WO2001017947A1 - Procedes de preparation de composes 2,3-dihydroazepine - Google Patents

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WO2001017947A1
WO2001017947A1 PCT/JP2000/006012 JP0006012W WO0117947A1 WO 2001017947 A1 WO2001017947 A1 WO 2001017947A1 JP 0006012 W JP0006012 W JP 0006012W WO 0117947 A1 WO0117947 A1 WO 0117947A1
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optionally substituted
salt
substituted
formula
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PCT/JP2000/006012
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French (fr)
Inventor
Tomomi Ikemoto
Tatsuya Ito
Atsuko Nishiguchi
Kiminori Tomimatsu
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 2,3-dihydrozozepine compound which is a useful intermediate of a compound having a CCR5 antagonistic activity.
  • X represents a halogen atom
  • Y represents an electron-withdrawing group
  • R 6 and R T each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted
  • R ′ represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted acyl group or a substituted sulfonyl group
  • R 2 , R 3 R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, a halo A gen atom, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R ′ and R 2 , R ′ and R 4 , R 2 and R 3 , R 4 and R 5 or R 2 and R 4 may form a ring.
  • X represents a halogen atom
  • Y represents an electron-withdrawing group
  • Ring A represents an optionally substituted benzene ring.
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted acyl group or a substituted sulfonyl group
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, A halogen atom, an amino group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, a thiol group which may be substituted, a hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted.
  • R 1 and R 2 , R 1 and R 4 , R 2 and R 3 , R 4 and R 5 or R 2 and R 4 may form a ring.
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted acyl group or a substituted sulfonyl group
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 15 and R 7 are each a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, a thiol group which may be substituted, and a carbon atom which may be substituted.
  • It represents a hydrogen group or an optionally substituted heterocyclic group, 'and R z, R' R and R 4, R 2 and R 3, R 4 and R 5, R 2 and R 4 or R 6 and R 7 May form a ring.
  • Y represents an electron withdrawing group
  • ring represents an optionally substituted benzene ring
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted acyl group or a substituted group.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group
  • R ′ and R 2 , R 1 and R 4 , R 2 and R 3 , R 4 and R 5 or R 2 And R 4 may form a ring.
  • R 8 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and the other symbols have the same meanings as described above] or a method for producing a salt thereof;
  • R 8 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and the other symbols have the same meanings as described above] or a method for producing a salt thereof; (2 1) Formula obtained by the production method according to the above (16)
  • Y a formula - C0R 9 (wherein, R 9 represents a hydrogen atom or hydrocarbon group which may be substituted) a group represented by the other symbols (1 6 ) Which has the same meaning as described in the above) or a salt thereof is subjected to a ring-closure reaction.
  • R 9 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described above] or a method for producing a salt thereof;
  • Y a represents a group represented by the formula -COR 9 (wherein, R 9 represents a hydrocarbon group which may optionally be a hydrogen atom or a substituent), wherein the other symbols (1 6 ) Which has the same significance as described above] or a salt thereof without subjecting it to a ring-closing reaction without isolation.
  • Y a is (wherein, R 9 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) wherein -C0R 9 represents a group represented by the other symbols the (2 0 ) which has the same meaning as described in the above) or a salt thereof is subjected to a ring-closure reaction.
  • R 9 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described above] or a method for producing a salt thereof; (27) The production method according to the above (26), wherein R 9 is a hydrogen atom;
  • Y a formula - C0R 9 (wherein, R 9 represents a hydrocarbon group in which a hydrogen atom or may be substituted) a group represented by the other symbols the (20) Wherein the compound or salt thereof is subjected to a ring-closure reaction without isolation.
  • the “electron withdrawing group” used in the present specification for example, (i) a carboxyl group which may be esterified or amidated, (ii) a formula — (CO) R 20 (wherein R 2Q represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon group), (iii) a nitrile group, (iv) a nitro group, (V) a formula (SO m ) R 10 (wherein , M represents 1 or 2, and R 1 D represents an optionally substituted hydrocarbon group. (Vi) Formula — PRUR 12 (wherein, R 11 and R 12 are each substituted And (vii) a group represented by the following formula: (vii) Formula (P ⁇ ) (OR 13 ) (OR 14 )
  • R 13 and R 14 each represent hydrogen or a hydrocarbon group which may be substituted); (viii) an aryl group which may be substituted; and (ix) a substituted aryl group.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • xi a nitroso group, etc., preferably a carboxyl group which may be esterified or amidated, ) group represented by R 9, nitrile group, nitro group, a group represented by the formula one (SO m) R 1 Q, wherein - the group represented by PRHR 12, wherein (P ⁇ ) (OR 13 ) (OR 14 ), more preferably an esterified carboxyl group (eg, esterified with an alkyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, etc.) Carboxyl group).
  • R 15 represents hydrogen or a hydrocarbon group which may be substituted.
  • Examples of the “amidated carboxyl group” include a group represented by the formula (CO) NR 16 R 17 (wherein, R 16 and R 17 each represent hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon group, and R 16 and R 17 are bonded to each other and have a 5- to 7-membered member together with an adjacent nitrogen atom (preferably a 5- to 5-membered member) And a 6-membered cyclic amino (eg, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.).
  • Ariru group in the optionally substituted Ariru group (vii i), for example, phenyl, etc. C 6 _ 14 Ariru of naphthyl, preferably C 6 _. Aryl, and more preferably phenyl.
  • the aryl group may have 1 to 3 substituents similar to the substituents that the “optionally substituted hydrocarbon group” described below may have.
  • alkenyl group examples include vinyl, allyl, crotyl, 2-pentenyl, and 3-hexyl.
  • the alkenyl group may have 1 to 3 substituents similar to the substituents that the “optionally substituted hydrocarbon group” may have.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” used in the present specification, for example,
  • Alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc .; Alkyl, preferably lower ((: ⁇ alkyl and the like);
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl Le, cyclohexyl, etc.
  • C 3 _ 7 cycloalkyl such as heptyl is like et be cyclohexylene
  • Alkenyl for example, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms such as vinyl, allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, and preferably lower (C 2
  • cycloalkenyl for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl and the like;
  • Alkynyl for example, alkynyl having 2 to 10 carbon atoms such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-pentynyl, 3-hexynyl and the like, preferably lower (C 2 _ 6 ) alkynyl, etc. );
  • Ariru (. E.g., phenyl, C 6 14 Ariru of naphthyl, rather preferably has Ariru, more preferably like phenyl);
  • Ararukiru e.g., phenylene Lou alkyl (e.g., benzyl, and the like Fuene chill etc.)); and the like.
  • alkyl rather preferred, such as methyl, Echiru ( ⁇ _ 4 alkyl Is more preferable, and particularly, methyl is preferably used.
  • the hydrocarbon group may have a substituent.
  • substituents include, for example, Halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, optionally substituted thiol group (eg, thiol, 4- alkylthio, etc.), optionally substituted amino group (eg, amino , mono C ⁇ 4 Arukiruamino, di C Bok 4 Arukiruamino, tetrahydropyrrole, piperidines Rajin, piperidine, Moruho phosphorus, thiomorpholine, pyrrole, etc.
  • cyclic Amino the 5-6 membered such as imidazole
  • esterification or amide of which may be a carboxyl group (eg, carboxyl, C Bok 4 alkoxycarbonyl, force Rubamoiru, Monoje ⁇ alkyl Cal Bamoiru, such as di CI_ 4 alkyl force Rubamoiru), a halogen atom or ( ⁇ _ 4 ⁇ alkoxy optionally substituted C I 4 alkyl (e.g., triflate Ruo Russia methyl, methylation, E Le etc.),.
  • carboxyl group eg, carboxyl, C Bok 4 alkoxycarbonyl, force Rubamoiru, Monoje ⁇ alkyl Cal Bamoiru, such as di CI_ 4 alkyl force Rubamoiru
  • a halogen atom or ( ⁇ _ 4 ⁇ alkoxy optionally substituted C I 4 alkyl e.g., triflate Ruo Russia methyl, methylation, E Le etc
  • Alkoxy (example be substituted with a halogen atom or a C Bok 4 alkoxy, methoxy, ethoxy, triflumizole Ruo b methoxy, tri Furuoroetokishi), formyl, C 2 _ 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, pro Pioniru etc.), Ji E alkylsulfonyl (e.g., methanesulfonyl, Etansu etc. Ruhoniru), 4 alkylsulfinyl (e.g., methanesulfinyl, etc.
  • Ji E alkylsulfonyl e.g., methanesulfonyl, Etansu etc. Ruhoniru
  • 4 alkylsulfinyl e.g., methanesulfinyl, etc.
  • the “halogen atom” represented by X, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R f ′ and R 7 includes, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • the “optionally substituted amino group” represented by R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R “′ and R T ” includes the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon” Substituted with There such an amino group and the like even if, as the number of substituents, 0-2 pieces of either good, if substituents are present two, also two substituents which may be the same or different c And the two substituents are bonded to each other to form a 5- to 7-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino with an adjacent nitrogen atom (eg, tetrahydropyrrol, piperazine, piperidine, morpholine, Thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.), and the “optionally substituted hydroxyl group” represented by R 2 , R 3 , R ⁇ R 5 , R f ′ and R 7 in the above formula And the above-mentioned "optionally substituted hydrocarbon group”.
  • the ⁇ heterocyclic ring '' in the ⁇ optionally substituted complex ring group '' include an oxygen atom, a sulfur atom, At least one heteroatom 1 to 3 (preferably 1 or 2) selected from nitrogen atoms, etc.
  • the “aromatic heterocycle” is a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycle (for example, furan, thiophene, pyrrol, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2 , 3 — Oxazidazole, 1.2, 4- Oxadizazole, 1, 3, 4-Oxadizazole, Furazane, 1, 2, 3-Thiadiazole, 1, 2, 4, 4-Thiadiazole, 1, 3, 4, 4-Thiadiazole, 1, 2 , 3—triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, etc.), and the “non-aromatic heterocycle”
  • heterocyclic ring is preferably a 5- to 6-membered aromatic ring, and furan, thiophene, pyrrole, Pyridine (preferably a 6-membered ring) is preferred.
  • Examples of the substituent that the heterocyclic ring may have include the same substituents as the substituent that the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” may have, and the like.
  • the number may be one to three.
  • an optionally substituted acyl group is preferable, and particularly, a group represented by the formula (CO) R 20 (wherein, R 2Q represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon group)
  • R 1 is preferably an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • R 9 is preferably a hydrogen atom
  • R 6 and R 7 are preferably bonded to each other to form an optionally substituted benzene ring.
  • the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group” may have the optional substituent A substituent similar to the group; which may be bonded via a spacer (for example, a divalent group having 1 to 4 atoms constituting a straight-chain portion);
  • An aryl group which may be optionally bonded preferably, an aryl group which may be directly substituted or the above-mentioned "aryl group which may be substituted", among which an electron donating group is preferable.
  • Examples of the number of substituents include 1 to 4.
  • spacer is, for example, one (CH 2 ) — [a represents an integer of 1 to 4 (preferably an integer of 1 to 2 )], and one (CH 2 ) b — X '— [B represents an integer of 0 to 3 (preferably an integer of 0 to 1), and X' represents an optionally substituted imino group (eg, lower (di- 6 ) lower alkyl, lower (C 3 _ 7) cycloalkyl, formyl, lower (C 2 - 7) lower Arukanoiru, lower (C 6) lower alkoxy - optionally an imino group optionally substituted by carbonyl, etc.), carbonyl groups, have been oxygen atom or oxidation
  • a good sulfur atom eg, one S ( ⁇ ) n — (n is an integer from 0 to 2) etc.)]
  • one CH CH—, one C3 C—, — CO—NH—, One S ⁇ 2 — NH — etc.
  • Examples of the ring formed by combining R 6 and R 7 include, for example, C 5 _ 7 cycloalkene (eg, 1-cyclopentene, 2-cyclopentene, 3-cyclopentene, 2-cyclohexene, 3-cyclohexene) cyclohexene, etc.), C 5 _ 6 cycloalkadiene (e.g., 2, 4-Shikuropen evening Zhen, 2, 4 Kisajen to Shikuro, 2, 5-cycloheteroalkyl Kisaji E down, etc.) 5- to 7-membered, such as (preferably 5 6 to 6 membered) unsaturated alicyclic hydrocarbons; 6-membered aromatic hydrocarbons such as benzene; 1 to 3 (preferably 1 to 3) heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like. 5 to 7-membered aromatic heterocyclic ring, unsaturated non-aromatic heterocyclic ring (aliphatic heterocyclic ring) containing at least 1 (preferably 1 to 4,
  • the “aromatic heterocycle” is a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycle (for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, Pyrazolyl, 1,2,3-oxoxadiazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,3-triazol, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, etc.)
  • the "aromatic heterocyclic ring” include a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring in which a part of double bonds of the above-mentioned aromatic monocyclic heterocyclic ring is saturated.
  • the ring formed by combining R 6 and R 7 is preferably a 5- to 6-membered aromatic ring, more preferably benzene, furan, thiophene, pyrrol, pyridine (preferably a 6-membered ring) and the like.
  • benzene is particularly preferred.
  • the ring formed by the bonding of R 6 and R 7 may have a substituent, and such a substituent is the “benzene ring” in the aforementioned “optionally substituted benzene ring”. And the same substituents as the substituents which may be substituted, and 1 to 3 identical or different substituents may be substituted at any substitutable position.
  • halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • O (S_ ⁇ m) R wherein, m and 1 or 2 And R represents an optionally substituted hydrocarbon group (preferably an optionally substituted hydrocarbon group)
  • Bok 4 alkyl, more preferably, triflumizole Ruo b methyl include such groups are Ru represented it is at shown, inter alia, preferably a halogen atom, especially, fluorine atom is preferable.
  • the "substituted optionally may be Ashiru group" represented by R 1, wherein one (CO) R '(wherein, R' is a hydrogen atom, a hydrocarbon group or a substituted may be substituted A heterocyclic group which may be optionally substituted), and the like; and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R ′ includes R 2 , R 3 , R 4 , The same as the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 5 > R 6 and R 7 can be mentioned.
  • the “substituted sulfonyl group” represented by R 1 is a group represented by the formula (S ⁇ 2 ) R ′′ (wherein R ′′ is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted And a heterocyclic group which may be substituted, represented by R ", R 2 , R 3 , RR 5 , R 6 and R 7 Examples thereof include the same as the above-mentioned "optionally substituted heterocyclic group”.
  • the compound having the substituent is a basic compound according to the type of the substituent exemplified above, it can be converted to a salt using an acid according to a conventional method.
  • an acid may be any acid as long as it does not hinder the reaction.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and sulfamic acid, and formic acid , Acetic acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, P—Organic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid; and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. Is mentioned.
  • the obtained compound is a salt, it may be converted to a free base according to a conventional method.
  • the compound having the substituent when it is an acidic compound according to the type of the substituent exemplified above, it can be converted to a salt using a base according to a conventional method.
  • the salt with a base may be a salt with any base as long as it does not hinder the reaction, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a basic amino acid And the like.
  • Suitable examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like. It is.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, jetanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine. And salts with amines.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • the reaction described in the above (1) is preferably performed in the presence of a base.
  • the base include metal hydrides (eg, hydrides of alkali metals such as sodium hydride, potassium hydride, etc.), Metal hydrocarbons (eg, n-butyllithium, etc., compounds having a chemical bond between alkyl and alkali metal, etc.), alcoholates (eg, NaOMe, NaOEt, t-BuONa, t-BuOK, etc.) Compounds in which the hydrogen of the hydroxyl group of the alcohol is replaced with an alkali metal, alkali metal hydroxides (eg, NaOH, K0H, etc.), basic carbonates (eg, sodium salt, potassium salt, cesium salt, etc.) Alkali metal salts or calcium salts, carbonates with alkaline earth metal salts such as magnesium salts, etc., basic bicarbonates (eg, sodium salts, potassium salts, etc.
  • the amount of the base used in the reaction described in the above (1) is about 0.1 to 100 equivalents, preferably about 0.5 to 5 equivalents.
  • Reaction solvents include halogenated solvents (eg, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, II-hexane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.) ), Ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), getyl ether, isopropyl ether (IPE), etc.), polar solvents (eg, water, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMS0), dimethylacetamide (DMAC) )), A protic solvent (eg, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, 2-methoxyethanol, etc.), and the like, and an appropriate mixed solvent may be used for the reaction. However, among them, polar solvents (preferably, hydrated DMS0, hydrated DMAC,
  • the reaction temperature is usually about! ) To 200 ° C, preferably about 50 to 150 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 to 100 hours, preferably about 1 to 50 hours.
  • reaction described in the above (5) is performed, for example, in the following steps.
  • the reaction described in the above (6) is performed, for example, under the following reaction conditions.
  • the intermediate may or may not be isolated, but it is preferable to carry out the isolation without isolation in two consecutive steps.
  • the hydrolysis reaction can be performed according to a method known per se, for example, by hydrolysis with an acid or an alkali.
  • an acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and the like are used, and as the alkali, lithium hydroxide, rhodium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide and the like are used.
  • the reaction described in (16) above is performed, for example, under the following reaction conditions.
  • the reaction described in the above (20) is performed, for example, in the following steps.
  • reaction described in the above (21) is carried out, for example, under the following reaction conditions.
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof is subjected to a ring-closing reaction.
  • the intermediate obtained by the reaction described in the above (16) may or may not be isolated. However, it is preferable to carry out the reaction in two steps without isolation.
  • the reaction described in the above (21) is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base include metal hydrides (eg, hydrides of alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride). ), Metal hydrocarbons (eg, compounds having a chemical bond in which 4- alkyl such as n-butyllithium is directly bonded to alcohol metal), alcoholates (eg, NaOMe, NaOEt) , t-BuONa, t-BuOK , etc.
  • alkali metal hydroxides e.g., N T NaOH, K0H, etc.
  • base Basic carbonates e.g, carbonates with alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts, cesium salts or alkaline earth metal salts such as calcium salts, magnesium salts, etc.
  • basic bicarbonates eg, sodium Salt, Bicarbonates with alkali metal salts such as potassium salts, etc.
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5- Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-dendene, etc.
  • Arcola Ichito acids e.g., NaOMe, NaOE t, t -BuONa , t- BuOK, compounds in which a hydrogen of the hydroxyl groups of C i _ 4 alcohols, such as substituted with Al force Li metal And the like are preferably used.
  • the amount of the base used in the reaction described in the above (21) is about 0.1 to 100 equivalents, preferably about 0.5 to 5 equivalents.
  • Reaction solvents include halogenated solvents (eg, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, n-hexane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.) ), Ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), getyl ether, isopropyl ether (IPE), etc.), polar solvents (eg, water, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMS0), DMAC, etc.) , Protic solvents (eg, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, 2-methoxyethanol, etc.), and diester carbonates (eg, dimethyl carbonate, dimethyl carbonate, etc.
  • halogenated solvents eg, methylene chloride, dichloro
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 to 200 ° C., preferably about 10 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to 100 hours, preferably about 0.5 to 50 hours.
  • reaction described in the above (26) is performed, for example, under the same reaction conditions as the reaction described in the above (21).
  • Y represents an electron withdrawing group
  • R ′ represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted acyl group or a substituted sulfonyl group
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R s and R 7 are each a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group,
  • R 1 and R 2 , R 1 and R 4 , R 2 and R 3 , R 4 and R 5 , R 2 and R 4 or R 6 And R 7 may form a ring.
  • a salt thereof and a compound represented by the formula:
  • Ring A represents an optionally substituted benzene ring
  • R ′ represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • an optionally substituted acyl group or a substituted represents a sulfonyl group
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group
  • R 1 and R 2 , R 1 and R 4 , R 2 and R 3 , R 4 and R 5 or R 2 And R 4 may form a ring.
  • a salt thereof is a novel compound, which is subjected to an esterification reaction and a ring-closure reaction according to the reactions described in the above (16) and (21), and then, if desired, the ester is hydrolyzed. It is decomposed and condensed with an aniline derivative according to a method known per se to give W09 9Z3 210, WO 9/3/3 246 8, It is useful as an intermediate for synthesizing an anilide derivative described in Japanese Patent Application No. 11-170345 or the like.
  • R 23 and R 24 each represent an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group] or a condensation reaction thereof with a salt thereof (WO 99732100 , WO 99/32468, etc.) to obtain the formula
  • the "optionally substituted heterocyclic group" represented by R 2 3 and R 2 4, for example, represented by R 2, R 3, R 4 , R 5, R 6 and R 7 Examples include the same as the “optionally substituted heterocyclic group”.
  • R 2 3 optionally substituted linear hydrocarbon group (e.g., their respective alkyl optionally substituted, alkenyl, etc.) are preferred, optionally substituted lower CJ _ 6 More preferred is an alkyl group, particularly preferred is a methyl group c
  • R The 2 4, optionally substituted alicyclic hydrocarbon group (e.g., each optionally substituted cycloalkyl, such as cycloalkenyl; preferably, optionally substituted lower C 3 _ 8 Cycloalkyl group; more preferably cyclohexyl) or an optionally substituted alicyclic heterocyclic group (preferably an optionally substituted saturated alicyclic heterocyclic group (preferably a 6-membered ring group) ); More preferably, optionally substituted tetrahydroviranyl, optionally substituted tetrahydrothioviranyl or optionally substituted piperidyl; particularly preferably, tetrahydroviranyl).
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention is described in more detail with reference to the following Reference Examples and Examples. However, these are merely examples and do not limit the present invention in any way.
  • the concentrate was purified by a silica gel column (n-hexane Z ethyl acetate (4Z1)) to give an oily 4- (4- Bromo-2-formyl-N-methylanilino) butyric acid ethyl ester (0.98 g, yield 90%) was obtained.
  • Methyl iodide (0.46 ml) was added to a suspension of 4- (4-bromo-2-formyl-N-methylanilino) butyric acid (2.00 g) and carbon dioxide (1.01 g) in DMF (10 ml). Stirred for hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated.
  • the concentrate was purified by a silica gel column (n-hexane / ethyl acetate (4/1)), and the oily methyl 4- (4-bromo-2-formyl-N-methylanilino) butyrate (1.76 g) was used. , Yield 84%).
  • the organic layer was extracted with 2N aqueous sodium hydroxide (25 ml).
  • the concentrate was purified by a silica gel column (n-hexaneethyl acetate (2Z1-1Z1)), and the oily 4- (4-promo-2-formyl-N-butylanilino) butyric acid ( 7.20 g, yield 84%).
  • the concentrate was purified with a silica gel column (n-hexane Z ethyl acetate (10/1)), and the oily 7-bromo-1-butyl-2,3-dihydro-levenzazepine-4-carboxylic acid was used. An ethyl ester (0.83 g, yield 81%) was obtained.
  • the concentrate was purified by a silica gel column (n-hexane / ethyl acetate (4/1 ⁇ 2/1)), and the oily 4- (4-bromo-2-formyl-N-propylanilino) butyric acid (2.90 g , Yield 88%).
  • the concentrate is purified by a silica gel column (n-hexane-n-hexane Z ethyl acetate (20/1 ⁇ 15/1 ⁇ 10/1)) to give the oily 4- (4-bromo-2-formyl).
  • -N-Propylanilino) butyric acid ethyl ester (3.74 g, yield 64%) was obtained.
  • the concentrate was purified by a silica gel column (n-hexane-n-hexane Z ethyl acetate (10 / 1-7 / 1)), and the oily 7-bromo-1-propyl-2,3-dihydro -1-Benzazepine-4-carboxylic acid ethyl ester (2.34 g, yield 82%) was obtained.
  • the combined organic layer was washed with saturated saline and concentrated.
  • the concentrate is purified by a silica gel column (n-hexane ⁇ n-hexane Z ethyl acetate (10 / 1-7 / 1)), and the 7-promoted oil is purified.
  • Propyl-2,3-dihydro-to-benzazepine-4-carboxylic acid ethyl ester (3.41 g, yield 83%) was obtained.

Description

2 , 3—ジヒドロアゼピン化合物の製造法 技術分野
本発明は、 CCR5拮抗作用を有する化合物の有用中間体である 2, 3-ジヒド ゾァゼピン化合物の製造法に関する。 背景技術
従来、 2, 3-ジヒドロベンゾァゼピン誘導体はアントラニル酸のジエステル誘導 体を Di eckmannタイプの環化反応により閉環させ、 還元、 脱水反応を行うことに より合成する方法が報告されていた（US. Pat. No. 4952573)。 しかしながら、 この 方法は、 工程数が長く、 操作が複雑であった。
以上のような現状から、 2, 3-ジヒドロベンゾァゼピン誘導体の簡便な製造法が 望まれている。 発明の開示
本発明者らは種々検討した結果、 4- (2-置換 - N -置換ァニリノ）酪酸を中間体と して用い、 2， 3-ジヒドロベンゾァゼピン誘導体を安価かつ簡便に製造する方法を 見い出した。 これらの知見に基づき、 さらに検討した結果、 本発明を完成するに 至った。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式
Figure imgf000003_0001
[式中、 Xはハロゲン原子を示し、 Yは電子吸引基を示し、 R6および RTはそれぞれ 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよ い水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示し、 R「'と は環を形成してもよい。 ] で表される化合物またはその塩と式
Figure imgf000004_0001
[式中、 R'は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいァシル基 または置換スルホ二ル基を示し、 R2、 R3 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換 されていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を示し、 R'と R2、 R'と R4、 R2と R3、 R4と R5または R2と R4は環を 形成してもよい。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴と する、 式
Figure imgf000004_0002
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩の製造法；
( 2 ) Yが置換されていてもよいァシル基である前記 （1 ) 記載の製造法；
( 3 ) R2、 R\ R4および R5が水素原子である前記 （1 ) 記載の製造法；
( 4 ) R1が置換されていてもよい炭化水素基である前記 （1 ) 記載の製造法；
( 5 ) 式
Figure imgf000005_0001
[式中、 Xはハロゲン原子を示し、 Yは電子吸引基を示し、 環 Aは置換されていて もよいベンゼン環を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式
Figure imgf000005_0002
[式中、 R1は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいァシル基 または置換スルホ二ル基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換 されていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を示し、 R1と R2、 R1と R4、 R2と R3、 R4と R5または R2と R4は環を 形成してもよい。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴と する、 式
Figure imgf000005_0003
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩の製造法
( 6 ) 式
Figure imgf000006_0001
[式中、 各記号は前記 （1) 記載と同意義を示す] で表される化合物またはその 塩を加水分解することにより得られる、 式
Figure imgf000006_0002
[式中、 各記号は前記 （1) 記載と同意義を示す] で表される化合物またはその 塩を用いることを特徴とする前記 （1) 記載の製造法；
(7) 式
Figure imgf000006_0003
[式中、 各記号は前記 （1) 記載と同意義を示す] で表される化合物またはその 塩を単離することなく、 式
Figure imgf000007_0001
[式中、 各記号は前記 （1) 記載と同意義を示す] で表される化合物またはその 塩との反応に付すことを特徴とする前記 （6) 記載の製造法；
(8) 式
Figure imgf000007_0002
[式中、 Yは電子吸引基を示し、 R1は置換されていてもよい炭化水素基、 置換さ れていてもよいァシル基または置換スルホ二ル基を示し、 R2、 R3, R5、 R15およ び R7はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換 されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていても よい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R'と Rz、 R'と R4、 R2 と R3、 R4と R5、 R2と R4または R6と R7は環を形成してもよい。 ] で表される化合物ま たはその塩；
(9) Yが置換されていてもよいァシル基である前記 （8) 記載の化合物；
(1 0) R R3、 R4および R5が水素原子である前記 （8) 記載の化合物；
(1 1) R1が置換されていてもよい炭化水素基である前記 （8) 記載の化合物； (1 2) 式
Figure imgf000008_0001
[式中、 Yは電子吸引基を示し、 環 Αは置換されていてもよいベンゼン環を示し、 R1は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいァシル基または置 換スルホニル基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていて もよぃチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示し、 R'と R2、 R1と R4、 R2と R3、 R4と R5または R2と R4は環を形成しても よい。 ] で表される化合物またはその塩；
(13) Yが置換されていてもよいァシル基である前記 （12) 記載の化合物；
(14) R2、 R3、 R4および R5が水素原子である前記 （12) 記載の化合物；
(15) R1が置換されていてもよい炭化水素基である前記 （12) 記載の化合 物；
(16) 前記 （1) 記載の製造法により得られる式
Figure imgf000008_0002
[式中、 各記号は前記 （1) 記載と同意義] で表される化合物またはその塩をェ ステル化反応に付すことを特徴とする、 式
Figure imgf000009_0001
[式中、 R8は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 その他の記号は前記と同 意義を示す] で表される化合物またはその塩の製造法；
(1 7) Yが置換されていてもよいァシル基である前記 （1 6) 記載の製造法；
(18) R2、 R3、 R4および R5が水素原子である前記 （1 6) 記載の製造法；
(1 9) R'が置換されていてもよい炭化水素基である前記 （16) 記載の製造 法；
(20) 前記 （5) 記載の製造法により得られる式
Figure imgf000009_0002
[式中、 各記号は前記 （5) 記載と同意義] で表される化合物またはその塩をェ ステル化反応に付すことを特徴とする、 式
Figure imgf000009_0003
[式中、 R8は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 その他の記号は前記と同 意義を示す] で表される化合物またはその塩の製造法； (2 1) 前記 （1 6) 記載の製造法により得られる式
Figure imgf000010_0001
[式中、 Yaは式 - C0R9 (式中、 R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を示す）で表される基を示し、 その他の記号は前記 （1 6) 記載と同意義を 示す] で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする、 式
Figure imgf000010_0002
[式中、 R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 その他の 記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩の製造法；
(22) R9が水素原子である前記 （2 1) 記載の製造法；
(23) R2、 R3、 R4および R5が水素原子である前記 （2 1) 記載の製造法；
(24) R1が置換されていてもよい炭化水素基である前記 （2 1) 記載の製造 法；
(25) 前記 （16) 記載の製造法により得られる式
Figure imgf000011_0001
[式中、 Yaは式 -COR9 (式中、 R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を示す）で表される基を示し、 その他の記号は前記 （1 6 ) 記載と同意義を 示す] で表される化合物またはその塩を単離することなく閉環反応に付すことを 特徴とする前記 （2 1 ) 記載の製造法；
( 2 6 ) 前記 （2 0 ) 記載の製造法により得られる式
Figure imgf000011_0002
[式中、 Yaは式 -C0R9 (式中、 R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を示す)で表される基を示し、 その他の記号は前記 （2 0 ) 記載と同意義を 示す] で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする、 式
Figure imgf000011_0003
[式中、 R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 その他の 記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩の製造法； (27) R9が水素原子である前記 （26) 記載の製造法；
(28) R2、 R3、 R4および R5が水素原子である前記 （26) 記載の製造法； (29) R1が置換されていてもよい炭化水素基である前記 （26) 記載の製造 法；
(30) 前記 （20) 記載の製造法により得られる式
Figure imgf000012_0001
[式中、 Yaは式 - C0R9 (式中、 R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を示す）で表される基を示し、 その他の記号は前記 （20) 記載と同意義を 示す] で表される化合物またはその塩を単離することなく閉環反応に付すことを 特徴とする前記 （26) 記載の製造法；などに関する。 本明細書中で用いられる 「電子吸引基」 としては、 例えば、 （i)エステル化ま たはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 （ii)式— （CO) R20 (式中、 R 2 Qは水素または置換されていてもよい炭化水素基を示す） で表される基、 (iii)二トリル基、 （iv)ニトロ基、 （V)式一 （SOm) R10 (式中、 mは 1または 2を示し、 R1 Dは置換されていてもよい炭化水素基を示す） で表される基、 (vi)式— PRUR12 (式中、 R11および R12はそれぞれ置換されていてもよい 炭化水素基を示す） で表される基、 （vii)式一 （P〇） (OR13) (OR14)
(式中、 R 13および R 14はそれぞれ水素または置換されていてもよい炭化水素 基を示す） で表される基、 （viii)置換されていてもよいァリール基、 （ix)置換さ れていてもよいアルケニル基、 （X)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （xi)ニトロソ基など、 好ましくはエステル化またはアミド化され ていてもよいカルボキシル基、 式一 （CO) R9で表される基、 二トリル基、 二 トロ基、 式一 （SOm) R1 Qで表される基、 式— PRHR12で表される基、 式 一 （P〇） (OR13) (OR14) で表される基、 さらに好ましくはエステル化 されたカルボキシル基 （例、 メ卜キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 t—ブ トキシカルボニルなどの アルキルでエステル化されたカルボキシル基） な どが挙げられる。
前記（i)の 「エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基」 に おける 「エステル化されたカルボキシル基」 としては、 式一 （CO) OR15
(式中、 R 15は水素または置換されていてもよい炭化水素基を示す） で表され る基などが挙げられ、 「アミド化されたカルボキシル基」 としては、 式一 （C O) NR16R17 (式中、 R 16および R 17はそれぞれ水素または置換されていて もよい炭化水素基を示し、 R 16および R 17は互いに結合して隣接する窒素原子 とともに 5〜 7員 （好ましくは 5〜 6員） の環状アミノ （例、 テトラヒドロピ ロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 ィ ミダゾールなど） を形成していてもよい） で表される基などが挙げられる。 また、 前記（vi)あるいは（vii)の式中、 R11および R12あるいは R13および R 14は互いに結合して、 例えば、 低級 （C2_6) アルキレン （例、 ジメチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレンなど） 、 低級 （C2_6) アルケニレン （例、 一 CH 2— CH = CH—、 一 CH2— CH2— CH = CH—、 一 CH2— CH=CH— C H2—など） 、 低級 （C4— 6) アルカジエ二レン （例、 — CH = CH— CH = C H—など） など、 好ましくは低級 （(：ぃ 6) アルキレン、 さらに好ましくは低級 (C2_4) アルキレンを形成していてもよく、 これらの 2価の基は置換基を有し ていてもよく、 かかる置換基としては、 例えば水酸基、 ハロゲン、 （：卜4アルキ ル、 Ci_4アルコキシなどが挙げられる。
前記 (vii i)の置換されていてもよいァリール基における 「ァリール基」 として は、 例えば、 フエニル、 ナフチルなどの C6_14ァリールなど、 好ましくは C6_ 。ァリールなど、 さらに好ましくはフエニルなどが挙げられる。 該ァリール基 は、 後述の 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同 様な置換基を 1〜 3個有していてもよい。
前記（ix)の置換されていてもよいアルケニル基における 「アルケニル基」 とし ては、 例えば、 ビニル、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2—ペンテニル、 3—へキ セニルなど炭素数 2〜 1 0のアルケニルなど、 好ましくは低級 （C2_6) ァルケ ニルなど、 さらに好ましくはビニルなどが挙げられる。 該ァルケニル基は、 後述 の 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な置換 基を 1〜 3個有していてもよい。
本明細書中で用いられる 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化 水素基」 としては、 例えば、
(1) アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネ ォペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの（： i。ァ ルキル、 好ましくは低級 （(：ぃ アルキルなどが挙げられる） ；
(2) シクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C3_7シクロアルキルなどが挙げら れる） ；
(3) アルケニル （例えば、 ビニル、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2—ペンテ二 ル、 3—へキセニルなどの炭素数 2〜 1 0のアルケニル、 好ましくは低級 （C2
_6) アルケニルなどが挙げられる） ；
(4) シクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニ ル、 2 シクロペンテニルメチル、 2 シクロへキセニルメチルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
(5) アルキニル （例えば、 ェチニル、 1 プロピニル、 2 プロピニル、 1 ブチニル、 2 ペンチニル、 3—へキシニルなどの炭素数 2〜 1 0のアルキニル、 好ましくは低級 （C2_6) アルキニルなどが挙げられる） ；
(6) ァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどの C6 14ァリール、 好まし くは 。ァリール、 さらに好ましくはフエニルなどが挙げられる） ；
(7) ァラルキル （例えば、 フエ二ルー アルキル （例、 ベンジル、 フエネ チルなど） などが挙げられる） ；などが挙げられ、 なかでも、 アルキルが好まし く、 メチル、 ェチルなどの（^_4アルキルがさらに好ましく、 とりわけ、 メチル が好ましく用いられる。
該炭化水素基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例えば、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 4アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ C^4アルキルァミノ、 ジ C 卜4アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホ リン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノな ど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボ キシル、 C卜 4アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノじェ^アルキルカル バモイル、 ジ Ci_4アルキル力ルバモイルなど） 、 ハロゲン原子または (^_4ァ ルコキシで置換されていてもよい Cぃ4アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メ チル、 ェチルなど） 、 ハロゲン原子または C卜4アルコキシで置換されていても よい。 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリ フルォロエトキシなど） 、 ホルミル、 C2_4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロ ピオニルなど） 、 じェ アルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンス ルホニルなど） 、 4アルキルスルフィニル （例、 メタンスルフィニル、 エタ ンスルフィニルなど） 等が挙げられ、 置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。 上記式中、 R1と R2、 R1と R4、 R2と R3、 R4と R5または R2と R4はそれぞれ互いに 結合して、 例えば、 低級 （C2_6) アルキレン （例、 ジメチレン、 トリメチレン、 テトラメチレンなど） 、 低級 （C2_6) アルケニレン （例、 CH2— CH=C H 、 一 CH2— CH2— CH=CH 、 一 CH2— CH=CH— CH2 など） 、 低級 （C4_6) アルカジエ二レン （例、 CH = CH_CH=CH_など） など、 好ましくは低級 （C^) アルキレン、 さらに好ましくは低級 （C 4) アルキ レンを形成することにより、 隣接する炭素原子あるいは隣接する炭素原子および 窒素原子と共に環を形成してもよい。 また、 これらの 2価の基は置換基を有して いてもよく、 かかる置換基としては、 例えば水酸基、 ハロゲン、 4アルキル、 。卜4アルコキシなどが挙げられる。
上記式中、 X、 R2、 R3、 R4、 R5、 Rf 'および R7で示される 「ハロゲン原子」 として は、 例えば、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素などが挙げられる。
上記式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R「'および RTで示される 「置換されていてもよいァ ミノ基」 としては、 前記した 「置換されていてもよい炭化水素基」 で置換されて いてもよいアミノ基などが挙げられ、 置換基の数としては、 0〜 2個の何れでも よく、 置換基が 2個存在する場合、 2個の置換基が同一でも異なっていてもよい c また、 2個の置換基は互いに結合して隣接する窒素原子とともに 5〜 7員 （好ま しくは 5〜6員） の環状アミノ （例、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺ リジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなど） を形成し 上記式中、 R2、 R3、 R\ R5、 Rf'および R7で示される 「置換されていてもよい水 酸基」 としては、 前記した 「置換されていてもよい炭化水素基」 で置換されてい てもよい水酸基などが挙げられる。
上記式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7で示される 「置換されていてもよいチ オール基」 としては、 前記した 「置換されていてもよい炭化水素基」 で置換され ていてもよいチオール基などが挙げられる。
上記式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7で示される 「置換されていてもよい複 素環基」 における 「複素環」 としては、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選 ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個
(好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5〜 7員の芳 香族複素環、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環 （脂肪族複素環） などが挙げ られる。
ここで 「芳香族複素環」 としては、 5〜 6員の芳香族単環式複素環 （例えばフ ラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピラゾール、 1 , 2 , 3 —ォキサジァゾール、 1 . 2 , 4—ォキサジァゾール、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾール、 フラザン、 1 , 2 , 3 ーチアジアゾール、 1 , 2 , 4—チアジアゾール、 1 , 3 , 4—チアジアゾール、 1 , 2 , 3 —卜リアゾ一ル、 1 , 2 , 4—卜リアゾ一ル、 テトラゾ一ル、 ピリジン、 ピ リダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 トリアジン等） などが挙げられ、 「非芳香族 複素環」 としては、 例えばピロリジン、 テトラヒドロフラン、 チオラン、 ピペリ ジン、 テトラヒドロピラン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 ピラン 等の 5〜 7員 （好ましくは 5〜 6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環 （脂肪族複素環） など、 あるいは前記した芳香族単環式複素環 の一部又は全部の二重結合が飽和した 5〜 6員の非芳香族複素環などが挙げられ、 該複素環としては、 5〜6員の芳香環が好ましく、 さらにフラン、 チォフェン、 ピロール、 ピリジン （好ましくは、 6員環） などが好ましい。
該複素環が有していてもよい置換基としては、 前述の 「置換されていてもよい 炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な置換基などが挙げられ、 置換基 の数としては、 1ないし 3個が挙げられる。
上記式中、 Yとしては、 置換されていてもよいァシル基が好ましく、 なかでも 式一 （CO) R20 (式中、 R2Qは水素または置換されていてもよい炭化水素基 を示す） で表される基が好ましく、 R1としては、 置換されていてもよい炭化水素 基が好ましく、 R2、 R3、 R4および R5としては、 水素原子または置換されていても よい炭化水素基が好ましく、 水素原子がより好ましく、 R9としては、 水素原子が 好ましく、 R6および R7としては、 互いに結合して置換されていてもよいべンゼ ン環を形成していることが好ましい。
本明細書中で用いられる 「置換されていてもよいベンゼン環」 が有していても よい置換基としては、 前述の 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していて もよい置換基と同様な置換基；スぺーサー （例えば、 直鎖部分を構成する原子数 が 1ないし 4個である 2価の基など） を介して結合していてもよい、 前述の 「置 換されていてもよいァリール基」 （好ましくは、 直接結合する、 前述の 「置換さ れていてもよいァリール基」 ） などが挙げられるが、 なかでも、 電子供与基であ ることが好ましい。 置換基の数としては、 1ないし 4個が挙げられる。
ここで、 「スぺーサ一」 としては、 例えば、 一 （CH2) - [aは 1〜4の整 数 （好ましくは 1〜2の整数） を示す] 、 一 （CH2) b— X' — [bは 0〜3の 整数 （好ましくは 0〜 1の整数） を示し、 X'は置換されていてもよいイミノ基 (例、 低級 （じぃ6) 低級アルキル、 低級 （C3_7) シクロアルキル、 ホルミル、 低級 （C2— 7) 低級アルカノィル、 低級 （C 6) 低級アルコキシ—カルボニル などで置換されていてもよいイミノ基など） 、 カルボニル基、 酸素原子または酸 化されていてもよい硫黄原子 （例、 一 S (〇）n— （nは 0〜2の整数を示す） な ど） を示す] 、 一 CH=CH―、 一 C三 C―、 — CO— NH―、 一 S〇2— NH —など （好ましくは一 （CHJ b— X' —、 さらに好ましくは一 CH9— O— ) が挙げられる。 これらの基が 「置換されていてもよいベンゼン環」 と結合するの は、 左右何れの結合手であってもよいが、 右側の結合手を介して 「置換されてい てもよいベンゼン環」 と結合するのが好ましい。
また、 R 6と R 7が結合して形成する環としては、 例えば、 C 5 _ 7シクロアルケ ン （例、 1—シクロペンテン、 2—シクロペンテン、 3—シクロペンテン、 2— シクロへキセン、 3—シクロへキセン等） 、 C 5 _ 6シクロアルカジエン （例、 2 , 4—シクロペン夕ジェン、 2， 4ーシクロへキサジェン、 2 , 5—シクロへキサジ ェン等） などの 5〜7員 （好ましくは 5〜6員） の不飽和の脂環式炭化水素；ベ ンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素；酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ば れたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好 ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5〜 7員の芳香族 複素環、 不飽和の非芳香族複素環 （脂肪族複素環） 等；などが挙げられる。
ここで 「芳香族複素環」 としては、 5〜 6員の芳香族単環式複素環 （例えばフ ラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 イミダゾ一ル、 ピラゾ一ル、 1， 2 , 3 —ォキサジァゾ一ル、 1 , 2 , 3—チアジアゾール、 1， 2， 3 —トリアゾ一ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピ リミジン、 ピラジン等） などが挙げられ、 「非芳香族複素環」 としては、 例えば 前記した芳香族単環式複素環の一部の二重結合が飽和した 5〜 6員の非芳香族複 素環などが挙げられる。
R 6と R 7が結合して形成する環としては、 5〜 6員の芳香環が好ましく、 さ らにベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ピリジン （好ましくは、 6員 環） などが好ましく、 とりわけベンゼンが好ましい。
R 6と R 7が結合して形成する環は置換基を有していてもよく、 かかる置換基 としては、 前記した 「置換されていてもよいベンゼン環」 における 「ベンゼン 環」 が有していてもよい置換基と同様な置換基が挙げられ、 1〜 3個同一または 異なった置換基が、 置換可能ないずれの位置に置換していてもよい。
本明細書中で用いられる脱離基の例としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素など） 、 式一 O ( S〇m) R [式中、 mは 1または 2を示し、 Rは置換されていてもよい炭化水素基 （好ましくは、 ハロゲン化されていてもよ い（：卜 4アルキル、 さらに好ましくは、 トリフルォロメチル） を示す] で表され る基などが挙げられ、 なかでも、 ハロゲン原子が好ましく、 とりわけ、 フッ素原 子が好ましい。
上記式中、 R1で示される 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 式一 ( C O) R ' (式中、 R ' は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または 置換されていてもよい複素環基を示す） で表される基などが挙げられ、 R ' で示 される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 R2、 R3、 R4、 R5> R6および R7で示される 「置換されていてもよい複素環基」 と同様なものなどが挙げられる。 上記式中、 R1で示される 「置換スルホニル基」 としては、 式一 （S〇2 ) R " (式中、 R " は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示す） で表される基などが挙げられ、 R " で示される 「置換されていて もよい複素環基」 としては、 R2、 R3、 R R5、 R6および R7で示される 「置換され ていてもよい複素環基」 と同様なものなどが挙げられる。
また、 上記の如く例示した置換基の種類に応じ、 当該置換基を有する化合物が 塩基性化合物となる場合は、 常法に従い酸を使用して塩に変換することができる。 かかる酸としては、 反応に支障を来たさないものであれば、 何れの酸であっても よく、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硫酸、 硝酸、 スルファミン酸等の無機 酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 酒石酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイン 酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 P —トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼ ンスルホン酸等の有機酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の酸性アミノ酸など が挙げられる。 また、 得られる化合物が塩である場合は常法に従って遊離塩基へ 変換してもよい。
一方、 上記の如く例示した置換基の種類に応じ、 当該置換基を有する化合物が 酸性化合物となる場合は、 常法に従い塩基を使用して塩に変換することができる。 かかる塩基との塩としては、 反応に支障を来たさないものであれば、 何れの塩基 との塩であってもよく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 塩基性ァミノ 酸との塩などが挙げられる。 無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリ ゥム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩など のアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げら れる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチ ルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジェタノ一ルァミン、 トリ エタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, Ν ' -ジベンジルエチレンジァ ミンなどとの塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例え ばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられる。 また、 得られる化 合物が塩である場合は常法に従って遊離酸へ変換してもよい。 上記 （1 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す反応条件で行われる。
式
Figure imgf000020_0001
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩と式
Figure imgf000020_0002
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩とを反応させ、 式
Figure imgf000020_0003
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩を製造する。 上記 （1) 記載の反応は、 塩基の存在下に行うのが好ましく、 かかる塩基とし ては、 例えば金属水素化合物 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 などの アルカリ金属の水素化物など） 、 金属炭化水素 （例、 n-ブチルリチウム、 などの アルキルとアルカリ金属が直接結合している化学結合をもつ化合物など） 、 アルコラート類 （例、 NaOMe、 NaOEt、 t-BuONa, t-BuOK、 などの アルコ一 ルの水酸基の水素がアルカリ金属で置換した化合物など） 、 アルカリ金属の水酸 化物 （例、 NaOH、 K0H、 など） 、 塩基性炭酸塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 セシウム塩などのアルカリ金属塩またはカルシウム塩、 マグネシゥム塩などのァ ルカリ土類金属塩との炭酸塩など） 、 塩基性炭酸水素塩 （例、 ナトリウム塩、 力 リウム塩などのアルカリ金属塩との炭酸水素塩など） 、 有機塩基 （例、 トリメチ ルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンなど） などが挙げられる が、 なかでも塩基性炭酸塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 セシウム塩などの アル力リ金属塩または力ルシゥム塩、 マグネシゥム塩などのアルカリ土類金属塩 との炭酸塩など） などが好ましく用いられる。
上記 （1) 記載の反応において用いられる塩基の量は、 約 0.1〜100当量、 好 ましくは約 0.5〜5当量である。
また、 式
Figure imgf000021_0001
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩に対して、 式
Figure imgf000022_0001
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩は、 約 0. 1〜 100当量、 好ましくは約 0. 5〜5当量用いる。
反応溶媒としては、 ハロゲン系溶媒 （例、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 ク ロロホルム、 など） 、 脂肪族炭化水素 （例、 II-へキサン、 など） 、 芳香族炭化水 素 （例、 ベンゼン、 トルエン、 など） 、 エーテル類 （例、 テトラヒドロフラン (THF)、 ジェチルエーテル、 イソプロピルエーテル （IPE) など） 、 極性溶媒 （例、 水、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド （DMF)、 ジメチルスルホキシド (DMS0)、 ジメチルァセ夕ミド （DMAC) など） 、 プロトン性溶媒 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブ夕ノール、 2—メトキシ エタノールなどのアルコール類など） などが用いられ、 反応は適宜の混合溶媒を 用いてもよいが、 なかでも、 極性溶媒 （好ましくは、 含水 DMS0、 含水 DMACな ど） などが好ましく用いられる。
反応温度は通常約！)〜 200°C、 好ましくは約 50〜150°Cであり、 反応時間は通常 約 0. 5〜100時間、 好ましくは約 1〜50時間である。
上記 （5 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す工程で行われる。
式
Figure imgf000022_0002
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩と式
Figure imgf000023_0001
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩とを反応させ、 式
Figure imgf000023_0002
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩を製造する。 上記 （5 ) 記載の反応は、 例えば上記 （1 ) 記載の反応と同様な反応条件で行 われる。
上記 （6 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す反応条件で行われる。
式
Figure imgf000023_0003
[式中、 各記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩を加水分 解することにより、 式
Figure imgf000024_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩を製造し. 得られた化合物またはその塩を上記 （1 ) 記載の反応に付して、 式
Figure imgf000024_0002
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩を製造する。 こ こで、 中間体は単離しても、 単離しなくてもよいが、 単離することなく、 2工程 連続で行うことが好ましい。
前記加水分解反応は、 自体公知の方法に従って行うことができ、 例えば、 酸又 はアルカリによる加水分解によって行われる。 該酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等が用いられ、 該アルカリとしては、 水酸化リチウム、 水酸化力リウ ム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム等が用いられる。 上記 （1 6 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す反応条件で行われる。
前記 （1 ) 記載の反応により得られる式
C00H
Figure imgf000024_0003
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩をエステル化反 応に付し、 式
Figure imgf000025_0001
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩を製造する。 本エステル化反応は、 自体公知の手段によって、 遊離酸をエステルに変換する 反応であり、 例えば、 遊離酸又はそれらの反応性誘導体と置換基 R 8に対応する アルコール類 （R 8— O H) などを反応させることにより、 または遊離酸又はそ れらの塩と置換基 R 8に対応するハロゲン化アルキル類 （X— R 5 (X =ハロゲ ン原子） ） などを反応させることにより、 エステル体を製造することができる。 上記 （2 0 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す工程で行われる。
前記 （5 ) 記載の製造法により得られる式
Figure imgf000025_0002
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩をエステル化反 応に付し、 式
Figure imgf000026_0001
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩を製造する。 上記 （2 0 ) 記載の反応は、 例えば上記 （1 6 ) 記載の反応と同様な反応条件 で行われる。
上記 （2 1 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す反応条件で行われる。
前記 （1 6 ) 記載の反応により得られる式
Figure imgf000026_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩を閉環反 応に付すことを特徴とする、 式
Figure imgf000026_0003
[式中、 各記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩を製造す る。 ここで、 前記 （1 6 ) 記載の反応により得られる中間体は単離しても、 単離 しなくてもよいが、 単離することなく、 2工程連続で行うことが好ましい。 上記 （2 1 ) 記載の反応は、 塩基の存在下に行うのが好ましく、 かかる塩基と しては、 例えば金属水素化合物 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 など のアルカリ金属の水素化物など） 、 金属炭化水素 （例、 n-ブチルリチウム、 など のじ卜4アルキルとアル力リ金属が直接結合している化学結合をもつ化合物な ど） 、 アルコラ一ト類 （例、 NaOMe、 NaOE t、 t-BuONa, t-BuOK, などの（：ぃ 4ァ ルコールの水酸基の水素がアルカリ金属で置換した化合物など） 、 アルカリ金属 の水酸化物 （例、 NTaOH、 K0H、 など） 、 塩基性炭酸塩 （例、 ナトリウム塩、 カリ ゥム塩、 セシウム塩などのアルカリ金属塩またはカルシウム塩、 マグネシウム塩 などのアルカリ土類金属塩との炭酸塩など） 、 塩基性炭酸水素塩 （例、 ナトリウ ム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩との炭酸水素塩など） 、 有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1 , 5—ジァザビシ クロ [ 4. 3 . 0 ] ノン一 5—ェン、 1 , 4 —ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォク夕 ン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] — 7 —ゥンデセンなど） などが挙げら れるが、 なかでもアルコラ一ト類 （例、 NaOMe、 NaOE t、 t -BuONa, t- BuOK、 など の C i _4アルコールの水酸基の水素がアル力リ金属で置換した化合物など） など が好ましく用いられる。
上記 （2 1 ) 記載の反応において用いられる塩基の量は、 約 0. 1〜100当量、 好ましくは約 0. 5〜5当量である。
反応溶媒としては、 ハロゲン系溶媒 （例、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 ク ロロホルム、 など） 、 脂肪族炭化水素 （例、 n-へキサン、 など） 、 芳香族炭化水 素 （例、 ベンゼン、 トルエン、 など） 、 ェ一テル類 （例、 テトラヒドロフラン (THF)、 ジェチルエーテル、 イソプロピルエーテル （IPE) など） 、 極性溶媒 （例、 水、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド （DMF)、 ジメチルスルホキシド (DMS0)、 DMACなど） 、 プロトン性溶媒 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 イソプロパノール、 n—ブ夕ノール、 2—メトキシエタノールなどのァ ルコール類など） 、 炭酸ジエステル （例、 炭酸ジメチル、 炭酸ジェチルなどの炭 酸ジ C ^ 4アルキルエステルなど） 、 ギ酸エステル （例、 ギ酸 アルキルェ ステルなど） 、 シユウ酸ジエステル （例、 シユウ酸ジ C i アルキルエステルな ど） などが用いられ、 反応は適宜の混合溶媒を用いてもよいが、 なかでも、 炭酸 ジエステルを含む溶媒などが好ましく用いられる。
反応温度は通常約- 20〜200°C、 好ましくは約 10〜100°Cであり、 反応時間は通 常約 0. 1〜100時間、 好ましくは約 0. 5〜50時間である。
上記 （2 6 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す工程で行われる。
前記 （2 0 ) 記載の反応により得られる式
Figure imgf000028_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩を閉環反 応に付し、 式
Figure imgf000028_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩を製造す る。
上記 （2 6 ) 記載の反応は、 例えば上記 （2 1 ) 記載の反応と同様な反応条件 で行われる。
上記 （1 ) 記載の反応で得られる式
Figure imgf000029_0001
[式中、 Yは電子吸引基を示し、 R'は置換されていてもよい炭化水素基、 置換さ れていてもよいァシル基または置換スルホ二ル基を示し、 R2、 R3、 R4、 R5、 Rsおよ び R7はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換 されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていても よい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R1と R2、 R1と R4、 R2 と R3、 R4と R5、 R2と R4または R6と R7は環を形成してもよい。 ] で表される化合物ま たはその塩；および式
Figure imgf000029_0002
[式中、 Yは電子吸引基を示し、 環 Aは置換されていてもよいベンゼン環を示し、 R'は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいァシル基または置 換スルホニル基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていて もよぃチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示し、 R1と R2、 R1と R4、 R2と R3、 R4と R5または R2と R4は環を形成 してもよい。 ] で表される化合物またはその塩は、 新規化合物であり、 前記 （1 6) および （2 1) に記載の反応に従って、 それぞれエステル化反応および閉環 反応に付した後、 所望により、 エステルを加水分解し、 自体公知の方法に従って、 ァニリン誘導体と縮合させて、 W09 9Z3 2 1 0 0、 WO 9 9/3 246 8, 特願平 1 1一 170345号などに記載のァニリ ド誘導体を合成するための中間 体として有用である。
また、 上記 （26) 記載の反応で得られる式
Figure imgf000030_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩は、 所望 により、 遊離酸、 その塩またはその反応性誘導体に変換し、 式
Figure imgf000030_0002
[式中、 R 23および R 24はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または置 換されていてもよい複素環基を示す] で表される化合物またはその塩との縮合反 応 （WO 99732100、 WO 99/32468などに記載の公知の縮合反応 など） に付すことによって、 式
Figure imgf000031_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を製造することが できる。
上記式中、 R 2 3および R 2 4で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 例えば、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7で示される 「置換されていてもよ い複素環基」 と同様なものなどが挙げられる。
上記式中、 R 2 3としては、 置換されていてもよい鎖状炭化水素基 （例、 それ ぞれ置換されていてもよいアルキル、 アルケニルなど） が好ましく、 置換されて いてもよい低級 C J _ 6アルキル基がさらに好ましく、 とりわけメチル基が好まし い c
R 2 4としては、 置換されていてもよい脂環式炭化水素基 （例、 それぞれ置換 されていてもよいシクロアルキル、 シクロアルケニルなど；好ましくは、 置換さ れていてもよい低級 C 3 _ 8シクロアルキル基； さらに好ましくはシクロへキシ ル） または置換されていてもよい脂環式複素環基 （好ましくは、 置換されていて もよい飽和の脂環式複素環基 （好ましくは 6員環基） ； さらに好ましくは、 置換 されていてもよいテトラヒドロビラニル、 置換されていてもよいテトラヒドロチ オビラニルまたは置換されていてもよいピペリジル； とりわけ好ましくは、 テト ラヒドロビラニル） が好ましい。 発明を実施するための最良の形態 以下の参考例、 実施例を示し、 本願発明をさらに詳しく説明する。 しかし、 こ れらは、 単なる例であって、 本発明を何ら限定するものではない。 実施例
実施例 1
4-(4-ブロモ - 2-ホルミル- N-メチルァニリノ）酪酸の合成
5 -ブロモ -2-フルォロベンズアルデヒド（20.3g)と 4 -メチルァミノ酪酸'塩酸塩 (18.4g)の DMS0Z水（100ml/100ml)懸濁液に炭酸ナ卜リゥム (25.4g)をゆつくり 加え、 105- 110°Cで 3.5時間攪拌した。 50- 60°Cに冷却し、 同温度で 6N塩酸を滴 下し、 pH=3に調整した。 酢酸ェチル（200ml + 100ml)で抽出後、 有機層を飽和食塩 水（40mlX2)、 水（40ml)で洗浄した。 有機層を濃縮した後、 濃縮物を IPE(50ml) に溶解し、 n-へキサン（50ml)を滴下した。 析出物を濾取し、 IPEZ n-へキサン (16mlZ4ml)で洗浄した。 室温で 4時間減圧乾燥して、 黄色結晶の 4-(4-プロモ- 2-ホルミル- N-メチルァニリノ）酪酸（25.9g、 収率 86%)を得た。
'H-NMR(CDC13, δ, 300MHz) ； 1.95 (2Η, tt, J=6.5, 7.4Hz), 2.38 (2H, t, J=6.5Hz), 2.88 (3H, s)， 3.17 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.01 (1H, d, J=8.7Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.87 (1H, d, J=2.5Hz), 10.16(1H, s).
実施例 2
4-(4-ブロモ - 2-ホルミル- N-メチルァニリノ）酪酸 ェチルエステルの合成
4- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-メチルァニリノ）酪酸（1.00g)と炭酸カリウム
(0.51g)の DMF(5ml)懸濁液にヨウ化工チル（0.26ml)を加え、 室温で 24時間攪拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 濃縮物をシリカゲルカラム（η-へ キサンノ酢酸ェチル（4Z1))で精製し、 油状物の 4- (4-ブロモ -2-ホルミル- Ν -メ チルァ二リノ）酪酸 ェチルエステル（0.84g、 収率 77%)を得た。
Έ -麗 R(CDC13, (5, 300MHz) ； 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.93 (2H, tt, J=7.1, 7.7Hz), 2.30 (2H, t, J=7.1Hz), 2.88 (3H, s), 3.15(2H, t, J=7.7Hz), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.87 (1H, d, J=2.5Hz), 10.17(1H, s). 実施例 3
4-(4-ブロモ - 2-ホルミル - N-メチルァニリノ）酪酸 ェチルエステルの合成
4- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-メチルァニリノ）酪酸（1.00g)と炭酸力リゥム (0.55g)の DMF(5ml)懸濁液に臭化工チル（0.30ml)を加え、 室温で 10時間攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した ( 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 濃縮物をシリカゲルカラム（n-へキサ ン Z酢酸ェチル（4Z1))で精製し、 油状物の 4- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-メチル ァニリノ）酪酸 ェチルエステル（0.98g、 収率 90%)を得た。
実施例 4
4-(4-ブロモ - 2-ホルミル- N-メチルァニリノ）酪酸 メチルエステルの合成
4 -（4-ブロモ -2-ホルミル- N-メチルァニリノ）酪酸（2.00g)と炭酸力リゥム (1.01g)の DMF(lOml)懸濁液にヨウ化メチル（0.46ml)を加え、 室温で 2時間攪拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 濃縮物をシリカゲルカラム（n-へ キサン/酢酸ェチル（4ズ1))で精製し、 油状物の 4-(4-ブロモ - 2-ホルミル- N -メ チルァ二リノ）酪酸 メチルエステル（1.76g、 収率 84%)を得た。
'H-NMR(CDC13, δ, 300MHz) ； 1.94 (2Η, tt, J=7.2, 7.5Hz), 2.32 (2H, t, J=7.2Hz), 2.87 (3H, s), 3.15(2H, t, J=7.5Hz), 3.66 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.87 (1H, d, J=2.5Hz), 10.17(1H, s). 実施例 5
7-ブロモ -1-メチル -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエス テルの合成
4-(4-ブロモ - 2-ホルミル- N-メチルァニリノ）酪酸 ェチルエステル（0.97g)の 炭酸ジェチル（20ml)溶液に 20%ナトリウムェチラート エタノール溶液（1.21g) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 1N塩酸で中和後、 酢 ェチルで抽出した。 有 機層を水洗した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 黄色結晶の 7 -プロモ- 卜メチル -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエステル
(0.83g、 収率 90 )を得た。
'H-NMR(CDC1„ (5, 300MHz) ； 1.34 (3H, t, J=7. OHz), 2.84 (2H, t, J=4.5Hz), 3. 01 (3H, s)， 3. 22 (2H, t, J=4. 5Hz) , 4. 25 (2H, q, J=7. 0Hz) , 6. 65 (1H, d, J=8. 9Hz) , 7. 26 (1H, dd, J=8. 9, 2. 4Hz) , 7. 42 (1H, d, J=2. 4Hz) , 7. 56 (1H, s) . 実施例 6
7 -ブロモ -卜メチル- 2, 3-ジヒドロ-卜ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエス テルの合成
4 -（4 -ブロモ -2-ホルミル - N-メチルァニリノ）酪酸（1. 00g)と炭酸力リゥム (0. 55g)の DMF (3ml)懸濁液に臭化工チル（0. 30ml)を加え、 室温でー晚攪拌した。 続いて、 炭酸ジェチル（6ml)、 20%ナトリウムェチラ一ト エタノール溶液
(2. 72g)を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。 2N塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 濃縮物をシリカゲ ルカラム（n-へキサンノ酢酸ェチル（4ZO )で精製し、 黄色結晶の 7-ブロモ -卜メ チル- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエステル （0. 86g、 収率 83 )を得た。
実施例 7
7-ブロモ -1-メチル -2, 3-ジヒドロ -レベンズァゼピン- 4-カルボン酸 メチルエス テルの合成
4- (4-ブロモ - 2-ホルミル- N-メチルァニリノ）酪酸 メチルエステル（0. 50g)の 炭酸ジメチル（10ml)溶液に 28 ナトリウムメチラート メタノール溶液（0. 37g) を加え、 室温で 5. 5時間攪拌した。 1N塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 濃縮物に
IPE (5ml)を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 結晶を濾取し、 IPE (5mL)で洗浄した。 室温で 4時間減圧乾燥して、 黄色結晶の 7-ブロモ -1-メチル -2, 3-ジヒドロ- 1 -べ ンズァゼピン- 4-カルボン酸 メチルエステル （0. 39g、 収率 83%)を得た。
'H-NMR(CDC13, (5 , 300MHz) ； 2. 85 (2H, t, J = 5. 1Hz) , 3. 00 (3H, s) , 3. 23 (2H, t, J=5. 1Hz) , 3. 80 (3H, s)， 6. 67 (1H, d， J=8. 8Hz) , 7. 26 (1H, dd, J=8. 8, 2. 4Hz) , 7. 42 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 56 (1H, s) .
実施例 8
4 -（4-ブロモ -2-ホルミル - N -ブチルァニリノ）酪酸の合成
卜ブチル -2-ピロリ ドン（7. 35ml)の濃塩酸（7ml)溶液を 24時間還流した。 6N水 酸化ナトリウム水で PH=6に調整した。 水（8ml)、 炭酸ナトリウム（10.60g)、 5 -ブ ロモ- 2-フルォロベンズアルデヒド（5.10g)の DMSO(25ml)溶液を加え、 105-110°C で 5.5時間攪拌した。 50-60°Cに冷却し、 同温度で 6N塩酸を滴下し、 pH=6に調 整した。 水層を IPEで洗浄後、 有機層より 2N水酸化ナトリウム水（25ml)で抽出 した。 水層を pH=lに調整し、 酢酸ェチル ZTHF(4/1、 25mlX3)で抽出後、 有機 層を飽和食塩水（25ml X2)で洗浄した。 有機層を濃縮した後、 濃縮物をシリカゲ ルカラム（n-へキサンノ酢酸ェチル（2Z1— 1Z1))で精製し、 油状物の 4-(4 -プロ モ- 2-ホルミル- N-ブチルァニリノ）酪酸（7.20g、 収率 84%)を得た。
-丽 R(CDC13, (5, 300MHz) ； 0.85 (3H, t, J=7.3Hz), 1.23-1.28 (2H, m), 1.43-1.48(2H, m), 1.86 (2H, tt, J=7.1, 7.3Hz), 2.34 (2H, t， J=7.1Hz), 3.11 (2H, t, J=7.6Hz), 3.19(2H, t, J=7.3Hz), 7.06 (1H, d, J-8.7Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.90 (1H, d， J-2.5Hz), 10.22 (1H, s).
実施例 9
7 -ブロモ -1-ブチル -2, 3-ジヒドロ-卜ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエス テルの合成
4 -（4-ブロモ -2-ホルミル- N-ブチルァニリノ）酪酸（1.00g)と炭酸カリウム (0.49g)の DMF(3ml)懸濁液に臭化工チル（0.26ml)を加え、 室温で 24時間攪拌し た。 続いて、 炭酸ジェチル（6ml)、 20%ナトリウムェチラート エタノール溶液 (2.39g)を加え、 50°Cで 1.5時間攪拌した。 2N塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を水洗した。 濃縮後、 濃縮物をシリカゲルカラム（n-へキサン Z酢酸 ェチル（10/1))で精製し、 油状物の 7-ブロモ -1-ブチル -2, 3-ジヒドロ-レベンズ ァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエステル （0.83g、 収率 81%)を得た。
'H-NMR(CDC13, δ, 300MHz) ； 0.96 (3Η, t, J=7.3Hz), 1. 8-1.37 (5H, m), 1.60-1.66 (2H, in), 2.79 (2H, t, J=4.4Hz), 3.19-3.29 (4H, m), 4.25 (2H, q, J=7.2Hz), 6.68 (1H, d, J=8.9Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.41 (1H, d, J=2.4Hz), 7.55 (1H, s).
参考例 1
1 -プロピル- 2-ピロリドンの合成
2 -ピロリドン（40.0g)、 プロピオンアルデヒド（109.0g)、 無水硫酸ナトリウム (106. 0g)、 20¾Pd-C wet (10. Og)の酢酸ェチル（470ml)懸濁液を 4MPaの水素雰囲気 下で 100°C、 4時間攪拌した。 室温に冷却後、 不溶物を濾過しこれを酢酸ェチル で洗浄した。 母液を濃縮し、 次いで濃縮物を減圧蒸留（72- 77°C/5mmHg)し、 無色 油状物の 1 -プロピル- 2-ピロリドン（56. 2g、 収率 94%)を得た。
'Η-匪 R (CDC13, (5 , 300MHz) ； 0. 90 (3H, t, J=7. 4Hz) , 1. 49-1. 61 (2H, m) ,
1. 97-2. 05 (2H, m) , 2. 40 (2H, t, J=8. 3Hz) , 3. 25 (2H, t, J=7. 6Hz) , 3. 39 (2H, t, J=7. 1Hz) .
参考例 2
卜プロピル- 2-ピロリドンの合成
水酸化カリウム（36. 3g)、 臭化テトラプチルアンモニゥム（9. 5g)のトルエン (250ml)懸濁液をディ一ンス夕一クを用いながら還流した。 同条件で 2-ピロリド ン（50. 0g)、 臭化プロパン（94. Og)のトルエン（50ml)溶液を 2時間で滴下し、 その まま 1. 5時間攪拌した。 室温に冷却後、 不溶物を濾過した。 濾液を飽和食塩水/ 水（lOOml Zl OOml)で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 次いで濃 縮物を減圧蒸留し、 無色油状物の卜プロピル- 2-ピロリドン（41. 5g、 収率 56 )を 得た。
参考例 3
4-プロピルァミノ酪酸の合成
卜プロピル- 2-ピロリドン（11. 9g. )の水溶液（150ml)に水酸化バリウム · 8水和 物（53. 25g)を加え、 24時間加熱還流した。 放冷後、 ドライアイスを加え、 不溶 物を析出させた。 濾去後、 母液に硫酸を加えて不溶物を析出させた。 さらに、 不 溶物を濾去後、 溶媒を留去し、 白色固体の 4-プロピルアミノ酪酸（9. 8g、 収率 72¾) を得た。
'H-NMR(D20, δ , 300MHz) ； 0. 69 (3H, t， J-7. 4Hz) , 1. 47— 1. 40 (2H， m) , 1. 67 - 1. 60 (2H, m) , 2. 01 (2H, t, J=7. 2Hz) , 2. 82 - 2. 69 (4H, m) .
実施例 1 0
4 - (4 -ブロモ -2 -ホルミル- N-プロピルァニリノ）酪酸の合成
4 -プロピルアミノ酪酸（5. 8g)の DMS0Z水（40ml Z40ml)溶解液に、 5-ブロモ- 2- フルォロベンズアルデヒド（4. 06g)と炭酸ナ卜リゥム（6. 36g)を加え、 6時間加熱 還流した。 放冷後、 水（40ml)加え、 IPE 50mlで洗浄した。 有機層を 2N水酸化ナ トリウム水（30ml)で抽出した。 合わせた水層を濃塩酸で pH=3付近に調整し、 酢 酸ェチル /THF (50mlZ50ml)で抽出した。 さらに水層を酢酸ェチル（50ml X 2)で抽 出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去し、 油状物の 4-(4 - ブロモ -2-ホルミル- N-プロピルァニリノ）酪酸（5.4g、 収率 82 )を得た。
Ή -画 R(CDC13, δ， 300MHz) ； 0.83 (3H, t, J=7.4Hz), 1.54- 1.47(2H, m), 1.88 -1.81 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.11-3.06 (2H, m), 3.22-3.18(2H, m), 7.07 (1H, d, J=8.7Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.90 (1H, d, J=2.5Hz), 10.22 (1H, s).
実施例 1 1
4 -（4-ブロモ -2-ホルミル- N-プロピルァニリノ）酪酸の合成
卜プロピル- 2-ピロリドン（2.54g)の 4T水酸化ナトリゥム水溶液（10ml)を加熱 還流下で 8時間撹拌した。 放冷後、 濃塩酸（3.3ml)を加えた。 次いで、 5 -プロモ- 2-フルォロベンズアルデヒド（2.03g)の DMSO(20ml)溶液と炭酸ナトリゥム
(4.24g)を加え、 7時間加熱還流した。 放冷後、 水（10ml)と THF (10ml)加え、 6N 塩酸で pH=3.5に調整した。 酢酸ェチル（20ml)で抽出後、 さらに酢酸ェチル Z THF(20mlZl0ml)で抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水 Z水 （lOmlZlOmlx 2)で洗浄後、 濃縮した。 濃縮物をシリカゲルカラム（n-へキサン/酢酸ェチル (4/1→2/1))で精製し、 油状物の 4- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-プロピルァニリ ノ）酪酸（2.90g、 収率 88%)を得た。
実施例 12
4- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-プロピルァニリノ）酪酸 ェチルエステルの合成
4-(4-ブロモ - 2-ホルミル- N-プロピルァニリノ）酪酸（5.4g)、 炭酸カリウム (2.74g)の DMF(25ml)に懸濁液に、 臭化工チル（1.5ml)を加え、 室温下 24時間撹 拌した。 水（30ml)加え、 酢酸ェチル（50ml)で抽出した。 さらに、 水層を酢酸ェチ ル（25ml X2)で抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 濃縮した。 濃 縮物をシリカゲルカラム（n-へキサン— n-へキサン Z酢酸ェチル （20/1→15/1→ 10/1))で精製し、 油状物の 4- (4-ブロモ -2-ホルミル -N-プロピルァニリノ）酪酸 ェチルエステル（3, 74g、 収率 64%)を得た。 Ή -圈 R(CDC13, δ , 300MHz) ； 0.83(3H, t, J=7.4Hz), 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 1.52 - 1.49 (2H, m), 1.84- 1.79 (2H, m), 2.27 (2H, t, J 7.2Hz), 3.11- 3.06 (2H, m), 3.20-3.16(2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.1Hz), 7.07 (1H, d,
J=8.7Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.90 (1H, d, J=2.6Hz), 10.22 (1H, s). 実施例 13
7 -ブロモ -1-プロピル- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルェ ステルの合成
4-(4-ブロモ - 2-ホルミル- X-プロピルァニリノ）酪酸 ェチルエステル（3. OOg) の炭酸ジェチル （60ml)溶液に、 20 ナトリウムエトキシド エタノール溶液 (3.44g)を滴下後、 室温下 4時間撹拌した。 氷冷下、 1N塩酸（10ml)で pH= 2とし、 分液した。 さらに、 水層を酢酸ェチル（30ml)で抽出した。 合わせた有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 濃縮した。 濃縮物をシリカゲルカラム（n-へキサン— n-へキサ ン Z酢酸ェチル （10/1—7/1))で精製し、 油状物の 7-ブロモ -1-プロピル- 2, 3-ジ ヒドロ- 1-ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエステル（2.34g、 収率 82%)を 得た。
-丽 R(CDC13, <5, 300MHz) ； 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 1.72- 1.64(2H, m), 2.81-2.78 (2H, m), 3.25-3.19(4H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 6.68 (1H, d, J=8.9Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.41 (1H, d, J=2.4Hz), 7.55 (1H, s).
実施例 14
7 -ブロモ -1-プロピル- 2, 3-ジヒドロ-卜ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルェ ステルの合成
4- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-プロピルァニリノ）酪酸（4. OOg)と 炭酸力リウム (2.02g)の DMF(12ml)懸濁液に、 臭化工チル（1. lml) を加え、 室温下 6時間撹拌 した。 続いて、 炭酸ジェチル（24ml)を加え、 20%ナトリウムエトキシド エタ ノール溶液（10.00g)を滴下し、 60°Cで 1時間撹拌した。 氷冷下、 1 '塩酸（50ml) で pH=2とし、 分液した。 さらに、 水層を酢酸ェチル（50ml)で抽出した。 合わせ た有機層を飽和食塩水で洗浄後、 濃縮した。 濃縮物をシリカゲルカラム（n-へキ サン→ n-へキサン Z酢酸ェチル （10/1— 7/1))で精製し、 油状物の 7 -プロモ-卜 プロピル- 2, 3-ジヒドロ-卜ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエステル (3. 41g、 収率 83%)を得た。
実施例 1 5
4 - [4- (4-ブトキシェトキシフエニル） -2-ホルミル- N -プロピルァニリノ]酪酸の合 成
アルゴン雰囲気下、 マグネシウム（0. 076g)を THF (6. 75ml)に懸濁させ、 加熱還 流下で、 4-ブトキシエトキシブロモベンゼン（0. 83g)の THF (2. 25ml)溶液を滴下 した後、 同温度で 2時間攪拌した。 放冷後、 -10°C以下で卜リメトキシボラン (0. 32g)の THF (2. 25ml)溶液を滴下した。 同温度で 0. 5時間攪拌した後、 室温で 1 時間攪拌した。 減圧濃縮し、 得られた残さにトルエン（6ml)、 エタノール（2ml)、 酢酸パラジウム（3. 4mg)及びトリフエニルホスフィン（16mg)を加え、 室温で 0. 5 時間攪拌した。 4- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-プロピルァニリノ）酪酸（0. 5g)及び炭 酸カリウム（1. lg)水溶液（2ml)を加えた。 加熱還流下で 3. 5時間攪拌した。 放冷 後、 2N塩酸（11ml)を滴下した後、 2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて pH3とし た。 分液後、 水層にトルエン（10ml)を加え抽出し、 有機層をあわせ、 20%食塩水 (7. 5ml X 2)で洗浄し減圧濃縮した。 得られた残さをシリカゲル力ラム（n-へキサ ン /酢酸ェチル =2： 1)精製し、 4- (4-ブトキシエトキシフエニル -2-ホルミル -N -プ 口ピルァニリノ）酪酸（0. 5g,収率 75. 5%)を得た。
'H-NMR (CDC13, δ , 300MHz)； 0. 84 (3Η, t, J=7. 4Hz) , 0. 93 (3H, t, J=7. 3Hz) , 1. 3 - 1. 45 (2H, m) , 1. 50-1. 68 (4H, m) , 1. 80-1. 95 (2H, m) , 2. 30-2. 38 (2H, m) , 3. 09- 3. 14 (2H, m) , 3. 53-3. 58 (2H, m) , 3. 55 (2H, t, J=6. 7Hz) , 3. 78-3. 83 (2H, m) , 4. 13- 4. 18 (2H, m) , 6. 99 (2H, d, J=8. 7Hz) , 7. 22 (1H, d, J=8. 5Hz) , 7. 51 (2H, d, J=8. 7Hz) , 7. 69 (1H, dd, J=8. 5, 2. 4Hz) 7. 99 (1H, d, J=2. 4Hz) , 10. 37 (lH, s)
参考例 4
5- (4-ブトキシエトキシフエ二ル）- 2-フルォロベンズアルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下、 マグネシウム（4. 9g)を THF (270ml)に懸濁させ、 加熱還流 下で、 4-ブトキシエトキシブロモベンゼン（53. 8g)の THF ( 9 Οιη 1 )溶液を滴下した 後、 同温度で 2時間攪拌した。 放冷後、 - 10°C以下でトリメトキシボラン（20. 5g) の THF (90ral)溶液を滴下した。 同温度で 0. 5時間攪拌した後、 室温で 1時間攪拌 した。 酢酸パラジウム（221mg)及びトリフエニルホスフィン（1. 03g)を加え、 室温 で 0. 5時間攪拌した。 5-ブロモ -2-フルォロベンズアルデヒド （20g)及び炭酸力 リウム（71. 5g)水溶液 (85πιϋを加えた。 加熱還流下で 2. 5時間攪拌した。 放冷後、 2Ν塩酸（450ml)を滴下した後、 分液した。 水層にトルエン（450ml)を加え抽出し、 有機層をあわせ、 2N塩酸（300ml )、 2NT水酸化ナトリウム水溶液（300ml X 2)、 20¾ 食塩水（300ml X 3)で洗浄した。 有機層に活性炭（lg)を加え、 室温で 20分攪拌し た後、 活性炭をろ去し、 減圧濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラム（n-へ キサン/酢酸ェチル =5 : 1)精製し、 5- (4-ブトキシエトキシフエニル） -2-フルォロ ベンズアルデヒド (28. 2g,収率 90. 5¾)を得た。
Ή-丽 R (CDC13, <5 , 300MHz)； 0. 93 (3H, t, J=7, 3Hz)， 1. 26-1. 46 (2H, m) , 1. 56- 1. 66 (2H, m) , 3. 55 (2H, t, J=6. 6Hz) , 3. 78-3. 81 (2H, m) , 4. 12-4. 18 (2H, m) ,
7. 00 (2H, dd, J=6. 6, 2. 1Hz) , 7. 21 (1H, dd, J=9. 9, 8. 7Hz) , 7. 49 (2H, dd, J=6. 6, 2. 1Hz) , 7. 47-7. 79 (1H, m) , 8. 02 (1H, dd, J=6. 5, 2. 5Hz) , 10. 40 (1H, s)
実施例 1 6
4- [4- (4-ブトキシェトキシフエ二ル）- 2-ホルミル- N-プロピルァニリノ]酪酸の合 成
1 -プロピル- 2-ピロリ ドン（0. 8g)を 2N水酸化ナトリウム水溶液（6. 3ml)に溶解 し、 加熱還流下で 8時間攪拌した。 放冷後、 12N塩酸（lml)を加え中和した後、 炭酸ナトリウム（1. 34g)及び 5- (4-ブトキシェトキシフエニル） -2-フルォロベン ズアルデヒド（lg)のジメチルスルホキシド（7. 3ml)溶液を加えた。 加熱還流下で 49時間攪拌した。 放冷後、 2N塩酸（12ml)を加えた後、 2N水酸化ナトリウム水溶 液を用いて PH3とした。 トルエン（10ml X 2)で抽出し、 有機層を 20%食塩水（10ml X 2)で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた 残さをシリカゲルカラム（n-へキサン/酢酸ェチル =2 : 1)精製し、 4- (4-ブトキシェ トキシフエ二ル- 2-ホルミル- N-プロピルァニリノ）酪酸（0, 2g,収率 15 )を得た。 実施例 17
4 -（2-ホルミル- N-メチルァニリノ）酪酸
2-フルォロベンズアルデヒドを用いて、 実施例 1 と同様に反応を行ったところ、 褐色油状物の 4- (2-ホルミル- N-メチルァニリノ）酪酸を の収率で得た。 EI -MS m/z: 221 (M+).
'H-NMR(CDC13, δ, 300MHz) ； 1.92 (2H, tt, J=7.2, 7.3Hz), 2.36 (2H, t, J=7.2Hz), 2.85 (3H, s), 3.15 (2H, t, J=7.3Hz), 7.06-7.10 (2H, m), 7.43- 7.49 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J=7.7, 1.7Hz), 10.23(1H, s).
IR(neat， cm—1) ; 2960, 1708, 1683, 1596.
実施例 18
4 -（2-ホルミル- 4-ニトロ- N-メチルァニリノ）酪酸
2 -クロ口- 5-ニトロべンズアルデヒドを用いて、 実施例 1と同様に反応を行つ たところ、 黄色結晶の 4-(2-ホルミル- 4-ニトロ- N-メチルァニリノ）酪酸を 92%の 収率で得た。
即. loo-iorc.
Anal for C12H14N205.
Calcd: C, 54.13; H, 5.30; N, 10.52.
Found: C, 54.06; H, 5.31; , 10.43.
'H-NMR(CDC13, <5 , 300MHz) ； 2.01 (2H, tt, J=6.9, 7.5Hz), 2.39 (2H, t, J=6.9Hz), 3.04 (3H, s)， 3.46 (2H, t， J=7.5Hz), 7.2(1H, d, J=9.3Hz)， 8.19 (1H, dd, J=9, 3, 2, 3Hz), 8.57 (1H, d, J-2.3Hz), 9.95 (1H, s).
IR(KBr, cr1)； 1693, 1598, 1315, 1257, 1228.
実施例 19
卜メチル -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエステル
4 -（2-ホルミル- N-メチルァニリノ）酪酸を用いて、 実施例 6と同様に反応を 行ったところ、 黄色油状物の卜メチル -2, 3-ジヒドロ-卜ベンズァゼピン- 4-カル ボン酸 ェチルエステルを 74%の収率で得た。
EI-MS m/z: 231 (M+).
'H-NMR(CDC13, δ, 300ΜΗζ) ； 1.31 (3Η, t， J=7.1Hz), 2.81 (2H, t, J=4.3Hz), 3.00 (3H, s), 3.22 (2H, t, J=4, 9Hz)， 4.22 (2H, q, J-7.1Hz), 6.75-6.80 (2H, m), .7.16-7.30 (2H, m), 7.66 (1H, s).
IR(neat， cm-') ; 1702, 1689, 1498, 1255, 1186.
実施例 20 卜メチル -7-ニトロ- 2， 3-ジヒドロ-卜ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエス テル
4-(2-ホルミル- 4-ニトロ- Ν'-メチルァニリノ）酪酸を用いて、 実施例 6と同様に 反応を行ったところ、 黄色結晶の卜メチル -7-ニトロ- 2, 3-ジヒドロ-卜べンズァ ゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエステルを 7¾の収率で得た。
mp.113-114 °C.
Anal for C,4Hl6N204.
Calcd: C, 60.86; H, 5.84; , 10.14.
Found: C, 60.50; H, 5.84; N, 10.03.
'H -画 R(CDC13, δ, 300MHz) ； 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.86 (2H, t, J=4.5Hz), 3.13(3H, s), 3.35 (2H, t, J=4.9Hz), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz), 6.71 (1H, d, J=9.3Hz), 7.62 (1H, s)， 8.01 (1H, dd, J=9.3, 2.7Hz), 8.22 (1H, d， J=2.7Hz). IR(KBr, cr1)； 1697, 1596, 1565, 1321, 1299, 1257, 1187.
実施例 21
7-[4- (ブトキシェトキシフエ二ル）] -卜プロピル- 2, 3-ジヒドロ-卜ベンズァゼピ ン- 4-カルボン酸 ェチルエステル
4-[4- (ブトキシェトキシフエ二ル） -2-ホルミル- N-プロピルァニリノ]酪酸を用 いて、 実施例 14と同様に反応を行ったところ、 黄色油状物の 7- [4- (ブトキシェ トキシフエ二ル）] -卜プロピル- 2， 3-ジヒドロ-卜ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエステルを 76%の収率で得た。
EI-MS m/z: 451 (M+).
'H-NMR(CDCI3, δ, 300MHz) ； 0.93-1.00 (6Η, m), 1.34-1.45 (5H, m), 1.57- 1.65 (2H, m)， 1.72-1.78 (2H, m), 2.82-2.86 (2H, m)， 3.28-3.35 (4H, m), 3.57 (2H, t, J=6.6Hz), 3.82 (2H, t, J=4.7Hz), 4.18(2H, t, J = 5.2Hz), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 6.88 (1H, d, J-8.6Hz), 7.00 (2H, d. J=8.6Hz),
7.4K1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.51 (2H, d, J=8.6Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0Hz), 7.77 (1H, s).
IR(neat, cm—1)； 1697, 1500, 1241, 1178.
実施例 22 4 -（4-ブロモ -2 -ホルミル -N-イソプロピルァニリノ）酪酸
N -イソプロピル- 2-ピロリドンを用いて、 実施例 11 と同様に反応を行ったとこ ろ、 黄色結晶の 4- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-イソプロピルァニリノ）酪酸を 22%の 収率で得た。
mp. 96-98°C.
Anal for C,4HlsN03Br.
Calcd: C, 51.23; H, 5.53; N, 4.27; Br, 24.35.
Found: C, 51.01; H, 5.56; N, 4.22; Br, 24.61.
'H-画 R(CDC13, (5, 300MHz) ； 1.11 (6H, d, J=6.6Hz), 1.71-1.77(2H, m), 2.35 (2H, t, J=7.1Hz), 3.15(2H, t, J=6.7Hz), 3.27-3.33 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.95 (1H, d, J=2.6Hz), 10.21 (1H, s). IR(KBr, cm'1)； 2969, 1700, 1675, 1473, 1213, 1178.
実施例 23
4 -（4-ブロモ -2-ホルミル - N-シクロへキシルァニリノ）酪酸
N-シクロへキシル -2-ピロリドンを用いて、 実施例 11 と同様に反応を行ったと ころ、 褐色油状物の 4 -（4-ブロモ -2-ホルミル- N -シクロへキシルァニリノ）酪酸 を 3%の収率で得た。
EI-MS m/z: 367 (M+).
'H-丽 R(CDC13, (5, 300MHz) ； 1.08-1.38 (5H, m), 1· 52 1.85 (7H, m), 2.33 (2H, t, J=7.0Hz), 2.74-2.88 (1H, m), 3.20 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.1 (1H, d,
J=8.7Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.5Hz), 10.21 (1H, s). IR(neat, cm—') ; 2931, 2856, 1706, 1681, 1471.
実施例 24
4- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-ァリルァニリノ）酪酸
N-ァリル- 2-ピロリ ドンを用いて、 実施例 11 と同様に反応を行ったところ、 褐 色油状物の 4- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-ァリルァニリノ）酪酸を 50 の収率で得た。 EI-MS m/z: 325 (M+).
'H- NMR(CDC13, (5, 300MHz) ； 1.8δ(2Η, tt, J=7.1, 7.4Hz), 2.35 (2H, t,
J-7.1Hz), 3.19(2H, t, J = 7.4Hz), 3.71 (2H, d, J=6.3Hz), 5.17-5.23 (2H, m), 5.73-5.84 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.7Hz), 7.58 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.5Hz), 10.24(1H, s).
IR(neat, cm"1)； 2962, 1708, 1681, 1261, 1178.
実施例 25
4- [4-ブロモ -2-ホルミル- N- (2-メトキシベンジル）ァニリノ]酪酸
2 -メトキシベンズアルデヒド（3.0g)のメタノール（42ml)溶液に 4-ァミノ酪酸 (2.3g)と 1N水酸化ナトリゥム（22ml)を加えた。 コルベンをアルゴン置換した後、 20¾Pd-C(wet, 0.3g)を加えた。 コルベンを水素置換し、 室温で 4時間撹拌した。 Pd - Cを濾取した後、 メタノール洗浄した。 濾液に 6N塩酸（3.7ml)加えて、 濃縮 乾固した。 次いで DMS0水（29ml/15inl)、 5-ブロモ -4-フルォロベンズアルデヒド (2.2g)と炭酸ナトリウム（4.7g)を加え、 加熱還流下で 5時間撹拌した。 室温に冷 却後、 6N塩酸で約 pH=3.5に調製した。 酢酸ェチル抽出後、 飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 濃縮物をシリカゲル カラム精製 (n-へキサン/酢酸ェチル =2/1)した後、 有効区分を濃縮し、 褐色油状 物の 4- [4-ブロモ -2-ホルミル- N -（2-メトキシベンジル）ァニリノ]酪酸（3.5g、 含 量 90%、 収率 70 )を得た。
FAB-MS m/z: 428 (M++Na).
'H-N R(CDCi3, (5, 300MHz) ； 1.95 (2H, tt, 1=7.2, 6.9Hz)， 2.35 (2H, t, J=7.2Hz), 3.16(2H, t, J=6.9Hz), 3.66 (3H, s), 4.28 (2H, s)， 6.79-6.86 (2H, m), 6.98-7.06 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=8.7Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.5Hz), 10.23(1H, s).
IR(neat, cm"1)； 1706, 1671, 1475, 1245.
実施例 26
7 -ブロモ -卜イソプロピル- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチ ルエステル
4 -（4 -ブロモ -2-ホルミル- N-イソプロピルァニリノ）酪酸を用いて、 実施例 14 と同様に反応を行ったところ、 褐色油状物の 7 ブロモ -1-イソプロピル- 2, 3-ジ ヒドロ-卜ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエステルを 73%の収率で得た。 EI-MS m/z: 337 (M+). Ή -醒 R(CDC13, δ, 300MHz) ; 1.23 (6H, d, J=6.6Hz), 1.34 (3H, t, J-7.1Hz), 2.75-2.78 (2H, m), 3.12-3.15(2H, m), 3.94- 4.02 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 6.70 (1H, d， J=8.9Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.42 (1H, d, }=2.4Hz), 7.54 (1H, s).
IR(neat, cm"')； 1698, 1492, 1251, 1213, 1184.
実施例 27
7 -ブロモ -1-シクロへキシル -2, 3-ジヒドロ-卜ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェ チルエステル
4-(4-ブロモ -2-ホルミル- N-シクロへキシルァニリノ）酪酸を用いて、 実施例 14と同様に反応を行ったところ、 黄色結晶の 7-ブロモ -1-シクロへキシル -2， 3- ジヒドロ- 1-ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエステルを 44%の収率で得た。 Ή-腿（CDC13, (5, 300MHz) ； 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.14-2.04(1 OH, m),
2.73 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.49 (1H, m), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz), 6.67 (1H, d, J=8.9Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.41 (1H, d, J=2.3Hz), 7.53 (1H, s).
IR(KBr, cm"1)； 2929, 1695, 1488, 1253, 1240.
実施例 28
卜ァリル- 7-ブロモ -2, 3-ジヒドロ-卜ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 メチルエス テル
4- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-ァリルァニリノ）酪酸を用いて、 実施例 14と同様 に反応を行ったところ、 黄色結晶の卜ァリル- 7-ブロモ -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンズ ァゼピン- 4-カルボン酸 メチルエステルを 50 の収率で得た。
即.51-53°C.
Anal for C15H,6N02Br.
Calcd: C, 55.92; H, 5.01; N, 4.35; Br, 24.80.
Found: C, 55.84; H, 4.94; N, 4.19 ; Br, 24.80.
'H-NMR(CDC13, (5, 300MHz) ； 2.78 (2H, t, J=5.0Hz), 3.21 (2H, d, J=5.0Hz),
3.80 (3H, s)， 3.90 (2H, m), 5.21 (1H, d, J=15.3Hz), 5.25 (1H, d, J-10.2Hz). 5.58 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=8.8Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.43 (1H, d, 2.4Hz), 7.58 (1H, s).
IR(KBr, cm—1) ; 1698, 1496, 1265, 1238, 1176.
実施例 29
7 -ブロモ -l-(2-メトキシベンジル） -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンズァゼピン- 4-カルボン 酸 ェチルエステル
4 - [4-ブロモ -2-ホルミル- X- (2-メトキシベンジル）ァニリノ]酪酸を用いて、 実 施例 14と同様に反応を行ったところ、 黄色油状物の 7-ブロモ -1- (2-メトキシべ ンジル）-2, 3-ジヒドロ-卜ベンズァゼピン- 4-カルボン酸 ェチルエステルを 90% の収率で得た。
EI-MS m/z: 415 (M+).
Ή-NMR (CDC13, δ, 300MHz) ； 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 2.77 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 4.47 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=8.8Hz),
6.86-6.91 (2H, m), 7.03 (1H, d, J=6.2Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz),
7.26 (1H, d, J=6.2Hz), 7.43 (1H, d, J=2.4Hz), 7.60 (1H, s).
IR(neat， cm—1) ; 1697, 1488, 1240, 1176. 産業上の利用可能性
本願発明により、 短工程で、 安全に、 しかも大量合成に適した方法で 2, 3—ジ ヒドロァゼピン誘導体を製造することが可能である。

Claims

請求の範囲
1 . 式
Figure imgf000047_0001
[式中、 Xはハロゲン原子を示し、 Yは電子吸引基を示し、 Rf 'および R7はそれぞれ 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよ い水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示し、 R6と R7は環を形成してもよい。 ] で表される化合物またはその塩と式
Figure imgf000047_0002
[式中、 R1は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいァシル基 または置換スルホ二ル基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換 されていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を示し、 R'と R2、 R1と 、 R2と R3、 R4と R5または R2と R4は環を 形成してもよい。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴と する、 式
Figure imgf000048_0001
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩の製造法。
2 . Yが置換されていてもよいァシル基である請求項 1記載の製造法。
3 . R2、 R3、 R4および R5が水素原子である請求項 1記載の製造法。
4 . R1が置換されていてもよい炭化水素基である請求項 1記載の製造法。
5 . 式
Figure imgf000048_0002
[式中、 Xはハロゲン原子を示し、 Yは電子吸引基を示し、 環 Aは置換されていて もよいベンゼン環を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式
Figure imgf000048_0003
[式中、 R'は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいァシル基 または置換スルホ二ル基を示し、 、 、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換 されていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を示し、 R1と 、 R'と R4、 R2と R3、 R4と R5または R2と R4は環を 形成してもよい。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴と する、 式
Figure imgf000049_0001
[式中、 各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩の製造法 c
6 . 式
Figure imgf000049_0002
[式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す] で表される化合物またはその塩 を加水分解することにより得られる、 式
Figure imgf000049_0003
[式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す] で表される化合物またはその塩 を用いることを特徴とする請求項 1記載の製造法。
7 . 式
Figure imgf000050_0001
[式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す] で表される化合物またはその塩 を単離することなく、 式
Figure imgf000050_0002
[式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す] で表される化合物またはその塩 との反応に付すことを特徴とする請求項 6記載の製造法。
8 . 式
Figure imgf000050_0003
[式中、 Yは電子吸引基を示し、 R1は置換されていてもよい炭化水素基、 置換さ れていてもよいァシル基または置換スルホ二ル基を示し、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6およ び R7はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換 されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていても よい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R1と R2、 R1と R4、 R2 と 、 R4と R5、 R2と R4または R6と R7は環を形成してもよい。 ] で表される化合物ま たはその塩。
9 . Yが置換されていてもよいァシル基である請求項 8記載の化合物。
1 0 . R2、 R3、 R4および R5が水素原子である請求項 8記載の化合物。
1 1 . R1が置換されていてもよい炭化水素基である請求項 8記載の化合物。
1 2 . 式
Figure imgf000051_0001
[式中、 Yは電子吸引基を示し、 環 Aは置換されていてもよいベンゼン環を示し、 R'は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいァシル基または置 換スルホニル基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていて もよぃチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示し、 R1と R2、 R'と R4、 R2と R3、 R4と R5または Rzと R4は環を形成しても よい。 ] で表される化合物またはその塩。
1 3 . Yが置換されていてもよいァシル基である請求項 1 2記載の化合物。
1 4 . R2、 R3、 R4および R5が水素原子である請求項 1 2記載の化合物。
1 5 . R1が置換されていてもよい炭化水素基である請求項 1 2記載の化合物。
1 6 . 請求項 1記載の製造法により得られる式
Figure imgf000051_0002
[式中、 各記号は請求項 1記載と同意義] で表される化合物またはその塩をエス テル化反応に付すことを特徴とする、 式
Figure imgf000052_0001
[式中、 Rsは置換されていてもよい炭化水素基を示し、 その他の記号は前記と同 意義を示す] で表される化合物またはその塩の製造法。
1 7 . Yが置換されていてもよいァシル基である請求項 1 6記載の製造法。
1 8 . R2、 R3、 R4および R5が水素原子である請求項 1 6記載の製造法。
1 9 . R1が置換されていてもよい炭化水素基である請求項 1 6記載の製造法。
2 0 . 請求項 5記載の製造法により得られる式
Figure imgf000052_0002
[式中、 各記号は請求項 5記載と同意義] で表される化合物またはその塩をエス テル化反応に付すことを特徴とする、 式
Figure imgf000052_0003
[式中、 Rsは置換されていてもよい炭化水素基を示し、 その他の記号は前記と同 意義を示す] で表される化合物またはその塩の製造法。
2 1 . 請求項 1 6記載の製造法により得られる式
Figure imgf000053_0001
[式中、 Yaは式 -COR9 (式中、 R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を示す）で表される基を示し、 その他の記号は請求項 1 6記載と同意義を示 す] で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする、 式
Figure imgf000053_0002
[式中、 R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 その他の 記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩の製造法。
2 2 . R9が水素原子である請求項 2 1記載の製造法。
2 3 . R2、 R3、 R4および R5が水素原子である請求項 2 1記載の製造法。
2 4 . R1が置換されていてもよい炭化水素基である請求項 2 1記載の製造法。
2 5 . 請求項 1 6記載の製造法により得られる式
Figure imgf000053_0003
[式中、 Γは式 - C0R9 (式中、 R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を示す)で表される基を示し、 その他の記号は請求項 1 6記載と同意義を示 す] で表される化合物またはその塩を単離することなく閉環反応に付すことを特 徴とする請求項 2 1記載の製造法。
2 6 . 請求項 2 0記載の製造法により得られる式
Figure imgf000054_0001
[式中、 Yaは式 -C0R9 (式中、 R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を示す）で表される基を示し、 その他の記号は請求項 2 0記載と同意義を示 す] で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする、 式
Figure imgf000054_0002
[式中、 R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 その他の 記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩の製造法。
2 7 . R9が水素原子である請求項 2 6記載の製造法。
2 8 . R2、 R3、 R4および R5が水素原子である請求項 2 6記載の製造法。
2 9 . R'が置換されていてもよい炭化水素基である請求項 2 6記載の製造法。
3 0 . 請求項 2 0記載の製造法により得られる式
Figure imgf000055_0001
[式中、 Γは式 - C0Rg (式中、 R9は水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を示す）で表される基を示し、 その他の記号は請求項 2 0記載と同意義を示 す] で表される化合物またはその塩を単離することなく閉環反応に付すことを特 徴とする請求項 2 6記載の製造法。
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