WO2001097776A1

WO2001097776A1 - Composition médicamenteuse contenant un polymère

Info

Publication number: WO2001097776A1
Application number: PCT/JP2001/005346
Authority: WO
Inventors: Kazuhiko Ishihara; Jun Sato; Hikaru Taira
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2000-06-22
Filing date: 2001-06-22
Publication date: 2001-12-27
Also published as: AU2001274587A1

Description

重合体含有医薬組成物技術分野

本発明は、医薬品の経口吸収性が改善された経口用または注射用組成物、および水不溶性なレ、し水難溶性物質の溶解性が改善された組成物に関する。

明

c

背景技術

特開平 3— 3 9 3 0 9号公報には、式

書

CH₃ 3

〔ただし、 aは◦. 0 3〜0 . 7 0、 bは 0 . 3 0〜0 . 9 7、 nは 2以上の整数、 Rは Hまたは O R ' (R ' は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で示される繰り返し単位を有し、分子量 5 0 0 0以上を有する 2— メタタリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルの共重合体が開示されている。この共重合体は、生体適合†生を維持し、且つ機械的性質及び成形性に優れており、医用材料、臨床検査用材料、製剤用材料、光学材料など直接生体成分と接触して用いることが主たる目的となる材料として有用であり、例えば人工血管、血液バッグ、血液透析 J!莫、カテーテル、カプセル化材料、酵素電極、コンタクトレンズなどに用いることができる。特表平 7— 5 0 2 0 5 3号公報には、基材表面に物理吸着、共有結合又はィォン結合する官能基を有するコモノマーを密着性付与成分として共重合することが開示され、得られたホスホリルコリン基含有共重合体を基材表面にコーすると、蛋白質非吸着性、生体適合性等の性質に優れた医療用材料が得られることが示されている。この際、基材表面への密着性を高めるコモノマー以外に、少量の（ 3—トリメトキシシリノレ）プロピルメタクリレートをポリマー間の架橋十生成分として使用できることも示されている。

特開平 7— 5 1 3 5 5号公報には、 2— (メタクリロイルォキシ）ェチルー 2， - (トリメチノレアンモニォ) ェチルホスフエ一ト 8 0モル⁰ /₀、 ( 3—メタクリロイルォキシプロピル）トリクロロシラン 5モル⁰ /₀、及びメチルメタクリレート 1 5モル％からなる三元共重合体が例示され、血液適合性が長期間にわたって保持されることが示されている。

特表平 6— 5 1 0 3 2 2号公報には、ステンレス鋼表面を（3—メタクリロイルォキシプロピル）トリメトキシシランで処理し、次いでホスホリルコリン基含有モノマーをグラフト共重合することによつて優れた生体適合性材料が得られることが開示されている。

特開平 7— 8 3 9 2 3号公報には、ホスホリルコリン基含有ポリマーが蛋白質吸着防止剤として利用できることが開示されている。特開平 9一 1 8 3 8 1 9号には、式

〔式中、 Xは 2価の残基を、 Yは炭素数 1〜 6のアルキレンォキシ基を、また Z は水素原子若しくは R ² —O— C O—を示し、 mは 0〜1 0の整数を、 R ¹ は水素原子若しくはメチル基を、 R ²は炭素数 1〜1 0のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、また R ³、 R ⁴及び R ⁵ は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数 1〜 6の炭化水素基若しくは炭素数 1〜 6のヒドロキシ炭化水素基を示す。〕で示される少なくとも 1種のホスホリルコリン基含有モノマーと、式

〔式中、 Wは—（CH₂ )k -、一 CO— 0-(CH₂ )k -、一 CO— NH_(CH₂ )k -、 -C₆ H₄ -(CH₂ )k -、又は一 C₆ H₄ -CH₂ —NH- (CH₂ )k -のいずれかを示す。 kは 0〜4の整数を、 R⁹ は水素原子若しくはメチル基を、 R⁶ は炭素数 1〜： L 0のアルコキシ基又は炭素数 6〜 14のァリールォキシ基を、 R ⁷及び R⁸ は同一又は異なる基であって、ハロゲン原子を含んでもよい炭素数 1〜10 のアルコキシ基、ハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数 6〜14のァリーノレォキシ基、炭素数 1〜10のアルキル基、酸素原子を含む炭素数 1〜10のアルキル基、又は窒素原子を含む炭素数 1〜10のアルキル基を示す。〕で示される少なくとも 1種のシリル基含有モノマーとのランダム共重合又は交互共重合によつて得られる、式

〔式中、 W、 X、 Y、 Z、 k、 m、 R¹ 、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸及び R⁹ は前記と同意義を示す。〕で示される繰り返し単位を有し、それぞれのモノマー構成単位 (a, b) が均一に分布している数平均分子量が 5000 〜 300000であり、また aととの構成比が 95 ： 5〜50 ： 50であるリン脂質類似構造を有する共重合体が開示されている。この共重合体は、特にガラス、セラミックス、金属等の基材表面に対して、簡便な操作によって高い耐久性と高い生体適合性を合わせ持つコーティング層を形成できるリン脂質類似構造を有している。また、この共重合体がコーティングされた医療用材料は、高い耐久性と高レ、生体適合性を合わせ持つている。また、特開平 10— 45626号公報には、

一 d-m)

〔式中、 R¹、 R² は同一又は異なる基であって水素原子又はメチル基を示し、 X¹、 X² は同一又は異なる基であってカルボン酸エステル基又はカルボン酸ァミドを示し、 Y¹ は式

一 (CH₂)p— 、一 (CH₂CH₂0) -CH₂CH₂- または

— (GH₂CH0)_p— fCiyJH— で表される基を示し（ただし、 pは 1〜 10の整数を示す。）、 Y2は炭素数 1 〜22のアルキル基を示し、 m及び 1一 mはそれぞれの重合単位のモル分率を示し、 mは 0. 01〜1の実数である。〕で示される、数平均分子量 2， 000〜 5, 000， 000の重合体を 1種又は複数種含むことを特徴とする皮膚外用基剤が開示されている。

しかしながら、これらの共重合体が、経口用または注射用組成物の添加剤として使用できることについては、報告されていない。発明の概要

本発明は、医薬品の経口吸収性が改善された経口用または注射用組成物、およぴ水不溶性ないし水難溶性物質の溶解性が改善された組成物を提供することを目的とする。本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、生体適合性を維持し、且つ機械的性質及び成形性に優れており、高い耐久性と高い生体適合性を合わせ持つ医療用材料のコーティング剤として知られている共重合体が、予想外に.も医薬品の経口吸収性を改善すること、また水不溶性ないし難溶性物質の水溶性を改善することを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに研究を行った結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、

〔1〕 ①式

CH₃ CH,

一 (C-CH₂) a -(C-CH₂) b—

C=0 C=0

0 0 0- (CH₂) n-

CH₂CH₂0l 0CH₂CH₂N (CH_S)

+ 3ノ3

0

〔ただし、 aは 0 . 0 3〜0 . 7 0、 bは 0 . 3 0〜0 . 9 7、 nは 2以上の整数、 Rは Hまたは O R， (R ' は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で示される繰り返し単位を有し、分子量 5 0 0 0以上を有する 2— メタタリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルとの共重合体（共重合体 A) または（および） ②式 ( 1 )

〔式中、 Xは 2価の残基を、 Yは炭素数 1〜6のアルキレンォキシ基を、また Z は水素原子若しくは R ² — O— C O—を示し、 mは 0〜； L 0の整数を、 R ¹ は水素原子若しくはメチル基を、 R² は炭素数 1〜10のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、また R³ 、 R⁴及び R⁵ は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数 1〜 6の炭化水素基若しくは炭素数 1〜 6のヒドロキシ炭化水素基を示す。〕で示される少なくとも 1種のホスホリルコリン基含有モノマーと、式

〔式中、 Wは一（CH₂ )k -、一CO— O- (CH₂ )k -、一 CO— NH -（CH₂ )k -、 — C₆ H₄ -(CH₂ )k -、又は— C₆ H₄ 一 CH₂ -NH-(CH₂ )k -のいずれかを示す。 kは 0〜4の整数を、 R⁹ は水素原子若しくはメチル基を、 R⁶ は炭素数 1〜 10のアルコキシ基又は炭素数 6〜 14のァリールォキシ基を、 R ⁷及び

R⁸ は同一又は異なる基であって、ハロゲン原子を含んでもよい炭素数 1〜10 のアルコキシ基、ハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数 6〜14のァリーノレォキシ基、炭素数 1〜10のアルキル基、酸素原子を含む炭素数 1~10のア^/キル基、又は窒素原子を含む炭素数 1〜10のアルキル基を示す。〕で示される少なくとも 1種のシリル基含有モノマーとのランダム共重合又は交互共重合によつて得られる、式

〔式中、 W、 X、 Y、 Z、 k、 m、 R¹ 、 R R R' R R¹ R R⁸及び R⁹ は前記と同意義を示す。〕で示される繰り返し単位を有し、それぞれのモノマー構成単位（c, d) が均一に分布している数平均分子量が 5000 〜 300000であり、また cと dとの構成比が 95 ： 5〜50 ： 50であるリン脂質類似構造を有する共重合体（共重合体 B) を含有してなる経口用または注射用組成物、

〔2〕 (1) 医薬品と（2) ①式

一

〔ただし、 aは 0. 03〜0. 70、 bは 0. 30〜0. 97、 nは 2以上の整数、 Rは Hまたは OR' (R' は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で示される繰り返し単位を有し、分子量 5000以上を有する 2— メタタリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルとの共重合体（共重合体 A) または（および） ②式

〔式中、 Xは 2価の残基を、 Yは炭素数 1〜 6のアルキレンォキシ基を、また Z は水素原子若しくは R² —O— CO—を示し、 mは 0〜： L 0の整数を、 R¹ は水素原子若しくはメチル基を、 R² は炭素数 1〜10のアルキル基又はヒドロキシアルキノレ基を示し、また R³ 、 R⁴及び R⁵ は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数 1〜 6の炭化水素基若しくは炭素数 1〜 6のヒドロキシ炭化水素基を示す。〕で示される少なくとも 1種のホスホリルコリン基含有モノマーと、式

〔式中、 Wは-（CH₂ )k -、 -CO-O-(CH₂ )k -、 — CO— NH- (CH₂ )k -、 _C₆ H₄ - (CH₂ )k -、又は一 C_s H₄ -CH₂ 一 NH- (CH₂ )k -のいずれかを示す。 kは 0〜4の整数を、 R⁹ は水素原子若しくはメチル基を、 R⁶ は炭素数 1〜 10のアルコキシ基又は炭素数 6〜 14のァリールォキシ基を、 R ⁷及び R⁸ は同一又は異なる基であって、ハロゲン原子を含んでもよい炭素数 1〜10 のアルコキシ基、ノ、ロゲン原子を含んでいてもよい炭素数 6〜 14のァリー/レオキシ基、炭素数 1〜10のアルキル基、酸素原子を含む炭素数 1〜10のアルキル基、又は窒素原子を含む炭素数 1〜10のアルキル基を示す。〕で示される少なくとも 1種のシリル基含有モノマーとのランダム共重合又は交互共重合によつて得られる、式

〔式中、 W、 X、 Y、 Z、 k、 m、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R⁸及び R⁹ は前記と同意義を示す。〕で示される繰り返し単位を有し、それぞれのモノマー構成単位 (c, d) が均一に分布している数平均分子量が 5000 〜 300000であり、また cと dとの構成比が 95 : 5〜 50 : 50であるリン脂質類似構造を有する共重合体（共重合体 B) とを含有してなる経口用または注射用組成物（以下、組成物 A) 、〔3〕共重合体が 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリノレクロライドとメタクリル酸 n—プチルとの水溶性共重合体である第〔 2〕項記載の組成物、

〔4〕組成物全体に対して、医薬品を 0. 01〜99重量％、共重合体を 1〜 9 9. 99重量％含有する第〔 2〕項記載の組成物、

〔5〕 (1) 水不溶性ないし水難溶性物質と式

(2) ①式

一

〔ただし、 aは 0. 03〜0. 70、 bは 0. 30~0. 97、 nは 2以上の整数、 Rは Hまたは OR' (R' は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で示される繰り返し単位を有し、分子量 5000以上を有する 2—

'酸エステルの共重合体（共重合体 A) または（および） ②式

〔式中、 Xは 2価の残基を、 Yは炭素数 1〜6のアルキレンォキシ基を、また Z は水素原子若しくは R ² — O— CO—を示し、 mは 0〜10の整数を、 R¹ は水素原子若しくはメチル基を、 R² は炭素数 1〜10のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、また R³、 R⁴及ぴ R⁵ は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数 1 ~ 6の炭化水素基若しくは炭素数 1〜 6のヒドロキシ炭化水素基を示す。〕で示される少なくとも 1種のホスホリルコリン基含有モノマーと、式

〔式中、 Wは -（CH₂ )k -、 -CO-O-(CH₂ )k -、一 CO— NH- (CH₂ )k -、 _C₆ H₄ - (CH₂ )k -、又は一 C₆ H₄ -CH₂ -NH-(CH₂ )k -のいずれかを示す。 kは 0〜 4の整数を、 R ⁹ は水素原子若しくはメチル基を、 R ⁶ は炭素数 1〜 10のアルコキシ基又は炭素数 6〜 14のァリールォキシ基を、 R ⁷及び R⁸ は同一又は異なる基であって、ハロゲン原子を含んでもよい炭素数 1〜10 のアルコキシ基、ハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数 6〜14のァリールォキシ基、炭素数 1〜10のアルキル基、酸素原子を含む炭素数 1〜1◦のアルキノレ基、又は窒素原子を含む炭素数 1〜： L 0のアルキル基を示す。〕で示される少なくとも 1種のシリル基含有モノマーとのランダム共重合又は交互共重合によつて得られる、式

〔式中、 W、 X、 Y、 Z、 k、 m、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R⁸及び R⁹ は前記と同意義を示す。〕で示される繰り返し単位を有し、それぞれのモノマー構成単位 (c, d) が均一に分布している数平均分子量が 5000 — 300000であり、また cと dとの構成比が 95 : 5〜 50 : 50であるリン脂質類似構造を有する共重合体（共重合体 B) とを含有してなる組成物（以下、組成物 B) 、〔6〕共重合体が 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルクロライドとメタクリル酸 n—ブチルとの水溶性共重合体である第〔 5〕項記載の組成物、および

〔7〕組成物全体に対して、医薬品を 0. 01〜99重量％、共重合体を 1〜9 9. 99重量％含有する第〔5〕項記載の組成物を提供する。

さらに、本発明は、

〔8〕医薬品と共重合体 Aまたは（および）共重合体 Bとを混合することを特徴とする医薬品の経口吸収性の改善方法、および

〔9〕水不溶性ないし水難溶性物質と共重合体 Aまたは（および）共重合体 Bとを混合することを特徴とする水不溶性ないし水難溶性物質の溶解性の改善方法を提供する。発明の実施の態様

本発明の組成物 Aおよび Bに用いられる、共重合体 Aは、式

一

〔ただし、 aは 0. 03〜0. 70、 bは 0. 30〜0. 97、 nは 2以上の整数、 Rは Hまたは OR，（R，は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で示される繰り返し単位を有し、分子量 5000以上を有する 2— メタタリロイルォキシェチルホスホリルコリン (MPC) とメタクリル酸エステルの共重合体である。

MPCは、式 C=CH₂

C=0

0 0

CH₂CH₂0P0CH₂CH₂N (CH₃) ₃

0—

で示される化合物である。

この M P Cは、例えば、 2—ブロモェチルホスホリルジクロリドと 2—ヒドロキシェチルメタクリレートを反応させ、 2—メタタリロイルォキシェチル 2 ' - ブロモェチルリン酸（MB P ) を得、この MB Pをトリメチルァミンのメタノール溶液中で反応させて得ることができる。共重合成分であるメタクリル酸エステルは、式

CH₃

C=CH„

G=0

0- (CHり） n- R 〔ただし、 n ： 2以上の整数、 Rは Hまたは O R ' (R ' は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で表される化合物である。

脂肪族炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基などが用いられる。芳香族基としては、フエ二ノレ基などが用いられる。

nが 2未満の場合は、 M P Cとの共重合体とした際に疎水性及びガラス転移温度が低いために M P Cの効果を発現させるために M P Cの組成を高くすると、水に溶解する力、、著しく膨潤し、強度が低下する。メタタリル酸エステルの具体例としては、メタタリル酸ェチル、メタタリル酸プロピル、メタタリル酸 n—ブチル、メタタリル酸ペンチル、メタタリル酸へキシル、メタタリル酸へプチル、メタタリル酸ォクチル、メタクリル酸トリデシル、メタクリル酸 2—エトキシェチル、メタクリル酸 2—エトキシプロピル、メタクリル酸 2—フエノキシェチル、メタタリル酸 2 _ブトキシェチルなどが挙げられ、なかでも、メタタリル酸ブチルが好適である。

共重合体 Aとしては、 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルクロライドとメタクリル酸 n—ブチルとの水溶性共重合体である P o 1 y (MP C- c o 一 BMA) (以下、 PMB) が好ましい。

PMBは、さらに 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルクロライドとメタクリル酸 n—ブチルとのモル比によって分類される（ポリマージャーナル

(Polymer Journal) , Vol.31， o.12, ppl231-1236 (1999) ) 。例えば、 2— メタクリロイルォキシェチノレホスホリルクロライドのモル⁰ /₀が 80、 60および 30の場合、それぞれ PMB80、 PMB 60および PMB 30と表記される。さらに、分子量の小さい PMB 30は、 PMB 30Wと表記される。

この共重合体 Aは、自体公知の方法、例えば、特開平 3— 39309号公報、特開平 9— 3132号公報、特開平 10— 298240号公報、特開平 11一 3 5605号公報などに記載の方法あるいはそれに準ずる方法に従って製造することができる。本発明の組成物 Aおよび Bに用いられる共重合体 Bは、式

〔式中、 Xは 2価の残基を、 Yは炭素数 1〜 6のァノレキレンォキシ基を、また Z は水素原子若しくは R ² — O— CO—を示し、 mは 0〜； L 0の整数を、 R¹ は水素原子若しくはメチル基を、 R² は炭素数 1〜10のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、また R³、 R⁴及び R⁵ は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数 1〜 6の炭化水素基若しくは炭素数 1〜 6のヒドロキシ炭化水素基を示す。〕で示される少なくとも 1種のホスホリルコリン基含有モノマー

(1) と、式

〔式中、 W、 X、 Y、 Z、 k、 m、 R¹ 、 R² 、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶ 、 R⁷、 R⁸及び R⁹ は前記と同意義を示す。〕で示される繰り返し単位を有し、それぞれのモノマー構成単位 (c, d) が均一に分布している数平均分子量が 5000 〜 300000であり、また cと dとの構成比が 95 ： 5〜50 ： 50であるリン脂質類似構造を有する共重合体である。ホスホリルコリン基含有モノマー（1) 中、 2価の残基 Xとしては、例えば、式

一 (CH₂ ) n— 0_、一 (CH₂ ) n-O-C (=0) 一、一 C (=0) ―、一 O— C (=0) —、一 O—、一 C ( = θ) 一 O—、 -C (=θ) — NH—、一 (CH₂ ) n-O-C ( = 0) 一 NH—、 — C₆ H₄ 一 CH₂ —、 _C₆ H₄

—O—、一 C₆ H₄ -C ( = 0) _0—、一 C₆ H₄ -CH₂ 一 O—

(式中、 nは 0〜10の整数を示す）で示される 2価の残基などが用いられる。 Yで示される炭素数 1〜 6のアルキレンォキシ基としては、例えば、メチレノキシ、ェチレノキシ、プロピレノキシなどが用いられる。

R² で示される炭素数 1〜10のアルキル基としては、例えば、メチル、ェチノレ、 n—プロピノレ、 n_プチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 n—へキシノレ、 n—ヘプチノレ、 n—ォクチノレ、 n—ノニノレ、 n—デシノレなどの Ci — i 。アルキル基が用いられ、なかでも ― ₆ アルキル基（例、メチル、ェチノレ、 n—プロピル、 1 一プチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t—プチノレ、 n—ペンチル、 n—へキシル）が好ましく用いられる。

R² で示されるヒドロキシアルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチノレ、 1—ヒドロキシェチノレ、 1—ヒドロキシプロピノレ、 1—ヒドロキシプチノレ、 1一ヒドロキシペンチル、 1—ヒドロキシへキシルなどが用いられる。

R³ 、 R⁴及び R⁵ で示される炭素数 1~ 6の炭化水素基としては、例えば、 C_a _ ₆ ァノレキノレ基（例、メチノレ、ェチノレ、 n—プロピノレ、 n—プチノレ、 s e c

—ブチル、 t e r tーブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル）、 C_{2 6} ァルケニル基（例、ビュル、プロぺニル、ブテニル、ペンテ-ル）、 C_{2 6} アルキエル基（例、プロピニル、プチニル）、 C_{3 6} シクロアルキル基（例、シクロプ口ピル、シクロプチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ）、フエ二ノレ基などが用いられる。

R³ 、 R⁴及び R⁵ で示される炭素数 1〜 6のヒドロキシ炭化水素基としては、例えば、ヒドロキシを有していてもよい ― ₆ アルキル基、 C₂― ₆ アルケニノレ基、 C₂ _ , アルキ-ル基、 C₃ — ₆ シクロアノレキル基、フエニル基などが用いられる。 R⁶ で示される炭素数 1〜10のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、ペントキシ、へキシルォキシなどの c _x 一 ₆ アルコキシなどが好ましく用いられる。

R⁶ で示される炭素数 6〜14のァリールォキシ基としては、フエエルォキシ、ナフチルォキシなどが用いられる。

R⁷及び R⁸ で示されるハロゲン原子を含んでもよい炭素数 1〜10のアルコキシ基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を含んでいてもよい C 一 ₆ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、へキシルォキシなど）などが好ましく用いられる。

R⁷及び R⁸ で示されるハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数 6〜14のァリールォキシ基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を含んでいてもよいフエニルォキシ、ナフチルォキシなどが用いられる。

R⁷及び R⁸ で示される炭素数 1〜10のアルキル基としては、例えば、メチノレ、ェチノレ、 n—プロピル、 n—プチノレ、 s e c—ブチルヽ t e r t一プチノレ、 n—ペンチル、 n—へキシノレ、 n一へプチノレ、 n—ォクチノレ、 n—ノニノレ、 n― デシルなどのじェ _ _{1 Q} アルキル基が用いられ、なかでも _ _β アルキル基 (例、メチノレ、ェチノレ、 n—プロピル、 n—ブチノレ、 s e cーブチル、 t e r t

—ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル）が好ましく用いられる。

R⁷及び R⁸ で示される酸素原子を含む炭素数 1〜10のアルキル基としては、酸素原子を含むメチノレ、ェチノレ、 n—プロピル、 n—プチル、 s e c—ブチノレ、 t e r t—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 n—へキシノレ、 n—へプチノレ、 n—ォクチノレ、 n—ノニル、 n—デシルなどのじ丄 ― , 。アルキル基が用いられ、なかでも酸素原子を含む ― ₆ アルキル基（例、メチ /レ、ェチル、 n—プロピル、 n—プチル、 s e c一プチノレ、 t e r t—プチノレ、 n—ペンチル、 n_へキシノレ）が好ましく用いられる。

R⁷及び R⁸ で示される窒素原子を含む炭素数 1〜10のアルキル基としては、窒素原子を含むメチル、ェチノレ、 n—プロピル、 n—プチル、 s e c—プチノレ、 t e r t—プチノレ、 n—ペンチノレ、 n—へキシノレ、 n—へプチノレ、 n—ォクチノレ、 _n—ノニル、 _n—デシルなどの ― ₁ 。アルキル基が用いられ、なかでも窒素原子を含む ― ₆ アルキル基（例、メチル、ェチル、 n—プロピル、 n—プチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t—プチノレ、 n—ペンチノレ、 n—へキシノレ）が好ましく用いられる。ホスホリルコリン基含有モノマー（1 ) の具体例としては、例えば、 2— （メタクリロイルォキシ）ェチルー 2 ' — （トリメチルアンモ -ォ）ェチルホスフエート、 3— （メタクリロイルォキシ）プロピル一 2， - (トリメチルアンモニォ）ェチルホスフェート、 4一（メタクリロイルォキシ）プチルー 2 ' — （トリメチルアンモェォ) ェチノレホスフェート、 5― (メタクリ口イノレオキシ) ペンチルー 2 ' — （トリメチルアンモ -ォ）ェチルホスフェート、 6— （メタクリロイノレォキシ) へキシルー 2，一（トリメチルアンモェォ）ェチルホスフェート、 2 一 (メタクリロイルォキシ）ェチノレ一 2 ' 一（トリェチルアンモニォ）ェチルホスフェート、 2 - (メタクリロイルォキシ）ェチルー 2 ' 一 (トリプロピルアンモニォ）ェチノレホスフェート、 2— （メタクリロイルォキシ）ェチノレー 2 ' — (トリブチルアンモニォ）ェチノレホスフェート、 2― (メタタリ口イノレオキシ) ェチノレー 2，一（トリシクロへキシノレアンモニォ）ェチノレホスフェート、 2— (メタタリ口イノレオキシ) ェチノレー 2，一（トリフエ二ルアンモニォ）ェチルホスフェート、 2一 (メタクリロイノレオキシ）ェチルー 2 ' - (トリヒドロキシメチノレアンモニォ）ェチノレホスフェート、 2— （メタクリロイノレオキシ）プロピノレ一 2，一 (トリメチルアンモニォ) ェチルホスフエ一ト、 2— （メタクリロイルォキシ）プチノレ一 2 ' — （トリメチルアンモニォ）ェチルホスフェート、 2— (メタタリロイノレ才キシ) ペンチルー 2，一 (トリメチノレアンモニォ) ェチルホスフェート、 2— （メタクリロイルォキシ）へキシルー 2，一（トリメチルアンモニォ）ェチルホスフェート、 2— （ビエルォキシ）ェチルー 2， - (トリメチルアンモニォ）ェチルホスフェート、 2— (ァリルォキシ）ェチルー 2 ' - (トリメチルアンモニォ）ェチルホスフェート、 2— （p—ビュルベンジルォキシ）ェチルー 2， - (トリメチルアンモニォ）ェチルホスフェート、 2— （p—ビニルベンゾィルォキシ）ェチル一2，一（トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエート、 2— （スチリルォキシ）ェチル一2 ' - (トリメチルアンモ -ォ）ェチルホスフェート、 2— ( 一ビニノレベンジルォキシ) ェチル一2，一（トリメチノレアンモニォ）ェチノレホスフェート、 2— （ビニノレオキシカノレボニノレ）ェチノレ一

2，一（トリメチルアンモニォ）ェチルホスフェート、 2— （ァリルォキシカルボニノレ）ェチノレ一2 ' — （トリメチノレアンモニォ）ェチノレホスフェート、 2—

(アタリ口イノレアミノ）ェチルー 2，一（トリメチルアンモ -ォ）ェチルホスフエート、 2 _ (ビエルカルボニルァミノ）ェチルー 2，一（トリメチルアンモ- ォ）ェチルホスフェート、 2— （ァリルォキシカルボ-ルァミノ）ェチルー 2 ' 一（トリメチルアンモェォ）ェチ/レホスフエート、ェチルー ( 2，ートリメチノレアンモニォェチノレホスホリノレエチノレ）フマレート、プチノレ一（2，一トリメチノレアンモニォェチノレホスホリノレエチノレ）フマレート、ヒドロキシェチノレー（2，一トリメチノレアンモニォェチノレホスホリノレエチノレ）フマレート、ェチノレー（2，一トリメチルアンモニォェチルホスホリルェチル) マレート、プチノレ一（2，ートリメチルアンモェォェチルホスホリルェチル）マレート、ヒドロキシェチル一 ( 2 ' ートリメチルアンモニォェチルホスホリルェチル) マレートなどが用いられる。使用に際しては単独若しくは混合物として用いることができる。シリル基含有モノマー（2 ) は、さらに R ⁶ 〜R ⁸ 力

①炭素数 1〜： L 0のアルキル基、炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基又は炭素数 6〜 1 4のァリールォキシ基のみからなる化合物、

②酸素原子を含む炭素数 1〜 1 0のアルキル基を含む化合物、

③窒素原子を含む炭素数 1〜 1 0のアルキル基を含む化合物などに分類することができる。

前記①に属するシリル基含有モノマー（2 ) の具体例としては、例えば ( i ) メトキシジメチルビユルシラン、トリメトキシビ二ルシラン、（ 3—メタクリロイルォキシプロピル) メトキシジメチルシラン、 ( 3—メタタリロイノレ才キシプロピル）ジメトキシメチルシラン、 ( 3 -ビニルベンジルァミノプロピル）トリメトキシシラン、 ( 3—メタクリロイルォキシプロピル) トリメトキシシランなどのメトキシシラン類、

(ii) エトキシジメチルビエルシラン、トリエトキシビュルシラン、ァリルトリエトキシシラン、（3—ビエノレベンジルァミノプロピル）トリエトキシシランなどのエトキシシラン類、

(iii) ジメチルイソプトキシビ二ルシラン、ジメチルイソペンチルォキシビニルシラン、トリス（2—メトキシエトキシ）ビニルシラン、トリイソプロポキシビュルシランなどのアルキルォキシシラン類、

(iv) ァリルォキシジメチルビ-ルシランなどのアルケニルォキシシラン類、 (V) トリフエノキシビュルシランなどのフエノキシシラン類などが挙げられる。前記②に属するシリル基含有モノマー（2 ) の具体例としては、例えば（2— ( 2—エトキシエトキシ）エトキシ）ジメチルビエルシラン、ジァセトキシメチルビ二ルシラン、トリァセトキシビ二ルシランなどが挙げられる。

前記③に属するシリル基含有モノマー（2 ) の具体例としては、例えば（3— アミノフエノキシ）ジメチルビエルシラン、（4—アミノフエノキシ）ジメチルビニノレシランなどを挙げることができる。

これらのシリル基含有モノマー（2 ) の中でも、基材等に対する密着性及び耐久性の面で十分な性能を発揮できるトリアルコキシシランが最も好ましい。共重合体 Bは、構成単位として、前記ホスホリルコリン基含有モノマー（ 1 ) 及びシリル基含有モノマー（2 ) の他に、ラジカル共重合可能な他のモノマーを含有していても良い。他のモノマーとしては、本発明の効果を損なわない限り特に限定されないが、例えば、スチレン、メチルスチレン、（o—、 m—又は p -) クロロメチノレスチレン、メチノレアタリレート、メチノレメタタリレート、ェチルァクリレート、ェチルメタタリレート、プチルァクリレート、プチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アミド、メタクリル酸アミド、 2—ヒドロキシェチノレアタリレート、 2—ヒドロキシェチゾレメタクリレート、ェチルビュルエーテル、プチルビ-ルエーテル、 N—ビエルピロリドン、塩化ビニノレ、塩化ビニリデン、エチレン、プロピレン、イソプチレン、アタリロニトリノレ、又はこれらの混合物等を好ましく挙げることができる。前記各種の他のモノマーは、本発明の効果を損なわないために、構成単位全体中好ましくは 7 0重量％未満、さらに好ましくは 5 0重量。 /₀未満であることが望ましい。共重合体 Bは、前記ホスホリルコリン基含有モノマー（1 ) 及びシリル基含有モノマー（2 ) とのランダム共重合又は交互共重合によって得られる、前記式

( 3 ) で示される繰り返し単位を必須の構成単位として有し、それぞれのモノマ一構成単位 ( c , d ) が均一に分布した共重合体である。この際、モノマー構成単位（c , d ) が均一に分布したとは、例えば後述する run number等により決定することができる。

このような共重合体は、前記ホスホリルコリン基含有モノマー（1 ) 及びシリル基含有モノマー（2 ) と力、ら、共重合した際に各々の構成単位が均一に分布しうるような適切な組み合わせ及び適切な重合方法を選択することにより、得ることができる。

適切な前記ホスホリルコリン基含有モノマー（1 ) とシリル基含有モノマー

( 2 ) との組み合わせとしては、一般には、共重合性のよいモノマー同士、即ち共役型二重結合を有する共役モノマー同士、非共役型二重結合を有する非共役モノマー同士、又は等モルに近いモル比での交互共重合性モノマー同士の各組み合わせを挙げることができる。これらの組み合わせにより、最適なランダム共重合又は交互共重合の組み合わせを得ることができる。共役型二重結合を有する共役モノマー同士の組み合わせとしては、例えば、 2 - (メタクリロイルォキシ）ェチルー 2， - (トリメチルアンモニォ）ェチルホスフェートと、 ( 3—メタクリロイルォキシプロピル) 1、リメトキシシランとの組み合わせ等を挙げることができる。

非共役型二重結合を有する非共役モノマー同士の組み合わせとしては、例えば、 2— (ァリルォキシ) ェチルー 2 ' 一 (トリメチノレアンモニォ) ェチルホスフエ一トとトリメトキシビュルシランとの組み合わせ等を挙げることができる。

また、交互共重合性モノマー同士の組み合わせとしては、例えば、ェチルー (2，一トリメチルアンモェォェチルホスホリルェチル）マレートとトリメトキシビュルシランとの組み合わせ等を挙げることができる。

より定量的にこれらの組み合せを選択する際の指標として、共重合性を表すパラメ一ターであるモノマー反応性比を用いることができる。即ち、共重合の際の下記式（a) 〜（d) で表される各反応

M¹ · + M¹ → M¹ · (a).

M¹ ' + M² → M² . (b)

M² · + M¹ → M¹ · (c)

M² . + M² → M² - (d)

(式中、 M¹、 M² はそれぞれ前記ホスホリルコリン基含有モノマー（1) 、前記シリル基含有モノマー（2) を示す）で示される各反応の速度定数をそれぞれ k₁₁ k₁₂、 k₂₁、及び k₂₂としたとき、モノマー反応性比及び r₂は、それぞれ r i = k【 i Z k【い r₂二 k₂₂/k₂₁である。前記ホスホリノレコリン基含有モノマー（1) と前記シリル基含有モノマー（2) との共重合反応において、 X r₂の値が 1に近い場合（前記又はの場合）、ランダム共重合となりやすい。また、 r₂の値が 0に近い場合（前記の場合）、交互共重合となりやすい。また、適切なホスホリルコリン基含有モノマー（1) とシリル基含有モノマー (2) との重合方法としては、

①共重合し難いホスホリルコリン基含有モノマー（1) と反応性の高いシリル基含有モノマー (2) との組み合わせを選択した場合、一方のモノマーを反応系内に徐々に滴下することにより系内の前記モノマー濃度を常に高めながら重合を行う方法、又は

②共重合し難いホスホリルコリン基含有モノマー（1) とシリル基含有モノマー (2) との混合物を滴下と同時に速やかに反応を完結させこの操作を繰り返す方法等、均一な共重合体を得るために通常用いられる全ての方法を用いることがでさる。

前記適切な共重合によつて得られた共重合体中にそれぞれのモノマー構成単位が均一に分布しているかどうかは、共重合体のミク口構造の解析によって確認することができる。特に本究明の効果を得るのに十分な均一性を有しているかどうかの指標の一つとして、 run number (R) を挙げることができる。 runとは、共重合体中に存在する連続した同一モノマーの連鎖のことであり、 run numberの値 Rは、共重合体中のモノマー構成単位 100個当たりに存在する全ての runの数と定義される。例えば、完全な交互共重合体の場合 R=l 00となり、 A— B型のブロック共重合体の場合は R= 2となる。即ち、 run numberは、共重合体の交互性を示す部分である、ホスホリルコリン基含有モノマー（1) とシリル基含有モノマー（2) との結合の多さの指標となる。

そして、 run numberはモノマー反応性比と相関し、重合初期の転化率の低い状態では式（e) によって求めることができ、また反応が進行し高転化率となった状態では式（f ) によって平均の値（R) を求めることができる。本発明の共重合体において、モノマー構成単位 (c, d) が均一に分布する指標として run numberを用いた場合、生体適合性、防汚性等の機能と、密着性、耐久性等の機能とを同時に満足させるには、 R値が 8以上、特に 10以上が好ましい。

【数 1】

400F₁(1-F₁)

R = 1/2 (e)

1+[1+4 ^^₂-1)^(1-^)]

【数 2】

1 1

=一 I R dm ( f )

m J o リノ

式（e) 及び（f) 中、は共重合体中のホスホリルコリン基含有モノマー (1) のモル分率を、 mは重合率をそれぞれ示す（高分子学会編著「共重合 1一反応解析」培風館 (1975) 参照）。

共重合体 Bは、数平均分子量が 5000〜 300000である。

共重合体 Bにおいて、ホスホリルコリン基含有モノマー (1) とシリル基含有モノマー（2) との構成比はモル比で 95 ： 5〜50 ： 50、好ましくは 90 ： 10〜70 ： 30である。

この共重合体 Bは、自体公知の方法、例えば、特開平 9一 193819号公報、特開平 10— 298240号公報、特開平 11— 35605号公報などに記載の方法あるいはそれに準ずる方法に従って製造することができる。本発明の組成物 Aに用いられる医薬品（動物薬を含む）としては、特に限定されるものではなく、溶性の医薬品、水難溶性ないし難溶性の医薬品などが用いられる。水難溶性ないし難溶性の医薬品としては、例えば、 25 °Cで水に対して 1000 p pm以下の溶解度を有するもの、溶解度が 1 OragZml以下のものなどが用いられる。

水溶性の医薬品としては、以下のものが挙げられる。

(1) 抗生物質

塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリンなど

(2) 解熱 '鎮痛 '消炎剤

サリチノレ酸ナトリウム、スノレピリン、インドメタシンナトリウム、塩酸モヒネなど

(3) 鎮咳去たん剤

塩酸エフェドリン、塩酸ノス力ピン、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、塩酸ィソプロテレノーノレなど

(4) 鎮翻

塩酸クロルプロマジン、硫酸ァト口ピンなど

(5) 抗潰瘍剤

メタクロプロミド、塩酸ヒスチジンなど

(6) 不整脈治療剤

塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロールなど

(7) 降圧利尿剤

へキサメトェゥムブロミド、塩酸クロ-ジンなど

(8) 抗凝血剤

へパリンナトリウム、クェン酸ナトリウムなど水難溶性ないし難溶性の医薬品としては、以下のものが挙げられる。

(1) 解熱、鎮痛、抗炎症薬

サリチル酸、スルピリン、フルフエナム酸、ジクロフエナック、インドメタシン、クロノレプロマジン、プロクロノレペラジン、トリフロペラジン、アト口ピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルフアイノール、ォキシモノレフオンまたはその塩など

(2) 精神安定薬

ジァゼパム、ロラゼパム、ォキサゼパムなど

(3) 抗菌薬

グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル■ォブ ·アンチバイオティックス（J. Antibiotics) ， 38, 877-885 (1985) 〕、ァゾーノレ系ィ匕合物〔2— 〔 (1 R, 2 R) —2— (2， 4—ジフルオロフェニル）一 2—ヒドロキシ _ 1—メチノレー 3— (1 H- 1 , 2， 4一トリァゾーノレ一 1—ィノレ）プロピル〕一 4一〔4一 (2, 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ) フエ二ル一

3 - (2H, 4H) - 1， 2， 4一トリァゾロン、フノレコナゾール、イトラコナゾーノレ等〕など

(4) 抗生物質

ゲンタマイシン、ジぺカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トプラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、ォキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリン、チカノレシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフォチアムへキセチノレ、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾーノレ、セファゾリン、セフォタキシム、セフオペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チェナマイシン、スルファゼシン、ァズスレオナムまたはそれらの塩など

(5) 抗腫瘍薬

6—〇一（N—クロロアセチノレカノレバモイノレ）フマギローノレ、ブレオマイシン、メトトレキセート、ァクチノマイシン D、マイトマイシン C、ダウノ/レビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンァラジノシド、フルォロウラシル、テトラヒドロフリルー 5—フルォロゥラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、べスタチン、アジメキソン、グリチルリチンなど

(6) 抗高脂血症薬

クロフィプレート、 2—クロロー 3— 〔4_ (2—メチノレ一 2—フエ二ノレプロポキシ）フエ-ル〕プロピオン酸ェチル〔ケミカル'アンド ·ファーマシューティカル ·ブレティン（Chem. Pharm. Bull) ， 38, 2792-2796 (1 990) 〕など

(7) 鎮咳.去痰薬

エフェドリン、メチノレエフェドリン、ノス力ピン、コディン、ジヒドロコディン、ァロクラマイド、クロノレフェジァノーノレ、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルプタモール、テレプタリンまたはその塩など

(8) 筋弛緩薬

プリジノール、ッポクラリン、パンクロ-ゥムなど

(9) 抗てんかん薬

フエニトイン、エトサクシミド、ァセタゾラミド、クロルジァゼポキシドなど

(10) 抗潰瘍薬

メトク口プラミドなど

(1 1) 抗うつ薬

イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジンなど

(12) 抗アレルギー薬

ジフェンヒドラミン、クロルフエエラミン、トリべレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフエエルビラリン、メトキシフエナミンなど

(13) 強心薬

トランスバイオキソカンファー、テレフイロ一ノレ、アミノフィリン、ェチレフリンなど

(14) 不整脈治療薬

プロプラノロ一ノレ、ァノレプレノローゾレ、プフエトローノレ、オクスプレンローノレなど

(15) 血管拡張薬

ォキシフエドリン、ジノレチアゼム、トラゾリン、へキソベンジン、バメタンなど

(16) 降圧利尿薬

へキサメトニゥムブロミド、ペントリ二ゥム、メカミノレアミン、ェカラジン、クロ二ジンなど

(17) 糖尿病治療薬

グリミジン、グリプジド、フェンフオルミン、プフォルミン、メトフオルミンなど

(18) 抗結核薬

イソ二アジド、エタンプトール、パラアミノサリチル酸など

(1 9) 麻薬拮抗薬

レバロルフアン、ナロルフイン、ナロキソンまたはその塩など

(20) ホノレモン薬

ステロイドホノレモン類、例えば、デキサメサゾン、へキセストローノレ、メチマゾール、ぺタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンァセトニド、フノレオシノ口ンァセトニド、プレド-ゾ口ン、ヒドロコルチゾン、エストリオールなど

(21) 脂溶性ビタミン薬

①ビタミン A類：ビタミン、ビタミン A₂ およびパルミチン酸レチノール

②ビタミン D類：ビタミン、 D₂ 、 D₃ 、 D₄ および D₅

③ビタミン E類： α—トコフェローノレ、 ]3—トコフェローノレ、 γ—トコフェローノレ、 δ—トコフェローノレ、ュコチン酸 dl— a—トコフェローノレ

④ビタミン K類：ビタミン、 Κ₂ 、 Κ₃ および Κ₄

⑤葉酸（ビタミン Μ) など

(22) ビタミン誘導体

ビタミンの各種誘導体、例えば、 5, 6—トランスーコレカルシフェ口ール、 2 5—ヒドロキシコレカノレシフェローノレ、 1 _ CKーヒドロキシコレカノレシフェ口ールなどのビタミン D 3誘導体、 5 , 6—トランス一ェルゴカルシフェ口ール等のビタミン D ₂誘導体など

( 2 3 ) その他

ヒドロキシカム、ダイアセリン、ジノレチアゼム、メゲストロール酢酸、ュフエジピン、ニセロゴリン、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、プロスタグランジン類など

さらに、虚血性疾患治療薬、免疫疾患治療薬、アルツハイマー病治療薬、骨粗鬆症治療薬、血管新生治療薬、網膜症治療薬、網膜静脈閉塞症治療薬、老人性円板状黄斑変性症、脳血管攣縮治療薬、脳血栓治療薬、脳梗塞治療薬、脳閉塞症治療薬、脳内出血治療薬、クモ膜下出血治療薬、高血圧性脳症治療薬、一過性脳虚血発作治療薬、多発性梗塞性痴呆治療薬、動脈硬化症治療薬、ハンチントン病治療薬、脳組織障害治療薬、視神経症治療薬、緑内障治療薬、高眼圧症治療薬、網膜剥離治療薬関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、抗喘息薬、頻尿'尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬なども用いられる。これらは単独で用いてもよく、 2種以上を混合して用いてもよい。本発明の組成物 Bに用いられる水難溶性ないし難溶性物質としては、特に限定するものではなく、そのような性質を有する医薬品（動物薬を含む）、農薬活性成分、肥料、化粧料、香料、食品材料、飼料、殺菌剤、防ばい剤、防虫剤、殺虫剤、 P方鲭剤、吸収剤など広い分野から選択することができる。より具体的には、水難溶性ないし難溶性物質としては、例えば、 2 5 °Cで水に対して 1 0 0 0 p p m以下の溶解度を有するもの、溶解度が 1 O mgZml以下のものなどが用いられる。例えば、水難溶性ないし難溶性の医薬品としては、前記と同様のものが用いられる。

水難溶性ないし難溶性の固状の農薬活性成分としては、以下のものが挙げられる。

( 1 ) 殺虫剤 (a)カーバメイト系

M I P C ；イソプロカルプ（isoprocarb) 、 B PMC；フエノブカルブ

(fenobucarb) 、 M PMC ；キシリルカルプ（xylylcarb) 、 XMC、 NA C ；カノレノリノレ (carbaryl) 、ベンダイォカノレブ (bendiocarb) 、カスレボフラン (carbofuran など

(b)合成ピレスロイド系

シぺルメ卜リン cypermethrin) 、フェンプロノ卜リン (fenpropathrin) 、ェトフェンプロックス (ethofenprox) 、レスメトリン (resmethrin) など

(c)有機リン系

E P N、シァノフェンホス（cyanofenphos) 、 P A P ; フェントエート

(phenthoate) 、 C VM P ；テ卜ラクロノレビンホス (tetrachlorvinphos) 、モノクロトホス（monocrotophos) 、ホサロン（phosalone) 、クロノレピリホスメチノレ（chlorpyrifos— methyl) 、クロノレピリホス（chlorpyrifos) 、ピリダフェンチオン（pyridaphenthion) 、キナルホス（quinalphos) 、 DMT P ；メチダチオン (methidathion) 、サジチオン (dioxabenzofos) など

(d)有機塩素系

ベンゾェピン（endosulfan) など

(e)その他

ベンスノレタップ (bensultap) 、ブプロフエジン（buprofezin) 、フノレフエノクスロン (flufenoxuron) 、ジフノレべンズロン (diflubenzuron) 、クロノレフノレァズロン（chlorfluazuron) 、イミダクロプリドなど

( 2 ) 殺菌剤

(a) N—へテ口環系エルゴステ口ール阻害剤

トリフルミゾール（triflumizole) 、トリホリン（triforine) など

(b)カルボキシアミド系

メブロニノレ (mepronil) 、フレトラニノレ (flutoluanil) 、ペンシクロン (pencycuron) 、ォキシカノレホキシン (oxycarboxin) など

(c)ジカルボキシィミド系ィプロジ才ン（iprodione) 、ビンクロゾリン (vinclozolin) 、プロシミドン (procymidone) と

(d)ベンゾイミダゾーノレ系

べノミノレ（benomyl) など

(e)ポリハロアルキルチオ系

キヤプタン（captan) など

(f)有機塩素系

フサライド（fthalide) 、 T P N ;クロロタロェノレ（chlorothalonil) など

(g)硫黄系

ジネプ (zineb) 、マンネブ (maneb) など

(h)その他

ジクロメジン（diclomezin) 、トリシクラゾーノレ (tricyclazole) 、イソプロチ刁ーラン (isoprothiolane) 、ァロべナゾ ¹ ~ノレ (probenazole) 、フニフジン (anilazine) 、ォキソリニック酸 (oxolinic acid) 、フェリムゾン

(ferimzone 7 と

( 3 ) 除草剤

(a)スノレホェノレ尿素系

イマゾスノレフロン、ベンスノレフロンメチノレ (bensulfuron-methyl) など

(b)トリアジン系

シメトリン (simetryn) 、ジメタメトリン (ditnethametryn) など

(c)尿素系

ダイムロン（dymron) など

(d)酸アミド系

プロパニノレ（propanil) 、メフエナセット（mefenacet) など

(e)カルパメート系

スエップ（swep) など

(f)ダイァゾール系

才キサジァゾン（oxadiazon) 、ピラゾレート（pyrazolate) など (_g)ジェトロァニリン系

トリフノレラリン（trifluralin) など

(h)その他

ジチォピゾレ (dithiopyr) など水難溶性ないし難溶性の液状の農薬活性成分としては、次のものが挙げられる _c ( 1 ) 殺虫剤

(a)カーバメイト系

フラチォカルプ（furathiocarb) 、カルボスノレファン（carbosulfan) 、ベンフラカノレブ (benfuracarb) など

(b)合成ピレスロイド系

シフノレトリン（cyfluthrin) 、シノヽロトリン（cyhalothrin) 、フェンバレレート（fenvalerate) 、フルシトリネート（flucythrinate) 、フルバリネート (flvalinate) 、シクロプロトリン（cycloprothrin) 、アレスリン

(allethrin) など

(c)有機リン系

M P P ；フェンチオン（fenthion) 、 ME P ；フエニトロチオン（fenitrothion) . プロパホス（propaphos) 、シァノホス（cyanophos) 、プロチォホス

(prothiofos) 、スノレプロホス（sulprofos) 、プロフエノホス（profenofos) 、ェチノレチオメトン (disulfoton) 、チオメトン (thiometon) 、マラソン

(raalation) 、ピラクロホス（pyraclofos) B R P ；ナレッド（naled) 、 C V P ；クロルフェンビンホス (chlorfenvinphos) 、ピリミホスメチノレ

(pirimiphosmethyl) 、グイアジノン (diazinon) 、エトリムホス (etrimfos) . イソキサチ才ン（isoxathion) など

( 2 ) 殺菌剤

(a)有機リン系

ェジフェンホス（edifenphos) 、ィプロベンホス（iprobenfos) など

( 3 ) 除草剤

(a)酸アミド系プレチラクローゾレ（pretilachlor) など

(b)力ルバメート系

チォベン力/レブ（thiobencarb) など

(。その他

ピリプチカノレブ（pyributicarb) など

これらは単独で用いてもよく、 2種以上を混合して用いてもよい。本発明の組成物 Aは、活性成分として含まれる医薬品の経口吸収性が改善され、バイオアベイラビリティ一が向上しており、かつ人体に対する安全 1"生が高く、ヒト及びヒト以外の哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、サル、ゥシ、ィヌ、ブタ等）に用いられる。

本発明の組成物 Aは、公知の経口用または注射用組成物の製造法に準じて、医薬品、上記の共重合体 Aまたは（および） Bおよび薬理学的に許容される担体とを混合することにより、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠等を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤などの経口用製剤、注射用製剤などに成型して、安全に投与することができる。注射用製剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与によって、あるいは直接病巣に投与することによって使用することができる。

さらに、本発明の組成物 Aは、坐剤などに成型して、局所投与、直腸投与などの方法で使用することもできる。

本発明の組成物 Aの製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壌剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸等が挙げられる„ 滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシゥム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポリビ-ノレピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチノレセルロース、力ノレポキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。

崩壌剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチノレセノレロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、 L—ヒドロキシプロピノレセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マク口ゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油等が挙げられる。

溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコーノレ、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、ェタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。

懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニノレアルコーノレ、ポリビエルピロリドン、カルポキシメチルセルロースナトリゥム、メチルセルロース、ヒドロキシメチゾレセノレロース、ヒドロキシェチ/レセノレロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリゥム、グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。

防腐剤としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ノレ、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ齚酸、ソルビン酸等が挙げられる。 ' 抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 _α—トコフエロール等が挙げられる。また、本発明の組成物 Αを注射用組成物として用いる場合、医薬品を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによつて調製される

注射剤用担体としては、例えば、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが用いられる。

溶剤としては、例えば、注射用水、生理食塩水、リンゲル液等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンェトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、プドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリゥム、グリセリン、 D—マン-トール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。

かくして得られた注射用組成物は、必要に応じてパイロジェンを自体公知の方法で除去した後、無菌処理した凍結乾燥機で凍結乾燥して粉末の状態で保管することもできるし、そのまま注射用容器（例、アンプル）に密封して保管することもできる。本発明の組成物 Aにおける医薬品の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 9 9重量％、好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。

本発明の組成物 Bにおける共重合体 Aまたは（および）共重合体 Bの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、好ましくは約 1 0ないし 9 0重量％程度である。

本発明の組成物 Aにおける共重合体 Aまたは（および）共重合体 Bと医薬品との混合比率は、特に限定されず広い範囲から選択可能であるが、これらの物質の 7溶性を勘案すると、医薬品 1モルに対して共重合体 Αまたは（および）共重合体 Bを約 0 . 0 1〜 2 0モル、好ましくは約 0 . 1〜 1 0、さらに好ましくは約 0 . 1〜5モル、特に好ましくは約 0 . 1〜 2モルの範囲で混合する。

本発明の組成物 Aにおける他の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、好ましくは約 1 0ないし 9 0重量％程度である。

本発明の組成物 Aの投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、潰瘍治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分を約 0 . 1ないし約 2 0 ragZkg体重、好ましくは約 0 . 2ないし約 1 0 mg /kg体重、更に好ましくは約 0 . 5ないし約 1 O mgZkg体重であって、 1日 1ないし数回に分けて投与することができる。

本発明の組成物 Aが注射用組成物の場合、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。注射用組成物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、潰瘍治療剤として使用する場合、成人 (約 6 O kg)に対し、 1回当たり、有効成分（水不溶性ないし難溶性物質）として約 0 . 1〜5 0 O mg、好ましくは約 1〜： L 0 O mg、さらに好ましくは 5〜1 0 0 m_gであり、 1日 1〜数回に分けて静脈内投与することができる。また、 2種以上の医薬品を用いてそれぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時に又は時間差を置いて投与してもよい。本発明の組成物 Bは、水不溶性ないし難溶性物質の水溶性が改善され、バイオアベィラビリティーが向上している。

本発明の組成物 Bは、自体公知の方法で水不溶性ないし難溶性物質と共重合体 Aまたは（および）共重合体 Bとを混合することにより製造できる。

例えば、活性成分が医薬品の場合、本発明の組成物 Bは前記の組成物 Aと同様に製造し、使用することができる。

活性成分が農薬活性成分の場合は、本発明の組成物 Bは自体公知の農薬組成物の製造法に準じて、農薬活性成分、共重合体 Aまたは（および）共重合体 Bと適当な農薬製剤用担体とを混合することにより、乳剤、液剤、油剤、粉剤、 D L (ドリフトレス）型粉剤、粒剤、微粒剤、微粒剤 F、細粒剤 F、水和剤、顆粒水和剤、 7K溶剤、フロアブル剤、錠剤、ジャンボ剤、噴霧剤、ペースト剤などに成型することができる。具体的には、農薬活性成分の 1種または 2種以上（好ましくは 1〜 3種）を使用目的によって適当な液体担体に溶解するか分散させるか、または適当な固体担体と混合するか吸着させ、共重合体 Αまたは（および）共重合体 Bと混合する。これらの製剤は、必要に応じ、乳化剤、分散剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤、結合剤、増粘剤などを添加してもよく、自体公知の方法で調製することができる。使用する液体担体（溶剤）としては、例えば、水、アルコール類（例、メタノール、エタノーノレ、 1一プロパノール、 2—プロパノール、エチレングリコーノレ等）、ケトン類 (例、アセトン、メチルェチルケトン等）、エーテル類 (例、ジォキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコーノレモノメチノレエーテノレ、ジェチレングリコーノレモノメチノレエーテノレ、プロピレングリコーノレモノメチノレエーテル等）、脂肪族炭化水素類（例、ケロシン、灯油、燃料油、機械油等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ソノレベントナフサ、メチノレナフタレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等）、酸アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等）、エステル類（例、酢酸ェチルエステル、酢酸プチルエステル、脂肪酸ダリセリンエステル等）、二トリル類（例、ァセトニトリル、プロピオェトリル等）等の溶媒が用いられる。これらは 1種または 2種以上（好ましくは 1〜 3種）を適当な割合で混合して使用する。固体担体（希釈■増量剤）としては、例えば、植物性粉末（例、大豆粉、タパコ粉、小麦粉、木粉等) 、鉱物性粉末 (例、カオリン、ベントナイト、酸性白土、クレイ等のクレイ類、滑石粉、ロウ石粉等のタルク類、珪藻土、雲母粉等のシリ力類等）、アルミナ、硫黄粉末、活性炭、糖類（例、乳糖、ブドウ糖等）、無機塩類（例、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム等）、ガラス中空体（天然のガラス質を焼成加工してその中に気泡を内包させたもの）等が用いられる。これらは 1種または 2種以上（好ましくは 1〜 3種）を適当な割合で混合して使用する。該液体担体または固体担体は、製剤全体に対して通常約 1〜9 9重量％程度、好ましくは約 1 0〜 9 9重量％程度用いることができる。

乳化剤、分散剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤等としては必要に応じて界面活性剤が用いられる。これらの界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテノレ（例、三洋化成工業（株）製、エマルミン 1 1 0等）、ポリオキシエチレンアルキルァリールエーテル（例、三洋化成工業（株）製、ノエポール 8 5、ノニポーノレ 1 0 0、ノニポーノレ 1 6 0等）、ポリオキシエチレンラノリンァルコール、ポリオキシエチレンアルキルフエノールホルマリン縮合物、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例、花王（株）製、トウィーン 2 0、トウィーン 8 0、第一工業製薬（株）製、ソルゲン TW— 2 0、ソルゲン TW—8 0等）、ポリオキシエチレングリセリノレモノ脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸ェステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン脂肪酸エステノレ、高級脂肪酸グリセリンエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステノレ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、アルキロールアミド、ポリオキシエチレンアルキルァミン等の非イオン性界面活性剤、アルキルアミン塩酸塩（例、ドデシルァミン塩酸塩等）、アルキル四級アンモ-ゥム塩、アルキルトリメチル四級アンモ-ゥム塩（例、ドデシルトリメチルアンモニゥム塩等）、アルキルジメチルベンジルアンモニゥム塩、アルキルピリジ-ゥム塩、アルキルイソキノリニゥム塩、ジァルキルモルホリニゥム塩、塩化べンゼトニゥム、ポリアルキルビュルピリジ-ゥム塩等のカチオン性界面活性剤、高級脂肪酸ナトリウム塩（例、パルミチン酸ナトリウム等）、エーテルカルボン酸ナトリウム塩（例、ポリオキシエチレンラウリルエーテルカルボン酸ナトリウム等）、高級脂肪酸のアミノ酸縮合物（例、ラゥロイルサノレコシンナトリウム、 N—ラウロイルグルタミン酸ナトリウム等）、高級アルキルスルホン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩（例、ラウリン酸エステルスルホン酸塩等）、リグ-ンスルホン酸塩（例、リグニンスルホン酸ナトリウム等）、アルキルスルホサクシネート（例、ジへプチルスルホコハク酸ナトリウム、ジォクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジノニルスルホコハク酸ナトリウム等）、高級脂肪酸アミドスルホン酸塩（例、ォレイン酸アミドスルホン酸塩等）、ドデシルベンゼンスルホン酸塩、ジイソプロピルナフタレンスルホン酸塩、アルキルァリールスルホン酸塩ホルマリン縮合物、高級アルコール硫酸エステル塩（例、ペンタデカン一 2—ィルスルフェート等）、ポリオキシエチレンァルキルエーテノレ硫酸エステノレ塩（例、ポリオキシエチレンドデシルエーテル硫酸ナトリゥム等) 、ポリオキシエチレンアルキルリン酸エステル (例、ジポリオキシエチレンドデシルエーテルリン酸エステル等）、ポリオキシェチレンァルキノレァリールリン酸エステノレ塩、スチレン一マレイン酸共重合体、アルキルビ-ルェーテルーマレイン酸共重合体等のァニオン性界面活性剤、 N—ラウリルァラニン、 N, N, N—トリメチルァミノプロピオン酸、 N， N, N—トリヒドロキシェチルァミノプロピオン酸、 N—へキシル一 N， N—ジメチルァミノ酢酸、 1— ( 2 一カルボキシェチル）ピリジニゥムベタイン等の両性界面活性剤等があげられる。これらのうち 1種または 2種以上（好ましくは 1〜 5種）が用いられる。該界面活性剤は、製剤全体に対して通常約 0 . 1〜 5 0重量％程度、好ましくは約 0 . 1〜 2 5重量％程度用いることができる。結合剤としては、例えば、デキストリン（例、日澱化学（株）製、デキストリン N D— S等）、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩（例、第一工業製薬（株）製、セロゲン 5 A、セロゲン 6 A、セロゲン 7 A、セロゲン P R等）、ポリカルボン酸系高分子化合物（例、三洋化成工業（株）製、トキサノン G R— 3 0、トキサノン G R— 3 1 A、トキサノン G R— 5 0 L、トキサノン G R _ 6 0 L ；花王（株）製、ボイズ 5 3 0、ボイズ 5 3 2 A等）、ポリビニルピロリドン、ポリビュルアルコール、リグニンスルホン酸ナトリゥム、リグニンスノレホン酸カルシウム、ポリアタリル酸ナトリゥム、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、グルコース、ショ糖、マン-トール、ソルビトール等が用いられる。該結合斉 IJは、製剤全体に対して通常約 0〜 2 0重量％程度用いることができる。

増粘剤としては、例えば、ベントナイト鉱物質（例、高純度ソジゥムモンモリロナイト等）、ポリアクリル酸とその誘導体、カルポキシメチルセルロースのナトリウム塩（例、第一工業製薬（株）製、セロゲン 5 A、セロゲン 6 A、セロゲン 7 A、セロゲン P R等）、ホワイトカーボン類、天然の糖類誘導体（例、キサンタンガム、グァーガム等）等が用いられる。該增粘剤は製剤全体に対して通常約 0 . 0 1〜1 0重量％程度用いられる。本発明の組成物 Bにおける水不溶性ないし難溶性の農薬活性成分の含有割合は、乳剤、水和剤、顆粒水和剤、液剤、水溶剤、フロアブル剤等では約 1〜 9 0重量 ° /。程度が適当であり、油剤、粉剤、 D L型粉剤等では約 0 . 0 1〜； L 0重量％程度が適当であり、微粒剤、微:粒剤 F、細粒剤 F、粒剤等では約 0 . 0 5〜： L 0 重量％程度が適当であるが、使用目的によってはこれらの濃度を適宜変更してもよい。乳剤、水和剤、顆粒水和剤、液剤、 7]溶剤、フロアブル剤等では使用に際して水等で適宜希釈増量（例えば、約 1 0 0〜 1 0 0， 0 0 0倍）して散布することもできる。

本発明の組成物 Bにおける共重合体 Aまたは（および）共重合体 Bの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量。 /₀、好ましくは約 1 0ないし 9 0重量％程度である。

本発明の組成物 Bにおける共重合体 Aまたは（および）共重合体 Bと水不溶性ないし難溶性の農薬活性成分との混合比率は、特に限定されず広い範囲から選択可能であるが、これらの農薬活性成分の水溶性を勘案すると、農薬活性成分 1モルに対して共重合体 Aまたは（およぴ）共重合体 Bを 0. 1〜 2 0モル、好ましくは、 0 . 1〜： L 0、さらに好ましくは 0 . 2〜5モル、特に好ましくは 1〜2モルの範囲で混合する。

本発明の組成物 Bにおける他の添加剤の含有量は、製剤の形態によつて相違するが、通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、好ましくは約 1 0ないし 9 0重量％程度である。

施用方法は通常の農薬の施用方法と同様の方法を用いることができ、例えば、空中散布、土壌散布、茎葉散布、育苗箱散布、側条施用、種子処理等があげられる。例えば水田に施用する場合には自体公知の方法（例、手撒き、動力散布等）により施用される。

例えば、農薬活性成分として除草剤を用いる場合の使用量は、適用場面、適用時期、施用方法、対象草種、栽培作物等により差異はあるが、一般に除草剤を水田 1アーノレあたり約 0. 05〜50 g程度、好ましくは約 0. 1〜 10 g程度、畑地 1アールあたり約 0. 05~50 g程度、好ましくは約 0. 1〜： L O g程度である。

本発明の組成物 Bを水田雑草に適用する場合、出芽前土壌処理あるいは茎葉兼土壌処理剤として使用するのが好ましい。以下に実施例およ験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではな!/、。以下の実施例において、化合物 Aとは下記のものを示す。

① 2— 〔 ( 1 R, 2 R) —2— (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 2—ヒドロキシー 1_メチル一3_ (1H—1, 2， 4一トリァゾールー 1—ィル）プロピノレ〕 -4- 〔4一（2， 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ）フエニル一 3 一 (2H, 4H) —1, 2， 4一トリァゾロン、

② 6— O— (N—クロロァセチルカルバモイル) フマギロール、

③ 2—クロ口一3— 〔4— (2—メチノレ一 2 _フエ二ノレプロポキシ）フエ二ノレ〕プロピオン酸ェチル、

④ d-ェチル 6_[N- (2， 4 -ジフルオロフェニノレ）スルファモイル]-卜シク口へキセン -1 -カルボキシラート、

⑤ェチ /レ 6- [N -（2-クロロフエ二ノレ）スノレファモイノレ] -1-シク口へキセン- 1-力ノレポキシラート、

⑥ェチル 6- [N-(2 -ク口口 - 4-メチルフエエル）スルファモイル]- 1-シク口へキセン -1-カルボキシラート、

⑦ d-ェチノレ 6- [N_(2-ク口口- 4-フルオロフェニル）スルファモイル] - 1 -シク口へキセン- 1-カノレポキシラート。実施例 1 ：錠剤

(1)化合物 A 1 Omg (2) PMB 80 50 Orag

(3)乳糖 7 Omg

(4)コーンスターチ 5 Orag

(5)可溶性デンプン 7mg

(6)ステアリン酸マグネシウム 3mg

化合物 A10tng、 PMB 80 50 Omgとステアリン酸マグネシウム 3 mgを可溶性デンプンの水溶液 0.07 ml (可溶性デンプンとして 7 mg) で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 7 Omgおよびコーンスターチ 5 Omgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。実施例 2 ：コ一

(1)化合物 A 1 Omg

(2) PMB 80 50 Omg

(3)乳糖 D Omg

(4)コーンスターチ 35mg

(5)ゼラチン 3mg

(6)ステアリン酸マグネシゥム 2 rag

化合物 A10mg、 PMB 80 50 Omgと乳糖 6 Omgおよびコーンスターチ 3 5mgの混合物を 10%ゼラチン水溶液 0.03ml (ゼラチンとして 3mg) を用い、 1 mmメッシュの篩を通して顆粒ィヒした後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。実施例 3 ：注射用組成物

(1)化合物 A 5 rag

(2) PMB 80 25 Omg

(3)食塩 2 Orag (4)蒸留水全量 2mlとする化合物 A 5mg、 PBM80 250 mgおよび食塩 2 Omgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2 mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。試験例 1 ： P MBによる溶解性改善効果

水への溶解度が数 10^ g/mlである化合物を 5 w t % PMB 80水溶液に 1 mg/ml溶解した。さらに、この 5 w t °/₀ P M B 807溶液を凍結乾燥し、蒸留水で再溶解し、当該化合物 5m_g/ral濃度の PMB 80水溶液を調製した。試験例 2 ： P MBによる経口吸収改善効果

雄性 SDラット（6週齢）を 1群 3匹に群分けした。被検群には試験例 1の水溶液を当該ィヒ合物として 3 Omg/kg経口投与した。対照群には、当該化合物を 0. 5%メチルセルロース（MC) 7j溶液に懸濁し、当該化合物として 3 Omg/kg経口投与した。投与 3、 5、 10、 15、 30、 60および 120分後、尾静脈より採血を行い、 1 %酢酸含有ァセトニトリルで抽出し、薬物濃度を高速液体ク口マトグラフィ一で定量したところ、 PMBの存在により経口吸収が増加した。

産業上の利用の可能性

本発明の重合体含有組成物 Aは、活性成分である医薬の経口吸収性が改善されている。本発明の重合体含有組成物 Bは、活性成分である水不溶性ないし難溶性物質の水溶性が改善されている。

Claims

. ①式

o

一 (C-CH₂) a -(C-CHJ b—

I

G=0 c=o

0 請 0- (GH₂) n-R

CH₂CH₂0l 0CH₂CH₂ (GH yJ 3

の

〔ただし、 aは 0. 03〜0. 70、 bは 0. 30〜0. 97、 nは 2以上の整数、 Rは Hまたは OR' (R，は脂肪族炭化水素囲基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で示される繰り返し単位を有し、分子量 5000以上を有する 2— メタタリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルとの共重合体または（および） ②式

〔式中、 Xは 2価の残基を、 Yは炭素数 1〜6のアルキレンォキシ基を、また Z は水素原子若しくは R² — 0— C0—を示し、 mは 0〜： L 0の整数を、 R¹ は水素原子若しくはメチル基を、 R² は炭素数 1〜10のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、また R³ 、 R⁴及び R⁵ は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数 1〜 6の炭化水素基若しくは炭素数 1〜 6のヒドロキシ炭化水素基を示す。〕で示される少なくとも 1種のホスホリルコリン基含有モノマーと、式

〔式中、 Wは—（CHn )k -、一 CO— O -（CH₂ )k -、一 CO— NH-(CHり）k一、 — C₆ H₄ - (CH₂ )k -、又は— C₆ H₄ -CH₂ _NH- (CH₂ )k -のいずれかを示す。 kは 0〜4の整数を、 R⁹は水素原子若しくはメチル基を、 R⁶ は炭素数 1〜： L 0のアルコキシ基又は炭素数 6〜 14のァリールォキシ基を、 R ⁷及び R⁸ は同一又は異なる基であって、ハロゲン原子を含んでもよい炭素数 1〜10 のアルコキシ基、ノヽロゲン原子を含んでいてもよい炭素数 6〜14のァリーノレォキシ基、炭素数 1〜10のアルキル基、酸素原子を含む炭素数 1〜10のアルキノレ基、又は窒素原子を含む炭素数:！〜 10のアルキル基を示す。〕で示される少なくとも 1種のシリル基含有モノマーとのランダム共重合又は交互共重合によつて得られる、式

〔式中、 W、 X、 Y、 Z、 k、 m、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R⁸及び R⁹ は前記と同意義を示す。〕で示される繰り返し単位を有し、それぞれのモノマー構成単位 (c, d) が均一に分布している数平均分子量が 5000 〜 300000であり、また cと dとの構成比が 95 ： 5〜 50 ： 50であるリン脂質類似構造を有する共重合体を含有してなる経口用または注射用組成物。

2. (1) 医薬品と（2) ①式 -

〔ただし、 aは 0. 03〜0. 70、 bは 0. 30〜0. 97、 nは 2以上の整数、 Rは Hまたは OR' (R，は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で示される繰り返し単位を有し、分子量 5000以上を有する 2_ メタタリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルとの共重合体または（および） ②式

〔式中、 Xは 2価の残基を、 Yは炭素数 1〜6のアルキレンォキシ基を、また Z は水素原子若しくは R² —O— CO—を示し、 mは 0〜； L 0の整数を、 R¹ は水素原子若しくはメチル基を、 R² は炭素数 1〜10のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、また R³ 、 R⁴及び R⁵ は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数 1〜 6の炭化水素基若しくは炭素数 1〜 6のヒドロキシ炭化水素基を示す。〕で示される少なくとも 1種のホスホリルコリン基含有モノマーと、式

〔式中、 Wは-（CH₂ )k -、一 CO— O- (CH₂ )k -、 -CO-NH-(CH₂ )k -、 — C₆ H₄ _(CH₂ )k -、又は一 C₆ H₄ — CH₂ -NH-(CH₂ )k -のいずれかを示す。 kは 0〜4の整数を、 R⁹ は水素原子若しくはメチル基を、 R⁶ は炭素数 1〜： L 0のアルコキシ基又は炭素数 6〜 14のァリルォキシ基を、 R ⁷ 及ぴ R⁸ は同一又は異なる基であって、ハロゲン原子を含んでもよい炭素数 1〜10 のアルコキシ基、ハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数 6〜14のァリーノレォキシ基、炭素数 1〜10のアルキル基、酸素原子を含む炭素数 1〜10のアルキル基、又は窒素原子を含む炭素数 1〜10のアルキル基を示す。〕で示される少なくとも 1種のシリル基含有モノマーとのランダム共重合又は交互共重合によつて得られる、式

〔式中、 W、 X、 Y、 Z、 k、 m、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R⁸及び R⁹ は前記と同意義を示す。〕で示される繰り返し単位を有し、それぞれのモノマー構成単位（c， d) が均一に分布している数平均分子量が 5000

〜 300000であり、また cと dとの構成比が 95 ： 5〜 50 ： 50であるリン脂質類似構造を有する共重合体とを含有してなる経口用または注射用組成物。

3. 共重合体が 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルクロライドとメタクリル酸 n—プチルとの水溶性共重合体である請求項 2記載の組成物。

4 · 組成物全体に対して、医薬品を 0. 01〜 99重量％、共重合体を 1〜 99.

99重量％含有する請求項 2記載の組成物。

5. (1) 水不溶性ないし水難溶性物質と

(2) ①式一

〔ただし、 aは 0. 03〜0. 70、 bは 0. 30〜0. 97、 nは 2以上の整数、 Rは Hまたは OR' (R' は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で示される繰り返し単位を有し、分子量 5000以上を有する 2_ メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルの共重合体または（および） ②式

〔式中、 Xは 2価の残基を、 Yは炭素数 1〜 6のアルキレンォキシ基を、また Z は水素原子若しくは R² —0— CO—を示し、 mは 0〜： L 0の整数を、 R¹ は水素原子若しくはメチル基を、 R ² は炭素数 1〜 10のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、また R³、 R⁴及び R⁵ は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数 1〜 6の炭化水素基若しくは炭素数 1〜 6のヒドロキシ炭化水素基を示す。〕で示される少なくとも 1種のホスホリルコリン基含有モノマーと、式

〔式中、 Wは-（CH₂ )k -、 -CO-0-(CH₂ )k -、 —CO— NH_(CH₂ )k -、一 C₆ H₄ - (CH₂ )k -、又は— C₆ H₄ ~CH₂ — NH- (CH₂ )k -のいずれかを示す。 kは 0〜4の整数を、 R⁹ は水素原子若しくはメチル基を、 R⁶ は炭素数 1〜： L 0のアルコキシ基又は炭素数 6〜 14のァリールォキシ基を、 R ⁷及び R⁸ は同一又は異なる基であって、ハロゲン原子を含んでもよい炭素数 1〜10 のアルコキシ基、ハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数 6〜14のァリールォキシ基、炭素数 1〜10のアルキル基、酸素原子を含む炭素数 1〜10のアルキノレ基、又は窒素原子を含む炭素数 1~10のアルキル基を示す。〕で示される少なくとも 1種のシリル基含有モノマーとのランダム共重合又は交互共重合によつて得られる、式

〔式中、 W、 X、 Y、 Z、 k、 m、 R¹ 、 R² 、 R³ ヽ R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R⁸及び R⁹ は前記と同意義を示す。〕で示される繰り返し単位を有し、それぞれのモノマー構成単位（c , d) が均一に分布している数平均分子量が 5000 〜 300000であり、また cと dとの構成比が 95 : 5〜 50 : 50であるリン脂質類似構造を有する共重合体とを含有してなる組成物。

6. 共重合体が 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルクロライドとメタクリル酸 n—ブチルとの水溶性共重合体である請求項 5記載の組成物。

7. 組成物全体に対して、医薬品を 0. 01〜 99重量。 /₀、共重合体を 1〜 99. 99重量％含有する請求項 5記載の組成物。