WO2001066095A1

WO2001066095A1 - Timbre extensible

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Publication number: WO2001066095A1
Application number: PCT/JP2001/001691
Authority: WO
Inventors: Osafumi Hidaka; Akiko Ohata
Original assignee: Teijin Limited; Teysan Pharmaceuticals Co.,Ltd.
Priority date: 2000-03-07
Filing date: 2001-03-05
Publication date: 2001-09-13
Also published as: EP1177786A1; US7223418B2; EP1177786A4; HK1040491A1; AU3609201A; KR20010111593A; KR100740056B1; CN1230155C; AU780881B2; US20020146445A1; CN1364078A; CA2373171A1

Description

明細書伸縮性貼付剤技術分野

本発明は伸縮性に優れた貼付剤に関する。さらに詳しくは、粘着性組成物からなる粘着層が伸縮性を有する柔軟な支持体膜の.上に形成された貼付剤であって、例えば、肘、膝のように体の動作により伸縮する部分に使用されたときでも、違和感がなく、皮膚刺激性も少なく、剥がれなどの不具合も格別に少ない貼付剤に関する。背景技術

医薬品の投与経路には、経口、注射などの他に、患者自身が投薬でき、体内薬物濃度（血中薬物濃度）を一定に保つことができまた、皮膚近傍の炎症などの局所疾患に適している、経皮投与がある。 ,

経皮投与の一つとして、薬物の投与量が一定し、使用が簡便な形態として貼付剤が挙げられ、これは種々の薬物の投与剤形として広く使用されている。

貼付剤は他の剤形にはないメリットをもつ。一方、その欠点として、貼付部位の皮膚刺激性が大きい、貼付中に違和感がある、貼りづらい、特に肘や膝などの伸縮部位では剥がれやすい、目立つため衣服の下に貼る必要があるなどが指摘されている。

かかる欠点を克服するために多くの工夫がなされているが、貼付剤は薬物を経皮吸収させることが第一の要件であり、この要件を満足した上で貼付剤の欠点を少なくしなければならない。

しかし、先に挙げた欠点は互いに関連しているため、全ての欠点を同時に解決す,るのは困難である。

例えば、皮膚刺激性は過剰な密封による皮膚の湿潤や、製剤の

5 硬さなどの物理的刺激が大きい場合に高くなることはよく知られている。また、過剰な粘着力も皮膚刺激や違和感の原因となる。しかし、密封が不足すると経皮吸収量が低下するために製剤の面積を大きくする必要が生じ、かえって皮膚刺激性の増大、及び取扱性の悪化につながる。

10 また、製剤の硬さを小さくすると取扱性が低下する。一方、製剤の硬さを大きくすると取扱性は向上するが、皮膚刺激は大きくなる。 '

、>

従来は製剤の使用目的から、患者が一番望む特性を優先して残し、その他の特性については許容範囲で妥協するという製剤設計 15 がなされていた。

例えば、市販されている消炎鎮痛用のテープ剤やパップ剤の場合、支持体にはウレタンなどの伸縮性の材料からなる基布を用いて、炎症が発生しやすい部位である肘や膝の伸縮に追随できるようにし、取扱性を高めるためにかかる支持体や薬物含有粘着層を 20 厚めにして製剤全体としての腰をもたせ、さらに、剥がすときの痛みを避けるために粘着力をやや低めに設定しているものが多いしかし、これらの消炎鎮痛用のテープ剤やパップ剤の多くは剥がれ易いという問題がある。通常かかる製剤を使用する際は、製剤をその上から伸縮性のネットゃ包帯で覆うことにより製剤の剥 25 がれを防止している。あるいは、剥がれる度に製剤を交換している。従来の技術の多くは、この伸縮性の基材に関するものが多い。しかしながら、貼付剤本来の目的である経皮吸収性を確保しつつ従来の貼付剤の欠点を同時に克服した貼付剤が望まれている。発明の開示

本発明の目的は、十分な経皮吸収性を確保しつつ、肘や膝などの伸縮部位であっても違和感がなく、ネットなどを使用しなくても安定して貼付でき、剥がすときの痛みのない貼付剤を提供することである。

さらに本発明の目的は、皮膚刺激性が格別に小さく、皮膚に貼つていることが目立たない貼付剤を提供することである。

本発明者らは製剤全体を皮膚安全性の高い粘着剤で作るという創意に基づき、鋭意研究の結果、本発明に到達した。

すなわち本発明は、厚みが 1 〜 5 0 μ πιの支持体膜と、厚みが 3 〜 4 0 0 mの薬物含有粘着層とからなる貼付剤であって、該支持体膜が下記（ i ) 〜（ i V ) を満たす伸縮性貼付剤を提供するものである。

( i ) 支持体膜は、酢酸ビュルを 0 ~ 9 0重量％、' アルキル基の平均炭素数が 3以上 1 4以下の（メタ）ァクリル酸アルキルを 1 0 〜 9 7重量⁰ /₀、及ぴ（メタ）ァクリル酸を 0〜 1 5重量％の割合で共重合して得られた共重合物からなる。

( i i ) 該共重合物は、アルミニウムなどの多価金属、もしくは多官能基の鎖状化合物で架橋されており、その架橋率は、該共重合物がアルミェゥムなどの多価金属で架橋されているときは、該共重合物の有するカルボキシル基の全体モル数の理論値の 2 0 % 以上であり、該共重合物が多官能基の鎖状化合物で架橋されているときは、多官能基の鎖状化合物の共重合比で表し、その共重合率が 1 〜 1 0 %である。

( i i i ) 該支持体膜は、支持体膜同士を貼りつけたときの剥離力で表す自己接着力が 1 5 0 g以下である。

( i V ) 該支持体膜は、 1 0 %伸長時の弾性回復率が 7 0 %以上である。 ' 発明を実施するための最良の形態

本発明の支持体膜は、酢酸ビュルを 0〜 9 0重量。/。、アルキル基の平均炭素数が 4以上 1 4以下の（メタ）ァクリル酸アルキルェステルを 1 0〜 9 7重量⁰ /₀、及び（メタ）アクリル酸を 0〜 1 5重量％の割合で共重合して得られた共重合物からなる。

以下本発明において、該共重合物のうち特に、酢酸ビュルを含有しないものをァクリル系共重合物と、酢酸ビニルを含有するものを酢酸ビニル ' アクリル系共重合物と、それぞれ記載する場合がある。

該ァクリル系共重合物としては、例えば（メタ）ァクリル酸アルキルエステル、及び（メタ）ァクリル酸からなる共重合物を挙げることができ、該酢酸ビュル ■ アクリル系共重合物としては、例えば酢酸ビュル、（メタ）アクリル酸アルキレエステル、及び（メタ）ァクリル酸からなる共重合物；酢酸ビュル、（メタ）ァクリル酸ァノレキルエステノレ、 (メタ）アクリル酸、及びビエルブチノレエーテノレ等のビエルエーテル類からなる共重合物等を挙げることができるさらに、該（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、プチル（メタ）アタリレート、ァミル (メタ）ァクリレートへキシル（メタ）アタリレート、ヘプチル（メタ）アタリレートォクチル (メタ）アタリレート、ノエル (メタ）アタリレート、デシル (メタ）アタリレート、及び 2—ェチルへキシル (メタ）アタリレート等を挙げることができる。

本発明において、（メタ）ァクリル酸アルキルエステルと（メタ）ァクリル酸の共重合物のようなァクリル系共重合物を用いる場合は、該ァクリル系共重合物中にあら力、じめ（メタ）アクリル酸を 1 〜 1 0重量％共重合させた後、本発明の支持体膜を塗工して製造するまでの段階でさらに多価金属化合物を加えるか、あるいは多官能基の鎖状化合物をポリマー中に 1〜 1 0重量％共重合させることによって、架橋することができる。該多価金属化合物としては、例えばアルミニウムァセチルァセトネート等を挙げることができ、該多官能基の鎖状化合物としては、例えば 1， 1 4 _ジグリシジルエーテル等を挙げることができる。

また、該アクリル系共重合物を用いる場合において、該多価金属化合物を用いた場合の架橋率は、該アクリル酸系共重合物の有するカルボキシル基の全モル数の理論値の 2 0 %以上であり、該多官能基の鎖状化合物を用いた場合の架橋率は、多官能基の鎖状化合物の共重合比で表し、その重合率が 1〜 1 0 %であることが好ましい。

一般に（メタ）ァクリル酸アルキルエステルと（メタ）ァクリル酸の共重合ポリマーは粘着力が大きく、本発明の如く、通常は粘着剤として使用されている共重合ポリマーを製剤の支持体膜として使用する場合は、必要となる架橋率が高くなる。しかし、架橋率を十分に高くすると基剤が硬くなる傾向がある。

かかる観点から、本発明においてより好ましい共重合物は酢酸ビュル、 (メタ）ァクリル酸アルキルエステル、及ぴ（メタ）アタリル酸からなる酢酸ビュル · ァクリル系共重合物である。

上記の、（メタ）ァクリル酸アルキルエステルと（メタ）ァクリノレ酸の共重合物に、酢酸ビュルを共重合することにより得られる酢酸ビュル，アタリル系共重合物の粘着力は小ざくなり、膜としたときの強さが增すので本発明の目的上好ましい。，

該酢酸ビ-ル ■ ァクリル系共重合物の好ましい共重合組成は酢酸ビエルが 2 5〜 8 5重量⁰ /₀、（メタ）ァクリル酸アルキルエステルカ S 1 0 〜 6 0重量％、（メタ）ァクリル酸が 1 〜 1 0重量⁰ /₀である。特に好ましい組成は酢酸ビュルが 5 0〜 8 5重量⁰ /₀、（メタ）ァクリル酸アルキルエステルが 1 0〜 4 0重量⁰ /₀、（メタ）ァクリル酸が 1 〜 1 0重量％である。

該酢酸ビニル ■ ァクリル系共重合物において、特に好ましい (メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、ォクチル（メタ）アタリレート、及ぴ 2 —ェチルへキシル (メタ）アタリレートを挙げることができる。

また、該酢酸ビエル ■ ァクリル系共重合物を用いる場合においても、ポリマー中にあらかじめ（メタ）アタリル酸を 1 〜 1 0重量％共重合させた後、本発明の支持体膜を塗工して製造するまでの段階でさらに多価金属化合物を加える力あるいは多官能基の鎖状化合物を該ポリマー中に 1 〜 1 0重量％共重合させることによって、架橋することができる。

該多価金属化合物としては、例えばアルミニウムァセチルァセトネート等を挙げることができ、該多官能基の鎖状化合物としては、例えば 1 ， 1 4—ジグリシジルエーテル等を挙げることができる。

また、該多価金属化合物を用いた場合の架橋率は、該酢酸ビニル ■ ァクリル系共重合物の有するカルボキシル基の全モル数の理論値の 2 0 %以上であり、該多官能基の鎖状化合物を用いた場合の架橋率は、多官能基の鎖状化合物の共重合比で表し、その重合率が 1 〜 1 0 %であることが好ましい。

特に、該酢酸ビュル ' ァクリル系共重合物はアルミニウムァセ' チルァセトネート等の多価金属化合物を用いたとき、架橋によるゲル化現象が少なく、塗工がよりスムースに行えるという利点を有する。

本発明の共重合物（アタリル系、酢酸ビエル ' アタリル系を問わず）には必要に応じての共重合可能な成分を共重合させり添加したりすることができる。

本発明においては、通常粘着剤として使用されうる共重合物を製剤の支持体膜として使用するため、特に肘や膝などの伸縮部位 (屈曲部位）に使用したとき、製剤の支持体膜同士が圧着して密着するという問題が起こりうる。

本'発明者らは、かかる問題を解決するためには支持体膜同士の剥離力、すなわち自己接着力を小さくすることが必要であることを見出した。

具体的には、該自己接着力は 1 5 0 g以下とするのが好ましい通常医薬品用貼付剤に用いられる粘着層の粘着力は、 1 5 0 g より大きい。特に粘着力の小さいものでも 4 0 g以上である。

しかし、粘着層同士での剥離力、すなわち自己接着力は 1 5 0 g よりはるかに大きく、多くの場合、 3 0 0 g以上であり、さらには剥離しなくなるものも多い。本発明で前述した組成の粘着剤の架橋していない状態では、いずれも 3 0 0 g以上となったため本発明では自己粘着力が 1 5 0 g以下となるように支持体膜の架橋率を設定した。 .

本発明でいう粘着力は、日局「絆創膏」の粘着力試験に準じて測定した。支持体膜同士の剥離力（自己接着力）も同試験に準じて行った。ただし、粘着力は試料をフエノール樹脂板に貼り付けて測定するが、支持体膜同士の剥離力（自己接着力）では支持体膜同士を圧着して行った。

ところで本発明では、通常は粘着剤として用いるポリマー（粘着性ポリマー）を支持体膜として用いるため、皮膚の動きに応じて伸縮し、貼付中は破壌されないし、剥がれもない。一方で、その粘着剤としての物性や膜の厚さから、膜の強度が小さくなり、皮膚に貼ると剥がせなくなるという問題も起こりうる。この問題を解決するためには、適当な強度が必要である。

本発明の支持体膜の強度は、日局「絆創膏」の引張り強度試験に準じて測定するとき 4 0 g以上であればよいことを見出した。上記の支持体.膜の強度を 4 0 g以上とするためには、酢酸ビニル成分を含有する酢酸ビュル · アクリル系共重合物を選択し、さらに架橋することが好ましい。

さらに該酢酸ビュル系 ■ ァクリル酸系共重合物の重量平均分子量が 3 5 0 , 0 0 0以上、特に 4 5 0， 0 0 0以上であることが好ましい。

また、皮膚刺激が少なく、目立たず、違和感を少なくするという点からは、該支持体膜は薄いものが好ましい。かかる支持体膜の厚さは 1 〜 5 O /x mである。特に.この好ましい厚さは 5〜 3 0 μ mである。

本発明の支持体膜は、肘や膝などの伸縮の激しい部位.でも安定して違和感なく貼付させるため、弾性回復力が必要である。具体的には、通常の生活における皮膚の伸びに相当する 1 0 %伸長時に、 7 0 %以上弹性回復する必要がある。弾性回復力が低いと肘や膝などで製剤の剥がれやずれが生じ、さらに皮膚に対して製剤が目立つなど問題が起こりうる。

本発明においては、貼付時の取扱性を高めるために、支持体膜と薬物とを含有する粘着層（薬物含有粘着層）を構成成分とする貼付剤の、該支持体膜の該薬物含有の粘着層とは反対側に、面状 , 体を積層することができる。

この場合、該支持体膜と該面状体の付着力は 5 0 g以下であるように該面状体を選択する必要がある。

該面状体としては、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、塩化ビュル、及ぴポリエチレン酢酸ビュル等からなる離型フィルム、離型紙、あるいは目付けが 5 〜 3 0 0 g /m ²のポリエステル、ナイロン、ウレタン、及びシリコン等からなる布帛、 ' 織物、編物、及び不織布等を用いることができる。

該面状体の厚みは 1 0〜 1 0 Ο μ πιであることが好ましい。また、該面状体は、該支持体膜と一体で積層してあり、同じ面積に裁断してあってもよいが、該面状体の一部、例えば縦方向のみの一部、あるいは横方向の一部、あるいは縦横ともにその一部が該支持体膜より 3 m m〜 2 O m m程度大きいと取扱性が高まる本発明の貼付剤においては、薬物含有粘着層の表面に膏面被覆材（剥離シート）を取り付けることができる。

該面状体が該支持体膜と同じ面積に裁断してある場合は、該膏面被覆材の中央付近（長さ方向の 1 0 %〜 9 0 %付近）に背割りをつけ、使用時は該膏面被覆材のみを先に剥がせるようにする。これに対して該面状体の一部が支持体膜より大きいときは、かかる背割りはなくてもよい。

また、該面状体は、該支持体膜の全面を覆ってもよく、該支持体膜の一部のみに貼付時に該支持体膜がカールしないようにして取り付けてあってもよい。

該面状体は、本発明の貼付剤が製造された後に取り付けてもよいが、製造工程の途中で該面状体の上にポリマーを塗工することによって取り付けることも可能である。'

具体的には、該面状体の上に本発明の（メタ）アクリル酸アルキルエステル、及び（メタ）アタリル酸からなるァクリル系共重合物；酢酸ビュル、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、及ぴ（メタ）アタリル酸からなる酢酸ビエル ' アタリル系共重合物；または酢酸ビニル、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）ァクリル酸、及びビュルプチルエーテルなどのビエルエーテル類からなる酢酸ビュル · ァクリル系共重合物などの溶液を塗工して所定の厚みの支持体膜を形成させる。この方法によりくより均一性の高い安定した面状体と支持体膜との一体品を製造することができる。

該面状体として布帛を使用する場合は、あらかじめ製造した支持体膜に布帛を積層して合わせ、 5 0〜 1 3 0 °C程度に加熱して加圧するのも効果的である。

本発明の薬物含有粘着層には、支持体膜の組成と同じ共重合ポリマーからなる粘着剤を主成分として、これに支持体膜とは異なる新たな成分を加えたものとすることができる。

該薬物含有粘着層は本発明の貼付剤を皮膚に固定させ、薬物を経皮吸収させるためにある。

本発明の支持体膜が、貼付剤の保護膜として薬物含有粘着層及びその他の貼付剤の構成成分や組織を被覆する役割があるのに対して、該薬剤含有粘着層は要求される特性が異なるため、強度や支持体膜同士の剥離力に相当する制限はない。

該薬剤含有粘着層の粘着剤としては、酢酸ビニルを 2 5 〜 8 5 重量％、アルキル基の平均炭素数が 3以上 1 4以下の（メタ）ァクリル酸アルキルを 1 0 〜 6 0重量⁰ /₀、及び（メタ）アタリル酸を 1 〜 1 0重量％の割合で共重合して得られた酢酸ビュル系粘着剤（E V) ； (メタ）ァクリル酸アルキルエステルを 5 0 〜 9 7重量⁰ /₀、 (メタ）ァクリル酸を 1 〜 1 0重量％共重合ポリマーしたァクリル ' 系粘着剤（AP) ； EVど APの混合系粘着剤などを挙げることができる。中でも、 E Vは一般に薬物との相溶性がよく、皮膚安全性が高く、粘着力が小さいので好ましく、 E Vを A Pに対して 0 . 1 〜 2 0の割合で配合するのが特に好ましい。

, ここで、アルキル基の平均炭素数が 3以上 1 4以下の（メタ）ァクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、プチル（メタ）ァタリレート、ァミル（メタ）アタリレート、へキシル（メタ）ァタリレート、ヘプチル（メタ）アタリレート、ォクチル（メタ）アタリレート、ノニル（メタ）アタリレート、デシル（メタ）ァタリレート、及び 2 —ェチルへキシル (メタ）アタリレート等を挙げられる。

該薬物含有粘着層の粘着剤は、該支持体膜の組成と同じである必要はなく、公知のアクリル系、ゴム系、シリコン系、及び酢酸ビュル系等の粘着剤も利用できる。

本発明では、皮膚刺激性が少ない、違和感がない、剥がすときに痛くないなどの目的を達成するため、該薬物含有粘着層の粘着力は小さいことが望ましい。通常の貼付剤の粘着力は、日局絆創膏の規格である 1 5 0 g以上であり、これは皮膚からの剥がれ落ちを防ぐために必要な値と考えられるが、本発明の貼付剤では伸縮性の支持体膜を用いたために非常に剥がれにくくなつており、むしろ除剤時の痛みを避けるためにも粘着力は 1 5 0 g以下で'あることが好ましく、中でも 3 0 g〜 1 2 0 gであることが好ましい ₀ - ただし、皮膚に対する粘着力は貼付時間にも依存し、また、日局絆創膏の粘着力はフエノール樹脂板に対する値であるため、必ずしも上記数値にこだわる必要はない。

本発明の貼付剤の皮膚に対する粘着力は、通常の貼付剤のそれより小さくすることができる。本発明の貼付剤は、このように粘着力を小さくすることにより患者の除剤時の痛みを下げることが可能であるにもかかわらず、通常の貼付剤より剥がれにくいどいう特性を有する。

本発明で使用する薬物の例としては、サリチル酸エステル類、インドメタシン、及ぴケトプロフェン等の消炎鎮痛剤、吉草酸べタメタゾン、及びデキサメタゾン等のホルモン皮膚疾患用剤、ビタミン A、ビタミン C、及ぴビタミン E等のようなビタミン剤、硝酸イソソルビド、及び- トログリセリンのような冠血管拡張剤プロチゼラム、及ぴトリァゾラムのような鎮静剤 ' 抗不安剤、プ口プラノロール等の血圧降下剤 ' 循環器用剤、各種の抗生物質、塩酸ッロブテロール、塩酸アンブロキソール、臭化ィプラトロピゥム、トラエラスト、塩酸ァゼラスチン、及び塩酸クレンプテロール等の鎮咳去痰剤 · 気管支拡張剤、リンゴ酸クレポプリド、ファモチジン、及びランソプラゾール等の抗潰瘍剤、ェストラジオール等のホルモン剤、フエロキシフエナジン等の抗アレルギー用剤、タカルシトール等の乾癬用剤等が挙げられるが、これらに限' 定されるものではない。

また.、上記のように医薬品として使用しているもの以外であつても、例えば、美容、健康、保湿の目的で尿素、流動パラフィンポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、界面活性剤、スクワレン、スクヮラン、トウガラシ、ハープ等の天然生物抽出物、酸化亜鉛、酸化チタン、天然石、遠赤外線発生の石やセラミック、絹繊維等、又はその成分を使用することもでき.る。 '

本発明の貼付剤は違和感が極めて小さく、肘や膝などの屈曲部でも安定して、しかも目立つこともなく貼付できるため、かかる美容、健康、保湿の目的において従来品にはない利点を有する。

本発明の貼付剤では、薬物等の添加量 · 配合量の自由度は極めて高い。通常の貼付剤では、経皮吸収性を高めるため、薬物濃度を高くし、さらに第 3の成分を添加することが多いが、これにより、粘着剤の粘着力が低下するため、薬物や第 3の成分の添加量，配合量は制限を受けることが多い。しかし、本発明の貼付剤では、皮膚への粘着力が比較的低くてよいため、薬物等の添加量 ■ 配合量の自由度は高くできる。

通常、貼付剤における薬物の添加量は、粘着組成物中濃度で.0 0 1 〜 3 0 %である。し力し、例えば、タカルシトール.ではその濃度が 0 . 0 0 0 1 %〜 0 . 0 1 %程度でも薬理作用があり、 '主薬の薬効と適応症により適宜設定することができる。

一般に経皮吸収では肝臓での初回通過効果を避けられるので、経口等の投与経路に比較して、体内に入り、効果を発揮する薬物量は同等乃至 1 0 0分の 1 であることが知られている。しかし、経皮吸収率は、粘着層中の薬物濃度と薬物透過のバリア一である皮膚の濃度勾配に支配されるため、製剤中には体内に吸収される薬物量の同等量乃至 1 0 0 0倍量が必要であるとされている。

すなわち、薬物バイオアベイラビリティ（B A ) は 0 . 1 〜 1 0 0 % _s 実際は 0 . 1 〜 5 0 %程度であり、この B Aを考慮して製剤中の薬物量、濃度を決定する。

本発明の貼付剤の薬物含有粘着層の厚みは、 3〜 4 0 0 μ ηιどすることができる。

通常、貼付剤の皮膚粘着力は薬物含有粘着層の厚みに相関して大きくなり、粘着力の面より好ましい範囲は 1 0 x m以上、通常では 3 0 X m以上である。しかし、本貼付剤では皮膚への粘着力は比較的低くてよいので、さらに薄くすることも可能である。また、通常の貼付剤においては、好ましい厚みの上限は 1 0 0 μ m あるいは 2 0 0 μ mであるが、本発明の貼付剤は支持体が薄いため、薬物含有粘着層は通常より厚くても製剤としての性能を保つことが可能である。本発明の貼付剤の特に好ましい厚みは 5〜 2 0 0 μ mである。，

本発明の貼付剤においては、必要に応じて、例えば貼付時の強度を高めるため、美観を高めるため、あるいは経皮吸収性を高めるために薬物含有粘着層やその内部を分割してもよい。あるいは多層として他の基材を埋め込んだり積層してもよい。実施例

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明は該実施例に拘束されるものではない。実施例中の部、％及び比率はい.ずれも重量基準である。実施例において使用した酢酸ビュル系粘着剤（ E V— 5 1 ) の合成法の 1例を以下に示す。

すなわち、酢酸ビエル 7 0部、 2—ェチルへキシルァクリレート 2 7. 5部、アクリル酸 2. 5部、過酸化ベンゾィル 1 . 0部及ぴ酢酸ェチル 2 0 0部を還流冷却器及びかきまぜ機を有する反応容器に仕込み、窒素雰囲気下 6 0 °Cで 1 8時間ゆっくり攪拌し重合した。得られた酢酸ビュル系共重合ポリマーの重量平均分子量は 6 5 0， 0 0 0であった。得られた重合体溶液の濃度は酢酸ェチルにより 3 0 %に調製した。

また、実施例において使用したアクリル系粘着剤（A P— 5 2 ) の合成法の 1例を以下に示す。

2—ェチルへキシルァクリレート 9 0部、メタァクリル酸メチル 7. 5部、アクリル酸 2. 5部、過酸化ベンゾィル 1 . 0部及ぴ酢酸ェチル 3 0 0部を還流冷却器及びかきまぜ機を有する反応容器に仕込み、窒素雰囲気下 6 0 °Cで 1 7時間ゆっくり攪拌し重合した。得られたァクリル系共重合ポリマーの重量平均分子量は 5 8 0 , 0 0 0であった。得られた重合体溶液の濃度は酢酸ェチノレにより 2 0 %に調製した。実施例 1

く支持体膜の作製 > ' '

酢酸ビュル系粘着剤（ E V— 5 1 ) の 3 0 %酢酸ェチル溶液 1 0 0部をとり、ァセチルァセトン 1 2部に溶解した 0. .6 7 5部のアルミェゥムァセチルァセトネートを加えてよ.く攪拌した後、厚み 7 5 /z mのポリエチレンテレフタレートライナ一の上に乾燥後の厚みが 1 0 μ mとなるように塗工し、 7 0 °Cで 1分、 8 0 °C で 1分、 1 2 0 °〇で 1分間、熱風乾燥機で乾燥して厚み 1 0 μ πι の支持'体膜が厚み 7 5 /z mのポリエチレンテレフタレートライナ一の上に形成されたものを得た。

このときの、 E V— 5 1 の架橋率は 6 0 %であった。架橋率は , アルミニウムは 3価の金属であり、 1モルが E V— 5 1 中のカルボキシル基 3モルと結合するとして計算した。

得られた支持体膜の強度は 4 0 gであり、支持体膜同士の剥離力は 1 2 gであった。ぐ薬物含有粘着層の作製 >

酢酸ビニル系粘着剤（ E V— 5 1 ) の 3 0 %酢酸ェチル溶液 2 3 3部、及びアクリル系粘着剤（ A P— 5 2 ) の 2 0 %酢酸ェチル溶液 1 7 5部をとり、これにミリスチン酸イソプロピル 3 0部を加え、さらに、インドメタシン 0. 2 6 3部を加えて十分に攪拌後、厚み 7 5 // mのポリエチレンテレフタレートライナーの上に乾燥後の厚みが 1 0 0 μ mとなるように塗工し、 7 0 °Cで 2分 8 0でで 2分、. 1 1 0 °Cで 2分間、熱風乾燥機で乾燥して厚み 1 0 0 mの薬物含有粘着層が厚み 7 5 / mのポリエチレンテレフタレ一トライナ一の上に形成されたものを得た。

得られた薬物含有粘着層の粘着力は 2 5 gであった。

この薬物含有粘着層を、支持体膜のポリエチレンテレフタレートライナ一とは反対の面に積層した後、大きさ 1 0 0 min X 7 0 mmに裁断し、次に、薬物含有粘着層に面して付着しているポリエチレンテレフタレートライナーのみに切れ目（背割り）を入れてインドメタシン含有の製剤を得た。

得られたインドメタシン含有の製剤を大きさ 1 . 1 3 c m ²に裁断し、ヘアレスラットの除毛した背中に 2 1時間貼付して経皮吸収量を測定したところ、吸収率は約 1 0 %であり、これは巿販のインドメタシン含有の貼付剤（パップ剤）と同等であった。貼付中、保護剤は特に必要なかった。これに対して市販 "の貼付剤 (パップ剤）では常にガーゼによる保護が必要であった。

上記市販のィンドメタシン含有製剤の支持体膜同士の剥離力は 2 3 gであった。試験例 1 〜 6

支持体膜の作製おいて、アルミニウムァセチルァセトネートの量を変えること以外は実施例 1 と全く同様にして種々の架橋率の支持体を得た。それらの支持体膜同士の剥離力は表 1 のとおりであった。試験例 7

本発明の貼付剤の使用感を調べる目的で、実施例 1 と全く同様にしてィンドメタシンを含有しない大きさ 1 0 0 m m X 7 O m m のプラセボ製剤を作り、ヒトの肘に 2 4時間貼付したところ、剥がれもなく、違和感も極めて小さく、剥がすときも痛くなく、また支持体膜も破壊されないことが確認された（ n = 3 ) 。比較例 1

支持体膜の作製においてアルミニウムァセチルァセトネートを使用しない以外は実施例 1 と全く同様にしてインドメタシン含有貼付剤を得た。この製剤はラットに貼付したとき、支持体膜が粘着力を有するため使用困難であった。このときの支持体膜同士の剥離力（'自己接着力）は 5 0 O .g以上であった試験例 8

本発明の貼付剤の使用感を調べる目的で、実施例 1 と全く同様にしてインドメタシンを含有しない大きさ 1 0 0 mm X 7 O mm のプラセボ製剤を作り、ヒトの肘に 2 4時間貼付する試験を計画したが、支持体膜に粘着力があるため、支持体膜同士が接触しただけで、この部分が接着し、プラセボ製剤はぐしやぐしやとした状態で皮膚から外れてしまった。

架橋率と支持体膜同士の剥離力（自己接着力）架橋率（％) 自己接着力（ g )

6 5 0 0以上

1 0 3 7 0

2 0 1 3 1

4 0 6 2

6 0 1 2

1 0 0 6

Claims

求の範囲

1 . 厚みが 1 〜 5 0 / πιの支持体膜と、厚みカ 3 〜 4 0 0 /x m の薬物含有粘着層とからなる貼付剤であって、該支持体膜が下記 ( i ) 〜（ i V ) を満たす伸縮性貼付剤。

( i ) 支持体膜は、酢酸ビニルを 0〜 9 0重量％、アルキル基の平均炭素数が 3以上 1 4以下の（メタ）ァクリル酸アルキルを 1 0 〜 9 7重量％、及び（メタ）アクリル酸を 0〜 1 5重量％の割合で共重合して得られた共重合物からなる。

( i i ) 該共重合物は、アルミ -ゥムなどの多価金属、もしくは多官能基の鎖状化合物で架橋されており、その架橋率は、該共重合物がアルミニウムなどの多価金属で架橋されているときは、該共重合物の有するカルボキシル基の全体モル数の理論値の 2 0 % 以上であり、該共重合物が多官能基の鎖状化合物で架橋されているときは、多官能基の鎖状化合物の共重合比で表し、その共重合率が 1 〜 1 0 %である。

( i V ) 該支持体膜は、 1 0 %伸長時の弾性回復率が 7 0 %以上である。

2. 該支持体膜の厚みが 3〜 3 0 μ mであり、該薬物含有粘着層の厚みが 5〜 2 0 0 μ mであって、該支持体膜は酢酸ビニルを 2 5〜 8 5重量％、アルキル基の平均炭素数が 4以上 1 4以下の (メタ）アクリル酸アルキルを 1 0〜 6 0重量％、及び（メタ）ァクリル酸を 1 〜 1 0重量％の割合で共重合して得られた醉酸ビニル ' ァクリル系共重合物からなることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の伸縮性貼付剤。

3 . 該酢酸ビュル ■ ァクリル系共重合物はアルミニウムなどの多価金属で架橋してあり、その架橋率は該酢酸ビニル · アクリル系共重合物の有するカルボキシル基の全体のモル数の理論値の 2 0 %以上であり、該支持体膜同士を貼り付けたときの剥離力で表す自己接着力が 1 0 0 g以下であることを特徴とする請求の範囲第 2項に記載の伸縮性貼付剤。

4 . 該支持体膜の、該薬物含有粘着層とは反対の面に取扱性向上のための面状体が積層してあり、該支持体膜と該面状体の付着力は 5 0 g以下である請求の範囲第 1項から第 3項のいずれか一項に記載の伸縮性貼付剤。 '

5 . 該薬物が消炎鎮痛剤、ホルモン皮膚疾患用剤、ビタミン剤冠血管拡張剤、鎮静剤 · 抗不安剤、血圧降下剤 · 循環器用剤、各種抗生物質、鎮咳去痰剤気管支拡張剤、抗潰瘍剤、ホルモン剤抗'アレルギー用剤、及び乾癬用剤からなる群から選ばれる請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか一項に記載の伸縮性貼付剤。

6 . 該薬物がサリチル酸エステル類、インドメタシン、ケトプ口フェン、吉草酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、ビタミン A、ビタミン C、ビタミン E、硝酸イソソルビド、ニトログリセリンブロチゼラム、トリァゾラム、プロプラノロール、塩酸ッロブテロール、塩酸アンプロキソール、臭化ィプラト口ピウム、トラニラスト、塩酸ァゼラスチン、塩酸クレンブテロール、リンゴ酸クレポプリド、ファモチジン、ランソプラゾール、ェストラジオ一ル、フエロキシフエナジン、及びタカシトールからなる群から選ばれる請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれか一項に記載の伸縮性貼付剤。