその塩は例えば下式で示されるように、 対応するクマリン 酢酸誘導体 〔V I I〕 、 その塩またはその力ルポキシル基の反応性誘導体と式 〔V I I I〕
Figure imgf000061_0001
〔式中、 記号は前記と同意義を有する。 〕 で表される化合物またはその塩とを反 応させることにより製造することができる。 該カルボン酸の反応性誘導体として は、 例えば酸ノヽライド （例えば、 クロリド， プロミドなど） 、 酸無水物、 混合酸 無水物 （例えば、 メチル炭酸との無水物， ェチル炭酸との無水物、 イソブチル炭 酸との無水物など） 、 活性エステル （例えば、 ヒドロキシコハク酸イミドとのェ ステル、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、 N—ヒドロキシ一 5 一ノルボノレネン一 2 , 3—ジカルボキシィミ ドとのエステル、 p一二トロフエノ ールとのエステル、 8—ォキシキノリンとのエステノレなど） などが用いられ、 と りわけ酸ノヽライドが好ましい。
また、 化合物 〔V〕 またはその塩は、 クマリン酢酸誘導体 〔V I I〕 またはそ の塩と式 〔V I I I〕 で表される化合物またはその塩をカップリング試薬の存在 下で反応することによつても製造することができる。 該カツプリング試薬として は、 例えばカルボジイミド類 (例えば、 ジシク口へキシルカルボジィミド、 N- [3- (ジメチルァミノ）プロピル] -Ν'-ェチルカルボジィミ ド、 Ν-シク口へキシル -Ν'-
(2-モルホリン- 4-ィルェチル） カルポジイミ ド、 Ν-シクロへキシル -Ν'-[4- (ジェチ ルァミノ） シクロへキシル] カルボジィミ ドなど） 、 カルボニルジイミダゾール、 Ν-ェチノレ- 5-フエ二ルイソキサゾリゥム -3'-スルホン酸塩、 Ν-ェチル -2'-ヒドロキ シベンズィソキサゾリゥムトリフルォロホウ酸塩、 2-ェトキシ -1-エトキシカル ポニル -1，2-ジヒドロキノリン、 2-ィソブチノレ才キシ -1-ィソブチルォキシカルボ
-ル -1,2-ジヒドロキノリン、 （ベンゾトリアゾリノレ- Ν-ヒドロキシトリスジェチ ルァミノホスホ-ゥムへキサフルォロリン化物塩、 ジフエニルホスホリルアジド などが用いられる。 さらに、 カルポジイミド類は添加物とともに用いると反応を 有利に進めることができることがある。 該添加物としては、 N-ヒドロキシコハ クイミ ド、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 3-ヒドロキシ -4-ォキソ -3,4-ジヒ ドロ- 1,2，3-ベンゾロリアジン、 N-ヒドロキシ -5-ノルボルネン -2,3-ジカルポン酸 イミ ド、 2-ヒドロキシィミノ- 2-シァノ酢酸ェチル、 2-ヒドロキシィミノ- 2-シァ ノアセトアミ ドなどが用いられる。
化合物 〔V I I〕 の塩としては、 前記した化合物 〔I〕 の塩と同様な塩がもち いられる。
Figure imgf000062_0001
該反応は、 通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒 （例えば、 クロロホ/レム、 ジク ロルメタン、 ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェ タン、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 ピリジン、 N, N—ジメチルホルムァ ミドなどのハロゲンィ匕炭化水素類、 エーテル類、 エステル類、 炭化水素類、 芳香 族ァミン類、 アミド類など） 中で行われる。 本反応は塩基の存在下もしくは非存 在下で行なうことができる。 反応温度は通常約一 1 0 ないし 1 2 0 °C， 好まし くは約 0 °Cないし 1 0 0°Cである。 反応時間は通常約 5分ないし 4 8時間好まし くは約 0. 5ないし 2 4時間である。 化合物 〔V I I I〕 またはその塩の使用量 は化合物 〔V I I〕 またはその塩またはその反応性誘導体 1モルに対して約 1な いし 5モル当量、 好ましくは約 1ないし 3モル当量である。 塩基としては例えば トリェチルァミンなどのアルキルアミン類、 N—メチルモルホリン、 ピリジンな どの環状アミン類、 N， N_ジメチルァ-リン、 N, N—ジェチルァニリンなど の芳香族ァミン類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩などが 用いられ、 その使用量は化合物 〔V I I I〕 またはその塩 1モルに対して約 1な いし 5モル当量、 好ましくは約 1ないし 3モル当量である。 また、 本反応におい て水と混和しない溶媒を用いる場合、 反応系に水を適宜の割合で加え 2相系で反 応させてもよレ、。 カップリング試薬を用いる場合、 通常無水条件下で反応を行な うことが好ましい。 該カップリング試薬の使用量は化合物 〔V I I〕 またはその 塩 1モルに対して約 1ないし 1 0モル当量、 好ましくは約 1ないし 3モル当量で ある。 さらに添加物を用いる場合、 その使用量はカップリング試薬 1モルに対し て約 1ないし 5モル当量、 好ましくは約 1ないし 2モル当量である。 上記反応で用いられる原料化合物 〔V I I〕 またはその塩は、 例えば E P A 5 8 5 9 1 3に記載の方法ないしは該方法に準じる方法により得ることができる。
また、 原料化合物 〔V I I〕 またはその塩は、 下記に示す方法によっても得 ることができる。
Figure imgf000064_0001
〔V Iに〕 CV I I " ]
Figure imgf000064_0002
〔式中、 R cはアルキル基 （メチル、 ェチル、 プロピル、 t—ブチル等） を、 他の記号は前記と同意義を有する。 〕 反応工程 1は、 化合物 〔νΐΓ〕 またはその塩とコハク酸モノエステルの反応性 誘導体とを縮合することによって行われる。
コハク酸モノエステルの反応性誘導体としては、 例えばコハク酸モノアルキル エステノレ (例、 メチノレエステノレ、 ェチノレエステノレ、 プロピノレエステノレ) の酸ノヽラ ィド （例えば、 酸クロリ ドなど） 、 が用いられ、 特にェチルコハク酸クロリ ドが 好ましい。 用いられるコハク酸モノエステルの反応性誘導体の量は、 通常化合物 〔νπ'〕 またはその塩に対して、 当モル量ないし約 1 0倍モル量であり、 好まし くは、 当モル量ないし 3倍モル量用いられる。
該反応は、 通常、 塩基の存在下有利に行われ、 該塩基としては、 有機もしくは 無機の塩基が用いられる。 有機塩基としては、 例えば、 3級ァミン類 （例えば、 トリェチルァミン、 ジィソプルピルェチルァミン、 ジァザビシク口ゥンデセンな ど） などが用いられる。 無機塩基としては、 例えば水酸ィ匕リチウム、 水酸化ナト リウム、 水酸化力リゥム等の水酸ィヒアルカリ金属；炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥ ム、 炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥ ム等の炭酸水素アルカリ金属；水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等の水素化ァ ルカリ金属などが用いられる。 用いられる塩基の量は、 通常化合物 〔νπ'〕 また はその塩に対して、 当モル量ないし約 1 0倍モル量であり、 好ましくは、 当モル 量ないし 3倍モル量用いられる。
該反応は、 溶媒中で行うと有利に行うことができる。 溶媒としては、 反応に悪 影響を及ぼさない溶媒が用いられ、 例えば、 炭化水素類 （例えば、 ペンタン、 へ キサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類
(例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなど） 、 エーテル類 （例えば、 ジェチ ノレエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなど） 、 アミド類 （例えば、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 へキサメチルリン酸トリアミドなど） 、 ウレァ類
(例えば 1， 3-ジメチノレ- 3， 4， 5， 6-テトラヒドロ- 2 (1H)-ピリミジンなど） 、 二トリ ル類 （例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなど） などが用いられる。 こ れらの溶媒は単独で用いられることもできるし、 また必要に応じて 2種またはそ れ以上の多種類を適当な割合で混合して用いることができる。 溶媒の使用量は、 1グラムの化合物 〔ΠΓ〕 またはその塩に対して通常約 1ないし 1 0 0ミリリツ トル、 好ましくは約 1 0ないし 5 0ミリリツトルである。 反応温度は、 通常約一 2 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点までが用いられ、 約 2 5 °Cないし 1 0 0 °C が好ましい。
反応時間は、 用いる塩基や反応溶媒の種類、 反応温度にもよるが約 1 0分ない し 2 4時間、 好ましくは、 約 2 0分ないし 1 2時間である。
反応工程 2は、 化合物 〔νΐΓ〕 を塩基で処理することによって行われる。 該塩基としては、 例えば、 反応工程 1で述べたと同様な塩基が用いられ、 用いら れる塩基の量は、 通常化合物 〔VII"〕 またはその塩に対して、 約 0. 1倍モル量な いし 1 0倍モル量であり、 好ましくは、 約 0. 1倍モル量ないし 1倍モル量用レヽら れる。
該反応は、 溶媒中で行うと有利に行うことができる。 溶媒としては、 反応に悪 影響を及ぼさない溶媒が用いられ、 例えば、 炭化水素類 （例えば、 ペンタン、 へ キサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエンなど） 、 ノヽロゲン化炭化水素類 (例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなど） 、 エーテノレ類 （例えば、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど） 、 アミド類 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 へキサメチルリン酸トリアミドなど） 、 ウレァ類 (例えば 1, 3 -ジメチル- 3， 4, 5, 6-テトラヒドロ- 2 (1H)-ピリミジンなど） 、 二トリ ル類 （例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなど） などが用いられる。 こ れらの溶媒は単独で用いられることもできるし、 また必要に応じて 2種またはそ れ以上の多種類を適当な割合で混合して用いることができる。 溶媒の使用量は、 1グラムの化合物 〔νπ"〕 に対して通常約 1ないし 1 0 0ミリリツトル、 好まし くは約 1 0ないし 5 0ミリリツトルである。 反応温度は、 通常約 2 0 °Cないし反 応に用いる溶媒の沸点までが用いられ、 約 2 5 °Cないし 1 2 0 °Cが好ましい。 反応時間は、 塩基や反応溶媒の種類、 反応温度にもよるが約 3 0分ないし 2 4 時間、 好ましくは、 約 1時間ないし 1 2時間である。
また、 該反応は、 Dien- Starkの脱水装置などによって、 反応中に生じる水を除 去することによって有利に進めることができる場合がある。
また、 反応工程 1と反応工程 2を一気に行なうこともできる。 例えば、 コハク 酸モノエステルの反応性誘導体として、 例えばコハク酸モノアルキルエステル
(例、 メチルエステル、 ェチルエステル、 プロピルエステル） の酸ハライ ド （例 えば、 酸クロリドなど） を、 塩基として、 例えば、 3級ァミン類 （例えば、 トリ ェチルァミン、 ジィソプルピルェチルァミン、 ジァザビシク口ゥンデセンなど） などを過剰量用いることによって、 化合物 〔vir '〕 またはその塩から一気に化 合物 〔VII" '〕 またはその塩を製造することができる。 その際に用いられる酸ノヽ ライ ドの使用量は、 通常化合物 〔νΐ '〕 またはその塩に対して、 約 1 . 5倍モ ル量なレ、し 1 0倍モル量であり、 好ましくは、 約 1 . 5倍モル量ないし 3倍モル 量用いられる。 また、 用いられる塩基の量は、 通常化合物 〔VII' '〕 またはその 塩に対して、 約 2倍モル量ないし 1 0倍モル量であり、 好ましくは、 約 2倍モル 量ないし 5倍モル量用いられる。
該反応は、 溶媒中で行うと有利に行うことができる。 溶媒としては、 反応に悪 影響を及ぼさない溶媒が用いられ、 用いる溶媒の種類および量は、 例えば、 反応 工程 1と同様である。 反応温度は、 通常約 2 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点 までが用いられ、 約 2 5 °Cないし 6 0 °Cが好ましい。 反応時間は、 酸ハライドゃ 塩基の種類、 反応溶媒の種類、 反応温度にもよるが約 3 0分ないし 2 4時間、 好 ましくは、 約 3 0分ないし 4時間である。
反応工程 3は、 化合物 〔νΐΓ"〕 を酸または塩基で処理することによって行わ れる。
該酸としては、 有機酸 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロ 酢酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸など） 、 または無機酸 （例 えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸など） を用いることができ、 必要 に応じて 2種またはそれ以上の多種類を適当な割合で混合して用いることができ る。 該塩基としては、 例えば水酸ィ匕アルカリ金属 （例えば水酸ィ匕リチウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウムなど） 、 炭酸アルカリ金属 （例えば、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなど） 、 炭酸水素アルカリ金属 （例えば、 炭 酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど） 力 S用いられる。 用いられる酸もしく は塩基の量は、 通常化合物 〔νπ'"〕 に対して、 約 1モル量ないし 1 0 0倍モル 量であり、 好ましくは、 約 1モル量ないし 1 0倍モル量用いられる。
該反応は、 溶媒中で行うと有利に行うことができる。 溶媒としては、 反応に悪 影響を及ぼさない溶媒が用いられ、 例えば、 炭化水素類 （例えば、 ペンタン、 へ キサン、 シク口へキサン、 ベンゼンなど) 、 低級アルコール類 (例えばメタノー ノレ、 エタノール、 プロパノールなど） 、 エーテル類 (例えばジェチルエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなど) 、 アミ ド類 (例えば Ν, Ν—ジメチノレホ ルムァミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミドなど） 、 ゥレア類 （例えば 1， 3 -ジメ チル- 3， 4, 5, 6 -テトラヒドロ- 2 (1H) -ピリミジンなど） などが用いられる。 酸を用 いる反応の場合には、 上述の酸を溶媒として用いることもできる。 これらの溶媒 は単独で用いられることもできるし、 また、 必要に応じて 2種またはそれ以上の 多種類を適当な割合で混合するかもしくは水との混合溶媒としても用いることが できる。 溶媒の使用量は、 1グラムの化合物 〔νΐΓ"〕 に対して通常約 1ないし 1 0 0ミリリツトノレ、 好ましくは約 1 0ないし 5 0ミリリツトノレである。 反応温 度は、 通常約一 2 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点までが用いられ、 約 1 5 °C ないし 1 2 0 °Cが好ましい。 反応時間は、 酸や反応溶媒の種類、 反応温度にもよ るが約 1 0分ないし 2 4時間、 好ましくは、 約 3 0分ないし 1 2時間である。 さらに、 ォキソ化されたシクロアルカンが縮合したクマリンアミドは、 合成の 適宜の段階でシクロアルカンが縮合したクマリンアミドを酸化反応に付すことに よって合成することもできる。 該酸化反応は、 酸化剤 （例えば、 過マンガン酸塩、 クロム酸など） を用い、 自体公知の方法 〔例えば、 A. B. スミス三世ら（A.B. Smith, III， et. al. )， ザ'ジャーナル ·ォブ ·オーガ-ック 'ケミストリー (The Journal of Organic Chemistry) 50卷、 3239〜 3241頁、 1985 年） を用いることによって行われる。
上記反応に用いられる、 化合物 Cvir] 、 [VII"] および 〔vir"〕 の塩は、 前 記化合物 〔I〕 の塩と同様な塩が用いられる。 また、 化合物 〔VI〕 またはその塩は例えば次の①または②の方法で製造する ことができる。
方法①
Figure imgf000068_0001
〔IX〕
Figure imgf000068_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を有する。 〕
式 〔IX〕 で表わされるカルボン酸またはその塩あるいはその反応性誘導体と式 〔X〕 またはその塩との反応はアミド結合またはゥレア結合の生成反応であり、 種々の公知の方法により実施される。 たとえば化合物 〔IX〕 またはその塩 （例え ばナトリウム、 カリウム、 マグネシウムなどのアルカリ金属、 アルカリ土類金属 との塩等） と化合物 〔X〕 またはその塩 （例えば塩酸、 硫酸などの無機酸との塩 またはメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 シユウ酸、 フマール酸、 マレイン酸などの有機酸との塩等） とを反応させる場合、 通常適宜 の縮合剤を用いるか、 あるいは化合物 〔IX〕 またはその塩をー且その反応性誘導 体に導いた後化合物 〔X〕 またはその塩と反応させることが好ましい。 かかる縮 合剤としては例えばジシク口へキシルカルポジィミ ド、 1 _ ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩、 シァノリン酸ジェチル、 ジフ ェニルホスホリルアジドなどが用いられる。 これら縮合剤を用いるときは、 反応 に悪影響を及ぼさない溶媒 （例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン、 酢酸ェチノレ、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ベンゼン、 トルエン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等のエーテル 類、 エステノレ類、 ハロゲン化炭化水素類、 炭化水素類、 アミ ド類、 スルホキシド 類等） 中で有利に行うことができる。 本反応は塩基の存在下に反応を促進させて もよく、 約一 1 0 °Cないし 1 0 0 °C、 好ましくは約 0 °Cないし 6 0 °Cで反応は行 われる。 反応時間は通常約 1ないし 9 6時間、 好ましくは約 1ないし 7 2時間で ある。 ィ匕合物 〔IX〕 またはその塩及び縮合剤の使用量は化合物 〔X〕 またはその 塩 1モルに対しそれぞれ約 1ないし 5モル当量、 好ましくは約 1ないし 3モル当 量である。 塩基としては例えばトリェチルァミン等のアルキルアミン類、 N—メ チルモルホリン、 ピリジンなどの環状アミン類等が用いられ、 その使用量は化合 物 〔IX〕 またはその塩 1モルに対し約 1ないし 5モル当量、 好ましくは約 1ない し 3モル当量である。
ィ匕合物 〔IX〕 の反応性誘導体としては例えば酸ノヽライド （例えばクロリ ド、 ブ ロミ ドなど） 、 酸無水物、 混合酸無水物 （例えばメチル炭酸との無水物、 ェチル 炭酸との無水物、 イソプチル炭酸との無水物など） 、 活性エステル （例えばヒド 口キシコハク酸イミ ドとのエステル、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾールとのェ ステル、 N—ヒ ドロキシ一 5—ノルポルネン一 2 , 3—ジカルボキシイミ ドとの エステル、 p—ニトロフエノールとのエステル、 8ーォキシキノリンとのエステ ルなど） などが用いられる。 ィ匕合物 〔IX〕 またはその塩と化合物 〔X〕 の反応性 誘導体とを反応させる場合は、 通常溶媒 （例えばクロ口ホルム、 ジクロルメタン、 1， 2—ジクロルェタン、 ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 ピリジン、 N, N—ジメ チルホルムアミドなどのハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 エステル類、 炭化 水素類、 アミド類など） 中で行われる。 本反応は塩基の存在下反応を促進させて もよレ、。 反応温度は通常約一 1 0 °Cないし 1 2 0 °C、 好ましくは約 0 °Cないし 1 0 0 °Cである。 反応時間は通常約 0. 5ないし 4 8時間好ましくは約 1ないし 2 4時間である。 化合物 〔X〕 またはその塩の使用量は化合物 〔IX〕 の反応性誘導 体 1モルに対して約 1ないし 5モル当量、 好ましくは約 1ないし 3モル当量であ る。 塩基としては例えばトリェチルァミン等のアルキルァミン類、 N—メチルモ ノレホリン、 ピリジン等の環状ァミン類、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェ チルァ二リン等の芳香族ァミン類、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等のアル力リ 金属の炭酸塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等のアルカリ金属の炭酸 水素塩などが用いられ、 その使用量は化合物 〔IX〕 またはその反応性誘導体 1モ ルに対し約 1ないし 5モル当量、 好ましくは約 1ないし 3モル当量である。 また、 本反応において水と混和しない溶媒を用レヽる場合、 反応系に適宜の割合で水を加 え 2相系で反応させてもよい。 方法②
Figure imgf000071_0001
〔X门
Figure imgf000071_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を有する。 〕
本方法はァミン誘導体である化合物 〔XI〕 またはその塩 （例、 塩酸、 硫酸など の鉱酸との塩、 またはメタンスノレホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホ ン酸、 シユウ酸、 フマール酸、 マレイン酸などの有機酸との塩） とイソシァネー ト誘導体である化合物 〔χπ〕 との反応によりウレァ誘導体を生成する方法であ る。 本方法はこれらのイソシァネート体 〔XII〕 と化合物 〔XI〕 またはその塩を 用いる反応ではゥレア誘導体が生成する。 本反応は溶媒を用いること無く行うこ ともできる力 溶媒中で行うことも有効である。 力かる溶媒は反 をさまたげな い限りいかなる溶媒でもよく、 例えばエーテノレ類 (例、 ジェチ エーテル，ジイソ プロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタンなど）、 芳香族炭化水素類 (例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなど）、 エステル類 (例、 酢酸メチル、 酢酸ェチルなど）、 アミド類 (例、 Ν，Ν—ジメチルホルムアミドな ど）、 スルホキシド類 (例、 ジメチルスルホキシドなど）などが好んで用いられる。 化合物 〔XII〕 を塩の形で用いる場合には必要により脱塩剤を添加することによ り反応を有利に進行させることができる。 この場合、 脱塩剤としては例えばトリ メチルァミン、 トリェチルァミン、 Ν—メチルモルホリンなどの 3級アミン類、 ピリジン、 ピコリン、 Ν, Ν—ジメチルァ二リンなどの芳香族ァミン類などが好 んで用いられる。 これら脱塩剤の使用量は化合物 〔XII〕 の塩 1モルにたいして 約 1ないし 5モル当量、 好ましくは約 1ないし 3モル当量である。 反応温度は通 常約一 1 0 °Cないし 1 8 0°C、 好ましくは約 0°Cないし 1 2 0 °Cである。 反応時 間は通常約 1 5分間ないし 4 0時間好ましくは約 3 0分間ないし 2 0時間である。 化合物 〔XII〕 またはその塩 の使用量は、 化合物 〔XI〕 ·またはその塩 1モルに対 して約 1ないし 5モル当量、 好ましくは約 1ないし 3モル当量である。
上記反応で用いられる原料化合物 〔IX〕 、 〔XI〕 またはそれらの塩は、 例えば E P A 6 0 2 5 9 8に記載の方法ないしは該方法に準じる方法により得ることが できる。 また、 前記した化合物 〔V〕 、 〔V I〕 またはその塩の製造法の各反応および 原料ィ匕合物合成の各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基， カルボ キシル基， ヒドロキシ基を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的 に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応 じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル、 置換基を有していてもよい、
C 丄—6アルキルカルボ-ノレ (例えば、 ァセチル、 ェチルカルボニルなど) 、 フエ 二ルカルポエル、 C アルキル一ォキシカルボ-ル (例えば、 メ トキシカルボ ニル、 ェトキシカルボニルなど) 、 フエニルォキシカルボ二ノレ、 c 7— 1 0ァラル キル一力ルポニル (例えば、 ベンジルカルボ-ルなど） 、 トリチル、 フタロイル または N, N—ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。 これらの置換基とし ては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アル キル一カルボ-ノレ (例えば、 メチルカルボニル、 ェチルカルポニル、 プチノレ力ノレ ボニルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。 カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 〇 _ 6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i一プロピル、 n—ブ チル、 tert—ブチルなど) 、 フエニル、 トリチルまたはシリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など） 、 ホルミル、 C 6アルキル一カルボ二ノレ (例えば、 ァセチル、 ェチルカ ルポ-ル、 ブチルカルポニルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1 ないし 3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 〇 6 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 tert—プチルなど） 、 フエ-ル、 Cア 。ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 ホルミル、 6アルキル一カルボニル （例えば、 ァセチル、 ェチルカルボ-ル など） 、 フエニルォキシカルボニル、 ベンゾィル、 C 7_ 1 0ァラルキル一カルボ -ル （例えば、 ベンジルカルボ-ルなど） 、 ビラニル、 フラニルまたはシリルな どが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロ ピルなど） 、 フエニル、 じ7ー1 0ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 ニトロ 基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。
また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が用 いられるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリゥム、 テトラブチルァンモニゥムフルォリ ド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
以上の方法によって得られる化合物 〔V〕 、 〔V I〕 またはそれらの塩は、 た とえば再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィ一などの通常の分離手段により単離、 精 製することができる。 力べして得られる本発明の化合物 〔V〕 または 〔V I〕 が 遊離体で得られた場合には、 自体公知の方法あるいはそれに準じる方法 （例えば、 中和など） によって塩に変換することができ、 逆に塩で得られた場合には自体公 知の方法あるいはそれに準じる方法により、 遊離体または他の塩に変換すること ができる。 本発明における化合物 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 、 〔V I〕 それらの塩、 およびそれらのプロドッグ （以下、 本発明の化合物と略記 する場合がある） は低毒性で安全であり、 リピド ' リッチ'プラーク退縮作用を 有するので、 哺乳動物 （例、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 犬、 ネコ、 牛、 豚、 サル、 ヒ ト等） の急性心筋梗塞、 不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、 末梢動脈閉塞症、 経皮的冠動脈形成術 （P T C A) 後の再狭搾、 心筋梗塞、 狭心症等の虚血性心疾 患、 動脈硬化症、 間歇性跛行、 脳卒中 （脳梗塞、 脳塞栓、 脳出血など） 、 ラタネ 梗塞、 脳血管性痴呆などの予防または治療に有用であり、 脱泡沫化薬として有用 である。
更に、 新規化合物 〔V〕 、 〔V I〕 およびそれらの塩は、 公知化合物 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 およびそれらの塩と同様に、 A C AT阻害作用
(好ましくは、 マクロファージの A C A T阻害作用、 サブタイプ 1の A C AT阻 害作用） を有し、 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 およびそれらの塩と 同様低毒性で安全であり、 新規化合物 〔V〕 、 〔V I〕 それらの塩、 およびそれ らのプロドラッグは、 哺乳動物 （例、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 犬、 ネコ、 牛、 豚、 サル、 ヒ ト等） の高コレステロール血症、 ァテローム性動脈硬化症、 および これらに起因する疾患 （例えば心筋梗塞等の虚血性心疾患および脳梗塞 ·脳卒中 等の脳血管障害など） に対する安全な予防.治療剤として、 公知化合物 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 それらの塩、 およびそれらのプロドラッグと同 様にして用いられる。
また、 本発明により、 リピド ' リッチ'プラーク退縮作用を有する化合物また はその塩 （好ましくは、 本発明の化合物など） を含有してなる動脈硬化巣の進展 抑制剤が提供される、 かかる進展抑制剤は、 HMG— C o A還元酵素阻害剤と組 み合わせて用いることが好ましい。 これらの疾患の治療において、 本発明の化合物は単独で治療のために使用され てもよく、 またはその他の脂質低下薬またはコレステロール低下薬、 心筋保護薬、 冠動脈疾患治療薬、 糖尿病治療薬、 甲状腺機能低下治療薬、 ネフローゼ症候群治 療薬、 骨粗鬆症治療薬または慢性腎不全治療薬を含む他の医薬成分と共に使用さ れてもよく、 この場合、 これらの化合物は経口製剤として投与されることが好ま しく、 また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。 この場合 の可能な組み合わせ成分は、 例えばフイブラート類 〔例、 クロフイブラート、 ベ ザフィブラ—ト、 ジェムフィプロジル等〕 ， ニコチン酸、 その誘導体おょぴ類縁 体 〔例、 ァシピモッタスおよぴプロブコール〕 ， 胆汁酸結合樹脂 〔例、 コレスチ ラミン、 コレスチポール等〕 ， コレステロール吸収を抑制する化合物 〔例、 シト ステロールやネオマイシン等〕 ， コレステロール生合成を阻害する化合物 〔例、 口パスタチン、 シンパスタチン、 プラパスタチン等の HMG— C o A還元酵素阻 害薬〕 ， スクアレンエポキシダーゼ阻害薬 〔例、 N B— 5 9 8および類縁ィ匕合物 等〕 が挙げられる。
更に別の可能な組み合わせ成分は、 ォキシドスクアレンーラノステロールサイ クラーゼ、 例えばデカリン誘導体、 ァザデカリン誘導体おょぴインダン誘導体で ある。
また、 糖尿病治療薬 〔ァクトス、 ロジグリダソン、 キネダック， ベンフィル， ヒユーマリン， オイダルコン， グリミクロン， ダォニール， ノポリン， モノター ド， インシュリン類， ダルコバイ， ジメリン， ラスチノン， バシルコン， デァメ リン S , イスジリン類〕 ；甲状腺機能低下症治療薬 〔乾燥甲状腺 （チレオイド） ， レポチロキシンナトリウム (チラ一ジン S ) ， リオチロニジンナトリウム (サイ πニン、 チロミン) ；
ネフ口ーゼ症候群治療薬：プレドニゾロン （プレドニン） ， コハク酸プレドニ ゾロンナトリウム （プレドニン） ， コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム
(ソル ·メ ドロール） ， ベタメタゾン (リンデロン） 〕 ；抗凝固療法剤 〔ジピリ ダモール (ベルサンチン) , 塩酸ジラゼプ (コメリアン） 、 チロピジン、 クロビ ドグレル、 X a阻害剤〕 ；慢性腎不全治療薬 〔利尿薬 〔例、 フロセミ ド （ラシッ タス） ， ブメタ-ド （ルネトロン） ， ァゾセミド （ダイアート） 〕 ， 降圧薬 （例、 A C E阻害薬、 （マレイン酸ェナラプリル （レニベース） ） 及び Ca拮抗薬 （マ
-ジピン） 、 受容体遮断薬、 A I I拮抗薬 （カンデサルタン） 〕 などと組み合 わせて、 投与する際、 好ましくは経口投与で使用し得る。 さらに、 本発明の化合物が有するリピド · リツチ ·プラーク退縮作用から考え て、 本発明の化合物は血栓形成の予防おょぴ治療に適している。 その際それらは 単独で、 または既知の下記治療薬と組み合わせて、 好ましくは経口投与で使用し 得る。
血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬 〔例、 へパリンナトリウム， へパリンカ
"ソ ル、ンゥム （ヮーフアリン） ， x a阻害薬〕 ， 血栓溶解 薬 〔例、 t P A, ゥロキナーゼ〕 ， 抗血小板薬 〔例、 アスピリン， スルフィンピ ラゾロ （アンツーラン） ， ジピリダモール （ペルサンチン） ， チクロピジン （パ ナルジン） ， シロスタゾール （プレタール） , G P IIb/IIIa拮抗薬 （レオプ
Π ) 〕 ；
冠血管拡張薬：二フエジピン， ジルチアゼム， ニコラジル， P亜硝酸剤； 心筋保護薬：心臓 A T P— K用口薬、 エンドセリン拮抗薬、 ゥロテンシン拮抗薬 など。 本発明の化合物は経口的に、 あるいは非経口的に、 注射、 点滴、 吸入法、 直月昜投入、 あるいは局所投与により用いることができ、 そのまま、 あるいは医薬 品組成物の製剤 列えば、 粉末、 顆粒、 錠剤、 ピル剤、 カプセノレ斉 I』、 注射剤、 シ ロップ剤、 ェマルジヨン剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤など） として用いる ことができる。 すなわち少なくとも一つの本発明の化合物を単独で、 あるいは医 薬として許容される担体 （アジュバンド剤、 賦形剤、 補形剤及び Z又は希釈剤な ど） と混合して用いることができる。 医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。 かかる製剤は 通常活性成分を賦型剤、 希釈剤， 担体等の添加剤と混合/練合することにより製 造することができる。 本明細書において、 非経口とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものである。 注射用調剤、 例 えば、 無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、 適当な分散化剤または湿ィ匕 剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製されうる。 その無菌注射 用調剤は、 また、 例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈 剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液または懸濁液であってよい。 使用す ることのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、 水、 リン ゲル液、 等張食塩液などがあげられる。 さらに、 通常溶剤または懸濁化溶媒とし て無菌の不揮発性油も用いられうる。 このためには、 レ、かなる不揮発性油も脂肪 酸も使用でき、 天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、 そして 天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も 含められる。
直腸投与用の座剤は、 その薬物と適当な非刺激性の補形剤、 例えば、 ココアパ ターゃポリエチレングリコール類といつた常温では固体であるが月昜管の温度では 液体で、 直腸内で融解し、 薬物を放出するものなどと混合して製造されることが できる。
また、 適当な基剤 （例、 酪酸の重合体、 グリコール酸の重合体、 酪酸-グリコ ール酸の共重合体、 酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、 ポリグリ セロール脂肪酸エステル等） と組合わせ徐放性製剤とすることも有効である。 経口投与用の固形投与剤型としては、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル 剤などの上記したものがあげられる。 そのような剤型の製剤は、 活性成分化合物 と、 少なくとも一つの添加物、 例えば、 ショ糖、 乳糖 （ラタトース） 、 セルロー ス糖、 マンニトール （D—マン-トール） 、 マルチトール、 デキストラン、 デン プン類 （例、 コーンスターチ） 、 微結晶セルロース、 寒天、 アルギネート類、 キ チン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチ ン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成又は半合成のポリマー類又は グリセリド類とを混合及び/又は練合することにより製造することができる。 そ のような剤型物はまた、 通常の如く、 さらなる添加物を含むことができ、 例えば 不活性希釈剤、 ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、 パラベン類、 ソルビン 酸などの保存剤、 ァスコルビン酸、 α—トコフエ口ール、 システィンなどの抗酸 ィ匕剤、 崩壊剤 （例、 クロスカルメロースナトリウム） 、 結合剤 （例、 ヒドロキシ プロピルセルロース） 、増粘剤、 緩衝化剤、 甘味付与剤、 フレーバー付与剤、 パ 一フューム剤などがあげられる。 錠剤及びピル剤はさらにェンテリッタコーティ ングされて製造されることもできる。 経口投与用の液剤は、 医薬として許容され るェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤などがあげられ、 それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、 例えば水及び必要により添加 物を含んでいてよい。 これら経口用液剤は、 活性成分化合物と不活性希釈剤、 及 ぴ必要により他の添加剤を混合する等慣用方法に従い製造することができる。 経 口投与剤では、 剤形にもよるが、 通常約 0 . 0 1〜 9 9 W%、 好ましくは約 0 . 1 〜 9 0 W%通常約 0 . 5〜 5 OW%の本発明の活性成分化合物を配合するのがよ い。 ある特定の患者の投与量は、 年令、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与 時間、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行ってい る病状の程度に応じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。 本発明の化合物を含有してなるリピド · リツチ ·プラーク退縮剤は、 低毒性で 安全に使用することができ、 その 1日の投与量は患者の状態や体重、 化合物の種 類、 投与経路等によって異なるが、 例えば、 高脂血症予防 ·治療剤として使用す る場合、 成人 （体重約 6 O kgとして） 1日当たりの投与量は、 経口剤の場合、 有 効成分 〔I〕 として約 1〜5 0 O mg、 好ましくは約 1 0〜2 0 O mgであり、 非経 口剤の場合、 有効成分 〔I〕 として約 0. 1〜； L 0 0 mg、 好ましくは約 1〜5 0 mg、 通常約 1〜2 O mgであり、 この範囲では何ら毒性は見られない。 さらに、 本発明は、
( 1 ) 本発明の化合物と併用薬とを組み合わせてなる薬物 （以下、 併用剤と略記 する） 、
( 2 ) 哺乳動物に対して、 本発明の化合物の有効量と併用薬の有効量とを組み合 わせて投与することを特徴とするリピド · リッチ ·プラーク退縮方法、 および
( 3 ) 哺乳動物に対して、 本発明の化合物の有効量と併用薬の有効量とを組み合 わせて投与することを特徴とする急性心筋梗塞、 不安定狭心症等の急性冠動脈症 候群、 末梢動脈閉塞症、 経皮的冠動脈形成術 ( P T C A) 後の再狭搾、 高コレス テロール血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心筋梗塞等の虚血性心疾患、 脳梗塞' 脳卒中等の脳血管障害または血†全形成の予防 ·治療方法を提供する。 本発明の化合物と併用し得る併用薬としては、 例えば、 前記した本発明の化合 物以外の医薬成分やその他の高脂血症治療薬、 利尿薬、 高血圧症治療薬、 心不全 治療薬、 不整脈治療薬、 抗凝血薬、 抗血小板薬、 糖尿病治療薬、 HDL増加薬、 不 安定プラーク安定化薬、 血管拡張薬、 血管収縮薬、 昇圧薬、 抗菌薬、 抗真菌薬、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬、 免疫調節薬、 抗原虫薬、 抗潰瘍薬、 鎮 咳 ·去たん薬、 鎮静薬、 麻酔薬、 抗不安薬、 抗精神病薬、 筋弛緩薬、 抗てんかん 薬、 抗うつ薬、 麻薬拮抗薬、 抗腫瘍薬、 抗アレルギー薬、 ビタミン薬、 ビタミン 誘導体、 骨 ·カルシウム代謝薬、 骨粗鬆症治療薬、 関節炎治療薬、 抗リウマチ薬、 抗喘息薬、 頻尿 ·尿失禁治療薬、 腎不全 ·腎症治療薬、 ァトピー性皮膚炎治療薬、 アレルギー性鼻炎治療薬、 エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、 シグナル伝達阻 害薬、 炎症性メディヱ一ター作用抑制薬、 炎症性メディエーター作用抑制抗体、 抗炎症性メディエーター作用抑制薬、 抗炎症性メディエーター作用抑制抗体など が挙げられ、 なかでも髙脂血症治療薬、 利尿薬、 高血圧症治療薬、 心不全治療薬、 不整脈治療薬、 抗凝血薬、 抗血小板薬、 糖尿病治療薬、 HDL増カ卩薬、 不安定ブラ ーク安定化薬などが好ましい。 前記した医薬成分以外の併用薬としては、 具体的 には、 以下のものが挙げられる。
( 1 ) 高脂血症治療薬
HMG- CoA還元酵素阻害薬（例、 フルパスタチン、 セリバスタチン、 アトルバスタ チンなど）、 フイブラート系薬剤 (例、 シンフィブラート、 クロフイブラートァ ルミ二ゥム、 クリノフイブラート、 フエノブイブラートなど） 、 陰イオン交換榭 月旨 （例、 コレスチラミ ドなど） 、 ニコチン酸製剤 （例、 ニコモール、 ニセリ トロ ール、 ニコチン酸トコフエロールなど） 、 多価不飽和脂肪酸誘導体 （例、 ィコサ ペント酸ェチノレ、 ポリェンフォスファチジルコリン、 メリナミ ドなど） 、植物ス テロール (例、 ガンマ一オリザノール、 ソイステロールなど) 、エラスターゼ、 デキストラン硫酸ナトリウム、 スクヮレン合成酵素阻害薬、 CETP阻害薬、 2—ク ロロ一 3— 〔4一 （2—メチノレー 2—フエニルプロポキシ） フエニル〕 プロピオ ン酸ェチル 〔ケミカノレ 'アンド'ファーマシューティカノレ ·ブレティン (Chem. Pharm. Bull) , 3 8， 2 7 9 2 - 2 7 9 6 ( 1 9 9 0 ) 〕 など。
( 2 ) 利尿薬
サイァザィド系利尿薬 (ベンチルヒドロクロ口チアジド、 シク口ペンチアジド、 ェチアジド、 ヒドロクロロチアジド、 ヒドロフルメチアジド、 メチクロチアジド、 ペンフルチアジド、 ポリチアジド、 トリクロルメチアジドなど） 、 ループ利尿薬 (クロルタリ ドン、 クロフエナミ ド、 インダパミ ド、 メフルシド、 メチクラン、 ソトラゾン、 トリノくミ ド、 キネタゾン、 メ トラゾン、 フロセミ ド、 メフルシドな ど） 、 カリゥム保持性利尿薬 （スピロノラタトン、 トリアムテレンなど） 。 ( 3 ) 高血圧治療薬
①交感神経抑制薬
α 2刺激薬 （例、 クロ二ジン、 グアナべンズ、 グアンファシン、 メチルドパな ど） 、 神経節遮断薬 （例、 へキサメトニゥム、 トリメタファンなど） 、 シナプス 前遮断剤 （例、 ァノレサ一ォキシロン、 ジメチルアミノレセルピナート、 レシナミ ン、 レセルピン、 シロシンゴピンなど） 、 ニューロン遮断薬 （例、 ベタ二ジン、 グァネチジンなど） 、 遮断薬 （例、 ブナゾシン、 ドキサゾシン、 プラゾシン、 テラゾシン、 ゥラピジルなど） 、 iS遮断薬 （例、 フ レプラノロール、 ナドロール、 チモローノレ、 二プラジローノレ、 ブニトロローノレ、 インデノローノレ、 ペンブトロー ノレ、 カルテオロール、 カルベジロール、 ピンドローノレ、 ァセブトローノレ、 ァテノ ローノレ、 ビソプロローノレ、 メ トプロロ一ノレ、 ラベタローノレ、 ァモスラローノレ、 ァ 口チノ口一ノレなど） など。
②血管拡張薬
カルシウムチャンネル拮抗薬 （例、 マニジピン、 ユカルジピン、 二ルバジピン、 ニソノレジピン、 ニトレンジピン、 ベニジピン、 アムロジピン、 ァラニジピンな ど） 、 フタラジン誘導体 （例、 ブトララジン、 力ドララジン、 ェカラジン、 ヒド ララジン、 トドララジンなど） など。
③ ACE阻害薬
ァラセプリル、 カプトプリル、 シラザプリル、 デラプリル、 ェナラプリル、 リ ジノプリル、 テモカプリル、 トランドラプリル、 キナプリル、 イミダプリル、 ベ ナゼプリル、 ベリンドプリルなど。
④ ΑΠ拮抗薬
口サルタン、 カンデサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタ ン、 フォラサノレタンなど。
⑤利尿薬 （例えば前述の利尿薬など）
( 4 ) 心不全治療薬
強心薬 （例、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジゴキシン、 ラナトシド。、 プロスシラリジンなど） 、 、 /3刺激薬 （例、 ェピネフリン、 ノルェピネフリン、 イソプロテレノ ル、 ドパミン、 ドカルパミン、 ドブタミン、 デノパミンなど） 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 （例、 アムリノン、 ミルリノン、 塩酸オルプリノン など） カルシウムチャンネル感受性増強薬 （例、 ピモベンタンなど） 、 硝酸薬
(例、 ニトログリセリン、 硝酸イソソルビドなど） 、 ACE阻害薬 （例えば前述の ACE阻害薬など） 、 利尿薬 （例えば前述の利尿薬など） 、 カルペリチド、 ュビデ カレノン、 ベスナリノン、 アミノフィリンなど。
( 5 ) 不整脈治療薬
ナトリウムチャンネル遮断薬 （例、 キニジン、 プロ力インアミド、 ジソピラミ ド、 アジマリン、 シベンゾリン、 リ ドカイン、 ジフエニルヒダントイン、 メキシ レチン、 プロパフェノン、 フレカイニド、 ピルジカイ二ド、 フエエトインなど） 、 j8遮断薬 （例、 プロプラノロール、 アルプレノロール、 プフエトロール、 オクス プレノロ一ノレ、 ァテノーノレ、 ァセブトローノレ、 メ トプロローノレ、 ビソプロローノレ、 ピンドローノレ、 カルテオ口一ル、 ァロチロールなど） 、 カリウムチャンネル遮断 薬 （例、 アミオダロンなど） 、 カルシウムチェンネル遮断薬 （例、 ベラパミル、 ジルチアゼムなど) など。
( 6 ) 抗凝血薬おょぴ抗血小板薬
クェン酸ナトリウム、 活性ィヒプロテイン C、 組織因子経路阻害剤、 アンチトロ ンビン III、 ダルテパリンナトリゥム、 アルガトロバン、 ガべキサート、 ォザク レルナトリウム、 ィコサペント酸ェチル、 ベラプロストナトリウム、 アルプロス タジル、 ペントキシフィリン、 チソキナーゼ、 ストレプトキナーゼなど。
( 7 ) 糖尿病治療薬
スルホ二ノレ尿素剤 （例、 トルプタミ ド、 クロルプロパミド、 グリクロビラミ ド、 ァセトへキサミド、 トラザミ ド、 ダリベンクラミド、 ダリブゾールなど） 、 ビグ ァナイド剤 （例、 塩酸メ トホルミン、 塩酸ブホルミンなど） 、 ひ一ダルコシダー ゼ阻害薬 （例、 ポグリポース、 ァカルボースなど） 、 インスリン抵抗性改善薬 (例、 ピオグリタゾン、 トログリタゾンなど） 、 インスリン、 グルカゴン、 糖尿 病性合併症治療薬 （例、 ェパルレスタツトなど） など。
( 8 ) HDL増加薬
スクワレン合成酵素阻害薬、 CETPP且害薬、 LPL活性化薬など。
( 9 ) 不安定プラーク安定化薬 MM P阻害薬、 キマーゼ阻害薬など。
( 1 0 ) 血管拡張薬
ォキシフエドリン、 ジノレチアゼム、 トラゾリン、 へキソベンジン、 バメタン、 クロ二ジン、 メチルドパ、 グアナべンズなど。
( 1 1 ) 血管収縮薬
ドパミン、 ドプタミンデノパミンなど。
( 1 2 ) 昇圧薬
ドパミン、 ドプタミン、 デノパミン、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジゴ キシン、 ラナトシ KC、 G—ストロファンチンなど。
( 1 3 ) 抗菌薬
①サルファ剤
スノレファメチゾーノレ、 スノレフィソキサゾーノレ、 スノレファモノメ トキシン、 スノレ ファメチゾール、 サラゾスノレファピリジン、 スルファジァジン銀など。
②キノリン系抗菌薬
ナリジタス酸、 ピぺミド酸三水和物、 エノキサシン、 ノルフロキサシン、 オフ ロキサシン、 トシル酸トスフロキサシン、 塩酸シプロフロキサシン、 塩酸ロメフ ロキサシン、 スパノレフロキサシン、 フレロキサシンなど。
③抗結核薬
イソ二アジド、 エタンプトーノレ (塩酸エタンプトール) 、 パラアミノサリチル 酸 （パラァミノサリチル酸カルシウム） 、 ピラジナミド、 ェチォナミ ド、 プロチ ォナミ ド、 リファンピシン、 硫酸ストレプトマイシン、 硫酸カナマイシン、 サイ クロセリンなど。
④抗抗酸菌薬
ジァフェニルスルホン、 リファンピシリンなど。
⑤抗ウィルス薬
イドクスゥリジン、 ァシク口ビル、 ビタラビン、 ガンシク口ビルなど。
⑥抗 H I V薬
ジドブジン、 ジダノシン、 ザルシタビン、 硫酸インジナビルエタノール付加物、 リ トナビルなど。 ⑦抗スピロヘータ薬
⑧抗生物質
塩酸テトラサイクリン、 アンピシリン、 ピぺラシリン、 ゲンタマイシン、 ジべ カシン、 カネンドマイシン、 リビドマイシン、 トブラマイシン、 アミカシン、 フ ラジオマイシン、 シソマイシン、 テトラサイクリン、 ォキシテトラサイクリン、 ロリテトラサイクリン、 ドキシサイクリン、 アンピシリン、 ピぺラシリン、 チカ ノレシリン、 セファロチン、 セファピリン、 セファロリジン、 セファクロノレ、 セフ ァレキシン、 セフロキサジン、 セファドロキシノレ、 セフアマンド一ノレ、 セフォト アム、 セフロキシム、 セフォチアム、 セフォチアムへキセチノレ、 セフロキシムァ キセチノレ、 セフジ二 Λ\ セフジトレンピボキシ Λ^、 セフタジジム、 セフピラミド、 セフスロジン、 セフメノキシム、 セフポドキシムプロキセチノレ、 セフピロム、 セ ファゾプラン、 セフエピム、 セフスロジン、 セフメノキシム、 セフメタゾーノレ、 セフミノクス、 セフォキシチン、 セフブペラゾン、 ラタモキナセフ、 フロモキセ フ、 セファゾリン、 セフォタキシム、 セフオペラゾン、 セフチゾキシム、 モキサ ラタタム、 チェナマイシン、 スルファゼシン、 ァズスレオナムまたはそれらの塩、 グリセオフルビン、 ランカシジン類 〔ジャーナル ·ォブ ·アンチバイオティック ス （J. Antibiotics) , 38, 877— 885 (1985) 〕 など。
(14) 抗真菌薬
①ポリエチレン系抗生物質 (例、 アムホテリシン B、 ナイスタチン、 トリコマィ シン)
②グリセオフルビン、 ピロ一ノレ二トリンなど
③シトシン代謝拮抗薬 （例、 フルシトシン）
④ィミダゾール誘導体 （例、 ェコナゾール、 クロトリマゾール、 硝酸ミコナゾ一 ル、 ビホナゾーノレ、 クロコナゾ一ノレ)
⑤トリアゾール誘導体 （例、 フルコナゾール、 イトラコナゾール、 ァゾール系化 合物 〔2— 〔 (1 R, 2R) 一 2— (2, 4ージフルオロフヱニル） — 2—ヒド 口キシー 1—メチ /レー 3— (1 H- 1 , 2, 4一トリァゾ一/レー 1ーィノレ） プロ ピル〕 一4— 〔4— (2, 2, 3, 3—テトラフルォロプロポキシ） フエ-ル一 3— (2H, 4H) — 1, 2， 4一トリァゾロン） ⑥チォ力ルバミン酸誘導体 （例、 トリナフトール）
⑦ェキノカンジン系誘導体 （例、 カスポファンギン、 F K— 4 6 3、 V—ェキノ カンシン） など。
( 1 5 ) 非ステロイド性抗炎症薬
ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 ェテンザミド、 スルピリン、 アンチピリ ン、 ミグレニン、 アスピリン、 メフエナム酸、 フルフエナム酸、 ジクロフエナツ クナトリゥム、 ロキソプロフェンナトリウム、 フエ二ルブタゾン、 インドメタシ ン、 イブプロフェン、 ケトプロフェン、 ナプロキセン、 ォキサプロジン、 フノレル ビプロフェン、 フェンブフェン、 プラノプロフェン、 フロクタフェニン、 ェピリ ゾール、 塩酸チアラミド、 ザルトプロフェン、 メシル酸ガべキサート、 メシル酸 力モスタツト、 ゥリナスタチン、 コルヒチン、 プロべネジド、 スノレフィンピラゾ ン、 ベンズプロマロン、 ァロプリノ一ノレ、 金チオリンゴ酸ナトリウム、 ヒアノレ口 ン酸ナトリゥム、 サリチル酸ナトリウム、 塩酸モルヒネ、 サリチル酸、 アトロピ ン、 スコポラミン、 モルヒネ、 ペチジン、 レボルフアイノー/レ、 ケトプロフェン、 ナプロキセン、 ォキシモルフオンまたはその塩など。
( 1 6 ) ステロイド薬
デキサメサゾン、 へキセストローノレ、 メチマゾーノレ、 ベタメサゾン、 トリアム シノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 フルオシノニド、 フノレオシノロンァセ トニド、 プレドニゾロン、 メチノレプレドニゾロン、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコノレ チゾン、 フルォロメ トロン、 プロピオン酸べクロメタゾン、 エストリオールなど。
( 1 7 ) 免疫調節薬
シクロスポリン、 タクロリムス、 ダスペリムス、 ァザチォプリン、 抗リンパ血 清、 乾燥スルホ化免疫グロブリン、 エリスロポイエチン、 コロニー刺激因子、 ィ ンターロイキン、 ィンターフェロンなど。
( 1 8 ) 抗原虫薬
メ トロニダゾ一/レ、 チ-ダゾーノレ、 クェン酸ジェチノレカノレバマジン、 塩酸キニ ーネ、 硫酸キニーネなど。
( 1 9 ) 抗潰瘍薬
メタクロプロミド、 塩酸ヒスチジン、 ランソプラゾール、 メ トク口プラミ ド、 ピレンゼピン、 シメチジン、 ラニチジン、 ファモチジン、 ゥロガストリン、 ォキ セサゼイン、 プログルミ ド、 オメブラゾール、 スクラルフアート、 スルピリ ド、 セトラキサート、 ゲファルナ一ト、 アルジォキサ、 テプレノン、 プロスタグラン ジンなど。 （2 0 ) 鎮晐 '去たん薬
塩酸エフェドリン、 塩酸ノス力ピン、 リン酸コディン、 リン酸ジヒドロコディ ン、 塩酸イソプロテレノール、 塩酸エフェドリン、 塩酸メチルエフェドリン、 塩 酸ノス力ピン、 ァロクラマイド、 クロルフエジァノール、 ピコペリダミン、 クロ ペラスチン、 プロトキロール、 ィソプロテレノーノレ、 サノレブタモール、 テレプタ リン、 ォキシぺテバノール、 塩酸モルヒネ、 臭化水素酸デキストロペトルファン、 塩酸ォキシコドン、 リン酸ジモノレファン、 ヒベンズ酸チぺピジン、 クェン酸ペン トキシベリン、 塩酸クロフエダノール、 ベンゾナテート、 グァイフェネシン、 塩 酸ブロムへキシン、 塩酸アンプロキソール、 ァセチルシスティン、 塩酸ェチルシ スティン、 力ルポシスティンなど。
( 2 1 ) 鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、 硫酸アト口ピン、 フエノバルビタール、 パルピタール、 ァモバルビタール、 ペントバルビタール、 チォペンターノレナトリウム、 チアミラ 一ルナトリウム、 二トラゼバム、 エスタゾラム、 フルラザパム、 ハロキサゾラム、 1、リアゾラム、 フル二トラゼバム、 ブロムヮレリル尿素、 抱水クロラール、 トリ クロホスナトリゥムなど。
( 2 2 ) 麻酔薬 ·
( 2 2 - 1 ) 局所麻酔薬
塩酸コカイン、 塩酸プロ力イン、 リ ドカイン、 塩酸ジブ力イン、 塩酸テトラ力 イン、 塩酸メピパ力イン、 塩酸ブピバ力イン、 塩酸ォキシププロ力イン、 ァミノ 安息香酸ェチル、 ォキセサゼイン） など。
( 2 2 - 2 ) 全身麻酔薬
①吸入麻酔薬 （例、 エーテル、 ハロタン、 亜酸化窒素、 インフルラン、 ェンフル ラン） 、
②静脈麻酔薬 （例、 塩酸ケタミン、 ドロペリ ドール、 チォペンタールナトリウム、 チアミラールナトリゥム、 ペントバルビタール) など。 ( 2 3 ) 抗不安薬
ジァゼパム、 ロラゼパム、 ォキサゼパム、 クロ^/ジァゼポキシド、 メダゼパム、 ォキサゾラム、 クロキサゾラム、 クロチアゼバム、 プロマゼパム、 ェチゾラム、 フルジァゼパム、 ヒドロキシジンなど。
( 2 4 ) 抗精神病薬
塩酸クロノレプロマジン、 プロクロノレペラジン、 トリフロペラジン、 塩酸チオリ ダジン、 マレイン酸ペルフエナジン、 ェナント酸フルフエナジン、 マレイン酸プ 口クロルペラジン、 マレイン酸レポメプロマジン、 塩酸プロメタジン、 ノヽロペリ ドール、 ブロムペリ ドーノレ、 スピペロン、 レセノレピン、 塩酸クロカプラミン、 ス ルピリ ド、 ゾテピンなど。
( 2 5 ) 筋弛緩薬
プリジノーノレ、 ッポクラリン、 パンクロ二ゥム、 塩酸トルペリゾン、 カルバミ ン酸クロノレフエネシン、 バクロフェン、 クロノレメザノン、 メフエネシン、 クロゾ キサゾン、 エペリゾン、 チザニジンなど。
( 2 6 ) 抗てんかん薬
フエニトイン、 ェトサクシミ ド、 ァセタゾラミ ド、 クロルジァゼポキシド、 ト リぺタジオン、 カルバマゼピン、 フエノバルビタール、 プリミドン、 スルチアム、 パルプ口酸ナトリウム、 クロナゼパム、 ジァゼパム、 ニトラゼパムなど。
( 2 7 ) 抗うつ薬
イミブラミン、 クロミプラミン、 ノキシプチリン、 フエネノレジン、 塩酸ァミ ト リプチリン、 塩酸ノルトリプチリン、 ァモキサピン、 塩酸ミアンセリン、 塩酸マ プロチリン、 スルピリ ド、 マレイン酸フルボキサミン、 塩酸トラゾドンなど。 ( 2 8 ) 麻薬拮抗薬
レバロルフアン、 ナロルフイン、 ナロキソンまたはその塩など。
( 2 9 ) 抗腫瘍薬
6 - O - (N—クロロアセチルカルバモイル） フマギロール、 ブレオマイシン、 メ トトレキサート、 ァクチノマイシン D、 マイトマイシン C、 ダウノノレビシン、 アドリアマイシン、 ネオカルチノスタチン、 シトシンァラビノシド、 フルォロウ ラシル、 テトラヒ ドロフリルー 5—フルォロゥラシル、 ピシバニール、 レンチナ ン、 レバミゾール、 べスタチン、 アジメキソン、 グリチルリチン、 塩酸ドキソル ビシン、 塩酸アクラルビシン、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸へプロマイシン、 硫酸 ビンクリスチン、 硫酸ビンブラスチン、 塩酸イリノテカン、 シクロフォスフアミ ド、 メルファラン、 ズスルファン、 チォテパ、 塩酸プロカルバジン、 シスプラチ ン、 ァザチォプリン、 メルカプトプリン、 テガフール、 カルモフール、 シタラビ ン、 メチルテストステロン、 プロピオン酸テストステロン、 ェナント酸テストス テロン、 メピチォスタン、 ホスフェストロール、 酢酸クロルマジノン、 酢酸ェュ ープリン、 酢酸プセレリンなど。
( 3 0 ) 抗アレルギー薬
ジフェンヒ ドラミン、 ク口/レフェニラミン、 トリぺレナミン、 メトジラミン、 クレミゾーノレ、 ジフエ二ルビラリン、 メ トキシフエナミン、 クロモグリク酸ナト リウム、 トラニラスト、 レピリナスト、 アンレキサノクス、 イブジラスト、 ケト チフェン、 テルフ ナジン、 メキタジン、 アセラスチン、 ェピナスチン、 塩酸ォ ザグレル、 プランルカスト水和物、 セラトロダストなど。
( 3 1 ) 脂溶性ビタミン薬
①ビタミン A類： ビタミン A i、 ビタミン A 2およびパルミチン酸レチノール
②ビタミン D類： ビタミン い D 2、 D 3、 D 4および D 5
③ビタミン E類： α—トコフェローノレ、 j3—トコフェローノレ、 γ—トコフェロー ル、 δ—トコフェローノレ、 ニコチン酸 dl—ひ一トコフエロール
④ビタミン K類： ビタミン Κ 2、 Κ 3および Κ 4
⑤葉酸 （ビタミン Μ) など。
( 3 2 ) ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、 例えば、 5， 6 _トランスーコレカルシフエ口ール、 2， 5—ヒ ドロキシコレカノレシフェローノレ、 1一 α—ヒドロキシコレカノレシフェ ロールなどのビタミン D 3誘導体、 5 , 6—トランス一ェルゴカルシフェローノレ 等のビタミン D 2誘導体など。
( 3 3 ) 抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、 硫酸サルブタモール、 塩酸プロ力テロール、 硫酸テルブ タリン、 塩酸トリメトキノール、 塩酸ッロブテロール、 硫酸オルシプレナリン、 臭化水素酸フエノテロール、 塩酸エフェドリン、 臭化ィプロトロピウム、 臭化ォ キシトロピウム、 臭ィ匕フノレトロピウム、 テオフィリン、 アミノフィリン、 クロモ グリク酸ナトリウム、 トラニラスト、 レピリナスト、 アンレキサノン、 イブジラ スト、 ケトチフェン、 テルフエナジン、 メキタジン、 ァゼラスチン、 ェピナスチ ン、 塩酸ォザダレル、 プランルカスト水和物、 セラトロダスト、 デキサメタゾン、 プレドニゾロン、 ヒドロコノレチアオン、 プロピオン酸べクロぺタゾンなど。
(34) 頻尿'尿失禁治療薬
塩酸フラポキサートなど。
(35) アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。
(36) アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、 マレイン酸クロルフエ二ラミン、 酒石酸ァリメマ ジン、 フマル酸クレマスチン、 塩酸ホモク口ルシクリジン、 テルフエナジン、 メ キタジンなど。
(37) その他
ヒドロキシカム、 ダイアセリン、 メゲストローノレ酌酸、 ニセロゴリン、 プロス タグランジン類など。 本発明の化合物と併用薬とを併用すると、 例えば、 次のような効果を有する。 (1) 本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグや併用薬物を単独 投与する場合の投与量または副作用を軽減することができる。
(2) 急性心筋梗塞、 不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、 末梢動脈閉塞症、 経 皮的冠動脈形成術 (PTCA) 後の再狭搾、 高コレステロール血症、 ァテローム 性動脈硬化症、 心筋梗塞、 狭心症等の虚血性心疾患、 脳梗塞 ·脳卒中等の脳血管 障害または血栓形成などの疾患に対して、 相乗的な治療効果が得られる。
(3) 急性心筋梗塞、 不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、 末梢動脈閉塞症、 経 皮的冠動脈形成術 (PTCA) 後の再狭搾、 高コレステロール血症、 ァテローム 性動脈硬化症、 心筋梗塞、 狭心症等の虚血性心疾患、 脳梗塞 ·脳卒中等の脳血管 障害または血栓形成などの疾患に伴レ、発症する種々の疾患に対して、 広く治療効 果を発揮する。
本努明の併用剤の使用に際しては、 本発明の化合物と併用薬の投与時期は限定 されず、 本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬またはその医薬糸且成物と を、 投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 併用薬の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投 与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と 併用薬とが組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 ( 1 ) 本発明の化合物と併用薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 ( 2 ) 本努明の化合物と併用薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一 投与経路での同時投与、 （3 ) 本発明の化合物と併用薬とを別々に製剤化して得 られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 （4 ) 本発明の化 合物と併用薬とを別々に製剤ィ匕して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同 時投与、 （5 ) 本発明の化合物と併用薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製 剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物または その医薬組成物；併用薬またはその医薬組成物の順序での投与、 あるいは逆の順 序での投与） などが挙げられる。 本発明の併用剤は、 毒性が低く、 例えば、 本発明の化合物または （および） 上 記併用薬を自体公知の方法に従って、 薬理学的に許容される担体と混合して医薬 組成物、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 （ソフトカプセルを含む） 、 液剤、 注射剤、 坐剤、 徐放剤等として、 経口的又は非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することがで きる。 注射剤は、 静脈内、 筋肉内、 皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投 与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよレヽ薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、 例えば固形製 剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤及び崩壊剤、 あるいは液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。 更に必 要に応じ、 通常の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤等の添加 物を適宜、 適量用いることもできる。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コーンス ターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキスト リン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセ /レロース、 ポリビュルピロリ ドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カル ポキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。
崩壊剤としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシ メチルセルロースカルシウム、 力ノレボキシメチ /レスターチナトリゥム、 Lーヒ ド ロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロ ゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォリーブ油等が挙げられる。
溶解捕助剤としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジノレ、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレ ステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等が 挙げられる。
懸濁化剤としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコ-ゥム、 塩 化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン、 等の界面活性剤；例えばポリ ビュルアルコール、 ポリビエルピロリ ドン、 カルボキシメチルセルロースナトリ ゥム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレ ロース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、 例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリゥム、 グリセリン、 D—マン-トール等が挙げられる。
緩衝剤としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液等 が挙げられる。 無痛化剤としては、 例えばべンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロプタノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコ ル、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸等が挙 げられる。
抗酸化剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 ひ一トコフエロール等 が挙げられる。 本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬との配合比は、 投与対象、 投 与 ト、 疾患等により適宜選択することができる。
例えば、 本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、 製剤の形態によ つて相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、 好まし くは約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程 度である。
本発明の併用剤における併用薬の含有量は、 製剤の形態によつて相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、 好ましくは約 0 . 1ない し 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、 製剤の形態によって相違 する力 通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、 好ましくは約 1 0 ないし 9 0重量％程度である。
また、 本発明の化合物および併用薬をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の 含有量でよい。 これらの製剤は、 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法によ り製造することができる。
例えば、 本発明の化合物または併用薬は、 分散剤 （例、 ツイーン （Tween) 8
0 (アトラスパウダー社製、 米国） 、 HC0 60 (日光ケミカルズ製） 、 ポリエチレ ングリコール、 力ルボキシメチルセノレロース、 アルギン酸ナトリウム、 ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、 デキストリンなど） 、 安定化剤 （例、 ァスコルビ ン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 、 界面活性剤 （例、 ポリソルベート 8 0、 マク 口ゴール等） 、 可溶剤 （例、 グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝剤 （例、 リン酸 及びそのアルカリ金属塩、 クェン酸及びそのアルカリ金属塩等） 、 等張化剤 （例、 塩ィ匕ナトリウム、 塩ィ匕カリウム、 マンニトール、 ソルビトール、 ブドウ糖等） 、 p H調節剤 （例、 塩酸、 水酸化ナトリウム等） 、 保存剤 （例、 パラォキシ安息香 酸ェチル、 安息香酸、 メチルパラベン、 プロピルパラベン、 ベンジルアルコール 等） 、 溶解剤 （例、 濃グリセリン、 メダルミン等） 、 溶解補助剤 （例、 プロピレ ングリコール、 白糖等） 、 無痛化剤 （例、 ブドウ糖、 ベンジルアルコール等） な どと共に水†生注射斉 ϋに、 あるいはォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油などの 植物油、 プロピレングリコールなどの溶解捕助剤に溶解、 懸濁あるいは乳ィ匕して 油性注射剤に成形し、 注射剤とすることができる。
経口投与用製剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物または併 用薬を例えば、 賦形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプンなど） 、 崩壊剤 （例、 デンプ ン、 炭酸カルシウムなど) 、 結合剤 (例、 デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシ メチルセルロース、 ポリビニー/レピロリ ドン、 ヒ ドロキシプロピルセノレロースな ど） 又は滑沢剤 （例、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコ ール 6 0 0 0など） などを添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマス キング、 腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングする ことにより経口投与製剤とすることができる。 そのコーティング剤としては、 例 えば、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ェチルセルロース、 ヒ ドロキシメ チルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ポリ才キシエチレングリコー ル、 ツイーン 8 0、 プノレロニック F 6 8、 セ /レロースアセテートフタレート、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、 ヒ ドロキシメチルセノレロース ァセテ一トサクシネート、 オイドラギット (ローム社製、 ドイツ， メタアクリル 酸.アタリ/レ酸共重合） および色素 （例、 ベンガラ， 二酸化チタン等） などが用 いられる。 経口投与用製剤は速放性製剤、 徐放性製剤のいずれであってもよい。 例えば、 坐剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物または併用 薬を油性又は水性の固状、 半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。 上記 組成物に用いる油性基剤としては、 例えば、 高級脂肪酸のグリセリド 〔例、 力力 ォ脂、 ウイテプゾル類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 中級脂肪 酸 〔例、 ミグリオール類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 あるい は植物油 （例、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油など） などが挙げられる。 また、 水性基 剤としては、 例えばポリエチレングリコール類、 プロピレングリコール、 水性ゲ ル基剤としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニール重合体、 ァク リル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放†生製剤としては、 徐放'性マイクロカプセノレ剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、 自体公知の方法を採用できるが、 例えば、 下記 〔2〕 に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、 固形製剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤） などの 経口投与用製剤に成型するか、 坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好まし レ、。 特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬は、 薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。 以下に、 〔1〕 本発明の化合物または併用薬の注射剤およびその調製、 〔2〕 本発明の化合物または併用薬の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、
〔3〕 本発明の化合物または併用薬の舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤およ びその調製、 〔4〕 本発明の化合物または併用薬の固体分散体およびその調製に ついて具体的に示す。
〔1〕 注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬を水に溶解してなる注射剤が好ましい。 該注射剤 には安息香酸塩又は/およぴサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、 本発明の化合物または併用薬と所望により安息香酸塩又は Zおよ びサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、 サリチル酸の塩としては、 例えばナトリウム， カリゥムなどの アルカリ金属塩、 カルシウム， マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、 アンモ ユウム塩、 メグルミン塩、 その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられ る。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬の濃度は 0 . 5〜5 0 w/ v %、 好ま しくは 3〜 2 0 w/ V %程度である。 また安息香酸塩又はノおよびサリチル酸塩 の濃度は 0. 5〜 5 0 v %、 好ましくは 3〜 2 0 w/ v %が好ましレヽ。 また、 本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、 例えば安定化剤
ビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 、 界面活性剤 （ポリソルベート 8 0、 マクロ ゴール等） 、 可溶剤 （グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝剤 （リン酸及びそのァ ルカリ金属塩、 クェン酸及びそのアルカリ金属塩等） 、 等張化剤 （塩化ナトリウ ム、 塩化カリウム等） 、 分散剤 （ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 デキス トリン） 、 p H調節剤 （塩酸、 水酸化ナトリウム等） 、 保存剤 （パラォキシ安息 香酸ェチル、 安息香酸等） 、 溶解剤 （濃グリセリン、 メダルミン等） 、 溶解補助 剤 （プロピレングリコール、 白糖等） 、 無痛化剤 （ブドウ糖、 ベンジルアルコー ル等） などを適宜配合することができる。 これらの添加剤は一般に注射剤に通常 用いられる割合で配合される。
注射剤は p H調節剤の添加により 2〜 1 2好ましくは 2. 5〜 8. 0に調整する のがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬と所望により安息香酸塩又は/およぴサ リチル酸塩の双方を、 また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得ら れる。 これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、 従来の注射剤の製法と同 様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、 また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅 菌， 高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。 注射用水溶液は、 例えば 1 0 0 °C〜1 2 1 °Cの条件で 5分〜 3 0分高圧加熱滅 菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、 溶液の抗菌性を付与した製 剤としてもよい。
〔2〕 徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬を含んでなる核を所望により水不溶性物質ゃ膨潤 性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。 例えば、 1日 1 回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。 被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、 例えばェチルセルロース、 ブチル セルロースなどのセルロースエーテル類、 セルロースアセテート、 セノレロースプ 口ピオネートなどのセルロースエステル類、 ポリビニルァセテ一ト、 ポリビュル プチレートなどのポリビュルエステル類、 アタリル酸/メタクリル酸共重合体、 メチルメタクリレート共重合体、 ェトキシェチルメタクリレート Zシンナモェチ ノレメタタリレート /ァミノアルキルメタクリレート共重合体、 ポリアクリル酸、 ポリメタタリル酸、 メタタリル酸アルキルァミド共重合体、 ポリ （メタタリル酸 メチル) 、 ポリメタタリレート、 ポリメタクリルアミ ド、 アミノアルキルメタク リレート共重合体、 ポリ （メタタリル酸アンヒドリ ド） 、 グリシジルメタクリレ ート共重合体、 とりわけオイドラギット RS— 100, RL— 100， RS— 3
OD, RL- 3 OD, RL-PO, RS— PO (アクリル酸ェチル 'メタアタリ ル酸メチル 'メタアタリル酸塩化トリメチル.アンモニゥムェチル共重合体） 、 オイドラギット NE— 3 OD (メタアクリル酸メチル ·ァクリル酸ェチル共重合 体） などのオイドラギット類 （ローム ·ファーマ社） などのァクリル酸系ポリマ 一、硬化ヒマシ油 （例、 ラブリーワックス （フロイント産業） など） などの硬ィ匕 油、 カルナバワックス、 脂肪酸グリセリンエステル、 パラフィンなどのワックス 類、 ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
fl彭潤性ポリマーとしては、 酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポリ マーが好ましく、 胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、 小腸や大腸などの中 性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、 例 えばカーボマー (Carbomer) 934P、 940、 941、 974P、 980、 1 342等、 ポリカーボフィル (polycarbophil) 、 カルシウムポリカボーフィノレ (carcium polycarbophil) (前記はいずれも BFグッドリツチ社製） 、 ハイビ スヮコ一 103、 104、 105、 304 (いずれも和光純薬 （株） 製） などの 架橋型ポリアタリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、 例えばプルラン、 デキストリン、 アルギン酸アルカリ 金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム などのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、 メチル セルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリビュルアルコール、 ポリエチレングリ コールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 3 0ないし約 9 0 %
(w/w) 、 好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 4 0な いし 7 5 % (w/w) 、 膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0 % (w/w) 、 好 ましくは約 3なレヽし約 1 5 % (w/w)である。 被膜剤は親水性物質をさらに含んで いてもよく、 その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約 5 0 % (w/w)以下、 好ましくは約 5〜約 4 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) で ある。ここで上記％ (w/w) は被膜剤液から溶媒 （例、 水、 メタノール、 エタノー ル等の低級アルコール等） を除レ、た被膜剤組成物に対する重量％を示す。 徐放性製剤は、 以下に例示するように薬物を含む核を調製し、 次いで得られた 核を、 水不溶性物質や膨潤' I生ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分 散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
I . 薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核 （以下、 単に核と称することがある） の形態 は特に制限されないが、 好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。 核が顆粒又は細粒の場合、 その平均粒子径は、 好ましくは約 1 5 0ないし 2，
0 0 0 μ m、 さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1， 4 0 0 μ mである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。 例えば、 薬物に適当な賦 形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 安定化剤等を混合し、 湿式押し出し造粒法、 流 動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、 約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w) 、 好ましくは約 5 . 0ないし 約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0 % (w/w) である。
核に含まれる賦形剤としては、 例えば白糖、 乳糖、 マンニトール、 グルコース などの糖類、 澱粉、 結晶セルロース、 リン酸カルシウム、 コーンスターチなどが 用いられる。 中でも、 結晶セルロース、 コーンスターチが好ましい。 結合剤としては、 例えばポリビエルアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロー ス、 ポリエチレングリコーノレ、 ポリビニノレピロリ ドン、 プノレロニック F 6 8、 ァ ラビアゴム、 ゼラチン、 «粉などが用いられる。 崩壊剤としては、 例えばカルボ キシメチルセルロースカルシウム（ECG505)、 クロスカルメロースナトリゥム（Ac- Di-Sol)、 架橋型ポリビュルピロリ ドン （クロスポビドン） 、 低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース （L - HPC) などが用いられる。 中でも、 ヒドロキシプロピ ルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース が好ましい。 滑沢剤、 凝集防止剤としては例えばタノレク、 ステアリン酸マグネシ ゥムぉよびその無機塩、 また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用レ、ら れる。 安定化剤としては酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸な どの酸が用いられる。 核は上記製造法以外にも、 例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、 低級 アルコール （例、 メタノール、 エタノールなど） 等の適当な溶媒に溶解した結合 剤をスプレーしながら、 薬物あるいはこれと賦形剤、 滑沢剤などとの混合物を少 量づっ添加して行なう転動造粒法、 パンコーティング法、 流動層コーティング法 や溶融造粒法によっても調製することができる。 不活性担体粒子としては、 例え ば白糖、 乳糖、 澱粉、 結晶セルロース、 ワックス類で製造されたものが使用でき、 その平均粒子径は約 1 0 0 mないし約 1， 5 0 0 μ mであるものが好ましい。 核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、 防護剤で核の表面を被覆して もよレ、。 防護剤としては、 例えば前記親水性物質や、 水不溶性物質等が用いられ る。 防護剤は、 好ましくはポリエチレングリコールゃヒドロキシアルキル基又は カルボキシアルキル基を有する多糖類、 より好ましくはヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロースが用いられる。 該防護剤には安定 ィ匕剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等の酸や、 タル クなどの滑沢剤を含んでいてもよレヽ。 防護剤を用いる場合、 その被覆量は核に対 して約 1ないし約 1 5 % (w/w) 、 好ましくは約 1ないし約 1 0 % (w/w) 、 さら に好ましくは約 2ないし約 8 % (w/w) である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、 具体的には、 防護 剤を例えば流動層コーティング法、 パンコーティング法等により核にスプレーコ 一ティングすることで被覆することができる。
II. 核の被月莫斉 IJによる被覆
前記 Iで得られた核を、 前記水不溶性物質及び pH依存性の膨潤性ポリマー、 およぴ親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により 被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、 例えば嘖霧コーティングする方法などが 挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、 膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、 被膜 中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、 核 （防護剤の被覆量を含まない） に対して約 1ないし約 9 0 % (w/w) 、 好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 5な いし 3 5 % (w/w) である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いる ことができる。 混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比 （水/有機溶媒：重量 比） は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、 好ましくは 1ないし 約 3 0 %である。 該有機溶媒としては、 水不溶性物質を溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えばメチノレアノレコール、 エチルアルコール、 イソプロピル アルコール、 n-プチルアルコール等の低級アルコール、 アセトンなどの低級アル カノン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 メチレンクロライドなどが用いられる。 このうち低級アルコールが好ましく、 エチルアルコール、 ィソプロピルアルコー ルが特に好ましレヽ。 水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく 用いられる。 この時、 必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定ィ匕のために酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸などの酸を加えてもよい。
嘖霧コ一ティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実 施することができ、 具体的には、 被膜剤液を例えば流動層コーティング法、 パン コーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することがで きる。 この時必要であれば、 タノレク、 酸化チタン、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 軽質無水ケィ酸などを滑沢剤として、 グリセリン脂肪 酸エステル、 硬化ヒマシ油、 タエン酸トリエチル、 セチルアルコール、 ステアリ ルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、 必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。 速放性製剤は、 液状 （溶液、 懸濁液、 乳ィ匕物など)であっても固形状 （粒子状、 丸剤、 錠剤など） であってもよレ、。 経口投与剤、 注射剤など非経口投与剤が用い られる力 経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、 通常、 活性成分である薬物に加えて、 製剤分野で慣用される担 体、 添加剤や賦形剤 （以下、 賦形剤と略称することがある） を含んでいてもよレ、。 用いられる製剤賦形剤は、 製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定 されない。 例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、 乳糖、 デンプン、 コーンス ターチ、 結晶セルロース （旭化成 （株） 製、 アビセル P H 1 0 1など） 、 粉糖、 ダラ二ユウ糖、 マンニトール、 軽質無水ケィ酸、 炭酸マグネシウム、 炭酸カルシ ゥム、 L _システィンなどが挙げられ、 好ましくはコーンスターチおよぴマンニ トールなどが挙げられる。 これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使 用できる。 賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、 例えば約 4 . 5〜約 9 9 .
4 w/w%, 好ましくは約 2 0〜約 9 8 . 5 w/w%N さらに好ましくは約 3 0〜 約 9 7 w/w%である。
速放性製剤における薬物の含量は、 速放性製剤全量に対して、 約 0 . 5〜約 9
5 %、 好ましくは約 1〜約 6 0 %の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、 通常上記成分に加えて、 崩壊剤を含有する。 このような崩壊剤としては、 例えば力ルポキシメチルセルロースカルシウム （五 徳薬品製、 E C G—5 0 5 )、 クロスカルメロースナトリウム （例えば、 旭化成 (株) 製、 ァクジゾル）、 クロスポビドン (例えば、 B A S F社製、 コリ ドン C
L)、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （信越化学 （株） ）、 カルボキシメ チルスターチ (松谷化学 (株) 、 カルボキシメチルスターチナトリウム (木村産 業製、 エキスプロタブ)、 部分 化デンプン （旭化成 （株） 製、 P C S ) などが 用いられ、 例えば水と接触して吸水、 膨潤、 あるいは核を構成している有効成分 と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いること ができる。 これらの崩壊剤は、 一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。 崩 壊剤の配合量は、 用いる薬物の種類や配合量、 放出性の製剤設計などにより適宜 選択されるが、 速放性製剤全量に対して、 例えば約 0 . 0 5〜約 3 0 w/w°/o、 好ましくは約 0 . 5〜約 1 5 w/w%である。 速放性製剤が経口固型製剤である場合、 経口固型製剤の場合には上記の組成に カロえて、 所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。 このような添加剤としては、 例えば結合剤 （例えば、 ショ糖、 ゼラチン、 ァラビ ァゴム末、 メチ セルロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 プルラン、 デキストリンなど）、 滑沢剤 （例えば、 ポリエチレングリコール、 ス テアリン酸マグネシウム、 タルク、 軽質無水ケィ酸 （例えば、 ァエロジル （日本 ァエロジル） ）、 界面活性剤 （例えば、 ァノレキル硫酸ナトリウムなどのァニオン 系界面活性剤、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソ ルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界 面活性剤など)、 着色剤 （例えば、 タール系色素、 カラメル、 ベンガラ、 酸化チ タン、 リボフラビン類）、 必要ならば、 橋味剤 （例えば、 甘味剤、 香料など)、 吸 着剤、 防腐剤、 湿潤剤、 帯電防止剤などが用いられる。 また、 安定化剤として酒 石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリエチレングリコー ルおよびポリビュルピロリ ドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、 通常の製剤の製造技術に基づき、 前記各成分を混合し、 必要に より、 さらに練合し、 成型することにより調製することができる。 上記混合は、 一般に用いられる方法、 例えば、 混合、 練合などにより行われる。 具体的には、 例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、 前記徐放性製剤の核の調製法と同様 の手法により、 パーチカルダラニュレーター、 万能練合機 （畑鉄工所製）、 流動 層造粒機 F D— 5 S (パゥレック社製） 等を用いて混合しその後、 湿式押し出し 造粒法、 流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。 このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、 そのままあるいは適宜、 製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、 同時あるいは任意の投与間隔を 挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、 また両者をそのままあるいは適 宜、 製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤 （例、 顆粒剤、 細粒剤、 錠剤、 カブ セル等）に製剤化してもよレ、。 両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、 同一のカブ セル等に充填して経口投与用製剤としてもよレ、。
〔3〕 舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、 バッカル製剤、 口腔内速崩壌剤は錠剤などの固形製剤であってもよい し、 口腔粘膜貼付錠 （フイノレム） であってもよい。
舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壌剤としては、 本発明の化合物または併用薬 と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。 また、 滑沢剤、 等張化剤、 親水性担体、 水分散性ポリマー、 安定化剤などの補助剤を含有していてもよレ、。 また、 吸収を 容易にし、 生体内利用率を高めるために3—シクロデキストリン又は j3—シクロ デキストリン誘導体 （例、 ヒドロキシプロピル一 —シクロデキストリンなど） などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 D—マン-トール、 デンプン、 結晶セル口 ース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑沢剤としてはステアリン酸マグネシ ゥム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられ、 特に、 ステアリン酸マグネシゥムゃコロイドシリカが好ましレ、。 等張化剤としては塩ィ匕 ナトリゥム、 グルコース、 フメレク トース、 マンニトール、 ソルビトール、 ラク ト ース、 サッカロース、 グリセリン、 尿素などが挙げられ、 特にマンニトールが好 ましい。 親水' t生担体としては結晶セルロース、 ェチ セルロース、 架橋性ポリビ ニルピロリ ドン、 軽質無水珪酸、 珪酸、 リン酸二カルシウム、 炭酸カルシウムな どの膨潤性親水性担体が挙げられ、 特に結晶セルロース （例、 微結晶セルロース など） が好ましい。 水分散性ポリマーとしてはガム （例、 トラガカントガム、 ァ カシアガム、 グァーガム） 、 アルギン酸塩 （例、 アルギン酸ナトリウム） 、 セル ロース誘導体 （例、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒ ドロキ シメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチ ルセルロース） 、 ゼラチン、 水溶性デンプン、 ポリアクリル酸 （例、 カーボマ 一） 、 ポリメタクリル酸、 ポリビュルアルコール、 ポリエチレングリコール、 ポ リビニルピロリ ドン、 ポリカーボフィル、 ァスコルビン酸パルミチン酸塩などが 挙げられ、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリアクリル酸、 アルギン酸 塩、 ゼラチン、 カルポキシメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリェチ レングリコールなどが好ましい。 特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好 ましい。 安定化剤としては、 システィン、 チォソルビトール、 酒石酸、 クェン酸、 炭酸ナトリウム、 ァスコルビン酸、 グリシン、 亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、 特に、 クェン酸ゃァスコルビン酸が好ましい。 舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤は、 本発明の化合物または併用薬と賦形 剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。 さらに、 所望により上記した滑沢剤、 等張化剤、 親水性担体、 水分散性ポリマー、 安定化 剤、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤などの補助剤を混合してもよい。 上記成分を同時に 若しくは時間差をおいて混合した後、 加圧打錠成形することにより舌下錠、 バッ カル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。 適度な硬度を得るため、 打錠成形の過程 の前後にお！/、て必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用レ、て加湿 ·湿潤させ、 成形後、 乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠 （フィルム） に成型する場合は、 本発明の化合物または併用薬およ ぴ上記した水分散性ポリマー （好ましくは、 ヒドロキシプ口ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース） 、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、 得られる溶液を流延させて（cast)フィルムとする。 さらに、 可塑剤、 安定剤、 酸 化防止剤、 保存剤、 着色剤、 緩衝剤、 甘味剤などの添加物を加えてもよレ、。 フィ ルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコール などのグリコ一ル類を含有させたり、 口腔の粘膜ライエングへのフィルムの接着 を高めるため生物接着性ポリマー （例、 ポリカルボフィル、 力ルポポール） を含 有させてもよい。 流延は、 非接着性表面に溶液を注ぎ、 ドクタープレードなどの 塗布用具で均一な厚さ （好ましくは 1 0〜 1 0 0 0ミクロン程度） にそれを広げ、 次レ、で溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。 このように形 成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、 所望の表面積に切断すればよ い。 好ましい口腔内速崩壌剤としては、 本発明の化合物または併用薬と、 本発明の 化合物または併用薬とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網 状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。 該網状体は、 本発明の化合 物または併用薬を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組 成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壌剤の組成物中には、 本発明の化合物または併用薬に加えて、 マ トリックス形成剤と二次成分とを含んでレヽるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、 デキストリン類ならびに大豆、 小 麦ならぴにォォパコ（psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植 物性タンパク類；アラビアゴム、 ガーガム、 寒天ならぴにキサンタンなどのゴム 質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；力ラゲナン 類；デキストラン類；ぺクチン類；ポリビエルピロリ ドンなどの合成ポリマー 類；ゼラチン一アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。 さらに、 マンニトール、 デキストロース、 ラタトース、 ガラクトースならびにト レハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類； リン酸ナトリウム、 塩ィ匕ナトリウムならびにケィ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、 Lーァ ラニン、 Lーァスパラギン酸、 L一グルタミン酸、 Lーヒドロシキプロリン、 L 一イソロイシン、 L一口イシンならびに L—フエニルァラ二ンなどの炭素原子数 が 2から 1 2までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、 その 1種若しくはそれ以上を、 固形化の前に、 溶液又 は懸濁液中に導入することができる。 かかるマトリックス形成剤は、 界面活性剤 にカ卩えて存在していてもよく、 また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。 マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに力！]えて、 本発明の化合 物または併用薬の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることが できる。 保存剤、 酸化防止剤、 界面活性剤、 増粘剤、 着色剤、 p H調整剤、 香味料、 甘 味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を糸且成物中に含有していてよレ、。 適当な着色剤としては、 赤色、 黒色ならびに黄色酸ィ匕鉄類およびエリス'アンド' エベラールド社の F D & Cブルー 2号ならぴに F D & Cレッド 4 0号などの F D & C染料が挙げられる。 適当な香味料には、 ミント、 ラスべリー、 甘草、 オレン ジ、 レモン、 グレープフルーツ、 カラメル、 バニラ、 テエリーならびにグレープ フレーバーおよびその組合せたものが含まれる。 適当な p H調整剤は、 クェン酸、 酒石酸、 リン酸、 塩酸およびマレイン酸が含まれる。 適当な甘味料としてはァス パルテーム、 アセスルフエーム Kならびにタウマチンなどが含まれる。 適当な食 味マスキング剤としては、 重炭酸ナトリゥム、 イオン交換樹脂、 シクロデキスト リン包接化合物、 吸着質物質ならびにマイクロ力プセル化アポモルフィンが含ま れる。
製剤には通常約 0 . 1〜約 5 0重量％、 好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％の 本発明の化合物または併用薬を含み、 約 1分〜約 6 0分の間、 好ましくは約 1分 〜約 1 5分の間、 より好ましくは約 2分〜約 5分の間に （水に） 本発明の化合物 または併用薬の 9 0 %以上を溶解させることが可能な製剤 （上記、 舌下錠、 バッ カルなど） や、 口腔内に入れられて 1ないし 6 0秒以内に、 好ましくは 1ないし 3 0秒以内に、 さらに好ましくは 1ないし 1 0秒以内に崩壌する口腔内速崩壊剤 が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、 約 1 0〜約 9 9重量％、 好ましくは 約 3 0〜約 9 0重量％である。 ]3—シクロデキストリン又は ]3—シクロデキスト リン誘導体の製剤全体に対する含有量は 0〜約 3 0重量％である。 滑沢剤の製剤 全体に対する含有量は、 約 0 . 0 1〜約 1 0重量％、 好ましくは約 1〜約 5重 量。 /0である。 等張化剤の製剤全体に対する含有量は、 約 0 . 1〜約 9 0重量％、 好ましくは、 約 1 0〜約 7 0重量％である。 親水性担体の製剤全体に対する含有 量は約 0 · 1〜約 5 0重量％、 好ましくは約 1 0〜約 3 0重量％である。 水分散 性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、 約 0 · 1〜約 3 0重量％、 好ましくは 約 1 0〜約 2 5重量％である。 安定化剤の製剤全体に対する含有量は約 0 . 1〜 約 1 0重量％、 好ましくは約 1〜約 5重量％である。 上記製剤はさらに、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
〔 4〕 本発明の化合物または併用薬の固体分散体およびその調製
本発明の化合物 〔以下、 リピド · リッチ ·プラーク退縮物質と称することもあ る〕 または併用薬が水難溶性ないし不溶性である場合は、 固体分散体 （例、 水難 溶性ないし不溶性のリピド ' リッチ'プラーク退縮物質および親水性重合体を含 有する固体分散体など） として製剤化してもよい。
ここで、 「固体分散体」 とは、 例えば、 溶融法、 溶媒法または溶融一溶媒法等 により調整され得る、 固体状態で不活性な担体 （例、 親水性重合体など） または そのマトリックス中に 1種または 2種以上の活性成分 （好ましくは、 非晶形の活 性成分） が分散したもの （J. Pharm. Sci.， Vol. 60, 1281-1302， 1971) をレヽう。 また、 固体分散体の平均粒径は、 特に限定されないが、 通常、 下限は約 0 . 0 5 /z m以上、 好ましくは約 0 . Ι μ ιη以上、 より好ましくは約 1 m以上、 さら に好ましくは 3 μ πιよりも大きいサイズであり、 上限は約 3 O mm以下、 好まし くは約 1 0 0 μ m以下、 より好ましくは約 5 0 μ m以下、 さらに好ましくは約 1 0 m以下である。 該固体分散体に使用される親水性重合体としては、 例えば、 水溶性重合体、 腸 溶性重合体、 胃溶性重合体などが用いられ、 なかでも腸溶性重合体が好ましく用 いられる。
水溶性重合体としては、 例えば、 ①ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキ シプロピノレメチルセルロース等のヒドロキシァノレキルセルロース；メチノレセノレ口 ース、 ェチルセルロース等のアルキルセルロースなどのセルロース誘導体；②ポ リビエルドン等のポリアルケ二ノレピロリ ドン ；③ポリエチレングリコール等のポ リアルキレングリコールなどが用いられる。
腸溶性重合体としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ 一ト等のヒドロキシアルキルセルロースフタレート ； ヒドロキシプロピルメチル セノレロースァセテ一トサクシネ一ト等のヒドロキシアルキルセルロースァセテ一 トサクシネート ；カルボキシメチルェチルセルロース等のカルボキシアルキルセ ルロース ；酢酸フタル酸セルロース ；メタァクリル酸コポリマー L— 1 0 0 - 5 5等のアクリル酸ェチルおよびメタァクリル酸の共重合体；メタアクリル酸コポ リマー L、 メタアクリル酸コポリマー S等のメタアクリル酸メチルおよびメタァ クリル酸の共重合体などが用いられる。
胃溶性重合体としては、 例えば、 ァミノアルキルメタァクリレートコポリマー E ；ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテートなどが用いられる。
その他、 メタアクリル酸コポリマー R L、 メタアクリル酸コポリマー R S等の アタリル酸ェチルぉょぴメタアタリル酸メチルの少量の 4級ァンモニゥムグルー プを含む共重合体、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシビエルポリマー、 ポリビュルアルコール、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 アルギン酸プロ ピレングリコーノレエステ^ /、 カンテン、 ゼラチン、 キトサンといった水難溶' I生な いし不溶性リピド · リツチ ·プラーク退縮物質を分散させうる親水性重合体が用 いられる。 これらの親水性重合体は、 2種類以上混合して使用しても良い。 上記した中でも、 親水性重合体としては、 ヒドロキシアルキルセルロース、 ァ ルキノレセルロース、 ポリアルケニルピロリ ドン、 ポリアルキレングリコール、 メ タアクリル酸コポリマー、 カルボキシメチルセルロースなどが好ましく、 特にヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、 ポリビュルピロリ ドン、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 カノレボキシメチルェチルセノレロース、 メタァク リル酸コポリマー Lなどが好適である。 上記固体分散体は、 一般的に医薬品製剤の分野で使用される添加剤を含んでい てもよい。
添加剤としては、 製剤素材として慣用されている各種有機、 無機担体物質など の薬学的に許容される担体が用いられ、 賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壌剤、 界面 活' 1·生剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
貝武形剤の好適な例としては、 例えば、 乳糠、 白耱、 D—マンニトーノレ、 デンプ ン、 結晶セノレロース、 シュクロース、 有孔デンプン、 マン-トール、 ケィ酸力ノレ シゥム （商品名 ：フローライト R E) 、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム （商 品名：ノイシリン） 、 軽質無水ケィ酸 （商品名：サイリシァ） 、 白糖
球状顆粒 （品名：ノンパレル） 、 結晶セルロース 'カルボキシメチルセルロース
(商品名 アビセル R C) 、 ヒドロキシプロピルスターチなどが用いられる。 滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシゥム、 ステアリン酸 カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、 ポリビュルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースカノレシゥム、 クロス力/レメロースナトリゥム、 カル ボキシメチルスターチナトリウム、 メチルセルロース （商品名 ： メ トローズ S M) 、 クロス力ノレメロースナトリウム、 カノレメロースカノレシゥム、 低置換ヒドロ キシプロピルセルロース、 でんぷんグリコール酸ナトリウム、 部分アルファ一化 デンプンなどが用いられる。
滑沢剤としては、 例えば、 タ /レク、 結晶セルロース、 ステアリン酸マグネシゥ ム、 トウモロコシデンプン、 酸ィ匕マグネシウムなどが用いられる。
界面活性剤としては、 例えば、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリ コール （商品名：プル口ニック） 、 グリセリン脂肪酸エステル、 ショ糖脂肪酸ェ ステル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルベート 8 0、 セタノールな どが用いられる。
防腐剤の好適な例としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロ口 ブタノール、 ベンジスレアノレコーノレ、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソル ビン酸などが用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが用い られる。
これらの添加剤は、 単独で、 または 2種以上を混合して使用してもよい。 上記固体分散体は、 自体公知の方法を用いて製造できるが、 具体的には、 例え ばスプレードライ法、 ロータリ一エバポレーション法などの溶媒法；例えば二軸 ェクストルーダー法などの溶融法；混合粉枠法；超音波成形機などを用いる超音 波法などにより製造することができる。
より具体的には、 上記固体分散体は、 下記の溶媒法により製造することができ る。
( 1 ) リピド · リッチ'プラーク退縮物質を適当な有機溶媒に溶解し、
( 2 ) この溶液に親水性重合体を加え、 縣濁液を調製し、
( 3 ) 必要に応じて、 この懸濁液または溶液に賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤および界 面活性剤のような添加剤を懸濁し、 次いで、
( 4 ) この均質な懸濁液から常法、 例えばスプレードライ法、 ロータリーエバポ レーシヨン法などにより、 減圧下または常圧下で有機溶媒を溜去する。
また、 より一層均質な固体分散体を所望する場合には、 均質な懸濁液を上記ェ 程 （2 ) で調製し、 次いで逐次下記工程に付す。
( 5 ) 上記工程 ( 2 ) で調製した懸濁液を適当な有機溶媒に溶解し、
( 6 ) 必要に応じて賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤おょぴ界面活性剤のような添加剤を 懸濁し、 次いで、
( 7 ) 有機溶媒を常法、 例えばスプレードライ法、 ロータリーエバポレーシヨン 法などにより、 により減圧下または常圧下で溜去する。 上記工程 ( 1 ) で使用する有機溶媒としては、 水難溶性ないし不溶性のリピ ド · リツチ ·プラーク退縮物質および親水性重合体を溶解しうるものであれば特 に限定されず、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピル ァノレコーノレ、 ブタノーノレ、 モノメ トキシエタノーノレ、 エチレングリコー/レモノメ チノレエーテノレ等のアルコーノレ ；ジェチノレエーテレ、 ジブチノレエ一テル、 ジイソブ チルエーテ^、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 エチレングリコール等のエー テル類； n一へキサン、 シク口へキサン、 n—ヘプタンのような脂肪族炭化水素 類：ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類：ァセトニトリル 等の二トリル類；酢酸、 プロピオン酸等の有機酸類；酢酸ェチル等のエステル類、 ジクロロメタン、 ジクロロエタン、 クロ口ホルム等の脂肪族ハロゲン化炭化水素 類；アセトン、 メチルケトン等のケトン類； ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルァ セトアミド等のアミド類；もしくはこれらの適当な比率の混合液などが用いられ る。 それらの中でも、 ケトン類、 アルコーノレ類などの低沸点の溶剤が好ましく、 なかでもアセトン、 エタノールなどが好ましい。 処理温度、 処理時間などの操作条件は、 使用される原料化合物、 有機溶媒など によって異なるが、 処理温度は通常 2 0 0 °C以下である。
溶融法では、 水難溶性ないし不溶性のリピド ' リツチ ·プラーク退縮物質を融 点以上に加温して溶融した後、 親水性重合体、 必要に応じて賦形剤、 崩壌剤、 滑 沢剤おょぴ界面活性剤のような添加剤をこれに溶解し、 急冷することによって製 造することができる。 例えば、 二軸ェクストルーダー法では、 水難溶性ないし不 溶性のリピド ' リツチ ·プラーク退縮物質と親水性重合体、 必要に応じて賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤および界面活性剤のような添加剤を物理混合したものを、 高圧下 で加温することにより 難溶性ないし不溶性のリピド · リッチ'プラーク退縮物 質を融点以下の温度で溶融させた後、 急冷することによって製造することができ る。
混合粉碎法では、 水難溶性ないし不溶性のリピド ' リッチ ·プラーク退縮物質 と親水性重合体、 必要に応じて賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤および界面活性剤のよう な添加剤を物理混合したものを混合粉碎することによって製造することができる。 超音波法では、 水難溶性ないし不溶性のリピド ' リッチ'プラーク退縮物質と 親水性重合体、 必要に応じて賦形剤、 崩壌剤、 滑沢剤および界面活性剤のような 添加剤を物理混合したものを臼に充填し予成形した後、 超音波、 例えば超音波成 形機を用いて、 超音波を照射することにより製造することができる。 親水性重合体の量は特に限定されず、 水難溶性ないし不溶性のリピド · リッ チ ·プラーク退縮物質を分散しうる量であればいかなる量でもよい。 例えば、 親 水性重合体と水難溶性ないし不溶性のリピド ' リッチ 'プラーク退縮物質との好 適な重量比は、 0 . 0 1 : 1から 1 0 0 : 1の範囲であればよく、 好ましくは 0 . 0 2 : 1から 5 0 ： 1、 より好ましくは 0 . 1 ： 2から 2 0 ： 1であり、 さらに 好ましくは 0 . 3 ： 1ないし 1 0 ： 1、 より好ましくは 1 ： 1ないし 1 0 ： 1で あり、 特に 3〜5 (特に 4 ) ： 1が好適である。
添加剤の量は特に限定されないが、 添加剤を使用する場合、 S武形剤、 崩壊剤、 滑沢斉 11、 界面活性剤などの添加剤と水難溶性ないし不溶性のリピド · リッチ ·プ ラーク退縮物質との好適な重量比は通常 0 . 1 ： 1力、ら 2 0 ： 1の範囲であれば よく、 好ましくは 0. 3 ： 1ないし 1 0 ： 1、 さらに好ましくは 1 ： 1ないし 3 ： 1である。
上記工程 ( 5 ) で使用する有機溶媒は特に限定されず、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのような上記工程 ( 2 ) の懸濁液を溶解しうる溶媒であれば いかなる溶媒でもよい。 上記固体分散体は、 それ自体経口投与用医薬製剤として使用することができ、 また常法により細粒剤、 微細顆粒、 顆粒、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤などの医薬 製剤とすることもできる。
上記固体分散体を含有する医薬製剤は、 所望によっては、 上記した添加剤、 具 体的には、 着色剤、 甘味剤、 芳香剤、 例えばシュクロース、 乳糖、 デンプン、 結 晶性セルロース、 合成ケィ酸アンモユウム、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク なその希釈剤や滑沢剤を経口投与用医薬製剤に混合してもよレ、。 また、 製剤表面 をコーティングすることにより徐放性製剤とすることもできる。
通常、 リピド' リツチ ·プラーク退縮物質は水難溶性ないし不溶性であるため、 経口投与した場合、 投与量のうち実際に血中へ吸収される割合が小さいために、 バイォアベイラビリティが低レ、という欠点を有している。
しかし、 上記固体分散体を上記の種々の投与形態に任意に変ィヒさせて製造した 種々の製剤は、 水難溶性ないし不溶性のリピド' リッチ 'プラーク退縮物質それ 自体の結晶と比して、 溶解度、 経口吸収性または （および） 血液中への吸収性が 著しく改良される。
このように、 上記固体分散体は、 水難溶性ないし不溶性のリピド' リッチ ·プ ラーク退縮物質の可溶化が達成され、 これにより水難溶性なレヽし不溶性のリピ ド ' リッチ 'プラーク退縮物質のパイォアベイラビリティが飛躍的に改良されて いる。 上記固体分散体における水難溶性ないし不溶性のリピド ' リッチ'プラーク退 縮物質の含有量は、 剤型、 投与方法、 担体などにより異なるが、 製剤全量に対し て、 通常 0. 1〜99% (w/w) である。
上記固体分散体における親水性重合体の含有量は、 剤型、 投与方法、 担体など により異なるが、 製剤全量に対して、 通常 1〜99. 9% (w/w) である。 上記固体分散体における添加物の含有量は、 剤型、 投与方法などにより異なる 力 製剤全量に対して、 通常 0〜99% (w/w) である。
本発明の医薬製剤における上記固体分散体の含有量は、 剤型、 投与方法、 担体 などにより異なるが、 製剤全量に対して、 通常 1〜： L O O% (w/w) であ る。
本発明の医薬製剤における添加物の含有量は、 剤型、 投与方法などにより異な るが、 製剤全量に対して、 通常 0〜99. 9% (w/w) である。 本発明の併用剤の投与量は、 本発明の化合物の種類、 年齢、 体重、 症状、 剤形、 投与方法、 投与期間などにより異なるが、 例えば、 高脂血症の患者 （成人、 体重 約 60 k g) —人あたり、 通常、 本発明の化合物として、 それぞれ 1日約 0.0 1〜約 100 OmgZkg、 好ましくは約 0. 01〜約 10 Omg/kg、 より好ましく は約 0. 1〜約 100mg/k g、 とりわけ約 0. 1〜約 5 Omg/k gを、 な かでも約 1. 5〜約 3 Omg/kgを 1日 1回から数回に分けて静脈投与される。 も ちろん、 前記したように投与量は種々の条件で変動するので、 前記投与量より少 ない量で十分な場合もあり、 また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。 併用薬は、 副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能 である。 併用薬としての一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体 重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種 類などによって異なり、 特に限定されないが、 薬物の量として通常、 たとえば経 口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0.001〜 2000 m g、 好ましくは約 0.01〜500mg、 さらに好ましくは、 約 0. 1〜 10 Omg程度であり、 こ れを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。 本発明の併用剤を投与するに際しては、 同時期に投与してもよいが、 併用薬を 先に投与した後、 本発明の化合物を投与してもよいし、 本発明の化合物を先に投 与し、 その後で併用薬を投与してもよい。 時間差をおいて投与する場合、 時間差 は投与する有効成分、 剤形、 投与方法により異なるが、 例えば、 併用薬を先に投 与する場合、 併用薬を投与した後 1分〜 3日以内、 好ましくは 10分〜 1日以内、 より好ましくは 1 5分〜 1時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられ る。 本発明の化合物を先に投与する場合、 本発明の化合物を投与した後、 1分〜 1日以内、 好ましくは 10分〜 6時間以内、 より好ましくは 1 5分から 1時間以 内に併用薬を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、 例えば、 経口投与製剤に製形された併用薬約 0. 00 1〜20 Omg/k gを経口投与し、 約 1 5分後に経口投与製剤に製形され た本発明のィ匕合物約 0. 005〜： L 0 OmgZk gを 1日量として経口投与する。 以下に実施例、 製剤例、 実験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、 本 発明はこれらに限定されるものではない。 iHNMR.スぺクトルは、 内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリア ンジエミ- 200 (200MHz) 型スペクトルメーターで測定し、 全 δ値を p pmで示した。 混合溶媒において示した数値は、 特に断らない限り各溶媒の容量 混合費である。 ％は、 特に断らない限り重量％を意味する。 またシリカゲルクロ マトグラフィにおける溶出溶媒の比は、 特に断らない限り容量比を示す。 本明細 書中における室温 （常温） とは約 20 °C力 ら約 30 °Cの温度を表す。
なお実施例中の各記号は次の意味を表す。
Ac OE t ：酢酸ェチル， M e ：メチル， E t ：ェチル， THF :テトラヒド 口フラン， I PE ：ィソプロピルエーテル， E t 2 O ：ジェチノレエーテノレ， decomp.：分角率， s ： シングレツト， d ：ダブレツト， t ： トリプレツト， q ：ク ァノレテツト， d d ：ダブノレダブレツト， d t ：ダブルトリプレツト， m： マノレチ プレツト， b r ：幅広い， J ：カツプリング定数， P y：ピリジル， DBU：ジ ァザビシクロウンデセン， DMF ：ジメチルホルムアミド， DPPA：ジフエ二 ルホスホリスレアジド， h e X ：へキサン， Ac :ァセチル， Ph :フエ二ノレ， T s ： トシル， mCPBA :メタクロ口過安息香酸， t B u ： t e r tーブチノレ
6， 7—ジクロロ一 2_ォキソ一 4一フエ二ノレ一 2H—クロメンー 3—力ノレボン酸の合成
Figure imgf000113_0001
(4, 5—ジクロ口一 2—ヒドロキシフエニル）（フエニル）メタノン (1.5 g) 、 マロ ン酸ジェチル （1.28 ml) および DBU (0.25 ml) の混合物を 170°Cで 30分間攪拌 した。 反応混合物を酢酸ェチル (50 ml) に溶解し、 水、 1規定塩酸おょぴ飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で 溶媒を留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （担体：シリカゲル、 展開溶 媒：酢酸工チルーへキサン =1： 9) にて精製した。 得られた 6， 7—ジクロ口 _2— ォキソ一4一フエニル一2H—クロメン一 3_カルボン酸ェチルの粗製品を酢酸 （10 ml) および濃塩酸 (5 ml) に溶解し、 1時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃 縮し、 得られた残渣を THF (10 ml) および酢酸ェチル (50 ml) の混合溶媒に溶 解した後、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液 で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を 酢酸ェチルから再結晶にて精製して表題化合物 （0.65 g、 収率 34%) を得た。 融点： 233— 234°C.
面 R (CDC13) δ ： 7.29-7.40 (3H，m)， 7.48-7.58 (4H, m).
IR (KBr) ： 3400-2400, 1748, 1717 cm-1. 元素分析： C16H804C12 として
計算値 （％) ： C : 57. 34, H: 2. 41,
実測値 (%) ： C: 57. 30, H: 2. 50. 参考例 2〜 6
参考例 1と同様にして 〔表 1〕 の化合物を得た。
〔表 1〕
Figure imgf000114_0001
参考例 収率 融点 (°c)
番号 R1 R2 R3 (%) (再結晶溶媒）
2 C1 Me H 63 227-228 (AcOEt)
3 C1 Me Me 58 226-227 (AcOEt)
4 Me Me Me 81 205-206 (AcOEt)
5 Me Me Me 27 222-223 (AcOEt)
6 (CH2) H 7 92-93 (AcOEt) 参考例 7 '
(6， 7—ジクロロ一 2—ォキソ _4一フエ二ノレ一 2H—クロメンー3—ィル）酢酸の合成
Figure imgf000115_0001
6， 7—ジク口口一2—ォキソ一4一フエ二ルー 2H—クロメン一 3—力ルボン酸 （0.8 g) の THF (10 ml) 溶液に DMF (1滴） およぴォキサリルクロリド （0.31 ml) を加 え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃縮したのち得られた残渣を THF (10 ml) に溶角 し、 N—メチルー N'—ニトロ一 N—ニトロソグァ二ジン （1.68 g) および水酸ィ匕カリウム （3.0 g) から調製したジァゾメタンのェ一テル （30m 1) 溶液を滴下した。 発泡が収まったのち反応液を減圧下で濃縮した。 得られた 残渣をメタノール （50ml) に溶解し、 酸ィ匕銀 （0.3 g) を加えて 30分加熱還流 した。 不溶物を濾去したのち濾液を減圧下で濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラ フィー （担体：シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチル一^ ^キサン =1： 4) にて精製 した。 得られた（6， 7—ジクロロ一 2—ォキソ一4—フエ二ルー 2H—クロメン一 3— ィル)酢酸メチルの 品を酢酸 (5 ml) および濃塩酸 （2.5 ml) に溶解し、 1 時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を THF (10 ml) およ ぴ酢酸ェチル (50 ml) の混合溶媒に溶解したのち、 水、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液おょぴ飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムに て乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルから再結晶にて精製して表 題化合物 （0.52 g、 収率 62%) を得た。
融点： 222— 223°C.
丽 R (CDC13) δ ： 3.43 (2Η, s)， 7.10 (1H, s), 7.20-7.36 (2H， ra), 7.50- 7.64 (4H, m.).
IR (KBr) ： 3400-2400, 1725, 1599 cm—1.
元素分析： C17H1004C12 · 0.3H20として
計算値 （％) ： C:57.59, H:3.01， 実測値 （％) ： C: 57. 44, H: 2. 99. 参考例 8〜 1 2
参考例 7と同様にして 〔表 2〕 の化合物を得た。
〔表 2〕
Figure imgf000116_0001
参考例 収率 融点 (°c)
番号 R1 R2 R 3 (%) (再結晶溶媒）
8 C1 Me H 50 216-217 (AcOEt)
9 C1 Me Me 45 204-205 (AcOEt)
10 Me Me H 43 228-229 (AcOEt)
11 Me Me Me 49 205-206 (AcOEt)
12 (CHゥ) 4 H 52 196- 197 (AcOEt) 参考例 1 3
(2—ォキソー4ーフ: 二^^一 2， 6， 7， 8—テトラヒドロシクロペンタ [g]クロメン一 3 一ィル)酢酸の合成
Figure imgf000116_0002
(6—ヒ ドロキシ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インデンー5—ィル）（フエニル）メタノン (1.0 g) およびトリェチルァミン (0.98 ml) の THF (20 ml) 溶液に 0。Cにてェ チルコハク酸クロリ ド （0.55 ml) を加え、 1時間攪拌した。 反応液に水を加え生 成物を酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を 1規定塩酸おょぴ飽和塩化ナトリウム 水溶液で順次洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得 られた残渣をトルエン （10 ml) に溶解し、 DBU (0.25 ml) を加えて 2. 5時間カロ 熱還流した。 冷却後反応液に酢酸ェチル （60 ml) を加えて希釈し、 水、 1規定 塩酸および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾 燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （担体：シリカ ゲル、 展開溶媒：酢酸ェチル一へキサン = 1 : 2) にて精製した。 得られた (2—ォ キソー 4一フエ二 — 2, 6， 7， 8—テトラヒ ドロシクロペンタ [g]クロメンー 3—ィ ル)酢酸ェチルの; ¾$g品を酢酸 (20 ml) および濃塩酸 （10 ml) に溶解し、 1時 間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) および 酢酸ェチル （50 ml) の混合溶媒に溶解したのち、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄した。 硫酸マグネシゥムにて 乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル一イソプロピルエーテルから 再結晶にて精製して表題ィヒ合物 （0.95 g、 収率 70°/o) を得た。
融点： 216— 218°C.
匪 R (CDC13) δ : 2.09 (2H， m)， 2.81 (2H, d, J=7 Hz), 2.99 (2H， d, J=7 Hz),
3.41 (2H， s), 6.82 (1H, s), 7.20— 7.30 (3H， m)， 7.50— 7.60 (3H, m).
IR (KBr) ： 3400-2400, 1714, 1622 cm-1.
元素分析：（^(^^(^として
計算値 （％) ： C: 74.99， H:5.03,
実測値 (%) ： C:74.75, H:5.13. 参考例 14〜 20
参考例 13と同様にして 〔表 3〕 の化合物を得た。
〔表 3〕
Figure imgf000118_0001
参考例 収率 融点 (°c)
番号 R1 R2 R3 R4 (%) (再結晶溶媒）
14 CI C1 C1 H 13 244-246 (AcOEt)
15 F F H H 64 164- 166 (IPE)
16 Me C1 H H 65 222-224 (AcOEt)
17 (CH2)3 H 3- Me 63 183- 184 (AcOEt)
18 (CH2)3 H 4- Me 81 231 -233 (AcOEt)
19 (CH2)3 H 3， 4-di-Me 1 70 193-194 (AcOEt)
20 (し ) 3 H 4-F 86 231 -234 (AcOEt) 参考例 2 1
2—（7— 'クロ口一 6—メチルー -2—ォキソ- -4ーフコニニノレ _2H—クロメン一3— 酢酸ェチルの合成
Figure imgf000118_0002
(4一クロロー 2—ヒ ドロキシー 5—メチノレフエ二ノレ）（フエ-ノレ）メタノン (5. 0 g) およぴトリエチルァミン （5. 65 ml) の THF (100 ml) 溶液に 0 °Cにてェチルコハ ク酸クロリド （3. 47 ml) を加え、 1時間攪拌した。 反応液に水を加え生成物を 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を 1規定塩酸おょぴ飽和塩化ナトリゥム水溶液 で順次洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた 残渣をトルエン （50 ml) に溶解し、 DBU (1.25 ml) を加えて 2.5時間加熱還流 した。 冷却後反応液に酢酸ェチノレ (100 ml) を加えて希釈し、 水、 1規定塩酸お よび飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （担体：シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチルーへキサン =1： ) にて精製し、 さらに酢酸ェチルーへキ サンから再結晶にて精製して表題化合物 （3.86 g、 収率 53%) を得た。
融点： 132— 133°C.
NMR (CDC13) δ : 1.23 (3H， t, J=7 Hz), 2.28 (2H， s), 3.36 (2H, s)， 4.13 (2H, t, J=7 Hz), 6.84 (1H， s), 7.20-7.35 (2H， m)， 7.41 (1H， s)， 7.45— 7.60 (3H， m).
IR (KBr) ： 1728, 1609, 1366, 1188 cm—1.
元素分析： C2。H17C104として
計算値 (%) ： C: 67.32， H:4.80,
実測値 (%) ： C:67.55, H:5.13. 参考例 22〜 23
参考例 21と同様にして 〔表 4〕 の化合物を得た。
Figure imgf000120_0001
参考例 収率 融点 (°c)
番号 R1 R2 (%) (再結晶溶 ①媒）
22 Me H 78
23 CI Me 71 油状物 参考例 2 4
2_ [6— (ブロモメチノレ） _7—クロ口一 2_ォキソ _4一フエ-ノレ一 2H—クロメン - 3—ィル]醉酸の合成
Figure imgf000120_0002
(7—クロ口一 6—メチノレー 2—ォキソ一 4一フエニノレー 2H—クロメン一3—ィル）酢 酸ェチル （3. 5 g) の酢酸ェチル （50 ml) 溶液に N—ブロモコハク酸イミ ド （2. 1 g) および 2， 2'—ァゾィソブチロニトリル （48. 3 mg) を加え、 1時間加熱還流し た。 反応液を冷却後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチルーへキ サン =1： 4) にて精製して 2_ [6—（ブロモメチル）一 7—クロ口 _2—ォキソ一 4_ フエ二ルー 2H—クロメン一 3—ィル]酢酸ェチルの粗結晶 （約 2.6 g) を得た。 こ の粗結晶を酢酸 (50 ml) および濃塩酸 （25 ml) に溶解し、 30分間加熱還流し た。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を THF (10 ml) および酢酸ェチノレ (50 ml) の混合溶媒に溶解したのち、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ ぴ飽和塩ィヒナトリウム水溶液で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減 圧下で溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで洗浄して表題化合物の粗結晶 （1.78 g、 収率 44%) を得た。 本化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
匪 R (CDC13) δ 3.43 (2H， s), 4.58 (2H, s)， 7.11 (1H， s), 7.20-7.30 (2H, m)， 7.48 (1H， s)， 7.50-7.65 (3H, in). 参考例 25〜 26
参考例 24と同様にして 〔表 5〕 の化合物を得た c
〔表 5〕
Figure imgf000121_0001
収率 NMR
R2 (%) (CDC13)
25 CHoBr H 50 3.44 (2H， s)， 4.49 (2H， s)，
7.03 (1H， d， J=2H) , 20-7.35 (1H, m), 7.41 (1H， d, J=8 Hz), 7.50-7.65 (5H， m).
26 CI CH。Br 43 3.44 (2H， s)， 4.71 (2H， s), 7.06 (1H, s),
7.20-7.70 (6H, m). 参考例 27 (2,8 —ォキソ一 4一フエ二ルー 2， 6， 7， 8—テトラヒ ドロシクロペンタ [ g ]クロメ ン一 3—ィル)酢酸ェチルの合成
Figure imgf000122_0001
酸化クロム （33 g) の塩化メチレン （300 ml) 懸濁液に一 10°C にて、 3， 5—ジメ チルピラゾーノレ (32 g) をいつきに加え、 同温で 15分撹拌したのち、 （2—ォキソ 一 4_フエニル一 2，6,7，8—テトラヒドロシクロペンタ [g]クロメン一3—ィル）酢 酸ェチル （7.6 g) を加えた。 反応液を _10°Cにて 2時間撹拌したのち水を加え、 有機層を希塩酸おょぴ水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下で溶 媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： 酢酸ェチル） で精製し、 さらに酢酸ェチルより再結晶にて精製して表題化合物
(1.2 g、 収率 15%) を得た。 .
融点： 145-148°C.
匪 R (CDC13) δ ： 1.23 (3H， t, J = 9 Hz) , 2.75 (2H， t, J = 6 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6 Hz), 3.41 (2H， s), 4.14 (2H, q, J = 9 Hz), 7.10 (1H, s), 7.28
(2H, m), 7.55 (3H， m)， 7.71 (1H， s).
IR ( Br) ： 2980, 1715, 1615, 1563 cm-1.
元素分析： C22H1805として
計算値 (%) ： C-.72.92, H:5.01,
実測値 (%) ： C:73.15， H:5.20. 参考例 28
(2, 8—ジォキソー 4—フエ二ルー 2, 6， 7， 8—テトラヒドロシクロペンタ [ g ]クロメ ンー 3—^ fル)酢酸の合成
Figure imgf000123_0001
(2， 8—ジォキソー 4一フエニル一 2， 6， 7， 8—テトラヒドロシクロペンタ [ g ]クロメ ン一3—ィル)酢酸ェチル （1.2 g) を酢酸 (20 ml) および濃塩酸 （10 ml) に溶 解し、 30分間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を THF
(10 ml) および酢酸ェチル （50 ml) の混合溶媒に溶解したのち、 水、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液および飽和塩ィヒナトリゥム水溶液で順次洗浄した。 硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルより再結晶に て精製して表題化合物 （0.87 g、 収率 79%) を得た。
融点： 240。C (decomp. ) .
丽 R (CDC13+DMS0— d6l滴） δ : 2.74 (2Η, t, J = 6 Hz), 3.08 (2H， t, J = 6 Hz), 3.40 (2H， s), 7.11 (1H, s), 7.32 (2H, m), 7.56 (3H, m)， 7.68 (1H, s).
IR (KBr) ： 3400-2400, 1713 cm—1.
元素分析： C2QH1405として
計算値 (%) : C:71.85, H:4.22,
実測値 (%) ： C:71.40, H:4.50. 実施例 1
N— (2,6—ジメ トキシフエニル）一 2—（2—ォキソ一4—フエ二ルー 2, 6, 7， 8—テト ラヒドロシクロペンタ [g]クロメンー 3—ィノレ） ァセトアミドの合成
Figure imgf000124_0001
(2—ォキソ一4一フエニノレー 2， 6， 7, 8—テトラヒドロシクロペンタ [ g ]クロメンー 3—ィル)酢酸 (150mg) の THF (10 ml) 溶液に、 ジメチルホルムアミ ド （DMF， 1 滴） およぴォキサリルクロリ ド （0.06 ml) を加え、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して得られた残渣を THF (10 ml) に溶解し、 2, 6—ジメト キシァ二リン （79 mg) およびトリェチルァミン （0.1 ml) の THF (5 ml) 溶液に 滴下した。 室温にて一時間撹拌したのち、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣に 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を希塩酸、 1N—水酸ィ匕ナトリウム、 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェ チルー THFより再結晶にて精製して表題ィ匕合物 （146 mg、 収率 64%) を得た。 融点： 213— 215°C.
匪 R (CDC13) δ ： 2.09 (2Η, m)， 2.81 (2H， t, J = 7 Hz) , 2.99 (2H， t, J = 7 Hz), 3.46 (2H， br) 3.78 (6H， s)， 6.54 (2H, d， J = 8 Hz), 6.85 (1H， s)， 7.14 (1H， t， J = 8 Hz), 7.26 (1H, s)， 7.43 (2H， m), 7.50 (1H， m).
IR (KBr) ： 1707, 1686， 1508 cm一1.
元素分析： C28H25N05 · 0.2H20として
計算値 (%) ： C:73.25, H:5.58， N:3.05,
実測値 （％) ： C: 73.04， Η:5.79, Ν:3·14. 実施例 2〜 14
(2—ォキソ一 4—フエ-ルー 2, 6, 7，8—テトラヒドロシクロペンタ [g]クロメン - 3—ィル)酢酸を用い、 実施例 1と同様にして 〔表 6〕 の化合物を得た。 〔表 6〕
Figure imgf000125_0001
実施例 収率 融点 (°C)
番号 R1 R2 R3 (%) (再結晶溶媒）
2 OEt OEt H 64 216-219 AcOEt-THF)
3 CH(CH3)2 CH (CH3) 2 H 40 261 -263 (AcOEt-THF)
4 Et Et H 54 279-281 (AcOEt-THF)
5 Me OMe H 42 232— 237 (AcOEt)
6 Et H H 46 234-237 (AcOEt-THF)
7 OMe H H 40 219 -222 (AcOEt-THF)
8 OMe OMe Me 73 237 -239 (AcOEt-THF)
9 , OMe OH H 72 179- 181 (AcOEt)
10 OMe OMe OH 40 160 (decomp. ) (AcOEt)
11 OH OMe OMe 32 170- 172 AcOE)
12 0CF3 H H 21 191 -194 (AcOEt)
13 0CH(CH3)2 0CH(CH3) 2 H 33 181 -186 (AcOEt)
14 cyclopentyloxy cyclopentyloxy H 47 224-226 (AcOEt) 実施例 1 5
N—（3， 5—ジク口口一 4_ピリジル）一 2—（2—ォキソ一4—フエ二ルー 2， 6， 7, 8—テ トラヒドロシク口ペンタ [g]クロメンー 3—ィル）ァセ 1、アミ ドの合成 o ci、
(2—ォキソ _4一フエニル一 2， 6， 7， 8—テトラヒドロシクロペンタ [g]クロメン一 3 —ィル)酢酸 (150 mg) の THF (10 ml) 溶液に DMF (1滴） 混合溶液にォキサリル クロリド （0.06 ml) を加え、 室温にて 30分撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し て得られた残渣を THF (10 ml) に溶解し、 4—アミノー 3、 5—ジクロ口ピリジン
(100 mg) および水素化ナトリウム （60%、 油性） (40 mg) の THF懸濁液に滴下 した。 一夜室温にて撹拌したのち反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣を酢酸 ェチルー THFより再結晶にて精製して表題ィ匕合物を無色結晶 （60 mg、 28%) とし て得た。
融点： 257— 259°C.
匪 R (CDC13) δ : 2.11 (2Η, ra), 2.27 (3H, m), 2.90 (2H， t， J = 7 Hz), 2.99 (2H, t， J = 7 Hz), 3.71 (6H, s)， 6.54 (1H, s)， 6.56 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (1H， bs), 7.06 (1H， s), 7.15 (1H, t, J = 8 Hz), 7.33 (5H, m).
IR (KBr) ： 1699， 1655, 1306， 1144 cm—1.
元素分析： C25H18N203C12 · 0.3 0として
計算値 (%) ： C:63.79, H:3.98, N:5.95,
実測値 (%) ： C63.56, H:4.10， N:5.71. 実施例 16〜 21
(2—ォキソ一4一フエ二ルー 2， 6， 7, 8—テトラヒドロシクロペンタ [g]クロメン一 3—ィル)酢酸を用い実施例 15と同様にして 〔表 7〕 の化合物を得た。 〔表 7〕
Figure imgf000127_0001
実施例 収率 融点 （°c)
番号 R1 R2 R3 (%) (再結晶溶媒）
16 CF3 H CI 55 198-200 (AcOEt)
17 F F F 46 247-249 (THF-IPE)
18 CF3 F H 19 194- 196 (AcOEt)
19 0CF3 H CI 84 189- 191 (AcOEt)
20 CF3 H F 57 186- 187 (AcOEt)
21 CF3 H CF3 38 220-221 (AcOEt) 実施例 2 2〜4 6
実施例 1と同様にして 〔表 8〕 力 ら 〔表 1 1〕 の化合物を得た c
〔表 8〕
Figure imgf000128_0001
実施例 収率 融点 （°c) 番号 R1 R2 R3 (%) (再結晶溶媒）
22 OMe OMe H 57 231-232 (AcOEt)
23 OMe OMe Me 61 176-177 (AcOEt)
24 OEt OEt H 54 235-236 (AcOEt)
25 CH(CH3)2 CH(CH3)2 CI 51 245-246 (AcOEt)
26 Et Et H 53 250-251 (AcOEt)
Figure imgf000128_0002
実施例 収率 融点 （°c) 番号 R1 R2 R3 R4 (%) (再結晶溶媒）
27 Me Me OMe H 75 236-237 (AcOEt)
28 Me Me OMe Me 74 166-167 (AcOEt)
29 Me Me OEt H 75 230-231 (AcOEt)
30 Me Me Et H 74 259-260 (AcOEt)
31 Me Me CH(CH3)2 H 74 252-253 (AcOEt)
32 (CH2)4 OMe H 63 227-228 (AcOEt)
33 (CH2)4 OEt H 60 196—197 (AcOEt)
34 (CH2)4 CH(CH3)2 H 53 235-236 (AcOEt)
35 (CH2)4 Et H 55 240-241 (AcOEt) 〔表 10〕
Figure imgf000129_0001
実施例 収率 融点 （°C)
番号 (%) (再結晶溶媒)
36 C1 H OMe 48 249-250 (AcOEt)
37 C1 H OEt 55 246-247 (AcOEt)
38 C1 H Et 48 296-297 (AcOEt)
39 C1 H CH(CH3)2 55 289-290 (AcOEt)
40 C1 C1 OMe 83 289-291 (THF)
41 F H OMe 73 196-198 (AcOEt -THF)
42 F H CH(CH3)2 75 255-256 (AcOEt -THF)
43 F H 0CH(CH2) 55 249-252 (AcOEt)
44 F H cyclopei 38 253-254 (AcOEt)
Figure imgf000129_0002
実施例 収率 融点 （°C)
番号 R1 R2 (%) (再結晶溶媒）
45 OMe H 60 247-249 (THF)
46 CH(CH3)¾ H 42 280-282 (THF) 実施例 4 7〜 6 9
実施例 1 5と同様にして 〔表 1 2〕 の化合物を得た。
〔表 1 2〕
1
Figure imgf000130_0001
実 la例 収率 ra虫点 ( C)
番号 R1 R2 R3 R4 (%) (再結晶溶媒）
47 F F H 2- CF3， 4· -CI 55 172- 174 (AcOEt)
48 CI C1 H 2- -CF3， 4· -CI 61 203-206 (AcOEt)
49 Me C1 H 2- ■CF3, 4· —CI 74 236-239 (AcOEt - ■IPE)
50 Me CI H 2- CF3， 4- — F 78 224-226 (AcOEt - IPE)
51 Me CI H 2, 4-di (CF3: > 51 239-240 (AcOEt - IPE)
52 Me CI H 2 - -0CF3, 4- -CI 37 214-215 (AcOEt - IPE)
53 Me CI 3— CI 2— CF3, 4- -CI 51 202-204 (AcOEt - IPE)
54 Me Me H 2- .CF3， 4- —CI 65 201 -203 (AcOEt)
55 CI Me H 2— -CF3， 4- -CI 93 214-216 (AcOEt)
56 (CH2) 3 H 2- -CF3 79 191- 193 (AcOEt)
57 (CH2) 3 3— Me 2- -CF3 68 205-207 (AcOEt)
58 (CH2) 3 3— Me 2- -CF3, 4' — F 77 204-205 (AcOEt)
59 (C¾) 3 3 -Me 2 - -CF3, 4- -CI 59 182- 184 (AcOEt)
60 (CH2) 3 4— Me 2- - CF3 64 224-226 (AcOEt)
61 (c¾)3 4一 Me 2- -CF3， 一 F 68 234-236 (AcOEt)
62 (CH2) 3 4一 Me 2- -CF3, 4' -CI 61 235-236 (AcOEt)
63 (C¾) 3 3, 5-di- -Me 2- -CF3 81 264-265 (AcOEt)
64 (CH2) 3 3, 5-di -Me 2- -CF3, 4- — F 72 226-228 (AcOEt)
65 (CH2) 3 —Me 2- -CF3) 4-一 CI 78 221-223 (AcOEt)
66 (C¾) 3 4-F 2- -CF3 74 221-223 (AcOEt)
67 (CH2)3 4-F 2- -CF3, 4-一 F 88 234-236 (AcOEt)
68 (CH2) 3 4-F 2- -CF3, 4.一 F 71 232-234 (AcOEt)
69 Me CI H 2- CF3 63 224-225 (AcOEt - IPE) 実施例 7 0
2- [7-ク口ロ- 6- { (ジメチルァミノ）メチル } -2-ォキソ -4-フエニル- 2H-クロメン- 3 -ィル] -N- (2， 6-ジメトキシフエニル）ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000131_0001
2- [6- (ブロモメチル) -7 -クロ口 -2-ォキソ -4 -フエニル -2H-ク口メン- 3-ィル]酢 酸 （0. 13 g) の THF (3 ml) 溶液に DMF (1滴） およぴォキサリルクロリ ド （56 ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮して得られた残渣 を THF (2 ml) に溶解し、 2, 6 -ジメトキシァニリン （46 ml) およぴトリエチルァ ミン （86 ml) の THF (2 ml) 溶液に 0 °Cにて滴下した。 1時間攪拌したのち反応 液に水を加え、 溶液を酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和塩化 ナトリゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリウム水 溶液で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得 られた残渣を THF (2 ml) に溶解し、 ジメチルァミン （200 mg) の THF (1 ml) 溶 液を加えて一夜撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチル
(30 ml) に溶解したのち、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。 硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホルム一メタノール一アンモニア水 =
30： 1： 0. 1) にて精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶にて精製して表題ィ匕合物
(81 mg, 収率 50%) を得た。
融点： 221-223 °C.
NMR (CDC13) δ : 2. 17 (6H， s) , 3. 41 (2H， s) , 3.48 (2H， brs) , 3. 79 (6H， brs) , 6. 54 (2H， d， J=8 Hz) , 7. 08 (1H, brs) , 7. 15 (1H, t, J=8 Hz) , 7. 35- 7. 60 (8H， m) .
IR (KBr) ： 1732， 1661， 1560， 1478 cm—1. 元素分析： C28H27N205C1として
計算値 (%) ： C:66.33, H:5.37, N:5.53,
実測値 (%) ： C:66.17， H:5.38, N:5.22. 実施例 71〜 73
実施例 70と同様にして 〔表 13〕 の化合物を得た c
〔表 13〕
Figure imgf000132_0001
実施例 収率 (％) 融点 (。C)
R1 R2 (再結晶
71 morpholm-4-yl OMe 53 209-211 (AcOEt)
72 丽6。 CH(CH VJ 2 54 301-303 (AcOEt)
73 morpholin-4-yl CH(CH .33)ノ 2 53 296-298 (AcOEt)
実施例 74
2- [7-クロロ- 6- {(モルホリン一 4一ィル）メチル } -2-ォキソ -4-フエニル -2Η-ク口 メンー 3-ィノレ]— N -（4ークロロ- 2-トリフルォロメチルフエニル）ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000133_0001
2_ [6- (プロモメチル)- 7-ク口口- 2 -ォキソ -4-フエ二ル- 2H-クロメン- 3-ィル]酢酸
(0.20 g) の THF (5 ml) 溶液に DMF (1滴） およびオギザリルクロリド （86 ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃縮して得られた残渣を THF (3 ml) に溶解し、 4 -ク口口- 2-トリフルォロメチルァ二リン （69 ml) およ ぴ水素化ナトリウム （60%、 油性） （22 mg) の THF (2 ml) 懸濁液に 0°Cにて滴 下した。 室温で 12時間攪拌したのち反応液に水をカ卩え生成物を酢酸ェチルにて 抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和塩化ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム にて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を THF (2 ml) に溶解し、 モルホリン （0.21 ml) を加えて 3日間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得 られた残渣を酢酸ェチル （30 ml) に溶解したのち、 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 にて洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロロホルム一メタ ノーノレ一アンモユア水 =40 : 1 : 0.1) にて精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶 にて精製して表題化合物 （112 mg、 収率 57%) を得た。
融点： 205-207。C.
丽 R (CDC13) δ 2.35-2.45 (4Η, m)， 3. 5-3.65 (8H， m), 7.21 (1H, s)， 7.30-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, s)， 7. 5-7.65 (5H， m)， 8.08 (1H， d， J=9 Hz), 8.24 (1H, brs).
IR (KBr) ： 1725， 1663, 1530, 1310 cm—1.
元素分析： C29H23N204C12F3として
計算値 (%) ： C:58.90, H:3.92， N:4.74， 実測値 (%) ： C: 58. 90， H: 3. 89， N:4. 61. 実施例 7 5〜 7 9
実施例 7 4と同様にして 〔表 1 4〕 の化合物を得た c
〔表 1 4〕
Figure imgf000134_0001
実施例 収率 融点 （再結晶溶媒)
番号 R1 R2 (%) (°C)
ί ύ 4一 pheny丄ー 1一 H 74 201 -203 (AcOEt-IPE)
piperazinyl
methyl
76 CH2NMe2 H 35 176-178 (AcOEt-IPE)
77 morpholin-4- H 36 171- 172 (AcOE-IPE)
ylmethyl
78 CI CH2NMe2 95 215-217 (AcOEt-IPE)
79 CI morpholin— 4- 69 216-218 (AcOEt-IPE)
ylmethtyl 実施例 8 0
酢酸 [7 -クロロ- 3-{2 -（2, 6 -ジメ トキシァニリノ）- 2 -ォキソェチル }-2 -ォキソ -4- フエエノレ- 2H -ク口メンー 6—ィル]メチルの合成
Figure imgf000135_0001
2- [6 -（ブロモメチル) - 7-クロ口- 2-ォキソ -4 -フエニル- 2H-クロメン- 3-ィル]酢酸
(0. 13 g) の THF (3 ml) 溶液に DMF (1滴） およびォキサリルクロリ ド （56 ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮して得られた残渣を THF (2 ml) に溶解し、 2， 6-ジメトキシァニリン （46 ml) およびトリェチルアミ ン （86 ml) の THF (2 ml) 溶液に 0 °Cにて滴下した。 1時間攪拌したのち反応液 に水を加え生成物を酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和塩化ナ トリゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶 液で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得ら れた残渣を DMF (2 ml) に溶解し、 無水酢酸ナトリウム （150 mg) を加えて 60°C にて 3時間撹拌した。 反応液に水を加え生成物を酢酸ェチルにて抽出し、 抽出液 を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下 で溶媒を留去し、 得られた残渣を THFから再結晶にて精製して表題化合物 (61 mg、 収率 36%) を得た。
融点： 229— 231°C.
匪 R (CDC13) δ 1. 99 (3H， s)， 3. 50 (2H, brs) , 3. 78 (6H， brs) , 5. 09 (2H， s)， 6. 55 (2H， d， J=8 Hz) , 7. 06 (1H, brs) , 7. 16 (1H, t, J=8 Hz) , 7. 25- 7. 60 (8H, m) .
IR ( Br) ： 1737, 1732, 1477, 1260 cm"1.
元素分析： C28H24N07C1として
計算値 (%) : C: 64. 43， H:4. 63, N: 2. 68，
実測値 (%) ： C-64. 45, Η··4. 95, N: 2. 64. 実施例 81
酢酸 [7-ク口ロ- 3 - {2_(2, 6-ィソプロピルァニリノ）-2 -ォキソェチル } - 2-ォキソ- 4 -フエニル- 2H-クロメン- 6 -ィル] ]メチルの合成
Figure imgf000136_0001
実施例 80と同様にして表題化合物 （収率 27%) を得た。
融点： 290— 292°C.
匪 R (CDC1S) δ : 1.15 (12H, d， J=7 Hz), 1.99 (3H, s)， 3.03 (2H, m)， 3.53
(2H， s)， 5.10 (2H, s)， 7.00-7.60 (11H, m).
IR (KBr) ： 1732, 1647， 1532， 1364 cm"1.
元素分析： C32H32N05C1として
計算値 （％) ： C:70.39, H:5.91， N:2.57,
実測値 (%) ： C:70.41, H:5.67， N:2.58. 実施例 82
酢酸 [7-クロ口- 3- {2 - (4 -クロ口- 2-トリフルォロメチルァ-リノ） - 2 -ォキソェチ ル} -2-ォキソ - 4-フェ二ル- 2H-ク口メン- 6-ィル]メチルの合成 CHgCOO
2 - [6- (ブロモメチル)- 7 -ク口ロ- 2-ォキソ -4 -フエニル- 2H-クロメン- 3_ィル]酢酸
(0. 30 g) の THF (6 ml) 溶液に DMF (1滴） およびォキサリルクロリ ド （130 ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃縮して得られた残 渣を THF (3 ml) に溶解し、 4 -ク口口- 2 -トリフルォロメチルァ二リン （104 ml) および水素化ナトリウム （60%、 油性） （121 mg) の THF (2 ml) 懸濁液に 0 °C にて滴下した。 1時間攪拌したのち反応液に水を加え生成物を酢酸ェチルにて抽 出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液おょぴ飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムに て乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を DMF (3 ml) に溶解し、 無 水酢酸ナトリウム （121 mg) を加えて 60°Cにて 3時間撹拌した。 反応液に水を加 え生成物を酢酸ェチルにて抽出し、 抽出液を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し た。 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチルーへキサン = 1： 2) に て精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶にて精製して表題ィ匕合物 (126 mg, 収率 45%) を得た。
融点： 186- 187°C.
匪 R (CDC13) δ ： 1. 99 (3Η, s) , 3. 49 (2H， s) , 5. 10 (2H， s)， 7. 08 (1H， s)， 7. 30-7. 40 (2H， m)， 7. 5-7. 65 (6H， m) , 8. 08 (1H， d, J=9 Hz) , 8. 17 (1H， brs) .
IR (KBr) ： 1725, 1663， 1530, 1310 cm"1.
元素分析： C27H18N05C12F3として
計算値 (%) ： C: 57. 46, H: 3. 21, N: 2. 48,
実測値 (%) ： C: 57. 20, H: 3. 25, N: 2. 25. 実施例 8 3〜 8 4
実施例 8 2と同様にして 〔表 1 5〕 の化合物を得た。
〔表 1 5〕
Figure imgf000138_0001
実施例 収率 （％) 融点 （°C) (再結晶溶媒）
番号 R1 R2
83 CH20Ac H 35 184-185 (AcOEt)
84 C1 CH20Ac 56 237-238 (AcOEt-IPE)
実施例 8 5
2 _ [7—クロ口— 6 - { (ヒドロ 2-ォキソ -4 -フエ二ル- 2H -ク口メン- 3 —ィル)— N- (4 -クロロ— 2- 1 ェニル）ァセトアミドの合成
Figure imgf000138_0002
酢酸 [7 -クロ口- 3- {2- (2 -クロロ- 4-トリフルォロメチルァ二リノ）- 2-ォキソェチ ル} - 2 -ォキソ- 4 -フェ二ル- 2H-ク口メン- 6 -ィル]メチルエステル (81 rag) を THF (0. 4 ml) およびメタノール （2 ml) の混合溶媒に溶解し、 DBU (0. 11 ml) を加 え、 室温にて 3 0分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30 ml) を加えて希釈し たのち、 1規定塩酸、 飽和塩化ナトリゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒：酢酸ェチル） にて精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶にて精製し て表題化合物 （34 mg、 収率 80%) を得た。
融点： 241-243°C.
NMR (CDC13) δ ： 1.85 (1H, t， J=6 Hz), 3.48 (2H， s)， 4.70 (2H, d， J=6 Hz),
7.21 (1H， s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.65 (6H， m)， 8.08 (1H， d, J=9
Hz), 8.19 (1H, brs).
IR (KBr) ： 1699， 1655, 1306, 1144 cm一1.
元素分析： C25H16N04C12F3として
i
計算値 (%) : C:57.49, H:3.09， N:2.68，
実測値 (%) : C:57.52， Η:3·09， Ν:2.57. 実施例 86〜 8 7
実施例 85と同様にして 〔表 1 6〕 の化合物を得た c
〔表 1 6〕
Figure imgf000139_0001
実施例 収率 （％) 融点 （°c) (再結晶溶媒）
番号 R1 R2
86 CH20H H 37 (AcOEt)
87 C1 CH20H 46 220-222 (AcOEt- IPE)
実施例 88〜 89
実施例 1 5と同様にして 〔表 1 7〕 の化合物を得た。
実施例 収率 融点 （°C)
番号 R (%) (再結晶溶媒）
88 F 52 180-183 (AcOEt)
89 CI 33 189-192 (THF-IPE)
参考例 2 9〜 3 1
参考例 7と同様にして 〔表 1 8〕 の化合物を得た c
〔表 1 8〕
Figure imgf000140_0001
参考例 収率 融点 （°c) 番号 R (%) (再結晶溶媒）
29 3 - CF3 82 159-161 (Et20-hexane)
Figure imgf000140_0002
31 3, 5- di— (CF3) 75 193-195 (IPE-hexane)
参考例 3 2〜 3 4
参考例 2 7と同様にして 〔表 1 9〕 の化合物を得た。 〔表 1 9〕
Figure imgf000141_0001
収率 融点 （°c)
(%) (再結晶溶媒)
32 3， 5-di-Me 16 174-276 (AcOEt)
33 3 - Me 12 182-184 (AcOEt)
34 3— CFQ 22 142-143 (Et20-hexane)
参考例 3 5〜 3 7
参考例 2 8と同様にして 〔表 2 0〕 の化合物を得た c 〔表 2 0〕
Figure imgf000141_0002
収率 融点 （で）
(%) (再結晶溶媒)
35 3, 5-di-Me 70 187-190 (AcOEt)
36 3- Me 89 247 (decomp. ) (AcOEt)
37 3-CF, 90 200-202 (Et?0-IPE) 実施例 9 0〜 9 5
実施例 1 5と同様にして 〔表 2 1〕 の化合物を得た c
〔表 2 1〕
Figure imgf000142_0001
実施例 収率 融点 （°c)
番号 R1 R2 (%) (再結晶溶媒）
90 F 3-CF3 58 213-214 (AcOEt-IPE)
91 C1 3-CF3 70 206-207 (THF-IPE)
92 F 4-CF3 78 250-252 (THF-IPE)
93 C1 4-CF3 55 249-250 (AcOEt)
94 F 3， 5-di- (CF3) 58 (THF-IPE)
95 C1 3， 5-di- (CF3) 70
Figure imgf000142_0002
(THF-IPE)
実施例 9 6〜： L 0 1
実施例 1 5と同様にして 〔表 2 2〕 の化合物を得た。
〔表 2 2〕
Figure imgf000143_0001
実施例 収率 融点 （°c)
番号 R1 R2 (%) (再結晶溶媒）
96 F 3， 5-di-Me 19 t 274-276 (AcOEt-IPE)
97 CI 3， 5-di-Me 12 274- t276 (THF-IPE)
98 F 3- Me 49
99 CI 3 - Me 60 225-227 (AcOEt-IPE)
100 F 3-CF3 19 227-229 (AcOEt-IPE)
101 CI 3-CF3 43 122-123 (AcOEt-hexane)
参考例 3 8
3- (2 -メチルフエ-ル) -6， 7-ジヒドロ- 5H -ィンデノ [5, 6- b]フラン - 2_カルボン酸 の合成
Figure imgf000143_0002
(6 -ヒドロキシ- 2， 3 -ジヒドロ - 1H -ィンデン -5-ィル）（2-メチルフェニル） メタノ ン （2. 0 g) の DMF (50 ml) 溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム （60%、 油性） (400 mg) を加えた。 同温で 30分撹拌したのち、 ブロモ酢酸ェチル （1 ml) を加 え、 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水 洗後、 硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を トルエン （50 ml) に溶解し、 DBU (2 ml) を加えた。 反応液を一夜加熱還流し たのち水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水洗後、 硫酸マ：
にて乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマ
一 （担体：シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチルーへキサン = 1： 3) にて精製し て、 3 -（2 -メチルフヱ二ル)- 6， 7 -ジヒドロ- 5H-ィンデノ [5， 6- b]フラン- 2-カルボ ン酸ェチルの 品を得た。 得られたエステルの 品を THF (50 ml) およぴメ タノール （30 ml) の混合溶媒に溶解し、 1規定水酸ィヒナトリウム （30 ml) を加 えて室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 希塩酸にて酸性にしたのち酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水洗後、 硫酸マグ ネシゥムにて乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルより 再結晶にて精製して表題化合物を無色結晶 （0. 9 g、 収率 39%) として得た。
融点： 213-215°C.
NMR (CDC13) δ 2. 13 (2Η, ra) , 2. 17 (3H, m)， 2. 91 (2H, t， J = 8 Hz) , 3. 04 (2H, t, J = 8 Hz) , 7. 11 (1H， s) , 7. 26 (2H, m) , 7. 32 (2H, m) , 7. 45 (1H， s) .
IR (KBr) ： 3400-2400, 1720 cm—1.
元素分析： C19H1603 として
計算値 (%) ： C: 78. 06， H: 5. 52，
実測値 (%) ： C: 77. 82, H: 5. 59. 参考例 3 9〜 5 3
参考例 3 8と同様にして 〔表 2 3〕 および 〔表 2 4〕 の化合物を得た。
〔表 2 3〕
Figure imgf000145_0001
参考例 収率 （％) 融点 （°C) (再結晶溶媒) 番号 R
39 3 - Me 72 240-244 (AcOEt)
40 4 - Me 76 240-244 (AcOEt)
41 H 63 230-231 (AcOEt)
42 4-F 48 215-218 (AcOEt)
43 4-OMe 85 240-243 (AcOEt)
Figure imgf000146_0001
収率 融点 （°C)
R1 R2 R3 (%) (再結晶溶媒)
44 2- Me CI Me 53 224-225 (AcOEt)
45 H Me Me 46 268-269 (AcOEt)
46 2 - Me Me Me 39 218-219 (AcOEt)
47 3-Me Me Me 62 224-226 (AcOEt)
48 2- Me Me CI 78 190-220 (AcOEt)
49 3-Me Me CI 33 210-213 (AcOEt)
50 2- Me, CI CI 62 193-195 (AcOEt-hexane)
51 2 - Me F F 40 206-208 (AcOEt)
52 2— Me (CH .29)4 86 アモルファス
53 3-Me (CH V 4 34 228-230 (AcOEt)
実施例 1 0 2
N -（2， 6 -ジメ トキシフエニル) - Ν' - [3- (2-メチルフエ二ル) - 6， 7 -ジヒ ドロ- 5Η -ィン デノ [5, 6-b]フラン- 2 -ィル]尿素
Figure imgf000147_0001
3 -（2 -メチルフエニル） - 6, 7 -ジヒドロ- 5H -ィンデノ [5， 6- b]フラン -2-カルボン酸 (3 g) 、 トリエチルァミン （2.2 ml) 、 および DPPA (2.9 ml) のベンゼン （200 ml) 溶液を室温で 1時間撹拌したのち、 1時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 反応液に 2、 6-ジメトキシァニリン （1.6 g) を加え 1時間加熱還流した。 反応液 に水およびクロロホルムを加え、 有機層を希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を溜去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロロホノレ ム） にて精製し、 さらに THF-クロロホルムより再結晶にて精製して表題化合物を 無色結晶 （2.4 g、 53%) として得た。
融点： 270°C (分解).
腿 (CDC13) δ ： 2.11 (2Η, m)， 2.27 (3H， m)， 2.90 (2H， t, J = 7 Hz), 2.99 (2H， t, J = 7 Hz), 3.71 (6H, s), 6.54 (1H， s)， 6.56 (2H, d， J = 8 Hz), 6.86 (lh, bs)， 7.06 (1H， s)， 7.15 (1H, t, J = 8 Hz), 7.33 (5H, m).
IR (KBr) ： 3241, 1659, 1557 cm一1.
元素分析： C27H26N204 として
計算値 (%) ： C: 73.28， H: 5.92, N: 6.33，
実測値 (%) ： C: 73.15, H: 6.00， N: 6.29. 実施例 102〜 133
実施例 101と同様にして 〔表 25〕 および 〔表 26〕 の化合物を得た。 〔表 2 5〕
Figure imgf000148_0001
実施例 収率 融点 （°c)
番号 R1 R2 R3 R4 (%) (再結晶溶媒）
102 3- Me OMe OMe H 19 208 (decomp. ) (AcOEt)
103 4— Me OMe OMe H 53 236 (decomp. ) (AcOEt)
104 H OMe OMe H 50 238-241 (AcOEt)
105 2 - Me Et Et H 28 250 (decomp. ) (AcOEt)
106 3- Me Et Et H 23 225-228 (AcOEt)
o
107 4— Me Et Et H 26 250-254 (AcOEt)
108 H Et Et H 42 248-251 (AcOEt)
109 2 - Me OEt OEt H 45 227 (decomp. ) (AcOEt)
110 3 - Me OEt OEt H 14 210-212 (AcOEt)
111 H OEt OEt H 45 210-212 (AcOEt)
112 2- Me CH (CH3) 2 CH (CH3) 2 H 33 238 (decomp. ) (AcOEt)
113 3- Me CH (CH3) 2 CH (CH3) 2 H 34 235 (decomp. ) (AcOEt)
114 3- Me OMe Me H 19 208 (decomp. ) (AcOEt)
115 2 - Me OMe OMe Me 69 280 (decomp. )
(AcOEt-hex)
116 2- Me OMe OH H 78
117 2- Me OMe OMe OH 27 224-227 (AcOEt)
118 2- Me OMe OH OMe 36 218 221 (AcOEt)
119 2 - Me OMe OMe F 45 280 (decomp. )
(CH2C12)
120 4-F OMe OMe H 36 246 (decomp. ) (AcOEt)
121 4-OMe OMe OMe H 58 238 (decomp. ) (AcOEt) 〔表 2 6 ]
Figure imgf000149_0001
実施例 収率 融点 （°c)
番号 R1 R2 R3 R4 (%) (再結晶溶媒）
122 2-Me CI Me OMe 35 282 (decomp. ) (THF)
123 H Me Me OMe 28 252 (decomp. ) (THF)
124 2-Me Me Me OMe 39 238 (decomp. ) (AcOEt)
125 3- Me Me Me OMe 47 230 (decomp. ) (AcOEt)
126 2-Me Me CI OMe 34 242 (decomp. ) (AcOEt)
127 3- Me Me CI OMe 34 238 (decomp. ) (AcOEt)
128 3-Me Me CI Et 23 235-239 (AcOEt)
129 . 2-Me CI CI OMe 17 275-277 (THF)
130 2-Me F F OMe 26
131 2-Me (CH2) 4 OMe 26 195 (decomp. ) (AcOEt)
132 3 - Me (CH2) 4 OMe 47 215 (decomp. ) (AcOEt)
133 3-Me (CH2) i Et 32 235 (decomp. ) (AcOEt)
参考例 5 4 6 3
参考例 1 3と同様にして 〔表 2 7〕 の化合物を得た。 〔表 2 7 ]
Figure imgf000150_0001
参考例 収率 融点 （°C)
番号 R1 R2 R3 (%) (再結晶溶媒）
54 (CH2) 4 3 - Me 89 203-206 (AcOEt-IPE)
55 Me CI 3- CI 58 262-264 (AcOEt-IPE)
56 (CH2) 3 3- CI 63 210-213 (AcOEt-IPE)
57 (CH2)4 3- CI 73 233-238 (AcOEt-IPE)
231-234
58 Me CI 4-CF3 96
(AcOEt-hexane)
59 3 3， 4-Me2 87 189-191 (AcOEt)
60 (CH2) 3 3— CI, 4-F97 243-244 (AcOEt)
61 Me CI 3, 4 - Me2 86 225-227 (AcOEt)
62 Br Me H 82 256-257 (THF)
63 OMe CI H 61 254-257 (AcOH-H,0) 参考例 6 4〜 6 5
参考例 2 7と同様にして 〔表 2 8〕 の化合物を得た。
〔表 2 8〕
Figure imgf000150_0002
参考例 R 収率 融点 （°c)
番号 (%) (再結晶溶媒）
64 3 - C1 82 164-165 (AcOEt)
65 4— CF3 37 134-135 (Et,0-hexane) 参考例 6 6〜 6 7
参考例 2 8と同様にして 〔表 2 9〕 の化合物を得た。 〔表 2 9〕
Figure imgf000151_0001
参考例 R 収率 融点 （°C)
番号 (%) (再結晶溶媒）
66 3-C1 89 173 (decomp. ) (AcOEt)
245 (decomp. )
67 4-CF3 84
(E 0- IPE) 実施例 1 3 4〜 1 5 3
実施例 1と同様にして 〔表 3 0〕 の化合物を得た
〔表 3 0〕
Figure imgf000152_0001
実施例 R1 R2 R3 R4 収率 融点 （°C)
番号 (°/o) (再結晶溶媒）
134 (CH2) 2C0 3-C1 2, 6- (i-Pr) 2 11 232-234 (THF-AcOEt)
135 (CH2) 2C0 3- Me 2, 6- (i-Pr) 2 4 203-206 (THF-AcOEt)
136 C0(CH2)2 3- CI 2, 6- (0Me) 2 46 268-271 (THF-AcOEt)
137 Me CI 3-C1 2, 6-Me2, 4- CI 16 292-295 (THF-IPE)
138 Me CI 3 - CI 2- Me, 4-C1 42 247-249 (AcOEt-IPE)
139 Me CI 3 - CI 2- Me, 4-F 74 242-245 (AcOEt-IPE)
140 Me CI 3 - CI 2-CH20H, 4-C1 41 150 (decomp. ) (THF-AcOEt)
141 Me CI 3-C1 2- CH20Me, 4- CI 34 180-184 (AcOEt-IPE)
2-CH20C2H40Me,
142 Me CI 3 - CI 48 126-128 (AcOEt-IPE)
4- CI
143 Me CI 3- CI 2- Me 79 239-240 (AcOEt-IPE)
144 Me CI 3-C1 2-Et 80 201-203 (AcOEt-IPE)
145 Me CI 3 - CI 2-iPr 64 205-207 (AcOEt-IPE)
146 Me CI 3- CI 2-Et, 4-C1 66 228-231 (THF-AcOEt)
147 Me CI 3- CI 2-Et, 4-F 37 226-227 (THF-AcOEt)
148 Me CI 3-C1 2, 3 - Me2 56 250-251 (THF-AcOEt)
149 Me CI 3-C1 2, 4-Me2 69 220-222 (AcOEt-IPE)
150 Me CI 3 - CI 2, 5-Me2 59 224-226 (AcOEt-IPE)
151 Me CI 3-C1 2, 3- (CH2) 4 48 242-247 (AcOEt-IPE)
152 Me CI 3- CI 2, 4-Cl2 54 207-210 (AcOEt-IPE)
153 Me CI 3-C1 2-C1, 4-F 44 211-213 (AcOEt-IPE) 実施例 1 5 4〜 1 7 9
実施例 1 5と同様にして 〔表 3 1〕 の化合物を得た。 〔表 3 1〕
Figure imgf000153_0001
実施例 R1 R2 R3 R4 収率 融点 （°C)
(°/o) (再結晶溶媒)
154 (CH2) 2C0 3-C1 2- -CF3 4-C1 31 180 (decomp. ) (AcOEt)
1 7
lbb し H し U 3- CI 2- -しト 3, 4 0
r 1 1 U ^aecomp.、 ) Δ O\y )
156 CO (CHJ 4- CF3 2- -CF。， 4-F 34 146-148 (THF-IPE)
157 CO (CHJ„ H 2- -CF。， 4 - CI 32 257-260 (THF-AcOEt)
158 CO (CHj。 H 2- -CF„ 4-F 51 257-259 (THF-AcOEt)
159 (CH。） , H 2- -CF„ 4一 CI 85 232-234 (THF-AcOEt)
160 (CH。） , H 2- -CF„ 4-F 47 231-232 (AcOEt)
161 (CH0) , 3 4-Me2 2- -CFQ, 4-Cl 83 236-238 (AcOEt)
162 (CH,) , 3 4-Me2 2- -CF„ 4-F 71 253-254 (AcOEt)
163 ((¾)。 3-C1, -F 2- - CF3, 4 - CI 85 221-223 (AcOEt)
164 (CH2) 3 3-C1, 4-F 2- -CF3 4-F 57 219-222 (AcOEt)
165 (CH2) 4 3 - Me 2- -CF3, 4- CI 42 192-196 (AcOEt-IPE)
166 (CH2) 4 3 - Me 2- -CF3, 4-F 60 215-216 (AcOEt-IPE)
167 Me 3- CI 2- 4-F 50 210-211 (AcOEt-hexane)
168 (CH2) 3 3- CI 2- -CF3 4- CI 78 215-219 (AcOEt-hexane)
169 (CH2) 3 3- CI 2- -CF3 4-F 82 219-222 (AcOEt-hexane)
170 (C¾) 4 3- CI 2- -CF3, 4 - CI 40 214-217 (AcOEt-hexane)
171 (CH2) 4 3- CI 2- -CF3, 4-F 45 220-224 (AcOEt-hexane)
172 Me CI 4 - CF3 2- -CF3, 4 - CI 71 261-264 (AcOEt-IPE)
173 Me CI 4-CF3 2- -CF3 4-F 67 250-252 (AcOEt-IPE)
174 Me CI 3, 4 - Me2 2- -CF3, 4- CI 67 253-254 (THF-IPE)
175 Me CI 3, 4-Me2 2- -CF3, 4-F 67 240-241 (THF-IPE)
176 Br Me H 2- -CF3 4-Cl 58 223-225 (AcOEt)
177 Br Me H 2- -CF3 4-F 56 237-238 (AcOEt)
178 OMe CI H 2- -CF3, 4-Cl 81 246-247 (THF-EtOH)
179 OMe CI H 2- -CF3, 4-F 52 218-220 (THF-EtOH) 実施例 1 8 0〜 2 0 2
実施例 7 4と同様にして 〔表 3 2〕 および 〔表 3 3〕 の化合物を得た。
〔表 3 2〕
Figure imgf000154_0001
実施例 収率 融点 （°C)
番号 R1 R2 R3 (%) (再結晶溶媒)
180 HMe CF3 C1 65 205-207 (AcOEt)
181 NH(CH2) 30(CH2) 3CH3 CF3 CI 104-106 (ACOEt-hexane) 182 NEt, CF3 CI 87 163-164 (AcOEt-IPE)
183 — N. 、N - Me CF, CI 58 159 (AcOEt-IPE)
184 — 'N一 SOゥ Me CF, CI 73 205-208 (AcOEt-IPE) 185 — N N-CH2Ph OF, CI 49 158-160 (AcOEt-IPE) 186 — N^^N— (CH2)20(CH2>2CH3 CF3 CI 50 173-175 (AcOEt-IPE) 187 -N^_/N-(2-Py) CF, CI 96 205-207 (AcOEt-IPE) 188 CF3 CI 77 193 (decomp. ) (AcOEt-IPE) 189 CF3 CI 74 191-194 (AcOEt-IPE) 190
Figure imgf000154_0002
CF, CI 86 203-207 (AcOEt)
Figure imgf000155_0001
/ ~ \ノ Ph
CF3 CI 89 194-197 (AcOEt-IPE)
192 — ^^>— Ph CF3 CI 73 196-197 (AcOEt-IPE)
CF CI 20 201-204 (AcOEt-IPE)
CF3 CI 32 186-188 (AcOEt)
CF3 CI 20 219-220 (THF-IPE)
Figure imgf000155_0002
196 NEt, CFo F 25 206-207 (AcOEt-hexane)
197 — N O CF3 F 87 200-203 (AcOEt-hexane)
198 — N、 ,Ν-Ph CF3 F 83 203-204 (AcOEt-hexane)
199 — ,N-S02Me CF3 F 82 216-218 (AcOEt-IPE)
200 — N ^-Ph CF, F 84 198—200 (AcOEt-EtOH)
201 一 < CFo F 32 207-208 (THF-IPE)
、(2-Py)
202 — N ^N-Ph Me CI 22 239-241 (THF-IPE)
実施例 2 0 3
2 - [7 -ク口口- 2 -ォキソ -4-フエ二ル- 6- [ (ピリジン- 2 - 2H -ク口 メン- 3 -ィル] - N- [4 -クロロ- 2- (トリフルォロメチル）フェニ ミ ドの合 成
Figure imgf000156_0001
2- [6 -（ブロモメチル) -7-ク口口- 2 -ォキソ- 4-フエニル- 2H -ク口メン- 3 -ィル]酢 酸 （0. 21 g) の THF (5 ml) 溶液に DMF (1滴） およびオギザリルクロリド （86 ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃縮して得られた残 渣を THF (3 ml) に溶解し、 2-ク口口 -4-トリフルォロメチルァ二リン （72 ml) および水素化ナトリウム （60%、 油性） （23 mg) の THF (2 ml) 懸濁液に 0。じに て滴下した。 室温で 1 2時間攪拌したのち反応液に水を加え生成物を酢酸ェチル にて抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和塩化ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液および飽和塩ィヒナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を THF (10 ml) に溶解 し、 2-メルカプトピリジン（0. 088 g)と DBU(0. 118 ml)を加え、 室温で 24時間攪拌 した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した のち硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル —ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題ィヒ合物を無色結晶 （205 mg, 65%) として得た。 融点： 213— 215 °C 実施例 2 0 4
2 - [7-ク口口- 2-ォキソ -4 -フエ-ル- 6- [ (ピリジン- 2-ィルチオ）メチル] -2H-ク口 メン- 3 -ィル] - N- [4 -フルォロ- 2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミドの 合成
Figure imgf000156_0002
実施例 2 0 3と同様にして表題ィ匕合物 （収率： 71%) を得た。 融点： 195- 196 °C (AcOEt - IPE)。 実施例 2 0 5
2 - [6 - [ [ァセチル (メチル）ァミノ]メチル] - 7 -ク口ロ- 2 -ォキソ -4-フエ -ル- 2H-ク 口メン- 3 -ィル] -N- [4 -クロロ- 2- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ァセトアミ ドの 合成
Figure imgf000157_0001
2- [6- [ (メチルァミノ）メチル] - 7 -ク口口 -2-ォキソ -4 -フエ-ノレ- 2H—クロメン- 3-ィノレ] -N - [4 -ク口口- 2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミ ド （実施例 1 8 0 ) (0. 20 g)の THF溶液 (5 ml)にトリェチルァミン（0. 11 ml)と塩化ァセチル (0. 033 ml)を加え、 3時間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄したのち硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチルーへキサン = 1 ： 4 )で精製し、 さらに酢酸ェチル一ジィ ソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物を無色結晶（105 mg, 48%)として 得た。 融点： 199—201 °C。 実施例 2 0 6
2_ [6一 [ [ベンゾィル（メチル)ァミノ]メチル] -7-ク口ロ- 2-ォキソ -4-フエニル- 2H- クロメン- 3 -ィル] -N- [4-クロ口 -2- (トリフルォロメチノレ）フエニル]ァセトアミ ド の合成
Figure imgf000157_0002
実施例 2 0 5と同様にして表題ィ匕合物 （収率： 66%) を得た。 融点： 215— 216 。C (AcOEt-Hexane)。 実施例 2 0 7
2— [アーク口口— 2_ォキソ—4一フエ-ルー 6—(ピペラジン— iーィノレ）メチル -2H-クロメン-
3-ィノレ] - N- [4 -クロロ- 2- (トリフルォロメチノレ）フェニル]ァセトアミドの合成
Figure imgf000158_0001
2- [6 -（プロモメチル)- 7 -クロ口- 2-ォキソ -4 -フエ二ル- 2H-クロメン -3-ィル]酢 酸 （0. 28 g) の THF (7 ml) 溶液に DMF (1滴） およびオギザリルクロリ ド （120 ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃縮して得られた残 渣を THF (5 ml) に溶解し、 2-クロ口- 4-トリフルォロメチルァ二リン （101 ml) および水素化ナトリウム （60%、 油性） （32 mg) の THF (3 ml) 懸濁液に 0。 こ て滴下した。 室温で 1 2時間攪拌したのち反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチ ルにて抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和塩化ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を THF (10 ml) に溶 解し、 tert -プチル 1-ピペリジンカルボキシレート （0. 191 g)とトリェチルァミ ン (0. 14 ml)を加え、 5時間加熱還流した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を酢酸 （10 ml) に溶解し濃塩酸 （10 ml) を加えた後、 30分間加熱 還流した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和重曹水、 飽和 食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、 抽出液を減圧下濃縮し、 得られ た残渣を酢酸ェチル一ジィソプロピルェ一テルから再結晶して表題ィ匕合物を無色 結晶（122 mg, 30%)として得た。 融点： 237— 242 °C。 実施例 2 0 8
2 -（7 -ク口ロ- 6 -ヒドロキシ- 2-ォキソ -4 -フエニノレ- 2H-ク口メン— 3 -ィル） -N - [4ーク ロロ -2- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ァセトアミドの合成
Figure imgf000159_0001
2 -（7 -ク口ロ- 6 -メ トキシ- 2 -ォキソ -4-フエ二ル- 2H -クロメン- 3-ィノレ） - N- [4-ク 口ロ- 2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミ ド （実施例 1 7 8 ) (3. 20 g) の塩ィ匕メチレン溶液（10 ml)に 1M三臭化ホウ素 Z塩ィ匕メチレン溶液 (31. 6 ml, 31. 6 mmol)を加え室温で 3日間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ濃塩酸を加えた。 沈殿物を濾取し、 ィソプロパノールとエーテルで順次洗浄して表題ィ匕合物を無色 結晶（2. 05 g, 64%)として得た。 一部を THF—ィソプロピルエーテルから再結晶し て融点を測定した。 融点： 246-247。C。 実施例 2 0 9
2- (7-クロロ- 6-ヒドロキシ -2-ォキソ _4-フェニル- 2H-ク口メン- 3 -ィル） _N_ [4 -フ ルォ口- 2 -（トリフノレオロメチル）フエ二/レ]ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000159_0002
実施例 2 0 8と同様にして表題ィヒ合物 （収率： 58%) を得た。 融点： 240- 243 °C (AcOEt- Hexane)。 実施例 2 1 0
2 -（7-ク口口 - 2 -ォキソ- 4-フエニノレ- 6 -（2 -ブロポキシェトキシ） -2H-クロメン- 3 -ィル） -N- [4-クロ口- 2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミドの合成
Figure imgf000159_0003
2 - (7 -クロ口 -6 -ヒドロキシ- 2-ォキソ- 4 -フエ二ル- 2H -ク口メン- 3 -ィル） - N- [4- クロ口— 2 -（トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミド （実施例 2 0 8 ) (0. 30 g)の DMF溶液 (5 ml)に 2-クロ口ェチルェチルエーテル（0. 31 ml)、 炭酸カリゥム (0. 23 g)、 よう化ナトリウム（0. 15 g)を加え 120°Cで 30分間攪拌した。 反応液に 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄したのち硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルージイソプロピ ルエーテルから再結晶して表題化合物を無色結晶（151 mg, 43%)として得た。 融 点： 170— 171 °C。 実施例 2 1 1〜 2 1 3
実施例 2 1 0と同様にして 〔表 3 4〕 の化合物を得た。
〔表 3 4〕
Figure imgf000160_0001
実施例 R1 R2 収率 融点 (°C)
番号 (%) (再結晶溶媒）
211 0 (CH2) 20 (CH2) 2CH3 F 32% 161-162 (AcOEt-IPE)
212 0 (CH2) 20Ph CI 54% 176-177 (AcOEt-IPE)
213 0 (CH2) 20Ph F 52°/o 189-190 (AcOEt-IPE) 実施例 2 1 4
N- [4-フルオロ- 2 -（トリフルォ口メチノレ）フェニル] -2- (8-ヒドロキシ -2-ォキソ- 4_フエ二ルー 2， 6, 7, 8—テトラヒド口シク口ペンタ [g]クロメン— 3 -ィノレ）ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000160_0002
水冷下、 NaBH4 (30 mg) の DME (2 ml) 縣濁液に 2- (2， 8-ジォキソ- 4-フエ二ル- 2， 6， 7, 8-テトラヒドロシク口ペンタ [g]クロメン- 3 -ィノレ）- N- [4 -フルォロ -2- (ト リフルォロメチル）フエニル] -ァセトアミド （実施例 8 8 ) (170 mg) を加え、 さらにメタノール （1 ml) を加えて室温で 10分間撹拌した。 反応液を希塩酸に注 ぎ込み、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮して表題化合物を無色結晶 （110 mg、 収率 65%) として得た。 一部 を酢酸ェチルから再結晶して融点を測定した。 融点： 217-218 °C。 実施例 2 1 5
N- [4-フルオロ- 2- (トリフルォ口メチル）フェニル] -2- [8 -ヒドロキシ -4- (3-メチ ルフエニル) -2-ォキソ -2， 6， 7， 8 -テトラヒドロシクロペンタ [g]クロメン- 3-ィル] ァセトアミドの合成
Figure imgf000161_0001
実施例 2 1 4と同様にして表題化合物 （収率： 82%) を得た。 融点： 225— 227 °C (AcOEt)。 実施例 2 1 6
N - [4-フルォ口- 2 - (トリフルォ口メチル）フエニル] -2- (4-フェニル- 2 -ォキソ - 2, 6-ジヒドロシク口ペンタ [g]クロメン- 3-ィノレ）ァセトアミドの合成
Figure imgf000161_0002
N- [4-フルオロ- 2 - (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 2 -（8-ヒドロキシ- 2-ォキソ -4-フエニル- 2, 6, 7, 8-テトラヒドロシクロペンタ [g]クロメン- 3-ィノレ）ァセトァ ミド （実施例 2 1 4 ) (250 mg) のトルエン （50 ml) 溶液に p- TsOH · 1水和物 (300 rag) を加え 30分間加熱還流した。 反応液を濃縮したのち、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 3： 1) にて生成して表題化合物を無色結晶 （200 mg、 収率 74%) として得た。 一部を THFから再結晶して融点を測定した。 融点： 217— 218 °C 実施例 2 1 7
N- [4-フルオロ- 2- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 2 - [4 -（3-メチルフエニル) _2_ ォキソ -2 6 -ジヒドロシクロペンタ [g]クロメン- 3 -ィノレ]ァセトアミドの合成
Figure imgf000162_0001
実施例 2 1 6と同様にして表題ィ匕合物 （収率： 55%) を得た。 融点： 196— 197 °C (Ac0Et-Hexane) o 実施例 2 1 8
(2E) -3- [3- [2- [ [4—フルォ口—2 - (トリフルォロメチル）フエニル]ァミノ] - 2 -ォキ ソェチル] -7-メチル -2-ォキソ -4-フエニル- 2H -クロメン -6-ィル]プロペン酸メチ ルの合成
Figure imgf000162_0002
アルゴン雰囲気下 2_ (6-ブ口モ- 7-メチノレ- 2 -ォキソ -4-フエニノレ- 2H-クロメン- 3-ィル) -N - [4-フルォロ- 2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミ ド (実施 例 1 7 7 ) (500 mg) の DMF (5 mL) 溶液にアクリル酸メチル （0. 14 mL) Et3N (0. 21 mL) Pd (0Ac) 2 (5 mg) 、 トリフエ-ルフォスフィン (10 mg) を加えて 120°Cで 10時間加熱攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽 出液を希塩酸、 NaHC03水溶液、 水で順次洗浄したのち、 硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下で濃縮して表題ィヒ合物を無色結晶 （360 mg、 収率 72%) として得た。 —部を酢酸ェチルから再結晶して融点を測定した。 融点： 233-236 °C 参考例 6 8
2 - (6, 7 -ジメチル- 2-ォキソ -4 -フエ二ノレ -2H -ク口メン- 3 -ィル）酢酸ェチルの合成
Figure imgf000163_0001
参考例 2 1と同様にして表題ィ匕合物 （収率： 75%) を得た。 融点： 127— 128 °C (AcOEt-Hexane) 0 参考例 6 9
2- [6, 7-ビス (ァセトキシメチル) -2-ォキソ -4-フエ-ル- 2H-クロメン- 3 -ィル]酢 酸ェチルの合成
Figure imgf000163_0002
2 - (6, 7 -ジメチル- 2-ォキソ- 4 -フェニル- 2H-ク口メン- 3 -ィノレ）酢酸ェチル (0. 50 g) の酢酸ェチル （20 ml) 溶液に N_プロモコハク酸イミド （0. 66 g) お ょぴ 2, 2' -ァゾイソプチロニトリル (24. 4 mg) を加え、 1時間加熱還流した。 反 応液を冷却後、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリウム水 溶液で順次洗浄した。 硫酸マグネシゥムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を DMF (10 ml) に溶解し、 無水酢酸ナトリウム （488 mg) を加えて 60 °Cにて 5時間撹拌した。 反応液に水を加え生成物を酢酸ェチルにて抽出し、 抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒：酢酸ェチル一へキサン） にて精製し、 さらにエーテルージイソプロ ピルエーテルから再結晶して表題化合物 （281 mg、 収率 42%) を得た。 融点： 95 -96 °C。 参考例 7 0
2 - [6, 7-ビス（ヒドロキシメチル) -2-ォキソ- 4 -フエニノレ- 2H-ク口メン- 3 -ィル]酢 酸ェチルの合成
Figure imgf000164_0001
2- [6, 7 -ビス（ァセトキシメチル)- 2 -ォキソ -4 -フエ二ル- 2H-クロメン- 3-ィル] 酢酸ェチル (240 mg) のエタノール （4 ml) 溶液に DBU (0. 4 ml) を加え、 室温 にて 3 0分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30 ml) を加えて希釈したのち、 1規定塩酸、 飽和塩化ナトリゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順^:洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下 で溶媒を留去した。 得られた残渣をエーテルから再結晶して表題ィ匕合物 （167 mg、 収率 86%) を得た。 融点： 130—131 °C。 参考例 7 1
2-（2， 8-ジォキソ- 4 -フエニル- 6, 8-ジヒドロ- 2H-フロ [3， 4 - g]クロメン -3-ィル）酢 酸ェチルの合成
Figure imgf000164_0002
2 - [6, 7 -ビス (ヒ ドロキシメチル) - 2 -ォキソ -4 -フエニル- 2H -ク口メン- 3 -ィル] 酢酸ェチル （150 mg) のジクロロメタン （3 ml) 溶液に二酸化マンガン （1. 5 g) を加え、 室温にて一夜攪拌した。 触媒を濾去したのち、 濾液を減圧下で濃縮 し、 得られた残渣を THFから再結晶して表題ィヒ合物 (98 mg, 収率 66%) を得た。 融点： 222-223 °C。 参考例 7 2
2- (2， 8 -ジォキソ- 4 -フエニル- 6， 8-ジヒドロ - 2H -フ口 [3， 4 - g]クロメン- 3 -ィル）酢 酸の合成
Figure imgf000165_0001
2- (2, 8-ジォキソ- 4 -フエ -ル- 6， 8 -ジヒドロ - 2H -フ口 [3， 4- g]クロメン- 3 -ィル） 酢酸ェチル （58 mg) を酢酸 (2 ml) およぴ濃塩酸 (1 ml) に溶解し、 30分間加 熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を THF (10 ml) および酢酸 ェチル （50 ml) の混合溶媒に溶解したのち、 水おょぴ飽和塩化ナトリウム水溶 液で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣 を THF—イソプロピルエーテルから再結晶して表題ィヒ合物 （72 mg、 収率 92%) を 得た。 融点： 226-227 °C。 実施例 2 1 9
2 - [7 -クロ口- 6 -（シァノメチル) - 2-ォキソ -4 -フエ二ル- 2H-クロメン- 3 -ィル] - N-
(4-クロ口- 2-トリフルォロメチルフエニル）ァセトアミドの合成
Figure imgf000165_0002
2- [6 - (ブロモメチル) -7-ク口口 -2-ォキソ- 4-フエニル- 2H -ク口メン- 3 -ィル]酢 酸 （1. 6 g) の THF (40 ml) 溶液に DMF (5滴） およびオギザリルクロリ ド （0. 7 ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃縮して得られた残 渣を THF (20 ml) に溶解し、 2-クロ口- 4-トリフルォロメチルァ二リン （0. 55 ml) および水素化ナトリウム （60%、 油性） （176 mg) の THF (20 ml) 懸濁液に 0 °Cにて滴下した。 室温で 1 2時間攪拌したのち反応液に水を加え生成物を酢酸 ェチルにて抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和塩ィヒナトリウム水溶液、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた 2 - [6 - (プロモメチ ル）- 7-ク口口 -2-ォキソ -4-フエエル- 2H -ク口メン- 3-ィル] -N- (4 -クロロ -2-トリ フルォロメチルフエニル）ァセトアミドの粗結晶を DMF (6 ml) に溶解し、 青酸ナ トリウム （0. 13 g) を加えて 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 生じた沈殿を 濾取し、 水、 メタノール、 エーテルで順次洗浄した。 得られた沈殿をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィー (展開溶媒：クロ口ホルム一酢酸ェチル一へキサン = 5 : 1 : 4) にて精製し、 さらに THF—ジィソプロピルエーテルから再結晶して表題 化合物 （480 mg、 収率 55%) を得た。 融点： 247— 248 °C。 実施例 2 2 0
2 - [6 - (ァミノェチル) -7-クロ口 - 2 -ォキソ- 4 -フェ二ル- 2H-ク口メン- 3 -ィル] - N- (4-ク口口- 2_トリフルォロメチルフエニル）ァセトアミドの合成
Figure imgf000166_0001
2— [7-ク口口- 6- (シァノメチル) -2-ォキソ -4 -フエ二ノレ -2H-クロメン— 3 -ィル] - N - (4ークロロ— 2 -トリフルォロメチルフエニル）ァセトアミ ド （100 mg) の THF (5 ml) 溶液にラネ—コバルト （100 mg) を加え、 水素雰囲気下 （4. 5気圧） 室温に て 7時間攪拌した。 触媒を濾去したのち濾液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を 酢酸ェチル再結晶して表題化合物 （27 mg、 収率 27%) を得た。 融点： 165— 167 。C。 実施例 2 2 1
2- (2, 8-ジォキソ -4 -フヱ -ル- 6， 8 -ジヒドロ - 2H -フ口 [3， 4 - g]クロメン- 3-ィル） - N- [4-フルォ口- 2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000167_0001
実施例 1 5と同様にして表題ィ匕合物 （収率： 71%) を得た。 融点： 253— 254 °C (AcOEt- IPE)。 実施例 2 2 2
2- [7 -ク口口- 6-[ (1-ォキシド -4-フエ-ル- 1-ピペラジニル）メチル] -2 -ォキソ -4 - フエエノレ- 2H -ク口メン -3-ィル] -N- [4 -ク口口- 2- (トリフルォロメチル）フエニル] ァセトアミドの合成
Figure imgf000167_0002
2 - [7-クロ口- 2 -ォキソ -4-フエニル- 6- [ (4-フエ-ル- 1-ピペラジニル）メチル] -
2H -クロメン- 3 -ィル] - N- [4-クロロ- 2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトァ ミ ド（1. 0 g)のクロ口ホルム溶液（5 ml)に mCPBA(0. 41 g)を加え、 室温で 30分間攪 拌した。 反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：酢 酸ェチルーメタノール一アンモニア水 =85： 15： 1) に付して精製し、 さらに酢 酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結晶して表題ィヒ合物 （218 mg、 収率 21%) を得た。 融点： 157- 159 。C。 実施例 2 2 3
2-[7-ク口口- 6- [ (4-ォキシド- 4-フエ二ノレ- 1 -ピペラジニル）メチル ]-2-ォキソ -4 - フエニル- 2H -ク口メン -3 -ィル] -N- [4-ク口ロ- 2- (トリフルォロメチル）フエニル] ァセトアミドの合成
Figure imgf000168_0001
2- [7-ク口口 - 2-ォキソ- 4 -フエニル- 6- [ (4 -フエ二ル- 1 -ピペラジニル）メチル] - 2H -ク口メン- 3 -ィル] - N - [4-ク口口 - 2_(トリフルォロメチル）フエ-ル]ァセトァ ミド（1. 0 g)のクロ口ホルム溶液 (5 ml)に mCPBA(0. 41 g)を加え、 室温で 30分間攪 拌した。 反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：酢 酸ェチルーメタノール一アンモニア水 =85： 15： 1) に付し、 2- [7-クロロ- 6- [ (1-ォキシド -4-フェ二ノレ- 1-ピペラジニル)メチル] - 2-ォキソ -4-フェニノレ- 2H -ク ロメン- 3 -ィル] -N - [4—クロロー 2 -（トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミ ド
(実施例 2 2 2 ) を分取したあとの微量成分をさらに HPLC (CHIRALCEL 0D、 へキ サン一エタノール =8 : 2)で精製して表題ィ匕合物 （71 mg、 収率 7%) を得た。 融 点： 183- 184 °C。 実施例 2 2 4
2- [7 -ク口口 -2-ォキソ- 4-フエニル -6- [ (4 -フェニル -1-ピペラジニル)メチル] - 2H -クロメン- 3-ィル] -N- [4-クロ口- 2- (トリフルォ口メチル)フェ -ル]ァセトァ ミド塩酸塩の合成
Figure imgf000168_0002
2- [6- (ブロモメチル） -7 -ク口口- 2-ォキソ -4-フエ二ル- 2H -ク口メン- 3-ィル]酢 酸 （0. 41 g) の THF (10 ml) 溶液に DMF (1滴） およびオギザリルクロリド （0. 2 ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃縮して得られた残 渣を THF (5 ml) に溶解し、 2 -クロロ- 4-トリフルォロメチルァ二リン （0. 14 ml) および水素化ナトリウム （60%、 油性） （44 mg) の THF (5 ml) 懸濁液に 0 °Cにて滴下した。 室温で 1 2時間攪拌したのち反応液に水を加え生成物を酢酸 ェチルにて抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた 2 - [6- (プロモメチ ル) - 7 -ク口口- 2 -ォキソ -4 -フエニル- 2H-ク口メン- 3 -ィル] -N -（4-クロロ- 2-トリ フルォロメチルフヱニル）ァセトアミドの粗結晶の DMF(10 ml)溶液に卜フエエル ピぺラジン (0. 166 g)と炭酸カリウム（0. 285 g)を加え、 80°Cで 30分間攪拌した。 冷却後、 反応液を酢酸ェチル (5 ml)で希釈し、 水（120 ml)に注ぎ込んだ。 生じた 沈殿物を濾取し、 水 (20 ml)、 ェタノール (10 ml)で順次洗浄した。 濾取した結晶 を THF(6 ml)に溶解したのち、 濃塩酸 (0. 26 ml)を加え、 20分間攪拌した。 沈殿物 を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄して表題化合物 （491 mg、 収率 70%) を得た。 融 点： 238-239 °C0 実施例 2 2 5
2 - [7 -ク口口 _2 -ォキソ -4-フエエル- 6- [ (4-フエ二ル-トピペラジニル）メチル] - 2H-ク口メン- 3 -ィル] - N - [4 -クロ口- 2 -（トリフルォ口メチル）フェニル]ァセトァ ミド メタンスルホン酸塩の合成
Figure imgf000169_0001
実施例 2 2 4と同様にして表題化合物 （収率： 67%) を得た。 融点： 198— 204 °C (THF-EtOH) o 実施例 2 2 6
2-[7 -ク口口 -2-ォキソ -4-フエ-ル- 6- [ (4-フエ-ル- 1-ピペラジニル）メチル] - 2H -ク口メン— 3—ィル]—N— [4 -クロロ -2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトァ ミドの合成 （実施例 7 5の化合物の別途合成法）
Figure imgf000170_0001
2_[6- (ブロモメチル） - 7 -ク口口 -2-ォキソ -4 -フエ二ル- 2H -クロメン -3-ィル]酢 酸 （0. 41 g) の THF (10 ml) 溶液に DMF (1滴） およぴォギザリルクロリド （0. 2 ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃縮して得られた残 渣を THF (5 ml) に溶解し、 2-ク口口- 4-トリフルォロメチルァ二リン （0. 14 ml) および水素化ナトリウム （60%、 油性） (44 mg) の THF (5 ml) 懸濁液に 0 °Cにて滴下した。 室温で 1 2時間攪拌したのち反応液に水を加え生成物を酢酸 ェチルにて抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液およぴ飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた 2 - [6- (プ口モメチ ル） - 7 -ク口口- 2-ォキソ -4-フエニル- 2H -クロメン- 3 -ィル] - N- (4-ク口口- 2-トリ フルォロメチ フエニル）ァセトアミドの粗結晶の DMF(10 ml)溶液に 1 -フエニル ピぺラジン (0. 166 g)と炭酸カリウム（0. 285 g)を加え、 80°Cで 30分間攪拌した。 冷却後、 反応液を酢酸ェチル (5 ml)で希釈し、 7_R (120 ml)に注ぎ込んだ。 生じた 沈殿物を濾取し、 水 (20 ml)、 エタノール（10 ml)で順次洗浄した。 濾取した結晶 を THF(6 ml)に溶解したのち、 濃塩酸 (0. 26 ml)を加え、 20分間攪拌した。 沈殿物 を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した。 濾取した沈殿のエタノール（10 ml)懸濁液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 ml)を加え、 20分間攪拌した。 沈殿物を濾取 し、 水（20 ml)、 エタノール（10 ml)で順次洗浄した。 濾取した結晶を THF (20 ml) に溶解させたのち、 硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 減圧下濃縮した。 得られ た残渣を THF -エタノールから再結晶して表題化合物を無色結晶（0.431 g、 収率 63%)として得た。 融点： 201-203 °C。 参考例 7 3 [7-ク口口 _2-ォキソ - 4-フエニル- 6- [ (4 -フエ-ルビペラジン- 1-ィル）メチル] - 2H -ク口メン- 3-ィル]酢酸ェチル ·塩酸塩の合成
Figure imgf000171_0001
窒素気流下に (7 -ク口口- 6-メチル- 2 -ォキソ- 4-フエニル -2H-ク口メン- 3-ィ ル） 酢酸ェチル （100 g) 、 N-ブロモコハク酸イミ ド （59. 9 g) 、 2， 2' -ァゾビス
-2， 4 -ジメチルバレロニトリル （3. 48 g) を AcOtBu (700 ml) に懸濁し、 80°Cで 2時間攪拌した。 反応液を冷却し、 25°C以下でトリェチルァミン （34. 03 g) を 10 分で滴下し、 引き続き内温 40°C以下でフエ二ルビペラジン （45. 47 g) を 15分か けて滴下した。 滴下終了後室温で 2時間攪拌した。 反応液にエタノール （500 ml) を 15分かけて滴下し、 さらに水 (200 ml) を 15分かけて滴下した。 滴下終了 後室温で 30分、 さらに氷冷下で 1時間攪拌した。 生じた結晶をろ過し、 50%エタ ノールで洗浄して [7-ク口口 - 2-ォキソ -4-フエニル -6 - [ (4-フエニルピぺラジン- 1-ィル）メチル] - 2H-ク口メン -3 -ィル]酢酸ェチルの粗結晶 （100 g：収率 69°/。） を 得た。
こうして得られた粗結晶 （70 g) をエタノール (280 ml, ) および AcC^Bu (280 ml) の混合溶液に懸濁し、 40。Cで濃塩酸 (12. 2 ml) を加えた。 40°Cで 30分攪拌 後、 室温まで冷却しさらに氷冷し、 1時間攪拌した。 生じた結晶をろ過し、 50% エタノールで洗浄して表題ィ匕合物 （72 g：回収率 96%) を白色結晶として得た。
MR (CDC13) δ ： 1. 23 (3H， t, J = 7 Hz) , 3. 20-3. 50 (4H, m)， 3. 41 (2H, s)， 3. 50-3. 65 (2H， m)， 3. 70-3. 90 (2H, m) , 4. 14 (2H， q， J = 7 Hz) , 4. 20 -
4. 35 (2H, m) , 6. 95—7. 10 (3H, m) , 7. 20-7. 40 (5H, m) , 7. 52 (lH， s)， 7. 50- 7. 65 (3H, m) , 7. 80-7. 90 (1H, brs) . 参考例 7 4
[7 -ク口ロ- 2-ォキソ -4 -フエ -ノレ- 6- [ (4 -フエ二ルビペラジン- 1-ィル)メチル] - 2H -ク口メン- 3 -ィル]酢酸の合成
Figure imgf000172_0001
[7 -ク口口 - 2 -ォキソ- 4 -フエ二ル- 6- [ (4-フェ二ルビペラジン- 1-ィル）メチル] - 2H -クロメン- 3-ィル]酢酸ェチル '塩酸塩 (40 g) をエタノール （120 ml) に懸 濁し、 2N水酸ィヒナトリウム水溶液 (144.5 ml) を加えた。 70°Cで 1時間攪拌して 得られた黄色澄明液を、 ェタノ ル （40 ml) および 6N塩酸 （49.4 ml) の混合溶 液中に 45分かけて滴下した。 40°Cで反応液を 8%炭酸水素ナトリゥムで ρΗ 5·5〜 6.0に調整した。 ΡΗが安定した後内温 35〜40°Cで 15分攪拌し、 室温まで冷却し室 温で 30分攪拌した。 生じた結晶をろ過し、 30%エタノールで洗浄して、 表題化合 物 （34 g：収率 96%) を白色結晶として得た。
匪 R (CDC13) δ ： 2.45-2.70 (2H，m), 2.90—3.25 (3H,ra), 3.39 (2H， s), 3.40-3.85 (4H, m)， 4.20-4.40 (2H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.10-7.70 (10H,m). 参考例 75
[6- (ブロモメチル） -7-ク口ロ- 4- (3-ク口口フエ-ル）- 2-ォキソ - 2H-ク口メン- 3- ィル]酢酸の合成
Figure imgf000172_0002
参考例 24と同様にして表題ィ匕合物を得た。
NMR (CDC13) δ ： 3.36 (1H, d, J = 17 Hz), 3.47 (1H， d, J = 17 Hz), 4.60
(2H, s)， 7.07 (1H， s), 7.18 (1H, m), 7.28 (1H, m)， 7.48 (1H， s), 7.55 (2H， ra). 実施例 2 2 7
2 - [7-ク口口- 2 -ォキソ -4-フエニル -6- [ (4-フエ二ル- 1-ピペラジ -ル）メチル] - 2H -クロメン- 3 -ィル] -N - [4-クロロ- 2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトァ ミドの合成 （実施例 7 5の化合物の別途合成法）
Figure imgf000173_0001
[7 -ク口口- 2 -ォキソ -4-フエニル -6- [ (4-フエ二ルビペラジン- 1 -ィル）メチル] - 2H -クロメン- 3 -ィル]酢酸 （500 g) を THF (5 L) および DMF (5 ml) の混合溶液 に懸濁し、 氷冷下 5°C以下に冷却した。 チォユルクロリ ド （150 ml) を同温で滴 下した。 滴下終了後室温に戻し、 25〜30°Cで 5時間攪拌した。 反応液にト ェン
(2 L) を加'え、 減圧濃縮した。 得られた残渣を THF (5 L) に懸濁し、 4-クロロ- 2_ (トリフルォロメチル）ァュリン （250 g) を加え、 80°Cで 5時間還流した。 反応 液を 40°Cまで冷却しアセトン （5 L) 、 水 （2. 5 L) を加えた。 25°/。アンモニア水 で pH=7. 6に調整し、 15〜20°Cで 30分間攪拌した。 晶出した結晶を遠心分離器で分 離し、 アセトンおよび水で洗浄して、 表題化合物 （487g :収率 71%) を得た。 融点： 201 -203 °C。 実施例 2 2 8〜 2 4 8
実施例 7 4と同様にして表 〔3 5〕 の化合物を得た。 表 〔3 5〕
Figure imgf000174_0001
実施例 収率融点 (°c)
R2
(%) (再結晶溶媒)
228 4-C1 2-CF3, 4- CI 47 215-217 (AcOEt-hexane)
229 4-C1 2-CF3, 4-F 22 185-187 (THF-AcOEt)
230 3-C1 2-CF3, 4 - CI 42 203-205 (AcOEt-hexane)
231 3-C1 2-CF3, 4-F 59 180-182 (THF-AcOEt)
232 4-F 2-CF3, 4- CI 48 205-208 (AcOEt-hexane)
233 4-F 2-CF3, 4-F 43 201-202 (THF-AcOEt)
234 3-F O
2-CF3, 4 - CI 86 19 C6O-199 (THF-AcOEt)
235 3- F 2-CF3, 4-F 61 180- ISN180 02 (THF-AcOEt)
236 3， 4 - F2 2-CF3, 4-C1 55 192-195 (THF-AcOEt)
237 3， 4-F2 2-CF3, 4-F 46 196-199 (THF-AcOEt)
238 3， 4 - F2 2- Me, 4- CI 55 (THF-AcOEt)
239 3- Me 2-CF3, 4 - CI 58 190-192 (THF-AcOEt)
240 3-Me 2-CF3, 4-F 49 168-170 (THF-AcOEt)
241 3- Me 2- Me, 4- CI 67 (THF-AcOEt)
242 3， 4- (Me) 2 2-CF3, 4- CI 70 208-211 (THF-AcOEt)
243 3， 4- (Me) 2 2-CF3, 4-F 77 186-187 (THF-AcOEt)
244 3-CF3 2-CF3, 4- CI 41 183-186 (AcOEt-hexane)
245 3-CF3 2-CF3, 4-F 62 198-201 (THF)
246 3-CF3 2 - Me, 4-C1 89 232-234 (THF)
247 2, 3, 5- (Me) 3, 4一 OH 2-CF3, 4-C1 22 216-218 (THF-AcOEt)
248 2， 3， 5- (Me) .,, 4一 OH 2-CF3, 4-F 22 220-221 (THF-AcOEt) 実施例 2 4 9〜 2 6 8
実施例 7 4と同様にして表 〔3 6〕 の化合物を得た。 表 〔3 6〕
Figure imgf000175_0001
実施例
R1 R2 ^融点 （°C) (再結晶溶媒)
249 H 2- Me, 4- CI 66 213-216 (AcOEt-IPE) 250 H 2， 3, 4-F3 47 169- 174 (AcOEt-IPE)
194-197 (THF-AcOEt-
Figure imgf000175_0002
hexane)
178-184 (THF-AcOEt- 252 4— CI 2- CF3， 4-F 49
hexane)
218-220 (THF-AcOEt-
253 4-C1 2-Me, 4-C1 55
hexane)
254 3-C1 2-CF.， 4- CI 51 193- 195 (AcOEt-hexane) 255 3- CI 2- CF3, 4-F 37 170- 174 (AcOEt-hexane) 256 3 - CI 2 - Me, 4- CI 41 199-200 (AcOEt-hexane) 257 3-F 2-CF3, 4-C1 49 110-114 (AcOEt-hexane) 258 3 - F 2-CF.， 4-F 40 184-187 (AcOEt-hexane) 259 3-F 2- Me: 4— CI 52 211-217 (AcOEt-hexane)
217-222 (THF-AcOEt-
260 4- Me 2- CF3， 4- CI 56
hexane)
210-219 (THF-AcOEt- 261 4— Me 2-CF„ 4-F 45
hexane)
189-191 (THF-AcOEt-
262 4一 Me 2-Me, 4— Cl 27
hexane)
263 3- Me 2-CF.， 4 - CI 47 183-188 (AcOEt-hexane) 264 3 - Me 2-CR， 4-F 37 134-135 (AcOEt-hexane) 265 3 - Me 2 - Me, 4- CI 28 196-200 (AcOEt-hexane) 266 3-CF3 2-CF. 4- CI 10 194- 196 (AcOEt) 267 3-CF3 2-CF, 4-F 53 164-167 (AcOEt-hexane) 268 3-CF, 2-Me: 4— CI 14 120 (decomp. ) (AcOEt) 実施例 2 6 9〜 2 7 1
実施例 7 4と同様にして表 〔3 7〕 の化合物を得た。 表 〔3 7〕
Figure imgf000176_0001
融点 (°C) (再結晶溶 実施例番号 R 収率 (%)媒）
208-211 (AcOEt-
269 2- CF3， 4-C1 33
hexane
182-184 (AcOEt- 270 2 - CF" 4-F 37
hexane
177-180 (AcOEt- 271 2-Me, 4-C1 34
hexane) 実施例 2 7 2〜 2 7 3
実施例 7 4と同様にして表 〔3 8〕 の化合物を得た。 表 〔3 8〕
Figure imgf000176_0002
融点 （°C) (再結晶溶 実施例番号 R 収率 (%)
媒）
272 C1 52 214-217 (AcOEt-IPE)
273 F 55 203-205 (AcOEt-IPE) 実施例 2 7 4〜 2 7 6
実施例 7 4と同様にして表 〔3 9〕 の化合物を得た c 表 〔3 9〕
Figure imgf000177_0001
融点 (°C) (再結晶溶
実施例番号 R 収率 (%)
媒）
274 2-CF3, 4 - CI 67 216-218 (THF-AcOEt)
275 2-CF3, 4-F 64 227-229 (THF-AcOEt)
276 2- Me, 4- CI 73 240-242 (THF-AcOEt) 実施例 2 7 7〜 2 8 3
実施例 2 0 3と同様にして表 〔4 0〕 の化合物を得た。
表 〔4 0〕
Figure imgf000177_0002
実施例番号 R1 R2 収率 (%) 融点 （°C) (再結晶溶媒）
277 Cl 64 227-230 (THF-AcOEt) 278 0^ CI 57 262-264 (THF-AcOEt) 279 F 24 212-215 (THF-AcOEt) 280 .>=s F 43 245-247 (THF-AcOEt)
-s-
281 CI 72 254-256 (THF-AcOEt)
; -s-
282 F 59 251-253 (THF-AcOEt)
283 CH3 (CH2) nS CI 6 120-122 (THF-AcOEt) 参考例 7 6〜 8 7
参考例 1 3と同様にして表 〔4 1〕 の化合物を得た。
表 〔4 1〕
Figure imgf000178_0001
参考例番号 R1 R2 収率 (%) 融点 （°C) (再結晶溶媒）
76 Me 3 - Me 80 250-253 (AcOEt)
77 Me 3, 5 - Me2 61 228-230 (AcOEt-IPE)
78 Me 4-F 80 253-257 (AcOEt)
79 Me 4- CI 87 238-241 (AcOEt)
80 Me 3-C1, 4-F 88 258 (decomp. ) (AcOEt)
81 Me 3, 4-F2 77 262-264 (AcOEt)
82 Me 3 - Br 93 270 (decomp. ) (AcOEt)
83 Me 4-0CF3 93 183-186 (AcOEt)
84 Me 3-OCF3 71 187-191 (AcOEt)
85 F H 92 209-210 (AcOEt-hexane)
86 F 3- CI 77 213—215 (IPE-hexane)
87 Me 3-N02 74 260 (decomp. ) (AcOEt) 実施例 2 8 4〜 3 O 7
実施例 1 5と同様にして表 〔4 4〕 の化合物を得た
表 〔4 4〕
Figure imgf000179_0001
実施例番号 R1 R2 R3 収率 (%) 融点 （°C) (再結晶溶媒）
Me CI 3- Me 85 235-237 UHトー AcOJktJ
285 Me F 3 - Me 67 218-220 THF-AcOEt;
286 Me CI 3, 5- (Me) 2 65 266-267 (THFj
287 Me F 3, 5 - (Me) 2 68 274-275 (THFJ
288 Me CI 4 - CI 80 (THF-AcOEt)
289 Me F 4 - CI 77 272-273 (THF-AcOEt)
O O
290 Me CI 4-F 73 27寸2-273 (THF-AcOEt)
291 Me F 4-F 70 271-2 OO72 (THF-AcOEt)
292 Me CI 3- CI, 4-F83 240-241 (THF-AcOEt;
293 Me F 3 - Cl， -F86 230-231 (THF-AcOEt)
294 Me CI 3, -F2 69 248-251 (THF-AcOEt)
295 Me F 3, 4-F2 71 253-255 (THF-AcOEt)
296 Me CI 3 - Br 81 221-222 (THF-AcOEt)
297 Me F 3-Br 80 222 - 223 (THF-AcOEt)
298 Me CI 4-0CF3 76 239-241 (THF-AcOEt)
299 Me F 4-OCF3 70 239-240 (THF-AcOEt)
300 Me CI 3-OCF3 40 171-175 (THF-AcOEt)
301 Me F 3-OCF3 51 166-169 (THF-AcOEt)
302 Me CI 3-N02 80 234-236 (THF-AcOEt)
303 Me F 3-N02 80 235-238 (THF-AcOEt)
304 F CI H " 63 199-203 (AcOEt-hexane)
305 F F H 68 204-206 (AcOEt-hexane)
306 F CI 3- CI 67 200-201 (AcOEt-hexane)
307 F F 3-C1 77 206-207 (AcOEt-hexane) 実施例 3 0 8
(2E) - 3_ [3- [7 -クロ口- 3- (2- [ [4-クロ口- 2 - (トリフルォロメチル）フエニル]アミ ノ] - 2-ォキソェチル) - 6 -メチル- 2 -ォキソ -2H -ク口メン- 4-ィル]フェニル] - 2 -プ 口ペン酸メチルの合成
Figure imgf000180_0001
2 - [4 -（3-ブロモフエ-ル) - 7-クロロ- 6-メチル- 2-ォキソ - 2H -クロメン -3-ィ ル]- N - [4-クロ口- 2 -（トリフルォロメチル）フエ-ル]ァセトアミ ド （500 mg) の DMF (5 m l ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 アタリル酸メチル （0. 14 m 1 ) 、 トリエ チルァミン （0. 21 m l ) 、 Pd (0Ac)2 (5 mg) 、 トリフエニルホスフィン （10 mg) を加え、 120°Cで 3時間加熱した。 反応終了後水を加え、 酢酸ェチルにて抽出 した。 抽出液を水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精製し、 さらに THF—酢酸ェチルから再結晶して、 表題化合物を無色結晶 (333 mg、 収率 67%) として得た。 融点： 202— 204°C。 実施例 3 0 9
(2E)- 3- [3- [7-ク口ロ 3- (2 - [ [4-クロロ- 2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァミ ノ]- 2-ォキソェチル )_6 -メチル- 2 -ォキソ -2H-クロメン- 4-ィル]フエ二ル]- 2 -プ 口ペン酸の合成
Figure imgf000180_0002
(2E)_3 - [3 - [7 -ク口ロ- 3 - (2 - [ [4-クロロ -2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァ ミノ] - 2_ォキソェチル ) -6-メチル -2 -ォキソ -2H -クロメン- 4 -ィノレ]フエエル]- 2- プロペン酸ェチル (200 mg) のエタノール （5 ml) および THF (2 ml) の混合溶 液に 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (3 ml) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 1 N 塩酸 (10 ml) を加えた後酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水洗し、 硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、 濃縮した。 得られた粗結晶を THF—酢酸ェチルから再結晶 して表題化合物を無色結晶 （137 mg、 収率 70%) として得た。 融点： 191— 194°CC 実施例 3 1 0 2- [4 - (3 -ァミノフエ二ル)- 7-ク口口- 6 -メチル— 2—ォキソ -2H -ク口メン _3_ィル] - N - [4 -クロ口 _2 -（トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000181_0001
2- [7-ク口ロ- 6 -メチル- 4 -（3-二ト口フエニル） - 2 -ォキソ -2H -ク口メン- 3 -ィ ル]- N- [4-クロロ- 2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミ ド （300 mg) の エタノール （2 ml) および THF (5 ml) の混合溶液にラネーニッケル （50 mg) を 加え、 水素雰囲気下、 室温で 5時間攪拌した。 触媒を濾去した後、 反応液を濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサンー酢 酸ェチル = 2： 1 ) にて精製し、 さらに THF—酢酸ェチルから再結晶して、 表題 化合物を無色結晶 （166 mg、 収率 59°/。） として得た。 融点： 206_207°C。 実施例 3 1 1〜 3 1 6
実施例 1と同様にして表 〔4 3〕 の化合物を得た。
表 〔4 3〕
Figure imgf000181_0002
収率
R1 R2 融点 （°C) (再結晶溶媒)
(%)
311 3-C1 3， 5- (CF3)2 72 236-237 (THF-AcOEt)
312 3-C1 2， 5- (CF3)2 64 242-244 (THF-AcOEt)
313 3， 5- (Me) 2 2-Me, 4-C1 64 275-276 (THF)
314 Me 2， 3， 5 - (Me) 3， 4-OH 49 150-151 (THF-AcOEt)
315 Me 2， 3, 5- (Me) 3, 4 - OH 70 173-176 (THF-AcOEt)
316 Me 2, 3, 5- (Me) 3, 4-OH 73 248 (decomp. ) (THF-IPE) 参考例 8 8〜 9 3
参考例 1 3と同様にして表 〔4 4〕 の化合物を得た。 表 〔4 4〕
Figure imgf000182_0001
1
参考例番号 R 収率 (%) 融点 (°C) (再結晶溶媒)
88 7-C1 83 178-181 (AcOEt-IPE) 89 6-OMe, 7-C1 86 226-229 (AcOH - H20) 90 6, 7 - Me2 90 213-215 (AcOH) 91 6-C1, 7- Me 85 218-220 (AcOH) 92 6, 7-Cl2 79 231-233 (AcOH) 93 6， 7- F。 80 199-201 (AcOH) 実施例 3 1 7〜 3 2 8
実施例 1 5と同様にして表 〔4 5〕 の化合物を得た。
表 〔4 5〕
Figure imgf000182_0002
実施例 収率 融点
R1 R2
番号 (%) (°C) (再結晶溶媒）
317 7-C1 CI 70 160-164 (AcOEt-hexane)
318 7-C1 F 61 170-175 (AcOEt-hexane)
319 6-OMe, 7-C1 CI 78 209-211 (AcOEt-hexane)
320 F 78 202-206 (AcOEt-hexane)
321 6, 7 - Me2 CI 76 206-208 (AcOEt-hexane)
322 6， 7—Me2 F 76 200-202 (AcOEt-hexane)
323 6 - Cl， 7- Me CI 82 222-225 (AcOEt-hexane)
324 6-C1, 7-Me F 85 196-199 (AcOEt-hexane)
325 6， 7-Cl2 CI 82 213-215 (AcOEt-hexane)
326 6, 7- Cl2 F 87 222-224 (AcOEt-hexane)
327 6， 7 - F2 CI 85 192-194 (AcOEt-hexane)
328 6, 7-F2 F 70 176-178 (AcOEt-hexane) 参考例 9 4 (4 -クロロ - 2-ヒ ドロキシ- 5-メチルフェ -ル） (ピリジン- 3 -ィル）メタノン
Figure imgf000183_0001
3 -ピリジン力ルポアルデヒド （2. 2 g) の THF溶液 （50 ml) に、 1-プロモ- 4-ク ロロ - 2-メ トキシ- 5-メチルベンゼン （5. 0 g) 、 マグネシウム （0. 8 g) より調整 した Grignard試薬の THF溶液 (50 ml) を 0°Cで滴下し、 1時間攪拌した。 反応液に 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水洗後、 硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣は精製すること なく次の工程に用い、 トルエン （150 ml) 、 二酸化マンガン （15 g) を加えて Deen-Starkを用いて脱水しながら 1時間還留加熱した。 反応終了後、 反応液をセ ライトを用いて濾過し、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣に塩ィ匕メチレン
(50 ml) 、 IN BBr3/塩ィ匕メチレン （60 ml) 溶液を加えて室温で 1晚攪拌した。 反応終了後、 τΚを加え、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えて中和した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水洗 後、 硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラム （展開溶媒：酢酸ェチル） にて精製して表題化合物を油状物 (2. 4g) と し得た。
NMR (CDC13) δ : 2. 28 (3Η, s) , 7. 14 (1H, s)， 7. 37 (1H， s) , 7. 50 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz) , 8. 00 (1H, m) , 8. 84 (1H, dd, J=4Hz, 2H)， 8. 90 (1H, d, J=2 Hz) , 11. 75 (lH，s)。 参考例 9 5
(7 -ク口口- 6-メチル- 2-ォキソ -4-ピリジン- 3-ィル- 2H-クロメン- 3 -ィノレ）酢酸 · 塩酸塩の合成
Figure imgf000184_0001
参考例 1 3と同様にして表題ィ匕合物 （収率： 6 7 %) を得た。 融点： 279 - 281°C (メタノール） 。 参考例 9 6
[4 -ク口口- 2 -ヒドロキシ- 5-[ (4-フエニルピペラジン- 1-ィル) メチル] フエ、 ノレ] ( ピリジン -3 -ィル） メタノンの合成
Figure imgf000184_0002
参考例 9 3と同様にして表題ィヒ合物 （収率： 6 3 %) を得た。
NMR (CDC13) δ : 2. 65 (4H， t, J = 5 Hz) , 3. 14 (4H, t, J = 5 Hz ) , 3. 59
(2H, s)， 6. 80-9. 00 (12H, m)。 参考例 9 7
[アークロロ - 2 -ォキソ- 6- [ (4-フエニルピぺラジン -1-ィノレ）メチル]—4 -ピリジン- 3- ィノレ- 2H-ク口メン- 3-ィノレ]酢酸ェチルの合成
Figure imgf000184_0003
参考例 2 1と同様にして表題化合物 （収率： 2 2 %) を得た。 融点： 153- 157°C (酢酸ェチルーイソプロピルエーテル） 。 参考例 9 8
[7 -クロ口 -6 -メチル- 2_ォキソ ] -4 -ピリジン - 3-ィル- 2H -ク口メン- 3-ィノレ]酢酸ェ チノレの合成 （参考例 2 1の化合物の別途合成法）
Figure imgf000185_0001
(4-クロロ -2-ヒドロキシ- 5-メチルフエニル）（フエニル）メタノン (130 g) を ァセトニトリル （325 ml) に懸濁し、 室温で DBU (217 g) を加えた。 約 40°Cに加 熱し、 反応温度を 40〜45°Cに保ちながらェチルコハク酸クロリ ド （147 g) のァ セトニトリル （234 ml) 溶液を滴下した。 滴下終了後、 40〜45°Cで 30分攪拌した。 水をカロえ、 40°Cで 30分攪拌し、 室温まで冷却しさらに氷冷下内温 0〜5°Cで 1時間 攪拌した。 析出した結晶を濾過し、 冷 CH3CN— 0=3: 2 で洗浄して表題ィ匕合物を 微茶白色結晶 （140 g :収率 74%) として得た。
NMR (CDC13) δ ： 1. 23 (3Η, t， J=7 Hz) , 2. 28 (2H, s) , 3. 36 (2H, s)， 4. 13 (2H, t, J=7 Hz) , 6. 84 (1H， s) , 7. 20-7. 35 (2H， m) , 7. 41 (1H, s)， 7. 45— 7. 60 (3H， m)。 実施例 3 2 9〜 3 3 0
実施例 1 5と同様にして表 〔4 6〕 の化合物を得た。
表 〔4 6〕
Figure imgf000185_0002
実施例番号 R 収率 （％) 融点 （°C) (再結晶溶媒)
329 C1 64 212- 215 (THF-AcOEt)
330 F 53 213- 215 (THF-AcOEt) 実施例 3 3 1 2 - [7 -クロ口 -2 -ォキソ- 4 -フェニル- 6- [ (4 -フエニル -1-ピペラジニル）メチル] - 2H-クロメン- 3 -ィル] - N- (4-ヒドロキシ- 2， 3, 5-トリメチルフエニル）ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000186_0001
2 - [7-ク口口- 2-ォキソ -4 -フエ二ノレ- 6 - [ (4 -フエニル- 1-ピぺラジュル）メチノレ] - 2H -クロメン- 3-ィル] - N - (4-ヒドロキシ- 2， 3， 5-トリメチルフェニル)酢酸 （200 mg) の DMF (2 m l ) 溶液に、 4 -ァミノ- 2, 3， 6_トリメチルフエノール （68 mg) 、 1-ェチル -3 -（3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド (118 mg) 、 1-ヒ ドロ キシベンゾトリアゾール （83 mg) を加え、 室温で一夜攪拌した。 反応液に水を 加え生じた沈殿を濾取した。 得られた粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製し、 さらに酢酸ェチルカ ら再結晶して、 表題化合物を無色結晶 （84 mg、 収率 33%) として得た。 融点： 193°C decomp. )。 実施例 3. 3 2〜 3 3 3
実施例 3 3 1と同様にして表 〔4 7〕 の化合物を得た。
表 〔4 7〕
Figure imgf000186_0002
実施例番号 R 収率 (%) 融点 （°C) (再結晶溶媒）
332 2-Me, 4-C1 20 290-292 (AcOEt-IPE)
333 2， 3， 5- (Me) 3, 4 - OH 36 242-246 (AcOEt-IPE) 実施例 3 3 4
2-「7 -クロ口 -2-ォキソ -6 - [ (4-フエニル -1-ピペラジ -ル）メチル] -4 - (3-ピリジ: ル) - 2H-ク口メン- 3-ィル] -N- [4 -ク口ロ- 2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセ トアミドの合成
Figure imgf000187_0001
7 -ク口口 -2 -ォキソ - 6 - [ (4-フェ二ル- 1-ピペラジニル）メチル] -4- (3-ピリジ- ル) -2Η -ク口メン- 3-ィル]酢酸ェチル (500 mg, 0. 97 mmol)のエタノール（10 ml) 懸濁液に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液（1. 5 ml)を加え、 70°Cで 1時間加熱攪 拌した。 放冷後、 1規定塩酸 (3 ml)を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中 性に調整した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をトルエンと共沸し水分を除去した。 得られた黄色粉末（350 mg)に THF (5 ml) , DMF(1 drop) , 塩化チォ -ル（0. 22 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に THF (15 ml) , 2 - アミノー 5—クロ口べンゾトリフルオリ ド（0. 38 ml, 2. 1 mmol)を加えて、 80°C で 15時間攪拌した。 放冷後塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製し、 さらに酢酸ェチルー イソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物を無色結晶 （102 mg、 収率 21%) として得た。 融点： 214— 216 °C。 実施例 3 3 5
2 - [7-ク口口- 2-ォキソ - 6_[ (4-フエニル -卜ピペラジニル）メチル] - 4- (3-ピリジニ ル) - 2H-ク口メン- 3 -ィル] -N- [4-フルォ口- 2- (トリフルォ口メチル）フェニル]ァ セトアミドの合成
Figure imgf000187_0002
実施例 3 3 4と同様にして表題ィ匕合物 （収率 21%) を得た。 融点： 202- 205 °C (酢酸ェチルーイソプロピルエーテル） 。 実施例 3 3 6から 3 3 7
実施例 3 0 8と同様にして表 〔4 8〕 の化合物を得た。
表 〔4 8〕
Figure imgf000188_0001
実施例番号 R 収率 (%) 媒）
336 C1 64 118 (decomp. ) (AcOEt)
337 F 39 193-196 (AcOEt) 実施例 3 3 8
3 - [3_ [7-ク口ロ- 3 -（2- [ [4 -クロロ- 2- (トリフルォ口メチル）フェニル]ァミノ] - 2 - ォキソェチル ) -6 -メチル -2-ォキソ- 2H~ク口メン- 4-ィノレ]フェニル ] -2 -プロピオ ン酸ェチルの合成
Figure imgf000188_0002
(2^ -3 - [3- [7-ク口口 -3- (2- [ [4-クロロ- 2_ (トリフルォロメチル）フエニル]アミ ノ ] -2 -ォキソェチル) -6 -メチル -2 -ォキソ -2 ^ク口メン- 4 -ィル]フェニル] _2 -プ 口ペン酸ェチル （138 mg) のエタノール （5 ml) 、 THF (2 ml) の混合溶液にラ ネーニッケル （約 100 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。 セラ イトを用いて触媒を除去した後、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ— （展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 2 : 1 ) にて精製し、 酢 酸ェチルから再結晶して表題ィ匕合物を無色結晶 （131 mg、 収率 95%) として得た。 融点： 116。C (decomp. ) 0 実施例 339から 340
実施例 309と同様にして表 〔49〕 の化合物を得た。
表 〔49〕
Figure imgf000189_0001
実施例番号 R 収率 （％) 媒）
339 F CH=CH 80 260-262 (AcOEt)
340 CI CH2― CH2 89 170-172 (AcOEt) 以下で述べる製剤例おょぴ実験例において、 化合物 A, Bおよび Cはそれぞれ 次の化合物を意味する。
化合物 A： 2- 〔6—クロ口一 2—ォキソ一4— (2—メチルフエニル） - 2 H—クロメン一 3—^ fル〕 一 N— (2, 6—ジメ トキシフエニル） ァセトアミ ド。 化合物 B ： N_(2， 6—ジメ トキシフエ二ル）一N，一 〔3— (2—メチルフエ ニル）_6, 7—ジヒドロ一 5 H—インデノ [5,6 - b]フラン一 2—ィル]尿素。
化合物 C ： N— （4—クロ口一 2—トリフルォロメチルフエニル） 一2— (2 一ォキソ一4一フエ二 Λ^— 2, 6, 7, 8—テトラヒドロシクロペンタ [g]クロメ ンー 3—ィノレ） ァセトアミ ド。 製剤例
本発明でいう化合物 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔V I〕 またはそれらの塩を有効成分として含有するリピド · リツチ ·プラーク 退縮剤は、 たとえば、 次の様な処方によって製造することができる。
1. カプセル斉 IJ
( 1 ) 化合物 A 1 Omg
(2) ラタトース 9 Omg
( 3 ) 微結晶セルロース 70 m g
(4) ステアリン酸マグネシウム 10mg 1カプセル 18 Omg
(1) , (2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2. 錠剤
( 1 ) 化合物 A 1 Omg
(2) ラタトース 35mg
(3) コーンスターチ 150mg
( 4 ) 微結晶セルロース 3 Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 5mg
1鍵 230 m g
(1) (2) ， (3) ， （4) の 2ノ 3および （5) の 1/2を混和後、 顆粒ィ匕す る。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
3. 注射剤
( 1 ) ィ匕合物 A 1 Omg
(2) イノシット 10 Omg
(3) ベンジルアルコール 2 Omg
1アンプル 13 Omg
(1) ， (2) ， (3) を全量 2m 1になるように、 注射用蒸留水に溶かし、 アン プルに封入する。 全工程は無菌状態で行う。
4. カプセノレ剤
(1) 化合物 B 1 Omg
(2) ラクトース 9 Omg
( 3 ) 微結晶セルロース 70 m g
(4) ステアリン酸マグネシウム l Omg
1カプセル 18 Omg
(1) ， (2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 5. 綻剤
(1) ィ匕合物 B 10 m g
(2) ラタトース 35 m g
(3) コーンスターチ 15 Omg
(4) 微結晶セルロース 3 Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 5 m g
1錠 23 Omg
(1) (2) ， (3) ， （4) の 2/3および （5) の 1/2を混和後、 顆粒化す る。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
6. 注射剤
(1) ィ匕合物 B 1 Omg
(2) イノシット 10 Omg
(3) ベンジルアルコール 2 Omg
1アンプル 13 Omg
(1) , (2) ， (3) を全量 2m 1になるように、 注射用蒸留水に溶かし、 アン プルに封入する。 全工程は無菌状態で行う。
7. カプセル斉 IJ
(1) ィ匕合物 C 1 Omg (2) ラクトース 9 Omg
( 3 ) 微結晶セルロース 70 m g
(4) ステアリン酸マグネシウム l Omg
1カプセル 18 Omg
(1) , (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 -れ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
8. 錠斉 IJ
(1) 化合物 C 1 Omg
(2) ラタトース 35mg
(3) コーンスターチ 150mg ( 4 ) 微結晶セルロース 30 m g
(5) ステアリン酸マグネシウム 5m g
1錠 23 Omg
(1) (2) ， (3) ， （4) の 2ノ 3および （5) の 1/2を混和後、 顆粒化す る。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
9. 注射剤
(1) 化合物 C 1 Omg
(2) イノシット 10 Omg
(3) ベンジルアルコーノレ 2 Omg
1アンプル 13 Omg (1) , (2) ， (3) を全量 2m 1になるように、 注射用蒸留水に溶かし、 アン プルに封入する。 全工程は無菌状態で行う。
10. カプセル剤
(1) ィ匕合物 C 1 Omg
(2) ラタトース 9 Omg
( 3 ) 微結晶セルロース 70 m g
(4) ステアリン酸マグネシウム l Omg
1力プセル 18 Omg
(1) ， (2) と (3) および (4) の 1ノ2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1) 化合物 C 1 Om g
(2) ラタトース 35 m g
(3) コーンスターチ 150 m g
(4) 微結晶セルロース 30 m g
(5) ステアリン酸マグネシウム 5 m g
23 Omg (1) (2) ， (3) ， (4) の 2Z3および （5) の 1/2を混和後、 顆粒化す る。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
12. カプセノレ斉
(1) 化合物 C 1 Omg
(2) ラク トース 9 Omg
( 3 ) 微結晶セルロース 70 m g
(4) ステアリン酸マグネシウム l Omg
1カプセル 18 Omg
(1) , (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
13. 錠剤
(1) 化合物 B 1 Omg
(2) ラタトース 35mg
(3) コーンスターチ 15 Omg
( 4 ) 微結晶セルロース 3 Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 5m g
1錠 230 m g
(1) (2) ， (3) , (4) の 2Ζ3および (5) の 1/2を混和後、 顆粒化す る。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
14. 力プセノレ斉 IJ
(1) 化合物 Β 1 Omg
(2) ラタトース 9 Omg
( 3 ) 微結晶セルロース 70 m g
(4) ステアリン酸マグネシウム l Omg
1力プセル 18 Omg
(1) , (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
15. 錠斉 IJ (1) 化合物 A 10 m g
(2) ラタトース 35 m g
(3) コーンスターチ 50 m g
(4) 微結晶セルロース 3 Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 5 m g
1錠 23 Omg
(1) (2) ， (3) , (4) の 2Z3および （5) の 1/2を混和後、 顆粒化す る。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
16. 錠剤
下記の組成に従い、 ィ匕合物 C 175 g、 D—マンニトーノレ 175 g、 コーンス ターチ 1 18.65 gおよびクロスカルメロースナトリウム 105 gからなる混 合物を、 バーチカルグラニュレーター (FM-VG- 10型、 パゥレックス社 製） で充分混合後、 ヒドロキシプロピルセルロース 19.25 gを溶解した水溶 液で練合する （練合条件： 400rpm， 10分間） 。 白色の練合物を流動乾! »
(FD—3 S, バウレックス社製) を用い送風温度 60°Cで 30分間乾燥後、 パ ヮーミル （P— 3型， 昭和化学機械工作所製） を用い 1.5πιιηφパンチングスク リーンで篩過して顆粒とする。 この顆粒 525. 14 g、 クロスカルメロースナ トリウム 31 gおよぴステアリン酸マグネシウム 1.86 gを加え、 混合機 (T M— 15型， 昭和化学機械工作所製） で 5分間混合し打錠用顆粒とする。 この顆 粒を錠剤機 (Correct 19 K， 菊水製作所製） で 8. Omm φの隅角平面杵を用い て 180 mg、 圧力 0.7 ton/cm 2 で打錠し、 錠剤 2, 350錠を得る。
化合物。 o Omg
D—マンェトール 5 Omg
コーンスターチ 33. 9 mg
クロス力 メロースナトリウム 4 Omg
ヒ ドロキシプロピルセノレロース 5.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0. D mg
計 80. Omg (1錠当り) 17. 固体分散物 A
実施例 75の化合物 0. 4 g
ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート 1. 4 g
乳糖 0. 2 g
合計 2. 0 g
実施例 75の化合物 (0.4g) を塩化メチレン （24mL) およびエタノール (l6raL) に溶解し、 これにヒ ドロキシプロピルメチノレセル口一スフタレ一ト (HP- 50、 信越化学工業社製、 1.4g) を加えて溶解した。 この溶液に乳糖
(0.2g) を加えて均一に懸濁し、 次いでスプレードライヤ （ャマト科学社製） を 用いて有機溶媒を溜去した。 生成物を真空乾燥機で減圧下に 14時間乾燥して、 実 施例 75の化合物の固体分散物 （1.4g) を得た。
18. 固体分散物 B
実施例 75の化合物 0. 6 g
ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 1. 2 g
乳糖 0. 2 g
合計 2. 0 g
実施例 75の化合物 (0.6g) を塩化メチレン （2½L) およびエタノール (16mL) に溶解し、 これにヒ ドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一ト (HP- 50、 信越化学工業社製、 1.2g) を加えて溶解した。 この溶液に乳糖
(0.2g) を加えて均一に懸濁し、 次いでスプレードライヤ （ャマト科学社製） を 用いて有機溶媒を溜去した。 生成物を真空乾燥機で減圧下に 14時間乾燥して、 実 施例 75の化合物の固体分散物 （1.4g) を得た。
19. 錠剤
(1) 固体分散体 A o 0 m g
(2) ラタ トース 34 m g
(3) トウモロコシ澱粉 丄 0. D m g (4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4m g
(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg
計 120 m g
常法に従い上記 (1) 〜 （6) を混合し、 打錠機により打錠し、 錠剤を得た。 また、 固体分散体 Aに代えて、 固体分散体 Bを用いて、 錠剤を得た。 試験例
本発明でいう化合物 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 および 〔VI〕 またはそれら塩の有するリピド · リツチ ·プラーク退縮活性について、 試験例を挙げて説明する。
試験例 1
〔方法〕 ヒ トの動脈硬化病変に近い血管病変を示すアポ · リポ蛋白 Eを欠失して いる 5週齢の雄性マウス （以下、 雄性 apoEマウス） を、 CE—2飼料 （通常食、 日本クレア社製） に 1. 25 %のコレステロールを加えた動脈硬化食で 8週間飼 育した。 ついで、 9週目から 12週目までは、 通常食である CE— 2粉末のみ
(対照群、 固体数： 8) 、 CE_ 2粉末に化合物 Aを加えた餌をそれぞれ自由摂 食 （固体数： 8) させた。 実験開始後、 12週目に断首屠殺し、 大動脈弓部から フエモラル （femoral) 分岐部分までを採取し、 血管軸方向に切り開き、 オイ ル · レッド 0 (oil red 0、 シグマ ·アルドリツチ ·ジャパン製） で染色した 後、 写真撮影はメディカルニッコール (ニコン製）にて接写し、 写真をスキャナ (GT-6000, エプソン製）で取り込んだ後、 画像を photoshop (アドビ製） にて処理 した。 すなわち、 血管の画像をトリミングした後、 赤色を抽出し、 二階調に変更 した。
二階調化した画像を NIH image (National Institute of Health製） にて、 ピ クセル数をカウントし、 血管内壁全体面積に対する病変面積の割合 （％) を算出 した。
〔結果〕 9週目以降、 通常食のみを与えた群では、 病変 （プラーク） 面積がその 血管内壁面積に対し、 31%であった。 これに対し、 化合物 Aを通常食に混餌で 2 7 mg/kg/日投与するとその血管病変面積が 1 5 %へと著名に低下し、 有意 (P く 0. 01， student's test) のプラーク退縮作用が認められた。 試験例 2
〔方法〕 ヒトの動脈硬化病変に近い血管病変を示すアポ ·リポ蛋白 Eを欠失して いる 6週齢の雄性マウス （以下、 雄性 apoE KOマウス） を、 C E— 2飼料 （通常 食、 日本クレア社製） に 1 . 2 5 %のコレステロールを加えた動脈硬化食で 8週 間飼育した。 ついで、 9週目から 1 2週目までは、 通常食である C E— 2粉末の みで飼育し、 化合物 B ( 0 . 5 %メチルセルロース懸濁液： 3 O mg/kg/日の用 量） を強制経口投与した。 尚、 C E— 2飼料のみで飼育した群を対照群とした。 実験開始後、 1 2週目に断首屠殺し、 大動脈弓部からフエモラル （femoral) 分 岐部分までを採取し、 血管軸方向に切り開き、 オイル · レッド 0 (oil red 0、 シグマ ·アルドリツチ'ジャパン製） で染色した後、 上記試験例 1と同様にして 画像解析で血管内壁全体面積に対する病変面積の割合 （％) を算出した。 また画 像解析後の血管標本を生理食塩水でホモジネートした後、 大動脈含有コレステリ ノレエスァノレ量を Hara and Radin (Lipid Extract of tissues with a low— Toxicity solvent. Anal . Biochem, 90： 420 - 426 ，1978) の方法に準じて測定し た。 すなわち、 oil red 0で染色した大動脈をガラスホモジナイザーにてへキサ ン：イソプロピルアルコール （3 ： 2 ) で脂質を抽出 '遠心分離後、 その上清を 回収 ·乾固し、 テシット：ジォキサン （1 : 1 ) で溶解した。 この溶液中の総コ レステロール （コレステロール cテストヮコ一、 和光純薬製） および遊離コレス テロ一ノレ （遊離コレステロ一ル Cテストヮコ一、 和光純薬製） を各々測定した。 得られた値を大動脈の湿重量で補正した。 総コレステロ—ル含量より遊離コレ ステロール含量を差し引いてコレステリルエステル含量 （CE) とした。 へキサ ン：ィソプロピルアルコールで抽出、 乾固したサンプルは oil red 0を含んでお り、 この oil red 0はコレステロール測定の際の吸光度波長を干渉するため、 サ ンプル毎に試料盲検 （サンプノレ中 oil red 0の吸光度） を差し引いてコレステロ —ル値を計算した。
〔結果〕 結果を 〔表 5 0〕 に示す。 〔表 50〕
対照群 化合物 B投与群
(n=8) (n=4)
病変面積の割合 (％) 22.6 ±3.0 16.9 ±1.6
大動脈含有レステリル 9.42 ±0.66 4.76±0.46氺氺
エスアル量 { μ g/mg)
n：用いた実験動物の固体数
* * ： P<0.05% (Dunnett's test)
apoE K0 マウスを動脈硬化食で 8週間飼育した後、 通常食へ切り替えて更に 4週齢間飼育した後の病変面積は 22. 6 %で、 大動脈コレステリルエステル量 は 9. 42 μ g/mgであった（対照群)。 これに対し、 動脈硬化食で 8週間飼育した 後、 通常食へ切り替えるとともに化合物 Bを 30 rag/kg/日を 4週間にわたり強制 経口投与して飼育した群の血管病変面積は 1 6. 9%、 大動脈コレステリルエス テル量は 4. 76 / g/mgへと著名に低下し、 プラーク退縮作用が認められた。 試験例 3
〔方法〕 ヒ トの動脈硬化病変に近い血管病変を示すアポ， リポ蛋白 Eを欠失して いる 6週齢の雄性マウス （以下、 雄性 apoE K0マウス） を、 CE—2飼料 （通常 食、 日本クレア社製） に 1. 25 %のコレステロールを加えた動脈硬化食で 8週 間飼育した。 ついで、 9週目から 1 2週目までは、 通常食である CE— 2粉末の みで飼育し、 化合物 C (0. 5%メチルセルロース懸濁液： 10mg/kg/日の用 量） を強制経口投与した。 尚、 CE— 2飼料のみで飼育した群を対照群とした。 実験開始後、 1 2週目に断首屠殺し、 大動脈弓部からフエモラル （femoral) 分 岐部分までを採取し、 血管軸方向に切り開き、 オイル ·レッド 0 (oil red 0、 シグマ ·アルドリツチ ·ジャパン製） で染色した後、 上記試験例 1と同様にして 画像解析で血管内壁全体面積に対する病変面積の割合 （％) を算出した。 また画 像解析後の血管標本を生理食塩水でホモジネートした後、 大動脈含有コレステリ ルエステル量を上記試験例 2と同様にして酵素法にて測定した。
〔結果〕 結果を 〔表 5 1〕 に示す。
〔表 5 1〕
対照群 化合物 B投与群 (n=10) (n=10) 病変面積の割合 (％) 31.2 ±1.6 23.3 ±1.8氺
大動脈含有 3レステリル 6.83 ±0.42 5.30±0.37
エステル量、 μ g/mg)
n：用いた実験動物の固体数
* ： P<0.05% (Dunnett's test)
apoE K0 マウスを動脈硬化食で 8週間飼育した後、 通常食へ切り替えて更に 4週齢間飼育した後の病変面積は 31. 2%で、 大動脈コレステリルエステル量 は 6. 83 i g/mgであった（対照群)。 これに対し、 動脈硬化食で 8週間飼育した 後、 通常食へ切り替えるとともに化合物 Bを 3 Omg/kg/日を 4週間にわたり強制 経口投与して飼育した群の血管病変面積は 23. 3%、 大動脈コレステリルエス テル量は 5. 30^ g/mgへと著名に低下し、 プラーク退縮作用が認められた。
産業上の利用の可能十生
本発明における化合物 〔I〕 、 〔I I〕 、 〔I I I〕 、 〔I V〕 、 〔V〕 、 〔VI〕 ならびにそれらの塩、 およびそれらのプロドラッグを含有するリピド- リツチ ·プラーク退縮剤は、 優れたリピド · リツチ ·プラーク退縮作用を有する ので、 哺乳動物 （例、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 犬、 ネコ、 牛、 豚、 サル、 ヒト 等） の急性心筋梗塞、 不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、 もしくは末梢動脈閉 塞症などの予防又は治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 〔I〕
Figure imgf000200_0001
〔式中、 A環は置換基を有していてもよい環式炭化水素または置換基を有してい てもよい複素環を； B環は 5員または 6員の同素または複素環を； Xおよび Yは、 それぞれ— NR1— （R1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよいヒドロキシル基または置換基を有していてもよいアミ ノ基を示す） 、 一 O—、 一 S―、 — CO_、 一 CS―、 -C (R2) R2a— (R 2および R 2 aはそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよいヒドロキシル基ま たは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） 、 一 N =または =CR3—
(R3は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換 基を有していてもよいヒドロキシル基または置換基を有していてもよレ、炭化水素 基で置換されていてもよいメルカプト基を示す） を； Dはォキソ基またはチォキ ソ基で置換されていてもよい アルキレン基、 —NH—または一 CH2NH —を； Eは一 NR4— (R4は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水 素基を示す、 ） 、 一 O—、 _S (O) n- (nは 0、 1または 2を示す） または -CONR5- ( R 5は水素原子または置換基を有していてもょレ、炭化水素基を 示す） を； Gは結合手または〇卜3アルキレン基を； A rは置換基を有していて もよぃァリール基または置換基を有していてもょレ、複素環基を示し、 Dは B環の 構成原子と一緒になつてォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい 5員 ないし 7員環を形成してもよく、 R 4は B環の構成原子と一緒になつてォキソ基 またはチォキソ基で置換されていてもよい 5員ないし 7員環を形成してもよく、 B環は一 D— E— G— A r以外にさらに置換基を有していてもよい。 〕 で表わさ れる化合物またはその塩を含有してなるリピド' リツチ ·プラーク退縮剤。
2. 式 〔I I〕
Figure imgf000201_0001
〔式中、 A' 環は置換基を有していてもよい 6員環式炭化水素を； C環は置換基 を有していてもよいベンゼン環を； X， および Zはいずれか一方が— NR1' -
(R1'は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有し ていてもよいアミノ基を示す） 、 _o—または一 S—を、 他方が一 CO—、 -c S—または一 C (R2' ) R2a'— （R2'および R 2 a'はそれぞれ水素原子または 置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） を、 あるいはいずれか一方が一 N =を、 他方は =CR3' - (R3'は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してい てもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していて もよぃヒドロキシル基または置換基を有していてもよレ、炭化水素基で置換されて いてもよいメルカプト基を示す） を は一重結合または二重結合を； Y， は、 Υ， に隣接する——がー重結合の場合は一 CR6— （R6は水素原子、 ヒ ド口キシル基または置換基を有していてもよレ、炭化水素基を示す） または窒素原 子、 Y' に隣接する _^ ^二が二重結合の場合は炭素原子を； D' はォキソ基また はチォキソ基で置換されていてもよい Ci— gアルキレン基を； E' は一 NR7— (R 7は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） 、 一 O— または一 S (O) n— （nは 0、 1または 2を示す） を； G' は結合手または C 3アルキレン基を； Ar， は置換基を有していてもよいァリール基または置換 基を有していてもよい複素環基を示し、 D' は Zと一緒になってォキソ基または チォキソ基で置換されていてもよい 5員ないし 7員環を形成していてもよく、 R 7は Zと一緒になつてォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい 5員な いし 7員環を形成していてもよレ、。 〕 で表される化合物またはその塩を含有して いる請求項 1記載のリピド ' リッチ'プラーク退縮剤。
3. 式 〔I I I〕
Figure imgf000202_0001
〔式中、 A' ， 環、 C， 環おょぴ D環はそれぞれ置換基を有していてもよいベン ゼン環を、 X， ， は一 NR8— (R 8は水素原子または置換基を有していてもよ い炭化水素基を示す） 、 一 O—または一 S—を、 Uは— （CH2) m— （mは 1 または 2を示す） または一 NH—を、 R aは水素原子または置換基を有していて もよい炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を含有している請求 項 1記載のリピド ' リツチ ·プラーク退縮剤。
4. 式 〔I V〕
Figure imgf000202_0002
〔式中、 A， ， ， 環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 Q環は置換基を 有していてもよい芳香環を、 Wは _CH2—、 一 CO—または一 CS—を、 Vは 一 CH—または一 N—を、 または Wと Vが一緒になつて
I I
H
\ /
C二 c、
/ \
を、 Y， ， は一 CH2_、 _O—、 一 S―、 一 CO—、 一CS—または一NR9 ― (R 9は水素原子または炭化水素基を示す） を、 U， は一 NH—、 一 CH2— または _CH2NH—を、 Rbは水素原子または置換基を有していてもよい炭化 水素基を、 ——は一重結合または二重結合を示す。 〕 で表される化合物または その塩を含有している請求項 1記載のリピド ' リッチ'プラーク退縮剤
5 . 式 〔V〕
Figure imgf000203_0001
〔式中、 R 1 Qおよび R 1 1はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有して いてもょレ、鎖状炭化水素基または置換基を有していてもよレ、鎖状炭化水素基で置 換されていてもよいヒドロキシル基を、 または一緒になつて隣接する炭素原子と ともに置換基を有していてもよレ、環状炭化水素またはォキソ化されていてもよい ジヒドロフラン環を形成していてもよく、 I環は置換基を有していてもよいベン ゼン環または置換基を有していてもよいピリジン環を、 J環は置換基を有してい てもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいピリジン環を示す。 3 で表 される化合物またはその塩を含有している請求項 1記载のリピド · リッチ ·ブラ 一ク退縮剤。
6 . R 1 0および R 1 1がそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有して いてもよい鎖状炭化水素基を、 または一緒になつて隣接する炭素原子とともに置 換基を有していてもよい環状炭化水素を形成していてもよい請求項 5記載のリピ ド · リッチ ·プラーク退縮剤。
7 . 式 〔V I〕
Figure imgf000203_0002
〔式中、 R 1 2および R 1 3はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有 していてもよい鎖状炭化水素基を、 または一緒になつて隣接する炭素原子ととも に置換基を有していてもよい環状炭化水素を形成していてもよく、
Figure imgf000204_0001
は置換基を有していてもよいフエ -ル基を、 L環は置換基を有していてもよいべ ンゼン環または置換基を有していてもよいピリジン環を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩を含有している請求項 1記載のリピド ' リッチ'プラーク退縮剤。
8 . 急性冠動脈症候群の予防治療剤である請求項 1記載のリピド ' リッチ 'ブラ 一ク退縮剤。
9 . 急性心筋梗塞の予防治療剤である請求項 1記載のリピド ' リツチ ·プラーク 退縮剤。
1 0. 不安定狭心症の予防治療剤である請求項 1記載のリピド' リッチ'ブラー ク退縮剤。
1 1 . 末梢動脈閉塞症の予防治療剤である請求項 1記載のリピド · リツチ ·ブラ 一ク退縮剤。
1 2 . 式 〔V〕
Figure imgf000204_0002
〔式中、 R 1。および R 1 1はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有して いてもょレ、鎖状炭化水素基または置換基を有していてもよレ、鎖状炭化水素基で置 換されていてもよいヒドロキシル基を、 または一緒になつて隣接する炭素原子と ともに置換基を有していてもよい環状炭化水素またはォキソ化されていてもよい ジヒドロフラン環を形成していてもよく、 I環は置換基を有していてもよいベン ゼン環または置換基を有していてもよいピリジン環を、 J環は置換基を有してい てもよいべンゼン環または置換基を有していてもよいピリジン環を示す。 伹し、 R 1(3が水素原子である場合、 R11は置換された鎖状炭化水素基を示す〕 で表さ れる化合物またはその塩。
13. R1()および R11がそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有し ていてもよい鎖状炭化水素基を、 または一緒になつて隣接する炭素原子とともに 置換基を有していてもよい環状炭化水素を形成していてもよい請求項 12記載の 化合物。
14. R1。および R 11がそれぞれハロゲン原子または置換基を有していてもよ い C 7アルキル基である請求項 12記載の化合物。
15. 環状炭化水素が C 5_7環状炭化水素である請求項 12記載の化合物。
16. J環がハロゲンィ匕アルキル基および またはハロゲン原子で置換されたべ ンゼン環である請求項 12記載の化合物。
17. I環がアルキル基、 ハロゲン化アルキル基またはハロゲン原子で置換され ていてもよいベンゼン環である請求項 12記載の化合物。
18. 式 〔V I〕
Figure imgf000205_0001
〔式中、 R 12および R 13はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有 していてもよい鎖状炭化水素基を、 または一緒になつて隣接する炭素原子ととも に置換基を有していてもよレ、環状炭化水素を形成していてもよく、
Figure imgf000205_0002
は置換基を有していてもよいフエニル基 （但し、 2—クロ口フエニル基おょぴ 2 一フルオロフェ-ノレ基を除く） を、 L環は置換基を有していてもよいベンゼン環 または置換基を有していてもよいピリジン環を示す。 但し、
Figure imgf000206_0001
がフエニル基の場合、 R 1 3はメチル基でなく
Figure imgf000206_0002
が 2—メチルフエニル基の場合、 R 1 3は塩素原子でなレ、。 〕 で表される化合物 またはその塩。
1 9 . R 1 2および R 1 3がそれぞれハロゲン原子または 3アルキル基である 請求項 1 8記載の化合物。
2 0 . 環状炭化水素が C 5_7環状炭化水素である請求項 1 8記載の化合物。
2 1 .
Figure imgf000206_0003
が C i— 3アルキル基で置換されていてもよいフエニル基である請求項 1 8記載の 化合物。
2 2 . L環が置換されたベンゼン環である請求項 1 8記載の化合物。
2 3 . 2 - [7 -ク口口— 4一（3—ク口口フエ二ノレ）— 6 -メチノレー 2—ォキソ一 2H—ク口メン— 3— ィル] - N - [4-クロ口- 2 -（トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミド；
2 - [7 -ク口口— 4- (3—ク口口フエニル) - 6-メチノレ— 2_ォキソ - 2H -ク口メンー 3 -ィ/レ]一 N- [4 -フルォロ- 2 -（トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミド；
2_[7-ク口口— 4- (3—ク口ロ- 4—フルオロフェ -ル）一 6-メチル -2-ォキソ - 2H-ク口メ ン- 3-ィル] -N- [4-クロ口 -2- (トリフルォ口メチル） フ工ニル] ァセトアミド；
2_[7-ク口口- 4- (3-ク口口- 4-フルオロフェ-ル）-6 -メチル- 2-ォキソ -2H-ク口メ ン- 3 -ィノレ] [4—フルォロ- 2- (トリフルォロメチル） フエニル] ァセトアミ ド； 2_[7 -ク口ロ- 6-メチル- 4- (3-メチルフエ-ル）- 2_ォキソ -2H -クロメン- 3 -ィル] - N- [4 -クロ口- 2- (トリフルォロメチル） フエニル] ァセトアミ ド；
2 - [7-ク口口- 6 -メチル -4 -（3-メチルフエ二ル）- 2 -ォキソ -2H -クロメン- 3-ィル] - N - [4 -フルオロ- 2 -（トリフルォロメチル) フエニル] ァセトアミ ド；
2 - [7-クロ口—2-ォキソ- 4-フエニル- 6- [ (4 -フエ -ルピぺラジン- 1 -ィノレ）メチ ノレ] -2H-クロメンー 3—ィノレ]—N— [4-クロ口— 2 -（トリフルォロメチル） フエニル] ァ セトアミ ド；
2_[7-ク口口 -2 -ォキソ -4 -フエエル- 6-[ (4-フエ-ルビペラジン- 1 -ィノレ）メチ ル] - 2H -クロメン- 3-ィノレ] -N- [4-フルォ口- 2- (トリフルォ口メチル） フェ -ル] ァセトアミド；
2- [7 -クロ口—6— [ [4— (4 -クロ口フエニル)—3， 6-ジヒドロピリジン- 1 (2H)—ィル] メ チル] -2 -ォキソ -4 -フエニル- 2H -ク口メン- 3—ィル] - N- [4 -クロロ— 2- (トリフルォ ロメチル） フエニル] ァセトアミ ド；
2- [7 -クロロ- 6 - [ [4 -（4-クロロフヱ二ル)- 3, 6 -ジヒドロピリジン - 1 (2H)—ィル] メ チル ]_2-ォキソ - 4-フエニル -2H-クロメン- 3 -ィル] - N-[4 -フルォロ _2 -（トリフル ォロメチル） フエニル] ァセトアミ ド；
2 - [7-クロ口- 6_[ [4 -（3-メチルフエニル） ピぺリジン -1-ィル] メチル] - 2 -ォキ ソ- 4-フエニル- 2H-クロメン- 3 -ィル] - N- [4-クロ口 -2- (トリフルォ口メチル） フ ェ -ル] ァセトアミ ド；
2— [7-クロロ- 6-[ [4- (3-メチルフエニル） ピぺリジン- 1-ィル] メチル] - 2-ォキ ソ— 4—フエニル— 2H -ク口メン— 3-ィノレ]— N - [4一フルォロ- 2- (トリフルォロメチル） フエニル] ァセトアミ ド；またはその塩。
2 4 . 請求項 1 2、 1 8または 2 3記載の化合物のプロドラッグ。
2 5 . 請求項 1 2、 1 8または 2 3記載の化合物またはそのプロドラッグを含有 してなる医薬。
2 6 · リピド ' リッチ'プラーク退縮作用を有する化合物またはその塩を含有し てなる動脈硬化巣の進展抑制剤。
2 7 · HMG - C o A還元酵素阻害剤と組み合わせてなる請求項 2 6記載の剤。
2 8 . 式 〔V I I〕 I〕
Figure imgf000208_0001
〔式中の記号は請求項 12記載と同意義〕 で表される化合物またはその塩あるい はその反応性誘導体と式 〔V I I I〕
〔V I I I〕
Figure imgf000208_0002
〔式中の記号は請求項 12記載と同意義〕 で表される化合物またはその塩とを反 応させることを特徴とする請求項 12記載の化合物またはその塩の製造法。
29. 式 〔 I X〕
Figure imgf000208_0003
〔式中の記号は請求項 18記載と同意義〕 で表される化合物またはその塩あるレ、 はその反応性誘導体と式 〔X〕
Figure imgf000208_0004
〔X〕
〔式中の記号は請求項 18記載と同意義〕 で表される化合物またはその塩とを反 応させることを特徴とする請求項 18記載の化合物またはその塩の製造法。
30. 式 〔X I〕
Figure imgf000209_0001
〔式中の記号は請求項 1 8記載と同意義〕 で表される化合物またはその塩と式 〔X I I〕
Figure imgf000209_0002
〔式中の記号は請求項 1 8記載と同意義〕 で表される化合物またはその塩とを反 応させることを特徴とする請求項 1 8記載の化合物またはその塩の製造法。
3 1 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物におけるリピド · リツチ ·プラーク退縮方法。
3 2. 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における急性冠動脈症候群の予防治療方法。
3 3 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における急†生心筋梗塞の予防治療方法。
3 4. 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における不安定狭心症の予防治療方法。
3 5. 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における末梢動脈閉塞症の予防治療方法。
3 6 . 請求項 1 2記載の化合物、 その塩またはそのプロドラックの有効量を哺乳 動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるリピド · リツチ ·プラーク退 縮方法。
3 7 . 請求項 1 8記載の化合物、 その塩またはそのプロドラックの有効量を哺乳 動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるリピド · リツチ ·プラーク退 縮方法。
3 8 . リピド · リッチ'プラーク退縮剤の製造のための請求項 1記載の化合物ま たはその塩の使用。
3 9 . 急性冠動脈症候群の予防治療剤の製造のための請求項 1記載の化合物また はその塩の使用。
4 0. 急性心筋梗塞の予防治療剤の製造のための請求項 1記載の化合物またはそ の塩の使用。
4 1 . 不安定狭心症の予防治療剤の製造のための請求項 1記載の化合物またはそ の塩の使用。
4 2. 末梢動脈閉塞症の予防治療剤の製造のための請求項 1記載の化合物または その塩の使用。
4 3 . リピド ' リッチ'プラーク退縮剤の製造のための請求項 1 2記載の化合物、 その塩またはそのプロドラックの使用。
4 4. リピド ' リッチ 'プラーク退縮剤の製造のための請求項 1 8記載の化合物、 その塩またはそのプロドラックの使用。
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