WO2001070251A1 - Composition antineoplasique - Google Patents
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Classifications
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
- A61K36/07—Basidiomycota, e.g. Cryptococcus
- A61K36/074—Ganoderma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to a composition, an orally ingestible composition focused on inducing the production of interleukin 12 (IL-12), or a composition ingested in anticipation of an anticancer effect by focusing on the induction of IL-11 production.
- IL-12 interleukin 12
- cancer malignant neoplasms
- cancer malignant neoplasms
- Immunostimulants were found to be useful for treating cancer, but all of the compounds obtained as immunostimulants had weak anticancer effects, and immunotherapy alone or chemotherapy Sufficient therapeutic effects on cancer have not been achieved even with the combination treatment with.
- Dr. Yagida first focused on the usefulness of a substance that induces IL-12 in vivo as a technological method in cancer treatment. I found that it has that function.
- IL-12 has been known to have an anticancer effect, but there is a fact that if IL-12 itself is directly administered to a living body, patients will not be able to tolerate treatment due to side effects.
- IL-12 itself could not be used as an anticancer drug.
- the formulation containing AHCC reported by Yagita achieved a remarkable cure / life extension effect in the treatment of cancer. That is, Yagida achieved the purpose of treating cancer by administering an effective amount of AHCC capable of inducing IL_12 in vivo (Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-139670).
- IL-12 is a natural killer (NK) cell and LAK cell (Ly cell) that enhance the production of interferona (IFNa), mpi ki ne ac ti va tedkillercell), and killer T cells.
- IFNa is a cytokine that induces the body's immune response to a state where T helper 1 cells (Thl) act.
- the state in which Th1 acts is a state in which natural killer T (NKT) cells and killer T cells are likely to exert their effects, that is, a state in which IL-12 and IL-12 are produced in large amounts.
- Killer T cells and LAK cells are known as cells involved in cancer immunity.
- NK cells are also involved in the anticancer activity of living organisms.However, NK cells do not correlate with clinical pile cancer effects and their activities. It has been proved by Yagida that NK activity is completely inversely correlated, and it is concluded that NK cells are not involved in the anticancer activity in humans.
- Yagida has established that a substance capable of inducing the production of IL-12 may be a promising anticancer substance, and the present invention has confirmed this.
- the present inventor believes that advanced cancer or terminal cancer or T helper 2 cell (Th2) -based immune response, which has a novel IL-12 production-inducing ability different from the IL-12-inducing effect exhibited by AHCC, is mainly The present inventors have found a composition derived from mushroom mycelium that is effective for a functioning cancer patient and completed the present invention.
- Th2 T helper 2 cell
- one embodiment of the present invention is a composition for inducing the production of IL_12, which comprises, as a main component, a mycelial fraction of a product obtained by cultivating a mycelium of Shimane perennial fungus. is there.
- One embodiment of the present invention is a composition for inducing the production of IL-12, comprising, as a main component, a mycelial fraction of a product obtained by liquid culturing of Shima perennial fungal hypha.
- One embodiment of the present invention is a composition for oral ingestion, which induces the production of IL-112, which contains, as a main component, a mycelium fraction of a product obtained by cultivating a mycelium of Shimane perennial fungus.
- One embodiment of the present invention is a composition for oral ingestion which induces the production of IL-12, comprising, as a main component, a mycelium fraction of a product obtained by liquid culturing of Shima perennial fungal hypha.
- One embodiment of the present invention is characterized in that a main ingredient is orally ingested from 100 mg to 2,000 mg / kg body weight / day as an amount of the substance that exerts the ability to induce IL-12 production in a living body.
- An orally ingestible composition for inducing the production of IL-12 comprising, as a main component, a mycelial fraction of a product obtained by cultivating a mycelium of Shimane perennial fungus.
- One embodiment of the present invention is characterized in that the main ingredient is orally ingested at a dose of 100 mg to 2,000 mg / kg body weight / day as the amount of intake that exhibits the ability to induce IL-112 production in a living body.
- composition for inducing IL-12 production which contains, as a main component, a mycelium fraction of a product obtained by liquid cultivation of a perennial mushroom mycelium.
- One embodiment of the present invention is characterized in that it is useful for patients with advanced cancer or terminal cancer, and has a mycelial fraction of a product obtained by culturing a mycelium of Shima perennial mushroom as a main component.
- One embodiment of the present invention is characterized by being useful for patients with advanced cancer or terminal cancer, and comprising, as a main component, a mycelial fraction of a product obtained by liquid culturing of Shima perennial mushroom mycelium.
- a composition for inducing the production of IL-12 is characterized by being useful for patients with advanced cancer or terminal cancer, and comprising, as a main component, a mycelial fraction of a product obtained by liquid culturing of Shima perennial mushroom mycelium.
- One embodiment of the present invention is characterized in that it is useful for patients with advanced cancer or terminal cancer, and has a mycelial fraction of a product obtained by culturing a mycelium of Shima perennial mushroom as a main component.
- One embodiment of the present invention is useful for patients with advanced cancer or terminal cancer.
- An orally ingestible composition for inducing the production of IL-12 comprising, as a main component, a mycelial fraction of a product obtained by liquid culturing of Shima perennial fungal mycelium.
- One embodiment of the present invention relates to an oral intake of 100 mg to 2,000 mg / kg: body weight / day of a main component as an intake that exhibits the ability to induce IL-12 production in a living body. It is useful for patients with advanced or terminal cancer, and is characterized by its ability to produce IL-12, containing as its main component the mycelial fraction of the product obtained by culturing the mycelium of Shima perennial mushrooms. It is a composition for oral ingestion that induces.
- One embodiment of the present invention is characterized in that a main ingredient is orally ingested at a dose of 100 mg to 2,000 mg / kg body weight / day as an amount for exhibiting the ability to induce IL-12 production in a living body. It is useful for patients with advanced cancer or terminal stage cancer, and contains the mycelial fraction of the product obtained by liquid culturing of Shima perennial mushroom mycelium as a main component. It is a composition for oral ingestion that induces.
- One embodiment of the present invention relates to a mycelium of a product obtained by culturing a mycelium of Shimane perennial mushrooms, which is useful for a cancer patient whose Th2 cell-based immune response mainly functions.
- One embodiment of the present invention is directed to a mycelium of a product obtained by liquid culturing a mycelium of Shimane perennial mushrooms, which is useful for a cancer patient whose Th2 cell-based immune response is mainly functioning.
- One embodiment of the present invention relates to a mycelium of a product obtained by culturing a mycelium of Shimane perennial mushrooms, which is useful for a cancer patient whose Th2 cell-based immune response mainly functions.
- One aspect of the present invention is a product obtained by liquid culturing Shima perennial mushroom mycelia, which is useful for a cancer patient whose Th2 cell-based immune response is mainly functioning. It is a composition for oral ingestion which induces the production of IL-112, comprising a mycelium fraction of the present invention as a main component.
- One embodiment of the present invention is characterized in that a main ingredient is orally ingested from 100 mg to 2,000 Omg / Kg body weight / day as an ingestion amount that exhibits the ability to induce IL-12 production in a living body.
- Production of IL-12 which is useful for cancer patients whose two-cell immune response is mainly functioning and contains as a main component the mycelial fraction of the product obtained by culturing Shima perennial fungal hyphae Is a composition for oral ingestion that induces
- One embodiment of the present invention is characterized in that a main ingredient is orally ingested from 100 mg to 2,000 Omg / Kg body weight / day as a dose that exhibits the ability to induce IL-112 production in a living body.
- Production of IL-12 which is useful for cancer patients whose cell-based immune response is mainly functioning and contains as a main component the mycelial fraction of the product obtained by liquid culture of Shimane perennial fungal mycelium Is a composition for oral ingestion that induces
- One embodiment of the present invention is any of the above-mentioned compositions, which is used in combination with a composition containing a saccharide having a 1 ⁇ 3 steric structure as a main component.
- One embodiment of the present invention is any of the above-mentioned compositions for oral ingestion, which is used in combination with a composition containing a saccharide having a 1 ⁇ 3 steric structure as a main component.
- One embodiment of the present invention is the composition for oral intake according to any of the above, which is a dietary supplement preparation for oral intake.
- One embodiment of the present invention is a commercial medium carrying the above-described contents of the present invention.
- One embodiment of the present invention is a commercial method using the above-described contents of the present invention. Description of the drawings
- FIG. 1 shows the protocol of the experiment.
- FIG. 2 is a graph showing serum IL-12 (pg / ml) of tumor-bearing mice.
- the present inventor has reported that, in addition to a substance that induces IL-12 production particularly effectively in early stage cancer patients, such as AHCC, the Shima perennial mushroom according to the present invention is used as an IL-12 production inducer.
- AHCC mainly induces IL-112 production in cancer patients and mice in which the Th1 immune response is functioning.
- cancer patients and mice in which the Th1 immune response is functioning are: (A) at the gene level, (1) mice that produce TNF and IFNNIL-12.
- congenic mice refer to BIO mice or B10A mice, and (2) humans tend to produce TNF, IFN ⁇ and IL-11, specifically humans.
- TNF shed in mice, pointing peg mice produce I Fny and IL- 12, for example Konjienikku.
- Mouse (congenic mouse) in Balb / c mice or B10d 2 mice (2) human In humans, TNF, humans that are not likely to produce IFNa or IL_12, specifically humans that have human leukocyte antigen types such as HLA-B35, B7, and B39.
- IAP is 600 / g / m1 or more
- IL-10 is 600 pgZm1. Refers to the above cancer patients.
- One embodiment of the present invention is to administer a composition focused on inducing the production of inleukin-12 (IL-12), particularly an IL-12 production inducer consisting of a known mushroom component such as AHCC (Aminoup Co., Ltd.).
- IL-12 inleukin-12
- an IL-12 production inducer consisting of a known mushroom component such as AHCC (Aminoup Co., Ltd.).
- AHCC Aminoup Co., Ltd.
- the above composition can be a composition for oral ingestion characterized by being orally ingested.
- one embodiment of the present invention relates to a dietary supplement for oral ingestion that is taken in expectation of a stake cancer effect using the ability to induce the production of insulin-leukin 12 (IL-12) as an index.
- IL-12 insulin-leukin 12
- It contains a substance capable of inducing IL-12 production that can be applied to patients with insufficient IL-12 production even when administered with an IL-12 production inducer consisting of a known mushroom component such as company amino up.
- the composition of the present invention may be used for lung cancer (lung squamous cell carcinoma, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer), thymoma, thyroid cancer, prostate cancer, kidney cancer, bladder Cancer, colon cancer, rectal cancer, esophageal cancer, cecum cancer, ureteral cancer, breast cancer, cervical cancer, brain tumor, tongue cancer, pharyngeal cancer, nasal cancer, laryngeal cancer, stomach cancer, liver cancer, bile duct cancer, testicular cancer, ovary It is effective for the treatment of cancer, endometrial cancer, metastatic bone cancer, malignant melanoma, osteosarcoma, malignant lymphoma, plasmacytoma, liposarcoma, etc., but is not limited to these cancers.
- administration of IL-12 production inducers such as AHCC (Amino Inc.)
- AHCC Amino Inc.
- the amount of induced IL-112 was determined to be sufficient to induce the amount of IL-112 in serum, and the enzyme was directly measured without indirect measurement as in humans. It can be measured with an immunoassay (ELISA) measurement kit.
- ELISA immunoassay
- the substance capable of inducing IL-12 production can be assayed by continuously ingesting the substance capable of inducing IL-12 production orally and subsequently increasing the amount of IL-12 in the blood.
- the amount of IL-12 in the blood cannot be measured directly due to the presence of the inhibitor in the blood.
- the measurement of the amount of IL-12 induced in a cancer patient cannot be performed in the blood of the cancer patient.
- a peripheral blood mononuclear cell fraction isolated from and prepared from a stimulant is cultured after centrifugation, followed by centrifugation to remove cells. Separation of the mononuclear cell fraction from blood may be performed by a known method.For example, it is possible to simply carry out a specific gravity centrifugation method using a Ficoll-Control solution or the like to separate cells used for c culture.
- the number is 0.5 ⁇ 10 6 / m 1 to 1 ⁇ 10 7 / m 1, preferably 1 ⁇ 10 6 / ml.
- PHA magglutinin
- a substance that stimulates cells magglutinin (PHA)
- PHA magglutinin
- the substance that stimulates cells is not limited to PHA, and any substance capable of stimulating cells to produce an immunophysiologically active substance may be used to achieve the object of the present invention.
- phorbol 12- Myristate- 13- Acetate PMA + I o nomy cin N LP S (L ipopol ys ac char ide, PWM (Poke Weed Mitogen) , etc. can be mentioned, et al are.
- the amount of IL-12 produced by the stimulation of the mononuclear cell fraction is 7. It means a function that enhances to 8 pg / ml or more, or a function that enhances the amount of IL-112 produced before administration of a certain substance.
- composition according to one embodiment of the present invention contains, as an active ingredient having an ability to induce IL-112 production, a mycelium fraction of Shimane perennial mushroom.
- composition according to one embodiment of the present invention which contains the mycelium fraction of Shima perennial mushroom as an active ingredient that induces IL-12 production, comprises IL-1 at each stage of cancer progression.
- composition of the present invention containing the Shima perennial mycelium fraction as an active ingredient exhibits a sufficient IL-12 production-inducing ability even in the early stage of cancer, and is characteristically the same in advanced terminal cancer. It exerts an equal or stronger ability to induce IL-12 production.
- AHCC exerts a characteristic ability to induce IL-12 production in the early stage of cancer, but its ability to induce declines as the cancer progresses.
- composition containing the Shima perennial fungal mycelium fraction as an active ingredient that induces IL-12 production which is one embodiment of the present invention, has an immunological response mainly functioning in vivo and has a T-like response. Inducing IL-112 production even in cancer patients with an h2-based immune response is a major difference from known AHCC.
- the dose of the composition according to the present invention is 1 to 2,000 mg / Kg body weight per day, more preferably about 100 to 2,000 mg / Kg body weight per day.
- the period is about 10 days to about 1 year, and the frequency of administration is 1 to several tens / month, preferably by oral ingestion.
- parenteral ingestion including subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal etc. injection) is also possible by reducing the dosage and preparing the compound to a parenterally acceptable quality.
- the Shima perennial fungal mycelium fraction according to the present invention is known as a food material.
- the mycelium fraction of the Shimane perennial fungus is produced by culturing the hyphae obtained by culturing the cultured mother bacterium of the Shimane perennial mushroom, for example, by liquid culture in a medium containing an appropriate nutrient source, and then producing it. Further, the mycelium is fractionated from the culture solution, and the mycelium is extracted with a solvent, preferably with hot water. The obtained extract is sterilized with a membrane filter, and the filtrate is concentrated to produce a dried powder.
- mycelial fraction of the product obtained by culturing the mycelium of Shimane perennial mushroom are defined as the mycelial fraction of the product obtained by culturing the mycelium of Shimane perennial mushroom.
- a solid fraction obtained from a culture solution was directly washed and dried as a mycelial fraction to obtain a sample.
- Oral preparations are prepared into tablets, powders, capsules, syrups and the like. When formulating, it can be formulated using conventional means by mixing necessary additives such as excipients, disintegrants, binders, and / or lubricants. If necessary, flavoring agents, coloring agents, flavors, stabilizers, bactericides, and / or preservatives may be added.
- Parenteral preparations include antioxidants, buffers, and / or bacteriostats, and may include aqueous or non-aqueous sterile injectable solutions or suspensions or enrichments that may include solutes to make them isotonic with the blood of the patient. It is prepared as an aqueous or non-aqueous sterile suspension which may contain a thickening agent. Single or multiple doses of the formulation may be provided in containers, for example, sealed ampules and vials. Also, it may be stored in a lyophilized state that requires only the addition of a sterile liquid carrier immediately before use.
- composition for inducing the production of IL-112 which is one embodiment of the present invention, is orally administered with an effective amount of a mycelial fraction of a product obtained by culturing a mycelium of Shimane perennial mushroom. It can be a composition for oral ingestion.
- composition for oral ingestion containing an effective amount of a mycelium fraction of a product obtained by culturing the mycelia of Shimane perennial mushroom which is one embodiment of the present invention, is expected to have a pile cancer effect as a result of ingestion. It can be a dietary supplement formulation.
- composition according to the present invention the composition for oral ingestion, and the health food supplement for oral ingestion may be simply referred to as ILY.
- the above ILY further enhances the new immunotherapy for cancer (NITC) practiced by the inventor.
- the outline of the new immunotherapy practiced by the inventor, Dr. Asakuni Yagida is as follows. Its pillars are induction of IL-12, activation of NKT cells, And immunological cancer treatment with a biological response modifier (BRM preparation) using angiogenesis inhibition as a marker.
- BRM preparation biological response modifier
- angiogenesis inhibitor a shark cartilage preparation (patent No. 3105313), Bettershark MC or LO (Seishin Co., Ltd.) is used at a dosage of 20 days.
- ILX (Tozai Pharmaceutical Co., Ltd.) for patients whose Th1 immune response is mainly functioning is 3 g to 20 g / day. , Preferably at a dose of 6.0 g / day (or AH CC 6.0 g / day; currently discontinued); b) patients with a predominantly functional Th2-mediated immune response Is used at a dosage of 1 g to 20 g / day or every other day, preferably 3.0 g / day or every other day.
- a composition mainly composed of a saccharide having a 13-dimensional structure, which is a substance capable of stimulating the NK cell antigen receptor (NKR-P1) is used.
- NKT cells selectively act on NKR-P 1 (natural killer P 1) to activate NKT cells.
- NKR-P 1 natural killer P 1
- Nigerooligosaccharides saccharide substances having a 1 ⁇ 3 steric structure
- Example product Nigerooligosaccharide liquid sugar / sales Takeda Food Industry Co., Ltd./Main Nigerooligosaccharides: Nigerose HI-D-Glc P- (1-3) -D-Glc 2Nigeguchi Sylglucose Hi-D-Glc / (1 ⁇ 3) - ⁇ -D-Glc-(1 ⁇ 4) -D-Glc 3 Nigerosylmaltos HI- D-Glc /?-(13) -HI- D-Glcp- (1-4)-a -D-Glc p- (1 ⁇ 4) -D-Glc; Glc is glucose, p is an abbreviation of vir
- oligosaccharide sulfate eg, sales company Z Co., Ltd .: Shirako seaweed-derived extract
- the active ingredient is at least one selected from a galactan sulfate oligosaccharide having a 1 ⁇ 3 bond and a galactan sulfate oligosaccharide comprising a 1 ⁇ 3 bond and / or a 1 ⁇ 4 bond).
- the compound is not limited to these, and is a saccharide substance having a 13-dimensional structure (a sugar component having a 1 ⁇ 3 glucoside bond structure), and NKR-P1 (natural killer P1) of NKT cells. Substances that act selectively on NKT cells and have the ability to activate NKT cells.
- the substance capable of activating NKT cells may be a composition containing a polysaccharide having this structure and Z or 2 to 10 oligosaccharides.
- the first pillar of the new immunotherapy selects and improves shark cartilage, which is the most effective, safe, easy, and economical.
- Better Shear MC or L0 was developed.
- 20 g per day is orally administered on an empty stomach in 2-3 divided doses.
- the second pillar, IL-12 inducer is ILX (conventionally AHCC), which acts on mice or humans whose Th1 immune response is mainly functioning.
- oral administration is performed at about 3 g / day, and for advanced cancer, for example, at about 6 g / day.
- ILX is the ratio of Shiitake mushroom 2: Suehiro mushroom 2: Reishi 1 Of mycelial components formulated at a high rate, and is rationally formulated based on the difference in susceptibility of various patients with mushroom mycelium processed products in which the Th1 immune response is mainly functioning .
- ILX (lg / Kg / day) was administered, IL-12 production ability was maintained in the above-mentioned tumor-bearing mouse not only on day 7, but also on day 10 and further on day 14 .
- the resulting PSK is administered, for example, at about 3 g / day or every other day.
- the ILY according to the present invention functions as a substitute for PSK. Based on these, various natural forms of synthetic bimin and urso (300 mg or 600 mg / day) and active bimin D3 (1.0 / g / day) should be administered in combination. Also add live SPG, OK432 and BCG vaccines as needed.
- NKT cells For the third pillar, NKT cells, saccharides having a 1 ⁇ 3 steric structure, which is a prescription to stimulate NKR-P1, are applied.
- CR Complete Response
- PR Partial Response
- IL-12 was produced and was found in the same proportion as those in whom treatment was effective. Therefore, in order to examine whether NK T cells are activated by this new immunotherapy, the T cell receptor V and 24V 511 of NK T cells and the NK cell receptor NKR-P1 (CD3 X CD 16 1) was studied. The activation of NKT cells was determined by measuring the peripheral blood of a patient at a flow site every day.
- the ratio of NK T cells increases to preferably at least 10%, particularly preferably at least 16%, it is assumed that NK T cells have been activated.
- the NKR-P1 receptor activated by saccharides having a 13-dimensional structure, such as nigerosugar and oligosaccharide showed a positive correlation with the amount of IFN ⁇ IL112 produced, Activated with lipids
- the value of V 2 4 V? 1 1 showed a negative correlation. It also showed a high correlation with NKR-P1 in CR and PR cases.
- CTLs cytotoxic T cells
- another NKT cell may act as effector cells in cases where NITC is effective.
- compositions or the composition for oral ingestion containing the mycelium fraction of the perennial perennial mushroom according to the present invention is further useful for treating cancer and may be an aspect of the present invention.
- one embodiment of the present invention comprises the above-mentioned Shima perennial fungal mycelium fraction according to the present invention, which is used in combination with the above-mentioned composition containing a saccharide having a 1 ⁇ 3 tertiary structure as a main component. Supplementary food preparation for oral ingestion.
- the present invention has a composition containing the mycelial fraction of the product obtained by culturing the mycelia of Shimane perennial mushroom as an active ingredient, and mainly functions in the stage of cancer progression and in vivo.
- the composition functions mainly for advanced cancer or terminal cancer or Th2-based immune response It is an indication that it is effective for cancer patients in a state where it is present, and if these are carried in a commercial medium, it will be a means of differentiating the value of the product. Therefore, commercial media carrying such information is extremely useful.
- the above-mentioned commercial medium means printed matter such as pamphlet, booklet, or publication, magnetic recording medium such as floppy disk (FD), MO, or CD-ROM, or wide-area information transmission medium such as the Internet. I do. Moreover, the commercial use of this information is a very useful tool because it provides a means of differentiating the value of the product.
- Example 1
- the mycelium of the Shima perennial mushroom (mycelium) is liquid-cultured, and the mycelium is centrifuged from the obtained mycelium culture solution (5,000 to 10, at OOO rpm for 10 to 30 minutes) to form a solid.
- the fractions were collected, washed with water and 95% ethanol, and dried at 85 ° C overnight.
- a dry powder sample of the obtained mycelium fraction was used as a distilled water suspension and used as a specimen (hereinafter sometimes referred to as SM).
- SM specimen
- SM sample
- LLC Lewis Lung Carcinoma
- a C57 / BL10 SLC mouse (B10 mouse) purchased from SLC, Inc. was used.
- the study consisted of four groups: a non-tumor-bearing group and a normal mouse group as a control group, in addition to the SM- and AHCC-administered groups for the tumor-bearing mice.
- the tumor to be transplanted was Lewis lung cancer. 2 ⁇ 10 6 Lewis lung cancer cells were implanted subcutaneously under the armpit of B 10 mice (male) to produce tumor-bearing mice.
- the dose of SM or AHCC was 1, OOmgmg / kg (0.1 ml / 10 g mouse body weight) per day, and it was administered orally every day for 20 days.
- IL-12 was measured in accordance with the product specifications using a Tota 1 Mouse Interface euk in-12 kit (Genzyme).
- the measurement of IAP was carried out using a mouse IAP plate (manufactured by Bacteriological Laboratories, Inc., sold by Sanko Junyaku Co., Ltd.) according to the product specifications.
- Tumor size (the major axis X minor 2/2 mm 3) was measured from day 1 of administration of SM after 1-9 days, was calculated tumor inhibition rate of the SM. Furthermore, the test-bearing mice continued to be bred for 20 days after SM administration, and the number of surviving days (life extension effect) was observed.
- the serum IL-12 level exceeds the normal level on the 7th day of the early stage of tumor-bearing, but on the 10th and 14th, the IL-12 level declines, reaching mid- and late-stage tumor-bearing It will be lower than normal on the 14th. It is an object of the invention to increase the IL-12 concentration below.
- AHCC reached its maximum production of IL-12 on the 7th day of administration, and the amount was almost the same as the value on the 10th day after the administration of the mycelium fraction of Shimane perennial fungus.
- IL-12 production ability decreased, and was only about 1.2 times that of untreated tumor-bearing mice.
- the mycelial fraction of Shimane perennial mushrooms has a lower initial (7th term) productivity than AHCC, but reaches a maximum on day 10 and then increases. The production capacity continued for a long time after the 14th day.
- the serum IAP concentration, an antitumor immunosuppressive protein exceeded the normal level already on the 7th day, the early stage of tumor-bearing, and on the 10th and 14th days, the middle and late stages of tumor-bearing. was significantly higher than the normal value. That is, as the cancer progresses, the concentration of IAP increases.
- the Shima perennial fungal mycelium fraction showed about 7% IAP inhibitory effect compared to untreated tumor-bearing mice, and on the 10th day, it showed a significant 60% inhibitory effect. Fruit. Further, on the 14th day of administration, an inhibitory effect of about 20% was exhibited, and the IAP inhibitory effect of the Shima perennial mushroom mycelium fraction continued for a long time.
- the effect of prolonging the survival days by administration of the mycelium fraction of Shima perennial mushrooms of the tumor-bearing mice was about 150% longer than that of the untreated tumor-bearing mice.
- the positive control AHCCC-treated mice did not show any survival benefit. It was also found that the mycelium fraction of Shimane perennial mushroom was superior to AHCC in terms of the survival rate of tumor-bearing mice.
- Tumor size (mm 3) major axis of tumor (mm) x tumor short diameter (mm) 2/2 Further, the suppression Seiritsu to the size of the tumor bearing mice by Shima million years mushroom mycelium fraction was calculated by the following equation.
- Tumor of SM-treated tumor-bearing mouse tumor-bearing + SM
- Tumor suppression rate 1-1 x 100 (%) Tumor of untreated tumor-bearing mouse [tumor-bearing (untreated)]
- Tumor suppression was not evident on day 7 of administration of the mycelium fraction of Shimane perennial fungus, but on day 10 of administration, the tumor inhibition rate showed a maximum value of 56.5%.
- the mycelium fraction of the mushroom mycelia showed a tumor suppression rate of 44.7% on the 14th day of administration and 29.3% on the 19th day of administration.
- the tumor of the mycelium fraction of Shimane perennial mushroom Table 3 Tumor size (mm 3 ) and tumor suppression rate (%)
- SM sample
- LLC Lewis Lun Carcinoma
- FIG. 2 shows the results obtained when ILX was used as a positive control sample having a known IL-12 production ability.
- SM is indicated as ILY.
- untreated tumor-bearing mice indicated by ⁇ in Fig. 2
- the serum IL-12 concentration was higher than the normal value in 7 at the early stage of tumor-bearing, but 10 and 14 were higher than IL. The concentration decreases and falls below normal levels on the 14th days, the middle and late stages of cancer.
- the time-dependent production of the antitumor cytokine IL-12 in the tumor-bearing mice was untreated on day 7 of administration. Although it was lower than that of cancer mice, on day 10 of administration, IL-12 production ability of the mycelium fraction of Shimane perennial mushroom was observed. As a result, IL-12 was significantly increased, and even on day 14 of administration. High productivity was maintained. Its production ability was about 1.7 times higher than that of the untreated tumor-bearing mouse, and the significance was observed on the 10th and 14th days after administration.
- ILX-administered tumor-bearing mice (indicated by ⁇ in Fig. 2) had the highest production of IL-12 on day 7 of administration, and their IL-12 production decreased on day 10 of administration. Although it was lower than that of ILY-administered tumor-bearing mice, production of IL-11 was observed even on day 14. In other words, Compared with ILX, the initial (day 7) productivity was low, but reached a maximum on day 10, and thereafter the high productivity continued for a long time after day 14. From this, it was confirmed that the Shima perennial fungal mycelium fraction can be expected to have the ability to induce IL-12 production characteristically in advanced stage terminal cancer. Clinical case
- PA PSA
- NITC new immunotherapy
- TNF, IFNy and IL-12 are well produced.
- the NC for the 12 months to June 26, 1999 was a slight increase.
- PA (PSA) and cancer Massemino protein increased.
- NITC will start on June 3, 2000. Since then, tumor titers increased for CEA, TPA, BCA225 and sialyl LEX-l (SLX-l).
- NITC NITC was launched on June 17, 1999.
- Various tumors were reduced and normalized with the exception of ICTP (PR).
- PR ICTP
- CEA was 5.6 ng / ml (5.0 or less)
- TPA was 120 U / ml (70 or less)
- ICTP also showed abnormal values and became PD.
- NITC NITC was launched on February 16, 1998.
- the tumor marker improved and was determined to be PR until August 7, 1999.
- the present invention provides a Shima perennial mushroom mycelium fraction that is effective for inducing IL-12 production, and furthermore, a cancer progression stage in the induction of IL-11 production in a Shima perennial mushroom mycelium fraction
- the effective administration time was determined.
- the composition according to the present invention, the composition for oral ingestion, the dietary supplement for oral ingestion, the commercial medium carrying the information on these, and the commercial method using the commercial medium are useful for the treatment of cancer. It can make a significant contribution in basic and clinical research, as well as in cancer treatment.
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Description
明細書
杭がん組成物 技術分野
本発明は、 インターロイキン 1 2 (I L— 12) の産生誘発に着目した組 成物、 経口摂取用組成物、 または I L一 1 2産生誘発に着目して抗がん効果 を期待して摂取する健康補助食品製剤に関する。 背景技術
がん （malignant neoplasms) (cancer) の予防または治療のために有用な 物質の選別は、 従来、 がん細胞へのその直接的作用が重要視されていた。 免 疫賦活剤ががん治療に有用であることは認められていたが、 免疫賦活剤とし て得られた化合物はいずれもその抗がん効果が微弱であり、 免疫療法単独ま たは化学療法との併用治療によってもがんの十分な治療効果は達成されてい ない。
本発明者の医学博士、 八木田は、 先にがん治療における画期的な手法とし て、 I L— 12を生体内で誘発する物質の有用性に着目し、 椎茸菌糸体加工 物である AHCCがその機能を有することを発見した。 従来 I L一 12は抗 がん効果を有することが知られているが、 生体内に I L一 12自体を直接投 与した場合には副作用を生じるために患者が治療に耐えられないという事実 があり、 I L— 12自体を抗がん剤として使用できなかった。 しかし、 八木 田が報告した AH C Cを含む製剤は、 がんの治療において著しい治癒 ·延命 効果を達成した。 つまり八木田は、 I L _ 12を生体内で誘発できる有効量 の AH C Cを投与することにより、 がんの治療目的を達成した （特開平 10 - 139670号公報）。
I L— 12は、 インターフェロンァ （I FNァ） の産生増強作用、 生体に おける細胞性免疫を担うナチュラルキラー （NK) 細胞、 LAK細胞 （Ly
mpho k i ne ac t i va t e d k i l l e r c e l l)、および キラ一 T細胞の活性化と増強効果をもつ。 I FNァは、 生体の免疫応答を T ヘルパー 1細胞 （Th l) が作用する状態に誘導するサイ トカインである。 T h 1が作用する状態とは、 ナチュラルキラ一 T (NKT) 細胞やキラ一 T 細胞が効果を発揮しやすい状態、 すなわち I L一 2や I L— 12が大量に産 生されている状態である。 キラ一 T細胞および L AK細胞は、 がん免疫に係 わる細胞として知られている。 N K細胞についても生体の抗がん作用に係わ るという報告がなされているが、 NK細胞は臨床的な杭がん効果とその活性 が相関せず、 むしろ I L— 1 2の産生誘発量と NK活性とが完全な逆相関を 示すことが八木田により証明されており、 ヒ トにおける抗がん作用には NK 細胞は関与していないものと結論付けられる。
現在では、 八木田により、 I L— 12の産生誘発能をもつ物質が、 有望な 制がん物質になる可能性あることが確立され、 本発明においてもその確認が なされた。
しかしながら、 一部のがん患者においては、 AHCC投与によっても、 I L一 12の産生が十分に誘発されず、 治療効果が得られないこと、 また I L 一 12の産生が誘発されても治療効果が得られないことがある。 そのため、 AH C Cの有する抗がん効果とは別な機序で作用する新たながん治療剤の開 発がさらに望まれていた。 発明の開示
本発明者は、 AHCCが示す I L_ 12誘発効果とは異なる新規な I L— 12産生誘発能を有する、 進行性のがんまたは末期がんあるいは Tヘルパー 2細胞 （Th2) 系免疫応答が主に機能しているがん患者に有効な茸菌糸体 由来の組成物を見出し本発明を完成した。
すなわち、 本発明の一態様は、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の 菌糸体画分を主成分として含む、 I L_ 12の産生を誘発せしめる組成物で
ある。
本発明の一態様は、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の菌糸体 画分を主成分として含む、 I L— 1 2の産生を誘発せしめる組成物である。 本発明の一態様は、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌糸体画分 を主成分として含む、 I L一 1 2の産生を誘発せしめる経口摂取用組成物で ある。
本発明の一態様は、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の菌糸体 画分を主成分として含む、 I L— 1 2の産生を誘発せしめる経口摂取用組成 物である。
本発明の一態様は、 生体での I L— 1 2産生誘発能を発揮する摂取量とし て主成分を 1 0 0 m g〜 2 , 0 0 0 m g / K g体重/日経口摂取することを 特徴とする、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分 として含む、 I L— 1 2の産生を誘発せしめる経口摂取用組成物である。 本発明の一態様は、 生体での I L一 1 2産生誘発能を発揮する摂取量とし て主成分を 1 0 0 m g〜 2 , 0 0 0 m g/ K g体重/日経口摂取することを 特徴とする、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の菌糸体画分を主 成分として含む、 I L— 1 2の産生を誘発せしめる経口摂取用組成物である。 本発明の一態様は、 進行性のがんまたは末期がんの患者に有用であること を特徴とする、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌糸体画分を主成 分として含む、 I L _ 1 2の産生を誘発せしめる組成物である。
本発明の一態様は、 進行性のがんまたは末期がんの患者に有用であること を特徴とする、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の菌糸体画分を 主成分として含む、 I L— 1 2の産生を誘発せしめる組成物である。
本発明の一態様は、 進行性のがんまたは末期がんの患者に有用であること を特徴とする、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌糸体画分を主成 分として含む、 I L一 1 2の産生を誘発せしめる経口摂取用組成物である。 本発明の一態様は、 進行性のがんまたは末期がんの患者に有用であること
を特徴とする、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の菌糸体画分を 主成分として含む、 I L— 1 2の産生を誘発せしめる経口摂取用組成物であ る。
本発明の一態様は、 生体での I L— 1 2産生誘発能を発揮する摂取量とし て主成分を 1 0 0 m g〜 2 , 0 0 0 m g/ K g:体重/日経口摂取することを 特徴とする、 進行性のがんまたは末期がんの患者に有用である、 シマ万年茸 菌糸を培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分として含む、 I L— 1 2 の産生を誘発せしめる経口摂取用組成物である。
本発明の一態様は、 生体での I L— 1 2産生誘発能を発揮する摂取量とし て主成分を 1 0 0 m g〜 2 , 0 0 0 m g/ K g体重/日経口摂取することを 特徴とする、 進行性のがんまたは末期がんの患者に有用である、 シマ万年茸 菌糸を液体培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分として含む、 I L _ 1 2の産生を誘発せしめる経口摂取用組成物である。
本発明の一態様は、 T h 2細胞系免疫応答が主に機能しているがん患者に 有用であることを特徴とする、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌 糸体画分を主成分として含む、 I L一 1 2の産生を誘発せしめる組成物であ る
本発明の一態様は、 T h 2細胞系免疫応答が主に機能しているがん患者に 有用であることを特徴とする、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物 の菌糸体画分を主成分として含む、 I L— 1 2の産生を誘発せしめる組成物 である。
本発明の一態様は、 T h 2細胞系免疫応答が主に機能しているがん患者に 有用であることを特徴とする、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌 糸体画分を主成分として含む、 I L— 1 2の産生を誘発せしめる経口摂取用 組成物である。
本発明の一態様は、 T h 2細胞系免疫応答が主に機能しているがん患者に 有用であることを特徴とする、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物
の菌糸体画分を主成分として含む、 I L一 1 2の産生を誘発せしめる経口摂 取用組成物である。
本発明の一態様は、 生体での I L— 12産生誘発能を発揮する摂取量とし て主成分を 1 00mg〜2， 00 Omg/K g体重/日経口摂取することを 特徴とする、 T h 2細胞系免疫応答が主に機能しているがん患者に有用であ る、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分として含 む、 I L一 12の産生を誘発せしめる経口摂取用組成物である。
本発明の一態様は、 生体での I L一 12産生誘発能を発揮する摂取量とし て主成分を 100mg〜2 , 00 Omg/K g体重/日経口摂取することを 特徴とする、 T h 2細胞系免疫応答が主に機能しているがん患者に有用であ る、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分とし て含む、 I L— 12の産生を誘発せしめる経口摂取用組成物である。
本発明の一態様は、 ひ 1→3立体構造を持つ糖類を主成分とする組成物と 併用することを特徴とする上記いずれかの組成物である。
本発明の一態様は、 ひ 1→3立体構造を持つ糖類を主成分とする組成物と 併用することを特徴とする上記いずれかの経口摂取用組成物である。
本発明の一態様は、 経口摂取用健康補助食品製剤である、 上記いずれかの 経口摂取用組成物である。
本発明の一態様は、 上記本発明に係る内容を担持した商業用媒体である。 本発明の一態様は、 上記本発明に係る内容を利用した商業方法である。 図面の説明
図 1は、 実験のプロトコルを示す図である。
図 2は、 担癌マウスの血清中 I L— 12 (pg/ml)を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明についてさらに詳しく説明するが、 以下の詳細な説明は例示
であり、 説明のためのものに過ぎず、 本発明を何ら限定するものではない。 また、 本明細書中で使用されている技術的および科学的用語は、 別途定義 されていない限り、 本発明の属する技術分野において通常の知識を有する者 により普通に理解される意味を持つ。 本明細書中では引用されている刊行物 等の資料はそれらを引用することにより本明細書中にそれらの全体が完全に 記載されているものとして導入される。
本発明者は、 I L— 1 2産生誘発剤として、 AH C Cのように初期がんの 患者において特に効果的に I L— 1 2産生を誘発する物質の他に、 本発明に 係るシマ万年茸菌糸体画分のように進行性のがんまたは末期がんの患者にお いても特徴的に I L— 1 2産生誘発効果を発揮する物質の存在を見出した。 さらに、 AH C Cは主に T h 1系免疫応答が機能しているがん患者やマウス において I L一 1 2産生を誘発するが、 上記シマ万年茸菌糸体画分は、 T h 2系免疫応答が主に機能しているがん患者やマウスにおいて I L一 1 2を誘 発することをも見いだした。
ここで、 T h 1系免疫応答が機能しているがん患者やマウスとは、 （A)遺 伝子レベルでは、 （ 1 )マウスでは TNFひ、 I FNァゃ I L— 1 2を産生し やすいマウス、 例えばコンジエニック 'マウス （congenic mouse) では BIO マウスあるいは B10A マウス、 を指し、 （ 2 ) ヒ トでは TNFひ、 I FNァ や I L一 1 2を産生しやすいヒ ト、 具体的にはヒ ト 白血球抗原 （Human Leukocyte antigen) (HLA)の HLA-B51、 B61、 B62、 B8、 B27、 B52等の タイプをもつヒ トを指し、 （B)病態では、早期がんまたは小さい進行がんで 免疫能があまり抑制されていない状態のがん患者、 あるいは進行がんでも腫 瘍が切除できた症例を指し、 TNFひ、 I F Nァゃ I L— 1 2を産生しやす い状態にある、 すなわち具体的には免疫抑制性蛋白 （Imrimnosuppressive Acidic Protein) (IAP) が 6 00 g/m 1以下、 I L— 1 0が 6 00 p g /m 1以下の状態にあるがん患者を指す。
また、 T h 2系免疫応答が機能しているがん患者やマウスとは、 （A)遺伝
子レベルでは、 （ 1)マウスでは TNFひ、 I FNyや I L— 12を産生しに くいマウス、 例えばコンジエニック .マウス （congenic mouse) では Balb/c マウスあるいは B10D2マウス、 を指し、 （2) ヒ トでは TNFひ、 I FNァ や I L _ 12を産生しにくいヒ ト、 具体的にはヒ ト白血球抗原の HLA-B35、 B7、 B39等のタイプをもつヒ トを指し、 （B) 病態では進行末期がんで T N Fひ、 I FNァゃ I L一 12が産生されにくい病態にあるヒ トを指し、 具体 的には、 I APが 600 / g/m 1以上、 I L— 10が 600 p gZm 1以 上のがん患者を指す。
本発明の一態様は、 ィン夕ーロイキン 12 ( I L— 12) の産生誘発に着 目した組成物、 とくに AHCC (株式会社ァミノアップ） のような既知茸成 分からなる I L— 12産生誘発剤を投与しても I L一 12産生量が不充分な 患者においても I L— 12を誘発し得る組成物である。
さらに本発明の 1つの態様として、 上記組成物は経口摂取されることを特 徴とする経口摂取用組成物であることができる。
また、 本発明の一態様は、 ィン夕一ロイキン 12 ( I L- 12) 産生誘発 能を指標として杭がん効果を期待して摂取する経口摂取用健康補助食品製剤、 とくに、 AHCC (株式会社ァミノアップ） のような既知茸成分からなる I L一 12産生誘発剤を投与しても I L— 12産生量が不充分な患者に適用す る、 I L— 12産生誘発能を有する物質を含んでなる杭がん効果を期待して 摂取する経口摂取用健康補助食品製剤である。
本発明の組成物、経口摂取用組成物または経口摂取用健康補助食品製剤は、 肺癌 （肺扁平上皮癌、 肺腺癌、 小細胞肺癌）、 胸腺腫、 甲状腺癌、 前立腺癌、 腎癌、 膀胱癌、 結腸癌、 直腸癌、 食道癌、 盲腸癌、 尿管癌、 乳癌、 子宮頸癌、 脳腫瘍、 舌癌、 咽頭癌、 鼻腔癌、 喉頭癌、 胃癌、 肝癌、 胆管癌、 精巣癌、 卵 巣癌、 子宮体癌、 転移性骨癌、 悪性黒色腫、 骨肉腫、 悪性リンパ腫、 形質細 胞腫、 脂肪肉腫等の治療に有効であるが、 これらのがんに限定されない。 と くに、 AHCC (株式会社ァミノアップ） 等の I L一 12産生誘発剤を投与
しても I L— 1 2量が低値 （例えば 7. 8 p gZm 1以下） の者に好適に投 与される。
誘発される I L一 12量の測定は、 後述するマウスを用いた実験例では血 清中に十分な I L一 12量の誘発があり、 ヒ トにおけるような間接的な測定 をせずとも直接酵素免疫測定法 （EL I SA) による測定キッ トで測定可能 である。 マウスを用いたこの実験系では、 経口により I L— 12産生誘発物 質を継続的に摂取させ、 その後の血中 I L— 12量の増加によりその I L— 12産生誘発能を検定できる。
なおヒ トにおいては、 血中における阻害剤の存在により、 直接血液中の I L— 12量は測定できず、 例えばがん患者において誘発される I L— 12量 の測定は、 該がん患者の血液から分離調製した末梢血単核球画分に刺激物質 を与えて培養した後の遠沈して細胞を除いた培養液に対して行う。 血液から の単核球画分の分離は、 公知の方法をもちいればよく、 例えば簡便には F i c o l l-Conr a y液等を使用した比重遠心法により行うことができる c 培養に用いる細胞の数は 0. 5 X 106個/ m 1〜 1 X 107個/ m 1であり、 好ましくは 1 X 106個/ mlである。 また、 細胞を刺激する物質としては、 従来使用されているマイ トージェンであるフィ 卜へマグルチニン （PHA) を、 終濃度 0. 1〜 100〃 g/m 1、 好ましくは 1〜20〃 g/m 1とな るように加えて培養する。 細胞を刺激する物質としては、 PHAに限定され るものではなく、 本発明の目的を達成するため、 細胞を刺激して免疫生理活 性物質を産生させることができる物質であれば良く、 PMA (Phorbol 12- Myristate- 13- Acetate ) PMA+ I o nomy c i nN LP S ( L i p o p o l ys a c char i d e、 PWM (Poke Weed Mitogen) などが挙げら れる。 I L一 12量の測定は自体公知の臨床、生化学的検査を利用できるが、 R&D S Y S T E M S社や MB L社より入手することのできる酵素免疫測 定法 （E L I S A) による測定キッ 卜が使用される。 ここで I L— 12産生 誘発能とは、 末梢血単核球画分が刺激されて産生する I L一 12量を、 7.
8 p g/m l以上に増強せしめる機能、 またはある物質を投与する前の I L 一 1 2産生量より増強せしめる機能を意味する。
本発明の一態様である組成物は、 I L一 1 2産生誘発能を有する活性成分 としては、 シマ万年茸の菌糸体画分を含有する。
本発明の一態様である I L— 1 2産生を誘発せしめる活性成分としてシマ 万年茸菌糸体画分を含有する組成物は、 がんの各進行段階における I L— 1
2産生誘発能において公知の A H C Cと大きな差異を有する。 本発明のシマ 万年茸菌糸体画分を有効成分とするものは、 がんの初期段階においても十分 な I L— 1 2産生誘発能を示し、 特徴的には進行した末期がんにおいても同 等もしくはより強力な I L— 1 2産生誘発能を発揮する。一方、 A H C Cは、 がんの初期段階において特徴的な I L— 1 2産生誘発能を発揮するが、 がん の進行とともにその誘発能は減衰していく。
また、 本発明の一態様である I L— 1 2産生を誘発せしめる活性成分とし てシマ万年茸菌糸体画分を含有する組成物は、 生体内で主に機能している免 疫応答が T h 2系免疫応答であるがん患者においても I L一 1 2産生を誘発 せしめる点が、 公知の A H C Cと大きな差異を有する。
本発明に係る組成物の投与量は、 1 日当たり 1〜 2 , 0 0 0 m g / K g体 重、 より好ましくは 1 0 0〜 2 , 0 0 0 m g / K g体重程度であり、 投与期 間は約 1 0日〜約 1ケ年、 そして投与頻度は 1〜数十回/月で、 好適には経 口摂取される。 無論、 投与量を減少させ、 化合物を非経口に耐えうる品質に 調製することで、 非経口摂取 （皮下、 筋肉内、 静脈、 皮内等への注射を包含） も可能である。
本発明に係る上記シマ万年茸菌糸体画分は、 食品素材として公知である。 例えば特公昭 6 3— 6 1 9 1 0号公報に開示されている。 上記シマ万年茸菌 糸体画分は、 シマ万年茸の培養母菌を培養して得られる菌糸を、 例えば適当 な栄養源を含有する培地中で液体培養し回収して製造される。 また、 この培 養液から菌糸体を分取して、 該菌糸体を溶媒で好ましくは熱水で抽出し、 得
られた抽出液をメンブランフィルターで除菌後、 その濾液を濃縮して乾燥し た粉末として製造されることができる。 これらはシマ万年茸の菌糸を培養し て得られる産物の菌糸体画分と定義される。 なお、 本発明では、 実施例に示 すように、 培養液から得た固体画分を菌糸体画分としてそのまま洗浄 ·乾燥 してサンプルとした。
経口製剤は、 錠剤、 散剤、 カプセル剤、 またはシロップ剤等に調製される。 製剤化するとき、 無論既知の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 および/または滑沢 剤等必要な添加物を配合し、 常套手段を使用して製剤化できる。 さらに必要 に応じて、 矯味剤、 着色料、 香料、 安定剤、 殺菌剤、 および/または防腐剤 等を添加してもよい。
非経口製剤は、 抗酸化剤、 バッファ一、 および/または制細菌剤を含み、 患者の血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性又は非水性滅菌注射用 溶液または懸濁剤又は増粘剤を含んでいてもよい水性又は非水性滅菌懸濁液 に調製される。 処方の 1回量又は複数回量は容器、 例えば密封アンプル及び バイアルに入れて提供されてもよい。 また使用直前に滅菌液体担体の添加の みを必要とする凍結乾燥状態として保存してもよい。
本発明の一態様である上記 I L一 1 2の産生を誘発せしめる組成物は、 シ マ万年茸の菌糸を培養して得られる産物の菌糸体画分を有効量含み経口で投 与される経口摂取用組成物でありうる。
また、 本発明の一態様であるシマ万年茸の菌糸を培養して得られる産物の 菌糸体画分を有効量含む経口摂取用の組成物は、 摂取した結果として杭がん 効果が期待できる経口摂取用健康補助食品製剤であり得る。
以下、 本発明に係る組成物、 経口摂取用組成物、 および経口摂取用健康補 助食品製剤を単に ILYと呼ぶこともある。
上記 ILYは、 発明者の実践するがんに対する新免疫療法 （N I T C ) をさ らに有効ならしめる。 発明者である医学博士八木田旭邦の実践する新免疫療 法の概要は以下である。 その柱は、 I L— 1 2の誘導、 N K T細胞の活性化、
及び血管新生阻害をマーカーにした生物学的応答調節剤 （B RM製剤） によ る免疫学的がん治療である。 1 )血管新生阻害剤としては、 サメ軟骨製剤（特 許第 3 1 03 5 1 3号） であるべターシャ一ク MCあるいは L O (株式会社 セイシン企業） が 2 0 日の投与量で用いられる。 2 ) I L - 1 2誘導法 としては、 a)T h 1系免疫応答が主に機能している状態にある患者には ILX (有限会社 東西医薬研究所） が 3 g〜 2 0 g/日、 好ましくは 6. 0 g/ 日 （または AH C C 6. 0 g/日 ：現在は使用中止） の投与量で用いられ、 b) Th 2系免疫応答が主に機能している状態にある患者には P SK (三共 株式会社） が 1 g〜 2 0 g/日または隔日、 好ましくは 3. 0 g/日または 隔日の投与量で用いられる。 3 ) NK T細胞の活性化法としては、 NK細胞 抗原受容体 （NKR— P 1 ) を刺激しうる物質であるひ 1 3立体構造をも つ糖類を主成分とする組成物が用いられる。 これら NK T細胞の NKR— P 1 (ナチュラルキラ一 P 1 ) に選択的に作用して NKT細胞を活性化せしめ る a 1→3立体構造をもつ糖類を主成分とする組成物の投与量は、 1日あた り、 1〜 2 00 0 mg/K g体重程度であり、 1 0日〜 1 2ヶ月、 1〜3 1 回/月で、 好適には経口摂取される。 ひ 1→3立体構造をもつ糖類物質とし ては、 ニゲロオリゴ糖 （ 3— O—ひ一 D—グルコビラノシル一D—グルコ一 スを構成単位として含有する糖類） （例示商品：ニゲロオリゴ糖液糖/販売者 武田食品工業株式会社/含有する主なニゲロオリゴ糖 ：①ニゲロース ひ - D-Glc P- ( 1— 3 ) -D-Glc ②ニゲ口シルグルコース ひ- D-Glc/ ( 1→ 3 ) -α-D-Glc - ( 1→4 ) -D-Glc ③ニゲロシルマルト一ス ひ- D-Glc/?- ( 1 3 ) -ひ- D-Glcp- ( 1 - 4 ) - a -D-Glc p- ( 1→4 ) -D-Glc； なお、 Glc はグ ルコース、 pはビラノースの略号である）、 フコィダン （例示物質 沖緝もず く由来フコィダン、 ガゴメコンブ由来 F—フコィダン/硫酸化フカン ： フコ —スだけからなる糖、 ガゴメコンブ由来 G—フコィダン/硫酸化フコガラク タン：ガラク ト-スとフコースから成る糖、 ガゴメコンブ由来 U—フコィダン /硫酸化フコグルクロンマンナン ： グルクロン酸とマンノースとフコースか
らなる糖） （フコィダンとは硫酸化フコース含有多糖類で、例えばコンブを破 碎し、 チップ化し、 水溶液成分を抽出した後、 抽出残渣を遠心分離により除 去し、 ョードゃ塩化ナト リゥム等の低分子物質を限外ろ過により除去して凍 結乾燥化して製剤化される。販売者 宝酒造株式会社）、 硫酸オリゴ糖（例え ば販売会社 Z株式会社白子 ： スサビ海苔由来の抽出物で主成分はひ 1→3結 合のガラクタン硫酸のオリゴ糖とひ 1→3結合および/? 1→4結合よりなる ガラクタン硫酸のォリゴ糖） 等から選ばれる少なく とも一つを活性成分とす る。 なお、 化合物はこれらに限定されず、 ひ 1 3立体構造の糖類物質 （ひ 1→3グルコシド結合構造をもつ糖成分） であって、 しかも NKT細胞の N KR-P 1 (ナチュラルキラー P 1) に選択的に作用して NKT細胞の活性 化能を有する物質を広く対象とする。 NK T細胞の活性化能を有する物質は、 この構造をもった多糖類および Zまたは 2〜 10個のオリゴ糖を含む組成物 であってもよい。
上記新免疫療法の第 1の柱である血管新生阻害剤としてはさまざまな基礎 的検討から、 有効性、 安全性、 手軽さ、 そして経済性などの点で最もすぐれ たサメ軟骨を選択しかつ改良を加えてベターシヤーク MCあるいは L 0を開 発した。現時点では 1日 20 gを 2〜 3分割して空腹時に経口投与している。 第 2の柱である I L— 12誘起物質としては Th 1系免疫応答が主に機能 しているマウスあるいはヒ トに作用する ILX (従来は AH C C) を、 早期が んゃ術後症例には例えば約 3 g/日で、 進行がんに対しては例えば約 6 g/ 日で経口投与する。 ILX投与と AH C C投与における経時的な I L— 12産 生能力を比較した結果によると、 無治療の担癌マウス （B 10) では担癌初 期にあたる 7日には正常値を上回るが、 10日、 14日と 1 — 12濃度が 低下し、担癌中期および後期にあたる 14日には正常値を下回るようになる。 —方、 AHCC ( l g/Kg/日） 投与マウスでは、 腫瘍 （LLC) 移植後 7日目で I L一 12産生能力はピークとなり、 10日目で著しく低下し、 1 4日目では著減している。 ILX は、 椎茸 2 ： スェヒロ茸 2 ：霊芝 1の比
率で配合された菌糸体成分からなり、 T h 1系免疫応答が主に機能している 患者の各種茸菌糸体加工物に対する感受性の差をもとに合理的に配合されて いるものである。 この ILX ( l g/K g/日） を投与すると、 上記担癌マウ スにおいて、 7日目のみならず、 1 0日目、 さらに 1 4日目でも I L— 1 2 産生能力が維持されている。
また、 進行がんおよび末期がんや T h 2系免疫応答が主に機能しているマ ウスやヒ トには、 このような免疫系の状態にある生体においても I L— 1 2 を誘発しうる P S Kを例えば約 3 g/日あるいは隔日で投与する。 本発明に 係る ILYは、 P S Kの代替物として機能する。 これらを基本とし、 各種天然 型の総合ビ夕ミンとウルソ （ 3 00mgあるいは 6 O Omg/日）、 活性ビ夕 ミン D 3 ( 1. 0 / g/日） を併用投与する。 また、 必要に応じて、 S P G、 OK 432や B CG生ワクチンも加える。
第 3の柱である NK T細胞については、 NKR— P 1を刺激する処方であ るひ 1→3立体構造をもつ糖類を施す。 上記 2つの柱の治療を施行した症例 の中で、 I L— 1 2が産生されていないにもかかわらず完全治癒 （ CR ： Complete Response) あるいは部分治癒 （PR ： Partial Response) と認め られる症例が、 I L— 1 2が産生されかつ治療が有効な症例と同じ割合で認 められた。 そこで、 NK T細胞がこの新免疫療法で活性化されているかどう かを検討するために、 NK T細胞の T細胞受容体 Vひ 24V 51 1と NK細 胞受容体 NKR— P 1 (CD 3 X CD 1 6 1 ) について検討した。 なお、 N KT細胞の活性化は、 患者末梢血をフローサイ トメ一夕一で測定し、 全リン パ球を 1 00 %としたときの CD 3 + CD 1 6 1 +細胞の割合（パーセンテ一 ジ）、 すなわち NKT細胞の割合により検定した。 NK T細胞 （CD 3 + CD 1 6 1 +) の割合が、 好ましくは 1 0 %以上、 特に好ましくは 1 6 %以上に 増加したとき、 NK T細胞が活性化されたとする。 その結果、 ニゲロ糖、 ォ リゴ糖等のひ 1 3立体構造をもつ糖類によって活性化される NKR— P 1 受容体が I FNァゃ I L一 1 2の産生量と正の相関を示し、 糖脂質で活性化
される V ひ 2 4 V ? 1 1は負の相関を示した。 また、 C R及び P R症例で、 N K R— P 1 と高い相関を示した。 すなわち N I T Cが有効性を示す症例で 細胞傷害性 T細胞 （C T L ： cytotoxic T lymphocyte) ともう一つの N K T 細胞とがエフェクター細胞として働いている可能性が示唆された。
従って、 N K T細胞の活性化と I L一 1 2産生誘発の効果を同時に得るこ とができる、 上記ひ 1→3立体構造をもつ糖類を主成分とする組成物と併用 することを特徴とする上記本発明に係るシマ万年茸菌糸体画分を含有する組 成物または経口摂取用組成物は、 さらにがんの治療に有用であり、 本発明の 一態様でありうる。
また、 本発明の一態様は、 上記ひ 1→3立体構造をもつ糖類を主成分とす る組成物と併用することを特徴とする上記本発明に係るシマ万年茸菌糸体画 分を含有する経口摂取用補助食品製剤でありうる。
以上説示したように本発明は、 シマ万年茸の菌糸を培養して得られる産物 の菌糸体画分を有効成分とする組成物とがんの進行段階や生体内で主に機能 している免疫応答のタイプの差による I L一 1 2産生誘発能との関係を明ら かにし、 かつ該組成物が進行性のがんまたは末期がんあるいは T h 2系免疫 応答が主に機能している状態のがん患者に有効であることを示したものであ るから、 これらのことを商業的媒体に担持させれば、 当該製品の価値につい て差別化手段となる。 従って、 これらの情報を担持させた商業的媒体は、 極 めて有用性の高いものである。 上記商業用媒体とは、 パンフレッ ト、 冊子、 もしくは刊行物等の印刷物、 フロッピ一ディスク （F D )、 M O、 もしくは C D— R O M等の磁気記録媒体、 またはィンターネッ ト等の広域情報伝達媒体 等を意味する。 その上、 これら情報を商業的に利用すれば、 当該製品の価値 について差別化手段となるから、 これら情報を利用した商業方法は、 極めて 有用性の高いものである。
実施例
以下、 実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではなく、 本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で 種々の応用が可能である。 実施例 1
シマ万年茸の菌糸 （菌糸体） を液体培養し、 得られた菌糸体培養液から菌 糸体を遠心分離 （5, 000〜 1 0， O O O rpmで 1 0分〜 30分間） し て固体画分を分取し、 これを水および 95 %エタノールで洗浄の後、 85°C で一晩乾燥した。 得られた菌糸体画分の乾燥粉末サンプルを蒸留水懸濁液と なし、 これを検体 （以下 SMと記載することもある） として用いた。 実験例 1
実施例 1で調製した検体 （SM) の担がん生体における I L_ 12産生誘 発能について、 ルイス肺癌 （Lewis Lung Carcinoma) (LL C) を皮下移植 した担癌マウスを用いて図 1に示す実験プロ トコルにより検討した。 また、 AHCC (株式会社アミノアップ） を I L— 12産生能が既知である陽性対 照検体として用いた。
被験動物としては株式会社 S L Cから購入した C 57/BL 10 SLCマ ウス （B 10マウス） を用いた。 試験は担癌マウスに対する S M投与群およ び AH C C投与群の他に、 比較対照群として担癌無処置群および同系正常マ ウス群の 4群から構成した。
移植する腫瘍はルイス肺癌を用いた。 ルイス肺癌細胞 2 X 1 06個を B 1 0マウス （雄性） の腋下部に皮下移植し、 担癌マウスを作成した。
SMまたは AH C Cの投与量は 1日当たり 1 , O O OmgZkg (0. 1 m 1/ 10 gマウス体重） であり、 経口で 20日間連日投与した。
マウスにルイス肺癌を皮下移植した当日を SMまたは A H C C投与開始日
として 7日後、 10日後、 14日後に採血した。 採取した血液から常法で調 製した血清について、 抗腫瘍性サイ トカインである I L— 1 2および免疫抑 制物質である I A Pを測定した。 I L— 12の測定は T o t a 1 M o u s e I nt e r l euk i n— 12キッ ト （Ge nz yme社製） を用いて 製品仕様書に従って行った。 I APの測定はマウス I APプレート （株式会 社 細菌化学研究所製、 三光純薬株式会社販売） を使用して製品仕様書に従 つて行った。 SMの投与開始日から 1 9日後に腫瘍の大きさ （長径 X短径 2 /2mm3) を測定し、 SMの腫瘍抑制率を計算した。 さらに被験担癌マウ スは SMを 20日間投与した後もそのまま飼育を続行し、 生存日数 （延命効 果） を観察した。
その結果を表 1から表 3に示した。
1 ) 血清中の I L一 12 (p g/m 1 ) の消長 （表 1 )
無処置担癌マウスでは血清中の I L— 12濃度が、 担癌初期にあたる 7日 には正常値を上回るが、 10日、 14曰と I L— 12濃度が低下し、 担癌中 期および後期にあたる 14日には正常値を下回るようになる。 この I L— 1 2濃度を以下に高めるかが発明の課題である。
表 1に示したように、 SMの、 すなわちシマ万年茸菌糸体画分を投与した 担癌マウスにおける抗腫瘍サイ 卜力イン I L— 1 2の経時的産生量は投与 7 日目では正常マウスより高いが無処置担癌マウスより低かった。 投与 10日 目ではシマ万年茸菌糸体画分の I L— 12産生能が認められ、 その結果 I L - 12が急激に増加し、 投与 14日目においても高い産生能が持続された。 その産生能の強さは無処置担癌マウスの約 1. 7倍であった。 一方 AHCC は、 投与 7日目に I L— 12の産生能が最大に達し、 その量はシマ万年茸菌 糸体画分投与後 10日目における値とほぼ同程度であった。 しかし、 AHC C投与 10日目にはその I L一 12産生能は低下し、 無処置担癌マウスの約 1. 2倍の値にすぎなかった。 即ちシマ万年茸菌糸体画分は AHCCと比較 して、 初期 （ 7曰目） 産生能は低いが、 10日目に最大に達し、 その後高い
産生能は 1 4日目以降も長期に亘つて継続した。 抗腫瘍サイ トカイン I L— 1 2の産生能は、 明らかにシマ万年茸菌糸体画分の方が陽性対照物質の AH C Cよりも、 量的にも効果の持続時間においてもはるかに優れていることが 判明した。 このことから、 シマ万年茸菌糸体画分は、 進行した段階の末期が んに対して特徴的に I L— 1 2産生誘発能が期待できることが確認された。 表 1 血清中の I L一 1 2値 （p g/m 1 )
2 ) 血清中の I AP (mg/m 1 ) の消長 （表 2 )
無処置担癌マウスでは血清中の抗腫瘍免疫抑制性の蛋白質である I AP濃 度が、 担癌初期にあたる 7日にすでに正常値を上回り、 担癌中期および後期 にあたる 1 0日、 14日には正常値と比較して著しく高くなった。すなわち、 がんの進行にしたがって、 I A Pの濃度は高くなってゆく。
シマ万年茸菌糸体画分は投与 7日目には無処置担癌マウスに比較して約 7 %の I AP抑制効果を示し、 さらに 1 0日目には約 6 0 %の著しい抑制効 果を示した。 また、 投与 1 4日目には約 2 0 %の抑制効果を示し、 シマ万年 茸菌糸体画分の I A P抑制効果は長期に亘つて継続した。
一方陽性対照の AH C C投与群では投与 7日目では抑制効果が認められず、 1 0日目で約 3 0 %の抑制率であり、 シマ万年茸菌糸体画分の約 1/2の効 果でしかなかった。 AH C C投与の 1 4日目では約 1 0 %の抑制効果を示し たが、 この時点でもシマ万年茸菌糸体画分の約 1/2の抑制率を示すに止ま つた。 即ちシマ万年茸菌糸体画分は投与期間に長期に亘つて担癌マウスの I APを抑制し、 その効果は AH C Cのおおよそ 2倍の効果を有している。
表 2 血清中の I AP (j g/ 1 )
3 ) 生存率 （％)
担癌マウスのシマ万年茸菌糸体画分の投与による生存日数の延長効果は無 処置担癌マウスの約 1 5 0 %の延命率であった。 一方陽性対照の AH C C投 与マウスでは延命効果は全く認められなかった。 担癌マウスの延命率に於い ても、 シマ万年茸菌糸体画分は AH C Cよりも優れていることが判明した。
4 ) 腫瘍の大きさ （mm3) (表 3 )
各担癌マウスの腫瘍の大きさは、 以下の式により算出した。 腫瘍の大きさ （mm3) =腫瘍の長径 （mm) x腫瘍の短径 （mm) 2/ 2 また、 シマ万年茸菌糸体画分による担癌マウスの腫瘍の大きさに対する抑 制率は、 下記の式により算出した。
SM処置担癌マウスの腫瘍 （担癌 + SM)
腫瘍抑制率 = 1一 X 1 0 0 (%) 無処置担癌マウスの腫瘍 〔担癌 （無処置）〕
腫瘍の抑制はシマ万年茸菌糸体画分の投与 7日目では明らかではなかった が、 投与 1 0日目では腫瘍抑制率が 5 6. 5 %の最大値を示した。 シマ万年 茸菌糸体画分は投与 1 4日目では 44. 7 %の、 そして投与 1 9日目では 2 9. 3 %の腫瘍抑制率を示した。 以上のようにシマ万年茸菌糸体画分の腫瘍
の大きさに対する抑制率は非常に高かった 表 3 腫瘍の大きさ （mm3) および腫瘍抑制率 （％)
実施例 1で調製した検体 （ SM) の担がん生体における I L— 1 2産生誘 発能について、 ルイス肺癌 （ L e w i s Lun C a r c i noma) (L L C) を皮下移植した担癌マウスを用いて実験例 1と同様に再度検討し た。 また、 ILXを I L _ 1 2産生能が既知である陽性対照検体として用いた c その結果を図 2に示した。 図 2中では、 SMを ILYと表示した。 無処置担 癌マウス （図 2中、 ▲で表示） では血清中の I L— 1 2濃度が、 担癌初期に あたる 7曰には正常値を上回るが、 1 0曰、 1 4曰と I L一 1 2濃度が低下 し、担癌中期および後期にあたる 1 4日には正常値を下回るようになる。 ILY の、 すなわちシマ万年茸菌糸体画分を投与した担癌マウス （図 2中參で表示） における抗腫瘍サイ トカイン I L— 1 2の経時的産生量は投与 7日目で無処 置担癌マウスより低かったが、 投与 1 0日目ではシマ万年茸菌糸体画分の I L- 1 2産生能が認められ、 その結果 I L— 1 2が著しく増加し、 投与 14 日目においても高い産生能が持続された。 その産生能の強さは無処置担癌マ ウスと比較して約 1. 7倍であり、 投与後 1 0日目においても 14日目にお いても有意性が認められた。 一方 ILX投与担癌マウス （図 2中♦で表示） は、 投与 7日目に I L— 1 2の産生能が最大に達し、 1 0日目にはその I L一 1 2産生能が低下して ILY投与担癌マウスと比較して低くなるものの、 14日 目でも I L一 1 2の産生が認められた。 すなわち、 シマ万年茸菌糸体画分は
ILXと比較して、 初期 （ 7日目） 産生能は低いが、 1 0日目に最大に達し、 その後高い産生能は 1 4日目以降も長期に亘つて継続した。 このことから、 シマ万年茸菌糸体画分は、 進行した段階の末期がんに対して特徴的に I L― 1 2産生誘発能が期待できることが確認された。 臨床例
以下、 実施例 1で調製したシマ万年茸菌糸体画分の乾燥粉末サンプルを使 用して、 がん患者に投与した臨床例を挙げる。 各臨床例において測定した免 疫パラメ一夕一および腫瘍マ一力一等の検査項目は、 それそれ公知の手法に より測定した。 また、 表中、 該サンプルは ILYと表示する。 表中で各検査項 目の下段に表示した数値は、各項目の正常値を示すものである。また表中で、 用いた療法の有効性を、 日本国厚生省の GCP に基づく抗がん剤の効果判定 準 (Standard tor judgement oi the efficacy of anti-cancer agent under GCP of the Japan Ministry of Health and Welfare)に則って、 完全治癒 （C R )、 部分治癒 （P R )、 無反応 （がんの進展無し） （N C ： No Change), ま たは無効 （P D ： Progressive Disease) として表した。 臨床例 1 (表 4 )
62歳男性 右尿管癌 +前立腺癌
62歳の男性で右尿管癌があり右腎臓摘出術を 1994年 2月 1日に受けてい る。 同時に前立腺癌も発見されリユープリンのホルモン療法を月 1回受けて いる。
1998年 4月 6日初診で PA(PSA)が 12 z g/ml(4.0以下）と高値を示しており、 新免疫療法 （NITC) を開始する。 TNFひ、 IFN yおよび IL- 12 は十分に産 生されている。 1999年 6月 26 日までの 12 ヶ月間は微増しているものの、 NCであった。 しかし、 腫瘍マ一力一であるガンマセミノプロテイン（正常で は 4.0ng/ml以下）が初めて 4.40ng/mlと異常値を示した後、 PA(PSA)とガン
マセミノプロティンが増加した。
2000年 10月 27日より通常の ILXを含めた新免疫療法に ILY 3.0g/隔日の 追加投与を行なった。 その結果、 NKT細胞数が約 16%にまで増加し、 NKT パ一フォリン値も 4.3%以上となり、 かつ IL-12の産生量は増加し、 PA(PSA) およびガンマセミノプロティンのいずれも正常化した。 この結果は ILYによ る相乗効果が誘導されたものと考えられる。 臨床例 2 (表 5 )
73歳男性 右肺腺癌、 左鎖骨上富リンパ節転移
右肺腺癌の 73歳の男性で切除不能のステージ IVの症例である。
2000年 6月 3日から NITCを開始する。 その後、 腫瘍マ一力一は CEA、 TPA、 BCA225およびシァリル LEX- l(SLX- l)のいずれも増加した。
4ヶ月後に ILY 3.0g/隔日を追加投与した。 その後 IL-12が産生され NKT 細胞数も維持され、 CEA l64ng/ml(5.0以下)、 TPA 98U/ml(70以下)、 BCA225 110 U/ml (160以下）、 SLX- 1 130 U/ml (38以下）といずれも低下傾向を示し PRと判定された。 臨床例 3 (表 6 )
45歳女性 左乳癌、 多発骨転移
左乳癌、 多発骨転移の 46歳女性の症例である。
NITCを 1999年 6月 17日より開始した。各種腫瘍マ一力一は低下し、 ICTP を残して正常化した（PR)。しかし、 2000年 9月 16日より CEAが 5.6ng/ml(5.0 以下）、 TPA が 120U/ml(70以下）、 ICTPも異常値を示し PDとなった。
2000年 10月 28日より ILY 3.0g分 3/隔日の投与を開始した。その後 NKT 細胞数も IL- 12 も著増し、 各種腫瘍マ一カーは低下した。 この結果は、 ILY 3.0g/H日の追加投与により免疫能力が改善し腫瘍の縮小に向かったものと 考えられる。
臨床例 4 (表 7 )
74歳女性 右乳癌、 肺 ·多発骨転移
右乳癌で肺と多発骨転移があり、 抗がん剤と放射線で無効であった末期が ん症例である。
2000年 6月 24日の NITC開始時にあまりにもがんの浸潤が進行していた ため、初めから ILY 3.0g/隔日の併用投与を行なった。末期がんが治療開始後 著しく腫瘍マ一カーが改善し 2000年 3月 3日には全ての腫瘍マーカーは正 常化し、 CT骨シンチでも異常所見は消失した。 この結果は NITCの効果と ILYによる相乗効が誘導された結果であると考えられる。 臨床例 5 (表 8 )
64歳女性 胃（スキルス）癌
胃（スキルス）癌で切除不能の 64歳の女性である。
NITCを 1998月 2月 16日より開始した。 腫瘍マーカ一は改善し 1999年 8月 7日まで PRと判定された。
その後腫瘍マ一力一は増加し PDと判定され、 2000年 10月 27日より ILY 3.0g/隔日を投与開始した。その後 IL- 12の産生能力が増加するとともに腫瘍 マーカーは減少し PRと判定された。 この効果も ILYによる相乗作用による ものと考えられた。 臨床例 6 (表 9 )
47歳女性 右乳癌、 頸部リンパ節再発
乳癌の頸部リンパ節再発の症例である。
NITC を開始し腫瘍マ一力一は著減し CR と判定された。 しかし、 1 ヶ月 後に再発頸部リンパ節腫大が出現した。
2000年 10月 28日より ILY 3.0g/隔日を追加した。 投与後 2ヶ月目より腫 瘍マ一カーの増加は停止し約 3 ヶ月間は NCの状態が維持された。 この NC
導入作用は ILYによるものと推察された。 臨床例 7 (表 1 0 )
60歳男性 直腸癌、 腹部リンパ節再発
直腸癌手術後、 腹部リンパ節転移が認められた 60歳男性の症例である。 NITC開始後 15ヶ月間は腫瘍マーカ一も正常値以内に入っていたが、 1999 年 11月 13日より CEAが異常値 6.0ng/ml (5.0以下）となりその後増加した。
2000年 12月 9 日より ILY 3.0g/隔日を追加投与した。 その後腫瘍マーカ
—は増加せず NKT細胞と IL-12の産生増強が得られた。この事実は ILY 3.0g/ 隔日投与の結果と推察された。 臨床例 8 (表 1 1 )
46歳女性 胸腺腫、 肝 ·肺転移
胸腺腫で肺と肝に転移が認められた 46歳女性の症例である。
2000年 9月 8日より NITCを行なっていたが、腫瘍マーカ一は増加し PD と判定された。
2000年 12月 22 日より ILY 3.0g/隔日の追加投与を行なった。 2ヶ月後に は IL-12産生が増強し、 腫瘍マ一カーの増加も停止した。 この結果は ILYに よる免疫力の増強によるものと考えられた。
(以下余白）
臨床例 2
臨床例 4
t
-
臨床例 8 診療 有 CD3+
し 十 Τ 1 Ι-ΎΪΙ1 / /T 1 ΠMΖ9 1し 丄 U
期間 効 CD161 + TNF a IFN IL-12 TPA GAT BFP ICTP
f 曰、 CD161 + (CD4)比 (pg/ml) (pg/ml) (RIA)
1土 '、。一 " z7+ソ1
(7.8 (70 (13.6 (10 (75 (4.5
(16%) (4.3%) (7以上) pg/ml) U/l) U/ml) ng/ml) ng/ml) ng/ml)
PD 0 13.3 14.5 4030 76.4 16.7 588 71 15.6 21 170 7.1
PD 1 10.7 12 1130 28.3 7.8> 726 120 17.2 26 190 6.7
PD 2 710 110 19.7 38 200 7.7
PD 3 1030 340 29.9 53 310 10.3
IL Y開始 PD 3.5 1600 230 45.4 75 430 10.2
CO
PD 4 18.6 6.1 33.9 5210 3.3 7.8> 542 2100 260 51.6 110 520 15.5
NC 5 18.2 6.7 34.1 4900 24.8 14.1 242 2540 160 41.3 110 290 13.9
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産業上の利用の可能性
本発明は、 I L— 1 2産生誘発に対して有効なシマ万年茸菌糸体画分を提 供し、 さらにシマ万年茸菌糸体画分の I L一 1 2産生誘発におけるがんの進 行段階による有効な投与時期を究明した。 かく して、 本発明に係る組成物、 経口摂取用組成物、 経口摂取用健康補助食品製剤、 これらに関する情報を担 持した商業用媒体、 および該商業媒体を用いた商業方法は、 がんの基礎およ び臨床研究、ならびにがん治療において多大なる貢献をなし得るものである。
Claims
1. シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分として 含む、 イ ン夕一ロイキン 1 2 ( I L - 1 2 ) の産生を誘発せしめる組 成物。
2. シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分と して含む、 イン夕一ロイキン 1 2 ( I L - 1 2 ) の産生を誘発せしめ る組成物。
3. シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分として 含む、 イン夕一ロイキン 1 2 ( I L - 12 ) の産生を誘発せしめる経 口摂取用組成物。
4. シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分と して含む、 イン夕一ロイキン 1 2 ( I L - 1 2 ) の産生を誘発せしめ る経口摂取用組成物。
5. 生体での I L— 12産生誘発能を発揮する摂取量として主成分を 10
0mg〜2, 00 Omg/Kg体重/日経口摂取することを特徴とす る、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分と して含む、 イン夕一ロイキン 1 2 ( I L - 1 2 ) の産生を誘発せしめ る経口摂取用組成物。
6. 生体での I L— 1 2産生誘発能を発揮する摂取量として主成分を 10
0mg〜2， 00 Omg/Kg体重/日経口摂取することを特徴とす る、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の菌糸体画分を主成 分として含む、 イン夕一ロイキン 12 ( I L— 12) の産生を誘発せ しめる経口摂取用組成物。
7. 進行性のがんまたは末期がんの患者に有用であることを特徴とする、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分として 含む、 イン夕一ロイキン 1 2 ( I L - 12 ) の産生を誘発せしめる組
成物。
8. 進行性のがんまたは末期がんの患者に有用であることを特徴とする、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分と して含む、 イン夕一ロイキン 1 2 ( I L - 1 2 ) の産生を誘発せしめ る組成物。
9. 進行性のがんまたは末期がんの患者に有用であることを特徴とする、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分として 含む、 インターロイキン 1 2 ( I L - 1 2 ) の産生を誘発せしめる経 口摂取用組成物。
1 0. 進行性のがんまたは末期がんの患者に有用であることを特徴とする、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分と して含む、 イン夕一ロイキン 1 2 ( I L— 1 2 ) の産生を誘発せしめ る経口摂取用組成物。
1 1. 生体での I L— 1 2産生誘発能を発揮する摂取量として主成分を 1 0 0 mg〜2， 0 0 O mgZK g体重/日経口摂取することを特徴とす る、 進行性のがんまたは末期がんの患者に有用である、 シマ万年茸菌 糸を培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分として含む、 インタ —ロイキン 1 2 ( I L— 1 2 ) の産生を誘発せしめる経口摂取用組成 物。
12. 生体での I L一 1 2産生誘発能を発揮する摂取量として主成分を 1 0 0 mg〜2， 0 0 OmgZK g体重/日経口摂取することを特徴とす る、 進行性のがんまたは末期がんの患者に有用である、 シマ万年茸菌 糸を液体培養して得られる産物の菌糸体画分を主成分として含む、 ィ ン夕ーロイキン 1 2 ( I L— 1 2 ) の産生を誘発せしめる経口摂取用 組成物。
1 3. Tヘルパー 2細胞系免疫応答が主に機能しているがん患者に有用であ ることを特徴とする、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌糸
体画分を主成分として含む、 インターロイキン 1 2 ( I L— 12) の 産生を誘発せしめる組成物。
14. Tヘルパー 2細胞系免疫応答が主に機能しているがん患者に有用であ ることを特徴とする、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の 菌糸体画分を主成分として含む、 インターロイキン 1 2 ( I L - 12 ) の産生を誘発せしめる組成物。
15. Tヘルパー 2細胞系免疫応答が主に機能しているがん患者に有用であ ることを特徴とする、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌糸 体画分を主成分として含む、 インタ一ロイキン 1 2 ( I L— 12) の 産生を誘発せしめる経口摂取用組成物。
1 6. Tヘルパー 2細胞系免疫応答が主に機能しているがん患者に有用であ ることを特徴とする、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の 菌糸体画分を主成分として含む、 インターロイキン 1 2 (I L_ 12) の産生を誘発せしめる経口摂取用組成物。
17. 生体での I L一 12産生誘発能を発揮する摂取量として主成分を 10 0mg〜2， 00 OmgZKg体重/日経口摂取することを特徴とす る、 Tヘルパー 2細胞系免疫応答が主に機能しているがん患者に有用 である、 シマ万年茸菌糸を培養して得られる産物の菌糸体画分を主成 分として含む、 イン夕一ロイキン 12 ( I L - 1 2 ) の産生を誘発せ しめる経口摂取用組成物。
18. 生体での I L一 1 2産生誘発能を発揮する摂取量として主成分を 10 0mg〜2， 00 Omg/Kg体重/日経口摂取することを特徴とす る、 Tヘルパー 2細胞系免疫応答が主に機能しているがん患者に有用 である、 シマ万年茸菌糸を液体培養して得られる産物の菌糸体画分を 主成分として含む、 イン夕一ロイキン 12 ( I L - 1 2 ) の産生を誘 発せしめる経口摂取用組成物。
1 9. a 1→3立体構造を持つ糖類を主成分とする組成物と併用することを
特徴とする請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 7項、 第 8項、 第 1 3項、 および第 1 4項のいずれか 1項に記載の組成物。
1→3立体構造を持つ糖類を主成分とする組成物と併用することを 特徴とする請求の範囲第 3項から第 6項、 第 9項から第 1 2項、 およ び第 1 5項から第 1 8項のいずれか 1項に記載の経口摂取用組成物。 経口摂取用健康補助食品製剤である、 請求の範囲第 3項から第 6項、 第 9項から第 1 2項、 第 1 5項から第 1 8項、 および第 2 0項のいず れか 1項に記載の経口摂取用組成物。
上記請求の範囲第 1項から第 2 1項のいずれか 1項に記載する内容を 担持した商業用媒体。
上記請求の範囲第 1項から第 2 2項のいずれか 1項に記載する内容を 利用した商業方法。
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