WO2001025228A1 - Derives d'amines - Google Patents

Derives d'amines Download PDF

Info

Publication number
WO2001025228A1
WO2001025228A1 PCT/JP2000/006937 JP0006937W WO0125228A1 WO 2001025228 A1 WO2001025228 A1 WO 2001025228A1 JP 0006937 W JP0006937 W JP 0006937W WO 0125228 A1 WO0125228 A1 WO 0125228A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
dimethylamino
indole
chloro
substituent
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/006937
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kaneyoshi Kato
Jun Terauchi
Nobuhiro Suzuki
Shiro Takekawa
Original Assignee
Tadeka Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tadeka Chemical Industries, Ltd. filed Critical Tadeka Chemical Industries, Ltd.
Priority to CA002386517A priority Critical patent/CA2386517A1/en
Priority to AU75568/00A priority patent/AU7556800A/en
Priority to EP00964676A priority patent/EP1227090A4/en
Publication of WO2001025228A1 publication Critical patent/WO2001025228A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to novel amine derivatives. More specifically, the present invention relates to a compound that has an inhibitory action on somatosustin receptor binding and is effective for the prevention and treatment of diseases related to somatosustin.
  • Somatostatin was found in 1973 as a somatotropin release inhibiting factor (SRIF).
  • SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 and SSTR5 have been named SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 and SSTR5, respectively (eg, Endocrinology, 136, 3695- 3697, 1995, Trends in Pharmacological Sciences, 87-94, 18, 1997, Life Science, 57, 1249-1265, 1995, etc.).
  • somatosustin suppresses the production and secretion of various hormones, growth factors and physiologically active substances in vivo.
  • Hormones that inhibit somatosustin include growth hormone (GH), thyroid stimulating hormone (TSH), prolactin, insulin, and glucagon.
  • GH growth hormone
  • TSH thyroid stimulating hormone
  • prolactin prolactin
  • insulin insulin
  • glucagon glucagon
  • Somatosin has various functions in the endocrine system, exocrine system, nervous system, etc., and the development of drugs targeting somatosin has been actively promoted (eg, Endocrinology, Vol. 136, 3695-3697, 1995, Trends in Pharmacological Sciences, 87-94, 18, 1997, etc.).
  • somatostin Diseases caused by somatostin include lifestyle-related diseases such as diabetes, central nervous system diseases, immune system diseases, and hormone-dependent tumors. Attempts have been made to develop somatosuxin per se or its analogs as pharmaceuticals.
  • octreotide known as a somatosuvin receptor agonist (Octreotide) is commercially available as a therapeutic agent for hormonal tumors.
  • R 1 is i. Alkyl, etc., R la is H, Z 1 is — ⁇ _, etc., E Is one SQ2 one, B is
  • G represents N, CH or C
  • Y represents —C ( ⁇ ) one
  • X represents —N (R U ) — (R 11 represents H ), Etc.
  • R 8 is a compound represented by indicating, for example, H] (W_rei_9 8/4492 1); and wherein
  • R 1 is. Alkyl etc., R la is H etc., or - Bruno - etc., E is - S0 2 - and the like, B is
  • G is N, CH or C
  • Y is one C ( ⁇ ) —
  • X is one N (R n ) _ (R 11 is H ), Etc.
  • ⁇ is a 5-10 membered fused aryl
  • Z 2 is —0—, etc.
  • R lc is H, etc.
  • W is H, etc.
  • k is 0 or 1
  • V is C containing 1 to 4 nitrogen atoms and 0 to 2 oxygen or sulfur atoms 3 -.
  • E saturation, etc. indicating, for example, partially saturated or aromatic monocyclic or bicyclic ring system
  • R 8 is a compound represented by indicating, for example, H] (W ⁇ 98 45 285) it is known ing.
  • J. Med. Chem., 34, 2624-2633, 1991 describes a compound represented by the following formula as having a weak analgesic effect.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 81760/87 discloses a formula described as useful for treating hypertension.
  • WO 97/12860 states that acyl-coenzyme A has a cholesterolase inhibitory action and a lipid peroxidation inhibitory action.
  • R 2 and R 5 are a hydroxy, an acidic group, an alkoxycarbonyl or —NR 9 R i Q (R 9 and R i each represent a hydrogen atom or a lower alkyl). The other two are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl or a lower alkoxy, R 2 and R 5 are —NHCOR 7 (R 7 is The rest is a hydrogen atom, lower alkyl or lower alkoxy, R 6 is alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or arylalkyl, Z it together nitrogen atom substitution by R 6, carbon atoms adjacent to the carbon atoms and its carbon atom of the benzene ring to which the nitrogen atom is attached Shows a communication Yuimoto to form a 5- or 6-membered ring Te. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. '
  • Both conventional somatosustin and its analogs are peptides, which have problems with oral absorption, pharmacokinetics, etc., and are not satisfactory as pharmaceuticals. It has a different chemical structure from known compounds, has selective or non-selective affinity for the somatostatin receptor subtype, or has an excellent inhibitory effect on somatostatin receptor binding, and is fully satisfactory as a pharmaceutical There is a strong need for the development of compounds having the properties that can be achieved. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted various studies on compounds having an inhibitory action on somatosustin receptor binding and found that
  • X and X ' are the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or an amino which may have a substituent, and at least one of X and X' represents a fluorine atom or a chlorine atom. Or an amino optionally having substituents;
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or an alkyl which may have a substituent, or form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom together with R 1 ;
  • Y and Q are the same or different and each represent a bond or a main chain spacer having 1 to 6 atoms;
  • T 1 and T 2 are the same or different when each adjacent is a single bond;
  • C (R 9 ) (R 9 represents a hydrogen atom, hydroxy or alkyl) or N;
  • ⁇ ⁇ ⁇ is a double bond, indicates C;
  • Ar is an optionally substituted aromatic group, which may have a substituent C 3 9 a cycloalkyl group, 3 which may have a substituent to 9-membered saturated heterocyclic group, Shows a hydrogen atom or a halogen atom.
  • X and X ' are the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or an amino which may have a substituent, and at least one of X and X' represents a fluorine atom or a chlorine atom. Or an amino optionally having substituents;
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom or indicates a good ⁇ Bok 6 alkyl which may have a substituent, R 1 and R 2 with the adjacent nitrogen atom with a good nitrogen-containing heterocyclic which may have a substituent Form an elementary ring;
  • Y and Q are the same or different and each represent a bond or a spacer having 1 to 6 atoms in the main chain;
  • T 1 and T 2 may be the same or different when adjacent is a single bond;
  • C (R 9 ) (R 9 represents a hydrogen atom, hydroxy or alkyl) or N; ⁇ When C is a double bond, C is indicated;
  • Ar is an optionally substituted aromatic group, which may have a substituent C 3 9 a cycloalkyl group, 3 which may have a substituent to 9-membered saturated heterocyclic group, hydrogen Indicates an atom or an octogen.
  • X and X ' are the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or an amino which may have a substituent, and at least one of X and X' represents a fluorine atom or a chlorine atom. Or an amino optionally having substituents;
  • R 1 and R 2 O have a hydrogen atom or a substituent, have ( ⁇ - or shows a 6 alkyl, R 1 and R 2 may have a substituent group together with the adjacent nitrogen atom Forming a nitrogen-containing complex ring;
  • Y and Q are the same or different and do not have a bond or a spacer having 1 to 6 atoms in the main chain;
  • T 1 and T 2 are the same or different when adjacent is a single bond, C (R 9 ) (R 9 represents a hydrogen atom, hydroxy or dialkyl) or N When ' ⁇ ⁇ is a double bond, indicate C;
  • Ar which may have an aromatic group optionally having a substituent, a substituent C 3 9 Shi A cycloalkyl group, a 3- to 9-membered saturated heterocyclic group which may have a substituent, a hydrogen atom or a halogen atom.
  • X and X ′ are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, and at least one of X and X ′ is a fluorine atom or a chlorine atom;
  • T 1 and T 2 are the same or different and CH or N;
  • R 1 and R 2 each represent alkyl, or R 1 and R 2 together with an adjacent nitrogen atom form a 5- or 6-membered cyclic amino group; Or the compound described in
  • the spacer one to 1 -C main chain represented by Y and Q 6 are, - 0-, - S-, -CO- , _ S0_, one S0 2 -, -NR 8 - ( R 8 is a hydrogen atom, optionally halogenated d- 6 alkyl, optionally halogenated- 6 alkyl Poniru, is halogenated optionally may d_ 6 alkylsulfonyl) and halogenation is 1 is also selected from or divalent ( ⁇ _ 6 acyclic hydrocarbon group optionally to divalent groups consisting of three
  • R 8 is a hydrogen atom, optionally halogenated d- 6 alkyl, optionally halogenated- 6 alkyl Poniru, is halogenated optionally may d_ 6 alkylsulfonyl
  • halogenation is 1 is also selected from or divalent ( ⁇ _ 6 acyclic hydrocarbon group optionally to divalent groups consisting of three
  • T 1 is CH
  • T 2 is N
  • T 1 is N
  • T 2 is A compound according to either have the deviation of the [1] to claim
  • second (3) section is N
  • Ar is an optionally substituted monocyclic aromatic group (1).
  • Ar has one or two substituents selected from a halogen atom, a cyano, and a halogenated — 6-alkyl and a non-, optionally halogenated Ci-e alkoxy.
  • Ar is a halogen atom, an optionally halogenated ( ⁇ - 6 alkyl Contact and which may be eight halogenated ( ⁇ _ a substituent selected from 6 alkoxy 1 or has two [18]
  • the indole-2-yl which may be Compound,
  • X 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a diamino which may have a substituent
  • R 1 ′ and R 2 ′ represent a hydrogen atom or C 6 alkyl
  • R 10 represents alkyl
  • R 11 represents a halogen atom.
  • X 1 is a chlorine atom
  • R 1 'and R 2' (: Bok 3 alkyl, R 10 is 3 alkyl
  • composition according to (28), which is a somatosubicin receptor binding inhibitor (30)
  • composition (29), which is a somatosubicin subtype 2 receptor binding inhibitor A composition of
  • composition according to item [28] which is a somatos sunsettin receptor agonist
  • composition according to item [31] which is a somatos sunsetin subtype 2 receptor agonist
  • composition according to (28) which is a preventive or therapeutic agent for diabetes or diabetic nephropathy,
  • composition according to (28) which is an agent for preventing and treating tumors such as tumors, gastrin-producing tumors, insulinomas, and carcinoids,
  • composition according to (28) which is an agent for preventing or treating diarrhea caused by neuroendocrine tumor or diarrhea caused by AIDS, etc.
  • a somatosustin which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to any one of [1] to [3], a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • X and X ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or an amino which may have a substituent, and at least one of X and X ′ is a fluorine atom, a chlorine atom or a substituent.
  • the amino which may have a group is shown.
  • X and X ' are the same or different and represent a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, and at least one of X and X' represents a fluorine atom or a chlorine atom.
  • X is a fluorine atom or a chlorine atom
  • X ′ is a hydrogen atom.
  • the “optionally halogenated alkyl” includes the “substituent” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring” formed with R 1 and an adjacent nitrogen atom described below. What was illustrated as is used.
  • “(: ⁇ 6 alkyl)” in “optionally substituted —6 alkyl” represented by R 1 and R 2 includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. Among them, methyl, ethyl, propyl and the like are preferable.
  • Examples of the “substituent” in the “alkyl which may have a substituent” include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C ⁇ -salkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy) etc.), nitro, Shiano, halogenated which may be C 3 - 6 cycloalkyl, optionally halogenated C I 6 alkoxy optionally have, optionally halogenated good alkylthio O, hydroxy, Amino, mono - 6 Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), dialkylamino (eg, dimethylamino, acetylamino, dipropylamino, dibutylamino, ethylmethylamino, etc.), formyl
  • 6-alkyl rubamoyloxy eg, methyl carbamoyloxy, etc.
  • ethyl ⁇ 6-alkyl rubamoyloxy (eg, dimethyl carbamoyloxy, getyl carbamoyloxy, etc.)
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same. Or different.
  • C 3 _ 6 optionally cycloalkyl
  • chromatic 1 to 5 preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) good C 3 also be - 6 cycloalkyl (e.g., Shikurobu port pills, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene hexyl, etc.) and may be Ru mentioned.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl and the like.
  • Examples of the “optionally halogenated C i -e alkoxy” include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, etc.). Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluoro Butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, etc.
  • Specific examples include methoxy, difluoromethoxy
  • Examples of the “optionally halogenated alkylthio” may include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) ( ⁇ Alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.) Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, Ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pen Tilthio, hexylthio and the like. -As the "optionally halogenated alkyl monopropyl",
  • an alkyl-carbonyl eg, acetyl, propanol, butyl
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Specific examples include, for example, acetyl, monochloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanol, butynoyl, pentanoyl, hexanoyl and the like.
  • halogenated C i _ 6 optionally alkylsulfonyl includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) And d- 6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, etc.) and the like.
  • halogenated C i _ 6 optionally alkylsulfonyl includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • d- 6 alkylsulfonyl eg,
  • Specific examples include, for example, methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, Hexylsulfonyl and the like.
  • C i _ 6 alkyl monofunctional lipoxamide examples include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) And the like.
  • Ci- 6 alkyl-carboxamides eg, acetoamide, propanamide, butanamide, etc.
  • Specific examples include, for example, acetoamide, trifluoroacetamide, propanamide, butanamide and the like.
  • aromatic group optionally having substituent (s) those exemplified as Ar described below are used.
  • Specific examples include, for example, aziridine, azetidine, morpholine, thiomorpholine, piperidine, piperazine, pyrrolidine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, hexahydropyrimidine, 1,4-diazepane, and the like.
  • Saturated cyclic amines eg, 1,2,5,6-tetrahydropyridin and the like
  • morpholine, piperidine, piperazine, piperidine and the like are preferable, and a 5- or 6-membered cyclic amino group (eg, pyrrolidine, piperidine) is particularly preferable.
  • Examples of the “substituent” in the “nitrogen-containing heterocyclic ring optionally having substituent (s)” include, for example, oxo, optionally halogenated alkyl, optionally halogenated alkyl-carbonyl, halogen of which may be flicking 6 alkylsulfonyl which may have a substituent C 6 -? 1 4 Ariru, which may have a substituent C ⁇ 9 Ararukiru, which may have a substituent good C 6 4 - Ariru - carbonyl, and the like 10-membered aromatic heterocyclic group from 5 which may have a substituent.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • halogenated C i -ealkyl examples include 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pennofluorethyl, propyl, 3, 3, 3 —Trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4—Trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, to Xyl and 6,6,6-triflurohexyl.
  • Good c 6 may have a substituent - 14 Ariru”
  • the "c 6 _ 14 Ariru” in, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indenyl, etc. 2 one anthryl . Of these, phenyl and the like are preferable.
  • Ararukiru j be substituted - as the 19 Araru kill ", for example, benzyl, phenethyl, Jifuenirumechiru, triflate Enirumechiru, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2 , 2-diphenyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl and the like. Among them, benzyl and the like are preferable.
  • C 6 _ 14 may be ⁇ Li one Roux force Ruponiru substituted" -
  • Examples of the "5- to 10-membered aromatic heterocyclic group" in the “optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom
  • CI_ 3 alkylene O carboxymethyl eg, Mechirenjiokishi, ethylene Jiokishi
  • nitro, Shiano may be halogenated - 6 alkyl, optionally halogenated and C 3 _ 6 cycloalkyl, halogenated ( ⁇ -6 alkoxy, halogenated alkylthio, hydroxy, amino, mono-alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propyl Amino, isopropyl ⁇ Mino, etc.
  • Puchiruamino di-6 alkylamino (e.g., Jimechiruamino, Jechiruamino, dipropylamino, di Puchiruamino, E chill methyl ⁇ amino etc.), formyl, carboxy, force Rubamoi Le, Chiokarubamoiru, halogenated alkyl one optionally carboxymethyl sulfonyl, CI_ 6 alkoxy - carbonyl (e.g., methoxycarbonyl, Etokishikaru Poniru, propoxycarbonyl, etc.
  • di-6 alkylamino e.g., Jimechiruamino, Jechiruamino, dipropylamino, di Puchiruamino, E chill methyl ⁇ amino etc.
  • formyl carboxy
  • force Rubamoi Le Chiokarubamoiru
  • halogenated alkyl one optionally carboxymethyl sulfonyl
  • E _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru e.g., methylcarbamoyl, E Tylcarbamoyl, etc.
  • di-C ⁇ ealkyl-carbamoyl eg, dimethylcarbamoyl, getyl carbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.
  • optionally halogenated — 6-alkylsulfonyl, holmi Amino may be halogenated
  • Halogenated which may be C 3 _ 6 cycloalkyl
  • optionally halogenated Ji may E alkylene thioether
  • optionally halogenated alkylsulfonyl is “halogenated Ji may ⁇ alkyl Ichiriki Rupokisamido ", the” even though have a substituent What is illustrated as a "substituent” in "good alkyl” is used.
  • R 1 and R 2 are preferably ⁇ Bok 6 alkyl; more preferably, methyl, Echiru, propyl; particularly preferably methyl.
  • a spacer having 1 to 6 atoms in the main chain represented by Y and Q means an interval in which 1 to 6 atoms in the main chain are connected.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • Examples of “a spacer having 1 to 6 atoms in the main chain” include — 0 _, — S—, —CO—, -S0—, — S0 2 —, — NR 8 — (R 8 is a hydrogen atom , halogenated may Ji 6 alkyl, may be halogenated - 6 alkyl - Karuponiru, optionally halogenated alkylsulfonyl optionally) and optionally halogenated or divalent C i-e Examples thereof include a divalent group having 1 to 3 members selected from acyclic hydrocarbon groups.
  • divalent acyclic hydrocarbon group in the “optionally halogenated divalent acyclic hydrocarbon group” include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms ( E.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • ( ⁇ — 6 alkylenes eg, _CH 2 _, — CF 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, _ (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, _ (CH 2 ) 6 _, — CH (CH 3 ) _, — C (CH 3 ) 2 _, -CH (CF 3 ) one, _CH (CH 3 ) CH 2 —, one C (CH 3 ) 2 CH 2 _, One (CH (CH 3 )) 2 —, — (CF 2 ) 2- , one (CH 2 ) 2 C (CH 3 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2-, etc. ;
  • C 2 - 6 alkynylene (e.g., one C ⁇ C one, one CH 2 - C three C-, one CH 2 - C ⁇ C- CH - CH 2 - , etc.) and the like.
  • spacer having 1 to 6 atoms in the main chain include:
  • one to three CI_ 6 alkylene halogen atom may have (for example, - CH 2 -, - CF 2 -, _ (CH 2) 2 -, - (CH 2) 3 -, - (CH 2 ) 4 -,-(CH 2 ) 5 -,-(CH 2 ) 6 -,-SUB 3- , _C (CH 3 ) 2- , One CH (CF 3 )-, _CH (CH 3 ) CH 2 —, one C (CH 3 ) 2 CH 2 —, one (CH (CH 3 )) 2 —, — (CF 2 ) 2 _, — (CH 2 ) 2 C (CH 3 ) 2 _, — (CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 etc.);
  • C 2 _ 6 alkynylene which may have 1 to 3 halogen atoms (for example, —C 3 C 1, _CH 2 —C ⁇ C—, —CH 2 — C 3 C 1 CH 2 — CH 2 — etc.);
  • R 8 is as defined above; R 8b is as defined above; wl and w2 are integers from 0 to 5, and wl + w2 is 0 to 5; w3 and w4 are integers from 0 to 4 , And w3 + w4 represent 0 to 4; w5 and w6 represent an integer of 0 to 3, and w5 + w6 represents 0 to 3).
  • the “main chain C 1 to C 6 spacer” represented by Y is preferably
  • the main chain 1 to 6 atom spacer” represented by Q is preferably C 2 dialkylene (eg, —CH 2 —, _ (CH 2 ) 2 —, etc.), _ (CH 2 ) WL CO (CH 2 ) W2 —,-(CH 2 ) W3 COO (CH 2 ) W4 —, — (CH 2 3 NR8 C 0 (CH 2 ) W4 —, — (CH 2 ) WL S0 2 (CH 2 ) W2 _ (symbols are as defined above); more preferably-(CH 2 ) WL CO (C) W2 -,-(CH 2 ) W3 C00 (CH 2 ) W 4- (symbols are as defined above) and the like It is.
  • C 2 dialkylene eg, —CH 2 —, _ (CH 2 ) 2 —, etc.
  • Y is preferably a bond, an alkylene (eg, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, etc.), a CH 20 —, etc., and more preferably a bond or a Ci- 2 alkylene (eg, _CH 2 2 —, _ (CH 2 ) 2 —, etc.).
  • an alkylene eg, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, etc.
  • a CH 20 —, etc. and more preferably a bond or a Ci- 2 alkylene (eg, _CH 2 2 —, _ (CH 2 ) 2 —, etc.).
  • T 1 and T 2 are the same or different when each adjacent ⁇ is a single bond, and C (R 9 ) (R 9 represents a hydrogen atom, hydroxy or (: ⁇ 6 alkyl ) Or N indicates C when adjacent ' ⁇ ⁇ is a double bond.
  • R 9 The "(6 alkyl", wherein those exemplified in the "optionally substituted C E alkyl" represented by R 1 and R 2 Ru is used.
  • T 1 is N and T 2 is CH, it is also preferable that both T 1 and T 2 are N.
  • the “aromatic group” in the “aromatic group optionally having substituent (s)” represented by Ar includes, for example, a monocyclic aromatic group, a condensed aromatic group, a ring-assembled aromatic group And the like.
  • Examples of the monocyclic aromatic group include monovalent groups formed by removing any one hydrogen atom from a monocyclic aromatic ring.
  • Examples of the “monocyclic aromatic ring” include a benzene ring and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring.
  • 5- or 6-membered aromatic heterocycle for example, 5- or 6-membered aromatic containing one or more (eg, 13) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom And heterocycles.
  • “monocyclic aromatic group” include phenyl, 2- or 3-phenyl, 2- or 3-furyl, 2-3 or 4 pyridyl, 2, 4 or 5 thiazolyl, 2-, 4- or 5- mono-xazolyl, 3- or 4-pyrazolyl, 2-pyrazil Nyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 1, 2- or 3-pyrrolyl, 1_, 2- or 4-imidazolyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl, 1, 2 , 4-oxazine diazole 5-yl, 1, 2, 4-year-old dioxazole 1-3-yl, and the like.
  • fused polycyclic aromatic ring a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from a fused polycyclic (preferably bicyclic to tetracyclic, preferably monocyclic or tricyclic) aromatic ring is mentioned. Show. Examples of the “condensed polycyclic aromatic ring” include a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon, a condensed polycyclic aromatic heterocycle, and the like.
  • condensed polycyclic aromatic hydrocarbon examples include, for example, condensed polycyclic (2- or 3-cyclic) aromatic hydrocarbons having 9 to 14 carbon atoms (eg, naphthylene, indene, fluorene, Anthracene).
  • fused polycyclic aromatic heterocycle examples include 9 to 14 containing one or more (for example, 1 to 4) heteroatoms other than carbon atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen. And preferably a 9- or 10-membered fused polycyclic aromatic heterocycle.
  • the “condensed polycyclic aromatic heterocycle” include benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazol, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, isoquino Phosphorus, quinoline, indole, quinoxaline, phenanthridine, phenothiazine, phenoxazine, phthalazine, naphthyridine, quinazoline, cinnoline, carbazole,] 3-carboline, acridine, phenazine, phthalimide and the like.
  • the "condensed aromatic group” include 1-naphthyl; 2_naphthyl; indene-1-yl; indene-2-yl; 2-, 3-, 4--1, 5-, or 8- 1_, 3--,-, 5-, 6-, 7- or 8_ isoquinolyl; 1, 2-, 3-, 4-, 5-, 6_ or 7-indolyl; 1-, 2 -, 4- or 5-isoindolyl; 1-, 5- or 6-phthalazinyl; 2-, 3- or 5-quinoxalinyl; 2-, 3-, 4-, 5- or 6-benzozoenyl; 2- , 3-, 4-, 5-, or 6-benzofuranyl; 2-, 4-, 5-, or 6-benzothiazolyl; 1_, 2-, 4-, 5-, or 6-benzimidazolyl, 2-oxo-2 , 3-dihydro-1H-benzimidazole-1-yl
  • a "ring-assembled aromatic group” is one in which two or more (preferably two or three) aromatic rings
  • aromatic ring assembly examples include monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbons having 6 to 14 carbon atoms (eg, benzene ring, naphthylene ring, etc.) and 5 to 10 members (preferably 5 Or 6-membered) aromatic ring aggregate formed of 2 or 3 (preferably 2) selected from aromatic heterocycles.
  • Preferred examples of the aromatic ring assembly include, for example, benzene, naphthylene, pyridin, pyrimidine, thiophene, furan, thiazole, isothiazole, oxazole, 1,2,4-oxazole, 1,3,4_ 2 or 3 aromatic rings selected from oxaziazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazol, quinoline, isoquinoline, indole, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole and benzofuran And an aromatic ring aggregate consisting of
  • ring-assembled aromatic group examples include 2-, 3- or 4-biphenylyl; 3- (1-naphthyl) -1,2,4-oxoxadiazo-l-5; (2-Naphthyl)-1,2,4-oxaziazol-1-yl; 3- (2-benzofuranyl)-1,2,4-oxaziazol-l 5-Tl; 3-phenyl- 1,2 3 — (2 _ Benzoxazolyl)-1, 4-Oxaziazolu 5-yl; 3-(3-indolyl)-1, 2, 4 1-oxaziazol-5-yl; 3- (2-indolyl) 1-1,2,4-oxaziazol-5-yl; 4-phenylthiazol-2--2- ⁇ f; (2-Benzofuranyl) thiazole-2-yl; 4-phenyl-1,3-oxazole-5-yl; 5-phenyl-2-isothiazole_4
  • aromatic groups “monocyclic aromatic group” and “condensed aromatic group J” are preferable.
  • the "monocyclic aromatic group” is preferably phenyl, 2- or 3-phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl.
  • the “condensed aromatic group” is preferably a condensed polycyclic aromatic heterocyclic group, more preferably 2-benzothenyl, 2-benzofuranyl, indole-2-propyl, and indole-3-yl.
  • substituted in the “aromatic group which may have a substituent” represented by Ar for example, oxo, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkylenedioxy (eg, Mechirenjiokishi, etc.
  • Echirenjiokishi nitro, Shiano, optionally halogenated C ⁇ - e alkyl, C 6 _ 14 ⁇ Li Ruokishi alkyl (e.g., such as Fuenokishimechiru), 6 alkyl one C 6 _ 14 Ariru - C 2 - 6 alkenyl (e.g., methyl phenylalanine E butenyl), which may be halogen of C 3 _ 6 cycloalkyl, which may have a substituent ⁇ 9 Ararukiru, optionally halogenated alkoxy, alkylthio which may be halogenated, hydroxy, optionally substituted C 6 _ 14 Ariruokishi, substituted Good C 7 _ 19 Ararukiruokishi, ⁇ amino, mono- CI_ 6 alkylamino (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, propyl Ruamino, isopropyl ⁇ Mino, etc.
  • Puchiruamino di- alkylamino Roh (eg, Jimechiruamino, Jechiruamino, Jipuropiruamino, Jibuchiruamino, Echirumechiru And 5- or 7-membered saturated cyclic amino, which may have a substituent, acyl, acylamino, and acyloxy.
  • the “aromatic group” represented by Ar may have 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions of the aromatic group. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • Halogenated which may be C 3 _ 6 cycloalkyl
  • optionally halogenated - 6 alkoxy
  • optionally halogenated - 6 alkyl thio as is, the "substituent May Have — 6-alkyl ”
  • substituted the "substituent May Have — 6-alkyl ”
  • C 6 - 14 7 Riruokishi in “(6 _ ⁇ 4 Ariruokishi” includes, for example, Fueniruokishi, 1 one Nafuchiruokishi, 2 - Nafuchiruokishi the like.
  • Ararukiruokishi of the “optionally C 7 _ 19 may be Ararukiruokishi having substituents", for example, Benjiruokishi, Fuenechiruokishi, diphenyl methyl O alkoxy, triphenylmethyl O alkoxy, 1 one-naphthyl Examples include methyloxy, 2-naphthylmethyloxy, 2,2-diphenylethyloxy, 3-phenylpropyloxy, 4phenylphenyloxy, 5phenylphenyloxy and the like.
  • substituents for example, Benjiruokishi, Fuenechiruokishi, diphenyl methyl O alkoxy, triphenylmethyl O alkoxy, 1 one-naphthyl Examples include methyloxy, 2-naphthylmethyloxy, 2,2-diphenylethyloxy, 3-phenylpropyloxy, 4phenylphenyloxy, 5phenylphenyloxy and the
  • substituteduent C 6 _ 14 7 may have a Riruokishi", “optionally have a substituent Yes' C 7 - 19 Ararukiruokishi”
  • substituents are, for example, 1 to 5, preferably 1 or 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” in the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include, for example, morpholino, thiomorpholino, piperazine-1-yl, piperidino, Pyrrolidine-1-yl and the like.
  • the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” may be condensed with a benzene ring.
  • the “substituent” in the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” the “substituent” in the aforementioned “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” What was illustrated is used.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • R 3 is (i) a hydrogen atom, (ii) a hydrocarbon group which may have a substituent, or (iii) a group which may have a substituent A heterocyclic group;
  • R 3a is (i) a hydrocarbon group which may have a substituent, Or (ii) an optionally substituted heterocyclic group;
  • R 4 represents a hydrogen atom or —alkyl;
  • R 3 and R 4 may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom May form a nitrogen-containing heterocyclic ring].
  • hydrocarbon group in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” for R 3 or R 3a , for example, a chain or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclo Alkyl, aryl, aralkyl, etc.). Among them, the following chain or cyclic hydrocarbon groups having 1 to 19 carbon atoms are preferred.
  • alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • C 2 _ 6 alkenyl e.g., vinyl, Ariru, isopropenyl , 2_butenyl, etc.
  • C 2 - 6 alkynyl e.g., Echiniru, propargyl, 2-butynyl, etc.
  • C 3 _ 6 cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, Shikuropen chill, cyclohexylene hexyl, etc.
  • the C 3 _ 6 A cycloalkyl may be fused to one benzene ring;.
  • Ararukiru e.g., benzyl, phenethyl, Jifuenirumechiru, preparative riffs enyl methyl, 1 one naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2, 2-diphenyl Echiru, 3-phenylpropyl, 4 one-phenylbutyl, 5_ Hue Benzylpentyl), preferably benzyl.
  • halogenated may CI- e alkoxy, but it may also be halogenated ( ⁇ _ 6 alkylthio, hydroxy, amino, mono - (: I 6 alkylamino (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, Propylamino, Isopropylamino, Petit Etc.
  • Ruamino di - CI_ 6 alkylamino (e.g., Jimechiruamino, Jechirua amino, dipropylamino, Jibuchiruamino, such as E chill methyl ⁇ Mino), 5 which may have a substituent to 7-membered saturated cyclic Amino, formyl , Carboxy, carbamoyl, thiocarbamoyl, optionally halogenated ( ⁇ _ 6 alkyl monocarbonyl, (3 ⁇ 6 alkoxy monocarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxylproponyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) ), C 6 _ 14 Ariru - Karuponiru (eg, Benzoiru, 1 one naphthoyl, 2_ etc.
  • Ariru - Karuponiru eg, Benzoiru, 1 one naphthoyl, 2_ etc.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” for R 3 or R 3a , for example, one or more selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom 5 to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocycle containing 2 to 1 heteroatoms, preferably (i) aromatic heterocycle, (ii) 5 to Examples include a 10-membered non-aromatic heterocycle or (iii) a monovalent group formed by removing any I hydrogen atoms from a 7 to 10-membered bridged heterocyclic ring.
  • the ⁇ aromatic heterocyclic ring '' includes, for example, a 5- to 14-membered atom containing one or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom, Preferable examples include a 5- to 10-membered aromatic heterocycle.
  • the “5- to 10-membered non-aromatic heterocycle” for example, 2- or 3-pyrroline, pyrrolidine, 2 or 3 imidazoline, 2-oxazoline, oxazolidin, 2- or 3 pyrazoline, villazolidine, 2- Thiazoline, piperidine, piperazine, hexamethyleneimine, morpholine, thiomorpholine and the like.
  • heterocyclic group is preferably a 5- to 10-membered (1- or 2-membered, preferably 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms) Monocyclic or bicyclic) heterocyclic group.
  • Examples of “rC ⁇ ealkyl represented by R 4 ” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • the ⁇ nitrogen-containing heterocycle optionally having a substituent '' formed by R 3 and R 4 together with an adjacent nitrogen atom, the ⁇ having a substituent which is formed by the aforementioned R 1 and R 2 And the like.
  • the "Ashiru” preferably, formyl, carboxy, force Rubamoiru, halogenation which may also be ⁇ - 6 alkyl - carbonyl (e.g., such as Asechiru), - 6 alkoxy - carbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , Propoxycarbonyl, etc. tert- butoxycarbonyl), optionally C 6 _ 14 7 reels have a substituent - carbonyl (e.g., Benzoiru, 1 one naphthoyl, etc.
  • halogenation which may also be ⁇ - 6 alkyl - carbonyl (e.g., such as Asechiru), - 6 alkoxy - carbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , Propoxycarbonyl, etc. tert- butoxycarbonyl), optionally C 6 _ 14 7 reels have a substituent -
  • 2_ naphthoyl optionally having substituent Good C 6 _ 14 aryloxy monocarbonyl (eg, phenoxycarbonyl), optionally substituted C 7 _ 19 arylalkoxy monocarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, etc.) ), A 5- or 6-membered heterocyclic group optionally substituted (eg, nicotinol, isonicotinoyl, 2-tenoyl, 3-tenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl , pyrrolidine - and 1 Irukaruponiru), mono _C Bok 6 alkyl - Karubamo I le (eg, Mechirukarubamo Yl, ethyl carbamoyl, etc.), g-alkylyl rubamoyl (eg, dimethyl carbamoyl, getyl carbamo
  • Ci-e ⁇ alkyl Ichiriki Ruponiru flicking 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru, which may have a substituent C 6 _ 14 Ariru - force Ruponiru, substituted which may be C 6 - 14 Ariru sulfonyl (e.g., benzenesulfonyl, 1-naphthyl evening Rensuruhoniru, such as 2-naphthyl evening Rensuruhoniru) and the like are preferable.
  • acylamino examples include, for example, an amino substituted with 1 or 2 amino acids in the “acyl”, and preferably have the formula: NR 5 _COR 6 , —NR 5 —COOR 6a , —NR 5 —S0 during 2 R 6a -NR 5 -CONR 6a R 6b [wherein, R 5 is a hydrogen atom or a C I 6 alkyl le; R 6 is as defined and the R 3; R 6a is the R 3a as defined above; R 6b is such Ashiruamino represented by shows the same meaning as R 4] can be mentioned.
  • the "Ashiruamino" preferably Horumiruamino, E alkyl Ji may be halogenated - carboxamide (example Asechiruamino) ⁇ may have a substituent 6 - 1 4 Ariru Ichiriki Rupokisamido (e.g., May be halogenated — phenylcarboxamide, naphthylcarboxamide, etc.)-6-alkoxy one-pot lipoxamide (eg, methoxycarboxamide, ethoxycarboxamide, propoxy-potoxole, butoxycarboxamide, etc.), halogen Which may be converted to 6-alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.).
  • 6-alkylsulfonylamino eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.
  • the "substituent optionally C 6 _ 1 may have a 4 Ariru - carboxamide" - in your Keru as “substituent”, the "1 4 Ariru may have a substituent group C 6" What was illustrated as “substituent” is used.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • acylsoxy examples include oxy substituted with one piece of the above “acyls”.
  • acylsoxy is preferably an alkyl mono-sulfonyloxy (eg, , Acetoxy, propanoyloxy, isobutanoyloxy, bivaloyloxy, etc.), C 6 ⁇ 4 aryl which may have a substituent (eg, benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy) , halogenation is may CI_ 6 alkoxy - carbonyl O carboxymethyl (eg, Metokishika Ruponiruokishi, triflumizole Ruo b methoxycarbonyl O carboxymethyl, ethoxycarbonyl two Ruokishi, propoxycarbonyl O alkoxy, butoxy Cal Poni Ruo carboxymethyl, etc.), mode no Ci e alkyl Ichiriki Rubamoiruokishi (e.g., methylcarbamoyl O carboxymethyl, etc.
  • C 3 _ 9 cycloalkyl group that put the "Ji 3 _ 9 cycloalkyl group” represented by Ar, cyclohexyl example cyclopropyl, Shikuropuchi Le, cyclopentyl, cyclohexylene, Cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and the like.
  • Examples of the “substituent” in the “C 3 _ 9 cycloalkyl group optionally having substituent (s)” include, for example, oxo, optionally halogenated alkyl, halogen atom, 3 alkylenedioxy, nitro , Shiano, optionally halogenated C 3 _ 6 cycloalkyl, optionally halogenated good an alkoxy, optionally C ⁇ 6 alkylthio which may be halogenated, hydroxy, Amino, mono- ( ⁇ _ 6 Arukiruamino, G Ci_ 6 alkylamino, formyl, carboxy, carbamoyl, thiocarbamoyl, optionally halogenated Alkyl Ichiriki Ruponiru, C i _ 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru, mono- - 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru, di - alkyl - force Rubamoiru, optionally halogenated ( ⁇ al
  • optionally halogenated alkyl examples include those exemplified as the “substituent” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring” formed by and with the adjacent nitrogen atom. Used.
  • halogen atom Ji bets 3 alkylenedioxy O alkoxy
  • optionally halogenated good C 3 - 6 cycloalkyl optionally halogenated C i-6 alkoxy
  • optionally halogenated alkylthio mono-alkylamino
  • dialkylamino optionally halogenated- 6 alkyl-carbonyl "
  • the number of the above-mentioned substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • Optionally substituted C 3 - 9 cycloalkyl group as a preferred example of, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, 4, 4-dimethyl cycloheteroalkyl carboxymethyl Le, such as cyclohexyl and the like to the 4- Okisoshikuro .
  • Examples of the ⁇ 3- to 9-membered saturated heterocyclic group '' in the ⁇ 3- to 9-membered saturated heterocyclic group which may have a substituent '' represented by Ar include, for example, an oxygen atom, a nitrogen atom and Examples thereof include a 3- to 9-membered saturated heterocyclic group containing one or more (eg, 1 to 3) heteroatoms selected from sulfur atoms.
  • tetrahydrofuranyl tetrahydroviranyl
  • pyrrolidinyl piberidinyl
  • morpholinyl thiomorpholinyl
  • tetrahydrophenyl tetrahydrothiopyranyl and the like.
  • substitution definitive in the “optionally substituted C 3 _ 9 cycloalkyl group” The same as the groups are used.
  • the number of the substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • Preferable examples of the "optionally substituted 3- to 9-membered saturated heterocyclic group" include 2- or 3-tetrahydrofuranyl; 2-, 3- or 4-tetrahydropyranyl; — Or 3-pyrrolidinyl; 1-, 2-, 3- or 4-piberidinyl and the like.
  • halogen atom represented by Ar
  • fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like can be mentioned.
  • Ar is preferably an "optionally substituted aromatic group", more preferably an “optionally substituted monocyclic aromatic group” or “optionally substituted A good condensed aromatic group ".
  • the “monocyclic aromatic group” in the “optionally substituted monocyclic aromatic group” is preferably phenyl, 2- or 3_ phenyl, 2 _, 3 — or 4 — Pyridyl.
  • the “condensed aromatic group” in the “optionally substituted condensed aromatic group” is preferably a condensed polycyclic aromatic heterocyclic group, more preferably 2-benzobenzoyl, 2-benzofuranyl , Indole-2-yl, Indole-3-yl.
  • the “substituent” in the “monocyclic aromatic group which may have a substituent” and the “condensed aromatic group which may have a substituent” is preferably a halogen atom or a halogenated atom. and a one or two selected from a good C i _ 6 alkoxy which may be also alkyl and halogenated.
  • Ar is particularly preferably a halogen atom, optionally also alkyl and eight halogenated optionally halogenated ( ⁇ _ a location substituent selected from 6 alkoxy which may have 1 or 2 respectively Phenyl, Indole-2-yl or Indole-3-yl.
  • phenyl or indyl-2-phenyl which may have one or two substituents selected from a halogen atom, an optionally halogenated alkyl and an optionally halogenated alkoxy are preferred.
  • Preferred examples of the compound (I), ( ⁇ ) or (1 ") of the present invention include the following compounds.
  • R 1 and R 2 are each alkyl (preferably methyl);
  • Y is a bond or 2 alkylene
  • Q is a bond, one (CH 2 ) wl CO (CH 2 ) w2 — or — (CH 2 ) w3 C00 (CH 2 ) w4 — (symbol is the same as item c;);
  • T 1 is CH, T 2 is N;
  • Ar is a halogen atom may be halogenated ⁇ - 6 alkyl and halogenation are also may have - a substituent selected from 6 alkoxy, each one or two have may be monocyclic Aromatic groups (preferably phenyl, 2_ or 3_ phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl) or condensed aromatic groups (preferably 2-benzozoenyl, 2-benzofuranyl, indole-2-) , Indole-3-yl).
  • Aromatic groups preferably phenyl, 2_ or 3_ phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl
  • condensed aromatic groups preferably 2-benzozoenyl, 2-benzofuranyl, indole-2-
  • X is a chlorine atom and X 'is a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each a 6- alkyl (preferably methyl); Y is 2 alkylenes;
  • Q is a bond, one (CH 2 ) wl CO (CH 2 ) w2 — or one (CH 2 ) w3 C00 (CH 2 ) w4 — (symbols are equivalent to ij ti);
  • T 1 is CH, T 2 is N;
  • Ar is a halogen atom, an optionally halogenated alkyl and an optionally halogenated — monocyclic aromatic group optionally having one or two substituents selected from 6 alkoxy (Preferably phenyl, 2- or 3-phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl) or condensed aromatic groups (preferably 2-benzophenyl, 2-bensofuranyl, indole-1-yl) , Indole_3-yl).
  • X is a hydrogen atom and X 'is a chlorine atom
  • R 1 and R 2 are each. Alkyl (preferably methyl);
  • Y is a bond or CI_ 2 alkylene
  • Q is a bond, — (CH 2 ) wl CO (CH 2 ) w2 — or — (CH 2 ) w3 C00 (CH 2 ) w4 _ (the symbols are as defined);
  • T 1 is CH, T 2 is N;
  • Ar is a halogen atom, an optionally alkyl and halogenation may be halogenated ( ⁇ _ 6 a substituent selected from alkoxy, each one or two have may be monocyclic aromatic Aromatic groups (preferably phenyl, 2- or 3-phenyl, 2_, 3 or 4 pyridyl) or condensed aromatic groups (preferably 2-benzothienyl, 2-bensofuranyl, indole-12-yl, Indole_3_yl).
  • ⁇ _ 6 a substituent selected from alkoxy, each one or two have may be monocyclic aromatic Aromatic groups (preferably phenyl, 2- or 3-phenyl, 2_, 3 or 4 pyridyl) or condensed aromatic groups (preferably 2-benzothienyl, 2-bensofuranyl, indole-12-yl, Indole_3_yl).
  • X is a chlorine atom and X 'is a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each ⁇ - 6 alkyl (preferably methyl);
  • Y is a bond
  • Q is a bond, — (CH 2 ) wl CO (CH 2 ) w2 — or one (CH 2 ) w3 COO (CH 2 ) w4 — (the symbols are as defined above);
  • T 1 is CH, T 2 is N;
  • Ar is a halogen atom, an optionally halogenated — monoalkyl group which may have 1 or 2 substituents each selected from 6 alkyl and a non-oxygenated Ci_ 6 alkoxy Aromatic groups (preferably phenyl, 2- or 3-phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl) or condensed aromatic groups (preferably 2-benzobenzoyl, 2-bensofuranyl, 2 _yl, indole 3-yl).
  • X is a chlorine atom and X 'is a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each — 6 alkyl (preferably methyl);
  • Q is a bond, one (CH 2 ) wl CO (CH 2 ) w2 — or one (CH 2 ) w3 C00 (CH 2 ) w4 — (symbols are as defined above);
  • T 1 is N, T 2 is CH;
  • Ar is a monocyclic aromatic group optionally having one or two substituents each selected from a halogen atom, an optionally halogenated alkyl and an optionally halogenated alkoxy (preferably Is phenyl, 2- or 3-phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl) or a condensed aromatic group (preferably 2-benzophenyl, 2-bensofuranyl, indole-2-yl, indole-3 —A compound that is
  • X 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a diamino which may have a substituent
  • R 1 ′ and R 2 ′ represent a hydrogen atom or alkyl
  • R 10 represents alkyl
  • R 11 represents a halogen atom. ] The compound represented by these.
  • amino optionally having a substituent is represented by X 1, is as defined which may Amino optionally having substituents shown in the above-mentioned X.
  • the 6- alkyl represented by R r , R 2 ′ and R 10 is the same as the 6- alkyl represented by R 1 described above.
  • As the halogen atom represented by R 11 a fluorine atom, a chlorine atom and the like are used.
  • X 1 is a chlorine atom
  • R 1 ′ and R 2 ′ are alkyl (eg, methyl, ethyl, etc., particularly methyl)
  • R 10 is alkyl (eg, methyl, ethyl, etc., particularly methyl)
  • R 11 a halogen atom (particularly, a chlorine atom) is preferable.
  • Examples of the salt of the compound (1), (II) or (1 ") include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a basic salt, Is a salt with an acidic amino acid, etc.
  • Preferable examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metals such as calcium salt, magnesium salt and barium salt
  • Examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, ethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, and the like.
  • Preferred examples of salts with inorganic acids include, for example, salt And salts with hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, Examples include salts with maleic acid, cunic acid, succinic acid, lignoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • salts with a basic amino acid include, for example, Salts with arginine, lysine, orditin and the like are mentioned.
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • salts are preferred.
  • an alkali metal salt eg, sodium salt, potassium salt, etc.
  • an alkaline earth metal salt eg, Inorganic salts such as calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.
  • ammonium salts etc.
  • the compound of the present invention has a basic functional group, hydrochloride, sulfate, phosphate, bromide
  • examples thereof include inorganic salts such as hydrochloride, and organic salts such as acetate, maleate, fumarate, succinate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, citrate, and tartrate.
  • the prodrug is a compound that is converted to the compound of the present invention by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in a living body, that is, the compound is converted to the compound of the present invention by enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, etc. Or a compound which is converted to the compound of the present invention by causing hydrolysis or the like by stomach acid or the like.
  • Examples of the prodrug of the compound of the present invention include compounds in which the amino group of the compound of the present invention is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, the amino group of the compound of the present invention is eicosanoylated, alanylated, pentylyl).
  • Minocarbonylation (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-1-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivaloyoxymethylation, tert-butylated
  • a compound in which the hydroxyl group of the compound of the present invention is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated eg, the hydroxyl group of the compound of the present invention is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinated
  • Dimerization fumarylation, aranylation, dimethylaminomethylcarponylated compound, etc.
  • Compounds in which the lipoxyl group is esterified or amidated (eg, the lipoxyl group of the compound of the present invention is ethyl ester, phenyl ester, carboxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, bivalo
  • the prodrug of the compound of the present invention can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be changed to the compound of the present invention.
  • Compound (I) is produced according to a method known per se, for example, a method shown in the following scheme or a method analogous thereto.
  • room temperature usually indicates 0 to 30 ° C.
  • G 1 is a protecting group for an amino group (eg, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, etc.), and other symbols are as defined above]
  • the protecting group of the Amino group represented by G 1 are the same as those of the protecting groups Amino groups as described below. Among them, 9-fluorenylmethoxycarbonyl and the like are preferable.
  • Examples of the "amidation reaction” include the following i) a method using a dehydrating condensing agent, and ii) a method of once converting carboxy to its reactive derivative and then condensing it. . i) Method using dehydrating condensing agent
  • the compound (II), about 1 to 5 equivalents of the compound (III), and about 1 to 2 equivalents of the dehydrating condensing agent are reacted in an inert solvent at room temperature for about 10 to 24 hours.
  • dehydration condensing agent for example, dicyclohexylcarboimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride (WSC) and the like can be mentioned. Of these, WSC is preferred.
  • DCC dicyclohexylcarboimide
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride
  • inert solvent examples include nitrile solvents, amide solvents, halogenated hydrocarbon solvents, ether solvents and the like. These may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. Among them, preferred are acetonitrile, DMF, dichloromethane, THF and the like.
  • Examples of the “base” include: 1) hydrides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.), alkali metal or alkaline earth metal Amides (eg, lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, etc.), alkali metal or Strong bases such as lower alkoxides of alkaline earth metals (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc.);
  • alkali metal or Strong bases such as lower alkoxides of alkaline earth metals (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc.);
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates eg, Inorganic bases such as sodium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal bicarbonates eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.
  • a reactive derivative of compound (III), about 1 to 5 equivalents (preferably 1 to 3 equivalents) of compound (II) are reacted in an inert solvent.
  • examples of the reactive derivative include acid halides (eg, acid chloride, acid bromide, etc.), mixed acid anhydrides (eg, alkyl carboxylic acid, C 6 ⁇ Q Anhydrides with monocarboxylic acid or alkyl carbonic acid, etc.), active esters (eg, phenol optionally having substituents, ester with 1-hydroxybenzotriazol or N-hydroxysuccinimide, etc.).
  • acid halides eg, acid chloride, acid bromide, etc.
  • mixed acid anhydrides eg, alkyl carboxylic acid, C 6 ⁇ Q Anhydrides with monocarboxylic acid or alkyl carbonic acid, etc.
  • active esters eg, phenol optionally having substituents, ester with 1-hydroxybenzotriazol or N-hydroxysuccinimide, etc.
  • the “substituent” in the "phenol which may have a substituent (s)” there is at least one halogen atom, nitro, optionally
  • inert solvent examples include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, water, and ester solvents. Is mentioned. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio. Of these, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate and the like are preferred.
  • the reaction temperature is about 120 ° (: 55 Ot :, preferably room temperature).
  • the reaction time is about 5 minutes to 40 hours, preferably about 1 to 5 hours.
  • Examples of the “base” include those exemplified in the above “Method Using Dehydration Condensing Agent”. Is used. Among them, sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, triethylamine, pyridine and the like are preferable.
  • phase transfer catalyst In this reaction, if necessary, about 0.1 to! 1 equivalent, preferably about 0.1 to 0.5 equivalent of the phase transfer catalyst may be added.
  • phase transfer catalyst examples include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate and benzyltriethylammonium chloride. Of these, tetrabutylammonium hydrogen sulfate is preferred.
  • This reaction is the kind in G 1 is a protective group of Amino groups, carried out Therefore in a method known per se.
  • the compound (I) is produced by reacting the compound (IV) with the compound (V) by an amidation reaction similar to the above step 1.
  • G 2 represents an amino-protecting group (eg, acetyl, trifluoroacetyl or benzyloxycarbonyl), L 1 represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as above]
  • Examples of the “leaving group” represented by L 1 include (1) a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), (2) an alkylsulfonyloxy which may be halogenated (eg, methanesulfonyloxy) (3) C60 arylsulfonyloxy which may have a substituent, (4) hydroxy, and the like.
  • the “substituent” in the “optionally substituted arylsulfonyloxy” includes, for example, a halogen atom, an optionally halogenated C 6 alkyl, and a halogenated atom.
  • Good alkoxy is one to three.
  • Optionally substituted C 6 - 10 ⁇ reel sulfonyl O carboxymethyl The ingredients bodies example, benzenesulfonyl O carboxymethyl, P- toluenesulfonyl O carboxymethyl, 1 one naphthoquinone evening alkylene sulfonyl O carboxymethyl, 2-naphthoquinone In the evening, there is Lensulhonyloxy.
  • Step 4 Amidation reaction The compound (IV) is reacted with the compound (VI) by an amidation reaction similar to the above step 1.
  • the compound (VII) is produced by subjecting the amide compound obtained in the above step 4 to a deprotection reaction.
  • This reaction is a kind of G 2 is a protective group of Amino groups is carried out according itself known methods.
  • the base is preferably potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and more preferably potassium carbonate.
  • inert solvent examples include alcohol solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water. And the like. These may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. Of these, alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), water, and mixed solvents thereof are preferred.
  • the amide compound obtained in the above step 4 is subjected to a catalytic hydrogenation reduction reaction.
  • the catalytic hydrogenation reduction reaction is carried out in the presence of a catalyst in an inert solvent under a hydrogen pressure of 1 to 100 atm (preferably 1 to 5 atm).
  • Examples of the “catalyst” include a palladium catalyst (eg, palladium-carbon, palladium monometal, etc.), a platinum catalyst (eg, platinum oxide, etc.), a nickel catalyst (eg, Raney nickel, etc.). Of these, palladium-carbon is preferred.
  • a palladium catalyst eg, palladium-carbon, palladium monometal, etc.
  • a platinum catalyst eg, platinum oxide, etc.
  • a nickel catalyst eg, Raney nickel, etc.
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 0.01 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent, relative to the amide compound.
  • inert solvent examples include alcohol solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, and the like. Solvent, sulfoxide solvent, water and the like. These may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. Of these, alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, etc.) are preferred.
  • the reaction temperature is between room temperature and 100: preferably room temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
  • Compound (VII) is a novel synthetic intermediate for synthesizing compound (I).
  • Step 6 Introduction of a group represented by the formula _Q_Ar (each symbol has the same meaning as described above).
  • this reaction is carried out in the same manner as the amidation reaction of step 1.
  • the reaction is carried out by the alkylation reaction.
  • the alkylation reaction is carried out, for example, by reacting compound (VII) with about 1 to 5 equivalents (preferably about
  • the “base” those exemplified in the above Step 1 are used. Among them, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydroxide and the like are preferable.
  • inert solvent examples include alcohol solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water. And the like. These may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. Of these, preferred are acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), acetone, ethanol, pyridine, and water.
  • alcohol solvents examples include alcohol solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water. And the like. These may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. Of these, preferred are acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), acetone, ethanol, pyridine, and water.
  • DMF N-dimethylformamide
  • the reaction temperature is 20 to 100 t, preferably room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is between 0.5 hours and 1 day.
  • an aldehyde compound represented by the formula: 0HC—Q′—Ar (Q ′ represents a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain) instead of the compound (VI II) May be used.
  • the “main chain having 1 to 5 atom spacers” represented by Q ′ is represented by “main chain having 1 to 6 atom spacers” exemplified as Q above. One that removes a spacer with one atom in the chain ”.
  • Examples of “a main chain having 1 to 5 atoms” represented by Q ′ include-(CH 2 ) w7 C0 (CH 2 ) w8 —, one (CH 2 ) w9 C00 (CH 2 ) wl 0 —
  • Step 6 the compound (Ia) is produced by subjecting the aldehyde compound and the compound (VII) to a reductive alkylation reaction. This reaction is performed according to a method known per se.
  • the reductive alkylation reaction is carried out, for example, by reacting compound (VII) with about 1 to 5 equivalents (preferably 1 to 2 equivalents) of an aldehyde compound in an inert solvent in the presence of a metal hydride. Done.
  • Metal hydride includes, for example, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium cyanoborohydride, sodium triboroxide borohydride, Polane complexes (eg, PORAN-THF complex, catechol porane, etc.), dibutylaluminum hydride, and mixtures of these metal hydrides with Lewis acids (eg, aluminum chloride, titanium tetrachloride, cobalt chloride, etc.) or phosphorus oxychloride And the like.
  • Preferred metal hydrides include sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride.
  • the reaction temperature varies depending on the metal hydride used, but is usually about 170 ° C. (: up to 100 ° C., preferably room temperature to 80 ° C.).
  • Reaction times are from about 0.1 hour to 48 hours.
  • the inert solvent include alcohol solvents (preferably ethanol), ether solvents (preferably THF), nitrile solvents (preferably acetonitrile), and acetic acid. These may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the urea reaction is carried out, for example, by reacting compound (VII) with 1-2 equivalents of compound (IX) (eg, phenylisocyanate) in an inert solvent.
  • compound (IX) eg, phenylisocyanate
  • inert solvent examples include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water. Can be These are mixed at an appropriate ratio of two or more. You may use it. Among them, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), acetone, pyridine, water and the like are preferable.
  • the reaction temperature is -20 ° C to 100t: preferably room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is between 0.5 hours and 1 day.
  • This reaction may be performed in the presence of a base, if necessary.
  • a base those exemplified in the above Step 1 are used. Above all, sodium hydride, potassium carbonate, carbonic acid
  • the amount of the base to be used is, for example, a catalytic amount to 2 equivalents to the compound (VII).
  • the thioperiasis reaction is carried out, for example, by reacting the compound (VII) with 1 to 2 equivalents of the compound (X) (eg, phenylisothiosinate) in an inert solvent. This reaction is performed in the same manner as the urea reaction.
  • the compound (X) eg, phenylisothiosinate
  • the leaving group represented by L 2 and L 3 include those exemplified as the L 1. Of these, chlorine or succinimidoxy is preferred, and particularly Cusinimidoxy is preferred.
  • the compound (IV) is reacted with 1 to 2 equivalents of the compound (XI) in an inert solvent at room temperature for about 0.5 to 5 hours, and then 1 to 2 equivalents of the compound (XI I) is added to the inert solvent. The reaction is carried out at room temperature for about 0.5 to 24 hours.
  • inert solvent examples include nitrile solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, and the like. These may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio. Of these, acetonitrile, THF, dichloromethane and the like are preferable.
  • a base eg, N-ethyldiisopropylamine
  • the functional group in the molecule can be converted to the target functional group by combining known chemical reactions.
  • the chemical reaction include an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, a hydrolysis reaction, an amination reaction, an esterification reaction, an aryl coupling reaction, a deprotection reaction, and the like.
  • alcohol solvent examples include methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, and the like.
  • ether solvent examples include getyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • halogenated hydrocarbon solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like.
  • aromatic solvent examples include benzene, toluene, xylene, pyridine and the like.
  • amide-based solvent examples include N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and the like.
  • ketone-based solvent examples include acetone and methyl ethyl ketone. And so on.
  • sulfoxide solvent examples include dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • nitrile-based solvent examples include acetonitrile, propionitrile, and the like.
  • esters solvent examples include ethyl acetate.
  • a protecting group commonly used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups, The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the protecting group of Amino for example, formyl, CI_ 6 alkyl - Karuponiru
  • alkoxy - Karuponiru e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxycarbonyl, tert- butoxide deer Lupo sulfonyl, etc.
  • Benzoiru C 7 _ i.
  • Ararukiru - Karuponiru e.g., benzyl Cal Poni Le
  • C 7 - 14 Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru e.g., benzyl O propoxycarbonyl two Le, such as 9-O Les
  • trityl phthaloyl, N, N-dimethylamino methylene, silyl (eg, Bok trimethylsilyl, Toryechiru silyl, dimethyl phenylalanine silyl, tert- butyldimethylsilyl, tert- Petit Rougier chill silyl, etc.)
  • C 2 - 6 alkenyl eg, 1 Ariru
  • These groups may be substituted with one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), or dinitro.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • dinitro dinitro
  • carboxy protecting group examples include dialkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), Cmalkyl (eg, benzyl, etc.), phenyl, trityl, silyl ( examples include trimethyl silyl, Toryechirushiriru, dimethyl phenylalanine silyl, tert _ Buchirujime Chirushiriru, tert one Petit Rougier chill silyl, etc.), C 2 _ 6 alkenyl (e.g., 1-Ariru) and the like. These groups may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), C physician 6 alkoxy (e.g., main Or nitro, etc.) or nitro.
  • dialkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isoprop
  • ( ⁇ _ 6 alkyl e.g., methyl, E Ji Le, propyl, isopropyl, butyl, tert _ butyl, etc.
  • phenyl, trityl C 7 - 10 Ararukiru (e.g., benzyl, etc.)
  • formyl C 3 ⁇ 4 _ 6 alkyl Lou carbonyl (e.g., Asechiru, propionyl, etc.), Benzoiru, C 7 _ 10 ⁇ aralkyl one carbonyl (e.g., benzylcarbonyl and the like), 2-Tetorahidoropi Ranil, 2 _ tetrahydrofuranyl, silyl ( eg, trimethylsilyl, Bok Rie Chirushiriru, dimethyl phenylalanine silyl, tert- butyldimethylsilyl, tert- Petit Rougier chill
  • these groups Represents one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) , Ji alkyl (e.g., methyl, Edjiru, etc. flop port pills), alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) may be substituted by like or nitro.
  • halogen atoms e.g, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Ji alkyl e.g., methyl, Edjiru, etc. flop port pills
  • alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • Examples of the carbonyl protecting group include a cyclic acetal (eg, 1,3-dioxane, etc.) and an acyclic acetal (eg, di-( ⁇ _ 6 alkyl acetal)).
  • a cyclic acetal eg, 1,3-dioxane, etc.
  • an acyclic acetal eg, di-( ⁇ _ 6 alkyl acetal
  • the method for removing these protecting groups is carried out according to a method known per se, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980). Just do it. For example, acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiolrubamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halides (eg, trimethylsilyl rhoide, trimethylsilylpromide) Etc.) and the reduction method.
  • a method known per se for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980). Just do it. For example, acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiolrubamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialky
  • Compound (I) can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the starting compound of compound (I) or a salt thereof can be isolated and purified by the same known means as described above, but is directly used as a reaction mixture without isolation. May be used as a raw material for the next step.
  • Compound (1 ′) or (1 ′′) of the present invention can be produced by a method similar to the method for producing compound (I) described above.
  • the compound of the present invention may be a hydrate or a non-hydrate.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotamers, these are also included as compound (I), and are synthesized by known synthesis methods and separation methods, respectively. Can be obtained as a single item.
  • the compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also included in the compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the racemic final product according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like are used.
  • Racemic and optically active compounds eg, (+)-mandelic acid, (-)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1 -Phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • a method in which a racemate or its salt is applied to an optical isomer separation column (chiral column) to separate it.
  • a chiral column such as ENANT IO-OVM (manufactured by Tosoichi) or Daicel CHIRAL series, and water, various buffer solutions (eg, The optical isomers are separated by developing a single or mixed solution of a phosphate buffer solution and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, etc.).
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, etc.
  • CP_Ch irasil—DeX CB Separation using a chiral column Science.
  • a racemic mixture is formed into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, which is converted into a single substance through ordinary separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography, etc.), and then subjected to hydrolysis, etc.
  • a method for obtaining optical isomers by separating optically active reagent sites by chemical treatment of For example, when the compound (I) has a hydroxy or a primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [trimethoxy-methyl- (trifluoromethyl) phenylacetic acid]), ( 1) Dimented diastereomers of an ester form or an amide form can be obtained by subjecting the compound to a condensation reaction.
  • an optically active organic acid for example, MTPA [trimethoxy-methyl- (trifluoromethyl) phenylacetic acid]
  • a diastereomer of an amide or an ester is obtained by subjecting the compound to a condensation reaction with an optically active amine or an alcohol reagent.
  • the separated diastereomer is converted into an optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • Compound (I) has an optically active center at the 2 position in the 3_ (indole-3- ⁇ ) propanoyl group or in the 3 position of (and) 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-tolyl.
  • optically active center there are (R) -form and (S) -form.
  • the compound (II) or (1 ") which is in the (R) form is preferred.
  • the compound of the present invention has an excellent somatosustin receptor binding inhibitory action.
  • the inhibitory action of somatosustin receptor binding refers to an action of inhibiting the binding between somatosustin and somatostatin receptor, and is used for somatosustin receptor action (agonist action), Includes tin receptor antagonism (antagonist action).
  • the compounds of the present invention in particular, the compounds of the present invention have a selective somatosustin subtype 2 receptor (SSTR2) binding inhibitory action, in particular, a somatosustin subtype 2 receptor agonistic action.
  • SSTR2 selective somatosustin subtype 2 receptor
  • the compounds of the present invention act via various intracellular signaling systems involving somatosustin.
  • the “intracellular signaling system” is, for example, adenyle —Tocyclase, K + channel, Ca 2+ channel, protein dephosphorylation, phospholipase CZ wild boar] ⁇ 3-phosphate production system, MAP kinase, Na + ZH + exchange system, phospholipase A2, NF— ⁇
  • An intracellular signaling system involving a transcription factor is exemplified.
  • the compounds of the present invention also modulate the direct or indirect cytostatic or apoptotic effects involving somatosustin.
  • the compounds of the present invention have low toxicity and act on somatosus receptor receptors in mammals (eg, humans, pests, pomas, dogs, cats, monkeys, mice, rats, etc., particularly humans).
  • mammals eg, humans, pests, pomas, dogs, cats, monkeys, mice, rats, etc., particularly humans.
  • antagonism or agonism enhances or suppresses the production and / or secretion of various hormones, growth factors, bioactive substances, and the like.
  • hormone examples include growth hormone (GH), growth hormone releasing hormone (GHRH), thyroid stimulating hormone (TSH), prolactin, insulin, glucagon and the like.
  • growth factor examples include insulin-like growth factor 11 (IGF-1) and vascular endothelial growth factor (VEGF).
  • physiologically active substance examples include bathoactive intestinal polypeptide (VI ⁇ ), gastrin, glucagon-like peptide-1, amylin, substance-1P, CCK (cholesistokinin), amylase, interleukin-1 (IL-6), interleukin-1 (IL-1) and other inulin leukins, TNF- ⁇ and other cytokins, and cardiotropin.
  • the compounds of the present invention are safe, and have abnormalities in the intracellular signal transduction system (eg, diseases accompanied by excessive enhancement or suppression), diseases associated with abnormal cell growth control, hormones, growth factors, physiology. Useful for diseases associated with abnormal production and / or secretion of active substances, growth and immunity, enhancement of gastrointestinal, metabolic functions, etc.
  • the compound of the present invention is useful for (1) acromegaly, TSH production Tumor, non-secretory (non-functional) pituitary tumor, ectopic ACTH (adrenocorticotrobin) producing tumor, medullary thyroid carcinoma, VIP producing tumor, glucagon producing tumor, gastrin producing Remedies for tumors such as tumors, insulinomas and carcinoids, (2) diabetes (eg, insulin-dependent (type I) diabetes, insulin-independent (type II) diabetes, etc.), or various diseases related to these diabetes That is, a therapeutic drug for diabetic complications (eg, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, Dawn syndrome, orthostatic hypotension, etc.), (3) improvement of hyperinsulinemia or suppression of appetite (4) Remedies for obesity, bulimia, etc.
  • diabetes eg, insulin-dependent (type I) diabetes, insulin-independent (type II) diabetes, etc.
  • a therapeutic drug for diabetic complications eg, diabetic reti
  • Pylori infection eg, an inhibitor of increased gastrin secretion
  • Diarrhea due to decreased intestinal absorptive capacity, increased secretion or abnormal gastrointestinal motility (eg, Sho rtbowe 1 syndrome), cancer chemotherapy, etc. ⁇ / diarrhea due to congenital small bowel atrophy, diarrhea due to neuroendocrine tumors such as VIP-producing tumors, diarrhea due to AIDS, and graft-versus-host reaction associated with bone marrow transplantation Remedy for diarrhea caused by diabetes, diarrhea caused by diabetes, diarrhea caused by celiac plexus blockade, diarrhea caused by systemic sclerosis, diarrhea caused by eosinophilia, (8) Dumping syndrome, Remedies for irritable colitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, etc., (9) tumors or cancers (eg, thyroid, colon, breast, prostate, small cell lung cancer, non-small cell
  • somatosustin is involved, for example, in the secretion of growth hormone (especially SSTR2), and if the compound of the present invention is used directly or for the purpose of promoting secretion of growth hormone, it has the same effect as growth hormone itself. Or have a use. Therefore, the compound of the present invention can be used for prevention and treatment of diseases and symptoms caused by deficiency of growth hormone and IGF-1.
  • the “prevention and treatment of diseases and symptoms caused by deficiency of growth hormone and IGF-1” include insulin-dependent (type I) or non-independent (type II) diabetes, Treats various diabetes-related diseases, such as diabetic complications (eg, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, Dawn syndrome, orthostatic hypotension, etc.), glucocorticoid therapy Prevention of catabolic side effects, prevention and treatment of osteoporosis, stimulation of the immune system (promotion of increase in blood cells such as lymphocytes, enhancement of antibacterial action and antiviral action), promotion of burns, wound healing, acceleration of fracture treatment, acute or chronic Treatment of kidney diseases, treatment and improvement of diseases and symptoms (shortness, growth retardation) associated with growth hormone deficiency in adults or young children, treatment of obesity, promotion of post-surgical recovery, Pradervilli syndrome and Turner syndrome Improvement of growth retardation associated with, treatment of intrauterine growth retardation and skeletal dysplasia, treatment of peripheral neuropathy, Noonan syndrome,
  • TPN total parenteral nutrition
  • patient weight gain and protein adhesion treatment of hyperinsulinemia, ovulation induction, improvement of menopause, improvement of the elderly. It is also useful for mammals such as livestock to promote growth, increase milk production, enhance antibacterial and antiviral effects by stimulating the immune system, and stimulate wool growth in sheep.
  • the compound of the present invention may be used together with various concomitant drugs.
  • Such concomitant drugs include, for example, “diabetic drugs”, “diabetic complication drugs”, “antiobesity drugs”, “hypertensive drugs”, “hyperlipidemic drugs”, “arthritis drugs” , “Anxiolytics,” “anti-depressants,” “osteoporosis treatments,” and the like. Two or more of these concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • Examples of the above-mentioned “agent for treating diabetes” include insulin sensitizers, insulin secretagogues, biguanides, insulin, ⁇ -darcosidase inhibitors, ⁇ 3 adrenergic receptor agonists, and the like.
  • insulin sensitizer examples include pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), torodarizone, rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), JTT-501, GI-262570, MCC- 555, ⁇ —440, DRF—2593, ⁇ —13—1258, KRP—297, R—1 19702, CS-011 and the like.
  • insulin secretagogue examples include a sulfonylurea agent.
  • sulfonylurea agent examples include, for example, tolpumidamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide and its ammonium salt, dalibenclamide, daliclazide, glimepiride and the like.
  • examples of the insulin secretagogue include repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608 and the like.
  • biguanides examples include metformin, buformin, phenformin and the like.
  • insulin for example, animal insulin extracted from the liver of bushi, bushu; semi-synthetic human insulin, which is enzymatically synthesized from insulin extracted from the liver of bushu; gene derived from Escherichia coli and yeast Examples include human insulin that has been engineered.
  • insulin insulin zinc containing 0.45 to 0.9 (w / w)% of zinc; zinc chloride, promin, an insulin zinc produced from promin, and insulin, and the like are also used.
  • insulin may be a fragment or derivative thereof (eg, INS-1, etc.).
  • Insulin includes various types such as ultra-rapid-acting, rapid-acting, biphasic, intermediate, and sustained-acting insulins, which can be appropriately selected depending on the patient's condition.
  • ⁇ -dalcosidase inhibitor examples include acarpose, voglipose, miglitol, emiglitate and the like.
  • Examples of the i33 adrenergic receptor agonist include AJ-9677, BMS_196085, SB-226552, AZ40140 and the like.
  • examples of the "agent for treating diabetes” include ergocet, pramlintide, lebutin, BAY-27-9955, and the like.
  • agent for treating diabetic complications examples include aldose reductase inhibitors, darication inhibitors, protein kinase C inhibitors and the like.
  • aldose reductase inhibitor examples include tolrestat; epalrestat; imirestat; zenarestat; SNK-860; zopolrestat; ARI—509; AS-3201.
  • darcasion inhibitors examples include pimagedine and the like.
  • protein kinase C inhibitors examples include NGF, LY-333531 and the like.
  • examples of “drugs for treating diabetic complications” include, for example, alprositil, tiapride hydrochloride, sylosuzol, mexiletine hydrochloride, ethyl icosapentate, memantine, pimagedrine (ALT-71). 1) and so on.
  • anti-obesity drug examples include lipase inhibitors, appetite suppressants and the like.
  • lipase inhibitor examples include orlistat and the like.
  • Appetite suppressants include, for example, mazindol, dexfenfuramine, fluoxetine, sibutramine, viamine and the like.
  • anti-obesity drug includes, for example, ribusu-chin.
  • agent for treating hypertension examples include angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists and the like.
  • angiotensin-converting enzyme inhibitors examples include captopril, enarabril, alarsepril, (dehydropril), lisinopril, imidabril, pena-zepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, and .manidipine (hydrochloride).
  • Examples of the calcium antagonist include difludipine, amlodipine, efonidipine, dicardipine and the like.
  • Potassium channel openers include, for example, Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121 and the like.
  • angiotensin II antagonists include oral sultan, candesartan cilixitil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177, etc.
  • agent for treating hyperlipidemia include an HMG-CoA reductase inhibitor, a fibrate compound, and the like.
  • HMG—Co A reductase inhibitors include, for example, pravathin, simbasin, mouth bath, atorbassin, fullbassin, ripancil, seribasin, sivabasin, itabasin, ZD—45 22 or their salts (eg, sodium salt, etc.).
  • fibrate-based compound examples include bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, and simfibrate.
  • Examples of the "agent for treating arthritis” include ibuprofen and the like.
  • Examples of the “anti-anxiety agent” include, for example, chlordazepoxide, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, promazepam, lorazepam, valprazolam, and fludiazepam. And the like.
  • anti-depressant examples include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline and the like.
  • osteoporosis therapeutic agent examples include bisphosphonate drugs, bimin D preparations, calcitonin preparations, PTH preparations, and ostene.
  • concomitant drugs include “hormones that promote secretion of other growth hormones (eg, GHRH), GH, IGF-1”, and “site force-in or site-force-in effect enhancer” And the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced according to a means known per se.
  • the pharmaceutical composition is usually produced by mixing the compound of the present invention and a pharmacologically acceptable carrier according to a formulation known per se.
  • compositions include, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, and sustained-release microspheres. Capsule).
  • the compound of the present invention and the pharmaceutical composition of the present invention can be safely administered orally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.).
  • the content of the compound of the present invention is 0.1 to 0.1% of the whole composition. 100% by weight.
  • the dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • an adult (approximately 6 O kg) can be administered as an oral preparation once a day to an active ingredient (compound of the invention)
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier used in the production of the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients in solid preparations, lubricants, Binders, disintegrants; solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can also be used.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and carboxymethylcellulose sodium. And the like.
  • Disintegrators include, for example, starch, carboxymethylcellulose, calcium oxymethylcellulose, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropylcellulose and the like. '
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate;
  • hydrophilic polymers such as alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • tonicity agent examples include glucose, D_sorbitol, sodium chloride, glycerin, and D-manniyl.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • preservative examples include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Antioxidants include, for example, sulfites, ascorbic acid and the like.
  • the present invention is further described in detail by the following Reference Examples, Examples, Formulation Examples, and Experimental Examples, but these are not intended to limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. You may.
  • room temperature indicates 0 to 30 ° C.
  • anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate was used for drying the organic layer.
  • "%" Means weight percent unless otherwise specified.
  • the infrared absorption spectrum was measured by a diffuse reflection method using a Fourier transform infrared spectrophotometer.
  • HOB t 1-hydroxy_1.H-benzotriazole
  • H- MRS 1.00 (3H, t), 1.37 (3H, t), 4.03 (2H, q), 4.36 (2H, q), 7.48 (1H, dt), 7.71 (1H, dd), 8.00 (1H , s), 8.04 (1H, dd).
  • HPLC conditions Column; CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries) Mobile phase; n-hexano-2-propanol (925/75)
  • Benzyl chloroformate (3.0 ml) was added dropwise to a pyridine solution (20 ml) of 6-chloro-3_ (R) -hexanoyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (3.86 g). . After stirring at room temperature for 30 minutes, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2-00- (2-amino-5-chloromethylbenzyl) -3-[[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy] propyl methyl sulfonate crude A grade was obtained.
  • HPLC conditions Column; CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries)
  • HPLC conditions Column; CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries)
  • HPLC conditions Column; CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries)
  • the obtained pale yellow amorphous was dissolved in methanol (10 ml), piperidine (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Ethyl isodipecotate (5.50 g) in acetonitrile (70 ml) -THF (35 ml) mixed solution was mixed with (1-methyl_1-indole-2-yl) carboxylic acid (6.13 g), WSC ( 8.03 g) and H0Bt (5.39 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N aqueous hydrochloric acid, dried and concentrated.
  • the obtained residue was dissolved in a mixed solution of methanol (50 ml) -THF (100 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 1N aqueous hydrochloric acid (70 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried and concentrated. The obtained crude crystals were washed with IPE to give the title compound (9.505 g).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 ァミン誘導体 技術分野
本発明は、 新規アミン誘導体に関する。 さらに詳しくは、 本発明は、 ソマト ス夕チン受容体結合阻害作用を有し、 ソマトス夕チンに関与する疾患等の予防 •治療に有効な化合物に関する。 背景技術
ソマトス夕チン（somatostatin)は、 成長ホルモン抑制因子 (somatotropin release inhibiting factor； SRIF) として、 1973年に見出された。
また、ソマトス夕チンの受容体には現在までに 5個のサブタイプが見出されて おり、 それぞれ SSTR1、 SSTR2, SSTR3、 SSTR4および SSTR5と命名されている（例 、 Endocrinology, 136巻、 3695-3697頁、 1995年、 Trends in Pharmacological Sciences, 87- 94頁、 18巻、 1997年、 Life Science, 57巻、 1249 - 1265頁、 1995 年等)。
ソマトス夕チンは生体内において、 種々のホルモン、 増殖因子、 生理活性物 質の産生 ·分泌に対して抑制的に働くことが知られている。 ソマトス夕チンが 抑制的に働くホルモンには、 成長ホルモン（GH)、 甲状腺刺激ホルモン（TSH )、 プロラクチン、 インスリン、 グルカゴンなどがある。 このためソマトス夕チ ンは内分泌系、 外分泌系、 神経系などにおいて多彩な機能を有し、 ソマトス夕 チンを標的とした医薬品の開発が積極的に進められている（例、 Endocrinology 、 136巻、 3695- 3697頁、 1995年、 Trends in Pharmacological Sciences, 87-94 頁、 18巻、 1997年等）。
ソマトス夕チンに起因する疾患としては、 糖尿病などの生活習慣病、 中枢神 経系疾患、 免疫系疾患、 ホルモン依存性腫瘍などが挙げられる。 ソマトス夕チ ンそのもの、 またはその類縁体を医薬品として開発する試みもなされており、 例えば， ソマトス夕チン受容体作動薬として知られているォクトレオタイド (octreotide)はホルモン性腫瘍の治療薬として市販されている。
ソマトス夕チン受容体結合作用、特に選択的 SSTR1アン夕ゴニス卜作用を有す るとして、 式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Xは〇または H， H、 Yは— CH2—、 —〇_、 — NH—または _S— 、 ！^は！！またはじェ ァルキル、 R2は H、 ベンジル等、 R3は H、 アル キル等、 R4は水素原子またはハロゲンを示す〕で表される化合物が知られてい る （W〇 9 7/0 3 0 54) 。
選択的 SSTR4結合作用を有し、 緑内障治療作用が期待されるとして、 式
Figure imgf000004_0002
で表される化合物が知られている （J. Am. Chem. So ， 120巻、 1368-1373頁、 1998年、 W〇 97Z4327 8)。
ソマトス夕チン受容体結合作用、特に選択的 SSTR2ァゴニスト作用を有すると して、 式
Figure imgf000004_0003
c=o
Figure imgf000004_0004
〔式中、 R1は i。アルキルなどを、 Rlaは Hなどを、 Z1は—〇_などを、 E は一 SQ2一などを、 Bは
Figure imgf000005_0001
は、 芳香族または非芳香族 5— 6員環を、 Gは N、 CHまたは Cを、 Yは— C( 〇）一などを、 Xは— N(RU)— (R11は Hなどを示す） などを、
Figure imgf000005_0002
は、 5 _ 10員縮合ァリールなどを、 Z2は一〇—などを、 Rlcは Hなどを、 W は Hなどを、 kは 0または 1を、 Qは—（CH2)X— V— (CH2)y— (xおよび y は、 それぞれ 0、 1、 2、 3、 4、 5、 6を、 Vは芳香族 6— 12員単環性または 2 環性環系などを示す） などを、 R8は Hなどを示す〕 で表される化合物 （W〇9 8/4492 1) ；および式
R'—— C— Ζ'— E— B
Figure imgf000005_0003
c=o
Figure imgf000005_0004
〔式中、 R1は 。アルキルなどを、 Rlaは Hなどを、 ま—の—などを、 E は— S02—などを、 Bは
Figure imgf000005_0005
などを、
Figure imgf000006_0001
は、 芳香族または非芳香族 5 _ 6員環を、 Gは N、 CHまたは Cを、 Yは一 C( 〇）—などを、 Xは一 N(Rn)_ (R11は Hなどを示す） などを、
ΓΛ は、 5_ 10員縮合ァリールなどを、 Z2は—0—などを、 Rlcは Hなどを、 W は Hなどを、 kは 0または 1を、 C^ —(CH2)x— V_(CH2)y— (xおよび y は、 それぞれ 0、 1、 2、 3、 4、 5、 6を、 Vは 1〜4個の窒素原子および 0〜2 個の酸素または硫黄原子を含む C 3—ェ。飽和、 部分飽和または芳香族単環性また は 2環性環系などを示す） などを、 R8は Hなどを示す〕 で表される化合物 （W 〇 98 45285) が知られている。
一方、 ァミン誘導体としては、 以下の化合物が知られている。
1) J. Med. Chem.、 34巻、 2624- 2633頁、 1991年には、 弱い鎮痛作用を有する として、 下式で表される化合物が記載されている。
Figure imgf000006_0002
2) 特開平 8 1 76087号公報には、 高血圧処置に有用として記載されて いる式
Figure imgf000006_0003
(Aは直接の結合、 メチレン、 エチレン、 ィミノ、 ォキシまたはチォ、 R9は C i _ 4アルコキシ力ルポニルァミノー C i _ 4アルキル等、 R！。は水素または C i _ 4 アルキル、 は水素またはハロゲンである） 等のァリ一ルァミノ等、 Xは力 ルポニル等、 R2および R3は水素等、 R5はヒドロキシル等、 R6は水素等、 R 7は水素等、 R8は脂肪族基等である。 〕 で表される化合物の合成中間体として の、 3 - (N, N-ジメチルァミノメチル )-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキノリンが記載され ている。
3) WO 97/12860には、 ァシル—コェンザィム A：コレステロール ラーゼ阻害作用および脂質過酸化阻害作用を有するとして
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R 2および R 5のいずれか 1つは、 ヒドロキシ、 酸性基、 アルコ キシカルポニルまたは— N R 9 R i Q (R 9および R i。はそれぞれ水素原子または 低級アルキルを示す） で表される基で置換されたアルキルまたはアルケニル等 、 残りの 2つは、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキルまたは低級アルコ キシ、 R2および R5のいずれかは、 — NHCOR7 (R7は、 アルキル等を示す ) で表される基、 残りは、 水素原子、 低級アルキルまたは低級アルコキシ、 R6 は、 アルキル、 アルケニル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 シ クロアルキル、 シクロアルキルアルキルまたはァリールアルキル、 Zは R6で置 換された窒素原子、 その窒素原子が結合するベンゼン環の炭素原子およびその 炭素原子と隣接する炭素原子と一緒になつて 5員環または 6員環を形成する連 結基を示す。 〕 で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容され得る塩が 記載されている。 '
従来のソマトス夕チンおよびその類縁体はいずれもペプチドであって、 経口 吸収性、 体内動態等に問題があり、 医薬として満足すべきものではない。 従来 の公知化合物とは化学構造が異なり、 ソマトスタチン受容体サブタイプに対し て選択的または非選択的親和性、 あるいは優れたソマトス夕チン受容体結合阻 害作用等を有し、 かつ医薬品として十分満足できる性質を有する化合物の開発 が切望されている。 発明の開示
本発明者らは、 ソマトス夕チン受容体結合阻害作用を有する化合物につき、 種々検討した結果、 式
Figure imgf000008_0001
[式中、 Xおよび X'は同一または異なって水素原子、 フッ素原子、 塩素原子ま たは置換基を有していてもよいアミノを、 Xおよび X'の少なくとも一方はフッ 素原子、 塩素原子または置換基を有していてもよいアミノを示し；
R1および R2は水素原子または置換基を有していてもよい アルキルを示す か、 R1と とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素 複素環を形成し；
Yおよび Qは同一または異なって結合手または主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ 一サーを示し；
• · ·は単結合または二重結合を示し；
T1および T2は、 それぞれ隣接する · · ·が単結合であるとき、 同一または異 なって、 C (R 9 ) (R 9は水素原子、 ヒドロキシまたは アルキルを示 す） または Nを、 隣接する · · ·が二重結合であるとき、 Cを示し；
Arは置換基を有していてもよい芳香族基、 置換基を有していてもよい C 3 9シ クロアルキル基、 置換基を有していてもよい 3ないし 9員飽和複素環基、 水素 原子またはハロゲン原子を示す。 ただし、 6-クロ口- 3- (R, S) - (N, N-ジメチルァ ミノ）メチル -卜 [3- (ィンドール- 3-ィル） -2- [ (R) - (4-フエ二ルビペラジン-卜ィ ル）力ルポニルァミノ]プロパノィル] -1, 1, 3, 4-テトラヒドロキノリン； 6-クロ D -3- (R, S) - (N, N -ジメチルァミノ）メチル -卜 [3- (ィンドール- 3-ィル） -2- [ 00 - 4 -（2-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H-ベンズイミダゾ一ル-卜ィル）ピペリジノカルポ ニルァミノ]プロパノィル] - 1 , 2, 3， 4-テトラヒドロキノリンおよび卜べンゾィ ル -N- [ (R) -2- [6-クロ口 -3- [ (N, N-ジメチルァミノ）メチル ] -1 , 2, 3， 4-テトラヒ ドロキノリン-卜ィル] -卜 [3- (ィンドール- 3-ィル）プロパノィル] -4-ピペリジ ンカルボキサミドを除く] で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 （I ) と略記することもある〕 等が、 その特異的な構造に基づいて、 予想外にも優 れたソマトス夕チン受容体結合阻害作用等を有し、 毒性も低い等、 医薬として 十分満足できるものであることを初めて見出し、 これらの知見に基づいて本発 明を完成した。
すなわち、 本発明は、
〔1〕 式
Figure imgf000009_0001
[式中、 Xおよび X'は同一または異なって水素原子、 フッ素原子、 塩素原子ま たは置換基を有していてもよいアミノを、 Xおよび X'の少なくとも一方はフッ 素原子、 塩素原子または置換基を有していてもよいアミノを示し；
R1および R2は水素原子または置換基を有していてもよい〇卜6アルキルを示す か、 R1と R2とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複 素環を形成し；
Yおよび Qは同一または異なって結合手または主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ ーサ一を示し；
• · ·は単結合または二重結合を示し；
T1および T2は、 それぞれ隣接する · · ·が単結合であるとき、 同一または異な つて、 C (R 9 ) (R 9は水素原子、 ヒドロキシまたは アルキルを示す ) または Nを、 隣接する ' · ·が二重結合であるとき、 Cを示し；
Arは置換基を有していてもよい芳香族基、 置換基を有していてもよい C 3 9シ クロアルキル基、 置換基を有していてもよい 3ないし 9員飽和複素環基、 水素 原子または八ロゲン原子を示す。 ただし、 6-クロ口- 3-(R, S)- (N, N-ジメチルァ ミノ）メチル -卜 [3- (インドール- 3-ィル） -2- [ (R) - (4-フエニルピぺラジン- 1 -ィ ル）カルボニルァミノ]プロパノィル]- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロキノリン； 6 -クロ 口- 3-(R, S)-(N, N-ジメチルァミノ）メチル-卜 [3- (ィンドール- 3-ィル） -2- [00- 4-(2-ォキソ - 2, 3-ジヒドロ- 1H-ベンズイミダゾ一ル-卜ィル）ピペリジノカルポ ニルァミノ]プロパノィル] - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロキノリンおよび卜べンゾィ ル- N- [(R)- 2- [6-クロ口- 3-[(N, N -ジメチルァミノ）メチル ]-1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノリン-卜イリレ]-卜 [3- (インドール- 3-ィル）プ口パノィル] -4 -ピぺリジ ンカルポキサミドを除く] で表される化合物またはその塩、
〔2〕 式
Figure imgf000010_0001
[式中、 Xおよび X'は同一または異なって水素原子、 フッ素原子、 塩素原子ま たは置換基を有していてもよいアミノを、 Xおよび X'の少なくとも一方はフッ 素原子、 塩素原子または置換基を有していてもよいアミノを示し；
R1および R2は水素原子または置換基を有していてもよ,い (^— 6アルキルを示す か、 R1と R2とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複 素環を形成し；
Yおよび Qは同一または異なって結合手または主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ ーサーを不し；
• · ·は単結合または二重結合を示し；
T1および T2は、 それぞれ隣接する · · ·が単結合であるとき、 同一または異な つて、 C (R9) (R9は水素原子、 ヒドロキシまたはじェ アルキルを示す ) または Nを、 隣接する ' · ·が二重結合であるとき、 Cを示し；
Arは置換基を有していてもよい芳香族基、 置換基を有していてもよい C3 9シ クロアルキル基、 置換基を有していてもよい 3ないし 9員飽和複素環基、 水素 原子またはハロゲン原子を示す。 ] で表される化合物またはその塩、
〔3〕 化合物 ( I ) が式
( ，）
Figure imgf000011_0001
[式中、 各記号は第 〔1〕 項記載と同意義を示す。' ] で表される第 〔1〕 項記 載の化合物、
〔4〕 Xおよび X'が同一または異なって水素原子、 フッ素原子または塩素原子 、 Xおよび X'の少なくとも一方がフッ素原子または塩素原子；
. . .が単結合；
T1および T2が同一または異なって C Hまたは N；
Arが置換基を有していてもよい芳香族基である第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項のいず れかに記載の化合物、 ，
〔5〕 Xがフッ素原子または塩素原子であり、 X'が水素原子である第 〔1〕 項 〜第 〔3〕 項のいずれかに記載の化合物、
〔6〕 Xが塩素原子であり、 X'が水素原子である第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項のい ずれかに記載の化合物、
〔7〕 R1および R2がそれぞれ アルキルを示すか、 R1と R2が隣接する窒素 原子とともに 5または 6員の環状アミノ基を形成する第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項 のいずれかに記載の化合物、
〔8〕 R1および R2がそれぞれ (^ アルキルである第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項の いずれかに記載の化合物、
〔9〕 Yおよび Qで示される主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサ一が、 — 0—、 — S―、 —CO—、 _ S0_、 一 S02—、 -NR8 - (R8は水素原子、 ハロゲン化されて いてもよい d— 6アルキル、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル一カル ポニル、 ハロゲン化されていてもよい d_6アルキルスルホニル） およびハロ ゲン化されていてもよい 2価の (^_6非環式炭化水素基から選ばれる 1ないし 3 個からなる 2価基である第 〔1〕 項記載の化合物、
〔10〕 Yが結合手、 （：ぃ2アルキレン、 — CH20—である第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項のいずれかに記載の化合物、
〔1 1〕 Yが結合手または アルキレンである第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項の いずれかに記載の化合物、
〔12〕 <3が=01—、 — CH2—、 — 0—、 — S―、 — CO—、 — S02—、 — CO— CH2— 、 一 CH2- NH- CO-または— CH2- 0_CH2-である第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項のいずれかに 記載の化合物、
〔13〕 Qがー CO—である第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項のいずれかに記載の化合物
〔14〕 · · ·が単結合、 T1が CH、 T2が Nである第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項の いずれかに記載の化合物、
〔15〕 · · ·が単結合、 T1が N、 T2が CHである第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項の いずれかに記載の化合物、
〔16〕 · · ·が単結合、 T1が N、 T2が Nである第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項のい ずれかに記載の化合物、
〔17〕 Arが置換基を有していてもよい単環式芳香族基である第 〔1〕 項〜第
〔3〕 項のいずれかに記載の化合物、
〔18〕 Arが置換基を有していてもよい縮合芳香族基である第 〔1〕 項〜第 〔 3〕 項のいずれかに記載の化合物、
〔19〕 Arが、 ハロゲン原子、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい — 6ァ ルキルおよびノ、ロゲン化されていてもよい Ci-eアルコキシから選ばれる置換 基を 1または 2個有していてもよいフエニルである第 〔1 7〕 項記載の化合物
〔20〕 Arが、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい（^— 6アルキルお よび八ロゲン化されていてもよい（^_6アルコキシから選ばれる置換基を 1ま たは 2個有していてもよいインドールー 2—ィルである第 〔18〕 項記載の化 合物、
〔2 1〕 Arが、 インデンー 2—ィル、 イソキノリルまたは 2—ォキソ _ 2, 3 ージヒドロー 1 Η_ベンズイミダゾ一ルー 1ーィルである第 〔1 8〕 項記載の 化合物、
〔22〕 式
Figure imgf000013_0001
または
Figure imgf000013_0002
[式中、 X1は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子または置換基を有していてもよ ぃァミノを示し；
R1'および R2'は水素原子または C卜6アルキルを示し；
R10は アルキルを示し；
R11はハロゲン原子を示す。 ] で表される第 〔2〕 項記載の化合物、
〔2 3〕 X1が塩素原子、 R1'および R2'が (：卜 3アルキル、 R10が 3アルキル
、 R11がハロゲン原子である第 〔2 2〕 項記載の化合物、
〔24〕 N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル]—
1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1一キノリニル ]_1_(1_インドール— 3—ィルメチ ル）一 2—ォキソェチル] — 1一 （1—メチルインドール— 2—ィルカルボニル） 一
4ーピペリジンカルボキサミド （実施例 51)、 [(11 -2-[(310-6-クロロ-3-[(ジメチルァミノ）メチル]-1,2，3，4-テトラヒド 口- 1-キノリニル]-卜（1H -インドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル] -卜（3 - イソキノリニルカルポ二ル)- 4-ピぺリジン力ルポキサミド.（実施例 118) 、 N— [(1R)_ 2— [(3R)— 6—クロロー 3— [(ジメチルァミノ）メチル]一 1,2, 3, 4— テトラヒドロ一 1—キノリニル]— 1一（1一インドール一 3—ィルメチル）一2—ォ キソェチル] —4一（4—フルォロベンゾィル）—1—ピぺリジンカルボキサミド (実施例 129)、
4一（4—クロ口べンゾィル）一 N— [(1R)— 2— [(3 R)— 6—クロロー 3— [(ジメチ ルァミノ）メチリレ]一 1,2, 3, 4—テトラヒドロー 1一キノリニリレ]—1一（1一インド ール— 3—ィルメチル）一 2—ォキソェチル ]—1ーピペリジンカルボキサミド（実 施例 130)、
N-[(1R)- 2-[(3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1,2,3,4-テトラヒド ロ-卜キノリニル]-卜（1H-インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-4- (4 - クロロフエノキシ） -卜ピペリジン力ルポキサミド （実施例 142)、
N-[(1R)- 2- [(3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1， 2, 3, 4-テトラヒド 口- 1-キノリニル]-卜（1H-インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-4-フエ ノキシ -1-ピぺリジンカルボキサミド （実施例 145)、
[(110-2-[(31 -6-クロロ-3-[(ジメチルァミノ）メチル]-1， 2, 3, 4-テトラヒド ロ- 1-キノリ二ル]-ト (1H-ィンド—ル- 3 -ィルメチル) -2-ォキソェチル] -4- [ (4- フルオロフェニル）スルホ二ル]-卜ピペリジンカルポキサミド （実施例 148)、 N - [(lR)-2-[(3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1，2,3,4-テトラ匕ド ロ- 1-キノリニル] -卜（1H -インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-4- [(4— クロ口フエニル）スルホ二ル]-卜ピペリジン力ルポキサミド （実施例 150)、 3—（1—ベンゾィルー 4—ピベリジニル）一 N— [(1R)— 2_[(3R) 一 6—クロロー 3 一 [(ジメチルァミノ）メチル ]—1,2, 3，4ーテトラヒドロ _1一キノリニル]一 1 — (1一インド一ルー 3—ィルメチル）一 2—才キソェチル]プロパンアミド （実施 例 31)、
2— [(1—ベンゾィル一4—ピペリジニル）ォキシ] -N-[(lR)-2-[(3R) — 6— クロ口一 3— [ジメチルァミノ]メチル]一 1,2, 3，4—テトラヒドロー 1ーキノリ ニル]— 1 _ (1—インドール— 3—ィルメチル）— 2—ォキソェチル]ァセトアミド (実施例 33) 、 またはその塩、
〔2 5〕 第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ、 〔2 6〕 式
Figure imgf000015_0001
[式中、 各記号は第 〔1〕 項記載と同意義を示す。 ] で表される化合物または その塩と、 式
Figure imgf000015_0002
[式中、 各記号は第 〔1〕 項記載と同意義を示す。 ] で表される化合物または その塩とを反応させることを特徴とする第 〔1〕 項記載の化合物またはその塩 の製造法、
〔2 7〕 式
Figure imgf000015_0003
[式中、 各記号は第 〔1〕 項記載と同意義を示す。 ] で表される化合物または その塩と、 式 L 1— Q— A r [式中、 L 1は脱離基を、 他の記号は第 〔1〕 項 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることを 特徴とする式
Figure imgf000016_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩の製 造法、
〔·2 8〕 第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項のいずれかに記載の化合物もしくはその塩ま たはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
〔2 9〕 ソマトス夕チン受容体結合阻害剤である第 〔2 8〕 項記載の組成物、 〔3 0〕 ソマトス夕チンサブタイプ 2受容体結合阻害剤である第 〔2 9〕 項記 載の組成物、
〔3 1〕 ソマトス夕チン受容体作動薬である第 〔2 8〕 項記載の組成物、 〔3 2〕 ソマトス夕チンサブタイプ 2受容体作動薬である第 〔3 1〕 項記載の 組成物、
〔3 3〕 糖尿病または糖尿病性腎症の予防 ·治療剤である第 〔2 8〕 項記載の 組成物、
〔3 4〕 先端巨大症、 T S H産生腫瘍、 非分泌性 （非機能性） 下垂体腫瘍、 異 所性 A C TH (アドレノコルチコトロビン） 産生腫瘍、 髄様甲状腺癌、 V I P 産生腫瘍、 グルカゴン産生腫瘍、 ガストリン産生腫瘍、 インスリノ一マ、 カル チノィドなどの腫瘍の予防 ·治療剤である第 〔2 8〕 項記載の組成物、
〔3 5〕 神経内分泌腫瘍に起因する下痢または A I D Sに起因する下痢などの 予防 ·治療剤である第 〔2 8〕 項記載の組成物、
〔3 6〕 哺乳動物に対して、 第 〔1〕 項〜第 〔3〕 項のいずれかに記載の化合 .物またはその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする ソマトス夕チン受容体結合阻害方法、
〔3 7〕 ソマトス夕チン受容体結合阻害剤を製造するための第 〔1〕 項〜第 〔 3〕 項のいずれかに記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使 用、 および
〔3 8〕 式
Figure imgf000017_0001
[式中、 各記号は第 〔1〕 項記載と同意義を示す。 ] で表される化合物または その塩に関する。 発明を実施するための最良の形態
上記式中、 Xおよび X'は同一または異なって水素原子、 フッ素原子、 塩素原 子または置換基を有していてもよいアミノを、 Xおよび X'の少なくとも一方は フッ素原子、 塩素原子または置換基を有していてもよいアミノを示す。
Xおよび X'が、 同一または異なって水素原子、 フッ素原子または塩素原子を 示し、 Xおよび X'の少なくとも一方がフッ素原子または塩素原子を示す場合が 好ましい。 なかでも、 Xがフッ素原子または塩素原子であり、 X'が水素原子で ある場合が好ましい。
Xおよび X'で示される 「置換基を有していてもよいァミノ」 における 「置換 基」 としては、 ハロゲン化されていてもよい C i— eアルキル、 ホルミル、 ハロ ゲン化されていてもよい アルキル—カルボニル、 アルコキシ一カル ボニル、 ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキルスルホニルなどが挙げら れる。
ここで、 「ハロゲン化されていてもよい アルキル」 としては、 後述の R1 と とが隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素 複素環」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。
「ハロゲン化されていてもよい d— 6アルキル—力ルポ二ル」、「(：ぃ 6アルコ キシ—カルボ二ル」、 「ハロゲン化されていてもよい C アルキルスルホニル 」 としては、 後述の R1および R2で示される 「置換基を有していてもよい C 6アルキル」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。
上記式中、 R1および R2で示される 「置換基を有していてもよい — 6アルキ ル」 における 「(： ^ 6アルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチ ル、 へキシルなどが挙げられる。 なかでもメチル、 ェチル、 プロピルなどが好 ましい。
該 「置換基を有していてもよい アルキル」 における 「置換基」 として は、 例えば、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 C^ - sァ ルキレンジォキシ（例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど）、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C 3— 6シクロアルキル、 ハロゲン化され ていてもよい Cぃ6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい アルキルチ ォ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノ— 6アルキルアミノ（例、 メチルァミノ、 ェ チルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノなど）、 ジ一 アルキルアミノ（例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミ ノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど）、 ホルミル、 カルボキシ、 カル バモイル、 チォカルバモイル、 ハロゲン化されていてもよい アルキル一 力ルポニル、 アルコキシ—カルボニル (例、 メトキシカルボニル、 ェトキ シカルボニル、 プロポキシカルボニル、 t er t _ブトキシカルボニルなど）、 モノ 一 アルキル—力ルバモイル（例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイ ルなど）、 ジー Cぃ6アルキル—力ルバモイル（例、 ジメチルカルバモイル、 ジ ェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイルなど）、 ハロゲン化されていて もよい アルキルスルホニル、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化されていても よい 6アルキル—力ルポキサミド、 アルコキシ一力ルポキサミド（例 、 メトキシカルボキサミド、 エトキシカルボキサミド、 プロポキシカルポキサ ミド、 ブトキシカルポキサミドなど）、 （^ アルキルスルホニルァミノ（例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノなど）、 （：卜 6アルキル一力 ルポニルォキシ（例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシなど）、 アルコキ シ一カルボニルォキシ（例、 メトキシカルボニルォキシ、 エトキシカルポニルォ キシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルボニルォキシなど）、 モノー
— 6アルキル一力ルバモイルォキシ（例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチル 力ルバモイルォキシなど）、 ジー ( ^ 6アルキル一力ルバモイルォキシ（例、 ジ メチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシなど）、 置換基を有し ていてもよい芳香族基などが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個 、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同 一であっても異なっていてもよい。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C 3 _ 6シクロアルキル」 としては、 例え ば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素 、 臭素、 ヨウ素など）を有していてもよい C 3— 6シクロアルキル (例、 シクロブ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど）などが挙げられ る。 具体例としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク 口へキシル、 4, 4—ジクロロシクロへキシル、 2, 2, 3, 3—テトラフルォロシクロ ペンチル、 4一クロロシクロへキシルなどが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C i - eアルコキシ」 としては、 例えば、 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素 、 ヨウ素など）を有していてもよい アルコキシ（例、 メトキシ、 エトキシ 、 プロボキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシなど）などが挙げられる。 具体例とし ては、 例えば、 メトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 エト キシ、 2， 2, 2—トリフルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ 、 4, 4, 4—トリフルォロブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 ペンチルォ キシ、 へキシルォキシなどが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい アルキルチオ」 としては、 例えば 、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）を有していてもよい (^ アルキルチオ（例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 sec—ブチルチオ 、 ter t—プチルチオなど）などが挙げられる。 具体例としては、 例えばメチルチ ォ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピル チォ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 4， 4， 4一トリフルォロブチルチオ、 ペン チルチオ、 へキシルチオなどが挙げられる。 - 前記 「ハロゲン化されていてもよい アルキル一力ルポニル」 としては
、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素 、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）を有していてもよい アルキル一カルボ二ル（ 例、 ァセチル、 プロパノィル、 ブ夕ノィル、 ペンタノィル、 へキサノィルなど） などが挙げられる。 具体例としては、 例えば、 ァセチル、 モノクロロアセチル 、 トリフルォロアセチル、 トリクロロアセチル、 プロパノィル、 ブ夕ノィル、 ペンタノィル、 へキサノィルなどが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C i _ 6アルキルスルホニル」 としては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）を有していてもよい d _ 6アルキルスルホニル (例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルス ルホニル、 ブチルスルホニル、 sec—ブチルスルホニル、 t er t—ブチルスルホニ ルなど）などが挙げられる。 具体例としては、 例えばメチルスルホニル、 ジフル ォロメチルスルホニル、 トリフルォロメチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 4， 4， 4ート リフルォロブチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニルなど が挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C i _ 6アルキル一力ルポキサミド」 とし ては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）を有していてもよい C i _ 6アルキル—カルポキ サミド（例、 ァセトアミド、 プロパンアミド、 ブタンアミドなど）などが挙げら れる。 具体例としては、 例えばァセトアミド、 トリフルォロアセトアミド、 プ 口パンアミド、 ブタンアミドなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい芳香族基」 としては、 後述の Arとして例示 したものが用いられる。
R1と R2とが隣接する窒素原子と共に形成する 「置換基を有していてもよい 含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に 少なくとも 1個の窒素原子を含み、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選 ばれる 1ないし 3個のへテロ原子をさらに含んでいてもよい 3ないし 8員含窒 素複素環が挙げられる。 具体例としては、 例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 へキサ メチレンィミン、 ヘプタメチレンィミン、 へキサヒドロピリミジン、 1, 4ージァ ゼパン、 およびこれらの不飽和環状アミン（例、 1， 2, 5, 6—テトラヒドロピリジ ンなど）などが挙げられる。 なかでもモルホリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピ 口リジンなどが好ましく、 特に 5または 6員の環状アミノ基 （例、 ピロリジン 、 ピぺリジン） が好ましい。
該 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における 「置換基」 としては 、 例えば、 ォキソ、 ハロゲン化されていてもよい アルキル、 ハロゲン化 されていてもよい アルキル—力ルポニル、 ハロゲン化されていてもよい じい 6アルキルスルホニル、 置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール、 置換 基を有していてもよい C ? ^ 9ァラルキル、 置換基を有していてもよい C 6 4 — ァリール—カルボニル、置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環 基などが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ない し 3個である。 また、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても 異なっていてもよい。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C i - eアルキル」 としては、 例えば、 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）を有していてもよい アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s ec—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチ ル、 へキシルなど）が挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジ フルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—ブロモ ェチル、 2， 2, 2—トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、 プロピル、 3, 3, 3 —トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル、 4, 4， 4—トリフルォロブチル 、 イソブチル、 sec—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペ ンチル、 5, 5, 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6， 6， 6—トリフルォ口へキ シルなどが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい アルキル一力ルポニル」 、 「ハロ ゲン化されていてもよい アルキルスルホニル」 としては、 前記 「置換基 を有していてもよい アルキル」 における 「置換基」 として例示したもの が用いられる。
「置換基を有していてもよい c6— 14ァリール」 における 「c6_14ァリール」 としては、 例えば、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—インデニル、 2 一アンスリルなどが挙げられる。 なかでも、 フエニルなどが好ましい。
「置換基を有していてもよい C7_19ァラルキル j における 「C7— 19ァラル キル」 としては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 トリフ ェニルメチル、 1—ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2, 2—ジフエ二ルェチ ル、 3—フエニルプロピル、 4—フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチルなどが挙 げられる。 なかでもベンジルなどが好ましい。
「置換基を有していてもよい C6_14ァリ一ルー力ルポニル」 における 「C6_ 14ァリール—カルボニル」 としては、 例えば、 ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2 一ナフトイルなどが挙げられる。
「置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基」 における 「5な いし 10員芳香族複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄 原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、 好ましくは、 1ないし 4個の ヘテロ原子を含む 5ないし 10員の（単環式または 2環式)芳香族複素環基が挙げ られる。 具体的には、 例えば、 2—または 3—チェニル； 2—， 3—または 4—ピリ ジル； 2—または 3_フリル； 2—， 4—または 5_チアゾリル； 2—， 4一または 5 一才キサゾリル； 1一， 3—または 4一ピラゾリル； 2—ピラジニル； 2—， 4_また は 5—ピリミジニル； 1—， 2—または 3—ピロリル； 1—， 2—または 4一イミダゾ リル； 3—または 4—ピリダジニル； 3—イソチアゾリル； 3—イソォキサゾリル ； 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル； 1 一， 3-, 4— , 5—または 8—キノリル； 1_， 3-, 4一， 5— , 6—， 7—または 8_イソ キノリル； 1一， 2-, 3—， 4一， 5-, 6—または 7—インドリル； 1一， 2—， 4—また は 5—イソインドリル； 1一， 5—まは 6—フ夕ラジニル； 2—， 3—または 5—キノ キサリニル； 2—， 3-, 4一， 5—または 6—べンゾフラニル； 2—， 4一， 5—または 6 一べンゾチアゾリル； 1一， 2-, 4一， 5—または 6—べンズイミダゾリルなどが挙 げられる。 - 前記 「置換基を有していてもよい C6_147リール」 、 「置換基を有していて もよい C7_19ァラルキル」 、 「置換基を有していてもよい C6— 14ァリール—力 ルポニル」 および 「置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素 、 ヨウ素など）、 Ci_3アルキレンジォキシ（例、 メチレンジォキシ、 エチレン ジォキシなど）、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル 、 ハロゲン化されていてもよい C3_6シクロアルキル、 ハロゲン化されていて もよい（^— 6アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい アルキルチオ、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノ—じェ アルキルアミノ（例、 メチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノなど）、 ジー 6 アルキルアミノ（例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジ プチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど）、 ホルミル、 カルボキシ、 力ルバモイ ル、 チォカルバモイル、 ハロゲン化されていてもよい アルキル一カルボ ニル、 Ci_6アルコキシ—カルボニル（例、 メトキシカルボニル、 エトキシカル ポニル、 プロポキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニルなど）、 モノー（：ェ _6アルキル一力ルバモイル（例、 メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなど )、 ジ—C^eアルキル—力ルバモイル (例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチル 力ルバモイル、 ェチルメチルカルバモイルなど）、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルキルスルホニル、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化されていてもよい
_6アルキル一力ルポキサミド、 アルコキシ一力ルポキサミド（例、 メトキ シカルボキサミド、 エトキシカルポキサミド、 プロポキシカルボキサミド、 ブ トキシカルポキサミドなど）、 C^e;アルキルスルホニルァミノ（例、 メチルス ルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノなど）、 — 6アルキル一力ルポニル ォキシ（例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシなど）、 （：レ 6アルコキシ一カル ボニルォキシ（例、 メトキシカルポニルォキシ、 エトキシカルポニルォキシ、 プ 口ポキシ力ルポニルォキシ、 ブトキシカルボニルォキシなど）、 モノー — 6ァ ルキル一力ルバモイルォキシ（例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモ ィルォキシなど）、 ジー — 6アルキル—力ルバモイルォキシ（例、 ジメチルカ ルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシなど）などが挙げられる。置換 基の数は、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個である。置換基数が 2 個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
ここで、 「ハロゲン化されていてもよい (：ェ アルキル」 としては、 前記 「 置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における 「置換基」 として例示した ものが用いられる。
「ハロゲン化されていてもよい C 3 _ 6シクロアルキル」 、 「ハロゲン化され ていてもよい C ^ e;アルコキシ」 、 「ハロゲン化されていてもよいじェ アルキ ルチオ」 、 「ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル—カルボニル」 、 「 ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホニル」 、 「ハロゲン化され ていてもよいじ〗 アルキル一力ルポキサミド」 としては、 前記 「置換基を有 していてもよい アルキル」 における 「置換基」 として例示したものが用 いられる。
R1および R2は、 好ましくは、 〇卜6アルキル；さらに好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル；特に好ましくはメチルである。
上記式中、 Yおよび Qで示される 「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサ一」 とは、 主鎖の原子が 1ないし 6個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖 の原子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。
「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサ一」 としては、 例えば— 0 _、 — S―、 —CO—、 - S0 - , — S02—、 — NR8— （R8は水素原子、 ハロゲン化されていても よいじ 6アルキル、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル—カルポニル 、 ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホニル） およびハロゲン化 されていてもよい 2価の C i— e非環式炭化水素基から選ばれる 1ないし 3個か らなる 2価基などが挙げられる。
ここで、 「ハロゲン化されていてもよい C i— eアルキル」 としては、 前記 「 置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における 「置換基」 として例示した ものが用いられる。
「ハロゲン化されていてもよい C アルキル—カルボ二ル」、 「ハロゲン化 されていてもよい — 6アルキルスルホニル」 としては、 それぞれ前記 「置換 基を有していてもよい C i— eアルキル」 における 「置換基」 として例示したも のが用いられる。
「ハロゲン化されていてもよい 2価の 非環式炭化水素基」 における 「2 価の 非環式炭化水素基」 としては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1 ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）をそれぞれ 有していてもよい
( ^— 6アルキレン（例えば、 _CH2_、 — CF2—、 —（CH2)2—、 —（CH2)3—、 _(CH2)4—、 —（CH2)5—、 _(CH2)6_、 — CH(CH3)_、 — C(CH3)2_、 -CH(CF3) 一、 _CH(CH3)CH2—、 一 C(CH3)2CH2_、 一（CH (CH3) ) 2—、 — (CF2)2 -、 一（CH2)2 C (CH3) 2—、 一 (CH2) 3 C (CH3) 2 -など） ；
(2) C2_6アルケニレン（例えば、 一 CH=CH—、 — CH2— CH=CH—、 — CH2— CF = CH―、 — C(CH3)2— CH=CH—、 — CH2— CH=CH_CH2—、 _CH2— CH2「CH=CH_、 -CH=CH-CH=CH-, _CH=CH— CH2_CH2— CH2_など） ；
(3) C2— 6アルキニレン、 （例えば、 一 C≡C一、 一 CH2— C三 C―、 一 CH2— C≡C— CH — CH2—など） などが挙げられる。
該 「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサ一」 の好適な例としては、
(1) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい Ci_6アルキレン（例えば、 - CH2-、 - CF2 -、 _(CH2)2 -、 -（CH2)3-、 - (CH2)4-、 ― (CH2)5-、 -（CH2)6 ―、 ー讓 3 -、 _C(CH3)2—、 一 CH(CF3)—、 _CH(CH3)CH2—、 一 C(CH3)2CH2 —、 一（CH(CH3))2—、 ― (CF2)2_、 ―（CH2)2 C(CH3)2_、 ―（CH2) 3 C(CH3)2 一など） ；
(2) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C2— 6アルケニレン（例えば 、 —CH=CH—、 ― CH2— CH=CH—、 ― CH2 - CF二 CH―、 一 C(CHQ) 2— CH=CH—、 - CH2— CH=CH - CH2—、 -CH2-CH2-CH=CH-, 一 CH二 CH— CH=CH—、 一 CH=CH — CH2— CH2_CH2—など） ；
(3) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C2_6アルキニレン、 （例え ば、 ― C三 C一、 _CH2— C≡C―、 ― CH2— C三 C一 CH2— CH2—など） ；
(4) - (CH2)wlO(CH2)w2_、 - (CH2)wlS(CH2)w2 -、
- (CH2) wi CO (CH2) w2―、 — (CH2) wl SO (CH2) w2 -、 一（CH2)WLS02(CH2)W2—、 -(CH2)W1NR8(CH2)W2- ；
(5) - (CH2) W3C0NR8 (CH2) W4—、 一 (CH2) W3NR8C0 (CH2) W4 -、
― (CH2) W3S02nr8 (ch2) w4 _、 ― (CH2) W3nr8so2 (ch2) W4一、
— (CH2)W3COO(CH2)W4_ ；
(R8は前記と同意義を； R8bは と同意義を； wlおよび w2は 0ないし 5の整 数を、 かつ wl+w2が 0ないし 5を； w3および w4は 0ないし 4の整数を、 かつ w3 + w4が 0ないし 4を； w5および w6は 0ないし 3の整数を、 かつ w5 + w6が 0 ないし 3を示す） などが挙げられる。
Yで示される 「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサ一」 は、 好ましくは
2アルキレン（例えば、 — CH2_、 —（CH2)2—など）、 —（CH2)WLO(CH2)W2— (記 号は前記と同意義） などであり、 さらに好ましくは 卜2アルキレン（例えば、 一 CH2—、 _ (CH2)2—など）などである。
Qで示される 「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサ一」 は、 好ましくは C卜 2アルキレン（例えば、 — CH2—、 _ (CH2)2—など）、 _ (CH2)WLCO(CH2)W2—、 - (CH2)W3COO(CH2)W4—、 — (CH2 3NR8C0(CH2)W4—、 —（CH2)WLS02 (CH2)W2_ ( 記号は前記と同意義） ； さらに好ましくは—（CH2)WLCO(C )W2―、 - (CH2)W3C00(CH2)W4- (記号は前記と同意義） などである。
Yは、 好ましくは結合手、 アルキレン（例えば、 — CH2―、 —（CH2)2― など）、 一 CH20—などであり、 さらに好ましくは結合手または Ci-2アルキレン (例えば、 _CH2—、 _ (CH2)2—など）などである。
Qは、 好ましくは結合手、 Ci— 2アルキレン（例えば、 一 CH2—、 ―（CH2)2—、 =CH—な ど）、 ―（CH2)wlCO(CH2)w2_、 _(CH2)w3COO(CH2)w4 -、 一（CH2)w3NR8C0(CH2)w4—、 - (CH2)wlS02(CH2)w2—、 ―（CH2)wlO(CH2)w2— (記号は前記と同意義） ；さらに好ましくは 結合手、 _(CH2)wlCO(CH2)w2—、 ― (CH2)w3COO(CH2)w4—、 ― (CH2)wlO(CH2)w2— (記号は 前記と同意義） などであり、 なかでも CH―、 ― CH2—、 ― 0—、 ― S―、 —CO—、 ― S02—、 ― C0_CH2_、 一 CH2-NH-C0-、 _CH2-0- CH2-が好ましく、 とりわけ— CO 一が好ましい。
上記式中、 ·」 ·は、 単結合または二重結合を示すが、 とりわけ単結合が好 ましい。
上記式中、 T1および T2は、 それぞれ隣接する · · ·が単結合であるとき、 同一または異なって、 C (R 9 ) (R 9は水素原子、 ヒドロキシまたは (：ぃ 6 アルキルを示す） または Nを、 隣接する ' · ·が二重結合であるとき、 Cを示 す。
R 9で示される 「(： 6アルキル」 としては、 前記 R1および R2で示される 「 置換基を有していてもよい Cェ アルキル」 において例示したものが用いられ る。
T1および T2は、 それぞれ隣接する · · ·が単結合であるとき、 好ましくは 同一または異なって C Hまたは Nを示す。 なかでも、 T1が = C H—であり、 T2 が = N _である場合が好ましい。
また、 T1が Nであり、 T2が C Hである場合、 T1および T2がともに Nである 場合も好ましい。
上記式中、 Arで示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 における 「 芳香族基」 としては、 例えば、 単環式芳香族基、 縮合芳香族基、 環集合芳香族 基などが挙げられる。
該単環式芳香族基としては、 単環式芳香環から任意の 1個の水素原子を除い てできる 1価基が挙げられる。 該 「単環式芳香環」 としては、 例えばベンゼン 環、 5または 6員芳香族複素環が挙げられる。
「5または 6員芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子 、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 (例えば、 1 3個） を含む 5または 6員芳香族複素環などが挙げられる。 具体的には、 チォフェン 、 フラン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアゾール、 イソチアゾー ル、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピ リダジン、 1, 2 4一ォキサジァゾール、 1, 3 4—ォキサジァゾール、 1 2, 4—チア ジァゾ一ル、 1, 3, 4—チアジアゾール、 フラザンなどが挙げられる。
「単環式芳香族基」 の具体例としては、 フエニル、 2—または 3—チェニル、 2—または 3—フリル、 2— 3—または 4_ピリジル、 2 _, 4—または 5—チアゾ リル、 2—， 4一または 5—才キサゾリル、 3—または 4一ピラゾリル、 2—ピラジ ニル、 2—、 4一または 5—ピリミジニル、 1一， 2—または 3—ピロリル、 1 _， 2 一または 4—イミダゾリル、 3—または 4一ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5 _ィル、 1, 2, 4—才キサジ ァゾール一 3—ィルなどが挙げられる。
「縮合芳香族基」 としては、 縮合多環式 (好ましくは 2ないし 4環式、 好まし くは 1または 3環式)芳香環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基を 示す。 該 「縮合多環式芳香環」 としては、 縮合多環式芳香族炭化水素、 縮合多 環式芳香族複素環などが挙げられる。
該 「縮合多環式芳香族炭化水素」 としては、 例えば、 炭素数 9ないし 14個の 縮合多環式（2または 3環式)芳香族炭化水素 (例、 ナフ夕レン、 インデン、 フル オレン、 アントラセンなど）などが挙げられる。
該 「縮合多環式芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子 、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個以上 (例えば、 1〜4 個）を含む 9ないし 14員、好ましくは 9または 10員の縮合多環式芳香族複素環 などが挙げられる。 該 「縮合多環式芳香族複素環」 の具体例としては、 ベンゾ フラン、 ベンゾチォフェン、 ベンズイミダゾール、 ベンズォキサゾール、 ベン ゾチアゾ一ル、 ベンズイソチアゾール、 ナフト [2, 3— b]チォフェン、 イソキノ リン、 キノリン、 インドール、 キノキサリン、 フエナントリジン、 フエノチア ジン、 フエノキサジン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キナゾリン、 シンノリン 、 カルバゾール、 ]3—カルボリン、 ァクリジン、 フエナジン、 フタルイミドな どが挙げられる。
「縮合芳香族基」 の具体例と.しては、 1—ナフチル； 2 _ナフチル；インデン — 1—ィル；インデン— 2—ィル； 2—， 3 -, 4一， 5—または 8 _キノリル； 1 _, 3 ―, -, 5—， 6 -, 7—または 8 _イソキノリル； 1一， 2 -, 3 -, 4— , 5 -, 6 _または 7—インドリル； 1—, 2 -, 4—または 5—イソインドリル； 1—, 5—まは 6—フタ ラジニル； 2—， 3 _または 5 _キノキサリニル； 2—， 3 -, 4一， 5—または 6—ベン ゾチェニル； 2—， 3—， 4一， 5—または 6—ベンゾフラニル； 2— , 4—， 5 _または 6 —ベンゾチアゾリル； 1 _， 2— , 4—， 5—または 6 _ベンズイミダゾリル、 2—ォ キソ— 2， 3—ジヒドロー 1 H—ベンズイミダゾール—1—ィルなどが挙げられる 「環集合芳香族基」 は、 2個以上 (好ましくは 2または 3個）の芳香環が単結 合で直結していて、 環を直結している結合の数が環系の数より 1個少ない芳香 環集合体から任意の水素原子 1個を除いた基を意味する。
該芳香環集合体としては、 例えば、 炭素数 6ないし 1 4の単環式または縮合 多環式芳香族炭化水素 （例、 ベンゼン環、 ナフ夕レン環など） および 5ないし 10員 (好ましくは 5または 6員)芳香族複素環から選ばれる 2または 3個 (好ま しくは 2個)で形成される芳香環集合体などが挙げられる。
芳香環集合体の好ましい例としては、 例えばベンゼン、 ナフ夕レン、 ピリジ ン、 ピリミジン、 チォフェン、 フラン、 チアゾール、 イソチアゾール、 ォキサ ゾ一ル、 1， 2, 4—ォキサジァゾール、 1, 3， 4_ォキサジァゾール、 1, 2, 4—チアジ ァゾール、 1， 3, 4—チアジアゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 インドール、 ベ ンゾチォフェン、 ベンズォキサゾール、 ベンゾチアゾールおよびべンゾフラン から選ばれる 2または 3個の芳香環からなる芳香環集合体が挙げられる。
「環集合芳香族基」 の具体例としては、 2— , 3—または 4—ビフエ二リル； 3 — (1—ナフチル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5— ^ Γル； 3— (2—ナフチル）― 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル； 3—（2—ベンゾフラニル）一 1, 2, 4—ォキサ ジァゾ一ルー 5— ^ Tル； 3—フエニル— 1, 2, 4_ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 3 — (2 _ベンズォキサゾリル）一 1, , 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 3—（3—ィ ンドリル）— 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 3— (2—インドリル）一 1， 2, 4 —ォキサジァゾールー 5—ィル； 4一フエ二ルチアゾ一ル—2— ^ fル； 4一（2—ベ ンゾフラニル）チアゾール—2—ィル； 4一フエ二ルー 1, 3—ォキサゾール—5—ィ ル； 5 _フエ二ルーイソチアゾール _4ーィル； 5—フエ二ルォキサゾールー 2— ィル； 4— (2—チェニル）フエニル； 4— (3—チェニル）フエニル； 3—（3—ピリジ ル）フエニル； 4— (3—ピリジル）フエニル； 6—フエニル一 3—ピリジル； 5—フ ェニル— 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2— ^ Γル； 4一（2 _ナフチル）フエニル； 4 _ (2—ベンゾフラニル）フエニル； 4， 4'一テルフエニルなどが挙げられる。 前記した 「芳香族基」 のなかでも、 「単環式芳香族基」 および「縮合芳香族基 J が好ましい。 該 「単環式芳香族基」 は、 好ましくはフエニル、 2—または 3—チェニル、 2 -, 3—または 4—ピリジルである。
該 「縮合芳香族基」 は、 好ましくは縮合多環式芳香族複素環基、 さらに好ま しくは 2—ベンゾチェニル、 2—ベンゾフラニル、 インドール— 2 Γル、 ィ ンドール一 3—ィルである。
Arで示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 における 「置換基」 と しては、 例えばォキソ、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルキレンジォキシ（例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C^— eアルキル、 C6_14ァリ ールォキシー アルキル (例、 フエノキシメチルなど）、 6アルキル一 C 6_14ァリール— C2— 6アルケニル（例、 メチルフエニルェテニルなど）、 ハロゲ ン化されていてもよい C3_6シクロアルキル、置換基を有していてもよい 丄 9ァラルキル、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ、 ハロゲン化され ていてもよい アルキルチオ、 ヒドロキシ、 置換基を有していてもよい C6 _14ァリールォキシ、 置換基を有していてもよい C7_19ァラルキルォキシ、 ァ ミノ、 モノー Ci_6アルキルアミノ（例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピ ルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノなど）、 ジー アルキルアミ ノ（例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジブチルァミノ 、 ェチルメチルァミノなど）、 置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状 ァミノ、 ァシル、 ァシルァミノ、 ァシルォキシなどが挙げられる。
Arで示される 「芳香族基」 は、 上記置換基を、 芳香族基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。 また、 置換基数が 2 個以上である場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
「ハロゲン化されていてもよい (：ェ アルキル」 、 「置換基を有していても よい（：7_19ァラルキル」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい含窒素複 素環」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。
「ハロゲン化されていてもよい C3_6シクロアルキル」 、 「ハロゲン化され ていてもよい — 6アルコキシ」 、 「ハロゲン化されていてもよい — 6アルキ ルチオ」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい — 6アルキル」 におけ る 「置換基」 として例示したものが用いられる。
前記 「置換基を有していてもよい C6— 147リールォキシ」 における 「(： 6_丄 4ァリールォキシ」 としては、 例えば、 フエニルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2 —ナフチルォキシなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい C7_19ァラルキルォキシ」 における 「C7_ 19ァラルキルォキシ」 としては、 例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ 、 ジフエニルメチルォキシ、 トリフエニルメチルォキシ、 1一ナフチルメチルォ キシ、 2—ナフチルメチルォキシ、 2, 2—ジフエニルェチルォキシ、 3—フエニル プロピルォキシ、 4_フエニルブチルォキシ、 5_フエ二ルペンチルォキシなど が挙げられる。
これら 「置換基を有していてもよい C6_147リールォキシ」 、 「置換基を有 'していてもよい C7— 19ァラルキルォキシ」 における 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい C6_14ァリール」 における 「置換基」 として例示 したものが用いられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1な いし 3個である。 また、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であって も異なっていてもよい。
前記「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 における 「5 ないし 7員飽和環状ァミノ」 としては、 例えば、 モルホリノ、 チオモルホリノ 、 ピぺラジン—1—ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン— 1—ィルなどが挙げられる 。 該 「5ないし 7員飽和環状ァミノ」 は、 ベンゼン環と縮合していてもよい。 該 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 における 「置 換基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における 「 置換基」 として例示したものが用いられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5 個、 好ましくは 1ないし 3個である。 また、 置換基数が 2個以上の場合、 各置 換基は同一であっても異なっていてもよい。
前記 「ァシル」 としては、 例えば、 式：— C0_R3、 —CO— 0R3、 -C0-NR3R4 、 — CS— NR3R4、 _S02— R3a 、 — SO— R3a、 - S02 - NR3R4 〔式中、 R3は（i)水 素原子、 （ii)置換基を有していてもよい炭化水素基、 または（iii) 置換基を有 していてもよい複素環基； R3aは（i) 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または（ii) 置換基を有していてもよい複素環基； R4は水素原子または — 6ァ ルキルを示し； R3と R4とは隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよ い含窒素複素環を形成していてもよい〕 で表されるァシルなどが挙げられる。
R3または R3aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 としては、 例えば、 鎖状または環状炭化水素基 (例、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキルなど）などが 挙げられる。 このうち、 以下のような炭素数 1ないし 19個の鎖状または環状炭 化水素基などが好ましい。
a) アルキル（例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル 、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシルなど） ； b) C2_6アルケニル（例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2 _ブテニル など） ；
c) C 2— 6アルキニル（例えば、 ェチニル、 プロパルギル、 2—ブチニルなど） ； d) C3_6シクロアルキル（例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシルなど）、 該 C3_6シクロアルキルは、 1個のベンゼン環と 縮合していてもよい； .
e)C6_14ァリール (例えば、 フエニル、 1_ナフチル、 2_ナフチル、 2_インデ ル、 2_アンスリルなど）、 好ましくはフエニル；
0 C7— 19ァラルキル（例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 ト リフエニルメチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2, 2—ジフエニル ェチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5_フエ二ルペンチルなど )、 好ましくはベンジル。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 例 えば、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 アルキレ ンジォキシ（例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど）、 ニトロ、 シァノ 、 ハロゲン化されていてもよい Ci— eアルコキシ、 ハロゲン化されていてもよ い（^_6アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノ—（：ぃ 6アルキルアミノ（例 、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチ ルァミノなど）、 ジ— Ci_6アルキルアミノ（例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァ ミノ、 ジプロピルアミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど）、 置換基 を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 ホルミル、 カルボキシ、 力 ルバモイル、 チォカルバモイル、 ハロゲン化されていてもよい (^_6アルキル 一カルボニル、 （3^6アルコキシ一カルボニル (例、 メトキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 tert—ブトキシカルボニルなど）、 C 6_14ァリール—カルポニル （例、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2_ナフトイル など） 、 5ないし 6員複素環カルボニル （例、 ニコチノィル、 イソニコチノィ ル、 2—テノィル、 3—テノィル、 2—フロイル、 3—フロイル、 モルホリノカル ボニル、 ピペリジノカルボニル、 ピロリジン— 1ーィルカルポニルなど）、 C6_ 14ァリールォキシ—カルボニル （例、 フエニルォキシカルボニル、 1—ナフチル ォキシカルボニル、 2—ナフチルォキシカルポニルなど） 、 9ァラルキル ォキシ一カルボニル （例、 ベンジルォキシカルボニル、 フエネチルォキシカル ボニル、 ジフエ二ルメチルォキシカルボニル、 トリフエニルメチルォキシカル ポニル、 1一ナフチルメチルォキシカルボニル、 2—ナフチルメチルォキシカル ポニル、 2, 2—ジフエニルェチルォキシカルボニル、 3—フエニルプロピルォキ シカルボニル、 4_フエニルブチルォキシカルボニル、 5_フエ二ルペンチルォ キシカルボニルなど） 、 モノ— — 6アルキル—力ルバモイル (例、 メチルカル バモイル、 ェチルカルバモイルなど）、 ジー アルキル一力ルバモイル（例 、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイル など）、 C6— 14ァリール—力ルバモイル （例、 フエ二ルカルバモイルなど） 、 5 ないし 6員複素環力ルバモイル （例、 モルホリノカルバモニル、 ピペリジノカ ルバモイル、 2—ピリジルカルバモイル、 3_ピリジルカルバモイル、 4一ピリジ ルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイル、 3—チェ二ルカルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホニル、 C6_14ァリールス ルホニル （例、 フエニルスルホニル、 1一ナフチルスルホニル、 2—ナフチルス ルホニルなど） 、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化されていてもよいじ卜 6アルキ ルーカルポキサミド、 C6_14ァリ一ルーカルポキサミド （例、 フエ二ルカルポ キサミド、 ナフチルカルボキサミドなど） 、 6アルコキシ—力ルポキサミ ド （例、 メトキシカルポキサミド、 エトキシカルポキサミド、 プロポキシカル ポキサミド、 ブトキシカルボキサミドなど） 、 （：卜 6アルキルスルホニルアミ ノ （例、 メチルスルホニルアミノル、 ェチルスルホニルァミノなど） 、 アルキル一力ルポニルォキシ（例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシなど）、 C 6 ― 1 4ァリール—カルポニルォキシ （例、 ベンゾィルォキシ、 1一ナフトイルォキ シ、 2—ナフトイルォキシなど） 、 アルコキシ一カルボニルォキシ（例、 メトキシカルボニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロポキシ力ルポ二 ルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシなど）、 モノー アルキル—カルバモ ィルォキシ（例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシなど） 、 ジー アルキル一力ルバモイルォキシ（例、 ジメチルカルバモイルォキシ 、 ジェチルカルバモイルォキシなど）、 C e— i 4ァリール一力ルバモイルォキシ (例、 フエ二ルカルバモイルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシなど） 、 5 ないし 6員複素環カルボニルォキシ （例、 ニコチノィルォキシなど） 、 C 6 _ 1 4 ァリールォキシ （例、 フエノキシ、 ナフトキシなど） などが挙げられる。 置換 基の数は、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個である。置換基数が 2 個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
ここで、 「ハロゲン化されていてもよい アルコキシ」 、 「ハロゲン化 されていてもよい アルキルチオ」 、 「ハロゲン化されていてもよい C i— e アルキル—カルボニル」 、 「ハロゲン化されていてもよい アルキルスル ホニル」 、 「ハロゲン化されていてもよい C i - eアルキル—カルボキサミド」 としては、 それぞれ前記 「置換基を有していてもよい アルキル」 におけ る 「置換基」 として例示したものが用いられる。
「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい芳香族基」 における 「置換基」 として例示したも のが用いられる。
R3または R3aで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 「 複素環基」 としては、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原 子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 14員 (単環、 2環または 3環式)複素環、 好ましくは（i) 芳香族複素環、 （i i) 5ないし 10員非芳香族複素環または（i i i) 7ないし 10員複素架橋環から任意の I個の水 素原子を除いてできる 1価基などが挙げられる。
ここで、 「芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫 黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 (例えば、 1ないし 4個 )を含む 5ないし 14員、好ましくは 5ないし 10員の芳香族複素環などが挙げら れる。 具体的には、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ピラゾー ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 ピリジ ン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 1, 2， 4—ォキサジァゾール、 1, 3, 4— ォキサジァゾ一ル、 1, 2, 4—チアジアゾール、 1, 3， 4—チアジアゾ一ル、 フラザ ン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 ベンズイミダゾール、 ベンズォキサゾ ール、 ベンゾチアゾール、 ベンズイソチアゾール、 ナフト [2， 3_ b]チォフェン 、 フエノキサチイン、 インドール、 イソインドール、 1H Γンダゾ一ル、 プリ ン、 4H—キノリジン、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 カルバゾール、 0—カルボリン、 フ ェナントリジン、 ァクリジン、 フエナジンフエノチアジン、 フエノキサジン、 フタルイミドなどの芳香族複素環、 またはこれらの環 (好ましくは単環）が 1な いし複数個 (好ましくは 1または 2個）の芳香環 (例、 ベンゼン環等）と縮合して 形成された環などが挙げられる。
「5ないし 10員非芳香族複素環」 としては、 例えば、 2—または 3—ピロリン 、 ピロリジン、 2 _または 3—イミダゾリン、 2—ォキサゾリン、 ォキサゾリジ ン、 2—または 3 _ピラゾリン、 ビラゾリジン、 2—チアゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 へキサメチレンィミン、 モルホリン、 チオモルホリンなどが挙げ られる。
「7ないし 10員複素架橋環」 としては、 例えば、 キヌクリジン、 7—ァザビ シクロ [2. 2. 1]ヘプタンなどが挙げられる。
該 「複素環基」 は、 好ましくは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および 酸素原子から選ばれる 1または 2種、 好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子 を含む 5ないし 10員の（単環式または 2環式)複素環基である。具体的には、 例 えば、 2—または 3 _チェニル； 1—、 3—または 4—ピリジル； 2—または 3—フ リル； 2—， 4一または 5—チアゾリル； 2—， 4—または 5—才キサゾリル； 1—3 —または 4一ピラゾリル； 2—ピラジニル； 2—、 4 _または 5—ピリミジニル； 1 -, 2—または 3—ピロリル； 1一， 2—または 4—イミダゾリル； 3—または 4ーピ リダジニル； 3—イソチアゾリル； 3—ィソォキサゾリル； 1 , 2， 4一ォキサジァゾ —ル— 5—ィル； 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル； 2—， 3—， 4一， 5—または 8 一キノリル； 1—, 3 -, 4一， 5—， 6 -, 7 _または 8—イソキノリル； 1—, 2 -, 3— ， 4— , 5—, 6—または 7— ^ Γンドリル； 1一， 2— , 4—または 5— ^ Γソインドリル； 1 -, 5—まは 6—フ夕ラジニル； 2—， 3 _または 5—キノキサリニル； 2— , 3—， 4 一， 5—または 6—ベンゾフラニル； 2—， 3 -, 4-, 5—または 6—ベンゾチェ二ル ； 2 -, 4一， 5—または 6—ベンゾチアゾリル； 1—, 2—, 4—， 5—または 6—ベンズ イミダゾリルなどの芳香族複素環基；例えば、 1一， 2—または 3—ピロリジニル ； 1 -, 2— 4—または 5 Γミダゾリジニル； 2—または 4一^ f ミダゾリニル； 2 —, 3—または 4—ビラゾリジニル； ピペリジノ ； 2— , 3—または 4—ピペリジル ； 1一または 2—ピペラジニル；モルホリノ ；チオモルホリノなどの非芳香族複 素環基などが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 「置換基」 としては、 前 記 「置換基を有していてもよい C 6 _ 1 4ァリール」 における 「置換基」 として例 示したものが用いられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1 ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異 なっていてもよい。
R4で示される r C ^ eアルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 ペン チル、 へキシルなどが挙げられる。
R3と R4とが隣接する窒素原子と共に形成する 「置換基を有していてもよい 含窒素複素環」 としては、 前記 R1と R2とが形成する 「置換基を有していても よい含窒素複素環」 と同様のものが用いられる。
該 「ァシル」 は、 好ましくは、 ホルミル、 カルボキシ、 力ルバモイル、 ハロ ゲン化されていてもよい ^— 6アルキル—カルボニル （例、 ァセチルなど） 、 — 6アルコキシ—カルボニル（例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル 、 プロポキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニルなど）、 置換基を有してい てもよい C6_147リール—カルボニル （例、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2_ ナフトイルなど） 、 置換基を有していてもよい C6_14ァリールォキシ一力ルポ ニル （例、 フエノキシカルボニルなど） 、 置換基を有していてもよい C7_19ァ ラルキルォキシ一力ルポニル （例、 ベンジルォキシカルボニル、 フエネチルォ キシカルボニルなど） 、 置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環力ルポ エル （例、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 2—テノィル、 3—テノィル、 2—フロイル、 3—フロイル、 モルホリノカルボニル、 ピペリジノカルボニル 、 ピロリジン— 1—ィルカルポニルなど） 、 モノ _C卜 6アルキル—カルバモ ィル (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイルなど）、 ジー アルキ ルー力ルバモイル（例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ェチル メチルカルバモイルなど）、 置換基を有していてもよい C 6^ 4ァリール—カル バモイル （例、 フエ二ルカルバモイル、 1 _ナフチルカルバモイル、 2—ナフ チルカルバモイルなど） 、 置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環カル バモイル （例、 2 _ピリジルカルバモイル、 3 _ピリジルカルバモイル、 4— ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイル、 3—チェ二ルカルバモイ ルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホニル （例、 メチ ルスルホニルなど） 、 置換基を有していてもよい C6_14ァリールスルホニル、 スルファモイルなどである。 なかでも、 ハロゲン化されていてもよい Ci-eァ ルキル一力ルポニル、 じい 6アルコキシ一力ルポニル、 置換基を有していても よい C6_14ァリール—力ルポニル、置換基を有していてもよい C 6— 14ァリール スルホニル （例、 ベンゼンスルホニル、 1—ナフ夕レンスルホニル、 2—ナフ 夕レンスルホニルなど） などが好ましい。
なお、 「置換基を有していてもよい C6— 14ァリール—カルボニル」 、 「置換 基を有していてもよい C6_14ァリールォキシ一力ルポニル」 、 「置換基を有し ていてもよい C7_19ァラルキルォキシ—カルボニル」 、 「置換基を有していて もよい 5ないし 6員複素環カルボニル」 、 「置換基を有していてもよい C6_14 ァリール—力ルバモイル」 、 「置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環 力ルバモイル」 、 「置換基を有していてもよい C6— 14ァリールスルホニル」 に おける 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい C 6 _ 1 4ァリール 」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。 置換基の数は、 例え ば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 また、 置換基数が 2個以上 の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
前記 「ァシルァミノ」 としては、 例えば、 前記 「ァシル」 で 1ないし 2個置 換されたァミノが挙げられ、 好ましくは、 式：一 NR5 _COR6、 -NR5 -COOR6a 、 -NR5 -S02R6a -NR5 -CONR6aR6b 〔式中、 R5は水素原子または Cぃ6アルキ ル； R6は前記 R3と同意義； R6aは前記 R3aと同意義； R6bは R4と同意義を示 す〕 で表されるァシルァミノなどが挙げられる。
R5で示される 「0 ^ 6アルキル」 としては、 前記 R4で示される 「じ アル キル」 と同様のものが挙げられる。
該 「ァシルァミノ」 は、 好ましくは、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化されてい てもよいじェ アルキル—カルボキサミド （例、 ァセチルァミノ） 、 置換基を 有していてもよい〇6—1 4ァリール一力ルポキサミド （例、 フエ二ルカルポキサ ミド、 ナフチルカルポキサミドなど） 、 ハロゲン化されていてもよい — 6ァ ルコキシ一力ルポキサミド（例、 メトキシカルボキサミド、 エトキシカルボキサ ミド、 プロポキシ力ルポキサミド、 ブトキシカルポキサミドなど）、 八ロゲン化 されていてもよい — 6アルキルスルホニルァミノ（例、 メチルスルホニルアミ ノ、 ェチルスルホニルァミノなど）などである。
なお、 「置換基を有していてもよい C 6 _ 1 4ァリール—カルボキサミド」 にお ける 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。置換基の数は、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 また、 置換基数が 2個以上の場 合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
前記 「ァシルォキシ」 としては、 例えば、 前記 「ァシル」 1個で置換された ォキシが挙げられ、好ましくは、 式： _0— C0R7、 _0— C00R7、 -0-CONHR7 〔 式中、 R7は前記 R3と同意義を示す〕 で表されるァシルォキシなどが挙げられ る。
該 「ァシルォキシ」 は、 好ましくは、 アルキル一力ルポニルォキシ（例 、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシ、 イソブタノィルォキシ、 ビバロイルォキ シなど）、 置換基を有していてもよい C 6^ 4ァリール一力ルポニルォキシ（例、 ベンゾィルォキシ、 1—ナフトイルォキシ、 2—ナフトイルォキシなど）、 ハロ ゲン化されていてもよい Ci_6アルコキシ—カルボニルォキシ（例、 メトキシカ ルポニルォキシ、 トリフルォロメトキシカルボニルォキシ、 エトキシカルボ二 ルォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシなど）、 モ ノー Ci eアルキル一力ルバモイルォキシ（例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェ チルカルバモイルォキシなど）、 ジ— C i _ 6アルキル—力ルバモイルォキシ（例 、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシなど）、 置換基を 有していてもよい C6— 147リール一力ルバモイルォキシ（例、 フエ二ルカルバ モイルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシなど）、 ニコチノィルォキシなどで ある。
なお、 「置換基を有していてもよい C6_14ァリール—力ルポニルォキシ」 、 「置換基を有していてもよい C6_14ァリール—力ルバモイルォキシ」 における 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい C6_147リール」 にお ける 「置換基」 として例示したものが用いられる。 置換基の数は、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 また、 置換基数が 2個以上の場合 、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Arで示される 「置換基を有していてもよい C3_9シクロアルキル基」 におけ る 「じ3_9シクロアルキル基」 としては、 例えばシクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シ クロノニルなどが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい C3_9シクロアルキル基」 における 「置換基 」 としては、 例えばォキソ、 ハロゲン化されていてもよい アルキル、 八 ロゲン原子、 3アルキレンジォキシ、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されて いてもよい C3_6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい アルコキ シ、 ハロゲン化されていてもよい C^ 6アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノー（^_6アルキルァミノ、 ジー Ci_6アルキルァミノ、 ホルミル、 カルポキ シ、 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 ハロゲン化されていてもよい ァ ルキル一力ルポニル、 C i _ 6アルコキシ一力ルポニル、 モノー — 6アルキル一 力ルバモイル、 ジ— アルキル—力ルバモイル、 ハロゲン化されていても よい（^ アルキルスルホニル、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化されていてもよ い（：卜 6アルキル—カルポキサミド、 — 6アルコキシ一力ルポキサミド、 _ 6アルキルスルホニルァミノ、 アルキル—力ルポニルォキシ、 アル コキシ—カルボニルォキシ、 モノ— アルキル—力ルバモイルォキシ、 ジ 一 C卜 6アルキル一力ルバモイルォキシなどが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい アルキル」 としては、 前記 と とが隣接する窒素原子と共に形成する 「置換基を有していてもよい含窒素複素 環」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。
前記した 「ハロゲン原子」、 「じト 3アルキレンジォキシ」、 「ハロゲン化され ていてもよい C 3— 6シクロアルキル」、「ハロゲン化されていてもよい C i— 6アル コキシ」、 「ハロゲン化されていてもよい アルキルチオ」、 「モノ— ァ ルキルアミノ」、 「ジー アルキルアミノ」、 「ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル—カルボ二ル」、 「（^ - 6アルコキシ—カルボニル」、 /モノ—じ丄
_ 6アルキル—力ルバモイル」、 「ジー 6アルキル—力ルバモイル」、 「ハロゲ ン化されていてもよい C i _ 6アルキルスルホ二ル」、 「ハロゲン化されていても よい アルキル一カルボキサミド」、 「じェ アルコキシ—力ルポキサミド」 、 「。 ^ 6アルキルスルホニルァミノ」、 「( ^ 6アルキル一力ルポニルォキシ」 、 「じい 6アルコキシ一力ルポ二ルォキシ」、 「モノ— アルキル—カルバモ ィルォキシ」、 「ジ— アルキル—力ルバモイルォキシ」 としては、 前記 および R2で示される 「置換基を有していてもよい C i _ 6アルキル」 における 「 置換基」 として例示したものが用いられる。
前記した置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個であ る。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよ い。
「置換基を有していてもよい C 3— 9シクロアルキル基」 の好適な例としては 、 例えば、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 4、 4ージメチルシクロへキシ ル、 4-ォキソシクロへキシルなどが挙げられる。 Arで示される 「置換基を有していてもよい 3ないし 9員飽和複素環基」 にお ける 「3ないし 9員飽和複素環基」 としては、 例えば炭素原子以外に酸素原子 、 窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 （例えば 1ないし 3個） を含む 3ないし 9員飽和複素環基などが挙げられる。 具体的には、 テト ラヒドロフラニル、 テトラヒドロビラニル、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 モ ルホリニル、 チオモルホリニル、 テトラヒドロチェニル、 テトラヒドロチォピ ラニルなどが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい 3ないし 9員飽和複素環基」 における 「置換 基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい C 3 _ 9シクロアルキル基」 に おける置換基と同様のものが用いられる。
該置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置 換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよい 3ないし 9員飽和複素環基」 の好適な例として は、 2—または 3—テトラヒドロフラニル； 2—、 3—または 4—テトラヒドロピ ラニル； 1—、 2—または 3—ピロリジニル； 1—、 2—、 3—または 4—ピベリジ ニルなどが挙げられる。
られる。
Arで示される 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素などが挙げられる。
Arは、 好ましくは 「置換基を有していてもよい芳香族基」、 さらに好ましく は 「置換基を有していてもよい単環式芳香族基」 または 「置換基を有していて もよい縮合芳香族基」 である。
ここで、 「置換基を有していてもよい単環式芳香族基」 における 「単環式芳香 族基」 は、 好ましくはフエニル、 2—または 3 _チェニル、 2 _， 3—または 4—ピリジルである。
また、 「置換基を有していてもよい縮合芳香族基」 における 「縮合芳香族基」 は、 好ましくは縮合多環式芳香族複素環基、 さらに好ましくは 2—べンゾチェ ニル、 2 _ベンゾフラニル、 インドール— 2—ィル、 インドール— 3—ィルで ある。 「置換基を有していてもよい単環式芳香族基」 および 「置換基を有していて もよい縮合芳香族基」 における 「置換基」 は、 好ましくはハロゲン原子、 ハロ ゲン化されていてもよい アルキルおよびハロゲン化されていてもよい C i _ 6アルコキシから選ばれる 1または 2個である。
Arは、 特に好ましくは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキルおよび八ロゲン化されていてもよい (^ _ 6アルコキシから選ばれる置 換基をそれぞれ 1または 2個有していてもよいフエニル、 インドール— 2ーィ ルまたはィンドール— 3—ィルである。
とりわけ、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキルおよ び八ロゲン化されていてもよい アルコキシから選ばれる置換基を 1また は 2個有していてもよいフエニルまたはインド一ルー 2—ィルが好ましい。 本発明の化合物 （I ) 、 （Γ) または （1 ") の好適な例としては、 例えば以 下の化合物が挙げられる。
1 ) Xまたは X'のいずれか一方がフッ素原子であり、 他方が水素原子；
R1および R2がそれぞれ アルキル （好ましくはメチル） ；
Yが結合手または 2アルキレン；
Qが結合手、 一（CH2) w l CO (CH2) w2—または—（CH2) w3C00 (CH2) w4— (記号は 刖目 c;と同意義） ；
. . .が単結合：
T1が C H、 T2が N；
かつ
Arが、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい ^— 6アルキルおよびハ ロゲン化されていてもよい — 6アルコキシから選ばれる置換基を、 それぞれ 1または 2個有していてもよい単環式芳香族基 （好ましくはフエニル、 2 _ま たは 3 _チェニル、 2—, 3—または 4 —ピリジル） または縮合芳香族基 （好 ましくは 2—べンゾチェニル、 2—ベンゾフラニル、 インドール— 2—ィル、 インドールー 3—ィル） である化合物。
2 ) Xが塩素原子であり、 X'が水素原子；
R1および R2がそれぞれじ卜6アルキル （好ましくはメチル） ； Yがじ 2アルキレン；
Qが結合手、 一（CH2) wl CO (CH2) w2—または一（CH2) w3C00 (CH2) w4— （記号は 育 ij tiと同意義） ；
. . .が単結合；
T1が CH、 T2が N；
かつ
Arが、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキルおよびハ ロゲン化されていてもよい — 6アルコキシから選ばれる置換基を、 それぞれ 1または 2個有していてもよい単環式芳香族基 （好ましくはフエニル、 2—ま たは 3—チェニル、 2—， 3—または 4—ピリジル） または縮合芳香族基 （好 ましくは 2—ベンゾチェ二ル、 2—ベンソフラニル、 インドール一2 _ィル、 インドール _ 3—ィル） である化合物。
3) Xが水素原子であり、 X'が塩素原子；
R1および R2がそれぞれ。ェ アルキル （好ましくはメチル） ；
Yが結合手または Ci_2アルキレン；
Qが結合手， —（CH2)wlCO(CH2)w2—または—（CH2)w3C00(CH2)w4_ (記号は と同意義） ；
. . 'が単結合；
T1が CH、 T2が N；
かつ
Arが、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキルおよびハ ロゲン化されていてもよい（^_6アルコキシから選ばれる置換基を、 それぞれ 1または 2個有していてもよい単環式芳香族基 （好ましくはフエニル、 2—ま たは 3—チェニル、 2_， 3—または 4_ピリジル） または縮合芳香族基 （好 ましくは 2—ベンゾチェニル、 2—ベンソフラニル、 インドール一 2 _ィル、 インドール _ 3 _ィル） である化合物。
4) Xが塩素原子であり、 X'が水素原子；
R1および R2がそれぞれ ^— 6アルキル （好ましくはメチル） ；
Yが結合手； Qが結合手、 ―（CH2)wlCO(CH2)w2—または一（CH2)w3COO(CH2)w4— (記号は 前記と同意義） ；
. . .が単結合；
T1が CH、 T2が N；
かつ
Arが、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルキルおよびノ、 ロゲン化されていてもよい Ci_6アルコキシから選ばれる置換基を、 それぞれ 1または 2個有していてもよい単環式芳香族基 （好ましくはフエニル、 2—ま たは 3—チェニル、 2—， 3—または 4一ピリジル） または縮合芳香族基 （好 ましくは 2 _ベンゾチェ二ル、 2 _ベンソフラニル、 インド一ルー 2 _ィル、 インドールー 3—ィル） である化合物。
5) Xが塩素原子であり、 X'が水素原子；
R1および R2がそれぞれ — 6アルキル （好ましくはメチル） ；
Yが結合手；
Qが結合手、 一（CH2)wlCO(CH2)w2—または一（CH2)w3C00(CH2)w4— (記号は 前記と同意義） ；
• . .が単結合；
T1が N、 T2が CH；
かつ
Arが、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキルおよびハ ロゲン化されていてもよい アルコキシから選ばれる置換基を、 それぞれ 1または 2個有していてもよい単環式芳香族基 （好ましくはフヱニル、 2—ま たは 3 _チェニル、 2—, 3 _または 4一ピリジル） または縮合芳香族基 （好 ましくは 2—ベンゾチェ二ル、 2—ベンソフラニル、 インドールー 2—ィル、 インドールー 3—ィル） である化合物。
6) 式
Figure imgf000045_0001
または
Figure imgf000045_0002
[式中、 X 1は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子または置換基を有していてもよ ぃァミノを示し；
R1'および R2'は水素原子または アルキルを示し；
R1 0は アルキルを示し；
R1 1はハロゲン原子を示す。 ] で表される化合物。
ここで、 X 1で示される置換基を有していてもよいアミノは、前記した Xで示 される置換基を有していてもよいァミノと同意義である。 Rr、 R2'および R1 0で 示されるじ卜6アルキルは、前記した R1で示される 6アルキルと同意義であ る。 R1 1で示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子などが用いら れる。 なかでも、 X 1としては塩素原子、 R1'および R2'としては アルキル (例、 メチル、 ェチルなど、 特にメチル） 、 R1 0としては アルキル （例、 メチル、 ェチルなど、 特にメチル） 、 R1 1としてはハロゲン原子 （特に、 塩素原 子） が好ましい。
7 ) N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口— 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1,2,3,4— テトラヒドロ— 1一キノリニル]— 1 _ (1一インドール一 3—ィルメチル)一2—ォ キソェチル] 一 1一 （1—メチルインドール— 2—ィルカルポニル） —4—ピペリ ジンカルボキサミド （実施例 51)、
N- [ (1 R) -2- [ (3R) -6-クロロ- 3- [ (ジメチルァミノ）メチル] -1 , 2, 3, 4_テトラヒド 口-トキノリエル] -卜（1H-インドール- 3 -ィルメチル） -2 -才キソェチル] -卜（3 - イソキノリニルカルボエル) - 4-ピぺリジンカルポキサミド （実施例 1 18) 、 N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口— 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1,2，3，4—テ トラヒドロー 1一キノリニリレ]— 1ー（1一^ ίンドール一 3—ィルメチル)一2—ォキ ソェチル] —4— (4—フルォロベンゾィル )— 1—ピぺリジンカルポキサミド （実 施例 129)、
4— (4—クロ口べンゾィル)— N—[(1R)— 2— [(3 R)— 6—クロ口— 3— [(ジメチル ァミノ）メチル ]— 1,2,3,4—テトラヒドロ— 1 -キノリニル]— 1— (1—インドール —3—ィルメチル )_2—ォキソェチル ]ー1ーピペリジンカルボキサミド （実施例 130)、
N-[(lR)-2-[(3R)-6-ク口口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2，3,4-テトラヒド口- 1- キノリニル] -1-(1H-インド一ル -3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-4-(4-クロ口フエ ノキシ )-1-ピぺリジンカルボキサミド （実施例 142)、
N-[(lR)-2-[(3R)-6-ク口口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2,3,4-テトラヒドロ小 キノリニル 1-(1H-ィンド一ル -3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-4-フエノキシ -1 - ピペリジン力ルポキサミド （実施例 145)、
N-[(lR)-2-[(3R)-6-ク口口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2,3,4-テトラヒドロ- 1- ，キノリニルト 1-(1H-インドール- 3-ィルメチリレ) -2-ォキソェチル】-4-[(4-フルォロ フエニル)スルホニル] -1-ピぺリジンカルボキサミド （実施例 148)、
N-[(lR)-2-[(3R)-6-ク口口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2,3,4-テトラヒドロ- 1- キノリニル] -1-(1H-ィンド一ル -3-ィルメチル) -2-ォキソェチルト4-[(4-クロロフ ェニル)スルホニル] -1-ピぺリジン力ルポキサミド （実施例 150)、
3— (1—ベンゾィル— 4ーピペリジニル）一 N— [(1R)— 2— [(3R) — 6—クロロー 3 一 [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1,2，3,4—テトラヒドロ一 1—キノリエル]— 1一 (1一インドール— 3—ィルメチル ) _2—ォキツエチル]プロパンアミド （実施例 31)、
2- [(1一ベンゾィル—4—ピぺリジニル)ォキシ]一 N— [(1R)— 2— [C3R) 一 6—ク ロロ— 3— [ジメチルァミノ]メチル ]— 1,2，3，4—テトラヒドロー 1一キノリニル] 一 1ー(1一インドール— 3—ィルメチル )ー2—才キソェチル]ァセトアミド （実施 例 33)、 またはその塩。
化合物 （1 )、 ( Γ) または （1 ") の塩としては、 例えば、 無機塩基との塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性また は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 無機塩基との塩の好適な例としては 、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩など が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 トリメチルアミ ン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジェタノ一 ルァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N ' —ジべ ンジルェチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例と しては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げら れる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ 酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リ ンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸な どとの塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩 の好適な例としては、 例えば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙 げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物 （I ) 、 （ 1， ) または （ 1 ") 内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリ ゥム塩、 カリウム塩など） 、 アルカリ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネ シゥム塩、 バリウム塩など） などの無機塩、 アンモニゥム塩など、 また、 本発 明の化合物内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 臭 化水素酸塩などの無機塩または、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク 酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p _トルエンスルホン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸 塩などの有機塩が挙げられる。
化合物 （ I ) 、 （1 ') 、 ( ! ") またはその塩 （以下、 本発明の化合物と略 記） のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応 により本発明の化合物に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水 分解等を起こして本発明の化合物に変化する化合物、 胃酸等により加水分解な どを起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう。 本発明の化合物のプロ ドラッグとしては、 本発明の化合物のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん 酸化された化合物 （例、 本発明の化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラ ニル化、 ペンチルァミノカルポニル化、 （5—メチル—2—ォキソ— 1 , 3 _ ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t —ブチル化された 化合物など） ；本発明の化合物の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 本発明の化合物の水酸基がァセチル化、 パルミト ィル化、 プロパノィル化、 ピバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニ ル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物など） ；本発明の化合 物の力ルポキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例、 本発明の化合 物の力ルポキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメ チルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチル エステル化、 エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステ ル化、 （5—メチル— 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル エステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法 によって本発明の化合物から製造することができる。
また、 本発明の化合物のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開 発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件 で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
本発明の化合物 （I ) の製造法について以下に述べる。
化合物 （I ) は、 自体公知の方法、 例えば以下のスキームで示される方法あ るいはこれに準ずる方法にしたがって製造される。
以下のスキーム中に記載されている化合物は、 塩を形成していてもよく、 こ のような塩としては、 例えば化合物 （I ) の塩と同様のものなどが挙げられる 本明細書中、 「室温」 は、 通常 0ないし 30°Cを示す。
下記の各反応、 例えばアルキル化反応、 加水分解反応、 アミノ化反応、 エス テル化反応、 アミド化反応、 エーテル化反応、 酸化反応、 還元反応、 ウレァ化 反応などは、 自体公知の方法、 例えば、 オーガニック ·ファンクショナル ·グ リレープ ·フレノヽ。レーションズ (Organic Functional Group Preparations) 第 2 版、 アカデミックプレス社 （ACADEMIC PRESS, INC. ) 1 989年刊； コンプリ ヘンシブ 'オーガニッり'トランスフォーメーションズ Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc. , 1 989年刊等に記載の方法、 ある いはこれに準ずる方法にしたがって行われる。
2
Figure imgf000049_0001
[式中、 G1はァミノ基の保護基 （例、 9一フルォレニルメトキシカルポニルな ど） を、 その他の記号は前記と同意義を示す]
G1で示されるァミノ基の保護基としては、後述のァミノ基の保護基と同様の ものが挙げられる。 なかでも、 9一フルォレニルメトキシカルポニルなどが好 ましい。
工程 1 アミド化反応
該 「アミド化反応」 としては、 例えば下記の i ) 脱水縮合剤を用いる方法、 ii) カルボキシを一旦その反応性誘導体に変換後、 縮合させる方法などが挙げ られる。 . i ) 脱水縮合剤を用いる方法
化合物 （II) 、 約 1〜5当量の化合物 （III) 、 および約 1〜2当量の脱水縮 合剤を、 不活性溶媒中、 室温下、 約 10〜24時間反応させる。
該 「脱水縮合剤」 としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド （D CC)、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩 酸塩 （WSC) などが挙げられる。 なかでも、 WSCが好ましい。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲ ン化炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒などが挙げられる。 これらは二種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでも、 ァセトニトリル、 DMF、 ジ クロロメタン、 THFなどが好ましい。
本反応において、 必要に応じ、 約 1〜： L. 5当量の 1ーヒドロキシベンゾト リアゾ一ル （HOB t) および （または） 約 1〜5当量の塩基を添加してもよ い。
該 「塩基」 としては、 1) 例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の 水素化物 （例、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化 カルシウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類 （例、 リ チウムアミド、 ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウム ジシクロへキシルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムへキ サメチルジシラジド、 カリウムへキサメチルジシラジドなど） 、 アルカリ金属 またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナ トリウムエトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシドなど） などの強塩基；
2) 例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 （例、 水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウムなど） 、 アル カリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 （例、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸セシウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩 (例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど） などの無機塩基；および
3) 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチル モルホリン、 ジメチルァミノピリジン、 DBU (1， 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4. 0〕 ゥンデス— 7—ェン） 、 DBN (1, 5—ジァザビシクロ 〔4. 3 . 0〕 ノン一 5—ェン） などのアミン類、 例えばピリジン、 イミダゾール、 2 , 6ールチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。 なかでも、 トリェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンなどが好ましい。 i i) カルボキシの反応性誘導体を用いる方法
化合物 （I I I) の反応性誘導体、 約 1〜5当量 （好ましくは 1〜3当量） の化 合物 （I I) を、 不活性溶媒中で反応させる。
「化合物 （I I I) の反応性誘導体」 において、 反応性誘導体としては、 酸ハラ イド ' (例、 酸クロリド、 酸プロミドなど） 、 混合酸無水物 （例、 アルキ ルーカルボン酸、 C 6 ^ Qァリ一ルーカルボン酸または アルキル炭酸との 無水物など） 、 活性エステル （例、 置換基を有していてもよいフエノール、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルまたは N—ヒドロキシスクシンイミドとのェ ステルなど） が挙げられる。 該 「置換基を有していてもよいフエノール」 にお ける 「置換基」 としては、 ハロゲン原子、 ニトロ、 ハロゲン化されていてもよ い アルキルまたはハロゲン化されていてもよい アルコキシが 1な いし 5個挙げられる。 「置換基を有していてもよいフエノール」 の具体例とし ては、 フエノール、 ペン夕クロ口フエノール、 ペン夕フルオロフェノール、 p —ニトロフエノールなどが挙げられる。 反応性誘導体は、 好ましくは酸ハライ ドである。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系 溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホ キシド系溶媒、 水、 エステル系溶媒などが挙げられる。 これらは、 二種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでもテトラヒドロフラン （T H F ) 、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチルなどが好まし い。
反応温度は、 約一 2 0 ° (：〜 5 O t：、 好ましくは室温である。
反応時間は、 約 5分間〜 4 0時間、 好ましくは約 1〜 5時間である。
本反応において、 必要に応じ、 約 1〜1 0当量、 好ましくは約 1〜3当量の 塩基を添加してもよい。
該 「塩基」 としては、 前記 「脱水縮合剤を用いる方法」 において例示したも のが用いられる。 なかでも、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウ ム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリ ゥム、 トリェチルァミン、 ピリジンなどが好ましい。
本反応において、 必要に応じ、 約 0. ：!〜 1当量、 好ましくは約 0. 1〜0. 5当量の 相関移動触媒を添加してもよい。
該 「相関移動触媒」 としては、 例えば硫酸水素テトラプチルアンモニゥム、 塩化べンジルトリエヂルアンモニゥムなど四級アンモニゥム塩が挙げられる。 なかでも硫酸水素テトラプチルアンモニゥムが好ましい。
工程 2 脱保護反応
本反応は、 ァミノ基の保護基である G 1の種類により、 自体公知の方法にした がって行われる。
工程 3 アミド化反応
前記工程 1と同様のアミド化反応により、 化合物 （IV) と化合物 （V) とを 反応させることによって、 化合物 （I ) が製造される。
一般式 （ I ) において T2が = N—、 · · ·が単結合である化合物は、 下記ス キ一ム 2およびスキーム 3に示される方法によっても製造される。
[スキーム 2 ]
Figure imgf000053_0001
(VII)
Figure imgf000053_0002
[式中、 G2はァミノ基の保護基 （例、 ァセチル、 トリフルォロアセチルまたは ベンジルォキシカルポニルなど） を、 L1は脱離基を、 その他の記号は前記と同 意義を示す]
L1で示される 「脱離基」 としては、 例えば、 （1) ハロゲン原子 （例、 塩素 、 臭素、 ヨウ素など） 、 （2) ハロゲン化されていてもよい アルキルス ルホニルォキシ （例、 メタンスルホニルォキシ、 ェ夕ンスルホニルォキシ、 ト リフルォロメ夕ンスルホニルォキシなど） 、 （3) 置換基を有していてもよい C 6 0ァリールスルホニルォキシ、 （4) ヒドロキシなどが挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい 。ァリ一ルスルホニルォキシ」 における 「置換基」 としては、 例えばハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C卜 6アルキル、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシなどが 1〜 3個挙げ られる。 「置換基を有していてもよい C6-10ァリールスルホニルォキシ」 の具 体例としては、 ベンゼンスルホニルォキシ、 P—トルエンスルホニルォキシ、 1一ナフ夕レンスルホニルォキシ、 2—ナフ夕レンスルホニルォキシなどが挙 げられる。
工程 4 アミド化反応 前記工程 1と同様のアミド化反応により、 化合物 （IV) と化合物 （VI) とを 反応させる。
工程 5 脱保護反応
前記工程 4で得られるアミド化合物を脱保護反応に付すことにより、 化合物 (VI I) を製造する。 本反応は、 ァミノ基の保護基である G2の種類により、 自 体公知の方法にしたがって行われる。
例えば、 G2がトリフルォロアセチルである場合、 前記工程 4で得られるアミ ド化合物を、 1〜2 0当量 （好ましくは 1〜5当量） の塩基と不活性溶媒中で 反応させる。
該 「塩基」 としては、 前記工程 1において例示したものが用いられる。 塩基 は、 好ましくは、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウムなど、 さらに好ましくは炭酸カリウムである。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハ ロゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケ トン系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 水などが挙げられる。 これらは、 二種以上 を適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでもアルコール系溶媒 （例、 メタ ノール、 エタノールなど） 、 水、 またはこれらの混合溶媒が好ましい。
例えば、 G2がべンジルォキシカルポニルである場合、 前記工程 4で得られる アミド化合物を、 接触水素化還元反応に付す。
該接触水素化還元反応は、 触媒の存在下、 不活性溶媒中、 1〜 1 0 0気圧 （ 好ましくは 1〜5気圧） の水素圧下に行われる。
「触媒」 としては、 例えば、 パラジウム触媒 （例、 パラジウム—炭素、 パラ ジゥム一金属など） 、 白金触媒 （例、 酸化白金など） 、 ニッケル触媒 （例、 ラ ネーニッケルなど） などが挙げられる。 なかでも、 パラジウム一炭素が好まし い。
触媒の使用量は、 アミド化合物に対して、 通常約 0 . 0 1〜 1当量、 好まし くは約 0 . 0 1〜0 . 5当量である。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハ ロゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケ トン系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 水などが挙げられる。 これらは、 二種以上 を適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでもアルコール系溶媒 （例、 メタ ノール、 エタノールなど） などが好ましい。
反応温度は、 室温〜 100 ：、 好ましくは室温である。
反応時間は、 0. 1〜24時間、 好ましくは 0. 1〜5時間である。
なお、 化合物 （VII) は化合物 （I) を合成するための新規な合成中間体であ る。
工程 6 式 _Q_Ar (各記号は前記と同意義を示す） で表される基の導 入。
化合物 （VII) と化合物 （VIII) とを反応させることによって、 化合物 （I a
) を製造する。 本反応は、 ァミノ基の保護基である G2の種類により、 自体公知 の方法にしたがって行われる。
化合物 （VIII) 中の Qにおいて、 脱離基 L1に隣接する官能基が C0、 SOまたは
S02である場合、 本反応は、 前記工程 1のアミド化反応と同様にして行われる。 また、 化合物 （VIII) 中の Qにおいて、 脱離基 L1に隣接する官能基が非カル ボニル炭素原子である場合、 本反応は、 アルキル化反応によって行われる。 該アルキル化反応は、 例えば化合物 （VII) と、 約 1〜5当量 （好ましくは約
1〜2当量） の化合物 （VIII) とを、 塩基の存在下、 不活性溶媒中で反応させ ることによって行われる。
「塩基」 としては、 前記工程 1において例示したものが用いられる。 なかで も、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウム、 水酸化カリウムなどが好ましい。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハ ロゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケ トン系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 水などが挙げられる。 これらは、 二種以上 を適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでもァセトニトリル、 N， N—ジ メチルホルムアミド （DMF) 、 アセトン、 エタノール、 ピリジン、 水などが 好ましい。
反応温度は、 一 20t：〜 100t：、 好ましくは室温〜 80°Cである。
反応時間は、 0. 5時間〜 1日である。 前記工程 6において、 化合物 （VI I I) のかわりに、 式： 0HC— Q'— Ar (Q' は、 主鎖の原子数 1ないし 5のスぺーサーを示す） で表されるアルデヒド化合 物を用いてもよい。
Q'で示される 「主鎖の原子数 1ないし 5のスぺ一サ一」 としては、 前記 Qと して例示した 「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサ一」 から、 「主鎖の原子数 1のスぺ一サー」 を除去したものが挙げられる。
Q'で示される 「主鎖の原子数 1ないし 5のスぺ一サ一」 としては、 例えば - (CH2) w7C0 (CH2) w8—、 一 (CH2) w9C00 (CH2) wl 0—
(w7および w8は 0ないし 4の整数を、 かつ w7 + w8が 0ないし 4を； w9および wlOは 0ないし 3の整数を、 かつ w9+wl 0が 0ないし 3を示す） などが好まし い。
工程 6においてアルデヒド化合物を用いる場合、 該アルデヒド化合物と化合 物 （VI I) とを還元的アルキル化反応に付すことによって、 化合物 （I a ) を製 造する。 本反応は、 自体公知の方法にしたがって行われる。
該還元的アルキル化反応は、 例えば、 化合物 （VI I) と約 1〜5当量 （好ましく は 1〜2当量） のアルデヒド化合物とを金属水素化物の存在下、 不活性溶媒中で 反応させることによって行われる。
「金属水素化物」 としては、 例えば、 水素化アルミニウム、 水素化アルミ二 ゥムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 シァノ水素 化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、 トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム、 ポラン錯体 （例、 ポラン— T H F錯塩、 カテコールポランな ど） 、 ジブチルアルミニウムヒドリド、 およびこれら金属水素化物とルイス酸 (例、 塩化アルミニウム、 四塩化チタン、 塩化コバルトなど） またはォキシ塩 化リンとの混合物などが挙げられる。 好ましい金属水素化物としては、 シァノ 水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ る。
反応温度は用いる金属水素化物により異なるが、 通常、 約一 7 0 ° (：〜 1 0 0 °C、 好ましくは室温〜 8 0 °Cである。
反応時間は約 0 . 1時間〜 4 8時間である。 不活性溶媒としては、 例えば、 アルコール系溶媒 （好ましくはエタノール） 、 エーテル系溶媒 （好ましくは THF) 、 二トリル系溶媒 （好ましくはァセトニト リル） 、 酢酸などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。
[スキーム 3 ]
Figure imgf000057_0001
[式中、 記号は前記と同意義を示す]
工程 7 ウレァ化反応
化合物 （VI I) をゥレア化反応に付すことにより、 一般式 （I ) において T2 が = N—、 . . ·が単結合であり Qがー C O NH—である化合物、 すなわち化 合物 （l b ) を製造することができる。
該ゥレア化反応は、 例えば化合物 （VI I) と、 1〜2当量の化合物 （IX) (例 、 フエ二ルイソシァネートなど） とを不活性溶媒中で反応させることによって 行われる。
「不活性溶媒」 としては、 例え-ば、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系 溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホ キシド系溶媒、 水などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合 して用いてもよい。 なかでもァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド (DMF) 、 アセトン、 ピリジン、 水などが好ましい。
反応温度は、 _20°C〜100t：、 好ましくは室温〜 80°Cである。
反応時間は、 0. 5時間〜 1日である。
本反応は、 必要に応じ、 塩基の存在下に行ってもよい。 該 「塩基」 としては 、 前記工程 1において例示したものが用いられる。 なかでも、 水素化ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 炭酸
、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウ ム、 トリェチルァミン、 ピリジンなどが好ましい。 塩基の使用量は、 例えば化 合物 （VII) に対し、 触媒量〜 2当量である。
工程 8 チォゥレア化反応
化合物 （VII) をチォゥレア化反応に付すことにより、 一般式 （I) において T2が =N—、 · · ·が単結合であり Qがー CSNH—である化合物、 すなわち 化合物 （I c) を製造することができる。
該チォゥレア化反応は、 例えば化合物 （VII) と、 1〜2当量の化合物 （X) (例、 フエ二ルイソチオシァネートなど） とを不活性溶媒中で反応させること によって行われる。 本反応は、 前記ウレァ化反応と同様にして行われる。
一般式 （I) において、 Yが結合手であり、 T1が =N—である化合物、 すな わち化合物 （I d) は、 スキーム 4に記載の方法によっても製造される。
[スキーム 4]
Figure imgf000058_0001
[式中、 L2および L3は脱離基を、 その他の記号は前記と同意義を示す]
L 2および L 3で示される脱離基としては、前記 L1として例示したものが挙げ られる。 なかでも、 塩素またはスクシンイミドォキシが好ましく、 とりわけス クシンイミドォキシが好ましい。
工程 9 ウレァ化反応
化合物 （IV) と 1ないし 2当量の化合物 （XI) とを、 不活性溶媒中、 室温で 約 0 . 5〜5時間反応させた後、 1ないし 2当量の化合物 （XI I) を不活性溶媒 中、 室温で約 0 . 5〜2 4時間反応させる。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 二トリル系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロ ゲン化炭化水素系溶媒などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で 混合して用いてもよい。 なかでもァセトニトリル、 T H F、 ジクロロメタンな どが好ましい。
本反応において、 必要に応じ、 約 1〜5当量の塩基 （例、 N—ェチルジイソ プロピルァミンなど） を添加してもよい。
かくして得られた化合物 （I ) において、 分子内の官能基は、 自体公知の化 学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。 該化 学反応の例としては、 酸化反応、 還元反応、 アルキル化反応、 加水分解反応、 アミノ化反応、 エステル化反応、 ァリールカップリング反応、 脱保護反応など が挙げられる。
前記 「アルコール系溶媒」 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 ィ ソプロパノール、 t e r t—ブ夕ノールなどが挙げられる。
前記 「エーテル系溶媒」 としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒド 口フラン （T H F ) 、 1， 4—ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタンなどが 挙げられる。
前記 「ハロゲン化炭化水素系溶媒」 としては、 例えば、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素などが挙げられる。
前記 「芳香族系溶媒」 としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ピリジンなどが挙げられる。
前記 「アミド系溶媒」 としては、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド （ D M F ) 、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドンなどが挙げ られる。
前記 「ケトン系溶媒」 としては、 例えば、 アセトン、 メチルェチルケトンな どが挙げられる。
前記 「スルホキシド系溶媒」 としては、 例えば、 ジメチルスルホキシド （D MSO) などが挙げられる。
前記 「二トリル系溶媒」 としては、 例えば、 ァセトニトリル、 プロピオニト リルなどが挙げられる。
前記 「エステル系溶媒」 としては、 例えば、 酢酸ェチルなどが挙げられる。 前記の各反応において、 原料化合物が置換基としてァミノ、 カルボキシ、 ヒ ドロキシ、 力ルポニルを有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的 に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 反応後に必要に応じて保 護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノの保護基としては、 例えば、 ホルミル、 Ci_6アルキル—カルポニル
(例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 アルコキシ—カルポニル （例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカルポニルな ど） 、 ベンゾィル、 C7 _ i。ァラルキル—カルポニル （例、 ベンジルカルポニル など） 、 C7— 14ァラルキルォキシ一力ルポニル （例、 ベンジルォキシカルボ二 ル、 9—フルォレニルメトキシカルボニルなど） 、 トリチル、 フタロイル、 N ， N—ジメチルアミノメチレン、 シリル （例、 卜リメチルシリル、 トリェチル シリル、 ジメチルフエニルシリル、 t e r t—ブチルジメチルシリル、 t e r t—プチルジェチルシリルなど） 、 C2-6アルケニル （例、 1ーァリルなど） などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素 、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） または二トロなどで置換されていてもよい。
カルボキシの保護基としては、 例えば、 じェ アルキル （例、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t e r t—ブチルなど） 、 Cmァラ ルキル （例、 ベンジルなど） 、 フエニル、 トリチル、 シリル （例、 トリメチル シリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t e r t _ブチルジメ チルシリル、 t e r t一プチルジェチルシリルなど） 、 C2_6アルケニル （例 、 1—ァリルなど） などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲ ン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 Cい 6アルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） またはニトロなどで置換されていてもよ い。
ヒドロキシの保護基としては、 例えば、 （^_6アルキル （例、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t e r t _ブチルなど） 、 フエニル、 トリチル、 C7— 10ァラルキル （例、 ベンジルなど） 、 ホルミル、 C¾_6アルキ ルーカルボニル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ベンゾィル、 C7_10ァ ラルキル一カルボニル （例、 ベンジルカルボニルなど） 、 2—テトラヒドロピ ラニル、 2 _テトラヒドロフラニル、 シリル （例、 トリメチルシリル、 卜リエ チルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t e r t—ブチルジメチルシリル、 t e r t—プチルジェチルシリルなど） 、 C2_6アルケニル （例、 1—ァリルな ど） などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 じ アルキル （例、 メチル、 エヂル、 プ 口ピルなど） 、 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど ) またはニトロなどで置換されていてもよい。
カルボニルの保護基としては、 例えば、 環状ァセタール （例、 1， 3—ジォ キサンなど） 、 非環状ァセタール （例、 ジ—（^_6アルキルァセタールなど） などが挙げられる。
また、 これらの保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテクテ イブ グループス イン オーガニック シンセシス （Protective Groups in Organic Synthesis) ， John Wiley and Sons 刊 （1980) に記載の方法など に準じて行えばよい。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエ二ルヒド ラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥ ムフルオリド、 酢酸パラジウム、 トリアルキルシリルハライド （例、 卜リメチ ルシリルョージド、 卜リメチルシリルプロミドなど） などを使用する方法、 還 元法などが用いられる。
化合物 （I) は、 公知の手段、 例えば、 溶媒抽出、 液性変換、 転溶、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。 また、 化合物 （I) の原料化合物またはその塩は、 前記と同様の公知の手段などによ つて単離精製することができるが、 単離することなくそのまま反応混合物とし て次の工程の原料として供されてもよい。
本発明の化合物 （1') または （1") は、 上記の化合物 （I) の製造法と同様 の方法で製造することができる。
また、 本発明の化合物は、 水和物でも非水和物であってもよい。
化合物 （ I ) が、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有 する場合には、 これらも化合物 （I) として含有されるとともに、 自体公知の 合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 化合物 （I) に光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割された光学 異性体も化合物 （I) に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。 具体的には、 光 学活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体を常法に従って光学 分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカラ ム法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
1) 分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 （例えば、 （+ ) —マンデル酸、 （一） 一マン デル酸、 （+ ) —酒石酸、 （一） —酒石酸、 （+ ) — 1—フエネチルァミン、 (-) — 1—フエネチルァミン、 シンコニン、 （―） —シンコニジン、 ブルシ ンなど） と塩を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2) キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム （キラルカラム） にかけて 分離する方法。 例えば液体クロマトグラフィの場合、 ENANT I O— OVM (ト一ソ一社製） あるいは、 ダイセル社製 CH I RALシリーズなどのキラ ルカラムに光学異性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 （例、 リン酸緩衝 液） 、 有機溶媒 （例、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセトニ トリル、 トリフルォロ酢酸、 ジェチルァミンなど） を単独あるいは混合した溶 液として展開させることにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えばガスク 口マトグラフィ一の場合、 CP_Ch i r a s i l— DeX CB (ジ一エル サイエンス社製） などのキラルカラムを使用して分離する。
3 ) ジァステレオマ一法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの 混合物とし、 これを通常の分離手段 （例えば、 分別再結晶、 クロマトグラフィ 一法等） などを経て単一物質とした後、 加水分解反応などの化学的な処理によ り光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 例えば、 化合物 （ I ) が分子内にヒドロキシまたは 1， 2級ァミノを有する場合、 該化 合物と光学活性な有機酸 （例えば、 MT P A 〔ひーメトキシーひ一 （トリフル ォロメチル） フエニル酢酸〕 、 （一） ーメントキシ酢酸等） などとを縮合反応 に付すことにより、 それぞれエステル体またはアミド体のジァステレオマーが 得られる。 一方、 化合物 （I ) がカルボン酸基を有する場合、 該化合物と光学 活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、 それぞれァ ミド体またはエステル体のジァステレオマーが得られる。 分離されたジァステ レオマーは、 酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、 元の 化合物の光学異性体に変換される。
化合物 （I ) は、 3 _ (インドールー 3—^ Γル） プロパノィル基における 2 位または（および） 1, 2， 3, 4-テトラヒドロキノリン-卜ィルの 3位に光学活性中 心を有し、 該光学活性中心において （R) 体と （S ) 体とが存在する。 このう ち、 （R) 体である化合物 （Γ) または （1 ") が好ましい。
本発明の化合物は、 優れたソマトス夕チン受容体結合阻害作用を有する。 ここで、 ソマトス夕チン受容体結合阻害作用とは、 ソマトス夕チンとソマト スタチン受容体との結合を阻害する作用をいい、 ソマトス夕チン受容体作動作 用 （ァゴ二スト作用）、 ソマトス夕チン受容体拮抗作用 （アン夕ゴニスト作用） などを含む。
本発明の化合物は、 とりわけ、 本発明の化合物は、 選択的なソマトス夕チン サブタイプ 2受容体 （S S T R 2 ) 結合阻害作用、 なかでもソマトス夕チンサ ブ夕ィプ 2受容体作動作用を有する。
すなわち、 本発明の化合物は、 ソマトス夕チンが関与する様々な細胞内情報 伝達系を介して作用する。 該 「細胞内情報伝達系」 としては、 例えばアデニレ —トシクラーゼ、 K+チャンネル、 C a2+チャンネル、 蛋白質脱リン酸化、 ホ スホリパーゼ CZイノシ] ^一ル 3—リン酸産生系、 MAPキナーゼ、 Na+ZH +交換系、 ホスホリパーゼ A2、 NF— κΒなどの転写因子が関与する細胞内情 報伝達系などが挙げられる。 また、 本発明の化合物は、 ソマトス夕チンが関与 する直接的または間接的な細胞増殖抑制作用またはアポトーシス作用も調節す る。
. さらに、 本発明の化合物は、 毒性も低く、 哺乳動物 （例、 ヒト、 ゥシ、 ゥマ 、 ィヌ、 ネコ、 サル、 マウス、 ラットなど、 特にヒト） の各ソマトス夕チン受 容体に作用する （例えば、 拮抗作用あるいは作動作用） ことにより、 様々なホ ルモン、 増殖因子、 生理活性物質などの産生および （または） 分泌を亢進ある いは抑制する。
該 「ホルモン」 としては、 例えば、 成長ホルモン （GH) 、 成長ホルモン遊 離ホルモン （GHRH) 、 甲状腺刺激ホルモン （TSH) 、 プロラクチン、 ィ ンスリン、 グルカゴンなどが挙げられる。 該 「増殖因子」 としては、 例えば、 インシュリンライクグロースファクタ一一 1 (I GF— 1) および 血管内皮 増殖因子 （VEGF) などが挙げられる。 該 「生理活性物質」 としては、 例え ば、 バソアクティブインテスティナルポリベプチド （V I Ρ) 、 ガストリン、 グルカゴン様ペプチド— 1、 アミリン、 サブスタンス一 P、 CCK (コレシス トキニン） 、 アミラーゼ、 インターロイキン一 6 ( I L- 6) 、 インターロイ キン— 1 ( I L_ 1) などのイン夕一ロイキン類、 TNF— αなどのサイト力 イン、 カージォトロピンなどが挙げられる。
したがって、 本発明の化合物は、 安全であり、 前記細胞内情報伝達系の異常 (例、 過度の亢進または抑制を伴う疾患など） 、 細胞増殖制御の異常を伴う疾 患、 ホルモン、 増殖因子、 生理活性物質などの産生および （または） 分泌の異 常を伴う疾患、 成長および免疫、 胃腸、 代謝機能などの亢進などに有用である 例えば、 本発明の化合物は、 （1) 先端巨大症、 TSH産生腫瘍、 非分泌性 (非機能性） 下垂体腫瘍、 異所性 ACTH (アドレノコルチコトロビン） 産生 腫瘍、 髄様甲状腺癌、 V I P産生腫瘍、 グルカゴン産生腫瘍、 ガストリン産生 腫瘍、 インスリノーマ、 カルチノイドなどの腫瘍の治療薬、 （2) 糖尿病 （例 、 インスリン依存型 （ I型） 糖尿病、 ィンスリン非依存型 （ I I型） 糖尿病な ど） 、 あるいはこれら糖尿病に関連した種々の疾患、 すなわち糖尿病合併症 （ 例、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害、 ドーン症候群、 起立 性低血圧症など） の治療薬、 （3) 高インスリン血症の改善または食欲の抑制 などによる肥満、 過食症などの治療薬、 （4) 急性滕炎、 慢性膝炎、 塍臓 ·腸 フィステル、 出血性潰瘍、 消化性潰瘍、 胃炎、 胃酸過多症、 逆流性食道炎など の治療薬、 （5) へリコパク夕一· ピロリ菌感染に伴う様々な症状の改善剤 （ 例、 ガストリン分泌昂進の抑制剤など） 、 （6) 内視鏡胆道滕管造影に伴うァ ミラーゼの分泌抑制剤、 さらには滕臓外科手術の予後治療薬、 （7) 小腸の吸 収能低下、 分泌昂進または消化管の運動能異常に起因する下痢 （例、 Sho r t b owe 1症候群など） 、 癌化学療法などの薬 ¾ /に起因する下痢、 先天性 小腸萎縮に起因する下痢、 V I P産生腫瘍などの神経内分泌腫瘍に起因する下 痢、 A I DSに起因する下痢、 骨髄移植などに伴う対宿主移植片反応に起因す る下痢、 糖尿病に起因する下痢、 腹腔神経叢遮断に起因する下痢、 全身性硬化 症に起因する下痢、 好酸球増加症に起因する下痢などの治療薬、 （8) ダンピ ング症候群、 過敏性大腸炎、 クローン病、 炎症性腸疾患などの治療薬、 （9) 腫瘍または癌 （例、 甲状腺癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 小細胞肺癌、 非小細 胞肺癌、 滕臓癌、 胃癌、 胆管癌、 肝臓癌、 膀胱癌、 卵巣癌、 メラノーマ、 骨肉 腫、 軟骨肉腫、 悪性褐色細胞腫、 神経芽細胞腫、 脳腫瘍、 胸腺腫、 腎臓癌など ) 、 白血病 （例、 好塩基性白血球の白血病 ·慢性リンパ性白血病、 慢性骨髄性 白血病、 ホジキン病、 非ホジキン性リンパ腫など） などの治療薬；該治療薬は 、 単独または他の制癌剤 （例、 タモキシフェン、 LHRHァゴニスト、 LHR Hアン夕ゴニスト、 インターフェロン一 α、 /3およびァ、 イン夕一ロイキン一 2など） と併用して用いることができる、 （10) 肥大性心筋症、 動脈硬化症 、 心弁膜症、 心筋梗塞 （特に、 経皮経管冠動脈形成術後の心解梗塞） 、 再血管 形成の予防 ·治療薬、 （1 1) 食道静脈癌出血、 肝硬変、 末梢血管疾患の治療 薬、 （12) 免疫系に作用する生理活性物質 （例、 サブスタンス Ρ、 夕ヒキニ ン、 サイト力インなど） の分泌の調節作用に基づき、 例えば、 全身性または局 所性の炎症に伴う疾患 （例、 多発性動脈炎、 リュウマチ性関節炎、 乾せん、 日 焼け、 湿疹、 アレルギー （例、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎な ど） など） の治療薬、 （1 3) 神経調節因子の産生 ·分泌に影響を及ぼすこと から、 例えば、 痴呆症 （例、 アルツハイマー病、 アルツハイマー型老年期痴呆 、 血管性 ·多発性痴呆など） 、 精神分裂症、 てんかん、 うつ病、 一般不安障害 、 睡眠障害、 多発性硬化症などの治療薬、 （1 4) 眼疾患 （例、 緑内障など） などの治療薬、 （1 5) 急性バクテリア髄膜炎、 急性ウィルス脳炎、 成人呼吸 促迫症候群、 バクテリア肺炎、 重症全身性真菌感染症、 結核、 脊髄損傷、 骨折 、 肝不全、 肺炎、 アルコール性肝炎、 A型肝炎、 B型肝炎、 C型肝炎、 A I D S感染症、 ヒトパピローマウィルス感染症、 インフルエンザ感染症、 癌転移、 多発性骨髄腫、 骨軟化症、 骨粗しょう症、 骨ベーチェット症、 腎炎、 腎不全、 敗血症、 敗血症ショック、 高カルシウム血症、 高コレステロール血症、 高ダリ セリド血症、 高脂血症、 全身性エリテマトーサス、 一過性脳虚血発作、 アルコ ール性肝炎などの予防 ·治療薬として有用であり、 （1 6) 臓器移植、 火傷、 創傷、 脱毛症などの治癒などにも用いられ、 （1 7) 慢性あるいは急性疼痛 （ 例、 術後疼痛、 炎症性疼痛、 歯痛、 骨疾患 （例、 関節炎、 リウマチ、 骨粗鬆症 など） ） にともなう疼痛） の抑制 ·緩和など、 鎮痛剤としても有用である。 さ らに、 （1 8) 化合物 （I ) に直接または適当なスぺ一サーを介して放射性物 質 （例、 123 I、 125 I、 111 I nなど） を導入し、 ソマトス夕チン受容体を有 する腫瘍のイメージング、 または、 （1 9) 化合物 （I ) に直接または適当な スぺーサーを介して制癌剤を導入し、 ソマトス夕チン受容体を有する腫瘍の夕 ーゲッティングに用いることもできる。
さらに、 ソマトス夕チンは、 例えば、 成長ホルモンの分泌に関与しており （ 特に SSTR2) 、 本発明の化合物を直接あるいは成長ホルモンの分泌を促進 する目的で用いれば、 成長ホルモンそれ自体と同一の効果または用途を有しう る。 したがって、 本発明の化合物は、 成長ホルモンや I GF— 1の不足に起因 する疾患や症状の予防 ·治療に用いることができる。
該 「成長ホルモンや I G F— 1の不足に起因する疾患 ·症状の予防 ·治療」 としては、 インスリン依存性 （I型） または非依存性 （II型） 糖尿病、 あるい はこれら糖尿病に関連した種々の疾患、 すなわち糖尿病合併症 （例、 糖尿病性 網膜症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害、 ドーン症候群、 起立性低血圧症な ど） の治療、 糖質コルチコイドの異化副作用の防止、 骨粗鬆症の予防 ·治療、 免疫系の刺激 （リンパ球などの血球の増加促進、 抗菌作用ゃ抗ウィルス作用の 強化） 、 火傷、 創傷治癒の促進、 骨折治療の加速、 急性または慢性腎臓疾患の 治療、 成人あるいは幼児期の成長ホルモン不足に伴う疾患，症状 （短身、 成長 遅延） の治療 ·改善、 肥満症の治療、 外科手術後の回復の促進、 プラーダーヴ ィリ症候群およびターナー症候群に関連する成長遅延の改善、 子宮内成長遅延 および骨格形成異常の治療、 末梢神経障害の治療、 ヌーナン症候群、 精神分裂 病、 うつ病などの治療、 アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾 患の治療 ·予防、 肺不全および換気依存症の治療、 吸収不良症候群の治療、 ガ ンまたは A I DSなどによる悪液質および蛋白喪失の改善、 TPN (合計非経 口栄養） の際の患者の体重増加や蛋白質付着の促進、 高インスリン血症の治療 、 排卵誘発の促進、 更年期障害の改善、 老人の体質改善などが挙げられる。 また家畜などの哺乳動物に対しても、 成長の促進、 ミルク生産の増加、 免疫 系刺激による抗菌 '抗ウィルス作用の強化、 羊における羊毛成長の刺激などに 有用である。
本発明の化合物は、 各種併用用薬剤とともに用いてもよい。
このような併用用薬剤としては、 例えば、 「糖尿病治療薬」 、 「糖尿病合併症 治療薬」 、 「抗肥満薬」 、 「高血圧治療薬」 、 「高脂血症治療薬」 、 「関節炎治 療薬」 、 「抗不安薬」 、 「抗うつ薬」 、 「骨粗鬆症治療薬」 などが挙げられる。 これらの併用用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。 上記 「糖尿病治療薬」 としては、 例えば、 インスリン抵抗性改善薬、 インスリ ン分泌促進薬、 ビグアナイド剤、 インスリン、 α—ダルコシダ一ゼ阻害薬、 β 3 ァドレナリン受容体作動薬などが挙げられる。
インスリン抵抗性改善薬としては、 例えば、 ピオグリタゾンまたはその塩 （好 ましくは塩酸塩） 、 トロダリ夕ゾン、 ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくは マレイン酸塩） 、 JTT一 501、 G I— 262570、 MCC— 555、 ΥΜ — 440、 DRF— 2593、 ΒΜ— 13— 1258、 KRP— 297、 R— 1 19702、 CS— 011などが挙げられる。
インスリン分泌促進薬としては、 例えば、 スルフォニル尿素剤が挙げられる。 該スルフォニル尿素剤の具体例としては、 例えば， トルプ夕ミド、 クロルプロパ ミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミドおよびそのアンモニ ゥム塩、 ダリベンクラミド、 ダリクラジド、 グリメピリドなどが挙げられる。 上記以外にも、 インスリン分泌促進剤としては、 例えば、 レパグリニド、 ナテ グリニド、 ミチグリニド （KAD— 1229) 、 J TT— 608などが挙げられ る。
ビグアナイド剤としては、 例えば、 メトホルミン、 ブホルミン、 フェンホルミ ンなどが挙げられる。
インスリンとしては、 例えば， ゥシ， ブ夕の滕臓から抽出された動物インスリ ン；ブ夕の塍臓から抽出されたィンスリンから酵素的に合成された半合成ヒトイ ンスリン；大腸菌， イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリンなど が挙げられる。 インスリンとしては、 0. 45から0. 9 (w/w) %の亜鉛を 含むインスリン亜鉛；塩化亜鉛， 硫酸プロ夕ミンおよびインスリンから製造され るプロ夕ミンインスリン亜鉛なども用いられる。 さらに、 インスリンは、 そのフ ラグメントあるいは誘導体 （例、 INS-1など） であってもよい。
なお、 インスリンには、 超速効型、 速効型、 二相型、 中間型、 持続型など種々 のものが含まれるが、 これらは患者の病態により適宜選択できる。
α—ダルコシダーゼ阻害薬としては、 例えば、 ァカルポース、 ボグリポース、 ミグリトール、 エミグリテートなどが挙げられる。
i33アドレナリン受容体作動薬としては、 例えば、 A J— 9677、 B M S _ 196085、 SB— 226552、 AZ40140などが挙げられる。
上記以外にも、 「糖尿病治療薬」 としては、 例えば、 ェルゴセット、 プラムリ ンタイド、 レブチン、 BAY-27- 9955などが挙げられる。
上記 「糖尿病合併症治療薬」 としては、 例えば、 アルドース還元酵素阻害薬、 ダリケーシヨン阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬などが挙げられる。
アルドース還元酵素阻害剤としては、 例えば、 トルレスタツト；ェパルレス夕 ット；イミレスタツト；ゼナレスタツト； SNK— 860 ;ゾポルレスタツト ； A R I— 5 0 9 ； A S - 3 2 0 1などが挙げられる。
ダリケーシヨン阻害薬としては、 例えば、 ピマゲジンなどが挙げられる。 プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 例えば、 NGF、 LY-333531などが挙げら れる。
上記以外にも、 「糖尿病合併症治療薬」 としては、 例えば、 アルプロス夕ジル 、 塩酸チアプリド、 シロス夕ゾール、 塩酸メキシレチン、 ィコサペント酸ェチル 、 メマンチン （memant ine) 、 ピマゲドリン （pimaged l ine； ALT- 71 1) などが挙 げられる。
上記 「抗肥満薬」 としては、 例えば、 リパーゼ阻害薬、 食欲抑制薬などが挙げ られる。
リパーゼ阻害薬としては、 例えば、 オルリスタツトなどが挙げられる。
食欲抑制薬としては、 例えば、 マジンドール、 デクスフェンフラミン、 フルォ キセチン、 シブトラミン、 バイァミンなどが挙げられる。
上記以外にも、 「抗肥満薬」 としては、 例えば、 リブス夕チンなどが挙げられ る。
上記 「高血圧治療薬」 としては、 例えば、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 カルシウム拮抗薬、 カリウムチャンネル開口薬、 アンジォテンシン I I拮抗薬など が挙げられる。
アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、 例えば、 カプトプリル、 ェナラブ リル、 ァラセプリル、 （塩酸） デラプリル、 リジノプリル、 イミダブリル、 ペナ ゼプリル、 シラザプリル、 テモカプリル、 トランドラプリル、 .（塩酸） マニジピ ンなどが挙げられる。
カルシウム拮抗薬としては、 例えば、 二フエジピン、 アムロジピン、 エホニジ ピン、 二カルジピンなどが挙げられる。
カリウムチャンネル開口薬としては、 例えば、 レブクロマカリム、 L-27152、 AL 0671、 NIP-121などが挙げられる。
アンジォテンシン I I拮抗薬としては、 例えば、 口サルタン、 カンデサルタンシ レキシチル、 バルサルタン、 ィルベサルタン、 CS- 866、 E4177などが挙げられる 上記 「高脂血症治療薬」 としては、 例えば、 HMG— C o A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物などが挙げられる。
HMG— C o A還元酵素阻害薬としては、 例えば、 プラバス夕チン、 シンバス 夕チン、 口バス夕チン、 アトルバス夕チン、 フルバス夕チン、 リパンチル、 セリ バス夕チン、 イタバス夕チン、 Z D— 4 5 2 2またはそれらの塩 （例、 ナトリウ ム塩など） などが挙げられる。
フイブラート系化合物としては、 例えば、 ベザフイブラート、 クリノフィブラ ート、 クロフイブラート、 シンフイブラートなどが挙げられる。
上記 「関節炎治療薬」 としては、 例えば、 イブプロフェンなどが挙げられる 上記 「抗不安薬」 としては、 例えば、 クロルジァゼポキシド、 ジァゼパム、 ォキサゾラム、 メダゼパム、 クロキサゾラム、 プロマゼパム、 ロラゼパム、 ァ ルプラゾラム、 フルジァゼパムなどが挙げられる。
上記 「抗うつ薬」 としては、 例えば、 フルォキセチン、 フルボキサミン、 ィ ミプラミン、 パロキセチン、 サートラリンなどが挙げられる。
上記 「骨粗鬆症治療薬」 としては、 例えば、 ビスホスホネート系薬剤、 ビ夕 ミン D製剤、 カルシ卜ニン製剤、 P T H製剤、 オステンなどが挙げられる。 上記以外にも、 併用用薬剤としては、 「他の成長ホルモン分泌を促進するホ ルモン （例えば、 G H R H) 、 GH、 I G F— 1」 、 「サイト力イン類あるい はサイト力イン作用増強剤」 などが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、 自体公知の手段に従って製造することができる。 該 医薬組成物は、 通常、 本発明の化合物と薬理学的に許容される担体とを、 自体 公知の製剤化手段にしたがって、 混合することによって製造される。
医薬組成物の剤型としては、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠 を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤 （ソフトカプセルを含む） 、 液剤、 注射 剤、 坐剤、 徐放剤 （徐放性マイクロカプセルなど） などが挙げられる。 本発明 の化合物および本発明の医薬組成物は、 経口的または非経口的 （例、 局所、 直 腸、 静脈投与等） に安全に投与することができる。
本発明の医薬組成物中、 本発明の化合物の含有量は、 組成物全体の 0 . 1〜 1 0 0重量％でぁる。 投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患などにより異な るが、 例えば、 緑内障治療薬として、 成人 （約 6 O k g ) に対し、 経口剤とし て、 1回当たり、 有効成分 （本発明の化合物） として約 0 . l〜5 0 0 m g、 好ましくは約 1〜 1 0 O m g、 さらに好ましくは 5〜 1 0 O m gであり、 1日 1〜数回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては 、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、 例えば、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などがあげられる。 また 、 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤などの 添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コ一 ンスターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、 例えば、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキ ストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、 ポリビニルピロリドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロー ス、 カルボキシメチルセルロースナトリゥムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、 例えば、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 力ルポ キシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキ シメチルスターチナトリウム、 L—ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げ られる。 '
溶剤としては、 例えば、 注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マ クロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコ ール、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタ ン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナト リウムなどが挙げられる。 懸濁化剤としては、 例えば、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫 酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べンザルコニゥ ム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例 えば、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルボキシメチルセル ロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロ キシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子な どが挙げられる。
等張化剤としては、 例えば、 ブドウ糖、 D_ソルビトール、 塩化ナトリウム 、 グリセリン、 D—マンニ 1 ^一ルなどが挙げられる。
緩衝剤としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩 衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、 例えば、 ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノー ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸 などが挙げられる。
抗酸化剤としては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。 本発明は、 さらに以下の参考例、 実施例、 製剤例、 実験例によって詳しく説 明されるが、 これらは本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を逸 脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、 実施例中の 「室温」 は 0ないし 30°Cを示し、 有機層の乾燥 には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。 「％」 は特記 しない限り重量パーセントを意味する。
赤外吸収スペクトルは、 フーリエ変換形赤外分光光度計を用い、 拡散反射法 で測定した。
本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。
S シングレツ卜 s i ng l e t)
d ダブレツ卜 （d oub l e t)
d d ダブルダブレツト （doub l e dou l e t) d t ： ダブルトリプレツ卜 （doub 1 e t r i p l e t) t ： トリプレット （t r i p l e t)
Q ： クァ レテッ卜 、Qu a r t e t)
m ： マルチプレツト （mu 1 t i p 1 e t )
b r ： ブロード （b r o ad)
J ： カツプリング定数 （c o u p 1 i n g c on s t an t)
H z ： ヘルツ （He r t z)
CDC 13 ： 重クロ口ホルム
DMSO— dfi：重ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
DMF N, N—ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ws c 1 _ェチル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミド 塩酸塩
1 H— N M R ：プロトン核磁気共鳴
(通常フリー体を CDC 13中で測定した。 ） I R ： 赤外吸収スぺクトル
Me ： メチル
E t ： ェチル
HOB t ： 1ーヒドロキシ _ 1.H—ベンゾトリアゾール
1 P E：ジィソプロピルエーテル
実施例
参考例 1
2— [(2—クロ口— 6_ニトロフエニル）メチリデン]マロン酸ジェチル
Figure imgf000073_0001
2—クロロー 6_ニトロべンズアルデヒド（20· 23g)、 マロン酸ジェチル (17.63g)の無水酢酸（36ml)溶液に炭酸水素カリウム（16.48g)を加え、 110°Cで 2 時間撹拌した。 放冷後、 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 4/1)で精製し、 標題化合 物 (34.89g)を得た。
!H- MRS： 1.00 (3H, t), 1.37 (3H, t), 4.03 (2H, q)， 4.36 (2H, q), 7.48 (1H, dt), 7.71 (1H, dd), 8.00 (1H, s), 8.04 (1H, dd).
参考例 2
2— [(5_フルオロー 2—二トロフエニル）メチリデン]マロン酸ジェチル
Figure imgf000074_0001
参考例 1と同様にして標題化合物を得た。
H— NMR(CDC13) δ ： 1.10(3H， t), 1.36(3H, t), 4.15 (2H, q) , 4.35 (2H, q), 7.10 -7.30 (2H, m), 8.13(1H, s), 8.28 (1H, dd).
参考例 3
5—クロロー 2—ォキソ一1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 3—キノリンカルボン酸ェ
Figure imgf000074_0002
2— [(2—クロロー 6—ニトロフエ二リレ）メチリデン]マロン酸ジェチル
(34.89g)のエタノール溶液（200ml)に (TCで水素化ホウ素ナトリゥム（2.02g)を 加えた。 反応液を 0°Cで 30分間撹拌後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さの酢酸溶液 (200ml)に鉄（25.7g) を加え、 90分間加熱還流した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残さに水を 加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 得られた粗結晶を IPEで洗浄し、 標題化合物（16.84g)を得た。
融点： 174— Π6Τ
参考例 4
6—フルオロー 2—ォキソ一1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 3_キノリンカルボン酸
Figure imgf000075_0001
参考例 3と同様にして標題化合物を得た。
融点 166— 168 .
参考例 5
5—クロロー 2—ォキソ一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロ一 3—キノリンカルボン酸
Figure imgf000075_0002
5—クロ口一 2—ォキソ一1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 3 _キノリンカルボン酸ェ チル（15. 23g)の THF (180ml)およびメタノール（120ml)の混合溶液に 1 N水酸化ナ トリウム水溶液（65ml)を 0°Cで滴下した。 反応液を室温で 18時間撹拌した。 反応 液に 1N塩酸（70ml)を 0^で滴下した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 得られた粗結晶を IPEで洗浄し、 標題化合物 (15. 89g)を得た。
融点： 179— 186で.
参考例 6
6 _フルオロー 2 _ォキソ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロ一3—キノリンカルボン酸
Figure imgf000075_0003
参考例 5と同様にして標題化合物を得た。
融点 144一 147°C.
参考例 7
5—クロロー N, N—ジメチル _ 2—ォキソ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロ一 3—キノ リンカルボキサミド
Figure imgf000076_0001
5 _クロロー 2 _ォキソ _ 1, 1, 3, 4—テトラヒドロ一 3—キノリンカルボン酸 (1 1. 34g)、 ジメチルァミン塩酸塩（4. 95g)、 H0Bt (7. 83g)、 WSC UO. 71g)およびト リェチルァミン (17ml)をァセトニトリル（100ml)および THF (100ml)の混合液に 加えた。 反応混合物を室温で 18時間撹拌した。 反応液に 10%クェン酸水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗 浄し、 乾燥後濃縮した。 残さを IPEで洗浄し、 標題化合物 (6. 601g)を得た。 融点： 257— 261 .
参考例 8
6 _フルオロー N, N—ジメチルー 2—ォキソ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロ一 3—キ ノリンカルポキサミド
Figure imgf000076_0002
参考例 7と同様にして標題化合物を得た。
融点 289— 291 °C. (分解）
参考例 9
5—クロロー 3 _ (N, N—ジメチルァミノ）メチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノ
Figure imgf000076_0003
5—クロロー N, N—ジメチルー 2 _ォキソ一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ _ 3 _キノ リンカルボキサミド（5. 059g)の THF懸だく液（180ml)に 1Mポラン/ THF錯塩（80ml) を加えた。 反応液を 6時間加熱還流後、 放冷した。 反応液を氷冷し， 水（2ml)お よび 6N塩酸（50ml)を加え、 室温で 15時間撹拌した後、 濃縮した。 残さのメ夕ノ ール溶液 (50ml)を 24時間加熱還流後、 濃縮した。 残さに 3N水酸化ナトリウム水 溶液を加えて塩基性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマトグラフィー（ 展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 1/10)で精製し、 得られた粗結晶をへキサン で洗浄して、 標題化合物（3. 52g)を得た。
融点： 107— 1 12°
参考例 10
3— (Ν, Ν—ジメチルァミノ）メチル一6—フルオロー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキ
Figure imgf000077_0001
参考例 9と同様にして標題化合物を得た。
融点 104— 105°C.
参考例 11
1— [2—00—ァミノ一3— (インド一ル _ 3 _ィル）プロパノィル]— 5—クロ口
- 3 - (R, S)— (N, N—ジメチルァミノ）メチル一1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン
Figure imgf000077_0002
N_ (9—フルォレニルメトキシカルポニル） _D_トリブトファン（6. 44g)およ び DMF (0. 14ml)の THF (50ml)溶液にォキサリルクロリド（1. 6ml)の THF (15ml)溶液 を 0°Cで滴下した。 反応液を室温で 30分間撹拌後、 5—クロ口— 3—（N, N—ジメチ ルァミノ）メチル—1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 0. 13g)の醉酸ェチル (50ml)溶液および飽和重曹水（25ml)の混合液に 0 で滴下した。 室温で 1時間撹 拌後、 有機層を分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル /へキサン = 1 : 2〜1 : 1)で精製し、 濃縮した。 残さをメタノール（60ml)に溶解し、 ピベリジ ン（2ml)を加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 アルミナカラムクロ マトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル /へキサン =1： 2〜酢酸ェチル /メタノー ル =20： 1)で精製し、 標題化合物 (0.828g)を非晶状粉末として得た。
IR(KBr) :3283, 2934, 2820, 2774, 1647, 1568, 1460, 1354, 1186, 741cm"
1
参考例 12
1— [2— 00—ァミノ一 3—（インドール一 3—ィル）プロパノィル]— 3— (R, S) — (Ν,Ν—ジメチルァミノ）メチル一6—フルオロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノ ύン
Figure imgf000078_0001
参考例 11と同様にして標題化合物を得た。
IR( Br) :3289, 2928, 1644, 1497, 1456, 1244, 742cm"
MASS (APCIMASS), m/z 395 [(M+H) +].
参考例 13
2 クロ口— 2—二トロベンジル）マロン酸ジェチル
Figure imgf000078_0002
5_クロロー 2_ニトロべンズアルデヒド（25 g)、 マロン酸ジェチル（21.6 g) 、 無水酢酸（50 ml)の混合液に炭酸水素カリウム（11.9 g)を加え、 110°Cで 45分 間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮し、 2—（5—クロ口— 2—二トロべンジリデン）マロン 酸ジェチルの粗成績体を得た。
2— (5 _クロ口— 2—二トロべンジリデン）マロン酸ジェチルの粗成績体のェ 夕ノール（250 mi)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（3.3 g)を氷冷下加えた。 30 分間撹拌後、 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 液性を酸性とし、 濃縮した。 残さに水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;へ キサン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製し、 標題化合物 (43 g)を得た。 油状物：
iH- MR (CDC13) δ ： 1.23 (6Η, t), 3.49 (2H, d), 3.84 (1H, t)， 4.19(4H, q)， 7.10-7.46 (2H, m), 7.99 (1H, d).
参考例 14
2 _ (5—クロ口一 2—二トロベンジル）一 1, 3—プロパンジオール
Figure imgf000079_0001
2_ (5—クロ口— 2—二トロベンジル）マロン酸ジェチル（30.0 g)の粗成績体 のエタノール（300 ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（10.3 g)を氷冷下加えた 。 反応液を室温で 12時間撹拌した。 氷冷下、 反応液に 1N塩酸を加え、 室温で 2 時間撹拌後、 濃縮した。 残さを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 (展開溶媒；へキサン〜酢酸ェチル)で精製し、 標題化合物（Π g)を得 た。
融点： 56-58°C
•H-NMR (CDCI3) δ 1.90-2.20 (1H, m), 2.80 (2H, br s)， 2.98 (2H, d), 3.69 (2H, dd)， 3.85 (2H, dd), 7.35 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.92 (1H, d). 参考例 15
2_(R)_ (5—クロロー 2—二トロベンジル）一 3—ヒドロキシプロピル へキ サノアート
Figure imgf000079_0002
2— (5—クロ口一 2—二トロべンジル）_1, 3_プロパンジオール（5.08 g), リ パーゼ PS_ 10527 (天野製薬； 0.75 g), およびへキサン酸ビニル（10 ml)を IPE (500 ml)中で、 35 で21.5 時間振とうした。 酵素をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3/1) に付して、 標題化合物 6.64 g (99¾ ee) を得た。
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ ： 0.91 (3Η, t), 1.25- 1.35 (4H, m), 1.63
6
(2H, m), 2.19 (1H, m), 2.33 (2H, t), 2.93 (1H, dd)， 3.03 (1H, dd), 3.51 (1H, dd), 3.62 (1H, dd), 4.13-4.23 (2H， m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.94 (1H, dd).
IR (KBr) ： 3450, 2957, 1734, 1525, 1343, 1175, 832 cm-1.
[ ¾]D 27=+24.6 ° (c=1.02, 酢酸ェチル）.
参考例 16
2— (R)_ (5—クロ口一2—ニトロベンジル）一3—ヒドロキシプロピル プロピ 才ナート
Figure imgf000080_0001
2—（5—クロ口— 2_ニトロベンジル）— 1, 3_プロパンジオール（5.02 g)、 リ パーゼ PS-10527 (天野製薬： 1.7 g) , およびプロピオン酸ビニル（20 ml)を I PE (500 ml)中で、 35°Cを保って 11 時間振盪した。 この反応液を高速液体クロ マトグラフィ一分析に付したところ、 モノァシル体の収率は 91¾、 鏡像体過剰率 は 98% eeであった。 酵素をろ過して除き、 ろ液を濃縮乾固して、 油状物を得た 。 これをシリカゲルクロマトグラフィー （シリカゲル 200 g, へキサン/酢酸ェ チル = 3/1) に付して、 黄色油状物として標題化合物 (4.21 g, 98% ee) を得た
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- d6) 6 1.16 (3H, t， J = 7.6 Hz), 1.68 (1H, br s, ),
2.2 (2H, m), 2.37 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.94 (1H， dd, J = 7.1 and 13.4 Hz),
3.02 (1H, dd, J = 7.6 and 13.4 Hz), 3.51 (1H, dd, J - 5.7 and 11.5 Hz),
3.62 (1H, dd, J = 4.1 and 11.5 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 6.1 nd 11.5 Hz),
4.21 (1H, dd, J = 4.9 and 11.5 Hz), 7.39 (2H, m, Ph), 7.94 (1H， d， J = 8.5 Hz).
IR (KBr) 3452, 1735, 1525, 1344, 1196, 833 cm"1-
[a]D 28=†7.35 ° (c=1.02, エタノール）
HPLC条件： カラム； CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業） 移動相； n-へキサンノ 2-プロパノール （925/75)
流速； 0. 8 ml/min 検出； UV (225 nm)
保持時間； 20, 24 min.
参考例 17
6—クロロー 3— (R)—へキサノィルォキシメチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキ ノリン
Figure imgf000081_0001
2— 00— (5—クロ口— 2—ニトロベンジル）—3—ヒドロキシプロピル へキサ ノア一ト（400 mg)のァセトニトリル溶液（8 ml)に、 トリェチルァミン（0. 3 ml) を氷冷下加えた後、 塩化メタンスルホニル (0. 11 ml)を加え、 15分間撹拌した。 反応液に氷冷下飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮し、 2—（S)— (5—クロ口— 2—ニトロベンジル）一 3 一 [ (メチルスルホニル）ォキシ]プロピル へキサノア一卜の粗成績体を得た。
2—（S)— (5—クロ口一2—ニトロべンジル）一3— [ (メチルスルホニル）ォキシ ]プロピル へキサノア一卜の粗成績体を THF (3 ml)に溶解し、 氷冷下酢酸（1. 5 ml)加えた後、 亜鉛粉末（760 mg)を加えた。 氷冷下、 30分間撹拌後、 反応液を室 温で 2時間撹拌後、 さらに亜鉛粉末（760 mg)を加え、 1時間撹拌した。 反応液を ろ過し、 ろ液を減圧下濃縮し、 2— (S)—（2—ァミノ一 5—クロ口べンジル）_ 3 一 [ (メチルスルホニル）ォキシ]プロピル へキサノアートの粗成績体を得た。
2 - (S)— (2—ァミノ _ 5 _クロ口ベンジル）一 3— [ (メチルスルホニル）ォキシ ]プロピル へキサノアートの粗成績体に THF (8 ml)およびジイソプロピルェチ ルァミン（1 ml)を加え、 アルゴン気流下、 60°Cで 12時間撹拌した。 反応液に飽 和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水、 飽和食塩水で洗浄し 、 乾燥後、 濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へ キサン〜へキサン：酢酸ェチル =10： 1)で精製し、 標題化合物（234 mg)を得た。 油状物：
[a]D 20 = 一 25. （c = 0.505, メタノール).
参考例 18
1一べンジルォキシカルボニル— 6—クロ口— 3— (R)— (ヒドロキシメチル）
Figure imgf000082_0001
6—クロロー 3_(R)—へキサノィルォキシメチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキ ノリン（3.86 g)のピリジン溶液（20 ml)に、 クロロギ酸べンジル（3.0 ml)を滴下 した。 室温で 30分間撹拌後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を 1N塩酸、 水、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮し、 1 —ベンジルォキシカルボニル—6_クロ口— 3— (R)—へキサノィルォキシメチ ル— 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリンの粗成績体を得た。
1—ベンジルォキシカルポ二ルー 6_クロ口— 3—（R)—へキサノィルォキシメ チル一1, , 3, 4—テトラヒドロキノリンの粗成績体をメタノール（40 ml)と
THF (40 ml)の混合液に溶解し、 氷冷下 1N水酸化ナトリウム水溶液（20 ml)を加え た。 室温で 30分間撹拌後、 反応液に水を加えた後、 濃縮した。 残さを酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン〜へキサン：酢酸ェチ ル =2： 1)で精製し、 標題化合物 (4.30 g)を得た。
油状物：
!H- MR (CDC13) δ ： 1.95(IH, br s), 2.12-2.34(1H, m), 2.50 (1H, dd), 2.89 (1H, dd), 3.40-3.70 (2H, m), 3.71 (1H, dd), 3.85 (1H, dd), 5.20 (1H, d), 5.27 (1H, d)， 7.04-7.20 (2H, m), 7.24-7.52 (5H, m)，' 7.61 (1H, d).
[a]D 20 = -19.3° (c = 0.502, メタノール）.
参考例 19
1—ベンジルォキシカルボニル _6—クロ口— 3— (S)— [(N, N—ジメチルアミ ノ）メチル]一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン
Figure imgf000083_0001
1 _ベンジルォキシカルポ二ルー 6—クロ口 _ 3— (R)—(ヒドロキシメチル） - 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン（4.20 g)のァセトニトリル溶液（84 ml)に、 ト リエチルァミン（3 ml)を氷冷下加えた後、 塩化メタンスルホニル（1.2 ml)を加 え、 15分間撹拌した。 反応液に氷冷下飽和重曹水と水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮し、 1一べンジルォキ シカルボ二ルー 6—クロロ— 3—（R)— [[(メテルスルホニル）ォキシ]メチル] - 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンの粗成績体を得た。
1 _ベンジルォキシカルポニル— 6—クロ口— 3— (R)― [[(メテルスルホニル） ォキシ]メチル ]—1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンの粗成績体を DMSO(50 ml)に 溶解し、 50%ジメチルァミン水溶液（25 ml)を加え、 室温下 36時間撹拌した。 反 応液に 5%炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマトダラ フィ一（展開溶媒;へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =10： 1)で精製し、 標題化合 物 (4.09 g)を得た。
油状物：
!H- MR (CDC13) δ 2.0-2.4(3H, m), 2.20 (6H, s)， 2.46 (1H, dd)， 2.87 (1H, dd), 3.25 (1H, dd), 4.04-4.20 (1H, m), 5.20 (1H, d)， 5.27 (1H, d), 7.04- 7.20 (2H, m), 7.24-7.52 (5H, m), 7.68 (1H, d).
[a]D 20 = -26.0° (c = 0.503, メタノール).
参考例 20
6—クロロー 3— (R)— [(Ν,Ν—ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2, 3，4—テトラヒ
Figure imgf000083_0002
1 -ベンジルォキシカルポニル— 6—クロ口— 3— (S)一 [ (Ν, Ν—ジメチルァ ノ）メチル 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン（3.89 g)を 48%臭化水素酸（20 ml) に溶解し、 室温下 18時間撹拌した。 反応液を、 水で希釈し、 へキサンで抽出し た。 水層に、 8N水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性を pH5とした後、 炭酸カリ ゥムを加えて液性をアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さを再結晶 (へキサン -酢酸ェチル）に より精製し、 標題化合物（1.47 g)を得た。
融点： 112_114°C
[a]D 20 = —46.7° (c = 0.503, メタノール）.
参考例 21
3_[[tert—ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ]— 2—(S)— (5—クロ口一 2_ ニトロベンジル）一 1—プロパノール
Figure imgf000084_0001
2_(R)_(5_クロ口— 2—ニトロベンジル）— 3—ヒドロキシプロピル プロピ オナート （4.21 g)の DMF溶液（20 ml)に、 氷冷下イミダゾール（2.0 g)と tert— ブチルクロロジフエニルシラン（4.0 ml)を順次加えた。 室温で 30分間撹拌後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し 、 乾燥後、 濃縮し、 3— [[tert—ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ ]—2—（S) 一（5—クロ口— 2—ニトロベンジル）プロピル プロピオナート の粗成績体を得 た。
3-[[tert-ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ ] _ 2 _ (S) _ (5—クロ口一 2— ニトロベンジル）プロピル プロピオナー卜の粗成績体のメタノール（40 ml)溶 液に炭酸カリウム（2.0 g)を加え、 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン〜へキサン：酢酸 ェチル =5： 1)で精製し、 標題化合物 (6.15 g)を得た。
油状物：
!H-NMR (CDC13) <5 ： 1.09 (9H, s), 1.94-2.16(1H, m), 2.09 (1H, t), 2.90 (1H, dd), 3.03 (1H, dd), 3.60-3.88 (4H, m), 7.26-7.56 (8H, m), 7.62-7.74 (4H, m), 7.89 (1H, d).
[o!]D 20 = +1.2° (c = 0.376, メタノール).
参考例 22
3-(S)-[[[tert-ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ]メチル]一 6—クロ口
-1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン
Figure imgf000085_0001
3_ [[tert—ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ]一 2—（S)— (5—クロ口一2— ニトロベンジル）一 1一プロパノール（6.00 g)のァセトニトリル溶液（120 ml)に 、 氷冷下トリエチルァミン（3.0 ml)と塩化メタンスルホニル（1.2 ml)を順次加 えた。 15分間撹拌後、 反応液に氷冷下飽和重曹水を加え、 さらに水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮し、 3 — [[tert—ブチル（ジフエニル）シリフレ]ォキシ ]—2—00— (5—クロ口一2—二 トロベンジル）プロピル メ夕ンスルホネ一トの粗成績体を得た。
3_ [[tert—ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ ]—2 _(R)— (5—クロロー 2— ニトロベンジル）プロピル メタンスルホネートの粗成績体の THF (60 ml)溶液に 氷冷下酢酸（60 ml)と亜鉛粉末（12.2 g)を順次加えた。 氷冷下で反応液を 15分間 撹拌後、 さらに室温で 30分間撹拌した。 反応液に亜鉛粉末（8.1 g)を加え、 30 分間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮し、 2—00— (2—アミノー 5 —クロ口ベンジル） -3- [[tert-ブチル（ジフェニル）シリル]ォキシ]プロピル メ夕ンスルホネートの粗成績体を得た。
2—（R)_ (2—ァミノ— 5—クロ口ベンジル）一3— [[tert—ブチル（ジフエニル )シリル]ォキシ]プロピル メタンスルホネートの粗成績体に THF (80 ml)および ジイソプロピルェチルァミン（10 ml)を加え、 テルゴン気流下、 60°Cで 10時間撹 拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 展開溶媒:へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =10： 1)で精製し標題化合物（5.14 g) を得た。 油状物：
JH-NMR (CDCI3) δ : \.06 (9Η, s), 1.34— 1.80(1H， m), 2.08-2.32 (1H, m),
2.50 (1H, dd)， 2.71 (1H, dd), 3.07 (1H, dd)， 3.34-3.50(1H, m), 3.52-
3.76 (2H, m), 6.30-6.42 (1H, m), 7.84-7.96 (2H, m)， 7.20-7.80(1 OH, m).
[a]D 20 = +13.3° (c = 0.433, メタノール).
参考例 23
1_ベンジルォキシカルボニル— 6—クロ口— 3— (S) - (ヒドロキシメチル）― 1， 2, 3, 4—テ卜ラヒドロキノリン
Figure imgf000086_0001
3-(S)-[[[tert-ブヂル（ジフエ二リレ）シリル]ォキシ]メチル]— 6—クロ口 — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン（4.63 g)の酢酸ェチル溶液（50 ml)に、 炭酸 カリウム（7.3 g)の水溶液（50 ml)を加えた。 氷冷下、 反応液にクロロギ酸ベン ジル (3.0 ml)を滴下した。 15分間撹拌後、 反応液を室温で 30分間撹拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾 燥後、 濃縮し、 1_ベンジルォキシカルボニル— 3— (S)_[[[tert—ブチル（ジフ ェニル）シリル]ォキシ]メチル ]—6_クロロー 1, , 3， 4ーテトラヒドロキノリン の粗成績体を得た。
1_ベンジルォキシカルボニル— 3— (S)— [[[tert—ブチル（ジフエニル）シリ ル]ォキシ]メチル]— 6—クロロー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンの粗成績体 の THF(60 ml)溶液に、 氷冷下、 テトラー n—ブチルアンモニゥム フルオリドの THF溶液（1M、 30 ml)を加えた。 室温で 6時間撹拌後、 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン〜酢酸ェチル）で精 製し、 標題化合物（3.40 g)を得た。
油状物：
!H- MR (CDCI3) (5 ： 1.95 (1H, br s), 2.12-2.34(1H, m), 2.50 (1H, dd), 2.89 (1H, dd), 3.40-3.70 (2H, m), 3.71 (1H, dd), 3.85 (1H, dd), 5.20 (1H, d), 5.27 (1H, d), 7.04-7.20 (2H, m), 7.24-7.52 (5H, m), 7.61 (1H, d).
[a]D 20 = +20.3° (c = 0.381, メタノール).
参考例 24
1—ベンジルォキシカルボニル— 6 _クロ口一 3 _ (R)— [ (N, N_ジメチルァ ノ）メチル ]— 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン
Figure imgf000087_0001
1_ベンジルォキシカルポニル— 6_クロ口— 3_(S)— (ヒドロキシメチル）— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン（3.3 g)のァセトニトリル溶液 (66 ml)に氷冷下 トリェチルァミン（3 ml)と塩化メタンスルホニル（1.0 ml)を順次加えた。 15分 間撹拌後、 反応液に氷冷下飽和重曹水を加え、 さらに水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮し、 1一べンジルォキ シカルポニル— 6—クロ口— 3— (S)— [[(メテルスルホニル）ォキシ]メチル] - 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンの粗成績体を得た。
1一ベンジルォキシカルポニル— 6—クロ口—3— (S)_[[ (メチルスルホニル） ォキシ]メチル ]ー1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンの粗成績体の DMS0(40 ml)溶 液に 50%ジメチルァミン水溶液（20 ml)を加え、 室温下 48時間撹拌した。 反応液 に飽和重曹水および水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマトグラフィー（展開 溶媒;へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =10： 1)で精製し標題化合物（3.3 g)を得 た。
油状物：
JH-NMR (CDC13) δ ： 2.0-2.4(3H, m), 2.20 (6H, s), 2.46 (1H, dd), 2.87 (1H, dd), 3.25 (1H, dd), 4.04-4.20 (1H, m), 5.20 (1H, d), 5.27 (1H, d), 7.04- 7.20 (2H, m), 7.24-7.52 (5H, m), 7.68 (1H, d).
[a]D 20 = +30.5° (c = 0.158, メタノール）.
参考例 25
6—クロロー 3_(S)— [(N, N—ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2, 3， 4ーテトラヒ N.Me
Me
1—ベンジルォキシカルポニル— 6—クロ口— 3— (R)— [ (N， N—ジメチルアミ ノ）メチル ]— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン（3. 2 g)を 48%臭化水素酸（16 ml) に溶解し、 室温下 24時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 へキサンで抽出した 。 水層に、 8N水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性を pH約 5とした後、 炭酸カリ ゥムを加えて液性をアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽' 和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 析出した結晶をへキサンで洗浄し、 標題 化合物（1. 85 g)を得た。
融点： 110— 114°C
[ a] D 20 = +46. 7° (c = 0. 502, メタノール）.
参考例 26
2— [ (2—ニトロフエニル）メチリデン]マロン酸ジェチル
Figure imgf000088_0001
2 _ニトロべンズアルデヒド（10. 0 g)， マロン酸ジェチル（15 ml) , ピベリジ ン（1. 3 ml) のベンゼン（90 ml)溶液を共沸により水を除去しながら 25 時間加熱 還流した。 反応液を濃縮し、 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒 ：へキサン/酢酸ェチル = 4/1) に付して、 標題化合物（7. 16 g)を得た。
!H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1. 03 (3Η, t) , 1. 36 (3H, t) , 4. 08 (2H, q) , 4. 34 (2H,
6
q)， 7. 43 (1H, d) , 7. 64 (1H, dt)， 7. 57 (1H, dt) , 8. 19 (1H, s) , 8. 21 (1H, dd) . IR (KBr)： 1731, 1721, 1526, 1344, 1260, 1214, 1203 cm'1.
参考例 27
2—（2—二トロベンジル）一 1， 3—プロパンジオール
Figure imgf000088_0002
2— [ (2—ニトロフエニル）メチリデン]マロン酸ジェチル（7. 16 g)をメタノー ル（25 ml)に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム（0.929 g)を加えた。 室温にて 1.5 時間撹拌後、 反応液に 1 N 塩酸を加え、 濃縮した。 残さを酢酸ェチルに溶解し 、 水、 ついで飽和食塩水にて洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残さを 0.1Mリン酸緩 衝液 （pH 7.0) 30 ml, THF30 mlに溶解した。 反応液に水素化ホウ素ナトリ ゥム（4.59 g)を加えた。 室温にて 4.5時間撹拌後、 反応液に飽和塩化ァンモニゥ ム、 酢酸、 1N塩酸を順次加え、 酢酸ェチルで抽出した。 '有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒 ：へキサン/酢酸ェチル 1/5) に付して、 標題化合物（1.45 g) を得た。
融点： 103— 104°C (再結晶溶媒：へキサン/酢酸ェチル).
参考例 28
—二トロベンジル） プロピル ァセ夕一卜
Figure imgf000089_0001
2—（2_ニトロべンジル）_1, 3—プロパンジオール（1.02g), リパーゼ P (天 野製薬； 1.0 g) , 酢酸ビニル（1.0 ml)を IPE (300 ml)中で、 35°Cで 5.5時間振と うした。 反応液を高速液体クロマトグラフィー分析に付したところ、 モノァシ ル体の収率は 92 鏡像体過剰率は 90% eeであった。
HPLC条件： カラム； CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業）
移動相； へキサンノ2—プロパノール （925/75)
流速； 0.8 ml/min
温度； 室温
検出； UV (224 nm)
保持時間； 22, 27 min.
参考例 29
2—（ブロモメチル） _1_クロ口一3—ニトロベンゼン
Figure imgf000089_0002
2—クロロー 6—ニトロべンズアルデヒド （25 g)のメタノール（600 ml)溶液に 、 （TCで水素化ホウ素ナトリウム （5. l g)を加えた。 同温度で 30分間撹拌後、 反 応液にゆっくり希塩酸を注ぎ、 室温で撹拌した。 反応液を濃縮し、 残さに酢酸 ェチルと水を加えて分液抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃 縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製 (展開溶媒：へキサン/酢 酸ェチル =3/1)した。 得られた結晶を冷却したへキサンにて洗浄し、 （2—クロ口 一 6—二トロフエニル）メタノール （23. 0 g) を得た。
窒素気流下、 2 _クロ口— 6—ニトロフエニルメタノール （22 g)に 48%臭化水 素酸 （250 ml)を加えて、 90°Cで 30分間撹拌した。 反応液を IPEで抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフ ィー (展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =6/1)により精製した。 得られた固体をへ キサンで洗浄して、 標題化合物（27. 2 g)を得た。
^- MR (CDC13) δ ： 4. 88 (2Η, s)， 7. 44 (1H, t) , 7. 70 (1H, d) , 7. 87 (1H, d) .
IR (KBr) ： 1523, 1351 cm-1.
参考例 30
2—（2—クロ口— 6—ニトロベンジル）マロン酸ジェチル
Figure imgf000090_0001
マロン酸ジェチル （19. 3 ml)のジメトキシェタン（400 ml)溶液に 0°Cで水素化 ナトリウム（油性 60 , 5. 1 g) , 2— (ブロモメチル）— 1 _クロロー 3 _ニトロべ ンゼン （26. 5 g)のジメトキシェタン（100 ml)溶液を順次 0°Cで加えた。 同温度 で 30分間撹拌後、 反応液に冷水を加えて撹拌後、 濃縮した。 残さに水と酢酸ェ チルを加えて分液抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した 。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5/1) で精製し、 標題化合物 (35. 7 g)を得た。
!H- MR (CDCI3) <5 ： 1. 23 (6H, t) , 3. 67 (2H, d) , 3. 81 (1H, t) , 4. 17 (4H, q) , 7. 36 (1H, t) , 7. 63 (1H, d) , 7. 76 (1H, d). IR (neat) ： 1733, 1534 cm—1.
参考例 31
2 - (2—クロロー 6—二トロべンジル）_ 1, 3_プロパンジオール
Figure imgf000091_0001
2—（2—クロ口一 6—ニトロベンジル）マ口ン酸ジェチル（35 g)のジェチルェ 一テル（275 ml)溶液にメタノール（11. 5 ml)を加えた。 反応液に室温で水素化ホ ゥ素リチウム （6. Og)を加えた。 反応液を冷たい希塩酸にゆっくり注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮し、 得られた粗生 成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =2/2. 5 〜1/1. 5)にて精製し、 標題化合物（15. 9 g)を得た。
非晶状粉末：
]H-NMR (CDC13) (5 ： 2. 05 - 2. 20 (1H, m) , 2. 25 (2H, br s)， 3. 10 (2H, d) , 3. 09 -3. 80 (4H, m) , 7. 33 (1H, t) , 7. 63 (1H, d) , 7. 69 (1H， d) .
IR (KBr) ： 3508, 3431, 1526, 1359 cm—1.
参考例 32
(+) - 2 - (2—クロロー 6—ニトロベンジル）—3—ヒドロキシプロピル— 1 _プロ
Figure imgf000091_0002
2— (2—クロ口— 6—二トロベンジル）—1, 3—プロパンジオール（11. 02 g)、 MEITO Lipase AL (名糖産業； 0. 3 g) 、 プロピオン酸ビニル（50 ml)を IPE (1000 ml)中で、 35 :で 24 時間振とうした。 反応液を高速液体クロマトグラフィー分 析に付したところ、 モノァシル体の収率は 90%、 鏡像体過剰率は 98% eeであった 。 酵素をろ過して除き、 ろ液を濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィ 一 （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3/1) に付して、 標題化合物 12. 59 g (93¾, 96¾ ee) を得た。 !H- MR (D SO-d ) δ 1.14 (3H, t), 1.8 (1H, br s), 2.28 (1H， m), 2.34
6
(2H, q), 3.14 (2H， d), 3.55 (1H, dd)， 3.61 (1H, dd)， 4.11 (1H, m), 4.21
(1H, dd)， 7.34 (1H, t), 7.63 (1H, t), 7.69 (1H, t),
IR (KBr) ： 3456, 1736, 1531, 1358, 1193, 801 cm—1.
[ひ] D 28=+13.3 。 (c=l.11,エタノール）
HPLC条件： カラム； CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業）
移動相； へキサン Z2—プロパノール （950/50)
流速； 0.5 ml/min
温度； 室温
検出； UV (225 體)
保持時間； 51, 56 min.
参考例 33
2- (5—クロ口— 2—二トロベンジル）一 1, 3—プロパンジオール ビスプロピ オナー卜
Figure imgf000092_0001
2— (5—クロ口一2—ニトロベンジル）一1， 3—プロパンジオール（150 mg)の THF (5.0 ml)溶液に塩化プロピオニル（0.212 ml)とトリエチルァミン（0.344 ml) を順次加えた。 室温で 5時間撹拌後、 反応液を濃縮し、 IPEを加えた。 有機層を 、 水、 次いで飽和食塩水にて洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残さをシリカゲルク 口マトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1) にて精製して、 標題 化合物（219 mg)を得た。
IR (KBr) ： 1740, 1526, 1346, 1180, 835 cm—1.
参考例 34
2— (5—クロ口— 2—ニトロベンジル）一 3—ヒドロキシプロピル—1—プロピオ ナー卜
Figure imgf000093_0001
2- (5—クロ口 _2—二トロべンジル） _1, 3—プロパンジオール一 1—プロピ オナート（20 mg)、 Lipase PS (天野製薬； 20 mg) および水（0.1 ml)を IPE (2.0 ml)中で、 35^で 24 時間振とうした。 反応液を高速液体クロマトグラフィー分 析に付したところ、 モノァシル体の収率は 67 、 鏡像体過剰率は 91% eeであった
HPLC条件： カラム； CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業）
移動相； へキサンノ2—プロパノール （925/75)
流速 0.8 ml/min
温度
検出； UV (225 nm)
保持時間； 21, 24 min.
参考例 35
1— [2—0 —ァミノ一 3—（インドール一 3—ィル）プロパノィル]— 6—クロ口
— 3—（S)— (N, N—ジメチルァミノ）メチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン
Figure imgf000093_0002
参考例 11と同様にして標題化合 を得た。
IR(KBr) ： 3280, 2928, 1653, 1487, 1356, 1235, 1098, 743 cm一1.
[ひ] D20 = 一 240° (c = 0.501, メタノール).
MASS(APCIMASS) ： m/z 411 [(M+H) +].
参考例 36
3—（R, S)—（Ν,Ν—ジメチルァミノ）メチル—1一 [3— (インドール一3—ィル） — 2— [(R)_4—（3—メチル _2_ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H—べンズイミダゾ ール— 1_ィル）ピベリジルカルポニルァミノ]プロパノィル]一 1, 2, 3, 4—テト ラヒドロキノリン
Figure imgf000094_0001
後述の実施例 21と同様にして標題化合物を得た。
IR (KBr) ： 3252, 2936, 1694, 1634, 1495, 1435, 1246, 750cm"1.
MASS (APCIMASS) , m/z 634 [ (M+H) +] .
参考例 37
1—ベンゾィル一 N— [ (1R)— 2— [3— (ジメチルァミノ）メチル]一 1, 2， 3, 4—テ トラヒドロ一 1—キノリニル ] _ 1— (インドール一 3—ィルメチル）一2—ォキソ ェチル]一 4ーピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000094_0002
1一 [2—（R)—ァミノ一3— (ィンドール一 3—ィル）プロパノィル]一 3— (R, S) 一（N， N—ジメチルァミノ）メチル一1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン（151mg)、 1 —ベンゾィルー 4—ピぺリジンカルボン酸（104mg)および HOBt (68mg)をァセトニ トリル (5ml)に加えた混合液に WSC (84mg)およびトリェチルアミン (0. 07ml)を室 温で加えた。 反応液を室温で 16時間撹拌後、 反応液に 10%炭酸カリウム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮 した。 残さをアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /メタ ノール = 10/1)で精製し、 標題化合物（205mg)を非晶状粉末として得た。
IR (KBr) ： 3285, 2942, 1634, 1493, 1447, 743, 708cm"1.
参考例 38
3- (4-ピベリジニル）プロピオン酸 塩酸塩
Figure imgf000095_0001
3 - [1 - (ァセチル) -4-ピぺリジニル]プロピオン酸 (10. 34g)を濃塩酸 (30ml)に 加え、 6時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 エタノールおよび I P Eで洗浄し
、 標題化合物 (9. 195g)を得た。
融点： 247-250°C 参考例 39
3- Π- (トリフルォロアセチル ) -4-ピベリジニル]プロピオン酸
Figure imgf000095_0002
3- (4-ピベリジニル）プロピオン酸 塩酸塩（7. 77g)のメタノール（40ml)溶液に トリフルォロ酢酸ェチル（6ml)およびトリェチルァミン（1 1. 2ml)を加え、室温で
24時間撹拌した。 4N塩酸/酢酸ェチル溶液（12ml)を加え、 濃縮した。 残さに酢酸 ェチルを加え不要物をろ別後、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル)で精製し、 標題化合物（9. 132g)を得た。 融点： 55- 60。C
参考例 40
(4-ヒドロキシ -卜ピベリジニル）（フエニル）メタノン
Figure imgf000095_0003
氷冷下、 4-ヒドロキシ-卜ピペリジン（10. 1 2g) およびトリェチルァミン (13. 9ml)の THF (l OOml)溶液に塩化ベンゾィル（14. 06g)を加えた。 室温で 12時間 撹拌後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 後、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェ チル /へキサン = 1/1)で精製し、 得られた粗結晶を I P Eで洗浄し、 標題化合物 (14.24g)を得た。
融点： 86— 89°C
参考例 41
tert-ブチル 2- [(卜ベンゾィル- 4-ピぺリジニル）ォキシ]酢酸
屮
Figure imgf000096_0001
(4-ヒドロキシ-卜ピペリジニル）（フエニル）メタノン（8.2g)および tert-ブチ ル ブロモ酢酸（11.7g)のトルエン溶液（80ml)に、 硫酸水素テトラプチルアンモ ニゥム 01.7g)および NaOH (40g) 水溶液 (40ml)を加えた。 反応液を室温で 24時 間撹拌後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾 燥後、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：酢酸 ェチル /へキサン = 1/1)で精製し、得られた粗結晶を I PEで洗浄し、 標題化合 物（13.4g)を得た。
!H-NMR (CDC") 6 1.48 (9H, s), 1.54-2.08 (4H, m), 3.10-3.80 (4H, m)， 3.84-4.20 (1H, m), 4.02 (2H, s), 7.40 (5H, s).
参考例 42
2 - [(卜ベンゾィル- 4-ピぺリジニル）ォキシ]酢酸
Figure imgf000096_0002
tert—ブチル 2 - [(卜ベンゾィル -4-ピベリジニル）ォキシ]酢酸（11.46g)を卜 リフルォロ酢酸 (35ml)に加え、 室温で 3時間撹拌し、 濃縮した。 残さに酢酸ェチ ルを加え、 水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 得られた粗結晶 をジェチルエーテルで洗浄し、 標題化合物（6.03g)を得た。 融点： 100-103°C.
参考例 43
c i s-4- (ベンゾィルアミ
Figure imgf000097_0001
氷冷下、 酢酸ェチル（50ml)、 10%炭酸ナトリウム水溶液（50ml)および水（50ml) の混合溶液に、 ci s- 4-アミノシクロへキサンカルボン酸 （5. 19g)および塩化べ ンゾィル（14. 06g)の酢酸ェチル溶液（20ml)を加えた。 室温で 12時間撹拌後、 1N 塩酸（60ml)を加え、 酢酸ェチル /THFの混合溶液で抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 得られた粗結晶を I P Eで洗浄し、 標題化合 物（6. 86g)を得た。
融点： 194-196
以下の参考例に記載の化合物は参考例 13と同様にして合成した。
参考例 44
2- (2, 6-ジニトロベンジル）マロン酸ジェチル
Figure imgf000097_0002
!H-NMR (CDCl ) δ 1. 3 (6H, t, J = 7. 1 Hz) , 3. 71 一 3. 75 (3H, m) , 4. 18
3
(4H, q, J = 7. 1 Hz) , 7. 60 (1H, d， J = 8. 2 Hz) , 8. 06 (2H, d, J = 8. 1 Hz) . 参考例 45
5 -ァミノ- 2-ォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 3-キノリンカルボン酸ェチル
Figure imgf000097_0003
2- (2, 6-ジニトロベンジル）マロン酸ジェチル（6. 47g)をエタノール（60ml)と THF (60ml)に溶解した。 この溶液に 10%パラジウム一炭素（0.65g)を加えて、 1気圧の水素雰囲気下、 室温で 64時間撹拌した。 触媒をろ過により取り除いて、 溶媒を濃縮した。 得られた残さを酢酸ェチル /I PEで洗浄し、 標題化合物 (4.97g)を黄色粉末として得た。
^-NMR (CDC1 ) (5 : 1.26 (3H, t， J = 7.1 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 6.7, 15.8
3
Hz), 3.17 (1H, dd, J = 8.9, 15.8 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 6.7, 9.0 Hz), 3.72 (2H, s)， 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.42 (1H, d， J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H， s).
参考例 46
ベンジル 3- [(ジメチルァミノ）カルボニル] - 2 -ォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ
-5-キノリニルカーバメート
Figure imgf000098_0001
5-ァミノ- 2 -ォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 3-キノリンカルボン酸ェチル (4.97g)の T H F (70m 1 )懸濁液に炭酸ナトリウム（7.15g)の水溶液 (70m 1 )を加え 氷冷し、 クロロギ酸べンジル（2.90ml)を滴下した。 反応液を 1時間撹拌後、 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。
得られた残さのエタノ一ル（50ml)懸濁液に、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 (13ml)を加えた。 反応液を 50 で 1.5時間撹拌した。 冷却後、 1N塩酸水（26ml) を加え、 1時間撹拌した。 生じた沈殿をろ取して、 水、 次いでへキサンで洗浄、 乾燥した。
得られた残さを、 ジメチルァミン塩酸塩（0.98g)、 H0Bt(2.23g), WSC(2! 88g) およびトリェチルァミン（1.67ml)のァセトニトリル（70ml)溶液に加えた。 反応 混合物を 50°Cで 12時間撹拌した。 冷却後、 反応液に 10%炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えた。 生じた沈殿をろ取し、 水、 次いで I P Eで洗浄、 乾燥して、 標 題化合物 (3.19g)を淡茶色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d ) δ ： 2.87 - 3.30 (8Η, m), 3.92 (1H, dd, J = 7.1, 12.0 Hz), 5.12 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.35— 7.44 (5H, m), 9.17 (1H, s)， 10.32 (1H, s). 参考例 47
5-ァミノ- N, N-ジメチル- 2 -ォキソ -1, 2, 3， 4 -テトラヒドロ- 3 -キノリンカルボキ
Figure imgf000099_0001
ベンジル 3- [(ジメチルァミノ）カルボニル] -2-ォキソ -1, , 3, 4-テトラヒド ロ- 5-キノリニルカーバメート（3.17g) を、 70°Cで THF (120ml)/メタノール (120ml)混合溶媒に溶解した。 この溶液に 10%パラジウム—炭素（0.65g)を加え て、 1気圧の水素雰囲気下、 70°Cで 12時間撹拌した。 冷却後、 触媒をろ過により 取り除いて、 溶媒を濃縮した。 得られた残さを THF/ジェチルエーテルで洗浄 し、 標題化合物（2. Olg)を淡黄色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d ) δ : 2.78— 2.88 (5Η, m), 3.02 (3H, s), 3.94 (1H， t,
6
J = 10.3 Hz), 5.00 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (1H, t， J = 7.9 Hz), 10.04 (1H， s).
参考例 48
3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 5-キノリンアミン
Figure imgf000099_0002
5-ァミノ- N, N-ジメチル- 2-ォキソ -1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 3 -キノリンカルボ キサミド（2. Olg) の THF (20ml)溶液にボラン- THF錯塩の THF溶液 （1M, 100ml)を加えた。 反応液を 3.5時間加熱還流後、 反応液に氷冷下、 水を加え、 濃 縮した。 残さをメタノール（15ml)に溶かし、 6N塩酸（60ml)を加え 12時間加熱還 流した。 冷却後、 反応液を水酸化ナトリウム水で塩基性とし、 THF/酢酸ェチ ル =1/1で抽出した。 有機層を乾燥後、 濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマ トグラフィ一（展開溶媒;へキサン/酢酸ェチル =2/1〜1/1〜1/2)で精製し、 標題 化合物 02g)を黄色油状物として得た。
!H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.09 - 2.25 (10H, m), 2.58 - 2.68 (1H, m), 2.87― 2.97
3
(1H, m), 3.30 - 3.38 (1H, m), 3.55 (2H, s)， 6.01 (1H, dd, 1.1， 7.9 Hz), 6.08 (1H, dd, J = 1.1, 8.9 Hz), 6.81 (1H, t, J = 7.9 Hz).
参考例 49
N- {3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2， 3， 4-テトラヒドロ- 5-キノリニル}ァセト
Figure imgf000100_0001
3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 5-キノリンァミン (1.02g) のピリジン（10ml)溶液に、 氷冷下、 無水酢酸（0.472ml) の THF(3ml) 溶液を滴下し、 2時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残さをアルミナカラムクロ マトグラフィ一（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチ ル /エタノール =20/1)で精製し、 標題化合物（1.04g)を非晶状粉末として得た。
!H- MR (CDC1 ) δ ： 2.17 - 2.33 (13H, m), 2.72 (1H, dd, J = 2.6, 14.4 Hz),
3
2.89— 2.99 (1H, m), 3.30— 3.38 (1H, m), 3.95 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.92― 7.08 (3H, m).
以下の参考例 50〜52に記載の化合物は参考例 11と同様にして合成した。
参考例 50
N- { 1 - [ (2R) -2-ァミノ - 3_ (トインドール- 3-ィル）プロパノィル] -3- [(ジメチル ァミノ）メチル ]-1, 2, 3， 4-テトラヒドロ- 5-キノリニル}ァセトアミド
Figure imgf000101_0001
IR (KBr) ： 3287, 2940, 1651, 1456, 1289, 745cm- 1.
MASS (APCIMASS) , m/z 434 [ (M+H) +] .
参考例 51
1— [2— (R)—ァミノ一 3— (インドール一 3 Γル）プロパノィル]— 6—クロ口 — 3— 00— (N, N—ジメチルァミノ）メチル一1, , 3, 4—テトラヒドロキノリン
Figure imgf000101_0002
N— (9—フルォレニルメトキシカルボ二ル）— D—トリプトファン（6. 5g)およ び DMF (0. 57ml)の THF (200ml)溶液にォキサリルクロリド（8. 20ml)の THF (50ml)溶 液を (TCで滴下した。 反応液は 0 で 90分間撹拌後濃縮し、 残さを THF (300ml)に 溶解した。 この溶液を 6—クロ口一 3— (Ν, Ν—ジメチルァミノ）メチル一1, 2, 3, 4 —テトラヒドロキノリン（6. 50g)、 硫酸水素テトラプチルアンモニゥム （0. 50g ) および水酸化ナトリウム （粉末、 4. 00g) の THF (80ml)溶液に 0°Cで滴下した。 室温で 30分間撹拌後、 反応液を氷水 （400ml) にあけ、 酢酸ェチル （500ml) で 抽出した。 有機層を水 （400ml) 、 飽和食塩水 （300ml) で洗浄し、 乾燥後、 濃 縮した。 残さをアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸ェチル)お よびシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン-酢酸ェチル 1 : 1, 酢酸ェチル， 酢酸ェチル-メタノール 10 : 1) で精製した。 得られた淡黄色 アモルファスをメタノール（200ml)に溶解し、 ピぺリジン（2ml)を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 アルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶 媒；酢酸ェチル /へキサン =1： 2〜酢酸ェチル /メタノール =10： 1)で精製し、 標題化合物（8.91g)を非晶状粉末として得た。
IR(KBr) ： 2942, 1645, 1487, 1456, 743 cm-1.
[ひ] D 20=-198.4° (c=0.301, MeOH)
参考例 52
1— [2_ (S)—ァミノ一 3— (インド一ル一 3—ィル）プロパノィル]— 5—クロ口
—3— (R,S)—（N，N—ジメチルァミノ）メチル一1， 2， 3,4—テトラヒドロキノリン
Figure imgf000102_0001
N—（9—フルォレニルメトキシカルボニル） — L一トリブトファン（3.30g)お よび DMF (0 · 10m 1.)の THF (30m 1 )溶液にォキサリルクロリド（0 · 75m 1 )の THF (20m 1 ) 溶液を (TCで滴下した。 反応液は室温で 2時間撹拌後濃縮し、 残さを THF(30ml) に溶解した。 この溶液を 5_クロ口— 3— (Ν,Ν—ジメチルァミノ）メチル一
1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン（0.50g)およびトリェチルァミン （0.75ml) の THF(15ml)溶液に 0 で滴下した。 0 で 30分間撹拌後、 反応溶液を氷水 （50ml ) に加え、 酢酸ェチル （50ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾 燥後、 濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸ェ チル /へキサン =1： 2〜1： 1)で精製した。 得られた淡黄色アモルファスをメタ ノール（10ml)に溶解し、 ピぺリジン（0.5ml)を加え、 室温で 12時間撹拌した。 反 応液を濃縮し、 アルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル /へ キサン =1： 2〜酢酸ェチル /メタノール =10： 1)で精製し、 標題化合物（0.51 g) を非晶状粉末として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.99— 2.17(4H,m), 2.15 (6H, s), 2.5(1H, br m), 2.8- 3.2(2H, br m), 3.5(1H, br m), 4.5 (2H, . m) , 6.9- 7.4 (8H, m), 7.90H, br m) . 参考例 53
1 - [2-00-ァミノ- 3 - (卜インドール- 3-ィル） -3 -プロパノィル] 6 -クロロ- 3- (R)-(l-ピロリジニルメチル)- 1,2， 3， 4-テトラヒドロキノリン
Figure imgf000103_0001
参考例 51 と同様にして標題化合物を得た。
IR(KBr) ： 2965, 2793, 1647， 1487, 741cm-1.
MASS ;(FAB) , m/z 625.2 [(Μ+Η)+]
参考例 54
6-クロ口- 3- (S) -(卜ピロリジニルメチル) - 1 , 2， 3， 4-テトラヒドロキノリン
Figure imgf000103_0002
参考例 25と同様にして標題化合物を得た。
IR(KBr) ： 3250, 2913, 2793, 1607, 1495, 1304, 1283， 1121, 801cm-1. MASS (FAB) , m/z 625.2 [( +Η) +]
参考例 55
卜べンジルォキシカルボニル- 6-クロロ- 3- (R) - (卜ピロリジニルメチル) - 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
Figure imgf000103_0003
参考例 24と同様にして標題化合物を得た。
IR(KBr) ： 2957, 2786, 1713, 1485, 1024, 816, 762, 737dn_1.
MASS (FAB), m/z 625.2 [(M+H) +]
参考例 56
1— [(1—メチルー 1一インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] —4ーピベリジ ンカルボン酸
Figure imgf000104_0001
イソ二ペコチン酸ェチル（5. 50g)のァセトニトリル（70ml)— TH F (35ml)混 合溶液に、 （1 —メチル _ 1 —インドール— 2—ィル） カルボン酸（6. 13g)、 WSC (8. 03g)、 H0Bt (5. 39g)を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を、 1規定塩 酸水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残さをメタノール（50ml)— T H F (100ml)混合溶液に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（50ml)を加え、 室温 で終夜攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水（70ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出した 。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた粗結晶を I P Eで洗浄し、 標題化合物（9. 505g)を得た。
融点： 1 9 0— 1 9 2 °C
参考例 57
1 一 [ ( 5 —フルオロー 1 —メチル— 1 —インドール— 2—ィル） カルボニル] 一 4ーピぺリジンカルポン酸
Figure imgf000104_0002
参考例 56と同様にして標題化合物を得た。
IR(KBr) ： 2928, 1720, 1613, 1468, 1190, 787cm"1
参考例 58
4一 [ (ベンゾィルァミノ）メチル]シクロへキサンカルボン酸
Figure imgf000104_0003
氷冷下、 トラネキサム酸 （3. 14g)、 炭酸カリウム（8. 29g)および水（120ml)の 混合溶液に、 塩化ベンゾィル（2.81g)の酢酸ェチル溶液（12ml)を加えた。 室温で 12時間撹拌後、 1N塩酸を加え、 pHをおよそ 4に調整した。 生じた沈殿をろ過に より集め、 水で洗浄し、 乾燥した。 得られた粗結晶をへキサンで洗浄し、 標題 化合物 (4.76g)を得た。
】H— NMR (DMSO-d ) δ ： 0.96 - 1.16 (2Η, m), 1.3 一 1.70 (3H, m), 1.87一
6
1.95 (2H, m), 2.02 - 2.10 (2H， m), 2.21— 2.35 (1H, m), 3.33 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.26 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.38 - 7.54 (3H, m), 7.74 - 7.79 (2H, m).
参考例 59
t.e r t—ブチル N_ (4—べンジリデンビペリジン一 1 _ィル） カルバメ 一卜
Figure imgf000105_0001
ベンジルブロミド（2.58g)と亜リン酸トリェチル（2.49g)の混合物を 100°C で 8時間加熱撹拌した。 冷却後、 反応混合物を減圧乾燥して、 ベンジルリン酸 ジェチル（3.42g)を無色油状物として得た。
N-B 0 c—ピペリドン（2.99g)と上記生成物の THF (40ml)溶液に、水素化 ナトリウム， 60%油状物（1.76g)を室温で加え、 80°Cで 1.5時間加熱撹拌した。 冷却後、 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後、 溶 媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキ サン/酢酸ェチル =20： 1〜10： 1) で精製し標題化合物（1.58g)を得た。
!H- MR (CDC1 ) δ : 1.47 (9Η, s)， 2.33 (2H, dt, J = 0.8, 5.9 Hz), 2.46
3
(2H, dt, J = 1.0, 5.9 Hz), 3.40 (2H， t， J = 6.2 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.36 (1H, s)， 7.17 - 7.33 (5H, m).
参考例 60
t e r t—ブチル N— [4— [ (2—フルオロフェニル） メチリデン] ピぺ リジン一 1—ィル] 力ルバメート
Figure imgf000106_0001
参考例 59と同様にして標題化合物を得た。
!H-NMR (CDC1 ) δ : 1.48 (9H， s), 2.31-2.39 (4H, m), 3.41 (2H, t， J =
3
6.0 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.27 (1H, s), 6.96 - 7.18 (4H, m). 参考例 61
t e r t—ブチル N— [4- (2—フルォロベンジル） ピぺリジン— 1ーィ ル] 力ルバメート
Figure imgf000106_0002
t e r t—ブチル N— [4— [ (2—フルオロフェニル） メチリデン] ピぺ リジン— 1—ィル] 力ルバメート（2.67g)のメ夕ノール（50ml)溶液に 10%パラジ ゥムー炭素（0.27g)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 12時間攪拌した。 不溶物をろ 過により取り除いた後、 母液を濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（展開溶媒；へキサン/酢酸ェチル =10: 1)で精製し標題化合物 (2.65g) を得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ： 1.08— 1.27 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.69— 1.79 (3H, m),
3
2.63-2.77 (4H, m), 3.30 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.05 —4.14 (2H, m), 4.50 (2H, s), 7.26-7.35 (5H, s) .
参考例 62
t e r t—ブチル N— [4— （4—クロロフエノキシ） ピぺリジン一 1—ィ ル] 力ルバメート
Figure imgf000107_0001
水素化ナトリウム， 60 油状物（1.0g)の N, N—ジメチルホルムアミド（100ml) 懸濁液に 4—クロ口フエノール （3.21g)を室温で加え、 1 5分間攪拌した。 反 応混合物に t e r t—プチル 4_ [ (メチルスルホニル） ォキシ] — 1ーピ ペリジンカルボキシラート（6.98g)を室温で加え、 8 0 で 8時間加熱撹拌した 。 冷却後、 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄 、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒；へキサン/酢酸ェチル =10： 1〜5： 1) で精製し標題化合物（3.52g)を得 た。
!H-NMR (CDC1 ) δ 1. 7 (9Η, s), 1.65-1.96 (4H, m), 3.29-3.39 (2H, m),
3
3.62-3.76 (2H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 6.84 (2H, dd, J = 2.2, 6.8 Hz), 7.23 (2H, dd, J = 2.4, 6.8 Hz).
以下の参考例 63〜64に記載の化合物は参考例 62と同様にして合成した。
参考例 63
t e r t—ブチル N— [4— （4ーメトキシフエノキシ） ピぺリジン一 1 _ ィル] 力ルバメート
Figure imgf000107_0002
-MR (CDC1 ) (5 : 1.47 (9H, s), 1.63-1.96 (4H, m), 3.23-3.35 (2H, m),
3
3.65-3.77 (5H, m), 4.26-4.38 OH, m), 6.78 (2H, s), 6.84-6.85 (2H， m). 参考例 64
t e r t—ブチル N_ [4— （ 4一フルオロフエノキシ） 1一 ィル] 力ルバメート
Figure imgf000108_0001
!H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.47 (9Η, s), 1.67-1.96 (4H, m), 3.25-3.37 (2H, m),
3
3.64-3.74 (2H, m), 4.32-4.42 (1H, m), 6.78-7.01 (4H， s).
参考例 65
t e r t—ブチル N_ [4- (4—シァノフエノキシ） ピぺリジン一 1ーィ ル] 力ルバメート
Figure imgf000108_0002
水素化ナトリウム， 60%油状物（0.44g)の N， N—ジメチルホルムアミド（20ml) 懸濁液に t e r t—ブチル 4—ヒドロキシメチル— 1—ピペリジンカルボキ シラー卜（2. Olg)を室温で加え、 15分間攪拌した。 反応混合物に 4一フルォロ ベンゾニトリル（1.45g)を室温で加え、 4時間撹拌した。 反応混合物を水にあけ 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン/酢酸ェチル =10 ： 1〜5： 1) で精製し標題化合物（2.12g)を得た。
腿 (CDC1 ) 5 : 1.47 (9H, s)， 1.67-2.02 (4H, m), 3.30— 3.43 (2H, m)，
3
3.63-3.75 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 6.95 (2H, dd, J = 2.0, 6.9 Hz), 7.58 (2H, dd, J = 2.1, 7.0 Hz).
参考例 66
t e r t—ブチル N— [4- (ベンジルォキシメチル） ピぺリジン— 1 ィ ル] 力ルバメート
屮
0^0
Figure imgf000109_0001
水素化ナトリゥム， 60%油状物（2.2g)の THF (120ml)懸濁液に N— B o c - 4一 （ヒドロキシメチル） ピぺリジン （5.38g)を室温で加え、 1 5分間攪拌し た。 反応混合物に臭化べンジル（6.54ml)を室温で加え、 8 0°Cで 2時間加熱撹拌 した。 冷却後、 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥 後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 ；へキサン/酢酸ェチル =20： 1〜10： 1〜5： 1) で精製し標題化合物（5.26g)を 得た。
Ή-NMR (CDC1 ) δ 1.47 (9Η, s)， 2.33 (2H, dt, J = 0.8, 5.9 Hz), 2.46
3
(2H, dt, J = 1.0, 5.9 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.36 (1H, s), 7.17 - 7.33 (5H, m).
参考例 67
t e r t—ブチル N— [4— (フエノキシ） ピぺリジン一 1一ィル] 力ルバ メー卜
Figure imgf000109_0002
t e r t—ブチル N— [4— (4—クロロフエノキシ） ピぺリジン— 1—ィ ル] 力ルバメート（2.73g)のメタノール（40ml)溶液に 10%パラジウム—炭素 (0.54g)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 12時間攪拌した。 不溶物をろ過により取 り除いた後、 母液を濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 展開溶媒；へキサン/酢酸ェチル =10： 1) で精製し標題化合物（1.94g)を得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ 1.47 (9Η, s), 1.64— 1.96 (4H， m), 3.26-3.39 (2H, m),
3
3.63-3.76 (2H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 6.83-6.98 (3H, m), 7.16— 7.31 (2H, m).
参考例 68
t e r t—ブチル N— [4— [ (4—クロ口フエニル） チォ] ピぺリジン一 1一^ Γル] 力ルバメート
Figure imgf000110_0001
4—クロロチォフエノール （2.82g)と炭酸カリウム（3. llg)の N, N—ジメチ ルホルムアミド（70ml)懸濁液に t e r t—ブチル 4一 [ (メチルスルホニル ) ォキシ] _ 1—ピペリジンカルポキシラート（4.19g)を室温で加え、 70°Cで 12時間加熱撹拌した。 冷却後、 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を 2規定水酸化ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄、 乾燥後 、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； へキサン/酢酸ェチル =10： 1〜5： 1) で精製し標題化合物 (4.23g)を得た。
!H- MR (CDC1 ) 5 : 1.45 (9H, s)， 1.50— 1.60 (2H, m), 1.84-2.05 (2H, m),
3
2.84-2.98 (2H, m), 3.11-3.22 (1H， m), 3.93— 4.00 (2H, m), 7.25-7.38 (4H， m).
参考例 69
t e r t—ブチル N— [4- [ (4一フルオロフェニル） チォ] ピぺリジン 一 1一ィル] カルバメ一ト
Figure imgf000111_0001
参考例 68と同様にして標題化合物を得た。
!H- MR (CDC1 ) δ ： 1.44 (9Η, s), 1.50- 1.60 (2H, m), 1.82- 1.94 (2H, m)，
3
2.80-2.95 (2H, m), 3.02-3.16 (1H, m), 4.92-4.05 (2H, m), 6.97-7.05 (2H, m), 7.39-7.46 (2H, m).
参考例 70
t e r t—ブチル N— [4— [ (4一クロ口フエニル） スルホニル] ピペリ ジン一 1—ィル] カルバメート
Figure imgf000111_0002
t e r t—ブチル N— [4 - [ (4—クロ口フエニル） スルホニル] ピぺ リジン— 1—ィル]力ルバメート（2.26g)のアセトン（50ml)溶液に 70%, m—クロ 口過安息香酸（3.45g)を 0°Cで加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を飽和 炭酸水素ナトリウム水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2規定水酸化ナ トリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン/酢酸ェチル =10 ：卜 5： 1〜2： 1) で精製し標題化合物（1.30g)を得た。
!H- MR (CDC1 3 ) δ ： 1.43 (9Η, s)， 1.50— 1.70 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m),
2.59-2.72 (2H, m), 2.94-3.10 (1H, m), 4.20-4.27 (2H, m), 7.56 (2H, dd, J = 2.1, 6.8 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 2.0, 6.7 Hz). 参考例 71
t e r t—ブチル N_ [4— [ (4一フルオロフェニル） スルホニル] ピぺ リジン— 1 _ィル] 力ルバメート
Figure imgf000112_0001
参考例 70と同様にして標題化合物を得た。
!H-NMR (CDC1 ) 6 ： 1.43 (9H, s), 1.50- 1.70 (2H, m), 1.94-2.05 (2H, m),
3
2.58-2.74 (2H, m), 2.94-3.10 (1H, m), 4.19— 4.27 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.85-7.92 (2H, m).
参考例 72
4 _ベンジリデンビペリジン ·塩酸塩
Figure imgf000112_0002
t e r t—ブチル N— （4—ベンジリデンビペリジン— 1一ィル） 力ルバ メート （1.58g) のメタノール（25ml)溶液に濃塩酸（1.5ml)を室温で加え、 60 °Cで 1. 5時間撹拌した。 冷却後、 溶媒を留去した。 得られた残さをメタノー ル /ジェチルエーテルで洗浄、 乾燥して標題化合物（1.08g)を得た。
!H-NMR (DMSO-d ) δ ： 2.51-2.68 (4Η, m), 3.05-3.37 (4H, m), 6.46 (1H,
6
s), 7.22― 7.41 (5H, m), 9.39 (2H， s).
以下の参考例 73〜84に記載の化合物は参考例 72と同様にして合成した。
参考例 73
4— [ (2—フルオロフェニル） メチリデン] ピぺリジン ·塩酸塩
Figure imgf000113_0001
!H- MR (DMSO-d ) δ ： 2.50-2.65 (4H, m), 3.07-3.38 (4H, m), 6.38 (1H，
6
s), 7.16一 7.35 (4H, m), 9.39 (2H, s).
参考例 74
4— (2—フルォロベンジル） ピぺリジン ·塩酸塩
Figure imgf000113_0002
!H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.33— 1.52 (2Η, m), 1.66- 1.90 (3H, m), 2.57 (2H,
6
d, J = 7.0 Hz), 2.68-2.86 (2H， m), 3.17-3.28 (2H, m), 7.10 - 7.32 (4H, m), 8.91 (1H, s) , 9.15 (1H, s).
参考例 75
4 - (ベンジルォキシメチル） ピペリジン ·塩酸塩
H
、
HC1
Figure imgf000113_0003
!H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.71-1.90 (2Η, m), 2.16-2.38 (3H, m), 3.11—
6
3.29 (2H, m), 3.57-3.76 (4H, m), 4.85 (2H, s), 7.63— 7.78 (5H, m), 9.24 (1H, s)， 9.53 (1H, s).
参考例 76
4— (4ークロロフエノキシ） ピぺリジン ·塩酸塩
Figure imgf000113_0004
!H- MR (DMSO-d ) δ ： 1.78- 1.93 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.98-
6
3.27 (4H, m), 4.62-4.69 (1H, m)， 7.02-7.08 (2H, m), 7.30 - 7.39 (2H, m), 9.26 (2H, s).
参考例 77
4- (4—メトキシフエノキシ） ピぺリジン ·塩酸塩
Figure imgf000114_0001
!H-N R (DMSO-d ) δ ： 1.73-1.90 (2H， m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.96-
6
3.27 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.45-4.58 (1H, m)， 6.83-6.97 (4H, m), 9.11 (2H, s).
参考例 78
4 - (4—シァノフエノキシ） ピぺリジン ·塩酸塩
H HC1
、CN
!H- MR (DMSO-d ) δ ： 1.82— 1.97 (2Η, m), 2.10-2.20 (2H, m), 3.00—
6
3.27 (4H, m), 4.79-4.87 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.30 (2H, s).
参考例 79
4一 （4—フルオロフエノキシ） ピぺリジン ·塩酸塩
Figure imgf000114_0002
}H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.82— 1.97 (2Η, m), 2.10-2.20 (2H, m), 3.00-
6
3.27 (4H, m), 4.79-4.87 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.30 (2H, s). 参考例 80
4 —フエノキシピペリジン ·塩酸塩
Figure imgf000115_0001
!H- MR (DMSO-d ) <5 ： 1. 80— 1. 93 (2H, m), 2. 05-2. 17 (2H, m), 3. 00—
6
3. 27 (4H, m), 4. 62-4. 72 (1H, m), 6. 91 -7. 02 (3H, m), 7. 26-7. 34 (2H, m), 9. 21 (2H, s).
参考例 81
4— [ ( 4 —クロ口フエニル） チォ] ピペリジン '塩酸塩
Figure imgf000115_0002
!H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.64- 1.82 (2Η, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.88—
6
3.00 (2H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.47-3.60 (1H, m), 7.39-7.49 (4H, m), 9.24 (2H, s).
参考例 82
4一 [ ( 4—フルオロフェニル） チォ] ピぺリジン ·塩酸塩
H HC1
N、
、F
IR(KBr) ： 2730, 1491, 1219, 845, 544cm-1
参考例 83
4— [ (4—クロ口フエニル） スルホニル] ピぺリジン ·塩酸塩
Figure imgf000115_0003
!H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.65— 1.86 (2H, m)， 1.97-2.03 (2H, m), 2.77-
6
2.88 (2H, m), 3.28-3.37 (2H, m), 3.58— 3.73 (1H, m), 7.77-7.90 (4H, m), 8.91 (1H, s), 9.42 (1H, s).
参考例 84
4一 [ (4—フルオロフェニル） スルホニル] ピペリジン '塩酸塩
H HC1
N、
Figure imgf000116_0001
IR(KBr) :2912, 2786, 1588, 1279, 1236, 1142, 590cm"1
実施例 1
1 _ベンゾィル—N— [(1R) -2- [3- (R, S)一 [(ジメチルァミノ）メチル]—6 - フルオロー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロー 1一キノリニル]— 1一（1一インドール一 3 —ィルメチル）—2—ォキソェチル ]—4ーピペリジン力ルポキサミド
Figure imgf000116_0002
1一 [2— (R)—ァミノ— 3— (ィンドール一 3—ィル）プロパノィル]— 3— (R, S) — (Ν,Ν—ジメチルァミノ）メチル _6—フルオロー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノ リン（150mg)のァセトニトリル（3ml)溶液に、 N—ベンゾィルイソ二ペコチン酸 (115mg)、 WSC(llOmg), HOBt (61mg)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマトダラ フィ一（展開溶媒；酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール =10： 1)で精製し標題 化合物（195mg)を非晶状粉末として得た。
IR(KBr) ： 3289, 2942, 1632, 1497, 1447, 743, 708cm-1.
MASS (APCIMASS),m/z 610[(M+H)+]. 以下の実施例 2〜7に記載の化合物は実施例 1と同様にして合成した。
実施例 2
3— (R, S) - (1一ベンゾィル—4—ピペリジニル） -N-[(1R)—2— [5—クロ口
—3— [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1—キノリニル]一
1— (1—インドール—3—ィルメチル）一 2—ォキソェチル]プロパンアミド
Figure imgf000117_0001
IR(KBr) ： 3260, 2932, 1636, 1456, 1281, 741, 710cm"1.
実施例 3
1—ベンゾィル— N_[(1R)— 2— [6—クロロー 3— (S)_ [(ジメチルァミノ）メチ ル]— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—キノリニル]— 1— (1—インドール一 3—ィル メチル）一 2_ォキソェチル] -4-ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000117_0002
IR(KBr) ： 3283, 2942, 1624, 1487, 1447, 1281, 1231, 1096, 743 cm— [a]D 20 = 一 153° (c = 0.496， メタノール).
MASS (APCIMASS) ： m/z 626 [(MIH) +].
実施例 4
3— (1—べンゾィルー 4—ピぺリジニル）一 N— [(1R)— 2— [6—クロ口一3— (R, S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1一キノリニル] 一 1_ (1一インドール一 3—ィルメチル）一 2—才キソェチル]プロパンアミド
Figure imgf000118_0001
IR(KBr) ： 3287, 2934, 2863, 1634, 1487, 1445, 1279, 743cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 654 [(M+H) +].
実施例 5
ベンジル 4_[[[(1R)— 2— [6—クロ口一 3_(R, S)— [(ジメチルァミノ）メチ ル]— 1， 1 3, 4—テトラヒドロー 1—キノリニル]— l—α—インドール一 3—ィル メチル） _ 2—ォキソェチル]ァミノ]力ルポニル]— 1ーピペリジンカルボキシラ 一卜 .
Figure imgf000118_0002
IR( Br) ： 3308, 2948, 1686, 1634, 1487, 1433, 1215, 743cm—1.
MASS (APCIMASS), m/z 656 [(M+H) +].
実施例 6
2— (1—ベンゾィルー 4ーピベリジ二ル）— N_[(1R)— 2_[6—クロ口— 3—（R， S) ― [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, 2, 3， 4—テトラヒドロ一 1一キノリニル]一 1_ (1—インドールー3—ィルメチル）一 2—ォキソェチル]ァセトアミド
Figure imgf000118_0003
IR(KBr) ： 3283, 2936, 1634, 1487, 1445, 1279, 743cm_1.
MASS (APCIMASS), m/z 640 [(M+H) +]. 実施例 7
1—ベンゾィル _N_[(1R)— 2_[6—クロロー 3— (R)— [(ジメチルァミノ）メ チル ]_1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1一キノリニル]ー1一（1—インドール一 3—ィ ルメチル）一 2—才キソェチル] -4-ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000119_0001
IR(KBr) ： 3289, 2944, 1634, 1487, 1435, 1280, 1094, 743cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 626 [(M+H) +].
[a]D 20 = 一 147° (c =0.498% メタノール）
実施例 8
N— [(1R)— 2—[6—クロ口一 3— (R, S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]ー1, 2, 3, 4 —テトラヒドロー 1—キノリニル]一 1— (1—インドール— 3—ィルメチル）一 2_ ォキソェチル] — 1— (4—メトキシベンゾィル）—4—ピぺリジン力ルポキサミ H
Figure imgf000119_0002
3— (R, S)— (N, N—ジメチルァミノ）メチル—6—クロ口— 1ー[3—（インドール 一 3—ィル）一2— [0 -4-ピペリジルカルボニルァミノ]プロパノィル] - 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン（150mg)のァセトニトリル（3ml)溶液に、 p—メ トキシ安息香酸（57mg)、 WSC(83mg)、 HOBt (46mg)を加え、 室温で 2時間撹拌した 。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをアルミナカラム ク口マトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル /へキサン =1： 4〜酢酸ェチル /メタ ノール =20 : 1)で精製し、 標題化合物（150mg)を非晶状粉末として得た。
IR(KBr) ： 3289, 2942, 1634, 1613, 1487, 1439, 1250, 743cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 656 [(M+H)+].
以下の実施例 9〜20に記載の化合物は実施例 8と同様にして合成した。
実施例 9
N— [(1R)— 2— [6—クロロー 3—（R， S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]—1， 2, 3, 4 ーテトラヒドロ— 1一キノリニル]— 1一（1 Γンドール— 3 Γルメチル）一 2— ォキソェチル] 1 - (2—メチルベンゾィル） -4-ピペリジン力ルポキサミド
Figure imgf000120_0001
IR(KBr) ： 3285, 2946, 1634， 1487, 1456, 1230, 743cm-1.
MASS (APCIMASS), m/z 640 [(M+H) +].
実施例 10
N— [(1R)— 2— [6—クロロー 3— (R, S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]-1， 2, 3, 4— テトラヒドロー 1—キノリニル]一 1—(1—インドール一3—ィルメチル）一 2—ォ キソェチル] — 1_(2—メトキシベンゾィル）一 4—ピぺリジン力ルポキサミド
Figure imgf000120_0002
IR(KBr) ： 3297, 2944, 1626, 1489, 1435, 1246, 743cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 656 [(M+H) +'].
実施例 11
1 _ (2—クロ口べンゾィル）一 N— [(1R)— 2— [6—クロロー 3— (R, S)— [(ジメ チルァミノ）メチル 2, 3， 4—テトラヒドロー 1_キノリニル]一 1一（1一イン ドール— 3—ィルメチル）—2—ォキソェチル] —4—ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000121_0001
IR(KBr) ： 3304, 2944, 2861, 1634, 1487, 1445, 743cm-1.
MASS (APCIMASS), m/z 660 [(M+H) +].
実施例 12
1— (1—ベンゾチォフェン一 2—ィルカルポ二ル）一 N— [(1R)_2— [6—クロ口
-3-(R, S)— [(ジメチルァミノ）メチル]一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1一キノリ ニル ]ー1一（1 Γンド一ルー 3—ィルメチル）—2—ォキソェチル] 一 4ーピペリ ジン力ルポキサミド
Figure imgf000121_0002
IR(KBr) ： 3289, 2944, 1632, 1487, 1456, 1273, 743cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 682 [(M+H) +].
実施例 13
N— [(1R)— 2— [6—クロロー 3—（R, S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]-1， 2, 3, 4 —テトラヒドロ— 1一キノリニル]— 1一（1一インドール一 3—ィルメチル）一 2— ォキソェチル] 一 1— (2—フエニルァセチル）_ 4—ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000122_0001
IR(KBr) ： 3297, 2944, 1632, 1487, 1456, 1100, 741, 729cm_1.
MASS (APCIMASS), m/z 640[(M+H)+].
実施例
N— [(1R)— 2— [6—クロロー 3—（R, S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2, 3, 4 —テトラヒドロー 1_キノリニル]— 1— (1一^ Tンドール一 3—ィルメチル）一2— ォキソェチル] — 1— (1—インドール— 2— ^ Γルカルポニル）一 4—ピペリジン力
Figure imgf000122_0002
IR(KBr) ： 3283, 2938, 1638, 1601, 1528, 1487, 1439, 745cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 665 [麵)+].
実施例 15
N— [UR)—2— [6—クロロー 3— (R,S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]ー1, , 3,4 ーテトラヒドロー 1—キノリニル]— 1— (1—インドール一 3—ィルメチル）一 2_ ォキソェチル] 一 1— (1一インドール— 3—ィルカルポ二リレ） -4-ピペリジン力 ルポキサミド
Figure imgf000123_0001
IR(KBr) ： 3283, 2942, 1636, 1595, 1532, 1487, 1439, 743cm-1.
MASS (APCIMASS),m/z 665 [(M+H)+].
実施例 16
1— (1—ベンゾフラン一 2 Tルカルポ二ル）一 N—[(1R)— 2— [6—クロ口一 3
— (R, S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, 2, 3， 4—テトラヒドロ一 1—キノリニ ル] _1 _ (1ーィンドール— 3—ィルメチル）—2—ォキソェチル] 一 4_ピペリジ ンカルポキサミド
Figure imgf000123_0002
IR(KBr) ： 3285, 2938, 1632, 1487, 1437, 1177, 745cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 666 [(M+H) +].
実施例 17
N_[(1R)— 2— [6—クロロー 3— (R, S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]_1， 2, 3, 4 —テトラヒドロ— 1—キノリニル]一 1—(1—インドール— 3—ィルメチル）一2— ォキソェチル] _1— (2—チェ二ルカルポニル）一 4—ピペリジン力ルポキサミ ド'
Figure imgf000124_0001
IR(KBr) ： 3291, 2938, 1636, 1522, 1487, 1439, 1273, 741cm-1.
MASS (APCIMASS),m/z 632 [(M+H) +].
実施例 18
N— [(1R)— 2— [6—クロ口一 3— (R, S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, 2, 3, 4 —テトラヒドロー 1—キノリニル]一 1— (1 Γンドール一 3 Γルメチル）一 2— ォキソェチル] — 1 _ (3_チェ二ルカルポニル）一 4一ピペリジン力ルポキサミ F
Figure imgf000124_0002
IR(KBr) ： 3293, 2942, 1634, 1526, 1487, 1445, 1275, 741cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 632 [(M+H) +].
実施例 19
N— [(1R)— 2— [6—クロロー 3—（R, S)— [(ジメチルァミノ）メチル]一 1， , 3, 4 —テトラヒドロ一1—キノリニル]— 1— (1一インドール一 3—ィルメチル）一 2_ ォキソェチル] _1— (3—ピリジニルカルポ二ル）— 4—ピぺリジンカルポキサ ^
Figure imgf000124_0003
IR(KBr) ： 3293, 2944, 1634, 1487, 1441, 1 83, 741cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 627 [(MIH)+].
実施例 20
N— [(1R)— 2— [6_クロロー 3—（R, S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 3， 4 —テトラヒドロー 1—キノリニル]— 1— (1一インドール一 3— ^ Γルメチル）一 2_ ォキソェチル] — 1_[2_ (4—クロ口フエニル）ァセチル]—4—ピペリジンカル
Figure imgf000125_0001
IR(KBr) ： 3297, 2969, 1634, 1487, 1456, 1092, 743cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 674 [(M+H) +].
実施例 21
N— [(lR)—2_[5—クロ口一 3— (R, S)_ [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2, 3,4
—テトラヒドロー 1—キノリニル]— 1一（1一インドール _3_ィルメチル）一2— ォキソェチル] —4一フエ二ルー 1—ピぺラジンカルボキサミド
Figure imgf000125_0002
1— [2— (R)—ァミノ一 3—（インド一ルー 3_ィル）プロパノィル]— 5—クロ口 -3-(R, S)—（N，N—ジメチルァミノ）メチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン (154mg)および N—ェチルジィソプロピルァミン（0.07ml)のァセトニトリル溶液 (5ml)に、 炭酸 N, N' —ジスクシンィミジル（96mg)を加えた。 室温で 30分間撹拌 後、 反応液に 1 -フエ二ルビペラジン（62mg)および N—ェチルジィソプロピルァ ミン（0.07ml)のァセトニトリル溶液（5ml)を加えた。 反応液を室温でさらに 3時 間撹拌した後、 反応液に 10%炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをアルミナカラム クロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸ェチル /メタノ一ル = 10/1)で精製し、 標題 化合物（136mg)を非晶状粉末として得た。
IR(KBr) ： 3266, 2971, 2820, 1636, 1458, 1233, 743cm"1
以下の実施例 22〜25に記載の化合物は実施例 21と同様にして合成した。
実施例 22
N-[(lR)-2-[3-(R, S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]—6—フルオロー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1—キノリニル]— 1—(1—インドール—3—ィルメチ ル）ー2—ォキソェチル] —4—フエニル— 1—ピペラジンカルボキサミド
Figure imgf000126_0001
IR(KBr) ： 3268, 2857, 2822, 1632, 1497, 1233, 760cm"1.
MASS (AP CI MASS), m/z 583 [(M+H)+].
実施例 23
N-[(lR)-2-[3-(R, S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]—6—フルオロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1_キノリニル ]_1_(1一インドールー 3—ィルメチ ル）一 2—ォキソェチル] _4_(2—ォキソ _2， 3—ジヒドロ一1—ベンズイミダ ゾール一 1一ィル）一 1—ピベリジンカルボキサミド
Figure imgf000126_0002
IR(KBr) ： 3252, 2940, 1694, 1632, 1495, 1244, 756cm"1.
MASS (AP CI MASS), m/z 638 [(M+H) +].
実施例 24
N-[(lR)-2-[3-(R, S)- 一 6_フルォロ 1, , 3, 4ーテトラヒドロ I一キノリニル]— 1— (1—インドール一 3—ィルメチ ル）一 2—ォキソェチル] •4- (3—メチル _2—ォキソ—2， 3—ジヒドロ—1—ベ ンズイミダゾ一ルー 1—ィル）一 1ーピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000127_0001
IR(KBr) ： 3254, 2938, 1694, 1634, 1497, 1435, 1242, 752cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 652 [(M+H)+].
実施例 25
N— [(1R)— 2— [5—クロロー 3—（R， S)— [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, 2, 3, 4— テトラヒドロ— 1一キノリニル]— 1一（1—インドール一 3—ィルメチル）—2—才 キソェチル] —4— (2—ォキソ—2, 3—ジヒドロー 1—ベンズイミダゾールー 1_ ィル）—1—ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000127_0002
IR(KBr) ： 3272, 2971, 1694, 1634, 1483, 1464, 1246, 741cm"1.
実施例 26
1—ベンゾィル _N— [(1R)— 2— [5—クロロー 3— (R， S)— [(ジメチルァミノ） メチル]一 1, 2, 3,4—テトラヒドロキノリン _1—ィル (1—インド一ル一 3 —ィルメチル） - 2 -ォキソェチル]一 4ーピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000128_0001
1— [2— (R)—ァミノ一 3— (インドール一 3—ィル）プロパノィル]一 5—クロ口 -3-(R, S) - (N, N—ジメチルァミノ）メチル一1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン (151mg)、 1一ベンゾィル—4—ピペリジンカルボン酸（94mg)および HOBt (60mg) をァセトニトリル（5ml)に加えた混合液に WSC(lOlmg)を室温で加えた。反応液を 室温で 16時間撹拌後、 反応液に 10%炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残さをアルミナ カラムクロマトグラフィー (展開溶媒：酢酸ェチル /メ夕ノール = 10/1)で精製し 、 標題化合物（218mg)を非晶状粉末として得た。
IR(KBr) ： 3283, 2934, 1634, 1281, 739, 708cm-1.
実施例 27
N-[(lR)-2-[(3R, S) —6—クロ口一3— [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, 2, 3， 4 —テトラヒドロ— 1—キノリニル]— 1_(1 Γンドール—3—ィルメチル）—2— ォキソェチル] —1—トリフルォロアセチル—4ーピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000128_0002
実施例 1と同様にして標題化合物を得た。
IR(KBr) ： 3308, 2946, 1694, 1634, 1487, 1175, 1144, 745cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 618 [(M+H) +].
実施例 28
N-[(lR)-2-[(3R, S) —6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, 2, 3， 4 ーテトラヒドロー 1—キノリニル]— 1—(1一インドール一 3—ィルメチル）一 2 ォキソェチル] 一 4ーピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000129_0001
N-[(lR)-2-[(3R, S) —6_クロロー 3— [(ジメチルァミノ）メチル]—
1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—キノリニル]— 1一（1—インドール一 3—ィルメチ ル）一 2—ォキソェチル] —1—トリフルォロアセチル—4ーピペリジンカルボキ サミド（200mg)のメタノール（½1)溶液に 10%炭酸力リゥム水溶液（2ml)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し、 減圧下濃縮し、 標 題化合物（155mg)を非晶状粉末として得た。
贿 Br) ： 3279, 2944, 2822, 1636, 1487, 1233, 743cm_1.
MASS (AP CI MASS), m/z 522 [(M+H) +].
実施例 29
1_ァセチルー N— [(1R)— 2— [(3R, S) 一 6—クロロー 3— [(ジメチルァミノ）メ チル]— 1， , 3, 4—テトラヒドロ一1—キノリニル]— 1— (1—インドール一 3—ィ ルメチル）— 2—ォキソェチル] —4—ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000129_0002
N-[(lR)-2-[(3R, S) 一 6—クロロー 3— [(ジメチルァミノ）メチル]―
1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1一キノリニル]一 1一（1—インドール一 3—ィルメチ ル）一 2—才キソェチル] ー4ーピペリジンカルボキサミド（150mg)の酢酸ェチル (1.5ml)溶液に飽和重炭酸ナ卜リゥム水溶液を加え、 氷冷下、 塩化ァセチル (0.031ml)を滴下した。 30分間撹拌後、 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水で洗 浄後、 乾燥し、 減圧下濃縮し、 標題化合物 (80mg)を非晶状粉末として得た。 以下の実施例 30〜36に記載の化合物は実施例 1と同様にして合成した。
実施例 30
3— (1—ベンゾィル— 4—ピベリジニル）一 N— [(1R)— 2— [(3S)— 6—クロ口 _3 一 [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—キノリニル]一 1— (1_インドール— 3—ィルメチル）一 2—ォキソェチル]プロパンアミド
Figure imgf000130_0001
IR(KBr) ： 3289, 2932, 1632, 1487, 1447, 741, 710cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 654 [(M+H) +].
実施例 31
3— (1—ベンゾィル _4ーピペリジニル）一 N_[(1R)— 2— [(3R) _6_クロ口 _3 一 [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, , 3， 4ーテトラヒドロー 1—キノリニル]一 1 一（1一インドール— 3—ィルメチル）—2—ォキソェチル]プロパンァミド
Figure imgf000130_0002
IR(KBr) ： 3289, 2936, 1634, 1487, 1445, 743, 710 cm-1.
[a]D 20=-135.2° (c=0.302, MeOH)
実施例 32
1—ベンジル一 N— [(1R)— 2— [(3R) — 6_クロロー 3— [(ジメチルァミノ）メチ ル]一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1一キノリニル]一 1一（1一インドールー 3—ィル メチル）_2—才キソェチル] —4—ピぺジリンカルボキサミド
Figure imgf000131_0001
IR(KBr) ： 3306, 2940, 2768, 1634, 1487, 1456, 741 cm-1
実施例 33
2- [(1—ベンゾィル—4—ピペリジニル）ォキシ]— N— [(1R)—2— [(3R) —6— クロ口一3— [ジメチルァミノ）メチル ] _1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—キノリ ニル]一 1—(1—インドールー 3—ィルメチル）—2—ォキソェチル]ァセトアミド
Figure imgf000131_0002
IR(KBr) ： 3274, 2936, 1651, 1487, 1441, 1100, 743 cm-1
実施例 34
N- [cis-4- ({[(1R)— 2— [6—クロ口一 3—（R) ― [(ジメチルァミノ）メチル] -1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 1_キノリニル]一 1—(1—インドール一 3—ィルメ チル）一 2—ォキソェチル] アミノ}カルボニル） シクロへキシル]ベンズアミド
Figure imgf000131_0003
IR(KBr) ： 3297, 2936, 1636, 1528, 1487, 743 cm一1
実施例 35
N-[(lR)-2-[(3R) 一 6_クロ口一 3_ [(ジメチルァミノ）メチル ]_1, 2, 3， 4 ーテトラヒドロ— 1—キノリニル]— 1—(1一インドール— 3—ィルメチル）一2— ォキソェチル] 一 1一トリフルォロアセチル—4ーピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000132_0001
IR(KBr) ： 3318, 2944, 1694, 1632, 1175, 1144, 743 cm-1.
[a]D 20=-139.7° (c=0.308, MeOH)
実施例 36
N-[(lR)-2-[(3R) _6_クロ口一 3_ [(ジメチルァミノ）メチル]一 1, 2， 3， 4 —テトラヒドロ一 1—キノリニル]一 1— (1一インド一ル一 3 Γルメチル）一 2_ ォキゾェチル] 一 3— [1— (トリフルォロアセチル） —4_ピベリジニル]プロパ ンアミド
Figure imgf000132_0002
IR(KBr) ： 3301, 2938, 1688, 1344, 1487, 1204, 1146, 745, 667 cm"1 実施例 37
N-[(lR)-2-[(3R) — 6—クロ口一 3_ [(ジメチルァミノ）メチル ]_1, 2, 3, 4_ テトラヒドロー 1—キノリニル ]— インドール一 3—ィルメチル）_2—ォ キソェチル] _4—ピペリジンカルボキサミド
C 1 ^N^^^iy 実施例 28と同様にして標題化合物を得た。
IR(KBr) ： 3285, 2942, 1634, 1487, 743 cm-1.
[a]D 20 = - 167.0° (c = 0.308, メタノ一ル).
以下の実施例 38〜50に記載の化合物は実施例 8と同様にして合成した。
実施例 38
N— [(1R)— 2— [(3S)— 6—クロロー 3— [(ジメチルァミノ）メチル 2, 3, 4— テトラヒドロ— 1一キノリニル]— 1一（1—インドール一 3—ィルメチル）一2—ォ キソェチル] 一 1一（4ーメトキシベンゾィル）—4—ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000133_0001
IR(KBr) ： 3289, 2946, 1609, 1487, 1435, 1250, 841, 743cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 656 [(M+H) +].
実施例 39
N-[(lR)-2-[ (3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1, 2， 3, 4 -テトラヒ ドロ-トキノリニル] -1- (卜インドール- 3-ィルメチル) - 2-ォキソェチル] -卜（4 - メチルベンゾィル )-4-ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000133_0002
IR(KBr) ： 3303, 2942, 1630, 1439, 743cm"1.
MASS (FAB), m/z 640.3 [(M+H) +]
実施例 40
N-[(lR)-2-[ (3R)- 6 -クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] -1, 2， 3， 4 -テトラヒ ドロ- 1-キノリニル] -1- (トインドール- 3-ィルメチル) - 2 -才キソェチル] - 1 -（4- フルォロベンゾィル) -4-ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000134_0001
IR(KBr) ： 3297, 2944, 1636， 1437， 1227, 745cm"1.
MASS (FAB), m/z 644.2 [讀） +]
実施例 41
卜（4-クロ口ベンゾィル） -N- [ (1R) - 2- [ (3R) -6-クロロ- 3 - [ (ジメチルァミノ）メ チル] -1, , 3, 4 -テトラヒド口-卜キノリニル] -卜（卜ィンドール- 3-ィルメチル
)-2-ォキソェチル ]-4-ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000134_0002
IR(KBr) ： 3303, 2942, 1630, 1439, 743cm"1.
MASS (FAB), m/z 660.2 [(M+H)+]
実施例 42
N-[(lR)-2-[(3R) —6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, 2, 3, 4 —テトラヒドロ一 1—キノリニル]一 1—(1_インドール一3—ィルメチル）一2— ォキソェチル] —1— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一^ Γルァセチル） 一 4—ピ ペリジンカルボキサミド
Figure imgf000135_0001
IR(KBr) ： 3294, 2932, 1634， 1487， 1186, 1094, 741 cm-1
実施例 43
N-[(lR)-2-[(3R) _6—クロ口一 3_ [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2， 3, 4 —テトラヒドロ _1_キノリニル]— 1—(1—インドール—3—ィルメチル）—2— ォキソェチル] 一 1— (4ーメトキシベンゾィル） _4—ピぺリジンカルボキサミ
Figure imgf000135_0002
IR(KBr) ： 3277, 2938, 1634, 1613, 1487, 1435, 1250, 841, 743 cm"1. [a]D 20=-143.7° (c=0.309, MeOH)
実施例 44
N-[(lR)-2-[(3R) —6—クロロー 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロ一 1—キノリニル]— 1一（1—インドール一 3—ィルメチル）一2— ォキソェチル ]—1一 （2—メトキシベンゾィル） —4ーピペリジンカルボキサミ ド
Figure imgf000136_0001
IR(KBr) ： 3283, 2940, 1632, 1487, 1250, 743 cm-1.
[a]D 20= - 140. Γ (c=0.308， MeOH)
実施例 45
N-[(lR)-2-[(3R) _6—クロ口 _3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2， 3， 4
—テトラヒドロ— 1—キノリニリレ]— 1— (1一インドール— 3—ィルメチル）一 2_ ォキソェチル] _1— (2_メチルベンゾィル） —4—ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000136_0002
IR(KBr) ： 3300, 2946, 1634， 1487, 1441, 743 cm-1.
[o;]D 2。=一 143.3° (c=0.307, MeOH)
実施例 46
1一 （2—クロ口べンゾィル） 一 N_[(1R)_2_[(3R) —6—クロ口一 3— [(ジメ チルァミノ）メチル ]_1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—キノリニル]一 1— (1一イン ド一ルー 3—ィルメチル） _ 2—ォキソェチル]一 4—ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000137_0001
IR(KBr) ： 3287, 2944, 1634, 1487, 1445, 741 cm一1.
[a]D 20= - 139.9° (c=0.303, MeOH)
実施例 47
N-[(lR)-2-[(3R) _6—クロ口一 3_ [(ジメチルァミノ）メチル ] _1， 2, 3, 4 —テトラヒドロ— 1—キノリニル]— 1一（1—インドール一 3—ィルメチル）一2— ォキソェチル] — 1一 （インドールー 2— ^ Γルカルポニル）一 4ーピペリジンカル
Figure imgf000137_0002
IR(KBr) ： 3291, 2942, 1636, 1605, 1487, 1437, 747 cm—1.
[ひ V。=- 140.4° (c=0.307, MeOH)
実施例 48
l-[4- (アミノスルホニル） ベンゾィル] 一 N— [(1R)— 2— [(3R) —6—クロ口 -3- [(ジメチルァミノ）メチル ]—1， 2, 3, 4ーテトラヒドロ一1—キノリニル] — 1— (1 Γンドール一 3— ^ Γルメチル）一 2—ォキソェチル] 一 4ーピペリジン 力ルポキサミド
Figure imgf000138_0001
IR(KBr) ： 3268, 2942, 1634, 1487, 1339, 1165, 1096, 745, 608 cm"1 実施例 49
l-[4- (ァセチルァミノ） ベンゾィル] — N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロロー 3 ― [(ジメチルァミノ）メチル ]—1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—キノリニル]— 1 — (1一インドール— 3 Γルメチル）一 2—ォキソェチル] —4—ピペリジンカル ボキサミド
Figure imgf000138_0002
IR(KBr) ： 3301, 2938, 1634, 1532, 1487, 1441, 743 cm—1
実施例 50
1— [ (5—ァセチル— 2—チェニル） カルボニル] — N— [(1R)_2— [(3R) — 6— クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—キノリ 二ル]— 1— (1一^ Γンドール _3_ィルメチル）—2—ォキソェチル] —4—ピペリ ジン力ルポキサミド
Figure imgf000139_0001
IR (KBr) ： 3308, 2942, 1634, 1487, 1424, 1271, 743 cm-1
実施例 51-1
N— [ (1R)— 2— [ (3R)— 6—クロ口一 3— [ (ジメチルァミノ）メチル]一 1, 2, 3, 4— テトラヒドロー 1—キノリニル]— 1— (1—インド一ルー 3 Γルメチル）— 2—ォ キソェチル] — 1一（1—メチルインドール— 2—ィルカルポ二ル）— 4ーピベリジ
Figure imgf000139_0002
N-メチルインドール- 2-カルボン酸（60mg) のァセトニトリル（3ml)および THF (3ml)混合溶液に、 H0Bt (54mg) , WSC (70mg)および N— [ (1R)— 2 _ [ (3R) —6 —クロ口一 3— [ (ジメチルァミノ）メチル 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1—キノ リニル]— 1 _ (1—ィンドール— 3—ィルメチル）—2—ォキソェチル] 一 4—ピぺ リジンカルポキサミド（160mg)を加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応液に 10%炭 酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマトグラフィー（展開 溶媒；酢酸ェチル /メタノール =50： 1)で精製し、 標題化合物（161mg)を非晶状 粉末として得た。
IR(KBr) ： 3303, 2968, 2942, 1632, 1487, 741 cm"1
実施例 51-2
Figure imgf000140_0001
1一 [2— (R)—アミノー 3—（インドール一 3—ィル）プロパノィル] -3- (R)一 6 —クロ口一（Ν，Ν—ジメチルァミノ）メチルー 1,2, 3, 4—テトラヒドロキノリン (7.29g)のァセトニ卜リル（50mD— THF(50ml)混合溶液に、 1 - [ (1.ーメチ ル— 1一インドールー 2_ィル） カルボニル] 一 4—ピぺリジンカルボン酸 (5.323g)、 WSC(4.28g)、 HOBt (2.872g)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマトグ ラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール =50： 1)、 次いでシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル /メタノール =50： 1 〜10： 1)で精製し標題化合物 (8.98g)を非晶状粉末として得た。
実施例 52
N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル]一 1， 2， 3， 4一 テトラヒドロ— 1—キノリニル]ー1一（1一インドール一 3—ィルメチル）一 2—ォ キソェチル] 一 3 (4—ピベリジニル）プロパンアミド
Figure imgf000140_0002
N-[(lR)-2-[(3R) —6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル]一
1,2,3,4—テトラヒドロー 1—キノリニル] 一インドール一 3—ィル チ ル）一 2—才キソェチル] — 3— [1— (トリフルォロアセチル） 一 4ーピベリジ二 ル]プロパンアミド （194mg) のメタノール溶液 （4ml) に 10%炭酸カリウム水溶 液を加えた。 反応液を室温で 12時間撹拌後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 得られた非晶状粉 末を IPEで洗浄し、 標題化合物 （146 mg) を得た。
IR(KBr) ： 3287, 2924, 1636, 1487, 741 cm-1
以下の実施例 53〜78に記載の化合物は実施例 8と同様にして合成した。
実施例 53
N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1， 2, 3, 4— テトラヒドロー 1_キノリニル]一 1一（1—インドール— 3—ィルメチリレ）_2—ォ キソェチル] —3— [1— (2—チェ二ルカルポ二ル）— 4—ピベリジニル]プロパン
Figure imgf000141_0001
IR(KBr) ： 3299, 2926, 1634, 1487, 1443, 739cm~l.
MASS (APCIMASS), m/z 660[(M+H)+].
実施例 54
N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2, 3, 4一 テトラヒドロ一1—キノリニル]— 1一（1—インドール一 3—ィルメチル）一2—才 キソェチル] 一 3— [1 _ (2—ピリジルカルボニル）—4」ピペリジニル]プロパン アミド
Figure imgf000141_0002
IR(KBr) ： 3287, 2928, 1634, 1487, 745cm-1.
MASS (APCIMASS), m/z 655 [( IH)+].
実施例 55
3— [1一（2 _ベンゾチォフェンカルボニル）—4—ピペリジニル] 一 N— [(1R)— 2 — [(3R)— 6—クロロー 3_ [(ジメチルァミノ）メチル 2, 3, 4—テトラヒドロ —1一キノリニル]一 1— (1—ィンドール一 3—ィルメチル）一 2—才キソェチル] プロパンアミド
Figure imgf000142_0001
IR(KBr) ： 3297, 2934, 1635, 1487, 743cm一1.
MASS (APCIMASS),m/z 710[(M+H)+].
実施例 56
N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口— 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2, 3, 4一 テトラヒドロ一 1—キノリニル]— 1一（1—インドール一 3—ィルメチル）_2—ォ キソェチル] 一 3— [1—（2—メトキシベンゾィル）一 4—ピペリジニル]プロパン アミド
Figure imgf000142_0002
IR(KBr) ： 3272, 2934, 1634, 1487, 1 48, 743cm_1.
MASS (APCIMASS)(m/z 684[(M+H)+].
実施例 57
N— [(IR)— 2— [(3R)— 6—クロ口— 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]ー1， 2, 3， 4一 テトラヒドロ— 1—キノリニル]— 1一（1—インドール一 3—ィルメチル）一 2—才 キソェチル] —3— [1— [2— (メチルスルホニル）ベンゾィル]一 4一ピペリジニ
Figure imgf000142_0003
IR(KBr) ： 3299, 2930, 1634, 1487, 1314, 1154, 781, 743cm" MASS (APCIMASS), m/z 732 [(MIH)+].
実施例 58
N— [(1R)_2— [(3R)— 6—クロロー 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2， 3, 4— テトラヒドロ— 1一キノリニル]— 1—(1一インドール一 3—ィルメチル）一2—ォ キソェチル] 一 3— [1 - (シクロペンチルカルポニル）—4一ピペリジニル]プロ
Figure imgf000143_0001
IR(KBr) ： 3285, 2944, 1638, 1487, 1439, 743cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 646 [(M+H) +].
実施例 59
N— [OR)— 2— [(3R)_6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル]一 1， 2, 3, 4— テトラヒドロ一 1一キノリニル]一 1—(1一インドールー 3—ィルメチリレ）一 2—ォ キソェチル] — 3— [1— [(4一クロ口フエニル）ァセチル]一 4—ピペリジニル]プ 口パンアミド
Figure imgf000143_0002
IR(KBr) ： 3287, 2934, 1640, 1489, 1092, 808, 743cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 702 [(M+H) +].
実施例 60
N_[(1R)_2— [(3R)— 6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2, 3, 4- テトラヒドロ— 1一キノリニル]— インドール—3—ィルメチル）一 2—ォ キソェチル] — 3— [1_[(3—クロ口フエニル）ァセチル]— 4—ピぺリジニル]プ 口パンアミド
Figure imgf000144_0001
IR(KBr) ： 3299, 2930, 1636, 1487, 743, 685cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 702 [(M+H)1].
実施例 61
N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2, 3， 4— テトラヒドロ一 1_キノリニル]— 1—(1—インドール一 3—ィルメチル）一 2—才 キソェチリレ] — 3—[1一 [(2—クロロフェニリレ）ァセチル]一 4ーピペリジニリレ]プ
Figure imgf000144_0002
IR(KBr) ： 3291, 2934, 1636, 1487, 1040, 747cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 702 [(M+H) +].
実施例 62
3— {1— [4— (アミノスルホニソレ）ベンゾイリレ]一 4—ピペリジニソレ}— N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2， 3, 4—テトラヒド 口— 1—キノリニル]一 1—(1—インドールー 3_ィルメチル）—2—ォキソェチル
Figure imgf000144_0003
IR(KBr) ： 2936, 1632, 1489, 1456, 1339, 1165, 743, 667 cm" 実施例 63
3—[1— (2—クロ口ベンゾィル）ー4—ピペリジニル ]— N— [(1R)— 2—[(3R)— 6 —クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチリレ]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 1一キノ リニル]— 1—(1—インドール— 3—ィルメチル）—2—ォキソェチル]プロパンァ
Figure imgf000145_0001
IR(KBr) ： 3290, 2932, 2861, 1634, 1487, 1445, 743 cm-1
実施例 64
3— [1 - (3—クロ口べンゾィル） -4-ピペリジニル ] _N— [(1R) -2-[(3R)—6 —クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチリレ ]_1, 2, 3， 4—テトラヒドロ _1一キノ リニル]— 1— (1—ィンドール— 3—ィルメチル）—2—才キソェチル]プロパンァ
Figure imgf000145_0002
IR(KBr) ： 3289, 2932, 1634, 1487, 1443, 1281, 741 cm—1
実施例 65
3- [1一（4—クロ口べンゾィル） -4-ピペリジニル ]— N_ [(1R)— 2— [(3R)— 6 一クロロー 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, , 3， 4ーテトラヒドロー 1一キノ リニル]— 1— (1ーィンドール一 3—ィルメチル）一 2—ォキソェチル]プロパンァ
Figure imgf000146_0001
IR (KBr) ： 3287, 2934, 1634, 1487, 1445, 1279, 1090, 837, 743 cm—1 実施例 66
N— [(1R) _ 2— [ (3R)— 6_クロ口一 3— [ (ジメチルァミノ）メチル]一 1, , 3, 4— テトラヒドロ一 1—キノリニル]— インドールー 3—ィルメチル）一 2—ォ キソェチル] —3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル]一 4—ピベリジ 二ル}プロパンアミド
Figure imgf000146_0002
IR (KBr) ： 3289, 2936, 1634, 1489， 1441, 1318, 1175, 1130, 743 cm-1 実施例 67
3— { 1— [3— (ァミノスルホニル）一 4—クロ口べンゾィル] — 4—ピペリジニル } —N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロロー 3— [ (ジメチルァミノ）メチル ]ー1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロ一 1一キノリニル]一 1— (1—インドール— 3—ィルメチル）_ 2— ォキソェチル]プロパンアミド
Figure imgf000147_0001
IR(KBr) ： 3275, 2971, 2934, 1634, 1487, 1445, 1339, 1167, 1042, 745, 594 cm_l
実施例 68
N-[(lR)-2-[ (3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロ-トキノリニル] -卜（卜インドール- 3-ィルメチル) -2 -才キソェチル] - 3- [1- (4-メチルベンゾィル） -4-ピぺリジニル]プロパンアミド
Figure imgf000147_0002
IR(KBr) ： 3266, 2934, 1638, 1439, 743cm_1.
MASS (FAB) , m/z 668.3[(Μ+Η)+]
実施例 69
N-[(lR)-2-[ (3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1， 2， 3， 4 -テトラヒ ドロ-トキノリニル] -1- (卜インドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル ]-3- [卜（4-メトキシベンゾィル )-4-ピベリジニル]プロパンアミド
Figure imgf000147_0003
IR(KBr) ： 3285, 2936, 1638， 1439, 1250, 743cm"1.
MASS (FAB), m/z 684.2 [ (M+H) +]
実施例 70 N-[(lR)-2-[ (3R) -6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロ-トキノリニル] -卜（1-インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-3 - Π - (4-フルォロベンゾィル) -4-ピぺリジニル]プロパンアミド
Figure imgf000148_0001
IR(KBr) ： 3287, 2932， 1636, 1443, 1233, 743cm"1.
MASS (FAB), m/z 672.2 [(M+H) +]
実施例 71
3-{卜[4- (ァセチルァミノ）ベンゾィル ]-4-ピペリジニル卜 N-[(lR)-2- [ (3R) - 6 -クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] -1， 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜キノリニル ] -卜（卜インドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル]プロパンアミド
Figure imgf000148_0002
IR(KBr) ： 3303, 2934, 1638, 1530, 849, 723cm"1.
MASS (FAB) , m/z 711.2 [(ΜΙΗ) +]
実施例 72
N-[(lR)-2-[ (3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] -1, 2， 3， 4-テトラヒ ドロ-トキノリニル] -卜（卜インドール- 3-ィルメチル） -2 -ォキソェチル ]-3- [卜 (2 -メチルベンゾィル) -4-ピぺリジニル]プロパンアミド
Figure imgf000148_0003
IR(KBr) ： 3291, 2930, 1636, 1441, 743cm"1.
MASS (FAB) , m/z 668.3 [(M+H) +] 実施例 73
N-[(lR)-2-[ (3R)- 6-クロロ- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 3, 4-テ卜ラヒ ドロ- 1-キノリニル] -卜（卜インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-3- [レ (2-フルォロベンゾィル） -4-ピぺリジニル]プロパンアミド
Figure imgf000149_0001
IR(KBr) ： 3304, 2934, 1632, 1456, 743cm"1.
MASS (FAB), m/z 672.2 [( +H)+]
実施例 74
3- [1- (2-ァセチルペンゾィル) -4-ピぺリジニル] -N- [ (1R) -2- [ (3R) - 6-クロ口- 3 - [(ジメチルァミノ）メチル] - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜キノリニル] -卜（卜ィ ンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル]プロパンアミド
Figure imgf000149_0002
IR(KBr) ： 3303, 2932, 1636, 1437, 1260， 743cm-1.
MASS (FAB) , m/z 696.2 [(Μ+Η) +]
実施例 75
N-[(lR)-2-[ (3R)- 6 -クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロ-卜キノリ二ル]-卜（1-ィンドール- 3 ィルメチル) -2-ォキソェチル] -3 - [卜（3 -ヒドロキシ -3-メチルブ夕ノィル) -4-ピぺリジニル]プロパンアミド
Figure imgf000149_0003
IR(KBr) ： 3277, 2932, 1640, 1487, 743cm"1.
MASS (FAB), m/z 650.3 [(M+H) +] 実施例 76
N-[(lR)-2-[ (3R)- 6 -クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 3， 4 -テトラヒ ドロ- 1-キノリ二ル]-ト（卜ィンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル] - 3 - [卜 [(2-フルオロフェニル）ァセチル]- 4-ピベリジニル]プロパンアミド
Figure imgf000150_0001
IR(KBr) ： 3301, 2932, 1638, 1491, 1233, 745cm"1.
MASS (FAB), m/z 686.2[(M+H)+] ,
実施例 77
N-[(lR)-2-[ (3R)- 6 -クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1， 2， 3， 4 -テトラヒ ドロ-卜キノリニル] -卜 0 -インド一ル- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル] - 3 - [1-[ (2-メチルフエニル）ァセチル] -4-ピぺリジニル]プロパンアミド
Figure imgf000150_0002
IR(KBr) ： 3281, 2930, 1636, 1456, 743cm-1.
MASS (FAB), m/z 682.2 [(M+H) +]
実施例 78
N- [ (1R) -2- [ (3R) -6 -クロロ- 3- [ (ジメチルァミノ）メチル] - 1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロ-卜キノリニル] -卜（1 -ィンド一ル- 3-ィルメチル) -2 -才キソェチル] -3- [卜 [(2-メトキシフエ二ル）ァセチル]- 4-ピベリジニル]プロパンアミド
Figure imgf000150_0003
IR(KBr) ： 3281, 2938, 1638, 1491, 1246, 743cm—1.
MASS (FAB), m/z 698.3[(M+H)+] 実施例 79
N—[(1R)— 2— [(3R)— 6_クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチリレ]— 1, 2, 3, 4一 テトラヒドロ _1_キノリニル]一 1—(1—インドールー 3—ィルメチリレ）一 2—才 キソェチル] — 3— [1 _ (シク口へキシルカルポニル） -4-ピペリジニル]プロ パンアミド
Figure imgf000151_0001
3— (4—ピペリジニル）一 N_[(lR)—2— [(3R)_6—クロ口一 3— [(ジメチルァ ミノ）メチル]一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—キノリニル]— 1— (1—インドール —3—ィルメチル）一 2—ォキソェチル]プロパンアミド（180mg)とトリエチルァ ミン（40mg)の THF (6ml)溶液に、 シクロへキサンカルボニルクロリド（58mg) を 0°Cで加えた。 反応液を 0°Cで 1時間撹拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水を加え 、 THF/酢酸ェチル =1/1で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢 酸ェチル = 1/1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル /エタノール = 20/1)で精製し、標題化 合物（144mg)を非晶状粉末として得た。
IR(KBr) ： 3285, 2932, 1636, 1487, 1447, 741cm-1.
MASS (APCIMASS),m/z 660 [(MIH)+].
以下の実施例 80〜86に記載の化合物は実施例 79と同様にして合成した。
実施例 80
N-[(lR)-2-[ (3R) -6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロ-トキノリニル]-卜（1-インドール- 3-ィルメチル) - 2-ォキソェチル ]-3-[1- (2, 2-ジメチルプロパノィル）- 4-ピベリジニル]プロパンアミド
Figure imgf000151_0002
IR(KBr) ： 3287, 2932, 1634, 1487, 743cm"1. MASS (FAB),m/z 634.2 [(M+H) +]
実施例 81
2- [4- (3- [(lR)-2-[ (3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 3, 4 -テ トラヒドロ-卜キノリニル) -ト（トインドール- 3-ィルメチル) - 2 -ォキソェチル] ァミノ- 3-ォキソプロピル) -卜ピペリジニル ]-1,卜ジメチル- 2-ォキソェチル アセテート
Figure imgf000152_0001
IR(KBr) ： 3275, 2934, 1576, 1437, 743cm""1.
MAS.S (FAB), m/z 678.3 [(M+H) +]
実施例 82
N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1， 2, 3, 4- テトラヒドロ一1—キノリニル]— 1—(1—インドール一 3—ィルメチル）一2—ォ キソェチル] -3-[1- (フエニルスルホニル） —4—ピペリジニル]プロパンァ
Figure imgf000152_0002
IR(KBr) ： 2934, 1645, 1489, 1339, 1167, 741, 579 cm-1
実施例 83
N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口— 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1， 2, 3, 4— テトラヒドロ— 1_キノリニル]一 1一（1—インドール一3—ィルメチル）_2—ォ キソェチル] _3_[1— （フエ二ルァセチル） —4ーピベリジニル]プロパンアミ
Figure imgf000153_0001
IR(KBr) ： 3272, 2934, 1634, 1487, 1456, 1271, 1233, 741 cm"1 実施例 84
N— [(1R)— 2— [(3R)— 6_クロ口一 3_ [(ジメチルァミノ）メチリレ]一 1, 2, 3,4— テトラヒドロ一 1—キノリニル]— 1一（1—インドール一3—ィルメチル）一2—才 キソェチル] ー3— （1—イソブチリルー 4—ピベリジニル） プロパンアミド
Figure imgf000153_0002
IR(KBr) ： 3282, 2932, 1640, 1487, 743 cm-1
実施例 85
N— [(1R)— 2'— [(3R)— 6—クロ口 _3 ― [(ジメチルァミノ）メチル ]_ 1, 2， 3, 4— テトラヒドロ— 1—キノリニリレ]一 1一（1—インド一ルー 3—ィルメチル）_2—ォ キソェチル] —3— （1一プロピオ二ルー 4ーピペリジニル） プロパンアミド
Figure imgf000154_0001
IR(KBr) ： 3279, 2936, 1634, 1487, 1233, 743 cm-1
実施例 86
3- (1—ァセチルー 4ーピペリジニル） — N_[(1R)—2_[(3R)— 6—クロ口— 3 ― [(ジメチルァミノ）メチル ]_1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—キノリニル]— 1一 (1—ィンドール— 3—ィルメチル）一 2—ォキソェチル]プロパンアミド
Figure imgf000154_0002
IR(KBr) ： 3268, 2934， 1634， 1487, 1456， 1271, 1235, 743 cm—1 実施例 87
3- (1—ベンジル一 4—ピペリジニル）一 N— [(lR)-2-[(3R)— 6—クロ口一 3_ [(ジメチルァミノ）メチル ]—1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1_キノリニル]一 1_(1 —ィンドール— 3—ィルメチル） _2—ォキソェチル]プロパンアミド
Figure imgf000154_0003
3- (4—ピペリジニル） -N- [(1R)— 2— [(3R)— 6_クロロー 3— [(ジメチルァ ミノ）メチル ]_1, 2, 3, 4—テトラヒドロ _1一キノリニル]— 1一（1一インド一ル 一 3—ィルメチル）—2—ォキソェチル]プロパンアミド（193mg)のエタノール (6ml)溶液に、 ベンズアルデヒド（39 1)を室温で加え、 15分間撹拌した。 この 反応混合液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（82mg)を室温で加えた。 反応液を室温で 12時間撹拌後、 溶媒を留去した。 残さに飽和炭酸水素ナトリウ ム水を加え、 THF/酢酸ェチル =1/1で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し 、 乾燥後、 濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へ キサン /酢酸ェチル = 1/1〜酢酸ェチル）で精製し、 標題化合物（108mg)を非晶状 粉末として得た。
IR(KBr) ： 3299, 2934, 1487, 741cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 640 [麵） +]. .
以下の実施例 88〜95に記載の化合物は実施例 87と同様にして合成した。
実施例 88
3- [1一 (2—クロ口ベンジル）一 4—ピペリジニル] -N-[(1R)— 2— [(3R)—6— クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチレ]— 1, , 3, 4ーテトラヒドロー 1—キノリ ニル] _1_ (1—ィンドール _3_ィルメチル）—2—ォキソェチル]プロパンアミ ド
Figure imgf000155_0001
IR(KBr) ： 3289, 2932, 1636, 1487, 743cm_1.
MASS (APCIMASS), m/z 674 [(M+H) +].
実施例 89
N_[(1R)_2— [(3R)— 6—クロ口一 3_ [(ジメチルァミノ）メチル ]_1, 2, 3， 4— テトラヒドロ— 1—キノリニル]— 1— (1—インドール— 3 Γルメチル）一 2—ォ キソェチル] —3— [1— (2—フルォロベンジル） -4-ピペリジニル]プロパンァ
Figure imgf000155_0002
IR(KBr) ： 3302, 2924, 1636, 1487, 758, 743cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 658[(M+H)+].
実施例 90
N—[(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1, , 3, 4— テトラヒドロー 1一キノリニル]一 1_(1 Γンドール— 3—ィルメチル）—2—ォ キソェチル] —3— [1 _ [2— (トリフルォロメチル）ベンジル] -4-ピペリジニ
Figure imgf000156_0001
IR(KBr) ： 3301, 2926, 1634, 1487, 1314, 1121, 772, 743cm—1.
MASS (APCIMASS), m/z 708 [(M+H) +].
実施例 91
N— [(1R)_2— [(3R)— 6_クロロー 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2, 3, 4— テトラヒドロ一 1—キノリニル]— 1一（1—インドールー 3—ィルメチル）一2—ォ キソェチル] _3— [1— (2—メトキシベンジル） —4—ピベリジニル] プロパン
Figure imgf000156_0002
IR(KBr) ： 3293, 2934, 1632, 1489, 1240, ίΐΟΟ, 741 cm-1
実施例 92
N— [(1R)— 2— [(3R)— 6_クロ口一 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]—1， 2, 3,4— テトラヒドロ一 1一キノリニル]— 1—(1—インドール— 3—ィルメチル）一2—ォ キソェチル] _3— [1— (3—メトキシベンジル） 一 4—ピベリジニル] プロパン
Figure imgf000157_0001
IR(KBr) ： 3301, 2922, 2768, 1632, 1487， 1456, 1265, 743 cm-1 実施例 93
N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口 _3— [(ジメチルァミノ）メチリレ]— 1, 2, 3， 4一 テトラヒドロ一1—キノリニル]— 1一（1—インドール一 3—ィルメチル）一 2—ォ キソェチル] —3— [1— (4—メトキシベンジル） —4—ピベリジニル] プロパン アミド
Figure imgf000157_0002
IR(KBr) ： 3289、 2926、 2768、 1634、 1512、 1487、 1456、 1246、 1179、 1101、 1038、 822、 741 cm-1
実施例 94
N - [(lR)-2-[(3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1， 2, 3， 4-テトラヒド 口-トキノリエル] -卜（卜インドール- 3 -ィルメチル) -2 -ォキソェチル ]-3- [卜 (2-メチルベンジル） -4-ピベリジニル]プロパンアミド
Figure imgf000158_0001
IR(KBr) ： 3291, 2922, 1632, 1487, 743cm"1.
MASS (FAB), m/z 654.3 [(M+H) +]
実施例 95
N - [(lR)-2- [(3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1, 2, 3， 4-テトラヒド 口-卜キノリニル] -卜（卜ィンドール- 3-ィルメチル) +ォキソェチル] -3-[1- (3 -ピリジニルメチル )-4-ピペリジニル]プロパンアミド
Figure imgf000158_0002
IR(KBr) ： 3270, 2932, 1638, 1487, 743cm-1.
MASS (FAB), m/z 641.2 [(M+H) +]
以下の実施例 96〜102に記載の化合物は実施例 21と同様にして合成した。 実施例 96
N-[(lS)-2-[(3R, S) - 5-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチリレ]- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロ- 1-キノリニル] - 1- (トインドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル] -4- (2- ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール -卜ィル) -卜ピペリジンカルポキ サミド
Figure imgf000158_0003
IR( Br) ： 3248, 2938, 1696, 1460, 1373, 741 cm' MASS (FAB),m/z 654.2 [(M+H)+]
実施例 97
4 -べンジル -N - [(lR)-2-[ (3R) - 6 -クロ口 -3- [(ジメチルァミノ）メチル]― 1, 2, 3, 4 -テ卜ラヒドロ- 1-キノリニル) -卜（卜インドール- 3 -ィルメチル) - 2-ォ キソェチル] -卜ピペラジン力ルポキサミド
Figure imgf000159_0001
IR(KBr)： 3268, 2938, 1632, 1487, 1233, 741cm"1.
MASS (FAB), m/z 613.3[(M+H)+]
実施例 98
N-[(lR)-2-[ (3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 3, 4 -テ卜ラヒ ドロ- 1-キノリニル] - 1- (トインドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル] -4 -フ ェニル -1-ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000159_0002
IR(KBr)： 2934， 1630, 1487, 1229, 743cm—
MASS (FAB) , m/z 598.2 [(M+H)+]
実施例 99 -
4 -べンゾィル -N- [ (1 R) -2- [ (3R) - 6 -クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル]― 1, , 3, 4-テトラヒドロ-卜キノリニル]-卜（卜インド一ル- 3-ィルメチル) -2-ォ キソェチル] -卜ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000160_0001
IR(KBr) ： 3254, 2946, 1636, 1487, 1209, 743cm_1.
MASS (FAB), m/z 626.3 [(M+H) +]
実施例 100
N-[(lR)-2-[ (3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロ-卜キノリニル] -卜（卜インドール- 3-ィルメチル) - 2-ォキソェチル ]-4-(4- クロ口フエニル） -4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000160_0002
IR(KBr) ： 3303, 2942, 1624, 1487, 743cm_I.
MASS (FAB), m/z 648.2 [(M+H) +]
実施例 101
N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロロー 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, 2， 3, 4— テトラヒドロ一 1一キノリニル]— 1—(1—インドールー 3—ィルメチリレ）一 2—ォ キソェチル] 一 4—フエ二ルー 1ーピペラジン力ルポキサミド
Figure imgf000161_0001
IR(KBr) 3279, 2820, 1634, 1489, 1231, 743 cm-1
実施例 102
4—ベンゾィルー N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロ口— 3_ [(ジメチルアミノ）メチ ル]— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—キノリニル]— 1一（1—インドール一 3—ィル メチル）—2—ォキソェチル] —1—ピぺラジン力ルポキサミド
Figure imgf000161_0002
IR(KBr) ： 3274, 2971, 2934, 1634, 1487, 1435, 1256, 1009, 743, 710 cm" 以下の実施例 103〜104に記載の化合物は実施例 1と同様にして合成した。
実施例 103
卜ベンゾィル -N- [(1S)- 2- [(3R, S) 一 5-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1， 2, 3， 4-テトラヒドロ- 1-キノリニル]-卜（卜インドール- 3-ィルメチル) - 2 -才 キソェチル ] -4-ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000161_0003
IR(KBr) ： 3299, 2944, 1636, 1458, 743cm"1.
MASS (FAB) , m/z 626. 2 [ (M+H) +]
実施例 104
3- (1 -ベンゾィル- 4-ピぺリジニル） -N- [ (1 S) -2 - [ (3R, S) -5-クロ口- 3- [ (ジメチ ルァミノ）メチル] -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜キノリニル] -卜（卜インドール- 3 -ィルメチル) -2-ォキソェチル]プロパンアミド
Figure imgf000162_0001
IR(KBr) ： 3272, 2928, 1636, 1458, 1281, 741 cm一1.
MASS (FAB) , m/z 654. 3 [ (M+H) +]
実施例 105
N— [ (1R)— 2— [ (3R)— 6—クロ口一 3— [ (ジメチルァミノ）メチル ]— 1, 2, 3, 4- テトラヒドロー 1一キノリニル]— 1— (1—インドール一 3—ィルメチル）_ 2—才 キソェチル] — 3— [1— (2—ヒドロキシベンゾィル） ー4—ピベリジニル] プロ パンアミド
Figure imgf000162_0002
ァセチルサリチル酸 (137mg) のァセトニトリル溶液 (15ml) に HOBt (142mg ) 、 N— [ (1R)— 2— [ (3R)— 6—クロ口一 3— [ (ジメチルァミノ）メチル ]—1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロー 1—キノリニル]一 1—(1—インドール— 3—ィルメチル）一2— ォキソェチル] —3— (4—ピベリジニル）プロパンアミド （400 mg) および WSC (177mg) を加えた。 反応液を室温で 16時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残さのメタノール （2ml) および酢酸ェチル （2ml) の混合 溶液に 10%炭酸カリウム水溶液 （2ml) を加え 48時間撹拌した。 反応液に水を加 え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル /メタノール = 4/1 ) で精製し、 精製した非晶状粉末を IPEで洗浄し標題化合物 （134mg) を得 た。
IR(KBr) ： 3263, 2934, 1632, 1487, 1454, 743 cm"1
以下の実施例 106〜107に記載の化合物は実施例 1と同様にして合成した。
実施例 106
N- [ (1R) - 2- (5- (ァセチルァミノ） -3 - [ (ジメチルァミノ）メチル ] -1， 2, 3, 4-テト ラヒドロ- 1-キノリニル) -卜（卜インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル] - 卜（トリフルォロアセチル ) -4-ピぺラジン力ルポキサミド
Figure imgf000163_0001
IR(KBr) ： 3299, 2934, 1686, 1458, 1204, 1175, 1144, 745cm"1.
MASS (APCIMASS) , m/z 641 [ (M†H) +] . 実施例 107
N-[(1R)- 2-(5- (ァセチルァミノ） -3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1， 2, 3, 4 -テト ラヒドロ-卜キノリニル) - Hトインドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル] -
3- (卜べンゾィル -4-ピぺリジニル）プロパンアミド
Figure imgf000164_0001
IR(KBr) ： 3272, 2930， 1634, 1456, 1 83, 741, 710cm-1.
MASS (AP CI MASS), m/z 677 [(M+H) +].
実施例 108
N-[(lR)-2-(5- (ァセチルァミノ） -3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1, 2, 3， 4-テト ラヒドロ-卜キノリニル） -卜（卜インドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル ]-
4-ピぺラジンカルボキサミド
Figure imgf000164_0002
実施例 28と同様にして標題化合物を得た。
IR(KBr) ： 3291, 2934, 1647, 1458, 1202, 1177, 745, 613cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 545 [(M+H) +]. 実施例 109
N - [ (lR) -2- (5- (ァセチルァミノ） -3 - [ (ジメチルァミノ）メチル ] -1, 2, 3, 4-テト ラヒドロ- 1-キノリニル) -ト（卜ィンドール- 3-ィルメチル） -2 -ォキソェチル] - 卜ベンゾィル -1-ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000165_0001
実施例 79と同様にして標題化合物を得た。
IR(KBr) ： 3289, 2944, 1636, 1456, 1283, 789, 743, 710cm"1.
MASS (APCIMASS) , m/z 649 [麵） +] .
以下の実施例 110〜111に記載の化合物は実施例 21と同様にして合成した。 実施例 110
N- [ (1R) -2 -（5 -（ァセチルァミノ） - 3- [ (ジメチルァミノ）メチル ] -1, 2, 3, 4-テト ラヒドロ-卜キノリニル) -卜（卜ィンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル] - 4 -（2-ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 1H-ベンズイミダゾ一ル-卜ィル） -卜ピペリジン力 ルポキサミド
Figure imgf000166_0001
IR(KBr) ： 3300, 2944, 14634, 1456, 1233, 995, 743, 694cm"1.
MASS (APCIMASS), m/z 622 [(M十 H)+].
実施例 111
N - [(lR)-2-(5- (ァセチルァミノ） - 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1， 2, 3, 4 -テト ラヒドロ-卜キノリニル) -卜（1-インドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル ]-
4 -フエニル-卜ピペラジンカルボキサミド
Figure imgf000166_0002
IR(KBr) 3260, 2940, 1694, 1372, 1246, 741cm-1. MASS (APCIMASS),m/z 677 [(M+H)+].
以下の実施例 112〜150に記載の化合物は実施例 1と同様にして合成した。 実施例 112
N - [(lR)-2-((3R)- 6-クロロ- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 3, 4-テトラヒド ロ- 1-キノリニル）-卜（卜インドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル ]-2- [[卜（ トリフルォロアセチル )-4-ピベリジニル]ォキシ]ァセ夕ァ
Figure imgf000167_0001
IR(KBr) 3310, 2941, 1680, 1180, 1140, 1103, 745 cm-1.
MASS (FAB), m/z 654 [(M+H) +].
実施例 113
N—[[4— [[[(IR)— 2_[(3R)— 6—クロ口 _3— [(ジメチルァミノ）メチル]― 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ一 1—キノリ二ル]— 1—(1—インドール一 3—ィルメチ ル）— 2—ォキソェチル] ァミノ]カルボニル]シ：
ミド
Figure imgf000167_0002
IR(KBr) ： 3304, 2928, 1640, 1487, 743. cm-1.
MASS (FAB), m/z 654 [(M+H) +].
実施例 114
1 -べンゾィル- N- [(lR)-2-[ (3R) -6 -クロ口- 3- (1 -ピロリジニルメチル) -
1， 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜キノリニル]-卜（1H-インドール- 3-ィルメチル) - 2-ォ キソェチル] -4-ピぺリジンカルボキシアミド
Figure imgf000168_0001
IR(KBr) ： 3291, 2926, 1628, 1437, 741 cm-1.
MASS (FAB),m/z 652.2 [(M+H) +]
実施例 115
3- α -ベンゾィル -4-ピぺリジニル） -Ν- [ (1 R) - 2- ( (3R) -6-クロ口- 3- (卜ピロリジ ニルメチル) -1, I, 3, 4-テトラヒドロ-卜キノリニル) -卜（1H-インドール- 3-ィル メチル）-2-ォキソェチル]プロパンアミド
Figure imgf000168_0002
IR(KBr) ： 3293, 2926, 1632, 1445, 741 cm—1.
MASS (FAB), /z 692.9[(M+H)+]
実施例 116
N - [(1R)- 2-((3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルアミノ）メチル ]-3, 4-ジヒ ドロ- 1(2H)-キノリニル）-卜（1H -ィンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル ]-1- [(5-フルォ口-卜メチル -1H-ィンドール- 2-ィル）力ルポ二ル]- 4-ピペリジン力 ルポキサミド
Figure imgf000169_0001
IR(KBr) ： 3304, 2942, 1628, 1192, 743 cm- MASS (FAB) , m/z [(M+H) +]
以下の実施例 1Π〜123に記載の化合物は実施例 8と同様にして合成した。 実施例 117
[(110-2-[(31 -6-クロロ-3-[(ジメチルァミノ）メチル]-1,2,3,4-テトラヒド 口-卜キノリニル] -卜（1H-ィンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル] -卜 (2,3-ジヒドロ-卜インデン- 2-ィルカルポ二ル)- 4-ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000169_0002
IR(KBr) ： 2923, 1629， 1487, 1204, ' 742. cm"1.
実施例 118
N-[(1R)- 2-[(3R)-6-クロロ- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1，2，3，4 -テトラヒド ロ-卜キノリニル] -卜（1H-ィンドール- 3 -ィルメチル） -2-ォキソェチル] -卜（3- イソキノリニルカルポニル) -4-ピぺリジン力ルポキサミド
Figure imgf000170_0001
IR(KBr) ： 2923, 1624, 1488, 1092, 952, 743. cm"1,
実施例 Π9
N - [(lR)-2 - [(3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2,3,4-テトラヒド 口-トキノリ^ル] -卜（1H-インドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル] -卜（1 - ィンドール- 3-ィルカルボ二ル)- 4-ピペリジン力ルポキサミド
Figure imgf000170_0002
IR(KBr) ： 3279, 1631, 1597, 1434, 1193, 1098, 745. cm-1.
実施例 120
N-[(1R)- 2- [(3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒド ロ- キノリニル] -卜 ( 1H-ィンド一ル- 3-ィルメチル） - 2 -才キソェチル] - 1 - (フ ェニルァセチル)- 4-ピぺリジンカルポキサミド
Figure imgf000171_0001
IR(KBr) ： 3274, 2932 1634, 1488, 1099, 741. cm—1.
実施例 121
N- [(lR)-2- [(3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 34-テ卜ラヒド 口-トキノリニル]-卜（1H -インドール- 3-ィルメチル) - 2-ォキソェチル ]- 1- [(1- メチル- 1-ィンドール -3-ィル）力ルポニル] -4-ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000171_0002
IR(KBr) ： 3294, 2933, 1636, 1488, 1231, 1097, 744. cm—1.
実施例 122
N- [(1R)- 2- ((3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 34-テトラヒド ロ- 1-キノリニル） -卜 (1 -インドール- 3-ィルメチル） - 2 -ォキソエヂル] -4- [ (1 - ィンドール- 2-ィル）カルボ二ル]-卜ピペラジン力ルポキサミド
Figure imgf000172_0001
IR(KBr) ： 3283, 2938, 1628, 1250, 747cm-1.
MASS (FAB),m/z 666.4 [(M+H) +]
実施例 123
N - [(lR)-2-((3R)- 6-クロ口- 3_ [(ジメチルァミノ）メチリレ] - 1, 2， 3, 4-テトラヒド 口-卜キノリニル） -1- (トインドール- 3-ィルメチル） - 2-ォキソェチル] - 4- [ (1 - メチル -1-インドール- 2-ィル）力ルポニル] -卜ピペラジン力ルポキサミド
Figure imgf000172_0002
IR(KBr) ： 3293, 2938, 1628, 1227, 1007, 741cm"1.
MASS (FAB) , m/z 680.4[(Μ+Η)+]
実施例 124
2- { [ト（2-クロ口ベンゾィル) -4-ピぺリジニル]ォキシ} -Ν- [ (1 R) -2- ( (3R) -6-ク ロロ- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 3, 4 -テトラヒド口-卜キノリニル） -卜 (卜インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル]ァセタミド
Figure imgf000173_0001
N-[(1R) -2- ( (3R) - 6 -クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1 , 2, 3， 4-テトラヒ ドロ-卜キノリニル)-卜（卜インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-2- (4- ピベリジニルォキシ）ァセ夕アミド （300mg) のァセトニトリル（10ml)溶液に、 p 一クロ口安息香酸（100mg)、 WSC(120mg)、 HOBt UOOmg)を加え、 室温で 16時間撹 拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをアルミナ カラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸ェチル /へキサン =1/1〜酢酸ェチル /メタノ一ル =20/1)で精製し、 標題化合物（21 Omg)を非晶状粉末として得た。
IR(KBr) ： 3291, 2940, 1653, 1001, 743cm-1.
MASS (FAB) , m/z 690.2 [(Μ+Η) +]
以下の実施例 125〜 128に記載の化合物は実施例 124と同様にして合成した。 実施例 125
N- [(1R) - 2 -（（3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] -1, 2, 3, 4-テ卜ラヒ ドロ-トキノリニル)-卜（卜インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-2 - [[卜（2-メチルベンゾィル )-4-ピベリジニル]ォキシ]ァセタミド
Figure imgf000173_0002
IR(KBr) ： 3275, 1638, 1096, 743cm"1. MASS (FAB),m/z 670.3[(M+H) +]
実施例 126
N - [(1R) -2- ((3R) -6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]1, 2, 3, 4-テトラヒド ロ- 1-キノリニル) -卜（卜ィンドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-2- [[1- (4-フルォロベンゾィル） - 4-ピぺリジニル]ォキシ]ァセ夕ミド
Figure imgf000174_0001
IR(KBr) ： 3291, 2942, 1640, 1100, 743cm-1.
MASS (FAB) , m/z 674.2 [(Μ+Η) +]
実施例 127
Ν - [(1R)- 2-((3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]1, 2, 3, 4 -テトラヒド 口- 1-キノリニル） - Hトインドール - 3 -ィルメチル） - 2-ォキソェチル] -2- [ [1 - (4 -メチルベンゾィル) -4-ピぺリジニル]ォキシ]ァセタミド
Figure imgf000174_0002
IR(KBr) ： 3289, 2928, 1638, 1437, 1100, 743 cm"1.
MASS (FAB), m/z 670.2 [(M+H)+]
実施例 128
N- [(1R) - 2-((3R)-6 -クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]1， 2, 3, 4 -テトラヒド 口- 1 -キノりニル)ート（卜ィンドール— 3_ィルメチル) -2—ォキソェチル] -2- [[!-( フエ二ルァセチル） - 4-ピベリジニル]ォキシ]ァセ夕ミド
Figure imgf000175_0001
IR(KBr) ： 3291, 2942, 1638, 1437, 1101, 743cm-1.
MASS (FAB), m/z 670.2[(M+H)+]
以下の実施例 129〜150に記載の化合物は実施例 21と同様にして合成した。 実施例 129
N— [(1R)— 2— [(3R)_6—クロ口一 3_ [(ジメチルァミノ）メチル 2, 3, 4- テトラヒドロ一 1—キノリニル]— 1—(1—インドール一 3—ィルメチル）一2—ォ キソェチル] —4一（4—フルォロベンゾィル）—1—ピぺリジンカルボキサミド
Figure imgf000175_0002
IR(KBr) ： 3275, 2944, 1636, 1487, 1231, 968, 743. cm-1.
MASS (FAB), m/z 644 [(M+H) +].
実施例 130
4— (4—クロ口べンゾィル）一 N— [(lR)—2— [(3 R)_ 6—クロ口一 3— [(ジメチ ルァミノ）メチル ]_1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1—キノリニル]一 1— (1—インド 一ルー 3 _ィルメチル）— 2—ォキソェチル] _ 1ーピペリジン力ルポキサミド
Figure imgf000176_0001
IR(KBr) ： 3270, 2944, 1636, 1287, 1092, 968, 741. cm-1.
MASS (FAB), m/z 660[(M+H)+].
実施例 131
N-[(lR)-2-[(3 R)—6—クロ口一3_ [(ジメチルァミノ）メチル ]—1， 2, 3， 4- テトラヒドロー 1—キノリニル]— 1一（1—インドール— 3—ィルメチル）ー2—ォ キソェチル] _4一（2—フルォロベンジリデン）— 1—ピぺリジンカルボキサミ H
Figure imgf000176_0002
IR(KBr) ： 3274, 2940, 1485, 1229, 756, 743. cm—1.
MASS (FAB), m/z 628 [(M+H)+].
実施例 132
4— [(ベンジルォキシ）メチル]— N— [(1R)— 2— [(3 R)— 6—クロ口一 3— [(ジメ チルァミノ）メチル ]—1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1—キノリニル]一 1一（1—イン ドール— 3—ィルメチル）一 2_ォキソェチル ]—1一ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000177_0001
IR(KBr) ： 3274, 2938, 1632, 1487, 1100, 741. cm-1.
MASS (FAB), m/z 642 [(M+H) +]. ' 実施例 133
4—ベンジリデン一 N— [(1R)— 2— [(3 R)— 6—クロ口一 3— [(ジメチルァミノ） メチル ]— 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1—キノリニル]— 1—(1一インドールー 3- ィルメチル）一 2—ォキソェチル]一 1—ピぺリジン力ルポキサミド
Figure imgf000177_0002
IR(KBr) ： 3274, 2940, 1632, 1487, 1229, 741. cm"1.
MASS (FAB), m/z 610 [(M+H) +].
実施例 134
4 -べンジル -N- [ (1 R) - 2- ( (3R) -6-クロロ- 3- [(ジメチルァミノ）メチリレ] -
1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜キノリニル) -卜（卜インドール- 3-ィルメチル) - 2-ォ
Figure imgf000178_0001
IR(KBr) ： 3268, 2928, 1628, 1485, 1233, 741cm_1.
MASS (FAB),m/z 612.3 [ (MIH) +]
実施例 135
N - [(1R) -2 -（（3R) -6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 3, 4-テトラヒド 口-卜キノリ二ル)-ト（卜ィンドール- 3-ィルメチル） - 2-ォキソェチル] -4- (4 -メ トキシベンジル) -卜ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000178_0002
IR(KBr) ： 3256, 2913, 1624, 1508, 1244, 743cm""1.
MASS (FAB), m/z 642.2 [(M†H) +]
実施例 136
[(11 -2-((31 -6-クロロ-3-[(ジメチルァミノ）メチル]-1, 2, 3, 4-テトラヒド 口- 1-キノリニル)-卜（卜インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-4- (2- フルォロベンジル） -卜ピぺリジンカルポキシアミド
Figure imgf000179_0001
IR(KBr) ： 1638, 1491, 1229, 741 cm—1.
MASS (FAB),m/z 630.3 [(M+H) +]
実施例 137
N-[(lR)-2- ((3R)- 6-クロ口- 3-α-ピロリジニルメチル) - 1, 2, 3， 4 -テトラヒドロ -卜キノリニル) -卜（1-インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-4-フエ二 ル卜卜ピペラジンカルボキシアミド
Figure imgf000179_0002
IR(KBr) ： 3268, 2911, 1630, 1485, 1231, 743CHT1.
MASS (FAB), m/z 625.2 [(M+H) +]
実施例 138
4-ベンジル -N- [(1R)- 2- [ (3R)- 6-クロ口- 3-α-ピロリジニルメチル） -1, 2, 3, 4 - テトラヒドロ-卜キノリニル] -卜（卜インドーリレ- 3 -ィルメチル) -2-ォキソェチ ル]-卜ピペラジンカルボキシアミド
Figure imgf000180_0001
IR(KBr) ： 3285, 2928, ,2801, 1630, 1485, 999, 741 cm"1.
MASS (FAB) , m/z 639.2 [(MIH) +]
実施例 139
N-[(lR)-2- ((3R)- 6-クロロ- 3- (卜ピロリジニルメチル）- 1，2，3,4-テトラヒドロ -トキノリニル) -卜（卜インド—ル- 3 -ィルメチル) -2-ォキソェチル] -4- (2-ォキ ソ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-ベンズイミダゾ一ル-卜ィル） -卜ピペリジンカルボキサミ ド
Figure imgf000180_0002
IR(KBr) ： 3247, 2930， 1692, 1483, 739cm_1.
MASS (FAB) , m/z 680.2 [(Μ+Η) +]
実施例 140
[(110-2-[(310-6-クロロ-3-[(ジメチルァミノ）メチル]-1,2，3，4-テトラヒド ロ- 1-キノリニル] -卜 (1H-ィンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル] -4- (4 - メトキシベンゾィル )-1-ピぺリジン力ルポキサミド
Figure imgf000181_0001
IR(KBr) ： 3316， 2942, 1634, 1258, 968, 743cm-1.
MASS (FAB),m/z656.3 [(M+H)+]
実施例 141
N - [(1R)- 2-[(3R)-6-クロロ- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1， 2, 3， 4-テトラヒド ロ-卜キノリニル] -卜（1H-ィンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル ]-4- (3,4-ジメトキシベンゾィル)-卜ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000181_0002
IR(KBr) ： 3310, 2938, 1632, 1514, 1265, 1161, 1022, 743cm_1.
MASS (FAB),m/z686.3 [(M+H)+]
実施例 142
N - [(lR)_2-[(3R)-6 -クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1,2,3,4-テトラヒド ロ-トキノリニル]-卜（1H-インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-4- [(1 - メチル -卜インドール- 2-ィル）力ルポニル] -卜ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000182_0001
IR(KBr) ： 3293, 2944, 1632, 1485， 1184, 968, 741cm一1.
MASS (FAB),m/z679.3 [麵） +]
実施例 143
N-[(1R) -2- [ (3R) -6-クロロ- 3 - [(ジメチルァミノ）メチル] - 1 , 2, 3, 4 -テ卜ラヒド 口-卜キノリニル]-卜（1H -インドール- 3-ィルメチル） - 2-ォキソェチル ]- 4-(4- クロロフエノキシ） -卜ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000182_0002
IR(KBr) ： 3274, 2942, 1632, 1487, 1235, 826, 743. cm—1.
実施例 144
N - [(1R)- 2- [(3R)- 6 -クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒド ロ-トキノリニル] -卜（1H-ィンドール - 3-ィルメチル） - 2 -才キツエチル] -4- (4- メトキシフエノキシ） -卜ピペリジン力ルポキサミド
Figure imgf000183_0001
IR(KBr) ： 3274, 2944, 1632, 1505, 1227, 1038, 824, 745. cm"1.
実施例 145-1
N-[(1R)- 2-[(3R)-6-クロ口- 3 - [(ジメチルアミソ）メチル ]- 1,2,3,4-テトラヒド ロ- 1 -キノリニル] -H1H-ィンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル ]-4- (4- シァノフエノキシ） -卜ピペリジン力ルポキサミド
Figure imgf000183_0002
IR(KBr) ： 3306, 2944, 2222, 1634, 1505， 1254, 1034, 835, 743. cm"1. 実施例 145-2
[(11 -2-[(310-6-クロロ-3-[(ジメチルァミノ）メチル]-1,2,3,4-テトラヒド 口-卜キノリ二ル]- 1- (1H-ィンドール- 3-ィルメチル） -2 -ォキソェチル] - 4-フェ ノキシ -卜ピペリジン力ルポキサミド
Figure imgf000184_0001
IR(KBr) ： 3275, 2942, 1632, 1487, 1229, 1042, 743. 693. cm—1.
実施例 146
[(11 -2-[(310-6-クロロ-3-[(ジメチルァミノ）メチル]-1,2,3,4-テトラヒド 口- 1 -キノリニル] -卜（1H-ィンドール- 3-ィルメチル） -2 -才キソェチル] -4- (4 - フルオロフエノキシ） -1 -ピペリジンカルボキサミド
Figure imgf000184_0002
IR(KBr) : 3295, 2942, 1632, 1503, 1206, 828, 762. cm-1.
実施例 147
N- [(1R) - 2- [(3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3，4 -テトラヒド ロ- 1 -キノリニル] - 1- (1H -ィンドール- 3-ィルメチル) -2 -ォキソェチル] -4- [ (4- フルオロフェニル）チォ] -卜ピペリジン力ルポキサミド
Figure imgf000185_0001
IR(KBr) ： 3277, 2971, 1632, 1487, 1233, 833， 743cm_1.
MASS (FAB),m/z6 8.2 [(M+H)+]
実施例 148
N- [(1R) -2- [ (3R) -6-ク口口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] -1， 2， 3, 4-テトラヒド 口-トキノリニル]-卜（1H-インド一ル- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル ]-4 - [(4- フルオロフェニル）スルホ二ル]-卜ピペリジン力ルポキサミド
Figure imgf000185_0002
IR(KBr) ： 3293, 2936, 1630, 1489, 1230, 1144, 839, 743cm_1.
MASS (FAB),m/z680.2 [(M+H) +]
実施例 149
N-[(1R) -2- [ (3R) -6-クロロ- 3 - [ (ジメチルァミノ）メチル] - 1 , 2, 3, 4 -テトラヒド ロ-トキノリニル]-卜（1H-インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキツエチル] - 4-[(4 - クロロフェニル）チォ] -卜ピぺリジンカルポキサミド 〗84
Figure imgf000186_0001
IR(KBr) ： 3291, 2942, 1632, 1487, 1096, 1011, 822, 743. cm—
実施例 150
N-[(1R) - 2- [(3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1， 2, 3, 4 -テトラヒド 口-トキノリニル]-卜（1H-インドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル ]-4- [(4- ク口口フエニル）スルホニル] -卜ピペリジン力ルポキサミド
Figure imgf000186_0002
IR(KBr) ： 3306, 2938, 1636， 1487, 1148， 1090, 752. cm一1.
実施例 151
N - [(lR)-2- ((3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1， 2, 3, 4 -テ卜ラヒド ロ-トキノリニル)-卜（卜インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチル ]-2- (4-ピ ベリジニルォキシ）ァセタアミド
Figure imgf000187_0001
実施例 28と同様にして標題化合物を得た。
IR(KBr) ： 3399, 2940, 1642, 1487, 1101, 743 cm-1.
MASS (FAB),m/z 552.3 [(M+H) +]
実施例 152
N - [(lR)-2-((3R)-6-クロ口- 3_ [(ジメチルァミノ）メチル ]-1, 2, 3, 4-テトラヒド ロ-トキノリニル) -卜（卜インドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル] - 3- [1- (2-ヒドロキシ- 2-メチルプロパノィル -4-ピぺリジニル）プロパンアミド
Figure imgf000187_0002
2- [4- (3- [(lR)-2-[ (3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1, 2， 3, 4- テトラヒドロ-卜キノリニル] -卜（卜インドール- 3-ィルメチル) -2-ォキソェチ ル]ァミノ -3-ォキソプロピル） -1-ピぺリジニル] -1,卜ジメチル- 2-ォキソェチ ル アセテート （80mg)のエタノール（6ml)溶液に 5N水酸化ナトリウム （0. lml ) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをアルミナクロマト グラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =1/1, 酢酸ェチル /メタノール 10/1〜5/1，メタノール） で精製し、 標題化合物 （50mg) を非晶状粉末として得 た。
IR(KBr) ： 3275, 2934, 1576, 1437, 743cm"1.
MASS (FAB),m/z 636.3[(Μ+Η)+]
実施例 153
Ν - [(1R) -2- (3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル]- 1, 2, 3, 4-テトラヒド ロ- 1-キノリニル] -卜（卜インドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル ]-1-ピぺ ラジン力ルポキサミド
Figure imgf000188_0001
1 _ [2— (R)—ァミノ一 3— (インドール一 3 Γル）プロパノィル]— 6—クロ口一 3— (R)— (N,N—ジメチルァミノ）メチル一1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン （ 300mg) および N—ェチルジイソプロピルアミン（0.14m 1 )のァセトニトリル溶液 (10ml)に、 炭酸 N, N' —ジスクシンィミジル（200mg)を加えた。 室温で 30分間撹 拌後、 反応液に卜トリフルォロアセチルビペラジン（150mg)および N—ェチルジ イソプロピルアミン（0.14m 1 )のァセトニトリル溶液（5m 1 )を加えた。反応液を室 温でさらに 48時間撹拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマ トグラフィー（展開溶媒；へキサン/酢酸ェチル =4/1〜1/1)で精製し、 標題化合 物（250mg)を非晶状粉末として得た。
!H-NMR (CDCIQ) δ ： 1.93-2.17(4H, m), 2.13(6H, s), 2.8 (4H, br m), 3.0(1H, br m), 3.3(1H, br m), 3.4 (4H, br m), 3.5(1H, br m), 5.2(1H, br m), 5.6 (2H, br m), 6.8-7.5(8H, br m), 7.9(1H, br s).
MASS (FAB),m/z 523.2 [(M+H)+]
製剤例 1
(1) 実施例 1で得られた化合物 50. Omg
(2) ラク 1 ^一ス 34. Omg
(3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5. Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 20. Omg
計 120. Omg 常法に従い上記 （1) 〜 （6) を混合し、 錠剤機により打錠し、 錠剤を得た 実験例 1
以下に本発明化合物の薬理作用を具体的に示すが、 これらに限定されるもの ではない。 なお、 大腸菌を用いての遺伝子操作法は、 モレキュラー ·クロ一二 ング （Molecular Cloning) 、 1989年度版に記載の方法に従った。
(1) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 4 (h S STR4) DNAのクローニング
公知のヒト S STR4DNAの塩基配列 〔Rohrerら、 プロシージング ·ォブ ·ザ'ナショナル 'アカデミー'ォブ'サイェンセズ'ユーエスエー（Proc. Natl. Acad. Sci. , USA)90巻、 4196-4200頁、 1993年〕 に基づき、 DNAオリゴマー、 S 4 - 1および S 4-2を合成した。 S 4— 1の配列は、 番号： 1)であり、 S 4— 2の配列は、 号： 2)である。
铸型としては、 ヒト染色体 DNA (クロンテック社、 カタログ番号 CL6550-1 ) を用いた。 該 DNA 0. 5 ngに上記 DNAオリゴマーをそれぞれ 25 pmol ずつ加え、 P f uDNAポリメラ一ゼ （ストラタギーン（株)） 2. 5単位を用い てポリメラーゼ連鎖反応を行なった。 反応液組成は、 P f uDNAポリメラー ゼに添付された指示書に従った。
反応条件は、 94でで 1分間、 66°Cで 1分間、 75 °Cで 2分間を 1サイクルと して、 35サイクル繰り返した。 反応液を 1 %ァガロースゲルで電気泳動した ところ、 目的とするサイズ （約 1. 2 kb) の DNA断片が特異的に増幅されて いた。 該 DNA断片をァガロースゲルから常法にしたがって回収し、 H i n c I Iサイトで開裂したプラスミド pUC 1 18に接続し、 コンビテントセルで ある大腸菌 （Escherichia coli) JM109に形質転換した。 該 DNA断片を 含むプラスミドを有する形質転換体を選抜し、 蛍光色素を用いた自動塩基配列 解析装置 ALF DNAシーケンサー （フアルマシア社製 で挿入 DNA断片 の塩基配列を確認したところ、 塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、 前記 の Rohrerらの報告に記載された配列と完全に一致した。
(2) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 4 (h S STR4) DN Aの発現プラスミドの構築
CHO (チャイニーズハムスター卵巣） 細胞での発現ベクターとしては、 p AKKO- 1 1 1を用いた。 p AKK〇— 1 1 1は次のようにして構築した。 特開平 5_ 076385号公報に記載の pTB 1417から制限酵素 （H i n d I I I) および制限酵素 （C 1 a I) 処理によって SRひプロモーターおよ び po 1 y A付加シグナルを含む 1.4 kbの DNA断片を得た。 また、 pTB 348 (Naruo, K. et al. バイオケミカル ·アンド ·バイオフィジカル · リサ —チ ·コミュニケーションズ (Biochem. Biophys. Res. Commun. ) 、 128卷、 256-264頁（1985)) から制限酵素 （C 1 a I) および制限酵素 （S a 1 I) 処理 によりジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子 （dh f r) を含む 4. 5 kbの DNA断片 を得た。 これらの DNA断片を T4ポリメラーゼ処理により末端を平滑末端に した後、 T4リガーゼにより連結し、 pAKK〇_ 1 1 1プラスミドを構築し た。
次に、 ヒト ' SSTR4 DNA断片を有するプラスミド 5 _igを制限酵素 (Xh o I ) で消化した後、 1 %ァガロースゲル電気泳動を行い、 ヒト · S S TR4をコードする 1. 2 kbの DNA断片を回収した。 そして、 上記の発現べ クタ一 pAKKO— 1 1 1 (5. 5 kb) 1 を制限酵素 （ S a 1 I ) で消化し 、 ヒト ' SSTR4 DNA断片を挿入するためのクローニング部位を作製した 。 該発現べクタ一断片と 1. 2 kbの DNA断片とを T4DNAリガーゼを用い て結合し、 反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌 JM109に導入し、 形質転 換体の中からヒト · SSTR4 DNA断片がプロモー夕一に対して順方向に挿 入された発現プラスミド pAl— 1 1— hSSTR4を得た。 この形質転換体 を大腸菌 （Escherichia coli) JM109ZpA— 1— 1 1— hSSTR4と 表示した。
(3) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 4 (hS STR4) DNAの CH〇 （dh f r— ) 細胞への導入と発現 CHO (dh f r— ) 細胞 1 X 106細胞を、 直径 8cmのシャーレを用いて、 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 24時間培養し、 この細胞に上記 で得たヒト ' SSTR4 DNA発現プラスミド pA— 1—1 1— hS ST R4、 10 /gをリン酸カルシウム法（Cell Phect Trans feet ion Ki t； Pharmacia 社製） で導入した。 導入 24時間後、 培地を 10%透析ゥシ胎児血清を含むダ ルべッコ変法イーグル培地 （DMEM) に換えて、 本培地でコロニーを形成す る細胞 （すなわち、 dh f r+細胞） を選択した。 さらに、 選択された細胞を限 界希釈法によって単一細胞からクローニングし、 これらの細胞のソマトスタチ ンレセプ夕ー蛋白質発現能を以下の方法で測定した。 ヒト · SSTR4受容体 発現細胞株を測定用緩衝液 〔5 OmM トリス—塩酸、 ImM EDTA、 5mM塩化 マグネシウム、 0. 1% BSA、 0.2mg/ml バシトラシン、 10 g/ml ロイ ぺプチン、 l g/ml ぺプスタチン、 200 units/ml ァプロチニン （pH7. 5) 〕 で希釈し、 細胞数を 200 ilあたり 2 X 104個に調製した。 200 /il をチューブに分注し、 5 nM[1251 ]—ソマトス夕チン— 14 (2000 Ci/mmol, アマシャム社製） 2 lを添加し、 25 °C、 60分間インキュベーションした 。 また、 非特異的結合量 （NSB) を測定するために、 ソマトス夕チン一 14 (10_4 M) 2 1を加えたチューブもインキュベーションした。 洗浄用緩衝液 [50 mM トリス—塩酸、 ImM EDTA、 5 mM塩化マグネシウム （pH7. 5) 〕 （1. 5 ml) を添加し、 GFZFガラス繊維ろ紙 （Whatman社） でろ過、 さらに同緩衝液 （1. 5ml)で洗浄した。 ろ紙の 〔'251〕 をァ-カウン夕一で測定 した。 かくして、 ソマトス夕チン結合活性の高い細胞株、 hSSTR4— l _ 2を選択した。
(4) ラット ·ソマトス夕チンレセプター蛋白質サブタイプ 4 (r S STR4 ) DNAのクロ一ニング
公知のラット S STR4 DNAの塩基配列 〔Bito.H ら、 J. Biol. Chem. 、 269巻、 12722-12730頁、 1994年〕 に基づき、 DNAオリゴマー、 S4— 3お よび S 4— 4を合成した。 一 3' (配列番号： 3)あり、 S4— 4の配列は、 5，— GGTTTTCAGAAA GTAGTGGTCTT— 3' (配列番号： 4)である。
铸型としては、 Sprague- Dawleyラッ卜から染色体 DNAを E a s y-DNA TMK I T (インビトロゲン （Invitrogen) 社製） を用いて調製したものを使用 した。 該 DNA 0. 5 ngに上記 DNAオリゴマーをそれぞれ 2 5 pmolずつ加 え、 TaKaR a LAPCR K I T (夕カラ （TaKaRa) 社製） を用いてポ リメラーゼ連鎖反応を行なった。
反応条件は、 9 5 °Cで 3 0秒間、 6 5 °Cで 2分 3 0秒間を 1サイクルとして 、 30サイクル繰り返した。 反応液を 1 %ァガロースゲルで電気泳動したとこ ろ、 目的とするサイズ （約 1. 2 kb) の DNA断片が特異的に増幅されていた 。 該 DNA断片をァガロースゲルから常法にしたがって回収し、 OR I G I N ALTA CLON I NGK I T (Invi trogen社製） のべクタ一 （p CRTM2. 1 (商品名） ）に接続し、 コンビテントセルである大腸菌 （Escherichia coli ) JM 1 09に形質転換した。 該 DNA断片を含むプラスミドを有する形質転 換体を選抜し、 蛍光色素を用いた自動塩基配列解析装置 AL F DNAシーケ ンサー （フアルマシア社製） で挿入 DNA断片の塩基配列を確認したところ、 塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、 前記の Bito.Hらの報告に記載された 配列と完全に一致した。
(5) ラット ·ソマトス夕チンレセプター蛋白質サブタイプ 4 (r S STR4 ) DNAの発現プラスミドの構築
CHO細胞での発現べクタ一としては、 上記の pAKKO_ l 1 1を用いた 上記で得られたラット · S STR4 DNA断片を有するプラスミド 5 fig を制限酵素 （E c oR I ) で消化し、 T4DNAp o 1 yme r a s e処理し た後、 1 %ァガロースゲル電気泳動を行い、 ラット · S STR4をコードする 1. 2 kbの DNA断片を回収した。 そして、 上記の発現ベクター p AKKO— 1 1 1 (5. 5kb) 1 zgを制限酵素 （C 1 a I ) で消化、 T 4 DN Apolymerase 、 および Alkaline Phospha,tase処理し、 ラット ' S STR4 DNA断片を挿 入するためのクローニング部位を作製した。該発現べクタ一断片と 1. 2kbの D N A断片とを T 4 D N Aリガ一ゼを用いて結合し、 反応液を塩化カルシウム法 にて大腸菌 JMl 09に導入し、 形質転換体の中からラット ' SSTR4 DN A断片がプロモーターに対して順方向に挿入された発現プラスミド p A 1— 1 1一 r S STR4を得た。 この形質転換体を大腸菌 （Escherichia col i) J M 109/pA- 1 - 1 1 - r S STR4と表示した。
(6) ラット ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 4 (r S STR4 ) DNAの CH〇 （d h f r— ) 細胞への導入と発現
CHO (dh f r— ) 細胞 1 X 106細胞を、 直径 8 cmのシャーレを用いて、 10 %ゥシ胎児血清を含む α— MEM培地 （リポヌクレオシド ·デォキシヌク レオシド含有） で 24時間培養し、 この細胞に、 上記で得たラット · S STR 4 DNA発現プラスミド 1 p A— 1— 1 1— r S STR4、 10 gをリン酸 カルシウム法 (Cell Phect Transfection Kit； Pharmacia) で導入した。 導入 24時間後、 培地を 10 %透析ゥシ胎児血清を含むひ— MEM培地 （リボヌク レオシド ·デォキシヌクレオシド不含） 培地に換えて、 本培地でコロニーを形 成する細胞 （すなわち、 dh f r+細胞） を選択した。 さらに、 選択された細胞 を限界希釈法によって単一細胞からクローニングし、 これらの細胞のソマトス 夕チンレセプター蛋白質発現能を上記記載のバインディングアツセィにより測 定した。 このようにして、 ソマトス夕チン結合活性の高い細胞株、 r SSTR 4- 20 - 25を選択した。
(7) ソマトス夕チンレセプ夕一 4を含有する CH〇細胞膜画分の調製 ヒトおよびラット ·ソマトス夕チンレセプ夕一 4発現 CHO細胞株、 hSS TR4- 1—2、あるいは r S STR 4— 20— 25 (1 X 109個）を 5 mM E DT Aを添加したリン酸緩衝生理食塩水 （PBS— EDTA) に浮遊させ遠心 した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー （10 mM NaHC03 、 5 mM EDTA, pH 7. 5) を 10 ml加え、 ポリトロンホモジナイザーを 用いてホモジネートした。 40 OXgで 15分間遠心して得られた上清をさら に 100, 000 / gで 1時間遠心し、 膜画分の沈澱物を得た。 この沈澱物を 2 mlのアツセィバッファ一 [25 mM T r i s— HC 1、 1 mM EDTA (ェ チレンジァミン四酢酸）、 0. 1% B S A (ゥシ血清アルブミン）、 0. 25 mM PMSF (フエ二ルメチルスルホニルフルオライド） 、 l ig/ml 、 20 g/ml ロイぺプチン、 10 g/ml フォスフオラミドン、 pH7. 5] に 懸濁し、 100， 000 Xgで 1時間遠心した。 沈澱物として回収された膜画 分を再び 20 mlのアツセィバッファ一に懸濁し、分注して、 — 80 で保存し 、 使用の都度解凍して用いた。
実験例 2
(1) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 1 (SSTR 1) D NAのクローニング
公知のヒト · S STR 1 c DNAの塩基配列 〔プロシ一ジング ·ォブ ·ザ · ナショナル ·アカデミー'ォブ'サイエンス'ユーエスエー（Pro atl. Acad. Sci., USA) , 89巻、 251— 255頁、 1992年〕 に基づき、 D Ν Αオリ ゴマー S 1 - 1および S 1― 2を合成した。 S 1 _ 1の配列は、 5' -GGTC
) であり、 S 1—2の配列は、 5'— GGTCGACCCGGGCTCAGAG CGTCGTGAT- 3' (配列番号： 6) である。 铸型としては、 ヒト染色体 DNA (クロンテック社、 カタログ番号 CL 6550— 1) を用いた。 該 DN AO. 5 n gに前記の DNAオリゴマーをそれぞれ 25 pmo 1加え、 P f u DNAポリメラーゼ （ストラタジーン（株）） 2. 5単位を用いてポリメラ一ゼ 連鎖反応を行った。 反応液組成は、 該 P f uDNAポリメラ一ゼに添付された 指示書に従った。 反応条件は、 94°Cで 1分間、 63 で1分間、 7 で 2 分間を 1サイクルとして、 35サイクル繰り返した。 反応液を 1 %ァガロース ゲルで電気泳動したところ、 目的とするサイズ （約 1. 2 kb) の DNA断片 が特異的に増幅されていた。 該 DN A断片をァガロースゲルから常法に従って 回収し、 H i n c IIサイ卜で開裂した PUC118に接続し、コンビテントセルであ るェシエリヒア コリ （Escherichia coli) J M 109に形質転換した。 該 D' NA断片を含むプラスミドを有する形質転換体を選抜し、 蛍光色素を用いた自 動塩基配列解析装置 A LF DNAシーケンサー （フアルマシア社製造） で挿 入 D N A断片の塩基配列を確認したところ、 塩基配列から予想されるアミノ酸 配列は、 前記の文献に記載された配列と完全に一致した。
(2) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 1 (SSTR 1) D NAの発現プラスミドの構築
CHO (チャイニーズハムスター卵巣） 細胞での発現べクタ一としては、 P AKK〇— 11 1を用いた。 pAKKO— 1 1 1は次のように構築した。 特開 平 5— 076385号公報に記載の pTB 1417から H i n d IIIおよび C I a I処理によって S R αプロモーターおよび p o 1 y A付加シグナルを 含む 1. 4 k bの DNA断片を得た。 また、 pTB 348 〔バイオケミカル · アンド ·バイオフィジカル · リサ一チ ·コミュニケーションズ （Biochem. Biophys. Res. Commun. ) , 128, 256— 264頁， 1985年〕 から C I a Iおよび S a 1 I処理によりジヒドロ葉酸還元酵素 （DHFR) 遺伝子を含 む 4. 5 k bの DNA断片を得た。 これらの D N A断片を T 4ポリメラーゼ処 理により末端を平滑末端にした後、 T4リガーゼにより連結し、 pAKKO— 1 1 1プラスミドを構築した。次に前記（1)で得られたヒト · S STR 1 D N A断片を有するプラスミド 5 gを制限酵素 S a 1 Iで消化した後、 1 %ァ ガロースゲル電気泳動を行い、 ヒト · S'STR 1をコードする 1. 21^13の0 NA断片を回収した。 そして、 前記の発現ベクター p AKK〇_ 1 1 1 (5. 5 k b) 1 gを S a 1 Iで消化し、 ヒト · S STR 1 DNA断片を挿入す るためのクローニング部位を作成した。 該発現ベクター断片と 1. 2 13の0 NA断片を T4DNAリガ一ゼを用いて結合し、 反応液を塩化カルシウム法に て大腸菌 JM109に導入し、 形質転換体の中からヒト · S STR 1 DNA 断片がプロモーターに対して順方向に挿入された発現プラスミド pA 1— 1 1 一 S STR 1を得た。 この形質転換体をェシエリヒア コリ JM109ノ pA - 1 - 1 1—S STR 1と表示する。
(3) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 1 (S STR 1) D NAの CH〇 (d h f r ~) 細胞への導入と発現
CHO (d h f r ~) 細胞 1 X 106細胞を、 直径 8 cmのシャーレを用い て、 10 %ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 24時間培養し、 この細胞に 前記 （2) で得たヒト · S STR 1 c DNA発現プラスミド 1 p A— 1 - 1 1 _S STR 1、 10 gをリン酸カルシウム法 （Cell Phect Transfection Kit; Pharmacia) で導入した。 導入 24時間後、 培地を 10 %透析ゥシ胎児血 清を含む DMEM培地に換えて、 本培地でコロニーを形成する細胞 （すなわち 、 DHFR+細胞） を選択した。 さらに、 選択された細胞を限界希釈法によつ て単一細胞からクローニングし、 ソマトス夕チン蛋白質活性を以下の方法で測 定した。 ヒト · S STRc DNA発現細胞株を測定用緩衝液 〔5 OmMのトリ ス塩酸、 ImMの EDTA、 5 mMの塩化マグネシウム、 0. 1 %の85八、 0. 2mgZm 1のバシトラシン、 10 gZm 1のロイぺプチン、 1 gZ mlのぺプス夕チン、 200 u n i t sノ m 1のァプロチニン （pH 7. 5) 〕 で希釈し、 細胞数を 200 1当たり 2X 104個に調整した。 200 1 をチューブに分注し、 5 ηΜ ί1 2 " I) —ソマトス夕チン— 14 (2000 C i /mmo 1 , Amersham) 2 1を添加し、 25 、 60分間インキュベー シヨンした。 また、 非特異的結合量 （NSB) を測定するために、 ソマトス夕 チン— 14 (10— 4M) 2 1を加えたチューブもインキュベーションした 。 洗浄用緩衝液 〔5 OmMのトリス塩酸、 ImMの EDTA、 5mMの塩化マ グネシゥム （PH7. 5) 〕 (1. 5ml) を添加し、 GFZFガラス繊維ろ 紙 （Whatman社） でろ過、 さらに同緩衝液 （1. 5ml) で洗浄した。 ろ紙の 〔 1 " 5 I] をァ一カウンターで測定した。 このようにして、 ソマトス夕チン結 合性の高い細胞株、 S STR 1 _ 8 _ 3を選択した。
(4) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 2 (S STR 2) D NAのクロ一ニング
公知のヒト · S STR 2 c DNAの塩基配列 〔プロシージング ·ォブ'ザ' ナショナル 'アカデミー'ォブ'サイエンス'ュ一エスェ一（Pro Natl. Acad. Sci., USA) ， 89巻、 251— 255頁、 1992年〕 に基づき、 DNAオリ ゴマ一 PT— 1および PT— 2を合成した。 PT— 1の配列は、 5' _GGTC あり、 PT— 2の配列は、 5'— GGTCGAC AGTTCAGATACTGG TTTGG- 3' (配列番号： 8) である。 ヒト下垂体 cDNA (クロンテック 社、 カタログ番号 7173- 1) を铸型として用いた。 該 cDNA 1 ngに 前記 DNAオリゴマーをそれぞれ 2 5 pmo.l加え、 Ta QDNAポリメラー ゼ （宝酒造 (株)） 2. 5単位を用いてポリメラーゼ連鎖反応を行った。 反応液 組成は、 前記 Ta qDNAポリメラーゼに添付された指示書に従った。 反応条 件は、 94 °Cで 30秒間、 52 で 20秒間、 72 ：で 60秒間を 1サイクル として、 30サイクル繰り返した。 反応液を 1 %ァガロースゲルで電気泳動し たところ、 目的とするサイズ （約 1. l kb) の DNA断片が特異的に増幅さ れていた。 該 DNA断片をァガロースゲルから常法に従って回収し、 H i n c IIサイトで開裂した pUC 1 18に接続し、コンビテントセルであるェシエリ ヒア コリ （Escherichia coli) J M 109に形質転換した。 該 D N A断片を 含むプラスミドを有する形質転換体を 2株 （No. 5および No.7) 選抜し、 蛍光色 素を用いた自動塩基配列解析装置 373ADNAシーケンサー （アプライドバ ィォシステム社製） で挿入 DNA断片の塩基配列を確認したところ、 No.5株の S a 1 I— B s t P I間の 770ベース断片の配列中に点変異が 1ケ所確認さ れ、 No.7株の B s t P I— S a 1 I間の 360ベース断片の配列中に点変異が 1ケ所確認された。 そこで、 No.5株の B s t P I -S a 1 I断片および No.7株 の B s t P I— S a 1 Iを除いた残りの断片を、 ァガロース電気泳動で精製し 、 これらをライゲーシヨン反応で繋げたプラスミドを構築した。 本プラスミド の挿入 DNA断片の塩基配列を確認したところ、 前記文献に記載された配列と 完全に一致した。
(5) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 2 (S STR 2) D N Aの発現プラスミドの構築
CHO (チャイニーズハムスター卵巣） 細胞での発現べクタ一としては、 前 記 （2) 記載の pAKKO— 1 1 1を用いた。 前記 （4) で得られたヒト · S STR 2 c DN A断片を有するプラスミド 5 gを制限酵素 S a 1 Iで消化し た後、 1 %ァガロースゲル電気泳動を行い、 ヒト · S STR2をコードする 1 . 1 k bの DNA断片を回収した。 そして、 前記発現ベクター p AKKO— 1 1 1 (5. 5 k b) l gを S a i lで消化し、 ヒト ' SSTR2 DNA断 片を挿入するためのクローニング部位を作成した。 該発現べクタ一断片と 1. 1 k bの DNA断片を T4DNAリガーゼを用いて結合し、 反応液を塩化カル シゥム法にて大腸菌 JM109に導入し、 形質転換体の中からヒト · S STR 2 DN A断片がプロモーターに対して順方向に挿入された発現プラスミド！ AC01を得た。 この形質転換体をェシエリヒア コリ （Esherichiacoli) J Ml 09/p AC 01と表示する。
(6) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 2 (SSTR2) D NAの CHO (d h f r ~) 細胞への導入と発現
CHO (d h f r— ) 細胞 1 X 106細胞を、 直径 8 cmのシャーレを用い て、 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 24時間培養し、 この細胞に 前記 （5) で得たヒト · S STR 2 c DNA発現プラスミド pAC01、 1 0 gをリン酸カルシウム法 (Cell Phect Transfection Kit; Pharmacia) で 導入した。 導入 24時間後、 培地を 10%透析ゥシ胎児血清を含む DMEM培 地に換えて、 本培地でコロニーを形成する細胞 （すなわち、 DHFR+細胞） を選択した。 さらに、 選択された細胞を限界希釈法によって単一細胞からクロ 一二ングし、 ヒト · S STR 2を高発現する細胞株、 S STR2— HS 5— 9 を選択した。
(7) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 3 (SSTR3) D NAのクローニング
公知のヒト · S STR3 cDNAの塩基配列 〔モレキュラーエンドクリノ口 ジー （Mol. Endocrinol.) , 6巻， 2136— 2142頁、 1992年〕 に基 づき、 DNAオリゴマー、 S 3— 1および S 3— 2を合成した。 S 3— 1の配 -3' (配列番号： 9) であり、 S 3— 2の配列は、 5' _GGTCGACTT TCCCCAGGCCCCTACAGGTA-3' (配列番号： 10) である。 铸型としては、 ヒト染色体 DN A (クロンテック社、 カタログ番号 CL655 0- 1) を用いた。 該 DNA0. 5 n gに前記 DN Aオリゴマーをそれぞれ 2 5 pmo l加え、 P f uDNAポリメラーゼ （ストラタジーン（株）） 2. 5単 位を用いてポリメラーゼ連鎖反応を行った。 反応液組成は、 P f uDNAポリ メラーゼに添付された指示書に従った。 反応条件は、 94°Cで 1分間、 6 で 1分間、 75°Cで 2分間を 1サイクルとして、 35サイクル繰り返した。 反 応液を 1 %ァガロースゲルで電気泳動したところ、 目的とするサイズ （約 1. 3 k b) の DNA断片が特異的に増幅されていた。 塩基配列から予想されるァ ミノ酸配列は、 前記文献に記載された配列と完全に一致した。
(8) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 3 (SSTR3) D N Aの発現プラスミドの構築
CHO細胞での発現ベクターとしては、 前記 （2) 記載の pAKKO— 1 1 1を用いた。 前記 （7) で得られたヒト · S STR 3 DNA断片を有するプ ラスミド 5 gを制限酵素 S a 1 Iで消化した後、 1 %ァガロースゲル電気泳 動を行い、 ヒト · SSTR3をコードする 1. 3 k bの DNA断片を回収した 。 そして、 前記の発現べクタ一 pAKKO— 1 1 1 (5. 5 k b) l gを S a l lで消化し、 ヒト ' SSTR3 D N A断片を揷入するためのクローニン グ部位を作成した。 該発現べクタ一と 1. 3 k bの DNA断片とを T4DNA リガーゼを用いて結合し、 反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌 JM109に 導入し、 形質転換体の中からヒト · S STR 3 DN A断片がプロモーターに 対して順方向に挿入された発現プラスミド pAl— 1 1—S STR 3を得た。 この形質転換体をェシエリヒア コリ （Escherichia col i) JM 109 A 一 1— 1 1— S STR 3と表示する。
(9) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 3 (SSTR3) D NAの CHO (d h f r ~) 細胞への導入と発現
CHO (d h f r— ) 細胞 1 X 106細胞を、 直径 8 cmのシャーレを用い て、 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 24時間培養し、 この細胞に 前記 （5) で得たヒト · S STR 3 DNA発現プラスミド pA— 1— 1 1 _SSTR3、 10 gをリン酸カルシウム法で導入した。 導入 24時間後、 培地を 10 %透析ゥシ胎児血清を含む DMEM培地に換えて、 本培地でコロニ 一を形成する細胞 （すなわち、 DHFR+細胞） を選択した。 さらに、 選択さ れた細胞を限界希釈法によつて単一細胞からクローニングし、 これらの細胞の ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質発現能を前記 （3) 記載のバインディングァ ッセィにより測定した。 このようにして、 ソマトス夕チン結合活性の高い細胞 株、 S STR3— 15_ 19を選択した。
(10) ヒト ·ソマトス夕チンレセプタ一蛋白質サブタイプ （S STR 5) D NAのクローニング 公知のヒト · S STR 5 c DNAの塩基配列 〔Biochem. Biophys. Res. Commun. , 195巻， 844— 852頁、 1993年〕 に基づき、 DNAオリゴ マ一、 S 5— 1および S 5 _ 2を合成した。 S 5— 1の配列は、 5'_GGTC であり、 S 5— 2の配列は、 5'— CCGTCGACACTCTCACAGCT TGCTGG- 3' (配列番号： 12) である。 铸型としては、 ヒト染色体 DN A (クロンテック社、 カタログ番号 CL 6550— 1) を用いた。 該 DNA0 . 5 n gに前記 DNAオリゴマーをそれぞれ 25 pmo 1加え、 P f uDNA ポリメラ一ゼ （ストラタジーン（株)） 2. 5単位を用いてポリメラーゼ連鎖反 応を行った。 反応液組成は、 P f uDNAポリメラーゼに添付された指示書に 従った。 反応条件は、 94 :で 1分間、 で 1分間、 75°Cで 2分間を 1 サイクルとして、 35サイクル繰り返した。 反応液を 1 %ァガロースゲルで電 気泳動したところ、 目的とするサイズ （約 1. l kb) の DNA断片が特異的 に増幅されていた。 前記 （1) 記載の方法により該 DN A断片の塩基配列を確 認したところ、 塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、 前記文献に記載され た配列と完全に一致した。
(1 1) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 5 (S STR5) DN Aの発現プラスミドの構築
CHO細胞での発現べクタ一としては、 前記 （2) 記載の pAKKO— 1 1 1を用いた。 前記 （ 10) で得られたヒト · S STR 5 DNA断片を有する プラスミド 5； gを制限酵素 S a 1 Iで消化した後、 1 %ァガロースゲル電気 泳動を行い、 ヒト · S STR 5をコードする 1. 1 k bの DNA断片を回収し た。 そして、 前記の発現ベクター p AKK〇— 1 1 1 (5. 5 k b) 1 n gを S a l Iで消化し、 ヒト ' SSTR5 DNA断片を挿入するためのクロー二 ング部位を作成した。 該発現ベクター断片と 1. 1 kbの DNA断片とを T4 DN Aリガ一ゼを用いて結合し、 反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌 J M 1 09に導入し、 形質転換体の中からヒト · S STR 5 DNA断片がプロモー 夕一に対して順方向に挿入された発現プラスミド pAl— 1 1—SSTR5を 得た。 この形質転換体をェシエリヒア コリ （Escherichia coli) JM109 /p A- 1 - 1 1 -S STR 5と表示する。
(1 2) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 5 (S STR 5) DNAの CH〇 （d h f r— ) 細胞への導入と発現
CH〇 （d h f r— ) 細胞 1 X 1 0 6細胞を、 直径 8 cmのシャーレを用い て、 1 0 %ゥシ胎児血清を含むハム F 1 2培地で 24時間培養し、 この細胞に 前記 （1 1) で得たヒト · S STR 5 c DNA発現プラスミド pA— 1 - 1 1— S STR 5、 1 O gをリン酸カルシウム法で導入した。 導入 24時間後 、 培地を 1 0 %透析ゥシ胎児血清を含む DMEM培地に換えて、 本培地でコロ ニーを形成する細胞 （すなわち、 DHFR""細胞） を選択した。 さらに、 選択 された細胞を限界希釈法によって単一細胞からクローニングし、 これらの細胞 のソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質発現能を前記 （3) 記載のバインディング アツセィにより測定した。 このようにして、 ソマトス夕チン結合活性の高い細 胞株、 S STR 5— 3 2 _4を選択した。
実験例 3 125 Iーソマトス夕チン結合阻害率の測定
実験例 1および 2で調製した各膜画分を使って、 被検物質の受容体結合阻害 率 （％) を求めた。
膜画分をアツセィ用バッファーで希釈して、 3 /g/mlとし、 チューブに 1 7 3 1ずつ分注した。被検物質を溶解した DM SO溶液 2 lと、 2 00 pMの放 射標識化ソマトス夕チン— 1 4 (125 Iーソマトス夕チン— 1 4 ：アマシャム 社製） 25 ^1とを同時に添加した。最大結合量を測定するために、 DMSO 2 /1と 2 00 pMの125 I—ソマトス夕チン 2 5 lとを添加した反応液を調製 した。 また、 非特異的結合を測定するために、 1 0 0 Mのソマトス夕チンの D MSO溶液 2 i lと 2 0 0 pMの125 I—ソマトス夕チン一 1 4の溶液 2 5 1とを添加した反応液も同時に調製した。 2 5 °Cで 6 0分間反応させた後、 ポリ エチレンィミン処理したワットマングラスフィルター （GF— B) を用いて反 応液を吸引ろ過した。 ろ過後、 ァ—カウンタ一を用いてろ紙上に残った125 I ーソマトス夕チン— 1 4の放射活性を測定した。 下式を計算して、 各被検物質 の結合阻害率 （％) を求めた。
(TB-S B) / (TB-NSB) X 1 0 0 S B ：化合物を加えたときの放射活性
TB :最大結合放射活性
NSB：非特異結合放射活性
また、 被検物質の濃度を変化させて阻害率を求め、 結合を 50 %阻害する被 検物質の濃度 （I C5。値） を H i 1 1プロットより算出した。
(結果）
I C5。 （nM)
実施例番号 S STR 2 S STR 3 S STR 5
14 0.6 70
31 2 60
51 0.3 80
130 2 40
145-2 1 10
これより、 本発明の化合物 （I) またはその塩あるいはそのプロドラッグは ヒ卜およびラットのソマトスタチン受容体結合阻害作用を有することがわか る。 442 33 o o o o o o o o o o . 産業上の利用可能性
本発明の化合物 （I) 、 （Γ) 、 (1") またはその塩あるいはそのプロドラ ッグは、 優れたソマトス夕チン受容体結合作用を有し、 毒性も低い。 したがつ て、 本発明の化合物 （I) 、 （Γ) 、 （1") またはその塩あるいはそのプロド ラッグは、 哺乳動物の細胞内情報伝達系の異常 （例、 過度の亢進または抑制を 伴う疾患など） 、 細胞増殖制御の異常を伴う疾患、 ホルモン、 増殖因子、 生理 活性物質などの産生および （または） 分泌の異常を伴う疾患などに有用である

Claims

請求の範囲
1 . 式
Figure imgf000203_0001
[式中、 Xおよび X'は同一または異なって水素原子、 フッ素原子、 塩素原子ま たは置換基を有していてもよいアミノを、 Xおよび X'の少なくとも一方はフッ 素原子、 塩素原子または置換基を有していてもよいアミノを示し；
R1および R2は水素原子または置換基を有していてもよい C i— 6アルキルを示す か、 R1と R2とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複 素環を形成し；
Yおよび Qは同一または異なって結合手または主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ 一サーを示し；
• · ·は単結合または二重結合を示し；
T1および T2は、 それぞれ隣接する · · ·が単結合であるとき、 同一または異な つて、 C (R 9 ) (R 9は水素原子、 ヒドロキシまたは アルキルを示す ) または Nを、 隣接する ' · ·が二重結合であるとき、 Cを示し；
Arは置換基を有していてもよい芳香族基、 置換基を有していてもよい C 3— 9シ クロアルキル基、 置換基を有していてもよい 3ないし 9員飽和複素環基、 水素 原子またはハロゲン原子を示す。 ただし、 6-クロ口- 3- (R, S) - (N, N-ジメチルァ ミノ）メチル-卜 [3- (ィンドール- 3-ィル) -2- [ (R) - (4-フエニルピペラジン- 1 -ィ ル）カルボニルァミノ]プロパノィル] -1, 2, 3, 4 -テトラヒドロキノリン； 6 -クロ 口- 3- (R, S)一 (N, N-ジメチルァミノ）メチル-卜 [3- (ィンドール- 3-ィル) -2- [ (R) - 4 - (2-ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール -1 -ィル）ピペリジノカルポ ニルァミノ]プロパノィル] - 1, , 3, 4-テトラヒドロキノリンおよび卜べンゾィ ル- N - [ (R) -2- [6 -クロロ- 3- [ ( , N-ジメチルァミノ）メチル] -1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリン-卜ィル] -卜 [3- (ィンドール- 3 -ィル）プロパノィル] -4-ピぺリジ ンカルボキサミドを除く] で表される化合物またはその塩。
2 . 式
( ）
Figure imgf000204_0001
[式中、 Xおよび X'は同一または異なって水素原子、 フッ素原子、 塩素原子ま たは置換基を有していてもよいアミノを、 Xおよび X'の少なくとも一方はフッ 素原子、 塩素原子または置換基を有していてもよいアミノを示し；
R1および R2は水素原子または置換基を有していてもよい アルキルを示す か、 R1と R2とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複 素環を形成し；
Yおよび Qは同一または異なって結合手または主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ ーサーを示し；
• · ·は単結合または二重結合を示し；
T1および T2は、 それぞれ隣接する · · ·が単結合であるとき、 同一または異な つて、 C (R 9 ) (R 9は水素原子、 ヒドロキシまたは アルキルを示す ) または Nを、 隣接する · · ·が二重結合であるとき、 Cを示し；
Arは置換基を有していてもよい芳香族基、 置換基を有していてもよい C 3 9シ クロアルキル基、 置換基を有していてもよい 3ないし 9員飽和複素環基、 水素 原子またはハロゲン原子を示す。 ] で表される化合物またはその塩。
3 . 化合物 （ I ) が式
Figure imgf000205_0001
[式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す。 ] で表される請求項 1記載の 化合物。
4 . Xおよび X'が同一または異なって水素原子、 フッ素原子または塩素原子、 Xおよび X'の少なくとも一方がフッ素原子または塩素原子；
. . ·が単結合；
T1および T2が同一または異なって C Hまたは N；
Arが置換基を有していてもよい芳香族基である請求項 1〜 3のいずれかに記載 の化合物。
5 . Xがフッ素原子または塩素原子であり、 X'が水素原子である請求項 1〜3 のいずれかに記載の化合物。
6 . Xが塩素原子であり、 X'が水素原子である請求項 1〜3のいずれかに記載 の化合物。
7 . R1および R2がそれぞれじ 6アルキルを示すか、 R1と R2が隣接する窒素原 子とともに 5または 6員の環状ァミノ基を形成する請求項 1〜 3のいずれかに 記載の化合物。
8 . R1および R2がそれぞれ C ^ 6アルキルである請求項 1〜 3のいずれかに記 載の化合物。
9 . Yおよび Qで示される主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサ一が、 — 0—、 一 S—、 — CO—、 - S0- , — S02—、 -NR8 - (R8は水素原子、 ハロゲン化されてい てもよい 6アルキル、ハロゲン化されていてもよい (： ェ アルキル一カルボ ニル、 ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホニル） およびハロゲ ン化されていてもよい 2価の (^ 非環式炭化水素基から選ばれる 1ないし 3個 からなる 2価基である請求項 1記載の化合物。
10. Yが結合手、 2アルキレン、 — CH20—である請求項 1〜3のいずれか に記載の化合物。
1 1. Yが結合手または — 2アルキレンである請求項 1〜3のいずれかに記 載の化合物。
12. Qが =CH—、 — CH2—、 — 0—、 一 S―、 — CO—、 一 S02—、 一 CO— CH2—、 — CH2-NH-C0-または— CH2-0-CH2-である請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合 物。
13. Qが― C0_である請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物。
14. · · ·が単結合、 T1が CH、 T2が Nである請求項 1〜 3のいずれかに記 載の化合物。
1 5. · · ·が単結合、 T1が N、 T2が CHである請求項 1〜 3のいずれかに記 載の化合物。
16. · · ·が単結合、 T1が N、 T2が Nである請求項 1〜3のいずれかに記載 の化合物。
17. Arが置換基を有していてもよい単環式芳香族基である請求項 1〜3のい ずれかに記載の化合物。
18. Arが置換基を有していてもよい縮合芳香族基である請求項 1〜3のいず れかに記載の化合物。
19. Arが、 ハロゲン原子、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよいじ 6アル キルおよびハロゲン化されていてもよい
Figure imgf000206_0001
アルコキシから選ばれる置換基 を 1または 2個有していてもよいフエエルである請求項 1 7記載の化合物。
20. Arが、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキルおよ びハロゲン化されていてもよい アルコキシから選ばれる置換基を 1また は 2個有していてもよいインドールー 2—ィルである請求項 18記載の化合物
2 1. Arが、 インデン一 2—ィル、 イソキノリルまたは 2—ォキソ _ 2, 3_ ジヒドロ— 1H—ベンズイミダゾールー 1ーィルである請求項 18記載の化合 物。
22. 式
Figure imgf000207_0001
または
Figure imgf000207_0002
[式中、 X1は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子または置換基を有していてもよ ぃァミノを示し；
R1'および R2'は水素原子または アルキルを示し；
R10は アルキルを示し；
R11はハロゲン原子を示す。 ] で表される請求項 2記載の化合物。
23. X1が塩素原子、 R1'および R2'が — 3アルキル、 R10が アルキル、 R11がハロゲン原子である請求項 22記載の化合物。
24. N—[(lR)—2— [(3R)— 6—クロロー 3— [(ジメチルァミノ）メチリレ]—
1，2,3，4—テトラヒドロ一 1_キノリニル ]ー1一（1一インド一ルー 3—ィルメチ ル）— 2—ォキソェチル] —1— (1—メチルインド一ルー 2—ィルカルボニル） 一 4ーピペリジンカルポキサミド、
N-[(1R)- 2-[(3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1, 2， 3, 4-テ卜ラヒド 口-トキノリエル] - H1H-ィンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル] -卜（3 - イソキノリ二ルカルポニル) -4-ピぺリジンカルポキサミド、
N— [(1R)— 2— [(3R)— 6—クロロー 3— [(ジメチルァミノ）メチル ]—1,2,3,4— テトラヒドロー 1—キノリニル]— 1—(1一インド一ルー 3—ィルメチル）一 2—ォ キソェチル] —4— (4—フルォロベンゾィル）一1—ピぺリジンカルポキサミド、 4- (4一クロ口べンゾィル） -N- [(1R)— 2— [(3R)一 6—クロ口— 3— [(ジメチル ァミノ）メチル ]— 1,2,3,4—テトラヒドロー 1—キノリニル]— 1— (1一インド一 ルー 3—ィルメチル）—2—ォキソェチル ]_1—ピぺリジン力ルポキサミド、 1^-[(11)-2-[(310-6-クロロ-3-[(ジメチルァミノ）メチル]-1，2,3，4-テトラヒド 口-卜キノリ二ル]- 1- (1H -ィンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル ]-4- (4- クロロフエノキシ) -卜ピペリジンカルボキサミド、
N - [ (1R) -2- [ (3R) - 6 -クロロ- 3 - [ (ジメチルァミノ）メチル] -1,2,3, 4-テトラヒド 口-卜キノリニル]-卜（1H-ィンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル ]-4-フエ ノキシ -卜ピペリジンカルポキサミド、
N- [ (1R) -2- [ (3R) -6-ク口 P-3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1， 2, 3, 4-テトラヒド 口-卜キノリニル] -1- (1H -ィンドール - 3 -ィルメチル） -2-ォキソェチル] -4- [ (4- フルオロフェニル）スルホ二ル]- 1-ピペリジン力ルポキサミド、
N - [(1R)- 2- [(3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1，2，3，4-テトラヒド 口-卜キノリニル] -卜（1H-ィンドール- 3 -ィルメチル） -2-ォキソェチル] -4- [ (4 - ク口口フエニル）スルホ二ル]-卜ピぺリジンカルボキサミド、
3- (1—ベンゾィルー 4—ピペリジニソレ） -N- [(lR)-2-[(3R) —6—クロ口一 3 - [(ジメチルァミノ）メチル ]—1, 2， 3,4—テトラヒドロー 1—キノリエル]— 1 一（1一インドール一 3—ィルメチル）一 2—才キソェチル]プロパンアミド、
2— [(1—ベンゾィル _4ーピベリジニル）ォキシ]— N.— [(1R)— 2— [(3R) -6- クロ口一 3— [ジメチルァミノ]メチル ]ー1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1—キノリ ニル]一 1—(1一インドール— 3—ィルメチル）—2—才キソェチル]ァセトアミド 、 またはその塩。
2 5. 請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。
2 6. 式
Figure imgf000209_0001
[式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはそ の塩と、 式
Figure imgf000209_0002
[式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはそ の塩とを反応させることを特徴とする請求項 1記載の化合物またはその塩の製 造法。
2 7 . 式
Figure imgf000209_0003
[式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはそ の塩と、 式 L 1一 Q— A r [式中、 L 1は脱離基を、 他の記号は請求項 1記載 と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴 とする式
Figure imgf000210_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩の製 造法。
2 8 . 請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグを含有してなる医薬組成物。
2 9 . ソマトス夕チン受容体結合阻害剤である請求項 2 8記載の組成物。
3 0 . ソマトス夕チンサブタイプ 2受容体結合阻害剤である請求項 2 9記載の 組成物。
3 1 . ソマトス夕チン受容体作動薬である請求項 2 8記載の組成物。
3 2 . ソマトス夕チンサブタイプ 2受容体作動薬である請求項 3 1記載の組成 物。
3 3 . 糖尿病または糖尿病性腎症の予防 ·治療剤である請求項 2 8記載の組成 物。
3 4 . 先端巨大症、 T S H産生腫瘍、 非分泌性 （非機能性） 下垂体腫瘍、 異所 性 A C T H (アドレノコルチコトロビン） 産生腫瘍、 髄様甲状腺癌、 V I P産 生腫瘍、 グルカゴン産生腫瘍、 ガストリン産生腫瘍、 インスリノーマ、 カルチ ノィドなどの腫瘍の予防 ·治療剤である請求項 2 8記載の組成物。
3 5 . 神経内分泌腫瘍に起因する下痢または A I D Sに起因する下痢などの予 防 ·治療剤である請求項 2 8記載の組成物。
3 6 . 哺乳動物に対して、 請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物またはその 塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするソマトスタチ ン受容体結合阻害方法。
3 7 . ソマトス夕チン受容体結合阻害剤を製造するための請求項 1〜3のいず れかに記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
3 8 . 式
Figure imgf000211_0001
[式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはそ の塩。
PCT/JP2000/006937 1999-10-07 2000-10-05 Derives d'amines WO2001025228A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002386517A CA2386517A1 (en) 1999-10-07 2000-10-05 Amine derivatives
AU75568/00A AU7556800A (en) 1999-10-07 2000-10-05 Amine derivatives
EP00964676A EP1227090A4 (en) 1999-10-07 2000-10-05 AMIN DERIVATIVES

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28693999 1999-10-07
JP11/286939 1999-10-07
JP2000/215837 2000-07-11
JP2000215837 2000-07-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001025228A1 true WO2001025228A1 (fr) 2001-04-12

Family

ID=26556528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/006937 WO2001025228A1 (fr) 1999-10-07 2000-10-05 Derives d'amines

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1227090A4 (ja)
AU (1) AU7556800A (ja)
CA (1) CA2386517A1 (ja)
WO (1) WO2001025228A1 (ja)

Cited By (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002016350A1 (fr) * 2000-08-25 2002-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dérivés amines
WO2002100860A2 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Aventis Pharma S.A. Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
WO2003042204A1 (fr) * 2001-10-19 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive d'amine
WO2003104236A1 (en) 2002-06-01 2003-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
WO2005041962A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
WO2005065779A1 (en) 2003-12-05 2005-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
WO2006118320A1 (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited チエノピリミドン化合物
WO2006132440A1 (ja) 2005-06-09 2006-12-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 固形製剤
WO2007028135A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazopyridine compounds
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
WO2007074884A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤
WO2008016131A1 (fr) 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique à cycles fusionnés
US7365071B2 (en) 2002-09-05 2008-04-29 Branislav Musicki Heterocyclic compounds, preparation process and intermediates, and use as medicaments, in particular as β-lactamase inhibitors and antibacterials
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
WO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 含窒素５員複素環化合物
WO2008143262A1 (ja) 2007-05-21 2008-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
WO2009008487A1 (ja) 2007-07-12 2009-01-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited 被覆製剤
US7569578B2 (en) 2003-12-05 2009-08-04 Bristol-Meyers Squibb Company Heterocyclic anti-migraine agents
WO2009123316A1 (ja) 2008-04-04 2009-10-08 武田薬品工業株式会社 複素環誘導体及びその用途
WO2009128481A1 (ja) 2008-04-16 2009-10-22 武田薬品工業株式会社 含窒素５員複素環化合物
US7612087B2 (en) 2002-01-28 2009-11-03 Novexel Heterocyclic compounds as inhibitors of beta-lactamases
WO2010016552A1 (ja) 2008-08-07 2010-02-11 武田薬品工業株式会社 過敏性腸症候群治療薬
WO2010087467A1 (en) 2009-01-27 2010-08-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Delta-5-desaturase inhibitors
US7772244B2 (en) 2004-03-29 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Therapeutic agents for the treatment of migraine
WO2010119992A1 (en) 2009-04-16 2010-10-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derivatives of n-acyl-n'-phenylpiperazine useful (inter alia) for the prophylaxis or treatment of diabetes
WO2010123047A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 武田薬品工業株式会社 ベンゾオキサジノン化合物の結晶
EP2248812A2 (en) 2006-06-27 2010-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds as GPR40 receptor modulators
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
EP2253315A1 (en) 2004-03-30 2010-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
EP2256115A1 (en) 2006-11-24 2010-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
EP2308839A1 (en) 2005-04-20 2011-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
US8012931B2 (en) 2007-03-30 2011-09-06 Ambrx, Inc. Modified FGF-21 polypeptides and their uses
EP2385032A1 (en) 2002-11-08 2011-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited GPR40 Receptor function regulator
WO2012011591A1 (ja) 2010-07-23 2012-01-26 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
WO2014007228A1 (ja) 2012-07-03 2014-01-09 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
WO2014030743A1 (ja) 2012-08-24 2014-02-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015046482A1 (ja) 2013-09-30 2015-04-02 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
WO2016065326A2 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Modified fgf-21 polypeptides and uses thereof
WO2018147300A1 (ja) 2017-02-08 2018-08-16 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
EP3848353A1 (en) 2014-10-24 2021-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Medicaments for the treatment of ophthalmic diseases

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20125425B (en) 2006-10-18 2012-03-26 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995014666A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Merck & Co., Inc. Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
WO1996038471A1 (en) * 1995-05-29 1996-12-05 Pfizer Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
WO1999052875A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ258412A (en) * 1992-12-11 1997-01-29 Merck & Co Inc Spiro-fused piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5545735A (en) * 1993-10-04 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995014666A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Merck & Co., Inc. Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
WO1996038471A1 (en) * 1995-05-29 1996-12-05 Pfizer Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
WO1999052875A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1227090A4 *

Cited By (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002016350A1 (fr) * 2000-08-25 2002-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dérivés amines
US7288549B2 (en) * 2001-06-08 2007-10-30 Aventis Pharma S.A. Heterocyclic compounds, method for preparing same and use thereof as medicines, in particular as antibacterial agents
WO2002100860A2 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Aventis Pharma S.A. Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
WO2002100860A3 (fr) * 2001-06-08 2003-11-20 Aventis Pharma Sa Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
EP1798231A3 (fr) * 2001-06-08 2008-02-27 Novexel Produits intermédiaires dans la préparation de composés anti-bactériens
US8148540B2 (en) 2001-06-08 2012-04-03 Astrazeneca Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-bacterial agents
WO2003042204A1 (fr) * 2001-10-19 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive d'amine
US7612087B2 (en) 2002-01-28 2009-11-03 Novexel Heterocyclic compounds as inhibitors of beta-lactamases
WO2003104236A1 (en) 2002-06-01 2003-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
US7314883B2 (en) 2002-06-05 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine treatments
US7754732B2 (en) 2002-06-05 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclic anti-migraine compounds
US7365071B2 (en) 2002-09-05 2008-04-29 Branislav Musicki Heterocyclic compounds, preparation process and intermediates, and use as medicaments, in particular as β-lactamase inhibitors and antibacterials
EP2385032A1 (en) 2002-11-08 2011-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited GPR40 Receptor function regulator
WO2005041962A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
US7569578B2 (en) 2003-12-05 2009-08-04 Bristol-Meyers Squibb Company Heterocyclic anti-migraine agents
WO2005065779A1 (en) 2003-12-05 2005-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7772244B2 (en) 2004-03-29 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Therapeutic agents for the treatment of migraine
EP2253315A1 (en) 2004-03-30 2010-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
US7544680B2 (en) 2004-11-03 2009-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
EP2308839A1 (en) 2005-04-20 2011-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
WO2006118320A1 (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited チエノピリミドン化合物
WO2006132440A1 (ja) 2005-06-09 2006-12-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 固形製剤
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
WO2007028135A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazopyridine compounds
WO2007074884A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤
EP2743268A2 (en) 2006-06-27 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds as GPR40 receptor modulators
EP2431367A2 (en) 2006-06-27 2012-03-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds as GPR40 receptor modulators
EP2248812A2 (en) 2006-06-27 2010-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds as GPR40 receptor modulators
WO2008016131A1 (fr) 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique à cycles fusionnés
EP2256115A1 (en) 2006-11-24 2010-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
US11993637B2 (en) 2007-03-30 2024-05-28 Ambrx, Inc. Modified FGF-21 polypeptides with non-naturally encoded amino acids
US8383365B2 (en) 2007-03-30 2013-02-26 Ambrx, Inc. Methods of making FGF-21 mutants comprising non-naturally encoded phenylalanine derivatives
US9517273B2 (en) 2007-03-30 2016-12-13 Ambrx, Inc. Methods of treatment using modified FGF-21 polypeptides comprising non-naturally occurring amino acids
US9975936B2 (en) 2007-03-30 2018-05-22 Ambrx, Inc. Nucleic acids encoding modified FGF-21 polypeptides comprising non-naturally occurring amino acids
US8012931B2 (en) 2007-03-30 2011-09-06 Ambrx, Inc. Modified FGF-21 polypeptides and their uses
US9079971B2 (en) 2007-03-30 2015-07-14 Ambrx, Inc. Modified FGF-21 polypeptides comprising non-naturally occurring amino acids
US10961291B2 (en) 2007-03-30 2021-03-30 Ambrx, Inc. Modified FGF-21 polypeptides and their uses
US10377805B2 (en) 2007-03-30 2019-08-13 Ambrx, Inc. Modified FGF-21 polypeptides comprising non-naturally encoding amino acids and their uses
WO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 含窒素５員複素環化合物
EP2253630A1 (en) 2007-05-21 2010-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
WO2008143262A1 (ja) 2007-05-21 2008-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
WO2009008487A1 (ja) 2007-07-12 2009-01-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited 被覆製剤
WO2009123316A1 (ja) 2008-04-04 2009-10-08 武田薬品工業株式会社 複素環誘導体及びその用途
WO2009128481A1 (ja) 2008-04-16 2009-10-22 武田薬品工業株式会社 含窒素５員複素環化合物
WO2010016552A1 (ja) 2008-08-07 2010-02-11 武田薬品工業株式会社 過敏性腸症候群治療薬
WO2010087467A1 (en) 2009-01-27 2010-08-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Delta-5-desaturase inhibitors
WO2010119992A1 (en) 2009-04-16 2010-10-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derivatives of n-acyl-n'-phenylpiperazine useful (inter alia) for the prophylaxis or treatment of diabetes
WO2010123047A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 武田薬品工業株式会社 ベンゾオキサジノン化合物の結晶
WO2012011591A1 (ja) 2010-07-23 2012-01-26 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
WO2014007228A1 (ja) 2012-07-03 2014-01-09 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
WO2014030743A1 (ja) 2012-08-24 2014-02-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015046482A1 (ja) 2013-09-30 2015-04-02 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
US9631004B2 (en) 2014-10-24 2017-04-25 Bristol-Myers Squibb Company Modified FGF-21 polypeptides comprising an internal deletion and uses thereof
EP3412302A1 (en) 2014-10-24 2018-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Modified fgf-21 polypeptides and uses thereof
US10189883B2 (en) 2014-10-24 2019-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Therapeutic uses of modified FGF-21 polypeptides
US10377806B2 (en) 2014-10-24 2019-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating diseases associated with fibrosis using modified FGF-21 polypeptides and uses thereof
WO2016065326A2 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Modified fgf-21 polypeptides and uses thereof
EP3848353A1 (en) 2014-10-24 2021-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Medicaments for the treatment of ophthalmic diseases
EP3909596A1 (en) 2014-10-24 2021-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Modified fgf-21 polypeptides and uses thereof
US11248031B2 (en) 2014-10-24 2022-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating diseases associated with fibrosis using modified FGF-21 polypeptides
US9434778B2 (en) 2014-10-24 2016-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Modified FGF-21 polypeptides comprising an internal deletion and uses thereof
WO2018147300A1 (ja) 2017-02-08 2018-08-16 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2386517A1 (en) 2001-04-12
EP1227090A4 (en) 2002-11-20
EP1227090A1 (en) 2002-07-31
AU7556800A (en) 2001-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2001025228A1 (fr) Derives d&#39;amines
US7183415B2 (en) Quinoline compound
US20030158177A1 (en) Melanin-concentrating hormone antagonist
US6410561B1 (en) Amide derivatives and nociceptin antagonists
JP2023524493A (ja) ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
US6329389B1 (en) Amine compounds, their production and use
US6245773B1 (en) 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US20050245571A1 (en) Amine derivative
NO313237B1 (no) Nye substituerte piperidiner som er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer og farmasöytisk preparat
JPH10510247A (ja) ジヒドロピリミジン類およびその使用
JPH06505238A (ja) ３−ピペリジニルメチルカルボキシレート置換インドール
JP2002371059A (ja) メラニン凝集ホルモン拮抗剤
US20060223826A1 (en) Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists
TWI423967B (zh) 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物
JP2004277318A (ja) １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
JP2004277319A (ja) １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2005082508A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2005104896A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2001122784A (ja) １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
JP4408618B2 (ja) キノリン化合物
JP2004277320A (ja) １，４−ジ置換ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2002088079A (ja) アミン誘導体
JP2002348287A (ja) アミン誘導体
WO2002016350A1 (fr) Dérivés amines

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CN CR CU CZ DM DZ EE GD GE HR HU ID IL IN IS JP KG KR KZ LC LK LR LT LV MA MD MG MK MN MX NO NZ PL RO RU SG SI SK TJ TM TR TT UA US UZ VN YU ZA

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2386517

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000964676

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000964676

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2000964676

Country of ref document: EP