WO2001072690A2 - Verfahren zur herstellung von n-butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester und die neue verbindung n-(4-brom-2-methylphenyl)-butanamid - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester und die neue verbindung n-(4-brom-2-methylphenyl)-butanamid Download PDF

Info

Publication number
WO2001072690A2
WO2001072690A2 PCT/EP2001/002924 EP0102924W WO0172690A2 WO 2001072690 A2 WO2001072690 A2 WO 2001072690A2 EP 0102924 W EP0102924 W EP 0102924W WO 0172690 A2 WO0172690 A2 WO 0172690A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
butanamide
methylphenyl
butyryl
bromo
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/002924
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2001072690A3 (de
Inventor
Lars Rodefeld
Thomas Höpfner
Alexander Klausener
Horst Behre
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to US10/239,678 priority Critical patent/US6620962B2/en
Priority to AU2001260124A priority patent/AU2001260124A1/en
Priority to EP01933703A priority patent/EP1268400B1/de
Priority to DE50103229T priority patent/DE50103229D1/de
Priority to AT01933703T priority patent/ATE273270T1/de
Priority to JP2001570605A priority patent/JP2003528846A/ja
Publication of WO2001072690A2 publication Critical patent/WO2001072690A2/de
Publication of WO2001072690A3 publication Critical patent/WO2001072690A3/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups

Definitions

  • the present invention relates to an improved ner driving for the production of
  • biphenyl-2-carboxylic acid is a valuable angiotensin antagonist, especially a valuable angiotensin -II antagonist (see EP-A 502 314) This carboxylic acid is also called antagonist for short.
  • the compound (II) is then converted to the antagonist in further steps.
  • the required starting compound of the formula (I) can only be obtained in a disadvantageous manner.
  • the known process for the preparation of the compound (II) consists of four individual stages, the first stage (III) - (IV) being particularly disadvantageous because it requires long reaction times and it is only unselective and therefore low
  • Steps (VII) ⁇ (VIII) and (VIII) ⁇ (II) are particularly surprisingly advantageous because they deliver (VIII) and (II) in each case in yields of over 95%.
  • the first step of the process according to the invention the reaction of compound (VI) with butyryl chloride to give compound (VII), can be carried out, for example, by reacting compound (VI) in an inert solvent, e.g. submitted to an aromatic solvent such as chlorobenzene, toluene or xylene and then metered in butyric acid chloride at temperatures of, for example, 50 to 100.degree.
  • an inert solvent e.g. submitted to an aromatic solvent such as chlorobenzene, toluene or xylene
  • butyric acid chloride at temperatures of, for example, 50 to 100.degree.
  • the o-toluidine hydrochloride is also initially formed, which, if desired, can be converted completely to the amide by further heating.
  • the progress of the reaction can be followed by the formation of hydrogen chloride. To destroy any remaining
  • Residues of butyric acid chloride can be added to methanol. After cooling the reaction solution, the amide (VII) precipitates and can be e.g. isolate by filtration with a purity of generally over 98% and in yields of generally 92 to 95%.
  • the second step of the process according to the invention the bromination of compound (VII) to compound (VIII), can be carried out, for example, by initially introducing compound (VII) in acetic acid at 10 to 80 ° C., the 1 to 1.3 molar amount add elemental bromine together with further acetic acid, stir the mixture at 10 to 80 ° C for 20 minutes to 3 hours, then 0.5 to 5 times
  • the third step of the process according to the invention the conversion of compound (VIII) by reaction with carbon monoxide and methanol in the presence of a
  • Palladium catalyst for compound (II) can be carried out, for example, by placing the compound of formula (VIII) and a palladium catalyst in a pressure vessel, then adding a mixture of methanol, optionally one or more solvents other than methanol and a base, then at 90 to 160 ° C pressures 2 to 30 bar carbon monoxide and maintains this pressure until no more carbon monoxide is absorbed.
  • methanol can serve as a reactant and as a solvent.
  • organic solvents other than methanol can also be used.
  • Preferred additional organic solvents are hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, the isomeric xylenes and their mixtures, chlorinated hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, methylene chloride and hexochloroethane, nitriles such as acetonitrile, amides such as dimethylformamide and ethers such as dioxane and tetrahydrofuran.
  • the use of such solvents is advantageous if it increases the solubility of the carbon monoxide in the solution.
  • This reaction stage can then be carried out at relatively lower pressures, which is associated with less outlay in terms of equipment and safety, particularly on an industrial scale.
  • the triphenylphosphine component can also be used in excess.
  • Suitable bases are, for example, carbonates, hydrogen carbonates and acetates of alkali metals. However, preferred are primary, secondary and tertiary amines, in particular tri-C ⁇ -C ⁇ o-alkylamines. Based on 1 mol of compound (VIII), for example 0.9 to 5 mol, preferably 1.05 to 2 mol, of base can be used.
  • the compound (II) can be prepared in a 3-step process with good yields and can be obtained in good purities.
  • the yield in the process according to the invention is generally 90 to 95% over all 3 stages. This is a significant improvement in the accessibility to compound (II) and to the antagonists that can be prepared from compound (II).
  • One embodiment of the process according to the invention is a synthesis of (VIII) without intermediate isolation of the compound (VII). This is technically advantageous, since the intermediate insulation of a connection always requires additional units that slow down the process and are usually caused by insulation losses and residues, e.g. in mother liquors, reduce the yield.
  • the first step is how to produce the
  • Acetic acid and mixtures of acetic acid and water are particularly preferred.
  • Bromine is added directly to this reaction mixture at temperatures of 10 to 130 ° C., preferably 30 and 60 ° C. Based on one mole of compound (VII), 0.9 to 1.1 moles of bromine, preferably 1 to 1.05 moles, can be added.
  • This embodiment therefore also provides for only 0.45 to 0.95 mol of bromine to be used per 1 mol of compound (VII) and for the further bromination to be carried out in an amount in addition to 1 mol by reoxidizing hydrobromic acid with an oxidizing agent, preferably hydrogen peroxide ,
  • the bromination can also be carried out with hydrobromic acid, after the addition of which an oxidizing agent is added.
  • hydrobromic acid can be used as a solution in water.
  • bromides can also be used, preferably potassium bromide. Bromides can be used as such or in, for example, aqueous solution.
  • the compound of formula (VIII) is new.
  • the present invention therefore also relates to the compound of formula (VIII), i.e. N- (4-bromo-2-methylphenyl) butanamide.
  • reaction solution was then freed from the catalyst by boiling with activated carbon, and 500 ml of water were then added at 80.degree. At the same time, as much methanol as possible was removed by distillation. The product precipitated and was isolated by filtration. 73.4 g of colorless crystals (88% yield) were obtained in 99.5% purity.
  • the metering end is heated to reflux and stirred until the evolution of gas plus one hour of post-reaction time.
  • the mixture was then cooled to 70-75 ° C. 20 g of methanol were added and the mixture was stirred at 75 ° C. for 1 hour.
  • the mixture was heated (1-10 BOX) and 808 g of distillate were distilled off. Towards the end of the distillation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

N-Butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester wird in besonders vorteilhafter Weise ausgehend von o-Toluidin durch Umsetzung mit Buttersäurechlorid, Bromierung des Reaktionsprodukts und Umsetzung des erhaltenen Bromids mit Kohlenmonoxid und Methanol in Gegenwart eines Palladiumkatalysators erhalten. Die Erfindung umfasst auch die dabei wichtige neue chemische Verbindung N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid.

Description

Verfahren zur Herstellung von N-Butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäure- methylester und die neue Verbindung N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Nerfahren zur Herstellung von
Ν-Butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester und die neue chemische Verbindung N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid.
4'-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbon- säure ist ein wertvoller Angiotensin-Antagonist, insbesondere ein wertvoller Angio- tensin-II-Antagonist (siehe EP-A 502 314). Im folgenden wird diese Carbonsäure auch kurz Antagonist genannt.
In J. Med. Chem. 1993, 4040 wird eine Synthese des Antagonisten beschrieben, bei der man von 4-Amino-3-methyl-benzoesäuremethylester (I) ausgeht, der mit Buttersäurechlorid zum N-Butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester (II) umgesetzt wird (siehe folgendes Reaktionsschema (1)).
Figure imgf000002_0001
(I) (II)
Die Verbindung (II) wird dann in weiteren Schritten zum Antagonisten umgesetzt.
Die benötigte Ausgangsverbindung der Formel (I) ist nur in unvorteilhafter Weise zugänglich. So kann man von 4-Nitro-m-xylol (III) ausgehen, dieses durch Oxidation in 4-Nitro-2-methyl-benzoesäure (IV) überfuhren (siehe Liebigs Ann. Chem. 144.
163 (1867)), das man zum 4-Nitro-2-methyl-benzoesäuremethylester (V) verestert (siehe Chem. Ber. 102, 2502 (1969)) und diesen zum 4-Amino-3-methyl-benzoe- säuremethylester reduziert (I) (siehe Chem. Ber. a.a.O.). Dieses Verfahren zur Herstellung der Verbindung (II) wird durch das folgende Reaktionsschema (2) illustriert.
Figure imgf000003_0001
Wie ersichtlich besteht das bekannte Verfahren zur Herstellung der Verbindung (II) aus vier Einzelstufen, wobei die erste Stufe (III) — (IV) besonders nachteilig ist, weil sie lange Reaktionszeiten benötigt und sie nur unselektiv und deshalb mit niedrigen
Ausbeuten zu (IV) führt. Gemäß J.O.C. 32, 134 (1967) wird eine Reaktionszeit von 20 Stunden benötigt und die Ausbeuten liegen bei 22,5 bis 27 %.
Es besteht deshalb immer noch das Bedürfnis nach einem Verfahren zur Herstellung der Verbindung (II), bei dem weniger Stufen notwendig sind und die Verbindung (II) in vorteilhafter Weise erhalten werden kann.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von N-Butyryl-4-amino-3-methyl- benzoesäuremethylester (II) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man o-Toluidin (VI) mit Buttersäurechlorid zu N-(2-Methylphenyl)-butanamid (VII) umsetzt, dieses zu N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid (VIII) bromiert und dieses durch Umsetzung mit Kohlenmonoxid und Methanol in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in N-Butyryl-4-amino-3-rnethyl-benzoesäuremethylester (II) überführt. Das folgende Reaktionsschema (3) erläutert das erfindungsgemäße Ver- fahren.
Figure imgf000004_0001
Die Stufen (VII) → (VIII) und (VIII) → (II) sind dabei besonders überraschend vor- teilhaft, denn sie liefern (VIII) bzw. (II) jeweils in Ausbeuten von über 95 %.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Umsetzung der Verbindung (VI) mit Buttersäurechlorid zur Verbindung (VII), kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Verbindung (VI) in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischem Lösungsmittel wie Chlorbenzol, Toluol oder Xylol vorlegt und anschließend bei Temperaturen von beispielsweise 50 bis 100°C Buttersäurechlorid zudosiert. Dabei entsteht zunächst neben der gewünschten Verbindung (VII) auch das o-Toluidin-Hydrochlorid, das sich gewünschtenfalls durch weiteres Erhitzen vollständig zum Amid umsetzen läßt. Der Fortgang der Reaktion läßt sich über die Entstehung von Chlorwasserstoff verfolgen. Zur Vernichtung eventuell verbleibender
Reste Buttersäurechlorid kann Methanol nachgesetzt werden. Nach Abkühlen der Reaktionslösung fällt das Amid (VII) aus und läßt sich z.B. durch Filtration mit einer Reinheit von im allgemeinen über 98 % und in Ausbeuten von im allgemeinen 92 bis 95 % isolieren.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Bromierung der Verbindung (VII) zu Verbindung (VIII), kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Verbindung (VII) in Essigsäure vorlegt, bei 10 bis 80°C die 1 bis 1,3 molare Menge elementares Brom zusammen mit weiterer Essigsäure zufügt, das Gemisch bei 10 bis 80°C 20 Minuten bis 3 Stunden nachrührt, danach die 0,5 bis 5-fache
Volumenmenge Wasser zufügt, den nunmehr vorliegenden Niederschlag abtrennt, mit Wasser wäscht und im Vakuum trocknet. Man kann so die Verbindung (VIII), d.h. N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid, in Ausbeuten von im allgemeinen über 95 % und in Reinheiten von im allgemeinen über 99 % erhalten.
Die dritte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Überführung der Verbindung (VIII) durch Umsetzung mit Kohlenmonoxid und Methanol in Gegenwart eines
Palladiumkatalysators zur Verbindung (II), kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (VIII) und einen Palladiumkatalysator in einem Druckgefäß vorlegt, danach ein Gemisch aus Methanol, gegebenenfalls einen oder mehreren von Methanol verschiedenen Lösungsmitteln und einer Base zufügt, dann bei 90 bis 160°C 2 bis 30 bar Kohlenmonoxid aufdrückt und diesen Druck aufrecht erhält, bis kein Kohlenmonoxid mehr aufgenommen wird.
In der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahren kann Methanol als Reaktionspartner und als Lösungsmittel dienen. Man kann gegebenenfalls zusätzlich ein oder mehrere von Methanol verschiedene organische Lösungsmittel einsetzen. Bevorzugte zusätzliche organische Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclo- hexan, Heptan, Benzol, Toluol, die isomeren Xylole und deren Mischungen, Chlorkohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid und Hexa- chlorethan, Nitrile wie Acetonitril, Amide wie Dimethylformamid und Ether wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Die Verwendung solcher Lösungsmittel ist vorteilhaft, wenn dadurch die Löslichkeit des Kohlenmonoxids in der Lösung erhöht wird. Dann kann diese Reaktionsstufe bei relativ niedrigeren Drucken durchgeführt werden, was vor allem im technischen Maßstab mit weniger apparativem und sicherheitstechnischen Aufwand verbunden ist.
Als Palladiumkatalysatoren kommen z.B. solche des Typs Pd(P Ph3)2X2 mit Ph = gegebenenfalls substituiertem Phenyl und X = Halogen in Frage, die man auch in situ aus PdX2 und PPh3 herstellen kann. Die Triphenylphosphinkomponente kann auch im Überschuss eingesetzt werden. Bezogen auf die Verbindung (VIII) kann man beispielsweise 0,1 bis 1 Mol-% Palladiumkatalysator einsetzen. Als Basen kommen beispielsweise Carbonate, Hydrogencarbonate und Acetate von Alkalimetallen in Frage. Bevorzugt sind jedoch primäre, sekundäre und tertiäre Amine, insbesondere Tri-Cι-Cιo-alkylamine. Bezogen auf 1 Mol der Verbindung (VIII) kann man beispielsweise 0,9 bis 5 Mol, vorzugsweise 1,05 bis 2 Mol Base ein- setzen.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Verbindung (II) in einem nur 3- stufigen Verfahren mit guten Ausbeuten hergestellt und in guten Reinheiten erhalten werden. Die Ausbeute beim erfindungsgemäßen Verfahren beträgt über alle 3 Stufen im allgemeinen 90 bis 95 %. Das ist eine wesentliche Verbesserung der Zugänglichkeit zur Verbindung (II) und zu den aus der Verbindung (II) herstellbaren Antagonisten.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist eine Synthese von (VIII) ohne Zwischenisolierung der Verbindung (VII). Dies ist technisch von Vorteil, da die Zwischenisolierung einer Verbindung immer zusätzliche Aggregate benötigt, die den Prozeß verlangsamen und in der Regel durch Isolationsverluste und Rückstände, z.B. in Mutterlaugen, die Ausbeute verringern.
Bei dieser Ausführungsform wird zunächst vorgegangen, wie zur Herstellung der
Verbindung (VII) beschrieben. Von der durch Amidierung erhaltenen rohen Lösung von (VII) wird nach der Butyrylierung das inerte Lösungsmittel destillativ entfernt. Um verbleibende Reste des inerten Lösungsmittels zu entfernen, kann zur Schmelze der Verbindung (VII) Wasser hinzugefügt und wieder abdestilliert werden. Das so erhaltene rohe (VII) kann dann mit einem zur Bromierung geeigneten Lösungsmittel versetzt werden. Bevorzugt ist dies Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure oder ihre Gemische mit Wasser in allen Verhältnissen sowie verdünnte Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder nur Wasser. Ebenfalls möglich ist die Bromierung in einem inerten Lösungsmittel unter Zusatz von Lewis-Säuren, wie z.B. Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Eisenbromid oder unter Zusatz von elementarem Eisen.
Besonders bevorzugt sind Essigsäure sowie Gemische von Essigsäure und Wasser. Zu dieser Reaktionsmischung wird bei Temperaturen von 10 bis 130°C, bevorzugt 30 und 60°C direkt Brom gegeben. Bezogen auf ein Mol der Verbindung (VII) kann 0,9 bis 1,1 Mol Brom bevorzugt 1 bis 1,05 Mol zugegeben werden.
Aufgrund der hierbei entstehenden Bromwasserstoffsäure kann das eingesetzte wertvolle Brom nur zur Hälfte umgesetzt werden. Diese Ausführungsform sieht daher auch vor, nur 0,45 bis 0,95 Mol Brom auf 1 Mol der Verbindung (VII) einzusetzen und die weitere Bromierung über eine Reoxidation der Bromwasserstoffsäure mit einem Oxidationsmittel, bevorzugt Wasserstoffperoxid, in einer Menge ergänzend auf 1 Mol durchzuführen.
Man kann die Bromierung auch mit Bromwasserstoffsäure durchführen, nach deren Zugabe ein Oxidationsmittel zugefügt wird. Beispielsweise kann man 0,9 bis 1,1 Mol Bromwasserstoffsäure pro Mol der Verbindung (VII) und eine äquivalente Menge Oxidationsmittel, vorzugsweise Wasserstoffperoxid, verwenden. Gegebenenfalls kann man die Bromwasserstoffsäure als Lösung in Wasser einsetzen. Anstelle von Bromwasserstoffsäure kann man auch Bromide verwenden, vorzugsweise Kaliumbromid. Bromide kann man als solche oder in beispielsweise wässriger Lösung einsetzen.
Technisch problematisch bei allen oben beschriebenen Synthesen ist, dass das Produkt (VIII) bei der Bromierung aufgrund seiner Löslichkeitseigenschaften nach ca. 30 bis 70 % des Reaktionsfortganges spontan und als feiner Feststoff ausfällt. Die dadurch entstehende Suspension läßt sich nur noch schwer rühren. Eine technische Umsetzung ist deshalb nur unter hohem Aufwand durchführbar.
Dieses Problem konnte überraschend gelöst werden, indem die Bromierung in Form einer gleichzeitigen Dosierung - mit einer Toleranz des jeweiligen Vorlaufs eines der Volumenströme von bis zu 20 %, vorzugsweise 10 bis 20 % - einerseits des Broms bzw. des Broms und des Oxidationsmittels und andererseits des rohen (VII) gegebenenfalls einer Mischung aus (VII) und dem zur Bromierung geeigneten Lösungsmit- tel, durchführt. Die Dosierung kann in eine Vorlage erfolgen, in der ein Teil des zur Bromierung geeigneten Lösungsmittels vorliegt. Auch diese Ausführungsform ist Bestandteil des erfindungsgemäßen Verfahrens. Bevorzugt als Vorlage sind Mischungen von Essigsäure und Wasser im Verhältnis 0,2 zu 0,8 bis 0,8 zu 0,2. Besonders bevorzugt 0,25 zu 0,75 bis 0,5 zu 0,5. Weiterhin wurde das Kristallisationsverhalten verbessert, indem vor der Bromierung zur Vorlage sowie Verbindung (VIII) gegeben wurden (etwas löslich), bis eine Suspension vorlag.
Die Verbindung der Formel (VIII) ist neu. Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb auch die Verbindung der Formel (VIII), d.h. N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid.
Die Herstellbarkeit dieser Verbindung ist weiter oben beschrieben worden. Sie stellt die Schlüsselsubstanz im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) dar. Ihr Auffinden ermöglichte den verbesserten Zugang zur Verbindung der Formel (II) und den daraus herstellbaren Antagonisten.
Beispiele
Beispiel 1 Synthese von N-(2-Mefhylphenyl)-butanamid (VII)
1128,6 g o-Toluidin wurden in 500 ml Toluol vorgelegt und auf 90°C erhitzt. Man ließ 134,3 g Buttersäurechlorid innerhalb von 2 Stunden zutropfen. Nach Dosierende wurde auf Rückfluß erhitzt und bis zum Ende der Gasentwicklung bei dieser Temperatur nachgerührt. Man ließ auf 70°C abkühlen, gab 12 ml Methanol zu und ließ eine Stunde nachrühren. Zur Entfernung des Methanols wurde aufgeheizt und 70 ml abdestilliert. Danach wurden 300 ml Toluol abdestilliert und 400 ml Cyclohexan wieder hinzugefügt. Man ließ auf 10°C abkühlen und erhielt durch Filtration nach dem Trocknen 199,5 g (92 % Ausbeute) des Produktes in 98 % Reinheit.
Beispiel 2 Synthese von N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid (VIII)
30 g N-Butyryl-o-toluidin und 150 g Eisessig wurden bei 30°C vorgelegt. Hierzu wurde unter Rühren eine Lösung von 33 g Brom in 66 g Eisessig zugefügt und anschließend 1 Stunde bei 25 bis 30°C nachgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 300 ml Wasser hinzugefügt und nach kurzem Nachrühren filtriert, die Kristalle mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 42,5 g
(98 % Ausbeute) N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid in 99,4 %iger Reinheit erhalten.
Physikalische Daten: Schmelzpunkt: 146 bis l47°C
IR-Spektrum: 3275cm"1, 1649 cm" 1 iH-NMR-Spektrum bei 400 MHz: δ - 0.93 (t, 3H), 1.62 (qt, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.31
(t, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 9.27 (s. 1H). Beispiel 3 Synthese von (N-Butyryl)-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester (II) ohne zusätzliches Lösungsmittel
In einem Druckautoklaven wurden 90 g N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid (erhalten gemäß Beispiel 2), 1,26 g Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)chlorid und
3,78 g Triphenylphosphin vorgelegt. Der Autoklav wurde verschlossen, mit Stickstoff gespült und eine sauerstofffreie Lösung von 78 g Tributylamin in 400 ml Methanol hinzugefügt. Der Autoklav wurde evakuiert, dann wurden 10 bar Kohlenmonoxid aufgedrückt und auf 130°C erhitzt. Der Druck wurde für 4 Stunden auf 14 bar gehalten. Eine HP LC- Analyse (mit externem Standard) des Reaktionsgemisches zeigte die Bildung (N-Butyryl)-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester in einer Ausbeute von 95 % an.
Danach wurde die Reaktionslösung durch Aufkochen mit Aktivkohle vom Kataly- sator befreit und anschließend bei 80°C mit 500 ml Wasser versetzt. Gleichzeitig wurde soviel Methanol durch Destillation entfernt wie möglich. Das Produkt fiel aus und wurde durch Filtration isoliert. Man erhielt 73,4 g farblose Kristalle (88 % Ausbeute) in 99,5 %iger Reinheit.
Beispiel 4 Synthese von (II) mit zusätzlichen Lösungsmitteln
In einem Autoklaven wurden 20 g der Verbindung (VIII) zusammen mit 0,56 g Bis(triphenylphosphin)-palladium(π)chlorid und 3,36 g Triphenylphosphin vorgelegt. Der Autoklav wurde verschlossen und mit Stickstoff gespült. Hierzu wurde eine zuvor entgaste und unter Sauerstoffausschluß gehaltene Lösung aus 21,7 g Tri-n- butylamin, 100 ml Methanol, 100 ml Chlorbenzol und 400 ml Toluol gegeben. Der Autoklav wurde evakuiert und auf 120°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurden 6 bar Kohlenmonoxid aufgedrückt und der Ansatz gerührt bis kein Kohlenmonoxid mehr aufgenommen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen aus dem Autoklav entnommen, vom Katalysator und durch Aufkochen mit Aktivkohle befreit. Eine HPLC-Analyse ergibt einen Umsatz von 84,4 % mit einer Selektivität von 93 %.
Beispiel 5 Synthese von N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid (VIII) über Brom/Wasserstoffberoxid-Bromierung
260 g Toluol und 85,7 g o-Toluidin wurden vorgelegt und die Lösung auf 90°C erwärmt. Bei 85-95°C ließ man 89,5 g Buttersäurechlorid zutropfen. Nach Dosierende wurde der Tropftrichter mit 86 g Toluol nachgespült, dann das Gemisch auf Rückfluß aufgeheizt und bis zum Ende der Gasentwicklung plus einer Stunde Nachreaktionszeit nachgerührt. Danach wurde auf 70-75°C abgekühlt. Es wurden 8 g Methanol zugegeben und eine Stunde bei 75°C gerührt. Zur Entfernung von Methanol und Toluol wurden aufgeheizt (110-130°C) und abdestilliert. Gegen Ende der Destillation wurden 50 g Wasser zugegeben und wieder abdestilliert, um restliches Toluol zu entfernen. Anschließend wurde auf 90°C abgekühlt. Danach wurden 850 g
Essigsäure zugegeben und die Lösung auf 50°C abgekühlt. Hierzu ließ man langsam 67,1 g Brom tropfen. Anschließend wurden bei 50°C 28,6 g Wasserstoffperoxid- Lösung zudosiert. Man ließ eine Stunde nachrühren. Dabei fiel das Produkt sehr voluminös und kaum rührbar aus. Die Suspension wurde in 1500 g Wasser eingetra- gen und der Reaktor einmalmit 500 g Essigsäure ausgespült. Die Suspension wurde filtriert und mit 2 mal je 500 g Wasser gewaschen. Man erhielt nach dem Trocknen 194,3 g Verbindung (VIII) (95,8 % Ausbeute) mit einer Reinheit von 99,0 %.
Beispiel 6 Synthese von N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid (VIII) über Brom-Bromierung, simultandosiert
a) 3087,5 g Toluol wurden bei 20°C vorgelegt. Hierzu wurden 814,2 g o-Tolui- din gegeben. Gleichzeitig wurde die Lösung auf 90°C aufgeheizt. Bei 85- 95°C wurden 850,3 g Buttersäurechlorid innerhalb von 2 Stunden zudosiert. Nach Dosierende wurde auf Rückfluß aufgeheizt und bis zum Ende der Gasentwicklung plus eine Stunde Nachreaktionszeit nachgerührt. Danach wurde auf 70-75°C abgekühlt. Es wurden 76 g Methanol zugegeben und eine Stunde bei 75°C gerührt. Zur Entfernung von Methanol und Toluol wurde aufgeheizt (110-130°C) und 2600 g Destillat abdestilliert. Gegen Ende der Destillation wurden 475 g Wasser zugegeben und wieder abdestilliert, um restliches Toluol zu entfernen. Insgesamt wurden 950 g Destillat abgenommen.
Anschließend wurde auf 90°C abgekühlt. Es folgte die Zugabe von 3000 g Essigsäure, wonach die Reaktionslösung auf 20°C abgekühlt wurde.
b) 3000 g Wasser, 3000 g Essigsäure und 30 g Verbindung (VIII) wurden vorgelegt und auf 50°C erwärmt. Hierzu wurden bei 50°C simultan 1225,5 g
Brom und die Essigsäurelösung der Verbindung (VII), erhalten gemäß a), innerhalb von 8 Stunden zudosiert. Man ließ eine Stunde nachrühren. Zu dem Reaktionsgemisch wurden anschließend innerhalb von 2 Stunden 4000 g Wasser zugepumpt, auf 20°C abgekühlt und bei 20°C eine Stunde nachge- rührt. Die Suspension wurdeauf einen Filter überführt und abgesaugt. Das
Produkt wurde mit 3 x 2375 g Wasser gewaschen. Man erhielt nach dem Trocknen 1755,6 g Verbindung (VIII) (90,2 % Ausbeute) mit einer Reinheit von 99,0 %.
Beispiel 7 Synthese von N-(4-Brom-2-methylphenyl)butanamid (VIII) über
Brom/Wasserstof eroxid-Bromierung simultandosiert
a) 823,3 g Toluol wurden bei 20°C vorgelegt. Hierzu wurden 217,1 g o-Toluidin gegeben. Gleichzeitig wurde die Lösung auf 90°C aufgeheizt. Bei 85-95°C wurden 226,7 g Buttersäurechlorid innerhalb von 2 Stunden zudosiert. Nach
Dosierende wird auf Rückfluß aufgeheizt und bis zum Ende der Gasentwicklung plus eine Stunde Nachreaktionszeit nachgerührt. Danach wurde auf 70- 75°C abgekühlt. Es wurden 20 g Methanol zugegeben und 1 Stunde bei 75°C gerührt. Zur Entfernung von Methanol und Toluol wurde aufgeheizt (1 10- BOX) und 808 g Destillat abdestilliert. Gegen Ende der Destillation wurden
126 g Wasser zugegeben und wieder abdestilliert, um restliches Toluol zu entfernen. Insgesamt wurden 934 g Destillat abgenommen. Anschließend wurde auf 90°C abgekühlt. Es folgte die Zugabe von 400 g Essigsäure, wonach die Reaktionslösung auf 20°C abgekühlt wurde.
933 g Wasser, 666 g Essigsäure und 8 g Verbindung (VIII) wurden vorgelegt und auf 50°C erwärmt. Hierzu wurden bei 50°C sumultan 161,1 g Brom und 50 % der Essigsäurelösung der Verbindung (VII), erhalten gemäß a), innerhalb von 4 Stunden zudosiert. Anschließend wurde bei der gleichen Temperatur 115,2 g 30 %ige Wasserstoffperoxidlösung zudosiert. Nach beendeter Reaktion wurden 1066 g Wasser hinzugefügt und auf 20°C abgekühlt. Nach
Filtration und Trocknung erhielt man 462,7 g Verbindung (VIII) (80 % Ausbeute) mit einer Reinheit von 89,6 %.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von N-Butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäure- methylester, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Toluidin mit Buttersäure- chlorid zu N-Butyryl-2-methyl-anilin umsetzt, dieses zu N-(4-Brom-2- methylphenyl)-butanamid bromiert und dieses durch Umsetzung mit Kohlenmonoxid und Methanol in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in N-Butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erste
Stufe durchführt, indem man o-Toluidin in einem inerten Lösungsmittel vorlegt und anschließend bei Temperaturen von 50 bis 100°C Buttersäurechlorid zudosiert.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die zweite Stufe durchführt, indem man N-Butyryl-2-methyl-anilin in Essigsäure vorlegt, bei 10 bis 80°C die 1 bis 1,3 molare Menge elementares Brom zusammen mit weiterer Essigsäure zufügt, das Gemisch bei 10 bis 80°C 20 Minuten bis 3 Stunden nachrührt, danach die 0,5 bis 5-fache Volumenmenge Wasser zufügt, den vorliegenden Niederschlag abtrennt, mit Wasser wäscht und im Vakuum trocknet.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die dritte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens durchführt, indem man N-(4- Brom-2-methylphenyl)-butanamid und einen Palladiumkatalysator in einem
Druckgefäß vorlegt, danach ein Gemisch aus Methanol, gegebenenfalls einem oder mehreren von Methanol verschiedenen Lösungsmitteln und einer Base zufügt, dann bei 90 bis 160°C 2 bis 30 bar Kohlenmonoxid aufdrückt und diesen Druck aufrecht erhält, bis kein Kohlenmonoxid mehr aufgenommen wird.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Palladiumkatalysatoren solche des Typs Pd(P Ph3)2X2 mit Ph = gegebenenfalls substituiertem Phenyl und X = Halogen einsetzt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in der dritten Stufe eine Base zusetzt.
7. Verfahren zur Herstellung von N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Toluidin in einem inerten organischen Lösungsmittel vorlegt, anschließend bei Temperaturen von 50 bis 100°C
Buttersäurechlorid zudosiert, das Lösungsmittel entfernt, indem man zur Schmelze des erhaltenen Amids Wasser hinzufügt und wieder abdestilliert, das so erhaltene rohe Amid mit einem zur Bromierung geeigneten Lösungsmittel versetzt und zu dieser Reaktionsmischung bei Temperaturen von 10 bis 130°C 0,45 bis 0,95 Brom pro Mol des Amids und ergänzend auf 1 Mol ein
Oxidationsmittel zufügt.
8. Verfahren zur Herstellung von N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Toluidin von 50 bis 100°C Buttersäure- chlorid zudosiert, das Lösungsmittel destillativ entfernt, und gegebenenfalls zur Schmelze des erhaltenen Amids Wasser hinzufügt und wieder abdestilliert.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromie- rung durchführt, indem man das Brom und das Oxidationsmittel einerseits und das Amid andererseits mit einer Toleranz des jeweiligen Verlaufs einer dieser Volumenströme von bis zu 20 % gleichzeitig dosiert.
0. N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid der Formel
Figure imgf000016_0001
PCT/EP2001/002924 2000-03-28 2001-03-15 Verfahren zur herstellung von n-butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester und die neue verbindung n-(4-brom-2-methylphenyl)-butanamid WO2001072690A2 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/239,678 US6620962B2 (en) 2000-03-28 2001-03-15 Method for producing n-butyryl-4-amino-3-methyl-methyl benzoate and the novel compound n-(4-bromine-2-methylphenyl)-butanamide
AU2001260124A AU2001260124A1 (en) 2000-03-28 2001-03-15 Method for producing n-butyryl-4-amino-3-methyl-methyl benzoate and the novel compound n-(4-bromine-2-methylphenyl)-butanamide
EP01933703A EP1268400B1 (de) 2000-03-28 2001-03-15 Verfahren zur herstellung von n-butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester und die neue verbindung n-(4-brom-2-methylphenyl)-butanamid
DE50103229T DE50103229D1 (de) 2000-03-28 2001-03-15 Verfahren zur herstellung von n-butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester und die neue verbindung n-(4-brom-2-methylphenyl)-butanamid
AT01933703T ATE273270T1 (de) 2000-03-28 2001-03-15 Verfahren zur herstellung von n-butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylest r und die neue verbindung n-(4-brom-2-methylphenyl)-butanamid
JP2001570605A JP2003528846A (ja) 2000-03-28 2001-03-15 Ｎ−ブチリル−４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステルの製法および新規化合物ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−ブタンアミド

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10015279A DE10015279A1 (de) 2000-03-28 2000-03-28 Verfahren zur Herstellung von N-Butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester und die neue Verbindung N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid
DE10015279.1 2000-03-28

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/239,678 A-371-Of-International US6620962B2 (en) 2000-03-28 2001-03-15 Method for producing n-butyryl-4-amino-3-methyl-methyl benzoate and the novel compound n-(4-bromine-2-methylphenyl)-butanamide
US10/633,863 Division US20040030183A1 (en) 2000-03-28 2003-08-04 Method for producing N-butyryl-4-amino-3-methyl-methyl benzoate and the novel compound N-(4-bromo-2-methylphenyl)butanamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2001072690A2 true WO2001072690A2 (de) 2001-10-04
WO2001072690A3 WO2001072690A3 (de) 2002-02-28

Family

ID=7636623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/002924 WO2001072690A2 (de) 2000-03-28 2001-03-15 Verfahren zur herstellung von n-butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester und die neue verbindung n-(4-brom-2-methylphenyl)-butanamid

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6620962B2 (de)
EP (1) EP1268400B1 (de)
JP (1) JP2003528846A (de)
CN (1) CN1184194C (de)
AT (1) ATE273270T1 (de)
AU (1) AU2001260124A1 (de)
DE (2) DE10015279A1 (de)
ES (1) ES2227193T3 (de)
WO (1) WO2001072690A2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009051A2 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Quest International Services B.V. Perfume compositions

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001187A (en) * 1989-10-16 1991-03-19 Dow Corning Corporation Emulsions of silicone elastomer
WO2005092218A1 (en) * 2004-02-27 2005-10-06 Jackson Roger P Orthopedic implant rod reduction tool set and method

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0675102A2 (de) * 1994-03-31 1995-10-04 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoylfettsäurederivaten

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0675102A2 (de) * 1994-03-31 1995-10-04 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoylfettsäurederivaten

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMCATS [Online] 19. Februar 2001 (2001-02-19) retrieved from STN Database accession no. 2001:1202716 XP002179987 *
RIES U J ET AL: "6-Substituted benzimidazoles as new nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: synthesis, biological activity, and structure-activity relationships" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, Bd. 36, Nr. 25, 1993, Seiten 4040-4051, XP002135628 ISSN: 0022-2623 in der Anmeldung erw{hnt *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009051A2 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Quest International Services B.V. Perfume compositions
WO2004009051A3 (en) * 2002-07-18 2004-04-15 Quest Int Perfume compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP1268400A2 (de) 2003-01-02
WO2001072690A3 (de) 2002-02-28
ATE273270T1 (de) 2004-08-15
US6620962B2 (en) 2003-09-16
DE50103229D1 (de) 2004-09-16
ES2227193T3 (es) 2005-04-01
US20040030183A1 (en) 2004-02-12
CN1419535A (zh) 2003-05-21
JP2003528846A (ja) 2003-09-30
DE10015279A1 (de) 2001-10-04
EP1268400B1 (de) 2004-08-11
CN1184194C (zh) 2005-01-12
AU2001260124A1 (en) 2001-10-08
US20030065211A1 (en) 2003-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2419970C3 (de) 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3010195A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2,5-bis(2,2,2-trifluoraethoxy)-n- (2-piperidylmethyl)benzamid
EP1669346A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureester-Derivaten
DE1795841B2 (de) l-a'-Chlort-benzyl^-di-sec-butylamino-acetyl-pyiTol, seine Salze und Verfahren zu deren Herstellung
WO2007115685A1 (de) Verfahren zum herstellen von biphenylaminen über vinylaniline
EP1268400B1 (de) Verfahren zur herstellung von n-butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester und die neue verbindung n-(4-brom-2-methylphenyl)-butanamid
DE2501899B1 (de) Verfahren zur herstellung von 2- nitro-4,6-dichlor-5-methylphenol
EP0621262B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Chloranthranilsäurealkylestern hoher Reinheit aus 3-Chloranthranilsäure
EP0216324B1 (de) 4-Alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-essigsäurealkyl- bzw. -benzylester sowie deren Herstellung
DE2263527C3 (de) 2,2-Disubstituierte Phenylacetonitril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
EP0006180B1 (de) 3-Phenoxybenzylidenamine und 3-Benzylbenzylidenamine, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung der entsprechenden Aldehyde
DE2614241A1 (de) Verfahren zur herstellung von acylcyaniden
DE4438366A1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-Alkenylcarbonsäureamiden
EP1902042A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3,4-dichlor-isothiazolcarbonsäure
DE4408083C1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Fluoralkoxyzimtsäurenitrilen
EP0152598A1 (de) Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin, seine Verwendung zur Herstellung von 1-(3-Hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4 Bis-[3-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl]-diazepan
DE3880072T2 (de) N-phenyl-2,2,6,6-tetrahalogencyclohexanimin und verfahren zur herstellung von derivaten des 2,2,6,6-tetrahalogencyclohexanimins und von derivaten des 2,6-dihalogenanilins.
AT376417B (de) Verfahren zur herstellung von phenylaethanolaminen und ihren salzen
DE3515094C2 (de)
EP0811607A1 (de) Verfahren zur Nitrosierung von C-H-aciden Verbindungen
AT380873B (de) Verfahren zur herstellung von 1-(4-isopropylthiophenyl)-2-n.octyl-amino -propanol, dessen saeureadditionssalzen und estern
DE2820575B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Acylcyaniden
DE2708184B2 (de) Verfahren zur Herstellung von a -Ketocarbonsäureamiden (A)
AT359210B (de) Verfahren zur herstellung von desoxyvincamin- amiden
WO1998043958A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2,6-dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische verbindung 3-cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen tautomere

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001933703

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10239678

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 018072046

Country of ref document: CN

ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2001 570605

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001933703

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2001933703

Country of ref document: EP