WO2001010865A1

WO2001010865A1 - p38MAP KINASE INHIBITORS

Info

Publication number: WO2001010865A1
Application number: PCT/JP2000/005198
Authority: WO
Inventors: Shigenori Ohkawa; Kenichi Naruo; Hiroyuki Kimura; Seiji Miwatashi
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-08-06
Filing date: 2000-08-03
Publication date: 2001-02-15
Anticipated expiration: 2002-02-06
Also published as: EP1205478A1; EP1205478A4; CA2381215A1; AU6471300A; US6962933B1

Description

明細書 p 38 MAPキナーゼ阻害剤腿分野

本発明は、優れた p 38MAPキナーゼ阻害剤および選択的ホスホジエステラーゼ ivm (PDE IV) 阻害剤等に関する。詳細には、 p 38MAPキナーゼ阻害作用、 TNF—ひ産生阻害作用、ホスホジエステラーゼ (PDE) 阻害作用等に基づくサイトカイン媒介疾患予防治療作用を有する 1， 3—チアゾール系化合物を含る医薬に関する。背景腿

TNF-α (腫瘍壊死因子一ひ）や I L— 1 (イン夕一ロイキン一 1) 等のサイトカイン類は、感染その他の細胞性ストレスに呼応して単球又はマク口ファージ等の種々の細胞によって産生される生物学的物質である（Ko j , A. ， B i o c h i m. B i ophys. Ac t a, 1317, 84— 94 (1996) ) 。これらのサイトカイン類は、適量存在するときには反応において重要な役割を担っているものの、 »Jな産生は多くの炎症性疾患に関わっていると考えられている（D i n a r e 1 1 o, C. A. ， Cu r r. Op i n. Immuno l. , 3, 941-948 (1 991) ) 。 MAPキナーゼのホモローグとしてクローニングされた p 38MAPキナーゼはこれらのサイトカイン類の産生の制御と受容体にカップルしたシグナル i¾i 系に関与しており、 p 38 MA Pキナーゼの阻害は炎症性疾患の治療薬となる可能性力ある (S t e i n, B. , An d e r s o n, D. , An n u a 1 Repor t i n Med i c i na l Chemi s t ry, Br i s t o l, J. A. (編集）， Ac ademi c P r e s s， 31巻， 289— 298頁， 1996年) 。

かかる p 38 M A Pキナーゼの阻害作用を有するとして、イミダゾール誘導体が特表平 7— 50317号公報 (WO 93/14081) に、ォキサゾール誘導体が特表平 9— 505055号公報 (WO 95/13067) にそれぞれ記載されている。一方、チアゾール系化合物としては、以下のィ匕合物等が知られている。 1 ) 鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、トロンボキサン A₂ (TXA₂) 合成酵素阻害、血小板 i«抑制作用を有する、式

Rレ、N

〔式中、 R'はシクロアルキル基、環状アミノ基、置換基として低級アルキル、フエ二ル、ァセチルあるいは低級アルコキシカルボ二ルァセチルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル、カルボキシルあるいは低級アルコキシ力ルポニルを有していてもよいアルキル基又は置換基としてカルボキシル、 2一力ルポキシェテニルあるいは 2—カルボキシ— 1—プロぺニルを有していてもよいフエニル基を、 R²は置換基として ί腿アルキルを有していてもよいピリジル基を、 R³は置換基として低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン又はメチレンジォキシを有していてもよいフエニル基を示す。〕で表される 1 , 3—チアゾール誘導体又はその塩（特開昭 6 0 - 5 8 9 8 1号公報）。

2 ) mm, 解熱、抗炎症、抗潰瘍、 TXA₂合成酵素阻害、血小板謹抑制作用を有する、式

R³ハ N

〔式中、 R¹は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ァラルキル基、シクロアルキル基、炭素を結合手とする異顧基又はアミノ基を、 R²はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基を、 R³は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕で表される 1， 3—チアソール誘導体又はその塩（特開昭 6 1— 1 0 5 8 0号公報）。

3 ) 解熱、抗炎症、抗潰瘍、 TXA₂合成酵素阻害、血小板謹抑制作用を有する、式

〔式中、 R'は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ァラルキル基、シクロアルキル基、炭素を結合手とする異項環基又はアミノ基を、 R²はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基を、 R³は置換華を有していてもよいァリール基を示す。〕で表される 1, 3—チアゾール誘導体又はその塩 (USP 4, 6 12, 321) 。

4) 胃酸分泌阻害作用を有するとして、式

〔式中、 R¹は置換されていてもよいフエニル、 R²はアルキル又は（CH2)nA r nは 0 2 A rは置換されていてもよいフエニル、 R³«TK素又は C ₄アルキル、 R⁴〖お K素、 C — ₄アルキル等、 R⁵〖お素又は C — ₄アルキル、 R^fi¾7K素、 C!_₄ アルキル等を示す。〕で表される化合物又はその塩（特表平 7— 503023号公報 W093/15071)

5) 抗炎症剤、抗アレルギー剤である式

〔式中、 R¹はピリジル等、 R²はフエニル等、 R³及び R⁴〖お ]素又はメチル、 R⁵はメチル等、 R⁶«7K素、メチル等を示す。〕で表される化合物又はその塩 (DE-A-36 0141 1)

6) 抗炎症、解熱、 . 抗アレルギー作用を有するとして、式

〔式中、 R¹はハロゲンで置換された低級アルキル、 R²はピリジル等、 R³はフエニル等を示す。〕で表される化合物又はその塩（特開平 5— 70446号公報）。

7) TNF-αの選択的産生阻害作用及び/又は I F N—ァの産生阻害作用を有するとして、式

〔式中、 Rは ί赚アルキル基；低級ハロアルキル基；低級ヒドロキシアルキル基；低級アルコキシ低級アルキル基；ァラルキルォキシ纖アルキル藤であり、 R'は ί腿アルキル基等で置換されていてもよいシクロアルキル基であり、 R²は置換基されていてもよぃァリール基等を示す。〕で表されるチアソール化合物又はその医薬上許容しうる塩（特開平 1 1—4 9 7 6 2号公報）。

ρ 3 8 ΜΑΡキナーゼ阻害剤、 TN F— α産生阻害剤、 P D E I V阻害剤として、作用効果、安全性、代 1 ^定性等の点で満足の得られるものは見い出されていないため、サイトカイン媒介疾患等の予防治療に補な医薬として優れた性質を ¾ る ρ 3 8 ΜΑΡキナーゼ阻害剤、 TNF— α産生阻害剤、 P D E I V阻害剤の開発が切望されている。発明の開示

本発明者らは、種々検討した結果、 1 , 3—チアゾ格の 5位が、置換基を有していてもよいピリジル基で置換されていることに化^ f冓造上の特異性を有する 1 , 3—チアゾ一ル化合物（以下、ィ匕合物 ( I ) と略記することもある）は、例えば、式

( I a)

R³入 1 N/

〔式中、 R izK素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよレ複素環基、置換基を有していてもよぃァミノ基又はァシル基、

R ²は置換基を有していてもよいピリジル基、及び

R³は置換基を有していてもよい芳翻基を示す。〕で表される化合物又はその塩〔以下、ィ匕合物 (l a) と略記することもある〕等を含み、その特異的な化学構造に基づいて予想外にも優れた p 3 8 MAPキナーゼ阻害作用、 TN F -ひ産生阻害作用、 P D E I V阻害作用等を有し、かつ安定性等の医薬品としての性質においても優れており、医薬として十分満足できるものであることを初めて見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。

即ち、本発明は、

(1) 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1, 3—チアゾール化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを含有することを特徴とする p 38MA Pキナーゼ阻害剤、

(2) 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1 , 3—チアゾール化合物又はその塩（ただし、式

〔式中、 A rは芳香環の炭素原子を介してチアゾ一ル環に結合する無置^ Xは置換ァリール基を、 Rは水素原子、ァシル基又は芳香環の炭素原子を介して窒素原子に結合する炭素数 10個以下の 1価の芳基を示す。〕で表される化合物又はその塩を除く）あるいはそのプロドラッグを含ることを特徴とする TNF—ひ産生阻害剤、

(3) 1, 3—チアゾール化合物が、置換基を有していてもよい芳碰基で 4位が置換された 1, 3—チアゾール化合物である第（1) 項又は第（2) 項記載の剤、

(4) 1, 3—チアゾール化合物が、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいアミノ基で 2位が置換された 1， 3—チアゾール化合物である第（1) 項又は第 (2) 項記載の剤、

(5) 1， 3—チアゾ―ル化合物が、式

1 / R¹

R³人 N

〔式中、 R i*素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基、

R²は置換基を有していてもよいピリジル基、及び

R³は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。〕で表される化合物又はその塩である第（1) 項又は第 (2) 項記載の剤、

(6) サイト力イン媒介疾患予防治療剤である第（1) 項又は第 (2) 項記載の剤、 (7) R¹は（i) 水素原子、

(ii) C^— ioアルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、 C₃_₆シクロアルキル基、（：₆_₁₄ァリール基又は C_{7 16}ァラルキル基

〔これらの基は、ォキソ、ハロゲン原子、 C — ₃アルキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル、ハロゲン化されていてもよい C _{2 6}ァルケニル、カルボキシ C _{2 6}ァルケニル、ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、ハロゲン化されていてもよい C_{3 6}シクロアルキル、 C_{6 14}ァリール、ハロゲン化されていてもよい〇 ₈アルコキシ、 C ₆アルコキシカルボニル— Ci ₆アルコキシ、ヒドロキシ、 C_{6 14}ァリールォキシ、 C 7^ ₆ァラルキルォキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ、 c₆— ₁₄ァリ一ルチオ、 c_{7 16}ァラルキルチオ、ァミノ、モノ一 Ci ₆アルキルァミノ、モノ一 C₆_₁₄ァリールァミノ、ジー — ₆アルキルァミノ、ジ—C₆_₁₄ァリールァミノ、ホルミル、力ルポキシ、

_₆アルキル—力ルポニル、 C_{3 6}シクロアルキル一力ルポニル、 C ₆アルコキシ—力ルポニル、 c₆_₁₄ァリ一ルーカルボニル、 c₇_₁₆ァラルキル—カルボニル、 c₆_₁₄ァリールォキシ—カルボニル、 C 7^ ₆ァラルキルォキシ—カルボニル、 5又は 6員複素環—カルボニル、力ルバモイル、チォカルバモイル、モノー Ci-eアルキル一力ルバモィル、ジーアルキル—力ルバモイル、 C₆— ₁₄ァリール—力ルバモイル、 5又は 6員複素環力ルバモイル、アルキルスルホニル、 C₆_₁₄ァリールスルホニル、 C【— ₆ァリレキルスルフィニル、 C₆— ₁₄ァリールスルフィ二ル、ホルミルァミノ、 ₆ アルキル一カルボニルァミノ、 C₆_₁₄ァリール一カルボニルァミノ、アルコキシ—力ルポニルァミノ、アルキルスルホニルァミノ、 C₆— ₁₄ァリールスルホニルァミノ、 _₆アルキル—力ルポニルォキシ、 C₆_₁₄ァリ一ルーカルボニルォキシ、 ₆アルコキシ一カルボニルォキシ、モノ— アルキル一力ルバモイルォキシ

、ジ— Ci— eアルキル—カリレバモイルォキシ、 C_{6 14}ァリール—力ルバモイルォキシ、ニコチノィルォキシ、 1個の窒素原子と炭素原子に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでレてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ（この環状アミノは、アルキル、 C₆_₁₄ァリール、 ^ _₆アルキル—カルボニル、 5ないし 10員芳¾^1素環基およびォキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）、炭素原子に窒素原子、'硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 10員芳香辦复素環基、スルホ、スルファモイル、スルフイナモイルおよびスルフエナモイルから成る群（置換基 A群）カゝら選ばれる置換基を有していてもよい〕、

(iii) 上記の置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価の複素環基、

(iv) 式：一（C = 0)— R⁵、 _(C = 0)_OR⁵、一（C =〇）一 NR⁵R⁶、一（C = S) -NHR⁵又は _S0₂— R⁷

(式中、 R⁵は①水素原子、 ②上記 (ϋ) に示したアルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、 C₃— ₆シクロアルキル基、 C₆— ₁₄ァリール基若しくは C₇—丄 ₆ァラルキル基又は③上記 (iii) に示した複素環基を、 R⁶«zK素原子又は ₆アルキル基を、 R⁷は①上記 (ii) に示した〇ト ₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂一 ₆ アルキニル基、じ₃_₆シクロアルキル基、 C₆_₁₄ァリール基若しくは C₇_₁₆ァラルキル基又は②上記 (iii) に示した複素環基を示す）で表されるァシル基、

(V)アミノ基（このアミノ基は、①上記 (ii) に示したアルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、 C₃— ₆シクロアルキル基、 C₆— ₁₄ァリール基若しくは C ₇_₁₆ァラルキル基、②上記 (iii)に示した複素環基、③上記（iv)に示したァシル基及び ④上記の置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C — ₆アルキリデン基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）、又は

(vi) 1個の窒素原子と炭素原子に、窒素原子、硫黄原子及び ¾素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員非芳香族環状ァミノ基（この環状アミノ基は、アルキル、 C₆— ₁₄ァリール、 d—eアルキル —カルボ二ル、 5ないし 10員芳香^ t素環基及びォキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）を；

R²は上記の置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基を； R³は ®g換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C₆_₁₄_»式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基又は換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香辦复素環から任意の 1個の水素原子を除レてできる 1価の芳香腿素環基を示す第 (5) 項記載の化合物、

(8) R¹力ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル、カルボキシ C₂— ₆アルケニル、ハロゲン化されていてもよい (：卜 ₆アルコキシ、 ₆アルコキシ—カルボ二ルーアルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ—又はジーアルキリレアミノ、カルボキシ、アルコキシ一力ルポニル、モノ—又はジ— アルキル—力ルバモイル、じ₆_₁₄ァリール—カルボニルァミノ、 ₃アルキレンジォキシ、 C_t— ₆アルキルチオ、 C₆— ₁₄ァリ一ルチオ、 C卜 ₆アルキルスルフィニル、 C₆_! ₄ァリ一ルスルフィ二ル、 ₆アルキルスルホニル、 C₆— ₁₄ァリールスルホニル及びニトロから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C₆—₁₄7リール基（好ましくは c₆— ₁₀ァリ一ル）、

②ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル、カルポキシ C ₂— ₆アルケニル、ハロゲン化されていてもよい Ci—eアルコキシ、アルコキシ—力ルポ二ル— ₆アルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一又はジー (^_₆アルキルァミノ、力ルポキシ、（： ₆アルコキシ—カルボニル、モノ一又はジ— _₆アルキル—力ルバモイル及び C ₆_ i ₄ァリール一カルボニルァミノから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C ₈アルキル基、

③ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル、カルポキシ C₂_₆アルケニル、ハロゲンィ匕されていてもよい Ci—eアルコキシ、 C — ₆アルコキシ一カルボ二ル— _₆アルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ—又はジ— — ₆アルキルァミノ、力ルポキシ、アルコキシ—カルボニル、モノ—又はジ— アルキル一力ルバモイル及び C ₆— i ₄ァリ一ルーカルボニルァミノから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C₃_₆シクロアルキル基（例、シクロへキシル）、

④ C₇一 ₁₆ァラルキル基（例、フエニル— —₆アルキル基）、

⑤炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1種又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の芳香游复素環基（例、ピリジル、チェニル等の 5ないし 6員の芳香 ¾t素環基）、

⑥ C₆_₁₄ァリール（例、フエニル）、 _₆アルキル—カルボニル又はォキソを有していてもよい炭素原子に窒素原子、硫黄原子及 «素原子から選ばれる 1又は 2 種、 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の非芳香雄素環基（例、ピぺリジノ、ピペラジノ等の 5又は 6員の非芳香族環状アミノ基）、

⑦次の（1) （7) 力^成る群から選ばれる置換基を 1又は 2個有していてもよいァミノ基〔（1) ₆アルキル、 (2) C₆— ₁₄ァリ一ル、（3) C₇— ₁₆ァラルキル、（4 ) 炭素原子窒素原子、硫黄原子及び遊素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員複素環基（例、ピリジル）、 (5) ハロゲン原子、じい ₆アルキル、 c^— ₆アルコキシ、力ルポキシ、 ^— ₆アルコキシ—カルボニル、シァノ、テトラジン等から選ばれる置換基を 1ないし 3個それぞれ有していてもよい C ^6アルキルー力ルポニル、 C₃_₆シクロアルキル—カルボニル、 C₆— ₁₄ァリール一力ルポニル C₇— ₁₆ァラルキル—カルボニル、アルキル—力ルバモイル又は 5あるいは 6 員複素環—カルポニル基、 (6) ハロゲン原子、。ト ₆アルキル、〇ト ₆アルコキシ、力ルポキシ、 ₆アルコキシ一カルボニル、シァノ、ニトロ、モノー若しくはジー Ci —₆アルキルアミノ等から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C₆_₁₄ァリール—力ルバモイル基、 (7) ジーアルキリレアミノ— — ₆アルキリデン〕、又は

⑧カルボキシ基である第（5) 項記載の剤、

(9) R¹がアルキルスルホニルを有していてもよい C₆一 ₁₄ァリール基である第 (5) 項記載の剤、

(10) R²が置換基を有していてもよい 4一ピリジル基である第（5) 項記載の剤、

(1 1) R³が置換基を有していてもよい C₆—₁₀7リール基である第（5)項記載の剤

(12) R ³が置換基を有していてもよいフエニル基である第（5) 項記載の剤、

(1 3) R³がハロゲン原子、 d_₃アルキレンジォキシ、ハロゲンィ匕されていてもよい (： ₆アルキル、カルボキシ C₂— ₆アルケニル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、カルポキシアルコキシ、ヒドロキシ、 C₆_₁₄ァリ一ルォキシ、 C, _₆アルコキシ—カルボニル、アルキル—カルボニルォキシ、モノ—又はジー _₆アルキルアミノ及び C 6アルコキシ—力ルポニル— C ₆アルコキシから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい C₆—₁₄7リール基である第（5) 項記載の剤

(14) R³がハロゲン原子及びアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいフエニル基である第（5) 項記載の剤、

(15) R IH:: _(C = 0)— R⁵ 又は —（C = 0)— NR⁵R⁶ 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基、 ② C — eアルキルチオ、 C₆_₁₄ァリ一ルチオ、 C卜 ₆アルキルスルフィニル、 C₆_₁₄ ァリールスルフィニル、 _₆アルキルスルホニル、 C ₄ァリールスルホニル及びカルボキシ等から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C₆—₁₄7リール基又は③ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、

R ²がピリジル基を、

R ³がハロゲン原子、ハロゲンィ匕されていてもよい Ci_₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい〇ト₆アルコキシ及びカルボキシから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C₆— ₁₄ァリール基を示す第 (5) 項記載の剤、

(16) が（i)ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル、カルボキシ C₂— ₆アルケニル、ハロゲンィ匕されていてもよいアルコキシ、 ₆アルコキシ一力ルポ二ルーアルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ—又はジ— ₆ アルキルァミノ、カルボキシ、 C^— ₆アルコキシ—力ルポニル、モノー又はジ— ₆ アルキル一力ルバモイル及び C ₆ _ i ₄ァリール一カルボニルァミノから選ばれる置換基を 1ないし 5個それぞれ有していてもよいアルキル、 C₃_₆シクロアルキル又は C₆— ₁₄ァリール、

(ii) 5員複素環基、

(iii) (1) アルキル、（2) C₆一 ₁₄ァリール、 (3) C₇— ₁₆ァラルキル、（4) 6員複素環基及び（5)ハロゲン原子、 ₆アルキル、アルコキシ、カルボキシ及び C丄アルコキシ—カルボニルから選ばれる置換基を 1ないし 3個それぞれ有していてもよいアルキル—カルボニル、 C₃— ₆シクロアルキル—力ルポニル、 C₆— ₁₄ァリール—カルボニル、 C ₆ァラルキル—力ルポニル、 _₆アルキル—力ルバモイル又は 5あるいは 6員複素環一力ルポニルから選ばれる置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基、又はジ— Cト₆アルキルァミノ— C ^6アルキリデンを有していてもよいアミノ基、

(iv) C Hアルキル一力ルポニル又はォキソで置換されていてもよい 5又は 6員非芳香族環状アミノ基又は (V) カルボキシ基を、

R ²力ピリジリレ基を、

R³力 V、ロゲン原子、 C — ₃アルキレンジォキシ、ハロゲンィ匕されていてもよい

₆アルキル、カルボキシ C ₂— ₆アルケニル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、 C n ₆ァラルキルォキシ及び C卜 ₆アルキル—カルボニルォキシ力ら選ばれる置換基を 1ないし 3個有していていもよい C₆_₁₀ァリール基（置換基として隣接する 2個のアルキル基が結合して 5員非芳香族炭素環を形成していてもよい ) を示す第 (5) 項記載の剤、

(17) R¹がじ ₆アルキルスルホニルを有していてもよい C₆_₁₄7リール基を、 R² がピリジル基を、 R³がハロゲン原子を有していてもよい〇₆_₁₄ァリール基を示す第 (

5) 項記載の剤、

(18) 喘息、慢性閉塞倒巿疾患 (COPD) 、アレルギー疾患（例、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、炎症、アジソン病、自己^ ¾性溶血性貧血、全身性ェリスマト一デス、クローン病、乾せん、リウマチ、脳出血、月鞭塞、頭部外傷、麵損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋性側索硬ィ匕症、糖尿病、関節炎（例、慢性関節リウマチ、変形性関節症）、骨繊症、毒血症 (例、敗血症）、クローン病、潰瘍性;^昜炎、慢 'Ι¾3Φ炎、瑯市、肺サルコイドーシス、肺糸誠、悪液質、動月簾化症、クロイツフェルト一ヤコブ病、ウィルス感染、アトピー性皮膚炎、エイズ脳症、 . ^ ,心筋梗塞、うつ血性' 全、肝炎、腎不全、腎炎、悪' 14腫瘍、移植、透析低血圧又は汎発性血管内凝固症候群の予防 .治療剤である第（1) 項又は第 (2) 項記載の剤、

(19) 慢性関節リウマチ又は変形性関節症の予防 ·治療剤である第（1) 項又は第 (2) 項記載の剤、

(20) N—ェチルー [4— (4—メトキシフエ二ル） -5- (4—ピリジル）一1, 3—チアゾール—2—ィル]ァミン（ #例23— 269) 、

N—プロピル一 [4— (3， 5—ジメチルフエニル）一 5— (4—ピリジル）一1， 3 —チアゾール—2—ィル]ァミン（ %例23— 276) 、

N—ブチル一 [4— (3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4—ピリジル）一1， 3- チアゾ一ルー 2—ィル]ァミン（ ¾例23— 280) 、 N—ベンジル一 [4— (3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4—ピリジル） - 1, 3 一チアゾ―ル—₂—ィル]ァミン（ %例23— 281) 、

N—プロピル一 [4— (4—メトキシフエ二ル） -5- (4—ピリジル）一 1， 3—チァゾール— 2—ィル]ァミン（縛例 23— 290) 、

N—イソプロピル一 [4一（4ーメトキシフエニル）一5— (4—ピリジル）一1, 3 —チアゾ―ル—₂—ィル]ァミン（縛例 23— 291) 、

N- [4一（4ーメトキシフエ二ル） -5- (4—ピリジル） - 1, 3—チアゾ一ル —2—ィル] —Ν'—フエニルゥレア（例23— 296) 、

4一 [[[4— (4—メトキシフエ二ル）一5— （4一ピリジル）一 1, 3—チアゾール -2—ィル]アミノ]カルボニル]安息香酸（ #例 23-299) 、

メチル 4— [2— [4— (メチルチオ）フエ二ル]— 5— (4—ピリジル）一 1, 3—チァゾ—リレー ₄—イリレ]フエ二ル工一テリレ（誇例 23-300) 、

4-[4- (3， 5—ジメチルフエニル）一5— （4—ピリジル）一1, 3—チアソ'一ル一 2—ィル]フエ二ルメチルスルフイド（ #例23— 302) 、

4— [4一（4—メトキシフエ二ル） -5- (4—ピリジル）一1， 3—チアゾ一ル— 2一ィル]フエ二ルメチルスルホキシド（ ¾ "例 23-303) 、

4— [4— (3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4一ピリジル）一1, 3—チアゾール—2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド（ #例23_305) 、

4一 [4— (4ーメトキシフエニル） -5- (4—ピリジル）ー1， 3—チアゾール一 2 _イリレ]フエ二ルメチルスルホン（ #例23— 306) 、

4— [4一（3， 5—ジメチルフエニル） -5- (4—ピリジル）一1， 3—チアゾ一ル一2—ィル]フエ二ルメチルスルホン（縛例 23— 308) 、

4一 [4一（4—フルオロフェニル） -5- (4—ピリジル） —1， 3—チアゾ一ル一 2—ィル]フエ二ルメチルスルフィド（参考例 23-309) 、

4— [4一（4—クロ口フエニル） -5- (4—ピリジル）一1， 3—チアゾ一ル一 2 一ィル]フエ二ルメチルスルフィド（詩例 23-310) 、

4— [4一（4—フルオロフェニル） -5- (4一ピリジル）一 1, 3—チアゾール一 2—イリレ]フエ二ルメチルスルホキシド "例 23-311) 、

4— [4— (4一クロ口フエニル）一5— (4—ピリジル）一 1， 3—チアゾール—2 —ィル]フエ二ルメチルスルホキシド（ #例 23— 312) 、

4— [4— (4—フルオロフェニル） —5— (4—ピリジル） —1， 3—チアゾールー 2—ィル]フエ二ルメチルスルホン（ #例 23— 313) 、

4— [4一（4—クロ口フエニル） -5- (4—ピリジル） —1， 3—チアゾール一2 —イリレ]フエ二ルメチルスルホン（ #例 23— 314) 、

N— [4— (3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4一ピリジル）一 1, 3—チアゾ —ル—2—ィル] —Ν'—フエニルゥレア（例23— 315) 、

2—ヒドロキシ一 Ν— [4— (4—メトキシフエ二ル） -5- (4一ピリジル）一1,

3—チアゾール— 2—ィル]プロピオンアミド（ #例 23-325) 、

4— [4— (3， 4ージメチルフエニル） -5- (4一ピリジル）ー1， 3—チアゾ、一ル一 2—ィル]フエ二ルメチルスルフイド（ ¾例23— 326) 、

4一 [4— (3, 4—ジメチルフエニル）一 5— (4—ピリジル）一1, 3—チアソ'一ル一 2—ィル]フエ二ルメチルスリレホキシド（例 23-327) 、

4— [4一（3, 4—ジメチルフエニル） -5- (4一ピリジル）一 1, 3—チアゾ一ル一2—ィル]フエ二ルメチルスルホン（例23— 328) 、

2—ヒドロキシー Ν— [4— (4—メトキシフエ二ル） -5- (4—ピリジル）一1,

3—チアゾ一ル— 2—ィル]ァセトアミド（ #例23— 329) 、

4— [[[4- (3, 5—ジメチルフエニル）一 5— （4—ピリジル） —1, 3—チアゾ —ル—2—ィル]ァミノ]力ルポ二ル]安息香酸（誇例 23— 337) 、

3 -[[[4- (3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4—ピリジル）一1, 3—チアゾール— 2—ィル]ァミノ]カルボニル]安息香酸（ #例 23-342) 、

4- (4—フルオロフェニル）一2—フエニル一 5— (4—ピリジル）一1， 3—チァゾ一ル瞬例 44— 1) 、

メチル 4— [4— (3—メチルフエニル）一5— （4—ピリジル）一1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル] フエニルスルフイド（ #例 44— 7)、

メチル 4— [4- (3—メチルフエニル）一5— (4—ピリジル）一1， 3—チアゾ —ルー 2—ィル] フエニルスルホキシド（ #例44— 8)、

メチル 4一 [4— (3—メチルフエニル） -5- (4—ピリジル）一1， 3—チアゾール— 2—ィル] フエニルスルホン（参考例 44— 26)、又はその塩、 ( 2 1 ) 哺乳動物に対して、 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1， 3—チアゾール化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする p 3 8 M A Pキナーゼ阻 ¾ ^法、

( 2 2 ) 哺乳動物に対して、 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1 , 3—チアゾ一ル化合物又はその塩（ただし、式

〔式中、 A rは芳香環の炭素原子を介してチアゾール環に結合する無置換又は置換ァリール基を、 R fc素原子、ァシル基又は芳香環の炭素原子を介して窒素原子に結合する炭素数 1 0個以下の 1価の芳香族基を示す。〕で表される化合物又はその塩を除く）あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする T N F— α産生阻害方法、

( 2 3 ) 哺乳動物に対して、 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1 , 3—チアゾール化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする喘息、慢性閉塞倒 fU疾患 (C O P D) 、アレルギ一疾患（例、ァレルギ一性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、炎症、アジソン病、自己性溶血性貧血、全身性エリスマト一デス、クローン病、乾せん、リウマチ、脳出血、月鞭塞、頭部外傷、麵損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、藤縮性側索硬化症、糖尿病、関節炎（例、慢 ι·生関節リウマチ、変形性関節症）、骨繊症、毒血症（例、敗血症）、クローン病、潰瘍性鼻炎、慢倒巿炎、市、肺サルコィドーシス、肺結核、悪液質、動脈硬化症、クロイツフェルト一ヤコブ病、ゥイリレス感染、アトピー性皮膚炎、エイズ脳症、 k, 狭！^、心筋梗塞、うつ血性' 全、肝炎、腎不全、腎炎、悪 f生腫慮、移植、透析低血圧又は汎発'生血管内凝固症候群の予防 .治療方法、

( 2 4) 哺乳動物に対して、 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1 , 3—チアゾール化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする慢性関節リゥマチ又は変形性関節症の予防 .治療方法、

( 2 5 ) p 3 8 MAPキナーゼ阻害剤を製造するための 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1， 3—チアゾール化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用、

( 2 6 ) TN F—ひ産生阻害剤を S iするための 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1 , 3—チアゾール化合物又はその塩（ただし、式

〔式中、 A rは芳香環の炭素原子を介してチアゾ一ル環に結合する無置換又は置換ァリ一ル基を、 Rお K素原子、ァシル基又は芳香環の炭素原子を介して窒素原子に結合する炭素数 1 0個以下の 1価の芳香族基を示す。〕で表される化合物又はその塩を除く）あるレゝはそのプロドラッグの使用、

( 2 7) 喘息、慢性閉塞 '1¾市疾患 (CO P D) 、アレルギー疾患（例、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、炎症、アジソン病、自己^ S性溶血性貧血、全身性ェリスマト一デス、クローン病、乾せん、リウマチ、脳出血、月鞭塞、頭部外傷、籠損傷、脳浮腫、多発硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、性側索硬化症、糖尿病、関節炎（例、慢性関節リウマチ、変形性関節症）、骨霞症、毒血症

(例、敗血症）、クローン病、潰瘍性 y昜炎、慢倒市炎、市、肺サルコイドーシス

、 m , 悪液質、動脈硬化症、クロイツフェルト一ヤコブ病、ウィルス感染、アトピー性皮膚炎、エイズ脳症、 k. 狭！^、心筋梗塞、うつ血性全、 s干炎、腎不全、腎炎、悪性腫瘍、移植、透析低血圧又は汎発性血管内凝固症候群の予防 .治療剤を製造するための 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1， 3 一チアゾール化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用、及び

( 2 8) 慢性関節リウマチ又は変形性関節症の予防 ·治療剤を製造するための 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1 , 3—チアゾ一ル化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用に関する。発明を実施するための最良の形態

本明細書中、「ァシル基」としては、例えば式：—（C =〇）一 R⁵、

— (C =〇）一〇R ⁵、一（C=0)— NR ⁵R⁶、 —（C = S)— NHR ⁵ 又は - S 0₂ - R ⁷ (式中、 R ⁵tt 素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、 R ⁶〖お K素原子又はアルキル基、 R ⁷は置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。 ) で表されるァシル,が挙げられる。

前記式中、 R ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状又は環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ァリール、ァラルキル等）等が挙げられる。このうち、炭素数 1ないし 1 6個の鎖状又は環状炭化水素藤力ましい。

「アルキル」としては、例えば _₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、ペンチル、へキシル等）等が好ましい。

「ァルケニル」としては、例えば C ₂_₆アルケニル（例えば、ビニル、ァリル、イソプロぺニル、 1一ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—メチル一2—プロべニル、 1 _メチル一2—プロべニル、 2—メチルー 1一プロぺニル等）等が好ましい

「アルキニル」としては、例えば C ₂_₆アルキニル（例えば、ェチニル、プロパルギル、 1一プチ二ル、 2—プチニル、 3—プチニル、 1—へキシニル等）等が好ましい

「シクロアルキル J としては、例えば C ₃— ₆シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）等が好ましい。

「ァリール」としては、例えば C ₆— _{1 4}ァリール（例えば、フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—ァンスリル等）等が好ましい。

「ァラルキル」としては、例えば C ₇— _{1 6}ァラルキル（例えば、ベンジル、フエネチル、ジフエ二ルメチル、 1—ナフチリレメチル、 2 _ナフチルメチル、 2 , 2—ジフエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチル等 ) 等が好ましい。

R ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えばォキソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等）、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい C — eアルキル、ハロゲンィ匕されていてもよい C₂— ₆アルケニル、カルボキシ C₂_₆アルケニル（例、 2—カルボキシェテニル、 2—力ルポキシ— 2— メチルェテニル等）、ハロゲン化されていてもよい C₂_₆アルキニル、ハロゲン化されていてもよい C₃— ₆シクロアルキル、 C₆— ₁₄ァリール（例、フエニル、 1_ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—ァンスリル等）、ハロゲン化されていてもよい C ₈アルコキシ、 — ₆アルコキシ—力ルポニルアルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルォキシ等）、ヒドロキシ、〇₆_₁₄ァリールォキシ（例、フエニルォキシ、 1—ナフチルォキシ、 2 _ナフチルォキシ等）、 C₇— ₁₆ァラルキルォキシ（例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等）、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ、 C₆— ₁₄ァリールチオ（例、フエ二ルチオ、 1_ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等）、 C₇_₁₆ァラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フエネチルチオ等）、ァミノ、モノ一アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ等）、モノ一 C₆_₁₄ァリ一ルァミノ（例、フエニルァミノ、 1_ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等）、ジ一じ卜₆アルキルアミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ェチルメチルァミノ等）、ジ— C₆_₁₄ァリ一ルァミノ（例、ジフエ二ルァミノ等）、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ—C₂_₆アルケニル、カルボキシ— アルキル、 — ₆アルキル—力ルポエル

(例、ァセチル、プロピオニル等）、 _₆シクロアルキル—カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルポニル、シクロへキシルカルボニル等）、 6アルコキシ—カルボ二ル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等）、 C₆— ₁₄ァリ一ル—カルボニル（例、ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイル等）、 C₇— ₁₆ァラルキル一カルボ二ル（例、フエニルァセチル、 3—フエニルプロピオニル等）、 C₆— ₁₄ァリールォキシ —カルボニル（例、フエノキシカルボニル等）、 C₇— ₁₆ァラルキルォキシ—カルボ二ル（例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチリレオキシカルボニル等）、 5又は 6員複素環—カルボニル（例、ニコチノィル、イソニコチノィル、テノィル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピぺラジン一 1—ィルカルポ二ル、ピロリジン— 1—ィルカルポニル等）、力ルバモイル、チォカルバモイル、モノ — C i— ₆アルキル-力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等）、ジーアルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモィル、ェチルメチルカルバモイル等）、モノ—又はジ— c ₆__{1 4}ァリール—力ルバモイル（例、フエ二ルカルバモイル、 1—ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモィル等）、モノ—又はジー 5又は 6員複素環力ルバモイル（例、 2—ピリジルカリレバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4—ピリジルカルバモイル、 2 _チェ二ルカルバモイル、 3—チェ二ルカルバモイリレ等）、 — ₆アルキルスルホニリレ（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル等）、 C ₆__{1 4}ァリールスルホニル（例、フエニルスルホニル、 1—ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等）、 C ₆__{1 4}ァリールスルフィニル（例、フエニルスルフィニル、 1 _ナフチルスルフィニル、 2 _ナフチルスルフィニル等）、ホルミルァミノ、 —₆アルキル一カルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ等）、 C ₆— _{1 4}ァリール一カルボニルァミノ（例、ベンゾィルァミノ、ナフトイルアミノ等）、 — 6アルコキシ一力ルポニルァミノ（例、メトキシカルポニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ、ブトキシカルポニルアミノ等）、 _₆アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、エヂルスルホニルァミノ等）、 C ₆— ₁₄ァリールスルホニルァミノ（例、フエニルスルホニルアミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1一ナフチルスルホニルァミノ等）、アルキル—カルポニルォキシ（例、ァセトキシ、プロピオニルォキシ等）、 C ₆__{1 4}ァリ一ル一カルボニルォキシ（例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルボニルォキシ等）、 C _: _₆アルコキシ—カルボニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルポニルォキシ、プロポキシ力ルポニルォキシ、ブトキシカルポニルォキシ等）、モノ— — ₆アルキル一力ルバモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等）、ジー (^_₆アルキル—力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモィルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等）、 C ₆__{1 4}ァリール一力ルバモイルォキシ（例、フエ二ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシ等）、ニコチノィルォキシ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 5ないし 1 0 員芳香腿素環基（例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8— キノリル、 1—イソキノリル、 3 _イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3 _インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [b] チェニル、 3—ベンゾ [ b] チェニル、 2 _ベンゾ [ b] フラニル、 3—べンゾ [ b] フラニル等）、スルホ等が挙げられる。

該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

前記「八ロゲンィ匕されていてもよい _₆アルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-プチル、 tert -プチル、ペンチル、へキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2， 2 , 2 _トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、プロピル、 3， 3 , 3 _トリフルォロプロピル、イソプ口ピル、ブチル、 4 , 4 , 4—トリフルォロブチル、イソプチル、 sec-ブチル、 ter t- ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 5 , 5 , 5—トリフルォロペンチル、へキシル、 6， 6， 6—トリフルォ口へキシル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₂_₆アルケニル」としては、例えば 1ないし 5 鉱好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂— ₆アルケニル（例、ビニル、プロぺニル、イソプロぺニル、 2 —ブテン一 1—ィル、 4—ペンテン一 1—ィル、 5—へキセン一 1—ィル）等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₂_₆アルキニル」としては、例えば 1ないし 5 個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、難、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル（例、 2—ブチン— 1 _ィル、 4—ペンチン— 1 —ィル、 5—へキシン— 1ーィル等）等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₃_₆シクロアルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、纏、ヨウ素等）を有していてもよい ₃_₆シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピリレ、シクロブチリレ、シクロペンチリレ、シクロへキシリレ、 4 , 4—ジクロロシクロへキシル、 2 , 2 , 3 , 3—テトラフルォロシクロペンチル、 4 _クロロシクロへキシル等が挙げられる。

前記「八ロゲンィ匕されていてもよい _₈アルコキシ」としては、例えば 1ないし 5 個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ卜キシ、 sec-ブ卜キシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルォロメトキシ、卜リフルォロメトキシ、エトキシ、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 4， 4， 4一トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 sec- ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が挙げられる。

前記「ハロゲンィ匕されていてもよいアルキルチオ」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等 ) を有していてもよいアルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチォ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 sec -プチルチオ、 tert -プチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチォ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 4 , 4， 4ートリフルォロブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等が挙げられる。

前記「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「5ないし 7員飽和環状ァミノ」としては、例えば、 1個の窒素原子と炭素原子に、窒素原子、硫黄原子及び被素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノカげられ具体例としては、ピロリジン一 1—ィル、ピペリジノ、ピぺラジン一 1—ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、へキサヒドロアゼピン— 1ーィル等が挙げられる。

該「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「置換基」としては、例えば _₆アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 sec -プチル、 ter t-ブチル、ペンチル、へキシル等）、 C ₆— _{1 4}ァリール（例、フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4ービフエ二リル、 2—アンスリル等）、（^ _₆アルキル—カルボニル（例、ァセチル、プロピオニル等）、 5ないし 1 0員芳香腿素環基（例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3 _キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3 _イソキノリリレ、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、 1一インドリル、 2—インドリル、 3— インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—べンゾ [b] チェニル、 3—べンゾ [ b] チェニル、 2—べンゾ [b] フラニル、 3—ベンゾ [b] フラニル等）、ォキソ等が 1ないし 3個挙げられる。

R ⁵で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1 ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員（、 2環又は 3環式）複素環、好ましくは（i) 5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）芳香族複素環、（i i) 5 ないし 1 0員非芳¾ ^复素環又は（i i i) 7ないし 1 0員複素架橋環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価のが挙げられる。

上記「 5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）の芳1¾^素環」としては、例えば、チォフェン、ベンゾ [b] チォフェン、ベンゾ [b] フラン、ベンズイミダゾ一ル、ベンズォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト [ 2 , 3 - b] チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インド一リレ、イソインドー 1 H—インダゾ一ル、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、）3—カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾール、イソチアゾール、フエノチアジン、イソォキサゾール、フラザン、フエノキサジン等の芳^ t素環、又はこれらの環（好ましくは輕）が 1ないし複数個（好ましくは 1又は 2個）の芳香環 ( 例、ベンゼン酵）と縮合して形成された酵が挙げられる。

上記「5ないし 1 0員非芳香纖素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジォキサゾール、ォキサジァゾリン、チアジアゾリン、トリァゾリン、チアジァゾール、ジチアゾール等が挙げられる。上記「7ないし 1 0員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、 7—ァザビシクロ [ 2. 2 . 1 ] ヘプタン等が挙げられる。

該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員ましくは 5ないし 1 0員）の（職又は 2環式）複素環基である。具体的には、例えば 2—チェニル、 3—チェニル、 2—フリル、 3—フリル、 2 _ピリジル、 3—ピリジル、 4 _ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5— キノリル、 8—キノリル、 1 _イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、ピラジ二 Jレ、 2—ピリミジニル、 4—ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3—ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2 _ベンゾ [b] チェニル、 3—ベンゾ [ b] チェニル、 2—べンゾ [ b] フラニル、 3—べンゾ [ b] フラニル等の芳香族複素環基、例えば 1一ピロリジニル、 2 - ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2—イミダゾリニル、 4—イミダゾリニル、 2 - ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4—ピラゾリジニル、ピペリジノ、 2—ピぺリジル、 3—ピペリジル、 4ーピペリジル、 1—ピペラジニル、 2—ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等の非芳香皿素環である。

このうち、例えば炭素原子に窒素原子、硫黄原子及 «素原子から選ばれる 1 ないし 3個のへテロ原子を含む 5又は 6員の複素環基等が gに好ましい。具体的には、 2—チェニル、 3—チェニル、 2 _ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2 - フリル、 3—フリル、ピラジ二ル、 2—ピリミジニル、 3—ピロリル、 3—ピリダジニル、 3 _イソチアゾリル、 3 _イソォキサゾリル、 1—ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2—イミダゾリニル、 4—イミダゾリニル、 2—ピラゾリジニル、 3—ピラゾリジニル、 4—ピラゾリジニル、ピペリジノ、 2—ピペリジル、 3—ピペリジル、 4—ピペリジル、 1—ピペラジニル、 2—ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。

該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば前記 R ⁵ で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のもの等が挙げられる。該「複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

R ⁶で示される「じ ₆アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 ter t -プチル、ペンチル、へキシル等が挙げられる。

R ⁷で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記 R ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ挙げられる。

R ¹で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、 R⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」カ举げられる。

R ¹で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、 R ⁵で示される「置換基を有していてもよい複素環基」が挙げられる。

R ¹で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、 ( 1 ) 置換基を 1 又は 2個有していてもよいアミノ基及び（2 ) 置換基を有していてもよい環状アミノ基が挙げられる。

上記（1 ) の「置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、ァシル基、置換基を有していてもよいアルキリデンが挙げられる。これら「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記 R ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよレゝ複素環基」と同様のものがそれぞれ挙げられる。

該「置換基を有していてもよいアルキリデン基」の「アルキリデン基」としては、例えば _₆アルキリデン（例えば、メチリデン、ェチリデン、プロピリデン等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよいアルキリデン基」の「置換基」としては、前記 R ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個挙げられる。

上記「置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基」の「置換基」が 2個の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。上記 (2) の「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の「環状アミノ基」としては、 1個の窒素原子と炭素原子!^に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含んでレゝてもよい 5ないし 7員非芳香族環状アミノ基カ S挙げられ具体例としては、ピロリジン一 1—ィル、ピペリジノ、ピぺラジン一 1—ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、へキサヒドロアゼピン一 1一ィル、イミダゾリジン— 1一ィル、 2, 3—ジヒドロ— 1H—イミダゾール— 1ーィル、テトラヒドロ一 1 (2H) —ピリミジニル、 3， 6—ジヒドロー 1 (2H) —ピリミジニル、 3， 4—ジヒドロー 1 (2H) —ピリミジニル等が挙げられる。「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記 R⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として詳述した「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「置換基」と同様のもの等が 1 ないし 3個挙げられる。

1個のォキソをる 5ないし 7員非芳¾¾環状ァミノ基の具体例としては、 2 - ォキソイミダゾリジン— 1—ィル、 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—イミダゾ一ルー 1一ィル、 2—ォキソテトラヒドロ一 1 (2H) —ピリミジニル、 2—ォキソ —3, 6—ジヒドロー 1 (2H) —ピリミジニル、 2—ォキソ一3， 4—ジヒドロー 1 (2H) —ピリミジニル、 2—ォキソピロリジン一 1—ィル、 2—ォキソピベリジノ、 2—才キソピペラジン一1—イリレ、 3—ォキソピペラジン一 1—ィル、 2—ォキソ -2, 3, 4， 5, 6, 7—へキサヒドロアゼピン一 1—ィル等カげられる。

R¹は好ましくは、置換基を有していてもよいアミノ基及び置換基を有していてもよぃァリール基等である。該「置換基を有していてもよいアミノ基」として好ましくは、式：一（C = 0)— R⁵、一（C =〇）一 OR⁵、一（C =〇）一 NR⁵R⁶、 _(C = S)— NHR⁵ 又は — S0₂— R⁷ 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ¾ ^である。

更に好ましくは、 R¹は、式：—（C =〇）— R⁵ 又は —（C = 0)— NR5R⁶ 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいァミノである。

該「置換基を有していてもよいァリール基」として好ましくは、例えば (^ アルキルチオ、 C₆_₁₄ァリ一ルチオ、 ₆アルキルスルフィニル、 C₆— ₁₄ァリールスルフィニル、アルキルスルホ二ル、 C ₄ァリールスルホニル及びカルボキシ等から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C₆—₁₄ァリ一ル基（好ましくはフェニル等）等である。

特に、 R¹としては、

①ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい Ci-eアルキル、カルポキシ C₂— ₆アルケニル、ハロゲンィ匕されていてもよい — 6アルコキシ、アルコキシ—カルボ二ルーじ ₆アルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ—又はジーアルキルァミノ、カルボキシ、アルコキシ—力ルポニル、モノ—又はジ— アルキル—力ルバモイル、 C₆— ₁₄ァリール—カルボニルァミノ、 Ci— ₃アルキレンジォキシ、アルキルチオ、 C₆_₁₄ァリ一ルチオ、 — ₆アルキルスルフィニル、 C₆— ₁₄ァリ一ルスルフィニル、じト₆アルキルスルホニル、 C 6^ ₄ァリールスルホニル、ニトロ等から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C₆_₁₄7リール基（好ましくは C₆_₁₀ ァリール）、

②ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい —₆アルキル、カルボキシ C₂_₆アルケニル、ハロゲンィ匕されていてもよい C卜 ₆アルコキシ、 Ci— ₆アルコキシ—カルボ二

ヒドロキシ、ァミノ、モノー又はジ—じ卜₆アルキルァミノ、カルボキシ、アルコキシ—カルボニル、モノ—又はジーアルキル一カリレバモイル及び C ₄ァリール一カリレポニルァミノから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい Cト₈アルキル基、

③ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル、カルポキシ C₂_₆アルケニル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、（^ アルコキシ—カルボ二ル一じト₆アルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一又はジーアルキルァミノ、カルボキシ、アルコキシ—カルボニル、モノ—又はジ一C^eアルキル—カリレバモイル及び C 6^ ₄ァリール一カルボニルァミノから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C ₃— ₆シクロアルキル基（例、シクロへキシル）、

④ C₇— ₁₆ァラルキル基（例、フエニル— アルキル基）、

⑤炭素原子に窒素原子、硫黄原子及び素原子から選ばれる 1 MXは 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の芳¾ ^素環基（例、ピリジル、チェニル等の 5ないし 6員の芳香族複素環基）、 ⑥ C ₆— _{1 4}ァリール（例、フエニル）、。,—6アルキル—カルボニル又はォキソを有していてもよい炭素原子に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2 種、 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 1 0員の非芳¾^1素環基（例、ピぺリジノ、ピペラジノ等の 5又は 6員の非芳香族環状アミノ基）、

⑦次の（1) 〜（7) 力成る群から選ばれる置換基を 1又は 2個有していてもよいァミノ基〔（1) ー₆アルキル、（2) C ₆— _{1 4}ァリール、（3) 〇₇ー_{1 6}ァラルキル、 (4 ) 炭素原子窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員複素環基（例、ピリジル）、 (5) ハロゲン原子、 ₆アルキル、 ₆アルコキシ、カルボキシ、じ卜₆アルコキシ一カルボニル、シァノ、テトラジン等から選ばれる置換基を 1ないし 3個それぞれ有していてもよい C i _ ₆アルキル—カルボニル、 C ₃_₆シクロアルキル—カルボニル、〇₆-_{1 4}ァリール—カルボニル、 C ₇__{1 6}ァラルキル一力ルポ二ル、アルキル一力ルバモイル又は 5あるいは 6 員複素環-カルポニル基、 (6) ハロゲン原子、じト ₆アルキル、 _₆アルコキシ、力ルポキシ、 ₆アルコキシ—カルボニル、シァノ、ニトロ、モノ—若しくはジー —₆アルキルアミノ等から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C ₆—_{1 4}ァリール—力ルバモイル基、 (7) ジ— — ₆アルキルアミノー _₆アルキリデン〕、又は

⑧カルポキシ基などが好ましく用いられる。

R ²で示される「置換基を有していてもよいピリジル基」の「ピリジル基」としては、 1—、 2 _、 3—又は 4 _ピリジリレ基が、挙け'られる。

R ²で示される「置換基を有していてもよいピリジル基」の「置換基」としては、例えば嫌己 R ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものカ举げられる。

該「ピリジル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。また、該「ピリジル基」の環内窒素原子は、 N—ォキシド化されていてもよい。

R ²は、好ましくは置換基を有していてもよいピリジル基（例、 3—ピリジル基、 4 一ピリジル基など、好ましくは 4一ピリジル基）である。

また、 R ²としては、 ₆アルキル（例、メチル）、ヒドロキシ及び _₆アルキル—カルボニルォキシ（例、ァセチルォキシ）力成る群から選ばれる置換基を 1ないし 2個有していてもよいピリジル基などが好ましレ。

R ³で示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、芳香族炭化水素基又は芳香雄素環基が挙げられる。

該「芳截炭化水素基」としては、例えば炭素数 6ないし 1 4個の職式又は縮合多環式（2又は 3環式）芳碰炭化水素基等が挙げられる。その具体例として、例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4ービフエ二リル、 2—ァンスリル等の C ₆_ i ₄ァリ一ル等が挙げられる。

該「芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5 ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）の（又は 2環式）芳香族複素環基である。具体的には、例えば 2 _チェニル、 3—チェニル、 2 _フリル、 3—フリル、 2 _ピリジル、 3 _ピリジル、 4—ピリジル、 2 _キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5 _キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3 _イソキノリル、 4— イソキノリル、 5—イソキノリル、ピラジ二ル、 2—ピリミジニル、 4—ピリミジェル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3—ピリダジニル、 3 _イソチアゾリル、 3 —イソォキサゾリル、 1一インドリル、 2 _インドリル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—べンゾ [b] チェニル、 3—ベンゾ [ b] チェニル、 2—べンゾ [ b] フラニル、 3—ベンゾ [ b] フラニル等の芳¾ ^复素環基が挙げられる。該「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としては、例えば前記 R ⁵ で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個挙げられる。置換基の個数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。また、隣接する 2個の置換基は 4ないし 7 員非芳香族炭素環を形成してもよい。好ましくは 5員非芳香族炭素環である。

R ³は好ましくは置換基を有していてもよい C ₆—_{1 0}ァリール基である。更に好ましくは、置換基を有していてもよいフエニル基である。これら。ァリール基及びフエニル基の置換基としては、ハロゲン原子、（ ^ 3アルキレンジォキシ、ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキル、カルポキシ C ₂_₆アルケニル、 C ₃_₆シクロアルキル、ハロゲンィ匕されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、 C ₇__{1 6}7ラルキルォキシ、 C _t_₆アルキル—カルボニルォキシ及びカルポキシから選ばれる 1ないし 3個の置換基が好ましく、特に、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル（例、メチル、ェチルなどの — ₃アルキル）、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ（例、メトキシ、エトキシなどの _₃アルコキシ）が好ましい。また、置換基として隣接する 2個のアルキル基が結合して 5員非芳碰炭素環を形成していてもよい。

ただし、化合物 (I) 又は化合物 (I a) が TNF— α産生阻害剤として用いられる場合、化合物 (I). 又は化合物 (I a) は、式

〔式中、 A rは芳香環の炭素原子を介してチアゾ一ル環に結合する無置換又は置換ァリール基を、 RttzK素原子、ァシル基又は芳香環の炭素原子を介して窒素原子に結合する炭素数 10個以下の 1価の芳香族基を示す。〕で表される化合物を含まない。化合物 (I) としては、例えば、ィ匕合物 (I a) が好ましい。

化合物 (I a) としては、次の（A) （B) の化合物等力子ましい。

(A)

0)— NR⁵R⁶ 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基又は ② — ₆アルキルチオ、 C₆— ₁₄ァリ一ルチオ、 — ₆アルキルスルフィニル、 C₆_₁₄ ァリ一ルスルフィニル、 ₆アルキルスルホニル、 C ₄ァリ一ルスルホニル及びカルポキシ等から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C₆_₁₄ァリール基 R²が ^ アルキル、ヒドロキシ及び C eアルキル—カルボニルォキシから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよいピリジル基；

R³がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ及びカルポキシから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C₆一 ₁₄ァリール基である化合物（I a)

(B) R¹が（0 ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい Cj—eアルキル、力ルポキシ C₂— ₆アルケニル、ハロゲン化されていてもよい Ci—eアルコキシ、 C — ₆アルコキシ—カルボ二ルーアルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、モノー又はジ— ₆ァルキルァミノ、カルボキシ、アルコキシ—カルボニル、モノ—又はジー C,^ァルキル一力ルバモイル及び C ₆_ i ₄ァリール一カルボニルァミノから選ばれる置換基を 1ないし 5個それぞれ有していてもよい C — ₈アルキル、 C ₃ _ ₆シクロアルキリレ又は C ₆— ₁₄ァリール（好ましくは C₆— ₁₀ァリール）、

(Π) 5員複素環基、

(iii) (1) Ci— ₆アルキル、（2) C₆— ₁₄ァリール、（3) C₇— ₁₆ァラルキル、（4) 6員複素環基及び（5)ハロゲン原子、アルキル、 _₆アルコキシ、カルボキシ及び C i _₆アルコキシ—カルボニルから選ばれる置換基を 1ないし 3個それぞれ有していてもよいアルキル一カルボニル、 C₃_₆シクロアルキル一力ルポニル、 C₆_ ₁₄ァリール一カルボニル、 Cァ ₆ァラルキリレ一力ルポニル、 _₆アルキル一カリレバモイル又は 5あるいは 6員複素環—カルボニルから選ばれる置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基、又はジ一 Cト ₆アルキルアミノー C ^6アルキリデンを有していてもよいアミノ基、

(iv) (^_₆アルキル一力ルポニル又はォキソで置換されていてもよい 5又は 6員非芳 f¾環状アミノ基又は

(V) カルボキシ基；

R²がアルキル、ヒドロキシ及び (^_₆アルキル—カルポニルォキシから選ばれる置換基を 1ないし 3個を有していていもよいピリジル基；

R³がハロゲン原子、 — ₃アルキレンジォキシ、ハロゲン化されていてもよい _ ₆アルキル、カルポキシ C₂_ ₆アルケニル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、 C ₆ァラルキルォキシ及び _₆アルキル—カルボ二ルォキシ力ら選ばれる置換基を 1ないし 3個有していていもよい C 6^ 0ァリール基（置換基として隣接する 2個のアルキル基が結合して 5員非芳翻炭素環を形成していてもよい

) である化合物（I a) 。

さらに、化合物 (I) 又は化合物 (I a) の好ましい具体例としては、

[4一（4—メ卜キシフエニル） -5- (4—ピリジル）一1， 3—チアゾーリレー 2— ィル]ァミン瞬例 13-14) 、

[4一フエニル— 5— （4一ピリジル）一 1, 3—チアゾ一ル— 2—ィル]ァミン（参考例 13— 15) 、 N—メチル [4— (4—メトキシフエ二ル） -5- (4一ピリジル）一1， 3—チアゾ一ル— 2—ィル] ァミン（ #例 13— 16) 、

N—メチル [4一フエ二ルー 5— (4—ピリジル）一1, 3—チアゾーリレ一 2—ィル ] ァミン（誇例 13-47) 、

N—メチル [4一（4—フルオロフェニル） -5- (4一ピリジル） - 1, 3—チアゾ一ル— 2—ィル] ァミン（例 13-69) 、

N—メチル [4— (4一クロ口フエニル） -5- (4—ピリジル）一1， 3—チアゾ —ルー 2—ィル] ァミン（ %例 13— 70) 、

N—メチル [4— (4一ブロモフエニル） -5- (4—ピリジル）一1, 3—チアゾ —ル— 2—ィル] ァミン（ #例 13-71) 、

2—フエニル一 [4—フエニル一 5— (4—ピリジル）一1, 3—チアゾール一

2—ィル] ァセトアミド瞬例 23— 29) 、

3—フエニル— N— [4—フエニル— 5— (4—ピリジル） —1, 3—チアゾ一ル— 2—ィル] プロピオンアミド（例23— 30) 、

N- [4— (3—クロ口フエニル） -5- (4—ピリジル）一 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル] ァセトアミド（誇例 23— 49) 、

N— [4— (3—クロ口フエニル） -5- (4—ピリジル） —1, 3—チアゾ一ル一 2_ィル] プロピオンアミド（ #例23— 50) 、

N- [4- (3—メチルフエニル） -5- (4一ピリジル） —1, 3—チアゾール一 2 _ィル] ァセトアミド（ #例 23— 51) 、

N— [4— (3—メチルフエニル） -5- (4一ピリジル）一 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル] プロピオンアミド（例23— 52) 、

[4— (3—クロ口フエニル）一 5— （4一ピリジル）一 1, 3—チアゾール一2—ィル]ァミン（例 23— 59) 、

[4一（3—メチ Jレフェニリレ） -5- (4—ピリジル）一1, 3—チアゾ、一リレー 2—ィル]ァミン（舞例 23— 60) 、

[4- (4一クロ口フエニル）一5— (4—ピリジル）一1, 3—チアゾーレ一 2—ィル]ァミン瞬例 23 - 61) 、

[4一（4—メチルフエニル） -5- (4—ピリジル）一1, 3—チアゾール一2—ィル]ァミン（ %例 23— 62) 、

N- [4—フエニル— 5— (4—ピリジル） _1， 3—チアゾ一ル— 2_ィル] ァセトアミド（ #例 23 - 71) 、

N—フエ二リレー [4— (4ーメトキシフエ二ル） -5- (4—ピリジル）一1, 3—チァゾールー 2—ィル]ァミン（ ¾ "例 23-80) 、

N— [4— （4—メトキシフエ二ル） -5- (4—ピリジル）一1， 3—チアゾ一ル —2—ィル] ニコチンアミド（ #例23—101) 、

N- [4- (4—メトキシフエ二ル） -5- (4—ピリジル）一1, 3—チアゾール —2—ィル] イソニコチンアミド（例23—102) 、

[4— (3， 4—ジメチルフエニル） -5- (4一ピリジル）一 1, 3—チアゾールー 2—ィル]ァミン（例23_125) 、

N— [4— (3, 5—ジメチルフエニル）一 5— (4—ピリジル）一1， 3—チアゾール— 2—ィル] ァセトアミド（例23—128) 、

[4— (2—ナフチル） -5- (4—ピリジル）一1, 3 _チアゾ一ルー 2 _ィル]ァミン（例 23— 144) 、

N—ェチルー Ν'— [4— （4—メトキシフエ二ル）一 5— （4—ピリジル）ー1， 3 —チアゾール— 2—ィル] ゥレア（例 23- 156) 、

Ν- [4— (3, 5—ジメチルフエニル）一5— （4一ピリジル）一 1， 3—チアゾ —ル— 2—ィル] イソニコチンアミド（例23— 200) 、

Ν—ェチル一 [4— (4ーメトキシフエ二ル）一5— (4—ピリジル）一1, 3—チアゾール— 2—ィル]ァミン（ #例 23-269) 、

Ν—プロピル一 [4— (3， 5—ジメチルフエニル） -5- (4—ピリジル）一1， 3 —チアゾールー 2—ィル]ァミン（ #例23— 276) 、

Ν—ブチルー [4— (3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4一ピリジル）一1, 3- チアゾール—2—ィル]ァミン（誇例 23— 280) 、

Ν—ベンジル一 [4— (3， 5—ジメチルフエ二リレ）一5— (4—ピリジル）一1， 3 —チアゾ一ルー 2—ィル]ァミン（例23— 281) 、

Ν—プロピル一 [4— (4—メトキシフエニル） -5- (4—ピリジル） —1, 3—チァゾールー 2—ィル]ァミン（ #例23— 290) 、 N—イソプロピル一 [4— (4ーメトキシフエ二ル）一5— （4—ピリジル）一 1， 3 —チアゾ一ルー 2—ィル]ァミン（ %例23— 291) 、

N- [4— (4—メトキシフエ二ル） -5- (4—ピリジル） —1, 3—チアゾ一ル —2—ィル] —N'—フエニルゥレア（ #例23— 296) 、

4-[[[4- (4—メトキシフエ二ル）一5— (4—ピリジル）一1, 3—チアゾーソレ —2 -ィル]ァミノ]カルボニル]安息香酸（例23— 299) 、

メチル 4— [2— [4— (メチルチオ）フエ二ル]— 5— （4—ピリジル）一1， 3—チアソール— 4—ィル]フエニルエーテル（ #例 23-300) 、

4— [4— (3, 5—ジメチリレフェニリレ） -5- (4一ピリジル）一1, 3—チアゾ'一ル一2—ィル]フエ二ルメチルスルフイド（例23— 302) 、

4— [4一（4—メトキシフエ二ル）一5— (4—ピリジル）一1, 3—チアゾ" "ル一 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド（誇例 23— 303) 、

4-[4- (3, 5—ジメチリレフェニリレ） -5- (4—ピリジル）一 1， 3—チアゾ、一ル一 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド（ #例 23-305) 、

4一 [4— (4—メトキシフエ二ル）一5— （4—ピリジル） —1, 3—チアゾール一 2—ィル]フエ二ルメチルスルホン（例 23-306) 、

4— [4— (3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4一ピリジル）一1, 3—チアゾ一ル一2—ィル]フエ二ルメチルスリレホン（詩例 23— 308) 、

•4— [4一（4—フルオロフェニル） —5— (4—ピリジル） —1, 3_チアゾ一ルー 2—ィル]フエ二ルメチルスルフイド例 23— 309) 、

4— [4— (4—クロ口フエ二ル）一5— （4—ピリジル）一 1, 3—チアゾール一2 一ィル]フエ二ルメチルスルフィド（誇例 23-310) 、

4— [4一（4—フルオロフェニル） -5- (4—ピリジル） —1， 3—チアゾ一ル—

2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド（誇例 23— 311) 、

4— [4— (4—クロ口フエニル）一 5— (4—ピリジル）一1, 3—チアゾ一ル一 2

—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド（例23— 312) 、

4— [4— (4—フルオロフェニル） -5- (4一ピリジル） —1， 3—チアゾ一ル—

2—ィル]フエ二ルメチルスルホン（例 23— 313) 、

4一 [4— (4—クロ口フエニル） -5- (4一ピリジル） —1， 3—チアゾールー 2 —ィル]フエ二ルメチルスルホン（例 23— 314) 、

N— [4— (3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4—ピリジル）ー1， 3—チアゾ —ルー 2—ィル] —N'—フエニルゥレア（ #例23— 315) 、

2—ヒドロキシー N— [4一（4—メトキシフエ二ル） -5- (4一ピリジル）一1， 3—チアゾール— 2—ィル]プロピオンアミド（ %例 23-325) 、

4— [4— (3， 4—ジメチルフエニル） -5- (4一ピリジル）一1, 3—チアゾ一ル一2—ィル]フエ二ルメチルスルフイド（ #例23— 326) 、

4-[4- (3， 4—ジメチルフエニル）、_ 5— (4—ピリジル） —1， 3—チアゾール— 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド（例 23— 327) 、

4一 [4— (3， 4ージメチルフエニル）一5— （4一ピリジル）一1， 3—チアゾールー 2—ィル]フエ二ルメチルスルホン（例23— 328) 、

2—ヒドロキシ一 N— [4一（4—メトキシフエ二 Jレ）一 5— (4—ピリジル）一1，

3—チアゾールー 2—ィル]ァセトアミド（例23— 329) 、

4一 [[[4— (3， 5—ジメチルフエニル） -5- (4一ピリジル）一1， 3—チアゾール— 2—ィル]ァミノ]カルボニル]安息香酸（ #例 23-337) 、

3— [[[4— （3， 5—ジメチルフエニル）一5— （4—ピリジル）一 1， 3—チアゾール— 2—ィル]ァミノ]カルボニル]安息香酸（誇例 23— 342) 、

又はその塩等が好ましい。

また、化合物（I) 又は（I a) の好ましい具体例としては、 4- (4—フルォロフエニル）一 2—フェニル— 5— ( 4 _ピリジル）一 1， 3—チアゾ一ル（ #例 4

4- 1) , メチル 4一 [4- (3—メチルフエニル）一5— （4—ピリジル）一1， 3—チアゾール一2—ィル] フエニルスルフイド（ #例 44— 7)、メチル 4— [4 - (3—メチルフエニル） -5- (4—ピリジル）一1， 3—チアゾ一ル一 2—ィル ] フエニルスルホキシド（ #例44— 8)、メチル 4一 [4- (3—メチリレフェニル ) -5- (4—ピリジル） —1， 3—チアゾ一ル— 2—ィル] フエニルスルホン（参考例 44 _ 26 ) なども挙げられる。

さらに、化合物（I) 又は（I a) としては、

(S) -N- [4- (3 -メチルフエニル） -5- (2- (卜フエニルェチルァミノ） —4一ピリジル） -1， 3 -チアゾール- 2-ィル] ニコチンアミド、 (R) -N - [4- (3-メチルフエニル） -5- (2- (1 -フエニルェチルァミノ） —4-ピリジル） -1, 3-チアゾ一ル -2 -ィル] ニコチンアミド、

(S) -N- [4— (3-メチルフエニル） -5- (2- (1一フエニルェチルァミノ） —4-ピリジル） -1, 3 -チアゾ一ル- 2-ィル] -2-メチルニコチンアミド、

(R) -N- [4- (3-メチルフエニル） -5- (2- (卜フエニルェチルァミノ） —4-ピリジル） -1, 3 -チアゾール -2 -ィル] -2 -メチルニコチンアミド、

(S) 一 N— [4- (3 -メチルフエニル） -5- (2- (卜フエニルェチルァミノ） —4—ピリジル） -1， 3 -チアゾール- 2-ィル] -2 -クロ口ニコチンアミド、

(R) -N- [4— (3-メチルフエニル） -5- (2- (卜フエニルェチリレアミノ） —4一ピリジル） -1, 3—チアゾ一リレ -2—ィル ] _2 -クロ口ニコチンアミド、

(S) -N- [4- (3-メチルフエニル） -5- (2- (卜フエニルェチルァミノ） —4一ピリジル） -1, 3 -チアゾーリ 1/"2 -ィル] -2-メトキシニコチンアミド、

(R) - N - [4- (3 -メチルフエニル） -5 - （2- (卜フエニルェチルァミノ） —4 -ピリジル） -1， 3 -チアゾール -2 -ィル] -2-メトキシニコチンアミド、

N- [5- (2-ベンジルァミノ— 4-ピリジル） -4- (3 -メチルフエニル）—1， 3 -チアゾール -2-ィル] ニコチンアミド、

N- [5- (2 -ベンジルァミノ- 4-ピリジル) -4- (3 -メチルフエニル） -1, 3-チアゾール - 2 -ィル] -2-メトキシニコチンアミド、

N- [5- (2-ベンジルアミノ- 4-ピリジル） - 4- (3-メチルフエニル） -1, 3—チアゾール -2-ィル] -2-クロ口ニコチンアミド、

N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4 -ピリジル) -4- (3-メチルフエニル） - 1， 3-チアゾール -2 -ィル] -2-メチルニコチンアミド、

N- [5- (2 -べンゾィルァミノ- 4 -ピリジル） -4- (3 -メチルフエニル） -1， 3 -チアゾール- 2-ィル] ニコチンアミド、

N - [5- (2 -べンゾィルァミノ _4 -ピリジル） - 4— (3 -メチルフエニル） -1, 3 -チアゾール- 2—ィル] -2-メチルニコチンアミド、

N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4 -ピリジル） -4 - （3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール- 2 -ィル] -2-クロ口ニコチンアミド、

N - [5- (2 -べンゾィルァミノ- 4 -ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） _1，3-チアゾール- 2-ィル] -2-メトキシニコチンアミド、

(S) - N - （卜フエニルェチル） - 4- [2 -ェチリ 4- (3-メチルフエニル） -1 , 3-チアゾ —リ 1/"5-ィル] -2-ピリジルァミン、

(R) -N- (卜フエニルェチル） - 4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） —1 , 3 -チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、

(S) -N- (卜フエニルェチル） —4— [4— (3-メチルフエニル） —2-プロピル- 1 , 3-チアゾール -5-ィル] - 2 -ピリジルァミン、

(R) -N- (卜フエニルェチル） -4 - [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル一 1 , 3 -チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、

(S) -N- (卜フエニルェチル） -4- [2-ブチル -4 - （3-メチルフエニル） -1 , 3 -チアゾール- 5—ィル] -2-ピリジルァミン、

(R) -N- (卜フエニルェチル） -4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1 , 3-チアゾ —ルー 5-ィル] —2 -ピリジルァミン、

(S) -N- (卜フエニルェチル） —4一 [4— (3-メチルフエニル） -2- (4ーメチルチオフェニル） —1 , 3—チアゾール _5 -ィル] —2 -ピリジルァミン、

(R) -N- (卜フエニルェチル） - 4— [4- (3—メチルフエニル） -2- (4ーメチルチオフェニル） —1 , 3—チアゾール—5 -ィル] —2 -ピリジルァミン、

(S) -N- (卜フエニルェチル） -4- [4- (3-メチルフエニル） -2 - （4—メチルスルホニレフエ二リレ） -1， 3 -チアゾール- 5 -イリレ] -2 -ピリジルァミン、

(R) - N - （卜フエニルェチル） -4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4 -メチルスルホニリレフエニル） —1 , 3-チアゾ一リ!/ "5 -ィル] -2-ピリジルァミン、

(S) -N- (1-フエニルェチル） -4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） —1 , 3 -チアゾーリ 5-イリレ] -2-ピリジルァミン、

(R) -N- (卜フエニル工チル） -4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、又はその塩なども好ましい。化合物（I ) 及び（I a) の塩としては、例えば金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミ二ゥム塩等が挙げられる。有薩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチリレアミン、ピリジン、ピコリン、 2 , 6—ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、シクロへキシルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N' —ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば驢、匕水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォ口酢酸、フ夕ル酸、フマル酸、シユウ酸、酒、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チン等との塩が挙げられ酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、ノリウム塩等）等の無機塩、アンモニゥム塩等、また、ィヒ合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば鍾、 irn . 、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、又は酢酸、フ夕ル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩カげられる。化合物 ( I ) (化合物 ( I a) も含む）の製造法について以下に述べる。

化合物 ( I ) は、下記の反]^ 1ないし 2で示される方法又はそれに準じた方瞎により得られるほか、例えば、特開昭 6 0 - 5 8 9 8 1号公報、特開昭 6 1— 1 0 5 8 0号公報、特表平 7— 5 0 3 0 2 3号公報、 WO 9 3 / 1 5 0 7 1 , D E - A - 3 6 0 1 4 1 1、特開平 5— 7 0 4 4 6号公報等に記載の方法又はそれに準じた方法等により得られる。

以下の反]^ 1ないし 2中の化合物の各記号は、編己と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物 ( I ) の塩と同様のもの等が挙げられる。反応式 1

R³COR⁸

2 ^H 3

R — C- CO R

H a (IX)

S

R -C-NH,

(X)

(la) 化合物 (II) 、（III) 、 (V) 、 (VII) 、 (XI) 、 (XIII) 及び (XIV) は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法又はこれらに準じた方法に従って M することもできる。

化合物 (IV) は化合物 (II) と化合物 (III) とを塩基の存在下、縮合することにより得られる。

化合物 (III) 中、 R⁸は、えば ₆アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）、 ②ジ一 Ci— ₆アルキルアミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、 ③ N— C ₆— ₁₀ァリール- N—じぃ₆アルキルアミノ（例、 N—フエニル— N—メチルァミノ等 ) 、 ④ C₆_₁₀ァリール及び（又は）アルキルで置換されていてもよい 3ないし 7員環状アミノ（例、ピロリジノ、モルホリノ、メチルアジリジン一 1—ィル等）等 ■s示す。

化合物 (III) の使用量は、化合物 (II) 1モルに対し、約 0. 5ないし約 3. 0モル、好ましくは約 0. 8ないし約 2. 0モルである。

塩基の使用量は、化合物 (I I) 1モルに対し、約 1 . 0ないし約 3 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 1 0モルである。

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、 7]酸化カリウム等の無靈基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N，N—ジメチルァ二リン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチリレモルホリン等の第 3級ァミン類、水素化ナトリウム、水素ィ匕カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、力リゥム ter t - ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば八ロゲン化炭化水素類、月旨肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、通常約— 5ないし約 2 0 0°C、好ましくは約 5ないし約 1 5 0°Cである。反応時間は通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0. 5ないし約 3 0時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物からることもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

ィ匕合物 (VI I I) は、ィ匕合物 (IV) を酸で処理することにより得られる。

酸の使用量は、ィヒ合物 (IV) 1モルに対し、約 1. 0ないし約 1 0 0モル、好ましくは約 1. 0ないし約 3 0モルである。

該「酸」としては、例えば、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類が用いられる。

本反応は、反応に^ R舌性な溶媒下にて行う。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例え ¾*、水とアミド類との混合物、水とアルコール類との混合物等が用いられる。反応温度は、通常 2 0ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 6 0ないし約 1 5 0°Cである。反応時間は、通常約 3 0分ないし約 7 2時間、好ましくは約 1ないし約 3 0時間である。

生成物は反夜のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ —等の分離手段により容易に精製することができる。

化合物 (VI I I) は、化合物 (V) を塩基で処理して得られる化合物 (VI) と化合物 ( VI I) とを縮合することによつても得られる。

ィ匕合物 (VI) 中、 Mは、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を示す。

化合物 (VI I) 中、 R⁹としては、例えば編己 R⁸と同様のものが挙げられる。

塩基の使用量は、化合物 (V) 1モルに対し、約 1. 0ないし約 3 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 1 0モルである。

該「塩基」としては、例えばナ卜リゥムアミド、リチウムジィソプロピルァミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類が用いられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、通常約 _ 7 8ないし約 6 0°C、好ましくは約 _ 7 8ないし約 2 0°Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 0. 5ないし約 3時間である。

生成物は反 ί£液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ —等の分離手段により容易に精製することができる。

ィ匕合物 (IX) は、化合物 (VI I I) をハロゲン類で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。

ハロゲン類の使用量は、化合物 (VI I I) 1モルに対し、約 1 . 0ないし約 5. 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 2. 0モリレである。

該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物 (VI I I) 1モルに対し、約 1 . 0ないし約 1 0 . 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 3. 0モルである。

該「塩基」としては、例えばピリジン、リレチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N，N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N 一メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級アミン類等が挙げられる。塩基性塩の使用量は、ィ匕合物 (VI 11) 1モルに対し、約 1 . 0なレし約 1 0. 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 3 . 0モルである。

該「塩基性^ J としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリゥム、酢酸ナトリゥム、酢酸力リゥム等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に^ R舌性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ェ一テル類、芳碰炭化水素類、脂月繊炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭 ί 素類、二トリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳碰ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、約— 2 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約 0なレし約 1 0 0 °Cである。反応時間は、通常 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるカ^ 常法に従って反応混合物から珊することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ —等の分離手段により容易に精製することができる。

ィ匕合物 (l a) は、化合物 (IX) と化合物（X) とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。

化合物 (IX) 中、 Halは、ハロゲン類を示す。

化合物 (X) は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法又はこれに準じた方法、更には以下の反応式 2で示される方により得られる。

化合物 (X) の使用量は、化合物 (IX) 1モルに対し、約 0. 5ないし約 3. 0モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 2 . 0モルである。

塩基の使用量は、化合物 (IX) 1モルに対し、約 1 . 0ないし約 3 0モル、好ましくは約 1.0ないし約 10モルである。

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N，N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級アミン類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又は反応に性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されなレ ^が、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂化水素類、芳香臉化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、二トリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約— 5ないし約 200°C、好ましくは約 5ないし約 150°Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 72時間、好ましくは約 0.5ないし約 30時間である。

生成物は反応夜のまま、あるい製物として次の反応に用いることもできる力^ 常法に従って反応混合物からることもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

反応式 2

R"H

1 n it 4

R¹⁰CON C S R CONH-C-R

(XI) (XII) 分解

(XIV) P₄S₁₀ (X)

Lawesson試薬

ィ匕合物 (XII) は、ィ匕合物 (XI) と式 R⁴Hで表されるァミン類とを縮合することにより得られる。

R⁴は、前記 R¹で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」を示す。ィ匕合物（XI) 中、 R ^{1 0}は、アルコキシを示す。該「アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ等のアルコキシ等力挙け'られる。

該「ァミン類」の使用量は、ィヒ合物 (XI) 1モルに対し、約 1 . 0ないし約 3 0モル、好ましくは約 1 . 0なレし約 1 0モルである。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、月旨 m i im , 芳碰炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、二トリル類、ケ卜ン類又はこれら二種以上の混合物等が用レゝられる。

反応温度は、約— 5ないし約 2 0 0°C、好ましくは約 5ないし約 1 2 O :である。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0. 5ないし約 3 0時間である。

生成物は反夜のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物からることもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製すること力できる。

化合物（X) は、ィヒ合物 (XI I) を酸又は塩基を用いて力 Π7Κ することにより得られる。

酸及び塩基の使用量は、化合物 (XI I) 1モルに対し、それぞれ約 0. 1ないし約 5 0モル、好ましくは約 1ないし約 2 0モリレである。

該「酸」としては、例えば塩酸、； ^匕水素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素、三 ^(匕ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフイド類との併用、トリフルォロ酢酸、 ρ—トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。

該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、 7]<酸化カリウム、 7Κ酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリェチリレアミン、イミダゾール、ホリレムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂月雄炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、 7j又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応時間は、通常約 1 0分ないし約 5 0時間、好ましくは約 3 0分ないし約 1 2時間である。反応温度は、通常約 0ないし約 2 0 0°C、好ましくは約 2 0ないし約 1 2 O :である。

化合物 (X) は、化合物（XI I I) を塩基の存在下、硫化水素で処理することによっても得られる。

硫化水素の使用量は、化合物 (XI I I) 1モルに対し、約 1ないし約 3 0モルである塩基の使用量は、化合物 (XI I I) 1モルに対し、約 1 . 0ないし約 3 0モル、好ましくは約 1. 0ないし約 1 0モルである。

該「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳 ¾¾ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルアミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、

4—ジメチルァミノピリジン、 N，N—ジメチルァニリン、 N—メチリレピぺリジン、 N —メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特にされないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂 «炭化水素類、芳！ ¾炭化水素類、エーテル類、芳¾ ^ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

本反応は、常圧又は加圧下で行われる。反応温度は、通常約 _ 2 0ないし約.8 0 °C 、好ましくは約— 1 0ないし約 3 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2 時間、好ましくは約 0. 5ないし約 3 0時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から »fることもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

化合物 (X) は、化合物 (XI I I) を酸の下、ジチォリン酸 0, 0 -ジェチルエステルで処理することによつても得られる。

ジチォリン酸 0，0-ジェチルエステルの使用量は、化合物 (XI I I) 1モルに対し、約 1ないし約 3モル好ましくは約 1ないし約 2モルである。酸の使用量は、ィ匕合物 (XI I I) 1モルに対し、約 3ないし約 1 0モルである。該「酸」としては、例えば塩化水素、： ^匕水素等の鉱酸等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂雌炭化水素類、芳¾ ^化水素類、エーテル類、エステル類、アルコール類、 7 又はこれら二種以上の混合物等が用レゝられる。

反応温度は、通常約一 2 0ないし約 8 0 、好ましくは約— 1 0ないし約 3 0°Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0. 5ないし約 3 0時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは β物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から職することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

化合物（X) は、化合物 (XIV) を五硫化リン又はローソン（Lawesson) 試薬で処理することによつても得られる。

五硫化リン又はローソン試薬の使用量は、ィ匕合物 (XIV) 1モルに対して、約 0. 5 ないし約 1 0モル、好ましくは約 0. 5ないし約 3モルである。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に腕されないが、例えば、エーテル類、芳碰炭化水素類、脂化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応時間は、通常 1 0分ないし約 5 0時間、好ましくは約 3 0分ないし約 1 2時間である。反応^ Sは、通常約 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約 2 0ないし約 1 2 0 °Cである。

生成物 (X) は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる、常法に従って反応混合物から « "ることもでき、再結晶、蒸留、クロマトダラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

ィ匕合物 (l a) がァシルァミノ体である齢は、対 ΙίΤΤるアミン体を自体公知のァシル化反応に付して目的物を得ることもできる。

例えば、化合物 (l a) 中、 R ¹が置換基を有していてもよいァシルァミノである化合物は、対応する 2—チアゾ一ルアミンとァシルイ匕剤とを、所望により塩基又は酸の存在下、反応させることにより得られる。

ァシル化剤の使用量は、対応する 2—チアゾ一ルァミン 1モルに対し、約 1 . 0ないし約 5. 0モル、好ましくは約 1. 0ないし約 2. 0モルである。

該「ァシル化剤」としては、例えば、目的物のァシル基に対 Jf&Tるカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、 ¾ /、ライド、酸無水物、エステル等）等力挙げられる。塩基又は酸の使用量は、対る 2—チアゾ一ルアミン 1モルに対し、約 0. 8ないし約 5. 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 2. 0モルである。

該「塩基」としては、例えばトリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルアミノビリジン等が挙け'られる。

該「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファ —スルホン酸等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂脑炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、芳碰ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応は約— 2 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約 0ないし約 1 0 0°Cである。反応時間は通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である生成物は反夜のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ —等の分離手段により容易に精製することができる。

ィ匕合物 (l a)が N—ォキシド体である場合には対 JiTTるピリジル体を有機過酸で処理することにより得られる。

有機過酸の使用量は、対 ίί Τるピリジル体 1モルに対し、約 0. 8ないし約 1 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 3. 0モルである。

該「有機過酸」としては、例えば過酢酸、過トリフルォロ酢酸、メタクロ口過安息香酸等が挙げられる。

本反応は、無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に腕されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂 K¾炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、二トリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約— 2 0 :ないし約 1 3 0 °C、好ましくは約 0 °Cないし約 1 0 0 である。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0. 5ないし約 1 2 時間である。

また、 N—ォキシド体は、対るピリジル体を過酸化水素又はアルキルヒド口べルォキシドで、所望により塩基、酸又は金属酸化物の存在下、処理することによっても得られる。

過酸化水素又はアルキルヒド口ペルォキシドの使用量は、対応するピリジル体 1モルに対し、約 0. 8ないし約 1 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 3. 0モルである。

該「アルキルヒドロペルォキシド」としては、例えば ter t-ブチルヒドロペルォキシド、クメンヒドロペルォキシド等が挙げられる。

塩基、酸又は金属酸化物の使用量は、対 JiTTるピリジル体 1モルに対し約 0. 1ないし約 3 0モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 5モルである。

該「塩基」としては、例え «/酸化ナトリウム、 7K酸ィ匕カリウム等の無騰基類、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム等の塩基性塩類等が挙げられる。

該「酸」としては、例えば糧、硫酸、過塩素酸等の鉱酸類、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸類、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられる。

該「金属酸化物」としては、例えば酸化バナジウム（V₂〇₅) 、四酸化オスミウム (O s 0₄) 、酸ィ匕タングステン（W〇₃) 、酸化モリブデン（M o 0₃) 、二酸化セレン（S e〇₂) 、酸化クロム（C r 0₃) 等が挙げられる。

本反応は、無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂月雄炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、二トリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約— 2 0°Cないし約 1 3 0°C、好ましくは約 0°Cないし約 1 0 0°Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0. 5ないし約 1 2 時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って職する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。

化合物 (l a)が S—ォキシド体である場合には対 ϋί Τるスルフィド体を過酸化物で処理することにより得られる。

過酸化物の使用量は、対 Ji るスルフイド体 1モルに対し、約 0. 8ないし約 1 0 モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 3. 0モルである。

該「過酸化物」としては、例えば過酢酸、過トリフルォロ酢酸、メタクロ口過安息香酸、過硫酸カリウム、メタ過ヨウ素酸等が挙げられる。

本反応は、無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂化水素類、芳¾ ^化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、二トリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約— 2 0°Cないし約 1 3 0 ：、好ましくは約 0°Cないし約 1 0 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0. 5ないし約 1 2 時間である。

また、 S—ォキシド体は、対 ΙΐΤΤるスルフイド体を過酸化水素又はアルキルヒドロペルォキシドで、所望により塩基、酸又は金属酸化物の存在下、処理することによつても得られる。

過酸化水素又はアルキルヒドロペルォキシドの使用量は、対応するスルフィド体 1 モルに対し、約 0. 8ないし約 1 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 3. 0モルである。

該「アルキルヒドロペルォキシド」としては、例えば ter t-プチルヒドロペルォキシド、クメンヒドロペルォキシド等カ举げられる。該「塩基、酸又は金属酸化物」の使用量は、対応するスルフイド体 1モルに対し約 0. 1ないし約 3 0モル、好ましくは約 0. 8ないし約 5モルである。

該「塩基」としては、例えば水酸ィ匕ナトリウム、 7jc酸化カリウム等の無謹基類、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム等の塩基性塩類等が挙げられる。

該「酸」としては、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸類、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸類、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられる。

該「金属酸化物」としては、例えば酸化バナジウム（v₂o₅) 、四酸化オスミウム (O s 0₄) 、酸化タングステン（W0₃) 、酸化モリブデン（M o 0₃) 、二酸化セレン（S e〇₂) 、酸化クロム（C r〇₃) 等が挙げられる。

本反応は、無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に P腕されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、月旨月維炭化水素類、芳猶炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、二トリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約ー2 0°Cないし約 1 3 0°C、好ましくは約 0°Cないし約 1 0 0°Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0. 5ないし約 1 2 時間である。

前記各反応において、原; W匕合物が置換基としてァミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、これらの基にぺプチド化で H¾的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を!^することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノの保護基としては、例えばホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよい C卜 ₆アルキル—カルポニル（例えば、ァセチル、プロピオニル等）、フエ二ルカルポニル、じェアルコキシ—カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フエニルォキシカルボニル、 C ₇ 0ァラルキルォキシ一カルボニル（例えば、ベンジルォキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 C i_

₆アルキル—カルボニル（例えば、ァセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等力 S用いられ、置換基の数は 1ないし 3個である。

カルボキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 ter t-ブチル等）、フエニル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、アルキル—力ルポニル（例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ、（： ₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、 ter t -ブチル等）、 C ₆—_{1 0}ァリール（例えば、フエ二ル、ナフチル等）等が用いられ置換基の数は 1ないし 3個である。

ヒドロキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよい _₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 tert-ブチル等）、フエニル、 C ₇—„ァラルキル（例えば、ベンジル等）、ホルミル、（^_₆アルキル一カルボニル（例えば、ァセチル、プロピオニル等）、フエニルォキシカルボニル、 C 7 ^ i 7ラルキルォキシ一カルボニル（例えば、ベンジリレオキシカルボ二ル等）、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキル（例えば、メチル、ェチル、 tert-ブチル等）、じ？ー丄丄ァラルキル（例えば、ベンジリレ等）、 C ₆_ _{1 0}7リール（例えば、フエニル、ナフチル等）、ニトロ等が用いられ置換基の数は 1ないし 4個である。

また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法が用いられ例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。

いずれの場合にも、更に所望により、公知の脱保護反応、ァシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素 II®長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物 ( I ) を合成することができる。これらの反応は、例えば、新難化学講座 1 4、 1 5巻、 1 9 7 7 年（A善出等に記載の方法が採用される。

前記「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、 ter卜ブタノール等が挙げられる。

前記「エーテル類」としては、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテリレ、ジフエニリレエ一テリレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェ夕ン等が挙げられる。

前記「八ロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロ口エタン、四塩化炭素等が挙げられる。

前記「脂肪族炭化水素類」としては、例えば、へキサン、ペンタン、シクロへキサン等が挙げられる。

前記「芳 ¾ ^化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等力挙げられる。

前記「芳香族ァミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン等が挙け'られる。

前記「アミド類」としては、例えば、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルァセ卜アミド、へキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。

前記「ケトン類」としては、例えば、アセトン、メチルェチルケトン等が挙げられる。

前記「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる前記「二トリル類」としては、例えば、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等力挙げられる。

前記「有機酸類」としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸等が挙げられる。

前記「エステル類」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸ェチル、プロピオン酸メチル等が挙げられる。

上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。カゝくして得られる化合物 ( I ) は、么^！の手段例えば転溶、濃縮、溶繊出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から輔、精製することができる。

ィ匕合物 (I) が、コンフィギユレ一ショナルァイソマー（配置異性体）、ジァステレオマー、コンフォーマー等として存 ¾Tる i胎には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを « "ることができる。また、化合物 (I) がラセミ体である場合には、通常の^分割手段により S体及び R体に分 »ることができる。化合物 (I) に立体異性体が存る場合には、この異性体が職の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。

また、化合物 (I) は、口物又は非 7 口物であってもよい。

ィ匕合物 (I) は同素（例、 ³H、 ¹⁴C、 ³⁵S) 等で標識されていてもよい。化合物（I) のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I) に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I) に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（I) に変化する化合物をいう。化合物（I) のプロドラッグとしては、化合物（I) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物 (例、化合物（I) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5—メチル— 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン— 4一^ Γル ) メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物等）；化合物（I) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I ) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、スクシニル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（I) のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（I) の力ルポキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ピバロィルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4— ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I) から製造することができる。

また、ィ匕合物 (I) のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的条件で化合物 ( I ) に変化するものであってもよい。本発明の化合物 (I) 又はその塩あるいはそのプロドラッグ（以下、化合物 (I) と略記する）は、優れた p 38 MAPキナーゼ阻害作用、 TNF— α阻害作用 (ΤΝ F— α産生阻害作用、 TNF— α作用阻害作用）、ホスホジエステラーゼ IV (PD Ε IV) 阻害作用等を有し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品、 ρ38ΜΑΡキナーゼ阻害剤、 TNF— 0；産生阻害剤、 PDE I V阻害剤等として有用である。

化合物 (I) を含有してなる本発明医薬繊物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト等）に対して、優れた ρ 38 MAPキナーゼ阻害作用、 TNF— 阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、 p 38MAPキナーゼ関連疾患や TNF— α産生関連疾患、例えば ¾耑息、慢性閉塞倒 ΐ疾患 (COPD) 、アレルギー疾患（例、ァレリレギ一' 14皮膚炎、アレルギ一性鼻炎）、アトピー性皮膚炎、炎症、炎症性目!^患、アジソン病 (Addison's disease) 、自己免疫性溶血' 14貧血、全身性エリスマト一デス、クローン病 (Crohn's disease) 、乾せん、リウマチ、中枢 # 障害（例えば、脳出血及び鞭塞等の脳血管 P轄、頭部外傷、 l損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変'！ ^患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、性側索硬化症 (Α LS) 、エイズ脳症）、 ϋ»、糖尿病、関節炎（例、慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎）、骨繊症、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰 tt¾&症、トキシックショック症 im) 、炎症 ' 昜疾患（例、クローン病、潰瘍性昜炎）、炎症' Ι4ΐΐ疾患（例、慢性肺炎、 ¾市、肺サルコィドーシス、月絲誠）、あるいは悪液質（例、感染による悪液質、癌†も悪液質、後天性^^全症羅（エイズ）による悪液質）、動脈硬化症、ク口イツフェルト—ヤコブ病、ウィルス感染（例、サイトメガロウィルス、インフルェンザウィルス、ヘルぺスウィルス等のウィルス感染）、狭' 、心筋梗塞、うつ血性全、肝炎、腎不全、腎炎、悪騰瘍、移植、透析低血圧、觀性血管内凝固症候群等、特に慢性関節リウマチ、変形性関節症等の予防'治療剤として用いることがでさる。

また、化合物 ( I ) を含有してなる本発明医薬誠物は、 P D E I V阻害作用を有し、炎症に起因する疾患、例えば、気管支喘息、慢性閉塞糊市疾患 (C0PD)、慢性関節リウマチ、自己滅疾患、糖尿病、移植片対宿主疾患、多発性硬化症、敗血症、乾癬、骨 «症、うつ病、脳血管閉謝麦の中枢機能低下症、脳血管痴呆症、ァルツハイマ一型痴呆症、肥満、の予防.治麵として用いることができる。

ィ匕合物 ( I ) を含有してなる本発明医薬糸滅物は、毒性が低ぐ医薬製剤の法で"^的に用いられている自体公知の手段に従って、化合物 ( I ) をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、 mi カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、 »J, 注射剤、 IJ、徐方娜等の医薬製剤として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。

化合物 ( I )又はその塩の本発明医薬組成物中の含有量は、製剤全体の約 0 . 0 1ないし約 1 0 0重量％である。

化合物 ( I ) 又はその塩の成分の本発明医薬繊物中の含有量は、製剤全体の約 1 0ないし約 9 9 . 9重量％である。

該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、 P 3 8 MA P キナーゼ関連疾患予防治歸 IJとして、例えば関節炎の患者（体重約 6 O k g) に対し、 1日当たり、有効成分〔化合物（I )〕として約 0 . 0 1ないし約 1 0 OmgZk体重、好ましくは約 0 . 0 1ないし約 3 OmgZkg体重、更に好ましくは約 1ないし約 2 Omg /kg体重を 1日 1ないし数回に分けて経口投与すればよい。

本発明の製剤の S¾iに用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無讓体物質が挙げられ例えば HI形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶 i助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を ¾：、適いることもできる。 l¾形剤としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、夕ルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル口一ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルポキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルポキシメチルスターチナトリウム、 Lーヒドロキシプ口ピルセルロース等が挙げられる。

溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油等が挙げられる。

溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D —マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロ —ル、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリゥム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼ卜二ゥム、モノステアリン酸ダリセリン、等の界面活性剤；例えばポリピニルアルコ —ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチリ! /セルロース、ヒドロキシプ口ピルセルロース等の性高肝等が挙げられる。

等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニ] ^一ル等カ举げられる。

緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

無痛化剤としては、例えばべンジルアルコール等が挙げられる。

防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルピン酸等が挙げられる抗酸化剤としては、例えば硫酸塩、ァスコルビン酸、 α—トコフエロール等が挙げられる。本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限^"るものではなく、また本発明の範囲を劃兑しない範囲で変化させてもよい。

以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 1 0 ないし約 3 5 °Cを示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率は mo 1 /mo 1 %を示す。

その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。

s：シンクレツ卜（s inglet)

d：ダブレツト (doublet)

t：卜リプレツ卜（triplet)

Q：カリレテッ卜（quartet)

dd：ダブルダブレツト (double doublet)

ddd：ダブルダブルダブレツ卜（double double doublet)

dt：ダブルトリプレツト (double tr iplet)

br：ブロード（broad)

J：カツフリンク定数 (coupl ing cons tant)

Hz：ヘルツ（Hertz)

CDC1 ₃：重クロ口ホルム

'H-NMR：プロトン核磁気共鳴

Me：メチル

本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。

〔配列番号： 1〕

実験例 1において使用したプライマー P 3 8—Uの塩基配列を示す。

〔配列番号： 2〕

実験例 1において使用したプライマー P A G— Lの塩基配列を示す。〔配列番号： 3〕

実験例 1において使用したプライマー MK K— Uの塩基配列を示す。

〔配列番号： 4〕

実験例 1において使用したプライマー MK K— Lの塩基配列を示す。

〔配列番号： 5〕

実験例 1において使用したプライマー S E R— Uの塩基配列を示す。

〔配列番号： 6〕

実験例 1において使用したプライマー S E R— Lの塩基配列を示す。実施例

誇例 1

ト (4-メトキシフヱニル) -2- (3-ピリジル)エタノン

ジィソプロピルアミン (33. 2 mL)の無水テトラヒドロフラン (300 mL)溶液を一 7 8 に冷却し、力、き混ぜながら 1. 6 M n -ブチルリチウムへキサン溶液 (148 mL)を滴下した。滴下終了後 1 0分間同で力 ^混ぜ、続いて /3 -ピコリン (20 g)を滴下した。 f¾ を一 1 0〜0 °Cに上昇させ、 2 0分間かき混ぜた後、 P-ァニス酸ェチル (19. 4 g)の無水テトラヒドロフラン (40 mL)溶液を滴下した。滴下終了纏温で 1時間かき混ぜ、水 (100 mL)を加えた。有機溶媒を i£で留去し油状の生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水洗、 ¾ 後、溶媒を留去した。残留した ¾結晶を酢酸ェチル -イソプロピルエーテルから再結晶して化合物 20· 8 g (収率 85 %) を得た。

融点 7卜 72°C。

参考例 2

上記例 1に準じ、 p -ァニス酸ェチルの代わりに、安息香酸ェチル、 3, 4-ジメトキシ安息香酸ェチル、 3, 4, 5 -トリメトキシ安息香酸ェチル、 4 - (メトキシメトキシ)安息香酸ェチル、 4-フルォロ安息香酸ェチル、 4-ェチル安息香酸ェチル、 3, 4-メチレンジォキシ安息香酸ェチル、 5-ィンダニルカルボン酸メチル、 5, 6， 7, 8-テトラヒド口- 2- ナフトェ酸メチル、 1， 4-ベンゾジォキサン - 6-カリレポン酸メチル、 2 -ナフトェ酸メチルをそれぞれ用いて、下記の例化合物 2 _ 1〜 2 _ 1 1を合成した。

例化合物 2 - 1 ： 1—フエニル- 2— (3—ピリジル)エタノン融点 44. 5-45. 5°C。例化合物 2 _ 2 ： 1-(3, 4 -ジメトキシフエ二ル)- 2-(3-ピリジル)エタノン S虫点 114-115°C₀

例化合物 2— 3 :2-(3-ピリジル) -卜 (3,4,5-トリメトキシフエニル)エタノン融点 104-105°C。

例化合物 2-4：卜 (4-メトキシメトキシフエ二ル)- 2- (3-ピリジル)エタノン融点 43-44°C。

誇例化合物 2— 5 ：卜 (4-フルオロフヱ二ル)- 2- (3-ピリジル)エタノン油状物。参考例化合物 2-6 ：卜 (4-ェチルフヱニル) -2 - (3 -ピリジル)エタノン融点 80-81 。

例化合物 2 _ 7 ：卜 (3, 4-メチレンジォキシフエニル) -2- (3-ピリジル)エタノン融点 98-99°C。

誇例化合物 2-8 ：ト (5 -ィンダニル) -2- (3-ピリジル)エタノン ΐ$^、 55- 56°C。

例化合物 2-9 ： 2-(3-ピリジル) -1- (5, 6, 7, 8-テトラヒド口- 2-ナフチル)エタノン幕 65-66°C。

例化合物 2— 10 ：卜 (1,4-ベンゾジォキサン- 6-ィル) -2- (3-ピリジル)エタノン融点 89-90 ：。

誇例化合物 2— 1 1 ：卜 (2-ナフチル) -2 - (3-ピリジル)エタノン鬲 69 - 70°C。誇例 3

上記例 2に準じ、 i3—ピコリンの ί弋わりに α—ピコリン、ァ一ピコリン、 3,5- ルチジンをそれぞれ用いて、下記の例化合物 3- 1-3-3を合成した。

例化合物 3— 1 ：卜フエニル -2- (2-ピリジル)エタノン鬲、 59- 60°C。

誇例化合物 3-2 ：卜 (4-メトキシフエニル) -2- (2-ピリジル)エタノン融点 77- 78°C。

例化合物 3-3 ：卜フエニル -2- (4-ピリジル)エタノン S虫点 109-110°C。

例 4

1 - (4-メトキシフエ二リレ) -2- (4-ピリジル)エタノン

ジィソプロピルァミン (33.2 mL)の無水テトラヒドロフラン (300 mL)溶液を _ 78 に冷却し、かき混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチウムへキサン溶液 (148 mL)を滴下した。滴下終了後 10分間同でかき混ぜ、続いてァ-ピコリン (20 g)を滴下した。 a¾ を一 1 0〜0 °Cに上昇させ、 2 0分間かき混ぜた後、 P-ァニス酸ェチリレ (19. 4 g)の無水テトラヒドロフラン (40 mL)溶液を滴下した。滴下終了後室温で 1時間かき混ぜ、水 (100 mL)を加えた。有機溶媒を赃で留去し油状の生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液〖お洗、乾燥後、溶媒を留去した。残留した結晶を酢酸ェチル -イソプロピルエーテルから再結晶して麵化合物 2 g (収率 66 ) を得た。

融点 103- 104 ：。

誇例 5

2 - (5-メチル -3-ピリジル) -1-フエニルエタノン

ジィソプロピルアミン (20. 2 mL)の無水テトラヒドロフラン（180 mL)溶液を _ 7 8 °C に冷却し、かき混ぜながら 1. 6 M n-ブチルリチウムへキサン溶液 (90 mL)を滴下した。滴下終了後 1 0分間同^^でかき混ぜ、続いて 3， 5—ルチジン (14 g)を滴下した。

を一 1 0〜0 °Cに上昇させ、 2 0分間かき混ぜた後、安息香酸ェチル (9. 8 g)の無 7 テトラヒドロフラン (20 mL)溶液を滴下した。滴下終了輕温で 1時間カゝき混ぜ、水 (100 mL)を加えた。有機溶媒を ffiで留去し油状の生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液《j冼、鶴後、溶媒を留去した。残留した ¾結晶を酢酸ェチゾトイソプロピルエーテルから再結晶して麵化合物 10 g (収率 70 ) を得た。

H * 53- 54。 (：。

誇例 6

2-プロモ-卜 (4-メトキシフエ二ル) -2- (3-ピリジル)エタノン: ¾{ 素酸塩卜 (4-メトキシフエ二ル) - 2- (3-ピリジル)エタノン (6. 9 g)を酢酸 (36 mL)に溶かし、臭素 (1. 7 mL)を加えて 8 0 °Cで 3時間かき混ぜた。反応液を氷水で冷却し、析出した観吉晶を濾取した。結晶をエタノートェチルエーテルから再結晶して麵化合物 10 g (収率 89 %)を得た。

融点 188- 195°C。

例 7

上言 B 例 6に準じ、卜 (4-メトキシフエ二ル)- 2- (3-ピリジル)エタノンの代わりに、トフェニル -2- (3-ピリジル)エタノン、卜 (3， 4-ジメトキシフヱ二ル) -2- (3-ピリジルエタノン、 2- (3-ピリジル) -卜 (3, 4， 5-トリメトキシフエ二ル）エタノン、卜 (4-メトキシメトキシフエ二ル)- 2- (3-ピリジル)エタノン、卜 (4-フルオロフェニル ) -2- (3-ピリジノレ)エタノン、卜フエニル -2- (2-ピリジリレ)エタノン、卜 (4-メトキシフエ二リレ) - 2- (2 -ピリジル)エタノン、卜フエニル- 2- (4-ピリジル)エタノン、卜 (4-メトキシフエニル) -2- (4-ピリジル)エタノン、 2 - (5-メチル -3-ピリジル) -卜フエ二ルェ夕ノン、卜 (4 -ェチルフエ二ル) - 2- (3-ピリジル)エタノン、卜 (3, 4-メチレンジォキシフエニル) - 2 - (3-ピリジル)エタノン、卜 (5-インダニル) -2- (3-ピリジル)エタノン、 2- (3-ピリジル) - 1- (5 6, 7, 8-テトラヒド口- 2-ナフチル)エタノン、 1 -（1 4-ベンゾジォキサン- 6-ィル) - 2- (3-ピリジル)エタノン、卜 (2-ナフチル) -2 - (3-ピリジル)エタノン、卜 (4-メトキシフエニル) -2- (2-ピリジル)エタノンをそれぞれ用レて、下記の例化合物 7 - 1 - 7 - 1 7を合成した。

誇例化合物 7 - 1 ： 2 -プロモ-卜フエニリ (3-ピリジル)エタノン: Sri匕 7K素酸塩融点 208-215 。

例化合物 7— 2 ： 2-ブロモ - 1-(3 4-ジメトキシフエ二ル)- 2- (3-ピリジル)ェ夕ノン:^匕水素酸塩融点 191-193°Co

#例化合物 7— 3 ： 2-ブロモ - 2-(3-ピリジル) -卜 (3 4, 5 -卜リメトキシフエニル)ェタノン匕水素酸塩融点 184 - 186°C '

#例化合物 7— 4： 2-プロモ-卜 (4-ヒドロキシフエ二ル) - 2- (3-ピリジル)エタノン匕水素酸塩 * 製のまま次の反応に用いた。

参考例化合物 7— 5 ： 2-ブロモ (4—フルオロフェニル )—2-(3—ピリジル)エタノン臭ィ匕水素酸塩融点 189- 191 C .

誇例化合物 7 - 6 ： 2-ブロモ -トフェニル -2- (2-ピリジル)エタノン; 匕水素酸塩融点 180- 181°C

参考例化合物 7— 7 ： 2-ブロモ -卜 (4-メトキシフエ二ル) -2- (2-ピリジル)エタノン臭ィ匕水素酸塩融点 170- 171°C

例化合物 7— 8 ： 2 -プロモ-卜フエニル- 2-(4-ピリジル)エタノン^ (匕水素酸塩融点 230-232°C

例化合物 7— 9 ： 2-ブロモ -卜 (4-メトキシフエ二ル) - 2- (4 -ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 B虫点 207 - 209 C

例化合物 7—1 0 : 2 -プロモ- 2- (5-メチル -3 -ピリジル) -トフェニルエタノン; ¾匕水素酸塩 Bit* 189-193°C₀ 例化合物 7— 1 1 ： 2-ブロモ -ト (4-ェチルフエニル) -2- (3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 145- 146°C。

#例化合物 7— 1 2 : 2-ブロモ -卜 (3， 4-メチレンジォキシフエニル) -2- (3 -ピリジル )エタノン: S:f匕水素酸塩融点 1 74-175°C。

参考例化合物 7 - 1 3 : 2 -ブロモ -卜 (5-ィンダニル) -2- (3 -ピリジル)エタノン; ^匕水素酸塩融点 177-178°Co

例化合物 7— 1 4： 2-ブロモ- 2 -（3-ピリジル) -卜（5, 6， 7， 8-テトラヒドロ- 2-ナフチル)エタノン; ^匕水素酸塩鬲 1 60- 162°C。

例化合物 7— 1 5：卜（1 , 4-ベンゾジォキサン- 6-ィル) -2-ブロモ -2- (3-ピリジル）エタノン:^匕水素酸塩油状物。

例化合物 7— 1 6 ： 2-ブロモ -卜 (2-ナフチル) -2- (3-ピリジル)エタノン; ftf匕水素酸塩融点 197- 199°C₀

詩例化合物 7— 1 7 ： 2 -プロモ-ト (4-メトキシフエ二ル) -2- (2-ピリジル)エタノン ^匕水素酸塩融点 170-171 °C。

例 8

[4- (4-メトキシフエ二ル) - 5- (3-ピリジレ ) - 1， 3-チアゾ一ゾ 2 -ィル]ァミンチォゥレア (0. 52 g)のァセトニトリル (40 mL)懸濁液に、 2-ブロモ -卜 (4-メトキシフェニル) -2- (3-ピリジル)エタノン: ^匕水素酸塩 (2. 5 g)を加え、かき混ぜながらトリエチルァミン (0. 95 mL)をゆっくり滴下した。滴下終了後、還流で 3時間かき混ぜ、放冷後、析出結晶を濾取した。結晶を飽和炭素ナトリウム水、水、エタノール、ェチルエーテルの順で洗い、乾燥した。得られた ¾結晶をテトラヒドロフランから再結晶して ¾ 化合物 1. 5 g (収率 90 %) を得た。

融点 265-266°Co

例 9

N-メチル [4- (4-メトキシフエニル) -5- (3-ピリジル) - 1 , 3-チアゾ一ル- 2-ィル]アミン

N -メチルチオゥレア (0. 24 g)のァセトニトリル (18 mL)懸濁液に、 2-ブロモ -卜 (4-メトキシフエ二ル) - 2- (3-ピリジル)エタノン;^匕水素酸塩 (1. 0 g)を加え、かき混ぜながらトリエチルァミン (0.4 mL)をゆっくり滴下した。滴下終了後、還流で 3時間かき混ぜ、溶媒を留去した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残留した結晶を酢酸ェチリトイソプロピルェ一テルから再結晶して賴化合物 0. 65 g (収率 85 %) を得た。

鬲虫点、 158-159°Co

例 1 0

N- [4- (4-メトキシフエ二ル) - 5- (3-ピリジル) -1, 3-チアゾール -2-ィル]ァセトアミド、

出発化合物に [ (4-メトキシフエ二ル) -5- (3-ピリジル) -1， 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミンを用い、の誇例 2 3 - 1 2 8と同様の方法にて賴化合物を得た。収率 82 %。

. 208-210 °C。

誇例 1 1

2 - (4 -ァセチルビペラジン-卜ィリレ) -4 - (4-メトキシフエ二リレ) -5- (3-ピリジル) -1, 3- チアゾール

卜ピペラジンカルボチォアミド（0. 39 g)のァセトニトリル (15 DiL)溶液に、 2 -プロモ -ト (4-メトキシフエ二ル) - 2- (3-ピリジル)エタノン;^匕水素酸塩 (1. 0 g)を懸濁し、かき混ぜながらトリエチルァミン (0.4 mL)をゆつくり滴下した。滴下終了後、還流^^ で 3時間カゝき混ぜ、溶媒を留去した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水洗、腿後、溶媒を留去した。残さをピリジン (2 mL)に溶かし、氷冷して塩化ァセチル (0. 3 mL)を加え、室温で 1時間放置した。反赚を氷水中にあけ、成績体を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、鶴後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸工チル -メタノール =9: 1) で精製して表題化合物 0. 30 g (収率 28 %) を得た。

油状物。

誇例 1 2

[4- (4-メトキシフエ二ル)- 5- (3-ピリジル) -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]アミン輔塩 [4 - (4-メ卜キシフエニル) - 5- (3-ピリジリレ ) - 1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン (200 mg)を 1 % メタノール (3. 2 mL)に溶解し、溶媒を留去した。得られた ¾結晶をメタノ一リト酢酸ェチルから再結晶して麵化合物 180 mg (収率 80 %) を得た。融点 145- 150°C。

参考例 8〜 12で得られた化合物の化学構造式を以下の表 1に示す。〔表 1〕

R^a

参考例化合物 Rh 付加物

_

10 -NHCO e

12 -NH, MeO-^ ^ HCI

例 13

以下の表 2〜表 7に記載の例化合物 13—：！〜 13—102を、例 8〜1 2、特開昭 61— 10580号公報及び U SP 4, 612, 321に記載の方法に準じて合成した。〔表 2〕

参考例化合物 R_fl 融点 I °c

13-8 -NHCOCH₂COOCH₂ e r MeO-^ 201-202

13-9 -NHCOCH₂COOMe _N= Or 185-186

13-11 -NHMe Qr 215-216

13-12 -NHMe MeO- ~V- 214-215

13-14 -NH₂ ~ 282-284

13-15 -NH₂

N Or 248-250

13-16 -NHMe 177-178

13-17 -131

- ^Me0~O^_ 130

13-18 -N 〇 eO- 134-135

〔表 3〕

R N ^a 参考例化合物融点 / "C

174-175

13-32 -O 111-112

13-34 COOH 245-246

N= MeO

〔表 4〕

R, N 参考例化合物融点 I

13-37 — ^^-CH=CHCOOH 255-256

13-39 -(CH₂)₃COOH r - ~ - 143-144 13-40 -(CH₂)₃COOH eO- ~V- 163-164

13-41 -(CH₂)₃COOH 134-135

13-42 -(CH₂)₈COOH 112-113 13-43 -(CH₂)₄OH 51-52

13-44 -NHCH₂Me 154-155

13-46 -NHMe ― eCH₂-^^— 124-125

13-48 -N(CH₂Me)₂ ^Me0-O~ 油状物

13-49 -NMe₂ fy- ^Me0^ ~ 油状物油状物

13-51 -CH₂Me (^― 油状物 13-52 -(CH₂)₃Me rx ~ 油状物 13-53 -CH₂ e 油状物

〔表 5〕

参考例化合物 R, 融点 /で

13-56 -(CH₂)₃COOMe 油状物

N Or

13-57 -(CH₂)₅COOH Or 油状物

13-58 -(CH₂)₅COOH - 油状物

。-

13-64 -N(CH₂Me)₂ 97-98 13-65 -NHMe N o- 234-235 13-66 -NMe₂ N Or 144-145

13-67 -NHMe 146-147

〔表 6〕

参考例化合物付加物. 融点 /

13-72 -NHMe N o- 191 -192 13-73 -NHMe 0>— 168-169

126-127

13-76 MeO-^^— 222-223

H ^- N=/

13-90 -NHCOCH₂Me HCI 248-251

N= 〔表 7〕

R N "

参考例化合物 R_b R_c 融点 / "C

13-100 -NHCOMe <rv Or 222-224

13-101 -NHCOMe 175-178

13-102 -N=CHNMe₂ . 1 18-120

o-

参考例 14

N - (4-クロロべンゾィル）プロピレンィミン

プロピレンィミン（12.3 mL)のテトラヒドロフラン（160 mL)溶液を 1N-水酸化ナ卜リゥム水溶液に加えた。この混合物に 0°Cで 4-ク口口べンゾイルク口リド（25 g)を滴下した。滴下終了後、更に 30分撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を溶媒を留去し、麵化合物 24.9 g (収率 89 )を得た。

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) 8 ： 1.39 (3H, d， J= 5.5 Hz), 2.15 (1H, d, J= 2.9 Hz), 2.51-2.66 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.93-8.01 (2H, m).

誇例 15

例 14に準じ、 4-クロ口べンゾイルク口リドの代わりに、 3-クロ口ベンゾィルクロリド、 2-クロ口べンゾイルク口リド、 2-メチルベンゾイルク口リド、 3 -メチルベンゾイルク口リド、 4-メチルベンゾイルク口リド、 2-メトキシベンゾイルク口リド、 3 -メトキシベンゾイルク口リド、 4-ェチルベンゾィルクロリド、 4- (卜メチルェチル）ベンゾイルク口リド、 4-(1,卜ジメチルェチル)ベンゾイルク口リド、 4-プロピルベンゾィルクロリド、 4-ブチリレベンゾイルク口リド、 4-へキシルベンゾイルク口リド、 4- トリフルォロメトキシベンゾイルクロリド、 4-トリフルォロメチルベンゾイルクロリド、 3， 4 -ジメトキシベンゾイルク口リド、 3， 4-ジメチルベンゾィルクロリド、 3， 5-ジメチルベンゾイルク口リド、 3， 4-メチレンジォキシベンゾイルク口リド、 2-ナフトイルク口 ύド、 4-フルォロベンゾイルク口リド、 3-シク口ペンチルォキシ -4-メトキシべンゾイルク口リドをそれぞれ用いて、下記の例化合物 15— 1〜； L 5— 22を合成しに。

誇例化合物 15-1 : Ν- (3-クロ口べンゾィル)プロピレンィミン

油状物。

Ή- MR (CDC1₃) 6 ： 1.40 (3H, d, J= 5.1 Hz), 2.17 (1H, d， J= 3.3 Hz), 2.53-2.68 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J= 8.1， 7.7 Hz) , 7.53 (1H, ddd， J= 8.1, 2.2, 1.5 Hz), 7.90 (1H, dt, J= 7.7, 1.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J= 2.2, 1.5 Hz).

#例化合物 15-2 : N- (2-クロ口べンゾィル)プロピレンィミン

油状物。 Ή-NMR (CDCI3) δ ： 1.30 (3H, d， J= 5.1 Hz), 2.12 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.53 (1H, d, J= 5.5 Hz), 2.56-2.68 (1H, m), 7.28-7.48 (3H, m), 7.75-7.81 (1H, m).

例化合物 15-3 : N - (2-メチルベンゾィル)プロピレンィミン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) 6 ： 1.30 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.08 (1H, d， J= 3.3 Hz), 2.43-2.57 (5H, m)， 7.20-7.31 (2H, m), 7.33-7.43 (1H, m), 7.89 (1H, d, J= 7.7 Hz).

例化合物 15 - 4 : N- (3-メチリレベンゾィル)プロピレンイミン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.39 (3Η, d, J= 5.5 Hz), 2.14 (1H， d, J= 3.3 Hz), 2.41 (3H, s)， 2.51-2.66 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.79-7.87 (2H, m).

例化合物 15-5 ： N- (4-メチルベンゾィル）プロピレンイミン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.39 (3Η, d, J= 5.5 Hz), 2.12 (1H, d, J= 2.9 Hz), 2.42 (3H， s), 2.50-2.62 (2H, m), 7.25 (2H， d， J= 8.1 Hz), 7.92 (2H, d， J= 8.1 Hz). #例化合物 15— 6 : N- (2-メトキシベンゾィル)プロピレンィミン

油状物。

'H-NMR (CDC1₃) δ 1.30 (3Η, d, J= 5.5 Hz), 2.10 (1H， d， J= 3.3 Hz), 2.50 (1H, d, J= 5.9Hz), 2.53-2.65 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.41-7.52 (1H, m), 7.81-7.88 (1H, m).

誇例化合物 15 - 7 : N- (3-メトキシベンゾィル)プロピレンイミン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.40 (3Η, d, J= 5.9 Hz), 2.14 (1H, d， J= 2.9 Hz), 2.52-2.65 (2H, m), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, ddd, J= 8.4, 2.6, 1.1 Hz)， 7.37 (1H, dd， J= 8.4, 7.3 Hz), 7.55 (1H， dd, J= 2.6, 1.5 Hz), 7.63 (1H, ddd, J= 7.3, 1.5， 1.1 Hz). 参考例化合物 15— 8 : N- (4-ェチルベンゾィル)プロピレンィミン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.27 (3Η, t， J= 7.6 Hz), 1.39 (3H, d， J= 5.5 Hz), 2.13 (1H, d， J= 3.3 Hz), 2.50-2.61 (2H, m), 2.71 (2H, q， J= 7.6 Hz), 7.28 (2H, d, J= 7.7 Hz), 7.95 (2H, d, J= 7.7 Hz). 例化合物 15-9： N-[4-(l- ミン油状物。

Ή- MR (CDC1₃) δ ： 1.28 (6Η, d, J= 7.0 Hz), 1.40 (3H, d， J= 5.5 Hz), 2.13 (1H， d， J= 3.3 Hz), 2.50-2.64 (2H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 7.31 (2H， d, J= 8.2 Hz), 7.96 (2H， d, J= 8.2 Hz).

例化合物 15-10： N-[4-(l,卜ジメチルェチル)ベンゾィル]プロピレンィミンプロピレンィミン（11 mL, 0.14 mol)のテトラヒドロフラン（160 ）溶液を 2N- 酸化ナトリゥム水溶液 (70 mL)に加えた。この混合物に 0°Cで 4- (1 ,卜ジメチル工チル)ベンゾイルクロリド (25 g, 0.13 mol)を滴下した。滴下終了後、更に 30分辦した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去し、賴化合物 27 g(0.13 mol, 収率 99 ¾を得た。

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) 6： 1.35 (9H, s), 1.41 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.12 (1H, d， J= 2.9 Hz), 2.51-2.64 (2H, m), 7.47 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.96 (2H, d， J= 8.8 Hz).

参考例化合物 15 - 11 : N- (4-プロピルべンゾィル)プロピレンイミン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 0.96 (3Η, t, J= 7.3 Hz), 1.39 (3H, d, J- 5.5 Hz), 1.57-1.75 (2H, m), 2.12 (1H, d， J= 3.3 Hz), 2.50-2.59 (2H, m), 2.65 (2H, t， J= 7.7 Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J= 8.1 Hz).

例化合物 15-12 : N- (4-ブチルベンゾィル)プロピレンィミン

油状物。

'H-NMR (CDC1₃) δ ： 0.94 (3Η, t, J= 7.1 Hz), 1.26-1.47 (5H, m), 1.54-1.73 (2H, m), 2.12 (1H, d， J= 2.9 Hz), 2.51-2.62 (2H， m), 2.67 (2H, t， J= 7.7 Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J= 8.1 Hz).

例化合物 15 - 13 : N- (4-へキシルベンゾィル)プロピレンイミン

油状物。

'H-NMR (CDC1₃) <5 ： 0.89 (3H, t, J= 6.6 Hz), 1.24-1.38 (6H, m)， 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 1.56-1.68 (2H, m), 2.12 (1H, d， J= 3.3 Hz), 2.51-2.61 (2H, m), 2.66 (2H, t， J= 7.7 Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.94 (2H, d， J= 8.1 Hz). 参考例化合物 15— 14： N- (4-トリフルォロメトキシベンゾィル）プロピレンィミン油状物。

Ή-N R (CDC1₃) δ ： 1.40 (3Η, d, J= 5.5 Hz), 2.16 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.53-2.68 (2H, m), 7.29 (2H, d， J= 9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J= 9.0 Hz).

例化合物 15— 15 : N- (4-トリフルォロメチルベンゾィル)プロピレンイミン油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ :1.40 (3Η, d， J= 5.5 Hz), 2.19 (1H， d， J= 3.7 Hz), 2.54-2.70 (2H, m), 7.73 (2H， d, J= 8.0 Hz), 8.13 (2H, d， J- 8.0 Hz).

例化合物 15— 16 : N- (3, 4-ジメトキシベンゾィル)プロピレンイミン油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.41 (3Η, d, J= 5.5 Hz), 2.12 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.51-2.63 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.95 (3H， s), 6.92 (1H, d， J= 8.5 Hz), 7.56 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz).

#例化合物 15-17 ： N-(3, 4-ジメチルベンゾィル)プロピレンィミン

油状物。

Ή- MR (CDC1₃) δ ： 1.39 (3Η, d， J= 5.5 Hz), 2.12 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.32 (6H, s)， 2.49-2.61 (2H, m), 7.21 (1H， d, J= 7.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 7.7, 1.8 Hz), 7.80 (1H， d， J= 1.8 Hz).

例化合物 15-18 : N-(3, 5-ジメチルベンゾィル）プロピレンィミン

3， 5 -ジメチル安息香酸 (25 g， 0.17 mol)とジメチルホルムアミド（0.1 mL)を 0°Cで塩化チォニル (50 mL)に加えた。混合物を 2時間加熱還流させた。翻の塩化チォニルを減圧下で留去し、残さにトルエン (50 mL)を加えた。トルエンを ΙΪ下で留去し、油状の 3， 5-ジメチルベンゾイルク口リドを得た。プロピレンィミン（14 mL, 0.18 mol)のテ卜ラヒドロフラン（160 mL)溶液を IN-水酸化ナトリゥム水溶液 (180 mL)に加えた。この混合物に 0 で 3， 5-ジメチルベンゾイルク口リドを滴下した。滴下終了後、更に 30分辦した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を ¾Βし、溶媒を留去し、麵化合物 31 g(0.16 mol, 収率 99 を得た。

油状物。

Ή- MR (CDC1,) 6： 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.13 (1H, d, J= 3.7 Hz), 2.37 (6H, s)， 2.47-2.62 (2H, m)， 7.19 (1H, s)， 7.64 (2H, s).

例化合物 15-19 : N-(3, 4-メチレンジォキシベンゾィル)プロピレンィミン油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) 6 ： 1.38 (3H, d, J= 4.9 Hz), 2.11 (1H, d， J= 3.1 Hz), 2.48-2.64 (2H, m), 6.05 (2H, s), 6.86 (1H， d, J= 8.2 Hz), 7.48 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J= 8.2, 1.7 Hz).

例化合物 1 5-20 : N- (2-ナフトイル)プロピレンィミン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.44 (3Η, d， J= 5.5 Hz), 2.22 (1H， d， J= 3.3 Hz), 2.57-2.84 (2H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.85-8.00 (3H， m), 8.06 (1H, dd, J= 8.6, 1.5 Hz), 8.59 (1H, s).

例化合物 15-21 ： N- (4-フルォロベンゾイリレ)プロピレンィミン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.39 (3Η, d, J= 5.2 Hz), 2.14-2.15 (1H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 7.08-7.19 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m).

例化合物 15-22 : N-(3-シク口ペンチルォキシ- 4-メトキシベンゾィル）プロピレンィミン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.40 (3Η, d, J= 5.1 Hz), 1.54-1.68 (2H， m), 1.73-2.06 (6H， m), 2.11 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.51-2.63 (2H, m), 3.91 (3H, s)， 4.79-4.90 (1H, m), 6.90 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.55 (1H， d, J= 1.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J= 8.4, 1.8 Hz). 例 16

ト (2-クロ口フヱニル) -2- (4-ピリジル)エタノン

ジィソプロピルァミン（15 mL)の無水テトラヒドロフラン（100 mL)溶液を- 50°Cに冷却し、力、き混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチウムへキサン溶液 (69 mL)を滴下した。滴下終了後 10分間かき混ぜ、続いてァ -ピコリン（20 g)の無水テトラヒドロフラン（10 mL) 溶液を- 30 で滴下した。 1時間力 ^混ぜた後、 N-(2-クロ口べンゾィル)プロピレンィミン (20 g)の無水テトラヒドロフラン（10 mL)溶液を- 10°Cで滴下した。滴下終了輕温で 2時間かき混ぜた。反応混合物に水 (100 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液洗、 ¾ 後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル =1:1)で精製して麵化合物 16 g (収率 71 を得た。

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 4.28 (2Η, s)， 7.20 (2H, d， J= 6.2 Hz), 7.28-7.39 (1H, m), 7.41-7.48 (3H， m), 8.56 (2H, d, J= 6.2 Hz).

例 17

#例 16に準じ、 N-(2-クロ口べンゾィル)プロピレンィミンの代わりに N-(3-クロ口べンゾイリレ)プロピレンィミン、 N-(4-クロ口べンゾィル)プロピレンィミン、 N-(2- メチルベンゾィル)プロピレンィミン、 N- (3-メチルベンゾィル)プロピレンィミン、 N- (4-メチルベンゾィル）プロピレンィミン、 N- (2-メ卜キシベンゾィル）プロピレンィミン、 N -（3-メトキシベンゾィル）プロピレンィミン、 N- (4-ェチルベンゾィル）プロピレンィミン、 N - [4- (卜メチルェチル)ベンゾィル]プロピレンィミン、 N - [4- (1,卜ジメ

ルォロメチルベンゾィリレ)プロピレンィミン、 -C3, 4-ジメトキシベンゾィル)プロピレンィミン、 - (3, 4-ジメチルベンゾィル）プロピレンイミン、 - (3, 5-ジメチルベンゾィル)プロピレンィミン、 N- (3， 4-メチレンジォキシベンゾィル)プロピレンィミン、 N- (2- ナフトイ>レ）プロピレンィミン、 N- (3-シクロペンチルォキシ -4-メトキシベンゾィル） 'プロピレンィミン

をそれぞ、れ用いて、下記の参考例化合物 17—：！〜 17— 21を合成した。

詩例化合物 17-1 ：ト (3-クロ口フヱニル) -2- (4-ピリジル)エタノン

融点 79 - 80。C。

例化合物 17— 2 - (4 -クロ口フエニル) -2- (4-ピリジル)エタノン

融点 93- 94°C。

誇例化合物 17-3：卜 (2-メチルフエニル) - 2- (4-ピリジル)エタノン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 2.48 (3Η, s)， 4.23 (2H, s), 7.19 (2H, d, J= 6.2 Hz), 7.24-7.47 (3H, m), 7.73 (1H， d, J= 7.7 Hz), 8.56 (2H, d, J= 6.2 Hz). 例化合物 17-4：卜 (3-メチルフエニル) - 2 - (4-ピリジル)エタノン

融点 115-'116°C。

詩例化合物 17-5 :卜 (4-メチルフヱニル) -2- (4-ピリジル)エタノン

融点 110-lirCo

詩例化合物 17-6 ：卜 (2-メトキシフエ二ル) - 2- (4-ピリジル)エタノン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 3.92 (3Η, s)， 4.30 (2H, s), 6.95-7.07 (2H, m), 7.17 (2H, d, J= 5.9 Hz), 7.50 (1H, ddd, J= 8.4, 7.3, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 7.7, 1.8 Hz), 8.53 (2H, d, J= 5.9 Hz).

誇例化合物 17-7 ：卜 (3-メトキシフエ二ル)- 2- (4-ピリジル)エタノン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 3.86 (3Η, s)， 4.28 (2H, s)， 7.14 (1H, ddd, J= 8.1, 2.6, 1.1 Hz), 7.20 (2H， d, J= 6. Hz) , 7.36 (1H, dd, J= 8.1, 7.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J= 2.6, 1.5 Hz), 7.58 (1H, ddd, J= 7.7, 1.5, 1.1 Hz), 8.57 (2H, d， J= 6.2 Hz). 例化合物 17-8 : 1- (4-ェチルフエニル) -1- (4—ピリジル)エタノン

融点 87- 89°C。

例化合物 17-9 ：卜 [4- (トメチルェチル）フヱニル] - 2- (4-ピリジル)エタノン融点 86 - 88°C。

例化合物 17- 10 :卜 [4- (1，卜ジメチルェチル）フエ二ル]- 2- (4-ピリジル)エタジイソプロピルアミン（15 mL, 0.11 mol)の無水テトラヒドロフラン（100 mL)溶液を- 50 :に冷却し、かき混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチウムへキサン溶液 (69 mL, 0.11 mol) を滴下した。滴下終了後 10分間かき混ぜ、続いて了-ピコリン（9.3 g, 0.10 mol)の無水テトラヒドロフラン (10 mL)溶液を- 30°Cで滴下した。 1時間かき混ぜた後、 - [4- (1,卜ジメチルェチル)ベンゾィル]プロピレンィミン（22 g, 0.10 mol)の無水テトラ匕ドロフラン（10mL)溶液を- 30°Cで滴下した。滴下終了後徐々に室温まで昇温し、 2時間かき混ぜた。反応混合物に水 (100 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液〖お K洗、乾燥後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン- 酢酸ェチル、 1:1)で精製し、ジイソプロピリレエ一テル-へキサンから再結晶して麵ィ匕合物 11 g (収率 43 %)を得た。

75-76。C。

例化合物 1 7- 1 1 :卜 (4-プロピルフエニル) -2- (4-ピリジル)エタノン融点 7卜 72。C。

例化合物 1 7- 12 :卜 (4—ブチルフエニル) -2- (4 -ピリジル)エタノン融点 41-43°C。

#例化合物 17- 13 :卜 (4-へキシルフェニル )-2 - (4一ピリジル)エタノン融点 57 - 58。C。

例化合物 17—14 :2-(4-ピリジル) -卜 (4-トリフルォロメ卜キシフエニル)エタ

65-66⁰C。

例化合物 17 _ 15： 2- (4-ピリジル) -1— (4 -トリフルォロメチルフエニル)ェタノ 94- 95°C。

"例化合物 17- 16 :卜 (3, 4-ジメトキシフエ二ル) - 2- (4-ピリジル)エタノン融点 110- 111°C。

誇例化合物 17- 17 : 1-(3, 4-ジメチリレフェニル) -2- (4-ピリジル)エタノン融点 8卜 83°C。

詩例化合物 17—18

1 - (3, 5-ジメチルフエニル) -2- (4-ピリジル)エタノン

ジイソプロピルアミン（15 mL， 0.11 mol)の無水テトラヒドロフラン（100 mL)溶液を - 50°Cに冷却し、かき混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチウムへキサン溶液 (69 mL， 0.11 mo 1)を滴下した。滴下終了後 10分間かき混ぜ、続いてァ-ピコリン（9.3 g， 0.10 mol) の無水テトラヒドロフラン (10 mL)溶液を- 30°Cで滴下した。 1時間かき混ぜた後、 N - (3,5-ジメチルベンゾィル）プロピレンィミン（19 g， 0.10 mol)の無水テトラヒドロフラン (10mL)溶液を- 30 :で滴下した。滴下終了後徐々に室温まで显し、 2時間力ゝき混ぜた。反応混合物に水 (loo mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液《j冼、 m 後、溶媒を留去した。残さをジイソプロピリレエ一テル-へキサンから結晶ィ匕して纏化合物 13 g (収率 58 ¾)を得た。融点 90- 91°C。

例化合物 17-19：卜 (3， 4-メチレンジォキシフエ二ル)- 2-(4-ピリジル)ェ夕ノ

、 , 高虫点、 126- 127°C。

誇例化合物 17-20 :ト (2-ナフチル) -2- (4-ピリジル)エタノン

融点 114-115°C。

例化合物 17-21 :卜 (3-シクロペンチルォキシ- 4-メトキシフエ二ル) -2- (4 -ピ融点 87-89°C。

#例 18

例 17に準じ、ァ-ピコリンの代わりに /3 -ピコリンを用レ ^て、下記の縛例ィ匕合物 18—；!〜 18— 9を合成した。

参考例化合物 18-1 ：卜 (2—クロ口フエニル) -2— (3-ピリジル)エタノン

油状物

Ή- MR (CDC1₃) δ : 4.28 (2Η, s), 7.18-7.49 (5H， m), 7.59-7.67 (1H, m)， 8.47-8.56 (2H, m).

例化合物 18-2： l-(3—クロ口フエ二ル) -2— (3-ピリジル)エタノン

油状物。

Ή-MR (CDC1₃) δ 4.29 (2Η, s)， 7. 5-7.34 (1H, m), 7.44 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.54-7.63 (2H, m), 7.90 (1H, dt, J= 7.7, 1.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J= 1.8, 1.5 Hz), 8.49-8.57 (2H， m).

#例化合物 18-3： 1一 (4-クロ口フエ二ル) -2-(3—ピリジル)エタノン

'H-NMR (CDC1₃) δ ： 4.27 (2Η, s), 7.24-7.31 (1H， m), 7.47 (2H, d， J= 8.8 Hz),

7.55-7.63 (1H， m), 7.96 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.46-8.53 (2H, m).

詩例化合物 18-4：卜 (2-メチルフエ二ル)- 2- (3-ピリジル)エタノン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 2.47 (3H， s), 4.23 (2H, s), 7.18-7.47 (5H, m), 7.73 (1H， d, J= 7.7 Hz), 8.47-8.56 (2H, m).

例化合物 18-5：卜 (3 -メチルフエ二ル)- 2 - (3 -ピリジル)エタノン油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 2.43 (3Η, s)， 4.29 (2H, s)， 7.17-7.36 (1H, m), 7.36-7.46 (2H， m)， 7.58-7.65 (1H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 8.50-8.56 (2H, m).

詩例化合物 18-6 : 1- (4-メチルフエニル) -2 - (3-ピリジル)エタノン

融点 72- 74 ：。

例化合物 18-7 :卜 (3 -メトキシフエ二ル) -2- (3-ピリジル)エタノン油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 3.86 (3Η, s), 4.29 (2H， s)， 7.14 (1H， ddd, J= 8.1， 2.6, 1.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J= 7.3, 4.8 Hz) , 7.40 (1H, dd, J= 8.1, 7.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J= 2.6, 1.8 Hz), 7.58-7.65 (2H， m), 8.50-8.55 (2H, m).

例化合物 18-8：卜 [4- (1,卜ジメチルェチル)フエ二ル]- 2- (3-ピリジル)ェ夕ノ油状物。

Ή-NMR (CDCI3) δ ： 1.34 (9H， s), 4.28 (2H, s)， 7.22-7.31 (1H, m), 7.50 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.56-7.65 (1H, m), 7.96 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.48-8.55 (2H， m). 誇例化合物 18— 9 ： 1- (3, 5-ジメチルフェニル) -2 - (3：ピリジル)エタノン油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) 6 : 2.38 (6H, s)， 4.27 (2H, s), 7.24-7.30 (2H, m), 7.58-7.63 (3H, m), 8.50-8.52 (2H, m).

例 19

#例 1に準じ、 p -ァニス酸ェチルの代わりに 4-ジメチルァミノ安息香酸ェチルを用いて、下記の例化合物 19を合成した。

例化合物 19 ：ト (4-ジメチリレアミノフエ二ル)- 2 - (4 -ピリジル)エタノン fit* 189- 192°C。

詩例 20

1- (4-フルォロフェニル) -1- (4-ピリジル)エタノン

ジィソプロピルァミン（29 mL) の無水テトラヒドロフラン（300 mL) 溶液を- 78 °C に冷却し、カゝき混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチウムへキサン溶液 (140 mL)を滴下した。滴下終了後 10分間かき混ぜ、続いてァーピコリン（21 g) の無水テトラヒドロフラン（50 mL) 溶液を加えた。反応混合物を- 10°Cで 30分間かき混ぜた。反応溶液を- 78°C に冷却し N- (4-フリレオ口べンゾィル)プロピレンイミン (36 g)の無水テトラヒドロフラン (50 mL)溶液を滴下した。滴下終了後室温で 3時間カゝき混ぜた。反応混合物に水 (100 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液〖お K洗、鎌後、溶媒を留去した。残さをジィソプロピルエーテルから再結晶することにより化合物 28 g (収率 66 ¾)を得广—

融点 90-91 。

例 2 1

4- (メチルチオ）チォベンズアミド

4-メチルチオべンゾニトリル（12 g) を 4N塩化水素の酢酸ェチル溶液 (130 mL) に溶かした。この溶液にジチォリン酸 0, 0-ジェチル（15 mL) を加え、混合物を室温で 22時間力混ぜた。反応混合物に水（100 mL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。不溶物を濾過した後、廳夜を飽和食塩水で洗浄、 ¾ 後、溶媒を留去した。残さを酢酸ェチルから再結晶することにより ¾ ^化合物 10 g (収率 67 %) を得た。

176-178 °C。

縛例 2 2

#例 6に準じ、ト (4-メトキシフエ二ル) - 2- (3-ピリジル)エタノンの代わりに、

1 - (2-クロ口フエニル) -2- (3-ピリジル)エタノン、卜 (3-クロ口フエ二リレ) -2- (3-ピリジル)エタノン、卜 (4 -クロ口フエ二ル) -2- (3-ピリジル)エタノン、卜 (2-メチルフエニル ) -2 - (3-ピリジル)エタノン、 1ー (3 -メチルフエニル)一 2 - (3 -ピリジル)エタノン、卜 (4— メチルフエニル) -2- (3-ピリジル)エタノン、卜 (3-メトキシフエ二ル) -2- (3-ピリジル）エタノン、卜 [4- (1，卜ジメチルェチル)フエニル] - 2 - (3-ピリジル)エタノン、 1- (3, 5- ジメチ>レフェニリレ) -2- (3-ピリジル)エタノン、卜 (2-クロロフェニル) -2- (4-ピリジル）エタノン、卜 (3-クロ口フエ二ル) - 2- (4-ピリジル)エタノン、卜 (4-クロ口フエ二ル) - 2- (4-ピリジル)エタノン、卜 (2-メチルフエ二ル) - 2- (4-ピリジル)エタノン、卜 (3-メチルフェニル) -2- (4-ピリジル)エタノン、卜 (4-メチルフエエル) -2- (4一ピリジル)エタノン、卜 (2-メトキシフエ二ル) -2- (4-ピリジル)エタノン、 1- (3-メトキシフエ二ル) -

2- (4-ピリジル)エタノン、ト (4-ェチルフエニル) -2- (4-ピリジル)エタノン、 1- [4- (1- メチルェチル）フヱニル] -1— (4-ピリジル)エタノン、卜 [4 - (1 ,卜ジメチルェチル）フェニル] -2- (4-ピリジル)エタノン、 1- (4-プロピルフェニル) -2- (4-ピリジル)エタノン、ト (4-ブチルフエニル) -2 - (4-ピリジル)エタノン、卜 (4-へキシルフェニル) -2- (4-ピリジル)エタノン、 2- (4-ピリジル) -卜 (4-トリフルォロメトキシフエニル)エタノン、 2- (4-ピリジレ)—卜 (4-トリフリレオロメチリレフェニリレ)エタノン、卜 (4 -ジメチリレアミノフェニル )-2- (4-ピリジル)エタノン;^匕水素酸塩、卜 (3, 4 -ジメトキシフエ二ル)- 2- (4 - ピリジル)エタノン、卜 (3， 4-ジメチルフエニル) -2- (4-ピリジル)エタノン、卜 (3, 5 -ジメチルフエニル) - 2- (4-ピリジル)エタノン、 1-(3， 4-メチレンジォキシフエニル) -2 - (4 -ピリジル)エタノン、 1- (2-ナフチル) -2- (4-ピリジル)エタノン、 1- (4-フルオロフェニル )-2 - (4 -ピリジル)エタノン、卜 (3 -シクロペンチルォキシ- 4 -メトキシフエニル )-2-(4-ピリジル)エタノンをそれぞれ用いて、下記の #例化合物 2 2— 1〜2 2— 3 3を合成した。

例化合物 2 2— 1 ： 2—ブロモ—1- (2—クロ口フエ二ル)— 2 - (3—ピリジル)エタノン臭化水素酸塩

融点 88 - 90°C。

例化合物 2 2— 2 ： 2-ブロモ -卜 (3-クロ口フエニル) -2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩

融点 164-166°C

例化合物 2 2 - 3 ： 2 -ブロモ -ト (4-クロ口フエ二ル)- 2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩

*1青製のまま次の反応に用いた。

例化合物 2 2— 4 ： 2-ブロモ -卜 (2-メチルフエ二ル) - 2- (3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩

* 製のまま次の反応に用いた。

参考例化合物 2 2— 5 ： 2 -ブロモ-卜 (3-メチルフエニル) -2 - (3 -ピリジル)エタノン臭化水素酸塩

*1青製のまま次の反応に用レゝた。

参考例化合物 2 2 - 6 ： 2-ブロモ -卜 (4-メチルフエ二ル) - 2- (3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩

融点 96- 98°C。例化合物 2 2 - 7 ： 2-ブロモ -卜 (3-メトキシフエ二ル) -2- (3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩

* 製のまま次の反応に用いた。

例化合物 2 2 - 8： 2 -プロモ-卜 [4 -（1,卜ジメチルェチル)フエニル] - 2- (3 -ピリジル)エタノン匕水素酸塩

融点 190- 194°C。

例化合物 2 2— 9 ： 2 -ブロモ -ト (3, 5 -ジメチルフエ二ル) - 2-(3-ピリジル)ェ夕ノン:^匕水素酸塩

融点 195-197°C。

例化合物 2 2— 1 0 ： 2-ブロモ -卜 (2-クロロフヱ二ル) - 2- (4-ピリジル)エタノン匕水素酸塩

融点 157 - 159°C。

例化合物 2 2 - 1 1 ： 2 -プロモ-ト (3-ク口口フエニル) -2- (4-ピリジル)エタノン靴水素酸塩

融点 Π8-181°C。

例化合物 2 2— 1 2 ： 2-ブロモ -1— (4—クロ口フエ二ル) -2-(4—ピリジル)エタノン： fti匕水素酸塩

融点 189- 193°C。

誇例化合物 2 2— 1 3 ： 2-ブロモ -卜 (2-メチルフエ二ル)- 2 - (4 -ピリジル)エタノン靴水素酸塩

融点、 183-186°C。

例化合物 2 2 _ 1 4： 2 -ブロモ-卜 (3 -メチルフエニル) - 2 - (4-ピリジル)エタノン靴水素酸塩

冑製のまま次の反応に用レ、†:。

例化合物 2 2 - 1 5 : 2-プロモ-卜 (4-メチルフエニル) - 2 - (4-ピリジル)エタノン靴水素酸塩

Sl^ 111- 113°C。

参考例化合物 2 2— 1 6 ： 2-プロモ-卜 (2 -メトキシフエニル) -2- (4-ピリジル)ェ夕ノン:^匕水素酸塩融点 168- 171。C。

#例化合物 22- 17 : 2-ブロモ -卜 (3-メトキシフエ二ル)- 2- (4-ピリジル)ェ夕ノン:^匕水素酸塩

* 製のまま次の反応に用レ。

例化合物 22- 18 : 2 -プロモ-ト (4-ェチルフヱニル) - 2- (4-ピリジル)エタノン匕水素酸塩

融点 170- 173。C。

例化合物 22— 19 :2-ブロモ -ト [4- (トメチルェチル)フエニル] -2-(4-ピリジル )エタノン;^匕水素酸塩

融点 185- 188°C。

#例化合物 22 -20 : 2-ブロモ -卜 [4- (1,卜ジメチルェチル)フエ二ル]- 2- (4-ピリジル)エタノン匕水素酸塩

卜 [4 -（1,卜ジメチルェチル）フエ二ル]- 2- (4-ピリジル)エタノン（10 g, 39 画 1)を酢酸 (40 mL)に溶かし、 ^(2.0 mL, 39腿 ol)を加えて 80°Cで 3時間力、き混ぜた。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。結晶を酢酸ェチルで洗浄し纏化合物 9.6 g (収率 81%)を得た。

Sfc¾ 209-212 ：。

例化合物 22— 2 1 ： 2-ブロモ -ト (4-プロピルフエニル) -2- (4-ピリジル)ェタノン;^匕水素酸塩

B ¾ 167- 170 。

例化合物 22— 22 ： 2 -プロモ-ト (4-ブチルフエニル) -2 - (4-ピリジル)エタノン匕水素酸塩

H * 158-161°C。

例化合物 22— 23 ： 2 -ブロモ- 1 - (4-へキシルフェニル )-2 - (4-ピリジル)ェ夕ノン^ ί匕水素酸塩

153 - 155°C。

例化合物 22-24 : 2-ブロモ - 2-(4-ピリジル) -ト (4-トリフルォロメトキシフエニル)エタノン ^匕水素酸塩

製のまま次の反応に用いた。参考例化合物 2 2— 2 5 : 2-ブロモ -2- (4-ピリジル) -ト (4-トリフルォロメチルフエ二ル)エタノン: ^匕水素酸塩

融点 190- 194°C。

誇例化合物 2 2— 2 6 ： 2 -プロモ-卜 (4-ジメチルァミノフエニル) - 2 - (4 -ピリジル）エタノン二臭ィ匕水素酸塩

融点 163-167。C。

例化合物 2 2— 2 7 ： 2-ブロモ-卜 (3， 4-ジメトキシフエ二ル) - 2- (4-ピリジル)ェ夕ノン匕水素酸塩

融点 174-175で。

例ィ匕合物 2 2 - 2 8 : 2-ブロモ -1 - (3， 4-ジメチルフエニル )_2-(4-ピリジル)エタノン:^匕水素酸塩

鬲虫点、 196- 199°C。

#例化合物 2 2— 2 9 ： 2-ブロモ -卜 (3, 5 -ジメチルフエニル) - 2- (4 -ピリジル)エタノン: ^匕水素酸塩

卜 (3， 5-ジメチルフエニル) - 2- (4-ピリジル)エタノン (7.0 g, 31 mmol)を酢酸 (35 mL) に溶かし、難 (1. 6 mL, 31 蘭 ol)を加えて 80°Cで 3時間かき混ぜた。残さに隱ェチルを加え、析出してくる結晶を濾取した。 ffi吉晶を酢酸ェチリレで洗浄し纏化合物 16 g (収率 96%)を得た。

融点 216- 219°C。

例化合物 2 2 - 3 0 : 2-ブロモ -卜 (3， 4-メチレンジォキシフエ二ル) - 2- (4-ピリジル)エタノン臭ィ匕水素酸塩

融点 21ト 214°C。

誇例化合物 2 2— 3 1 ： 2 -プロモ-ト (2 -ナフチル) -2- (4-ピリジル)エタノン; ¾ri匕水 149- 152°C。

例化合物 2 2 - 3 2 : 2-ブロモ -卜 (4-フルオロフェニル )-2- (4-ピリジル)ェ夕ノン^匕水素酸塩

鬲虫点、 185-189°C。

参考例化合物 2 2— 3 3 : 2 -プロモ-卜 (3-シクロペンチルォキシ- 4-メトキシフエ二ル ) -2- (4-ピリジル)エタノン:^匕水素酸塩

虫点 168- 170^oC。

#例 23

以下の表 8〜表 31に記載の #例化合物 23—：!〜 23— 294及び 23— 29 5〜23— 349を、例 8〜12、特開昭 61_10580号公報及び115？ 4 ， 612, 321に記載の方法に準じて合成した。

〔¾〕8 TJPOO/05198

86

〔表 9〕

参考例化合物付加物融点 I

〔表 1 0〕

参考例化合物融点 1

23-43 -NHCOMe f - 260-261

23-44 -NHCOCH₂Me 226-227

. 23-45 -NHCOMe 217-219

23-46 -NHCOCH₂Me 228-229

23-47 -NHCOMe 235-236

23-48 -NHCOCH₂Me 239-241

23-49 -NHCOMe 290-293

23-50 -NHCOCH₂ e 289-290

Me

23-51 -NHCOMe N 287-289 〔表 1 1〕

参考例化合物融点 I X

23-52 -NHCOCH₂ e 258-260

23-53 -NHCOMe ~ 。Ί 317-320

23-54 -NHCOCH₂Me

ひ 257-259

23-55 -NHCOMe N 308-309

23-56 -NHCOCH₂ e N - Qr 249-250

Me

23-58 -NH₂ f - 231-232

23-59 -NH₂ 256-258

Me

23-60 -NH₂ 255-258

23-63 -N=C(Me)NMe₂ 129-131

23-64 -NHCOMe N MeO-^ — 282-284.

MeO

23-65 -NHCOMe f\- 236-239

23-66 222-224 23-67 236-239

〔表 1 2〕

参考例化合物融点/

23-68 -NHCOMe

MeO

23-69 -NHCOCH₂Me N 237-239 ρΓ)

23-70 -NHCO-^> N 220-222

23-71 -NHCOMe 294-297

23-72 -NHCOCH₂ e Qr 267-269

23-73 -N(CH₂Me)COMe eO-Q>― 143-144

23-74 -N((CH₂)₄Me)COMe N 111-113

292-294

〔表 13〕

参考例化合物 R_fl R 融点 I

23-83 -HCOHQHCI N ~

346-348 23-84 -NHCO-^^-OMe N~ - 308-310

Cl

23-86 -NHCOMe 259-261 23-87 -NHCOMe

23-88 161-163

〔表 14〕

参考例化合物融点 I °c

〔表 1 5〕

参考例化合物 R 融点 I X

23-1 15 133-135

O

23-116 -NHCO(CH₂)₅CI ^Me0"O~ 223-225

23-117

23-118

23-119

23-120 -NHCOMe 295-297

23-121 -NHCO(CH₂)₂COOCH₂ e N ^v>— 261 -264 23-122 -NHCO(CH₂)₂COOH ― MeO-^^— 334-336

MeO

23-124 -NH₂ N ~ ― 218-219

〔表 1 7〕

参考例化合物融点 /

23-153 -NHCOMe ~Qr 296-298

23-165 N 326-328

〔表 18〕

参考例化合物融点 I "

23-178 -NHCO-Q

^Me3^C- ~ 251-253

23-179 - HCO-^N Me₃C-^— 271-273

23-180 -NHCONHCH₂Me r Me₃C-^- 302-305

23-181 -NHCONH(CH₂)₂Me <rv ^Me3^c- ~ 190-192

^ Qr 304-306

〔表 1 9〕

参考例化合物 Rh 融点 I V,

9S

〔表 2 1〕

Rb s

参考例化合物付加物融点 / "C

23-214 -COOCH₂Me MeO-^^>— 149-150

23-215 -NHCOCH₂NMe₂ N 230-231

23-216 -NH₂ ^ MeCH₂OCOCH₂0- 167-169

N~=/ - ^{2 2}

23-217 -NHCOMe -

195-197

23-218 -NHCOMe - HOCOCHgOH^— 266-270

23-220 -NHCOMe N l^— MeCH₂OCOCH₂0-^— 239-244

23-221 -NHCOMe HOCOCHzO-^ HCI 237-242

23-222 NH N飞 MeO- 248-250

O

〕 22 〔表 2 3〕

参考例化合物 R_s 付加物融点 I X：

： N e

23-244 -NHCO ^ND^" M

293-295 e 〔表 2 4〕

参考例化合物 A_a 付加物融点 I °c

R R b

R

〔表 26〕

^R S.

R, N ^c 參考例化合物 R_a R A_c 付加物融点 I °C

〔表 2 7〕

Rc ^{N Ra} 参考例化合物 R, R_b □ R_c 融点 / °c

23-290 -NH(CH₂)₂Me 141 -142

23-291 -NHCHMe₂ N MeO-^^— 161 -163

23-292 -NH(CH₂)₂Me 188-191

〔表 28〕

R_b、

N 参考例化合物融点 I °c

23-295 -NCOCH=CH₂ N ― Me 236-238 23-296 -NHCONHM^ ― MeO' 217-219 23-297 -NHCONH-^_^ N 、ト Me₃C- 296-298 23-298 -NHCO-^ C0₂Me N - MeO- 304-306

23-300 -^^-SMe N MeO-<Q>— 127-128

23-303 — <^^-SOMe r eO-Q>― 169-170 23-304 -SOMe Me₃C-^— 184-185

〔表 29〕 Rc ^N

参考例化合物付加物融点 I "C

23-313 -Q S(0₂)Me N^- ^ 191-194 23-314 - "^S(02^{)Me CL_} ~ 202-204

23-324 175-176

Λ ^

23-325

221-222 〔表 3 0〕

参考例化合物 R_b 融点 I °c

23-329 -NHCOCH₂OH N 、>~ MeO- 228-230 23-330 -NHCOCH₂OH N Me₃C-<^ 261 -263

〔表 3 1〕

参考例化合物融点 I °c

Me.

23-347 -NHCONH N 175-177

23-348 272-274

23-349 341 -343

参考例 23-128

N- [4- (3, 5 -ジメチルフェニル) -5- (4-ピリジル) -1 , 3 -チアゾ一ィル]ァセ卜ァミド

[4- (3, 5 -ジメチルフエ二ル)- 5- (4-ピリジル) -1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン (0.50 g, 1.78 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（0.06 g, 0.51誦 ol) の N，N-ジメチルァセトアミド（5 mL) 溶液に、塩化ァセチリレ（0.21 g, 2.67mmol) を加え、 80°C で 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、誦した。結晶をエタノールから再結晶して麵化合物 0.17 g (収率 29%) を得た。

融点 284- 286°C。

誇例 23-133

[4- (3, 5 -ジメチルフエニル) -5-(4-ピリジル) - 1， 3 -チアゾール- 2 -ィル]ァミン 2 -プロモ-卜 (3， 5-ジメチルフエニル) -2-(4-ピリジル)エタノン: ^匕水素酸塩 (5.0 g， 13画 ol) とチォ尿素 (1.0 g, 14 mmol) のァセトニトリル（60 mL) '溶液に、トリエヂルァミン（1.9 ml, 14 mmol) を滴下し、室温で 3時間かき混ぜた。溶媒を ΙΪ濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、纖、溶媒を留去した。得られた ¾結晶を酢酸ェチルより再結晶して ¾ 化合物 2.0 g (7.2画 ol, 収率 55%) を得た。

融点 242- 244°C。

例 23 - 137

N- [4- [4- (1，卜ジメチルェチル）フェニル] -5- (4-ピリジル) - 1 , 3-チアゾール -2-ィル ]ァセトアミド

[4- [4 -（1,卜ジメチルェチル)フエニル] -5-(4 -ピリジル) -1， 3 -チアゾ一ル- 2 -ィル] ァミン（0.40 g, 1.29 mmol) と 4-ジメチルァミノピリジン（0· 05 g, 0.39 mmol) の N，N -ジメチルァセトアミド（4mL) 夜に、塩化ァセチル（0.15 g， 1.94 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、した。 ¾結晶をエタノールから再結晶して ¾ 化合物 0.23 g (収率 50%) を得た。

融点 280-281°C。例 23— 143

[4 - [4- (1,卜ジメチルェチル）フエニル] -5- (4-ピリジル) -1, 3-チアゾール -2 -ィル] ァミン

2 -ブロモ -卜 [4-(1,卜ジメチルェチル)フエニル] -2- (4-ピリジル)エタノン匕水素酸塩 (5.0 g， 12圆 ol) とチォ尿素 (0.95 g， 13 mmol) のァセトニトリル（60 mL) 溶液に、トリェチルァミン（1.8 ml, 13 mmol) を滴下し、 3時間還流した。溶媒を ffi 留去し、残渣に飽和炭^ 7素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた鶴吉晶をエタノールより再結晶して ¾ 化合物 2.6 g (8.4 mmol, 収率 69%) を得た。

融点 254 - 257⁰C。

例 23-164

N - [4- [4- (1， 1-ジメチルェチル）フエ二ル]- 5-(4-ピリジル) - 1, 3-チアゾール -2-ィル ]ベンズアミド

[4- [4- (1,卜ジメチルェチル)フヱ二ル]- 5-(4-ピリジル) -1, 3-チアゾ一ル -2-ィル] ァミン（0.50g, 1.62 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（0.05g, 0.39 mmol) の Ν,Ν - ジメチルァセトアミド（5 mL) 溶液に、塩化ベンゾィル（0.15 g， 1.94 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭^ 7K素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥した。鶴吉晶をエタノールから再結晶して ¾ 化合物 0.44 g (収率 66%) を得た。

融点 292-294°C。

例 23-165

N- [4-[4-(1,卜ジメチルェチル)フヱニル]- 5 - (4 -ピリジル) -1， 3-チアゾ一ル -2-ィル ]ニコチンアミド

[4- [4-(1，卜ジメチルェチル)フエ二ル]- 5- (4-ピリジル) - 1， 3-チアゾ一ル -2-ィル] ァミン（0.50g， 1.62面 ol)と 4-ジメチルァミノピリジン（0.06g, 0.49 mmol) の N，N- ジメチルァセトアミド（5mL) 溶液に、塩化ニコチノィル塩 (0.43 g, 2.42腦01) を加え、 70°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥した。結晶をエタノールから再結晶して細化合物 0.49 g (収率 73%) を得た。融点 326- 328で。

舞例 23_ 168

N- [4— [4 -（1，卜ジメチルェチル)フエニル] -5- (4-ピリジル) -1, 3 -チアゾー 2 -ィル ]シクロペンタンカルボキサミド

[4-[4-(1,卜ジメチルェチル）フエニル ]- 5_(4 -ピリジル) -1, 3-チアゾ一ル -2-ィル] ァミン（0.50g, 1.62 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（0.06g， 0.49 mmol) の N，N- ジメチルァセトアミド（5mL) 溶液に、塩化シクロペンタンカルボニル（0.32 g, 2.42 誦 ol) を加え、 70°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥した。猶吉晶をェ夕ノ —ルから再結晶して ¾ 化合物 0.43 g (収率 66%) を得た。

融点 309-31 I ：。

例 23-194

N - [4- (3, 5-ジメチルフヱ二ル)- 5- (4-ピリジル) - 1， 3-チアゾ一ル -2-ィル]プロピオンアミド

[4- (3， 5-ジメチルフエ二ル)- 5 - (4-ピリジル) - 1， 3-チアゾール -2-ィル]アミン

(0.51 g, 1.8 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン (0.06 g, 0.52 mmol) の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（20 DIL) 溶液に、塩化プロピオニル（0.18 g， 1.96讓 ol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、鎌した。結晶をエタノールから再結晶して ¾ 化合物 0.41 g (収率 67%) を得た。

融点 29卜 293°C。

#例 23— 195

N- [4- (3, 5 -ジメチルフエニル) -5- (4-ピリジル) -1， 3-チアゾール -2-ィル] -2-メチルプロピオンアミド

[4 - (3， 5 -ジメチルフエニル) -5 - (4-ピリジ^!レ) - 1， 3 -チアゾ一ル- 2 -ィル]ァミン

(0.50 g, 1.8删 ol)と 4-ジメチルァミノピリジン（0.06 g, 0.53腕 ol) の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（20 mL) 溶液に、塩化 2-メチルプロピオニル（0.20g， 1.91画 ol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥した。鶴吉晶をエタノールから再結晶して麵化合物 0.52 g (収率 83%) を得た。

融点 270- 272°C。

例 23 - 196

N - [4 - (3, 5-ジメチルフエニル) -5- (4-ピリジル) -1 , 3 -チアゾール -2-ィル] -2-フェニルァセ卜アミド

[4- (3, 5 -ジメチルフエ二ル)- 5- (4-ピリジル) -1， 3 -チアゾール -2-ィル]ァミン (0.51 g, 1.8 mmol)と 4 -ジメチルァミノピリジン（0.06 g， 0.52 mmol) の N，N-ジメチルァセトアミド（15 mL) 溶液に、塩化 2-フエニルァセチル（0.32 g， 2.0 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、纖した。鶴吉晶をエタノールから再結晶して麵化合物 0.33 g (収率 46%) を得た。

融点 226- 229°C。

例 23-197

N- [4- (3, 5 -ジメチルフエニル) -5- (4-ピリジル) - 1， 3-チアゾール -2-ィル]ベンズァ Sド

[4 - (3， 5-ジメチルフヱニル) -5- (4-ピリジル) -1， 3-チアゾー J 2-ィル]ァミン (0.51 g， 1.8 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（0.06 g, 0.52 mmol) の N，N-ジメチルァセトアミド（20 mL) 溶液に、塩化ベンゾィル（0.30 g, 2.15 mmol) を加え、 80 °Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、腿した。 ffi吉晶をエタノールから再結晶して麵化合物 0.18 g (収率 26%) を得た。

融点 285- 286°C。

例 23-198

N-[4-(3, 5-ジメチルフエニル) - 5- (4-ピリジル) -1, 3-チアゾール -2-ィル]シクロぺン夕ンカルポキサミド

[4- (3， 5 -ジメチルフエニル )-5 - (4 -ピリジル) -1, 3-チアゾ一ル -2 -ィル]ァミン (0.51 g, 1.8 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（0.07 g, 0.56 mmol) の N，N-ジメチルァセトアミド（lOmL) 溶液に、塩化シクロペンタンカルボニリレ（0.33 g， 2.47 mmol) を加え、 70 で 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、鎌した。辦吉晶をエタノールから再結晶して纏化合物 0.41 g (収率 59%) を得た。

lit* 275- 278°C。

例 23-199

N- [4- (3， 5-ジメチルフエニル) -5- (4-ピリジル) - 1， 3-チアゾール -2-ィル]ニコチンアミド

[4- (3, 5-ジメチルフエニル) -5- (4-ピリジル) - 1 , 3-チアゾール -2-ィル]ァミン (0.52 g, 1.9 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（0.07 g， 0.56 mmol) の N，N-ジメチルァセトアミド（10 mL) 溶液に、塩化ニコチノィル塩 (0.51 g， 2.86 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、した。結晶をエタノールから再結晶して麵化合物 0.44 g (収率 61%) を得た。

融点 267- 270°C。

例 23-200

N- [4- (3， 5 -ジメチルフエニル) -5- (4-ピリジル)一 1， 3 -チアゾーリ 2—ィル]イソニコチンアミド

[4- (3, 5-ジメチルフエニル) - 5- (4 -ピリジル) - 1， 3 -チアゾ一リ 2-ィル]アミン (0.51 g, 1.8腿 ol)と 4-ジメチルァミノピリジン（0.07 g, 0.56 mmol) の N，N-ジメチルァセトアミド（lOmL) 溶液に、塩化イソニコチノィル膽塩 (0.48 g, 2.72mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭 ^ΤΚ素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、纏した。紙結晶をエタノールから再結晶して麵化合物 0.22 g (収率 32%) を得た。

鬲 302- 304°C。

銬例 23— 201

N- [4- (3， 5 -ジメチルフエニル) -5- (4-ピリジル) -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル] - N' -ェチルゥレア

[4 - (3， 5 -ジメチルフエニル) - 5 - (4 -ピリジル) - 1， 3 -チアゾール- 2 -ィル]ァミン (0.51 g, 1.8 mmol)の N，N-ジメチルァセトアミド（10 mL) 溶液に、イソシアン酸ェチル (0.20 g, 2.8國01) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリゥム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、 «した。腿吉晶をエタノールから再結晶して賴化合物 0. 27 g (収率 42%) を得た。

融点 202- 203°C。

参考例 2 3 - 2 0 2

N-[4-(3, 5-ジメチルフエ二ル) - 5- (4-ピリジル) -1， 3 -チアゾ一ル- 2 -ィル] -N' -プロピルウレァ

[4- (3, 5 -ジメチルフエ二ル) - 5- (4-ピリジル) -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン (0. 51 g， 1. 8 mmol)の Ν, Ν-ジメチルァセトアミド（15 mL) 溶液に、イソシアン酸プロピル (0. 23 g， 2. 67 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥した。鶴き晶をエタノールから再結晶して編化合物 0. 23 g (収率 33%) を得た。融点 128-130° (：。

例 2 3 _ 2 4 6

N-[4-(3, 5-ジメチリレフェニル )-5- (4-ピリジル) - 1， 3 -チアゾ一ル- 2 -ィル]ピラジン力ルポキサミド

[4 - (3, 5 -ジメチルフエニル) -5 - (4-ピリジル) - 1， 3 -チアゾール- 2-ィル]アミン (0. 50 g, 1. 8 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（0. 06 g, 0. 53 mmol) の Ν, Ν-ジメチルァセトアミド（5 mL) 溶液に、塩化ピラジンカリレポニリレ（0.44 g， 2. 7 mmol) を加え、 70°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥した。鶴吉晶をエタノールから再結晶して麵化合物 0.41 g (収率 59%) を镥た。

融点 269- 270°C。

詩例 2 4

卜ブロモ -3-ェチルベンゼン

3-ェチルァニリン（10.0 g, 82. 5mmol)の 50%硫酸水溶液 (43. 6 g)に 0 で亜硝酸ナトリウム (6. 83 g, 99. 0 mmol)の水溶液 (16. 5 mL)を 30分かけて滴下した。得られた反応混合物を 0°Cで 45分間かき混ぜた。このジァゾニゥム塩の溶液を、ゆるやかに加熱還流している; ^匕銅（I) (12.4 g， 86. 6 咖01)の48%；¾{匕水素酸溶液(82. 5 mL)に少しずつ加えた。加えた後、反応混合物を 30分間加醒流した。反応混合物を室温に冷やしてェ一テルで抽出した。抽出液を 1N-7酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、ろ過、乾燥して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル = 20:1)で精製して麵化合物 6.13 g (収率 40 %)を得た。

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.23 (3Η, t, J= 7.5 Hz), 2.63 (2H， q, J= 7.5 Hz), 7.11-7.20 (2H， m), 7.28-7.38 (2H, m).

例 25

¾例24に準じ、 3 -ェチルァニリンの代わりに、 3- (トメチルェチル)ァニリンを用いて下記の参考例化合物 25を合成した。

例化合物 25：卜ブロモ -3- (卜メチルェチル)ベンゼン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.24 (6Η, d, J= 7.0 Hz), 2.77-2.99 (1H, m), 7.03-7.16 (2H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.37 (1H, s).

例26

3-ェチル安息香酸

アルゴン雰囲気下、卜ブロモ -3-ェチルベンゼン（5.1 g, 28删 ol)のテトラヒドロフラン溶液 (45 mL)を、マグネシウム片 (0.74 g, 31瞧 ol)のテトラヒドロフラン混合物 (5.0 DiL)に滴下し、そのまま 30分間かき混ぜた。粉砕したドライアイスに反応混合物を加えてそのまま 1時間かき混ぜた。反応混合物に 1N-輔を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、ろ過、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン -酢酸ェチル = 5:1)で精製して ¾ 化合物 3.87 g (収率 93 %)を得た。

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.28 (3Η, t, J= 7.5 Hz), 2.73 (2H, q, J= 7.5 Hz) , 7.34-7.50 (2H， m), 7.92-7.98 (2H, m).

#例 27

#例 26に準じ、卜ブロモ- 3_ェチルベンゼンの代わりに、トブロモ- 3- (卜メチルェチル)ベンゼン、卜ブロモ -4-フルォロ- 3-メチルベンゼンを用いて下記の参考例化合物 27— 1及び 27— 2を合成した。

参考例化合物 27-1 ： 3- (トメチルェチル)安息香酸油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.29 (6Η, d， J= 7.0 Hz), 2.98-3.06 (1H, m)， 7.38-7.54 (2H, m), 7.90-8.02 (2H, m).

例化合物 27-2： 4-フルォ口- 3-メチリ息香酸

融点 165-167。C。

例 28

3 -ェチルベンゾイルクロリド

3-ェチ ^息香酸 (9.40g， 62.6 mmol)を 0°Cで塩化チォニル (45mL)にゆつくり加え、 N, N-ジメチルホルムアミド（3滴)を滴下した。得られた反応混合物をそのまま 2時間カロ熱還流した。反応混合物を濃縮し、冑製のまま次の反応に用いた。

#例 29

例 28に準じ、 3-ェチリ！ ^息香酸の代わりに、 3- (トメチルェチル)安息香酸、 4-フルォロ- 3-メチル安息香酸、 4-シク口へキシリ 1/ ^息香酸を用いて下記の参考例化合物 29— 1〜29— 3を合成した。

誇例化合物 29-1 ： 3- (トメチルェチル)ベンゾイルク口リド

製のまま次の反応に用レ、†：。

縛例化合物 29-2： 4-フルォロ- 3-メチルベンゾイルク口リド

* 製のまま次の反応に用レ、†こ。

例化合物 29-3 : 4-シク口へキシルベンゾイルク口リド

* 製のまま次の反応に用いた。

例 30

例 14に準じ、 4-クロ口べンゾイルク口リドの代わりに、 3-トリフルォロメチルベンゾイルク口リド、 3，5-ジクロロべンゾイルク口リド、 3-ェチルベンゾイルク口リド、 3 -（卜メチルェチル)ベンゾイルクロリド、 4 -フルォ口- 3-メチルベンゾイルク口リド、 4-シクロへキシルベンゾイルク口リド、 3-フルォロベンゾイルク口リドをそれぞれ用いて、下記の例化合物 30— :!〜 30— 7を合成した。

例化合物 30-1 ： N - (3-トリフルォロメチルベンゾィル)プロピレンイミン油状物。

Ή-NMR (CDCL) <5 ： 1.42 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.20 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.56-2.67 (2H, m), 7.61 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.81 (1H, d, J= 7.7 Hz), 8.21 (1H, d, ]= 7.7 Hz), 8.30 (1H, s).

例化合物 30-2 ： N- (3， 5-ジク口口べンゾィル)プロピレンイミン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) 6 1.40 (3Η, d, J= 5.1 Hz), 2.19 (1H， d, J= 3.3 Hz), 2.57 (1H, t, J= 5.5 Hz), 2.57-2.70 (1H， m), 7.54 (1H, t， J= 1.8 Hz), 7.88 (2H, d, J= 1.8 Hz).

例化合物 30-3 : N- (3-ェチルベンゾィル)プロピレンィミン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.27 (3Η, t, J= 7.5 Hz), 1.40 (3H， d, J= 5.5 Hz), 2.14 (1H, d, J= 2.9 Hz), 2.52-2.61 (2H, m), 2.71 (2H， q, J= 7.5 Hz), 7.32-7.41 (2H, m), 7.81-7.89 (2H, m).

^"例化合物 30-4 ： N-[3- (卜メチルェチル)ベンゾィル]プロピレンイミン油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.29 (6H， d， J= 7.0 Hz) , 1.40 (3H， d， J= 5.9 Hz), 2.14 (1H， d, J= 3.7 Hz), 2.51-2.64 (2H, m), 2.87-3.10 (1H, m), 7.33-7.46 (2H, m), 7.84 (1H, dt, J= 7.0， 1.8 Hz), 7.91 (1H, s).

#例化合物 30-5 : N-(4-フルォロ- 3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.39 (3Η, d， J= 5.4 Hz), 2.14 (1H， d， J= 3.4 Hz) , 2.33 (s, 3H), 2.51-2.61 (2H, m), 7.06 (1H， t, J= 8.8 Hz), 7.81-7.90 (2H, m).

#例化合物 30— 6 : N-(4-シク口へキシルベンゾィル)プロピレンィミン油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.22-1.54 (7Η, m), 1.67-1.89 (6H, m), 2.12 (1H, d， J= 3.2 Hz), 2.52-2.60 (3H, m), 7.28 (2H, d, J= 8.3 Hz) , 7.95 (2H, d, J= 8.3 Hz).

参考例化合物 30-7 ： N- (3-フルォロベンゾィル)プロピレンィミン

油状物。

Ή- MR (CDC1₃) δ ： 1.40 (3H， d, J= 5.5 Hz), 2.16 (1H， d, J= 3.3 Hz), 2.52-2.68 (2H, m), 7.25 (1H, ddd, J= 8.4, 2.6, 1.1 Hz), 7.43 (1H， ddd, J= 8.1， 7.7, 5.5 Hz), 7.69 (1H, ddd, J= 8.1, 2.6, 1.5 Hz), 7.81 (1H, ddd， J= 7.7, 1.5, 1.1 Hz). #例 31

例 16に準じ、 N-(2-クロ口べンゾィル)プロピレンィミンの代わりに N-(3-トリフルォロメチルベンゾィル)プロピレンイミン、 -(3, 5-ジク口口べンゾィル)プロピレンィミン、 N - (3-ェチルベンゾィル)プロピレンィミン、 N- [3 - (トメチルェチル)ベンゾィル]プロピレンィミン、 N-(4-フルォ口- 3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン、 N - (4-シク口へキシルベンゾィル）プロピレンィミン、 N- (3-フルォ口べンゾィル）プロピレンィミンをそれぞ'れ用いて、下記の参考例化合物 31—：！〜 31— 7を合成した。詩例化合物 31—1 :2- (4-ピリジル) -ト (3-トリフルォロメチルフヱニル)エタノン油状物。

'H-NMR (CDC1₃) δ ： 4.33 (2Η, s), 7.21 (2H, d, J= 6.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J= 8.4, 7.7 Hz), 7.87 (1H, d, J= 7.7 Hz), 8.18 (1H, d， J= 8.4 Hz), 8.26 (1H, s), 8.59 (2H， d， J= 6.0 Hz).

#例化合物 31-2：卜 (3, 5-ジクロロフエニル) -2- (4-ピリジル)エタノン融点 163- 164T：。

誇例化合物 31-3：卜 (3-ェチルフエ二ル)- 2- (4-ピリジル)エタノン

融点、 102- 103 。

誇例化合物 31-4：卜 [3 -（トメチルェチル)フヱ二ル]- 2- (4 -ピリジル)エタノン融点 50- 52°C。

#例化合物 31-5：卜 (4-フルォロ- 3 -メチルフエニル) -2- (4-ピリジル)エタノン融点 86- 88⁰C。

参考例化合物 31-6：卜 (4 -シクロへキシルフェニル )-2 - (4-ピリジル)エタノン油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.32-1.52 (5Η, m), 1.77-1.89 (5H, m), 2.58 (1H， m)， 4.26 (2Η, s)， 7.20 (2H, d, J- 6.3 Hz), 7.32 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.93 (2H， d， J= 8.4 Hz), 8.56 (2H, d, J= 6.3 Hz).

例化合物 31 -7：卜 (3-フルオロフェニル )-2- (4-ピリジル)エタノン

非晶状粉末。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 4.28 (2Η, s), 7.20 (2H, d， J= 6.2 Hz), 7.33 (1H， ddd, J= 8.1, 2.6, 1.1 Hz), 7.49 (1H, ddd， J= 8.1, 7.7, 5.5 Hz), 7.68 (1H, ddd, J= 9.5， 2.6， 1.5 Hz), 7.79 (1H, ddd, J= 7.7, 1.5, 1.1 Hz), 8.58 (2H， d, J= 6.2 Hz).

例 32

例 17に準じ、ァ—ピコリンの代わりに 2, 4-ルチジン、アーコリジンを用いて、下記の例化合物 32— 1〜32— 4を合成した。

縛例化合物 32— 1 ：ト (3-メチルフエニル) -2 - (2-メチル- 4-ピリジル)エタノン融点 56- 57t：。

例化合物 32— 2：卜 (3， 5-ジメチルフエニル) -2 - (2 -メチリ 4 -ピリジル)ェタノン

油状物。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 2.38 (6Η, s)， 2.54 (3H, s), 4.21 (2H, s)， 6.98-7.10 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.06 (1H, s)， 7.23 (1H， s), 7.60 (2H, s)， 8.42-8.45 (1H, m). 例化合物 32— 3： 2 - (2， 6 -ジメチル- 4-ピリジル) -卜 (3-メチルフエニル)ェ夕ノン

鬲 46- 48°C。

例化合物 32-4 : 1-(3, 5 -ジメチルフエニル) - 2- (2, 6-ジメチル -4-ピリジル)ェ夕ノン

虫点、 135- 136°C。

%例33

2- (2-ter卜ブトキシカルポニルァミノ- 4-ピリジル) - 1-(4 -メ卜キシフエニル)エタ

2 - tert-ブトキシカルポニルァミノ- 4-メチルピリジン (20 g， 97 nraiol)の無水テトラヒドロフラン (300 mL)溶液を- 78°Cに冷却し、かき混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチウムへキサン溶液 (140 mL， 0.23 mol)を滴下した。滴下終了後室温で 30分間かき混ぜた後、 - 78°Cに冷却した。 N- (4-メトキシベンゾィル)プロピレンィミン（25 g， 0.13mol)の無水テトラヒドロフラン (50 mL)溶液を滴下した。滴下終了 ί錢温で 2時間かき混ぜた。反応混合物に水 (100 mL)及びイソプロピルエーテル (300 mL)を加え、得られた結晶をろ取した。この&吉晶をテトラヒドロフラン-へキサンから再結晶することにより化合物 23 g (収率 69 ¾)を得た。融点 187- 190°C。

例 34

例 33に準じ、 N-(4-メトキシベンゾィル)プロピレンイミンの代わりに N- (3-メそれぞれ用いて、下記の #例化合物 34— 1及び 34— 2を合成した。

#例化合物 34— 1 ： 2-(2- tert -ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) -卜 (3 -メチルフエニル)エタノン

融点 144-146°C。

例化合物 34— 2 ： 2- (2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4 -ピリジル) -卜 (3， 5- ジメチルフエニル)エタノン

融点 133-136°C。

#例 35

2 -フルォロ- 4-メチルピリジン

ジャーナルォブメディシナルケミストリー（J ou rna l o f Me d i c i n a 1 Chemi s t ry) , 33巻， 1667— 1675頁， 1990年に記載の方法に準じて合成した。

沸点 82- 86°C (10kPa)。

例 36

2 - (2 -フルォロ- 4-ピリジル) -卜 (3-メチルフエニル)エタノン

アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン (44 mL, 0.31 mol)の無水テトラヒドロフラン (300 mL)溶液を- 78°Cに冷却し、かき混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチウムへキサン溶液 (190 mL， 0.31 mol)を滴下した。滴下終了後 10分間かき混ぜ、続いて 2_フルォロ - 4-メチルピリジン (34.5 g, 0.31 mol)の無水テトラヒドロフラン (30 mL)溶液を加えた。反応混合物を -10°Cで 30分間かき混ぜた。反赚液を -78^に冷却し N- (3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン (52 g, 0.30 mol)の無水テトラヒドロフラン (30 mL)溶液を滴下した。滴下終了後室温で 2時間カゝき混ぜた。反応混合物に水 (100 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残さをイソプロピルェ一テルから再結晶することにより麵化合物 35 g (収率 52 を得た。

融点 66-67° (：。誇例 37

例 36に準じ、 N-(3-メチルベンゾィル)プロピレンィミンの代わりに N- (3-メトキシベンゾィル)プロピレンイミンを用いて、下記の例化合物 37を合成した。

例化合物 37 ： 2 - (2-フルォロ- 4-ピリジル) -ト (3-メトキシフエ二ル)エタノン油状物

Ή-NMR (CDC1₃) 6 ： 3.86 (3H, s)， 4.31 (2H, s)， 6.86 (1H, s)， 7.03-7.19 (2H, m)， 7.31-7.59 (3H， m), 8.18 (1H, d, J= 5.6 Hz).

"例 38

例 2 1に準じ、 4-メチルチオべンゾニトリルの代わりに、 2-メチルベンゾニトリル、 3 -メチルベンゾニトリル、 4-メチルベンゾニトリル、 2-クロ口べンゾニトリル、 3-クロ口べンゾニトリル、 4-クロ口べンゾニトリル、 3-メトキシベンゾニトリル、 4-メトキシベンゾニトリル、 2-フルォ口べンゾニトリル、 3-フルォロベンゾニトリル、 4-フルォロベンゾニトリル、 4-ニトロべンゾニトリル、ピぺロニロニトリル、 3-メトキシカルボ二ルペンゾニトリル、 4-メトキシカルボ二ルペンゾニトリル、プチロニトリル、イソプチロニトリル、ノ'レロニトリル、へキサン二トリル、 3-フエニルプロピオ二トリル、 4-フエ二ルブチロニトリルをそれぞれ用いて、下記の誇例化合物 3 8— 1〜38— 2 1を合成した。

例化合物 38- 1 ： 2-メチル (チォベンズアミド）

油状物

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 2.37 (3Η, s)， 6.88 (1H, br s), 7.06-7.23 (3H, m), 7.24-7.31 (1H， m), 7.88 (1H， br s).

縛例化合物 38-2 ： 3-メチル (チォベンズアミド）

融点 88- 89 ：。

#例化合物 38-3 ： 4-メチル (チォベンズアミド）

融点 172-174°Co

例化合物 38— 4： 2-クロロチォベンズアミド

融点 58 - 59°C。

例化合物 38-5 ： 3-クロロチォベンズアミド

B * 114-115。C。 ― 例化合物 38-6： 4-クロロチォベンズアミド

融点 130- 131°C。

例化合物 38— 7 ： 3-メトキシチォベンズアミド

油状物

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 3.86 (3Η, s), 7.02-7.08 (1H, m)， 7.31-7.36 (3H, m), 7.46- 7.49 (1H， m), 7.76 (1H, br s).

例化合物 38— 8： 4-メトキシチォベンズアミド

融点 148- U9°C。

詩例化合物 38-9： 2-フルォロチォベンズアミド

113-114°C。

#例化合物 38- 10 : 3-フルォロチォベンズアミド

151-152°C。

例ィ匕合物 38- 1 1 : 4-フルォロチォベンズアミド

¾ 156- 157。C。

参考例化合物 38— 12： 4-ニトロチォベンズアミド

159- 160°C。

#例化合物 38- 13 :チォピぺロニルアミド

融点、 188- 189 ：。

例化合物 38 _ 14： 3-メトキシカルボ二ルチオべンズアミド

Bt* 140-141。C。

例化合物 38— 15： 4-メトキシカルボ二ルチオべンズアミド

19卜192で。

勢例化合物 38- 16 :チォブチルアミド

油状物

Ή-NMR (CDC1,) δ 0.99 (3Η, t, J= 7.6 Hz), 1.72-1.93 (2H, m), 2.64 (2H, t， J=

7.6 Hz), 7.02 (1H, br s)， 7.77 (1H， br s).

例化合物 38- 17 :チオイソブチリレアミド

油状物

Ή-NMR (CDCL) δ 1.28 (6Η, d, J= 5.8 Hz), 2.79-2.96 (1H， m)， 6.99 (1Η, br s). 7.71 (1H, br s).

例化合物 38— 18 :チォバレルアミド

油状物

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 0.94 (3Η, t, J= 7.3 Hz) , 1.31-1.49 (2H, m), 1.68-1.83 (2H, m), 2.67 (2H, t, J= 7.7 Hz), 6.92 (1H, br s)， 7.73 (1H, br s).

例化合物 38— 19 :へキサンチォアミド

油状物

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 0.90 (3H， t， J= 6.9 Hz), 1.22-1.45 (4H， m), 1.70-1.84 (2H, m), 2.66 (2H, t， J= 7.5 Hz), 7.05 (1H, br s), 7.91 (1H, br s).

例化合物 38-20 : 3 -フエニル（チォプロピオンアミド）

融点 83- 84。C。

例化合物 38— 21 : 4—フエニリレ（チォブチルアミド）

融点 60-61。C。

例 39

詩例 6に準じ、ト (4-メトキシフエニル) -2- (3-ピリジル)エタノンの代わりに、 2 - (4-ピリジル) - 1-(3-トリフルォロメチルフエニル)エタノン、卜 (3, 5-ジクロロフエニル) -2- (4-ピリジル)エタノン、卜 (3-ェチルフヱニル) -2- (4-ピリジル)エタノン、卜 [3 - (トメチルェチル)フエニル] -2- (4-ピリジル)エタノン、ト (4-フルォロ- 3-メチルフエニル) -2- (4-ピリジル)エタノン、卜 (4-シク口へキシルフェニル) -2- (4-ピリジル）エタノン、卜 (3 -フルオロフェニル ) -2- (4-ピリジル)エタノン、 2- (2-フルォロ- 4 -ピリジル) -卜 (3-メチルフエニル)エタノン、 2- (2-フルオロ- 4 -ピリジル) -卜 (3-メトキシフェニル)エタノン、卜 (3-メチルフヱニル)- 2 - (2 -メチル -4-ピリジル)エタノン、 1-(3, 5- ジメチリレフェニル) -2- (2 -メチル -4-ピリジル)エタノン、 - (2, 6-ジメチル- 4 -ピリジル ) -卜 (3 -メチルフエニル)エタノン、卜 (3， 5 -ジメチルフエニル) -2- (2, 6 -ジメチル- 4 -ピリジル)エタノンをそれぞれ用いて、下記の #例化合物 39—：!〜 39— 13を合成した。

例化合物 39— 1 :2 -ブロモ -2 - (4 -ピリジル) -卜 (3—トリフルォロメチルフエニル

)ェ夕ノン^匕水素酸塩

* 製のまま次の反応に用レ。参考例化合物 3 9— 2 ： 2 -ブロモ-卜 (3， 5 -ジクロ口フエニル) - 2- (4-ピリジル)ェタノン靴水素酸塩

融点 253-254°C

誇例化合物 3 9— 3 : 2 -プロモ-卜 (3-ェチルフエニル) -2- (4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩

融点 146- 148°C。

例化合物 3 9— 4： 2-ブロモ -卜 [3- (トメチルェチル)フヱニル] -2- (4-ピリジル）エタノン:^匕水素酸塩

融点 143- 144°C。

例ィ匕合物 3 9 - 5： 2-ブロモ -1 - (4-フルォ口- 3 -メチルフエニル) - 2 - (4 -ピリジル）エタノン ^匕水素酸塩 ,

B虫点 21ト21 。

例ィ匕合物 3 9 - 6 : 2-ブロモ -卜 (4-シク口へキシルフェニル) -2- (4-ピリジル)ェ夕ノン:^ヒ水素酸塩

融点 189-191 。

誇例化合物 3 9— 7 ： 2 -プロモ-ト (3-フルオロフェニル ) -2- (4-ピリジル)エタノン； ^匕水素酸塩

融点 19ト 194°C。

例化合物 3 9— 8 : 2 -ブロモ- 2- (2-フルォロ- 4-ピリジル) -卜 (3-メチルフエニル）エタノン:^匕水素酸塩

製のまま次の反応に用いた。

例化合物 3 9— 9 ： 2-ブロモ -2- (2-フルォロ- 4-ピリジル) -卜 (3-メトキシフエ二ル)エタノン ^匕水素酸塩

*1青製のまま次の反応に用いた。

例化合物 3 9 - 1 0 : 2 -ブロモー卜 (3—メチルフエニル)一 2- (2 -メチル—4-ピリジル）エタノン臭化水素酸塩

虫点 144- 146°C。

例化合物 3 9— 1 1 ： 2 -ブロモ -卜 (3, 5 -ジメチルフエ二ル)- 2 - (2 -メチル -4-ピリ

^匕水素酸塩 * 製のまま次の反応に用レ、た。

#例化合物 39— 12 ： 2-ブロモ -2- (2, 6 -ジメチル -4 -ピリジル) -ト (3-メチルフエニル)エタノン^匕水素酸塩

- I製のまま次の反応に用レ、†。

例化合物 39- 13 : 2-プロモ-卜 (3, 5 -ジメチルフエニル) -2 - (2, 6-ジメチル -4- ピリジル)エタノン;^匕水素酸塩

S虫点 208- 212°C。

参考例 40

2 -ブロモ -2_(2-tert-ブトキシカルポニルァミノ- 4-ピリジル) - 1- (4-メトキシフエニル)エタノン： ^匕水素酸塩

2 - (2 - 1 er t -ブトキシカルポニルァミノ -4 -ピリジル) -1 - (4 -メトキシフエ二ル)エタノン (0.36 g， 1.1 mmol)の酢酸 (5 mL)溶液に^^ (0.058 mL, 1.1 誦 )を加え、混合物を室温で 1時間カゝき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残さをイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物 0.44 g (収率 8 )を得た。

非晶状粉末

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.55 (6H， s)， 3.92 (3H, s), 6.35 (1H, s)， 6.99-7.03 (2H, m), 7.66 (1H， dd, J= 6.6, 1.8 Hz)， 8.02-8.07 (2H, m), 8.20 (1H, d， J= 6.6 Hz), 8.70 (2H, d， J= 1.8 Hz), 11.02 (1H, br s).

誇例 41

例 40に準じ、 2- (2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) -卜 (4-メトキシフエニル)エタノンの代わりに、 2- (2- tert-ブトキシカルボ二ルァミノ- 4 -ピリジル) -卜 (3 -メチルフエニル)エタノン及び 2- (2-ter t -ブトキシカルボニルァミノ -4 -ピリジル) -1-(3, 5 -ジメチルフエニル)エタノンをそれぞれ用いて、下記の誇例化合物 41-1及び 41 - 2を合成した。

例化合物 41 _ 1 ： 2-ブロモ -2 - (2-tert -ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル

) -H3-メチルフエニル)エタノン^ ί匕水素酸塩

冑製のまま次の反応に用いた。

例化合物 41-2 ： 2_ブロモ -2- (2- tert -ブトキシカルボニルァミノ- 4 -ピリジル ) -ト (3， 5 -ジメチリレフェニル)エタノン:^匕水素酸塩 * 製のまま次の反応に用レた。

例 4 2

ェチル（4-フエニル -卜ピペラジニル)カルポチオイル力ルバマート

ェチルイソチオシアナトホルマート（8. 1 g, 62 醒 ol)のアセトン (30 mL)溶液に卜フエ二ルビペラジン (10 g， 6 剛 ol)を加え、混合物を 1時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、 ¾結晶を酢酸ェチルで再結晶して、 ¾ 化合物 13 g (収率 73»を得た融点 134-135°C。

#例 4 3

4-フエニル -卜ピペラジンカルポチオアミド

ェチル（4-フエニル-卜ピペラジニル)カルボチオイル力ルバマート（13 g, 44 mmol)を濃塩酸 (44 mL)に加え、混合物を 80°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物を 8N-水謝匕ナトリウム水溶液で塩基性とし、結晶をろ取した。結晶を水で洗浄し ¾ ^して、化合物 6. 1 g (収率 63¾)を得た。

融点 178-179°C。

#例4 4

以下の表 3 2〜表 4 2に記載の例化合物 4 4一:!〜 4 4— 1 2 9を、例 8 〜1 2、例 4 4—1、特開昭 6 1—1 0 5 8 0号公報及び U S P 4， 6 1 2 , 3 2 1に記載の方法に準じて合成した。

〔表 R

3 2〕

M

参考例化合物 R, 融点 I。C

CF一 3

44-10 -NHCOMe N 247-249

CFつ

44-14 -SMe N 92-93 〔表 33〕 ^Rb S

参考例化合物 Rh 融点 I "C

44-15 "^sMe N _Me_y/ w 153-154 44-16 —^^-SOMe N M"/ \ 172-173 44-17 ~ ^ ^-SQ₂ e N Me- / W 221-222

44-28 -NH; N 263-264 〔表 3 4〕 R

N

参考例化合物融点 / °C

〔表 35〕 ^Rb s

R

参考例化合物 R_fl 融点 I ^az

〔表 36〕 ^Rb S

F T ' R_A

N

参考例化合物 R, 融点 Iで

〔表 3 7〕

参考例化合物 R_a R, 融点 I °c

〔表 38〕 R s

N

Ft 融点 I ° 参考例化合物

eCH₂

44-81 -NHCOMe Or Or 253-254

MeCH₂

44-82 ■S e N Or O 98-99

MeCH₂

44-83 -NH₂ N r 201-202

〔表 39〕

参考例化合物融点 I "C

MeCH

44-98 - HCO-^^-C0₂ e ' ヽ, O 290-291

MeCH,

44-99 - HCO-^^-C0₂H N Or 324-326

〔表 40〕

^R s

参考例化合物 Rh 融点 I "C

_B Nノ H

Ci 拏〕

9SI

86TS0/00df/X3d S980T/10 OAV 〔表 4 2〕

参考例化合物 R_h 融点 I °c

例4 4ー 1

4- (4-フルオロフヱ二ル)- 2-フヱニル -5- (4-ピリジル) -1, 3-チアゾ一ル

2-ブロモ -卜 (4-フルオロフェニル )-2- (4-ピリジル)ェ夕ノン臭化水素酸塩 (1. 6 & 4. 1 讓 ol)とチォベンズアミド (0. 57 g, 4. 2 mmol)の N, N-ジメチルホルムアミド（5 mL) 溶液を室温で 14時間カゝき混ぜた。反応混合物に炭^素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥した。； ¾結晶を酢酸ェチルから再結晶して ¾ ^化合物 0. 27 g (収率 19 を得た。

融点 135- 137"C。 .

先に挙げた参考例 4 4のプロトン核磁気共鳴スぺクトルを以下の表 4 3に示す。

〔表 4 3〕

#例 45

例 21に準じ、 4ーメチルチオべンゾニトリルの代わりに、ピバロニトリルを用いて、下記の参考例化合物 45を合成した。

例化合物 45 ：チォピバロアミド

融点 117-119。C。

%例 46

以下の表 44に記載の例化合物 46— 1〜46— 5を、例 8〜 12、例 44一 1、特開昭 61— 10580号公報及び US P 4， 612, 321に記載の方法に準じて合成した。

〔表 44〕

参考例化合物融点 I °c

Me

格 3 / S0₂Me O-N >― 196-197

実施例 1

(1)参考例化合物 23 - 313 10. Omg

(2)乳糖 60. Omg

(3)コーンスターチ 35. Omg

(4)ゼラチン 3. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

参考例化合物 23-313 10. Omgと乳糖 60. Omg及びコーンスターチ 35 . Omgの混合物を 10%ゼラチン水溶液 0.03ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒ィ匕した後、 40 で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルク及びアラビアゴムの水懸液による糖衣でコ一ティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。

実施例 2

(1)参考例化合物 23— 313 10. Omg

(2)乳糖 70. Omg

(3)コーンスターチ 50. Omg

(4)可溶性デンプン 7. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

参考例化合物 23-313 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶性デンプンの水溶液 0.07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 70. Omg及びコーンスターチ 50. Omgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。

実施例 3 、

(1)参考例化合物 23— 313 5. Omg

(2)食塩 20. Omg

(3)蒸留水全量 2 mlとする

参考例化合物 23-313 5.0 mg及び食塩 20.0 mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2.0mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2 mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。

実施例 4

(1)参考例化合物 23-331 10. Omg

(2)乳糖 60. Omg

(3)コーンスターチ 35. Omg

(4)ゼラチン 3. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

参考例化合物 23-331 10. Omgと乳糖 60. Omg及びコーンスターチ 35 . Omgの混合物を 10%ゼラチン水溶液 0.03ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1國メッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルク及びアラビアゴムの水懸液による糖衣でコ一ティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコ一ト錠を得る。

実施例 5

(1)参考例化合物 23-331 10. Omg

(2)乳糖 70. Omg

(3)コーンスターチ 50. Omg

(4)可溶性デンプン 7. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

参考例化合物 23-331 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶性デンプンの水溶液 0.07ml (可溶性デンプンとして 7.0 mg) で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 70. Omg及びコーンスターチ 50. Omgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。

実施例 6

(1)参考例化合物 23-331 5. Omg

(2)食塩 20. Omg

(3)蒸留水全量 2 mlとする

参考例化合物 23-331 5.0 mg及び食塩 20.0 mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2.0mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2 mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。

実験例 1

以下に記載の遺操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー-クローニング、 ColdSpring Harbor Laboratory, 1989年）に記載されている方法又は試薬の添付プロトコールに記載の方法に従つた。

(1) ヒト p 38MAPキナーゼ遣伝子のクロ一ニングと組換えバキュロウィルスの調製

ヒト p 38MAPキナーゼ遺伝子のクロ一ニングは、腎臓 cDNA (東洋紡 , QUICK- Clone cDNA)を鋒型とし、 Hanらの報告 (Science 265 (5173), 808-811 (1994) )の 38 MAPキナー i遺の塩基配列を参考に作製したプライマ一セッ卜 Ρ 3

CCATCTCT— 3，〔配列番号 2〕を用いた P C R法により行った。

PCR反応は Amp l i Wax PCR Gem 100 (宝酒造）を用いた Ho t S t a r t法で行った。下廇混液として、 10xLA PCR Bu f f e r 2 L 、 2. 5mM dNTP溶液 3 L、 12. 5 Mプライマ一溶液各 2. 5 L、滅菌蒸留水 1 O Lを混合した。上層混液としては、铸型としてヒト心臓 cDNA (1 n g/mL) を 1 L、 I OXLA PCR Bu f f e r 3 L、 2. 5mM d NTP溶液 1 L、 TaKaRa LA Taq DNA po 1 yme r as e (宝酒造） 0. 5 L、滅菌蒸留水 24. 5 Lを混合した。調製した下層混液に Am p 1 i Wax PCR Gem 100 (宝酒造）を 1個添加し、 70でで 5分間、氷中で 5分間処理後、上層混液を加え PCRの反を調製した。反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一（パーキンエルマーネ： h) にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。更に、 951:で 15秒間、 68でで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。得られた PC R産物をァガロースゲル（1%) 電気泳動し、 p 38 MAPキナーゼを含む 1. 1 kbの DN A断片をゲルから回収した後、 pT7B 1 ue-T ve c t or (宝酒造）に挿入することによりプラスミド p HP 38を作製した。

プラスミド pFASTBAC 1 (C I BCOBRL) の 4. 8 kb Xho l—K pn I断片と上記プラスミド pHP38の 1. l kb Xh o I— Kp n断片とを連結し、プラスミド pFBHP38を作製した。

プラスミド pFBHP 38及び BAC— TO— BAC Bacu l ov i ru s Exp r e s s i on Sys t em (G I BCOBRL) を用いて組換えバキュ口ウィルスのウィルスストック BAC— HP 38を調製した。

(2) ヒト MKK 3遺 ί¾ίのクローニングと組換えバキュロウィルスの調製ヒト ΜΚΚ 3遺伝子のクローニングは、腎臓 cDNA (東洋紡， QUICK-Clone cDNA) をとし、 Derijard, B.らの報告 (Science 267 (5198), 682-685 (1995)) の MK K 3遺イ^?の塩基配列を参考に作製したプライマ一セット ΜΚΚ— U: 5'— ACAA

CCAAGCCACCCGCACCCAA - 3' 〔配列番号 3〕及び MKK— L： 5，番号 4〕を用いた PC R法により行った。

PCR反応は Amp l iWax PCR Gem 100 (宝酒造）を用いた Ho t S t a r t法で行った。下層混液として、 l OxLA PCR Bu f f e r 2 /α 、 2. 5mM dNTP溶液 3 L、 12. 5 プライマー溶液各 2. 5 L、滅菌蒸留水 1 O Lを混合した。上層混液としては、 βとしてヒト腎臓 cDNA (In g mL) を 1 L、 10 xLA PCR Bu f f e r 3 L、 2. 5mM d NTP赚 1 し TaKaRa LA Ta q DNA po lyme r a s e (宝酒造） 0. 5 L、滅菌蒸留水 24. 5uLを混合した。調製した下層混液に Am p 1 i Wax PCR Gem 100 (宝酒造）を 1個添加し、 70°Cで 5分間、氷中で 5 分間処理後、上層混液を加え PC Rの反応液を調製した。反液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一（パーキンエルマ一ネ ±) にセットした後、 95でで 2分間処理した。更に、 95でで 15秒間、 681:で 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 Ί 2°Cで 8分間処理した。得られた PC R産物をァガロースゲリレ（1%) 電気泳動し、 MKK 3遺を含む 1. 0 k bの DNA断片をゲルから回収した後、 pT7B 1 u e—T vec t o r (宝酒造）に挿入し、プラスミド pHMKK 3を得た。 MKK3を構成的活性型 (189番目の Se rを G 1 u、 193番目の Th rを G 1 u)に変異させるためにプライマ一セット SER— U: 5'-GGCTACTTGG

〔配列番号 5〕及び SER— L： 5'-GCAGCCGGCATCCATCTCCTT GGCCACCTCGTCCACCAAGTAGCC-3' 〔配列番号 6〕を用いて、 Qu i k C h a n g e S i t e— D i r e c t e d Mu t agene s i s K i t (S t r a t agene) により変異を導入し、 pc aMKK3を得た。

プラスミド pFASTBAC 1 (C I BCOBRL) の 4. 8 kb Ec oR I— Xba I断片と上記プラスミド pc aMKK3の 1. O kb Ec oR I -Xba I 断片を連結し、プラスミド p F B c a MKK 3を作製した。

プラスミド pFBc aMKK3と BAC— TO— BAC Ba c u l ov i ru s Exp r e s s i on Sy s t em (G I BCOBRL) を用いて組換えバキュロウィルスのウィルスストック B AC— c aMKK3を調製した。

(3) 活性型 p 38 MAPキナーゼの調製

S f — 21細胞を 1 X 10⁶ c e 1 1 sZmLとなるように 10 OmL S f -9 00 I I SFM培地（G I BCOBRL) に播種した後、 27 で 24時間培養した。組換えバキュロウィルスのウィルスストック BAC— HP 38と BAC—c aMK K3をそれぞれ 0. 2mL添加した後、更に 48時間培養した。培養液から遠 '!分離 (3000 r pm、 l Omi n) により、細胞を分離した後、 PBSで細胞を 2回洗浄した。細胞を 10mL Ly s i s bu f f e r (25mM HEPES ( H 7. 5) , 1% Tr i t onX, 13 OmM NaC 1 , ImM EDTA, lm M DTT, 25mM β -g l yc e r opho s pha t e, 2 OmM 1 e u p e p t i n, 1 mM APMS F, 1 mM Sod i um o r t hovanad a t e) に懸濁した後、ホモジナイザー (POLYTRON) で 20000 r pm、 2分間処理を 2回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（40000 r pm、 45分間）して得た上清から An t i -FLAG M2 Af f i n i t y Ge l (ィ一ストマン 'ケミカル社）を用いて、活性型 p 38 MAPキナーゼを精製した。

(4) 酵素阻害活性の測定

260ngの活'l4¾p 38MAPキナーゼ及びl gのMye 1 i n Ba s i c P r o t e i nを含む 37. 5 L反応液（25mM HEPES (pH7. 5) , 1 OmM Magne s i um Ac e t a t e) に DM SOに溶解した供試化合物を 2. 5 添加した後、 30でで 5分間保温した。 ATP溶液（2. 5^M A TP, 0. l fiC i [g-³²P] ATP) を 1 O L添加することにより反応を開始した。 30 °Cで 60分間反応させた後、 20%TC A溶液を 50 L添加することで反応を停止した。反応溶液を 0°C、 20分間放置した後、セル八一べスター（パッカ —ドジャパン）を用いて、 GFZC f i l t e r (パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファ一し、 25 OmM H₃P〇₄で洗浄した。 45°Cで 60分間 ¾^ させた後、 Mi c r o s c i n t 0 (パッカードジャパン）を 40 L添カロし、トップカウント（パッカードジャパン）で放継性を測定した。 ³² Pの酸不溶画分への取り込みを 50%阻害するのに必要な供試化合物の濃度（I C₅。値）を PR I SM2 . 01 (グラフパッドソフトウェアネ ±) にて算出した。結果を表 45に示す。

〔表 45〕 .

実験例 2

T N Fひ産生阻害活性の測定

1 %非働化ゥシ胎児血清（ライフテクノロジ一社 (L i f e Te chno l og i e s, I nc. ) 製、国名：アメリカ）及び 1 OmM HEPES (pH7. 5) を含む PRMI 1640培地（ライフテクノロジ一社 (L i f e Techno l og i e s， I nc. )製）で培養した THP— 1細胞を 96ゥエルプレートへ 1 x 10⁵ c e l l s/w 1 1となるように播種した後、 DM S〇に溶解した供試化合物を 1 L添加した。 37 で 1時間炭酸ガスインキュベータ一中で培養した後、 LPS ( 和舰薬）を最終 5 wgZmLとなるように添加した。 37°Cで 4時間炭酸ガスインキュベータ一中で培養した後、遠心分離により上清を得た。上清中の TNF— α 髓を EL I SA (R&D Sy s t ems社、 Qu an t i k i ne Ki t) により測定した。 TNF- α産生を 50 %阻るのに必要な供試化合物の ( I C ₅ 。値）を PRI SM2. 01 (グラフパッドソフトウェア ¾) にて算出した。結果を表 46に示す。

〔表 46〕

以上の結果より、化合物 (I) は優れた p 38 MAPキナーゼ阻害作用及び TNF -ひ産生阻害作用を有することがわかる。産業上の利用可能性

化合物 (I) は、優れた p 38 MAPキナーゼ阻害作用、 TNF—ひ阻害作用を有し、 p 38 M A Pキナーゼ関連疾患、 TNF-α関連疾患等のサイトカイン媒介疾患の予防 ·洽»』として用いることができる。

Claims

請求の範囲

1 . 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1， 3—チアゾール化合物又はその塩そのプロドラッグを含有することを特徴とする p 3 8 MAPキナーゼ阻害剤。

2. 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1， 3—チアゾール化合物又はその塩（ただし、式

〔式中、 A rは芳香環の炭素原子を介してチアゾ一ル環に結合する無置換又は置換ァリール基を、 R〖お素原子、ァシル基又は芳香環の炭素原子を介して窒素原子に結合する炭素数 1 0個以下の 1価の芳翻基を示す。〕で表される化合物又はその塩を除く）あるいはそのプロドラッグを含貧することを特徴とする TNF— α産生阻害剤。 3. 1， 3—チアゾ一ル化合物が、置換基を有していてもよい芳薩基で 4位が置換された 1 ,

3—チアゾール化合物である請求項 1又は 2記載の剤。

4. 1， 3—チアゾ一ル化合物が、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいアミノ基で 2位が置換された 1 , 3—チアゾ一ル化合物である請求項 1又は 2記載の剤。

5. 1， 3—チアゾール化合物が、式

〔式中、 R ¹〖お J素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基、

R ²は置換基を有していてもよいピリジル基、及び

R³は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。〕で表される化合物又はその塩である請求項 1又は 2記載の剤。

6. サイトカイン媒介疾患予防治麵である請求項 1又は 2記載の剤。

7. R¹は（i) 水素原子、

(ii) (：ト ₁₀アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C ₂— ₆アルキニル基、 C ₃— ₆シクロアルキル基、 C₆_₁₄7リール基又は C₇— ₁₆ァラルキル基

〔これらの基は、ォキソ、ハロゲン原子、（： ₃アルキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ハロゲンィ匕されていてもよいアルキル、ハロゲン化されていてもよい C₂—₆ァルケニル、カルボキシ C₂—₆アルケニル、ハロゲンィヒされていてもよい C₂— ₆アルキニル、ハロゲンィ匕されていてもよい C₃_₆シクロアルキル、 C₆一 ₁₄ァリール、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、アルコキシ一カルボニル— _₆アルコキシ、ヒドロキシ、 C₆_₁₄ァリ一ルォキシ、 C₇— ₁₆ァラルキルォキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよい —₆アルキルチオ、 C₆— ₁₄ァリールチオ、 C₇_₁₆ァラルキルチオ、ァミノ、モノ一丄アルキルァミノ、モノー C₆— ₁₄ァリールァミノ、ジ— ₆アルキルァミノ、ジ—C₆_₁₄ァリールァミノ、ホルミル、カルボキシ、

_₆アルキル一力ルポニル、 C₃_₆シクロアルキル一カルボニル、アルコキシ一力ルポニル、 c₆— ₁₄ァリール一力ルポ二ル、 c₇— ₁₆ァラルキル一カルボニル、 c₆— ₁₄ァリールォキシ—カルボ二ル、 C ₇— ₁₆ァラルキルォキシ—カルボニル、 5又は 6員複素環—カルボニル、力ルバモイル、チォカルバモイル、モノ— アルキル—カルバモィル、ジー ₆アルキル—力ルバモイル、 C₆_₁₄ァリール—カリレバモイル、 5又は 6員複素環カリレバモイル、 _₆アルキルスルホニル、 C₆— ₁₄ァリールスルホニル、

〇ト₆アルキルスルフィニル、 C₆_₁₄ァリールスルフィ二ル、ホルミルァミノ、 Ci-e アルキル一カルボニルァミノ、 C 6^ ₄ァリール一力ルポニルァミノ、アルコキシ一力ルポニリレアミノ、アルキルスルホニルァミノ、 C₆_₁₄ァリ一ルスルホニルァミノ、 Ci-eアルキル一カルポニリレオキシ、 C₆_₁₄ァリール一カルボ二ルォキシ

、アルコキシ一カルボニルォキシ、モノ一アルキル—力ルバモイルォキシ

、ジ一 Ci-eアルキル—カリレバモイルォキシ、 C₆_₁₄ァリ一ルー力ルバモイルォキシ、ニコチノィルォキシ、 1個の窒素原子と炭素原子に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ（この環状アミノは、 Ci— ₆アルキル、 C₆一 ₁₄ァリール、 _₆アルキル—カルボニル、 5ないし 10員芳香族複素環基及びォキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 10員芳香族複素環基、スルホ、スルファモイル、スルフイナモイル及びスルフエナモイルから成る群（置換基 A群）カゝら選ばれる置換基を有していてもよい〕、

(iii)上記の置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価の複素環基、

(iv) 式：一（C = 0)— R⁵、 —（C = 0)—〇R⁵、一（C=〇）— NR⁵R⁶、 —（C = S) -NHR⁵又は _S0₂_R⁷

(式中、 R⁵は①水素原子、②上記 (ϋ) に示したアルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、 C₃— ₆シクロアルキル基、 C₆— ₁₄ァリール基若しくは C?^ ₆ァラルキル基又は③上記 (iii) に示した複素環基を、 R⁶«TK素原子又は一 ₆アルキル基を、 R⁷は①上記 (ii) に示した — ₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂_₆ アルキニル基、 C₃— ₆シクロアルキル基、 C₆— ₁₄ァリール S¾しくは C₇— ₁₆ァラルキル基又は②上記 (iii) に示した複素環基を示す）で表されるァシル基、

(V)アミノ基（このアミノ基は、①上記 (ii) に示したアルキル基、 C₂— ₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、 C₃— ₆シクロアルキル基、 C₆— ₁₄ァリールしくは C ₇_₁₆ァラルキル基、②上記 (iii)に示した複素環基、③上記（iv)に示したァシル基及び ④上記の置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C i— ₆アルキリデン基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）、又は

(vi) 1個の窒素原子と炭素原子に、窒素原子、硫黄原子及素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員非芳香族環状ァミノ基（この環状アミノ基は、アルキル、（3₆_₁₄ァリール、 —₆アルキル一力ルポニル、 5ないし 10員芳¾^ 素環基及びォキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）を；

R²は上記の置換基 Α群から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基を； R³は ®g換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C₆_₁₄轉式又は縮合多環式の芳¾ ^化水素基又は ®E換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子に窒素原子、硫黄原子及び被素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員の芳香^ i素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価の芳香族複素環基を示す請求項 5記載の化合物。

8. R ¹カ^ Dハロゲン原子、ハロゲンィ匕されていてもよい C^— ₆アルキル、カルボキシ C ₂—₆アルケニル、ハロゲンィ匕されていてもよい C i-eアルコキシ、アルコキシ —カルボニル一 C i— ₆アルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一又はジ一アルキルァミノ、カルボキシ、 — 6アルコキシ一力ルポニル、モノー又はジ— アルキル一力ルバモイル、 C ₆_₁₄ァリール一力ルポニルァミノ、アルキレンジォキシ

、 C ₆アルキルチオ、 C _{6 1 4}ァリ一ルチオ、 C ₆アルキルスルフィニル、 C ₆— _{1 4} ァリーリレスルフィ二ル、 C i ₆アルキルスルホニル、 C e—i ₄ァリールスルホニル及びニトロから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C ₆_₁₄ァリール基、

②ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいじト₆アルキル、カルポキシ C ₂_₆アルケニル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、アルコキシ—カルボ二ル— _₆アルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ—又はジーアルキルァミノ、力ルポキシ、アルコキシ—力ルポニル、モノ—又はジ— アルキル一力ルバモイル及び C ₆_ i ₄ァリール一カルボニルァミノから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C ₈アルキル基、

③ハロゲン原子、ハロゲンィ匕されていてもよい C i-eアルキル、カルポキシ C _{2 6}アルケニル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、アルコキシ一力ルポ二ル— _₆アルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一又はジ一 _₆アルキルァミノ、カルボキシ、 — ₆アルコキシ—力ルポニル、モノ—又はジ— C i— ₆アルキル—力ルバモイリレ及び C ₆ i ₄ァリール一カルボニルァミノから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C _{3 6}シクロアルキル基、

④。ァ ₆ァラルキル基、

⑤炭素原子に窒素原子、硫黄原子及び避素原子から選ばれる 1 SXは 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 0員の芳香 ¾ 素環基、

⑥ C ₄ァリール、 — 6アルキル—カルポニル又はォキソを有していてもよい炭素原子に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 1 0員の非芳香^ t素環基、

⑦次の（1) 〜（7) から成る群から選ばれる置換基を 1又は 2個有していてもよいァミノ基〔（1) (：卜 ₆アルキル、（2) C₆— ₁₄ァリール、（3) C₇_₁₆ァラルキル、（4 ) 炭素原子窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員複素環基、（5)ノ\ロゲン原子、 ₆アルキル、アルコキシ、カルボキシ、 _₆アルコキシ一カルボニル、シァノ、テトラジン等から選ばれる置換基を 1ないし 3個それぞれ有していてもよいアルキル—力ルポニル、 C₃ —₆シクロアルキル一力ルポニル、 C₆— ₁₄ァリール一カルボニル、 C₇— ₁₆ァラルキル一カルボニル、 _₆アルキル一力ルバモイル又は 5あるいは 6員複素環—力ルポニル基、 (6) ハロゲン原子、アルキル、 ₆アルコキシ、カルボキシ、（^ アルコキシ—カルボニル、シァノ、ニトロ、モノ—若しくはジーアルキルァミノから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C₆_₁₄7リール一力ルバモイル基、 (7 ) ジ— _₆アルキルァミノ— — 6アルキリデン〕、又は

⑧カルボキシ基を示す請求項 5記載の剤。

9. R¹が Cj— ₆アルキルスルホニルを有していてもよい C₆—₁₄7リール基である請求項 5記載の剤。

10. R ²が置換基を有していてもよい 4—ピリジル基である請求項 5記載の剤。

11. R³が置換基を有していてもよい〇₆—₁₀ァリール基である請求項 5記載の剤。

12. R ³が置換基を有していてもよいフエニル基である請求項 5記載の剤。

13. R³がハロゲン原子、 — 3アルキレンジォキシ、ハロゲン化されていてもよい

— 6アルキル、カルポキシ C₂_₆アルケニル、ハロゲン化されていてもよい Ci-sァルコキシ、カルボキシ ₈アルコキシ、ヒドロキシ、 C₆— ₁₄ァリールォキシ、 C —e アルコキシ—力ルポニル、アルキル—カルボニルォキシ、モノ—又はジ— アルキルァミノ及びアルコキシ—力ルポニル— _₆アルコキシから成る群から選ばれる置換基を有してレ ^もよい C ₆ _丄 ₄ァリール基である請求項 5記載の剤。

14. R³がハロゲン原子及びアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいフエニル基である請求項 5記載の剤。

15. R¹力： -(C=0)-R⁵ 又は —（C = 0)— NR⁵R⁶ 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基、 ② じト ₆アルキルチオ、 C₆— ₁₄ァリ一ルチオ、 — ₆アルキルスルフィニル、 C₆— ₁₄ァリ —ルスルフィニル、〇ト₆アルキルスルホニル、 C₆_₁₄ァリ一ルスルホニル及びカルボキシから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C₆_₁₄ァリール基又は③ ハロゲン原子で置換されていてもよい〇卜₆アルキル基を、

R ²がピリジル基を、

R³がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル、ハロゲン化されていてもよい _₆アルコキシ及びカルボキシから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C ₆ _ i ₄ァリ一ル基を示す請求項 5記載の剤。

16. R¹が ωハロゲン原子、ハロゲンィ匕されていてもよいじト₆アルキル、カルボキシ C₂— ₆アルケニル、ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ、 ₆アルコキシ—カルボ二ル—C^eアルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ—又はジ— (^-6ァルキルァミノ、力ルポキシ、アルコキシ一カルボニル、モノ—又はジ— ァルキル—力ルバモイル及び c₆_₁₄ァリール—力ルポニルァミノから選ばれる置換基を 1ないし 5個それぞれ有していてもよい〇 ₈アルキル、 C₃_₆シクロアルキル又は C ₆一 ₁₄ァリール、

(ii) 5員複素環基、

(iii) (1) C — ₆アルキル、（2) C₆— ₁₄ァリール、 (3) C₇— ₁₆ァラルキル、（4) 6員複素環基及び（5) ハロゲン原子、 ₆アルキル、じト ₆アルコキシ、カルポキシ及び Cト ₆アルコキシ—カルボニルから選ばれる置換基を 1ないし 3個それぞれ有していてもよいアルキル一力ルポ二ル、 C₃—₆シクロアルキル一力ルポニル、 C₆_ ₁₄ァリール一カルボニル、 C₇— ₁₆ァラルキル一カルボニル、じェアルキル一力ルバモイル又は 5あるいは 6員複素環-カルポニルから選ばれる置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基、又はジ一アルキルア^ノ一Cト ₆アルキリデンを有していてもよいアミノ基、

(iv) アルキル—カルポニル又はォキソで置換されていてもよい 5又は 6員非芳環状アミノ基又は

(V) カルボキシ基を、

R ²がピリジル基を、

R³がハロゲン原子、（ ^3アルキレンジォキシ、ハロゲンィ匕されていてもよい (：丄― ₆アルキル、カルボキシ C₂— ₆アルケニル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、 C₇_₁₆ァラルキルォキシ及びアルキル—カルボニリレオキシから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していていもよい C ₆_ j。ァリール基（置換基として隣接する 2個のアルキル基が結合して 5員非芳誦炭素環を形成していてもよい ) を示す請求項 5記載の剤。

17. R¹がアルキルスルホニルを有していてもよい C ₄ァリール基を、 R² がピリジル基を、 R³がハロゲン原子を有していてもよい C₆— ₁₄ァリール基を示 TI青求項 5記載の剤。

18. 喘息、慢性閉塞 l4fjJ疾患 (COPD) 、アレルギー疾患、炎症、アジソン病、自己髓性溶血性貧血、全身性エリスマト一デス、クローン病、乾せん、リウマチ、脳出血、月鞭塞、頭部外傷、麵損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋^ S性側索硬化症、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症、毒血症、クローン病、潰瘍' fey昜炎、 1曼' (41市炎、斑市、肺サルコィドーシス、 J3絲吉核、悪液質、動脈硬化症、クロイツフェルト一ヤコブ病、ウィルス感染、アトピー性皮膚炎、エイズ脳症、 »、狭'！^、心筋梗塞、うつ血や ^全、月干炎、腎不全、腎炎、悪'隨瘍、移植、透析低血圧又は汎発' 14血管内凝固症候群の予防 ·治療剤である請求項 1又は 2 記載の剤。

19. 慢性関節リゥマチまたは変形性関節症の予防 ·治療剤である請求項 1又は 2記載の剤。

20. N—ェチル一[4一（4—メトキシフエニル） -5- (4一ピリジル）一1, 3 —チアゾール— 2—ィル]ァミン、

N—プロピル一 [4— (3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4—ピリジル）一1， 3 —チアゾール— 2一ィル]ァミン、

N—ブチル一 [4— (3, 5—ジメチルフエニル）一 5— （4一ピリジル）一 1, 3— チアゾ^ "ル— 2—ィル]ァミン、

N—ベンジル _[4— (3， 5—ジメチルフエニル）一 5— (4—ピリジル）一1, 3 —チアゾール—2—ィル]ァミン、 ·

N—プロピル一 [4— (4ーメトキシフエニル） -5- (4—ピリジル）一1, 3—チァゾール—2—ィル]ァミン、

N—イソプロピル一 [4— (4—メトキシフエニル）一5— (4—ピリジル）ー1， 3 —チアゾール— 2—ィル]アミン、 N— [4- (4—メトキシフエ二ル） -5- (4—ピリジル) —1， 3—チアゾ一ル _2_ィル] _Ν'—フエニルゥレア、

4-[[[4- (4—メ卜キシフエニル）一5— （4一ピリジル）一1, 3 _チアゾーリレ — 2—ィル]ァミノ]カルボニル]安息香酸、

メチル 4— [2— [4— （メチルチオ）フエ二ル]— 5— (4—ピリジル）一1, 3—チァゾ一ル— 4一ィル]フエニルエーテル、

4— [4一（3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4—ピリジル）一1, 3—チアゾール— 2—ィル]フエ二ルメチルスルフィド、

4-[4- (4—メトキシフエ二ル）一5— （4—ピリジル）一1, 3—チアゾ一ル一 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド、

4一 [4一（3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4—ピリジレ）一1, 3—チアゾ、一ル一 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド、

4-[4- (4—メトキシフエ二ル） -5- (4—ピリジル）一1， 3—チアゾールー 2—イリレ]フエ二ルメチルスルホン、

4— [4— (3, 5—ジメチレフェニリレ）一 5— (4—ピリジル）一 1, 3 _チアソ'一ルー 2—ィル]フエニルメチリレスルホン、

4-[4- (4—フルオロフェニル） —5— (4—ピリジル） —1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル]フエニリレメチルスルフィド、

4— [4一（4—クロ口フエニル） -5- (4—ピリジル）一1， 3—チアゾールー 2 —ィル]フエ二ルメチルスルフイド、

4— [4— (4—フルオロフェニル）一5— (4—ピリジル） _1， 3—チアゾ一ル一 2一ィル]フエ二ルメチルスルホキシド、

4— [4— (4—クロ口フエ二ル） -5- (4一ピリジル）一1， 3—チアゾール一2 —ィル]フエ二ルメチルスルホキシド、

4— [4— (4—フルオロフェニル） -5- (4—ピリジル）一 1， 3—チアゾ一ル一 2—ィル]フエ二ルメチルスルホン、

4— [4— (4—クロ口フエ二ル）一 5— （4—ピリジル）一1, 3—チアゾ一ル一 2 —ィル]フエ二ルメチルスルホン、

Ν— [4— （3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4—ピリジル) 一1, 3—チアゾ —ル一2—ィル] —Ν'—フエニルゥレア、

2—ヒドロキシ一 Ν— [4— (4—メトキシフエ二ル） -5- (4—ピリジル） -1,

3—チアゾ一ル— 2—ィル]プロピオンアミド、

4ー[4— (3， 4—ジメチルフエニル） -5- (4—ピリジル）一1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル]フエ二ルメチルスルフィド、

4_[4_ (3， 4—ジメチルフエニル）一 5— (4—ピリジル）一1， 3—チアゾ一ルー 2一ィル]フエニリレメチルスルホキシド、

4-[4- (3， 4—ジメチルフエニル） -5- (4—ピリジル） -1, 3—チアゾールー 2—イリレ]フエ二ルメチルスルホン、

2—ヒドロキシ一 Ν— [4— （4—メトキシフエ二ル） -5- (4—ピリジル）ー1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル]ァセトアミド、

4-[[[4- (3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4—ピリジル）一1, 3—チアゾ —ル— 2—ィル]ァミノ]力ルポ二ル]安息香酸、

3_[[[4— （3, 5—ジメチルフエニル） -5- (4一ピリジル）一 1， 3—チアゾール— 2—ィル]ァミノ]力ルポニル]安息香酸、

4- (4—フルオロフェニル）一2—フエニル一 5— (4—ピリジル）一1， 3—チァゾ—ル、

メチル 4一 [4— (3—メチルフエニル） -5- (4一ピリジル）一1, 3_チアゾール— 2—ィル] フエニルスルフイド、

メチル 4— [4- (3—メチルフエニル） -5- (4—ピリジル）一1, 3—チアゾ —ル—2—ィル] フエニルスルホキシド、

メチル 4— [4一（3—メチルフエニル） -5- (4一ピリジル）一1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル] フエニルスルホン、又はその塩。

21. 哺乳動物に対して、 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1， 3—チアゾール化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする Ρ 38 MAPキナーゼ阻害方法。

22. 哺乳動物に対して、 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1, 3—チアゾ一ル化合物又はその塩（ただし、式

〔式中、 A rは芳香環の炭素原子を介してチアゾール環に結合する無置は置換ァリール基を、 R〖お素原子、ァシル基又は芳香環の炭素原子を介して窒素原子に結合する炭素数 1 0個以下の 1価の芳観基を示す。〕で表される化合物又はその塩を除く）あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする TN F—ひ産生阻害方法。

2 3. 哺乳動物に対して、 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1 , 3—チアゾール化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする喘息、慢性閉塞 (C OPD) 、アレルギー疾患、、炎症、アジソン病、自己舰性溶血性貧血、全身性エリスマト一デス、クローン病、乾せん、リゥマチ、脳出血、 , 頭部外傷、龍損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルッ八ィマ一病、パーキンソン病、性側索硬化症、糖尿病、関節炎、骨«症、毒血症

、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢' I4M炎、肺サルコイドーシス、肺糸镞、悪液質、動脈硬化症、クロイツフェルト—ヤコブ病、ウィルス感染、アトピー性皮膚炎、エイズ脳症、 ¾»、 , 心筋梗塞、うつ血性全、肝炎、腎不全、腎炎、悪 '1«瘍、移植、透析低血圧又は汎発性血管内凝固症候群の予防 .治療方法。

2 4. 哺乳動物に対して、 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1 , 3—チアゾール化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする慢性関節リウマチ又は変形性関節症の予防 .治療方法。

2 5. p 3 8 MAPキナーゼ阻害剤を製造するための 5位が置換基を有していてもよぃピリジル基で置換された 1 , 3一チアゾール化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用。

2 6. TN F - a産生阻害剤を $ ^するための 5位が置換基を有してレ ^てもよいピリジル基で置換された 1， 3—チアゾール化合物又はその塩（ただし、式

〔式中、 A rは芳香環の炭素原子を介してチアゾール環に結合する無置は置換ァリール基を、 RttTK素原子、ァシル基又は芳香環の炭素原子を介して窒素原子に結合する炭素数 1 0個以下の 1価の芳香族基を示す。〕で表される化合物又はその塩を除く）あるいはそのプロドラッグの使用。

2 7. 喘息、慢性閉塞 'I4J3市疾患 (C O P D) 、アレルギー疾患、、炎症、アジソン病、自己艘性溶血性貧血、全身性エリスマト一デス、クローン病、乾せん、リウマチ、脳出血、 , 頭部外傷、損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋^ i性側索硬化症、糖尿病、関節炎、骨 a¾症、毒血症、クローン病、潰瘍性易炎、慢倒 ΐ炎、肺サルコィドーシス、 ΦΙ镞、悪液質、動脈硬化症、クロイツフェルト一ヤコブ病、ウィルス感染、アトピー性皮膚炎、エイズ脳症、醒炎、狭 ' 、心筋梗塞、うつ血性' 全、肝炎、腎不全、腎炎、 m, 移植、透析低血圧又は识 ' (Ml管内凝固症候群の予防 ·治療剤を製造するための 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1， 3—チアゾール化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用。

2 8. 慢性関節リゥマチ又は変形性関節症の予防 ·治療剤を製造するための 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1 , 3—チアゾール化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用。