WO2001015735A1

WO2001015735A1 - Matrice adherant a la muqueuse nasale

Info

Publication number: WO2001015735A1
Application number: PCT/JP2000/005739
Authority: WO
Inventors: Yoko Akiyama; Naoki Nagahara; Hiroto Bando
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1999-08-26
Filing date: 2000-08-25
Publication date: 2001-03-08
Also published as: ATE463259T1; AU6730400A; DE60044134D1; EP1206943A1; CA2381860A1; EP1206943B1; US6663883B1; CA2381860C; EP1206943A4

Description

明細書鼻粘膜付着マトリックス技術分野

本発明は、脳内で作用を発揮する薬物の脳内移行性が改善され、かつ該薬物を脳内へ持続的に供給することのできる鼻粘膜付着マ卜リックスに関する。背景技術

粘膜吸着性医薬組成物を開示する文献として、次のようなものが知られている。

1 ) W〇— A 9 8 Z 4 2 3 2 3には、「ウレァ一ゼ阻害物質および油性基剤を含有する医薬組成物」が記載され、消化管粘膜付着剤の具体例がある。

2 ) 特開平 5 _ 1 3 2 4 1 6には、「ポリグリセリン脂肪酸エステル又は脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、水で粘性を生じる物質が分散している、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックス」が記載されている。

3 ) 特開平 1 0— 3 2 4 6 4 3には、「水で粘性を生じる物質の膨潤剤を含有する消化管粘膜付着性医薬組成物」が記載されている。

一方、鼻粘膜付着組成物を開示する文献としては、次のようなものが知られている。

4 ) 特開昭 5 6 - 1 0 0 7 1 4には、「セルロースエーテル及び Z又はアクリル酸重合体もしくはその薬学的に許容し得る塩からなる粘膜接着性被覆層中に、薬物と界面活性剤を含有する軟膏基剤からなる薬物層を偏在せしめることを特徴とする口腔粘膜又は鼻腔粘膜接着形製剤」が記載されている。

5 ) 特開平 7— 3 1 6 0 3 8には、「 a ) アクリル酸（メタ）アクリル酸アルキル共重合体又はその塩、 b ) アルカリ金属塩及び Z又はアルカリ土類金属塩、 c ) 薬剤、 d ) 水を必須成分として含有する粘膜投与用薬剤組成物」が記載されている。

6 ) 特開平 7— 2 1 5 8 4 3には、「生物組織に付着性を有する放出制御された薬理組成物であって、該組成物は少なくとも一つの活性成分を含む多数のマイク口ユニットと該活性成分の放出を制御するための手段とを包含しており、上記マイク口ュニットはその被覆前には実質的に生物学的付着性を有しておらず、上記マイク口ュニットのそれぞれは生物学的付着性重合性被覆物により被覆されており、該被覆物は物理的に許容されるポリマーの少なくとも一つを含有し、該ポリマーの少なくとも一つは生物学的付着性ポリマーであり、また上記被覆は上記マイク口ユニットに生物組織への付着能を付与するものであることを特徴とする薬理組成物」が記載されている。

7 ) 米国特許 5 7 2 3 1 4 3には、「口または鼻粘膜投与用の固形粘膜付着性治療または衛生組成物」が記載されている。

8 ) WO— A 9 5 / 5 1 6 3には、「体内粘膜への薬物送達が高められた医薬組成物として有用な生体内付着性ェマルジョン」が記載されている。

脳内で作用を発揮する薬物を生体内へ投与する場合、該薬物の脳内移行性は、血液脳関門によって著しく制限される。したがって、脳内で作用を発揮する薬物の薬効を脳内で十分に発揮させることのできる製剤が求められている。発明の開示

本発明者らは、脳内で作用を発揮する薬物を、脳内で十分に薬効を発揮させることにつき種々検討した結果、ポリグリセリン脂肪酸エステル、該薬物および粘性物質を含有するマトリックスを創製したところ、予想外にも鼻粘膜への付着性が良く、該薬物の脳内移行性が改善され、かつ該薬物を脳内へ持続的に供給できる等の医薬品として優れた性質を該マトリックスが有することを初めて見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

( 1 ) ポリグリセリン脂肪酸エステル、脳内で作用を発揮する薬物および粘性物質を含有してなる該薬物の脳内移行改善用鼻粘膜付着マトリックス；

( 2 ) ポリグリセリン脂肪酸エステルが、重合度 2ないし 2 0のポリグリセリンと炭素数 1 2ないし 2 2の脂肪酸とのエステルである前記（1 ) 記載のマトリツクス； (3) ポリグリセリン脂肪酸エステルの HLBが 1ないし 9である前記（1) 記載のマトリックス；

(4) ポリグリセリン脂肪酸エステルを約 40ないし約 95重量％含有する前記 (1) 記載のマトリックス；

(5) 粘性物質がアクリル酸系重合体またはその塩である前記（1) 記載のマトリックス；

(6) アクリル酸系重合体またはその塩の分子量が 100万ないし 600万である前記（5) 記載のマトリックス；

(7) 粘性物質を約 4ないし約 30重量％含有する前記（1) 記載のマトリックス；

(8) さらに粘性物質の膨潤剤を含有してなる前記（1) 記載のマトリックス；

(9) 粘性物質の膨潤剤がカードランおよびまたは低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースである前記（8) 記載のマトリックス；

(10) さらに脂質を含有してなる前記（1) 記載のマトリックス；

(11) 脳内で作用を発揮する薬物が脳内難移行性薬物である前記（1) 記載のマ卜リックス；

(12) 脳内で作用を発揮する薬物が睡眠鎮静薬、抗不安薬、抗うつ薬またはァルツハイマー治療薬である前記（1) 記載のマトリックス；

(13) 脳内で作用を発揮する薬物がメラトニン受容体ァゴニスト作用を有する化合物である前記（1) 記載のマトリックス；

(14) 脳内で作用を発揮する薬物が式

〔式中、 R ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよぃァミノ基又は置換基を有していてもよい複素環基、 R ²は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基、

R は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、

Xは CHR⁴、 NR⁴、 O又は S (R ⁴は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）、

Yは (：、 CH又は N (但し、 Xが CH₂を示す場合、 Yは C又は CHである）、は単結合又は二重結合、

Α環は置換基を有していてもよい 5ないし 7員の酸素原子を含む複素環、 B環は置換基を有していてもよいベンゼン環、及び

mは 1ないし 4の整数を示す。〕で表される化合物又はその塩である前記（1) 記載のマトリックス；

(15) 脳内で作用を発揮する薬物が（S) — N— [2— （1， 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5， 4一 b] フラン一8—ィル）ェチル] プロピオンアミドである前記（1) 記載のマトリックス；

(16) 脳内で作用を発揮する薬物が（S) — N— [2— (1, 6， 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4- b] フラン一 8—ィル）ェチル] ァセトアミドである前記（1) 記載のマトリックス；

(17) 脳内で作用を発揮する薬物を約 0. 1ないし約 50重量％含有する前記

(1) 記載のマトリックス；

(18) 前記（1) 記載のマトリックスを含有してなる固形製剤；

(19) 細粒剤または散剤である前記（18) 記載の固形製剤；

(20) 球形である前記（19) 記載の固形製剤；

(21) 約 0. 1ないし約 100 mの粒子径を有する前記（19) 記載の固形製剤；

(22) ポリグリセリン脂肪酸エステル、脳内で作用を発揮する薬物および粘性物質を含有してなる鼻粘膜付着マトリックスを用いることを特徴とする、該薬物の脳内移行改善方法；および

(23) 脳内で作用を発揮する薬物の脳内移行改善用鼻粘膜付着マトリックスを製造するためのポリグリセリン脂肪酸エステル、該薬物および粘性物質の使用；などに関する。

本発明において、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである限り、モノエステル、ジエステルおよびポリエステルのいずれでもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、結晶多形性を示さず、しかも薬物との相互作用がほとんどないという特性を有するため、薬物と共存しても薬物は殆ど失活せず、長期にわたり安定である。

ポリグリセリンは、「1分子中に n個（環状）ないし（n + 2 ) 個（直鎖 -分枝状）の水酸基と、（n— 1 ) 個（直鎖 ·分枝状）ないし n個（環状）のエーテル結合を有する多価アルコール」〔 "ポリグリセリンエステル" 阪本薬品工業株式会社編集、発行（1 9 9 4年 1 0月 4日）〕であり、直鎖もしくは分枝状のいずれでもよい。ポリグリセリンとしては、例えば式

H0斗 CHク一

(式中、 nは重合度を示し、 2以上の整数である）で表される化合物などが使用できる。 nは、通常、 2ないし 5 0、好ましくは 2ないし 2 0、さらに好ましくは 2ないし 1 0である。該ポリグリセリンの具体例としては、例えばジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペン夕グリセリン、へキサグリセリン、ヘプ夕グリセリン、ォクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン、ペンタデカグリセリン、エイコサグリセリン、トリアコン夕グリセリンなどが挙げられる。これらのポリグリセリンの中で、例えばテトラグリセリン、へキサグリセリン、デカグリセリンなどが好ましい。

脂肪酸としては、例えば炭素数 8ないし 4 0、好ましくは 1 2ないし 2 2の脂肪酸などが挙げられる。該脂肪酸は、飽和または不飽和のいずれであってもよく、具体例としては、例えばパルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノール酸、力プリル酸、力プリン酸、ベヘン酸などが挙げられる。これらの中で、例えばステアリン酸、ォレイン酸、ラウリン酸、リノール酸、ベヘン酸などが好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、例えばべヘン酸へキサ（テトラ）グリセリド、ベヘン酸ドデカ（デ力）グリセリド、ベへン酸ォクタ（へキサ）グリセリド、力プリル酸モノ（デ力）グリセリド、カプリル酸ジ（トリ）グリセリド、カプリン酸ジ（トリ）グリセリド、ラウリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ラウリン酸モノ（へキサ）グリセリド、ラウリン酸モノ（デ力）ダリセリド、ォレイン酸モノ（テトラ）グリセリド、ォレイン酸モノ（へキサ）グリセリド、ォレイン酸モノ（デ力）グリセリド、ォレイン酸ジ（トリ）グリセリド、ォレイン酸ジ（テトラ）グリセリド、ォレイン酸セスキ（デ力）グリセリド、ォレイン酸ペン夕（テトラ）グリセリド、ォレイン酸ペン夕（へキサ）グリセリド、ォレイン酸デカ（デ力）グリセリド、リノール酸モノ（ヘプ夕）グリセリド、リノール酸ジ（トリ）グリセリド、リノール酸ジ（テトラ）グリセリド、リノール酸ジ（へキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ（ジ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（へキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ（デ力）グリセリド、ステアリン酸トリ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸トリ（へキサ）グリセリド、ステアリン酸セスキ（へキサ）グリセリド、ステアリン酸ペン夕（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペン夕（へキサ）ダリセリド、ステアリン酸デカ（デ力）グリセリド、パルミチン酸モノ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸モノ（へキサ）グリセリド、パルミチン酸モノ（デ力）グリセリド、パルミチン酸トリ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸トリ（へキサ）グリセリド、パルミチン酸セスキ（へキサ）グリセリド、パルミチン酸ペン夕（テトラ）グリセリド、パルミチン酸ペン夕（へキサ）グリセリド、パルミチン酸デ力（デ力）グリセリドなどが挙げられる。これらは、 1種または 2種以上、好ましくは 2ないし 3種を適宜の割合で混合して用いてもよい。

ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量は、通常約 2 0 0ないし約 7 0 0 0、好ましくは約 3 0 0ないし約 3 0 0 0、さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 3 0 0 0である。

ポリグリセリン脂肪酸エステルの H L B (Hydrophi l e-l ipophi l e bal ance ; 親水性親油性バランス）は、通常 1ないし 2 2、好ましくは 1ないし 1 5、さらに好ましくは 1ないし 9である。 H L Bの異なる二種以上のポリグリセリン脂肪酸エステルを適宜混合して目的とする H L Bを調整してもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルの H L Bを調整することによって、薬物の放出性および溶出性をコン卜ロールすることができる。

ポリグリセりン脂肪酸エステルの融点は、薬物および粘性物質の種類などによつても変更されるが、例えば約 1 5ないし約 8 0 、好ましくは約 3 0ないし約 7 5 °C、さらに好ましくは約 4 5ないし約 7 5 °Cである。

ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、通常、常温（約 1 5 °C) で固型のものが使用されるが、鼻粘膜付着マトリックスが常温で固型である限り、常温で液状のポリグリセリン脂肪酸エステルを用いてもよい。

ポリグリセリン脂肪酸エステルは、好ましくは重合度 2ないし 2 0のポリグリセリンと炭素数 1 2ないし 2 2の脂肪酸とのエステルである。

ポリグリセリン脂肪酸エステルの好ましい具体例としては、例えばべヘン酸へキサ（テトラ）グリセリド（例えば、商品名：ポエム J—4 6 B、理研ピ夕ミン（株）製；商品名： H B—3 1 0、阪本薬品工業 (株)製など）、ベヘン酸ドデカ（デ力）グリセリド（例えば、商品名： O B— 5 0 0、阪本薬品工業 (株)製など）、ベへン酸ォクタ（へキサ）グリセリド（例えば、商品名： D B— 7 5 0、阪本薬品ェ業 (株)製など）、ステアリン酸ペン夕（テトラ）グリセリド（例えば、商品名： P S _ 3 1 0、阪本薬品工業 (株)製など）、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（例えば、商品名： M S— 3 1 0、阪本薬品工業 (株)製など）、ステアリン酸ペン夕（へキサ）ダリセリド（例えば、商品名： P S— 5 0 0、阪本薬品工業 (株）製など）、ステアリン酸セスキ（へキサ）グリセリド（例えば、商品名： s s _

5 0 0、阪本薬品工業 (株)製など）、ステアリン酸デカ（デ力）グリセリド（例えば、商品名： D A S _ 7 5 0、阪本薬品工業（株）製など）、ステアリン酸モノ（へキサ）グリセリド（例えば、商品名： P O— 5 0 0、阪本薬品工業（株）など）、ォレイン酸ペン夕（テトラ）ダリセリド（例えば、商品名： P O _ 3 1 0、阪本薬品工業（株）など）、ォレイン酸デカ（デ力）グリセリド（例えば、商品名： D A〇_ 7 5 0、阪本薬品工業（株）など）、ステアリン酸モノ（デ力）グリセリド、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル〔ポリグリセリンポリリシノレ一ト、例えば、テトラグリセリンポリリシノレ一卜（例えば、商品名： C R S - 7 5 , 阪本薬品工業 (株)製など）〕などが挙げられる。これらは、 2種以上、好ましくは 2ないし 3種を適宜の割合で混合して用いてもよい。

ポリグリセリン脂肪酸エステルの鼻粘膜付着マトリックス中の含量は、例えば、約 5ないし約 9 8重量％、好ましくは約 2 0ないし約 9 5重量％、より好ましくは約 4 0ないし約 9 5重量％である。

また、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、脳内で作用を発揮する薬物 1重量部に対して、約 0. 0 1ないし約 1 0 0 0 0重量部、好ましくは約 0. 1ないし約 1 0 0 0重量部用いられる。

本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、さらに脂質を含有していてもよい。脂質としては、融点約 4 0ないし約 1 2 0 ° (：、好ましくは約 4 0ないし約 9 0 °Cのものが用いられる。該脂質としては、例えば、炭素数 1 4ないし 2 2の飽和脂肪酸 (例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸など）またはその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）；炭素数 1 6ないし 2 2の高級ァルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコールなど）；上記脂肪酸とのモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドである脂肪酸グリセリンエステル（例えば、 1—モノステアリン、 1一モノパルミチンなど）；油脂類（例えばダイズ油、ォリーブ油、ナ夕ネ油、ハツ力油、ゴマ油、ヒマシ油、ツバキ油、小麦胚芽油、ウイキヨゥ油、トウモロコシ油、ヒマヮリ油、綿実油、ヤシ油、ラッカセィ油等およびこれらの硬化油、牛脂、豚脂等など）；ロウ類（例えば、蜜ロウ、カルナゥバロウ、鯨ロウ、白ロウなど）；炭化水素類（例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックスなど）；ホスホリピッド（例えば、水添レシチンなど）等が挙げられる。これらの脂質の中で、例えば油脂類、ロウ類、炭素数 1 4ないし 2 2の飽和脂肪酸、炭素数 1 6ないし 2 2の高級アルコール、炭化水素類等が好ましく、さらに、硬化綿実油、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、カルナゥバロウ、ステアリン酸、ステアリルアルコール、マイクロクリス夕リンヮックス等が好ましい。とりわけ硬化ヒマシ油、カルナウパロウ等が好ましい。

ポリグリセリン脂肪酸エステルと脂質とを併用する場合、好ましい脂質としては、例えば油脂類（好ましくは硬化油）およびロウ類などが挙げられる。

ポリグリセリン脂肪酸エステルと脂質との具体的な組み合わせとしては、例えばべヘン酸へキサ（テトラ）グリセリド、ベヘン酸ドデカ（デ力）グリセリド、ベヘン酸ォク夕（へキサ）グリセリド、ステアリン酸ペン夕（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペン夕（へキサ）グリセリドなどから選ばれる 1種以上と、硬化ヒマシ油、カルナゥバロウ、マイクロクリス夕リンワックスなどから選ばれる 1種以上との組み合わせが挙げられる。

ポリグリセリン脂肪酸エステルと脂質とを併用する場合、両者の合計の鼻粘膜付着マトリックス中の含量および脳内で作用を発揮する薬物に対する使用割合が、前記したポリダリセリン脂肪酸エステル単独使用時の含量または使用割合と同様となるようにすればよい。

本発明において、粘性物質は、水により粘性が発現し、鼻粘膜に対して付着性を示すと共に、製剤的に許容される物質を意味する。なかでも、水により膨潤し著しく増粘する物質が好ましい。粘性物質としては、例えば、ポリマー、天然粘性物質などが挙げられる。

該ポリマーとしては、 2 0 における該ポリマーの 2 %水溶液の粘度が、約 3 ないし約 5 0 0 0 0 cps,好ましくは約 1 0ないし約 3 0 0 0 0 cps、さらに好ましくは約 1 5ないし約 3 0 0 0 0 cpsを示すものが好ましい。但し、中和により増粘するポリマーの場合には、 2 0 °Cにおける 0 . 2 %中和液の粘度が、約 1 0 0ないし約 5 0 0 0 0 0 cps ,好ましくは約 1 0 0ないし約 2 0 0 0 0 0 cps, さらに好ましくは約 1 5 0 0ないし約 1 0 0 0 0 0 cpsを示すポリマーが望ましい。なお、粘性物質の粘度は、ブルックフィールド型回転粘度計（Brookf i el d vi scome t er) を用いて 20 :で測定するものとする。

ポリマーは、さらに好ましくは酸性ポリマーであり、該酸性ポリマーとしては、カルボキシル基、スルホ基またはこれらの塩を有するポリマーが挙げられる。なかでも、カルボキシル基またはその塩を有するポリマーが好ましい。

力ルポキシル基またはその塩を有するポリマーとしては、例えば、アクリル酸を構成モノマーとするアクリル酸系重合体（共重合体も含む）またはその塩が挙げられる。該塩としては、ナトリウム、カリウム塩などの一価の金属塩；マグネシゥム塩、カルシウム塩などの二価の金属塩などが挙げられる。アクリル酸系重合体またはその塩としては、カルボキシル基約 5 8ないし約 6 3重量％を含み、分子量 20万ないし 600万、好ましくは 100万ないし 600万、さらに好ましくは 100万ないし 500万のポリマーが挙げられる。好ましいアクリル酸系重合体またはその塩には、アクリル酸単独重合体とその塩も含まれる。カルボキシル基約 58ないし約 63重量％を含有するアクリル酸ポリマーは、日本薬局方外医薬品成分規格（1986年 10月）にカルボキシビ二ルポリマーとして記載されている。前記ポリマーの具体例としては、例えば、カーボマー〔商品名：力ーボポール、ザ · ビ一 ·エフ ·グッドリツチ社（The B. F. Goodrich Co即 any) 製〕 940， 934， 934 P, 941， 1342， 974P (NF XVIII)など；ハイビスヮコー 103、 104、 105 (商品名、和光純薬工業（株）製）、 N OVEON AA 1〔商品名、ザ.ビー.エフ 'グッドリッチ社（The B. F. Goodrich Co即 any) 製〕、カルシウムポリカーボフィル（USP. ΧΧΙΠ) などが挙げられる。天然粘性物質としては、例えば、ムチン、カンテン、ゼラチン、ぺクチン、力ラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ヮキシースターチ、スクラルフェート、セルロースおよびその誘導体（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルローススルフェート等）などが挙げられる。なかでも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが好ましい。

上記した粘性物質は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

粘性物質は、好ましくはアクリル酸系重合体またはその塩である。

粘性物質の鼻粘膜付着マトリックス中の含量は、例えば、約 0. 005ないし約 99重量％、好ましくは約 0. 5ないし約 45重量％、より好ましくは約 4ないし約 30重量％である。

本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、さらに粘性物質の膨潤剤を含有していてもよい。ここで、粘性物質の膨潤剤は、粘性物質を膨潤させるか、あるいは水分による粘性物質の膨潤を促進するものであって、製剤的に許容される物質を意味する。該膨潤剤を用いることにより、鼻粘膜付着に優れ、鼻粘膜に長期にわたつて滞留することのできる、鼻粘膜付着マトリックスが得られる。

粘性物質の膨潤剤としては、例えばカードラン、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。

カードランは、微生物 [アルカリゲネス ·フエカリス ·バール · ミクソゲネス

(Alcal igenes faecal i s var myxogenes) ] が産生する直鎖の水不溶性多糖類（i3 - 1， 3-グルカン）であり、とりわけカードラン N (食品添加物）が好適に用いられる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（日本薬局方第 1 2改正）は、セル口ースのアルコール基がヒドロキシプロボキシル基で置換されており、ヒドロキシプロボキシル基の含量（重量％) が 5. 0ないし 16. 0%と規定されている。その範囲で置換基の含量および粒度を変化させた品種、例えば、 LH-11 (ヒドロキシプロポキシル基含量： 10. 0ないし 13. 0重量％；粒度： 150 a mパス 98重量％以上、 180 mオン 0· 5重量％以下）、 LH-20 (ヒドロキシプロポキシル基含量： 13. 0ないし 16. 0重量％；粒度： 75 u mパス 90重量％以上、 106 mオン 1. 0重量％以下）、 LH - 21 (ヒドロキシプロポキシル基含量： 10. 0ないし 13. 0重量％；粒度： 75 m パス 90重量％以上、 106 mオン 1. 0重量％以下）、 LH-22 (ヒドロキシプロポキシル基含量： 7. 0ないし 10. 0重量％；粒度： 75 mパス 90重量％以上、 106 n m オン 1. 0重量％以下）、 LH-31 (ヒドロキシプロボキシル基含量： 10. 0ないし 13. 0 重量％；平均粒子径 30 m以下；粒度： 45 mパス 50重量％以上、 75 mオン 5. 0重量％以下）などを用いることができる。なかでも、 LH—22または LH— 31力好ましい。

粘性物質の膨潤剤の鼻粘膜付着マトリックス中の含量は、例えば、約 0 . 5ないし約 5 0重量％、好ましくは約 1ないし約 5 0重量％、より好ましくは約 1ないし約 3 0重量％である。

本発明において、脳内で作用を発揮する薬物（以下、薬物と略記することがある）としては、例えばナプロキセンナトリウム、イソプロピルアンチピリン、ィブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフエナックなどの抗炎症薬；塩酸エフェドリン、硫酸サルブ夕モール、塩酸フエニルプロパノールァミンなどの交感神経作動薬；マレイン酸クロルフエ二ラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチンなどの抗ヒスタミン薬；ァモキシシリン、セファレキシン、クラリスロマイシン、クロキサシリンナトリウムなどの抗生物質；フルォロウラシル、シスプラチン、メトトレキセートなどの抗腫瘍薬；フエニトインナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウムなどの抗てんかん薬；塩酸べタネコール、臭化ネオスチグミン、カルバコールなどのコリン作動薬；塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、ォキシコドン、コディン、ブプレノルフィン、フェン夕ニルなどのォピオィド化合物；メラトニン、ジァゼパム、クロルジァゼポキサイドなどの催眠鎮静薬または抗不安薬；フルォキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、レポキセチン、塩酸イミブラミン、デュロキセチンなどの抗うつ薬；ドロペリドール、ハロタンなどの麻酔薬；ド一パミン、 L—ド一パ、アポモルフィンなどの抗パーキンソン薬；ハロペリドール、プロクロルペラジンなどの精神神経用薬；ビンポセチンなどの脳循環代謝改善薬；オランザピン、リスぺリドン、クェチアピン、イロペリドンなどの精神分裂病治療薬；向知能薬；ジヒドロエルゴ夕ミン、スマトリプタン、ブト口ファノ一ル、カプサイシンなどの偏頭痛治療薬；骨格筋弛緩薬；夕クリン、ドネぺジルなどのアルツハイマー治療薬；アルコール中毒治療薬；禁煙補助薬；薬物乱用治療薬；制吐薬；イデべノン、塩酸インデロキサジン、塩酸ビフエメラン、酒石酸プロチレリン、バクロフェンなど中枢神経系用薬；アセチルコリン、ァーァミノ酪酸、セロトニン、 β—ェンドルフイン、メチォニン一エンケフアリン、サブスタンス？、グリシン、ダル夕ミン酸、ァスパラギン酸、バソアクティブ ·インテスティナル ·ポリペプチド [vasoactive intestinal polypeptide (V I P) ] , ェピネフリン、ノルェピネフリン、ニューロテンシンなどの神経伝達物質および関連物質；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH) ，副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH) ，黄体化ホルモン放出ホルモン（LHRH) ，卵胞刺激ホルモン放出ホルモン（F SHRH) 、プロラクチン放出ホルモン（P rRP) 、成長ホルモン放出ホルモン（GRH) 、ソマトス夕チン、ガラニン、ガラニン様ペプチド（GALP) 、ニューロメジン U、ダレリン、ァペリン、ゥロテンシン II、ォレキシンなどの視床下部より放出され、ホルモンの合成分泌に関連するペプチドおよびそのァゴニスト、アン夕ゴニストなどの関連化合物、たとえばリュープロレリンなど；甲状腺刺激ホルモン（TSH) ，副腎皮質刺激ホルモン（ACTH) ，黄体化ホルモン（LH) ，卵胞刺激ホルモン（FSH) 、プロラクチン（PRL) 、成長ホルモン（GH) 、バソプレシン、ォキシトシン、ニューロペプチド Yなどの下垂体ホルモン；甲状腺ホルモン；副甲状腺ホルモン（P T H) ；インスリン、グルカゴンなどの糖代謝関連ペプチド；アンジォテンシン、デヒドロェピアンドロステロンなどの副腎皮質髄質関連ペプチド；ガストリン、セクレチン、コレシストキニン、モチリンなどの消化管ホルモン；レブチン、メラニン濃縮ホルモン（M C H) 、ォピオイド、コレシストキニン、ボンべシンなど食欲調節に関連する神経ペプチドおよびそのァゴニスト、アン夕ゴニス卜などの関連化合物；本態行動や体温調節に関連する化合物；などの中枢を介して作用する化合物、ホルモン、ぺプチド、タンパクなどが挙げられる。

これらの薬物のうち、血管、消化管、肺、皮膚などに投与した場合に、胃酸または酵素による分解、初回通過効果による代謝、血液脳関門などにより脳内への移行が著しく制限される薬物（脳内難移行性薬物）や、血中濃度上昇によって副作用が発現する薬物においては、本発明の鼻粘膜付着マトリックスが効果的である。

脳内で作用を発揮する薬物の鼻粘膜付着マトリックス中の含量は、例えば約 0 . 0 0 5ないし約 9 5重量％、好ましくは約 0 . 1ないし約 9 0 %、さらに好ましくは約 0 . 1ないし約 5 0重量％である。

脳内で作用を発揮する薬物としては、睡眠鎮静薬、抗不安薬、抗うつ薬またはァルツハイマー治療薬等が好ましい。

そのような薬物として、例えば、メラトニン受容体ァゴニスト作用を有する化合物等が好ましい。かかるメラトニン受容体ァゴニスト作用を有する化合物としては、同様の作用を有するものであれば特に限定されないが、例えばメラトニン作用物質又はその拮抗物質として、

( 1 ) E P—A— 5 7 8 6 2 0に記載の式

yc l opropy l

で表される化合物、

(2) USP 41 1675に記載の式

Me一 0

H

-N、 Me

0 で表される化合物、

(3) 特開平 7— 048331号（EP— A— 447285) に記載の式

で表される化合物、

(4) FR— 014630に記載の式

で表される化合物、

(5) EP— A— 591057に記載の式

で表される化合物、

(6) EP— A— 527687に記載の式

、Ν'

Me一 Η

/ノ

X=S, 0, Y=CH

X=0, NH, Y=N

で表される化合物、

(7) EP— A— 506539に記載の式

X=0, S X=0, S

で表される化合物、

( 8 ) 特開平 7— 1 96493号又は特開昭 63 1 96563号記載の式

〔式中、 R¹は水素、一 C₄アルキル又は (^—。4アルコキシであり； R²は水素又は C^— C^アルキルであり； R³は水素、 Ci— C₄アルキル、フエニル又は置換フエニルであり； R⁴は水素、ハロアセチル、 C^— Csアルカノィル、ベンゾィル、又はハロ又はメチルで置換されたベンゾィルであり； R⁵及び R⁶は、それぞれ独立して、水素、又はハロであり；及び R⁷は水素又は Ci— C₄アルキルである；但し、 R³、 R⁴及び R⁵が、それぞれ水素であるとき、 R²は C^— C₄ アルキルである。〕で示される化合物又はその塩、中でも式

で示される化合物（LY 156735) 、

(9) WO 97Z43272記載の式

〔式中、 R¹及び R ²は同一又は異なって水素、 ₆アルキル、 C₃— ₇シクロアルキル又はァリール； R³及び R⁴は同一又は異なって水素、ハロゲン、ァルキル又は置換されたァリール；！^ ま水素又はじァルキル； nは 0, 1又は 2 ：及び mは 1， 2, 3又は 4 ；は単結合又は二重結合

を示す。〕で表される化合物又はその塩、中でも式

で表される化合物、

(10) WO 98/25606記載の式

〔式中、 Q¹及び Q²はそれぞれ水素又はハロゲン； Xは CH₂、 CH又は酸素； Yは CR³、 CR³R⁴又は（CH₂) _n (n= 1 -4) ； Zは CH₂、 CH又は酸素； Rは水素、ハロゲン又は (^-4アルキル； mは 1又は 2 ； R¹はアルキル、 C₃_₆シクロアルキル、八口アルキル、（^_₆アルキルァミノ、 C₂_₆ アルケニル、 Ci— ₄アルコキシアルキル、アルキルチオ（C^ アルキル又はトリフルォロメチルアルキル； R²は水素又は C卜₄アルキル；及び R³及び R⁴はそれぞれ水素又は

アルキルを示す。〕で表される化合物又はその塩、中でも式

で表される化合物、

(1 1) 特表平 9一 507057号記載の式

〔式中、 R¹は水素、ハロゲン又は (：卜 ₆アルキルであり、 R²は式— CR³R⁴ (C H₂) _pNR⁵COR⁶であり、 R³、 R⁴及び R⁵は、同一でも異なっていてもよく、水素又は C^— ₆アルキルであり、 ⁶は0₁_₆ァルキル又は(：₃_₇シクロァルキルであり、 nは 2、 3又は 4の整数であり、 pは 1、 2、 3又は 4の整数である。〕で表される化合物又はその塩、中でも式

で表される化合物、及び

(12) W097/32871記載の式

〔式中、 R ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよぃァミノ基又は置換基を有していてもよい複素環基、

R "は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基、

Xは CHR⁴、 NR⁴、〇又は S (R ⁴は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）、

Yは C、 CH又は N (但し、 Xが CH₂を示す場合、 Yは C又は CHである）、は単結合又は二重結合、

A環は置換基を有していてもよい 5ないし 7員の酸素原子を含む複素環、 B環は置換基を有していてもよいベンゼン環、及び

mは 1ないし 4の整数を示す。〕で表される化合物又はその塩等が用いられる。中でも、メラ卜ニン受容体に対し高い親和性を示し、特に ML 受容体に対する選択性が高い化合物（I) 等が好ましい。化合物（I) としては、式

〔式中、 Rはアルキル基（メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec_ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等）を示す。〕で表される化合物がとりわけ好ましく、具体的には、（S) — N— [2- (1， 6， 7， 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5， 4-b] フラン一 8—ィル）ェチル] プロピオンアミドまたは（S) -N- [2 - (1， 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5， 4-b] フラン一 8—ィル）ェチル] ァセトアミドが好ましい。

本明細書中、マトリックスとは、該マトリックスの構成成分が均一に分散している系を意味し、該構成成分が局在するもの、偏在するもの、あるいは層を形成するもの、エマルシヨン、または該構成成分の単なる混合物とは明確に区別される。

すなわち、本発明の鼻粘膜付着マトリックスにおいては、構成成分である「ポリグリセリン脂肪酸エステル」、「脳内で作用を発揮する薬物」および「粘性物質」が均一に分散している。また、該マトリックス力さらに「脂質」、「粘性物質の膨潤剤」を含有する場合、該脂質、該膨潤剤も均一に分散している。

本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、鼻粘膜付着に優れ、「脳内で作用を発揮する薬物」を持続的に、かつ一定の速度で放出することができる。

該マトリックスの粒子径は、好ましくは約 0. 1ないし約 1500 M m、さらに好ましくは約 0. 1ないし約 100 m、特に好ましくは約 5ないし約 50 m である。

本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、例えば構成成分である「ポリグリセリン脂肪酸エステル」、「脳内で作用を発揮する薬物」および「粘性物質」を均一に分散させることにより製造される。なお、該マトリックスが、さらに「脂質」、「粘性物質の膨潤剤」を含有する場合、該脂質、該膨潤剤も均一に分散させる。例えば該マトリックスは、ポリグリセリン脂肪酸エステルを融点以上に加熱して溶融し、薬物および粘性物質を同時にまたは別々に添加して混合した後、冷却することによって製造される。また、脂質を用いる場合、該脂質は、ポリグリセリン脂肪酸エステルと同様にして用いられ、粘性物質の膨潤剤を用いる場合、該膨潤剤は、粘性物質と同様にして用いられる。

この際、加熱温度は、例えば、約 4 0ないし約 1 5 0 ° (：、好ましくは約 5 0ないし約 1 1 0 ：、より好ましくは約 5 0ないし約 9 0 °Cである。

上記した加熱および分散工程は、慣用の造粒機などを用いて行われ、冷却工程は、噴霧冷却などによって行われる。該噴霧冷却は、例えばスプレーチリングなどににより行われ、この場合、固形製剤（例、細粒剤）が得られる。

スプレーチリングは、前記したポリグリセリン脂肪酸エステル、薬物および粘性物質からなる混合物を、高速回転デイスク上に一定流速で滴下することによつて行われる。ここで、回転ディスクとしては、例えば、直径 5ないし 1 0 0 cm、好ましくは 1 0ないし 2 0 cmの平滑円盤、例えばアルミニウム製円盤などが使用できる。回転ディスクの回転速度は、例えば 1 0ないし 2 5 0 0 0回転 Z分、好ましくは 3 0 0 0ないし 2 0 0 0 0回転 Z分、さらに好ましくは 6 0 0 0ないし 1 5 0 0 0回転 Z分である。また、混合物の滴下速度は、所望する粒子径に応じて選択されるが、通常、約 2ないし 2 0 0 g /分、好ましくは約 5ないし約 1 0 0 g /分である。

このスプレーチリング法によって得られる本発明のマトリックスは概ね真球状である。このため、安定な薬物放出速度が得られることから、持続的投与を図る本発明のマ卜リックスの製造法として好適である。

本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、その構成成分を、慣用の溶媒（例、メタノール、ァセトニトリル、クロ口ホルム等）を用いた練合などの操作によって分散し、造粒することによつても製造される。

本発明の鼻粘膜付着マトリックスを、上記の粘性物質または製剤添加剤を含有するコーティング剤で被覆し、固形製剤としてもよい。該コーティング剤は、さらに、上記の粘性物質の膨潤剤、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび水不溶性ポリマーから選ばれる少なくとも 1種の添加物を含んでいてもよい。

ここで、製剤添加剤としては、製剤分野において慣用のものであればよく、例えば、乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース、粉糖、ステアリン酸マグネシゥム、マンニトール、キシリ 1 ^一ル、ソルビ卜一ル、エリスリ ] ^一ル、軽質無水ケィ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、 L一システィンなどの賦形剤；澱粉、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビエルピロリドン、プルラン、デキストリンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルポキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分 α化デンプンなどの崩壊剤；アルキル硫酸ナトリウムなどのァニオン系界面活性剤、ポリォキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、ポリォキシェチレン脂肪酸エステルおよびポリォキシェチレンヒマシ油誘導体等の非ィオン系界面活性剤などの界面活性剤；水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、硫酸ァルミ二ゥム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ゲイ酸アルミン酸マグネシゥム、スクラルファー卜などの制酸剤や粘膜保護剤；着色剤；矯味剤；吸着剤；防腐剤；湿潤剤；帯電防止剤などが挙げられる。これらの製剤添加剤の添加量は、固形製剤の鼻粘膜に対する付着性を損わない範囲で適宜選択される。

コーティング剤に添加されていてもよい「水不溶性ポリマー」としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー卜、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、ェチルセルロース、アミノアルキルメ夕クリレートコポリマー [商品名：オイドラギット（Eudragi O R S— 1 0 0 , R L— 1 0 0、 R L— P〇、 R S— P〇、 R S _ 3 0 D、 R L— 3 0 D ; レームフアルマ社製] 、メタアクリル酸アクリル酸ェチルコポリマー [商品名：オイドラギッ卜（Eudragi t) L 1 0 0— 5 5；レームフアルマ社製] 、メタアクリル酸メタアクリル酸メチルコポリマー [商品名：オイドラギット（EudragU) L 1 0 0、 S— 1 0 0、 L 3 0 D— 5 5、 N E _ 3 0 D ; レームフアルマ社製] 、ポリビニルアセテートなどが挙げられる。これらは 2 種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

コーティング剤中の粘性物質の含量は、例えばコーティング剤中の固型分全体の約 0. 0 0 5ないし約 1 0 0重量％、好ましくは約 0. 0 5ないし約 9 5重量％、さらに好ましくは約 1ないし約 1 0重量％である。

コーティング剤が製剤添加剤を含有する場合、製剤添加剤の含量は、例えばコ一ティング剤中の固型分全体の約 0. 1ないし約 7 0重量％、好ましくは約 1ないし約 5 0重量％、さらに好ましくは約 2 0ないし約 5 0重量％である。

コーティング剤の被覆量は、固形製剤の形状、所望する粘膜付着性などに応じて適宜選択される。例えば固形製剤が顆粒剤である場合、コーティング剤の被覆量は、固形製剤全体の約 0. 1ないし約 5 0重量％、好ましくは約 1ないし約 2 0 重量％である。また、固形製剤が細粒剤である場合、コーティング剤の被覆量は、固形製剤全体の約 0. 1ないし約 1 0 0重量％、好ましくは約 1ないし約 5 0重量％である。

被覆方法としては、自体公知の方法、例えば、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法などが採用できる。コーティング剤が、水または有機溶媒を含む溶液または分散液である場合には、スプレーコーティング法も採用できる。前記有機溶媒の種類は特に制限されず、例えばメタノール、ェタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；アセトン等のケトン類；クロ口ホルム、ジクロロメタン、トリクロ口ェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類などが使用できる。

コーティング剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有する場合、ポリダリセリン脂肪酸エステルと、必要に応じてその他の添加物とを加熱溶融して混合し、水と混和して乳化した後、得られる乳化物をマトリックスに噴霧し、乾燥することによって、被覆を行ってもよい。

また、コーティング剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有する場合、コ一ティングパンのような装置内で、温風により予熱したマトリックスに、コーティング剤を投入して溶融、展延させることにより被覆を行ってもよい。被覆を行う際の温度は、通常約 2 5ないし約 6 0で、好ましくは約 2 5ないし約 4 0 である。

被覆に要する時間は、コーティング方法、コーティング剤の特性や使用量、マトリックスの特性などを考慮して適宜選択される。

固形製剤の剤形は、経鼻剤として使用し得るものであればよく、該剤形としては、例えば細粒剤、散剤、顆粒剤などが挙げられる。なかでも、細粒剤および散剤が好ましい。

ここで、細粒剤の粒径分布は、例えば 7 5ないし 5 0 0 mの粒子 8 5重量％以上、 5 0 0ないし 8 5 0 mの粒子 5重量％以下、 8 5 0 m以上の粒子 0重量％、 7 4 m以下の粒子 1 0重量％以下である。

散剤の粒径分布は、 5 0 0ないし 8 5 0 mの粒子 5重量％以下、 5 0 0 ^ m 以下の粒子 9 5重量％以上、 8 5 0 m以上の粒子 0重量％である。

顆粒剤の粒径分布は、例えば 5 0 0ないし 1 4 1 0 mの粒子 9 0重量％以上、 Π 7 m以下の粒子 5重量％以下である。

固形製剤は、粒子状であることが好ましく、球形がさらに好ましい。また、粒子径は、経鼻剤として使用し得る範囲から選択される。固形製剤の粒子径は、好ましくは約 0 . 1ないし約 1 5 0 0 m、さらに好ましくは約 0 . 1ないし約 1 0 0 m、特に好ましくは約 5ないし約 5 0 u mである。

本発明の鼻粘膜付着マトリックスの最も好適な使用形態は、前記のようにして得られた固形製剤（好ましくは細粒剤または散剤）を、所望により安定剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、芳香剤、分散剤、滑沢剤などの添加物とともに、適当な密封容器に封入して得られた経鼻投与用製剤（好ましくはスプレー剤）などである。スプレー剤の噴出形態としては、例えば霧状、ペースト状、泡沫状、粉末状などが挙げられ、なかでも粉末状が好ましい。

また、本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、水性溶剤（例、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液など）または油性溶剤（例、オリ一ブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油；プロピレングリコールなど）に、溶解、懸濁あるいは乳化させて用いてもよい。

本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、低毒性であり、哺乳動物（例、ヒト、サル、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ゥシ、ゥマ、ャギ、ラット、マウスなど）に対し、経鼻的に安全に投与される。

本発明の鼻粘膜付着マトリックスの投与量は、薬物の種類、投与対象などを考慮して適宜選択すればよい。例えば、薬物として抗生物質を含有する本発明の鼻粘膜付着マトリックスを、スプレー剤として、脳脊髄膜炎などの疾患の予防 '治療の目的で、成人（体重約 5 0 kg) に投与する場合、該鼻粘膜付着マトリックスの 1日あたりの投与量は、通常約 1ないし約 2 0 0 0 mg、好ましくは約 2 0ないし約 6 0 0 mg、より好ましくは約 2 0ないし約 2 0 0 mg (薬物として、約 1ないし約 1 5 0 0 mg、好ましくは約 2 0ないし約 5 0 0 mg、より好ましくは約 2 0ないし 1 5 0 mg) である。この量を 1ないし 3回に分けて投与すればよい。

本発明の鼻粘膜付着マトリックスを適応する場合の対象疾患は、「脳内で作用を発揮する薬物」の種類に準じて選択される。発明を実施するための最良の形態

以下に、実施例および実験例を示して、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。実施例

実施例 1

ベヘン酸へキサ（テトラ）グリセリド [商品名： H B— 3 1 0 ；阪本薬品工業 (株）製] 7 · 0 gおよび硬化ヒマシ油 [商品名：ラブリーワックス 1 0 1 ( LW — 1 0 1 ) ；フロイント産業（株）製] l . O gを抨量し、 8 4 に加熱溶融した。得られた溶融混合物に、セファレキシン（cepha l ex i n) 1 . 0 g、次いでアタリル酸系重合体（商品名：ハイビスヮコ一 1 0 4 ；和光純薬（株）製） 1 . 0 gを順次添加し、 8 4でに保って 1 5分間撹拌した。得られた溶融混合物を、 9 0 0 0 Π)ΐηで回転している直径 1 5 cmのアルミ製ディスクに 1 0 g Z分の速度で滴下し、直径約 5 0 mの散剤（球状粒子） 6 . 8 gを得た。

実施例 2

'酸へキサ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）、商品名 HB-310) 8. Og を秤量し、 84でに加熱溶融した。これに（S) -N- [2- (1, 6, 7, 8— テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4-b] フラン一 8—ィル）ェチル] プロピオンアミド（化合物 A) 1.0g、次いでアクリル酸系重合体（和光純薬（株）、商品名ハイビスヮコー 104) l.Ogを順次添加し、 84°Cに保って約 1時間攪拌し分散させた。溶融混合物を 9000rpmで回転している直径 15cmのアルミ製ディスクに 10g/分の速度で滴下することにより約 50ミクロンの球状の粒子が得られた。実験例 1

実施例 1で得られた散剤 1 Omg (セファレキシン含量： lmg) を、内径 58 mm、外径 965 匪のポリエチレンチューブ [商品名： P E 50 ；日本べクトン 'ディッキンソン（株）製] に充填後、該チューブ中の散剤全量を、ェ一テル麻酔下の SDラット（雄性、 9一 10週齢）の鼻腔内に投与した。

一方、セファレキシンの水懸濁液 20 1 (セファレキシン含量： lmg) を、エーテル麻酔下の SDラット（雄性、 9一 10週齢）の鼻腔内に投与した、これを対照群とした。

投与 1時間後に、血漿および脳脊髄間液中のセファレキシン濃度を H P L C法により測定した。結果を [表 1] に示す。

なお、表中の各濃度は、ラッ卜 4匹を用いて得られた濃度の平均値を示す。【表 1】血漿中濃度 gZml) 脳脊髄間液中濃度（ gZml) 懸濁液 0. 89 0. 037

実施例 1の散剤 0. 77 0. 326

表 1に示されるように、本発明の製剤をラットに経鼻投与した場合、対照群である懸濁液と比較して、薬物の脳脊髄間液中濃度が非常に高かった。すなわち、本発明の製剤によって、薬物の脳内移行性が改善された。

実験例 2

実施例 2で得られた粒子を内径 0. 58 mm、外径 0. 965 nunのポリエチレンチューブ [商品名： PE 50 ；日本べクトン ·ディッキンソン（株）製] に充填し、エーテル麻酔下の S D雄性ラットに投与量 3mg/ratでそれぞれの鼻腔内に投与した。対照として化合物 Aの懸濁液 25 1づっをそれぞれの鼻腔内に投与した。投与 2時間後まで血漿中濃度を測定しその AUCを計算した。また脳移行性の指標として投与 2時間後の脳脊髄間液中濃度を測定した。結果を [表 2 ]に示す。【表 2】

AUC ₀ _ _{2 h}— g · h / l ) 脳脊髄間液中濃度（ngZml) 懸濁液 1 . 5 7 9

実施例 2の粒子 1 . 7 8 5 4

表 2に示されるように、本発明の製剤をラットに経鼻投与した場合、対照群である懸濁液と比較して、薬物の脳脊髄間液中濃度が非常に高かった。すなわち、本発明の製剤によって、薬物の脳内移行性が改善された。産業上の利用可能性

「脳内で作用を発揮する薬物」を経口投与する場合、胃酸または酵素による分解、初回通過効果による代謝などの影響によって、該薬物の脳内移行が制限される。また、「脳内で作用を発揮する薬物」を経皮投与あるいは静脈内投与する場合、該薬物の脳内移行が血液脳関門によって著しく制限される。

本発明の鼻粘膜付着マトリックスを用いれば、該マトリックス中の「脳内で作用を発揮する薬物」が、上記した制限を受けることなく、鼻腔から脳脊髄液を経て、直接脳組織へ移行するため、該薬物の脳内移行性が極めて高い。

しかも、本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、鼻粘膜付着に優れ、鼻粘膜に長期にわたって滞留できるため、該マトリックス中の「脳内で作用を発揮する薬物」を長期にわたつて持続的に脳内へ供給できる。

Claims

請求の範囲

1 . ポリグリセリン脂肪酸エステル、脳内で作用を発揮する薬物および粘性物質を含有してなる該薬物の脳内移行改善用鼻粘膜付着マトリックス。

2 . ポリダリセリン脂肪酸エステルが、重合度 2ないし 2 0のポリグリセリンと炭素数 1 2ないし 2 2の脂肪酸とのエステルである請求項 1記載のマトリックス。

3 . ポリダリセリン脂肪酸エステルの H L Bが 1ないし 9である請求項 1記載のマ卜リックス。

4. ポリグリセリン脂肪酸エステルを約 4 0ないし約 9 5重量％含有する請求項 1記載のマトリックス。

5 . 粘性物質がァクリル酸系重合体またはその塩である請求項 1記載のマトリックス。

6 . アクリル酸系重合体またはその塩の分子量が 1 0 0万ないし 6 0 0万である請求項 5記載のマトリックス。

7 . 粘性物質を約 4ないし約 3 0重量％含有する請求項 1記載のマトリックス。

8 . さらに粘性物質の膨潤剤を含有してなる請求項 1記載のマトリックス。

9 . 粘性物質の膨潤剤が力一ドランおよび Zまたは低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項 8記載のマトリックス。

1 0 . さらに脂質を含有してなる請求項 1記載のマトリックス。

1 1 . 脳内で作用を発揮する薬物が脳内難移行性薬物である請求項 1記載のマトリックス。

1 2 . 脳内で作用を発揮する薬物が睡眠鎮静薬、抗不安薬、抗うつ薬またはアルッハイマー治療薬である請求項 1記載のマトリックス。

1 3 . 脳内で作用を発揮する薬物がメラトニン受容体ァゴニスト作用を有する化合物である請求項 1記載のマトリックス。

1 4 . 脳内で作用を発揮する薬物が式

R は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基、

Xは CHR⁴、 NR 、 O又は S (R ⁴は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）、

Yは C、 CH又は N (但し、 Xが CH₂を示す場合、 Yは C又は CHである）、 Τ Τ.. は単結合又は二重結合、

mは 1ないし 4の整数を示す。〕で表される化合物又はその塩である請求項 1記載のマトリックス。

15. 脳内で作用を発揮する薬物が（S) -N- [2- (1, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5， 4— b] フラン一 8—ィル）ェチル] プロピオンアミドである請求項 1記載のマトリックス。

16. 脳内で作用を発揮する薬物が（S) — N— [2- (1， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4-b] フラン一 8_ィル）ェチル] ァセトァミドである請求項 1記載のマトリックス。

17. 脳内で作用を発揮する薬物を約 0. 1ないし約 50重量％含有する請求項 1記載のマトリックス。

18. 請求項 1記載のマトリックスを含有してなる固形製剤。

19. 細粒剤または散剤である請求項 18記載の固形製剤。

2 0 . 球形である請求項 1 9記載の固形製剤。

2 1 . 約 0 . 1ないし約 1 0 0 の粒子径を有する請求項 1 9記載の固形製剤。

2 2 . ポリグリセリン脂肪酸エステル、脳内で作用を発揮する薬物および粘性物質を含有してなる鼻粘膜付着マトリックスを用いることを特徴とする、該薬物の脳内移行改善方法。

2 3 . 脳内で作用を発揮する薬物の脳内移行改善用鼻粘膜付着マトリックスを製造するためのポリグリセリン脂肪酸エステル、該薬物および粘性物質の使用。