CN1379689A - 生物相容的涂敷移植物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制品,具体是移入物,其包括至少部分被至少一种涂层覆盖的基质,且至少部分该基质上还有含蛋白质、肽和/或糖类的物质,与所述物质直接相邻的涂层包含至少一种选自钛、锆和铪的金属;或这些金属与一种或多种非金属和/或半导体的化合物;或这些金属与其它金属的合金,且是通过真空涂层方法施涂的。本发明还提供了一种制备该制品的方法,其中是在真空条件下将涂层施涂于基质上,还提供了该制品的用途。

Description

生物相容的涂敷移植物
本发明涉及一种特别的生物相容的制品，尤其是植入物如移植片固定模(stent)，还涉及其制备方法和用途。
现代生物医学的特点是让天然有机液体和组织与合成的制品接触，从而模拟或影响特定的生理过程。这些例子包括植入物的插入，体外使用的医疗器材或推定的细胞培养物在人工环境中的体外培养。
这些实践所用的原理是天然物质和合成物质之间的相容性越高则结果越好。因此生物相容性是与为了辅助或替代特定的生理功能的目的，在生理上规定的环境中技术上限定的物质的特别使用相关的。因此，例如理想的矫形假体的表面应设计成能尽快结合在骨骼中，而同时感染的危险性应很低。如果用于冠状动脉的固定模的形成血栓性极小或根本不存在并且对其直接相邻的细胞(如内皮细胞)的功能的影响极微或绝对不存在，尤其是避免了血管壁上称为内膜层的细胞的增生，则认为其生物相容性最佳。
现代医学的另一成功之处，是用医疗器械临时替代器官或它们的功能，如血液透析、心脏旁路或体外膜充氧(ECMO)。在这些情况中，生物相容性和并发症的发生也有直接关系，其中有些并发症甚至会危及生命，如因医原性抗凝固的诱发而产生的溶血或出血性并发症。
过去，已有许多方法企图解决(至少部分解决)上述问题。例如，Dunn等人的研究组(将环丙沙星附着于多孔涂层的钛表面，D.S.Dunn，S.Raghavan，R.G.Volz，Journal of Applied Biomaterials，第5卷，第325-331页，1994)在1994年试图修饰钛表面，为的是将抗生素环丙沙星沉积在其上面。
现今，通过植入固定模，能进一步程度地治疗心脏冠状动脉的收缩。这些固定模是由医用不锈钢、钽、镍钛合金(Nitinol)或钛构成(参见DE-A-195 33 682，DE-A-196 53 708，用于移植物的金属特性，I.Gotman，J.Endourol.，11(6)：383-389；和US-A-5,356,433)。但使用它们时可能会发生两种严重的并发症。一方面，金属可能引起血的凝固。尤其是植入后的最初四天中，由于血栓，这很可能会引起固定模的阻塞。冠状动脉固定模使用时的另一问题是因内膜增生而产生的再狭窄。心脏的冠状动脉由三层组织形成：内膜、血管中层和外膜。内膜由排布在血管腔的内皮细胞构成，且直接接触血液。内膜与血管中层(由平滑肌细胞组成)间的边界是由称为内弹性层状体构成的。然后外层即外膜形成血管与周围组织的联系。组织学研究显示引入固定模会使内膜的内皮层尤其是内弹性层状体发生病变。身体对这种刺激产生了内膜细胞增生的反应，也称为内膜增生，其可能范围会很大致使固定模内发生血管管腔的更新堵塞。
已作了许多技术努力来降低由固定模上的各种涂层所引起的血栓形成和/或内膜增生的趋势。例如，EP-A-0 836 839公开了一种固定模上的金涂层。R.Herrmann、G.Schmidaimer、B.Markl、A.Resch、I.Hahnel、A.Stemberger、E.Alt的“用生物可降解药物的送递技术对固定模进行抗血栓形成的涂层”，Thromb，Haemost.，82，51-57，1999公开的固定模带有涂敷有生物可降解聚乳酸的钢或金表面。K.R.Milare、J.J.Crowley、J.F.Tanguay、R.M.Santos、D.S.Millare、H.R.Phillips、J.P.Zidar、R.S.Stack，在“心血管导管”Interv.46(4)，503-7，1999中的文章“在猪管状动脉模型中从聚合物-金属复合物固定模进行阿加曲班的局部药物传递，降低了血小板的沉积”涉及一种提供阿加曲班的聚合物-金属固定模。除了抗凝药肝素(DE-A-195 33 682)外，还将抗增生药紫杉酚和抗炎药肝素施涂在固定模上，参见“抗增生的固定模涂层：紫杉酚及其相关化合物”，C.Herdge，M.Oberhoff，K.R.Karsch，Semin.Interv.Cardiol.，3，(3-4)，179-9，1998和“抗炎的固定模涂层：地塞米松及其相关化合物”，S.H.Park，A.M.Lincoff，Semin.Intery.Cardiol.，3(4)：191-5，1998。已临床研究了带有碳化硅涂层的固定模对内膜增生和血小板活化的降低作用，参见“碳化硅涂层的固定模：关于血栓形成危险性增加的冠状动脉病变的临床经验”，B.Heubein，C.Ozbek，K.Pethig，J.Endovasc.Surg.，5(1)，32-6，1998；而且有碳化硅涂层的冠状动脉固定模在血小板活化过程中血小板和白血球的粘附很低，参见S.H.Monnik，A.J.van Boven，H.O.Peels，I.Tigcheaar，P.J.deKam，H.J.Crijns，W.van Oeveren，J.Investig.Med.，47(6)，304-10，1999。
在“有涂层的固定模：局部药理学”，V.K.Raman，E.R.Edelman，Semin.Interv.Cardol.，3(3-4)，133-7，1998中也描述了有涂层的固定模；“体内评估用于血管内固定模的氟-丙烯酰基-苯乙烯(stylene)-氨基甲酸乙酯-聚硅酮抗血栓形成的非涂层物质共聚物”，T.Matsuhashi，H.Miyachi，T.Ishibashi，K.Sakamoto，A.Yamadera，Acad.Radiol.，3(7)，581-8，1996；和“使用可生物降解的药物送递技术的固定模的抗血栓形成涂层”，R.Herrmann，G.Schmidamier，B.Markl，A.Resch，I.Hahnel，A.Stemberger，E.Alt，Thromb.Haemost.，82(1)，51-7，1999。
除了这些研究外，还试验了用共价修饰的白蛋白来覆盖表面，参见“人工表面上S-硝酯肟酸白蛋白涂层抑制血小板的强烈效果”，N.Maalej，R.Albrecht，J.Loscalzo，J.D.Folts，J.A.C.C.，33(5)，1408-1414，1999；“上皮细胞在固定有白蛋白-肝素缀合物的表面上的粘附和增生，G.W.Bos，N.M.Scharehborg，A.A.Poot，G.H.M.ngbers，J.G.A.Terlingen，T.Beugeling，W.G.Van Aken，J.Feijen，TissueEngineering，4(3)，267-279，1998。在K.E.Healy和P.Bucheyne的“体外钛上的水合作用及择优分子吸附”，Biomaterials 1992，第13卷，No.8，553-561中用表面光谱方法研究了钛对人体血清的行为。
目前尚没有一种已研究的方法产生了可以投入市场的产品。尽管现在通过全身施用的药物可以很好地治疗固定模的血栓形成，但对因内膜增生而产生的再狭窄的治疗还不令人满意。
用本发明的制品可以解决上述问题，本发明的制品包括一基质，其上至少部分覆盖有至少一种涂层，且在该涂层的至少一部分上面有一种含蛋白质、肽和/或糖类的物质，直接与该物质接触的涂层含有：至少一种选自钛、锆和铪的金属；或该金属与一种或多种非金属和/或半导体的化合物；或该金属与一种或多种其它金属的合金；且是通过真空涂敷的方法施涂的。本发明还涉及制造该制品的方法，是用至少一种涂层覆盖基质，然后将含有蛋白质、肽、和/或糖类的物质至少部分施涂在已有涂层的基质上，而直接与该物质接触的涂层是用至少一种选自钛、锆和铪的金属或该金属与一种或多种非金属和/或半导体的化合物或该金属与一种或多种其它金属的合金，在20到500℃真空条件下涂敷的。本发明还涉及将所述的制品植入、插入或连接在动物或人体中或其上面、或者将其与动物或人的血液或组织或动物或人的细胞接触的使用方法。本发明还包括使用含蛋白质、肽和/或糖类的物质施涂于上述涂层上的用途。在以下的说明书、附图、实施例和所附权利要求书中将描述本发明的优选实例。
在附图中，
图1是本发明一种优选制品的示意图；
图2是对下文实施例1所得结果的图解说明。
图3是对下文实施例2所得结果的图解说明。
本发明的制品是指为了本发明的目的与人或动物的血液或组织、或与人或动物的细胞接触(即时是短时间)的器具或装置，或是可以植入或插入或连接于人或动物体内一段长时期或短时期的器具或装置。可能提到的实例是：导管、管、传感器、固定模、人工心瓣膜、气管内导管或心脏起博器。
涂层中的优选金属是钛。除钛外，钛的化合物或合金也是优选的。优选的化合物(具体是陶瓷化合物)的分子式为MCxNyOz，其中M＝Ti、Zr和/或Hf；x、y、z＝0到2.1；x+y+z＝0.01到4，特别是x+y+z＝0.01到2，特别优选的是x+y+z＝0.05到1.5。另外，金属与氮与氧与碳的比例为1∶(0到2.0)∶(0到2.1)∶(0到2.1)，较佳地为1∶(0到1.0)∶(0到2.0)∶(0到1.0)，更优选的是1∶(0到0.8)∶(0到1.5)∶(0到0.3)。上述比例指原子数比或摩尔比。较佳地，M是钛或锆/钛合金。除了钛、锆和/或铪以外，涂层还可含有其它金属铌、钽、钨、钼或它们的合金，有益于涂层的耐腐蚀性。这些合金还可具有有益的机械性质。优选的合金是钛/铝/钒合金、钛/铝/铌合金、钛/铝/铁合金和钛/铌/锆合金。这种涂层也可含有氢(溶解的或优选结合的)。适用于涂层的物质还可以是DE-C-4 3 44 258和DE-A-196 06 188中描述的那些物质。还可以使用涂层系统，是将TiN涂层(优选为0.5μm厚度)施涂于导电的低氧化钛(优选的是TiO1.7)中间层上。这种涂层系统特别耐腐蚀。
涂层厚度的较佳范围为0到5μm，优选是50到3000nm，更优选是100到1000nm。这种涂层厚度可以确保这种制品可能耐受挠曲而无损伤。
涂层的电阻率范围宜为10到107μΩcm，优选是50到10,000μΩcm，特别优选的是50到10,000μΩcm。本领域技术人员在本领域常用的实验范围内可通过改变氧、氮和/或碳的含量，容易调节这种电阻率。测量表明，显示血液血小板附着在电阻率为1000到10,000μΩcm时最高。通过改变涂层的电阻率可以使制品适应于电生理条件。通过用含蛋白质、肽和/或糖类的物质(只要按本发明所述提供)补充该涂层还可以使制品适应于物理化学条件，只要适当，也可以用具有抗生素或药物作用的试剂来辅助之。
涂层是作为基质上的薄层存在的。合适的基质是由金属如钼、银、金、铜、铝、钨、镍、铬、锆、钛、铪、钽、铌、钒、铁或它们的混合物或合金制成，尤其是不锈钢或镍钛合金，或聚合物如聚酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯(PU)、聚乙烯(PE)、聚四氟乙烯(PTFE)或DACRON。基质较佳由不锈钢制成，尤其是由医用不锈钢、钽、镍钛合金、钛、金或聚合物制成。较佳的是，将涂层施涂在粗糙的基质表面上，基质表面的粗糙度表征为对于平均水平的偏差的随机分布，这个分布的标准偏差的范围为0.5到50,000nm，较佳为40-1200nm。基质是至少部分，较佳是完全被涂层所覆盖。
与所述物质直接相邻且通过真空涂层方法施涂的涂层，为了本发明的目的，也要在用真空涂敷方法施加了以后，切断真空，较佳地在空气中或存储于正常环境中让其自然老化。
在一优选实施例中，在基质和涂层中提供一中间层，中间层具有较高的附着强度。这种中间层由金属制成，较佳为铬、铜、镍、钼、钽、铌、银或这些金属的合金或半导体(如硅)。
合适的含蛋白质、肽和糖类的物质是白蛋白、血纤蛋白原、肝素、胶原、血蛋白(如α-2球蛋白)、免疫球蛋白(如IgG、IgM、IgE、IgA和补体系统的蛋白质、细胞因子、白细胞介素和干扰素)、糖蛋白(如铁蛋白和乳铁蛋白)、唾液蛋白(溶菌酶、IgA2、粘蛋白和glandulin)、和/或α-1蛋白酶抑制剂。可以单独使用这些物质中的一种或它们的混合物。优选的物质是白蛋白、血纤蛋白原、肝素或它们的混合物。白蛋白是最优选的，尤其是白蛋白与血纤蛋白原的混合物、肝素和/或一种或多种上述其它物质的混合物。白蛋白是一种极易溶于水的蛋白质，是高度水合的，难以盐析，白蛋白为椭圆形、分子量为660,000，含有一定量的含硫氨基酸，其等电点为4.6，且表现为两性。特别适合的白蛋白是人白蛋白、牛白蛋白、猪白蛋白、鸡白蛋白、狗白蛋白，或猫、猴、豚鼠、小鼠、火鸡、仓鼠、猕猴或绵羊的白蛋白。人的白蛋白是最优选的。
该物质至少部分(优选完全)位于上述涂层上。
本发明的制品能降低异物反应并产生许多各种所需的性质。例如通过将白蛋白(优选为人白蛋白)施涂在医用不锈钢固定模基材上的TiNxOy(其中x和y的定义如上)涂层上参见下面的实施例3，就可以将再狭窄率减至53％。其它蛋白质(如血纤蛋白原)能降低某些细菌菌株的附着性(参见下面的实施例2)。这一点与例如泌尿生殖道区域或血液系统中的各种导管以及呼吸道区域中的植入物特别有关。
为了制备本发明的制品，用真空涂层方法将涂层施加在基质上。这可以方便地用PVD(物理气相沉积)、CVD(化学气相沉积)、RECVD(等离子增强化学气相沉积)或离子电镀方法进行，尤其是PVD方法如反应性气相沉积、溅镀、反应性等离子方法或DE-A-195 06 188中所述的方法。特别适合于在基质上涂层的方法如下进行：将基质置于一真空室内，加热至20到500℃，较佳为100到400C，特别优选为200到350℃。涂层时，在真空室内在10-5到10-2mbar，较佳10-4到10-2，特别优选是10-4到5×10-3mbar的真空度条件下，将上述金属或合金蒸发，较佳是通过电子束蒸镀(electron beam vaporization)。如果要施涂化合物，则将相应的气体、氧气、氮气和/或含碳的气体(如乙炔或二氧化碳)引入此真空室内。此时，较佳地，产生所需化学组成的化合物的步骤如下：
化学组成一般由下列参数确定：
rM      金属M的蒸发速率
aGM     G类型气体对金属M的亲和力
UpiIp  已引发的任何等离子体的电压和电流
Ts      基质温度
T        蒸发器-基质的距离
Ptot    总气体压力
和
PG      G类型气体的分压
其中PG这个变量决定于：
fG      G类型气体的质量通量
LG      用于G类型气体的真空泵的泵容量。
技术人员可以由此通过实验确定用于该真空室和该用途的的函数“过程组成”。如果涉及的是金属M和气体G(如钛和氧气)，则上述多维参数空间可以化为线性二维问题。例如，对参数范围如下的钛/氧气系统而言
r钛＝0.1-10mm/s
Ts＝20℃到500℃
I＝20-120cm
Ptot＝10-5到10-2mbar
化学组成是受流量控制装置控制的氧气流量f02的线性函数。可以用曲线的参数化族描述这种关系
v＝0.0245×(f02+t)-0.879
其中v是在涂层中氧与钛的原子比，f02是无量纲化的氧气流量，t是一族曲线参数(描述真空室所用泵的容量和室的几何特征)。在该系统中，也可将涂层的电阻率p(没有维度)描述成化学组成的函数：
v＝0.3571n(p)-2.1987
加入第二种气体后，需考虑金属M与两种类型气体G1和G2之间的不同亲和力(aGM1，aGM2)。aGM1与aGM2的比例决定涂层化学组成与两种类型气体流量之间线性关系的参数空间。在使用两种以上类型气体和/或一种以上类型的金属，通过随机最佳化算法(如遗传算法)可以用实验方法检查此参数空间，来确定可以得到所需性质的参数空间区域。此时，较佳地通过流量控制装置(如质量流量控制器)来调节气体量的所需比例。有时这对引发等离子体是有利的。用本领域技术人员熟悉的常规真空沉积装置可将涂层沉积在基质上。
施加到基质上的涂层可能依旧是化学不稳定的，在涂敷和从真空室取出以后还要进行老化处理。例如要将钛钝化成氧化钛或TiO2，此过程需要几小时乃至几天。
然后将含蛋白质、肽和/或糖类的物质施涂到已有涂层的基质上。在一优选实施例中，在施加了涂层后立即或很快就施涂这种物质。较佳的是在施涂了涂层或将已有涂层的基质从真空室取出后的1分钟到1周，优选的是在1分钟到5小时内进行。适合于施涂这种物质溶液的方法是浸涂和喷涂。将已涂敷过的基质置于含有这种物质的溶液中可以方便地施涂这种物质。合适的溶液含有1-70％(重量)，较佳1-40％(重量)，特别优选是1-35％(重量)该物质(基于溶液的100％重量)。优选使用含有1-30％重量人白蛋白，较佳地为1-15％重量人白蛋白(基于100％重量溶液)。除了上述物质外，溶液还含有水，适当时还可含有盐、电解质和/或缓冲剂。白蛋白不仅可以溶液的方式使用还可以粉末(急冷急热或(盐)结晶法产生的)方式使用。当以粉末方式施涂时，将粉末散布在制品的涂层上，然后将该制品置于控湿室中。也可使部分物质变性，以扩大制品的使用范围。例如变性的血纤蛋白原会抑制表面上血液血小板的聚集。也可将有涂层的基质与所需物质的气体混合物接触来施涂该物质。还可以在基质中加入一些常效物质(如抗凝剂物质或抗生素)，让其随后连续释放。
当用溶液浸涂所述物质时，将该制品浸在溶液中几秒至几天的时间并保持在-12℃到+20℃(较佳地为0到+7℃)。可将制品连同溶液一起出售。这种形式的制品的稳定性至少可以保持1个月。在本发明的一个优选实施例中，这种制品为植入物，尤其是固定模。
可将本发明的制品用于植入、插入或连接于动物或人体内或其上或将它们与人或动物的血液或组织或人或动物的细胞接触。尤其可用于动物或人体内或其上的植入、插入或连接。
本发明还涉及含蛋白质、肽和/或糖类的物质的用途，具体是添加或沉积于本文上述的涂层上。此时该物质为上述限定的物质。较佳地，它选自白蛋白、血纤蛋白原和肝素，其中白蛋白是最优选的。
图1显示了本发明一优选制品的结构，基质(3)上涂敷有PVD涂层(2)，涂层上则有物质(1)。
现用以下一些实施例详细描述本发明，它们代表本发明的优选实例。
实施例1
将医用钢1440置于一特制的基质支架上，再置于真空室中。将该室抽真空至10-5mbar后，将基质加热至400℃。用电子枪以0.5nm/s的速率蒸发钛。用质量流量控制器输入150sccm(标准cm3)氮气流和35sccm氧气流。在此过程中压力达到10-3mbar。这样就施涂了电阻率为1000μΩcm的TiN0.95O0.15涂层。该涂层的厚度为1μm。
然后用1％人的白蛋白溶液(重量百分比)在室温培养此样品1小时，然后干燥。用白蛋白培养后，再用磷酸盐缓冲液(PBS)漂洗样品，洗去过量未结合的白蛋白。
然后将由医用基材经上述处理的制品切成5片矩形(l×b×h＝76×38×0.2[mm])样品，其中4片样品在过滤过的人血浆中分别培养1、2、3和4天。测定这4片样品和第5片样品(仅用白蛋白培养，而未用人的血浆培养)上血小板附着。这是通过在流动室(尺寸为0.6mm×38mm)在各具体样品上冲刷柠檬酸-抗凝的人血进行的。流量为39.67ml/分钟。冲刷均各持续5分钟，且是在37℃进行的。冲刷后，用Hepes/NaCl漂洗样品。对照样品是未处理的基质，即相同大小的所述医用钢，并与样品一样培养并用人血清进行测定。
然后固定如此处理的样品和对照样品，用荧光显微镜测定附着于样品上血液血小板的量，以相对于总面积所覆盖的％面积表示。
图2显示了结果，其中血小板附着是以％随时间(天)的变化表示的。图2表明在1天以后本发明制品附着的血小板就有所降低。
实施例2
如同实施例1一样，在真空室中涂敷医用钢1440的表面，但所提供的氮气和氧气等的量如下表。此过程达到的压力为10-3mbar。可以如DE-A-195 06188所述改变过程参数，以制备导电性不同的涂层。涂层的厚度为10-6m。用这种方法得到电阻率如下表所示的有涂层的基质。
编号  电阻率(μΩcm)  组成Ti∶N∶O N2质量流量[sccm] O2质量流量[sccm]
 1  6×101  1∶0∶0.01  -  -
 2  2×103  1∶0.8∶0.2  108  44
 3  6×103  1∶0.12∶1.32  35  90
 4  5×104  1∶0.01∶1.88  5  140
 5  2×105  1∶0∶2.05  2  120
另外，又制备5个涂敷了的基质，它们的电阻率如图3所示。按本发明将物质沉积在这5个样品上，这些样品在含纯化的人血纤蛋白原的溶液(L级，KabiVitrum，33g人血纤蛋白原/100ml磷酸钾)中培养30分钟。另5个样品则是未用该物质(血纤蛋白原)处理过的，作为对照样品。
然后在流动室(尺寸：l×b×h＝76×38×0.6mm)中研究样品和对照样品对细菌菌株表皮葡萄球菌11047(Staphylococcus epidermidis)的附着。这需要将细菌溶液以2ml/分钟的流量流过样品和对照样品5小时，并测定之。
图3显示了结果，其中是总粘附[细菌/cm2]对于样品的电阻率[μΩcm]作图。清楚表明本发明的样品显示附着明显地减少。
实施例3
按实施例1所述，将购得的冠状动脉固定模进行涂敷，得到相同的电阻率和相同的涂层厚度。在真空室中通入氮气后，将固定模浸入含有5％(重量)人的白蛋白的溶液中并密封。
将这些固定模移植入20只猪心的冠状动脉血管中。同时，将未处理的对照固定模(即所述的固定模既没有涂层也没有所述物质)移植给猪。6周后，测量这些固定模和对照固定模引发的内膜增生。为此，从植入的固定模上游的血管壁和植入的固定模中采集样品，制备组织标本。测量组织标本中内膜的厚度。本发明固定模和对照固定模的比较显示本发明的固定模节减小了53％内膜增生。结果的显著性p＜0.04。

Claims (19)

1.一种制品，其特征在于，所述的制品包括至少部分被至少一种涂层涂敷的基质，且在至少部分所述的基质上有含蛋白质、肽和/或糖类的物质，与所述物质直接相邻的所述涂层包含至少一种选自钛、锆和铪的金属；或所述金属与一种或多种非金属和/或半导体的化合物；或所述金属与一种或多种其它金属的合金，所述涂层是通过真空涂层方法施涂的。
2.如权利要求1所述的制品，其特征在于，所述的金属是钛。
3.如权利要求1或2所述的制品，其特征在于，所述的涂层所含的化合物含有至少一种选自钛、锆和铪的金属和至少一种元素选自氮、氧和碳的元素，所述化合物的化学式为MCxNyOz，其中M＝Ti、Zr和/或Hf；x、y、z＝0.0到2.1；x+y+z＝0.01到4。
4.如权利要求1-3任一所述的制品，其特征在于，通过物理气相沉积(PVD)、等离子增强的化学气相沉积(PECVD)或化学气相沉积(CVD)来施涂所述的涂层。
5.如权利要求1-4任一所述的制品，其特征在于，所述的涂层的厚度为0到5μm。
6.如权利要求1-5任一所述的制品，其特征在于，所述的涂层的电阻率为10到107μΩcm之间。
7.如权利要求1-6任一所述的制品，其特征在于，与所述物质直接相邻的且是用真空涂层方法施涂的涂层在空气中进行老化。
8.如权利要求1-7任一所述的制品，其特征在于，所述的至少一种物质选自白蛋白、血纤蛋白原和肝素。
9.如权利要求1-8任一所述的制品，其特征在于，所述的物质至少含有白蛋白。
10.如权利要求1-9任一所述的制品，其特征在于，所述的基质由不锈钢、钽、镍钛合金、钛、金和/或聚合物制成。
11.如权利要求1-10任一所述的制品，其特征在于，将所述的制品设计成固定模。
12.一种制备权利要求1-11任一所述的制品的方法，其特征在于，基质上至少部分涂敷有至少一种涂层，随后将含蛋白质、肽和/或糖类的物质施涂在至少部分涂层过的基质上，与物质直接相邻的涂层是在20℃到500℃的温度、真空条件下用至少一种选自钛、锆和铪的金属、或所述金属与一种或多种非金属和/或半导体的化合物、或所述金属与一种或多种其它金属的合金来施涂的。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的物质是通过将涂层过的基质浸在含该物质的溶液中进行的。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的溶液含有0.5％到40％重量的物质，基于溶液100％重量。
15.如权利要求12-14任一所述的方法，其特征在于，所述的基质是在10-5到10-2mbar的压力下涂层的。
16.如权利要求12-15任一所述的方法，其特征在于，所述的基质、涂层和物质如权利要求2到10中所限定。
17.权利要求1-11任一所述的制品的用途，其特征在于，用于移入、插入或连接于动物或人体内或其上，或将所述制品与人或动物的血液或组织或人或动物的细胞接触。
18.含蛋白质、肽和/或糖类的物质的用途，其特征在于，用于施涂在涂层上，所述的涂层含有至少一种选自钛、锆和铪的金属，或所述金属与一种或多种非金属和/或半导体的化合物，或所述金属与一种或多其它金属的合金，且是通过真空涂层方法施涂的。
19.如权利要求17所述的用途，其特征在于，使用如权利要求8或9所限定的物质。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100368026C (zh) * 2005-07-01 2008-02-13 复旦大学附属华山医院 一种丝素蛋白涂层钛网及其制备方法和应用
CN100536937C (zh) * 2003-10-02 2009-09-09 提科麦德股份公司 生物人工植入物及其用途和降低植入后结缔组织形成的危险的方法
CN101791441A (zh) * 2010-03-08 2010-08-04 东南大学 镍钛记忆髌骨爪及其制备方法
CN101791440A (zh) * 2010-03-08 2010-08-04 东南大学 镍钛管状骨内固定器及其制备方法
CN1889974B (zh) * 2003-10-07 2012-08-29 汉莫堤克股份有限公司 作为医学产品的涂层材料的低聚肽
CN109731137A (zh) * 2019-03-13 2019-05-10 成都氢润医疗科技有限公司 具有生物抗污功能的白蛋白涂层的制备方法及具有生物抗污功能的材料

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19731021A1 (de) 1997-07-18 1999-01-21 Meyer Joerg In vivo abbaubares metallisches Implantat
DK1370306T3 (da) * 2001-01-05 2005-11-07 Jacqueline Yvonne Hausdorf Ved korrosion nedbrydelige metalliske medicinske implantater
DE10118603A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Gerd Hausdorf Biologisch abbaubare medizinische Implantate aus der Kombination von metallischen und nichtmetallischen Werkstoffen
AU2002308204B9 (en) 2001-11-19 2008-06-12 Scil Technology Gmbh Device having osteoinductive and osteoconductive properties
JP3990972B2 (ja) * 2001-11-20 2007-10-17 有限会社 キック 血管再狭窄防止薬及び該防止薬がコーティングされた血管内埋め込み器具
US8470019B1 (en) * 2001-11-30 2013-06-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. TiNxOy modified surface for an implantable device and a method of producing the same
DE10230720A1 (de) * 2002-07-08 2004-02-12 Tinox Ag I.Ins. Implantat
DK1539261T3 (da) * 2002-09-10 2006-08-07 Scil Technology Gmbh Metalimplantat belagt under nedsat oxygenkoncentration med osteoinduktiv protein
CN100586959C (zh) * 2003-07-30 2010-02-03 独立行政法人科学技术振兴机构 具有与钛、银、硅结合能力的肽
US7488343B2 (en) * 2003-09-16 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
US8137397B2 (en) * 2004-02-26 2012-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
WO2006064753A1 (ja) * 2004-12-13 2006-06-22 Jms.Co., Ltd セプタム、該セプタムを有するニードルレスポートおよびそれらの製造方法
AU2006221046B2 (en) * 2005-03-03 2012-02-02 Icon Medical Corp. Improved metal alloys for medical device
US9107899B2 (en) 2005-03-03 2015-08-18 Icon Medical Corporation Metal alloys for medical devices
US7540995B2 (en) * 2005-03-03 2009-06-02 Icon Medical Corp. Process for forming an improved metal alloy stent
US8840660B2 (en) 2006-01-05 2014-09-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
US20070224235A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Barron Tenney Medical devices having nanoporous coatings for controlled therapeutic agent delivery
US8048150B2 (en) 2006-04-12 2011-11-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis having a fiber meshwork disposed thereon
US8815275B2 (en) 2006-06-28 2014-08-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Coatings for medical devices comprising a therapeutic agent and a metallic material
CA2655793A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Boston Scientific Limited Medical devices with selective coating
WO2008008291A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Icon Medical Corp. Stent
US8052743B2 (en) * 2006-08-02 2011-11-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis with three-dimensional disintegration control
JP2010503491A (ja) * 2006-09-15 2010-02-04 ボストン サイエンティフィック リミテッド 生物学的安定性無機層を有する生浸食性エンドプロスシーシス
US7955382B2 (en) * 2006-09-15 2011-06-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis with adjustable surface features
EP2081616B1 (en) 2006-09-15 2017-11-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
CA2663762A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boston Scientific Limited Endoprostheses
US20080071358A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprostheses
US20080097577A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device hydrogen surface treatment by electrochemical reduction
ATE488259T1 (de) 2006-12-28 2010-12-15 Boston Scient Ltd Bioerodierbare endoprothesen und herstellungsverfahren dafür
US8815273B2 (en) 2007-07-27 2014-08-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug eluting medical devices having porous layers
EP2185103B1 (en) 2007-08-03 2014-02-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating for medical device having increased surface area
US8052745B2 (en) 2007-09-13 2011-11-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis
ATE530209T1 (de) * 2008-04-17 2011-11-15 Astra Tech Ab Verbessertes medizinisches gerät mit hydrophiler beschichtung
EP2271380B1 (en) 2008-04-22 2013-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having a coating of inorganic material
US8932346B2 (en) 2008-04-24 2015-01-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having inorganic particle layers
US8236046B2 (en) 2008-06-10 2012-08-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprosthesis
EP2303350A2 (en) 2008-06-18 2011-04-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
US7985252B2 (en) 2008-07-30 2011-07-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprosthesis
US20110046747A1 (en) * 2009-02-19 2011-02-24 Kelvin Wai Kwok Yeung Antibacterial surface and method of fabrication
US8398916B2 (en) 2010-03-04 2013-03-19 Icon Medical Corp. Method for forming a tubular medical device
US11266767B2 (en) 2014-06-24 2022-03-08 Mirus Llc Metal alloys for medical devices
US11766506B2 (en) 2016-03-04 2023-09-26 Mirus Llc Stent device for spinal fusion

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755823A (en) * 1971-04-23 1973-09-04 Hancock Laboratories Inc Flexible stent for heart valve
US4973493A (en) * 1982-09-29 1990-11-27 Bio-Metric Systems, Inc. Method of improving the biocompatibility of solid surfaces
US5344654A (en) * 1988-04-08 1994-09-06 Stryker Corporation Prosthetic devices having enhanced osteogenic properties
US5464438A (en) * 1988-10-05 1995-11-07 Menaker; Gerald J. Gold coating means for limiting thromboses in implantable grafts
US5647858A (en) * 1989-07-25 1997-07-15 Smith & Nephew, Inc. Zirconium oxide and zirconium nitride coated catheters
US5607463A (en) * 1993-03-30 1997-03-04 Medtronic, Inc. Intravascular medical device
DE4344258C1 (de) * 1993-12-23 1995-08-31 Miladin P Lazarov Material aus chemischen Verbindungen mit einem Metall der Gruppe IV A des Periodensystems, Stickstoff und Sauerstoff, dessen Verwendung und Verfahren zur Herstellung
DE19505070C2 (de) * 1995-02-15 1997-03-27 Axel Prof Dr Med Haverich Künstliche Gefäßsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19506188C2 (de) * 1995-02-22 2003-03-06 Miladin Lazarov Implantat und dessen Verwendung
DE19533682A1 (de) * 1995-09-12 1997-03-13 Biotronik Mess & Therapieg Verfahren zum Anlagern und Immobilisieren von Heparin auf anorganischen Substratoberflächen von kardiovaskulären Implantanten
DE19706667A1 (de) * 1997-02-20 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Knochenersatzmaterial mit einer Oberflächenbelegung mit Peptiden mit RGD-Aminosäuresequenz

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100536937C (zh) * 2003-10-02 2009-09-09 提科麦德股份公司 生物人工植入物及其用途和降低植入后结缔组织形成的危险的方法
CN1889974B (zh) * 2003-10-07 2012-08-29 汉莫堤克股份有限公司 作为医学产品的涂层材料的低聚肽
CN100368026C (zh) * 2005-07-01 2008-02-13 复旦大学附属华山医院 一种丝素蛋白涂层钛网及其制备方法和应用
CN101791441A (zh) * 2010-03-08 2010-08-04 东南大学 镍钛记忆髌骨爪及其制备方法
CN101791440A (zh) * 2010-03-08 2010-08-04 东南大学 镍钛管状骨内固定器及其制备方法
CN109731137A (zh) * 2019-03-13 2019-05-10 成都氢润医疗科技有限公司 具有生物抗污功能的白蛋白涂层的制备方法及具有生物抗污功能的材料
CN109731137B (zh) * 2019-03-13 2021-05-07 陕西师范大学 具有生物抗污功能的白蛋白涂层的制备方法及具有生物抗污功能的材料

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EP1223993A1 (de) 2002-07-24
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US20030044596A1 (en) 2003-03-06
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PL357497A1 (en) 2004-07-26
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DE19950386A1 (de) 2001-05-10
WO2001028605A1 (de) 2001-04-26

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