WO2001079201A1 - Procede de preparation de derives de sulfanimide et cristaux de ceux-ci - Google Patents

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WO2001079201A1
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Toshiro Konoike
Akira Okuyama
Yoshiyuki Masui
Teruo Sakata
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention ⁇ ⁇ - [[2- [ 5 - [[4- Mechirufuyuniru] Echiniru] thienyl]] sulfonyl] - methods and the crystal production of D_ tryptophan.
  • an acetylene derivative and an acetylene derivative are force-coupled in a solvent such as dimethylformamide in the presence of copper iodide, a base, or a palladium catalyst.
  • a solvent such as dimethylformamide
  • the reaction in methane or palladium on carbon as a catalyst.
  • the method described in J. Org. Chem. 1998, 8551-8553 can be mentioned.
  • Examples of the bacterial head reaction performed in a water-containing system include the methods described in Tetrahedron Lett. 1996, 897-900 and Tetrahedron Lett. 1996, 5527-5530.
  • reaction solvent is not a solvent having high mutual solubility with water, such as dimethylformamide, but is ethyl acetate, isopropyl acetate, isoptyl acetate, and normal acetate.
  • a solvent having low mutual solubility with water such as acetic acid ester such as butyl or toluene or dichloromethane is preferable.
  • Organic palladium catalysts containing phosphine ligands and the like commonly used in bacterial head reactions have high lipophilicity. If the reaction product has high lipophilicity, it is difficult to separate the product from the organic palladium catalyst. .
  • the upper limit of the heavy metal concentration in the final drug substance is determined by the Japanese Pharmacopoeia, so the amount of residual palladium poses a major problem.
  • the present invention relates to the following 2) to 21).
  • the catalyst is palladium black, palladium carbon, bistriphenylphosphine chloride palladium (II), tetrax (triphenylphosphine) palladium (0) palladium oxide (11), palladium chloride (I ), Palladium bromide (11), And palladium acetate (II).
  • New 1 has a main peak at 9 8 (degrees) "-.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • FIG. 1 is a result of powder X-ray measurement of the A-type crystal obtained in Example 9.
  • FIG. 2 is a result of powder X-ray measurement of the B-type crystal obtained in Example 11;
  • FIG. 3 shows the result of powder X-ray measurement of the C-type crystal obtained in Example 12.
  • This step is a step of coupling the starting material compound (IV) and the halogen-sulfonylated compound (V) using the Shotten-Baumann method.
  • the compound (III) can be obtained by reacting and carrying out post-treatments usually performed.
  • a mixed solvent of acetone and water is preferable.
  • inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, rubidium hydroxide, cesium hydroxide, and ammonium carbonate; and organic bases such as triethylamine, tributylamine, and diisoprovirethylamine. 3 amines are exemplified. Sodium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine and the like are preferred.
  • the compound (III) and p-tolylacetylene are cut using a bacterial head reaction. This is the step of pulling.
  • Ethyl acid-water mixed solvent isopropyl acetate-aqueous mixed solvent, acetate ester-water mixed solvent such as isobutyl acetate-water mixed solvent, normal butyl acetate-water mixed solvent, etc., or tetrahydrofuran-aqueous mixed solvent, 1, 4 Mixed solvent of dioxane-water, mixed solvent of dimethoxetane-water, mixed solvent of toluene-water, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.
  • acetate ester-water mixed solvent such as isobutyl acetate-water mixed solvent, normal butyl acetate-water mixed solvent, etc.
  • tetrahydrofuran-aqueous mixed solvent 1, 4 Mixed solvent of dioxane-water, mixed solvent of dimethoxetane-water, mixed solvent of tol
  • a solvent 0.001 equivalent to 0.5 equivalent, preferably 0.005 equivalent to 0.05 equivalent of cuprous salt, 1 equivalent to 10 equivalent, preferably 2 equivalent to 4 equivalent of In the presence of a base, and 0.001 to 0.5 equivalents, preferably 0.02 to 0.05 equivalents of the catalyst, 0.8 to 5 equivalents of the lig compound (III).
  • 1 equivalent to 1.5 equivalents of trilua The reaction is carried out at 30 to 200 ° C., preferably at 50 to 80 ° C. for 1 to 30 hours, preferably 1.5 to 5 hours, and post-treatment is carried out as usual. Thereby, the compound (I ′) can be obtained.
  • the reaction solution can be subjected to the following Step 3-A without performing post-treatment.
  • a mixed solvent of ethyl sulphate and water is preferable.
  • ethyl acetate: water 500: 1 to 1: 1 is preferred. More preferably, 100: 1 to 100: 10 is exemplified.
  • Cuprous salts include copper fluoride, copper chloride, copper bromide, copper iodide, copper oxide, copper sulfide, copper selenide, copper acetate, copper cyanide, copper thiocyanate, and trifluoromethanesulfonate. Copper acid.
  • copper chloride, copper bromide and copper iodide are mentioned.
  • the base include tertiary amines such as triethylamine, triptylamine, trimethylamine, diisopropylmethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaniline, and methyldibenzylamine. . Triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine and the like are preferred.
  • the catalyst examples include palladium black, palladium carbon, palladium (II) chloride, palladium (II) chloride, bisbenzonitrile, palladium bromide (11), and palladium iodide.
  • the solvent is particularly preferably dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, or N, N-hexamethylphosphamide.
  • reaction used in this step can be carried out in a useful ethyl acetate solvent in an industrial production process, and that the reaction is accelerated by the presence of water in the system.
  • the third step is a step of obtaining a compound (II) by the method described in the following step 3-A or step 3-B.
  • compound (II) has a property that it is difficult to dissolve in both water and organic solvents, acetylene compounds, palladium catalysts, etc. existing in the organic layer after the acid treatment in the second step and copper salts and bases existing in the aqueous layer And other impurities can be easily removed.
  • the reaction mixture is added to an acetate such as ethyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, normal butyl acetate, or an extraction solvent such as dichloromethane, methyl isobutyl ketone, and hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, and phosphorus.
  • an acetate such as ethyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, normal butyl acetate, or an extraction solvent such as dichloromethane, methyl isobutyl ketone, and hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, and phosphorus.
  • Add acid such as acid and nitric acid and, if necessary, saline solution to make the liquid acidic,
  • An extract of I) is obtained.
  • the extract is treated with activated carbon or the like, if necessary, and then alcohol and a basic substance are
  • Ethyl acetate is preferred as the extraction solvent.
  • Hydrochloric acid is preferred as the acid.
  • ethanol examples include methanol, ethanol, n-pronanol, isopropanol, and n-butanol. Methanol is preferred.
  • Examples of the basic substance include sodium hydroxide, sodium methoxide, rhodium hydroxide, ammonia, lithium hydroxide, cesium hydroxide, rubidium hydroxide, lithium methoxide, potassium methoxide, cesium methoxide, and sodium hydroxide. Tritium ethoxide, lithium ethoxide, potassium ethoxide, cesium ethoxide, lithium carbonate, lithium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, lithium carbonate, potassium hydrogen carbonate, carbonate Rubidium, rubidium hydrogencarbonate, cesium carbonate, cesium hydrogencarbonate and the like. Sodium hydroxide or sodium methoxide is preferred.
  • the compound (1 ') is dissolved in an organic solvent such as ethyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, and normal butyl acetate, and the like, treated with activated carbon if necessary, and then methanol and a basic substance are added. Make the liquid alkaline. Seed crystals are added as necessary to obtain crystals of the precipitated compound (II).
  • organic solvent such as ethyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, and normal butyl acetate, and the like
  • ethyl sulphate is preferred.
  • Examples of the basic substance include sodium hydroxide, sodium methoxide, rhodium hydroxide, ammonia, lithium hydroxide, cesium hydroxide, rubidium hydroxide, lithium methoxide, potassium methoxide, cesium methoxide, and the like.
  • Sodium hydroxide or sodium methoxide is preferred.
  • This step is a step of obtaining compound (I) by treating compound (II) with an acid.
  • Hydrochloric acid sulfuric acid in a solvent such as ethyl acetate-water mixed solvent, isopropyl acetate-aqueous mixed solvent, isobutyl acetate-water mixed solvent, normal butyl acetate-water mixed solvent, etc.
  • the compound (I) can be obtained by adding an acid such as methanesulfonic acid, phosphoric acid, or nitric acid, making the liquid acidic, and performing a usual post-treatment.
  • Seed crystals are added as necessary, and acetone-water mixed solvent, acetonitrile-monohydrate mixed solvent, methanol-water mixed solvent, ethyl acetate, ethyl acetate mixed solvent, tetrahydrofuran-water mixed solvent, Compound (I) can be obtained as a crystal from a solvent such as a mixed solvent of dimethylformamide water, a mixed solvent of dimethylacetamide water, and a mixed solvent of dimethyl sulfoxide water.
  • a solvent such as a mixed solvent of dimethylformamide water, a mixed solvent of dimethylacetamide water, and a mixed solvent of dimethyl sulfoxide water.
  • a mixed solvent of acetone and water is preferable.
  • the compound (I) is dissolved in methanol or acetone, and the temperature is adjusted to 55 ° C, preferably 30 ° C. Water and, if necessary, seed crystals are added to the solution, and the mixture is stirred for 1 hour to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours, and the temperature is 0 ° C 55 ° C, preferably. Ku is was adjusted to 2 0 D C ⁇ 3 0 ° C , stirred for further 1 hour to 2 hours. The precipitated crystals are collected by filtration and dried to obtain Form A crystals.
  • a methanol or acetone solution of the above compound (I) may be added to water which may contain seed crystals in the same manner.
  • Compound (I) is dissolved in methanol, and the temperature is adjusted to 0 ° C to 30 ° C, preferably 15 ° C to 25 ° C. Add water and, if necessary, seed crystals to the solution, and at 0 ° C to 30 ° C, preferably 5 ° C to 20 ° C, for 0.1 hour to 2 hours, preferably 0.1 hour to 2 hours. Stir for 2 hours.
  • the obtained monohydrate crystals are collected by filtration and dried under reduced pressure at 0 ° C to 100 ° C, preferably at 10 ° C to 50 ° C, to obtain Form B crystals.
  • N substantially showing the X-ray powder diffraction pattern shown in 19).
  • Compound (I) is dissolved in methanol, and the temperature is adjusted to 0 ° C to 30 ° C, preferably 15 ° C to 25 ° C. Add water and, if necessary, seed crystals to the solution, and at 0 ° C to 30 ° C, preferably 15 ° C to 25 ° C, for 0.1 hour to 2 hours, preferably 0.1 hour. Stir for ⁇ 0.2 hours. The resulting monohydrate crystals are collected by filtration and dried at atmospheric pressure at 0 ° C. to 50 ° C., preferably at 10 ° C. to 30 ° C., to obtain type C crystals.
  • Compound (I) is dissolved in dimethyl sulfoxide.
  • the solution is added to water at 0 ° C to 60 ° C, preferably 25 ° C to 45 ° C, and 10 ° C to 60 ° C, preferably 25 ° C.
  • the mixture is stirred at C to 45 ° C for 0.1 to 2 hours, preferably for 0.1 to 0.5 hours.
  • Stir. The solution is adjusted to 0 ° C. to 40 ° C., preferably 10 ° C. to 30 ° C., and stirred for 0.1 hour to 2 hours, preferably 0.1 hour to 0.5 hour.
  • the precipitated crystals are collected by filtration. Then, it is dried under atmospheric pressure at 0 ° C. to 50 ° C., preferably at 10 ° C. to 30 ° C. to obtain a C-type crystal.
  • reaction solution was added to a mixture of 41 mL of saline, 40 mL of ethyl acetate, and 3.8 g of hydrochloric acid, and after confirming the acidity of the pH, extracted into an organic layer, and washed with brine.
  • activated carbon After treating the extract with activated carbon, add 13 mL of methanol and aqueous After confirming the lunarity, seed crystals were added for crystallization, and the crystals were collected by filtration and dried to obtain 9.9 g of compound (II-12) (9.0 g in terms of content). Total yield in terms of content from compound (IV) is 75%.
  • III-l ⁇ -1 compound (III-1) 216 mg (purity about 97%), p-tolylacetylene 80 mg (0.69 mmol), 10% palladium (0) carbon 15.1 mg (0.03 eq), copper iodide 5 mg (0.05 eq), 1.1 mL of N, N-dimethylformamide (DMF) and 90 mg (1.8 eq) of triethylamine were added, and the mixture was heated to about 60 ° C and stirred for about 2 hours. After the reaction, the reaction solution was added to a mixture of saline, ethyl acetate and hydrochloric acid, and after confirming the acidity of the pH, extracted into an organic layer and washed with saline.
  • the obtained diffraction pattern is shown in FIG. Example 11 Preparation of Compound (I) Form A Crystal
  • FIG. 2 shows the obtained diffraction pattern.
  • the compound (I) lg was dissolved in 2 mL of dimethyl sulfoxide (DMSO), and the solution was added dropwise to 20 mL of water at 45 ° C. over about 2 minutes. After stirring at 40 to 45 ° C for 30 minutes, the mixture was cooled to room temperature and further stirred for 1 hour. The crystals were collected by filtration and dried to obtain 0.99 g of monohydrate crystals of the compound (I). The process yield (in terms of content) was 95%. X-ray diffraction was measured under the same conditions as in Example 10.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Example 15 Compound (I) Preparation of A-type crystal from B-type or C-type crystal
  • the B-type or C-type crystals of the compound (I) were stirred in methanol in water at room temperature for 4 hours to convert the B-type or C-type crystals into A-type crystals.
  • Example 16 Compound (I) Preparation of A-type crystal from B-type crystal or C-type crystal
  • Extract 30 is concentrated to g, further after concentration by addition of hexane 30 ml, hexane 25 ml, addition of seed crystals to the cooling crystallization to, and filtered dry compound, mp 4 0- 4 1 D C (V- 1) 23 g was obtained (dichloromethane may be used as the reaction and extraction solvent). 87% yield.
  • Reference example 2

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Description

明細書 スルホンアミ ド誘導体の製造方法およびその結晶
技術分野
本発明は、 Ν α— [ [ 2— [ 5 - [ [ 4—メチルフユニル] ェチニル] チェニル] ] スルホニル] — D_ トリプトファンの製造方法およびその結晶に関する。
背景技術
Ν α— [ [ 2— [ 5— [ [ 4一メチルフエニル] ェチュル] チェニル] ] スルホ ニル] 一 D— ト リプトファンは W0 9 7 / 2 7 1 7 4等に記載されている。 該化合物を製造する際のキーステップと して用いられているハロゲン化ァリー ルとアセチレン誘導体のカツプリング反応 （菌頭反応） が 0 9 7ノ2 7 1 7 4 および Tetrahedron Lett. 1975， 4467-4470に記載されている。 通常、 菌頭反応においては、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 ヨウ化銅、 塩 基、 パラジウム触媒の存在下、 ハロゲン化ァリール、 ハロゲン化へテロァリール 等とアセチレン誘導体を力ップリングさせるが、 酢酸ェチル中での反応例および 触媒と してパラジウム炭素を用いた反応例は報告されていない。 菌頭反応をテ トラヒ ドロフラン中で行った例としては、 J. Org. Chem. 1998， 8551-8553に記載の方法が挙げられる。 菌頭反応を含水系で行った例と しては、 Tetrahedron Lett. 1996， 897-900およ び Tetrahedron Lett.1996, 5527-5530記載の方法が挙げられるが、 酢酸ェチル— 水系での反応例は報告されていない。 一般的に工業的な製造法においては、 反応の後処理を考えると反応溶媒はジメ チルホルムアミ ドのような水との相互溶解性の高い溶媒ではなく、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 酢酸イソプチル、 酢酸ノルマルブチル等の酢酸エステル、 ま たはトルエン、 ジク ロルメタン等の水との相互溶解性の低い溶媒が好ましい。 菌頭反応で通常用いられるホスフィン配位子等を有する有機パラジウム触媒は 脂溶性が高いことから、 反応生成物の脂溶性が高い場合は、 その生成物と有機パ ラジウム触媒の分離が困難になる。 特に医薬品を製造する場合は、 最終原薬中の 重金属濃度の上限が日本薬局方によって定められていることから、 残存パラジゥ ム量は大きな問題となる。
N ° - [ [ 2 — [ 5 — [ [ 4—メチルフエニル] ェチニル] チェニル] ] スルホ ニル] — D— ト リプトフアンは W〇 9 7 / 2 7 1 7 4等に記載されているが、 そ の結晶形については開示されていない。 発明の開示
医薬品としての規格を満しうる N Α— [ [ 2— [ 5— [ [ 4ーメチルフヱニル] ェチュル] チェニル] ] スルホニル] 一 D— ト リプトファンの工業的製造方法が 望まれている。 また、 安定性および吸収性の高い Ν。一 [ [ 2— [ 5— [ [ 4ーメ チルフエニル] ェチニル] チェニル] ] スノレホニノレ] 一 D— ト リプトファンの結 晶を得ることが望まれている。 本発明者らは以上の点に鑑み、 鋭意検討を重ねた結果、 医薬品と して使用しう る Ν Α— [ [ 2— [ 5— [ [ 4ーメチルフヱニル] ェチニル] チェニル] ] スルホ ニル] 一 D— ト リプトフアンの工業的製造法おょぴ結晶を見出した。 すなわち、 本発明は、 1 ) 式
X Oつ S - N
Figure imgf000005_0001
S H
ΠΙ
(式中、 Xはハロゲン）
で表わされる化合物 （ I I I ) を溶媒中、 p — ト リルアセチレン、 第一銅塩、 触 媒、 および 基と反応させた後、 酸で処理することを特徴とする、 式 ：
Figure imgf000005_0002
Γ
で表わされる化合物 （ ι ' ) の製造方法、 に関する,
さらに詳しくは、 以下の 2) 〜2 1 ) に関する。
2 ) 式：
Figure imgf000005_0003
で表わされる化合物 （ Ι ' ) を溶媒中、 アルコールの存在下、 塩基性物質で処理 することを特徴とする、 式 ：
Figure imgf000005_0004
Π
(A +は使用した塩基性物質由来のカチオン） で表わされる化合物 （ I I ) の製造方法。 ノ
3) 1 ) 記載の製造方法により得られた化合物 （ 1 ' ) を出発原料と した 2) 記 載の製造方法。
4) 3) 記載の方法により得られた式 ：
Figure imgf000006_0001
Π
(A +は使用した塩基性物質由来のカチオン）
で表わされる化合物 （ I I ) を酸で処理することを特徴とする、 式 ：
Figure imgf000006_0002
I
で表わされる化合物 （ I ) の製造方法 c
5) 式 ：
H2Nへ COOH
IV
で表わされる化合物 （ I V) を溶媒中、 塩基の存在下、 式
X-^ -S02X' V (式中、 Xおよび X ' はそれぞれ独立してハロゲン）
で表わさせる化合物 （V) と反応させることを特徴とする、 式
Figure imgf000007_0001
(式中、 Xはハロゲン）
で表わされる化合物 （ I I I ) の製造方法 c
6) ( 1 ) 式
H2N
Figure imgf000007_0002
IV
で表わされる化合物 （ I V) を溶媒中、 塩基の存在下、 式
Figure imgf000007_0003
(式中、 Xおよび X ' はそれぞれ独立してハロゲン）
で表わさせる化合物 （V) と反応させることを特徴とする、 式
H ノ
X _ »~ Oフ s S-- Nへ COOH
ΠΙ
(式中、 Xはハロゲン）
で表わされる化合物 （ I I I ) の製造工程、
( 2) 化合物 （ I I I ) を溶媒中、 p— ト リルアセチレン、 第一銅塩、 触媒、 お よび塩基と反応させた後、 酸で処理することを特徴とする、 式
Me- cョ cJUL SO -
Figure imgf000008_0001
S H で表わされる化合物 （ I ' ) の製造工程、
( 3) 化合物 （ I ' ) を溶媒中、 塩基性物質で処理することを特徴とする、 式
Me- S02-N
Figure imgf000008_0002
S' - H
Π
(A +は使用した塩基性物質由来のカチオン）
で表わされる化合物 （ I I ) の製造工程、 および
(4) 化合物 （ I I ) を酸で処理することを特徴とする工程を包含する、 式
Me- f cョ c SO -N
Figure imgf000008_0003
S H で表わされる化合物 （ I ) の製造方法 c
7) 溶媒がジメチルホルムアミ ドである 1 ) 記載の製造方法 t
8) 溶媒が酢酸ェチルー水の混合溶媒である 1 ) 記載の製造方法。
9) 触媒が、 パラジウム黒、 パラジウム炭素、 塩化ビス ト リフエニルホスフィ ン パラジウム （ I I ) 、 テ トラキス （ ト リフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) 酸化パラジウム （ 1 1 ) 、 塩化パラジウム （ I 〗 ） 、 臭化パラジウム （ 1 1 ) 、 および酢酸パラジウム （ I I ) からなる群から選択されるものである 1 ) 記載の 製造方法。
1 0) 溶媒がジメチルホルムアミ ドであり、 触媒がパラジウム炭素である 1 ) 記 載の製造方法。
1 1 ) 溶媒が酢酸ェチルー水の混合溶媒であり、 触媒が塩化ビス トリフエニルホ スフイ ンパラジウム （ I I ) である 1 ) 記載の製造方法。 1 2) 溶媒が酢酸ェチルー水の混合溶媒であり、 触媒がテ トラキス （トリフエ二 ルホスフィ ン） パラジウム （ 0) である 1 ) 記載の製造方法。
1 3) アルコールがメタノールである 2 ) 記載の製造方法。 1 4) 塩基性物質が水酸化ナトリ ゥムまたはナトリ ゥムメ トキシドである 2) 記 載の製造方法。
1 5) アルコールがメタノールであり、 塩基性物質が水酸化ナトリ ウムまたはナ トリ ウムメ トキシドである 2 ) 記載の製造方法。
1 6 ) 溶媒がァセ トン一水の混合溶媒であり、 塩基が炭酸ナト リ ゥムである 5 ) 記載の製造方法。
1 7) ( 1 ) 式 ： x-lsJL-o '22sS--N
Figure imgf000010_0001
H
ΠΙ
(式中、 Xはハロゲン）
で表わされる化合物 （ I I I ) を酢酸ェチルー水の混合溶媒中、 p — ト リルァセ チレン、 ョゥ化銅も しく は臭化銅、 塩化ビス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム
( I I ) もしく はテ トラキス （ ト リ フエニルホスフィン） パラジウム （ 0 ) 、 お よび塩基と反応させ、 酸で処理した後、 メタノールの存在下、 水酸化ナト リ ウム もしくはナト リ ウムメ トキシドで処理することを特徴とする、 式 ：
Me — 三 C~lLs_jLso2-N
Figure imgf000010_0002
Π，
で表わされる化合物 （ I I ' ) の製造工程、 および
( 2 ) 化合物 （ I I ' ) を酸で処理する工程を包含する、 式
Η Ν
Me- c≡c-C , S02-Nへ COOH
S H
I
で表わされる化合物 （ I ) の製造方法 c
8 ) 式 （ I I ' ' )
Figure imgf000010_0003
Π" (式中、 B +は N a +、 K +、 または ΝΗ4 +)
で表わされる化合物。
1 9) 粉末 X線回折による X線粉末回折パターンが、 回折角度 （ 2 Θ ) = 1 0. 8 6、 1 8. 1 4、 1 9. 6 2、 2 1. 6 0、 2 2. 7 4、 2 3. 3 8、 2 5. 5 4、 2 7. 2 2、 および 2 8. 1 2 (度） に主ピークを有する N a— [ [ 2— [ 5 一 [ [ 4一メチルフユニル] ェチニル] チェニル] ] スノレホニノレ] 一 D— ト リ プ トフアンの結晶。 2 0 ) 粉末 X線回折による X線粉末回折パターンが、 回折角度 （ 2 0 ) = 7. 2 8、 1 1. 1 8、 1 5. 2 0、 1 6. 5 8、 1 8. 2 4、 2 1. 2 0、 2 2. 4 6、 2 5. 6 6、 および 3 3. 1 6 (度） に主ピークを有する N α— [ [ 2— [ 5 一 [ [4ーメチノレフエ二ノレ] ェチニノレ] チェ二ノレ] ] スノレホニノレ] 一 D— トリプ トフアンの結晶。
2 1 ) X線回折による X線粉末回折パターンが、 回折角度 （2 0 ) - 6. 6 2、 1 0. 4 6、 1 6. 5 8、 1 6. 8 2、 2 3. 2 8、 および 2 3. 9 8 (度） に 主ピークを有する Ν1"— [ [ 2— [ 5— [ [ 4ーメチルフ -ニル] ェチニル] チェ 二ル] ] スルホニル] 一 D— トリプトファンの結晶。 本明細書中、 「塩基性物質由来のカチオン」 としては、 Mg 2 +、 C a 2 +、 S r 2 +、 B a 2十等の 2価のカチオン、 N a +、 K +、 NH4 +、 L i +、 R b +、 C s + 等の 1価のカチオンが例示される。 1価のカチオンが好ましい。 特に N a +が好ま しい。
本明細書中、 「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 およびヨウ素を意味す る。 図面の簡単な説明
図 1 実施例 9により得られた A型結晶の粉末 X線測定結果である。
図 2 実施例 1 1 により得られた B型結晶の粉末 X線測定結果である。
図 3 実施例 1 2によ り得られた C型結晶の粉末 X線測定結果である。 発明を実施するための最良の形態
出発原料の D— ト リプトファ ン （ I V) から Να— [ [ 2 - [ 5— [ [4—メチ ノレフエ二ノレ] ェチニノレ] チェ二ノレ] ] スノレホニル] 一 D— ト リ プ ト ファン （ I ) を工業的に製造するための方法を以下のスキームを示す。
Figure imgf000012_0001
V
第 3工程
Figure imgf000012_0002
I
(式中、 Xおよび X ' はそれぞれ独立してハロゲン、 A +は N K + Ν Η 等のカチオン） 以下に各工程の詳細について説明する。
(第 1工程）
本工程は、 出発原料の化合物 （ I V) とハロゲンスルホニル化された化合物（V) を S h o t t e n— B a u m a n n法を用いてカップリングさせる工程である。 水ーァセ トン混合溶媒、 水一 1 , 4一ジォキサン混合溶媒、 水ーテ トラヒ ドロ フラン混合溶媒、 水ージメ トキシェタン混合溶媒、 水ーァセ トニト リル混合溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスル ホキシド等の溶媒中、 ィヒ合物 （ I V) と 0. 9〜 2当量、 好ましく は 1. 0当量 〜 1. 2当量の化合物 （V) を 2当量〜 1 0当量、 好ましくは 2当量〜 3当量の 塩基の存在下、 一 2 0 °C〜 3 0 °C、 好ましくは一 5 °C〜 1 0 °Cで 1〜 2 0時間、 好ましくは 1時間〜 3時間反応させ、 通常行われる後処理を行うことにより化合 物 （ I I I ) を得ることができる。
溶媒と しては、 アセ トン一水の混合溶媒が好ましい。 混合比率と しては、 ァセ トン ：水 = 5 ： 1〜 1 ： 5が好ましい。 さらに好ましくは 2 ： 1〜 1 ： 2が挙げ られる。
塩基と しては、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸力リ ゥム、 炭酸水 素カリ ウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素セシウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素リチウ ム、 炭酸ルビジウム、 炭酸水素ルビジウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリ ウム、 水酸化ルビジウム、 水酸化セシウム、 炭酸アンモニゥム等の無 機塩基や、 ト リェチルァミン、 ト リブチルァミ ン、 ジイソプロビルェチルァミ ン 等の第 3アミン等が例示される。 炭酸ナトリ ウム、 炭酸力 リ ウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリ ウム、 ト リェチルァミ ン等が好ましい。
(第 2工程）
本工程は、 菌頭反応を用いて化合物 （ I I I ) と p— ト リルアセチレンをカツ プリングさせる工程である。
鲊酸ェチルー水混合溶媒、 酢酸イ ソプロピル一水混合溶媒、 酢酸イ ソプチルー 水混合溶媒、 酢酸ノルマルプチルー水混合溶媒等の酢酸エステル一水混合溶媒、 またはテ トラヒ ドロフラン一水混合溶媒、 1 , 4一ジォキサン—水混合溶媒、 ジ メ トキシェタン一水混合溶媒、 トルエン—水混合溶媒、 N, N—ジメチルホルム アミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テ トラヒ ドロ フラン、 ジメ トキシエタン等の溶媒中、 0 · 0 0 1 当量〜 0. 5当量、 好ましく は 0. 0 0 5当量〜 0. 0 5当量の第一銅塩、 1 当量〜 1 0当量、 好ましくは 2 当量〜 4当量の塩基、 および 0. 0 0 1 当量〜0. 5当量、 好ましくは 0. 0 0 2当量〜 0. 0 5当量の触媒の存在下、 ィヒ合物 （ I I I ) と 0. 8〜5当量、 好 ましくは 1当量〜 1. 5当量の 一 トリルァセチレンを 3 0 〜2 0 0°じ、 好ま しくは 5 0°C〜 8 0°Cで 1時間〜 3 0時間、 好ましくは 1. 5時間〜 5時間反応 させ、 通常行われる後処理を行うことにより化合物 （ I ' ) を得ることができる。 また、 後処理を行うことなく、 反応液を以下の第 3— A工程に付することもでき る。
溶媒と しては、 醉酸ェチルー水の混合溶媒が好ましい。 混合比率と しては、 酢 酸ェチル ：水 = 5 0 0 ： 1〜 1 ： 1が好ましレ、。 さらに好ましくは 1 0 0 ： 1〜 1 0 0 ： 1 0が挙げられる。
第一銅塩と しては、 フッ化銅、 塩化銅、 臭化銅、 ヨウ化銅、 酸化銅、 硫化銅、 セレン化銅、 酢酸銅、 シアン化銅、 チォシアン化銅、 トリフルォロメタンスルホ ン酸銅が挙げられる。 好ましくは、 塩化銅、 臭化銅およびヨウ化銅が挙げられる。 塩基と しては、 トリェチルァミン、 ト リプチルァミン、 トリメチルァミン、 ジ イ ソプロピルメチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジメチルァニリン、 メチルジベンジルァミンなどの第 3ァミン等が例示される。 トリエチルァミン、 ト リプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等が好ましい。
触媒と しては、 パラジウム黒、 パラジウム炭素、 塩化パラジウム （ I I ) 、 塩 化パラジウム （ I I ) ビスべンゾニ トリル、 臭化パラジウム （ 1 1 ) 、 ヨウ化パ ラジウム （ I I ) 、 酸化パラジウム （ 1 1 ) 、 硫化パラジウム （ 1 1 ) 、 酢酸パ ラジウム （ I I ) 、 プロピオン酸パラジウム （ 1 1 ) 、 硫酸パラジウム （ 1 1 ) 、 水酸化パラジウム （ 1 1 ) 、 シアン化パラジウム （ 1 1 ) 、 ト リフルォロ酢酸パ ラジウム （ I I ) 、 テ トラキス （ ト リフエニルホスフィン） パラジウム （ 0) 、 塩化ビス トリフエニルホスフィンパラジウム （ I I ) 、 およびテ トラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （ 0) が挙げられる。 テ トラキス （ト リフエ二 ルホスフィン） パラジウム （ 0) および塩化ビス ト リフエニルホスフィンパラジ ゥム （ I I ) が好ましい。
パラジウム触媒と してパラジウム炭素を使用した場合は、 溶媒と しては特にジ メチルホルムァミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 N , N— へキサメチルホスホアミ ドが好ましい。
本工程で用いる反応は、 工業的製法においては有用な酢酸ェチル溶媒中にて実 施できること、 および系中に水を存在させることにより反応が加速することを見 出した。
(第 3工程）
第三工程は以下に示す第 3— A工程または第 3— B工程に記載の方法により化 合物 （ I I ) を得る工程である。
化合物 （ I I ) は水および有機溶媒ともに溶解しにくい性質を有しているので、 第 2工程の酸処理後に有機層に存在するアセチレン化合物、 パラジウム触媒等お よび水層に存在する銅塩、 塩基等の不純物を容易に取り除く ことができる。
(第 3— A工程）
第 2工程の反応完了後、 反応液に酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 酢酸イソブ チル、 酢酸ノルマルブチル等の酢酸エステル、 またはジクロルメタン、 メチルイ ソブチルケ トン等の抽出溶媒、 および塩酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 リン酸、 硝酸等の酸、 および必要に応じて食塩水を加えて液性を酸性と し、 化合物 （ I I I ) の抽出液を得る。 該抽出液を必要に応じて活性炭等で処理した後、 アルコー ルおよび塩基性物質を加え液性をアル力 リ性とする。 必要に応じて種晶を加え、 析出した化合物 （ I I ) の結晶を得る。
抽出溶媒と しては酢酸ェチルが好ましい。
酸と しては塩酸が好ましい。
ァノレコ一ノレと しては、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 n—プロノ ノーノレ、 イ ソプロ パノール、 n —ブタノール等が挙げれる。 メタノールが好ましい。
塩基性物質と しては水酸化ナ トリ ウム、 ナトリ ウムメ トキシド、 水酸化力リ ゥ ム、 アンモニア、 水酸化リチウム、 水酸化セシウム、 水酸化ルビジウム、 リチウ ムメ トキシド、 カリ ウムメ トキシド、 セシウムメ トキシド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド、 リチウムエ トキシド、 カ リ ウムェ トキシ ド、 セシウムエ トキシ ド、 炭酸リチ ゥム、 炭酸水素リチウム、 炭酸ナト リ ウム、 炭酸水素ナト リ ウム、 炭酸力リ ウム、 炭酸水素カリ ウム、 炭酸ルビジウム、 炭酸水素ルビジウム、 炭酸セシウム、 炭酸 水素セシウム等が挙げられる。 水酸化ナト リ ウムまたはナトリ ウムメ 卜キシドが 好ま しい。
(第 3— B工程）
化合物 （ 1 ' ) を酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 鲊酸イソプチル、 酢酸ノル マルブチル等の酢酸エステル等の有機溶媒に溶解し、 必要に応じて活性炭等で処 理した後、 メタノールおよび塩基性物質を加え液性をアルカリ性とする。 必要に 応じて種晶を加え、 析出した化合物 （ I I ) の結晶を得る。
溶媒と しては醉酸ェチルが好ましい。
塩基性物質と しては水酸化ナトリ ウム、 ナ トリ ウムメ トキシド、 水酸化力リ ゥ ム、 アンモニア、 水酸化リチウム、 水酸化セシウム、 水酸化ルビジウム、 リチウ ムメ トキシド、 カ リ ウムメ トキシド、 セシウムメ トキシド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド、 リチウムエ トキシド、 カ リ ウムエ トキシド、 セシウムエ トキシド、 炭酸リチ ゥム、 炭酸水素リチウム、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸力リ ウム、 炭酸水素カリ ウム、 炭酸ルビジウム、 炭酸水素ルビジウム、 炭酸セシウム、 炭酸 水素セシウム等が挙げられる。 水酸化ナト リ ウムまたはナ トリ ウムメ トキシドが 好ましい。 (第 4工程）
本工程は化合物 （ I I ) を酸処理することにより化合物 （ I ) を得る工程であ る。
酢酸ェチルー水混合溶媒、 酢酸イ ソプロピル一水混合溶媒、 酢酸イソプチルー 水混合溶媒、 酢酸ノルマルプチルー水混合溶媒等の酢酸エステル一水混合溶媒、 またはジクロルメタン一水混合溶媒等の溶媒中、 塩酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 リン酸、 硝酸等の酸を加え、 液性を酸性にし、 通常行われる後処理を行う ことに より、 化合物 （ I ) を得ることができる。 必要に応じて種晶を加え、 アセ トン— 水混合溶媒、 ァセ トニト リル一水混合溶媒、 メタノール一水混合溶媒、 酢酸ェチ ル、 酢酸ェチル キサン混合溶媒、 テ トラヒ ドロフラン一水混合溶媒、 ジメチ ルホルムアミ ドー水混合溶媒、 ジメチルァセ トアミ ドー水混合溶媒、 ジメチルス ルホキシドー水混合溶媒等の溶媒から結晶と して化合物 （ I ) を得ることができ る。
溶媒と しては、 アセ トン一水の混合溶媒が好ましい。 混合比率と しては、 ァセ トン ：水 = 2 ： 1 1 ： 1 0が好ましい。 さらに好ましくは 1 ： 1 1 : 4が挙 げられる。
1 7) に示す X線粉末回折パターンを実質的に示す、 Να— [ [ 2— [ 5— [ [4 —メチルフエニル] ェチニル] チェニル] ] スルホニル] — D— ト リプトファン の結晶 （Α型結晶） の製造方法。
ィヒ合物 （ I ) をメタノールまたはアセ トンに溶解し、 0 C 5 5 °C、 好ましく は 3 0 °C 5 0 °Cに温度を調整する。 該溶液に水、 必要に応じて種晶を加え、 1 時間〜 5時間、 好ましくは 1時間〜 2時間攪拌し、 温度を 0°C 5 5°C、 好まし く は 2 0 DC〜 3 0 °Cに調整した後、 さらに 1時間〜 2時間攪拌する。 析出した結 晶を濾取および乾燥して A型結晶を得る。
上記の化合物 （ I ) のメタノールまたはアセ トン溶液を、 種晶を含んでいても よい水中に同様の方法で加えてもよい。
1 8 ) に示す X線粉末回折パターンを実質的に示す、 Ν α— [ [ 2 — [ 5— [ [ 4 ーメチノレフエニル] ェチニノレ] チェ二ノレ] ] スノレホニノレ] — D— ト リプ卜ファ ン の結晶 （Β型結晶） の製造方法。
化合物 （ I ) をメタノールに溶解し、 0 °C〜 3 0°C、 好ましくは 1 5 °C〜 2 5 °C に温度を調整する。 該溶液に水、 必要に応じて種晶を加え、 0 °C〜 3 0°C、 好ま しくは 5 °C〜 2 0 °Cで 0. 1時間〜 2時間、 好ましくは 0. 1時間〜 0. 2時間 攪拌する。 得られた 1水和物結晶を濾取し、 減圧下、 0 °C〜 1 0 0 °C、 好ましく は 1 0°C〜 5 0 °Cで乾燥して B型結晶を得る。 1 9 ) に示す X線粉末回折パターンを実質的に示す、 N。一 [ [ 2 — [ 5— [ [ 4 一メチルフエニル] ェチュル] チェニル] ] スルホ二ノレ] — D— ト リプトファン 1水和物の結晶 （C型結晶） の製造方法
化合物 （ I ) をメタノールに溶解し、 0 °C〜 3 0 °C、 好ましくは 1 5 °C〜 2 5 °C に温度を調整する。 該溶液に水、 必要に応じて種晶を加え、 0 °C〜 3 0°C、 好ま しくは 1 5 °C〜 2 5 °Cで 0. 1時間〜 2時間、 好ましくは 0. 1時間〜 0. 2時 間攪拌する。 得られた 1水和物結晶を濾取し、 大気圧下、 0 °C〜 5 0 °C、 好まし くは 1 0 °C〜 3 0°Cで乾燥して C型結晶を得る。
化合物 （ I ) をジメチルスルホキシドに溶解する。 該溶液を 0 °C〜 6 0 °C、 好 ましくは 2 5 °C〜 4 5 °Cで水中に加え、 1 0 °C〜 6 0 °C、 好ましくは 2 5。C〜 4 5 °〇で0. 1時間〜 2時間、 好ましくは 0. 1時間〜 0. 5時間攪拌する。 攪拌 する。 この溶液を 0 °C〜 4 0 °C、 好ましくは 1 0 °C〜 3 0 °Cに調整し、 0. 1時 間〜 2時間、 好ましくは 0. 1時間〜 0. 5時間攪拌する。 析出した結晶を濾取 し、 大気圧下、 0 °C〜 5 0°C、 好ましくは 1 0 °C〜 3 0 °Cで乾燥して C型結晶を 得る。
( B型および または C型結晶から A型結晶への変換）
B型およぴ/または C型結晶をメタノール一水中あるいはアセ トン一水中、 0 °C〜 3 0 °C、 好ましくは 2 0 °C〜 3 0 °Cで 1時間〜 8時間、 好ましく は 2時間 〜 4時間攪拌する、 あるいは、 3 0 °C〜 6 0 °C、 好ましくは 4 0。C〜 5 0 °Cで 1 時間〜 8時間、 好ましくは 2時間〜 4時間攪拌することことにより A型結晶へと 変換することができる。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明 はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、 以下の略号を使用する。
M e ： メチノレ
N MM ： N メチノレモノレホリ ン
実施例
実施例 1 化合物 （ I I I 1 ) の調製
H2N
Figure imgf000019_0001
H
Br SOフ CI
IV S m-i
V-l 炭酸ナトリ ウム 259gおよび化合物 （ I V) 200g (0.98mol) を水 lOOOmL と アセ トン 750mLの混合溶媒に懸濁し、 4°Cに冷却した。 そこに化合物 （V— 1 ) 264g (l.Omol) を加え、 約 4°Cで 2時間攪拌した。 反応後、 水 2900mLと酢酸ェ チル 1410mLを加えて水層に抽出し、 酢酸ェチルで洗浄した。 その後、 抽出水層 に酢酸ェチルと塩酸を加え、 目的物を有機層に抽出した。 pH酸性を確認後、 有機 層を食塩水で洗浄し、濃縮して化合物 （ I I I 一 1 ) の醉酸ェチル溶液 700mL (含 量換算の収率 約 9 5 % ) を得た。
'H-NMRCDMSO-dG, ppm) δ 2.90(dd, J=14.7, 8.7 Hz, 1H, CH), 3.11 (dd, J = 14.7, 5.4 Hz, 1H, CH), 3.97(q-like, J=8.7, 5.4 Hz, 1H, CH), 6.95-7.39(m,
7H， Ar-H), 8.65(d， J=8.5 Hz, 1H， S02NH), 10.83(s, 1H, ArNH), 12.8(br s, 1H, C02H) . 実施例 2 化合物 （ I I 一 1 ) の調製
Figure imgf000020_0001
in-i n-i 化合物（ I I I 一 1 ) (化合物（ I V ) 24mmol相当）の酢酸ェチル濃縮液 22.5mL に水 2.5gを加え、 そこに P-ト リルアセチレン 2.84g (0.024mol) 、 塩化ビス トリ フエニルホスフィンパラジウム （ I I ) 0.43g ( 0.6mmol) 、 ヨウィ匕銅 0.23g
( 1.2mmol) 、 ト リェチルァミ ン 4.95g ( 0.048mol) を加えて約 60°Cに昇温後、 約 2時間攪拌した。 反応後、 食塩水 41mL、 酢酸ェチル 40mL、 塩酸 3.8gの混合 液中に反応液を加え、 pH酸性を確認後、 有機層に抽出し、 食塩水で洗浄した。 抽 出液を活性炭で処理後、 メタノール 13mLと水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、 pH アルカリ性を確認後、 種晶を加えて晶析し、 ろ取乾燥して化合物 （ I I 一 1 ) を 9.4g (含量換算で 8.6 g) 得た。 化合物 （ I V ) からの含量換算通算収率 74%。 !H-NMI DMSO-dS, ppm) δ 2.35(s, 3H, CH3), 3.09(dd, J=15.0, 8.7 Hz, 1H, CH), 3.16(dd, J=15.0, 4.5 Hz, 1H, CH), 3.50(q-like, J=8.7; 4.5 Hz, 1H， CH), 6.89-7.58(m, 11H, Ar-H), 10.69(s, 1H， ArNH) . 実施例 3 化合物 （ I I 一 1 ) の調製
Figure imgf000021_0001
m-i n-i
化合物 （ I I I 一 1 ) (化合物 （ I V) 24.5mmol相当） の酢酸ェチル濃縮液 18.82g (水分 0.96%) 、 P-ト リルアセチレン 2.84g (0.024mol) 、 塩化ビス ト リ フエニルホスフィンパラジウム （ I I ) 0.17g (0.24mmol) 、 臭ィ匕銅 0.07g
(0.48mmol) 、 ト リェチルァミン 4.95g (0.048mol) を加えて約 60。Cに昇温後、 約 3時間攪拌した。 途中、 原料の p— トリルアセチレンを追加した。 反応後、 食 塩水 41mL、 酢酸ェチル 40mL、 塩酸 3.8gの混合液中に反応液を加え、 pH酸性を 確認後、 有機層に抽出し、 食塩水で洗浄した。 抽出液を活性炭で処理後、 メタノ —ル 13mLと水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、 pHアル力リ性を確認後、 種晶を加 えて晶析し、 ろ取乾燥して化合物 （ I I 一 1 ) を 9.2g得た。 ィ匕合物 （ I V) から の含量換算通算収率 72.5%。 実施例 4 化合物 （ I I 一 2) の調製
Figure imgf000021_0002
ΠΙ-1 Π-2 化合物（ I I I 一 1 ) (化合物（ I V) 24mmol相当）の齚酸ェチル濃縮液 22.5mL に水 2.5gを加え、 そこに p.ト リルアセチレン 2.84g (0.024mol) 、 塩化ビス ト リ フエニルホスフィンパラジウム （ I I ) 0.43g (0.6mmol) 、 ヨ ウ化銅 0.23g (1.2mmol) 、 ト リェチルァミ ン 4.95g (0.048mol) を加えて約 60°Cに昇温後、 約 2時間攪拌した。 反応後、 食塩水 41mL、 酢酸ェチル 40mL、 塩酸 3.8gの混合 液中に反応液を加え、 pH酸性を確認後、 有機層に抽出し、 食塩水で洗浄した。 抽 出液を活性炭で処理後、 メタノール 13mL と水酸化力 リ ゥム水溶液を加え、 pHァ ルカリ性を確認後、 種晶を加えて晶析し、 ろ取乾燥して化合物 （ I I 一 2 ) を 9.9 g (含量換算で 9.0 g) 得た。 化合物 （ I V) からの含量換算通算収率 75%。
O-NMRCDMSO-dG, ppm) δ 2.35(s, 3H, CH3), 3.11(q-like, J=5.1, 4.2 Hz, 2H, CH), 3.51(dd, J=5.1, 4.2 Hz, 1H, CH), 6.89-7.58(m, 11H, Ar-H), 10. 69(s, 1H, ArNH). 実施例 5 化合物 （ I I 一 3 ) の調製
Figure imgf000022_0001
ΠΙ-1 Π-3 化合物（ I I I 一 1 ) (化合物（ I V) 24mmol相当）の酢酸ェチル濃縮液 22.5mL に水 2.5gを加え、 そこに P-トリルアセチレン 2.84g (0.024mol) 、 塩化ビス トリ フエニルホスフィンパラジウム （ I I ) 0.43g (0.6mmol) 、 ヨウィ匕銅 0.23g
(1.2mmol) 、 ト リェチルァミ ン 4.95g (0.048mol) を加えて約 60°Cに昇温後、 約 2時間攪拌した。 反応後、 食塩水 41mL、 酢酸ェチル 40mL、 塩酸 3.8gの混合 液中に反応液を加え、 pH酸性を確認後、 有機層に抽出し、 食塩水で洗浄した。 抽 出液を活性炭で処理後、 メタノ—ル 13mL とァンモニァ水溶液を加え、 pHアル力 リ性を確認後、 種晶を加えて晶析し、 ろ取乾燥して化合物 （ I I 一 3) を 9.5g (含 量換算で 8.6 g) 得た。 化合物 （ I V) からの含量換算通算収率 75%。
'H-NMRiDMSO-dG, ppm) δ 2.35(s, 3H, CH3), 3.08(d, J=5.1 Hz, 2H, CH), 3.50(t, J=5.1 Hz, 1H, CH), 6.92-7.54(m, 11H， Ar-H), 10.70(s, 1H, ArNH). 実施例 6 化合物 （ I I 一 1 ) の調製
Figure imgf000023_0001
c=c 02S - Nへ COOH
H
Figure imgf000023_0002
Π-1
化合物 （ I ' 一 1 ) を含む菌頭反応液 （化合物 （ I V) 12.9mmol相当） に、 酢 酸ェチル 28mL、 水 25mL、 塩酸 2gを加え、 pH酸性を確認後、 有機層に抽出し、 食塩水で洗浄した。 抽出液にメタノール 5mLと 20%水酸化ナト リ ゥム水溶液 5g を加え、 pHアルカリ性を確認後、 種晶を加えて室温で 3時間攪拌、 晶析し、 結晶 をろ取乾燥して化合物 （ I I 一 1 ) を 5.4g得た。 化合物 （ I V) からの含量換算 通算収率 72%。 ノ ラジウム含量 24ρρπι。
実施例 7 化合物 （ I I 一 1 ) の調製
Figure imgf000023_0003
Γ-1
Figure imgf000023_0004
Π-1
化合物 （ Ι ' 一 1 ) を含む菌頭反応液 （化合物 （ I V) 12.9mmol相当） に、 酢酸ェチル 28mL、 水 25mL、 塩酸 2gを加え、 pH酸性を確認後、 有機層に抽出 し、 食塩水で洗浄した。 抽出液にメタノール 7mL と 28%メチラ一ト 4.8gを加え、 pHアルカリ性を確認後、 種晶を加えて室温で 3時間攪拌、 晶析し、 結晶をろ取乾 燥して化合物 （ I I 一 1 ) を 4.7g得た。 化合物 （ I V) からの含量換算通算収率 66%。 パラジウム含量 24pt>m。 実施例 8 化合物 （ I I 一 1 ) の調製 （パラジウム炭素法）
Br
Figure imgf000024_0001
III-l Π-1 化合物 （ I I I — 1 ) 216mg (純度約 97%) 、 p-ト リルアセチレン 80mg (0.69mmol) 、 10%パラジウム （0) 炭素 15.1mg (0.03 eq) 、 ョゥ化銅 5mg (0.05 eq) 、 N，N-ジメチルホルムアミ ド （DMF) l.lmL、 ト リェチルァミ ン 90mg (1.8 eq) を加えて約 60°Cに昇温後、 約 2時間攪拌した。 反応後、 食塩水、 酢酸ェチル、 塩酸の混合液中に反応液を加え、 pH酸性を確認後、 有機層に抽出し、 食塩水で洗 浄した。 抽出液を活性炭で処理後、 メタノール 13mL と水酸化ナトリ ウム水溶液 を加え、 pHアルカ リ性を確認後、 種晶を加えて晶析し、 ろ取乾燥して化合物 （ I 1 — 1 ) を 180mg得た。 ィ匕合物 （ I V) からの含量換算通算収率 70%。 実施例 9 化合物 （ I ) の調製
Figure imgf000024_0002
ィ匕合物 （ I I 一 1 ) 210g (純度 91%、 正味 191 g) に酢酸ェチル 2430mL、 水 1050mL、 塩酸 90gを加えて溶解し、 pH酸性を確認後、 有機層に抽出した。 酢酸 ェチル溶媒を留去することにより化合物 （ I ) I82g (100%) 得た。 実施例 1 0 化合物 （ I ) A型結晶の調製
ィ匕合物 （ I ) 16.1gをメタノールに溶解して 380mLに調製した。 45°Cに温度調 節後、 水 30mL、 種晶 O.Olgを加え、 さらに水 120mLを加えて約 1時間攪拌し、 晶析した。 室温に冷却してさらに約 1時間攪拌した後、 得られた結晶をろ取、 乾 燥して、 化合物 （ I ) の A型結晶 15.8gを得た。 工程収率 98%であった。
粉末 X線回折は以下の条件で測定した。 すなわち、 理学電機 RAD-II C型粉末 X線回折測定装置を用い、 target Cu、 tube voltage 40kV, tube current 40mA, graphitemonochrometer, slit DS=0.o 、 RS=0.3mm、 ss=1.0° 、 RSm=0.6mm、 scan speed 3° /min、 detector scintilation counter、回転試料台使用、 S'J定範囲 ： 5〜40° 、 試料セル 小型微量試料用 （<D 5mm) で測定した。
得られた A型結晶における粉末 X線回折による回折パターンには、回折角度（2 Θ ) = 1 0 . 8 6、 1 8 . 1 4、 1 9 . 6 2、 2 1 . 6 0、 2 2 . 7 4、 2 3 . 3 8、 2 5 . 5 4、 2 7 . 2 2、 および 2 8 . 1 2 (度） に主ピークが存在した。 得られた回折パターンを図 1 に示した。 実施例 1 1 化合物 （ I ) A型結晶の調製
ィ匕合物 （ I ) 170gをァセ トンに溶解して 1600mLに調製した。 水 1970mLに種 晶を加え、 40°Cに温度調節後、 アセ トン溶液を滴下して晶析した。 室温まで冷却 し、 得られた結晶をろ取乾燥して、 化合物 （ I ) の A型結晶 163gを得た。 工程収 率 96%であった。 この結晶の X線回折パターンは実施例 1 0に示す値と一致した。 実施例 1 2 化合物 （ I ) B型結晶の調製
化合物 （ I ) 16.1gをメタノールに溶解して 380mLに液量調製後、 室温中、 水 30mL、 種晶 O.Olgを加え、 さ らに水 120mLを加えて室温で約 20分間攪拌し、 晶析した。 得られた 1水和物結晶をろ取し、 減圧下約 50〜80°Cで乾燥して、 化合 物 （ I ) の A型結晶 15.8gを得た。 工程収率は 98%であった。 実施例 1 0 と同条 件で X線回折を測定した。
得られた B型結晶における粉末 X線回折による回折パターンには、回折角度（ 2 Θ ) = 7 . 2 8、 1 1 . 1 8、 1 5 . 2 0、 1 6 . 5 8、 1 8. 2 4、 2 1 . 2 0、 2 2 . 4 6、 2 5 . 6 6、 および 3 3 . 1 6 (度） に主ピークが存在した。 得られた回折パターンを図 2に示した。 実施例 1 3 化合物 （ I ) C型結晶の調製
ィ匕合物 （ I ) lgをジメチルスルホキシド （DMSO) 2mLに溶解し、 それを水 20mL中に 45°Cで約 2分間かけて滴下した。 40〜 45°Cで 30分間攪拌後、 室温に 冷却してさらに 1時間攪拌した。 ろ取、 乾燥して化合物 （ I ) の 1水和物の結晶 を 0.99g得た。 工程収率 （含量換算） は 95%であった。 実施例 1 0と同条件で X 線回折を測定した。
得られた C型結晶における粉末 X線回折による回折パターンには、回折角度（ 2 Θ ) = 6 . 6 2、 1 0 . 4 6、 1 6 . 5 8、 1 6 . 8 2、 2 3 . 2 8、 および 2 3. 9 8 (度） に主ピークが存在した。 得られた回折パターンを図 3に示した。 実施例 1 4 化合物 （ I ) C型結晶の調製
ィ匕合物 （ I ) 16.1gをメタノールに溶解して 380mLに液量調製後、 室温中、 水 30mL、 種晶 O.Olgを加え、 さらに水 120mLを加えて室温で約 20分間攪拌し、 晶析した。 得られた結晶をろ取し、 大気圧下室温で乾燥して、 化合物 （ I ) の 1 水和物の結晶を 16.4g得た。 工程収率 （含量換算） は 98%であった。 この結晶の X線回折パターンは実施例 1 3に示す値と一致した。 実施例 1 5 化合物 （ I ) B型結晶または C型結晶から A型結晶の調製 化合物 （ I ) の B型結晶または C型結晶を、 メタノール水中、 室温で 4時間攪 拌することで、 B型結晶または C型結晶が A型結晶に変換した。 実施例 1 6 化合物 （ I ) B型結晶または C型結晶から A型結晶の調製
化合物 （ I ) の B型結晶または C型結晶を、 メタノール中、 40°Cで 1時間攪拌 することで、 B型結晶または C型結晶が A型結晶に変換した。 参考例 1 化合物 （V— 1 ) の調整
Figure imgf000027_0001
VI V-1
ク ロルスルホン酸 8ml (120mmol) 、 ジク ロロェタン 30mlおよび五塩化リン
20.8g (lOOmmol) の混合液を 0 °Cに冷却した。 その混合液に化合物 （V I ) 16.3g (lOOmmol) を加え、 約 0 °Cで 2時間攪拌した。 その後、 6 0°Cに昇温して、 更 に 1時間攪拌した。 反応後、 3 5 °Cに冷却し、 水 30ml、 クロ口ホルム 100mlの 混合液に反応液を加え、 有機層に抽出し、 水で洗浄した。 抽出液は 30gまで濃縮 し、 へキサン 30mlを加えて更に濃縮後、 へキサン 25ml、 種晶を加えて冷却晶析 し、 ろ過乾燥して融点 4 0— 4 1 DCの化合物 （V— 1 ) 23gを得た （反応および 抽出溶媒はジクロロメタンでも可） 。 収率 87%。 参考例 2
以下のスキームに従って化合物 （ I ) を合成することができる。
Figure imgf000028_0001
Br— ^ ^J~S02-N
s H
Me ， Pd(Ph3P)2Cl2, Cul， Et3N
DMF, 86%
Me- OOMe
Figure imgf000028_0002
s
o
2
N H
比較例 1 実施例 7 との比較 （メタノール無し） …
N H
产ノ
Figure imgf000028_0003
Π-1
化合物 （ Ι ' 一 1 ) を含む菌頭反応液 （化合物 （ I V) 12.9mmol相当） に、 酢 酸ェチル 28mL、 水 25mL、 塩酸 2gを加え、 pH酸性を確認後、 有機層に抽出し、 食塩水で洗浄した。 抽出液に 4%水酸化ナト リ ゥム水溶液 25gを加え、 pHアル力 リ性を確認後、 種晶を加えて室温で 3時間攪拌、 晶析し、 結晶をろ取乾燥して化 合物 （ I I 一 1 ) を 4.7g得た。 化合物 （ I V) からの含量換算通算収率 66%。 パ ラジゥム含量 180ppm。 産業上の利用可能性
本発明に係る Να— [ [ 2— [ 5— [ [4一メチルフエニル] ェチニル] チェ二 ル] ] スルホニル] 一 D— ト リプトファンの製造方法おょぴその結晶は工業的製 法および医薬製剤と して有用であることを見出した。

Claims

請求の範囲
1. 式 ：
X 02S - N
Figure imgf000030_0001
2 H
III
(式中、 Xはハロゲン）
で表わされる化合物 （ I I I ) を溶媒中、 p— ト リルアセチレン、 第一銅塩、 触 媒、 および塩基と反応させた後、 酸で処理することを特徴とする、 式 ：
Figure imgf000030_0002
で表わされる化合物 （ Ι ' ) の製造方法。
2. 式 ：
Figure imgf000030_0003
Γ
で表わされる化合物 （ Ι ' ) を溶媒中、 アルコールの存在下、 塩基性物質で処理 することを特徴とする、 式：
Me- r SOつ- N
Figure imgf000030_0004
S H
Π
(A +は使用した塩基性物質由来の力チォ: で表わされる化合物 （ I I ) の製造方法。
3. 請求項 1記載の製造方法により得られた化合物 （ 1 ' ) を出発原料と した請 ノ
求項 2記載の製 ί造方法。
4. 請求項 3記載の方法により得られた式 ：
Figure imgf000031_0001
Π
(A +は使用した塩基性物質由来のカチオン）
で表わされる化合物 （ I I ) を酸で処理することを特徴とする、 式 ：
Figure imgf000031_0002
で表わされる化合物 （ I ) の製造方法。
5. 式：
Η2Νへ COOH
IV
で表わされる化合物 （ I V) を溶媒中、 塩基の存在下、 式
Figure imgf000031_0003
V
(式中、 Xおよび X ' はそれぞれ独立してハロゲン）
で表わさせる化合物 （V) と反応させることを特徴とする、 式 02S-Nへ COOH
o H
III
(式中、 Xはハロゲン）
で表わされる化合物 （ I I I ) の製造方法,
6. ( 1 ) 式 ：
Ηク Ν
Figure imgf000032_0001
IV
で表わされる化合物 （ I V) を溶媒中、 塩基の存在下、 式
Figure imgf000032_0002
V
(式中、 Xおよび X' はそれぞれ独立してハロゲン）
で表わされる化合物 （V) と反応させることを特徴とする、 式 ：
X 。2S-
Figure imgf000032_0003
S H
ΠΙ
(式中、 Xはハロゲン）
で表わされる化合物 （ I I I ) の製造工程、
( 2 ) 化合物 （ I I I ) を溶媒中、 p— ト リルアセチレン、 第一銅塩、 触媒、 お よび塩基と反応させた後、 酸で処理することを特徴とする、 式 ： ' S02-Nへ COOH
S H
Γ
で表わされる化合物 （ I ' ) の製造工程、
( 3 ) 化合物 （ Ι ' ) を溶媒中、 塩基性物質で処理することを特徴とする、 式
S02-N
Figure imgf000033_0001
S- H
π
(A +は使用した塩基性物質由来のカチオン）
で表わされる化合物 （ I I ) の製造工程、 および
(4) 化合物 （ I I ) を酸で処理することを特徴とする工程を包含する、 式
ひ c≡c_igjL SOフ
Figure imgf000033_0002
- H で表わされる化合物 （ I ) の製造方法。
7. 溶媒がジメチルホルムアミ ドである請求項 1記載の製造方法。
8. 溶媒が酢酸ェチルー水の混合溶媒である請求項 1記載の製造方法。
9. 触媒が、 パラジウム黒、 パラジウム炭素、 塩化ビス ト リフエニルホスフィン パラジウム （ I I ) 、 テ トラキス （トリフエニルホスフイン） パラジウム （ 0 ) 、 酸化パラジウム （ 1 1 ) 、 塩化パラジウム （ 1 1 ) 、 臭化パラジウム （ 1 1 ) 、 および酢酸パラジウム （ I I ) からなる群から選択されるものである請求項 1記 載の製造方法。
1 0. 溶媒がジメチルホルムアミ ドであり、 触媒がパラジウム炭素である請求項 1記載の製造方法。
1 1. 溶媒が酢酸ェチルー水の混合溶媒であり、 触媒が塩化ビス ト リフエニルホ スフイ ンパラジウム （ I I ) である請求項 1記載の製造方法。
1 2. 溶媒が酢酸ェチル—水の混合溶媒であり、 触媒がテ トラキス （トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム （ 0 ) である請求項 1記載の製造方法。
1 3. アルコールがメタノールである請求項 2記載の製造方法。
1 4. 塩基性物質が水酸化ナ トリ ゥムまたはナトリ ウムメ トキシドである請求項 2記載の製造方法。
1 5. アルコールがメタノールであり、 塩基性物質が水酸化ナ トリ ウムまたはナ ト リ ウムメ トキシドである請求項 2記載の製造方法。
1 6. 溶媒がァセ トン一水の混合溶媒であり、 塩基が炭酸ナト リ ウムである請求 項 5記載の製造方法。
1 7. ( 1 ) 式 ：
X-»^ ^025-
Figure imgf000034_0001
S '- H
ΠΙ
(式中、 Xはハロゲン）
で表わされる化合物 （ I I I ) を醉酸ェチルー水の混合溶媒中、 ρ— トリルァセ チレン、 ョゥ化銅も しく は臭化銅、 塩化ビス ト リフエニルホスフィンパラジウム
( I I ) もしく はテ トラキス （ ト リ フエニルホスフィン） パラジウム （ 0) 、 お よび塩基と反応させ、 酸で処理した後、 メタノールの存在下、 水酸化ナトリ ウム もしくはナト リ ウムメ トキシドで処理することを特徴とする、 式 ：
Figure imgf000034_0002
IT
で表わされる化合物 （ I I ' ) の製造工程、 および ( 2 ) 化合物 （ I I ' ) を酸で処理する工程を包含する、 式 ：
Figure imgf000035_0001
I
で表わされる化合物 （ I ) の製造方法。
1 8. 式 （ I I ' ' ) ：
(式中
Figure imgf000035_0002
で表わされる化合物。
1 9. 粉末 X線回折による X線粉末回折パターンが、 回折角度 （2 0 ) = 1 0. 8 6、 1 8. 1 4、 1 9. 6 2、 2 1 · 6 0、 2 2. 7 4、 2 3. 3 8、 2 5. 5 4、 2 7. 2 2、 および 2 8. 1 2 (度） に主ピークを有する N α— [ [ 2— [ 5 一 [ [ 4—メチノレフ； ニル] ェチニノレ] チェ二ノレ] ] スノレホニル] 一 D— ト リプ トフアンの結晶。
2 0. 粉末 X線回折による X線粉末回折パターンが、 回折角度 （2 6 ) = 7. 2 8、 1 1 . 1 8、 1 5. 2 0、 1 6. 5 8、 1 8. 2 4、 2 1 . 2 0、 2 2. 4 6、 2 5. 6 6、 および 3 3. 1 6 (度） に主ピ一クを有する Ν α— [ [ 2— [ 5 一 [ [ 4—メチノレフエ二ノレ] ェチニノレ] チェ二ノレ] ] スノレホニノレ] 一 D— ト リプ トファンの結晶。
2 1 . X線回折による X線粉末回折パターンが、 回折角度 （ 2 0 ) = 6. 6 2、 1 0. 4 6、 1 6. 5 8、 1 6. 8 2、 2 3. 2 8、 および 2 3. 9 8 (度） に 主ピークを有する Ν。一 [ [ 2— [ 5 — [ [ 4一メチルフエニル] ェチニル] チェ ニル] ] スルホニル] 一 D— ト リプトファンの結晶。
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