WO2001028605A1 - Biokompatibles beschichtetes implant - Google Patents

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WO2001028605A1
WO2001028605A1 PCT/EP2000/010262 EP0010262W WO0128605A1 WO 2001028605 A1 WO2001028605 A1 WO 2001028605A1 EP 0010262 W EP0010262 W EP 0010262W WO 0128605 A1 WO0128605 A1 WO 0128605A1
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titanium
substrate
metals
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PCT/EP2000/010262
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Miladin Lazarov
Isabella Mayer
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Miladin Lazarov
Isabella Mayer
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Definitions

  • the invention relates to a, in particular biocompatible, object, in particular an implant, such as a stent, a method for its production and its use.
  • Modern biomedical science is characterized by the fact that natural organic liquids and tissues are brought into contact with artificial objects in order to imitate or influence defined physiological processes. Examples include the use of implants, extracorporeal medical devices or the in vitro cultivation of certain cell cultures in an artificial environment.
  • Biocompatibility thus refers to the specific use of a technically defined material in a physiologically defined environment with the aim of supporting or replacing specific physiological functions.
  • the ideal surface of an orthopedic prosthesis should be designed in such a way that it can grow into the bone as quickly as possible, but at the same time there should be a low risk of infection.
  • the biological compatibility of a stent for coronary arteries would be optimal if it has no or only a low thrombogenicity and the function of the cells in the immediate vicinity, for example the endothelial cells, is not influenced or is influenced as little as possible, in particular the proliferation of the cells of the so-called intimal layer the vessel wall can be avoided.
  • Another achievement in modern medicine is the temporary substitution of organs or their functions by medical devices such as hemodialysis, cardiac bypass or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO).
  • ECMO extracorporeal membrane oxygenation
  • Narrowing of coronary arteries in particular is increasingly being treated today by the implantation of stents.
  • These stents are made of medical grade stainless steel, tantalum, nitinol or titanium (see DE-A-195 33 682, DE-A-196 53 708, Characteristics of metals used in implants, I. Gotman, J. Endourol., 11 (6) : 383-389; and US-A-5,356,433).
  • the metal activates blood coagulation. This can lead to occlusion of the stent by thrombosis, especially within the first four days after implantation.
  • the second problem with the use of coronary stents is restenosis due to intimal hyperplasia.
  • the coronary artery is made up of the three layers of tissue, intima, media and adventitia.
  • the intima consists of endothelial cells that line the vascular lumen and are in direct contact with the bloodstream. It is delimited by the so-called lamina fibrosa interna from the media, which consists of smooth muscle cells.
  • the outer layer, adventitia then forms the connection between the vessel and the surrounding tissue. Histological studies show that there is a lesion of the endothelial layer of the intima and especially the lamina fibrosa interna comes. The body reacts to this irritation with an overgrowth of intimal cells, the so-called intimal hyperplasia, which can be so strong that the vascular lumen within the stent is closed again.
  • EP-A-0 836 839 discloses a gold layer on a stent.
  • R. Herrmann, G. Schmidmayer, B. Märkl, A. Resch, I. Hähnel, A. Stemberger, E. Alt; Thromb Haemost, 82, 51-57, 1999 discloses stents with steel or gold surfaces that are coated with biodegradable polylactic acid.
  • the article Local drug delivery of argatroban from a polymeric-metallic composite stent reduces platelet deposition in a swine coronary model, KR Kruse, JJ Crowley, JF Tanguay, RM Santos, DS Millare, HR Phillips, JP Zidar, RS Stack, Catheter Cardio- vasc Interv., 46 (4), 503-7, 1999 relates to a polymer-metal stent which is provided with argatroban.
  • the antiproliferative agent taxol and the anti-inflammatory substance dexamethasone were applied to stents, cf.
  • Antiproliferative stent coatings Taxol and related compounds, C. Herdeg, M. Oberhoff, KR Karsch, Semin Interv. Cadiol., 3, (3-4), 179-9, 1998; and anti-inflammatory stent coatings. Dexamethasone and Related Compounds, SH Park, AM Lincoff, Semin. Interv. Cardiol., 3 (3-4): 191-5, 1998.
  • a stent provided with a layer of silicon carbide has also been investigated in clinical studies with regard to the reduction of endothelial proliferation and platelet activation, cf. Silicon carbide-coated stents: clinical experience in coronary lesions with increased thrombotic risk, B. Heublein, C. Ozbek, K.
  • an object comprising a substrate which is at least partially coated with at least one layer and at least partially a protein, Peptide and / or saccharide-containing substance is located, wherein the layer directly adjacent to the substance at least one metal selected from titanium, zirconium and hafnium, or a compound thereof with one or more non-metals and / or semiconductors, or an alloy thereof with a or contains several other metals and has been applied by means of a vacuum coating process.
  • the invention relates to a method for producing the article, in which a substrate is at least partially coated with at least one layer and then a protein, peptide and / or saccharide-containing substance is at least partially applied to the coated substrate, wherein the the substance directly adjacent layer with at least one metal selected from titanium, zirconium and hafnium, or a compound thereof with one or more non-metals and / or semiconductors, or an alloy thereof with one or more other metals at a temperature of 20 to 500 ° C. is applied under vacuum.
  • the invention relates to the use of the object for implantation, introduction or attachment in or to the animal or human body or for bringing it into contact with animal or human blood or tissue or animal or human cells.
  • the invention further comprises the use of a protein, peptide and / or saccharide-containing substance for application to a layer as defined above. Preferred embodiments of the invention are described in the following description, the figures, the examples and the subclaims.
  • Figure 1 is a schematic representation of a preferred subject of the invention.
  • Example 2 is a graphical representation of the results obtained in Example 1 described below; and Fig. 3 is a graphical representation of the results obtained in Example 2 described below.
  • Any device or device that comes into contact with human or animal blood or tissue or with human or animal cells for a short time or that implants in the human or animal body or for longer or short periods is to be understood as an object in the sense of the invention can be introduced or attached. Examples include: catheters, probes, sensors, stents, artificial heart valves, endotracheal tubes or pacemakers.
  • the metal of the layer is preferably titanium.
  • a compound or alloy of titanium is preferred.
  • the ratio of metal to nitrogen to oxygen to carbon is from 1: (0 to 2.1): (0 to 2.1): (0 to 2.1), preferably from 1: (0 to 1.0) : (0 to 2.0): (0 to 1.0), particularly preferably from 1: (0 to 0.8): (0 to 1.5): (0 to 0.3) before.
  • the above ratios relate to the number of particles or molar ratios.
  • M is preferably titanium or a zirconium-titanium alloy.
  • the layer can also contain niobium, tantalum, tungsten, molybdenum or their alloys as additional metals, which has an advantageous effect on the corrosion resistance of the layer. Such alloys can also have favorable mechanical properties.
  • Preferred alloys are a titanium-aluminum-vanadium alloy, titanium-aluminum-niobium alloy, titanium-aluminum-iron alloy and a titanium-niobium-zirconium alloy.
  • the layer contains hydrogen (dissolved or preferably bound).
  • Materials as described in DE-C-43 44 258 and DE-A-195 06 188 are also suitable as the material for the layer.
  • the thickness of the layer is preferably in the range between 0 and 5 ⁇ m, more preferably from 50 to 3000 nm, very preferably from 100 to 1000 nm. Such a layer thickness ensures that even bends of the respective object can be tolerated without damage.
  • the layer preferably has a specific resistance in the range from 10 to 10 7 ⁇ cm, preferably from 50 to 100000 ⁇ cm, particularly preferably from 50 to 10000 ⁇ cm.
  • the specific resistance can be easily adjusted by varying the proportion of oxygen, nitrogen and / or carbon by a person skilled in the art in the course of experiments which are customary in the art.
  • the platelet adhesion was measured to have a maximum at 1000-10,000 ⁇ cm.
  • the object can be adapted to the electrophysiological conditions by varying the electrical conductivity. By supplementing the layer with the protein, peptide and / or saccharide-containing substances provided according to the invention, which may also be supported by antibiotic or pharmacologically active agents, the object can be adapted to the chemophysical conditions.
  • the layer is a thin layer on a substrate.
  • Suitable substrates are made of a metal, such as molydane, silver, gold, copper, aluminum, tungsten, nickel, chromium, zirconium, titanium, hafnium, tantalum, niobium, vanadium, iron or their mixtures or alloys, in particular stainless steel or nitinol, or from a polymer such as polyester, polyamide, polyurethane (PU), polyethylene (PE), polytetrafluoroethylene (PTFE) or DACRON ® .
  • the substrate preferably consists of stainless steel, in particular medical stainless steel, tantalum, nitinol, titanium, gold or polymer.
  • the layer is preferably applied to a rough substrate surface, the roughness of which is characterized by a statistical distribution of the deviations from the mean level and the standard deviation. This distribution is in the range from 0.5 to 50,000 nm, preferably from
  • the substrate is at least partially, preferably completely, coated with the layer.
  • the layer which is directly adjacent to the substance and is applied by means of a vacuum coating method is also to be understood as a layer which, after being applied by means of the vacuum coating method, by breaking the vacuum, contributes to a natural aging process, preferably in air or in bearings Normal conditions, has been subjected.
  • an intermediate layer is provided between the substrate and the layer, which brings about a higher adhesive strength.
  • This intermediate layer consists of a metal, preferably chromium, copper, nickel, molydane, tantalum, niobium, silver or alloys of these metals or a semiconductor, e.g. Silicon.
  • Suitable protein, peptide and saccharide-containing substances are albumin; fibrinogen; heparins; collages; Blood proteins, for example alpha-2 globulin; Immunoglobulins such as IgG, IgM, IgE, IgA and proteins of the complement system, cytokines, interleukins and interferons; Glycoproteins such as ferritin and lactofferin; Salivary proteins such as lysozyme, IgA2, mucin and glandulin; and / or alpha 1-proteinase inhibitors. These substances can be present alone or in a mixture thereof.
  • the preferred substances are albumin, fibrinogen, heparin or a mixture thereof.
  • albumin in particular a mixture of albumin with fibrinogen, heparin and / or one or more of the other substances mentioned above, in particular albumin with fibrinogen.
  • Albumin is a readily water-soluble, highly hydrated, difficult to salt out protein body of elliptical shape with a molecular weight of about 660,000, with a proportion of sulfur-containing amino acids, an iso electrical point of 4.6 and ampholytic behavior.
  • Particularly suitable albumins are human albumin, bovine albumin, pig albumin, chicken albumin, dog albumin, albumin from cats, monkeys, guinea pigs, mice, turkeys, hamsters, rhesus monkeys or sheep. Human albumin is most preferred.
  • the substance is at least partly, preferably completely, on the layer.
  • the object according to the invention reduces the foreign body reaction and allows the generation of a variety of desired properties.
  • albumin preferably human albumin
  • the restenosis rate is reduced to 53% (see Example 3 below)
  • Other proteins, such as fibrinogen reduce the adhesion of certain strains of bacteria (see Example 2 below). This is particularly relevant, for example for various catheters in the area of the urogenital tract or blood system or for implants in the area of the respiratory tract.
  • the layer is applied to the substrate by means of a vacuum coating process.
  • a vacuum coating process This is expediently carried out by means of PVD (physical vapor depositio), CVD (chemical vapor deposition), PECVD (plasma enhanced chemical vapor deposition) or ion plating, in particular by means of PVD methods such as reactive vapor deposition, sputtering, reactive plasma processes or the in Process described in DE-A-195 06 188.
  • the following method is particularly suitable for applying the layer to the substrate: The substrate is positioned in a vacuum chamber and heated to 20 to 500 ° C., preferably to 100 to 400 ° C., particularly preferably 200 to 350 ° C.
  • evaporation preferably electron beam evaporation
  • a vacuum 10 "5 to 10 " 2 mbar, preferably from 10 "4 to 10 " 2 mbar, particularly preferably from 10 "4 to 5-10 " 3 -mbar the metal or alloy as defined above evaporates.
  • the corresponding gases, oxygen, nitrogen and / or carbon-containing gases such as, for example, ethyne or carbon dioxide, are introduced into the vacuum chamber.
  • the procedure for generating the desired chemical composition of the compound is preferably as follows:
  • the chemical composition is generally determined by the parameters: r M - evaporation rate on metal M d G M - affinity of gas type G to metal MU p ilp - voltage and current of a possibly ignited plasma
  • v describes the particle ratio of oxygen to titanium in the layer
  • o 2 the undimensioned oxygen flow (oxygen flow without dimension)
  • t a family of curves that describes the pumping capacity of the chamber and geometry.
  • the specific resistance p (without dimension) of the layer can also be described as a function of the chemical composition:
  • the different affinities (Ü GMU O GM2 ) between the metal M and the two types of gas Gl and G2 are taken into account.
  • the ratio Ü GMI TO Ü M2 determines the parameter space in which there is a linear relationship between the chemical composition in the layer and the gas flows of both types of gas. If more than two types of gas and / or more than one type of metal are used, the parameter space can be experimentally examined using stochastic optimization algorithms, for example genetic algorithms, in order to find parameter space areas which lead to the desired properties.
  • the desired quantity ratio of the gases is preferably set here by means of flow control devices, for example so-called mass flow controllers. In some cases it may be beneficial to ignite a plasma.
  • the layer is deposited on the substrate in a conventional vacuum deposition apparatus as is known to the person skilled in the art in this field.
  • the layers applied to the substrate can still be chemically unstable shortly after application and removal from the vacuum chamber and have an aging process.
  • the protein, peptide and / or saccharide-containing substance is then applied to the coated substrate.
  • the substance is applied immediately or soon after the layer has been applied. This is preferably carried out 1 minute to 1 week, particularly preferably 1 minute to 5 hours, after the layer has been applied or the coated substrate has been removed from the vacuum chamber.
  • Suitable methods for applying the substance in solution are immersion and spraying.
  • the substance is expediently applied by introducing the coated substrate into a solution containing the substance. Suitable solutions contain 1-70% by weight, preferably 1 to 40% by weight, in particular 1 to 35% by weight, of the substance, based on 100% by weight of solution.
  • a solution with 1-30% by weight of human albumin, in particular 1 to 15% by weight of human albumin, based on 100% by weight of solution, is preferably used.
  • the solution contains water and optionally salts, electrolytes and / or buffers.
  • the albumin can also be in the form of a powder which was produced, for example, by heat shock or (salt) crystallization. In this case, the powder is spread over the layer and then the article is stored in a humid chamber.
  • parts of the substance are denatured, which widens the range of applications. For example, denatured fibrinogen can inhibit the surface for platelet aggregation.
  • the substance can also be applied by contacting the coated substrate with a gas mixture of the desired substance.
  • depot substances for example anticoagulant substances or antibiotics, are added to the substance, which are then released continuously.
  • the article is stored there for a few seconds to several days at temperatures from -12 to + 20 ° C., preferably from 0 to + 7 ° C.
  • the item can go on sale with the solution. In this form it is stable for at least 1 month.
  • the object is designed as an implant, in particular as a stent.
  • the object according to the invention can be used for implantation, introduction or attachment in or to the animal or human body or for bringing it into contact with human or animal blood or tissue or human or animal cells.
  • it is used for implantation, introduction or attachment to or on the animal or human body.
  • the invention also relates to the use of a protein-, peptide- and / or saccharide-containing substance for application, in particular attachment or deposition, to a layer which is defined as described above.
  • the substance is defined as described above. It is preferably selected from albumin, fibrinogen and heparin, with albumin being the most preferred.
  • Figure 1 shows schematically the structure of an object preferred according to the invention with the substrate (3), which is coated with the PVD layer (2) and on which the substance (1) is located.
  • Medical steel 1440 was mounted on a specially manufactured substrate holder and placed in a vacuum chamber. After evacuating the chamber The substrate was heated at 10 "5 mbar to 400 ° C. Titanium was evaporated at a rate of 0.5 nm / s by means of an electron beam gun. A nitrogen flow of 150 sccm (standard cm 3 ) and a Oxygen flow of 35 sccm was fed in. The process pressure reached was 10 3 mbar. Thus a TiNo_ 95 ⁇ 0 _ ⁇ 5 layer with a specific resistance of 1000 ⁇ cm was applied. The layer had a thickness of 1 ⁇ m.
  • the sample was then incubated for 1 hour with 1% human albumin solution (% by weight) at room temperature and then dried. After the incubation with albumin, the sample was rinsed with phosphate buffer (PBS) and thereby excess, unbound albumin was rinsed off.
  • PBS phosphate buffer
  • the platelet adhesion was measured on these 4 samples as well as the 5th sample, which had only been incubated with the albumin (and not with the human plasma).
  • citrate-anticoagulated human blood was rinsed over the respective sample in a flow chamber (0.6 mm ⁇ 38 mm in size). The flow rate was 39.67 ml / min.
  • the perfusion each lasted 5 minutes and took place at a temperature of 37 ° C.
  • the respective sample was rinsed with Hepes-NaCl. Untreated substrates, i.e. medical steel of the same size, which was incubated and measured with human plasma in the same way as the sample.
  • the surface of medical steel 1440 was coated in a vacuum chamber as in Example 1, except that nitrogen and oxygen were added, inter alia, in the amount indicated in the table below.
  • the process pressure reached in this way was 10 "3 mbar.
  • the process parameters according to DE-A-195 06 188 layers with different conductivity could be produced.
  • the layer thickness was 10 " 6 m. In this way, coated substrates with the resistances given in the following table were obtained.
  • 5 coated substrates were also produced with the resistors shown in FIG. 3. Substance was deposited on 5 samples according to the invention, the samples being incubated for 30 minutes in a solution containing purified human fibrinogen (grade L, KabiVitrum, 33 g human fbrinogen / 100 ml potassium phosphate). The other 5 samples were not treated with the substance (fibrinogen) and served as comparison samples.
  • human fibrinogen grade L, KabiVitrum, 33 g human fbrinogen / 100 ml potassium phosphate.
  • the other 5 samples were not treated with the substance (fibrinogen) and served as comparison samples.
  • the bacterial solution was rinsed and quantified over the samples and comparative samples over a period of 5 hours at a flow rate of 2 ml / min.
  • Example 2 Commercially available coronary stents were coated as described in Example 1, so that the same specific resistance and the same layer thickness were obtained. After venting the vacuum chamber with nitrogen, the stents were placed in a solution with 5% by weight human albumin and sealed.
  • the stents were implanted in the coronary arteries of 20 pigs.
  • untreated control stents i.e. Stents without coating and without substance, implanted.
  • the intimal hyperplasia triggered by the stents or control stents was measured.
  • samples were taken from the vessel wall immediately before the implanted stents and within the implanted stents and histological preparations were made. The thickness of the intimal layer was measured in the histological specimens.
  • the comparison between the stents according to the invention and the control stents showed a reduction in intimal hyperplasia by 53% in the stents according to the invention. The result was significant with p ⁇ 0.04.

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Gegenstand, insbesondere ein Implantat, umfassend ein Substrat, das wenigstens teilweise mit mindestens einer Schicht überzogen ist und darauf wenigstens teilweise eine Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltige Substanz abgelagert ist, wobei die an die Substanz direkt angrenzende Schicht wenigstens ein Metall ausgewählt aus Titan, Zirkonium und Hafnium, oder eine Verbindung davon mit einem oder mehreren Nichtmetallen und/oder Halbleitern, oder eine Legierung davon mit einem oder mehreren anderen Metallen enthält und mittels eines Vakuum-Beschichtungsverfahrens aufgebracht worden ist. Daneben ist ein Verfahren zur Herstellung des Gegenstands, bei dem unter Vakuum die Schicht auf das Substrat aufgebracht wird, sowie die Verwendung des Gegenstands vorgesehen.

Description

BIOKOMPATIBLES BESCHICHTETES IMPLANT
Die Erfindung betrifft einen, insbesondere biokompatiblen, Gegenstand, insbe- sondere ein Implantat, wie einen Stent, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung.
Die moderne biomedizinische Wissenschaft zeichnet sich dadurch aus, daß natürliche organische Flüssigkeiten und Gewebe mit künstlichen Gegenständen in Kontakt gebracht werden, um definierte physiologische Abläufe zu imitieren oder zu beeinflussen. Beispiele sind u.a. der Einsatz von Implantaten, extrakorporal genutzten medizinischen Geräten oder die in vitro Züchtung bestimmter Zellkulturen in einer künstlichen Umgebung.
Dabei gilt der Grundsatz, je höher die Verträglichkeit zwischen der natürlichen und der künstlichen Substanz ist, desto besser ist das Ergebnis. Biokompatibilität bezieht sich somit auf den spezifischen Einsatz eines technisch definierten Materials in einer physiologisch definierten Umgebung mit dem Ziel, spezifische physiologische Funktionen zu unterstützen oder zu ersetzen. So wäre z.B. die ideale Oberfläche einer orthopädischen Prothese so zu gestalten, daß ein möglichst rasches Einwachsen im Knochen möglich ist, dabei soll jedoch gleichzeitig ein niedriges Infektionsrisiko bestehen. Die biologische Verträglichkeit eines Stents für Koronararterien wäre dann optimal, wenn er keine oder nur eine geringe Thrombogenität hat und die Funktion der Zellen in der direkten Umgebung, z.B. der Endothelialzellen gar nicht oder geringst möglich beeinflußt wird, insbesondere sollte die Proliferation der Zellen der sogenannten Intimaschicht der Gefaßwand vermieden werden. Eine weitere Errungenschaft in der modernen Medizin ist die zeitweise Substitution von Organen oder deren Funktionen durch medizinische Geräte z.B. Hämodi- alyse, Herzbypass oder extrakorporale Membranoxygenation (ECMO). Auch hier besteht eine direkte Beziehung zwischen Biokompatibilität und der Inzidenz von zum Teil lebensbedrohlichen Komplikationen, wie Hämolyse oder hämorrhagi- sche Komplikationen als Folge einer iatrogen induzierten Gerinnungshemmung.
In den vergangenen Jahren gab es viele Ansätze, um die beschriebenen Probleme, zumindest teilweise zu lösen. So versuchte die Arbeitsgruppe um Dünn et al. 1994 (Ciprofloxacin Attachment to Porous-Coated Titanium Surfaces, D.S. Dünn, S. Raghavan, R.G. Volz, Journal of applied Biomaterials, Vol. 5, 325-331, 1994) eine Titanoberfläche zu modifizieren, um darauf das Antibiotikum Ciprofloxacin abzuscheiden.
Insbesondere Engstellen von Herzkranzgefäßen werden heute in zunehmendem Maße durch die Implantation von Stents behandelt. Diese Stents bestehen aus medizinischem Edelstahl, Tantal, Nitinol oder Titan (siehe DE-A-195 33 682, DE-A- 196 53 708, Characteristics of metals used in implants, I. Gotman, J. Endourol., 11(6):383-389; und US-A-5,356,433). Bei ihrer Verwendung können jedoch zwei gravierende Komplikationen auftreten. Zum einen wird durch das Metall die Blutgerinnung aktiviert. Das kann besonders innerhalb der ersten vier Tage nach Implantation zum Verschluß des Stents durch eine Thrombose führen. Das zweite Problem beim Einsatz von Koronarstents ist die Restenose durch Intimahyperpla- sie. Das Herzkranzgefäß ist aus den drei Gewebsschichten Intima, Media und Ad- ventitia aufgebaut. Die Intima besteht aus Endothelzellen, die das Gefäßlumen auskleiden und direkt mit dem Blutstrom in Kontakt stehen. Sie wird von der sog. Lamina fibrosa interna von der Media abgegrenzt, welche aus glatten Muskelzellen besteht. Die Außenschicht, Adventitia, bildet dann die Verbindung zwischen Gefäß und umgebendem Gewebe. Histologische Untersuchungen zeigen, daß es beim Einbringen von Stents zu einer Läsion der Endothelschicht der Intima und insbesondere der Lamina fibrosa interna kommt. Der Körper reagiert auf diese Irritation mit einer Wucherung von Intimazellen, der sogenannten Intimahy- perplasie, die so stark sein kann, daß es zum erneuten Verschluß des Gefäßlumens innerhalb des Stents kommt.
Technisch wurde versucht durch verschiedene Stentbeschichtungen die Thromboseneigung und/oder die Intimahyperplasie zu vermindern. So offenbart EP-A- 0 836 839 eine Goldschicht auf einem Stent. In Antithrombogenic Coating of Stents Using a Biodegradable Drug Delivery Technology, R. Herrmann, G. Schmidmai- er, B. Märkl, A. Resch, I. Hähnel, A. Stemberger, E. Alt; Thromb Haemost, 82,51-57, 1999 werden Stents mit Stahl- oder Goldoberflächen offenbart, die mit biodegradierbarer Polymilchsäure überzogen werden. Der Artikel Local drug delivery of argatroban from a polymeric-metallic composite stent reduces platelet deposition in a swine coronary model, K.R. Kruse, J.J. Crowley, J.F. Tanguay, R.M. Santos, D.S. Millare, H.R. Phillips, J.P. Zidar, R.S. Stack, Catheter Cardio- vasc Interv., 46(4), 503-7, 1999 betrifft einen Polymer-Metall-Stent, der mit Argatroban versehen ist. Neben dem gerinnungshemmenden Medikament Heparin (DE-A-195 33 682) wurden das antiproliferative Mittel Taxol und die antiinflam- matorische Substanz Dexamethason auf Stents aufgebracht, vgl. Antiproliferative stent coatings: Taxol and related compounds, C. Herdeg, M. Oberhoff, K.R. Karsch, Semin Interv. Cadiol., 3, (3-4), 179-9, 1998; und Anti-inflammatory Stent Coatings. Dexamethasone and Related Compounds, S.H. Park, A.M. Lincoff, Semin. Interv. Cardiol., 3(3-4): 191-5, 1998. Auch ein Stent, der mit einer Schicht aus Silizium-Carbid versehen ist, wurde in klinischen Studien bezüglich der Re- duktion von Endothelproliferation und Plättchenaktivierung untersucht, vgl. Silicon carbide-coated stents: clinical experience in coronary lesions with increased thrombotic risk, B. Heublein, C. Ozbek, K. Pethig, J. Endovasc. Surg., 5(1), 32-6, 1998; und Silicon-carbide coated coronary stents have low platelet and leukocyte adhesion during platelet activation, S.H. Monnink, A.J. van Boven, H.O. Peels, I. Tigchelaar, P.J. deKam, H.J. Crijns, W. van Oeveren, J. Investig. Med., 47(6), 304-10, 1999. Beschichtete Stents sind auch beschrieben in Coated stents: local pharmacology, V.K. Raman, Edelman E.R., Semin. Interv. Cardol., 3(3-4), 133-7, 1998; In vivo evaluation of a fluorine-acryl-styrene-urethane-silicone antithrombogenic coating material copolymer for intravascular stents, T. Matsuhashi, H. Miyachi, T. Ishi- bashi, K. Sakamoto, A. Yamadera, Acad. Radiol., 3(7), 581-8, 1996; und Antithrombogenic coating of stents using a biodegradable drug delivery technology, R. Herrmann, G. Schmidmaier, B. Markl, A. Resch, I. Hähnel, A. Stemberger, E. Alt, Thromb. Haemost, 82(1), 51-7, 1999.
Neben diesen Ansätzen wurde auch versucht, Oberflächen mit kovalent modifiziertem Albumin zu überziehen, vgl. The Potent Platelet Inhibitory Effects of S- Nitrosated Albumin Coating of Artificial Surfaces, N. Maalej, R. Albrecht, J. Loscalzo, J.D. Folts, J.A.C.C, 33 (5), 1408-1414, 1999; und Adherence and Proli- feration of Endothelial Cells on Surface-Immobilized Albumin-Heparin Conju- gate, G.W. Bos, N.M. Scharenborg, A.A. Poot, G.H.M Engbers, J.G.A. Terlingen, T. Beugeling, W.G. Van Aken, J. Feijen, Tissue Engineering, 4(3), 267 - 279, 1998. In Hydration and preferential molecular adsorption on titanium in vitro, K.E. Healy und P. Ducheyne, Biomaterials 1992, Vol. 13, Nr. 8, 553-561, wurde das Verhalten von Titan gegenüber Humanserum mittels Oberflächenspektroskopie untersucht.
Keine der entwickelten Methoden hat bisher im Markt zu einem überzeugenden Produkt geführt. Während das Auftreten von Stentthrombosen durch systemisch verabreichte Medikamente, sogenannte Thrombozytenaggregationshemmer derzeit ausreichend gut behandelt werden kann, gibt es für die Restenose durch Inti- mahyperplasie noch keine zufriedenstellende Therapie.
Die oben beschriebenen Probleme werden erfindungsgemäß gelöst durch einen Gegenstand, umfassend ein Substrat, das wenigstens teilweise mit mindestens einer Schicht überzogen ist und sich darauf wenigstens teilweise eine Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltige Substanz befindet, wobei die an die Substanz direkt angrenzende Schicht wenigstens ein Metall ausgewählt aus Titan, Zirkonium und Hafnium, oder eine Verbindung davon mit einem oder mehreren Nichtmetallen und/oder Halbleitern, oder eine Legierung davon mit einem oder mehre- ren anderen Metallen enthält und mittels eines Vakuum-Beschichtungsverfahrens aufgebracht worden ist. Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Gegenstands, bei dem ein Substrat wenigstens teilweise mit mindestens einer Schicht überzogen wird und anschließend auf das beschichtete Substrat wenigstens teilweise eine Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltige Substanz aufgebracht wird, wobei die an die Substanz direkt angrenzende Schicht mit wenigstens einem Metall ausgewählt aus Titan, Zirkonium und Hafnium, oder einer Verbindung davon mit einem oder mehreren Nichtmetallen und/oder Halbleitern, oder einer Legierung davon mit einem oder mehreren anderen Metallen bei einer Temperatur von 20 bis 500°C unter Vakuum aufgebracht wird. Daneben bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung des Gegenstands zur Implantation, Einführung oder Anbringung in bzw. an den tierischen oder menschlichen Körper oder zum In-Kontakt-Bringen mit tierischem oder menschlichem Blut oder Gewebe oder tierischen oder menschlichen Zellen. Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung einer Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltigen Substanz zum Aufbringen auf eine Schicht wie sie oben definiert wurde. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in der nachfolgenden Beschreibung, den Figuren, den Beispielen und den Unteransprüchen beschrieben.
Bei den Figuren zeigen:
Fig. 1 eine schematische Darstellung eines bevorzugten erfindungsgemäßen Gegenstandes;
Fig. 2 eine grafische Darstellung der in dem nachfolgend beschriebenen Beispiel 1 erhaltenen Ergebnisse; und Fig. 3 eine grafische Darstellung der in dem nachfolgend beschriebenen Beispiel 2 erhaltenen Ergebnisse. Als Gegenstand im Sinne der Erfindung soll jedes Gerät oder jede Vorrichtung verstanden werden, die mit menschlichem oder tierischem Blut oder Gewebe oder mit menschlichen oder tierischen Zellen auch für kurze Zeit in Berührung kommt oder die in den menschlichen oder tierischen Körper implantiert oder länger- oder kurzfristig eingeführt oder angebracht werden kann. Als Beispiele sind zu nennen: Katheter, Sonden, Sensoren, Stents, künstliche Herzklappen, endotracheale Tuben oder Herzschrittmacher.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Metall der Schicht um Titan. Daneben ist auch eine Verbindung oder Legierung von Titan bevorzugt. Bevorzugte Verbindungen, insbesondere keramische Verbindungen, haben die Formel MCxNyOz, wobei M = Ti, Zr und/oder Hf; x, y, z = 0 bis 2,1; x+y+z = 0,01 bis 4, insbesondere x+y+z = 0,01 bis 2, besonders bevorzugt x+y+z = 0,05 bis 1,5. Dabei liegt ein Verhältnis von Metall zu Stickstoff zu Sauerstoff zu Kohlenstoff von 1 :(0 bis 2,1) : (0 bis 2,1) : (0 bis 2,1), bevorzugt von 1 :(0 bis 1,0) : (0 bis 2,0) : (0 bis 1,0), besonders bevorzugt von 1 :(0 bis 0,8) : (0 bis 1,5) : (0 bis 0,3) vor. Die obigen Verhältnisse beziehen sich auf die Teilchenanzahl bzw. Molverhältnisse. Bevorzugt ist M Titan oder eine Zirkonium-Titan-Legierung. Als zusätzliche Metalle kann die Schicht neben Titan, Zirkonium und/oder Hafnium auch Niob, Tantal, Wolfram, Molybdän oder deren Legierungen enthalten, was sich vorteilhaft auf die Korrosionsbeständigkeit der Schicht auswirkt. Femer können solche Legierungen günstige mechanische Eigenschaften aufweisen. Bevorzugte Legierungen sind eine Titan- Aluminium- Vanadium-Legierung, Titan- Aluminium-Niob-Legierung, Titan- Aluminium-Eisen-Legierung und eine Titan-Niob-Zirkonium-Legierung. Es besteht auch die Möglichkeit, daß die Schicht Wasserstoff enthält (gelöst oder bevorzugt gebunden). Als Material für die Schicht eignen sich auch Materialien wie sie in DE-C-43 44 258 und DE-A-195 06 188 beschrieben sind. Es besteht auch die Möglichkeit, ein Schichtsystem zu verwenden, bei dem auf eine elekt- risch leitfähige Zwischenschicht aus Titansuboxid, insbesondere der Zusammen- setzung TiOι,7, eine, vorzugsweise etwa 0,5 μm dicke, TiN-Schicht aufgebracht wird. Dieses Schichtsystem ist besonders korrosionsfest.
Die Dicke der Schicht liegt vorzugsweise im Bereich zwischen 0 und 5 μm, weiter bevorzugt von 50 bis 3000 nm, ganz bevorzugt von 100 bis 1000 nm. Eine solche Schichtdicke sorgt dafür, daß auch Biegungen des jeweiligen Gegenstands ohne Beschädigung toleriert werden können.
Die Schicht hat vorzugsweise einen spezifischen Widerstand im Bereich von 10 bis 107 μΩcm, bevorzugt von 50 bis 100000 μΩcm, besonders bevorzugt von 50 bis 10000 μΩcm. Der spezifische Widerstand kann durch Variation des Anteils an Sauerstoff, Stickstoff und/oder Kohlenstoff vom Fachmann im Rahmen fachüblicher Versuche leicht eingestellt werden. Es wurde gemessen, daß die Blutplättchenadhäsion bei 1000 - 10000 μΩcm ein Maximum aufweist. Durch Variation der elektrischen Leitfähigkeit kann der Gegenstand an die elektrophysiologischen Bedingungen angepaßt werden. Durch Ergänzen der Schicht mit den erfindungsgemäß vorgesehenen Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltigen Substanzen, die ggf. noch durch antibiotisch oder pharmakologisch wirkende Mittel unterstützt werden, kann der Gegenstand an die chemophysikalischen Bedingungen angepaßt werden.
Die Schicht befindet sich als dünne Schicht auf einem Substrat. Geeignete Substrate sind aus einem Metall, wie Molydän, Silber, Gold, Kupfer, Aluminium, Wolfram, Nickel, Chrom, Zirkonium, Titan, Hafnium, Tantal, Niob, Vanadium, Eisen oder deren Mischungen oder Legierungen, insbesondere Edelstahl oder Ni- tinol, oder aus einem Polymer, wie Polyester, Polyamid, Polyurethan (PU), Poly- ethylen (PE), Polytetrafluorethylen (PTFE) oder DACRON®. Bevorzugt besteht das Substrat aus Edelstahl, insbesondere medizinischem Edelstahl, Tantal, Nitinol, Titan, Gold oder Polymer. Die Schicht ist vorzugsweise auf eine rauhe Substrat- Oberfläche aufgebracht, deren Rauhigkeit durch eine statistische Verteilung der Abweichungen vom mittleren Niveau gekennzeichnet ist und die Standardabwei- chung dieser Verteilung liegt im Bereich von 0,5 - 50000 nm, vorzugsweise von
40 - 1200 nm.
Das Substrat ist wenigstens zum Teil, vorzugsweise vollständig, mit der Schicht überzogen.
Als die an die Substanz direkt angrenzende, mittels eines Vakuumbeschichtungs- verfahrens aufgebrachte Schicht soll im Sinne der Erfindung auch eine Schicht verstanden werden, die nach ihrem Aufbringen mittels des Vakuumbeschich- tungsverfahrens durch Brechen des Vakuums einem natürlichen Alterungsprozeß, vorzugsweise an Luft bzw. Lagern bei Normalbedingungen, unterworfen worden ist.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform ist eine Zwischenschicht zwischen Substrat und Schicht vorgesehen, die eine höhere Haftfestigkeit bewirkt. Diese Zwi- schenschicht besteht aus einem Metall, vorzugsweise aus Chrom, Kupfer, Nickel, Molydän, Tantal, Niob, Silber oder Legierungen dieser Metalle oder einem Halbleiter, z.B. Silicium.
Geeignete Protein-, Peptid- und Saccharid-haltige Substanzen sind Albumin; Fibrinogen; Heparine; Collagen; Blutproteine, z.B. alpha-2-Globulin; Immu- noglobuline, wie IgG, IgM, IgE, IgA sowie Proteine des Komplementsystems, Zytokine, Interleukine und Interferone; Glykoproteine, wie Ferritin und Lactofer- rin; Speichelproteine, wie Lysozym, IgA2, Mucin und Glandulin; und/oder alpha- 1-Proteinase- Inhibitoren. Diese Substanzen können sowohl allein als auch im Gemisch davon vorliegen. Die bevorzugten Substanzen sind Albumin, Fibrinogen, Heparin oder ein Gemisch davon. Am meisten bevorzugt ist Albumin, insbesondere ein Gemisch von Albumin mit Fibrinogen, Heparin und/oder einer oder mehrerer der anderen oben genannten Substanzen, insbesondere Albumin mit Fibrinogen. Albumin ist ein gut wasserlöslicher, stark hydratisierter, schwer aus- salzbarer Eiweißkörper von elliptischer Gestalt mit einem Molekulargewicht von etwa 660.000, mit einem Anteil an schwefelhaltigen Aminosäuren, einem isoe- lektrischen Punkt von 4,6 und ampholytischem Verhalten. Besonders geeignete Albumine sind Humanalbumin, Rinderalbumin, Schweinealbumin, Hühneralbumin, Hundealbumin, Albumin von Katze, Affe, Meerschweinchen, Maus, Truthahn, Hamster, Rhesusaffen, oder Schaf. Am meisten bevorzugt ist Humanalbu- min.
Auf der Schicht befindet sich wenigstens zum Teil, vorzugsweise vollständig, die Substanz.
Der erfindungsgemäße Gegenstand reduziert die Fremdkörperreaktion und erlaubt die Erzeugung einer Vielfalt von gewünschten Eigenschaften. So wird zum Beispiel durch Kombination von Albumin, vorzugsweise Humanalbumin, mit einer TiNxOy-Schicht eines Stent-Substrates aus medizinischem Edelstahl, wobei x und y wie oben definiert sind, die Restenoserate auf 53% reduziert (vgl. nachfolgendes Beispiel 3). Andere Proteine, wie Fibrinogen, reduzieren die Adhäsion von bestimmten Bakterienstämmen (vgl. nachfolgendes Beispiel 2). Dies ist besonders relevant z.B. für diverse Katheter im Bereich des Urogenitaltraktes oder Blutsystems oder für Implantate im Bereich des Respirationstraktes.
Zur Herstellung des Gegenstands wird die Schicht mittels eines Vakuum- Beschichtungsverfahrens auf das Substrat aufgebracht. Zweckmäßigerweise erfolgt dies mittels PVD (physical vapour depositioή), CVD (chemical vapour de- positioή), PECVD (plasma enhanced chemical vapour deposition) oder Ionenpla- tieren, insbesondere mittels PVD-Verfahren, wie reaktives Aufdampfen, Sputtem, reaktive Plasmaprozesse oder das in DE-A-195 06 188 beschriebene Verfahren. Insbesondere eignet sich zur Aufbringung der Schicht auf das Substrat das folgende Verfahren: Das Substrat wird in einer Vakuumkammer positioniert und auf 20 bis 500°C, bevorzugt auf 100 bis 400°C, besonders bevorzugt 200 bis 350°C erwärmt. Zur Beschichtung wird in der Kammer mittels Verdampfung, vorzugs- weise Elektronenstrahlverdampfung, bei einem Vakuum von 10"5 bis 10"2 mbar, bevorzugt von 10"4 bis 10"2 mbar, besonders bevorzugt von 10"4 bis 5-10" 3-mbar das Metall oder die Legierung, wie oben definiert, verdampft. Sollen Verbindungen aufgebracht werden, werden die entsprechenden Gase, Sauerstoff, Stickstoff und/oder kohlenstoffhaltige Gase wie z.B. Ethin oder Kohlendioxid, in die Vakuumkammer eingeführt. Zur Erzeugung der gewünschten chemischen Zu- sammensetzung der Verbindung wird hierbei vorzugsweise wie folgt verfahren:
Die chemische Zusammensetzung wird allgemein durch die Parameter bestimmt: rM - Verdampfungsrate an Metall M dGM- Affinität der Gassorte G zum Metall M Upilp - Spannung und Strom eines eventuell gezündeten Plasmas
Ts - Substrattemperatur
/- Abstand Verdampfer-Substrat
Ptot - totaler Gasdruck und _Pc - Partialdruck der Gassorte G wobei letztere Größe durch fc - Massenfluß der Gassorte G
LG - Pumpleistung der Vakuumpumpe für die Gassorte G
bestimmt wird. Daraus kann der Fachmann für jede Anwendung die Funktion "Prozeß-Zusammensetzung" für jede Vakuumkammer experimentell bestimmen. Hat man es mit einem Metall M und einem Gas G zu tun (z.B. Titan und Sauerstoff), kann der oben beschriebene vieldimensionale Parameterraum zu einem linearen zweidimensionalen Problem reduziert werden. Zum Beispiel gilt für das System Titan-Sauerstoff im Parameterbereich
Figure imgf000012_0001
Ts = 20°C - 500°C 1= 20 - 120 cm Λ« = 10"5 - 10"2 mbar daß die chemische Zusammensetzung eine lineare Funktion des Sauerstoffflusses o2 geregelt durch eine Durchfluß-Steuervorrichtung ist. Dieser Zusammenhang kann durch eine parameterisierte Kurvenschar beschrieben werden
v = 0,0245 x (f02+t) - 0,879
wobei v das Teilchenverhältnis von Sauerstoff zu Titan in der Schicht beschreibt, o2 den entdimensionierten Sauerstofffluß (Sauerstofffluß ohne Dimension) und t einen Kurvenscharparameter, der die Pumpleistung der Kammer und Geometrie beschreibt. In diesem System läßt sich auch der spezifische Widerstand p (ohne Dimension) der Schicht als Funktion der chemischen Zusammensetzung beschreiben:
v = 0,357 \n(p) - 2,1987.
Fügt man ein zweites Gas hinzu, werden die unterschiedlichen Affinitäten (ÜGMU OGM2) zwischen dem Metall M und den beiden Gassorten Gl und G2 berücksichtigt. Das Verhältnis ÜGMI ZU Ü M2 bestimmt den Parameterraum, in dem ein linearer Zusammenhang zwischen chemischer Zusammensetzung in der Schicht und den Gasflüssen beider Gassorten gilt. Verwendet man mehr als zwei Gassorten und/oder mehr als eine Metallsorte, kann mittels stochastischer Optimierungsalgorithmen z.B. genetischer Algorithmen, der Parameterraum experimentell untersucht werden, um Parameterraumbereiche zu finden, die zu den gewünschten Eigenschaften führen. Hierbei erfolgt die Einstellung des gewünschten Mengenver- hältnisses der Gase vorzugsweise mittels Durchfluß-Steuervorrichtungen, z.B. sog. Massflowcontrolern. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, ein Plasma zu zünden. Die Abscheidung der Schicht auf dem Substrat erfolgt in einer üblichen Vakuum- Abscheidungsapparatur wie sie dem Fachmann auf diesem Gebiet geläufig ist. Die auf das Substrat aufgebrachten Schichten können kurz nach dem Aufbringen und der Entnahme aus der Vakuumkammer noch chemisch instabil sein und einen Alterungsprozeß aufweisen. So passiviert z.B. Titan zu Titanoxid bzw. TiO , wobei dieser Prozeß Stunden oder gar Tage dauern kann.
Auf das beschichtete Substrat wird dann die Protein-, Peptid- und/oder Saccharid- haltige Substanz aufgebracht. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Substanz gleich oder bald nach dem Aufbringen der Schicht aufgebracht. Vorzugsweise erfolgt dies 1 Minute bis 1 Woche, besonders bevorzugt 1 Minute bis 5 Stunden, nach dem Aufbringen der Schicht bzw. der Entnahme des beschichteten Substrats aus der Vakuumkammer. Geeignete Verfahren zum Aufbringen der Substanz in Lösung sind Eintauchen und Besprühen. Die Substanz wird zweckmäßigerweise durch Einbringen des beschichteten Substrats in eine die Substanz enthaltene Lösung aufgebracht. Geeignete Lösungen enthalten 1-70 Gew.-%, vor- zugsweise 1 bis 40 Gew.-%, insbesondere 1 bis 35 Gew.-%, der Substanz, bezogen auf 100 Gew.-% Lösung. Bevorzugt wird eine Lösung mit 1-30 Gew.-% Humanalbumin, insbesondere 1 bis 15 Gew.-% Humanalbumin, bezogen auf 100 Gew.-% Lösung, verwendet. Neben der oben beschriebenen Substanz enthält die Lösung Wasser und gegebenenfalls Salze, Elektrolyten und/oder Puffer. Das Al- bumin kann neben einer Lösung zum Aufbringen auch als Pulver vorliegen, das z.B. durch Hitzeschock oder (Salz-)Kristallisation erzeugt wurde. In diesem Fall wird das Pulver auf der Schicht verteilt und dann der Gegenstand in einer Feuchtkammer gelagert. Es besteht auch die Möglichkeit, daß Teile der Substanz denaturiert sind, was das Anwendungsspektrum erweitert. So kann denaturiertes Fibri- nogen die Oberfläche für Blutplättchen-Aggregation inhibieren. Die Substanz kann auch aufgebracht werden, indem man das beschichtete Substrat mit einem Gasgemisch der gewünschten Substanz in Kontakt bringt. Es besteht auch die Möglichkeit, daß der Substanz Depotstoffe, z.B. gerinnungshemmende Substanzen oder Antibiotika beigefügt werden, die dann kontinuierlich freigesetzt wer- den. Beim Aufbringen der Substanz durch Eintauchen in eine Lösung wird der Gegenstand dort einige Sekunden bis mehrere Tage bei Temperaturen von -12 bis +20°C, vorzugsweise von 0 bis +7°C, aufbewahrt. Der Gegenstand kann mit der Lösung in den Handel kommen. In dieser Form ist er mindestens 1 Monat haltbar. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Gegenstand als Implantat, insbesondere als Stent, ausgebildet.
Der erfindungsgemäße Gegenstand kann zur Implantation, Einführung oder Anbringung in bzw. an den tierischen oder menschlichen Körper oder zum In- Kontakt-Bringen mit menschlichem oder tierischem Blut oder Gewebe oder menschlichen oder tierischen Zellen verwendet werden. Insbesondere wird er zur Implantation, Einführung oder Anbringung in bzw. an den tierischen oder menschlichen Körper verwendet.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Protein-, Peptid- und/oder Sac- charid-haltigen Substanz zum Aufbringen, insbesondere Anlagern oder Ablagern, auf eine Schicht, die wie oben beschrieben definiert ist. Die Substanz ist hierbei wie oben beschrieben definiert. Vorzugsweise ist sie aus Albumin, Fibrinogen und Heparin ausgewählt, wobei Albumin am meisten bevorzugt ist.
Figur 1 zeigt schematisch den Aufbau eines erfindungsgemäß bevorzugten Gegenstands mit dem Substrat (3), das mit der PVD-Schicht (2) überzogen ist und auf der sich die Substanz (1) befindet.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele, die bevorzugte Ausführungs- formen der Erfindung darstellen, näher erläutert.
Beispiel 1 :
Medizinischer Stahl 1440 wurde auf einem speziell hergestellten Substrathalter montiert und in eine Vakuumkammer gebracht. Nach Evakuieren der Kammer auf 10"5 mbar wurde das Substrat auf 400°C erhitzt. Mittels einer Elektronenstrahlka- none wurde Titan mit einer Rate von 0,5 nm/s verdampft. Mittels Massflow- controlern wurde ein Stickstofffluß von 150 sccm (Standard-cm3) und ein Sauerstofffluß von 35 sccm zugeführt. Der erreichte Prozeßdruck betrug 103 mbar. Somit wurde eine TiNo_95θ0_ι5-Schicht mit einem spezifischen Widerstand von 1000 μΩ cm aufgebracht. Die Schicht wies eine Dicke von 1 μm auf.
Anschließend wurde die Probe 1 Stunde lang mit 1% Humanalbuminlösung (Gew-%) bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend getrocknet. Nach der Inkubation mit Albumin wurde die Probe mit Phosphatpuffer (PBS) gespült und dabei überschüssiges, nicht gebundenes Albumin abgespült.
Danach wurde die Probe in 5 Rechtecke (1 x b x h = 76 x 38 x 0,2 [mm]) geschnitten, von denen 4 Proben 1, 2, 3 bzw. 4 Tage mit filtriertem Humanplasma inkubiert wurden. Die Plättchenadhäsion wurde auf diesen 4 Proben sowie der 5. Probe, die nur mit dem Albumin (und nicht mit dem Humanplasma) inkubiert worden war, gemessen. Hierzu wurde in einer Flußkammer (0,6mm x 38 mm Größe) citrat-anticoaguliertes menschliches Blut über die jeweilige Probe gespült. Die Strömungsgeschwindigkeit betrug 39,67 ml/min. Die Perfusion dauerte je- weils 5 Minuten und erfolgte bei 37°C Temperatur. Nach der Perfusion wurde die jeweilige Probe mit Hepes-NaCl gespült. Als Vergleichsproben dienten unbehan- delte Substrate, d.h. medizinischer Stahl, gleicher Größe, die in gleicher Weise wie die Probe mit Humanplasma inkubiert und vermessen wurde.
Die so behandelten Proben und Vergleichsproben wurden anschließend fixiert und die Menge an Blutplättchen, die an den Proben haftete, wurde mittels Fluoreszenzmikroskopie quantifiziert und in % der bedeckten Fläche, bezogen auf die Gesamtfläche, angegeben.
Die Ergebnisse sind in Figur 2 dargestellt, wobei die Plättchenadhäsion in [%] gegen die Zeit in [Tagen] aufgetragen ist. Aus Figur 2 geht hervor, daß bereits nach 1 Tag die Plättchenadhäsion auf dem erfindungsgemäßen Gegenstand reduziert ist.
Beispiel 2:
Die Oberfläche von medizinischem Stahl 1440 wurde wie in Beispiel 1 in einer Vakuumkammer beschichtet, wobei jedoch Stickstoff und Sauerstoff u.a. in der Menge zugeführt wurden, wie sie in der untenstehenden Tabelle angegeben ist. Der so erreichte Prozeßdruck betrug 10"3 mbar. Durch Variation der Prozeßparameter gemäß DE-A-195 06 188 konnten Schichten mit verschiedener Leitfähigkeit hergestellt werden. Die Schichtdicke betrug 10"6 m. Auf diese Weise wurden beschichtete Substrate mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Widerständen erhalten.
Figure imgf000017_0001
Darüberhinaus wurden noch 5 beschichtete Substrate mit den weiterhin in Fig. 3 dargestellten Widerständen hergestellt. Auf 5 Proben wurde erfindungsgemäß Substanz abgelagert, wobei die Proben 30 min lang in einer Lösung mit gereinigtem Humanfibrinogen (Grad L, KabiVitrum, 33 g Humanfϊbrinogen/100 ml Kaliumphosphat) inkubiert wurden. Die weiteren 5 Proben wurden nicht mit der Substanz (Fibrinogen) behandelt und dienten als Vergleichsproben.
Danach wurden die Proben und Vergleichsproben in einer Flußkammer (Abmessungen: 1 x b x h = 76 x 38 x 0.6 mm) bezüglich der Adhäsion des Bakterien- stammes Staphylococcus epidermidis 11047 untersucht. Dabei wurde die Bakterienlösung über 5 Stunden mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 2 ml/min über die Proben und Vergleichsproben gespült und quantifiziert.
Die Ergebnisse sind in Figur 3 dargestellt, wobei die totale Adhäsion in [Bakteri-
• en/cm ] gegen den spezifischen Widerstand in [μΩ cm] der Probe aufgetragen ist. Wie daraus ersichtlich ist, zeigen die erfindungsgemäßen Proben eine deutlich verringerte Adhäsion.
Beispiel 3:
Handelsübliche Coronarstents wurden wie in Beispiel 1 beschrieben beschichtet, so daß der gleiche spezifische Widerstand und die gleiche Schichtdicke erhalten wurden. Nach Belüften der Vakuumkammer mit Stickstoff wurden die Stents in eine Lösung mit 5 Gew.-% Humanalbumin gebracht und versiegelt.
Die Stents wurden in die Herzkranzgefäße von 20 Schweinen implantiert. Gleichzeitig wurden in die Schweinen unbehandelte Kontrollstents, d.h. Stents ohne Be- Schichtung und ohne Substanz, implantiert. Nach sechs Wochen wurde die Inti- mahyperplasie, die durch die Stents bzw. Kontrollstents ausgelöst wurde, gemessen. Dazu wurden aus der Gefäßwand unmittelbar vor den implantierten Stents und innerhalb der implantierten Stents Proben entnommen und histologische Präparate angefertigt. Die Dicke der Intimaschicht wurde in den histologischen Präparaten gemessen. Der Vergleich zwischen den erfindungsgemäßen Stents und den Kontrollstents zeigte eine Verminderung der Intimahyperplasie um 53% bei den erfindungsgemäßen Stents. Das Ergebnis war mit p<0,04 signifikant.

Claims

Patentansprüche
1. Gegenstand, umfassend ein Substrat, das wenigstens teilweise mit mindestens einer Schicht überzogen ist und sich darauf wenigstens teilweise eine Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltige Substanz befindet, wobei die an die Substanz direkt angrenzende Schicht wenigstens ein Metall ausgewählt aus Titan, Zirkonium und Hafnium, oder eine Verbindung davon mit einem oder mehreren Nichtmetallen und/oder Halbleitern, oder eine Legierung davon mit einem oder mehreren anderen Metallen enthält und mittels eines Vakuum-Beschichtungsverfahrens aufgebracht worden ist.
2. Gegenstand nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Metall um Titan handelt.
3. Gegenstand nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht Verbindungen aus wenigstens einem Metall ausgewählt aus Titan,
Zirkonium und Hafnium mit wenigstens einem Element ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Kohlenstoff enthält, wobei die Verbindungen die Formel MCxNyOz haben, wobei M = Ti, Zr und/oder Hf; x, y, z = 0,0 bis 2,1 ; und x + y + z = 0,01 bis 4.
4. Gegenstand nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht mittels PVD, PECVD oder CVD aufgebracht worden ist.
5. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, daß die Dicke der Schicht zwischen 0 und 5 μm liegt.
6. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der spezifische Widerstand der Schicht zwischen 10 und 107 μ Ω cm liegt.
7. Gegenstand nach einer der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die an die Substanz direkt angrenzende, mittels des Vakuum- beschichtungsverfahrens aufgebrachte Schicht einer Alterung an Luft unterzogen worden ist.
8. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die wenigstens eine Substanz aus Albumin, Fibrinogen und Heparin ausgewählt ist.
9. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, daß die Substanz wenigstens Albumin umfaßt.
10. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat aus Edelstahl, Tantal, Nitinol, Titan, Gold und/oder Polymer besteht.
11. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er als Stent ausgebildet ist.
12. Verfahren zur Herstellung eines Gegenstandes nach einem der vorherge- henden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Substrat wenigstens teilweise mit mindestens einer Schicht überzogen wird und anschließend auf das beschichtete Substrat wenigstens teilweise eine Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltige Substanz aufgebracht wird, wobei die an die Substanz direkt angrenzende Schicht mit wenigstens einem Metall ausge- wählt aus Titan, Zirkonium und Hafnium, oder einer Verbindung davon mit einem oder mehreren Nichtmetallen und/oder Halbleitern, oder einer Legie- rung davon mit einem oder mehreren anderen Metallen bei einer Temperatur von 20 bis 500°C unter Vakuum aufgebracht wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz durch Einbringen des beschichteten Substrats in eine die Substanz enthaltende Lösung aufgebracht wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung 0,5 bis 40 Gew.-% der Substanz, bezogen auf 100 Gew.-% Lösung, enthält.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat bei einem Druck von 10" bis 10" mbar beschichtet wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 15, gekennzeichnet durch ein Substrat, eine Schicht und eine Substanz wie in einem der Ansprüche 2 bis
10 definiert.
17. Verwendung eines Gegenstands nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Implantation, Einführung oder Anbringung in bzw. an den tierischen oder menschlichen Körper, oder zum In-Kontakt-Bringen mit menschlichem oder tierischem Blut oder Gewebe oder menschlichen oder tierischen Zellen.
18. Verwendung einer Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltigen Substanz zum Aufbringen auf eine Schicht, die wenigstens ein Metall ausgewählt aus Titan, Zirkonium und Hafnium, oder eine Verbindung davon mit einem oder mehreren Nichtmetallen und/oder Halbleitern, oder eine Legierung davon mit einem oder mehreren anderen Metallen enthält und mittels eines Vakuum-Beschichtungsverfahrens aufgebracht worden ist.
19. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß eine Substanz wie in Anspruch 8 oder 9 definiert verwendet wird.
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