TW200531969A - Coumarin derivative and use thereof - Google Patents

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200531969 ^ 九、發明說明： "[發明所屬之技術領域] 本發明係關於一種具有富含脂質之斑塊的消退活性 (regressmg activity)及/或醯基輔酶A膽固醇醯基轉移酶 (ACAT)抑制活性之新藉香豆素衍生物，其具有作為藥物之 ‘優異性質，該藥物係用於預防或治療冠狀動脈症候群 (coronary Syndr〇me)如心肌梗塞、不穩定性心絞痛等、周 邊動脈阻塞、高脂血症、腦梗塞、腦中風、動脈硬化、動 ❿脈粥狀硬化、阿茲海默氏病等。 [先前技術] 对狀動脈症候群（例如不穩定性心絞痛、心肌梗塞、缺 血性猝死等）係由於冠狀動脈斑塊（動脈粥瘤）破裂，接著形 成血栓，結果導致冠狀動脈内腔阻塞所造成。周邊動脈阻 塞係經由動脈斑塊（動脈粥瘤）破裂，接著形成血栓，結果 導致周邊動脈内腔阻塞所造成。此等疾病與斑塊特性密切 相關，、經ώ留住脂質例如膽目醇之巨嗟細胞的堆積所形成 ❿之畜含脂質之斑塊廣泛地位於血管内壁上，相信會造成冠 狀動脈症候群及周邊動脈阻塞。於頸動脈或腦内血管形成 之富含脂質之斑塊相信會造成腦中風或腦梗塞。因此，富 έ月曰負之斑塊的消退與去除對於例如心肌梗塞及不穩定性 心紋痛的訄狀動脈症候群以及周邊動脈阻塞、腦中風或腦 梗塞之預防或治療極為重要。此外，由於血中膽固醇濃度 不咼之人類也觀察得到富含脂質之斑塊，且因一旦形成富 含脂質之斑塊則難以去除，故希望有可有效消退此種富含 5 316812 200531969 Η 脂質之斑塊之藥劑。 鬌 至目前為止已知特定結構之香豆素衍生物具有富含脂 貝之斑塊消退活性及/或AC AT抑制活性，而可用於預防戋 治療冠狀動脈症候群等（W〇〇2/〇6264及W003/059900)。 [發明内容] ·· 本發明之目的係提供臨床上進一步可用作為藥物以用 於預防或治療冠狀動脈症候群如心肌梗塞及不穩定性心絞 痛以及周邊動脈阻塞、腦中風或腦梗塞之新穎化合物。 φ &月人A現具有特殊結構之香豆素衍生物之新賴鹽類 具有出乎思外之絕佳性質（例如物理化學性質諸如可結晶 二：定性等)以及口服吸收性，於活體内強有力地消退富 二：質之斑塊，並可成為臨床上作為冠狀症候群如心肌： 定性心絞痛’以及周邊動脈阻塞、腦中風、腦梗 曰土、。預m療劑之極為優異之化合物，結果完成本發 亦即’本發明係關於： ⑴二式之化合物之驗土金屬鹽或有機胺鹽：

B I

A

R "R & R各自為氫原子、函原子、或可經取代之直鏈 316812 6 200531969 烴基；環A為可再經取代之笨環；璟 . <衣β為可經取代之笨環； R為羧基或經羧基取代之直鏈烴基； '’ (2) 如上述（1)項之化合物，其為水合物； (3) 如上述⑴項之化合物，其中rUr2各自為函原子或可 經取代之cN7烷基； (4) 如上述⑴項之化合物，其中環8為經齒化烷基及/或齒 原子取代之苯環； (5) 如上述⑴項之化合物，其中Rn(CH2)n_R，表示之基 _團，式中R’為羧基以及n為〇至6之整數； (6) 如上述（1)項之化合物，其中R為式_(CH=cH)n”_R，表示 之基團，式中R，為羧基以及n，，為1至3之整數； (7) 如上述（1)項之化合物，其為鹼土金屬鹽； (8) 如上述（7)項之化合物，其中該鹼土金屬鹽為鈣鹽； (9) 如上述（1)項之化合物，其為有機胺鹽； (10) 如上述（9)項之化合物，其中該有機胺鹽為一級胺鹽； (11) 如上述（10)項之化合物，其中該一級胺鹽為參（羥基曱 基）曱基胺鹽； (12) —種化合物，其係選自貳（(2ε)_3外3-[7_氯_3_(2_[[4_氟 -2-(二氟曱基）苯基]胺基]_2_酮基乙基）甲基_2_酮基_2H_ 喷烯-4-基]苯基；|丙烯酸）一鈣、（2ε)_3^3_[7-氣兴2_[[4_氟 -2-（二氟甲基）苯基]胺基]_2_酮基乙基）_6_甲基_2_酮基 喷烯-4-基]笨基]丙烯酸參（羥基曱基）曱基胺鹽、 (21£)-3-[3-[7-氣-3-(2-[[4-氟-2-(三氟曱基）笨基]胺基]_2-酮 基乙基）-6-曱基-2-酮基-2H-喷烯-4-基]苯基]丙烯酸二乙醇 316812 7 200531969 月女鹽、貳（3-[3-[6'氣-3-(2-[[4-氟-2-(三氟曱基）苯基]胺 基]-2-酮基乙基）-7-曱基-2_酮基-2HH4-基]苯基]丙酸） 一鈣及武（4-[3-|>氣K2-[[4_氟-2-(三氣曱基）苯基]胺 基]·2-酮基乙基）-6_曱基酮基-2札喷烯基]苯基]丁酸） 一鈣組成之群組，或其水合物； (13)—種製造式[巧表示之化合物之鹼土金屬鹽之方法

A

R 式中各個符號定義如前，該方法係包括使式m表示之化合 物與鹼土金屬氫氧化物或鹼土金屬氫化物反應，或使式⑴ 表示之化合物之鹼金屬鹽與鹼土金屬鹵化物反應； (14) 如上述（1)項之化合物之結晶； (15) 種樂劑，係包括如上述（1)項之化合物或其結晶； (16) 如上述（15)項之藥劑，其為口服製劑； (17) 如上述（15)項之藥劑，其為富含脂質之斑塊的消退劑或 醯基輔酶A膽固醇醯基轉移酶（ACATMip制劑； (18) 如上述（15)項之藥劑，其為對抗冠狀動脈症候群、心肌 梗塞不穩定性心絞痛、經皮穿管腔冠狀血管成形術（pTCA) 或血g支架置放術後冠狀動脈再狹窄、周邊動脈阻塞、高 脂血症、腦梗塞、腦中風、阿兹海默氏病、多重風險症候 316812 8 200531969 •，或代輕候群之預防或治療劑，或者為使動脈硬化性損 害或動脈粥狀硬化性損害消退、惡化受到遏阻或病情 穩定之藥劑； (:二如上述〇8)項之使動脈硬化性損害或動脈粥狀硬化性 扣告消退、惡化受到遏阻或病情保持穩定之藥劑，其係與 HMG-CoA還原酶抑制劑組合； ⑽-種於哺乳類中消退富含脂質之斑塊或抑制acat之 方法’其包括將有效量之如上述⑴項之化合物投予該哺乳 •類； =1)一種於哺乳類預防或治療冠狀動脈症候群、心肌梗 基不私疋丨生〜紋痛、經皮穿管腔冠狀血管成形術（pTCA) 或血f支架置放術後冠狀動脈再狹窄、周邊動脈阻塞、高 脂血症、腦梗塞、腦中風、阿茲海默氏病、多重風險症候 群或代謝症候群、或使動脈硬化性損害或動脈粥狀硬化性 損害/肖退、惡化受到遏阻或病情保持穩定之方法，係包括 將有效量之如上述（1)項之化合物投予該哺乳類，· _ (22)如上述（21)項之使動脈硬化性損害或動脈粥狀硬化性損 害消退、惡化受到遏阻或病情保持穩定之方法，係包括投予 如上述（1)項之化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑之組合； (23) 如上述（1)項之化合物之用途，其係用於製造富含脂質 之斑塊的消退劑或AC AT抑制劑； (24) 如上述（丨）項之化合物之用途，其係用於製.造對抗冠狀 動脈症候群、心肌梗塞、不穩定性心絞痛、經皮穿管腔冠 狀血管成形術（pTCA)或血管支架置放術後冠狀動脈再狹 316812 9 200531969 _窄、周邊動脈阻塞、高脂血症、腦梗塞、腦中風、阿茲海 默氏病、多重風險症候群或代謝症候群之預防或治療劑、 或使動脈硬化性損害或動脈粥狀硬化性損害消退、惡化受 到遏阻或病情保持穩定之藥劑； (25)如上述（24)項之用途’其中將如上述⑴項之化合物用 於製造使動脈硬化性損害或動脈粥狀硬化性損害消退、惡 化叉到遏阻或病情保持穩定之藥劑與hmg_CqA還原酶抑 制劑之組合。 | [實施方式] 於式[I]中，R1及R2俜夂白幺与@ 7 上^ 你σ自為虱原子、鹵原子或可經 取代之直鏈烴基。 當R1及R2表示「可經取代之直鏈烴基」中之「直鏈 烴基」日夺，係使用例如烧基、烯基、炔基等。或者，可使 用其中烧基之二或二個碳_碳鍵結經轉化成雙鍵之基團，例 如烧二~基或烧三烯基。

烧基’係使用例如具有1至7個碳原子之直鏈或分j 狀院基，較錢使關如具有丨至4個碳原子之直鍵或； 支狀烷基諸如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁美 第二丁基或第三丁基。 /、 土 個碳原子之烯基諸如乙 、異丁烯基或第二丁烯 個竣原子之烯基如乙烯 烯基，係使用例如具有2至6 稀基、丙婦基、異丙烯基、丁稀基 基，且較佳係使用例如具有2至4 基、丙烯基、異丙烯基或異丁烯基 炔基 係使用具有2 i 6㈣原子之块基如 乙炔基、 316812 10 200531969 Μ •丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基或第二丁炔基，且 較佳係使用具有2至4個碳原子之炔基諸如乙炔基、丙炔 基、異丙炔基或異丁炔基。 八中烧基--或二個碳-碳鍵結經轉化成雙鍵之基團 的實例係包括其中直鏈或分支狀Cv7烷基（較佳為直鏈烷 基）之一或二個碳4炭鍵結經轉化成雙鍵之基團，較佳係使 用具有4至6個碳原子之烷二烯基諸如丁二烯基，及烷三 烯基諸如1，3,5-己三烯基。 鲁 直鏈fe基’係以具有1至6個碟原子之直鏈或分支狀 烧基為佳’且以直鏈或支分狀Cw烷基諸如曱基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基為特 佳。 以R1及R2表示之「可經取代之直鏈烴基」之取代基 的貫例包括可經取代之芳基、可經取代之環烷基、可經取 代之環烯基、可經取代之雜環基、可經取代之胺基、可經 取代之羥基、可經取代之巯基、醯基、鹵原子（如氟、氣、 /臭、換）、酮基、敌基、硝基、氰基、可經取代之烧基等。 「直鏈烴基」可經1至5個（較佳1至3個）此等取代基於 可取代之位置取代。 「可經取代之芳基」之「芳基」的實例係包括C6i6 芳基，諸如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等。尤其以C616 芳基，諸如苯基、1-萘基、2-萘基等為佳。芳基之取代基 的實例包括⑴可經鹵化之Gw烷氧基（例如曱氧基、乙氧 基、丙氧基、二氟曱氧基等）；（H)鹵原子（如氟、氣、溴、 316812 200531969 •峨）；（ιΗ)可經鹵化之Ch烷基（例如曱基、乙基、丙基、二 氣甲基等）。芳基可經丨至2個此等選擇性取&基取^ ⑽「可經取代之環縣」之「環燒基」的實例^包括 環烧基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 等。環烷基之取代基及取代基數目係與前述可經取代之芳 基者類似。 「可經取代之環烯基」之「環烯基」的實例係包括c36 j烯基，諸如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基 籲等。環烯基之取代基及取代基數目係與前述可經取代之芳 基者類似。 〃可經取代之雜環基」之「雜環基」的實例係包括芳 香族雜環基及飽和或不飽和非芳香族雜環基（脂肪族雜環 基）’其含有至少一個，較佳1至4個選自氧、硫及氮之雜 原子作為組成環系之原子（環原子）。以非芳香族雜環基為 佳。 φ ^ 「芳香族雜環基」的實例係包括5至6員芳香族單環 雜裱基（例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噚唑基、異噚唑基、 噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噚二唑基、I，〕舡 b—唑基、1，3,4-卩琴二唑基、呋咕基、丨又弘噻二唑基、^斗一 噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、1，2,3-三唑基、丨，2，扣三唑基、 四唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡哄基、三哄基等） 及其中5至6員環（前述5至6員芳香族單環雜環系環、笨 %等）之2至3係經稠合之芳香族稠合雜環基（例如：笨并 呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚 316812 12 200531969 •基、1Η-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、^―笨并異噚 唑基、苯并噻唑基、丨，2_苯并異噻唑基、1Η_苯并三唑基、 喹啉基、異喹啉基、噌啉基（cimiolyl)、喹唑啉基、喹喏啉 基、呔哄基、暸啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、咔啉 基、石-咔啉基、咔啉基、吖啶基、啡噚畊基、啡噻畊 基、啡哄基、啡噚噻基（Phen〇xathinyl)、噻嗯基、菲畊基 (Phenanthr,lzinyl)、啡啉基、啊哄基、吼咯并⑴〕补答^ 基、吼唾并[l，5-a]D比唆基、味唾并似婦比咬基、咪唑并 线、㈣并π，2娜啡基、㈣并[a小密咬 三唾并[叫比。定基、u,4_三唾并[4,3外答哄 ^ 以5至6 U香族單環雜環基諸如D夫喃基、嚷 吩基、«基、哦絲及射基為佳。 自基垂 …「非芳香族雜環基」之實例係包括4至9 ^%雜％基，諸如氧雜環丙基、氮 曰、 硫雜環丁基L定基、四氫咲喃基衣丁基^； ，、四氫吡喃基、嗎啉基、硫 疋 =氮原子外可含有…個如氧原子或〜 的5至9員環狀胺基，諸如吼義子^雜原子 嗎啉基及3,6-二氫^ ^ 很疋基、呢啡基、 述非芳香族單環雜環基盘;’1至2個（較佳1個）前 雜環基，諸如叫_基 2個（較佳1個）前述非芳香族單产二風異购基等；1至 1個）前述5至6員芳香族單環;：二基與1至2個（較佳 使其中前述芳香族單,衣基之稠合雜環基；以及 早讀環基或芳香族稠合雜環基之部2 316812 13 200531969 •或全部雙鍵成為飽和之非芳香族雜環基 喹啉基、1，2,3,4-四氫異_基等。。’ ，2,3，心四虱 :雜壤基可經！至4個，且較佳為〗 代。此寻取代基之實例係包括可 取代基取 基、乙基、丙基、正丁基、正己A C::6:基(例如， 芳細如苯基）、經基_c6 ^基寻）、可㈣化之^ ,6·12方基（例如4-羥基苯基）、可妳 鹵化之C】-4烷基磺醯基（例 、、工 如节基）、可經齒化之= f基）、“芳貌基（例 基等)、除了碳原子外含有二“烷基(例如丙氧基乙 七仏 有1至3個諸如氮原子、氧原子及 :二林：之雜原子的5至9員雜環基(例如哌啶基、哌啡基、 馬，基、嚷吩基、咲口南基、D比咬基"密咬基、嚷絲 开㈣基、苯并異噻絲、苯并_基、 羥基、酮基、硫酮基等。 巧丞寻） 、可、、工取代之胺基」（包括胺基及單取代之胺基或二取 代之如基）之取代基的實例係包括可經_化之低級（C")烧 如甲基、乙基、丙基等)、可經齒化之c2_16芳基(例如 =土）、除了碳原子外含有】至3個諸如氮原子、氧原子及 硫原子之雜原子的5至9員雜環基（例如噻吩基、咲喃基、 :比啶Ϊ、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、 本开％哩基、苯并異㈣基等）、可經函化之院基， 基^列如甲基羰基、乙基羰基等）、Cm芳基-羰基（例如笨 曱I基）、可經鹵化之Ci·4烷基-磺醯基、及可經鹵化之Cl 4 烷氧基-Cw烷基。此外，二取代之胺基的兩個取代基可與 氮原子共同形成「環狀胺基」。「環狀胺基」係包括3至8 Η 316812 200531969 -貝（較佳.5 1 6員）環狀胺基，諸如i-氮雜環丁基 (1 azetidmyl)、i-吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉 土“ •原子可經氧化)、及可於4位置以可經鹵化之低碳烷 ，(一例如Cm烷基諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 Z二丁基二戊基、己基等)、可經_化之芳烧基(例如C7-10 方烷=如卞基―、苯乙基等)、可經鹵化之芳基(例如c“。芳 基如苯基、1-奈基、2_萘基等）等取代之1-哌畊基。 「可經取代之烷基」的實例係包括可經齒原子（例如 氣、氣、溴、蛾）等取代之C"烧基（例如t基、乙基、丙 基、正丁基、正己基等）。 可、、二取代之羥基」的實例係包括羥基、可經函化之 U氧基；較佳為可經_化之Ci 4 ㈣基(例如甲氣基、乙氧基、丙氧基、丁氧基更;= 基寻）、Ci·6烷基-羰基氧基（例如甲基羰基氧基、乙基羰基 乳基、丁基羰基氧基等）、胺基羰基氧基及一-或二 基胺基羰基氧基。 '4 70 「可經取代之縣」的實例係包括縣、可經齒化之 。丨6烷硫基；較佳為可經齒化之c"烷硫基；更佳為c 烧硫基⑽如甲硫基、乙硫基等）及除了碳原子外含有m4 個诸如虱原子、氧原子及硫原子之雜原子的5至9員雜严 (例如曝吩基、咲喃基、㈣基、㈣基、_絲、苯并: 唑基、苯并異噻唑基、苯并噚唑基、苯并異噚唑基等= 硫基（例如2-咄啶基硫基）。 、 「酿基」的實例係包括f酸基、C"貌基-幾基[較佳 316812 15 200531969 .c,-4烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基)]、a一烷氧基— 幾基（例如甲氧基隸）、可"化之c"烧基_純基[較佳 c“炫基4酿基（例如甲基❹基、乙基雜基）卜可經南 化之Cl_6烷基-亞磺醯基[較佳Cw烷基-亞磺醯基（例如甲 基亞石黃酿基、乙基亞碍龜基）]、cl-4烧氧基“黃酿基（例如甲 氧基磺醯基)、苄氧基羰基、c“環烷基_羰基、胺甲醯基、 一-或一-Cl·4烧基胺曱酿基等。 更特定言之，作為直鏈烴基之取代基，係使用丨至4 個選自下列之取代基：鹵原子；胺基；--或二-C"烧基 胺基；叛基；c"烧氧基幾基；經基；可經函化之Ci4烧 乳基，〔3.6環焼基；硝基；氰基；可經齒化之院硫基； 經1至2個選自下列之取代基取代的環狀胺基：狀以烷 基’（10C】-4烷基磺醯基，（iii)可經鹵原子或羥基取代之Q以 芳基，（1V)C7_15芳烷基，（v)Cn4烷氧基_Ci 4烷基，（νι)除; 碳原子外含有1至3個諸如氮原子、氧原子及硫原子之雜 原子的5至9員雜環基以及（vii)羥基（例如除了氮原子外可 含有1至3個諸如氧原子及硫原子之雜原子的5至9員環 狀胺基，更特定言之，例如吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、 嗎啉基等）；Cm烷基-羰基胺基；胺基羰基氧基；一_=二 Cn4烷基胺基羰基氧基；ci-4烷基磺醯基胺基；CN4烷氧 基&基，卞氧基魏基；叛基；c!6烧基-幾基；c^6環院基 -羰基，胺甲醯基；一_或二_Ci_4烷基胺曱醯基；烷基 石κ&基’ cK6烷基-羰基氧基；經Ci_4烷基及除了碳原子外 含有1至3個諸如氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5 316812 16 200531969 •至9員雜環基取代之胺基；經Cl_4烷基及Gy烷基-羰基取 代之胺基，經C!·4烷基及C6」2芳基-羰基取代之胺基；Cu 烷基-Μ基氧基，一-或二-Cw烷氧基-Ch烷基-胺基；除了 石反原子外έ有1至3個諸如氮原子、氧原子及硫原子之雜 原子的5至9員雜環基、-硫基；及酮基。 R及R係各自以鹵原子（例如氟原子、氯原子、溴原 子）、可經取代之Cw烷基（較佳為Cl_4烷基諸如曱基、乙 基及丙基，特佳為甲基）、可經取代之C2·6烯基（較佳為乙 φ烯基）等為佳。尤其以鹵原子及可經取代之c"烷基為佳。 「可經取代之C"烷基」之re"烷基」可具有酮基作為 此種取代基。當烷基以酮基取代於α位置時，其可形 成C ! 烧醯基，諸如曱酿基及乙酿基。 「可經取代之Cl_7烷基」之取代基，較佳為例如， ⑴羥基， (η)— -或二-cN4烷基胺基（例如二曱基胺基、二乙基胺 基）， " (iii) 、、二Cw烧基及除了碳原子外含有1至3個諸如氮 原子、氧原子及硫原子之雜原子的5至9員雜環基（例如噻 刀基、咲喃基、吼σ定基、,σ定基、噻嗤基、苯并噻。坐基、 苯并異噻唑基、苯并曙唑基、苯并異噚唑基等）取代之胺基 (例如曱基（2-吼啶基）胺基）， (iv) 經C"烧基及C"烧基省基取代之胺基（例如曱基 (甲基羰基）胺基）， (v) 經Cw烷基及C6」2芳基-羰基取代之胺基（例如曱基 316812 17 200531969 (苯甲醯基）胺基）， (vi) 一 -或二-C! _4烧氧基-C1 _4烧基-胺基（例如丁氧基丙 基胺基）， (vii)除了氮原子外可含有1至3個諸如氧原子及硫原 子之雜原子的5至9員環狀胺基，其可經下列取代基取代： 選擇性經1至4個選自C!_4烷基（例如甲基）、鹵原子、經 基及可經鹵化之C!·4烧基取代之Cm芳基（例如苯基、 羥基苯基、4-氣苯基、3_甲基苯基）；Cl_4烷基磺醯基（例如 甲基磺醯基）；選擇性經1至4個選自鹵原子、羥基及可經 鹵化之烷基取代之c^5芳烷基（例如苄基）；Gy烷氧 基-Cm烷基（例如丙氧基乙基等除了碳原子外含有^至 3個諸如氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5至9員雜 環基（例如哌啶基、哌畊基、嗎啉基、噻吩基、呋喃基、^比 啶=、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑^、苯 2噚唑基、苯并異噚唑基）；羥基等，（例如吡咯啶基、哌 ►疋基、哌畊基、嗎啉基、3,6_二氫吡H(2H)-基）(較佳為 於4位置經苯基取代之脈啡基；其中該苯基可經函化）， 一（wiOCw烷基-羰基氧基（例如甲基羰基氧基、乙基鲈 基氧基、丁基羰基氧基等）， 土反 ㈣除了碳原子外含有！至3個諸如氮原子、氧原子 及石爪原子之雜原子的5至9昌％卢I ~丨丨— 、 至9貝滩壞基（例如D卷吩基、呋喃 土、比啶基、嘧啶基、噻唑基 基、苯并啊基、苯并里嗜錢以^基*开兴㈣ 硫基）。 基寺）、_&基（例如2-吡啶基 316812 18 200531969 . C2-6烯基之取代基，例如以C!-4烷氧基-羰基（例如曱氧 基幾基）為佳。 R1及R2分別以鹵原子、可經取代之Cw烷基等（尤其 曱基）為佳；特定言之，R1為鹵原子及R2為C17烷基（尤其 曱基）。 i h 式[I]中，環A表示可再經取代之苯環。 式[I]中，環B表示可經取代之笨環。 式[I]中，環A所示之可再經取代之苯環或環B所示之 春可經取代之苯環之取代基包括 ⑴可經鹵化之CN4烷基（例如甲基、氯甲基、二i甲 基、三氯甲基、三氟曱基、乙基、2-溴乙基、2,2,2_三氣乙 基、丙基、異丙基、3,3,3-三氟丙基、丁基等）； (ii) 經胺基取代之C〗·4烷基（例如胺基曱基、2_胺基乙 基等）； (iii) 經一-或二-Cw烷基胺基取代之Cw烷基（例如曱 基胺基甲基、二曱基胺基曱基、2-曱基胺基乙基、2-二甲 胃基胺基乙基等）； (iv) 經羧基取代之CN4烷基（例如羧基曱基、羧基乙基 等）； (v) 經CN4烷氧基-羰基取代之Cw烷基（例如曱氧基羰 基乙基、乙氧基凝基乙基等）； (vi) 經羥基取代之Cw烷基（例如羥基曱基、羥基乙基 等）； (vii) 經Ci_4烷氧基取代之CK4烷基，該Ci_4烷氧基可 19 316812 200531969 經Cw烷氧基或苯氧基取代（例如甲氧基甲基、曱氧基乙 • 基、乙氧基乙基等）； (vll〇Cw環烷基（例如環丙基、環丁基、環戊美、環己 基等）； 、"" (IX) 鹵原子（例如氟、氣、溴、碘）； (X) 硝基； 〇i)氰基； (xii)羥基； _ (xiii)可經鹵化之ci-4烧氧基（例如甲氧基、二氟甲氧 基、三氟曱氧基、乙氧基、2,2,2_三氟乙氧基、丙氧基、丁 氧基、異丙氧基等），Ci4烧氧基可經Ci4燒氧基或^氧基 取代； (xiv)可經鹵化之Ci·4烷硫基（例如甲硫基、二氟甲硫 基、二氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等）， Ci-4烷硫基可經Cl_4烷氧基或笨氧基取代；. 〇v)胺基； 鲁（XV1)…或二-c"烷基胺基（例如曱基胺基、乙基胺 基、丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基等 (xvn)環狀胺基（例如除了氮原子外可含有ι至3個如 氧原子或硫原子之雜原子的5至9員環狀胺基，特別為口比 咯啶基、哌啶基、哌D井基、嗎啉基等）； (xvm)CN4烷基-羰基胺基（例如乙醯基胺基、丙醯基胺 基、丁醯基胺基等）； (Xix)胺基羰基氧基； 316812 20 200531969 (χχ)-或一 -Cm烷基胺基-羰基氧基（例如甲基胺基羰 基氧基、乙基胺基羰基氧基、二曱基胺基羰基氧基、2 = 基胺基羰基氧基等）； (xxOCw烷基磺醯基胺基（例如甲基磺醯基胺基、乙基 磺醯基胺基、丙基磺醯基胺基等）； (m〇Ci_4烷氧基-羰基（例如甲氧基羰基、乙氧基羰 基、丙氧基羰基、異丁氧基羰基等 (XXiii)T氧基羰基； (xxiv) 羧基； (xxv) CN6烷基-羰基（例如甲基羰基、乙基羰基、丁美 羰基等）； & (xxvi) C3_6環烷基-幾基（例如環己基羰基等）； (xxvii) 胺甲醯基； (iii)或一 炫基胺甲醒基（例如甲基胺甲酿 基、乙基胺甲酿基、丙基胺甲醒基、丁基胺甲酿基、二乙 基胺甲醯基、二丁基胺甲醯基等）； (χχιχγ!—6烷基磺醞基（例如甲基磺醯基、乙基磺醯 基、丙基石黃酿基等）；c3-6環烧基石黃酿基（例如環戊基石备酿 基、環己基磺醯基等）； (XXX)經環狀胺基（例如除了氮原子外可含有i至3個 如#1原子及硫原子之雜原子的5至9員環狀胺基，特別是 吼。各咬基、哌唆基、_基、3紅氫㈣](叫基、π 3] 噻。坐并[4,5-b]卩比咬-3(叫基、嗎琳基等）取代之烧基， 該環狀胺基係經i《2個選自下列之取代基取代：⑷Ch 316812 21 200531969 •烧基（例如甲基），（b)Ci.4少完基石黃酿例如 ⑷。芳基，其可具有可經鹵化之Ci.4蝴例如甲;^ 二基）、鹵素（例如氟、氣）或羥基（例如苯基、萘基、羥 ^苯基、？基笨基、氣苯基等）；⑷芳烧基（例如节基 等）’（e)C〗·4烷氧基Ci_4烷基（例如丙氧基乙基等）；⑴除了 石厌原子外含有1至3個諸如氮原子、氧原子及硫原子之雜 原子的5至9員雜環基（例如哌啶基、哌哄基、嗎啉基、噻 :基、，喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基^ 苯并異噻哇基、苯并曙σ坐基、苯并異.坐基等）；⑷經基、 臧基、酮基及硫酮基（例如嗎啉基曱基、扣笨基哌哄基甲 基、2-嗎^基乙基、夂哌畊基丙基、仁曱基磺醯基_哌哄基 甲基、4-Τ基-1-哌畊基甲基、4-(4_羥基苯基卜^哌哄基甲 基、4-羥基哌啶基甲基、4_羥基苯基-哌啶基甲基、4_苯 基哌啶基甲基、4-(2-吡啶基卜丨-哌啡基曱基、4-(心羥基苯 基）-1-哌畊基甲基、（心苯基_3,6_二氫吡啶](2H)_基）曱基 等）； " (XXX1)經Ci·6烷基-羰基氧基取代之Cw烷基（例如曱基 羰基氧基、乙基羰基氧基、丁基羰基氧基等）； (xxxii)經胺基取代之Cl_4烷基，且該胺基係經Ci_4烷 基及除了碳原子外含有丨至3個諸如氮原子、氧原子及硫 原子之雜原子的5至9員雜環基（例如噻吩基、呋喃基、吡 啶基、嚷啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯 并噚唑基、苯并異噚唑基等）取代（例如曱基（2_吼啶基）胺 基）； 316812 22 200531969 .—(xxxiii)，.'1'月女基取代之C|_4垸基，其中該胺基係經Ci“ 紅基及Cm烷基-羰基所取代（例如甲基（曱基羰基）胺基）； ^ (XXX1V)經胺基取代之Ci·4烷基，其中該胺基係經Ch 烷基及Cm芳基-羰基所取代（例如甲基（苯曱醯基）胺基）; (XXXV) 經Cw烷基-羰基氧基取代之Ci 4烷基（例如甲 基羰基氧基、乙基羰基氧基、丁基羰基氧基等）； (XXXVI) 經一-或二-Cl-4烷氧基-Cw烷基-胺基取代之 Cl-4烷基（例如丁氧基丙基胺基）； • (XXXvil)經除了碳原子外含有1至3個諸如氮原子、氧 原子及硫原子之雜原子的5至9員雜環基（例如噻吩基、呋 喃基、吼啶基、嘧啶基、嚷唑基、苯并噻唑基、苯并異噻 唑基、苯并噚唑基、苯并異噚唑基等）、_硫基取代之ci 4 烧基（例如2-吼°定基硫基）； (xxxviii)酮基； (χχχα)^-4烷氧基-羰基CM烯基（例如曱氧基羰基乙 烯基等）； (XXXX)經羧基取代之C2·6烯基（例如羧基乙烯基等）； (xxxxi)經氰基取代之Cw烷基（例如氰基甲基等）； (χχχχΠ)ί：6·10芳基（例如苯基、萘基等）、苯氧基、苯甲 醯基、苯氧基羰基、苯基-C】_4烷基胺曱醯基、苯基胺曱醯 基、苯基-C!—4烷基-羰基胺基、苯甲醯基胺基、苯基_C1 4 烧基&自&基、本基靖S&基、本基- Cl·4烧基亞續酿基、苯基 -C〗-4烧基續酿基胺基或苯基續醯基胺基等[各個苯基或各 個萘基可經1至3個取代基取代於可取代之位置，該等取 316812 23 200531969 •代基諸如cK4烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基 等）、Cw烷氧基（例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、正丁氧基等）、鹵原子（例如氣、溴、峨等）、羥基、 卞氧基胺基、一-或一 -Cw烧基胺基（例如曱基胺基、二 曱基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、二異丙基胺基等卜硝 基、及C1·6烷基羰基（例如1-酮基乙基、i、酮基丙基、 酮基丁基等）]。苯環或芳香環可經1至5個且較佳為}至3 個之此等取代基取代於可取代之位置，其中此等取代基可 φ彼此相同或彼此相異。 此等取代基之較佳實例係包括⑴鹵原子（例如氟、氣、 /臭專），（ii)可經鹵化之Cw烧基（例如曱基、氯曱基、二氟 甲基、二氟甲基、乙基、丙基、異丙基等）；（iii)c^6環烷 基（例如環丙基、環丁基等）；（iv)羥基；（v)可經鹵化之Cm =氧基（例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、乙氧基 荨）（¥丨）了身二鹵化之Cw烧硫基（例如甲硫基、二氟甲硫 籲基、二氟甲硫基、乙硫基等）；（vi〇胺基；（〃出）一_或二_^·4 烷基胺基（例如甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基 胺基等），（1X)C〗_4烷氧基-羰基（例如曱氧羰基、乙氧羰基 等）；（X)經環狀胺基（例如除了氮原子外可含有丨至3個如 氧原子及硫原子之雜原子的5至9員環狀胺基，特別係吡 咯啶基、哌啶基、嗎啉基等）取代之cN6烷基，該環狀胺基 可經由C6_i2芳基（例如苯基、萘基等）取代（例如嗎啉基甲 基、4-苯基-1-哌啡基甲基、2_嗎啉基乙基、3_哌畊基丙基 等）；及（χ〇羧基。特佳為⑴鹵原子（例如氟、氯等）；（ii)c】_4 316812 24 200531969 烷基(例如甲基、乙基等)·’ (11丨)。3_6環烷基(例如環丙基、

（lv㉟基；⑺C"烧氧基（例如f氧基、乙氧基 等）’（νι)、α %狀基⑽如除了氮原子外可含有1至3個如 氧原子及硫原子之雜原子的5至9員環狀胺基，特別係吡 各二基暖°疋基、哌哄基、3,6-二氫吼咬-1(2H)-基、嗎啉 二等）取一代之C“6烧基，該環狀胺基可經由‘η芳基(例如 苯基、奈基等）取代（例如嗎啉基曱基、4-苯基小哌哄基甲 土 2馬林基乙基、⑷苯基_3,6_二氮吼咬_1(訊)-基曱基）、 3 一哌哄基丙基等）；及（vii)羧基。 衣A以除了由R表示之取代基外可進一步經烷基、 δ化之烧基或鹵原子取代之苯環者為佳；以除了由化表示 之取代基外可進—步經k烧基、函化之c"絲或函原 切代之苯環者為更佳；且以只經R表示之取代基取代之 苯環者為特佳。 ^核B，以可經齒化之烷基及/或画原子取代之苯環者為 籲幸乂 it ’尤其以可經齒化之c"烧基（較佳為三氣甲基）及/或 鹵原子取代之苯環者為特佳（更佳者，經鹵化之烧基及 /或鹵原子取代之苯環）。 方、式[I]中，R表示缓基或經羧基取代之直鏈烴基。 由R所示之「經羧基取代之直鏈烴基」之「直鏈烴基」， 係使用例如燒基、婦基、块基等。或者，可使用烧基中之 二至^個碳-碳鍵結被轉換成雙鍵之基團，諸如烷二烯基。 烷基，係使用例如具有丨至7個碳原子之直鏈或分支 狀烷基；較佳係使用例如具有丨至4個碳原子之直鏈或分 316812 25 200531969 支狀烧基諸如甲基、乙基、 第二丁基或第三丁基。 丙基、異丙基、丁基、異丁基 絲，係使用例如具有2至6個碳原子之烯基，諸如 乙稀基、丙烯基、異丙烯基、丁縣、異丁稀基或第二丁 坤基：且較佳係使用例如具有2至4個碳原子之烯基，諸 如乙烯基、丙烯基或異丙烯基。 快基’係使用具有2至6個碳原子之块基，諸如乙快

基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基或第二丁炔基; 較佳係使用具有2至4個碳原子之块基，諸如乙快基、丙 炔基或異丙炔基。 '元土中之二或三個碳·碳鍵結經轉換成雙鍵之基團的 貫例係包括直鏈或分支狀C”院基（較佳為直鍵絲）中之 二或三個碳-碳鍵結經轉換成雙鍵之基團；且較佳係使用具 有)至6個碳原子之烧二烯基，諸如丁二稀基及13,5-^ 二烯基0 、直鏈烴基’以具有！至6個碳原子之直鏈或分支狀烧 基為佳；以直鏈或分支狀c"烧基為特佳，諸如甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。 R以下列基團為佳··以式_(CH2)n_R，表示之基團，式中 表示羧基及η表示〇至6之整數；以式_ch=ch_ (CH2)n’-R，表示之基團，式中R，表示羧基及n，表示〇至* 之整數；以及以式-(CH=CH)n”-R，表示之基團，式中尺，表 示竣基及η”表示i至3之整數。尤其，以式_(cHm 示之基團及以式-(CH=CH)n”_R，表示之基團為佳。n較佳為 316812 26 200531969 ^々（更^或取整數^較佳為以狀 數，及η，，較佳為1至2(更佳為丨）之整數。 ‘、、 - 以式m表示之化合物之驗土金屬鹽或有機胺 於某些情況下簡稱為本發明化合物 #風 w J」為任一種驗土 + 鹽或有機胺鹽，若其為醫藥上可接受之驗土金屬鹽或有二 胺鹽。此等鹼土金屬鹽之實例係包括以式⑴表示之化合物 之羧基與鹼土金屬如鈣、鎂等所生成之鹽。此 之實例係包括以式[I]表示之化合物右爿女鹽 -級胺類如參（經基曱基）甲胺^ 與（例如 田p )甲乙醇胺等；有機胺類如： 甲胺、三乙胺、卩比咬、甲跡定、二乙醇胺、 ： 二環己胺、N，m伸乙基二胺等；及驗性胺基酸類如 粕胺酸、離胺酸、鳥胺酸等）所生成之鹽。 、式[]表*之化&物之驗土金屬鹽，以名弓鹽為佳。 以式m表示之化合物之有機胺鹽，以一級胺鹽為佳， 且以芩（羥基曱基）甲基胺鹽為特佳。 參、本么明之化合物，以式⑴表示之化合物之鹼土金屬鹽 為佳，且以式m表示之化合物之_鹽為特佳。 本發明化合物可為結晶，且單晶形式及多晶型 ㈣ym0rphlc crystai)形式混合物皆係涵蓋於本發明化合物 I巳圍、’。aa可根據已知結晶方法藉結晶化製造。本發明 化合物較佳為結晶。本發明化合物之結晶，以式⑴表示之 化口物之I 土金屬鹽（特別是部鹽）之結晶係容易獲得，且 容易單離與純化。因此，以式[I]表示之化合物之驗土金屬 鹽(特別是鈣鹽)用作為藥物之活性成分為特佳。 316812 27 200531969 鑄 •…此外’本發明化合物可為溶劑合物(例如水合物等）， /“I :物及非,合劑合物(例如非水合物等)皆係涵蓋於本發 明之範® 發明化合物之水合數（hydm_ _be〇可隨 说度而連、⑦改¥ ’水合數之範圍可由非水合物至十水合 物，較佳由一水合物至四水合物。 卜本毛明化合物可以同位素元素（例如3Η、Μ。、 35S、1251 等）標示。 於本考X明化合物中，較佳係使用戴（(2E)_3_[3_[7_氯 _小(2供氣1(三氟子基）苯基]胺基碎酮基乙基Ml基 2酮基2H喷稀_4_基]苯基]丙稀酸）一轉；（邱冬[3_[7_氣 -3-(2-[[4-氟—(三氟甲基）苯基]胺基]_2_酮基乙基>6_甲基 2酮基2H喷烯_心基]苯基]丙烯酸參（羥基甲基）曱基胺 | 3 [3 [7-氣_3-(2-[[4-氟-2-(三氟曱基）苯基]胺基]_2_ 酮基乙基）-6-甲基_2_酮基_2Η-喷烯基]苯基]丙烯酸二乙 酉子月女鹽’武（343<6ϋ(2-[[4-氟：（三氟甲基）苯基]胺 籲基]_2_嗣基乙基曱基I酮基烯_心基]苯基]丙酸 一鈣；貳（M3m3_(2_[[4n(i氟曱基）笨基]胺 基]-2-酮基乙基）曱基-2_酮基-2H_喷烯_心基]苯基]丁酸 一鈣；其水合物等。 式[I]表不之化合物之鹼土金屬鹽可經由將式⑴表示 之化合物與鹼土金屬氫氧化物或鹼土金屬氫化物反應而製 備；或經由將式[η表示之化合物之鹼金屬鹽與鹼土金屬鹵 化物反應而製備。 或者’式U]表示之化合物之鹼土金屬鹽可經由將式[η 28 316812 200531969 ”表不之化合物之銨鹽與鹼土金屬鹵化物反應而製備。 本發明化合物也可由式m表示之化合物藉已知方法或 類似方法製造。也可藉已知方法或類似方法交換鹽類。

式⑴表不之化合物可根據例如ΕΡ_α 585913、EP-A 602598、JP-A 6-263736、WO 02/06264 或 WO 03/059900 所揭示之方法製備。 ,當存在有本發明化合物之光學異構物時，此等個別光 學異構物及其混合物係含括於本發明之範圍内。若有所 需，此等異構物可根據已知手段進行光學分割，或此等異 構物可個別分開製備。 本毛月化B物之毋性低且安全（例如由急性毒性、慢 性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、。臟毒性、藥物交互作用二 心原性（Cardlnogenicity)等觀點作為藥物更為優異），且呈 有富含脂質之斑塊的消退活性，故本發明化合物可用於預 防或治:療哺乳類(例如小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、豬、 狼、人等）之（急性m狀動脈症候群如心肌梗塞、不穩定性 心纹痛等；周邊動脈阻塞、經皮冠狀動 後再狹窄、支年f^ ^ ^ β卞置放術後再狹窄、缺血性心臟衰竭例如心 純基及心絞痛、動脈硬化、㈣跛行、腦巾風（例如腦梗 二等=:、腦出血)、腔隙性梗塞、腦血管性癡呆、咅瘤 病寻，且本务明化合物可用作為消泡劑。 此外，本發明化合物具有A C ΑΤ抑制活性（較 細胞ACAT抑制活性、亞型i ACA 為巫 於哺乳類⑼如小氣、^ # 士 舌性）’可用作為 、大亂、兔、大、貓、牛 316812 29 200531969 等）對抗高膽固醇血症、高三酸甘油醋血症、低_高密度脂 蛋白血症（hyP〇-hlgh density llp〇pr〇tememia) ' 高脂二^、曰 動脈粥狀硬化及由其衍生而得之疾病（例如缺血性心臟衰 竭诸如心肌梗塞，及腦血管病症例如腦梗塞或腦中風）之安 全預防劑或治療劑。 本發明化合物較佳可用於高風險病人（有抽菸、老化、 ^別（男性）、高脂血症病史或高脂血症家族史、糖尿病、 尚^壓、心肌梗塞、心絞痛、腦中風等風險之病人）預防心 •血管事件[例如（急性）冠狀動脈症候群、腦梗塞等]之原發性 發作及/或繼發性發作。 本發明也提供含有本化合物之用於消退、抑制動脈硬 化病變發展或穩定動脈硬化病變之藥劑。此種用於消退、 抑制動脈硬化病變發展或穩定動脈硬化病變之藥劑較佳係 與HMG-CoA還原酶抑制劑組合使用。 本發明化合物也可用作為對抗阿茲海默氏病、多重風 _險症候群及代謝症候群之預防劑或治療劑。 ^因本發明化合物於口服投藥後之吸收性優異，故較佳 係呈口服製劑投藥。 治療此等疾病時，本發明化合物可單獨使用，或可組 合其它藥物成分使用，該等藥物成分包括其它降脂劑或降 膽固醇劑、心肌保護劑、冠狀動脈疾病治療劑、糖尿病治 療劑、甲狀腺功能異常治療劑、腎病症候群治療劑、骨質 疏鬆症治療劑、及慢性腎衰竭治療劑。此種情況下，各別 之此等化合物較佳係呈口服調配物投藥，或若有所需可呈 316812 30 200531969 ‘ 栓劍劑型作為直腸調配物投藥。此種情況下，可能組合之 成分的實例係包括法布瑞類（fibrates)[例如克洛法布瑞 (clofibrate)、本查法布瑞（bezafibrate)、珍法布洛賽 (gemfibrosil)、芬諾法布瑞（fenofibrate)、Wy-1463、GW9578 等]、菸驗酸、其衍生物及類似物[例如亞西皮莫 (acipimox)]、普洛可（probc〇i)及其類似物、膽酸結合樹脂 [例如消膽胺（cholestyramine)、可利斯第普（ch〇lestip〇l) 寺]、膽固醇吸收抑制化合物[例如麵固醇（sit〇sterol)、新徽 φ素（neomycin)等]、膽固醇生合成抑制化合物[例如 HMG-CoA還原酶抑制劑諸如洛瓦史他汀（i〇vastatin)、辛瓦 史他汀（simvastatin)、普拉瓦史他汀（pravastatin)、富路瓦 史他汀（fluvastatin)、亞洛瓦史他汀（atrovastatin)、皮塔瓦 史他汀（pitavastatin)、洛蘇瓦史他汀（rosuvastatin)等]、角 鯊烯環氧酶（squalene epoxidase)抑制劑[例如NB-598及類 似物等];以及因抑制膽固醇酯轉運蛋白之HDL升高劑、 膽固醇吸收抑制劑[例如易曰提米（ezetimibe)]、迴腸膽酸轉 鲁運子抑制劑[例如HMR-1453-A、S-8921]、角鯊烯合成酶抑 制劑[例如TAK-475]。 其它可能組合使用之成分為氧化角鯊啉-羊毛固醇環 化酶（oxidosqualene-lanosterol cyclase)， 例如十氫萘衍生 物、氮雜十氫萘衍生物及茚滿衍生物。 此外，當組合： 糖尿病治療劑[亞托斯（actos)、洛西利他佐 (losiglitazon)、奇内達（kmedak)、片費爾（penfiu)、胡馬林 316812 200531969 (humahn)、歐格路康（euglucon)、格利密克隆（gHmicr〇n)、 逗尼爾（da〇nU)、諾弗林（n〇v〇lin)、莫諾塔（monotard)、胰 島素類、格路可貝（gluc〇bay)、第美林（dlmelin)、拉斯提諾 (rastmon)、巴西康（bacilc〇n)、迪馬林（deameHn)s、伊斯齊 林（iszilins)、雙胍劑];曱狀腺功能異常治療劑[乾燥甲狀腺 (賽瑞歐得（thyreoid))、左旋曱狀腺素鈉（賽拉定 (thyradin)-S)、利歐賽洛尼定（ii〇tilyr〇nidin)納（賽洛寧 (thyronine)、賽洛納明（Thyronamin))]; φ 月病症候群治療劑：晋尼索隆（prednisolone)(普雷多尼 (predonine))、普尼索隆琥珀酸鈉（普雷多尼）、曱基普尼索 隆琥珀酸鈉（索路-美卓（So^Medrol))、貝他美沙松 (betamethasone)(臨得隆（rinder〇n))];血管擴張劑[待普利達 莫（dipyridamole)(備鎮心（persantin))、第拉曰（dilazep)二鹽 酸鹽（可美連（comelian))];慢性腎衰竭治療劑[利尿劑[例如 弗洛瑟麥（furosemide)(來適泄（Lasix))、布美他奈 籲（bumetamde)(路内托隆（lunet〇r〇n))、亞卓瑟麥（az〇semide) (第亞特（diart))]、降壓劑[例如ACE抑制劑（伊納拉普利 (enalapril)順丁烯二酸鹽（瑞尼維斯（renivase)))及鈣拮抗劑 (馬尼第平（manidipine))、α _接受器阻斷劑、汐_接受器阻 斷，、升塵素π接受器拮抗劑（康德沙坦（candesartan):雷 西提（cilexetil))使用時以口服投藥為佳。 由於本發明化合物具有富含脂質之斑塊的消退活性及 ACAT抑制活性，故適合用於預防與治療血栓之形成。為 達此目的本叙明化合物係單獨投藥，或組合下列已知治 316812 32 200531969 气 療劑投藥，較佳係透過口服途徑投藥： 血栓生成預防劑或治療劑··抗凝血抑制劑[例如肝素 鈉、肝素斜、殺鼠靈（warfarin)鉀（殺鼠靈）、凝血酶抑制劑（例 如西美拉σ葛川（ximelagatran)、FXa抑制劑]、血栓溶解劑[例 如tPA、尿激酶]、抗血小板劑[例如阿斯匹靈（aspirin)、沙 芬派拉宗（sulfinpyrazone)(安圖蘭（anturan))、待普利達莫 (備鎮心）、提洛皮定（1：丨(：1〇口丨(1丨116)(帕納定（口&1^1(1丨116))、西洛 他佐（cilostazol)(普雷塔（pletaal))、GPIIb/IIIa 拮抗劑（里歐 φ 普洛（ReoPro))、可洛皮多瑞（clopidogrel)]; 冠狀血管擴張劑：尼費第平（nifedipine)、迪提亞占 (diltiazem)、尼可拉迪（nicorandil)、亞硝酸劑； 心肌保護劑：心臟ATP-K開啟劑、内皮素拮抗劑、尿 緊張素（urotensin)拮抗劑等。 本發明化合物也可組合生物製劑（例如抗生素、疫苗製 劑等）用於對抗前述疾病，或組合基因治療等用作為組合療 法。除了抗升壓素II之疫苗製劑、疫苗製劑CETP、CETP ®抗體、TNF α抗體、抗其它細胞激素之抗體、類澱粉蛋白 /3疫苗製劑及第一型糖尿病疫苗（佩特（Pepto〇公司之 DIAPEP-277等）外，抗體或疫苗製劑之實例係包括抗細胞 激素、腎素或升壓素酶及其產物之抗體或疫苗製劑、抗涉 及血脂代謝之酶及蛋白質之抗體或疫苗製劑、抗涉及血液 中凝血系統或纖維蛋白溶解系統之酶及蛋白質之抗體或疫 苗製劑、以及抗涉及醣代謝或胰島素抗阻之蛋白質之抗體 或疫苗製劑。基因治療之實例係包括使用與細胞激素、腎 33 316812 200531969 .素或升壓素酶及其產物相關之基因之治療、使用DN A誘 餌（DNA decoy)如NFkB誘餌之治療、使用反義（antisense) 治療、使用RNA干擾之治療、使用與涉及血脂代謝之酶 及蛋白質相關之基因（例如與膽固醇、三酸甘油酯、hdl_ 膽固醇或血中磷脂質之代謝、排泄及吸收相關之基因）之治 療、使用與涉及針對周邊血管阻塞等之血管形成治療之酶 及蛋白質（例如生長因子，諸如HGF及VEGF)相關之基因 之治療、使用與涉及醣代謝或胰島素抗阻之蛋白質相關之 春基因之治療、以及抗細胞激素如TNF之反義治療。或者， 本發明化合物也可與利用各種器官再生之血管形成治療組 合使用，該等器官再生諸如心臟再生、腎臟再生、胰臟再 生及血官再生或骨髓細胞（骨髓單核細胞、骨髓幹細胞等） 之移植。 本發明化合物可經口使用，或藉注射、滴注、吸入、 直腸投藥或局部投藥而於腸胃道外使用，本發明化合物可 鲁就此使用，或呈醫藥組成物使用（例如散劑、粒劑、錠劑、 丸d 膠義劑、注射劑、糖漿劑、乳液劑、酏劑、懸浮液 劑、溶液劑等)。換言之，其中至少一種本發明化合物可單 獨使用，或與醫藥上可接受之載劑（辅劑、賦形劑、添加劑、 或稀釋創）呈混合物使用。 醫藥組成物可根據習知方法調配。此種調配物通常係 經由混合/揉合活性成分與諸如賦形劑、稀釋劑、載劑等添 加劑而製備。此處，腸胃道外投藥包括皮下注射、靜脈注 射、肌肉注身卜腹腔内注射及滴注輸液。；主射用調配物例 316812 34 200531969 c注射水性懸浮液劑或油性懸浮液劑可使用適 』“潤@彳與懸浮劑，藉技藝界已知方法 :放 用調配物可為於稀釋劑或溶劑中之無菌注射溶液劑=射 液劍，，亥稀釋劑或溶劑為無毒且可經腸 2 水性溶液劑。可使用之可接受之媒劑或溶劑之實二如 水、林格氏溶液⑻nger，s so】ution)及等張 j包括 懸浮溶劑’通常也可使 風 ’合劑或 使用任一種非揮發油或脂肪酸，包括天然或合成或半人: 脂肪油及脂肪酸，及天然或合成或半合成一酸甘油^成 酸甘油酯、或三酸甘油酯。 g或一 經直腸投藥之栓劑可經由混合活性成分與適當非刺激 加劑製備，該添加劑例如為於常溫為固體，但於腸1 溫度為液體’該添加劑於直腸溶解而釋放出活性成分，= 添加劑例如可可脂及聚乙二醇類。 Μ 也可有效組合適當基劑（base)(例如丁酸聚合物、乙 酸聚合物、丁酸-乙醇酩丘取胳 · 物”八私丁酸聚合物與乙醇酸聚合 板/㈠物、脂肪酸聚甘油醋等）來獲得持續釋放之調配 物0 口服投藥用之固體劑型的實例係包括前述散劑、粒 齊卜錠劑、丸劑及膠囊劑。具有此等劑型之調配物可經由 混合及/或揉合活性成分化合物與至少一種添加劑而製 備’添加创例如為嚴糖、乳糖、纖維素、甘露糖醇（d_甘霖 搪醇）、麥芽糖醇、葡萄聚糖、殺粉（例如玉米殿粉）、微晶 纖維素、«脂 '褐藻酸鹽類、幾丁質類、幾丁聚糖類、果 316812 35 200531969 η .膠類、黃蓍膠類、阿拉伯膠、明膠類、膠原類、酪蛋白、 白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯類。此種劑型可照 例含有其它添加劑，包括惰性稀釋劑、滑潤劑如硬脂酸鎂、 保存W]如對羥基苯甲酸酯類（parabens)及山梨酸、抗氧化劑 如杬壞血酸、α _生育酚及半胱胺酸、崩散劑（例如交聯甲 基纖維素（Cr〇SCarmeU〇Se)鈉）、黏結劑（例如羥基丙基纖維 素增稠劑、緩衝劑、甜味劑、矯味劑及香味劑。錠劑及 丸aj也可加/谷衣。口服液體調配物之實例包括醫藥上可 接叉之礼液劑、糖漿劑、酏劑、懸浮液劑及溶液劑，其可 ^有技=界所^ $使用之惰性稀釋劑例如水，以及若有所 需，其可含有添加劑。此種口服液體調配物可藉習知方法 ，備’例如經由混合活性成分、惰性稀釋劑，以及若有所 需之其它添加劑而製備。口服調配物通常含有約〇 〇丨至 ^重里/〇，較佳約0」至9〇重量％，通常約〇 $至重量 %之本發明活性成分化合物，但其量因劑型而改變。 用於特定病人之劑量係依據病人年齡、體重、一般健 康情況、性別、飲食、投藥時間、投藥模式、排泄速^、 樂，組合、以及目前正在洽療之疾病嚴重程度及其它因素 決定。 ^有树明化合物之富含脂質之斑塊的消退劑為低毒 可安王地使用。其每日劑量係依據病人情況及體重、 “勿颌別、投樂途徑等而改變，例如當本發明化合物用 2抗高脂血症之預防劑或治療劑時，其用於成人（約⑼ 克（kg)體重）之口服調配物中可為約丄至·毫克㈣）， 316812 36 200531969

•較佳約10至200毫克以式[Ϊ]表示之化合物，以及用於成 人之腸胃道外調配物中可為約0·丨至丨00毫克，較佳約J 至500毫克，通常約！至20毫克以式⑴表示之化合物。 於此等範圍未觀察得任何毒性。 本發明也提供： (1) 一種醫藥組成物，係包括本發明化合物與合併用藥 (concomitant drug)(後文簡稱為合併調配物）， (2) —種消退富含脂質之斑塊之方法或抑制acat之方 修法，係包括將有交文量之本發明化合物與有效量之合併用藥 之組合投予哺乳類， (3) —種預防或治療（急性）冠狀動脈症候群如心肌梗 塞、不穩定性心絞痛等；周邊動脈阻塞、經皮冠狀動脈成 形術（PTCAm再狹窄、支架置放純再㈣、動脈粥狀硬 化、心肌梗塞、缺血性心臟衰竭諸如心絞痛、動脈硬化、 間歇跛行、腦血管病症例如腦中風（例如腦梗塞、腦栓塞、 腦出血)、腔隙性梗塞、腦血管性癡呆、阿茲海默氏病、多 重風險症候群及代謝症料、黃瘤病、高脂血症、高膽固 醇血症、高三酸甘油酯血症、低_高密度脂蛋白血症或二栓 形成之方法，該方法係包括將有效量之本發明化合物^ 效量之合併用藥之組合投予哺乳類，及 〃 ⑷-種使動脈硬化性損害消退、惡化受到遏阻或病情保 持穩定之方法’係包括將有效量之本發明化合物與旦 之合併用藥之組合投予哺乳類。 ' /里 可與本發明化合物-起使用之合併用藥之實例係包括 316812 37 200531969 •前述除了本發明化合物以外之製藥成分及其它高脂血症治 療劑、利尿劑、高血壓治療劑、心臟衰竭治療劑、心律不 主m療;^彳、抗政血肖彳、抗血小板劍、糖尿病治療劑、HD。 升咼d不彳思疋性斑塊穩定劑、血管擴張劑、血管收縮劑、 增壓劑、抗菌劑、抗真菌劑、非類固醇抗炎劑、類固醇劑、 免疫调卽劑、抗原蟲劑、抗潰瘍劑、止咳或袪痰劑、鎮定 hJ麻醉抗焦慮劑、抗精神病劑、肌肉鬆弛劑、抗癲 癇劑、抗憂鬱劑、麻醉藥品拮抗劑、抗腫瘤劑、抗過敏劑、 維^素、維生素衍生物、骨鈣代謝劑、骨質疏鬆症治療劑、 關即炎治療劑、抗風濕劑、抗氣喘劑、頻尿或尿失禁治療 劑、腎哀竭或腎病變治療劑、異位性皮膚炎治療劑、過敏 =鼻炎治療劑、内毒素拮抗劑或抗體、信號傳遞抑制劑、 發炎媒介效應抑制劑、發炎媒介效應抑制抗體、抗發炎媒 效應抑制劑（1祕It。!；）、及抗發炎媒介效應抑制劑 e agent)。尤其，以高脂血症治療劑、利尿劑、高 0壓岭劑、心臟衰竭心律不整治療劑、抗凝血 背、才几血小板劑、糖尿病治療劑、HDL升高劑、及不穩定 性斑塊穩定劑為佳。除了前述製藥成 例特別列舉如後·· 1幵用市之只 (1)而脂血症治療劑 HMG心A還原酶抑制_如富路瓦史他〉、丁、瑟利瓦 ^ (GenVaStatln)、亞托瓦史他；了（a_astatln)、辛瓦史 他；丁等）、法布瑞類（例如辛 辛瓦史 瑞紹、可利諾法布瑞㈦二 一^^ (11〇flbrate)、芬諾法布瑞等）、陰離 316812 38 200531969 ,子乂換树月曰（例如可雷丨合拉麥（cholestylramide)等）、菸驗酸 調配物（例如尼可莫（nicom〇l)、尼瑟利#(nicenti〇l卜菸鹼 酸生育酚酯等）、多價不飽和脂肪酸衍生物（例如廿碳五烯 酸乙酯（ethyl icosapentate)、多烯磷脂醯膽鹼、甲亞油醯胺 (melmamide)等）、植物固醇（例如τ •谷維素 (gamma-oryzan〇i)、大豆固醇等）、彈性蛋白酶、葡萄聚糖 硫酸醋鈉、角鯊烯合成酶抑制劑、CEPT抑制劑、膽固醇 吸收抑制劑[例如易日提米]、迴腸膽酸轉運劑抑制劑[例如 籲 HMR-1453-A、S-8921]、2-氣-3-[4-(2-曱基-2-苯基丙氧基） 本基]丙酸乙酯[Chem· Pharm. Bull，38，2792-2796 (1990)] ’ PPARa激動劑、PPARt激動劑、PPAR5激動劑、 LXR激動劑、FXR拮抗劑、DGAT抑制劑、MGAT抑制劑、 MTP抑制劑等。 (2)利尿劑 基寨（thiazide)利尿劑（节基氫-氣塞寨 (benzylhydro-chlorothiazide) 、 環戊 塞寨 (cyclopenthiazide)、伊塞寨（ethiazide)、氫氣塞寨 (hydrochlorothiazide)、氫富美塞寨（hydroflumethiazide)、 美沙可洛塞寨（methyclothiazide)、片富路塞寨 (penfluthiazide)、玻利塞寨（polythiazide)、才可洛美塞寨 (trichloromethiazide))等）、亨氏環利尿劑（l00p diuretic)(玎 洛他利東（chlortalidone)、可洛芬納麥（clofenaniide)、印達 帕麥（indapamide)、美芙魯赛（mefruside)、美提克倫 (meticrane)、索托拉宗（sotolazone)、才帕麥（tripamide)、 39 316812 200531969 • 奎内 >少示（quinethazone)、美托拉佐（met〇lazole)、弗洛瑟麥 (furosemide)、美芙魯賽（mefruside)等）、保钟利尿劑 (potassium retaining diuretic)(史派洛諾拉東 (spironolacton)、才安特林（triamterene)等）。 (3)高血壓治療劑 [1 ]交感神經抑制劑 α 2刺激劑（例如可尼汀（cl〇nidine)、瓜納本 (guanabenz)、胍法辛（guanfacine)、曱基多巴（methyld〇pa) 春荨）、神經郎阻_劑（例如六曱按（hexamethonium)、才美沙 凡（tdmethaphan)等）、突觸前阻斷劑（例如亞瑟洛西隆 (alseioxylon) 一 曱基胺基利血平酸（dimethylamino reserpinate)、利西納明（rescinamine)、利血平（reserpine)、 賽洛辛勾平（syrosingopine)等）、神經元阻斷劑（例如貝他尼 定（betanidine)、瓜納内海定（guananethidine)等）、α【阻斷 劑（例如布納左辛（bunazosin)、多沙左辛（doxazocin)、普拉 鲁左辛（prazosin)、特拉左辛（terazosin)、優拉皮迪（urapidii) 等）、/3阻斷劑（例如普洛蘭諾洛（pr〇pran〇1〇1)、拿多洛 (nadolol)、提莫洛（timolol)、尼普拉第洛（nipradil〇l)、布尼 卓洛（bunitrolol)、印典諾洛（indenolol)、片布托洛 (penbutolol)、卡提歐洛（carteolol)、卡維第洛（carvedilol)、 平多洛（pindolol)、亞斯布托洛（acebutolol)、亞天諾洛 (atenolol)、必索普洛（bisoprolol)、美托普洛（metoprolol)、 拉貝他洛（labetalol)、亞莫沙拉洛（amosulal〇i)、亞洛提諾 洛（arotinolol)等）。 40 316812 200531969 [2] 血管擴張劑 鈣通道拮抗劑（例如馬尼第平、尼卡第平 (nicardipine)、尼瓦第平（nilvadipine)、尼索第平 (nisoldipine)、尼川第平（nitrendipine)、本尼第平 (beni dip in e)、安洛第平（ami 〇 dip ine)、亞蘭尼第平 (aranidipine)等）、耿哄（phthalazine)衍生物（例如布爪拉占 (budralazine)、卡爪拉占（cadralazine)、伊卡拉占 (ecarazine)、海多拉占（hydralazine)、托爪拉占（todralazine) •等）。 [3] ACE抑制劑 亞拉塞普利（alacepril)、卡托普利（captopril)、西拉查 普利（cilazapdl)、德拉普利（delapril)、伊納拉普利、利辛 諾普利（lisinopril)、提莫卡普利（temocapril)、川多拉普利 (trandolapril)、奎納晋利（qUinaprii)、伊米達普利 (imidapnl)、本納齊普利（benazepril)、派林多普利 (perindopril)等。 [4] 升壓素II接受器拮抗劑 洛d坦（l〇sartan)、康德沙坦西雷西提、瓦沙坦 (valsartan)、提米沙坦⑽‘訂㈣、艾貝沙坦㈣仰㈣、 弗才^ 一（forasartan)、歐美沙坦（〇lmesartan)美多沙米 (niedoxomil)、2-乙氧基小{[2，<5-酮基_4,5_二氫-HA·曙二 坐3基苯j基]曱基卜收苯并味唾冬緩酸等。 [5] 利尿劑（例如前述利尿劑） [6] /3 -阻斷劑（例如並、、夂并^ 、， 曰/口蘭6右〉口、亞晋雷諾洛（alprenolol)、 316812 41 200531969 .布費托洛（bUfet〇101)、歐普蘭諾洛（oxprenoloj)、亞天諾洛、 亞斯布托洛、美托普洛、必索普洛、平多洛、卡提歐洛、 亞洛提諾洛等）。 (4) 心臟衰竭治療劑 強〜劑（例如洋地黃毒苷（digitoxin)、異羥基洋地音毒 f (d|g〇xln)、甲基異羥基洋地黃毒苷（methyMig〇xm)、毛 花洋地黃苷C(lanat〇slde c)、普洛西拉利定 (P · lar*idine))、α，/5 -刺激劑（例如腎上腺素、正腎上腺 •素、艾索晋洛特諾（isopr〇teren〇1)、乡巴胺（d〇pamine)、多 卡帕明（docarpamme)、多布他明（d〇butamine)、典諾帕明 (denopamine)等）、镇酸二酯酶抑制劑（例如安姆利諾 (amrinone)、米利諾（milrin〇ne)、歐普利諾（〇iprin〇ne)鹽酸 孤荨）的通道敏感度促進劑（例如皮莫本丹（pim〇bendan) 等）、硝酸鹽劑（例如硝化甘油、硝酸異山梨酯（is〇s〇rbide nitrate)等）、ACE抑制劑（例如前述Α(：ε抑制劑等）、利尿 鲁；=ιΚ例如别述利尿劑專）、卡波利太（⑶叩以出心）、優必迪卡 諾（ubidecarenone)、維斯拿利諾（vesnarin〇ne)、胺基菲林 (aminophylline)等）。 (5) 心律不整治療劑 鈉通道阻辦劍（例如奎尼定（qUinidine)、普洛坎納麥 (procainamide)、弟索派拉麥（diSOpyramide)、亞吉馬林 (ajimaline)、西本佐林（cibenz〇Hne)、利度卡因（Hdocaine)、 一本基乙内S&服、美西雷汀（mexiietine)、普洛帕芬諾 (propafenone)、夫雷卡尼定（neCainide)、皮西卡尼定 42 316812 200531969 • (P】lsicanide)、癲通（phenytoin)等）、/3、阻斷劑（例如）並、、夂 蘭諾洛、亞晋雷諾洛、布費托洛、歐普蘭法、、夂 岡°石’合、亞天諾洛、 亞斯布托洛、美托普洛、必索普洛、平多洛、卡提歐各7、 亞洛提諾洛等）、鉀通道阻斷劑（例如亞米歐達隆 (amiodarone)等）、鈣通道阻斷劑（例如維拉帕米 (verapamil)、迪提亞占（diltiazem)等）等。 (6)抗凝血及抗血小板劑 才争核酸納、活性蛋白質C、組織因子路徑抑制劑、抗 鲁/旋血酉母III、達特帕林（dalteparin)鈉、亞σ葛多本 (argatroban)、噶貝沙特（gabexate)、歐查葛瑞（〇zagrel)鈉、 廿碳五烯酸乙酯（ethyl iC0Sapentate)、貝拉普斯特（berapr〇st) 鈉、亞普洛塔迪（alprostadil)、片托西菲林（pent〇xifylHne)、 組織激酶（tisodinase)、鏈激酶（streptokinase)、肝素納、肝 素鉀、殺鼠靈鉀（殺鼠靈）、凝血酶抑制劑（例如西美·拉噶 川、FXa抑制劑]、血栓溶解劑[例如tPA、尿激酶]、抗血 籲小板劑[例如阿斯匹靈、沙芬派拉宗（安圖蘭）、待普利達莫 (備鎮心）、提洛皮定（帕納定）、西洛他佐（普雷塔）、Gpnb/IIIa 拮抗劑（里歐普洛）、可洛皮多瑞]等。 (7)糖尿病治療劑 石頁S&腺（例如托布塔麥（tolbutamide)、可洛普洛麥 (chlorpropamide)、格利派拉麥（glyc〇pyramide)、亞賽托海 沙麥（acetohexamide)、托拉查麥（t〇lazamide)、格利本拉麥 (glibenclamide)、格來布佐（giybuz〇le)等）、雙胍（例如美托 明（metormin)鹽酸鹽、布弗明（buf〇rmin)鹽酸鹽等）、α 一醣 43 316812 200531969 voglibose)、亞卡波斯（acarb〇se)

•-，…讣發症治療劑（例如伊帕雷斯塔 .苷酶抑制劑（例如弗利波斯（ 等）、 格利刊 胰島3 (epalrestat)等）等。 ° (8)HDL升高劑 角笼烯合成酶抑制劑、CETP抑制劑、LPL活化劑、内 皮脂肪酶抑制劑等。 • Ο)不穩定性斑塊穩定劑 MMP抑制劑、激酶抑制劑等。 (10) 血管擴張劑 歐西費鈐（oxyphedrine)、迪提亞占、托拉佐林 (t〇laZ〇line)、海索本定（hex〇bendine)、巴美森（bamethaw、 可尼、;丁（clonidine)、甲基多巴、瓜納本等。 (11) 血管收縮劑 • 多巴胺、多布他明、典諾帕明等。 (12) 血壓升高劑（Hypertensive agent) 多巴胺、多布他明、典諾帕明、洋地黃毒普、異經基 洋地！毒普、曱基異羥基洋地黃毒脊、毛花洋地黃脊C、 G -史多芳;:丁（Strophantin)等。 (13) 抗菌劑 [1]石黃胺藥（Sulfonamide) 石s 美西佐（sulfamethizole)、石黃索沙佐（suifis〇xaz〇ie)、 磺莫諾美沙辛（sulfamonomethoxin)、沙拉左續派定 316812 44 200531969 (salazosulfapyridine)、磺代爾辛（sulfadiazine)銀等。 [2] 唾 σ若酮（Quinolone) 納利迪西酸（nalidixic acid)、皮佩米迪酸（pipemidic acid)三水合物、伊諾沙辛（enoxacin)、諾夫洛沙辛 (norfloxacin)、歐弗洛沙辛（0fl〇xacin)、托沙弗洛沙辛 (tosufloxacin)、托西雷特（tosilate)、賽普洛弗洛沙辛 (ciprofloxacin)鹽酸鹽、洛美弗洛沙辛（i〇mefloxacin)鹽酸 鹽、史帕弗洛沙辛（sparfloxacin)、福勒洛沙辛（fler〇xacin) •等。 [3] 抗結核病劑 伊索尼亞齊（isoniazid)、伊沙布托（ethambutol)(伊沙布 托鹽酸鹽）、對-胺基水揚酸（對-胺基水楊酸鈣）、派拉齊納 麥（pyrazinamide)、伊赛歐納麥（ethionamide)、普赛歐納麥 (prothionamide)、利華黴素（rifampicin)、鏈黴素 (streptomycin)硫酸鹽、康黴素（kanamycin)硫酸鹽、環絲胺 酸（cycloserine)等。 • [4]抗而于酸性細菌劑 雙（4-胺基苯基）楓（diaphenylsulfone)、利華徽素等。 [5] 抗病毒劑 伊多蘇利定（idoxuridine)、亞賽可洛維（acyclovir)、維 達拉必（vidarabine)、剛西洛維（ganciclovir)等。 [6] 抗HIV劑 背多炎定（zidovudine)、第達諾辛（didanosine)、查西塔 拜（zalcitabine)、印第納維（indinavir)硫酸鹽乙醇加合物、 45 316812 200531969 利托納維（ritonavir)等。 [7] 抗螺旋體劑 [8] 抗生素 四環素（tetracyclin)鹽酸鹽、安比西林（ampiciinn)、派 佩拉西林（piperacillin)、健化西林（gentamycin)、代貝黴素 (dibekacin)、卡内多黴素（kanendomycin)、利維多黴素 (lividomycin)、托布拉黴素（tobramycin)、安米黴素 (amikacin)、法弟歐徽素（fradiomycin)、西索徽素 鲁（sisomicin)、四環素、經基四環素（0Xytetracyclin)、洛利四 環素（rolitetracyclin)、道西黴素（doxycyclin)、提卡西林 (ticarcillin)、西法洛汀（cefal〇tin)、西法派林（cefapirin)、 西法洛利定（cefaloridine)、西法可洛（cefaci〇r)、西法雷辛 (cefalexin)、西弗洛沙定（cefroxadine)、西法多西 (cefadroxil)、西法曼多（cefarnand〇le)、西弗托安 (cefotoam)、西弗洛新（cefroxime)、西弗提安（cef〇tiam)海 鲁西提（hexetil)、西富洛新（cefuroxime)艾西提（axetil)、西夫 第哪（cefdinir)、西夫第托倫（cefditoren)皮瓦西（pivoxil)、 西夫塔齊疋（ceftazidime)、西夫派拉麥（cefpiramide)、西夫 蘇洛定（cefsulodin)、西夫美諾新（cefmenoxime)、西夫多新 (cefpodoxime)普洛西提（proxetil)、西夫派洛（cefpir〇me)、 西弗佐普蘭（cefozopran)、西費派（cefepime)、西夫美他佐 (cefmetazole)、西夫米諾斯（cefminox)、西弗西汀 (cefoxitin)、西夫布佩拉宗（cefbUperazone)、拉塔莫賽 (latamoxef)、弗洛莫賽（fl〇moxef)、西法佐林（cefazolin)、 316812 46 200531969 西弗塔新（cefotaxime)、西弗佩拉宗（ce fop erazon)、西夫提 佐新（ceftizoxime)、莫沙拉坦（m〇xalactam)、西納黴素 (thienamycin)、沙法曰辛（sulfaz e c i η)、亞瑟瑞歐南 (azthreonam)或其鹽，灰黴素（grise〇fuivin)、蘭卡西定 (lankacidin)[J. Antibiotics，38，877-885(1985)]等。 (14) 抗真菌劑 [1]以聚乙稀為主之抗生素（例如兩性黴素（amphotericin) B)、奈史塔 >丁（nystatin)、才可黴素（trichomycin) 鲁[2]灰Μ素、派洛尼琴（pyrr〇initrin)等。 [3] 胞嘧啶代謝拮抗劑（例如氟胞嘧咬（fiucyt〇sine)) [4] 味σ坐讨生物（例如依康納佐（ec〇naz〇ie)、可洛齊馬佐 (clotrimazole)、米康納佐（miconazole)石肖酸鹽、必弗納佐 (bifonazole)、可康納佐（croconaz〇le)) [5] 三唑衍生物（例如富康納佐（fluc〇naz〇ie)、伊查康納佐 (itraconazole)、以唑為主之化合物[2气 1R，2R)-2-(2,4-二氟 鲁苯基）-2-羥基-1-曱基-3-(lH-l，2,4-三唑-1-基）丙 基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基）苯基 _3-(211，411)-1，2,4-三唑 酮]) [6] 硫代胺基曱酸衍生物（例如才納弗索（trinaphth〇1)) [7] 以棘白菌素（Echinocandin)為基礎之衍生物（例如卡斯普 法金（caspofamgine)、FK-463、V-棘白菌素）等。 (15) 非類固醇抗炎藥 乙醯胺基酚（acetaminophen)、芬納赛汀（fenasetin)、伊 瑟納麥（ethenzamide)、沙普林（suipyrme)、安提普林 316812 47 200531969 • (antiPynn)、米格里林㈤抑議）、阿斯匹靈、美費納米酸 (mefena· aCld)、富芬納米酸（__、第可洛芬 納（diclofenac)鈉、洛西普芬（i〇x〇pr〇fen)鈉、芬尼布塔宗 (phenylbutazone)、弓丨朵美沙辛（md〇methacin)、伊布普芬 (ib—ofen)、奇托普芬（ket〇pr〇fen)、納普洛森（napr〇xen)、 歐沙普定（〇Xapr〇dln)、富樂必普芬（flurbipr〇fen)、芬布芬 (fenbufen)、普蘭諾普芬（pran〇pr〇fen)、弗洛塔芬尼 (fk^afenme)、伊皮利佐㈣⑽丨）、提亞拉麥（—do 鲁鹽酸鹽、查托晋分（Zah〇pr〇fen)、噶貝沙特曱烷磺酸鹽 (gabexate mesUate)、卡莫史塔（cam〇stat)曱烷磺酸鹽、優利 納史塔·;丁（ulinastatin)秋水仙素（c〇ichicine)、普洛本尼 (probenecid)、沙芬派拉宗（sulfinpyraz〇ne)、本查洛馬隆 (benzbromarone)、亞洛普林諾（all〇purm〇1)、硫代蘋果酸金 鈉、玻尿酸納、水楊酸鈉、嗎啡鹽酸鹽、水揚酸、阿托品 (atropine)、東良菪驗、嗎啡、配西、;丁（pethidine)、左法諾 啡酮

(levorphanol)、奇托普芬、納普洛森、羥二氫嗎 (oxymorphone)或其鹽。 (16)類固醇藥劑 德沙美沙松（dexamethasone)、海西多（hexestrol)、美西 馬佐（methimazole)、貝他美沙松、才安西諾隆 (triamcinolone)、才安西諾隆丙酮化合物、弗洛西諾來 (fluorocinonide)、弗洛西諾隆（fluorocinolone)丙酮化合物、 晋尼索隆、曱基普尼索隆、可體松（cortisone)乙酸鹽、氫化 可體松（hydrocortisone)、弗洛美索隆（fluorometholone)、貝 48 316812 200531969 可洛美沙松（bee lom etas one)二丙酸鹽、雌三醇等。 (17)免疫調節劑 環孢靈（cyclosporin)、塔洛利馬（tacrolimus)、噶斯佩利 馬（gusperimus)、亞查賽普林（azathioprine)、抗淋巴血清、 乾磺酸化免疫球蛋白、紅血球生成素、群落刺激因子、介 白質、干擾素等。 (18) 抗原蟲劑 美多尼達佐（metronidazole)、提尼達佐（tinidazole)、二 φ乙基卡巴馬、;丁（diethylcarbamadine)檸檬酸鹽、奎寧鹽酸 鹽、奎寧硫酸鹽等。 (19) 抗潰瘍劑 美托洛帕麥（meto clop rami de)、組胺酸鹽酸鹽、蘭索普 拉佐（lansoprazole)、美托洛帕麥、派倫齊平（pirenzepine)、 西美提定（cimetidine)、拉尼提定（ranitidine)、法莫提定 (famotidine) 尿胃泌素（urogastrine)、歐西沙占 馨（oxethazaine)、晋洛格路麥（pr0giumide)、歐美普拉佐 (omeprazole)、蘇可拉費（sucraifate)、沙皮來（sulpiride)、 西翠沙特（cetraxate)、吉法内（gefarnate)、阿迪沙（aidi〇xa)、 特普雷諾（teprenone)、前列腺素等。 (20) 解支氣管痙攣（Bronchospasmolytic)祛痰劑 麻貫鹼鹽酸鹽、击斯卡賓（noscapine)鹽酸鹽、可待因 (codeine)磷酸鹽、二氫可待因磷酸鹽、異丙腎上腺素 (isoproterenol)鹽酸鹽、曱基麻黃鹼鹽酸鹽、亞洛拉麥 (arodarmde)、可菲西安諾（chl〇rfesian〇1)、皮可佩利明 316812 49 200531969 • (picoperidamme)、可佩拉斯汀（ci〇perastine)、波托奇洛 (protokylol)、異丙腎上腺素、沙布塔莫（sujbutam〇i)、特布 塔林（terbutaline)、歐西美特巴諾（oxymeteban〇D、嗎啡鹽 酸鹽、右旋美沙凡（dextromethorphan)氫溴酸鹽、羥二氫可 待因酮（oxycodone)鹽酸鹽、第美莫法（dimem〇rfan)磷酸 鹽、提佩皮定（tipepidine)山萸酸鹽（hlbenzate)、片托西維 林（pentoxyverine)檸檬酸鹽、可洛菲達諾（d〇fedan〇1)鹽酸 鹽、本左内塔知 (benzonatate)、乖芬内辛（guaifenesin)、布 #洛海辛（bromhyxme)鹽酸鹽、安布洛索（ambr〇x〇1)鹽酸鹽、 乙醯基半胱胺酸、乙基半胱胺酸鹽酸鹽、羧甲基半胱胺酸 等。 (21) 鎮定劑 可洛晋馬占（chlorpromazine)鹽酸鹽、阿托品硫酸鹽、 苯巴比妥（phenobarbital)、巴比妥（barbital)、安莫巴比妥 (amobarbital)、戊巴比妥（pentobarbital)、西歐片塔 籲（thiopental)鈉、西安米拉（thiamyial)鈉、尼才齊帕 (llltraZepam)、伊斯塔左蘭（estazolam)、富尼查齊帕 (flumtrazepam)、哈洛沙左蘭（hal〇xaz〇lam)、才左蘭 (tnaZ〇lam)、吾尼才齊帕（flunitrazepam)、溴戊酿基脲、水 合氣搭、才可洛弗斯（tricl〇f〇s)鈉等。 (22) 麻醉劑 (2 2 -1)局部麻醉劑 古柯於鹽鹽、普羅卡因（procaine)鹽酸鹽、利度卡因 (lld〇Came)、第布卡因（dibucaine)鹽酸鹽、特查卡因 316812 50 200531969 (tetracaine)鹽酸鹽、美皮瓦卡因（mepivacaine)鹽酸鹽、（布 皮瓦卡因（bupivacaine)鹽酸鹽、歐西布普羅卡因 (oxybuprocaine)鹽酸鹽、胺基苯曱酸乙酯、歐塞沙占 (oxethazaine)等 ° (22-2)全身性麻醉劑 [1]吸入麻醉劑（例如醚、鹵烧（halothane)、氧化亞氮、伊舍 蘭（enflurane))， [2]靜脈麻醉劑（例如k他命（ketamine)、卓佩利多 籲（droperidol)、西歐片塔鈉、西安米拉鈉、戊巴比妥）等。 P3)抗焦慮劑 弟亞齊帕（diazepam)、洛拉齊帕（lorazepam)、歐沙齊帕 (oxazepam)、可洛第亞齊帕（c】ordiazepoxide)、美達齊帕 (medazepam)、歐沙佐蘭（oxazolam)、可沙佐蘭 (cloxazolam)、可洛提亞齊帕（ci〇tiazepam)、普拉齊帕 (PrazePam)、伊提佐蘭（etizolam)、富代亞齊帕

(fludiazepam)、海多辛（hydroxyzine)等 (24)抗精神病劑 可洛波馬辛（chlorpromazine)鹽酸鹽、波可洛佩拉辛 (prochlorperazine)、才富佩拉辛（trifiUOperazine)、西歐利 達辛（thioridazine)鹽酸鹽、波芬納辛（perpiienazjne)順丁烯 二酸鹽、富芬納辛（fluphenazine)伊納賽特（enanthate)、波 T /各佩拉辛順丁稀二酸鹽、左美波馬辛（lev〇mepr〇mazine) 順丁烯一酸鹽、波美沙辛（promethazin)鹽酸鹽、哈洛佩利 夕（halopeiidol)、布洛佩利多（bromperid〇i)、史皮波隆 51 316812 200531969 (spiperone)、利血平、可洛米普拉明（clomipramine)鹽酸 鹽、沙皮來（sulpiride)、左特平（zotepine)等。 (25) 肌肉鬆弛劑 普利迪諾（pridinol)、筒箭毒驗（tubocurarine)、潘庫洛 尼（pancuronium)、托佩利松（tolperisone)鹽酸鹽、可洛芬尼 辛（chlorphenesin)胺基曱酸鹽、巴可洛芬（baclofen)、可洛 美桑諾（chlormezanone)、美芬尼辛（mephenesin)、可洛左沙 宗（chlozoxazone)、伊佩利松（eperisone)、提桑尼定 鲁（tizanidine)等。 (26) 抗癲癇劑 癲通（phenytoin)、伊索沙西麥（ethosuximide)、亞斯塔 佐麥（acetazolamide)、可洛迪亞齊波賽（chlordiazepoxide)、 才美沙迪翁（trimethadione)、卡巴馬齊平（carbamazepine)、 苯巴比妥、普利米東（primidone)、沙西安（sulthiam)、瓦普 洛特（valproate)納、可洛納齊帕（clonazepam)、代亞齊帕、 尼才齊帕等。 * (27)抗憂鬱劑 伊米普拉明（imipramine)、 可洛米普拉明 (clomipramine)、諾西提林（noxiptiline)、芬内利定 (pheneridine)、安米齊提林（amitriptyline)鹽酸鹽、諾齊提 林（nortriptyline)、安莫沙平（amoxapine)、米安沙林 (mianserin)鹽酸鹽、馬洛提林（maprotiline)鹽酸鹽、沙皮 來、富維沙明（fluvoxamine)順丁烯二酸鹽、查佐東 (trazodone)鹽酸鹽等。 52 316812 200531969 (28) 麻醉拮抗劑 雷瓦洛凡（levallorphan)、納洛芬（nalorphine)、納洛松 (naloxone)或其鹽等。 (29) 抗腫瘤劑 6〇-(N-氣乙基胺甲酿基）、富馬吉洛（fUmagii〇i)、布 利歐黴素（bleomycin)、美沙翠赛特（meth〇trexate)、放線黴 素（actinomycin)D、求托黴素（mitomycin)c、道諾汝必辛 (daunorubicin)、亞得利黴素（addamycin)、紐卡辛諾史塔汀 # (neocarcinostatin)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶、四氫 呋喃基-5-氟尿嘧啶、皮西巴尼（picibanil)、雷提南 (lentinan)、雷瓦米索（levamisole)、貝史塔汀（bestatin)、亞 曰美松（azimexon)、甘草素、阿黴素（doxorubicin)鹽酸鹽、 阿克拉汝必辛（aclarubicin)硫酸鹽、布利歐黴素鹽酸鹽、佩 洛黴素（peplomycin)硫酸鹽、文克利斯汀（vincristine)硫酸 鹽、文布列斯汀（vinblastine)硫酸鹽、伊利諾提坎（irinotecan) 鲁鹽酸鹽、環石舞S篮胺（cyclophosphamide)、美法蘭（mephalan)、 曰沙凡（zisulphan)、西歐提帕（thiotepa)、波卡巴辛 (procarbazine)鹽酸鹽、西普拉汀（ciSpiatin)、亞查賽普林 (azathioprine)、馬卡托普林（mercapt0prine)、特力σ 弗 (tegafur)、卡莫弗（carmofur)、賽塔拉拜（cytarabine)、曱基 睪固_、睪固銅丙酸鹽（testosterone enathate)、睪固酮伊納 賽特（testosterone enathate)、美皮提歐坦（mepitiostane)、弗 斯費多（fosfestrol)、可洛馬迪諾（clormadinone)乙酸鹽、路 波瑞林（leuproreline)乙酸鹽、布沙瑞林（buserelin)乙酸鹽 53 316812 200531969 等。 (30)抗過敏劑 第芬尼海多明（diphenhydramine)、可洛芬尼拉明 (chlorphenyramine)、齊佩雷納明（tripelennamine)、美沙第 拉明（methodiramine)、克雷米佐（clemizole)、第芬尼派拉 林（diphenhylpyraline)、美沙芬納明（methoxyphenamine)、 可洛莫格利凱（cromoglicate)鈉、川尼雷斯（tranilast)、瑞皮 利納（repirinast)、安雷沙諾（amlexanox)、伊布迪雷 春（ibudilast)、奇托提芬（ketotifen)、特芬納定（terfenadine)、 美奎塔辛（mequitazine)、亞齊拉斯汀（azeiastine)、伊皮納 斯、;丁（epinastme)、歐查葛瑞鹽酸鹽、波路卡斯（pranlukast) 水合物、沙拉多達斯（seratrodast)等。 (31)脂溶性維生素 [1]維生素A :維生素Al、維生素八2、及維生素a醇棕櫚 酸酯（retinal palmitate) L J、准生 π D .維生素 d!、D2、D3、D4 及 D5 2]維生素E : α -生育酚、生育酚、生育酚n 育酚、dl- α _生育酚菸鹼酸酯 [4] 維生素Κ :維生素Κι、κ2、κ3及Κ4 [5] 葉酸（維生素μ)等。 (32)維生素衍生物 ^種維生素衍生物例如維生素h衍生物包括5，卜反_ 本^ 化酉子及1 U呈基膽骨化醇；维味 示2何生物包括5,6_反麥角骨化醇等。 316812 54 200531969 (33) 抗氣喘劑 艾索晋瑞納林（isoprenaline)鹽酸鹽、沙布他莫 (salbutamol)硫酸鹽、波卡特洛（procatero】)鹽酸鹽、特布塔 林（terbutaline)硫酸鹽、齊美托奎諾（trimetoquinol)鹽酸 鹽、土托布特洛（tubobuterol)鹽酸鹽、歐西普瑞納林 (orciprenaline)硫酸鹽、芬諾特洛（fenoterol)氫溴酸鹽、麻 黃驗鹽酸鹽、伊普拉托品（ipratropium)漠化物、歐西托品 (oxitropium)溴化物、富托品（flutropium)溴化物、茶鹼、胺 參基菲林（aminophylline)、可洛莫格利凯鈉、川尼雷斯 (tranilast)、瑞皮利納（repirinast)、安雷沙諾（amlexanox)、 伊布迪雷（ibudilast)、奇托提芬（ketotifen)、特芬納定 (terfenadine)、美奎塔辛（mequitazine)、亞齊拉斯丁 (azelastine)、伊皮納斯、;丁（epinastine)、歐查葛瑞鹽酸鹽、 波路卡斯（pranlukast)水合物、沙拉多達斯、德沙美沙松、 普尼索隆、氫化可體松、貝可洛美沙松、二丙酸鹽等。 (34) 頻尿或尿失禁治療劑 夫拉弗沙特（flavoxate)鹽酸鹽等。 (35) 異位性皮膚炎治療劑 可洛莫格利凱鈉等。 (36) 過敏性鼻炎治療劑 可洛莫格利凱鈉、可洛芬尼拉明順丁烯二酸鹽、亞利 美馬辛（alimemazine)酒石酸鹽、克雷馬斯、;丁（clemastine)反 丁烤二酸鹽、荷莫可洛賽利辛（homochlorcyclizine)鹽酸 鹽、特芬納定、美奎塔辛等。 55 316812 200531969 ， （37)癡呆治療劑 乙醯膽鹼酯酶抑制劑（例如多内佩吉（d〇nepezU)、塔克 丁 （taciine)、利瓦提明（rivastigmine)、噶蘭沙明 (galanthamine)等）等。 (38)其它 /母夕i人（hydroxycam)、迪亞沙林（diaserine)、美格斯多 (megestrol)乙酸鹽、尼瑟勾林（nicerg〇Hne)、前列腺素類等。 利用本發明化合物與合併用藥之組合，例如可發揮下

♦列效果。 X (1) 本發明化合物或合併用藥之劑量或副作用可低於單獨 給藥時。 (2) 可獲得對抗疾病之協同性治療功效，其係對抗下列疾 病：（急性）冠狀動脈症候群例如心肌梗塞及不穩定性心絞 痛、周邊動脈阻塞、間歇跛行、經皮冠狀動脈成形術（PTcA) 後再狹窄、血管支架置放術後再狹窄、高膽固醇血症、高 _二酸甘油酯血症、高脂血症、低-高密度脂蛋白血症、動脈 粥狀硬化、心肌梗塞、缺血性心臟衰竭例如心絞痛、腦血 管障礙例如腦中風或腦梗塞、腔隙性梗塞、腦血管癡呆、 黃瘤病、阿茲海默氏病、血栓形成等。 (3) 可獲得對抗各種疾病之廣泛治療效果，該等疾病係伴 隨下列疾病：（急性）冠狀動脈症候群例如心肌梗塞、不穩 疋I4生、纟父痛、周邊動脈阻基、間歇跛行、經皮冠狀動脈成 形術（PTCA)後再狹窄、血管支架置放術後再狹窄、高膽固 醇血症、高三酸甘油酯血症、高脂血症、低-高密度脂蛋白 316812 56 200531969 =症、動脈粥狀硬化、心肌梗塞、缺血性心臟衰竭例如心 纹：、腦血管障礙例如腦中風或腦梗塞、腔隙性梗塞、腦 血官癡呆、黃瘤病、阿茲海默氏病、血栓形成等。

—使用本發明之合併調配物時，本發明化合物與合併用 樂之投予時間係受到限制，本發明化合物或其醫藥組成物 與合併用藥或其醫藥組成物可同時投藥，或可以某個時間 =隔投予個體。合併用藥之劑量可根據臨床使用劑量決 定，且可依據投藥個體、投藥途徑、疾病、組合等適去 用。 田、 本發明之合併調配物之投藥模式並無特殊限制，本發 明化合物與合併用藥於投藥時組合即足。此等投藥模式之 實例係包括（1)同時投予經由本發明化合物與合併用藥調 配所得之單一調配物；（2)透過相同途徑，同時投予經由本 發明化合物及合併用藥分別調配所得之兩種調配物；（3) 透過相同途徑，循序且間歇投予經由本發明化合物及合併 _用藥分別調配所得之兩種調配物；（4)透過不同途徑，同時 才又予經由本發明化合物及合併用藥分別調配所得之兩種調 配物，（5)透過不同途徑，循序且間歇投予經由本發明化合 物及合併用藥分別調配所得之兩種調配物（例如先本發明 化合物或其醫藥組成物，接著為合併用藥或其醫藥組成 物，或相反之順序）等。 本發明之合併調配物毒性低，因此將本發明化合物及/ 或前述合併用藥根據已知方法混合藥理上可接受之載劑來 形成醫藥組成物例如錠劑（包括糖衣鍵及膜衣錠）、散劑、 57 316812 200531969 粒劑、膠囊劑（包括軟膠囊劑）、溶液劑、注射劑、栓劑、 持續釋放調配物等，係可安全地經口或經腸胃道外（例如局 部、直腸、靜脈）投藥。注射劑可經靜脈、肌肉、皮下、器 官内或直接於病灶内投藥。 可用於製備本發明之合併調配物之藥理上可接受性載 劑的只例係包括各種習常用作為製藥物質之有機或無機載 劑材料，例如固體調配物中之賦形劑、潤滑劑、黏結劑及 崩散劑；或液體調配物中使用之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、 等張劑、緩衝劑及緩和劑（s〇〇thing agent)。此外，若有所 需，可方便地以適當數量添加常用添加劑例如保存劑、抗 氧化劑、著色劑、甜味劑、濕潤劑等。

於本發明之合併調配物中，本發明化合物對合併用藥 間之比例可依據投藥個體、投藥途徑、疾病等適當選用:、 例如本發明化合物於本發明之合併調配物中之含量係 依劑型而異，其含量通常占全部調配物之約〇〇1至i⑼重 量％ ’較佳約0.重量％ ’及更佳約〇 5至2〇重量％。 於本發明之合併調配物中，合併用藥之含量係依劑型 而異’其含量通常占全部調配物之約〇 〇1至1〇〇重量二 較佳約0.1至50重量％ ’及更佳約〇 5至扣重量％。 ▲方、本&明之合併調配物中，添加劑諸如載劑等之 依劑型而異’其含量通常占全部調配物 10^90tt%〇 至 99.99 重 此外，該相同含量也可制於本發明 樂分開調配時。 口忻用 316812 58 200531969 此種調配物可經由製藥方法中一般已知之方法製備。 本發明之合併調配物之劑量係依本發明化合種 類、年齡、體重、症狀、劑型、投藥方法、投藥時間等而 ，變。例如高脂血症病人（成人，體重約料克）之每曰劑 1通常為約0.01至約100毫克/千克，較佳約〇 〇1至約_

毫克/千克’更佳約(U至約100亳克/千克，特佳約〇」至 約50毫克千克’尤其約15至約3G毫克/千克之本發明化 合物二每日一次或分成數份經靜脈投藥。當然，由於劑量 係依前述各種條件而異’因此小於前述劑量之量可能足 夠，或可能需要超過前述範圍之劑量。 只要不造成副作用問題，則合併用藥之劑量可設定於 任何範圍。合併用藥之每日劑量並無特殊限制，而可依據 接受投f個體之症狀嚴重程度、年齡、性別、體重及敏感 度、投藥時間及間隔、醫藥調配物之本質、製備及種類、 /舌I·生成刀之種類等而改變。哺乳類每千克體重之每日 φ劑量料為約至謂毫克，較佳約〇 〇1至5〇〇毫 克，更佳約0.1至1〇〇毫克合併用藥，此劑量通常係分成 1至4份投藥。 #當投予本發明之合併調配物時’本發明化合物與合併 用藥可同時投予；但也可於投予合併用藥後，才投予本發 明化合物。或者，可於投予本發明化合物後，再投予合併 用藥二當二者係以某種時間間隔投藥時，該時間間隔係依 欲投樂之活性成分、劑型、投藥方法等而改變。例如當事 先才又予S併用樂時’本發明化合物係於合併用藥投予後之 316812 59 200531969 •】刀翅至3日’車父佳10分鐘至1日，更佳15分鐘至1小 曰t才又藥。例如當先投予本發明化合物時，合併用藥係於本 發明化合物投予後1分鐘至1日，較佳丨〇分鐘至6小時， 及更佳15分鐘至1小時投藥。 至於較佳投藥方法，例如將約〇·〇〇1至2〇〇毫克/千克 已經調配成口服調配物之合併用藥經口投予，而約15分鐘 後，經口投予約0.005至100毫克/千克已經調配成口服調 配物之本發明化合物作為每日劑量。 ^ 本發明化合物具有絕佳富含脂質之斑塊之消退活性或 /及AC AT抑制活性。 下列貫施例、调配例及試驗例進一步舉例說明本發 明’但本發明並非囿限於此。 H-NMR 光错係以維利安采（varian Mercury)300(300 百萬赫茲（Hz))光譜儀測定，使用四曱基矽烷作為内部標 準，各個（5值以ppm表示。X光粉末繞射係使用理光公司 馨（RIGAKU)RINT2100Ultima+(CuKa 射線（又=1.5418 A ))測 定。除非另行指示，否則對混合溶劑顯示之數值為各個溶 劑之容積比。除非另行指示，否則％表示重量％。此外， 矽膠管柱層析法之洗提溶劑比除非另行指示，否則是指示 容積比。此處，室溫（常溫）表示約20°C至約30°C之溫度。 實施例中個別符號表示下列定義。

Et :乙基，Bn : 丁基，DBU :二吖雙環十一碳烯，s : 單峰’d·雙峰，t:三峰，q:四峰，qUint :五岭，sext 六峰，dd ··雙重雙峰，dt :雙重三峰：m ··多峰，br :寬， 60 316812 200531969 j :偶合常數。 參考例1 (3-溴苯基）(4-氯-2-羥基-5-曱基苯基）曱酮

將氯化鋁（20.4克（g))於20-30°C添加至3_氯_4_甲基窗 香(2 0克）於氣本（56毫升（ml))之溶液中，然後再於2 5 °C 至30°C以約30分鐘時間逐滴添加3-溴苯甲臨氯（28克）。 添加元成後’使混合物於25 C撥掉1小時，然後再於々ο C擾拌1小時。反應完成後’混合物經冷卻，於2 〇至3 〇 °C逐滴加入曱苯/四氫咲喃（1 : 1，200毫升）。然後再逐滴 魯加入4N鹽酸（80毫升）。有機層經分離，依次以2N鹽酸（6〇 毫升）及10%氣化鈉水溶液洗滌。將有機層濃縮至8〇克。 加入曱醇（100毫升）後，使混合物再度濃縮為90克。添加 曱醇（80宅升）至殘餘物，將該混合物於室溫授拌3〇分鐘， 於低於5 C授拌1小時。收集結晶，以冷曱醇（4〇毫升）洗 85.1%)〇 S), m), 蘇及於減壓下脫水，獲得標題化合物（35·4克，產率 Wr (300MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.28 (3H, s) , 7.12 (1H, 7.36-7.42 (2H, m) , 7.54-7.57 (1H, ru) , 7.72-7.80 (2H, 11·7 (1H, s〉· 316812 61 200531969 參考例2 [4_(3-溴苯基）-7-氣-6-曱基-2-酮基-2H-喷烯-3-基]乙酸乙酯

CI

H0C

Br 將DBU(211毫升）於25°C至30°C添加至（3-溴苯基）(4-氣-2-羥基-5-曱基苯基）曱酮（170克）於乙腈（510毫升）之溶 液中。然後，於25°C至40°C以30分鐘時間逐滴加入丁二 酸單氣化物·單乙酯（ethyl succinic chloride)(146克）於乙 腈（340毫升）之溶液。添加完成後，使該混合物於30°C攪 拌1小時。逐滴加水（94毫升），且維持反應溶液於25°C至 鲁30°C。混合物於同溫攪拌1小時後，所得結晶經過濾，以 乙腈與水之混合物（9/1，170毫升）洗4次，於減壓下脫水， 獲得標題化合物（174克，產率76.7%)。 H-NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm) : 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 2·3〇 (3Η, s〉，3·35 (2H, s), 4·14 (2H, q, J=7. 2 Hz), 6.80 (1H, s), 7.20-7.23 (1H, s), 7.42-7.45 (3H, m) ,7.65-7.68 (1H, m). 參考例3 [4-(3-溴苯基）冬氣-6-曱基-2-酮基-2H-喷烯_3_基]乙酸 62 316812 200531969

Cl

Br 將2N氫氧化鈉（51 6毫升）添加至[4_(3_溴苯基）_7_氯 _ -6-曱基-2-酮基-211-喷烯_3-基]乙酸乙酯（15克）及乙醇（135 毫升）之混合物中，使混合物於7(rc攪拌1小時。待混合 物冷卻至25°C後，於同溫逐滴添加6N鹽酸（17.7毫升）， 將pH調整至2.0，來讓結晶沉澱。使混合物於2yc攪拌1 小時後，收集結晶，以乙醇/水（2/1，30毫升）洗滌，於減 壓下脫水，獲得標題化合物（13.5克，產率96.4%)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm): 2.31 (3Η, s) r 3.35 (2Hf s) f 6.81 (1H, s)，7·24 - 7·27 (1H, s), 7.41 - 7·47 (3H, m), 7.65 — • 7·69 (1H, m) · 參考例4 2-[4-(3->臭本基）-7_氣-6-曱基-2-§同基-211-15；烯小基]-；^[4_ 氟-2-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 316812 63 200531969

F 將N，N-二甲基曱醯胺（0.2毫升）添加至[4-(3-溴苯 基）-7 -氣-6-甲基-2-酮基- 2H-喷細-3-基]乙酸（13.5克）於四 氫呋喃（135毫升）之溶液中，然後再將亞硫醯氣（5.12克） _逐滴添加至所得混合物中，同時使氮氣通入25°C之反應容 器。添加完成後，將混合物溫熱至40°C及攪拌1 ·5小時。 然後再將2-胺基-5-氟三氟曱苯（6.53克）添加至其中，使混 合物溫熱至60°C，然後攪拌2.5小時。將乙腈（67.5毫升） 及水（67.5毫升）於40°C至50°C依次添加至其中。所得混合 物於4〇。(：攪拌i小時，及於攪拌i小時。藉過濾收集

沉澱之結晶，及以冷四氫呋喃/乙腈/水（2/1/1，4〇5毫升） 洗滌、。將所得結晶（Π.3克）藉加熱溶解於丙酮（173毫升）。 ，加活性厌（〇·865克）至溶液中，並擾掉混合物⑺分鐘。 :過濾去除活性炭’以丙酮(86.5毫升)洗滌。將合併之濟' 毫以攪拌方式於其中逐滴力…卿 吏此δ物冷卻至5。(：及攪拌丨小 晶’及以冷丙酮/水（5n，5! 9 ^過肩收集結 (κι克’產率85 7%)。 m于標題化合物 316812 64 200531969 ^NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.3l (3H, s), 3.35-3.52 (2H, m), 6.85 (1H, s) , 7.19-7.32 (3H, m) , 7.41-7.50 (3H, m), ▽•67-7.69 UH, m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.u (ih,㈣· 參考例5 (2E)十{〕-[7-氯-3-(2-{[4-敦-2-（三氣甲基）苯基]胺基卜2-嗣 基乙基）-6-甲基-2-酮基-2札喷烯基]苯基}丙烯酸丁酯

v GOOBu 將2-[4-(3-溴苯基）-7-氣-6_曱基-2-酮基-2H-喷烯-3- 基]-Ν-[4-氟-2-(三氟曱基）苯基]乙醯胺（2〇〇克），乙酸鈀 (0.0079克）及三-鄰曱苯基膦（0 0214克）之混合物置於反應 谷為中，使氮氣通過反應容器1 〇分鐘，來以氮氣置換反應 肇容為氣氛。循序添加N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升），丙烯酸 丁酯（0.677克）及乙酸鈉（0·317克）至其中，使該混合物於 室溫攪拌約20分鐘。然後再使混合物於1丨攪拌3小時 及冷卻至室溫。將乙酸乙酯（2〇毫升）及水（20毫升）倒入反 應’匕合物内’攪拌後分離有機層。有機層依次以1 〇 %食鹽 水（18毫升）與濃鹽酸毫升）之混合物，及1〇%食鹽水（2〇 毫升）洗滌。將活性炭克）及三丁基膦（0·0172克）添加至 有機層，並使該混合物於室溫攪拌1〇分鐘。然後藉過濾去 除活性炭，以乙酸乙酯（4毫升）洗滌。合併之濾液與洗液於 65 316812 200531969 . 減壓下濃縮至6·0克，逐滴添加正庚烷（12毫升）至殘餘物 來沉澱結晶。於5°C攪拌1小時後，藉過濾收集結晶，及 以冷乙酸乙酯/正庚烷（1/3，4毫升）洗滌。將所得結晶（2.〇6 克）與丙酮（10毫升）之混合物加熱至50°C來溶解混合物， 添加活性炭（〇·1克）至其中，並攪拌混合物1〇分鐘。藉過 濾、去除活性炭，以丙_ (4毫升）洗蘇。逐滴加水（4 · 6毫升） 至合併之濾液與洗液，使該混合物於5°C攪拌1小時。藉 過濾收集結晶，及以冷丙酮/水（2/1，4毫升）洗滌，獲得掉 ⑩題化合物（1.84克，產率84.9%)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm) : 0.95 (3Hf t, J=7.4Hz), 1.42 (2H, sextf J=7.4Hz), 1.68 (2H, quint, J=6.7Hz), 2.29 (3H, s), 3.39-3.50 (2H, m), 4.20 (2H, t, J=6.6Hz), 6.50 (1H, d, J=16Hz), 6.86 (1H, s), 7.19-7.32 (3H, m) , 7.35 (1H, s), 7·44 (1H, s), 7·56 一 7·61 (1H, m), 7·69·7·74 (2h,如，7.98一 8.01 (1H, m), 8.17 (1H, brs). 參考例6 (2£)-3-{3-[7-氣-3-(2-{[4-氟-2气三氟曱基）苯基]胺基卜2-酮 基乙基）-6-曱基-2-酮基-2H-喷烯基]苯基}丙烯酸丙酮溶 劑合物

316812 66 200531969 0 · 9莫耳丙酮 將（2E)-3-{3-[7-氣_3-(2-{[4-氣-2-(三氣曱基）笨基]胺

基}-2-酮基乙基）_6•甲基_2_@同基_2H-喷稀基]苯基}丙烤 酸丁酯（3.0克）’乙醇（9毫升）及2N氮氧化納（9毫升）之混 合物，5(TC攪拌L5丨時。反應完成後，於筑添加丙綱 (27毫升）至反應混合物，逐滴添加6N鹽酸$毫升）豆 中來調整pH至0.6。將混合物於5(rc攪拌3〇分鐘，然後 =25°C攪拌1小時’藉過濾收集結晶及以丙嗣/水㈤，6 毫升）洗滌。於室溫下，於所得結晶（2 79克）、丙酮（2毫升） ，水（6毫升）之混合物内以攪拌方式逐滴添加5%氨水（2ι 耄升），來將pH調整至9.2且溶解混合物。添加甲苯（4 5 笔升）至所得溶液，將該混合物攪拌5分鐘並使其放置$分 鐘來分離水層。添加丙酮（12毫升）及活性炭（〇15克）至所 ，水層，使該混合物於室溫攪拌15分鐘。藉過濾去除活性 炭，以丙酮（6毫升）洗滌。將濾液及洗液合併並溫熱至5〇 =，逐滴添加6N鹽酸（1.25毫升）至其中，溫度維持幾乎相 等，及攪拌以調整pH至0.5且沉澱結晶。使混合物於5〇 t攪拌30分鐘，然後再於約25〇c攪拌丨小時，藉過濾收 集結晶及以丙酮/水（2/1，6毫升）洗滌，獲得標題化合物 (2.54克，產率84.8%)。此產物含有〇 9莫耳丙酮。 h-NMR (3咖Hz, CDCl3) 5<ppm): 2Q7 (6HxQ9, s), [a (如， J=16Hz), 6.85 (1H, s), (1H, s)， 7.57-7·62 (1H, ^)/ 8.15 (lHr brs) S), 3·38-3.51 (2H, m), 6.43 (1H, d, 7.24-7.38 (3H,m), 7.46 (1H, s), 7.5〇 m), 7·69-7·75 (2H, m), 7·97-8.01 (1H, 316812 67 200531969 參考例7 (2E)-3-{3-[7-氣-3-(2][4|2一（三氣甲基）苯基]胺基卜2, 基乙基）-6-曱基-2-酮基-2Η-喷烯基]苯基}丙烯酸鈉

# 將（2]£)-3-{3-[7_氣-3-(2-{[4-氟 _2_(三氟曱基）苯基]胺 基卜2-酮基乙基）-6-甲基-2-酮基-2Η-喷烯-4-基]苯基}丙烯 酸丙酮溶劑合物（M3克）與丙酮（2〇·5毫升）之混合物加熱 至50°C，以攪拌方式逐滴添加2Ν氫氧化鈉（0·91毫升）至 其中。使混合物於5 0 C授拌2小時，然後再於5 °C攪拌1 小時’藉過濾收集沉殿之結晶。依次以冷丙酮/水（95/5，2 意升）及冷丙g同（2毫升）洗務結晶，獲得標題化合物（0.974 克，產率91.9%)。 ^-NMR (300MHz, DMSO~d6) 5(ppm): 2.23 (3H, s) , 3 •37 (2H, br)，6·44 (1H, d, J=16Hz), 6.94 (1H, s), 7·13 (1H, d, J=16Hz), 7.20-7.22 (1H, m), 7.36-7.43 (2Hf m) , 1 •52-7.61 (3H, τα), 7.67-7·69 (2H, κι), 9·7 0 (1H, brs)· 實施例1 貳（(2E)-3-{3_[7_氯-3-(2-{[4·氟_2-(三氟曱基）苯基]胺 基卜2-酮基乙基）_6—甲基|酮基-2Η·嘹烯冬基]苯基}丙烯 酸）一鈣·三水合物 316812 68 200531969

將（2E)-3-{3-[7-氣-3-(2-{[4-氟-2-(三氟 f 基）苯基]胺 基}-2-酮基乙基>6-甲基_2_酮基-2H-喷烯-4-基]苯基}丙烯 酸鈉（5.0克），乙醇（45毫升）及水（9毫升）之混合物藉加熱 ❿至6 0 C /谷％。藉過濾去除溶液之雜質，以溫熱乙醇/水 (5/1 ’ 6耄升）洗滌。將氣化鈣（〇·524克）於水（1〇毫升）之溶 液以攪拌方式於60°C逐滴添加至合併之濾液與洗液。使該 混合物於60°C攪拌3小時，然後再於25°c攪拌i小時。藉 過濾收集結晶，依次以乙醇/水（丨/丨，1〇毫升）及水（1〇毫升， 三次）洗滌，獲得標題化合物，呈無色結晶（4 47克，產率 89.8%)。所得結晶顯示之x光粉末繞射圖案如第i圖所 示，結晶度為66%。 鲁1H-NMR (3〇QMHz, DMSO-cU) δ(ρ_: 2·17 (3H, s), 3·32 (2h br), 6.47 (in, df J=16Hz), 6.87 (lH, S) , 7.21-7.23 (1H/ ru) f 7·32-7·54 (6H, m), 7·66 (2H, s), 9·65 (1H, brs〉· 依據濕度而定，可觀察得標題化合物於一水合物至四 水合物範圍之水合數變化。 實施例2 武（(2E)-3-{3-[7_ 氯 _3_(2-{[4-氟 _2_(三 a 甲基）苯基]胺 基}-2_酮基乙基）-6-曱基-2-酮基_2H_喷烯_4_基]苯基}丙烯 316812 69 200531969 酸）一妈·三水合物 d 將（2E)-3-{3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟曱基）苯基]胺 基}-2-酮基乙基）-6-曱基-2-酮基-2H-喷烯-4-基]笨基}丙烯 酸丙酮溶劑合物（60克），乙醇（540毫升）及水（ι〇8毫升）之 混合物加熱至60°C，以攪拌方式逐滴加入5%氨水（54毫升） 來溶解混合物。使溶液於約同溫下攪拌3{)分鐘，過渡後， 以乙醇（60毫升）與水（12毫升）之混合物洗滌溶液。合併濾 液與洗液以獲得（2E)-3-{3-[7-氣-3-(2-{[4-氟-2-(三氟曱基^ •苯基]胺基卜2-酮基乙基）-6-曱基-2-酮基-2H-喷烯-4-基]苯 基}丙烯酸銨之溶液。將該溶液溫熱至75t，逐滴添加氯 化鈣水溶液（5 ·9克/120毫升）至其中，溫度維持幾乎相等並 攪拌之。使反應混合物加熱至78艺，於大約同溫下攪拌3 小時，然後再於25。(：攪拌1小時。藉過濾收集結晶，見以乙 酉曰享/水（120毫升/120毫升）洗滌，脫水，及於室溫儲存，獲 得標題化合物呈無色結晶（49克，產率8〇1%)。 : 曰一 丨1于、茶吉曰曰 _頻示如第2圖所示之X光粉末繞射圖案，且具有如下代表 性晶格間隔（lattice spacing)。結晶度為75。/〇。 316812 70 200531969 3.1 angstrom weak 3. A angstrom middle 3.5 angstrom weak 3.6 angstrom weak 4.1 angstrom weak 4.4 angstrom weak 4 .5 angstrom weak 5.9 angstrom weak 6.2 angstrom middle

6.1 angstrom middle 6.9 angstrom middle 8.1 angstrom strong 8.8 angstrom strong 10.2 angstrom middle 10.9 angstrom middle ^-NMR (300MHz, DMS〇-d6) δ (ppm) : 2.17 (3H, s), 3.32 (2H, br), 6.47 (1H, d, J=16Hz), 6.87 (1H, s) , 7.21-7.23 (1H, rn), φ 7.32-7.54 (6H, m), 7·66 (2H, s), 9·65 (1H, brs〉· 參考例8 (2£)-3-{3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟曱基）苯基]胺基卜2-酮 基乙基）-6-甲基-2-酮基-2H-喷烯-4-基]苯基}丙烯酸）銨 71 316812 200531969

將（2E)-3-{3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2、（三氟甲基）苯基]胺 基卜2-酮基乙基）-6-甲基-2-酮基-21喷稀-4-基]笨基}丙稀 酉文丙酮浴劑合物（6.1 8克），乙醇（56毫升）及水（11毫升）之 •混合物加熱至60°C，以攪拌方式逐滴添加5%氨水（6毫升） 至其中以溶解混合物。於減壓下濃縮溶液，使所得結晶於 45 C於減壓下脫水8小時，獲得標題化合物呈無色結晶 (5.20 克，產率 90.1%)。

H-NMR (300MHz, DMS〇-d6) δ(ρριπ): 2.18 (3H, s), 3·34 (2H br), 3.80 (4H, brs) , 6.46 (1H, d/ J=16H2) , 6.85 (1H, S) f 7.25-7.60 (8Ha m), 7.76 (1H, d, J=8Hz), 9.68 (1H, brs). I實施例3 (2E)-3-{3-[7-氣-3-(2-{[4_H(三氟甲基）笨基]胺基}_2-酮 基乙基）-6-曱基-2-酮基烯基]笨基丨丙烯酸參（羥 基曱基）曱基胺鹽

316812 72 200531969 • 將（2Ε)_343-[7'氣-3-(24[4—氟-2-(三氟甲基）苯基]胺 基}-2-酮基乙基）-6-曱基-2-酮基-2H-喷烯-4_基]苯基）丙烯 酸（1〇·〇克），參（羥基曱基）甲基胺（2·2克），乙醇（70毫升) 及乙腈（100毫升）之混合物於70°c加熱及攪拌以溶解混合 物。將乙腈（200耄升）緩慢添加至反應混合物，使混合物於 70 C攪拌3小時，徐緩冷卻至室溫，然後再於室溫攪拌隔 仪。藉過滤收集所付結晶’以乙腈洗膝，於⑽。◦於減壓下 脫水8小時，獲得標題化合物呈無色結晶（1〇·5克，產率 籲86%)。所得結晶顯示如第3圖所示之χ光粉末繞射圖案， 結晶度為64%。 2.54 (3H, s), 3·38 (8H, m) s), 7·3-7·4 (3H, m), 7.5 -(1H, d, J=7.8Hz), 9·67 (1H, h-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ρ_: 6·52 (1Η，d' J=16Hz), 6·93 (1Η, 7-6 (4H, m), 7.71 {1Hf 5),7.80 brs). 實施例4 籲（2E)-3-{3-[7-氯-3-(2-{[4-氣-2-(三氟甲基）苯基]胺基}_2_酉同 基乙基）-6-曱基-2-酮基-2H-喷烯_4_基]苯基}丙烯酸二乙醇 胺鹽

將二乙醇胺（0·20克）於乙醇（2〇毫升）之溶液添加至 73 316812 200531969 (2E) 3卜[7、氣！(2][4-氟三氣τ基）苯基]胺基卜2, 基乙基）6甲基|酮基喷歸冬基]苯基》丙稀酸⑽克） ；氫i夫南（J〇笔升）與乙醇（100毫升）之混合物之溶液 内使°亥作匕合物於室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發去除溶 一以乙知洗滌所得結晶，於60。(：於減壓下脫水8小時， 獲得標題化合物呈鉦色址曰川 * t no/、 …巴、·、口日日（〇·8克，產率67%) 〇 ^眶⑽_2, DMS0_d6) δ(_): 2.25 (3h, s), 2.75 (紙 t, 3·36 (2H' m)， 3·54 (4H, t, J=5.6Hz), 6·54 (1H, d,

6.93 (1H, s)f 7.30-7.4 (3H, m) , 7.5-7.7 (4Hf m), 7·71 (1H, s) . 7 84 (Λ Η H n • f d/ J==7· 6Hz) f 9.67 (1H, brs). 實施例5 貳（3-{3-[7-氣-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]胺基卜2-酮基 乙基）-6-曱基-2-酮基-2H-喷烯基]苯基}丙酸）一鈣

2 將3-{3-[7-氣-3-(2-{[4-氟_2-(三氟曱基）苯基;|胺基卜2-S同基乙基）-6-甲基-2-酮基-2H-喷烯_4-基]苯基}丙酸（100毫 克）及丙酮（2毫升）之混合物加熱至5〇°c，以攪拌方式逐滴 添加1N氫氧化鈉（〇·18愛升）至其中。使混合物於5〇。〇攪 拌2小時及於5 °C攪拌1小時，藉過濾收集沉澱之結晶。 依次以冷丙酮/水（95/5 ’ 2耄升）及冷丙酮（2毫升）洗滌結 316812 74 200531969 晶，獲得對應之鈉鹽。將如此所得之鈉鹽、乙醇（1毫升） 及水（0.2毫升）之混合物加熱至5〇t以溶解混合物，於6〇 °C以攪拌方式逐滴添加氣化鈣（丨丨毫克）於水（〇 2毫升）之溶 液至其中。力60 C攪拌2小時後，使混合物於室溫攪拌隔 夜。藉過濾收集結晶，依次以乙醇/水（1/1)及水（1〇毫升χ3) 洗滌，獲得標題化合物呈無色結晶（63毫克，產率61%)。 h-NMR (30〇MHz, DMS〇-ds〉δ(ρρπι): 2.2〇 (3h,s), 22_2」 (2H, 6·9〇 (1H, s), 7·〇6 (1H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.36 m)

d, J=7.2Hz), 7·15 (1H, s), 9.78 (1H, brs). 3 一 7·7 (5Hr m), 7·69 (1H, s). 實施例6 威（3-{3-[6-氣-3-(2-{[4-氟三氣甲基）苯基]胺基卜2_酮基 乙基）-7-甲基-2-酮基-2H-喷烯基]苯基}丙酸）一鈣

將3-{3-[6-氯-3-(2-{[扣氟_2-(三氟曱基）苯基]胺基}_2_ 酮基乙基）-7-甲基-2-酮基喷烯-4-基]苯基}丙酸（loo毫 克）及丙酮（2毫升）之混合物加熱至5〇。〇，以攪拌方式逐滴 添加1N氫氧化鈉（〇·18毫升）至其中。使混合物於5〇。〇攪 拌2小時及於5。(：攪拌1小時，藉過濾收集沉澱之結晶。 依次以冷丙酮/水（95/5，2毫升）及冷丙酮（2毫升）洗滌結 316812 75 200531969 晶’獲得對應之鈉鹽。將如此所得之鈉鹽、乙醇(ι毫升) 及水（0.2毫升）之混合物加熱至5()t以溶解混合物，於⑼ 。(：以擾拌方式逐滴添加氯化每⑴毫克）於水（〇2毫升）之溶 液至其中。於6Gt：㈣2小時後，將混合物於室溫授拌隔 夜。藉過濾收集S日，依次以乙醇/水⑽）及水⑽毫升χ3) 洗滌，獲得標題化合物呈無色 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm). 結晶（70毫克，產率68%)。 2·2-2·4 (2H, m), 2·40 (3H, s)， 2·7-2·9 (2H， m)， 3·38 (2Η'叫，6·88 (1Η, s), 7.09 (1Η,

d, J=7.2Hz), 7.18 (1Η, s) r 7.3-7.6 (6H, m) 貫施例7 9.75 (1H, brs)· 貳（4-{3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟曱基）苯基]胺基}_2_酮基 乙基）-6-甲基-2-酮基-2H-喷烯基]苯基} 丁酸）一鈣

-J 2 將4-{3-[7-氣-3-(2-{[4-氟_2-(三氟曱基）笨基]胺基卜2-酮基乙基）-6 -曱基-2-S同基JH-喷稀冬基]苯基} 丁酸（1〇〇毫 克）及丙酮（2毫升）之混合物加熱至50°C，以授拌方式逐滴 添加1N氫氧化鈉（〇. 1 8毫升）至其中。使混合物於5〇。〇擾 拌2小時，冷卻，及於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙醇 (1毫升）及水（0.2毫升）之混合物中，於5(TC以攪拌方式逐 滴添加氣化鈣（11毫克）於水（0.2毫升）之溶液至其中。使混 316812 76 200531969 ^合物於6 0 C攪拌2小時，然後再於室溫攪拌隔夜。藉過濾 收集結晶，依次以乙醇/水（1/1)及水（1〇毫升χ3)洗滌，獲得 標題化合物呈無色結晶（89毫克，產率86%)。 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1.7-1.9 (2H, m) , 1.9-2.1 (2H, rrO, 2·19 (3H, s), 2.5一2.7 (2H, m), 3·36 (2h,⑻， (1H, s), 7.08 (1H, d, J=7.2Hz), 7.10 (1H, s) . 7.3-7.6 (5H, in), /.64 (1H^ s)f 9.82 (lHf brs). 實施例8 戴（(2E)-3-{3-[7-氣-3-(2-{[2-(三氟f基）苯基]胺基}_2_酮基 乙基）-6-曱基-2-酮基-2H1稀_4_基]苯基}丙烯酸）一鈣

根據實施例7所述相同方式，獲得標題化合物（產率

73%) 4 - NMR (300MHz' DMS0-d6) δ(ΡϋΙτη 。。八 ρΡ叫· 2·20 (3Η, s), 3.35 (2Η, m), 6.47 (1H, d, J=16Hz), 7·2-7 8 ' d (l〇H. m), 9.fin π q 參考例9

Ms-tv-氯-3-(2-{[4H(三氟甲基）苯基]胺基卜2_綱基乙 基）-6-曱基-2-S同基-2H-_{基]苯基} 丁酸 316812 77 200531969

將0.4N 9-硼雙環[3.3.1]壬烷於四氫呋喃（3〇〇毫升， 0·12莫耳）之溶液於室溫於氮氣氣氛下逐滴添加至夂丁歸 _酸曱酯（12.01克，0.12莫耳）於四氫呋喃（5毫升）之溶液中， 該撥拌混合物3小時。將此反應混合物於室溫於氮氣氣/气 下逐滴添加至參考例4所得之2-[4-(3-溴笨基）_7'氣曱基 -2-酮基-2Η-喷烯-3-基]-Ν-[4-氟-2-(三氟曱基）笨基]乙醯胺 (34.12克，0.06莫耳）、甲醇納（9.72克，0.18莫耳）及（1，Γ_ 貳-(一笨基膦基）二茂鐵）二氣化纪（9·8克，〇·〇ΐ2莫耳）於四 氫呋喃（150毫升）之溶液中，使該混合物回流I?小時。於 反應混合物中添加1Ν鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取混合 物。以水及飽和食鹽水洗滌萃取物，再以硫酸鎂脫水。濃 縮卒取物’藉矽膠管柱層析法粗略純化，獲得粗產物 4-{3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]胺基卜2_酮基乙 基）-6-甲基-2-酮基-2H-喷烯基]苯基}丁酸曱酯（34 96 克）。將此粗產物溶解於乙醇（3〇〇毫升）與四氫呋喃（3〇〇毫 升）之此合/谷劑中，添加2N氫氧化鈉水溶液（11 $ · 5毫升， 0.237莫耳）至其中，使該混合物於室溫攪拌12小時。以水 萃取反應混合物。以乙醚洗滌萃取物，以6N鹽酸中和， 316812 78 200531969 •及以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂 脫水，及濃縮。殘餘物係藉管柱層析法純化，然後由乙腈 再結晶，獲得標題化合物（12 04克）：1961。 ^歷（⑽ MHZ, DMSQ—⑹ δ(卿）：m —l89 (2η,⑺），[π 2.28 (5H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 3.34 (2H/ s), 6.90 (1H, s), 7.12 7.19 ,2h, m), /.33-7.43 (2H, m) f 7.47-7.63 (3Hf m), 7.68 (1H, S), 9.62 (lHf s), 12.04 (1H, S). 實施例9 _€(4-{3-[7-氣-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]胺基卜2-酮基 乙基）-6-曱基酮基_2H-喷烯j基;]笨基}丁酸卜辦

於參考例9所得4-{3-[7-氣-3-(2-{[4-氟-2-(三氟曱基） 本基]胺基卜2-酮基乙基）-6-曱基-2-酮基-2H -喷稀-4 -基]笨 基} 丁酸（2 6.7克’0.0463莫耳）於丙酮（534毫升）之溶液内， 於50°C下加入25%氨水（4毫升），使該混合物於同溫授拌 1 5分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於乙睛 (534毫升）與水（107毫升）之混合物中。使反應混合物加熱 至70°C，缓慢逐滴添加氯化鈣（3· 14克，0.0255莫耳）於水 (107毫升）之溶液至其中。使反應混合物於70°C攪拌3 5 316812 79 200531969 •小時，加水Ο〗4毫升）至其中，再使混合物於7〇。〇攪 小時及於室溫攪拌12小時。藉過濾收集 曰\ I叮、、、〇曰曰，以水 (100毫升）洗蘇’於5(rc於減壓下脫水，獲得標題化合物 (26.67 克）。 。 &歷（獅 Μ 此 DMS〇_d6) δ(ρ_: HU5 (2η,…2·〇3 (2H, t, J=7.1Hz)f 2.20 (3Hf s) f 2.62(2 Hf t, J=7.2Hz) 3.30-3.44 (2H, m) , 6.88 (1H, s), 7.07-7.16 (2H, m) , η 32^ 7·41 (2H, m), 7·45 (1H, t, J=7.7Hz), 7·50-7·61 (2h m) g 7·65 (1H, s), 9·77 (lHr s)· 參考例10 [4-(3-溴苯基）-7-氣-6 -甲基-2-酮基-2H-喷稀-3-基]乙酸4_甲 氧基T酯

將碳酸鉀（1.52克）添加至參考例3所得[4-(3-溴笨 基）-7-氯-6-曱基-2-酮基-2H-喷烯基]乙酸（4·〇8克）及對 曱氧基Τ基氣（1.63毫升）於DMF(20毫升）之溶液中，使該 混合物於室溫攪拌60小時。將反應混合物倒入水中，並以 乙酸乙S旨萃取。以水洗蘇卒取物’以硫酸鎂脫水’及濃縮’ 獲得標題化合物（4.35克’ 82%) ° 80 316812 200531969 ^H-NMR (300 MHz, CDC13) δ(ppm)： 9 （3H, s), 3·38 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.06 (2H, S), 6 7R Mu b·78 dH, s), 6.88 (2H, ddd, J=8.8Hz, 2·8Ηζ, 2·0 Hz), 7.12-7 n /•17 (1H' m), 7·26 (2H, J=8.8Hz, 2.8Hz, 2.0 Hz), 7.32-7 41 、 • 1 (3H, m)，7·56 (1H, ddd, J=8·8 Hz, 1·8 Hz, 1·2 Hz). 參考例11 (2E)」-〇(7-氣-3_{2-[(4-曱氧基苯曱醯基）氧基]嗣基乙 基卜6-曱基-2-酮基-2H-喷烯-4-基）苯基]丙烯酸乙酯

將乙酸鈀（850毫克）及三苯基膦（2.0克）添加至參考例 1〇所得[4-(3 ->臭苯基）-7 -氯-6-曱基-2-酮基-2 H-喷稀-3 - A ] 乙酸4-曱氧基苄酯（20克）、丙烯酸乙酯（5.1毫升）及三乙胺 鲁（6.3毫升）於DMF(100毫升）之溶液中，使該混合物於1〇〇 C搜摔4小時。以水稀釋反應混合物再以乙酸乙g旨萃取。 將萃取物以水洗滌，以硫酸鎂脫水，及濃縮。藉管桎層析 法（展開溶劑··乙酸乙酯-己烷二1 : 3)純化殘餘物，獲得標 題化合物呈結晶（17克，36%)。 316812 81 200531969 ^H-NMR (300 MHzr CDC13) δ(ppm): 1.34 (3H, t, J=7.2Hz)f 2 OH, s), 3.39 (2H, s) , 3.80 (3H, S)/ 4.28 (2H, q, j,7.2h 5.05 (2H, s), 6.47 (1H, d, j=16.2H2), 6.78 (1H, S) , 6 m) (2H, d, J=8.7H2)/ 7.20-7.25 (3H, m) ^ 7.38-7.42 (2H/ 7.51 (1H, t, J-7.8HZ), 7.64-7.72 (2Hr m). 參考例12 丙稀-1-基]笨基、甲 (7-氯-4-{3-[(lE)-3-乙氧基-3-酮基小 基-2-酮基-211-喷烯-3-基}乙酸

所得 酉同基 乙 95 將三氟乙酸（12毫升）添加至參考例1 ^ (2E)I[3-(7-氣|{2-[(4-甲氧基笨甲醯基）氧基]々、 酯（2

基}-6-曱基-2-¾基-2Η -喷細-4 -基）笨基]丙烯酸乙 克）及菌香醚（2毫升）之混合物中，使該混合物於室 30分鐘。於減壓下蒸發去除溶劑，加水至殘餘物，以乙酸 乙酯萃取混合物。以水洗蘇萃取物，以硫酸鎂脫水，及濃 細’獲得標題化合物呈結晶（2. 〇克’ 8 7 %)。 丄H-NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ(ΡΡπ):1·33 (3H, t, J=7.2Hz), 2·28 (3H' s), 3.36 (1H, d, J=16.8Hz), 3·44 (1H, d, J=16.8抑 4·26 (2H, q, 〇γ=7·2Ηζ), 6·48 (1H, d, >13·2Ηζ), 6.80 (1H, S)' 7·26-7.29 (1H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 7·59 (1H, t, J=7-8HZ), 7·67-7.73 (2H, m). 3l68】2 82 200531969 . 參考例13 N-(5-氟-4-甲氧基—2-硝基苯基）乙醯胺

、，將乙酐（5毛升）添加至3 -氟-4-甲氧基笨胺（5 〇克），攪 拌該混合物30/分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，逐滴添加 ’硝酸(2.3毫升)至其中。攪拌該混合物3〇分鐘，加水至其 中。所得沉澱經收集及以水洗滌，獲得標題化合物呈結晶 (5.7 克，71%)。 W (300 MHz, COC13) 6(ppm): 2.29 (3H. s), 3.94 (3H, s), 7·8〇 (1H, d, J=8.4Hz), 8·66 ⑽ d, j视5Ηζ), μ·% ⑽， brs). 參考例14 鲁氟曱氧基-2-硝基苯胺

MeO

2 將參考例13所得N-(5-氟-4-曱氧基-2_硝基苯基）乙醯 胺（5·7克）懸浮於乙醇（20毫升）中，添力σ 6N鹽酸（100毫升） 至其中。使混合物回流30分鐘。以冰冷卻反應混合物，所 得沉澱經收集及以水洗滌，獲得標題化合物呈結晶（4.1 83 316812 200531969 ‘克，88%)〇 h - NMR (300 MHz, CDC13) 5(ppm): 3·87 (3Η, s)r 6·〇〇 (1Η' brs), 6.54 (1H, d, J=14.7h2), η gg (1H, d, 參考例15 1-漠-5-敦-4-曱氧基-2-硝基苯

層析法（展開溶劑··乙酸乙酯-己烷 將參考例14所得5-氟甲氧基硝基笨胺（4· 1克）溶 解於水（20毫升）與1,4-二曙烷（10毫开）之混合溶劑中，回 流添加4 8 %氫溴酸（12毫升）至溶液，然後再使混合物回流 1 5分鐘。將反應混合物冷卻至〇，逐滴添加亞；e肖酸鈉至 其中’再使混合物於0°C攪拌1 5分鐘。將所得混合物於0 °C逐滴添加至溴化銅（ι)(3·6克）於水（20毫升）及48%氫溴酸 鲁（12愛升）之混合物之溶液中。使混合物於$ 〇 攪拌1 5分 鐘，冷卻至室溫，再攪拌1小時。以乙酸乙酯萃取反應混 合物，以水洗滌萃取物，以硫酸鎂脫水，及濃縮。藉管柱 8)純化殘餘物，獲 得標題化合物呈結晶（5克，91 %)。 NMR (3〇0 MHz, CDC13) δ(ρριπ): 3·96 (3H, s), 7·46 (1H 己 J=9.9Hz)f 7.58 (1H, d, J=8.1Hz)0 參考例16 1-氟-2-甲氧基-4-硝基-5-(三氟曱基）笨 316812 84 200531969 no2

將漠化銅σ)((Μ6克）及FS〇2CF2C〇2Me(4 2毫升）添加 至參考例15所得H5-氟曱氧基I硝基苯（5克）於 歷(40毫升）之溶液中，使該混合物於啊於大氣下授掉 隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶 液至其中’以乙酸乙S旨萃取混合物。以水絲萃取物，以 硫酸鎂脫水，及濃縮。藉管柱層析法（展開溶劑：乙酸乙醋 -己烧=1 : 8)純化殘餘物，獲得標題化合物呈油狀物質… 克，79%)。 、 ¥歷（300 MHz, 0)Cl3) δ(ρ_: 4.〇3 (3h, s), 'μ ⑽ d J=10.8Hz), 7·56 (1H, d, j=7.2Hz) 參考例17

2-氟-5-硝基-4-(三氟曱基）酚

3 、、將IN H朋於二氯甲院（15毫升）之溶液以冰冷卻 逐滴添加至參考例16所得丨_氟_2_甲氧基_4_硝基 竭苯（1.4克）於二氣甲炫（5毫升）之溶液中。於土室溫授: 隔夜後，將水及m鹽酸添加至反應混合物3q分鐘 316812 85 200531969 . 後，分離有機層，以水洗滌，以硫酸鎂脫水，及濃缩。4 百 寿皆 g柱層析法（展開溶劑：乙酸乙g旨-己烧二1 ·· 3 )純化殘餘物 獲得標題化合物呈結晶（〇.5克，38%)。 h-NMR (300 MHz, CDC13) 5(ppm)·· 6·72 (1H, brs), 7·55 (ιΗ, J=10.5Hz), 7.62 (ih, d, J=7-5Hz)· 參考例18 (2E)-3-{3-[7-氣-3-(2-{[4-氟-5-羥基-2-(三氟甲基）笨基]胺 基}-2-酮基乙基）_6_曱基_2_酮基_2H-喷烯_4_基]笨基}丙稀 鲁酸乙酉旨

將阮尼錄（Raney-Ni)(0.5克）添加至參考例17所得之2-_氟-5-硝基-4-(三氟甲基）酚（〇·5克）於THF(5毫升）之溶液 中，使該混合物於氫氣氣氛下攪拌2小時。藉過濾去除催 化劑，以THF洗滌催化劑。以THF稀釋合併之濾液與洗 液’獲得5-胺基-2U-(三敗曱基）g分於THF(50毫升）之溶 液。 將DMF(—滴）添加至參考例12所得（7-氣 -4-{3-[(1Ε)-3 -乙氧基—3-酮基-1_丙稀二基]苯基卜6 -曱基- 2- 酮基-2Η-喷烯-3-基）乙酸（800毫克）於thf(20毫升）之溶液 中’逐滴添加草醯氣（〇·2耄升）至其中。擾拌3 〇分鐘後， 86 316812 200531969 濃縮反應混合物，脾a、+， ‘ THF之溶、夜（50古斗^胺基1氣-4-(三氣甲基）酴於 、㈣反岸L入物)添加至該殘餘物，授拌混合物隔夜。 广反藉管柱層析法(展開溶劑 烧=1 · 3)純化殘餘物 ° 74%)。 1 又付以化合物呈結晶（0.84克， ^隱（300㈣_3)叫㈣：i OH, s), 3.42 (1Η d T1 ^ t, J=6,9Hz), 2.28 ，^ J=14.7HZ)' 3.62 (1H, d, J=l4 7h (2H，^ J=6-9H2)^ 6·48 ^ -i5.6H2), 6.84 (1H s； ^ 5 I： ： J=1〇*2H^ ^ .㈠.75(5H, m),8.16(lH, brs),8 5〇(iH, 參考例19 (二Μ广氣_3_(2_{[4_氟_5，基，三氣甲基)苯⑽ ^心同基乙基i甲基_2_酮基_211_喷烯_4_基）苯基]丙稀

OH

將參考例丨8所得（2幻_3_{3_[7_氯_3_(2_{[4_氟_5_羥基_2 ^二氟f基）苯基]胺基卜2_酮基乙基）_6_甲基-2_g同基_2h-喷 稀4基]苯基}丙烯酸乙酯（〇 84克）溶解於毫升）與 乙醇（40毫升）之混合物中，添加2N氫氧化鈉水溶液毫 升）至其中。攪拌5小時後，濃縮反應混合物，添加in鹽 316812 87 200531969 ^酸至殘餘物，以乙酸乙酯萃取該混合物。以水洗滌萃取物， 以硫酸鎂脫水，及濃縮，獲得標題化合物呈結晶（0.346克， 43%) 〇 lH一麵（3QQ MHz' CDCl3) δ(ρρπι): 2·26 (3H, s), 3·34 (2H, m), 6- 57 (1Η, df j=i6.2Hz), 6.92 (1Η, s), 6.95 (lH^ d/ j=8.2Hz), 7- 35 (iH, df J=8.4Hz), 7.50 (1H, dr J=il.4Hz), 7.61-7.66 (3H，叫，7,73 (1H, s), 7·92 (1H, d, 〇·=7·8Ηζ), 9·52 (ih, brs), 10·94 (1H, brs), 12.41 (1H, brs)· _參考例20 5-IL-2-石肖基-3-(三敦曱基）|分 no5

HO CF3 將5-氟-3-(三氟曱基）酚（1.27克）溶解於乙酸（3毫升）及 鲁水（1 · 5 ^:升）中’添加硝酸（3 · 〇愛升）至其中。使反應混合 物於5 0 C攪拌3 0分鐘。冷卻後’加水至反應混合物，以 醚卒取该&合物。卒取物係以飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗 滌，以硫酸鎂脫水，及濃縮。藉管柱層析法（展開溶劑：乙 酸乙酯-己烷: 3)純化殘餘物，獲得標題化合物呈油（〇· 33 克，21%)。 b-NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ(ρρηα): 7·〇6 (1H, dd, j=8.7Hz, 2·7Ηζ), 7·15 (1H, m)· 25 as an oil: h-NMR (CDC13) δ: 6.92 (1H, dd, J=l〇.5Hz, 2·7Ηζ), 7·〇2 (1H, m). 88 316812 200531969 參考例21 4 2-胺基-5-氟-3-(三氟甲基）酚 NH〇

將參考例20所得5-氟-2-硝基-3-(三氟曱基）盼溶解於 乙醇（15毫升）中，添加10% pd-C(1〇0毫克）至該溶液，使 修混合物於氫氣氣氛下攪拌隔夜。藉過濾去除催化劑，將反 應混合物濃縮，獲得標題化合物呈油狀（〇·22克，77%)。 h-NMR (300 MHz, CDC13) 5(ppm): 6·67 (1H, d, J=8.7Hz), 6 (1H, d, J=8.1Hz〉· 參考例22 (2E)-3-{3-[7-氣-3-(2-{[4-氣-2-經基+(三氟甲基）苯基]胺 基}-21同基乙基）-6-曱基-2-酮基烯_4_基]苯基）丙 _酸乙醋

將 DMF(—滴）添加至（7-氣-4-{(3、[(ie)_37 句 | ) u乳基-3-酉同 基小丙烯小基]苯基）各曱基_2-酮基-2H·喷歸+基}乙於 (430毫克）於ThF(20毫升）之溶液中，遂滴添加草隨±'氯（〇.= 316812 89 200531969 笔升）至其中。授拌1小時後，將反應混合物濃縮。使殘餘 物溶解於THF(10毫升），將參考例21所得2-胺基-5-氟 J (—氟曱基）S分（0 ·22克）添加至其中，授拌混合物隔夜。 加水至反應混合物，以水萃取該混合物。以1N鹽酸、飽 和碳酸氫納水溶液、及水洗滌萃取物，以硫酸鎂脫水，及 濃縮。藉管柱層析法（展開溶劑：乙酸乙酯-己烷=1 ·· 3)純 化殘餘物，獲得標題化合物呈結晶（〇·31克，45❻/〇)。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ(ppm): 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 2.31

(3H' 3·48 (1H, d, J==14.7Hz), 3·54 (ih, d, jh), (,q， J7.2Hz), 6.51 (1H, d, J=15.9Hz), 6·88 (1H, s), (2H, d' >8·1Ηζ), 7·35 (邱 ^ 7·48 (a,…7·6ι (ih, J-8.1H2), 7.72 (2Hf m), g.21 (1H, brs). 參考例23 (2E) 3 {3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-經基-6·(三氟甲基）笨基]胺 基}相基乙基）_6_甲基_2_酮基基]苯基}丙婦 酸

=相22所得之叫經 "―氟甲基）本基]胺基卜2-酮基乙基）-6-甲美2 m其 料基]苯基}丙稀酸乙_31克）溶解於 316812 90 200531969 - 升）及乙醇（$愛升）之混合物中，添加2 N氮氣化納水溶液 (1 · 5毫升）至其中。攪拌5小時後，將反應混合物濃縮。於 殘餘物内加入1N鹽酸，並以乙酸乙酯萃取混合物。以水 洗滌萃取物，以硫酸鎂脫水，及濃縮，獲得標題化合物呈 結晶（0.155 克，52%)。 4-NMR (300 MHz, CDC13) δ(ΡΡιη): 2·25 (3H, S), 3·33 (2H, m), 6.57 (lHr d, J=16.2Hz), 6.89-6.99 (3Hf m) r 7.37 (lH d J=7.5Hz)/ 7.57-7.69 (4H, m) , 7.91 (1H, d, J=7.5H2)f g17 • (lHf brs), 10.53 (lHf brs), 12.32 (1H, brs). 於下列調配例及試驗例中，化合物A至E分別表示下 列化合物。 化合物 A:武（(2E)-3-[3-[7'氣-3-(2-{〇 氟 |(三1 曱基） 苯基]胺基卜2-酮基乙基）_6-甲基-2-酮基-2H-喷稀基]笨 基]丙婦酸）一妈·三水合物 化合物 B : (2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟曱基） _苯基]胺基卜2-酮基乙基）-6_曱基_2_酮基-2H_^烯-心基]笨 基]丙稀酸參（羥基曱基）曱基胺鹽 化合物 C : (2E)-3-[3-[7-氣-3-(2-{[4-氟-2_(三氟曱基） 苯基]胺基}-2-酮基乙基）_6-甲基_2-酮基-2H-I5;烯_4_美]苯 基]丙烯酸二乙醇胺鹽 土 化合物D:武（3-[3-[6-氣-3-(2-{[4U-(三氟曱基）苯 基]胺基卜2-酮基乙基）-7_甲基_2-酮基_2H_喷烯沁_基]苯基 丙酸）一鈣 土 土 化合物e:戴（4_[3_[m(2-{[4_i2·(三氟甲基）苯基] 316812 91 200531969 , 胺基}-2-酮基乙基）-6-曱基-2-酮基-2H-咬烯-4-基]苯基]丁 酸）一名弓 調配例 含有本發明化合物作為活性成分之富含脂質斑塊消退 劑或ACAT抑制劑可由例如下列配方製備。 下列配方中，活性成分以外之成分（添加劑），可使用 曰本藥典、日本製藥協定（Japanese Pharmaceutical Codex) 春或曰本製藥賦形劑列舉之產品。 1.膠囊 (1)化合物A : 10毫克 (2)乳糖： 90毫克 (3)微晶纖維素： 70毫克 (4)硬脂酸鎂： 10毫克 一顆膠囊 180毫克 將（1)、（2)、（3)及半量（4)混合然後造粒。於其中加入 其餘量之（4)，並整體包囊於明膠膠囊中。 2.錠劑 (1) 化合物A : 2.705毫克 (2) 甘露糖醇： 438.295毫克 (3) 微晶纖維素： 90毫克 (4) 普維隆（Povidone) : 30 毫克 (5) 交聯羧曱基纖維素鈉：30毫克 (6) 硬脂酸鎂： 9毫克 92 316812 200531969 (7)¾基丙基曱基纖維素·· 1 6·72毫克 (8)美克洛勾（Macrogol) • 3·6毫克 (9)二氧化鈦： 3·6毫克 (1〇)氧化鐵： 0·08毫克 624毫克 將（1)、（2)、（3)及（4)造粒。於此顆粒内加入（5)及（6) 且壓縮成錠劑。所得錠劑以（7)、（8)、（9)及（10)之混合物之 水溶液包衣，獲得膜衣錠。 3·注射調配物 (1)化合物A : 10毫克 (2)肌醇： 100毫克 (3)苄醇： 20毫克 一安瓶 130毫克 >將⑴、（2)及（3)溶解於注射用蒸鶴水，使總體積成為〕 笔升，且填裝人安瓶内。全部步驟皆係以無菌方式 4.膠囊 。 (1)化合物B : 10毫克 (2)乳糖： 90毫克 (3)微晶纖維素： 70毫克 (4)硬脂酸鎂： 10毫克 一顆膠囊 180毫克 ^⑴、⑺、⑶及半量⑷混合然後造粒。於其中加 其餘置之（4) ’並整體包囊於明膠膠囊中。 入 5 · I定劑 3l68l2 93 200531969 2.705毫克 438.295 毫克 90毫克 30毫克 30亳克 9毫克 16.72毫克 3.6毫克 3.6毫克 〇·〇8毫克 . (1)化合物8: (2) 甘露糖醇： (3) 微晶纖維素： (4) 普維隆： (5) 交聯羧甲基纖維素鈉 (6) 硬脂酸鎂·· (7) 超基丙基甲基纖維素 (8) 美克洛勾： 鲁（9)二氧化鈦： (1〇)氧化鐵： 一錠 624毫克 將（1)、（2)、（3)及（4)造粒。於此顆粒内加入（5)及（6)且 壓縮成錠劑。所得錠劑以（7)、（8)、（9)及（1〇)之混合物之水 溶液包衣，獲得膜衣錠。 6·注射調配物 φ (1)化合物B ·· 1〇毫克 (2) 肌醇： 1〇〇毫克 (3) T醇： 20毫克 一女瓶 130毫克 10毫克 90毫克 (1) 化合物C : (2) 乳糖： 316812 94 200531969 70毫克 1 〇毫克 180毫克 (3) 微晶纖維素： (4) 硬脂酸鎂： 一顆膠囊 於其中加入 ㈣U ' (3)及半量（4)混合然後造粒 其餘置之（4)，並整體包囊於明膠膠囊中。 8.錠劑

(1) 化合物C : (2) 甘露糖醇： (3) 微晶纖維素： (4) 普維隆： (5) 交聯羧甲基纖維素鈉： (6) 硬脂酸鎂： 基纖維素：

(7) 羥基丙基曱 (8) 美克洛勾： (9) 二氧化鈦： (1〇)氧化鐵： 2.705毫克 438.295 毫克 90毫克 30毫克 30毫克 9毫克 16.72毫克 3.6毫克 3.6毫克 0.08毫克 一錠 624毫克 將（1) (2)、（3)及（4)造粒。於此顆粒内加入（5)及（6)且 壓&成錠劑。所得錠劑以（7)、（8)、（9)及（1〇)之混合物之水 溶液包衣，獲得膜衣錠。 9. >主射調配物 10毫克 100毫克 20毫克 (1)化合物C : U)肌醇： (3)苄醇： 95 316812 200531969 一安瓿 130毫克 將（1)、（2)及（j)溶解於注射用蒸餾水，使總體積成為9 毫升，且填裝入安瓿内。全部步驟皆係以無菌方式進行。 10.膠囊 (1) 化合物D : 10毫克 (2) 乳糖： 90毫克 (3) 微晶纖維素： 70毫克 (4) 硬脂酸鎂： 10毫克 鲁-顆膠囊 180毫克 將（1)、（2)、（3)及半量（4)混合然後造粒。於其中力0入 其餘量之（4)，並整體包囊於明膠膠囊中。 11.錠劑 2.705毫克 438.295 毫克 90毫克 30毫克 (1) 化合物D : (2) 甘露糖醇： (3) 微晶纖維素：

(4) 普維隆： (5) 交聯羧曱基纖維素鈉：30毫克 (6) 硬脂酸鎂： 9毫克 (7) 羥基丙基曱基纖維素：16·72毫克 (8) 美克洛勾： 3.6毫克 (9) 二氧化鈦： 3·6毫克 (1〇)氧化鐵： 〇.〇8毫克 一 I定 624 ^:克 將（1)、（2)、（3)及（4)造粒。於此顆粒内加入（5)及（6)且 96 316812 200531969 壓縮成錠劑。所得錠劑以（7)、（8)、（9)及（1〇)之混合物之水 溶液包衣，獲得膜衣錠。 12.注射調配物 (1)化合物D : 10毫克 (2)肌醇： 100毫克 (3)T 醇： 20毫克 一安瓿 130毫克 將（1)、（2)及（3)溶解於注射用蒸餾水，使 毫升，且填裝入安瓿内 。全部步驟皆係以無: 13.膠囊 (1)化合物Ε : 10毫克 (2)乳糖： 90毫克 (3)微晶纖維素·· 70毫克 (4)硬脂酸鎂： 10毫克 一顆膠囊 180毫克 將（1)、（2)、（3)及半量（4)混合然後造粒 其餘量之（4)，並整體包囊於明膠膠囊中。 14.錠劑 (1)化合物Ε : 2.705毫克 (2)甘露糖醇： 438.295 毫克 (3)微晶纖維素： 90毫克 (4)普維隆： 30毫克 (5)交聯羧曱基纖維素鈉：30毫克 (6)硬脂酸鎂： 9毫克 於其中加入 2 97 316812 200531969 (7)羥基丙基甲基纖維素： :M.72毫克 (8)美克洛勾： 3·6毫克 (9)二氧化鈦： 3·6毫克 (10)氧化鐵： 〇·〇8毫克 一錠 624毫克 將（1)、（2)、（3)及（4)造粒。於此顆粒内加入（5)及（6)且 壓縮成錠劑。所得錠劑以（7)、（8)、（9)及（10)之混合物之水 溶液包衣，獲得膜衣錠。 15 ·注射調配物 (1)化合物Ε : 10毫克 (2)肌醇： 100毫克 (3)〒醇： 20毫克 一安瓿 130毫克 將（1)、（2)及（3)溶解於注射用蒸餾水，使總體積成為2 耄升，且填裝入安瓿内。全部步驟皆係以無菌方式進行。 試驗例1 ( 口服吸收性） 將藉如下試驗例說明本發明化合物之口服吸收性。 [方法]強迫雄性紐西蘭白兔（11=3)經口服用化合物a、b 或X(0·5%於甲基纖維素之懸浮液，化合物X之劑量為1 〇 毫克/千克）。隨著時間之經過測定化合物X之血中濃度以 測得最高血中濃度（Cmax)及達到最高血中濃度所需時間 (Tmax)。 化合物X :國際公告案W002/06264所述（2E)-3」3、p 3】6812 98 200531969 ， 氣-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]胺基}-2-酮基乙基）-6-曱 基-2-酮基-2H-喷烯-4-基]苯基}丙烯酸。 [結果]結果顯示於表1。當化合物A或化合物B經口 投藥時，觀察得血中濃度係高於口服投予化合物X之血中 濃度。 表1 化合物A 化合物B 化合物X Cmax(奈克/毫升(ng/ml)) 132士29 150土60 17土3 Tmax(小時） 0.67 土 0.29 1.17 土 0.76 1.33±0.58 由此等結果可知，本發明化合物顯示絕佳口服吸收性。 試驗例2(ACAT抑制活性） [小鼠腹部巨噬細胞微粒體ACAT之製備] 根據Hakamada等人（實驗藥物補遺第14卷，第12期， 循環研究方案，49-52 頁，1996 年（Experimental Medicine Suppliment vol.l4? No. 12，Circulation Research Protocol, p. 49-52，1 996))之方法，由經魏基乙酸酯（tliioglycolate)刺 激之C57BL6J小鼠取得腹部巨噬細胞，並於RPMI 1640-25mM HEPES (pH 7.0)培養基培養24小時，該培養基 含有兔之/5極低密度脂蛋白（召-VLDL，150微克（// g)膽固 醇/毫升），其中該/5-VLDL係藉Ishii等人之方法（Ishii I et al·，Arterioscler，Thromb·，12, 1 139-1 145, 1 992)製備。然後 藉離心（4°C，l，000rpm，5分鐘）收集腹部巨噬細胞及藉超 音波處理。使超音波處理後之液體經離心（4°C，5 000rpm， 15分鐘）然後再經超高速離心（4t，50,000rpm，90分鐘） 99 316812 200531969 ，以製備微粒體。將如此所得之微粒體用作為小鼠腹部巨觉 細胞微粒體ACTA，以用來測定試驗化合物之aca二 活性。 制 [ACAT抑制活性之測量方法] 使試驗化合物、含膽固醇-白蛋白之丁Hs_hcl緩衝液 (PH 7.5)及小鼠腹部巨噬細胞微粒體acat之混合物於” C預坨養1〇分鐘，再加入3H-油基_c〇A以於反應如 分鐘。將氣仿-甲醇-蒸館水（2 : 2 ·· i v/v)所組成之溶液添 加至其中來中止反應，以震搖萃取產生的膽固醇酯（CE)。 使萃取物接受矽膠薄層層析法（石油醚：乙醚二乙酸二9 ·· i : 〇·1 v/v)，以閃爍計數器測量所得之3h_ce部分。 AC AT抑制率係由基於未使用試驗化合物之ac a丁活 f之比例。十^r，ICw值係以顯示Acat抑制率為50%之試 驗化合物之濃度計算。結果化合物八之IC5G值為i956 nM。 由岫述結果，顯然本發明化合物具有絕佳AC AT抑制 φ活性，可用作為新穎動脈硬化治療劑，其結果可抑制動脈 硬化病灶的生成且退行動脈硬化病灶。 (產業應用性） 由於本發明化合物具有絕佳富含脂質之斑塊的消退活 性或/及ACAT抑制活性、絕佳物理化學性質及口服吸收 性，因此本發明化合物可用於哺乳類（例如小鼠、大鼠、兔、 犬、豸田、牛、豬、猴、人等）作為預防或治療冠狀動脈症候 群如心肌梗塞及不穩定性心絞痛；周邊動脈阻塞、高脂血 症、肠梗基、中風、動脈硬化、動脈粥狀硬化、阿茲海 100 316812 200531969 *默氏病、多重風險症候群及代謝症候群等之藥物，十^ # 不w 或用於 預防或治療PTC Α後或支架置換術後之血管再狹窄。 [圖式簡單說明] 第1圖為經由實施例1所得結晶之X光粉末繞射圖形。 第2圖為經由實施例2所得結晶之X光粉末繞射圖形。 第3圖為經由實施例3所得結晶之X光粉末繞射圖形。

101 316812

Claims (1)

1. 200531969 事 τ、甲睛專利範圍： 1. 一種式[I]表示之化合物之鹼土金

   屬盟或有機胺鹽

   式中R及R各自為氫原子、鹵 ^ 茂于或可經取代之直 鏈烴基；環Α為可再經取代之笼 … 展；環B為可經取代 之本衣，R為羧基或經羧基取代之直鏈烴基。 2. 如申請專利範圍第！項之化合物，其為：：物。 3. 如申請專利範圍第！項之化合物，其中r^r2各自為 鹵原子或可經取代之cN7烷基。

   4. 如申請專利範圍帛i項之化合物，其中mB為經函化燒 基及/或_原子取代之苯環。 5·如申請專利範圍第i項之化合物，其中R為式_(CH2)n_R， 表示之基團，其中R，為羧基以及η為0至6之整數。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R為式 _(CH=CH)n，，-R’表示之基團，其中R’為繞基以及^，為工 至3之整數。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其為鹼土金屬鹽。 8 ·如申凊專利範圍第1項之化合物’其中該驗土金屬鹽為 316812 102 200531969 鈣鹽。 1項之化合物’其為有機胺鹽。 9項之化合物，其中該有機胺鹽為一

   9 ·如申凊專利範圍第1項 10 ·如申睛專利範圍第9項 11 ·如申δ月專利範圍第 參（羥基甲基）甲基胺鹽。 12·一種化合物，其係選自由戴（(2E)-3-[3-[7H(2_[[4—I -2-(三氟曱基）苯基]胺基>2_酮基乙基）曱基酮基 2H喷稀-4-基]苯基]丙浠酸）一妈、（2e)冬氣 -3-(2-[[4-氟_2_(三氟曱基）苯基]胺基酮基乙基^一曱 基-2’基-2H_喷烯基]苯基]丙烯酸參（經基曱基）甲 基胺鹽、（2E)-3m3-(2-[[4|2#氟曱基）苯基] 胺基>2-酮基乙基）_6_曱基_2_酮基-21^喷烯〜心基]苯基] 丙烯酸二乙醇胺鹽、貳（3-[3-[6_氣_3气2-[[4_氟_2兴三氟 曱基）本基]胺基]-2-S同基乙基）-7-甲基-2 -自同基_2 H-喷稀 φ -4_基]苯基]丙酸一鈣及貳（4-[3-[7'氣三 氟甲基）苯基]胺基]-2-酮基乙基）-6_甲基—2-酮基-2 H-喷 稀-4-基]苯基]丁酸一約所組成之群組，或其水合物。 13·—種製造式[I]表示之化合物之鹼土金屬鹽之方法： 316812 103 200531969 A R 其中各個符號之定義係如申請專利範圍第丨項，該方法 ® 包含將式[I]表示之化合物與鹼土金屬氫氧化物或鹼土 金屬氫化物反應；或將式⑴表示之化合物之鹼金屬鹽與 驗土金屬函化物反應。 14. 一種申請專利範圍第1項之化合物之結晶。 15·—種藥劑，包含如申請專利範圍第丨項之化合物或其結 aaa 〇 16·如申請專利範圍第15項之藥劑，其為口服製劑。 φη·如申請專利範圍第15項之藥劑，其為富含脂質之斑塊 的消退劑或醯基輔酶Α膽固醇醯基轉移酶（ACA丁)抑制 劑。 18.如申請專利範圍第15項之藥劑，其為對抗冠狀動脈症 候群（c_ary syndr〇me)、心肌梗塞、不穩定性心絞痛、 經皮穿官腔冠狀血管成形術（PTC A)或血管支架置放術 後冠狀動脈再狹窄、周邊動脈阻塞、高脂血症、腦梗塞: =風二Γ每默氏病、多重風險症候群或代謝症候:群 方”劑’或者為使動脈硬化性損害或動脈粥狀 316812 104 200531969 硬：性損害消退、惡化受到遏阻或病情保持穩定。 19.如申請專利範圍第18項之使動脈硬化性損害或動^粥 ^更化性損害消退’或遏阻其惡化，保持穩定之 其與HMG-CoA還原酶抑制劑組合。 市片 在哺乳類中消退富含脂質之斑塊或抑制_酶 Α膽固《基轉移酶（ACAT)之方法，其包含將有效 如申請專利範圍第Μ之化合物投予該哺乳類/里 21. 二種於哺㈣貞中預防或治療冠狀動脈症候群、心肌梗 基、不穩定性心絞痛、經皮穿管腔冠狀血 (PT—CA)或血管支架置放術後冠狀動脈再狹窄、周邊動脈 阻塞m症、腦梗塞、财風、阿兹海默氏病、多 重風險症候群或代謝症候群，或者使動脈硬化性楨宝 ㈣粥狀硬化性損㈣退、惡化受到遏阻或病情保= 定之方法，包含將有效量之如申請專利範圍第！項之： 合物投予該哺乳類。 ' 22. 如申請專利範圍第21項之使動脈硬化性損害或動脈粥 狀硬化性損害消退、惡化受到遏阻或病情保持穩定之方 法，包含投予如申請專利範圍第丨項之化合物與 HMG-CoA還原酶抑制劑之組合。 23·—種申請專利範圍第丨項之化合物之用途，其係用於制 造富含脂質之斑塊的消退劑或AC A丁抑制劑。 衣 24·—種申請專利範圍第丨項之化合物之用途，其係用於制 造對抗冠狀動脈症候群、心肌梗塞、不穩定性心絞痛 經皮穿管腔冠狀血管成形術（PTCA)或血管支架置放術 316812 105 200531969 •後7^狀動脈再狹*、周邊動脈阻塞、高脂血症、腦梗塞、 腦中風、阿K默以、多重驗症料或代謝症候群 之預防或治療劑、或者使動脈硬化性損害或動脈粥狀硬 化性損害消退、惡化受到遏阻或病情保持穩定之筚劑。 25.如申請專利範㈣24項之料，其巾將如申，專 圍第1項之λ合物用於製造使動脈硬化性損害或L: 狀硬化性損害消退、惡化受到遏阻或病情保卜二 劑與HMG-CoA還原酶抑制劑之组合。 甸疋之樂

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