ES2227193T3 - Procedimiento para la obtencion de n-butiril-4-amino-3-metil-bonzoato de metilo y el nuevo compuesto n-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de n-butiril-4-amino-3-metil-bonzoato de metilo y el nuevo compuesto n-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida.Info
- Publication number
- ES2227193T3 ES2227193T3 ES01933703T ES01933703T ES2227193T3 ES 2227193 T3 ES2227193 T3 ES 2227193T3 ES 01933703 T ES01933703 T ES 01933703T ES 01933703 T ES01933703 T ES 01933703T ES 2227193 T3 ES2227193 T3 ES 2227193T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- butyryl
- added
- methylphenyl
- butanoamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Procedimiento para la obtención del N-butiril-4- amino-3-metil-benzoato de metilo, caracterizado porque se hacen reaccionar o-toluidina con cloruro de butirilo para dar la N-butiril-2-metil-anilina, esta se broma para dar la N-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida y esta se transforma, mediante reacción con monóxido de carbono y metanol, en presencia de un catalizador de paladio, en el N-butiril-4-amino-3-metil-benzoato de metilo.
Description
Procedimiento para la obtención de
N-butiril-4-amino-3-metil-benzoato
de metilo y el nuevo compuesto
N-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para la obtención del
N-butiril-4-amino-3-metil-benzoato
de metilo y el nuevo compuesto químico
N-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida.
El ácido
4'-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbencimidazol-2-il]-metil]
-bifenil-2-carboxílico es un
valioso antagonista de la angiotensina, especialmente un valioso
antagonista de la angiotensina-II (véase la
publicación EP-A 502 314). A continuación se
denominará a este ácido carboxílico también abreviadamente como
antagonista.
En la publicación J. Med. Chem. 1993, 4040
se describe una síntesis del antagonista, en la cual se parte del
4-amino-3-metil-benzoato
de metilo (I), que se hace reaccionar con cloruro de butirilo para
dar el
N-butiril-4-amino-3-metil-benzoato
de metilo (II) (véase el esquema de reacción siguiente (1)).
El compuesto (II) se hace reaccionar a
continuación en otras etapas para dar el antagonista.
El compuesto de partida necesario de la fórmula
(I) es accesible solo de una manera inconveniente. De este modo
puede partirse del
4-nitro-m-xileno
(III), este se transforma mediante oxidación en el ácido
4-nitro-2-metil-benzoico
(IV) (véase la publicación Liebigs Ann. Chem. 144. 163
(1867)), que se esterifica para dar el
4-nitro-2-metil-benzoato
de metilo (V) (véase la publicación Chem. Ber. 102, 2502
(1969)) y este se reduce para dar el
4-amino-3-metil-benzoato
de metilo (I) (véase la publicación Chem. Ber. citada más
arriba). Este procedimiento para la obtención del compuesto (II) se
ilustra por medio del esquema de reacción siguiente (2).
Tal como puede verse el procedimiento conocido
consiste en la obtención del compuesto (II) a partir de cuatro
etapas individuales, siendo especialmente inconveniente la primera
etapa (III) \rightarrow (IV). ya que necesita tiempos de
reacción prolongados y se conduce solo de manera no selectiva y, por
lo tanto, con bajos rendimientos en (IV). Según la publicación
J.O.C. 32, 134 (1967) se requiere un tiempo de
reacción de 20 horas y los rendimientos se encuentran entre el
22,5 y el 27%.
Así pues existe todavía la necesidad de un
procedimiento para la obtención del compuesto (II), en el cual se
necesiten pocas etapas y pueda obtenerse el compuesto (II) de
manera más ventajosa.
Se ha encontrado ahora un procedimiento para la
obtención del
N-butiril-4-amino-3-metil-benzoato
de metilo (II), caracterizado porque se hace reaccionar
o-toluidina (VI) con cloruro de butirilo para dar la
N-(2-metilfenil)-butanoamida (VII),
esta se broma para dar la
N-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida
(VIII) y esta se transforma, mediante reacción con monóxido de
carbono y metanol, en presencia de un catalizador de paladio, en
el
N-butiril-4-amino-3-metil-benzoato
de metilo (II). El siguiente esquema de reacción (3) explica el
procedimiento según la invención.
En este caso las etapas (VII) \rightarrow
(VIII) y (VIII) \rightarrow (II) son ventajosas de una manera
especialmente sorprendente, puesto que proporcionan (VIII) o bien
(II) respectivamente rendimientos por encima del 95%.
La primera etapa del procedimiento según la
invención, la reacción del compuesto (VI) con cloruro de butirilo
para dar el compuesto (VII), puede llevarse a cabo, por ejemplo,
disponiéndose el compuesto (VI) en un disolvente inerte, por
ejemplo en un disolvente aromático tal como clorobenceno, tolueno o
xileno y, a continuación se dosifica, a temperaturas de, por
ejemplo 50 hasta 100ºC, cloruro de butirilo. En este caso se
forma, en primer lugar, además del compuesto deseado (VII), también
el hidrocloruro de o-toluidina, que puede
transformarse por completo para dar la amida en caso dado mediante
calentamiento adicional. El avance de la reacción puede seguirse a
través de la formación del cloruro de hidrógeno. Para destruir los
restos eventualmente remanentes del cloruro de butirilo puede
añadirse ulteriormente metanol. Tras refrigeración de la solución
de la reacción precipita la amida (VII) y puede aislarse, por
ejemplo mediante filtración, con una pureza en general mayor que
el 98% y con rendimientos, en general, desde un 92 hasta un
95%.
La segunda etapa del procedimiento según la
invención, la bromación del compuesto (VII) para dar el compuesto
(VIII), puede llevarse a cabo, por ejemplo, disponiéndose el
compuesto (VII) en ácido acético, añadiéndose, a 10 hasta 80ºC,
una cantidad desde 1 hasta 1,3 molar de bromo elemental junto con
una cantidad adicional de ácido acético, la mezcla se sigue
agitando a 10 hasta 80ºC, durante 20 minutos hasta 3 horas, a
continuación se añade desde 0,5 hasta 5 veces la cantidad en
volumen de agua, el precipitado que se forma ahora se separa, se
lava con agua y se seca en vacío. De este modo puede obtenerse el
compuesto (VIII), es decir la
N-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida,
en rendimientos, en general, por encima del 95% y con purezas, en
general, por encima del 99%.
La tercera etapa del procedimiento según la
invención, la transformación del compuesto (VIII) mediante
reacción con monóxido de carbono y metanol en presencia de un
catalizador de paladio para dar el compuesto (II), puede llevarse
a cabo, por ejemplo, disponiéndose el compuesto de la fórmula (VIII)
y un catalizador de paladio en un recipiente a presión, a
continuación se añade una mezcla formada por metanol, en caso dado
por uno o varios disolventes, diferentes del metanol, y por una
base, a continuación se introducen a presión, a 90 hasta 160ºC,
desde 2 hasta 30 bares de monóxido de carbono y se mantiene esta
presión hasta que ya no se absorba monóxido de carbono.
En la tercera etapa del procedimiento según la
invención puede servir el metanol como participante en la reacción
y como disolvente. En caso dado pueden emplearse, adicionalmente,
uno o varios disolventes orgánicos diferentes del metanol. Los
disolventes orgánicos adicionales, preferentes, son hidrocarburos
tales como hexano, ciclohexano, heptano, benceno, tolueno, los
xilenos isómeros y sus mezclas, hidrocarburos clorados tales como
clorobenceno, diclorobenceno, cloruro de metileno y hexacloroetano,
nitrilos tal como acetonitrilo, amidas tal como dimetilformamida
y éteres tales como dioxano y tetrahidrofurano. El empleo de tales
disolventes es ventajoso cuando se aumente de este modo la
solubilidad del monóxido de carbono en el disolvente. A
continuación puede llevarse a cabo esta etapa de la reacción a
presiones relativamente bajas, lo cual está relacionado ante todo
a escala industrial con menos costes de instalación y para la
ingeniería de la seguridad.
Como catalizadores de paladio entran en
consideración por ejemplo aquellos del tipo Pd(P
Ph_{3})_{2}X_{2} con Ph = fenilo en caso dado
substituido y X = halógeno, que pueden prepararse in situ a
partir de PdX_{2} y de PPh_{3}. El componente de
trifenilfosfina también puede emplearse en exceso. Con relación al
compuesto (VIII) puede emplearse, por ejemplo, desde un 0,1 hasta
un 1% en moles del catalizador de paladio.
Como bases entran en consideración, por ejemplo,
carbonatos, bicarbonatos y acetatos de los metales alcalinos. Sin
embargo, son preferentes las aminas primarias, secundarias y
terciarias, especialmente las tri-alquilaminas con
1 a 10 átomos de carbono. Con relación a 1 mol del compuesto (VIII)
pueden emplearse, por ejemplo, desde 0,9 hasta 5 moles,
preferentemente desde 1,05 hasta 2 moles de base.
Con el procedimiento según la invención puede
prepararse el compuesto (II) en un procedimiento que solo tiene 3
etapas con buenos rendimientos y se obtiene con buena pureza. El
rendimiento en el procedimiento según la invención a través de las
3 etapas, es, en general, del 90 hasta el 95%. Esta es una mejoría
esencial para la accesibilidad del compuesto (II) y para el
antagonista obtenible a partir del compuesto (II).
Una forma de realización del procedimiento según
la invención consiste en una síntesis de (VIII) sin aislamiento
intermedio del compuesto (VII). Esto es técnicamente ventajoso
puesto que el aislamiento intermedio de un compuesto necesita
siempre aparatos adicionales, que ralentizan el procedimiento y, por
regla general, reducen el rendimiento debido a las pérdidas por
aislamiento y residuos, por ejemplo en las lejías madre.
En esta forma de realización se procederá, en
primer lugar, como se ha descrito para la obtención del compuesto
(VII). El disolvente inerte se elimina por destilación de la
solución en bruto (VII), obtenida por amidación, tras la
butirilación. Para eliminar los restos remanentes del disolvente
inerte, puede añadirse agua a la fusión del compuesto (VII) y
eliminarse de nuevo por destilación. El compuesto (VII) en bruto,
obtenido de este modo, puede combinarse a continuación con un
disolvente adecuado para la bromación. Preferentemente este es
ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico o sus mezclas con
agua en cualquier proporción así como ácidos minerales diluidos
tales como ácido sulfúrico o únicamente agua. Del mismo modo es
posible la bromación en un disolvente inerte con adición de ácidos
de Lewis, tales como por ejemplo cloruro de aluminio, bromuro de
aluminio, bromuro de hierro o con adición de hierro elemental. Son
especialmente preferentes el ácido acético así como mezclas de
ácido acético y agua.
Se añade directamente bromo a esta mezcla de
reacción a temperaturas desde 10 hasta 130ºC, preferentemente
desde 30 hasta 60ºC. Pueden añadirse, con relación a un mol, del
compuesto (VII), desde 0,9 hasta 1,1 moles de bromo,
preferentemente desde 1 hasta 1,05 moles.
Debido al ácido bromhídrico, que se forma en este
caso, puede transformarse el bromo empleado, valioso, solamente en
su mitad. Esta forma de realización prevé por lo tanto también el
empleo de únicamente 0,45 hasta 0,95 moles de bromo por 1 mol del
compuesto (VII) y llevar a cabo la bromación subsiguiente mediante
una reoxidación del ácido bromhídrico con un agente oxidante,
preferentemente peróxido de hidrógeno, en una cantidad
complementaria hasta 1 mol.
También puede llevarse a cabo la bromación con
ácido bromhídrico, añadiéndose un agente oxidante tras su adición.
De manera ejemplificativa pueden emplearse desde 0,9 hasta 1,1
moles de ácido bromhídrico por mol del compuesto (VII) y una
cantidad equivalente de agente oxidante, preferentemente peróxido de
hidrógeno. En caso dado puede emplearse el ácido bromhídrico en
forma de solución en agua. En lugar del ácido bromhídrico pueden
emplearse, también, bromuros, preferentemente bromuro de potasio.
El bromuro puede emplearse como tal o, por ejemplo, en solución
acuosa.
Todas las síntesis anteriormente descritas son
técnicamente problemáticas puesto que el producto (VIII) precipita
de manera espontánea en forma de producto sólido fino durante la
bromación debido a sus propiedades de solubilidad aproximadamente
al cabo de un 30 hasta un 70% del avance de la reacción. La
suspensión que se forma de este modo solo puede agitarse con
dificultad. Así pues solo puede llevarse a cabo una conversión
industrial bajo un elevado coste.
Este problema pudo resolverse, sorprendentemente,
llevándose a cabo la bromación en forma de una dosificación
simultánea -con una tolerancia del avance correspondiente de una de
las corrientes volumétricas de hasta un 20%, preferentemente desde
un 10 hasta un 20%- por un lado del bromo o bien del bromo y del
agente oxidante y, por otro lado, del producto (VII) en bruto, en
caso dado una mezcla formada por (VII) y por el disolvente adecuado
para la bromación. La dosificación puede llevarse a cabo en una
mezcla previa, en la que esté presente una parte del disolvente
adecuado para la bromación. Como mezclas previas son preferentes
mezclas de ácido acético y agua en la proporción de 0,2 sobre 0,8
hasta 0,8 sobre 0,2. De forma especialmente preferente de 0,25
sobre 0,75 hasta 0,5 sobre 0,5. Además se mejoró el comportamiento
a la cristalización añadiéndose, antes de la bromación, a la mezcla
previa la cantidad de compuesto (VII) (algo soluble), hasta que se
presente una suspensión.
El compuesto de la fórmula (VIII) es nuevo. La
presente invención se refiere por lo tanto también al compuesto de
la fórmula (VIII), es decir a la
N-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida.
La posibilidad de obtención de este compuesto ha sido descrita más
arriba. Esta representa la substancia clave en el procedimiento
según la invención para la obtención del compuesto de la fórmula
(II). Su descubrimiento posibilita el acceso mejorado al compuesto
de la fórmula (II) y al antagonista obtenible a partir del
mismo.
Se dispusieron 1.128,6 g de
o-toluidina en 500 ml de tolueno y se calentaron a
90ºC. Se añadieron, gota a gota, 134,3 g de cloruro de butirilo en
el transcurso de 2 horas. Tras el final de la dosificación se
calentó a reflujo y se continuó agitando hasta el final del
desprendimiento gaseoso a esta temperatura. Se dejó refrigerar
hasta 70ºC, se añadieron 12 ml de metanol y se continuó agitando
durante una hora. Para la eliminación del metanol se calentó y se
eliminó por destilación 70 ml. A continuación se eliminaron por
destilación 300 ml de tolueno y se añadieron nuevamente 400 ml de
ciclohexano. Se dejó refrigerar hasta 10ºC y se obtuvieron, por
filtración, tras secado, 199,5 g (rendimiento 92%) del producto
con una pureza del 98%.
Se dispusieron 30 g de
N-butiril-o-toluidina
y 150 g de ácido acético glacial a 30ºC. Se añadió, bajo
agitación, una solución de 33 g de bromo en 66 g de ácido acético
glacial y a continuación se continuó agitando durante 1 hora a 25
hasta 30ºC. Se añadieron a la mezcla de la reacción, a
continuación, 300 ml de agua y, tras breve agitación adicional, se
filtró, los cristales se lavaron ulteriormente con agua y se
secaron en vacío. Se obtuvieron 42,5 g (rendimiento 98%) de la
N-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida
con una pureza del 99,4%.
| Punto de fusión: | 146 hasta 147ºC. |
| Espectro IR: | 3.275 cm^{-1}, 1.649 cm^{-1} |
| Espectro ^{1}H-NMR a 400 MHz: | \delta = 0,93 (t, 3H), 1,62 (qt, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,31 (t, 2H), 7,35 (m, 2H), |
| {}\hskip0,5cm 7,4 (s, 1H), 9,27 (s, 1H). |
Se dispusieron en un autoclave a presión, 90 g de
la
N-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida
(obtenida según el ejemplo 2), 1,26 g de cloruro de
bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) y 3,78 g de
trifenilfosfina. El autoclave se cerró, se barrió con nitrógeno y
se añadió una solución exenta de oxígeno de 78 g de tributilamina
en 400 ml de metanol. El autoclave se evacuó, a continuación se
introdujeron a presión 10 bares de monóxido de carbono y se
calentó a 130ºC. La presión se mantuvo durante 4 horas a 14 bares.
Un análisis mediante HPLC (con patrón externo) de la mezcla de la
reacción mostró la formación del
(N-butiril)-4-amino-3-metil-benzoato
de metilo con un rendimiento del 95%.
A continuación se liberó la solución de la
reacción del catalizador mediante cocción con carbón activo y, a
continuación, se combinó con 500 ml de agua a 80ºC. Al mismo tiempo
se eliminó mediante destilación la mayor cantidad de metanol
posible. El producto precipitó y se aisló mediante filtración. Se
obtuvieron 73,4 g de cristales incoloros (rendimiento 88%) con una
pureza del 99,5%.
Se dispusieron en un autoclave 20 g del compuesto
(VIII) junto con 0,56 g de cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio(II) y
3,36 g de trifenilfosfina. El autoclave se cerró y se barrió con
nitrógeno. Se añadió una solución, previamente desgasificada y
mantenida bajo exclusión del oxígeno, formada por 21,7 g de
tri-n-butilamina, 100 ml de metanol,
100 ml de clorobenceno y 400 ml de tolueno. El autoclave se evacuó
y se calentó a 120ºC. A esta temperatura se introdujeron a presión
6 bares de monóxido de carbono y la carga se agitó hasta que ya no
se absorbió monóxido de carbono. La mezcla de la reacción se
retiró, tras refrigeración, del autoclave y se liberó del
catalizador y mediante cocción con carbón activo. Un análisis
mediante HPLC dio una conversión del 84,4% con una selectividad
del
93%.
93%.
Se dispusieron 260 g de tolueno y 85,7 g de
o-toluidina y la solución se calentó a 90ºC. Se
añadieron, gota a gota, a 85 hasta 95ºC, 89,5 g de cloruro de
butirilo. Tras el final de la dosificación se enjuagó el embudo de
goteo con 86 g de tolueno, seguidamente se calentó a reflujo la
mezcla y se continuó agitando hasta el final del desprendimiento
gaseoso más una hora de tiempo de reacción final. A continuación
se refrigeró a 70-75ºC. Se añadieron 8 g de metanol
y se agitó durante una hora a 75ºC. Para la eliminación del metanol
y del tolueno se calentó (110-130ºC) y se
eliminaron por destilación. Hacia el final de la destilación se
añadieron 50 g de agua y nuevamente se eliminó por destilación para
eliminar el tolueno residual. A continuación se refrigeró a 90ºC.
Seguidamente se añadieron 850 g de ácido acético glacial y la
solución se refrigeró a 50ºC. Se añadieron lentamente, gota a gota,
67,1 g de bromo. A continuación se dosificaron, a 50ºC, 28,6 g de
solución de peróxido de hidrógeno. Se continuó agitando durante
una hora. En este caso precipitó el producto en forma muy
voluminosa y apenas agitable. La suspensión se introdujo en 1.500
g de agua y el reactor se enjuagó una vez con 500 g de ácido
acético. La suspensión se filtró y se lavó 2 veces,
respectivamente, con 500 g de agua. Tras el secado se obtuvieron
194,3 g del compuesto (VIII) (rendimiento 95,8%) con una pureza
del 99,0%.
- a)
- Se dispusieron 3.087,5 g de tolueno a 20ºC. Se añadieron 814,2 g de o-toluidina. Simultáneamente se calentó la solución hasta 90ºC. Se dosificaron, a 85 - 95ºC, 850,3 g de cloruro de butirilo en el transcurso de 2 horas. Tras el final de la dosificación se calentó a reflujo y se continuó agitando hasta el final del desprendimiento gaseoso más una hora de tiempo de reacción final. A continuación se refrigeró a 70-75ºC. Se añadieron 76 g de metanol y se agitó durante una hora a 75ºC. Para la eliminación del metanol y del tolueno se calentó (110-130ºC) y se eliminaron 2.600 g de destilado, por destilación. Hacia el final de la destilación se añadieron 475 g de agua y se eliminaron nuevamente por destilación, para eliminar el tolueno residual. En total se retiraron 950 g de destilado. A continuación se refrigeró a 90ºC. Seguidamente se produjo la adición de 3.000 g de ácido acético, después de lo cual se refrigeró la solución de la reacción a 20ºC.
- b)
- Se dispusieron 3.000 g de agua, 3.000 g de ácido acético y 30 g del compuesto (VIII) y se calentaron a 50ºC. Se añadieron, a 50ºC, simultáneamente 1.225,5 g de bromo y la solución en ácido acético del compuesto (VII), obtenida según a), en el transcurso de 8 horas. Se continuó agitando durante una hora. Se añadieron mediante bombeo a la mezcla de la reacción, a continuación, en el transcurso de 2 horas, 4.000 g de agua, se refrigeró a 20ºC y se continuó agitando durante una hora a 20ºC. La suspensión se transfirió a un filtro y se sometió a filtración por succión. El producto se lavó con 3 x 2.375 g de agua. Tras el secado se obtuvieron 1.755,6 g del compuesto (VIII) (rendimiento 90,2%) con una pureza del 99,0%.
- a)
- Se dispusieron 823,3 g de tolueno a 20ºC. Se añadieron 217,1 g de o-toluidina. Simultáneamente se calentó la solución hasta 90ºC. Se dosificaron, a 85-95ºC, 226,7 g de cloruro de butirilo en el transcurso de 2 horas. Tras el final de la dosificación se calentó a reflujo y se continuó agitando hasta el final del desprendimiento gaseoso más una hora de tiempo total de reacción final. A continuación se refrigeró a 70-75ºC. Se añadieron 20 g de metanol y se agitó durante 1 hora a 75ºC. Para la eliminación del metanol y del tolueno se calentó (110-130ºC) y se eliminaron por destilación 808 g de destilado. Hacia el final de la destilación se añadieron 126 g de agua y se eliminaron de nuevo por destilación, para eliminar el tolueno residual. En total se recogieron 934 g de destilado. A continuación se refrigeró a 90ºC. Seguidamente se verificó la adición de 400 g de ácido acético, después de lo cual se refrigeró la solución de la reacción a 20ºC.
- b)
- Se dispusieron 933 g de agua, 666 g de ácido acético y 8 g del compuesto (VIII) y se calentaron a 50ºC. Se dosificaron, a 50ºC, simultáneamente, 161,1 g de bromo y solución al 50% de ácido acético del compuesto (VII), obtenido según a), en el transcurso de 4 horas. A continuación se dosificaron, a la misma temperatura, 115,2 g de solución al 30% de peróxido de hidrógeno. Una vez concluida la reacción se añadieron 1.066 g de agua y se refrigeró a 20ºC. Tras la filtración y el secado se obtuvieron 462,7 g del compuesto (VIII), (rendimiento 80%) con una pureza del 89,6%.
Claims (9)
1. Procedimiento para la obtención del
N-butiril-4-amino-3-metil-benzoato
de metilo, caracterizado porque se hacen reaccionar
o-toluidina con cloruro de butirilo para dar la
N-butiril-2-metil-anilina,
esta se broma para dar la
N-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida
y esta se transforma, mediante reacción con monóxido de carbono y
metanol, en presencia de un catalizador de paladio, en el
N-butiril-4-amino-3-metil-benzoato
de metilo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se lleva a cabo la primera etapa
disponiéndose la o-toluidina en un disolvente inerte
y, a continuación, se dosifica, a temperaturas desde 50 hasta
100ºC, el cloruro de butirilo.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
2, caracterizado porque se lleva a cabo la segunda etapa
disponiéndose la
N-butiril-2-metil-anilina
en ácido acético, se añade, a 10 hasta 80ºC, de 1 hasta 1,3 la
cantidad molar de bromo elemento junto con ácido acético adicional,
la mezcla se continúa agitando, a 10 hasta 80ºC durante 20 minutos
hasta 3 horas, a continuación se añade desde 0,5 hasta 5 veces la
cantidad en volumen de agua, el precipitado presente se separa, se
lava con agua y se seca en vacío.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque la tercera etapa del procedimiento
según la invención se lleva a cabo disponiéndose la
N-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida
y un catalizador de paladio en un recipiente a presión, a
continuación se añade una mezcla formada por metanol, en caso dado
por uno o varios disolventes diferentes del metanol y una base, a
continuación se introducen a presión, a 90 hasta 160ºC, de 2 hasta
30 bares de monóxido de carbono y se mantiene esta presión hasta
que ya no se absorba monóxido de carbono.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque como catalizadores de paladio se
emplean aquellos del tipo Pd(P Ph_{3})_{2}X_{2}
con Ph = en caso dado fenilo substituido y X = halógeno.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque se añade una base en la tercera
etapa.
7. Procedimiento para la obtención de
N-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida,
caracterizado porque se dispone la
o-toluidina en un disolvente orgánico inerte, a
continuación se dosifica, a temperaturas desde 50 hasta 100ºC, el
cloruro de butirilo, se elimina el disolvente, añadiéndose agua a la
fusión de la amida obtenida y se elimina nuevamente por
destilación, la amida en bruto, obtenida de este modo, se combina
con un disolvente adecuado para la bromación y se añade a esta
mezcla de la reacción, a temperaturas desde 10 hasta 130ºC, desde
0,45 hasta 0,95 de bromo por mol de amida y, de manera
complementaria hasta 1 mol, un agente oxidante.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque la bromación se lleva a cabo
dosificándose simultáneamente el bromo y el agente oxidante, por un
lado, y la amida, por otro lado, con una tolerancia
respectivamente del avance de una de estas corrientes volumétricas
de hasta un 20%.
9. La
N-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida
de la fórmula
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10015279A DE10015279A1 (de) | 2000-03-28 | 2000-03-28 | Verfahren zur Herstellung von N-Butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester und die neue Verbindung N-(4-Brom-2-methylphenyl)-butanamid |
| DE10015279 | 2000-03-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2227193T3 true ES2227193T3 (es) | 2005-04-01 |
Family
ID=7636623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01933703T Expired - Lifetime ES2227193T3 (es) | 2000-03-28 | 2001-03-15 | Procedimiento para la obtencion de n-butiril-4-amino-3-metil-bonzoato de metilo y el nuevo compuesto n-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6620962B2 (es) |
| EP (1) | EP1268400B1 (es) |
| JP (1) | JP2003528846A (es) |
| CN (1) | CN1184194C (es) |
| AT (1) | ATE273270T1 (es) |
| AU (1) | AU2001260124A1 (es) |
| DE (2) | DE10015279A1 (es) |
| ES (1) | ES2227193T3 (es) |
| WO (1) | WO2001072690A2 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5001187A (en) * | 1989-10-16 | 1991-03-19 | Dow Corning Corporation | Emulsions of silicone elastomer |
| US20050233940A1 (en) * | 2002-07-18 | 2005-10-20 | Perring Keith D | Perfume compositions |
| WO2005092218A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-10-06 | Jackson Roger P | Orthopedic implant rod reduction tool set and method |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW397819B (en) * | 1994-03-31 | 2000-07-11 | Nihon Nohyaku Co Ltd | A process for producing a substituted benzoyl fatty acid derivative |
-
2000
- 2000-03-28 DE DE10015279A patent/DE10015279A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-03-15 JP JP2001570605A patent/JP2003528846A/ja active Pending
- 2001-03-15 ES ES01933703T patent/ES2227193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 US US10/239,678 patent/US6620962B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 CN CNB018072046A patent/CN1184194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 DE DE50103229T patent/DE50103229D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 WO PCT/EP2001/002924 patent/WO2001072690A2/de active IP Right Grant
- 2001-03-15 AU AU2001260124A patent/AU2001260124A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-15 AT AT01933703T patent/ATE273270T1/de active
- 2001-03-15 EP EP01933703A patent/EP1268400B1/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-08-04 US US10/633,863 patent/US20040030183A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030065211A1 (en) | 2003-04-03 |
| EP1268400A2 (de) | 2003-01-02 |
| CN1419535A (zh) | 2003-05-21 |
| DE50103229D1 (de) | 2004-09-16 |
| JP2003528846A (ja) | 2003-09-30 |
| ATE273270T1 (de) | 2004-08-15 |
| DE10015279A1 (de) | 2001-10-04 |
| EP1268400B1 (de) | 2004-08-11 |
| WO2001072690A2 (de) | 2001-10-04 |
| US20040030183A1 (en) | 2004-02-12 |
| US6620962B2 (en) | 2003-09-16 |
| WO2001072690A3 (de) | 2002-02-28 |
| AU2001260124A1 (en) | 2001-10-08 |
| CN1184194C (zh) | 2005-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2384368T3 (es) | Proceso de preparación de derivados del ácido 1-(2-halobifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico | |
| CN105693554B (zh) | 丙氨酸衍生物的制备方法 | |
| ES2227193T3 (es) | Procedimiento para la obtencion de n-butiril-4-amino-3-metil-bonzoato de metilo y el nuevo compuesto n-(4-bromo-2-metilfenil)-butanoamida. | |
| WO2023060811A1 (zh) | 一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法 | |
| US20070232825A1 (en) | Process for preparing carbamic ester derivatives | |
| ES2706755T3 (es) | Procedimiento de preparación de bis(3-aminofenil) disulfuros y 3-aminotioles | |
| JP2009242244A (ja) | ピラジン誘導体類の製造方法及びその中間体類 | |
| ES2392735T3 (es) | Método para producir un derivado de ácido nicotínico o una sal del mismo | |
| JP4161290B2 (ja) | ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| JP4214220B2 (ja) | 新規なｎ−スルフェニルピロール化合物およびその製造方法 | |
| CN110283126A (zh) | 一种芳基吡唑酯类化合物及其合成方法与应用 | |
| JPH0231075B2 (es) | ||
| JP4041881B2 (ja) | 新規なｎ−チオ置換複素環化合物およびその製造方法 | |
| ES2288376B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. | |
| KR100766615B1 (ko) | 4-히드록시카바졸의 제조방법 | |
| CN116082246B (zh) | 一种乙撑硫脲衍生物的合成方法 | |
| JP4551763B2 (ja) | ３，４−ジクロロ−ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの製造方法 | |
| JP4747359B2 (ja) | 新規なｎ−スルフェニルピロール化合物およびその製造方法 | |
| CN117843565A (zh) | 一种吡啶类化合物的制备方法及应用 | |
| JP4182396B2 (ja) | 芳香族アルデヒドの製造方法 | |
| JP4238361B2 (ja) | Ｎ−スルフェニルアミノ酸エステル化合物の製造方法 | |
| KR100763771B1 (ko) | 알킬2-[3-[3-[(2ｅ)-(7-클로로-퀴놀린-2-일)바이닐]페닐]-3(ｓ)-하이드록시프로필]벤조에이트의 제조방법 | |
| WO1999041214A1 (fr) | Agent d'halogenation et procede d'halogenation de groupe hydroxyle | |
| Dai et al. | Structural Effect on Eu (fod) 3‐Catalyzed Rearrangement of Allylic Esters | |
| JP3918468B2 (ja) | ３，３−ビス（アルコキシカルボニル−メチルチオ）プロピオニトリル及びその製造方法 |