KR20060130189A

KR20060130189A - 쿠마린 유도체 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20060130189A
Application number: KR1020067017614A
Authority: KR
Inventors: 쇼고 마루이; 마사키 오기노; 히로유키 다와다; 오사무 야베
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2004-03-02
Filing date: 2005-03-01
Publication date: 2006-12-18
Also published as: NO20064398L; WO2005082879A1; BRPI0508260A; US20070197636A1; IL177105A0; US7541478B2; CA2557162A1; CN1950352A; TW200531969A; ZA200606598B; RU2006134614A; JP2007526237A; CR8577A; EP1720850A1; UA84052C2; AU2005217335A1

Abstract

본 발명은 화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 토금속 염 또는 유기 아민염에 관한 것이다:

[화학식 I]

[식 중, R¹ 및 R² 는 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환 선형 탄화수소기이며; 고리 A 는 임의로 추가 치환된 벤젠 고리이며; B 는 임의 치환 벤젠 고리이며; R 은 카르복실기 또는 카르복실기로 치환된 선형 탄화수소기 등이다].

Description

쿠마린 유도체 및 그의 용도{COUMARIN DERIVATIVE AND USE THEREOF}

본 발명은 지질풍부 플라크 퇴행 활성 및/또는 아실 보조효소 A 콜레스테롤 아실 전이효소 (ACAT) 저해제 활성을 가진 신규한 쿠마린 유도체에 관한 것이며, 이는 심장동맥 증후군, 예컨대 심근경색증, 불안정 협심증 등, 말초 동맥 폐색, 고지질혈증, 뇌경색증, 뇌중풍, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 알츠하이머 병 등의 예방 또는 치료용 의약으로서 탁월한 특징을 갖는다.

심장동맥 증후군 (예를 들어, 불안정 협심증, 심근경색증, 허혈성 급사 등) 은 심장 동맥 플라크 (죽종) 의 파열에 이은 혈전 형성 및 그로 인한 심장 동맥 관내강의 폐색으로 인해 야기된다. 말초 동맥 폐색은 동맥 플라크 (죽종) 의 파열에 이은 혈전의 형성 및 그로 인한 말초 동맥 관내강의 폐색으로 인해 야기된다. 상기 질환들은 플라크의 특성과 밀접하게 연관되어 있으며, 콜레스테롤과 같은 지질을 보유하는 마크로파지의 혈관 내벽에 대한 집중적인 축적에 의해 형성되는 지질풍부 플라크가 심장동맥 증후군 및 말초 동맥 폐색을 유발하는 것으로 여겨진다. 목동맥 또는 뇌내 혈관에서 형성되는 지질풍부 플라크는 뇌중풍 또는 뇌경색증을 유발하는 것으로 여겨진다. 따라서, 지질풍부 플라크의 퇴행 및 제거는 심장동맥 증후군, 예컨대 심근경색증 및 불안정 협심증 뿐만 아니라 말초 동맥 폐색, 뇌 중풍, 또는 뇌경색증의 예방 또는 치료를 위해 매우 중요하다. 또한, 지질풍부 플라크는 혈중 콜레스테롤 수준이 높지 않은 인간에서 발견되며 일단 형성된 지질풍부 플라크는 제거하기 어려우므로, 상기 지질풍부 플라크를 효율적으로 퇴행시킬 수 있는 약제가 요망된다.

이전까지는, 특별한 구조를 가진 쿠마린 유도체가 지질풍부 플라크 퇴행 활성 및/또는 ACAT 저해제 활성을 갖는 것으로 공지되어 있었으며, 이들이 심장동맥 증후군 등의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 공지되어 있었다 (W0 02/06264 및 W0 03/059900).

발명의 개시

본 발명은 심장동맥 증후군, 예컨대 심근경색증 및 불안정 협심증 뿐만 아니라 말초 동맥 폐색, 뇌중풍 또는 뇌경색증의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 임상적으로 더욱 유용한 신규한 화합물 제공을 목적으로 한다.

본 발명은 특별한 구조를 가진 쿠마린 유도체의 신규한 염이 예상치 않게 탁월한 특성 (예를 들어, 물리화학적 특성, 예컨대 결정화능, 안정성 등) 뿐만 아니라 경구 흡수능을 가지며, 생체내 지질풍부 플라크를 강력하게 퇴행시키고, 심장동맥 증후군, 예컨대 심근경색증 및 불안정 협심증, 뿐만 아니라 말초 동맥 폐색, 뇌중풍, 뇌경색증 등의 예방 또는 치료용 약제로서 임상적으로 극히 탁월한 화합물일 수 있음을 발견했으며, 이로써 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

(1) 화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 토금속 염 또는 유기 아민염:

[식 중, R¹ 및 R² 는 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환 선형 탄화수소기이며;

고리 A 는 임의로 추가 치환된 벤젠 고리이며;

B 는 임의 치환 벤젠 고리이며;

R 은 카르복실기 또는 카르복실기로 치환된 선형 탄화수소기이다];

(2) 상기 (1) 에 있어서, 수화물인 화합물;

(3) 상기 (1) 에 있어서, R¹ 및 R² 가 각각 할로겐 원자 또는 임의 치환 C₁ _-7 알킬기인 화합물;

(4) 상기 (1) 에 있어서, 고리 B 가 할로겐화 알킬기 및/또는 할로겐 원자로 치환된 벤젠 고리인 화합물 ;

(5) 상기 (1) 에 있어서, R 이 화학식 -(CH₂)_n-R' (식 중, R' 은 카르복실기이며, n 은 0 내지 6 의 정수이다) 로 나타내는 기인 화합물;

(6) 상기 (1) 에 있어서, R 이 화학식 -(CH=CH)_n"-R' (식 중, R' 은 카르복실기이며, n" 은 1 내지 3 의 정수이다) 로 나타내는 기인 화합물;

(7) 상기 (1) 에 있어서, 알칼리 토금속 염인 화합물;

(8) 상기 (7) 에 있어서, 알칼리 토금속 염이 칼슘 염인 화합물;

(9) 상기 (1) 에 있어서, 유기 아민염인 화합물;

(10) 상기 (9) 에 있어서, 유기 아민염이 1 차 아민염인 화합물;

(11) 상기 (10) 에 있어서, 1 차 아민염이 트리스(히드록시메틸)메틸아민염인 화합물 ;

(12) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: 모노칼슘 비스( (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]아크릴레이트), (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]아크릴레이트 트리스(히드록시메틸)메틸아민염, (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]아크릴레이트 디에탄올아민염, 모노칼슘 비스(3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피오네이트) 및 모노칼슘 비스(4-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]부타노에이트), 또는 이들의 수화물;

(13) 화학식 I 로 나타내는 화합물과 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수소화물을 반응시키거나, 또는 화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 금속염을 알칼리 토금속 할라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 토금속 염의 제조 방법:

[화학식 I]

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다];

(14) 상기 (1) 의 화합물의 결정;

(15) 상기 (1) 의 화합물 또는 그의 결정을 포함하는 의약;

(16) 상기 (15) 에 있어서, 경구용 제제인 의약;

(17) 상기 (15) 에 있어서, 지질풍부 플라크 퇴행제 또는 ACAT 저해제인 의약;

(18) 상기 (15) 에 있어서, 심장동맥 증후군, 심근경색증, 불안정 협심증, PTCA 또는 스텐트 설치 후 심장 동맥 재협착, 말초 동맥 폐색, 고지질혈증, 뇌경색증, 뇌중풍, 알츠하이머 병, 다중 위험 증후군 (multiple risk syndrome) 또는 대사 증후군에 대한 예방 또는 치료제이거나, 또는 동맥경화성 또는 죽상경화성 병변 의 퇴행, 진행 저해 또는 안정화제인 의약;

(19) 상기 (18) 에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용되는 동맥경화성 또는 죽상경화성 병변의 퇴행, 진행 저해 또는 안정화제인 의약;

(20) 유효량의 상기 (1) 의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 지질풍부 플라크의 퇴행 또는 ACAT 의 저해 방법;

(21) 유효량의 상기 (1) 의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 심장동맥 증후군, 심근경색증, 불안정 협심증, PTCA 또는 스텐트 설치 후 심장 동맥 재협착, 말초 동맥 폐색, 고지질혈증, 뇌경색증, 뇌중풍, 알츠하이머 병, 다중 위험 증후군 또는 대사 증후군의 예방 또는 치료, 또는 동맥경화성 또는 죽상경화성 병변의 퇴행, 진행 저해 또는 안정화 방법;

(22) 상기 (21) 에 있어서, 상기 (1) 의 화합물을 HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 동맥경화성 또는 죽상경화성 병변의 퇴행, 진행 저해 또는 안정화 방법;

(23) 지질풍부 플라크 퇴행제 또는 ACAT 저해제 제조를 위한 상기 (1) 의 화합물의 용도;

(24) 심장동맥 증후군, 심근경색증, 불안정 협심증, PTCA 또는 스텐트 설치 후 심장 동맥 재협착, 말초 동맥 폐색, 고지질혈증, 뇌경색증, 뇌중풍, 알츠하이머 병, 다중 위험 증후군 또는 대사 증후군에 대한 예방 또는 치료제, 또는 동맥경화성 또는 죽상경화성 병변의 퇴행, 진행 저해 또는 안정화제 제조에서의 상기 (1) 의 화합물의 용도;

(25) HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용된, 상기 (24) 에 따른 되는 동맥경화성 또는 죽상경화성 병변의 퇴행, 진행 저해 또는 안정화제의 제조에서의 상기 (1) 의 화합물의 용도; 등.

도면의 간단한 설명

도 1 은 실시예 1 에서 관찰되는 결정의 X-선 분말 회절 패턴이다.

도 2 는 실시예 2 에서 관찰되는 결정의 X-선 분말 회절 패턴이다.

도 3 은 실시예 3 에서 관찰되는 결정의 X-선 분말 회절 패턴이다.

발명의 상세한 설명

화학식 I 에서, R¹ 및 R² 는 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환 선형 탄화수소기이다.

R¹ 및 R² 로 나타내는 "임의 치환 선형 탄화수소기" 의 "선형 탄화수소기" 로서, 예를 들어, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등이 사용된다. 대안적으로, 알킬기의 탄소-탄소 결합의 2 또는 3 개가 이중 결합으로 전환된 기, 예컨대 알카디에닐기 또는 알카트리에닐기가 사용될 수 있다.

알킬기로서, 예를 들어, 탄소수 1 내지 7 의 선형 또는 분지형 알킬기가 사용되며, 바람직하게는 예를 들어, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이 사용된다.

알케닐기로서, 예를 들어, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 예컨대 에테닐, 프 로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 또는 sec-부테닐이 사용되며, 바람직하게는 예를 들어, 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐이 사용된다.

알키닐기로서, 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐, 부티닐, 이소부티닐 또는 sec-부티닐이 사용되며, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐 또는 이소부티닐이 사용된다.

알킬기의 탄소-탄소 결합의 2 또는 3 개가 이중 결합으로 전환된 기의 예시에는 선형 또는 분지형 C₃ _-7 알킬기 (바람직하게는, 선형 알킬기) 의 탄소-탄소 결합의 2 또는 3 개가 이중 결합으로 전환된 기가 포함되며, 바람직하게는, 탄소수 4 내지 6 의 알카디에닐기, 예컨대 부타디에닐, 및 알카트리에닐기, 예컨대 1,3,5-헥사트리에닐이 사용된다.

선형 탄화수소기로서, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기가 바람직하며, 선형 또는 분지형 C₁ _-4 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이 특히 바람직하다.

R¹ 및 R² 로 나타내는 "임의 치환 선형 탄화수소기" 에 대한 치환기의 예시에는 임의 치환 아릴기, 임의 치환 시클로알킬기, 임의 치환 시클로알케닐기, 임의 치환 복소환기, 임의 치환 아미노기, 임의 치환 히드록실기, 임의 치환 티올기, 아실기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 옥소기, 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 임의 치환 알킬기 등이 포함된다. "선형 탄화수소기" 는 치환가능한 위치에서 상기 임의의 치환기 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 로 치환될 수 있다.

"임의 치환 아릴기" 의 "아릴기" 의 예시에는 C₆ _-16 아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 등이 포함된다. 특히, C₆ _-10 아릴기, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다. 아릴기에 대한 치환기의 예시에는, (i) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메톡시 등), (ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (iii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸 등) 등이 포함된다. 아릴기는 상기 임의 치환기의 1 내지 2 개로 치환될 수 있다.

"임의 치환 시클로알킬기" 의 "시클로알킬기" 의 예시에는, C₃ _-7 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 포함된다. 시클로알킬기에 대한 치환기 및 치환기의 갯수는 상기 언급된 임의 치환 아릴기에 대한 것과 같다.

"임의 치환 시클로알케닐기" 의 "시클로알케닐기" 의 예시에는 C₃ _-6 시클로알케닐기, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 포함된다. 시클로알케닐기에 대한 치환기 및 치환기의 갯수는 상기 언급된 임 의 치환 아릴기에 대한 것과 같다.

"임의 치환 복소환기" 의 "복소환기" 의 예시에는 고리계를 이루는 원자 (고리 원자) 로서 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 복소환기 및 포화 또는 불포화 비-방향족 복소환기 (지방족 복소환기) 가 포함된다. 비-방향족 복소환기가 바람직하다.

"방향족 복소환기" 의 예시에는 5 내지 6-원 방향족 단환 복소환기 (예를 들어, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 프라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등) 및 5-내지 6-원 고리 (상기 언급된 5 내지 6-원 방향족 단환 복소환 고리, 벤젠 고리 등) 의 2 내지 3 개가 융합된 방향족 융합 복소환기 (예를 들어: 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페나트리지닐, 페나트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트 리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등)이 포함된다. 특히, 5-내지 6-원 방향족 단환 복소환기, 예컨대 퓨릴, 티에닐, 피라지닐, 피리딜 및 피리미디닐이 바람직하다.

"비-방향족 복소환기" 의 예시에는, 4-내지 9-원 비-방향족 단환 복소환기, 예컨대 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로퓨릴, 티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등 (특히, 질소 원자에 더하여 산소 원자 또는 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-내지 9-원 환형 아미노기, 예컨대 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일), 상기 언급된 비-방향족 단환 복소환기의 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 및 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 벤젠 고리의 융합 복소환기, 예컨대 2,3-디히드로인돌릴, 1,3-디히드로이소인돌릴 등, 상기 언급된 비-방향족 단환 복소환기의 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 및 상기 언급된 5-내지 6-원 방향족 단환 복소환기의 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 융합 복소환기, 및 상기 언급된 방향족 단환 복소환기 또는 방향족 융합 복소환기의 이중 결합의 일부 또는 전부가 포화인 비-방향족 복소환기, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴 등이 포함된다.

복소환기는 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 치환기의 예시에는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-헥실 등), 임의 할로겐화 C₆ _-12 아릴기 (예를 들어, 페닐), 히드록시-C₆ _-12 아릴기 (예를 들어, 4-히드록시페닐), 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐), C₇ _-15 아르알킬기 (예를 들어, 벤질), 임의 할로겐화 C₁ _-4 알콕시-C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 프로폭시에틸 등), 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 9-원 복소환기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티에닐, 퓨릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등), 히드록시기, 옥소기, 티옥소기 등이 포함된다.

"임의 치환 아미노기" (아미노기 및 모노-또는 디-치환 아미노기 포함) 에 대한 치환기의 예시에는 임의 할로겐화 저급 (C₁ _-6) 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등), 임의 할로겐화 C₆ _-12 아릴기 (예를 들어, 페닐), 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 9-원 복소환기 (예를 들어, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등), 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 등), C₆ _-12 아릴-카르보닐기 (예를 들어, 벤조일 등), 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬-술포닐기 및 임의 할로겐화 C₁ _-4 알콕시-C_1-4 알킬기가 포함된다. 추가로, 디-치환 아미노기의 두 치환기 는 질소 원자와 함께 취해져 "환형 아미노기" 를 형성할 수 있다. "환형 아미노기" 에는 3-내지 8-원 (바람직하게는 5-내지 6-원) 환형 아미노기, 예컨대 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (황 원자는 산화될 수 있다), 및 4-위치에서 임의 할로겐화 저급 알킬 (예를 들어, C₁ _-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 치환될 수 있는 1-피페리디닐, 임의 할로겐화 아르알킬 (예를 들어, C₇ _-10 아르알킬, 예컨대 벤질, 페네틸 등), 임의 할로겐화 아릴 (예를 들어, C₆ _-10 아릴, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등) 등이 포함된다.

"임의 치환 알킬기" 의 예시에는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등으로 치환될 수 있는 C₁ _-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-헥실 등) 가 포함된다.

"임의 치환 히드록실기" 의 예시에는 히드록실기, 임의 할로겐화 C₁ _-16 알콕시기, 바람직하게는 임의 할로겐화 C₁ _-4 알콕시기, 더욱 바람직하게는 C_1-4 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시 등), C₁ _-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시 등), 아미노카르보닐옥시기 및 모노-또는 디-C₁ _-4 알킬아미노카르보닐옥시기가 포함된다.

"임의 치환 티올기" 의 예시에는 티올기, 임의 할로겐화 C₁ _-16 알킬티오기, 바람직하게는 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬티오기, 더욱 바람직하게는 C₁ _-4 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 등) 및 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 9-원 복소환 (예를 들어, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등), -티오기 (예를 들어, 2-피리딜티오) 가 포함된다.

"아실기" 의 예시에는 포르밀기, C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게는 C_1-4 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐)), C₁ _-4 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬-술포닐기 (바람직하게는 C₁ _-4 알킬-술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐)), 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬-술피닐기 (바람직하게는 C₁ _-4 알킬-술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐)), C₁ _-4 알콕시-술포닐기 (예를 들어, 메톡시술포닐), 벤질옥시카르보닐기, C₃ _-6 시클로알킬-카르보닐기, 카르바모일기, 모노-또는 디-C₁ _-4 알킬카르바모일기 등이 포함된다.

더욱 구체적으로, 선형 탄화수소기에 대한 치환기로서, 할로겐 원자; 아미노기; 모노-또는 디-C₁ _-4 알킬아미노기; 카르복실기; C₁ _-4 알콕시카르보닐기; 히드록시기; 임의 할로겐화 C₁ _-4 알콕시기; C₃ _-6 시클로알킬기; 니트로기; 시아노기; 임의 할 로겐화 C_1-4 알킬티오기; (i) C₁ _-4 알킬기, (ii) C_1-4 알킬술포닐기, (iii) 할로겐 원자 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 C₆ _-12 아릴기, (iv) C₇ _-15 아르알킬기, (v) C₁ _-4 알콕시-C₁ _-4 알킬기, (vi) 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 9-원 복소환기 및 (vii) 히드록시기 (예를 들어, 질소 원자에 더하여 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-내지 9-원 환형 아미노기, 더욱 구체적으로는, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 환형 아미노기; C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노기; 아미노카르보닐옥시기; 모노-또는 디-C₁ _-4 알킬아미노카르보닐옥시기; C₁ _-4 알킬술포닐아미노기; C₁ _-4 알콕시-카르보닐기; 벤질옥시카르보닐기; 카르복실기; C₁ _-6 알킬-카르보닐기; C₃ _-6 시클로알킬-카르보닐기; 카르바모일기; 모노-또는 디-C₁ _-4 알킬카르바모일기; C₁ _-6 알킬술포닐기; C₁ _-6 알킬-카르보닐옥시기; C₁ _-4 알킬 및 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 9-원 복소환기로 치환된 아미노기; C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알킬-카르보닐로 치환된 아미노기; C₁ _-4 알킬 및 C₆ _-12 아릴-카르보닐로 치환된 아미노기; C₁ _-6 알킬-카르보닐옥시기; 모노 또는 디-C₁ _-4 알콕시-C_1-4 알킬-아미노기; 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 9- 원 복소환, -티오기; 및 옥소기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기가 사용된다.

각각의 R¹ 및 R² 로서, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), 임의 치환 C₁ _-7 알킬기 (바람직하게는 C₁ _-4 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 및 프로필, 특히 바람직하게는 메틸), 임의 치환 C₂ _-6 알케닐기 (바람직하게는 에테닐) 등이 바람직하다. 특히, 할로겐 원자 및 임의 치환 C_1-7 알킬기가 바람직하다. "임의 치환 C₁ _-7 알킬기" 의 "C₁ _-7 알킬기" 는 옥소기를 상기 치환기로서 가질 수 있다. C₁ _-7 알킬기가 α-위치에서 옥소기로 치환되는 경우, 이는 포르밀 및 아세틸과 같은 C₁ _-7 알카노일기를 형성할 수 있다.

"임의 치환 C₁ _-7 알킬기" 에 대한 치환기로서, 예를 들어,

(i) 히드록시기,

(ii) 모노-또는 디-C₁ _-4 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노),

(iii) C₁ _-4 알킬 및 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 9-원 복소환기 (예를 들어, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아조일, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등) 로 치환된 아미노기(예를 들어, 메틸 (2-피리딜) 아미노),

(iv) C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알킬-카르보닐로 치환된 아미노기 (예를 들어, 메틸(메틸카르보닐)아미노),

(v) C₁ _-4 알킬 및 C₆ _-12 아릴-카르보닐로 치환된 아미노기 (예를 들어, 메틸(벤조일)아미노),

(vi) 모노 또는 디-C₁ _-4 알콕시-C₁ _-4 알킬-아미노기 (예를 들어, 부톡시프로필아미노),

(vii) 질소 원자에 더하여 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-내지 9-원 환형 아미노기로서, C₁ _-4 알킬 (예를 들어, 메틸), 할로겐 원자, 히드록시기 및 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 C₆ _-12 아릴 (예를 들어, 페닐, 4-히드록시페닐, 4-클로로페닐, 3-메틸페닐), C₁ _-4 알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐), 할로겐 원자, 히드록시기 및 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 C₇ _-15 아르알킬 (예를 들어, 벤질), C₁ _-4 알콕시-C₁ _-4 알킬 (예를 들어, 프로폭시에틸 등), 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 9-원 복소환기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴), 히드록시기 등으로 치환될 수 있는 것 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일) (바람직하게는, 4-위치에서 페닐기로 치환된 피페라지닐; 여기서, 페닐기는 할로겐화될 수 있음),

(viii) C₁ _-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시 등),

(ix) 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 9-원 복소환 (예를 들어, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등), -티오기 (예를 들어, 2-피리딜티오) 가 바람직하다.

C₂ _-6 알케닐기에 대한 치환기로서, 예를 들어, C₁ _-4 알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐) 이 바람직하다.

R¹ 및 R² 로서, 할로겐 원자, 임의 치환 C₁ _-7 알킬기 등 (특히, 메틸) 이 각각 바람직하며, 특히 R¹ 은 할로겐 원자이며, R² 는 C₁ _-7 알킬기 (특히, 메틸) 이다.

화학식 I 에서, 고리 A 는 임의로 추가 치환된 벤젠 고리를 나타낸다.

화학식 I 에서, 고리 B 는 임의 치환 벤젠 고리를 나타낸다.

화학식 I 에서, 고리 A 로 나타내는 임의의 추가 치환 벤젠 고리 또는 고리 B 로 나타내는 임의 치환 벤젠 고리에 대한 치환기에는,

(i) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메 틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 부틸 등);

(ii) 아미노기로 치환된 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 아미노메틸, 2-아미노에틸 등);

(iii) 모노-또는 디-C₁ _-4 알킬아미노기로 치환된 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 등);

(iv) 카르복실기로 치환된 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 카르복시메틸, 카르복시에틸 등);

(v) C₁ _-4 알콕시-카르보닐기로 치환된 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸, 등);

(vi) 히드록시기로 치환된 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등);

(vii) C₁ _-4 알콕시기 또는 페녹시기로 치환될 수 있는 C₁ _-4 알콕시기로 치환된 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등);

(viii) C₃ _-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등);

(ix) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드);

(x) 니트로기;

(xi) 시아노기;

(xii) 히드록시기;

(xiii) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시 등), C₁ _-4 알콕시기 또는 페녹시기로 치환될 수 있는 C₁ _-4 알콕시기;

(xiv) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등), C₁ _-4 알콕시기 또는 페녹시기로 치환될 수 있는 C₁ _-4 알킬티오기;

(xv) 아미노기;

(xvi) 모노-또는 디-C₁ _-4 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 등);

(xvii) 환형 아미노기 (예를 들어, 질소 원자에 더하여 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 내지 9-원 환형 아미노기, 구체적으로는, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 등);

(xviii) C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 등);

(xix) 아미노카르보닐옥시기;

(xx) 모노-또는 디-C₁ _-4 알킬아미노-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메틸아미노 카르보닐옥시, 에틸아미노카르보닐옥시, 디메틸아미노카르보닐옥시, 디에틸아미노카르보닐옥시 등);

(xxi) C₁ _-4 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노 등);

(xxii) C₁ _-4 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 등);

(xxiii) 벤질옥시카르보닐기;

(xxiv) 카르복실기;

(xxxv) C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등);

(xxvi) C₃ _-6 시클로알킬-카르보닐 (예를 들어, 시클로헥실카르보닐 등);

(xxvii) 카르바모일기;

(xxviii) 모노-또는 디-C₁ _-4 알킬카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디부틸카르바모일 등);

(xxix) C₁ _-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 등); C₃ _-6 시클로알킬술포닐 (예를 들어, 시클로펜틸술포닐, 시클로헥실술포닐 등);

(xxx) (a) C₁ _-4 알킬 (예를 들어, 메틸), (b) C₁ _-4 알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐), (c) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 히드록시기를 가질 수 있는 C₆ _-12 아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 히드록시페닐, 메틸페닐, 클로로페닐 등), (d) C₇ _-15 아르알킬 (예를 들어, 벤질 등), (e) C₁ _-4 알콕시-C₁ _-4 알킬 (예를 들어, 프로폭시에틸 등), (f) 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 9-원 복소환기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등), (g) 히드록시, 티올, 옥소 및 티옥소 (예를 들어, 모르폴리노메틸, 4-페닐-1-피페라지닐메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-피페라지닐프로필, 4-메틸술포닐-피페라지닐메틸, 4-벤질-1-피페라지닐메틸, 4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-히드록시피페리디닐메틸, 4-히드록시-4-페닐-피페리딜메틸, 4-페닐피페리딜메틸, 4-(2-pydyl)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐메틸, (4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸 등) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 환형 아미노기 (예를 들어, 질소 원자에 더하여 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 내지 9-원 환형 아미노기, 구체적으로는, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, [1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일, 모르폴리닐 등) 로 치환된 C₁ _-6 알킬기;

(xxxi) C₁ _-6 알킬-카르보닐옥시기로 치환된 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시, 등);

(xxxii) C₁ _-4 알킬로 치환된 아미노기 및 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 9-원 복소환기로 치환된 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등) (예를 들어, 메틸(2-피리딜) 아미노);

(xxxiii) C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알킬-카르보닐로 치환딘 아미노기로 치환된 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 메틸 (메틸카르보닐) 아미노);

(xxxiv) C₁ _-4 알킬 및 C₆ _-12 아릴-카르보닐로 치환된 아미노기로 치환된 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 메틸 (벤조일) 아미노);

(xxxv) C₁ _-6 알킬-카르보닐옥시기로 치환된 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시 등);

(xxxvi) 모노 또는 디-C₁ _-4 알콕시-C₁ _-4 알킬-아미노기로 치환된 C₁ _-4 알킬기(예를 들어, 부톡시프로필아미노);

(xxxvii) 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내 지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 9-원 복소환으로 치환된 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 등), -티오기 (예를 들어, 2-피리딜티오) ;

(xxxviii) 옥소기;

(xxxiv) C₁ _-4 알콕시-카르보닐 C₂ _-6 알케닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐비닐 등);

(xxxx) 카르복실기로 치환된 C₂ _-6 알케닐기 (예를 들어, 카르복시비닐 등);

(xxxxi) 시아노기로 치환된 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 시아노메틸 등);

(xxxxii) C₆ _-10 아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸 등), 페녹시, 벤조일, 페녹시카르보닐, 페닐-C₁ _-4 알킬카르바모일, 페닐카르바모일, 페닐-C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, 벤조일아미노, 페닐-C₁ _-4 알킬술포닐, 페닐술포닐, 페닐-C₁ _-4 알킬술피닐, 페닐-C₁ _-4 알킬술포닐아미노 또는 페닐술포닐아미노 [각각의 페닐기 또는 각각의 나프틸기는 치환가능한 위치에서 C₁ _-4 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 등), C₁ _-4 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 클로로, 브로모, 요오도 등), 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기, 모노-또는 디-C₁ _-4 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 등), 니트 로기 및 C₁ _-6 알킬카르보닐기 (예를 들어, 1-옥소에틸, 1-옥소프로필, 1-옥소부틸 등) 와 같은 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다] 등이 포함된다. 벤젠 고리 또는 방향족 고리는 치환가능한 위치에서 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 치환기들은 상동이거나 또는 상이할 수 있다.

치환기의 바람직한 예시에는, (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), (ii) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬기 (예를 들어, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), (iii) C₃ _-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸 등), (iv) 히드록시기, (v) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 등), (vi) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 등), (vii) 아미노기, (viii) 모노-또는 디-C₁ _-4 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (ix) C_1-4 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), (x) C₆ _-12 아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸 등) 로 치환될 수 있는, 환형 아미노기 (예를 들어, 질소 원자에 더하여 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 내지 9-원 환형 아미노기, 구체적으로는 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐 등) 로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (예를 들어, 모르폴리노메틸, 4-페닐-1-피페 라지닐메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-피페라지닐프로필 등) 및 (xi) 카르복실기가 포함된다. 특히 바람직한 것은, (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오로, 클로로 등), (ii) C₁ _-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), (iii) C₃ _-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 등), (iv) 히드록시기, (v) C₁ _-4 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등), (vi) C₆ _-12 아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸 등) 로 치환될 수 있는 환형 아미노기 (예를 들어, 질소 원자에 더하여, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 내지 9-원 환형 아미노기, 구체적으로는, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 모르폴리닐, 등) 로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (예를 들어, 모르폴리노메틸, 4-페닐-1-피페라지닐메틸, 2-모르폴리노에틸, (4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1 (2H)-일메틸), 3-피페라지닐프로필 등) 및 (vii) 카르복실기이다.

고리 A 로서, R 로 나타내는 치환기에 더하여 알킬기, 할로겐화 알킬기 또는 할로겐 원자로 추가 치환될 수 있는 벤젠 고리가 바람직하며, R 로 나타내는 치환기에 더하여 C₁ _-6 알킬기, 할로겐화 C₁ _-4 알킬기 또는 할로겐 원자로 추가 치환될 수 있는 벤젠 고리가 더욱더 바람직하며, R 로 나타내는 치환기로만 치환된 벤젠 고리가 특히 바람직하다.

고리 B 로서, 할로겐화 알킬기 및/또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤젠 고리가 바람직하며, 특히, 할로겐화 C₁ _-4 알킬기 (바람직하게는 트리플루오로메틸) 및/또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤젠 고리가 특히 바람직하다 (더욱 바람직하게는, 할로겐화 C₁ _-4 알킬기 및/또는 할로겐 원자로 치환된 벤젠 고리).

화학식 I 에서, R 은 카르복실기 또는 카르복실기로 치환된 선형 탄화수소기이다.

R 로 나타내는 "카르복실기로 치환된 선형 탄화수소기" 의 "선형 탄화수소기" 로서, 예를 들어, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등이 사용된다. 대안적으로는, 알킬기의 탄소-탄소 결합의 2 내지 3 개가 이중 결합으로 전환된 기, 예컨대 알카디에닐기가 사용될 수 있다.

알킬기로서, 예를 들어, 탄소수 1 내지 7 의 선형 또는 분지형 알킬기가 사용되며, 바람직하게는 예를 들어 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이 사용된다.

알케닐기로서, 예를 들어, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 또는 sec-부테닐이 사용되며, 바람직하게는 예를 들어, 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기, 예컨대 에테닐, 프로페닐 또는 이소프로페닐이 사용된다.

알키닐기로서, 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐, 부티닐, 이소부티닐 또는 sec-부티닐이 사용되며, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐 또는 이소프로피닐이 사용된 다.

알킬기의 탄소-탄소 결합의 2 내지 3 개가 이중 결합으로 전환된 기의 예시에는 선형 또는 분지형 C₃ _-7 알킬기 (바람직하게는, 선형 알킬기) 의 탄소-탄소 결합의 2 또는 3 개가 이중 결합으로 전환된 기가 포함되며, 바람직하게는 탄소수 4 내지 6 의 알카디에닐기, 예컨대 부타디에닐 및 1,3,5-헥사트리에닐이 사용된다.

R 로서, 화학식 -(CH₂)_n-R' (식 중, R' 은 카르복실기를 나타내며, n 은 0 내지 6 의 정수를 나타낸다) 로 나타내는 기; 화학식 -CH=CH-(CH₂)_n'-R' (식 중, R' 은 카르복실기를 나타내며, n' 은 0 내지 4 의 정수를 나타낸다) 로 나타내는 기; 화학식 -(CH=CH)_n"-R' (식 중, R' 은 카르복실기를 나타내며, n" 은 1 내지 3 의 정수를 나타낸다) 로 나타내는 기가 바람직하다. 특히, 화학식 -(CH₂)_n-R' 로 나타내는 기 및 화학식 -(CH=CH)_n"-R' 로 나타내는 기가 바람직하다. n 은 바람직하게는 1 내지 4 의 정수 (더욱 바람직하게는 2 또는 3) 이며, n' 은 바람직하게는 0 내지 2 의 정수 (더욱 바람직하게는 0) 이며, n" 은 바람직하게는 1 내지 2 의 정수 (더욱 바람직하게는 1) 이다.

화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 토금속 염 또는 유기 아민염 (이후, 일부 경우에서 본 발명의 화합물로 약기한다) 은, 이들이 약제학적으로 허용되는 알칼리 토금속 염 또는 유기 아민염인 경우 임의의 알칼리 토금속 염 또는 유기 아민염일 수 있다. 상기 알칼리 토금속 염의 예시에는 화학식 I 로 나타내는 화합물이 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘, 마그네슘 등이 함께 있는 카르복실기의 염이 포함된다. 상기 유기 아민염의 예시에는 화학식 I 로 나타내는 화합물이 유기 염기 (예를 들어, 1 차 아민, 예컨대 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 에탄올아민 등; 유기 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등; 및 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등) 를 가진 카르복실기의 염이 포함된다.

화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 토금속 염으로서, 칼슘염이 바람직하다.

화학식 I 로 나타내는 화합물의 유기 아민염으로서, 1 차 아민염이 바람직하며, 트리스(히드록시메틸)메틸아민이 특히 바람직하다.

본 발명의 화합물로서, 화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 토금속 염이 바람직하며, 화학식 I 로 나타내는 화합물의 칼슘염이 특히 바람직하다.

본 발명의 화합물은 결정일 수 있으며, 단일 결정 형태 또는 다형질상 결정 형태의 혼합물이 모두 본 발명의 화합물의 범위에 속한다. 결정은 자체로 공지된 결정화 방법에 따른 결정화로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 결정이다. 본 발명의 화합물의 결정으로서, 화학식 I 로 나타내는 화 합물의 알칼리 토금속 염 (특히, 칼슘 염) 의 결정이 수득하기 용이하며, 분리 및 정제가 용이하다. 따라서, 화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 토금속 염 (특히, 칼슘 염) 이 의약의 활성 성분으로서 특히 바람직하다.

추가로, 본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 일 수 있으며, 용매화물 및 비-용매화물 (예를 들어, 비-수화물 등) 모두가 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 화합물의 수화 수 (hydration number) 는 습도에 따라 끝없이 가변적일 수 있으며, 수화 수의 범위는 비-수화 내지 10-수화, 바람직하게는 1 수화 내지 4-수화일 수 있다.

추가로, 본 발명의 화합물은 동위 원소 (예를 들어, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 로 표지될 수 있다.

본 발명의 화합물들 중에서, 모노칼슘 비스((2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]아크릴레이트); (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]아크릴레이트 트리스(히드록시메틸)메틸아민염; (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]아크릴레이트 디에탄올아민염; 모노칼슘 비스(3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피오네이트); 모노칼슘 비스(4-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플 루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]부타노에이트); 이들의 수화물 등이 바람직하게 사용된다.

화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 토금속 염은 화학식 I 로 나타내는 화합물과 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수소화물을 반응시키거나, 또는 화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 금속염과 알칼리 토금속 할라이드를 반응시켜 제조할 수 있다.

대안적으로는, 화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 토금속 염은 화학식 I 로 나타내는 화합물의 암모늄 염을 알칼리 토금속 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 자체로 공지된 방법 또는 유사한 방법으로 화학식 I 로 나타내는 화합물로부터 제조될 수 있다. 또한, 자제로 공지된 방법 또는 유사한 방법으로 염을 교환하는 것도 가능하다.

화학식 I 로 나타내는 화합물은, 예를 들어, EP-A 585913, EP-A 602598, JP-A 6-263736, WO 02/06264 또는 WO 03/059900 에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 광학 이성질체가 존재하는 경우, 상기 개별적인 광학 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다. 원하는 경우, 상기 이성질체들은 자체로 공지된 수단에 따라 광학적으로 분할되거나 또는 개별적으로 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물이 저독성이며 안전하고 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독 성, 일반 독성, 생식 독성, 심혈관 독성, 약물 상호작용, 발암성 등의 측면에서 의약으로서 더욱더 탁월함), 지질풍부 플라크 퇴행 활성을 가지므로, 본 발명의 화합물은 포유류 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 인간, 등) 의 (급성) 심장동맥 증후군, 예컨대 심근경색증, 불안정 협심증 등; 말초 동맥 폐색, 경피 심장동맥 확장술 (PTCA) 후 재협착, 스텐트 시술 후 재협착, 허혈성 심부전, 예컨대 심근경색증 및 협심증, 동맥경화증, 간헐 파행, 뇌중풍 (예를 들어, 뇌경색증, 뇌색전증, 뇌내출혈), 열공경색증, 뇌혈관성 치매, 황색종증 등의 예방 또는 치료에 유용하며, 소포제로서 유용하다.

추가로, 본 발명의 화합물은 ACAT 저해제 활성 (바람직하게는, 마크로파지 ACAT 저해제 활성, 서브타입 1 ACAT 저해제 활성) 을 가지며, 포유류 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 원숭이, 인간 등) 에서의 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 저-고밀도 지단백혈증, 고지질혈증, 죽상동맥경화증 및 이들로부터 유도되는 질환들 (예를 들어, 허혈성 심부전, 예컨대 심근경색증, 및 뇌혈관 장애, 예컨대 뇌경색증 또는 뇌중풍) 에 대한 안전한 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 고위험군 환자 (흡연, 노화, 성별 (남성) 과 같은 위험을 가진 환자, 고지질혈증, 당뇨병, 고혈압, 심근경색증, 협심증, 뇌중풍 등의 병력 또는 가족 병력) 에서의 심혈관계 현상 (예를 들어, (급성) 심장동맥 증후군, 뇌경색증 등) 의 1 차적 발생 및/또는 2 차적 발생을 방지하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 동맥경화성 병변의 퇴행, 진행 저해 및 안정화를 위한 약제를 제공하며, 이는 본 발명의 화합물을 포함한다. 동맥경화성 병변의 퇴행, 진행 억제 또는 안정화를 위한 상기 약제는 바람직하게는 HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용된다.

본 발명의 화합물은 또한 알츠하이머 병, 다중 위험 증후군 및 대사 증후군에 대한 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물이 경구 투여 후 흡수성에 있어 탁월하므로, 경구용 제제로서 투여하는 것이 바람직하다.

상기 질환의 치료에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나, 또는 다른 지질 강하제 또는 콜레스테롤 강하제, 심근 보호제, 심장 동맥 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 갑상선 기능이상 치료제, 신증후군 치료제, 골다공증 치료제 및 만성 신부전 치료제를 포함하는 기타 약제학적 성분과 병용될 수 있다. 상기의 경우, 상기 화합물들 각각은 바람직하게는 경구용 제형물로서 투여되거나, 또는 필요한 경우, 직장내 제형물로서의 좌제 형태로 투여될 수 있다. 상기의 경우, 병용되는 가능한 성분의 예시에는 피브레이트 [예를 들어, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로실, 페노피브레이트, Wy-1463, GW9578 등], 니코틴산, 그의 유도체 및 유사체 [예를 들어, 아시피목스], 프로브콜 및 그의 유사체, 담즙산-결합 수지 [예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴 등], 콜레스테롤 흡수 억제 화합물 [예를 들어, 시토스테롤, 네오마이신 등], 콜레스테롤 생합성 저해 화합물 [예를 들어, HMG-CoA 환원효소 저해제, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플 루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 등], 스쿠알렌 에폭시다아제 저해제 [예를 들어, NB-598 및 유사체 등] 및 콜레스테롤 에스테르 수송 단백질의 저해로 인한 HDL 증가제, 콜레스테롤 흡수 저해제 [예를 들어, 에제티마이브], 회장 담즙산 수송자 저해제 [예를 들어, HMR-1453-A, S-8921], 스쿠알렌 합성효소 저해제 [예를 들어, TAK-475] 가 포함된다.

병용될 또다른 가능한 성분은 옥시도퀄린-라노스테롤 시클라아제, 예를 들어, 데칼린 유도체, 아자데칼린 유도체 및 인단 유도체이다.

추가로, 하기와 병용되는 경우:

당뇨병 치료제 [악토스, 로시글리타존, 키네닥, 펜필, 휴말린, 유글루콘, 글리미크론, 다오닐, 노볼린, 모노타르드, 인슐린, 글루코베이, 디멜린, 라스티논, 바실콘, 데아멜린 S, 이스질린스, 비구아니드제]; 갑상선 기능장애 치료제 [건조 갑상샘 (갑상선), 레보티록신 나트륨 (티라딘-S), 리오티로니딘 나트륨 (티로닌, 티로나민);

신증후군 치료제: 프레드니솔론 (프레도닌), 프레드니솔론 숙시네이트 나트륨 (프레도닌), 메틸프레드니솔론 숙시네이트 나트륨 (Solu-Medrol), 베타메타손 (린데론)]; 혈관확장제 [디피리다몰 (페르산틴), 딜라제프 디히드로클로라이드 (코멜리안)]; 만성 신부전 치료제 [이뇨제 [예를 들어, 푸로세마이드 (라식스), 부메타나이드 (루네토론), 아조세마이드 (디아르트)], 내림제 (depressor) (예를 들어, ACE 저해제 (에날라프릴 말레에이트 (레니베이스)) 및 Ca 안타고니스트 (마니디핀), α-수용체 차단제, β-수용체 차단제, 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트 (칸 데르사탄 실렉세틸); 경구용 제형물이 바람직하다.

지질풍부 플라크 퇴행 활성 및 ACAT 저해제 활성 측면에서, 본 발명의 화합물은 혈전 생성 예방 및 치료에 적합하다. 상기 목적을 위해서는, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하기의 공지된 치료제와 병용하여, 바람직하게는 경구 경로를 통해 투여된다:

혈전 형성 예방 또는 치료제: 항응고 저해제 [예를 들어, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼륨, 와파린 칼륨 (와파린), 트롬빈 저해제 (예를 들어, 자이멜라가트란), FXa 저해제], 혈전용해제 [예를 들어, tPA, 유로키나아제], 항혈소판제 [예를 들어, 아스피린, 술핀피라존 (안투란), 디피리다몰 (페르산틴), 티클로피딘(파날딘), 시클로스타졸 (플레타알), GPIIb/IIIa 안타고니스트 (ReoPro), 클로피도그렐];

심장동맥 혈관확장제: 니페디핀, 딜티아젬, 니코란딜, 아질산제;

심근 보호제: 심장 ATP-K 오프너, 엔도텔린 안타고니스트, 유로텐신 안타고니스트, 등.

본 발명의 화합물은 생물학적 제제 (예를 들어, 항체, 백신 제제 등) 와 병용하거나 또는 일반 요법 등과 병용하는 병용 요법으로 상기 언급된 질환에 대하여 사용될 수 있다. 항체 및 백신 제제의 예시에는, 안지오텐신 II 에 대한 백신 제제에 더하여, 백신 제제 CETP, CETP 항체, TNFα 항체, 다른 싸이토카인에 대한 항체, 아밀로이드 β 백신 제제 및 1-형 당뇨병 백신 (Peptor 의 DIAPEP-277 등), 싸이토카인에 대한 항체 또는 백신 제제, 레닌 또는 안지오텐신 효소 및 이들의 생성물, 혈중 지질 대사에 관여하는 효소 및 단백질에 대한 항체 또는 백신 제제, 혈 중 응고 또는 섬유소용해 시스템에 관여하는 효소 및 단백질에 대한 항체 또는 백신 제제 및 당 대사 또는 인슐린 내성에 관여하는 단백질에 대한 항체 또는 백신이 포함된다. 일반 요법의 예시에는, 싸이토카인, 레닌 또는 안지오텐신 효소 및 이들의 생성물과 연관된 유전자를 이용하는 요법, DNA 유인물, 예컨대 NFκB 유인물을 이용하는 요법, 안티센스를 이용하는 요법, RNA 간섭을 이용하는 요법, 혈중 지질 대사에 관여하는 효소 및 단백질과 연관된 유전자 (예를 들어, 콜레스테롤, 트리글리세라이드, HDL-콜레스테롤 또는 혈중 인지질의 대사, 분비 및 흡수와 연관된 유전자) 를 이용하는 요법, 말초 혈관 폐색에 대한 혈관신생 요법 등에 관여하는 효소 및 단백질 (예를 들어, 성장 인자, 예컨대 HGF 및 VEGF) 과 관련된 유전자를 이용하는 요법, 당 대사 또는 인슐린 내성에 관여하는 단백질과 연관된 유전자 및 TNF 와 같은 싸이토카인에 대한 안티센스를 이용하는 요법이 포함된다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 심장 재생, 신장 재생, 췌장 재생 및 혈관 재생 또는 골수 세포 (골수 단핵 세포, 골수 줄기 세포 등) 의 이식과 조합되어 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 주사, 점적, 흡입 직장 투여 또는 국소 투여에 의해 비경구적으로 이용될 수 있으며, 있는 그대로 이용될 수도 있거나, 또는 약제학적 조성물 (예를 들어, 분말, 과립, 정제, 필, 캡슐, 주사, 시럽, 에멀전, 엘릭서, 현탁액, 용액 등) 으로 이용될 수도 있다. 즉, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 단독으로 사용되거나, 또는 약제학적으로 허용되는 담체 (아쥬반트, 부형제, 첨가제 및/또는 희석제) 와의 혼합물로서 사용될 수 있다.

약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제형화될 수 있다. 상기 제형물은 일반적으로 활성 성분과 첨가제, 예컨대 부형제, 희석제, 담체 등과 혼합/혼련하여 제조될 수 있다. 본원에서, 비경구 투여에는 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사 및 점적 주입이 포함된다. 주사용 제형물, 예를 들어, 멸균 주사 수성 헌탁액 또는 오일성 현탁액이 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 주사용 멸균 제형물은 무독성이며 예컨대 수용액과 같이 비경구적으로 투여될 수 있는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는, 허용되는 비히클 또는 용매의 예시에는, 링거액 및 등장 식염수가 포함된다. 용매 또는 현탁 용매로서, 무균성 비휘발성 오일이 또한 일반적으로 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해서, 천연 또는 합성 또는 반합성 지방 오일 및 지방산 뿐만 아니라 천연 또는 합성 또는 반합성 모노- 또는 디- 또는 트리글리세라이드를 포함하는 임의의 비휘발성 오일 또는 지방산이 이용될 수 있다.

직장내 투여용 좌제는 활성 성분을 적합한 무자극성 첨가제, 예를 들어 상온에서는 고체이나 장관 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 물질, 예컨대 카카오 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조될 수 있다.

적합한 베이스 (예를 들어, 부티르산의 중합체, 글리콜산의 중합체, 부티르산-글리콜산의 공중합체, 부티르산의 중합체 및 글리콜산의 중합체의 혼합물, 폴리글리세롤 지방산 에스테르 등) 와 병용하여 서방성 제형물을 수득하는 것이 또한 유효하다.

경구 투여용 고체 투여형의 예시에는 상기 언급된 분말, 과립, 정제, 필 및 캡슐이 포함된다. 상기 투여 형태의 제형물은 활성 성분 화합물을 하나 이상의 첨가제, 예를 들어 수크로오스, 락토오스, 셀룰로오스, 만니톨 (D-만니톨), 말티톨, 덱스트란, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분), 미세결정성 셀룰로오스, 아가, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 검 아라빅, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 또는 글리세리드와 혼합 및/또는 혼련하여 제조할 수 있다. 상기 투여 형태는 불활성 희석제, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 보존제, 예컨대 파라벤 및 소르브산, 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, α-토코페롤 및 시스틴, 붕해제 (예를 들어, 크로스카르멜로오스 나트륨), 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스), 증점제, 완충제, 당화제, 풍미제 및 향료를 포함하는 일반적인 추가 첨가제를 포함할 수 있다. 정제 및 필은 또한 장용 코팅될 수 있다. 경구용 액상 제형물에는 약제학적으로 허용되는 에멀전, 시럽, 엘릭서, 현탁제 및 용액이 포함되며, 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 및 필요한 경우 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 경구용 액상 제형물은 통상적인 방법, 예를 들어 활성 성분, 불활성 희석제 및 필요한 경우 기타 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 경구용 제형물은 일반적으로 예를 들어, 약 0.01 내지 99 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 90 중량%, 일반적으로는 약 0.5 내지 50 중량% 의 본 발명의 활성 성분 화합물을 포함하며, 상기 양은 투여 형태에 따라 가변적일 수 있다.

특정 환자에 대한 투여량은 연령, 체중, 일반적인 상태, 성별, 섭생, 투여 시간, 투여 방식, 청소율, 약물 조합 및 현재 치료중인 질환의 정도 뿐만 아니라 기타 요인에 따라 결정된다.

본 발명의 화합물을 포함하는 지질풍부 플라크 퇴행제는 저독성이며, 안전하게 사용될 수 있다. 그의 1 일 투여량은 환자의 상태 및 체중, 화합물의 유형, 투여 경로 등에 따라 가변적이며, 예를 들어 고지질혈증에 대한 예방 또는 치료제로서 사용되는 경우, 성인 환자에서 (약 60 kg), 경구용 제형물 중 화학식 I 로 나타내는 화합물로서 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 약 10 내지 200 mg 일 수 있으며, 비경구용 제형물 중 화학식 I 로 나타내는 화합물로서 약 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg, 일반적으로 약 1 내지 20 mg 일 수 있다. 상기 범위에서는 독성이 관찰되지 않는다.

본 발명은 또한 하기를 제공한다:

(1) 본 발명의 화합물 및 병용 약물 (이후, 병용 제형물로 약기함) 을 포함하는 약제학적 조성물,

(2) 유효량의 본 발명의 화합물 및 유효량의 병용 약물의 배합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 지질풍부 플라크의 퇴행 방법 또는 ACAT 저해 방법,

(3) (급성) 심장동맥 증후군, 예컨대 심근경색증, 불안정 협심증 등; 말초 동맥 폐색, 경피 심장동맥 확장술 후 재협착 (PTCA), 스텐트 시술 후 재협착, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 허혈성 심부전, 예컨대 협심증, 동맥경화증, 간헐 파행, 뇌혈관 장애, 예컨대 뇌중풍 (예를 들어, 뇌경색증, 뇌색전증, 뇌내출혈), 열공경색증, 뇌혈관성 치매, 알츠하이머 병, 다중 위험 증후군 및 대사 증후군, 황색종 증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고 중성지방 혈증, 저-고밀도 지단백혈증) 또는 혈전 형성의 예방 또는 치료 방법으로서, 유효량의 본 발명의 화합물 및 유효량의 병용 약물의 배합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법, 및

(4) 동맥경화성 병변의 퇴행, 진행 저해 또는 안정화 방법으로서, 유효량의 본 발명의 화합물 및 유효량의 병용 약물의 배합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법.

본 발명의 화합물과 사용될 수 있는 병용 약물의 예시에는, 본 발명의 화합물 이외의 상기 언급된 약제학적 성분 및 기타 고지질혈증 치료제, 이뇨제, 고혈압 치료제, 심부전 치료제, 부정맥 치료제, 항응고제, 항혈소판제, 당뇨병 치료제, HDL 증가제, 불안정한 플라크 안정화제, 혈관확장제, 혈관수축제, 혈압상승제, 항박테리아제, 항진균제, 비-스테로이드성 항염증제, 스테로이드제, 면역조절제, 항원충제, 항궤양제, 진해제 또는 거담제, 진정제, 마취제, 항불안제, 정신병약, 근육 이완제, 항간질제, 항우울제, 마약성 안타고니스트, 항암제, 항-알러지제, 비타민, 비타민 유도체, 골칼슘 대사제, 골다공증 치료제, 관절염 치료제, 항류마티스제, 항천식제, 빈뇨 또는 절박 요실금 (urge incontinence) 치료제, 신부전 또는 신장병증 치료제, 아토피 피부염 치료제, 알러지성 비염 치료제, 내독소 안타고니스트 또는 항체, 신호 전달 저해제, 염증 매개 유효 저해제, 염증 매개 유효 저해 항체, 항염증 매개 유효 저해제 및 항염증 매개 유효 저해제가 포함된다. 특히, 고지질혈증 치료제, 이뇨제, 고혈압 치료제, 심부전 치료제, 부정맥 치료제, 항응고제, 항혈소판제, 당뇨병 치료제, HDL 증가제 및 불안정한 플라크 안정화제가 바람직하다. 상기 언급된 약제학적 성분 이외의 병용 약물의 예시는 하기에 구체적으로 열거된다:

(1) 고지질혈증 치료제

HMG-CoA 환원효소 저해제 (예를 들어, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴 등), 피브레이트 (예를 들어, 심피브레이트, 클로피브레이트 알루미늄, 클리노피브레이트, 페노피브레이트 등), 음이온 교환 수지 (예를 들어, 콜레스티라미드 등), 니코틴산 제형물 (예를 들어, 니코몰, 니세리트롤, 토코페롤 니코티네이트 등), 다가 불포화 지방산 유도체 (예를 들어, 에틸 아이코사펜테이트, 폴리엔 포스파티딜콜린, 멜리나미드 등), 식물성 스테롤 (예를 들어, 감마-오리자놀, 소이스테롤 등), 엘라스타아제, 나트륨 덱스트란 설페이트, 스쿠알렌 합성효소 저해제, CETP 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제 [예를 들어, 엑제티마이브], 회장 담즙산 수송자 저해제 [예를 들어, HMR-1453-A, S-8921], 에틸 2-클로로-3-[4-(2-메틸-2-페닐프로폭시)페닐]프로피오네이트 [Chem. Pharm. Bull], 38, 2792-2796 (1990)], PPARα 아고니스트, PPARγ 아고니스트, PPARδ 아고니스트, LXR 아고니스트, FXR 안타고니스트, DGAT 저해제, MGAT 저해제, MTP 저해제, 등.

(2) 이뇨제

티아자이드 이뇨제 (벤질히드로-코로o티아자이드, 시클로펜티아자이드, 에티아자이드, 히드로클로로티아자이드, 히드로플루메티아자이드, 메티클로티아자이드, 펜플루티아자이드, 폴리티아자이드, 트리클로로메티아자이드 등), 루프 이뇨제 (클로로탈리돈, 클로페나마이드, 인다파마이드, 메프루사이드, 메티크레인, 소톨라존, 트리파마이드, 퀴네타존, 메톨라졸, 푸로세마이드, 메프루사이드 등), 칼륨 포함 이뇨제 (스피로놀락톤, 트리암테렌 등).

(3) 고혈압 치료제

[1] 교감 신경 억제제

α₂ 자극제 (예를 들어, 클로니딘, 구아나벤즈, 구안파신, 메틸도파 등), 갱글리온 차단제 (예를 들어, 헥사메토늄, 트리메타판 등), 시냅스전 차단제 (예를 들어, 알세록실론, 디메틸아미노레세르피네이트, 레시나민, 레세르핀, 시로싱고핀 등), 신경세포 차단제 (예를 들어, 베타니딘, 구아나네티딘 등), α₁차단제 (예를 들어, 부나조신, 독사조신, 프라조신, 테라조신, 유라피딜 등), β차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 니프라딜롤, 부니트롤롤, 인데놀롤, 펜부톨롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 핀돌롤, 아세부톨롤, 아에놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 라베탈롤, 아모술랄롤, 아로티롤롤 등).

[2] 혈관확장제

칼슘 채널 안타고니스트 (예를 들어, 마니디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베니디핀, 암로디핀, 아라니디핀 등), 프탈라진 유도체 (예를 들어, 부드랄라진, 카드랄라진, 에카라진, 히드랄라진, 토드랄라진 등).

[3] ACE 저해제

알라세프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 퀴나프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 페린도프릴 등

[4] 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트

로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 포라사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 등

[5] 이뇨제 (예를 들어, 상기 언급된 이뇨제)

[6] β-차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤, 알프레놀롤, 부페톨롤, 옥스프레놀롤, 아테놀롤, 아세부톨롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤, 핀돌롤, 카르테올롤, 아로티놀롤 등

(4) 심부전 치료제

강심제 (예를 들어, 디지독신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나토시드 C, 프로실라리딘), α,β-자극제 (예를 들어, 에피네프린, 노르에피네프린, 이소프로테레놀, 도파민, 도카르파민, 도부타민, 데노파민 등), 포스포디에스테라아제 저해제 (예를 들어, 암리논, 밀리논, 올프리논 히드로클로라이드 등), 칼슘 채널 민감성 촉진자 (예를 들어, 피모벤단 등), 니트레이트제 (예를 들어, 니트로글리세린, 이소소르바이드 니트레이트 등), ACE 저해제 (예를 들어, 상기 언급된 ACE 저해제 등), 이뇨제 (예를 들어, 상기 언급된 이뇨제 등), 카르페리타이드, 유비데카레논, 베스나리논, 아미노필린 등).

(5) 부정맥 치료제

나트륨 채널 차단제 (예를 들어, 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라마이드, 아지말린, 시벤졸린, 리도케인, 디페닐 히단토인, 멕실레틴, 프로파페논, 플렉카이 나이드, 필시카나이드, 페니토인 등), β-차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤, 알프레놀롤, 부페톨롤, 옥스프레놀롤, 아테놀롤, 아세부톨롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤, 핀돌롤, 카르테올롤, 아로티놀롤 등), 칼륨 채널 차단제 (예를 들어, 아미오다론 등), 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 베라파밀, 딜티아젬 등) 등

(6) 항응고제 및 항혈소판제

나트륨 시트레이트, 활성화 단백질 C, 조직 인자 경로 저해제, 항-트롬빈 III, 달테파린 나트륨, 아르가트로반, 가벡세이트, 나트륨 오자그렐, 에틸 아이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 알프로타딜, 펜톡시필린, 티소키나아제, 스트렙토키나아제, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼륨, 와파린 칼륨 (와파린), 트롬빈 저해제 (예를 들어, 자이멜라가트란), FXa 저해제], 혈전용해제 [예를 들어, tPA, 유로키나아제], 항혈소판제 [예를 들어, 아스피린, 술핀피라존 (안투란), 디피리다몰 (페르산틴), 티클로피딘(파날딘), 시클로스타졸 (플레타알), GPIIb/IIIa 안타고니스트 (ReoPro), 클로피도그렐]등

(7) 당뇨병 치료제

술포닐 우레아 (예를 들어, 톨부타마이드, 클로르프로파마이드, 글리코피라마이드, 아세토헥사미드, 톨라자마이드, 글리벤클라마이드, 글리부졸 등), 비구아나이드 (예를 들어, 메트포르민 히드로클로라이드, 부포르민 히드로클로라이드 등), α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보오스, 아카르보오스 등), 인슐린 감응제 (예를 들어, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존 등), 인슐린, 글루카곤, 당뇨병 합병증 치료제 (예를 들어, 에팔레스타트 등) 등

(8) HDL 증가제

스쿠알렌 합성효소 저해제, CETP 저해제, LPL 활성화제, 내피 리파아제 저해제 등

(9) 불안정한 플라크 안정화제

MMP 저해제, 키나아제 저해제 등

(10) 혈관확장제

옥시페드린, 딜티아젬, 톨라졸린, 헥소벤딘, 바메탄, 클로니딘, 메틸도파, 구아나벤즈 등

(11) 혈관수축제

도파민, 도부타민, 데노파민 등

(12) 고혈압제

도파민, 도부타민, 데노파민, 디지톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나토시드 C, G-스트로판틴등

(13) 항박테리아제

[1] 수폰아미드

술파메티졸, 술피속사졸, 술파모노메톡신, 술파메티졸, 살라조술파피리딘, 은 술파디아진 등

[2] 퀴놀론

날리딕산, 피페미드산 트리히드레이트, 에녹사신, 노르플록사신, 오플록사신, 토수플록사신, 토실레이트, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 로메플록사신 히드로클로라이드, 스파르플록사신, 플레록사신 등

[3] 항-결핵제

이소니아지드, 에탐부톨 (에탐부톨 히드로클로라이드), p-아미노살리실산 (칼슘 p-아미노살리실레이트), 피라지나마이드, 에티오나마이드, 프로티오나마이드, 리팜피신, 스트렙토마이신 설페이트, 카나마이신 설페이트, 시클로세린 등

[4] 항-항산균제

디아페닐술폰, 리팜피신 등

[5] 항-바이러스제

이독수리딘, 아시클로비르, 비다라빈, 간시클로비르 등

[6] 항-HIV 제

지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 인디나비르 설페이트 에탄올 부가물, 리토나비르 등

[7] 항-스피로헤타제

[8] 항생제

테트라싸이클린 히드로클로라이드, 앰피실린, 피페라실린, 젠타마이신, 디베카신, 카넨도마이신, 리비도마이신, 토브라마이신, 아미카신, 프라디오마이신, 시소마이신, 테트라싸이클린, 옥시테트라싸이클린, 롤리테트라싸이클린, 독시싸이클린, 앰피실린, 피페라실린, 티카르실린, 세팔로틴, 세파피린, 세팔로리딘, 세파클로르, 세팔렉신, 세프록사딘, 세파드록실, 세파만돌, 세포토암, 세프록심, 세포티암, 세포티암 헥세틸, 세푸록심 악세틸, 세프디니르, 세프디토렌 피복실, 세프타지 딤, 세프피라마이드, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프포독심 프록세틸, 세프피롬, 세포조프란, 세페핌, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세폭시틴, 세프부페라존, 라타목세프, 플로목세프, 세파졸린, 세포탁심, 세포페라존, 세프티족심, 목살락탐, 티엔나마이신, 술파제신, 아즈트레오남 또는 그의 염, 그리세오풀빈, 란카시딘 [J. Antibiotics, 38, 877-885 (1985)] 등.

(14) 항진균제

[1] 폴리에틸렌계 항생제 (예를 들어, 암포테리신 B, 니스타틴, 트리코마이신)

[2] 그리세오풀빈, 피롤니트린 등

[3] 싸이토신 대사 안타고니스트 (예를 들어, 플루싸이토신)

[4] 이미다졸 유도체 (예를 들어, 에코나졸, 클로트리마졸, 미코나졸 니트레이트, 비포나졸, 크로코나졸)

[5] 트리아졸 유도체 (예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 아졸계 화합물 [2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(lH-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐-3-(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론]

[6] 티오카르밤산 유도체 (예를 들어, 트리나프톨)

[7] 에키노칸딘계 유도체 (예를 들어, 카스포팜긴, FK-463, V-에키노카딘) 등

(15) 비-스테로이드계 항염증제

아세트아미노펜, 페나세틴, 에텐자마이드, 술피린, 안티피린, 미그레닌, 아스피린, 메파남산, 플루페남산, 디클로페낙 나트륨, 록소프로펜 나트륨, 페닐부타존, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로딘, 플루르비프로펜, 펜부펜, 프라나프로펜, 플록타페닌, 에피리졸, 티아라마이드 히드로클로라이드, 잘토프로펜, 가벡세이트 메실레이트, 카모스타트 메실레이트, 울리나스타틴, 콜히친, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈프로마론, 알로푸리놀, 나트륨 금 (gold) 티오말레이트, 나트륨 히알루로네이트, 나트륨 살리실레이트, 모르핀 히드로클로라이드, 살리실산, 아트로핀, 스코폴아민, 모르핀, 페티딘, 레보르파놀, 케토프로펜, 나프록센, 옥시모르폰 또는 이들의 염

(16) 스테로이드제

덱사메타손, 헥세스테롤, 메티마졸, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오로시노나이드, 플루오로시놀론 아세토나이드, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 플루오로메톨론, 베클로메타손 디프로피오네이트, 에스트리올 등

(17) 면역조절제

시클로스포린, 타크롤리무스, 구스페리무스, 아자티오프린, 림프 항혈청 (anti-lymph serum), 무수 술폰화 면역글로불린 (dried sulfonated-immunogloburin), 에리트로포이에틴, 콜로니 자극 인자, 인터류킨, 인터페론 등

(18) 항원충제

메트로니다졸, 티니다졸, 디에틸카르바마딘 시트레이트, 퀴닌 히드로클로라 이드, 퀴닌 설페이트 등

(19) 항궤양제

메토클로프라마이드, 히스티딘 히드로클로라이드, 란소프라졸, 메토클로프라마이드, 피렌제핀, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 유로가스트린, 옥세타자인, 프로글루마이드, 오메프라졸, 수크랄페이트, 술피라이드, 세트락세이트, 게파르네이트, 알디옥사, 테프레논, 프로스타글란딘 등

(20) 기관지경련억제 거담제

에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 디히드로코데인 포스페이트, 이소프로테레놀 히드로클로라이드, 에페드린 히드로클로라이드, 메틸에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 아로클로마이드, 클로르페시아놀, 피코페리다민, 클로페라스틴, 프로토킬롤, 이소프로테레놀, 술부타몰, 테르부탈린, 옥시메테바놀, 모르핀 히드로클로라이드, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 옥시코돈 히드로클로라이드, 디메모르판 포스페이트, 티페피딘 히벤제이트, 펜톡시베린 시트레이트, 클로페다놀 히드로클로라이드, 벤조나테이트, 구아이페네신, 브롬헥신 히드로클로라이드, 암브록솔 히드로클로라이드, 아세틸시스테인, 에틸시스테인 히드로클로라이드, 카르보시스테인 등

(21) 진정제

클로르프로마진 히드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 페노바르비탈, 바르비탈, 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 티오펜탈 나트륨, 티아밀랄 나트륨, 니트라제팜, 에스타졸람, 플루니트라제팜, 할록사졸람, 트리아졸람, 플루니트라제팜, 브로 모발레릴우레아, 클로랄 히드레이트, 트리클로포스 나트륨 등

(22) 마취제

(22-1) 국소 마취제

코카인 히드로클로라이드, 프로카인 히드로클로디, 리도케인, 디부케인 히드로클로라이드, 테트라케인 히드로클로라이드, 메피바케인 히드로클로라이드, 부피바케인 히드로클로라이드, 옥시부프로케인 히드로클로라이드, 에틸 아미노벤조에이트, 옥세타제인 등

(22-2) 전신 마취제

[1] 흡입 마취제 (예를 들어, 에테르, 할로탄, 산화질소, 엔플루란, 엔플루란),

[2] 정맥내 마취제 (예를 들어, 케타민, 드로페리돌, 티오펜탈 나트륨, 티아밀랄 나트륨, 펜토바르비탈) 등

(23) 산화방지제

디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 클로르디아제폭사이드, 메다제팜, 옥사졸람, 클록사졸람, 클로티아제팜, 프라제팜, 에티졸람, 플루디아제팜, 히드록시진 등

(24) 항정신병제 (Antipsychotic agent)

클로르프로마진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 티오리다진 히드로클로라이드, 페르페나진 말레에이트, 플루페나진 에난테이트, 프로클로르페라진 말레에이트, 레보메프로마진 말레에이트, 프로메타진 히드로클로라이드, 할로페리돌, 브롬페리돌, 스피페론, 레세르핀, 클로미프라민 히드로클로라이 드, 술피라이드, 조테핀 등

(25) 근육 이완제

프리디놀, 투보쿠라린, 판쿠로늄, 톨페리손 히드로클로라이드, 클로르페네신 카르바메이트, 바클로펜, 클로르메자논, 메페네신, 클로족사존, 에페리손, 티자니딘 등

(26) 항간질제

페니토인, 에토숙시마이드, 아세타졸아미드, 클로르디아제폭시드, 트리메타디온, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈, 술티암, 나트륨 발프로에이트, 클로나제팜, 디아제팜, 니트라제팜 등

(27) 항우울제

이미프라민, 클로미프라민, 녹시프틸린, 페네리딘, 아미트립틸린 히드로클로라이드, 노르트립틸린, 아목사핀, 미안세린 히드로클로라이드, 마프로틸린 히드로클로라이드, 술피라이드, 플루복사민 말레에이트, 트라조돈 히드로클로라이드 등

(28) 마취성 안타고니스트

레발로르판, 날로르핀, 날록손 또는 이들의 염 등

(29) 항암제

6-0-(N-클로로세틸카르바모일), 푸마길롤, 블레오마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 다우노루비신, 아드리아마이신, 네오카르시노스타틴, 싸이토신 아라비노사이드, 플루오로우라실, 테트라히드로퓨릴-5-플루오로우라실, 피시바닐, 렌티난, 레바미솔, 베스타틴, 아지멕손, 글리시리진, 독소루비신 히 드로클로라이드, 아클라루비신 히드로클로라이드, 블레오마이신 히드로클로라이드, 페플로마이신 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈블라스틴 설페이트, 이리노테칸 히드로클로라이드, 시클로포스파마이드, 멜팔란, 지술판, 티오테파, 프로카르바진 히드로클로라이드, 시스플라스틴, 아자티오프린, 메르캅토프린, 테가푸르, 카르모푸르, 시타라빈, 메틸테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 메시티오스탄, 포스페스트롤, 클로르마디논 아세테이트, 류프로렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 등

(30) 항알러지제

디펜히드라민, 클로르페니라민, 트리펠렌나민, 메토디라민, 클레미졸, 디페닐피랄린, 메톡시펜아민, 나트륨 크로모글리케이트, 트라닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴, 에피나스틴, 오자그렐 히드로클로라이드, 프란루카스트 히드레이트, 세라트로다스트 등

(31) 지용성 비타민

[1] 비타민 A: 비타민 A₁, 비타민 A₂ 및 레티놀 팔미테이트

[2] 비타민 D: 비타민 D₁, D₂, D₃, D₄ 및 D₅

[3] 비타민 E: α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, dl-α-토코페롤 니코티네이트

[4] 비타민 K: 비타민 K₁, K₂, K₃ 및 K₄

[5] 엽산 (비타민 M) 등

(32) 비타민 유도체

각종 비타민 유도체, 예를 들어, 5,6-트란스-콜레칼시페롤, 2,5-히드록시콜레칼시페롤 및 1-α-히드록시콜레칼시페롤을 포함하는 비타민 D₃ 유도체, 5,6-트란스-에르고칼시페롤을 포함하는 비타민 D₂ 유도체 등

(33) 항천식제

이소프레날린 히드로클로라이드, 살부타몰 설페이트, 프로카테롤 히드로클로라이드, 테르부탈린 설페이트, 트리메토퀴놀 히드로클로라이드, 투보부테롤 히드로클로라이드, 오르시프레날린 설페이트, 페노스테롤 히드로브로마이드, 에페드린 히드로클로라이드, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 플루트로피움 브로마이드, 테오필린, 아미노필린, 나트륨 크로모글리케이트, 트라닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴나진, 아젤라스틴, 에피나스틴, 오자그렐 히드로클로라이드, 프란루카스트 히드레이트, 세라트로다스트, 덱사메타손, 프레드니솔론, 히드로코르티손, 베클로메타손 디프로피오네이트 등

(34) 요의빈삭증 또는 절박요실금 (urine incontinence) 치료제

플라복세이트 히드로클로라이드 등

(35) 아토피 피부염 치료제

나트륨 크로모글리케이트 등

(36) 알러지성 비염 치료제

나트륨 크로모글리케이트, 클로르페니라민 말레에이트, 알리메마진 타르트레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 호모클로르싸이클리진 히드로클로라이드, 테르페나딘, 메퀴타진 등

(37) 치매 치료제

아세틸콜린 에스테라아제 저해제 (예를 들어, 도네페질, 타크린, 리바스티그민, 갈란타민 등) 등

(38) 기타

히드록시캄, 디아세린, 메게스트롤 아세테이트, 니세르골린, 프로스타글란딘 등

본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합함으로써, 예를 들어, 하기의 효과들이 예상된다.

(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 투여량 또는 부작용은 단독으로 제공하는 것보다 더 낮을 수 있다.

(2) (급성) 심장동맥 증후군, 예컨대 심근경색증 및 불안정 협심증, 말초 동맥 폐색, 간헐 파행, 경피 심장동맥 확장술 (PTCA) 후 재협착, 스텐트 시술 후 재협착, 고콜레스테롤혈증, 고 중성지방 혈증, 고지질혈증, 저-고밀도 지단백질혈증, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 허혈성 심부전, 예컨대 협심증, 뇌혈관 장애, 예컨대 뇌중풍 또는 뇌경색증, 열공경색증, 뇌혈관성 치매, 황색종증, 알츠하이머 병, 혈전 형성 등과 같은 질환에 대해 상승적 치료 효과가 수득될 수 있다.

(3) (급성) 심장동맥 증후군, 예컨대 심근경색증, 불안정 협심증, 말초 동맥 폐색, 간헐 파행, 경피 심장동맥 확장술 (PTCA) 후 재협착, 스텐트 시술 후 재협착, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고지질혈증, 저-고밀도 지단백질혈증, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 허혈성 심부전, 예컨대 협심증, 뇌혈관 장애, 예컨대 뇌중풍 또는 뇌경색증, 열공경색증, 뇌혈관성 치매, 황색종증, 알츠하이머 병, 혈전 형성 등과 같은 질환에 동반되는 각종 질환에 대해 광범위한 치료 효과가 수득될 수 있다.

본 발명의 병용 제형물을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 시간은 제한되며, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 제형물 및 병용 약물 또는 그의 약제학적 조성물은 대상체에 동시에 투여될 수 있거나, 또는 특정 시간 간격으로 투여될 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따른 것일 수 있으며, 투여 대상체, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적당히 선택될 수 있다.

본 발명의 병용 제형물의 투여 방식은 특별히 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 투여시 조합하는 것으로도 충분하다. 상기 투여 방식의 예시에는, (1) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 동시에 제형화하여 수득되는 단일 제형물의 투여, (2) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 단일한 경로를 통해 따로따로 제형화하여 수득되는 두 제형물의 동시적 투여, (3) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 동일한 경로를 통해 제형화하여 수득되는 두 제형물의 순차적인 간헐적 투여, (4) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 상이한 경로를 통해 제형화하여 수득되는 두 제형물의 동시적 투여, (5) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 상이한 경로를 통해 제형화하여 수득되는 두 제형물의 순차적인 간헐적 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물에 이어, 병용 약물 또는 그의 약제학적 조성물의 순서, 또는 반대 순서) 등.

본 발명의 병용 제형물은 저독성이므로, 상기 기재된 본 발명의 화합물 및/또는 병용 약물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 약학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 정제 (당의정 및 막 코팅 정제 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 용액, 주사액, 좌제, 서방성 제형물 등과 같은 약제학적 조성물을 제공하며, 이는 경구적으로 또는 비경구적 (예를 들어, 국소적, 직장내, 정맥내) 으로 안전하게 제공될 수 있다. 주사는 정맥내, 근육내, 피하로 장기로 투여되거나 또는 병변에 직접 투여될 수 있다.

본 발명의 병용 제형물의 제조에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체의 예시에는 약학적 재료로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 재료, 예를 들어, 고형 제형물 또는 액체 제형물인 용매, 용해 보조제, 현탁제, 등장화제, 완충제 및 수딩제인 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함된다. 추가로, 필요한 경우, 일반적인 첨가제, 예컨대 보존제, 산화방지제, 착색제, 당화제, 흡수제, 습윤제 등이 적합한 양으로 통상적으로 첨가될 수 있다.

본 발명의 병용 제형물에서의 본 발명의 화합물 및 병용 약물 사이의 비율은 투여 대상체, 투여 경로, 질환 등에 따라 적당히 선택될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 병용 제형물 중 본 발명의 화합물의 함량은 투여 형태에 따라 가변적이며, 일반적으로 전체 제형물의 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하 게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 병용 제형물 중 병용 약물의 함량은 투여 형태에 따라 가변적이며, 일반적으로 전체 제형물의 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 병용 제형물 중 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 투여 형태에 따라 가변적이나, 일반적으로 전체 제형물의 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 이다.

추가로, 동일한 함량이 또한 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 따로따로 제형화하는 경우에도 사용될 수 있다.

상기 제형물은 약제학적 제조에서 일반적으로 사용되는 자체 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 병용 제형물의 투여량은 본 발명의 화합물의 종류, 연령, 체중, 병후, 투여 형태, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 가변적이다. 예를 들어, 고지질혈증 환자 (성인, 약 60 kg) 에 대한 1 일 투여량은 일반적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 특히 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 특히, 약 1.5 내지 약 30 mg/kg 의 본 발명의 화합물이며, 1 회 또는 수회분으로 정맥내 투여된다. 물론, 투여량은 상기 기재된 바와 같이 각종 조건에 따라 가변적이므로, 상기 언급된 투여량보다 더 적은 양으로 충분할 수 있거나, 또는 상기 언급된 범위를 초과하는 투여량이 필요할 수도 있다.

병용 약물의 투여량은, 문제성 부작용을 제공하지 않는 한 임의의 범위일 수 있다. 병용 약물의 1 일 투여량은 특별히 한정되지 않으며, 증상의 심한 정도, 연령, 성별, 체중 및 투여될 대상체에 대한 감수성, 투여 시간 및 간격, 영양상태, 약제학적 제형물의 제제 및 종류, 활성 성분의 종류 등에 따라 가변적이다. 포유류에서 체중 kg 당 1 일 경구 투여량은 일반적으로 약 0.001 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg 의 병용 약물이며, 일반적으로 1 내지 4 회분으로 제공된다.

본 발명의 병용 제형물의 투여시, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 동시에 투여될 수 있으나, 병용 약물이 투여된 후라도, 본 발명의 화합물이 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물이 투여된 후, 병용 약물이 투여될 수 있다. 이들이 특정 시간 간격으로 투여되는 경우, 상기 간격은 투여될 활성 성분, 투여 형태, 투여 방법 등에 따라 가변적이다. 예를 들어, 병용 약물이 먼저 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 병용 약물 투여 후 1 분 내지 3 일 내에, 바람직하게는 10 분 내지 1 일 내에, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 내에 투여된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 먼저 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 투여 후 병용 약물은 1 분 내지 1 일 내에, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간 내에, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 내에 투여된다.

바람직한 투여 방법으로서, 예를 들어, 1 일 투여량으로서, 경구용 제형물로 제형화된 약 0.001 내지 200 mg/kg 의 병용 약물을 경구 투여하고, 약 15 분 후 경구용 제형물로 제형화된 약 0.005 내지 100 mg/kg 의 본 발명의 화합물을 경구투여 한다.

본 발명의 화합물은 탁월한 지질풍부 플라크 퇴행 활성 및/또는 ACAT 저해제 활성을 보유한다.

하기의 실시예, 제형예 및 실험예는 본 발명을 더 설명하나, 본 발명은 이들로 제한되지 않는다.

¹H-NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란을 내부 표준으로 사용하는 Varian Mercury 300 (300MHz) 분광계로 측정하며, 각 5 개의 값을 ppm 으로 나타낸다. X-선 분말 회절은 RIGAKU RINT2100Ultima+ (CuKα-선 (X = 1.5418Å)) 을 이용하여 측정했다. 달리 표시되지 않는 한, 혼합 용매에 대해 나타낸 수치값은 각 용매의 부피이다. 달리 표시되지 않는 한, % 는 중량% 을 의미한다. 추가로, 실리카 셀 칼럼 크로마토그래피에 대한 용출 용매의 비율은 달리 나타내지 않는 한 부피 비율을 나타낸다. 본원에서, 실온 (정상 온도) 은 약 20℃ 내지 약 30℃ 의 온도를 나타낸다.

실시예에서의 각각의 기호는 하기 의미를 나타낸다.

Et : 에틸, Bu: 부틸, DBU: 디아자비시클로운데센, s: 단일항, d: 이중항, t: 삼중항, q: 사중항, quint: 오중항, sext; 육중항, dd: 이중 이중항, dt: 이중 삼중항, m: 다중항, br: 넓음 (broad), J: 커플링 상수.

참조예 1

(3-브로모페닐)(4-클로로-2-히드록시-5-메틸페닐)메타논

알루미늄 클로라이드 (20.4 g) 를 3-클로로-4-메틸아니솔 (20 g) 의 클로로벤젠 (56 ml) 중 용액에 20 내지 30℃ 에서 첨가한 후, 3-브로모벤조일 클로라이드 (28 g) 를 약 30 분에 걸쳐 25 내지 30℃ 에서 추가로 적가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 25℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 40℃ 로 1 시간 동안 가열했다. 반응 완료 후, 혼합물을 냉각하고, 톨루엔/테트라히드로퓨란 (1:1, 200 ml) 을 20 내지 30℃ 에서 적가했다. 이어서, 4N 염산 (80 ml) 을 적가했다. 유기층을 분리하고, 2N 염산 (60 ml) 및 10% 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척했다. 유기층을 80 g 으로 농축했다. 메탄올 (100 ml) 첨가 후, 혼합물을 다시 90 g 으로 농축했다. 메탄올 (80 ml) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 5℃ 미만에서 1 시간 동안 교반했다. 결정을 수집하고, 냉각된 메탄올 (40 ml) 로 세척하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (35.4 g, 수율 85.1 %) 을 수득했다.

참조예 2

에틸 [4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세테이트

DBU (211 ml) 를 (3-브로모페닐) (4-클로로-2-히드록시-5-메틸페닐)메타논 (170 g) 의 아세토니트릴 (510 ml) 중 용액에 25 내지 30℃ 에서 첨가했다. 이어서, 에틸 숙신산 클로라이드 (146 g) 의 아세토니트릴 (340 ml) 중 용액을 30 분에 걸쳐 25 내지 40℃ 에서 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 30℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃ 로 유지하면서 물 (94 ml) 을 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 수득한 결정을 여과하고, 아세토니트릴 및 물 (9/1, 170 ml) 의 혼합물로 4 회 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (174 g, 수율 76.7 %) 을 수득했다.

참조예 3

[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세트산

2N NaOH (51.6 ml) 을 에틸 [4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세테이트 (15 g) 및 에탄올 (135 ml) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 25℃ 로 냉각시킨 후, 6N HCl (17.7 ml) 를 동일한 온도에서 적가하여 pH 를 2.0 으로 조정해 결정 침전물을 제조했다. 혼합물을 25℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 결정을 수집하고, 에탄올/물 (2/1, 30 ml) 로 세척하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (13.5 g, 수율 96.4 %) 을 수득했다.

참조예 4

2-[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세타미드

N,N'-디메틸포름아미드 (0.2 ml) 를 [4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세트산 (13.5 g) 의 테트라히드로퓨란 (135 ml) 중 용액에 첨가한 후, 25℃ 에서 반응 용기를 통해 질소를 통과시키면서 티오닐 클로라이드 (5.12 g) 를 수득한 혼합물에 적가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 40℃ 로 가열하고, 1.5 시간 동안 교반했다. 이어서, 2-아미노-5-플루오로벤조트리플루오라이드 (6.53 g) 를 그곳에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 로 가열한 후, 2.5 시간 동안 교반했다. 아세토니트릴 (67.5 ml) 및 물 (67.5 ml) 을 그곳에 40 내지 50℃ 에서 순차적으로 첨가했다. 수득한 혼합물을 40℃ 에서 1 시간 및 50℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 침전화된 결정을 여과로써 수집하고, 차가운 테트라히드로퓨란/아세토니트릴/물 (2/1/1, 40.5 ml) 로 세척했다. 수득한 결정 (17.3 g) 을 가열하면서 아세톤 (173 ml) 에 용해시켰다. 활성탄 (0.865 g) 을 용액에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 활성탄을 여과로써 제거하고, 아세톤 (86.5 ml) 으로 세척했다. 조합된 여과액 및 세척액을 40℃ 로 유지하고, 교반하면서 물 (51.9 ml) 을 그곳에 첨가했다. 혼합물을 5℃ 로 냉각하고, 1 시간 동안 교반했다. 결정을 여과로써 수집하고, 차가운 아세톤/물 (5/1, 51.9 ml) 로 세척하여 표제 화합물 (16.1 g, 수율 85.7%) 을 수득했다.

참조예 5

부틸(2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴레이트

2-[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세타미드 (2.00 g), 팔라듐 아세테이트 (0.0079 g) 및 트리-o-톨릴 포스핀 (0.0214 g) 의 혼합물을 반응 용기에 넣고, 질소를 반응 용기에 10 분 동안 통과시켜 반응 분위기를 질소로 치환했다. N,N-디메틸포름아미드 (10 ml), 부틸 아크릴레이트 (0.677 g) 및 나트륨 아세테이트 (0.317 g) 를 그곳에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 20 분 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 110℃ 에서 3 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml) 을 반응 혼합물에 붓고, 교반 후 유기층을 분리했다. 유기층을 10% 식염수 (18 ml) 및 진한 염산 (2 ml) 의 혼합물, 및 10% 식염수 (20 ml) 로 순차적으로 세척했다. 활성탄 (0.1 g) 및 트리부틸 포스핀 (0.0712 g) 을 유기층에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 이어서, 활성탄을 여과로서 제거하고, 에틸 아세테이트 (4 ml) 로 세척했다. 조합된 여과액 및 세척물을 감압 하에 6.0 g 으로 농축하고, n-헵탄 (12 ml) 을 잔사에 적가하여 결정을 제조했다. 5℃ 에서 1 시간 동안 교반 후, 결정을 여과로써 수집하고, 차가운 에틸 아세테이트/n-헵탄 (1/3, 4 ml) 으로 세척했다. 수득한 결정 (2.06 g) 및 아세톤 (10 ml) 의 혼합물을 50℃ 로 가열하여 혼합물을 용해시키고, 활성탄 (0.1 g) 을 그곳에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 활성탄을 여과로써 제거하고, 아세톤 (4 ml) 으로 세척했다. 물 (4.6 ml) 을 조합된 여과액 및 세척액에 적가하고, 혼합물을 5℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 결정을 여과로써 수집하고, 차가운 아세톤/물 (2/1, 4 ml) 로 세척하여 표제 화합물 (1.84 g, 수율 84.9%) 을 수득했다.

참조예 6

(2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴산 아세톤 용매화물

0.9 mol 아세톤

부틸 (2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐} 아크릴레이트 (3.0 g), 에탄올 (9 ml) 및 2N NaOH (9 ml) 의 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 아세톤 (27 ml) 을 50℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하고, 6N HCl (3.5 ml) 을 그곳에 적가하여 pH 를 0.6 으로 조정했다. 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 25℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과로써 수집하고, 아세톤/물 (2/1, 6 ml) 로 세척했다. 실온에서 교반하면서, 수득한 결정 (2.79 g), 아세톤 (2 ml) 및 물 (6 ml) 의 혼합물에 5% 암모니아수 (2.1 ml) 를 적가하여 pH 를 9.2 로 조정하고 혼합물을 용해시켰다. 톨루엔 (4.5 ml) 을 수득한 용액에 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 5 분 동안 정치시켜 수층을 분리했다. 아세톤 (12 ml) 및 활성탄 (0.15 g) 을 수득한 수층에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 활성탄을 여과로써 제거하고, 아세톤 (6 ml) 으로 세척했다. 여과액 및 세척액을 조합하고, 50℃ 로 가열하고, 온도를 거의 동일하게 유지하면서 6N HCl (1.25 ml) 을 그곳에 적가하여 pH 를 0.5 로 조정하고 결정 을 침전화시켰다. 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 약 25℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과로써 수집하고 아세톤/물 (2/1, 6 ml) 로 세척하여 표제 화합물 (2.54 g, 수율 84.8%) 을 수집했다. 상기 생성물은 0.9 mol 의 아세톤을 함유했다.

참조예 7

나트륨 (2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐} 아크릴레이트

(2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐} 아크릴산 아세톤 용매화물 (1.13 g) 및 아세톤 (20.5 ml) 의 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 교반하면서 2N NaOH (0.91 ml) 을 그곳에 적가했다. 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 5℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과로써 침전화시켰다. 결정을 차가운 아세 톤/물 (95/5, 2 ml) 및 차가운 아세톤 (2 ml) 으로 순차적으로 세척하여 표제 화합물 (0.974 g, 수율 91.9%) 을 수득했다.

실시예 1

모노칼슘 비스((2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴레이트)·트리히드레이트

나트륨 (2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴레이트 (5.0 g), 에탄올 (45 ml) 및 물 (9 ml) 의 혼합물을 60℃ 로 가열하여 용해시켰다. 용액 중 불순물을 여과로써 제거하고, 따뜻한 에탄올/물 (5/1, 6 ml) 로 세척했다. 60℃ 에서 교반하면서 칼슘 클로라이드 (0.524 g) 의 수용액 (10 ml) 을 적가했다. 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후 25℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 결정을 여과로써 수집하고 에탄올/물 (1/1, 10 ml) 및 물 (10 ml, 3 회) 로 세척하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (4.47 g, 수율 89.8%). 수득한 결정은 도 1 에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타냈고, 결정화도는 66% 였다.

1 수화물 내지 4 수화물 범위의 표제 화합물의 수화 범위 변화가 습도에 따라 관찰되었다.

실시예 2

모노칼슘 비스((2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐} 아크릴레이트)-트리히드레이트

(2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐} 아크릴산 아세톤 용매화물 (60 g), 에탄올 (540 ml) 및 물 (108 ml) 의 혼합물을 60℃ 로 가열하고, 교반하면서 5% 암모니아수 (54 ml) 를 그곳에 적가하여 혼합물을 용해시켰다. 용액을 대략 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하고, 여과 후 용액을 에탄올 (60 ml) 및 물 (12 ml) 의 혼합물로 세척했다. 여과액을 세척하며 수집하여 암모늄(2E)-3-{3-[7- 클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴레이트의 용액을 수득했다. 용액을 75℃ 로 가열하고, 온도를 거의 동일하게 유지하고 교반하면서 칼슘 클로라이드의 수용액 (5.9 g/120 ml) 을 그곳에 적가했다. 반응 혼합물을 78℃ 까지 가열하고, 거의 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반한 후 25℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 결정을 여과로써 수집하고, 에탄올/물 (120 ml/120 ml) 로 세척하고, 건조시키고 실온에서 저장하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득했다 (49 g, 수율 80.1%). 수득한 결정은 도 2 에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타냈고, 하기에 나타낸 격자 공간을 갖는다. 결정화도는 75% 였다.

3.1 옹스트롬 약

3.4 옹스트롬 중

3.5 옹스트롬 약

3.6 옹스트롬 약

4.1 옹스트롬 약

4.4 옹스트롬 약

4.5 옹스트롬 약

5.9 옹스트롬 약

6.2 옹스트롬 중

6.7 옹스트롬 중

6.9 옹스트롬 중

8.1 옹스트롬 강

8.8 옹스트롬 강

10.2 옹스트롬 중

10.9 옹스트롬 중

참조예 8

암모늄 (2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴레이트

(2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐} 아크릴산 아세톤 용매화물 (6.18 g), 에탄올 (56 ml) 및 물 (11 ml) 의 혼합물을 60℃ 로 가열하고, 교반하면서 5% 암모니아수 (6 ml) 를 그곳에 적가하여 혼합물을 용해시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고 수득한 결정을 감압 하에 45℃ 에서 8 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (5.20 g, 수율 90.1%).

실시예 3

(2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴산 트리스(히드록시메틸)메틸아민염

(2E)-3-3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴산 (10.0 g), 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (2.2 g), 에탄올 (70 ml) 및 아세토니트릴 (100 ml) 의 혼합물을 70℃ 에서 가열 및 교반하여 혼합물을 용해시켰다. 아세토니트릴 (200 ml) 을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 실온까지 서서히 냉각시킨 후, 실온에서 밤새 교반시켰다. 수득한 결정을 여과로써 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 감압 하에 60℃ 에서 8 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (10.5 g, 수율 86%). 수득한 결정 은 도 3 에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타냈으며, 결정화도는 64% 였다.

실시예 4

(2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐} 아크릴산 디에탄올아민염

디에탄올아민 (0.20 g) 의 에탄올 (20 ml) 중 용액을 (2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴산 (1.0 g) 의 테트라히드로퓨란 (30 ml) 및 에탄올 (100 ml) 의 혼합물 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 결정을 에탄올로 세척하고, 감압 하에 60℃ 에서 8 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (0.8 g, 수율 67%).

실시예 5

모노칼슘 비스(3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}프로피오네이트)

3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}프로피온산 (100 mg) 및 아세톤 (2 ml) 의 혼합물을 50℃ 까지 가열하고, 교반하면서 1N NaOH (0.18 ml) 를 그곳에 적가했다. 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 5℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 침전화된 결정을 여과로써 수집했다. 결정을 차가운 아세톤/물 (95/5, 2 ml) 및 차가운 아세톤 (2 ml) 으로 순차적으로 세척하여 상응하는 나트륨 염을 수득했다. 나트륨 염의 혼합물을 수득하고, 에탄올 (1 ml) 및 물 (0.2 ml) 을 50℃ 까지 가열해 혼합물을 용해시키고, 60℃ 로 교반하면서 칼슘 클로라이드 (11 mg) 의 물 (0.2 ml) 중 용액을 그곳에 적가했다. 60℃ 에서 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 결정을 여과로써 수집하고, 에탄올/물 (1/1) 및 물 (10 ml x 3) 로 순차적으로 세척하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득했다 (63 mg, 수율 61%).

실시예 6

모노칼슘 비스(3-{3-[6-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}프로피오네이트)

3-{3-[6-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐} 프로피온산 (100 mg) 및 아세톤 (2 ml) 의 혼합물을 50℃ 까지 가열하고, 교반하면서 1N NaOH (0.18 ml) 를 그곳에 적가했다. 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 5℃ 에서 1 시간 동안 교 반하고, 침전화된 결정을 여과로써 수집했다. 결정을 차가운 아세톤/물 (95/5, 2 ml) 및 차가운 아세톤 (2 ml) 으로 순차적으로 세척하여 상응하는 나트륨 염을 수득했다. 상기 수득한 나트륨 염의 혼합물, 에탄올 (1 ml) 및 물 (0.2 ml) 을 50℃ 까지 가열하여 혼합물을 용해시키고, 60℃ 에서 교반하면서 칼슘 클로라이드 (11 mg) 의 물 (0.2 ml) 중 용액을 적가했다. 60℃에서 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 결정을 여과로써 수집하고, 에탄올/물 (1/1) 및 물 (10 ml × 3) 로 순차적으로 세척하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (70 mg, 수율 68%).

실시예 7

모노칼슘 비스(4-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}부타노에이트)

4-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥 소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}부탄산 (100 mg) 및 아세톤 (2 ml) 의 혼합물을 50℃ 까지 가열하고, 교반하면서 1N NaOH (0.18 ml) 을 그곳에 적가했다. 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 에탄올 (1 ml) 및 물 (0.2 ml) 의 혼합물에 용해시키고, 50℃ 에서 적가하면서 칼슘 클로라이드 (11 mg) 의 물 (0.2 ml) 중 용액을 그곳에 적가했다. 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 결정을 여과로써 수집하고, 에탄올/물 (1/1) 및 물 (1O ml × 3) 로 순차적으로 세척하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득했다 (89 mg, 수율 86%).

실시예 8

모노칼슘 비스((2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴레이트)

실시예 7 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라, 표제 화합물을 수득했다 (수 율 73%).

참조예 9

4-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}부탄산

실온에서 감압 하에 0.4N 9-보라비시클로[3.3.1]노난의 테트라히드로퓨란 (300 ml, 0.12 mol) 중 용액을 메틸 3-부테노에이트 (12.01 g, 0.12 mol) 의 테트라히드로퓨란 (5 ml) 중 용액에 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 실온에서 감압 하에 상기 반응 혼합물을 참조예 4 에서 수득한 2-[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세타미드 (34.12 g, 0.06 mol), 나트륨 메톡사이드 (9.72 g, 0.18 mol) 및 (1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 디클로라이드 (9.8 g, 0.012 mol) 의 테트라히드로퓨란 (150 ml) 중 용액에 적가하고, 혼합물을 17 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물에 1N 염산의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했 다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 추출물을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 대강 정제하여 메틸 4-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}부타노에이트 (34.96 g) 의 미정제 생성물을 수득했다. 이를 에탄올 (300 ml) 및 테트라히드로퓨란 (300 ml) 의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화나트륨 (118.5 ml, 0.237 mol) 의 2N 수용액을 그곳에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 추출했다. 추출물을 디에틸 에테르로 세척하고, 6N 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다 (12.04 g): mp 196℃.

실시예 9

참조예 9 에서 수득한 4-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}부탄산 (26.7 g, 0.0463 mol) 의 아세톤 (534 ml) 중 용액에 50℃ 에서 25% 암모니아수 (4 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 아세토니트릴 (534 ml) 및 물 (107 ml) 의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 70℃ 까지 가열하고, 칼슘 클로라이드 (3.14 g, 0.0255 mol) 의 물 (107 ml) 중 용액을 그곳에 천천히 적가했다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하고, 물 (214 ml) 을 그곳에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반하고, 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 수득한 결정을 여과로써 수집하고, 물 (100 ml) 로 세척하고, 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물을 수득했다 (26.67 g).

참조예 10

4-메톡시벤질 [4-{3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아세테이트]

탄산칼륨 (1.52 g) 을 참조예 3 에서 수득한 [4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세트산 (4.08 g) 및 p-메톡시벤질 클로라이드 (1.63 ml) 의 DMF (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (4.35 g, 82%) 을 수득했다.

참조예 11

에틸 (2E)-3-[3-(7-클로로-3-{2-[(4-메톡시벤조일)옥시]-2-옥소에틸}-6-메틸-2-옥소-2-크로멘-4-일)페닐]아크릴레이트

팔라듐 아세테이트 (850 mg) 및 트리페닐포스핀 (2.0 g) 을 참조예 10 에서 수득한 4-메톡시벤질[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세테이트 (20 g), 에틸 아크릴레이트 (5.1 ml) 및 트리에틸아민 (6.3 ml) 의 DMF (100 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: 에틸 아세테이트-헥산=1 : 3) 로 정제하여 표제 화합물을 결정으로 수득했다 (17 g, 36%).

참조예 12

(7-클로로-4-{3-[(1E)-3-에톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일]페닐}-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아세트산

트리플루오로아세트산 (12 ml) 을 참조예 11 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[3-(7-클로로-3-2-[(4-메톡시벤조일)옥시]-2-옥소에틸}-6-메틸-2-옥소-2-크로멘-4-일)페닐]아크릴레이트 (2.95 g) 및 아니솔 (2 ml) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 물을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 결정으로 수득했다 (2.0 g, 87%).

참조예 13

N-(5-플루오로-4-메톡시-2-니트로페닐)아세타미드

아세트산 무수물 (5 ml) 을 3-플루오로-4-메톡시아닐린 (5.0 g) 에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 질산 (2.3 ml) 을 그곳에 적가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 물을 그곳에 첨가했다. 수득한 침전물을 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 결정으로 수득했다 (5.7 g, 71%).

참조예 14

5-플루오로-4-메톡시-2-니트로아닐린

참조예 13 에서 수득한 N-(5-플루오로-4-메톡시-2-니트로페닐)아세타미드 (5.7 g) 를 에탄올 (20 ml) 에 현탁시키고, 6N 염산 (100 ml) 을 그곳에 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 환류했다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 수득한 침전물을 수집하고 물로 세척하여 표제 화합물을 결정으로 수득했다 (4.1 g, 88%).

참조예 15

1-브로모-5-플루오로-4-메톡시-2-니트로벤젠

참조예 14 에서 수득한 5-플루오로-4-메톡시-2-니트로아닐린 (4.1 g) 을 물 (20 ml) 및 1,4-디옥산 (10 ml) 의 혼합 용매에 용해시키고, 48% 히드로브롬산 (12 ml) 을 환류 하에 용액에 첨가한 후, 혼합물을 15 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 나트륨 니트라이트를 그곳에 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 구리 (I) 브로마이드 (3.6 g) 의 물 (20 ml) 및 48% 히드로브롬산 (12 ml) 의 혼합물 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 60℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 추가로 1 시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: 에틸 아세테이트-헥산 = 1 : 8) 로 정제하여 표제 화합물을 결정으로 수득했다 (5 g, 91%).

참조예 16

1-플루오로-2-메톡시-4-니트로-5-(트리플루오로메틸) 벤젠

구리 (I) 브로마이드 (0.16 g) 및 FSO₂CF₂CO₂Me (4.2 ml) 를 참조예 15 에서 수득한 1-브로모-5-플루오로-4-메톡시-2-니트로벤젠 (5 g) 의 DMF (40 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 대기압 하에 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액을 그곳에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: 에틸 아세테이트-헥산 = 1 : 8) 로 정제하여 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득했다 (3.1 g, 79%).

참조예 17

2-플루오로-5-니트로-4-(트리플루오로메틸)페놀

빙냉중에 붕소 트리브로마이드의 디클로로메탄 (15 ml) 중 1N 용액에 참조예 16 에서 수득한 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로-5-(트리플루오로메틸) 벤젠 (1.4 g) 의 디클로로메탄 (5 ml) 중 용액을 적가했다. 실온에서 밤새 교반 후, 물 및 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가했다. 30 분 동안 교반 후, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: 에틸 아세테이트-헥산 = 1 : 3) 로 정제하여 표제 화합물을 결정으로 수득했다 (0.5 g, 38%).

참조예 18

에틸 (2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-5-히드록시-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴레이트

라니-Ni (0.5 g) 를 참조예 17 에서 수득한 2-플루오로-5-니트로-4-(트리플루오로메틸)페놀 (0.5 g) 의 THF (5 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 수소 분위기에서 교반했다. 촉매를 여과로써 제거하고, 촉매를 THF 로 세척했다. 조합된 여과액 및 세척액을 THF 로 희석하여 5-아미노-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페놀의 THF (50 ml) 중 용액을 수득했다.

DMF (한방울) 를 참조예 12 에서 수득한 (7-클로로-4-{3-[(1E)-3-에톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일]페닐}-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아세트산 (800 mg) 의 THF (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 옥살릴 클로라이드 (0.2 ml) 를 그곳에 적가했다. 30 분 동안 교반후, 반응 혼합물을 농축하고, 상기 언급된 5-아미노-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페놀의 THF (50 ml) 중 용액을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: 에틸 아세테이트-헥산 = 1 : 3) 로 정제하여 표제 화합물을 결정으로 수득했다 (0.84 g, 74%).

참조예 19

(2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-5-히드록시-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일)페닐]아크릴산

참조예 18 에서 수득한 에틸 (2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-5-히드록시-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐} 아크릴레이트 (0.84 g) 를 THF (40 ml) 및 에탄올 (40 ml) 의 혼합물에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (5 ml) 을 그곳에 첨가했다. 5 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축하고, 1N 염산을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물은 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 결정으로서 수득했다 (0.346 g, 43%).

참조예 20

5-플루오로-2-니트로-3-(트리플루오로메틸)페놀

5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (1.27 g) 을 아세트산 (3 ml) 및 물 (1.5 ml) 에 용해시키고, 질산 (3.0 ml) 을 그곳에 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 냉각 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출했다. 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (전개 용액: 에틸 아세테이트-헥산 = 1 : 3) 로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득했다 (0.33 g, 21%).

참조예 21

2-아미노-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀

참조예 20 에서 수득한 5-플루오로-2-니트로-3-(트리플루오로메틸)페놀을 에탄올 (15 ml) 에 용해시키고, 10% Pd-C (100 mg) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기에서 밤새 교반했다. 촉매를 여과로써 제거하고, 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득했다 (0.22 g, 77%).

참조예 22

에틸 (2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-히드록시-6-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴레이트

DMF (한방울) 를 (7-클로로-4-{(3-[(1E)-3-에톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일]페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일}아세트산 (430 mg) 의 THF (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 옥살릴 클로라이드 (0.11 ml) 를 그곳에 적가했다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축했다. 잔사를 THF (10 ml) 에 용해시키고, 참조예 21 에서 수득한 2-아미노-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (0.22 g) 을 그곳에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물로 추출했다. 추출물을 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: 에틸 아세테이트-헥산 = 1 : 3) 로 정제하여 표제 화합물을 결정으로 수득했다 (0.31 g, 45%).

참조예 23

(2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-히드록시-6-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴산

참조예 22 에서 수득한 에틸 (2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-히드록시-6-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴레이트 (0.31 g) 를 THF (5 ml) 및 에탄올 (5 ml) 의 혼합물에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (1.5 ml) 을 그곳에 첨가했다. 5 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축했다. 잔사에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 결정으로서 수득했다 (0.155 g, 52%).

하기의 제형예 및 실험예에서, 화합물 A 내지 E 는 하기의 화합물을 의미한다.

화합물 A: 모노칼슘 비스((2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]아크릴레이트)트리히드레이트,

화합물 B: (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]아크릴레이트 트리스(히드록시메틸)메틸아민염

화합물 C: (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페 닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]아크릴레이트 디에탄올아민염

화합물 D: 모노칼슘 비스(3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피오네이트)

화합물 E: 모노칼슘 비스(4-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]부타노에이트

제형예

본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 지질풍부 플라크 퇴행제 또는 ACAT 저해제가, 예를 들어 하기의 제형에 의해 제조될 수 있다.

하기의 제형에서, 활성 성분 이외의 성분 (첨가제) 으로서, Japanese Pharmacopoeia, Japanese Pharmaceutical Codex 또는 Japanese Pharmaceutical Excipients 에 열거된 제품이 사용될 수 있다.

1. 캡슐

(1) 화합물 A: 10 mg

(2) 락토오스: 90 mg

(3) 미세결정성 셀룰로오스: 70 mg

(4) 마그네슘 스테아레이트: 10 mg

1 개 캡슐 180 mg

(1), (2), (3) 및 1/2 의 (4) 를 혼합한 후 과립화했다. 여기에 나머지 (4) 를 첨가하고, 전부 젤라틴 캡슐로 캡슐화했다.

2. 정제

(1) 화합물 A: 2.705 mg

(2) 만니톨: 438.295 mg

(3) 미세결정성 셀룰로오스: 90 mg

(4) 포비돈: 30 mg

(5) 크로스카르멜로오스 나트륨: 30 mg

(6) 마그네슘 스테아레이트: 9 mg

(7) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 16.72 mg

(8) 마크로골: 3.6 mg

(9) 이산화티탄: 3.6 mg

(10) 산화철: 0.08 mg

1 개 정제 624 mg

(1), (2), (3) 및 (4) 를 과립화했다. 상기 과립에, (5) 및 (6) 을 첨가하고, 정제로 타정했다. 수득한 정제를 (7), (8), (9) 및 (10) 의 혼합물의 수용액으로 코팅해 필름 코팅된 정제를 수득했다.

3. 주사 제형

(1) 화합물 A: 10 mg

(2) 이노시톨: 100 mg

(3) 벤질 알콜: 20 mg

1 개 앰플 130 mg

(1), (2) 및 (3) 을 주사용 증류수에 용해시켜, 총 부피가 2 ml 가 되도록 하여 앰플에 충전했다. 모든 단계를 무균적으로 수행했다.

4. 캡슐

(1) 화합물 B: 10 mg

(2) 락토오스: 90 mg

(3) 미세결정성 셀룰로오스: 70 mg

(4) 마그네슘 스테아레이트: 10 mg

1 개 캡슐 180 mg

(1), (2), (3) 및 1/2 의 (4) 를 혼합하고 과립화했다. 여기에 나머지 (4) 를 첨가하고, 전부 젤라틴 캡슐에 캡슐화했다.

5. 정제

(1) 화합물 B: 2.705 mg

(2) 만니톨: 438.295 mg

(3) 미세결정성 셀룰로오스: 90 mg

(4) 포비돈: 30 mg

(5) 크로스카르멜로오스 나트륨: 30 mg

(6) 마그네슘 스테아레이트: 9 mg

(7) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 16.72 mg

(8) 마크로골 : 3.6 mg

(9) 이산화티탄: 3.6 mg

(10) 산화철: 0.08 mg

1 개 정제 624 mg

(1), (2), (3) 및 (4) 를 과립화했다. 상기 과립에, (5) 및 (6) 을 첨가하고 정제로 타정했다. 수득한 정제를 (7), (8), (9) 및 (10) 의 혼합물의 수용액으로 코팅해 필름 코팅 정제를 제조했다.

6. 주사 제형

(1) 화합물 B: 10 mg

(2) 이노시톨: 100 mg

(3) 벤질 알콜: 20 mg

1 개 앰플 130 mg

(1), (2) 및 (3) 을 주사용 증류수에 용해시켜 총 부피를 2 ml 로 하여, 앰플에 충전했다. 모든 단계를 무균적으로 수행했다.

7. 캡슐

(1) 화합물 C: 10 mg

(2) 락토오스 : 90 mg

(3) 미세결정성 셀룰로오스: 70 mg

(4) 마그네슘 스테아레이트: 10 mg

1 개 캡슐 180 mg

8. 정제

(1) 화합물 C: 2.705 mg

(2) 만니톨: 438.295 mg

(3) 미세결정성 셀룰로오스: 90 mg

(4) 포비돈: 30 mg

(5) 크로스카르멜로오스 나트륨 : 30 mg

(6) 마그네슘 스테아레이트: 9 mg

(7) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 16.72 mg

(8) 마크로골: 3.6 mg

(9) 이산화티탄: 3.6 mg

(10) 산화철: 0.08 mg

1 개 정제 624 mg

(1), (2), (3) 및 (4) 를 과립화했다. 상기 과립에, (5) 및 (6) 을 첨가하고 정제로 타정했다. 수득한 정제를 (7), (8), (9) 및 (10) 의 혼합물의 수용액으로 코팅하여 필름 코팅 정제를 수득했다.

9. 주사 제형

(1) 화합물 C: 10 mg

(2) 이노시톨: 100 mg

(3) 벤질 알콜: 20 mg

1 개 앰플 130 mg

(1), (2) 및 (3) 를 주사용 증류수에 용해시키고, 총 부피를 2 ml 로 하고, 앰플에 충전시켰다. 모든 과정을 무균적으로 수행했다.

10. 캡슐

(1) 화합물 D: 10 mg

(2) 락토오스: 90 mg

(3) 미세결정성 셀룰로오스: 70 mg

(4) 마그네슘 스테아레이트: 10 mg

1 개 캡슐 180 mg

11. 정제

(1) 화합물 D: 2.705 mg

(2) 만니톨: 438.295 mg

(3) 미세결정성 셀룰로오스: 90 mg

(4) 포비돈: 30 mg

(5) 크로스카르멜로오스 나트륨: 30 mg

(6) 마그네슘 스테아레이트: 9 mg

(7) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 16.72 mg

(8) 마크로골: 3.6 mg

(9) 이산화티탄: 3.6 mg

(10) 산화철: 0.08 mg

1 개 정제 624 mg

(1), (2), (3) 및 (4) 를 과립화했다. 상기 과립에, (5) 및 (6) 을 첨가하고 정제로 타정했다. 수득한 정제를 (7), (8), (9) 및 (10) 의 혼합물의 수용액으로 코팅하여 필름 코팅된 정제를 제조했다.

12. 주사 제형

(1) 화합물 D: 10 mg

(2) 이노시톨: 100 mg

(3) 벤질 알콜: 20 mg

한 앰플 130 mg

(1), (2) 및 (3) 를 주사용 증류수에 용해시켜, 총 부피를 2 ml 로 하여 앰플에 충전시켰다. 모든 단계를 무균적으로 수행했다.

13. 캡슐

(1) 화합물 E: 10 mg

(2) 락토오스: 90 mg

(3) 미세결정성 셀룰로오스: 70 mg

(4) 마그네슘 스테아레이트: 10 mg

1 개 캡슐 180 mg

(1), (2), (3) 및 1/2 의 (4) 를 혼합한 후 과립화했다. 여기에 나머지 (4) 를 첨가하고 전부 젤라틴 캡슐로 캡슐화했다.

14. 정제

(1) 화합물 E: 2.705 mg

(2) 만니톨: 438.295 mg

(3) 미세결정성 셀룰로오스: 90 mg

(4) 포비돈: 30 mg

(5) 크로스카르멜로오스 나트륨: 30 mg

(6) 마그네슘 스테아레이트: 9 mg

(7) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 16.72 mg

(8) 마크로골: 3.6 mg

(9) 이산화티탄: 3.6 mg

(10) 산화철: 0.08 mg

1 개 정제 624 mg

15. 주사 제형

(1) 화합물 E: 10 mg

(2) 이노시톨: 100 mg

(3) 벤질 알콜: 20 mg

1 개 앰플 130 mg

(1), (2) 및 (3) 을 주사용 증류수에 용해시켜 총 부피를 2 ml 로 하여, 앰플에 충전했다. 모든 과정을 무균적으로 수행했다.

실험예 1 (경구 흡수능 )

본 발명의 화합물의 경구 흡수능은 하기 실험예로 설명할 것이다.

[방법]

수컷인 뉴질랜드산 백색 토끼 (n=3) 에게 화합물 A, B 또는 X 를 경구적으로 (메틸셀룰로오스 중 0.5% 현탁액, 투여량은 화합물 X 를 기준으로 10 mg/kg) 취하도록 했다. 최대 혈중 수준 (C_max) 및 최대 혈중 수준 도달에 필요한 시간 (T_max) 을 결정하기 위해 화합물 X 의 혈중 수준을 측정했다.

화합물 X: 국제 공보 W0 02/06264 에 기재된 (2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴산.

[결과]

결과를 표 1 에 나타냈다. 화합물 A 또는 B 를 경구투여하는 경우, 화합물 X 의 경구 투여시의 혈중 수준보다 더 높은 혈중 수준이 관찰되었다.

	화합물 A	화합물 B	화합물 C
C_max (ng/mL)	132±29	150±60	17±3
T_max (시간)	0.67±0.29	1.17±0.76	1.33±0.58

상기 결과에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 경구 흡수능을 나타낸다.

실험예 2 ( ACAT 저해제 활성)

[마우스 복부 마크로파지 마이크로좀 ACAT 의 제조]

문헌 [Hakamada 등 (Experimental Medicine Suppliment vol. 14, No. 12, Circulation Research Protocol, p, 49-52,1996)] 의 방법에 따르면, 복부 마크로파지는 티오글리콜레이트-자극 C57BL6J 마우스에서 취해, 24 시간 동안, Ishii 등 [문헌 (Ishii I. 등, Arterioscler, Thromb., 12, 1139 - 1145, 1992)] 의 방법으로 제조된 토끼 β-극저밀도 지단백질 (β-VLDL, 150 ㎍ 콜레스테롤/ml) 을 포함하는 RPMI 1640-25 mM HEPES (pH 7.0) 배지에서 배양했다. 이어서, 복부 마크로파지를 원심분리로 수집하고 (4℃, 1,000rpm, 5 분) 초음파분쇄했다. 초음파분쇄된 액체를 원심분리하고 (4℃, 5,000 rpm, 15 분), 이어서 초원심분리하여 (4℃, 50,OOO rpm, 90 분) 마이크로좀을 제조했다. 상기 수득한 마이크로좀은 시험 화합물의 마우스 복부 마크로파지 마이크로좀 ACAT 으로서의 ACAT 저해제 활성 측정에 사용되었다.

[ACAT 저해제 활성의 측정 방법]

시험 화합물, 콜레스테롤-알부민 함유-트리스-HCl 완충액 (pH 7.5) 및 마우스 복부 마크로파지 마이크로좀 ACAT 의 혼합물을 37℃ 에서 10 분 동안 예비 인큐베이션하고, ³H-올레일-CoA 를 37℃ 에서의 20 동안의 반응에 첨가했다. 클로로포름-메틸 알콜-증류수 (2: 2 : 1 v/v) 로 이루어진 용액을 첨가해 반응을 중단하고, 제조된 콜레스테릴 에스테르 (CE) 를 쉐이킹하면서 추출했다. 추출물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 디에틸 에테르: 아세트산 = 9: 1: 0.1 v/v) 에 적용하고, 수득한 ³H-CE 분획을 신틸레이션 카운터로 측정했다.

ACAT 저해 비율을 시험 화합물이 없는 ACAT 활성을 기준으로 한 비율로부터 계산하고, IC₅₀ 값은 ACAT 저해 비율이 50% 인 시험 화합물의 농도로서 계산했다. 그 결과, 화합물 A 의 IC₅₀ 값은 1956 nM 였다.

상기 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 탁월한 ACAT 저해제 활성을 가지며, 동맥경화성 병변의 생성 저해 및 퇴행을 제공하는 신규한 동맥경화증 치료제로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 탁월한 지질풍부 플라크 퇴행 활성 및/또는 ACAT 저해제 활성, 탁월한 물리화학적 특성 및 경구 흡수능을 가지므로, 포유류 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 원숭이, 인간 등) 에서의 심장동맥 증후군, 예컨대 심근경색증 및 불안정 협심증; 말초 동맥 폐색, 고지질혈증, 뇌경색증, 뇌중풍, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 알츠하이머 병, 다중 위험 증후군 및 대사 증후군 등의 예방 또는 치료 또는 PTCA 또는 스텐트 설치 후 재협착 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.

Claims

화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 토금속 염 또는 유기 아민염:

[화학식 I]

[식 중, R¹ 및 R² 는 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환 선형 탄화수소기이며; 고리 A 는 임의로 추가 치환된 벤젠 고리이며; B 는 임의 치환 벤젠 고리이며; R 은 카르복실기 또는 카르복실기로 치환된 선형 탄화수소기이다].
제 1 항에 있어서, 수화물인 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹ 및 R² 가 각각 할로겐 원자 또는 임의 치환 C₁ _-7 알킬기인 화합물.
제 1 항에 있어서, 고리 B 가 할로겐화 알킬기 및/또는 할로겐 원자로 치환된 벤젠 고리인 화합물.
제 1 항에 있어서, R 이 화학식 -(CH₂)_n-R' (식 중, R' 은 카르복실기이며, n 은 0 내지 6 의 정수이다) 로 나타내는 기인 화합물.
제 1 항에 있어서, 화학식 -(CH=CH)_n"-R' (식 중, R' 은 카르복실기이며, n" 은 1 내지 3 의 정수이다) 로 나타내는 기인 화합물.
제 1 항에 있어서, 알칼리 토금속 염인 화합물.
제 1 항에 있어서, 알칼리 토금속 염이 칼슘 염인 화합물.
제 1 항에 있어서, 유기 아민염인 화합물.
제 9 항에 있어서, 유기 아민염이 1 차 아민염인 화합물.
제 10 항에 있어서, 1 차 아민염이 트리스(히드록시메틸)메틸아민염인 화합물.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

모노칼슘 비스((2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]아크릴레이트),

(2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]아크릴레이트 트리스(히드록시메틸)메틸아민염,

(2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]아크릴레이트 디에탄올아민염,

모노칼슘 비스(3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페 닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피오네이트) 및

모노칼슘 비스(4-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]부타노에이트), 또는 이들의 수화물.
화학식 I 로 나타내는 화합물과 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수소화물을 반응시키거나, 또는 화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 금속염과 알칼리 토금속 할라이드를 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 토금속 염의 제조 방법:

[화학식 I]

[식 중, 각 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다].
제 1 항의 화합물의 결정.
제 1 항의 화합물 또는 그의 결정을 포함하는 의약.
제 15 항에 있어서, 경구용 제제인 의약.
제 15 항에 있어서, 지질풍부 플라크 퇴행제 또는 ACAT 저해제인 의약.
제 15 항에 있어서, 심장동맥 증후군, 심근경색증, 불안정 협심증, PTCA 또는 스텐트 설치 후 심장 동맥 재협착, 말초 동맥 폐색, 고지질혈증, 뇌경색증, 뇌중풍, 알츠하이머 병, 다중 위험 증후군 또는 대사 증후군의 예방 또는 치료제, 또는 동맥경화성 또는 죽상경화성 병변의 퇴행, 진행 저해 또는 안정화제인 의약.
제 18 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용되는 동맥경화성 또는 죽상경화성 병변의 퇴행, 진행 저해 또는 안정화제인 의약.
유효량의 제 1 항의 화합물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 지질풍부 플라크의 퇴행 또는 ACAT 의 저해 방법.
유효량의 제 1 항의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 심장동맥 증후군, 심근경색증, 불안정 협심증, PTCA 또는 스텐트 설치 후 심장 동맥 재협착, 말초 동맥 폐색, 고지질혈증, 뇌경색증, 뇌중풍, 알츠하이머 병, 다중 위험 증후군 또는 대사 증후군의 예방 또는 치료, 또는 동맥경화성 또는 죽상경화성 병변의 퇴행, 진행 저해 또는 안정화 방법.
제 21 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용하여 제 1 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 동맥경화성 또는 죽상경화성 병변의 퇴행, 진행 저해 또는 안정화 방법.
지질풍부 플라크 퇴행제 또는 ACAT 저해제 제조를 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
심장동맥 증후군, 심근경색증, 불안정 협심증, PTCA 또는 스텐트 설치 후 심장 동맥 재협착, 말초 동맥 폐색, 고지질혈증, 뇌경색증, 뇌중풍, 알츠하이머 병, 다중 위험 증후군 또는 대사 증후군의 예방 또는 치료제, 또는 동맥경화성 또는 죽상경화성 병변의 퇴행, 진행 저해 또는 안정화제 제조를 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용된, 제 24 항에 따른 동맥경화성 또는 죽상경화성 병변의 퇴행, 진행 저해 또는 안정화제 제조를 위한 제 1 항의 화합물의 용도.