JP2008509923A - Ａｔｐ利用酵素のチアゾールベースのインヒビター - Google Patents

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Abstract

ＡＴＰ利用酵素阻害活性を示す２−アミド−４−置換−アリール−チアゾール系化合物、ＡＴＰ利用酵素阻害活性を示す化合物を使用する方法、およびＡＴＰ利用酵素阻害活性を示す化合物を含有する組成物が開示されている。また、少なくとも１種の薬学的に受容可能なビヒクルと本開示の少なくとも１種の化学物質の治療有効量とを含有する薬学的組成物も、提供されている。また、少なくとも１種の薬学的に受容可能なビヒクルと本開示の少なくとも１種の化学物質の治療有効量とを含有する薬学的組成物と；該組成物を使用して哺乳動物を処置する説明書とを含むパッケージされた薬学的処方物も提供されている。

Description

本願は、米国仮特許出願番号６０／６０８，８３４（これは、２００４年９月１０日に出願された）；および米国仮特許出願番号６０／６０１，２６６（これは、２００４年８月１３日に出願された）から優先権を主張している。これらの出願の各々の内容は、全ての目的について、本明細書中で参考として援用されている。
ＡＴＰ利用酵素（ＡＴＰ−ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）分子から生体分子（例えば、タンパク質または炭水化物）へのリン酸基の転移を触媒する。ＡＴＰ利用酵素の例には、シンターゼ、リガーゼ、およびキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。
プロテインキナーゼは、広範な細胞過程（シグナル変換、代謝、細胞周期進行、細胞骨格再構築および細胞運動、アポトーシス、および分化が挙げられる）の制御に関与する機能的および構造的に関連する酵素の大きなファミリーを包含する。一般に、プロテインキナーゼは、リン酸を含む分子（例えば、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）およびＡＴＰ）から他のタンパク質への負に帯電したリン酸基の付加を触媒することによって、タンパク質活性を制御する。タンパク質リン酸化は順に、標的タンパク質の機能を変調または調節し得る。タンパク質リン酸化は、発達の間の細胞間通信、生理反応およびホメオスタシス、ならびに神経系および免疫系の機能において役割を果たすことが公知である。
タンパク質の調節されていないリン酸化は、主要な疾患（例えば、アルツハイマー病、脳卒中、糖尿病、肥満、炎症、癌、および関節リウマチ）の原因であることまたはそれらの病因に関連することが公知である。調節解除されたプロテインキナーゼ活性およびプロテインキナーゼの過剰発現は、多くの重要なヒト障害の病態生理に関与している。さらに、プロテインキナーゼの遺伝的変異は多くの障害に関与し、そして多くの毒素および病原は細胞内タンパク質のリン酸化を変化することによってそれらの効果を発揮する。
したがって、ＡＴＰ利用酵素（例えば、プロテインキナーゼ）は、ヒト疾患の処置に対して興味深い広範なクラスの薬理学的標的を示す。したがって、ＡＴＰ利用酵素の機能を選択的に阻害する化合物の同定および開発は、相当興味深いものである。
ＡＫＴ／プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）は、ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路における中心的なキナーゼであり、この経路は、細胞生存およびアポトーシス、またはプログラム細胞死を調節する（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。このＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、多くの因子（血小板由来成長因子およびインスリン様成長因子−１のような成長因子が挙げられる）によって活性化され、この活性化は、ＰＩ３Ｋ活性を誘導してその生成物であるホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸（ＰＩＰ３）のレベルを増加させること、およびその後のＡＫＴのそのプレクストリンホモロジー（ｐｌｅｋｓｔｒｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇｙ）（ＰＨ）ドメインを介するＰＩＰ３に富む膜への漸増に関与する（非特許文献４）。ＡＫＴは、リン酸化を介して引き続き活性化され、その２つの調節部位はＴｈｒ３０８およびＳｅｒ４７３である。腫瘍サプレッサＰＴＥＮはタンパク質でありかつＰＩＰ３の３’リン酸を除去することによってＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路をネガティブに調節する脂質ホスファターゼである。ＡＫＴについて３種のアイソフォーム（ＡＫＴ１（ＰＫＢα）、ＡＫＴ２（ＰＫＢβ）およびＡＫＴ３（ＰＫＢγ））が存在する。
多数の証拠の線が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路をヒト疾患（特に、癌）に結び付けている（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。ＡＫＴは、多くのヒト腫瘍で差次的に過剰発現され（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）、ＡＫＴ１およびＡＫＴ２は、数種の癌の型で増幅されることが示されている（非特許文献１２；非特許文献１３）。さらに、ヒト癌におけるＡＫＴ活性化は、他の方法（腫瘍サプレッサＰＴＥＮの変異が挙げられる）によって生じることが実証されている（非特許文献１４；非特許文献１５）。ＰＴＥＮ喪失の１つの結果は、ＡＫＴの活性化過剰および下流ＡＫＴ基質（ＢＡＤ、ＦＯＸＯタンパク質およびＧＳＫ３）のリン酸化である。ＡＫＴ１の欠失は、ＰＴＥＮヌルマウスの胚幹細胞の積極的成長遺伝子型を逆転することが示されている（非特許文献１６）。ＰＴＥＮ遺伝子における機能喪失変異は、散発性多形グリア芽腫、黒色腫、前立腺癌および子宮内膜癌の間で極めて一般的であり、乳癌、肺癌およびリンパ腫のかなりの割合がＰＴＥＮ変異を有する（非特許文献１７；非特許文献６）。クラス１Ａ ＰＩ３Ｋのｐ１１０α触媒サブユニットをコードするＰＩＫ３ＣＡの変異は、ＰＩ３Ｋの変異の活性化を生じる（非特許文献１８）。ＰＩＫ３ＣＡは、結腸直腸腫瘍、胃の腫瘍、乳房の腫瘍および特定の脳腫瘍で見られる体細胞変異を伴う、もっとも高度に変異されるオンコジーンの１つであるようである（非特許文献１８およびその参考文献）。同時に、これらのデータは、ＡＫＴが腫瘍生物学において重要な役割を果たすこと、および３つのＡＫＴアイソフォームが異なる機能を果たし得ること；したがって、ＡＫＴアイソザイムの１つ以上の選択的阻害が癌治療に対する生産的アプローチであり得ることを示す。
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のブロックは、腫瘍細胞の増殖を阻害し、アポトーシスに関してそれらを感作し得る。従来の化学療法に対する多くの型の癌の耐性は、首尾よい癌処置を損なう主要な因子であり、阻害のためにＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を標的することが、化学療法耐性を克服するためのストラテジーとして研究されている（非特許文献１９；非特許文献８；非特許文献２０；非特許文献２１）。したがって、従来の標的療法および細胞傷害性抗増殖療法および標的抗脈管形成療法は、ＡＫＴインヒビターの予備アポトーシス機構（ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を補完する。
多くの癌が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の活性化に関連しており、それらとしては、多形グリア芽腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、黒色腫、消化管癌、肺癌、 腎細胞癌、甲状腺癌、リンパ様癌、前立腺癌および膵癌が挙げられるが、これらに限定されない（非特許文献７；非特許文献２２；非特許文献２３）。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路の不適切な活性化はまた、糖尿病および自己免疫のような疾患の発症に関連している。
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路はまた、正常組織の成長および生存に機能し、正常な生理中に調節されて細胞および組織の機能を制御し得る。したがって、正常細胞の望ましくない増殖および生存は、多くの障害（例えば、延長されたもしくはアップレギュレートされた免疫応答をもたらす細胞集団の延長された拡大および生存に関連する免疫細胞の障害）を生じ得る。例えば、Ｔリンパ球およびＢリンパ球は、Ｉｌ−２がＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を活性化するように同族の抗原または成長因子に応答し、免疫応答の間に抗原特異的なリンパ球クローンの生存を維持することに関与する。リンパ球および他の免疫細胞が不適切な自己抗原もしくは外来抗原に応答するかまたは他の異常が延長された活性化をもたらす条件下で、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、正常な機構を妨げる重要な生存シグナルに寄与し、それによって、免疫応答が活性化された細胞集団のアポトーシスを介して終結される。多発性硬化症および関節炎のような自己免疫条件において自己抗原に応答するリンパ球集団の発現を示すかなりの量の証拠が存在する。外来抗原に不適切に応答するリンパ球集団の発現は、アレルギー性応答および喘息のような別の条件セットの特徴である。
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が役割を果たし得る正常細胞の不適切な発現、成長、増殖、過形成および生存の他の例としては、アテローム性動脈硬化症、心筋症および糸球体腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。
細胞成長および生存における役割に加えて、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、インスリンによるするコース代謝の制御に機能する。結果として、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ活性の調節因子もまた、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵の不全が存在する疾患（例えば、糖尿病、代謝疾患および肥満）における有用性を見出し得る。
ＡＫＴは、ウイルスオンコジーンとして最初に同定された（非特許文献２４）。多くの研究によって、多くのウイルスのライフサイクルにおけるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の役割が示されてきた。いくつかのウイルスタンパク質は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を活性化し、したがって、ウイルス複製に有利な環境を提供することが示されている。これらとしては、ＨＩＶのＴａｔタンパク質（非特許文献２５）、Ｂ型肝炎ウイルスのプロテインＸ（非特許文献２６）、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ａ（非特許文献２７）、ヒトサイトメガロウイルス（非特許文献２８）、およびエプスタイン−バーウイルス（非特許文献２９）が挙げられる。
Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３８５：５４４−５４８（１９９７） Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５：６２８−６３０（１９９７） Ｄｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７５：６６１−６６５（１９９７） Ｈｅｍｍｉｎｇｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：５３４（１９９７） ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２：４８９−５０１（２００２） Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ４：２５７−２６２（２００３） ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒ，２００２ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．２，４８９−５０１ Ｂｅｌｌａｃｏｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｙ，３，２６８−２７５（２００４） Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５９：４３１−４３７（２００１） Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：２３２４−２３３０（２０００） Ｎａｋａｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２１５２８−２１５３２（１９９９） Ｓｔａａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：５０３４−５０３７（１９８７） ＮｉｃｈｏｌｓｅｎおよびＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ １４，３８１−３９５（２００２） Ｄｉ ＣｒｉｓｔｏｆａｎｏおよびＰａｎｄｏｌｆｉ，Ｃｅｌｌ １００：３８７−３９０（２０００） Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６：６１９９−６２０４（１９９９） Ｓｔｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２２：３８４２−３８５１（２００２） ＣａｎｔｌｅｙおよびＮｅｅｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６，４２４０−４２４５（１９９９） Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ７：５６１−５７３（２００５） ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，Ｎａｔｕｒｅ，４２８，２６７−２６９（２００４） Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅ ５，２３４−２４８（２００２） Ｂｉａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２２，２８１２−２８２２（２００３） Ｇｒａｆｆ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，６，１０３−１１３（２００２） Ｂｏｎｄａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃ．Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ １，９８９−９９７（２００２） Ｂｅｌｌａｃｏｓａ ｅｔ ａｌ．１９９１ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５４，２７４−２７７ Ｂｏｒｇａｔｔｉ ｅｔ ａｌ．１９９７，Ｅｕｒ．Ｊ．ｉｍｍｕｎｏｌ．２７，２８０５−２８１１ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，１６９６９−１６９７７ Ｈｅ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６，９２０７−９２１７ Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５，６０２２−６０３２ Ｍｏｏｄｙ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７９，５４９９−５５０６
従って、ＡＴＰ利用酵素（例えば、プロテインキナーゼ）は、ヒトの疾患を処置するのに重要な広範囲の種類の薬理学的標的に相当する。従って、ＡＴＰ利用酵素の機能を選択的に阻害する化合物の同定および開発は、相当に興味を持たせるものである。
式Ｉの化合物から選択される少なくとも１種の化学物質、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよび混合物が提供されている：
Figure 2008509923
 ここで、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびＡｒから選択される；
Ａｒは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される；
Ｌは、Ｃ０〜Ｃ４アルキレン、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−；および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−から選択される；
Ｗは、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される；
Ｑは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される；そして
Ｚは、アルキル、および置換アルキルから選択されるが、
但し、
Ｑが必要に応じて置換したピリジン−３−イルであり、Ｌが共有結合であり、Ｗが３−メチルフェニルであり、Ｒ３が必要に応じて置換したピリジン−４−イルであるとき、Ｚは、メチルではない；
Ａｒがピリジン−４−イルであり、Ｗが水素であり、そしてＱが、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル、および置換フェネチルから選択されるとき、Ｚは、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択されない；
Ａｒが２−オキソ−（３−ヒドロキノリル）であり、Ｗが水素であり、Ｚがメチルであるとき、Ｑは、フェニルではない；
Ｗが２−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イルおよび２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イルから選択され、Ａｒが３−メチルフェニルであり、Ｚがメチルであるとき、Ｑは、ピリジン−３−イルまたは６−メチルピリジン−３−イルではない；
Ａｒは、置換ピリドンまたはベンゾイルオキシピリジンではない；
Ｒ１またはＲ２のいずれかが水素であるとき、Ａｒは、４−ピバロイルオキシフェニルではない；
Ｑは、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール環で縮合されたヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルではない；
Ｚが低級アルキルまたは３−モルホリノプロピルであるとき、Ａｒは、フェニル、４−メトキシフェニル、または２，５−ジメトキシフェニルではない；
Ａｒがピリジニルであり、Ｌが共有結合であり、Ｚが水素たまはメチルであり、そしてＷが、１個のメトキシ、メチル、クロロ、フルオロ、クロロまたはｔ−ブチルで置換されたフェニルであるとき、Ｑは、メチルではない；そして
Ａｒが４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｌが共有結合であり、Ｚがプロピルであり、そしてＱが１−シアノ−２−ヒドロキシ−プロパ−１−エニルであるとき、Ｗは、水素ではない。
また、少なくとも１種の薬学的に受容可能なビヒクルと本開示の少なくとも１種の化学物質の治療有効量とを含有する薬学的組成物も、提供されている。
また、少なくとも１種の薬学的に受容可能なビヒクルと本開示の少なくとも１種の化学物質の治療有効量とを含有する薬学的組成物と；該組成物を使用して哺乳動物を処置する説明書とを含むパッケージされた薬学的処方物も提供されている。
また、少なくとも１種の疾患の処置を必要とする患者における少なくとも１種の疾患を処置する方法も提供されており、該方法は、該患者に、本開示の少なくとも１種の化学物質の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明の追加実施形態は、以下の記述で示されているか、あるいは本発明の実施により習得され得る。
特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを示す全ての数値または表現は、いずれの場合にも、「約」との用語により修飾されることが理解できるはずである。従って、以下の明細書および添付の請求の範囲で述べた数値パラメータは、他にそうでないことが示されていない限り、近似値であり、これは、それらの各個の試験測定で見られる標準偏差に依存して、変わり得る。少なくとも、この請求の範囲の等価物の原則の適用に限定しようとするのではなく、請求項で示された各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効数字の数に照らして、通常の端数計算技術を適用することにより、解釈すべきである。
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカルを意味し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール基（これらは、本明細書中で定義した）である。代表例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルカニル」とは、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された飽和または不飽和で直鎖または環状のアルキル基を意味する。典型的なアルカニルには、メタニル；エタニル；プロパニル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル）；ブタニル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（第二級ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」とは、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する飽和または不飽和で直鎖または環状のアルキル基を意味する。この基は、この二重結合の周りで、シスまたはトランスのいずれかの立体配座であり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル（例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル）；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル（例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルケニル基は、２個〜２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、２個〜６個の炭素原子を有する。
「アルコキシ」とは、−ＯＲラジカルを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール基（これらは、本明細書中で定義した）を表わす。代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシラジカルを表わし、ここで、アルコキシは、本明細書中で定義したとおりである。
「アルキル」とは、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された飽和または不飽和で直鎖または環状の一価炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基には、メチル；エチル（例えば、エタニル、エテニル、エチニル）；プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル）；ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル」との用語は、具体的には、任意の飽和度または飽和レベルを有する基（すなわち、炭素−炭素単結合だけを有する基、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、および炭素−炭素単結合、二重結合および三重結合の混合物を有する基）を含むと解釈される。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」との表現が使用される。特定の実施形態では、アルキル基は、１個〜２０個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を含有し、これは、低級アルキル基と呼ばれている。
「置換アミノ」との用語は、−ＮＨＲｄ基または−ＮＲｄＲｄ基を意味し、ここで、各Ｒｄは、別個に、以下から選択される：アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、およびスルホニル。代表例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒラジカルを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール基（これらは、本明細書中で定義した）である。代表例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「スルフィニル」とは、−Ｓ（Ｏ）Ｒラジカルを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール基（これらは、本明細書中で定義した）である。代表例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「スルファニル」とは、−ＳＲラジカルを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール基（これらは、本明細書中で定義した）である。代表例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」とは、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する飽和または不飽和で直鎖または環状のアルキル基を意味する。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロピニル（例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル）；ブチニル（例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルキニル基は、２個〜２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、３個〜６個の炭素原子を有する。
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルを意味する。
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール基（これらは、本明細書中で定義した）から選択されるか、あるいは、必要に応じて、ＲおよびＲ’は、ＲおよびＲ’が結合する窒素原子と一緒になって、１個またはそれ以上の複素環または置換複素環を形成する。
「アリール」は、以下を包含する：
５員および６員炭素環式芳香環（例えば、ベンゼン）；
二環式環系であって、ここで、少なくとも１個の環は、炭素環式芳香族である（例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン）；および
三環式環系であって、ここで、少なくとも１個の環は、炭素環式芳香族である（例えば、フルオレン）。
例えば、アリールには、１個またはそれ以上のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する５員〜７員ヘテロシクロアルキル環に縮合した５員および６員炭素環式芳香環が挙げられる。これらの環の１個だけが炭素環式芳香環であるこのような縮合二環式環系について、結合点は、この炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環であり得る。置換ベンゼン誘導体から形成され環原子において遊離の原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。遊離の原子価を有する炭素原子から水素原子を除去することにより、その名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカルから誘導された二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イリデン」を加えることにより、命名される（例えば、２個の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称する）。しかしながら、アリールは、いずれの様式でも、ヘテロアリール（これは、以下で別々に定義する）を包含せず、ヘテロアリールと重複しない。それゆえ、もし、１個またはそれ以上の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環と縮合されるなら、得られた環系は、以下で定義するように、アリールではなく、ヘテロアリールである。
「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリール基で置き換えた非環式アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図されている場合、アリールアルカリル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルとの術語が使用される。特定の実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜３０）アリールアルキルであり得る（例えば、このアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ１〜１０）であり得、そのアリール部分は、（Ｃ６〜２０）であり得る）。
「アリールオキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒラジカルを意味し、ここで、Ｒは、アリールおよび置換アリール（これらは、本明細書中で定義した）から選択される。
「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ラジカルを意味する。
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを意味する。
「開裂」とは、化学結合の切断を意味し、これは、特に明記しない限り、化学または酵素反応または機構には限定されない。
その化学構造および化学名が競合するとき、その化学構造は、この化合物の素性を決定する。本開示の化学物質は、１個またはそれ以上のキラル中心および／または二重結合を含有し得、従って、立体異性体（例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオマー）として、存在し得る。従って、相対的な立体配置と共に、全体としてまたは部分的に描写された本明細書の範囲内の任意の化学構造は、図示された化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体（立体異性的に純粋な形状（（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオマー的に純粋）および鏡像異性体と立体異性体との混合物を含めて）を含む。鏡像異性体と立体異性体との混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、その鏡像異性成分または立体異性成分に分割できる。
式Ｉの化合物には、式Ｉの化合物の光学異性体、ラセミ化合物、およびそれらの他の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。これらの状況では、単一の鏡像異性体またはジアステレオマー（すなわち、光学活性形状）は、不斉合成により、またはラセミ化合物の分割により、得ることができる。これらのラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤を使用する結晶化、あるいはクロマトグラフィー（これは、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用する）のような通常の方法により、達成できる。それに加えて、式Ｉの化合物は、二重結合を備えた化合物のＺ−およびＥ−形状（すなわち、シス−およびトランス−形状）を含む。式Ｉの化合物が種々の互変異性体形状で存在している場合、本開示の化学物質は、この化合物の全ての互変異性体形状を含む。
本開示の化学物質には、式１の化合物、およびそれらの全ての薬学的に受容可能な形態が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で列挙された化合物の薬学的に受容可能な形態には、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、結晶形状（多形物および包接化合物を含めて）、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書中で記述された化合物は、薬学的に受容可能な塩の形状である。それゆえ、「化学物質」との用語はまた、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物を包含する。
「キレート」との用語は、化合物が２個（またはそれ以上）の点で金属イオンに配位することにより形成される化学物質を意味する。
「非共有結合錯体」との用語は、化合物と他の分子との相互作用により形成された化学物質を意味し、ここで、共有結合は、この化合物と分子との間で形成されない。例えば、錯化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（これはまた、イオン結合とも呼ばれる）を介して、起こり得る。
上で述べたように、プロドラッグ（例えば、式Ｉの化合物のエステルまたはアミド誘導体）もまた、化学物質の範囲内に入る。「プロドラッグ」との用語には、患者に投与したとき、例えば、このプロドラッグの代謝的プロセシングによって、式Ｉの化合物となる任意の化合物が挙げられる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中の官能基（例えば、アルコールまたはアミド基）の酢酸塩、フマル酸塩および安息香酸塩などの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
「溶媒和物」との用語は、溶媒と化合物との相互作用により形成された化合物を意味する。適当な溶媒和物は、薬学的に受容可能な溶媒和物（例えば、水和物（一水和物および半水和物を含めて））がある。
「結合」とは、２個の原子間の共有結合を意味する。
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルを意味する。
「シクロアルキル」とは、飽和または不飽和（芳香族ではないものの）環状アルキル基を意味する。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「シクロアルカニル」、「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」との術語が使用される。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導された基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、このシクロアルキル基は、Ｃ３〜１０シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）であり得る。
「疾患」とは、任意の疾患、障害、病態、症状および徴候を意味する。
「酵素」とは、全体的にまたは大部分タンパク質から構成される任意の天然に存在するまたは合成高分子物質を意味し、これは、多少特異的に、１つまたはそれ以上の生化学反応を触媒する。酵素が作用する物質は、「基質」と呼ばれ、これに対して、酵素は、特異的な結合または「活性部位」または「触媒ドメイン」を有する。酵素はまた、筋繊維のような高分子構造に作用できる。
「延長型放出」とは、本開示の化学物質の遅延された、ゆっくりとした、一定時間にわたる、連続した、不連続の、あるいは持続した放出を与える剤形を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
「ヘテロアリール」は、以下を包含する：
５員〜７員芳香族単環式環であって、これは、１個またはそれ以上、例えば、１個〜４個、あるいは特定の実施形態では、１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有し、残りの環原子は、炭素である；および
二環式ヘテロシクロアルキル環であって、これは、１個またはそれ以上、例えば、１個〜４個、あるいは特定の実施形態では、１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有し、残りの環原子は、炭素であり、ここで、少なくとも１個のヘテロ原子は、芳香環内に存在している。
例えば、ヘテロアリールには、５員〜７員シクロアルキル環に縮合した５員〜７員ヘテロシクロアルキル芳香環が挙げられる。これらの環の１個だけが１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有するこのような縮合二環式ヘテロアリール環系について、結合点は、このシクロアルキル環のヘテロ芳香環であり得る。このヘテロアリール基内のＳおよびＯ原子の全数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。特定の実施形態では、このヘテロアリール基内のＳおよびＯ原子の全数は、２より多くない。特定の実施形態では、この芳香族複素環内のＳおよびＯ原子の全数は、１より多くない。ヘテロアリール基の例には、（優先順１を割り当てた連鎖位置から番号を付けて）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。遊離の原子価を有する原子から水素原子を除去することにより、その名称が「−イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルから誘導された二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イリデン」を加えることにより、命名される（例えば、２個の結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンと称する）。ヘテロアリールは、上で定義したアリールを包含せず、アリールと重複しない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、ピラジン、ベンゾチアゾール、イソオキサゾール、チアジアキサゾール、およびチアゾールから誘導されたものであり得る。
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をヘテロアリール基で置き換えた非環式アルキル基を意味する。特定アルキル部分が意図されている場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルとの術語が使用される。特定の実施形態では、このヘテロアリールアルキル基は、６員〜３０員ヘテロアリールアルキルであり得る（例えば、このヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、１員〜１０員であり得、そのヘテロアリール部分は、５員〜２０員ヘテロアリールであり得る）。
「ヘテロシクロアルキル」とは、通常、３個〜７個の環原子を有し、１個〜３個のヘテロ原子（これは、別個に、酸素、イオウおよび窒素から選択される）だけでなく前述のヘテロ原子の少なくとも１個を含む組み合わせに加えて、少なくとも２個の炭素原子を含有する単一脂肪族環を意味する。適当なヘテロシクロアルキル基には、例えば、（優先順１を割り当てた連鎖位置から番号を付けて）、２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、および２，５−ピペリジニルが挙げられる。モルホリニル基もまた考慮され、これには、２−モルホリニルおよび３−モルホリニル（酸素を優先順１に割り当てて番号を付けて）が挙げられる。置換ヘテロシクロアルキルには、また、１個またはそれ以上のオキソ（＝Ｏ）またはオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系（例えば、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニル）が挙げられる。
「脱離基」とは、求核試薬により置換できる原子または基を意味し、これには、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード）、アルコキシカルボニル（例えば、アセトキシ）、アリールオキシカルボニル、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどが挙げられる。
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るが起こらなくてもよいこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。
「薬学的に受容可能な」とは、動物（さらに特定すると、ヒト）で使用するために、連邦政府または州政府の監督官庁により認可されたか認可可能であること、あるいは、米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方で列挙されていることを意味する。
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能である塩であって、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、以下が挙げられる：（１）酸付加塩であって、これは、以下の酸で形成される：無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など；または（２）親化合物エーテル中に存在している酸性プロトンを金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン）で置き換えるか有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなど）と配位したかいずれかのときに形成される塩。
「薬学的に受容可能な賦形剤、キャリアまたは補助剤」とは、本開示の少なくとも１種の化学物質と共に投与できる賦形剤、キャリアまたは補助剤であって、この化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与したとき、それらの薬理活性を破壊せず、そして非毒性であるものを意味する。
「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、本開示の少なくとも１種の化学物質が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤またはキャリアを意味する。
「プロドラッグ」とは、治療に有効な化合物を生成するために体内での変質を必要とする治療に有効な化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、親化合物に変換されるまで、薬理学的に不活性であり得る。
「プロ部分」とは、薬剤分子内の官能基をマスクするのに使用するとき、その薬剤をプロドラッグに変換する形態の保護基を意味する。例えば、このプロ部分は、インビボで酵素的または非酵素的手段により開裂される結合を介して、この薬剤に結合できる。
「保護基」とは、分子内の反応性基に結合したとき、その反応性を遮蔽、低下または阻止する一群の原子を意味する。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄ ｅｄ．１９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」、Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）で見られる。代表的なアミノ保護基の例には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、第三級ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシ保護基には、そのヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されたもの（例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルだけでなく、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「プロテインキナーゼ」、「キナーゼ」および「ヒトプロテインキナーゼ」とは、タンパク質内の１個またはそれ以上のヒドロキシル基またはフェノール基をリン酸化する任意の酵素を意味し、ＡＴＰは、ホスホリル−基ドナーである。
「立体異性体」とは、空間内の構成原子の配列が異なる異性体を意味する。互いに鏡像であり光学活性である立体異性体は、鏡像異性体と呼ばれ、また、互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれる。
「被験体」には、哺乳動物（例えば、ヒト）が挙げられる。「ヒト」および「被験体」との用語は、本明細書中にて、交換可能に使用される。
「置換」とは、１個またはそれ以上の水素原子を、それぞれ別個に、同一または異なる置換基で置き換えた基を意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ３３、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ３３、−ＳＲ３３、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ３３Ｒ３４、＝ＮＲ３３、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３３、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３３）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３３）（ＯＲ３４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３５Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３５Ｃ（ＮＲ３３）ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｃ（ＮＲ３３）ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３５Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、および−Ｓ（Ｏ）Ｒ３３であって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲンである；各Ｒ３３およびＲ３４は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５であるか、あるいは、必要に応じて、Ｒ３３およびＲ３４は、Ｒ３３およびＲ３４が結合する原子と一緒になって、１個またはそれ以上のシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール環を形成する；そしてＲ３５およびＲ３６は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、必要に応じて、Ｒ３５およびＲ３６は、Ｒ３５およびＲ３６が結合する窒素原子と一緒になって、１個またはそれ以上のシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、第三級アミンまたは芳香族窒素は、１個またはそれ以上の酸素原子で置換され得、対応する窒素酸化物を形成する。
特定の実施形態では、置換アリールおよび置換ヘテロアリールには、以下の置換基の１個またはそれ以上が挙げられる：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜３アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ３５Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、Ｃ５〜１０アリール、置換Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１〜３アシル、−ＳＲ３３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３５Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ３４、および−Ｃ（ＮＲ３５）ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ３〜８シクロアルキル、および置換Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル（これらは、本明細書中で定義した）。
特定の実施形態では、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルには、以下の置換基の１個またはそれ以上が挙げられる：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＲ３５Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、Ｃ５〜１０アリール、置換アルキル、置換Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１〜３アシル、−ＳＲ３３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３５Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ３４、および−Ｃ（ＮＲ３５）ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ３〜８シクロアルキル、および置換Ｃ３〜８シクロアルキル（これらは、本明細書中で定義した）。
特定の実施形態では、置換アルキルには、以下の置換基の１個またはそれ以上が挙げられる：Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ３３Ｒ３４、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−ＳＲ３３、Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ３５Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、Ｃ５〜１０アリール、置換Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１〜３アシル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３５Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ３４、および−Ｃ（ＮＲ３５）ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ３〜８シクロアルキル、および置換Ｃ３〜８シクロアルキル（これらは、本明細書中で定義した）。
特定の実施形態では、置換アルケニルには、以下の置換基の１個またはそれ以上が挙げられる：Ｃ１〜８アルキル、置換Ｃ１〜８アルキル、Ｃ５〜１０アリール、置換Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、置換Ｃ３〜８シクロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、および置換シクロヘテロアルキルアルキル（これらは、本明細書中で定義した）。
「治療有効量」とは、疾患、あるいは疾患または障害の臨床症状の少なくとも１つを処置するために被験体に投与したとき、この疾患、障害または症状に対するこのような処置に影響を与えるのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、その化合物、疾患、障害、および／または疾患または障害の症状、疾患、障害、および／または疾患または障害の症状の重症度、処置される被験体の年齢、および／または処置される被験体の体重に依存して、変えることができる。任意の特定の場合における適当な量は、当業者に容易に明らかとなるか、あるいは常套的な実験により決定できる。
任意の疾患または障害を「処置する」または「処置」とは、疾患、障害、あるいは疾患または障害の臨床症状の少なくとも１つを阻止または改善すること、疾患、障害、あるいは疾患または障害の臨床症状の少なくとも１つを獲得するリスクを減らすこと、疾患、障害あるいは疾患または障害の臨床症状の少なくとも１つの発症を減らすこと、あるいは疾患または障害、あるいは疾患または障害の臨床症状の少なくとも１つが発症するリスクを減らすことを意味する。「処置する」または「処置」とは、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的（例えば、物理的パラメーターの安定化）のいずれか、またはそれらの両方で、疾患または障害を阻止することを意味し、そして被験体に対して識別可能であり得ない少なくとも１つの物理的パラメータを阻害する。さらに、「処置する」または「処置」とは、たとえ被験体が疾患または障害の症状をいまだに経験していないか示していなくとも、疾患または障害に晒され得るか感染し易い被験体において、疾患または障害あるいはそれらの少なくとも１つの症状の発症を遅らせることを意味する。
ここで、本開示の実施形態について、詳細に言及する。本開示の特定の実施形態が記述されているものの、本開示の実施形態は、記述されたものに限定するとは解釈されないことが分かる。それと反対に、本発明の実施形態の言及は、添付の請求の範囲で規定された本開示の実施形態の精神および範囲内に含まれ得る代替物、改良および等価物を含むと解釈される。
本明細書および添付の請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈で明らかに指示がなければ、複数の指示物を含む。
式Ｉの化合物は、（例えば、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ９．０＝Ｎａｍｅアルゴリズムを使用して）、下記の様式で、命名でき、番号付けることができる。例えば、以下の化合物：
Figure 2008509923
 すなわち、Ｒ３が３−フェニルイソキサゾール−５−イルであり、ＬがＣ０アルキレン（すなわち、共有結合）であり、Ｗが水素であり、Ｚが３−モルホリノプロピルであり、そしてＱがチオフェン−２−イルである式Ｉに従った化合物は、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（４−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミドと命名できる。
同様に、以下の化合物：
Figure 2008509923
 すなわち、Ｒ３がベンゾフラン−２−イルであり、ＬがＣ０アルキレン（すなわち、共有結合）であり、Ｗが水素であり、Ｚが４−（４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル−であり、そしてＱがチオフェン−２−イルである式Ｉに従った化合物は、１−（４−（Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）ブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボキサミドと命名できる。
式Ｉの化合物から選択される少なくとも１種の化学物質、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよび混合物が提供される：
Figure 2008509923
 ここで、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびＡｒから選択される；
Ａｒは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される；
Ｌは、Ｃ０〜Ｃ４アルキレン、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−；および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−から選択される；
Ｗは、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される；
Ｑは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される；そして
Ｚは、アルキル、および置換アルキルから選択されるが、
但し、
Ｑが必要に応じて置換したピリジン−３−イルであり、Ｌが共有結合であり、Ｗが３−メチルフェニルであり、Ｒ３が必要に応じて置換したピリジン−４−イルであるとき、Ｚは、メチルではない；
Ａｒがピリジン−４−イルであり、Ｗが水素であり、そしてＱが、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル、および置換フェネチルから選択されるとき、Ｚは、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択されない；
Ａｒが２−オキソ−（３−ヒドロキノリル）であり、Ｗが水素であり、Ｚがメチルであるとき、Ｑは、フェニルではない；
Ｗが２−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イルおよび２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イルから選択され、Ａｒが３−メチルフェニルであり、Ｚがメチルであるとき、Ｑは、ピリジン−３−イルまたは６−メチルピリジン−３−イルではない；
Ａｒは、置換ピリドンまたはベンゾイルオキシピリジンではない；
Ｒ１またはＲ２のいずれかが水素であるとき、Ａｒは、４−ピバロイルオキシフェニルではない；
Ｑは、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール環で縮合されたヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルではない；
Ｚが低級アルキルまたは３−モルホリノプロピルであるとき、Ａｒは、フェニル、４−メトキシフェニル、または２，５−ジメトキシフェニルではない；
Ａｒがピリジニルであり、Ｌが共有結合であり、Ｚが水素たまはメチルであり、そしてＷが、１個のメトキシ、メチル、クロロ、フルオロ、クロロまたはｔ−ブチルで置換されたフェニルであるとき、Ｑは、メチルではない；そして
Ａｒが４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｌが共有結合であり、Ｚがプロピルであり、そしてＱが１−シアノ−２−ヒドロキシ−プロパ−１−エニルであるとき、Ｗは、水素ではない。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−８アルコキシである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ａｒであり、ここで、Ａｒは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。
特定の実施形態では、Ａｒは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。
特定の実施形態では、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、置換ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、置換ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、置換ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、置換チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、置換チオフェン−３−イル、４−イソキサゾリル、置換４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、置換５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、置換３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、置換４−ピラゾリル、ナフタレン−２−イル、置換ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、置換２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル、置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、置換ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、および置換ベンゾフラン−２−イルから選択される。
特定の実施形態では、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、４−イソキサゾリル、置換４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、置換５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、置換３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、置換４−ピラゾリル、ベンゾフラン−２−イル、および置換ベンゾフラン−２−イルから選択される。
特定の実施形態では、Ａｒが置換ラジカル（例えば、置換フェニル、置換４−イソキサゾリル、置換５−イソキサゾリル、置換ベンゾフラン−２−イル、または置換ピリジン−２−イル、置換３−ピラゾリル、置換４−ピラゾリルなど）であるとき、このラジカルは、少なくとも１個の置換基（例えば、１個、２個または３個の置換基）で置換されており、この置換基は、別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、Ｃ１〜８アルコキシ、置換Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、置換Ｃ１〜８アルキル、Ｃ５〜１０アリール、置換Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０シクロアルキル、置換Ｃ５〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜８スルファニル、置換Ｃ１〜８スルファニル、Ｃ１〜８スルフィニル、置換Ｃ１〜８スルフィニル、置換アミノ、Ｃ１〜８アミノカルボニル、置換Ｃ１〜８アミノカルボニル、Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、置換Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜８スルホニル、置換Ｃ１〜８スルホニル、Ｃ１〜８アルキルカルボニル、置換Ｃ１〜８アルキルカルボニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ５〜１０シクロヘテロアルキル、およびＣ１〜８アルコキシカルボニルから選択される。
特定の実施形態では、Ａｒが置換ラジカル（例えば、置換フェニル、置換４−イソキサゾリル、置換５−イソキサゾリル、置換３−ピラゾリル、置換４−ピラゾリル、置換ベンゾフラン−２−イル、または置換ピリジン−２−イルなど）であるとき、このラジカルは、少なくとも１個の置換基（例えば、１個、２個または３個の置換基）で置換されており、この置換基は、別個に、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ニトロ、メチル、ペンチル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジエチルアミノ、フェニル、置換フェニル、モルホリン−４−イル、メタンスルホニル、および−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３から選択される。
特定の実施形態では、Ｌは、共有結合である。特定の実施形態では、Ｌは、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、このカルボニルは、チアゾールコアに結合されている）である。
特定の実施形態では、Ｗは、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｗは、水素である。
特定の実施形態では、Ｑは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。
特定の実施形態では、Ｑは、単環式シクロアルキル、置換単環式シクロアルキル、単環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、および置換単環式ヘテロアリールから選択される。
特定の実施形態では、Ｑは、単環式Ｃ５〜１０シクロアルキル、置換単環式Ｃ５〜１０シクロアルキル、単環式Ｃ５〜１０アリール、置換単環式Ｃ５〜１０アリール、単環式Ｃ５〜１０ヘテロアリール、および置換単環式Ｃ５〜１０ヘテロアリールから選択される。
特定の実施形態では、Ｑは、Ｃ５〜１０単環式ヘテロアリール、および置換単環式Ｃ５〜１０ヘテロアリールから選択される。
特定の実施形態では、Ｑは、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、シクロペンテニル、置換シクロペンテニル、４−イソキサゾリル、置換４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、置換５−イソキサゾリル、チオフェン−２−イル、置換チオフェン−２−イル、ピリミジン−２−イル、置換ピリミジン−２−イル、５−チアジアゾリル、置換５−チアジアゾリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、３−イソチアゾリル、置換チアゾリル、３−ピロリル、および置換３−ピロリルから選択される。
特定の実施形態では、Ｑは、チオフェン、および置換チオフェンから選択される。
特定の実施形態では、Ｑが置換ラジカル（例えば、置換チオフェン、置換フェニルなど）であるとき、このラジカルは、少なくとも１個の置換基（例えば、１個、２個または３個の置換基）で置換されており、この置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４スルファニル、およびＣ１〜４スルホニルから選択される。特定の実施形態では、Ｑが置換ラジカル（例えば、置換チオフェン、置換フェニルなど）であるとき、このラジカルは、少なくとも１個の置換基（例えば、１個、２個または３個の置換基）で置換されており、この置換基は、別個に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シアノ、Ｂｒ、ニトロ、メタンスルホニル、アセチル、およびチオメチルから選択される。
特定の実施形態では、Ｚは、置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｚは、置換低級アルキルである。
式ＩＩの化合物から選択される少なくとも１種の化学物質、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物が提供されている：
Figure 2008509923
 ここで、Ａｒ、ＷおよびＱは、式Ｉの化合物について記述したとおりであり、そして
Ａは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、および置換アルケニレンから選択される；そして
Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素と一緒になって、環を形成し、該環は、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。
特定の実施形態では、Ａは、アルキレン、および置換アルキレンから選択される。特定の実施形態では、Ａは、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択され、ここで、そのカルボニルは、−ＮＲ１Ｒ２に結合されており、ここで、ｍは、２または３である。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、別個に、アルキル、および置換アルキルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素と一緒になって、単環式シクロヘテロアルキル環を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｃ１〜８アルキル、および置換Ｃ１〜８アルキルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素と一緒になって、単環式Ｃ５〜１０シクロヘテロアルキル環を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｃ１〜４アルキルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、置換ピロリジン、ピペリジン、置換ピペリジン、アゼパン、置換アゼパン、ピペラジン、置換ピペラジン、モルホリン、または置換モルホリン環を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル環を形成する。
式ＩＩＩの化合物から選択される少なくとも１種の化学物質、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物が提供される：
Figure 2008509923
 ここで、
Ａｒ、ＷおよびＱは、式Ｉの化合物について記述したとおりであり、そして
Ａは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、および置換アルケニレンから選択される；そして
Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員シクロヘテロアルキル環を形成し、該シクロヘテロアルキル環は、必要に応じて、該環内にて、１個または２個の追加ヘテロ原子を含み、該追加ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、置換ピロリジン、ピペリジン、置換ピペリジン、アゼパン、置換アゼパン、ピペラジン、置換ピペラジン、モルホリン、または置換モルホリン環を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル環を形成する。
式ＩＩＩの化合物から選択される少なくとも１種の化学物質、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物が提供されている：
Figure 2008509923
 ここで、ＡｒおよびＱは、式Ｉの化合物について記述したとおりであり、そしてＲ１およびＲ２は、式ＩＩの化合物について記述したとおりであり、ここで、ｐは、２、３および４から選択され、そしてｑは、０および１から選択される。
特定の実施形態では、ｐは、２、３および４から選択され、そしてｑは、０である。特定の実施形態では、ｐは、２および３から選択され、そしてｑは、０である。
特定の実施形態では、ｐは、２および３から選択され、そしてｑは、１である。特定の実施形態では、ｐは、２であり、そしてｑは、１である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、表１および／または表２において列挙された化合物から選択される。
式Ｖの化合物から選択される少なくとも１種の化学物質、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物が提供されている：
Figure 2008509923
 ここで、Ｗ、ＺおよびＱは、式Ｉの化合物について記述したとおりであり、ここで、
Ｅは、Ｃ０〜Ｃ４アルキレンおよび置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択される；そして
Ｒ４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、および置換アミノから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ４は、アルコキシである。
本明細書中で使用する本開示の化学物質には、それらの薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグを含めることができる。「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは、本開示の化合物の任意の適当な薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、水和物、溶媒和物、または他の誘導体であって、被験体に投与すると、直接的または間接的に、本開示の化合物を提供できるものを意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラックには、例えば、経口投与した化合物を血液にさらに容易に吸収可能とすることにより、本開示の化学物質を被験体に投与したとき、このような化学物質のバイオアベイラビリティーを高めるもの、あるいは親の種属と比べて、生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を高めるものが挙げられる。プロドラッグには、水溶性または腸膜を通る活性成分の輸送を高める基が式（Ｉ）〜（Ｖ）の構造に付けられた誘導体を挙げることができる。他のプロドラッグには、親化合物のＡＤＭＥ（吸収、分配、代謝および排泄）を調節して、それにより、親化合物の治療有効性を高めるプロ部分を挙げることができる。
特定の実施形態では、本開示の化学物質は、適当な官能基を付けて選択的な生物学的特性を高めることにより、変性できる。このような変性は、当該技術分野で公知であり、これらには、所定の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体貫入を高めて経口バイオアベイラビリティーを高めることができるもの、溶解性を高める注射による投与を可能にできるもの、代謝を変えることができるもの、および排泄速度を変えることができるものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の化学物質は、生物学的アッセイ、スクリーニングおよび分析プロトコルで使用し易くするように、変性できる。このような変性には、例えば、物理的表面（例えば、ビーズまたはアレイ）への結合を引き起こすか高めるように誘導体化すること、または、例えば、放射標識、アフィニティー標識または蛍光標識により、検出を容易にするように変性することを挙げることができる。
本開示の化学物質は、少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素に阻害活性を有する。ＡＴＰ利用酵素とは、ＡＴＰ分子から生体分子（例えば、タンパク質または炭水化物）へのリン酸基の転移を触媒する酵素を意味する。ＡＴＰ利用酵素の例には、シンターゼ、リガーゼおよびキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。これらのキナーゼは、動物キナーゼ（哺乳動物プロテインキナーゼおよびヒトプロテインキナーゼを含めて）であり得る。
理論に制限されないが、ＡＴＰ利用酵素は、リン酸化反応の基質として働くホスホリル含有化合物と構造的に類似した化合物により、阻害できる。例えば、構造的に類似した化合物は、ＡＴＰ利用酵素の活性部位または触媒ドメインに結合でき、それにより、基質の結合を阻止する。
特定の実施形態では、本開示の化学物質は、ヒトヒトプロテインキナーゼ阻害活性を示した。
プロテインキナーゼは、最も大きく機能的な多様な遺伝子ファミリーのうちに入る。５００種を超えるヒトプロテインキナーゼの殆どは、単一のスーパーファミリーの酵素に属し、ここで、その触媒ドメインは、配列および構造の点で、関連している。殆どのヒトプロテインキナーゼは、さらに、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）配列の相同性に基づいて、７つの主要な群に分類でき、これらは、ＣＡＭＫ（カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ）、ＡＧＣ（ＰＫＡ（プロテインキナーゼＡ）、ＰＫＧ（プロテインキナーゼＧ）、ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）キナーゼを含む）、ＣＫ１（カゼインキナーゼ）、ＣＭＧＣ（ＣＤＫ（サイクリン依存性）、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化）、ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼ）およびＣＬＫ（ＣＤＣ２様）キナーゼを含む）、ＳＴＥ（イーストＳｔｅｒｉｌｅ ７、Ｓｔｅｒｉｌｅ １１、およびＳｔｅｒｉｌｅ ２０ キナーゼの相同体）、ＴＫ（チロシンキナーゼ）、およびＴＫＬ（チロシンキナーゼ様）として、同定されている。
ＡＧＣプロテインキナーゼファミリーには、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＵＲＯＲＡ−Ａ、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、Ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＡＫ１、ＰＫＡ、およびＳＧＫ１プロテインキナーゼが挙げられる。ＣＭＧＣプロテインキナーゼファミリーには、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ５、ＤＹＲＫ２、ＧＳＫ３−α、ＧＳＫ３−β、Ｐ３８−α、Ｐ３８−β、Ｐ３８−δ、およびＰ３８−γ、ならびにＭＡＰＫ１プロテインキナーゼが挙げられる。ＣＡＭＫプロテインキナーゼファミリーには、ＤＡＰＫ１、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＰＲＡＫ、およびｃ−ＴＡＫ１プロテインキナーゼが挙げられる。ＴＫプロテインキナーゼファミリーには、ＡＢＬ１、ＣＳＫ、ＦＬＴ３、ＦＹＮ、ＨＣＫ、ＩＮＳＲ、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＰＤＧＦＲ−α、ＬＹＮＡ、ＳＹＫ、およびＳＲＣプロテインキナーゼが挙げられる。ＳＴＥプロテインキナーゼファミリーには、ＰＡＫ２プロテインキナーゼが挙げられる。
本開示の特定の化学物質は、１種またはそれ以上のプロテインキナーゼに対して選択性を示したが、この場合、選択性は、本明細書中で定義したとおりである。本開示の特定の化学物質は、以下のプロテインキナーゼの少なくとも１種に対して選択的な活性を示した：ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＭＰキナーゼ、ＡＸＬ、ＡＵＲＯＲＡ−Ａ、ＢＭＸ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＫ２、ＤＹＲＫ２、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＢ４、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３−α、ＧＳＫ３−β、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＥＴ、ＭＳＫ２、ＮＥＫ２、Ｐ７０Ｓ６Ｋ１、ＰＡＫ２、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＫ１、ＰＩＭ１キナーゼ、ＰＬＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ２、ＳＹＫ、ＴＩＥ２、ＴＲＫＢ、およびＺＡＰ７０。本開示の特定の化学物質は、ＡＫＴ１に対して選択的な活性を示した。
本開示の化学物質は、当該技術分野で周知の方法により、調製できる。
本開示の化学物質は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力）が示されている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件もまた、使用できることが理解される。反応条件は、使用する反応物または溶媒と共に変われ得るが、このような条件は、常套的な最適化手順により、当業者によって決定できる。
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が必要であり得る。種々の官能基に適当な保護基だけでなく、特定の官能基を保護し脱保護するのに適当な条件は、当該技術分野で周知である。例えば、多数の保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、およびそこで引用された参考文献で記載されている。
さらに、本開示の化学物質は、１個またはそれ以上のキラル中心を含むことができる。従って、もし望ましいなら、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして、あるいは立体異性体に富んだ混合物として、調製または単離できる。このような全ての立体異性体、それらに富んだ混合物は、特に明記しない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体、およびそれらに富んだ混合物は、例えば、当該技術分野で周知の光学活性出発物質または立体選択的な試薬を使用して、調製できる。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して、分離できる。
本開示の化学物質を調製するのに使用される一般的な合成スキームおよび特定の反応プロトコルは、本明細書中で提供された反応スキームおよび実施例において、提示されている。
本開示の化学物質は、以下のスキーム１で図示しているようにして、調製できる。公知の手順を介して、適当に置換したα−ブロモケトン４とチオ尿素５とを反応させると、アミノチアゾール６または７が得られる（例えば、Ｈａｎｔｚｓｃｈ，Ａ．Ｒ．ら、Ｂｅｒ．１８８７，２０，３１１８；Ｍｅｔｚｅｒ，Ｊ．Ｖ．，Ｔｈｉａｚｏｌｅ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７９およびそこで引用された参考文献）。構造４のブロモケトンは、これもまた公知手順によって、適当なα−メチレンケトンの臭素化により、調製できる（例えば、Ｌａｎｇｌｅｙ，Ｗ．Ｄ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９３２，１２２；Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，７５，２３０１；Ｋｉｎｇ，Ｌ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，３４５９）。構造５のチオ尿素は、公知手順（例えば、チオホスゲンとの反応に続いて得られた塩化物のアンモニアでの処理、ＦＭＯＣ−イソチオシアネートとの反応に続いてピペリジンでの脱保護、ＴＭＳ−イソシアネートとの反応に続いて脱保護およびローソン試薬でのチオネーション（ｔｈｉｏｎａｔｉｏｎ）、あるいはベンゾイルイソチオシアネートとの反応に続いて酸性加水分解）により、対応するアミンから調製できる。構造７の化合物の調製はまた、６を適当な試薬（例えば、Ｚ−Ｘ（ここで、Ｘは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレートまたはトリフレート）である））でアルキル化することにより、あるいは還元アミノ化条件下での適当なアルデヒドとの還元アルキル化によって、達成され得る。アミノチアゾール６および７は、標準的な条件下にて、適当な酸塩化物、カルボン酸、または無水カルボン酸でアシル化され得、アミドチアゾール８または式Ｉの化合物が得られる。８を適当なＺ−Ｘアルキル化剤でアルキル化してもまた、式Ｉの化合物を得ることができる。
アミノチアゾール（例えば、７）の合成について、固相合成方法が開発され、これは、本開示の化学物質の調製に適用できる（例えば、Ｋｅａｒｎｅｙ，Ｐ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，１９６を参照のこと）。
（スキーム１）
Figure 2008509923
 本開示の化学物質は、スキーム１における手順により、調製され得る。必要なジアミン出発物質は、公知であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法により調製できるか、いずれかである。あるいは、本開示の化学物質は、スキーム２で描写した経路により、調製され得る。アルコール７ａは、スキーム１の手順によって、調製され得る。構造７ａの化合物（ここで、Ｌは、置換または非置換アルキレンまたはアルケニレン基である）は、アルコール保護基（例えば、トリメチルシリル）で保護でき、次いで、アシル化されて、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）Ｑであるかアミン保護基（例えば、４−メトキシベンジルまたは第三級ブチルオキシカルボニル）で保護された化合物を提供できるか、あるいはこの保護基は、容易に開裂可能なリンカーの固相重合体樹脂であり得る。アルコール保護基を除去すると、化合物９が得られる。アルコール９は、酸化でき、カルボニル化合物１０が得られるか、またはアルキル化剤１１に変換できる。あるいは、構造７ｂのアセタール／ケタールは、アシル化または保護でき、続いて、酸加水分解されて、化合物１０が得られる。アルキル化剤１１はまた、アミノチアゾール１２のアルキル化によって、調製できる。アミン１３の調製は、適当なアミンをカルボニル化合物１０で還元アミノ化することにより、または適当なアミンを化合物１１でアルキル化することにより、達成できる。アミン１３は、適当なアシル化剤を使うアシル化により、アミド、カルバメートまたは尿素に変換でき、式２ａの化合物が得られるか、またはスルホニル化により、スルホンアミドに変換でき、式２ｂの化合物が得られる。適当なアルデヒドまたはケトンを使用する還元アミノ化、あるいは適当なハロゲン化アルキルでのアルキル化により、例えば、式ＩＩのアミンが得られる。あるいは、本開示の化学物質は、適当なアミンを化合物１０で還元アルキル化することにより、または適当なアミンとアルキル化剤１１とを反応させることにより、調製できる。Ｇが保護基であるとき、化合物１０、１１および１３の反応において、式２ａ、２ｂおよびＩＩの化合物を得るためには、追加脱保護に続いて、−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ基をアミノチアゾール核に結合するアシル化手順が必要である。
（スキーム２）
Figure 2008509923
 式ＩＶの特定のアミドは、代替的に、スキーム３で図示したようにして、調製できる。構造１４のエステルは、例えば、酸または塩基加水分解により、カルボン酸１５に変換できる。当業者に公知の方法を使用して、適当なアミンを利用して、アミドカップリングすると、式３ａの適当なアミンが得られる。
（スキーム３）
Figure 2008509923
 式Ｖの特定の化合物の調製は、代替的には、スキーム４で図示しているようにして、調製され得、ここで、Ｒｂは、置換基（例えば、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール）である。構造４ａの化合物を加水分解すると、構造４ｂの酸を得ることができる。アミド４ｃの調製は、当業者に公知の標準的な条件下にて、酸４ｂとアミンとを反応させることにより、達成され得る。
（スキーム４）
Figure 2008509923
 。
特定の実施形態にしたがって、本開示の化学物質は、ＡＴＰ利用酵素阻害活性を示す。従って、本開示の化学物質の１つの重要な用途としては、被験体（例えば、ヒト）に対する本開示の少なくとも１種の化学物質の投与が挙げられる。この投与は、ＡＴＰ利用酵素（例えば、プロテインキナーゼ）によって調節される疾患もしくは状態を阻止、改善、その疾患もしくは状態になる危険性を減少させる、その疾患もしくは状態の発症を減少させるか、またはその疾患もしくは状態の臨床症状の少なくとも１つを減少させるか、あるいはその疾患もしくは状態を発症する危険性を減少するかまたはその疾患もしくは状態の臨床症状の少なくとも１つを減少させるのに役立つ。
例えば、調節されていないかまたは不適切に高いプロテインキナーゼ活性は、異常な細胞機能に由来する多くの疾患に関与する。調節されていないかまたは不適切に高いプロテインキナーゼ活性は、直接的または間接的に生じ得、例えば、酵素の過剰発現もしくは不適切な活性化に関連するプロテインキナーゼの適切な制御機構の不全；またはプロテインキナーゼのシグナル上流もしくは下流の伝達にも関与するサイトカインもしくは成長因子の過剰生成もしくは不十分な生成によって生じ得る。これらのすべての例において、プロテインキナーゼの作用の選択的阻害は、有益な効果を有すると期待され得る。
特定の実施形態にしたがって、本開示は、被験体において少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素によって調節される疾患を処置する方法に関する。疾患を調節するＡＴｐ利用酵素としては、ＡＴＰ利用酵素が、疾患の発現に影響を及ぼす生物学的プロセスに関与するシグナル伝達、媒介、制御または他のものに関与し得る疾患が挙げられる。特定の実施形態において、上記方法は、プロテインキナーゼによって調節される疾患を処置するのに有用である。プロテインキナーゼ調節疾患としては、例えば、以下の一般的に疾患が挙げられる：癌、自己免疫疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、感染、中枢神経系の疾患、変性神経疾患、アレルギー／喘息、新脈管形成、新生血管形成、脈管形成、心血管疾患など。理論に制限されないが、プロテインキナーゼ酵素によって調節されることが公知であるかまたは調節されると考えられる疾患の特定の例としては、移植拒絶、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、腎疾患悪液質、敗血症ショック、狼瘡、真性糖尿病、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、アルツハイマー病、パーキンソン病、化学療法中の幹細胞保護、自家骨髄移植もしくは同種骨髄移植のためのエキソビボ選択またはエキソビボパージ、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病が挙げられるが、これらに限定されない）、癌（乳癌、肺癌、直腸結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平上皮癌、多形グリア芽腫、黒色腫、膵癌が挙げられるが、これらに限定されない）、ならびにカポジ肉腫、眼疾患、角膜疾患、緑内障、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、心疾患、脳卒中、肥満、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、静脈移植狭窄、吻合周囲補綴移植狭窄、前立腺肥大、慢性閉塞性肺疾患、組織修復に起因する神経障害の阻害、瘢痕組織形成、創傷治癒、肺疾患、新生物、黄斑変性が挙げられる。
本開示の化学物質は、癌の処置に特に有用であり、その癌としては、多形グリア芽腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、黒色腫、直腸結腸癌、結腸癌、消化管、肺癌、腎細胞癌、甲状腺、リンパ様、前立腺癌および膵癌、進行性腫瘍、ヘアリーセル白血病、黒色腫、慢性骨髄性白血病、進行性頭部および頚部、扁平上皮癌、転移性腎細胞、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳房の腺癌、進行性黒色腫、膵癌、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性神経膠腫、腎臓癌、リンパ腫、難治性転移性疾患、難治性多発性骨髄腫、子宮頸癌、カポジ肉腫、再発性未分化神経膠腫、および転移性結腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。
より詳細には、本開示の化学物質によって処置され得る癌としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮、細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形グリア芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、腫瘍前子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、粘液性嚢胞腺腫］、顆粒包膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫（ｆｉｒｏｓａｒｃｏｍａ）、黒色腫）膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管癌）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫。
本開示の化学物質はまた、結節硬化コンプレックスの処置に有用であり得る。
本開示の化学物質はまた、他の状態（例えば、炎症性疾患）の処置に有用であり得、その状態としては、関節リウマチ、変形性関節症、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、静脈移植狭窄、吻合周囲補綴移植狭窄、前立腺肥大、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復に起因する神経障害の阻害、瘢痕組織形成、創傷治癒、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染（特に、（アポトーシスの増大による）細菌感染、ウイルス感染、レトロウイルス感染もしくは寄生虫感染）、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植拒絶（免疫抑制剤として）、黄斑変性ならびに敗血症ショックが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化学物質はまた、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／スレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの変調または調節（これらに限定されない）によって媒介される疾患の処置に有用であり得る。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、本開示の少なくとも１種の化学物質、および併用療法を行うために適切な少なくとも１種の追加の治療剤を含み得る。本開示の化学物質はまた、公知の治療剤および抗癌剤との組み合わせに有用である。当業者は、薬物および関連する癌の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを見分け得る。多くの化学療法が現在当該分野で公知である。そのような抗癌剤としては、エストロゲンレセプター調節因子、細胞増殖抑制剤／細胞毒性剤、抗増殖性因子、細胞周期チェックポイントインヒビター、新脈管形成インヒビター、モノクローナル抗体標的治療剤、チロシンキナーゼインヒビター、セリン−スレオニンキナーゼインヒビター、ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター、熱ショックタンパク質インヒビター、およびファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化学物質はまた、放射線療法と組み合わせるのに有用である。
細胞増殖抑制剤／細胞毒性剤、抗増殖性因子および細胞周期チェックポイントインヒビターの例としては、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）プラチナ、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸｌＯＯ、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾクビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシ−カルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリオアフィド、ＭＥＮＩ０７５５、および４−デメトボキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
低酸素症活性化可能な化合物の例は、チラパザミンである。
プロテアソームインヒビターの例としては、ラクタシシチンおよびＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例としては、パクリタキセル、ビンデシンスルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン、セモドチン、ＲＰＲＩ０９８８１、ＢＭＳｌ８４４７６、ビンフルニンおよびＢＭＳｌ８８７９７が挙げられる。
トポイソメラーゼインヒビターのいくつかの例は、トポテカン、バイカプタミン（ｂｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ロビテカン、６−エトキシプロピニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カリトレウシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）である。
分裂進行に関与する「キナーゼのインヒビター」としては、オーロラキナーゼのインヒビター、Ｐｏｌｏ様キナーゼのインヒビター（ＰＬＫ；特に、ＰＬＫ−１のインヒビター）、ｂｕｂ−１のインヒビターおよびｂｕｂ−Ｒｌのインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド（例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１）、ならびに代謝拮抗剤（例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビン水酸化ナトリウム、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン）が挙げられる。
モノクローナル抗体標的治療剤の例としては、癌細胞特異的もしくは標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合された細胞毒性薬または放射性同位体を有する治療剤が挙げられる。例は、多くの参考文献（ＫｒａｕｓｅおよびＶａｎ Ｅｔｔｅｎ，２００５ Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５３，１７２１８４）に見出され得、Ｂｅｘｘａｒ、トラスツズマブ（ハーセプチン）、セツキシマブ（エルビタックス）、ＡＢＸ−ＥＧＦ、２Ｃ４、ベバシズマブ（アバスチン）、ボルテゾミブ、リツキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
チロシンインヒビターのいくつかの特定の例は、多くの参考文献（ＫｒａｕｓｅおよびＶａｎ Ｅｔｔｅｎ，２００５ Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５３，１７２１８４；ＢｒｏｗｎおよびＳｍａｌｌ ２００４ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４０，７０７−７２１；Ｆａｂｉａｎ ｅｔ ａｌ． ２００５ Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３，３２９−３３６）に見出され得、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ，ＳＴＩ５７１）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、ＢＭＳ−３５４８２５、ＰＫＣ４１２、ＰＤ ０１７３０７４、ＳＵ５４０２、ＭＬＮ−５１８、ＣＥＰ−７０１、ＳＵ５４１６、エルロチニブ（タルセバ）、ＣＩ−１０３３、ＣＴ２９２３、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ＧＷ−２０１６、ＥＫＢ−５６９、ＺＤ−６４７４、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、ＡＭＮ１０７、ＺＤ６４７４、ＣＨＩＲ−２５８、ＯＳＩ−９３０、ＡＺＤ０５３０、ＡＥＥ７８８が挙げられる。
セリン／スレオニンキナーゼインヒビターのいくつかの特定の例は、多くの参考文献（Ｊａｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ． ２００４ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ １，４４５−４５４；Ｆａｂｉａｎ ｅｔ ａｌ． ２００５ Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３，３２９−３３６；ＰｅａｒｓｏｎおよびＦａｂｂｒｏ ２００４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．４，１１１３−１１２４）に見出され得、ＬＹ−３３３５３１、ソラフェニブ（ＢＡＹ−４３−９００６）、ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）、ＣＩ−１０４０、ＺＭ４４７４３９、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、ＵＮＣ０１、ＶＸ６８０、ＡＰ２３５７３が挙げられるが、これらに限定されない。
熱ショックタンパク質インヒビターに例としては、１７−ＡＡＧおよび１７−ＤＭＡＧが挙げられるが、これらに限定されない。
ヒストン脱アセチル化酵素インヒビターの例としては、ＭＳ−２７５、ＡＮ−９、アピシジン誘導体、Ｂａｃｅｃａ、ＣＢＨＡ、ＣＨＡＰ、クラミドシン、ＣＳ−０００２８、ＣＳ−０５５、ＥＨＴ−０２０５、ＦＫ−２２８、ＦＲ−１３５３１３、Ｇ２Ｍ−７７７、ＨＤＡＣ−４２、ＬＢＨ−５８９、ＭＧＣＤ−０１０３、ＮＳＣ−３８５２、ＰＸＤ−１０１、ピロキサミド、ＳＡＨＡ誘導体、スベラニロヒドロキサン酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、タセジナリン、ＶＸ−５６３、およびゼブラリンが挙げられるが、これらに限定されない。
ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの例としては、ロラファルニブが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の特定の実施形態は、被験体において疾患を処置する方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に本開示の少なくとも１種の化学物質の治療有効量を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、疾患は、プロテインキナーゼのような少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素によって調節され得る。特定の疾患は、１以上のＡＴＰ利用酵素によって調節され得る。いくつかの場合では、疾患または障害の処置は、１以上のＡＴＰ利用酵素の活性を阻害する本開示の少なくとも１種の化学物質、または１種より多くの本開示の化合物の治療有効量を投与する工程であって、各化合物が少なくとも１種の異なるＡＴＰ利用酵素を阻害する、工程を包含し得る。
本開示の他の実施形態は、少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素（例えば、プロテインキナーゼが挙げられる）を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、ＡＴＰ利用酵素は、本開示の少なくとも１種の化学物質または本開示の少なくとも１種の化学物質を含む組成物を被験体に投与する方法によって阻害され得る。
特定の実施形態において、本開示は、少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素を本開示の少なくとも１種の化学物質と接触させることによってＡＴＰ利用酵素活性を阻害する方法に関する。ＡＴＰ利用酵素としては、ＡＴＰ基質からリン酸基を転移させることによって生物学的分子のリン酸化を触媒するホスホトランスフェラーゼ酵素が挙げられる。ＡＴＰ利用酵素としては、例えば、シンターゼ、リガーゼおよびキナーゼが挙げられる。本開示の特定の方法は、プロテインキナーゼ酵素を阻害するのに有用であり、そのプロテインキナーゼ酵素としては、例えば、以下のプロテインキナーゼ酵素が挙げられる：ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＭＰキナーゼ、ＡＸＬ、ＡＵＲＯＲＡ−Ａ、ＢＭＸ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＫ２、ＤＹＲＫ２、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＢ４、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３−α、ＧＳＫ３−β、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＥＴ、ＭＳＫ２、ＮＥＫ２、Ｐ７０Ｓ６Ｋ１、ＰＡＫ２、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＫ１、ＰＩＭキナーゼ、ＰＬＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ２、ＳＹＫ、ＴＩＥ２、ＴＲＫＢおよびＺＡＰ７０。本開示の特定の方法は、ＡＫＴ１を阻害するのに有用である。
本開示のいくつかの方法は、生物（例えば、哺乳動物）に存在するか；生物学的サンプル（例えば、細胞、細胞培養物、またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物、および血液、唾液、糞便、精液、涙または他の体液またはその抽出物）に含まれるか；試薬内に含まれるか、あるいは物理的支持体に結合したＡＴＰ利用酵素を阻害するために使用され得る。特定の実施形態において、ＡＴＰ利用酵素は、疾患または障害を調節し得、他の実施形態において、ＡＴＰ利用酵素は疾患または障害を調節し得ない。
本開示の方法にしたがって、少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素は、本開示の少なくとも１種の化学物質との接触によって阻害され得る。インビボＡＴＰ利用酵素は、経路を通じての投与、および本開示の少なくとも１種の化学物質を含む組成物を使用することによって阻害され得る。インビトロ系について。ＡＴＰ利用酵素を本開示の少なくとも１種の化学物質と接触させることは、例えば、液体試薬を混ぜ合わせること、または試薬およびＡＴＰ利用酵素および／または固体支持体に結合した本開示の化合物を混ぜ合わせることを含み得る。ＡＴＰ利用酵素および本開示の化合物は、任意の適切なデバイス（例えば、アフィニティークロマトグラフィーカラム、マイクロアレイ、微小流体デバイス、アッセイプレート、または生化学分析、アッセイ、スクリーニングなどを行うために使用される他の適切な化学装置もしくはバイオテクノロジー装置）で接触され得る。
特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、直腸、経鼻、口腔、経膣、移植された容器を介して、または任意の他の適切な経路によって投与され得る。本開示の薬学的組成物は、１以上の薬学的に受容可能なビヒクルを含み得る。いくつかの実施形態において、処方物のｐＨは、処方された化合物または送達形態の安定性を増強するために薬学的に受容可能な酸、塩基または緩衝液を用いて調整され得る。用語非経口は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、包膜内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術を包含する。
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、経口送達され得る。経口投与に適切な投薬量範囲は、その化合物の効力に依存し得るが、一般的に、体重１キログラムあたり０．１ｍｇ〜２０ｍｇの化合物の範囲であり得る。適切な投薬量は、１日あたり２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり得、投与される化合物の用量は、被験体の血漿中で等価なモル量の化合物を提供するように調整され得る。投薬量範囲は、当業者に公知の方法によって容易に決定され得る。
投薬量は、単回投与によって、複数回投与によって、持続放出もしくは制御持続放出によって、または任意の他の適切な間隔および／または放出速度で、組成物で送達され得る。
本開示の化学物質は、哺乳動物における治療的使用の前に、所望の治療活性または予防活性について、インビトロおよびインビボでアッセイされ得る。例えば、インビトロアッセイが、本開示の特定の化合物またはそのような化合物の組み合わせの投与が特定のＡＴＰ利用酵素の活性を阻害するかまたは少なくとも１種の疾患を処置するのに有効であるかどうかを決定するために使用され得る。本開示の化学物質はまた、動物モデル系を用いて有効かつ安全であることが示され得る。本開示の少なくとも１種の化学物質の治療有効量は、特定の実施形態において、実質的な毒性を生じることなく治療的利点を提供する。本開示の化学物質の毒性は、標準的な薬学的手順を用いて決定され得、当業者によって容易に確認され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療的指標である。本開示の化学物質は、疾患および障害を処置することにおいて高い治療的指標を示し得る。本開示の化合物の投薬量は、ほとんどもしくはまったく毒性を伴わない有効用量を含む循環濃度（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）の範囲内であり得る。
薬品として利用される場合、本開示の化学物質は、薬学的組成物の形態で投与され得る。そのような化合物は、薬学的分野で周知の様式で調製され得、本開示の少なくとも１種の化学物質を含み得る。
本開示の薬学的組成物は、本開示の少なくとも１種の化学物質の治療有効量、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なビヒクルを含み得る。本開示の薬学的組成物はさらに、本開示の１以上の化学物質の治療効力を増強する少なくとも１種の追加の化合物を含み得る。例えば、そのような化合物は、その化合物の血漿濃度を効果的に増大させることによって、本開示の化学物質の治療効力を増強し得る。理論に制限されることなく、特定の化合物は、投与前または血漿への輸送の間、あるいは血漿内で、本開示の化学物質の分解を減少し得る。特定の化合物は、消化管中の化合物の吸収を増大させることによって血漿濃度を増大し得る。本開示の薬学的組成物はまた、疾患または障害を処置するために通常投与される追加の治療剤を含み得る。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、本開示の少なくとも１種の化学物質、よび併用療法を行うのに適切な少なくとも１種の追加の治療剤を含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示の化学物質および組成物は、経口経路によって投与され得る。組成物は、薬学的分野で周知の様式で調製され得、本開示の少なくとも１種の化学物質を含み得る。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、被験体への投与に適切な形態を提供するために、本開示の少なくとも１種の化学物質（精製形態であり得る）の治療有効量を、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量、および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤の適量とともに含み得る。
本開示のいくつかの実施形態は、薬学的に受容可能な賦形剤とともに本開示の１以上の化学物質を活性成分として含む組成物に関する。本開示の特定の組成物を作製することにおいて、活性成分は、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、またはカプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形態であり得るキャリア内に入れられ得る。賦形剤が希釈剤として役割を果たす場合、賦形剤は、固形、半固形、または液体材料であり得、これは、ビヒクル、キャリアまたは活性成分のための媒体として作用する。したがって、例えば、組成物は、例えば、軟質および硬質のゼラチンカプセルを用いて、例えば、本開示の少なくとも１種の化学物質の１重量％〜９０重量％を含む錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳濁剤、液剤、およびシロップ剤の形態であり得る。
組成物を調製することにおいて、他の成分と混ぜ合わせる前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径を提供することが必要であり得る。活性化合物が不溶性である場合、その活性成分は通常２００メッシュ未満の粒径に粉砕され得る。活性化合物が水溶性である場合、粒径は処方物における均一な分布を提供するように、粉砕することによって調整され得る（例えば、４０メッシュ）。
適切な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、改変シクロデキストリン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの組成物はさらに、潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤（例えば、安息香酸メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート）、甘味剤、ならびに矯味矯臭剤を含み得る。本開示の組成物は、当該分野で公知の手順を利用することによって、被験体への投与後に活性成分の迅速な放出、持続性放出または遅延型放出を提供するように処方され得る。
本開示のいくつかの組成物は、単位投薬形態で処方され得、各投薬量は、例えば、０．１ｍｇ〜２ｇの活性成分を含む。本明細書で使用される場合、「単位投薬形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性物質を、適切な薬学的賦形剤、希釈剤、キャリアおよび／またはアジュバントとともに含む。特定の実施形態において、本開示の組成物は、複数の投薬形態で処方され得る。単一の投薬形態で本開示の組成物を生成するために他の物質および治療剤と混ぜ合わされ得る本開示の化学物質の量は、被験体および特定の投薬形式に依存して変化する。
疾患の処置において、本開示の化学物質は、治療有効量で投与され得る。しかし、投与される化合物の量は、関連する状況（処置されるべき状態、選択された投与毛色、投与される実際の化合物、個々の被験体の年齢、体重および応答、被験体の症状の重篤度などが挙げられる）を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
錠剤のような固形組成物を調製するために、主な活性成分は薬学的賦形剤と混合されて、本開示の化合物の均一混合物を含む固形予備処方組成物が形成され得る。均一としてこれらの予備処方組成物に言及する場合、活性成分がその組成物の全体にわたって均一に分散されており、その結果組成物が同様に有効な単位投薬形態（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に細分され得ることが意味される。次いで、固形予備処方物は、例えば、０．１ｍｇ〜２ｇの本開示の治療的に有効な化合物を含む上記の型の単位投薬形態に細分され得る。
本開示の特定の組成物を含む錠剤または丸剤は、コーティングされるかまたは他の場合には配合されて、持続性作用の利点を与える投薬形態が提供され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬成分および外側の投薬成分を含み得、後者は、前者を包む形態である。２つの成分は腸溶性層によって分けられ得、この層は胃での分解に抵抗し、内側の成分が無傷で十二指腸へ通過するかまたは放出が遅延されることを可能にする役割を果たす。種々の物質が、そのような腸溶性層またはコーティングに使用され得、そのような物質としては、多くのポリマー酸およびポリマー酸とそのような物質（シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロース）との混合物が挙げられる。
本開示の組成物が経口投与または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、適切に矯味矯臭されたシロップ、水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤、および食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはピーナッツ油）を含む矯味矯臭された乳濁剤、ならびにエリキシルおよび類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは、レシピエントへの投与の際に直接的もしくは間接的のいずれかで本開示の化合物または阻害活性代謝物またはその残基を提供し得る任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩または本開示の化合物の他の誘導体を指す。そのような誘導体またはプロドラッグの例としては、そのような化合物が哺乳動物に投与された場合に、例えば、経口投与された化合物が血中により容易に吸収されることを可能にすることによって本開示の化学物質のバイオアベイラビリティーを増大させるか、または親種に対して生物学的区画（例えば、脳もしくはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものが挙げられる。
特定の実施形態において、許容される処方物質は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒性であり得る。
特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物は、例えば、ｐＨ、浸透圧モル濃度、粘性、清澄性、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解もしくは放出の速度、組成物の吸収もしくは浸透を改変、維持または保存するために、特定の処方物質を含み得る。特定の実施形態において、適切な処方物質としては、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジン）；抗菌剤；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウム）；緩衝液（例えば、ホウ酸塩、炭酸水素塩、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩または他の有機酸）；バルキング剤（例えば、マンニトールまたはグリシン）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；錯化剤（例えば、カフェイン、ポリビニルピロリドン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、またはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）；充填剤；単糖類；二糖類；および他の炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、またはデキストリン）；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン）；着色剤、矯味矯臭剤および希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドン）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素）；溶剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）；懸濁剤；界面活性剤または湿潤剤（例えば、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ＰＥＧ、スルビタンエステル、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０。ポリソルベート８０）、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポール）；安定性増強剤（例えば、スクロースまたはソルビトール）；張度増強剤（例えば、アルカリ金属ハライド（例えば、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム）、マンニトール、ソルビトール）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤および／または薬学的アジュバント（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９０））が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、最適な薬学的組成物は、例えば、意図された投与経路、送達形式、および所望の投薬量に依存して、糖業者によって決定され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（前出）を参照のこと。特定の実施形態において、そのような組成物は、本開示の抗体の物理的状態、安定性、インビボ放出速度、およびインビボクリアランス速度に影響を与え得る。
特定の実施形態において、薬学的組成物中の一次ビヒクルまたはキャリアは、天然で水性または非水系のいずれかであり得る。例えば、特定の実施形態において、適切なビヒクルまたはキャリアは、注射用の水、生理食塩水または人工の脳脊髄液であり得、おそらく非経口投与用の組成物に共通の他の物質が補充される。特定の実施形態において、中性の緩衝生理食塩溶液または血清アルブミンと混合された生理食塩水はさらに、例示的なビヒクルである。特定の実施形態において、薬学的組成物は、ｐＨ７〜８．５のＴｒｉｓ緩衝液、またはｐＨ４〜５．５の酢酸緩衝液を含み、これはさらに、ソルビトールまたはその適切な代替物を含み得る。特定の実施形態において、緩衝液は、組成物を生理学的なｐＨに、またはわずかに低いｐＨ（代表的に、５〜８の範囲内のｐＨ）に維持するために使用される。
特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物は、非経口送達のために選択され得る。他の実施形態において、組成物は、吸入または消化管を通した送達（例えば、経口送達）のために選択され得る。そのような薬学的に受容可能な組成物の調製は、当該分野の技術の範囲内である。
特定の実施形態において、組成物成分は、投与部位に許容可能な濃度で存在し得る。特定の実施形態において、非経口投与が企図される場合、治療組成物は、発熱物質を含まない形態で、薬学的に受容可能なビヒクル中に追加の治療剤を含むかもしくは含まずに、本開示の少なくとも１種の化学物質を含む非経口的に受容可能な水溶液であり得る。他の実施形態において、非経口的注射用のビヒクルは、少なくとも１種の追加の治療剤を含むかもしくは含まずに本開示の少なくとも１種の化学物質が滅菌の等張性溶液として処方され、適切に保存されている滅菌蒸留水であり得る。さらに他の実施形態において、薬学的組成物は、本開示の少なくとも１種の化学物質と本開示の化合物の制御放出もしくは持続性放出を提供し得る薬剤（例えば、注射可能なマイクロスフェア、生物侵食性粒子、ポポリマー化合物（例えば、ポリ酢酸またはポリグリコール酸）、ビーズまたはリポソーム）との被包を含み得、これは次いで、デポー注射を介して送達され得る。特定の実施形態において、移植可能な薬物送達デバイスが、本開示の化合物を標的器官内の被験体の血漿、または被験体の体内の特定の部位に導入するために使用され得る。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、吸入用に処方され得る。特定の実施形態において、本開示の化合物は、少なくとも１種の追加の治療剤を含むかもしくは含まずに、吸入用の乾燥粉末として処方され得る。特定の実施形態において、少なくとも１種の追加の治療剤を含むかもしくは含まずに本開示の化合物を含む吸入溶液は、エアロゾル送達のための噴霧剤とともに処方され得る。他の実施形態において、溶液は噴霧され得る。さらに他の実施形態において、本開示の化学物質の溶液、粉末または乾燥フィルムは、肺送達のためにエアロゾル化されるかまたは気化され得る。
特定の実施形態において、処方物が経口投与され得ることが企図される。特定の実施形態において、本開示の化合物は、経口投与され得る少なくとも１種の追加の治療剤を含むかもしくは含まずに、錠剤およびカプセル剤のような固形投薬形態の配合において通例使用されるキャリアとともにもしくはそのキャリアを伴わずに処方され得る。他の実施形態において、カプセル剤は、バイオアベイラビリティーが最大にされ事前の全身性分解が最小にされ得る消化管の領域で処方物の活性部分を放出するように設計され得る。さらに他の実施形態において、少なくとも１種の追加の薬剤が、体循環への本開示の化合物および／または任意の追加の治療剤の吸収を促進するように、処方物中に含まれ得る。特定の実施形態において、希釈剤、矯味矯臭剤、低融点ワックス、植物油、潤滑剤、懸濁剤、錠剤崩壊剤、および結合剤が使用され得る。
特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物は、錠剤の製造に適した少なくとも１種の薬学的に受容可能なビヒクル中に、少なくとも１種の追加の治療剤を含むかもしくは含まずに、本開示の化学物質の有効量を含み得る。特定の実施形態において、錠剤を滅菌水または他の適切なビヒクルで溶解することによって、溶液が単位投薬形態で調製され得る。特定の実施形態において、適切な賦形剤としては、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、ラクトースまたはリン酸カルシウム）；あるいは結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア）；および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）が挙げられる。
特定の実施形態において、投薬の頻度は、使用される薬学的組成物における本開示の化学物質および／または任意の追加の治療剤の薬物動態学的パラメータを考慮する。特定の実施形態において、臨床家は、投薬量が所望の効果を達成する量に到達するまで組成物を投与し得る。組成物は、単回用量または２以上の用量（これは同量の治療的に活性な化合物を含んでも含まなくてもよい）としてか、あるいは移植デバイスまたはカテーテルを介する連続注入として投与され得る。適切な投薬量のさらなる洗練は、当業者によって慣用的になされ得る。例えば、治療的に有効な量およびレジメンは、適切な用量応答データの使用を通じて決定され得る。
特定の実施形態において、薬学的組成物の投与経路は、公知の方法（例えば、経口；静脈内、腹腔内、大脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内または病巣内経路による注射；持続性放出システムまたは移植デバイスによる方法）に合わされ得る。特定の実施形態において、組成物は、ボーラス注射によって投与されるかまたは注入によって連続投与されるか、あるいは移植デバイスによって投与され得る。
特定の実施形態において、組成物は、本開示の所望の化合物が吸収されたかもしくは被包された膜、スポンジまたは別の適切な材料の移植を介して局所投与され得る。特定の実施形態において、移植デバイスが使用される場合、そのデバイスは、任意の適切な組織または器官に移植され、拡散、持続放出ボーラスまたは連続投与を介して所望の分子が送達され得る。
特定の実施形態において、少なくとも１種の追加の治療剤を含むかもしくは含まずに本開示の化合物を含む薬学的組成物をエキソビボ様式で使用することが望ましくあり得る。例えば、被験体から取り出された細胞、組織および／または器官は、少なくとも１種の追加の治療剤を含むかもしくは含まずに本開示の化合物を含む薬学的組成物に曝露され、その後、その細胞、組織および／または器官が引き続いてその被験体に移植されて戻される。
本開示に従う薬学的組成物は、経口投与、口腔投与、非経口投与、経鼻投与、局所投与または直腸投与に適切な形態、あるいは吸入またはガス注入による投与に適切な形態を取り得る。
本開示の組成物は、望ましい場合、活性成分を含む１以上の単位投薬形態を含み得るパッケージデバイスまたはディスペンサデバイス中に存在し得る。そのパッケージデバイスまたはディスペンサデバイスは、投与のための指示書を伴い得る。
特定の状態の処置に必要とされる本開示の化合物の量は、その化合物、および処置されるべき被験体の状態に依存して変化し得る。一般に、一日投薬量は、経口投与または口腔投与について、１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜４０ｍｇ）；非経口投与について、体重１ｋｇあたり１０ｎｇ〜５０ｍｇ（例えば、体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ〜２０ｍｇ）；そして経鼻投与または吸入もしくはガス注入による投与について、０．０５ｍｇ〜１，０００ｍｇの範囲であり得る。
本開示の特定の化学物質および／または本開示の組成物は、持続性放出系として投与され得る。特定の実施形態において、本開示の化学物質は、経口持続性放出投与によって送達され得る。この実施形態において、本開示の化学物質は、例えば、１日２回そして１日１回投与され得る。
本開示の化学物質は、多くの異なる投薬形態で実施され得、その投薬形態は、経口投与の際に化合物の持続性放出および／または延長型放出を提供するように適合され得る。持続性放出および／または延長型放出投薬形態の例としては、分解もしくは拡散放出組成物および／または構造を含むビーズ、経口持続性放出ポンプ、腸溶性コーティング調製物、化合物放出脂質マトリックス、化合物放出ワックス、浸透性送達系、生物浸食性ポリマーマトリックス、拡散性ポリマーマトリックス、複数の持続放出性ペレット、および浸透性投薬形態が挙げられるが、これらに限定されない。
使用される持続性放出経口投薬形態の特定の形態にかかわらず、本開示の化合物および組成物は、長期間にわたって投薬形態から放出され得る。特定の実施形態において、持続性放出経口投薬形態は、少なくとも数時間にわたって、本開示の組成物の治療有効量を提供し得る。特定の実施形態において、延長型放出の投薬形態は、長期間の間（例えば、少なくとも数時間）被験体の血漿中に本開示の化合物の一定の治療的に有効な濃度を提供する。他の実施形態において、持続性放出経口投薬形態は、被験体の血漿中に本開示の化合物の治療有効量の制御された一定の濃度を提供し得る。
本開示の組成物および化学物質を含む投薬形態は、特定の間隔（例えば、１日２回または１日１回）で投与され得る。
経口投与のための例示的な投薬範囲は、本開示の化合物の効力に依存するが、体重１キログラムあたり０．１ｍｇ〜２０ｍｇの化合物の範囲であり得る。投薬範囲は、当業者に公知の方法によって容易に決定され得る。
また、パッケージされた薬学的処方物が提供される。そのようなパッケージされた処方物は、本開示の少なくとも１種の化学物質を含む薬学的組成物、および哺乳動物（代表的に、ヒト患者）を治療するためにその組成物を使用するための指示書を含む。いくつかの実施形態において、指示書は、ヒトプロテインキナーゼのような少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素（例えば、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＭＰキナーゼ、ＡＸＬ、ＡＵＲＯＲＡ−Ａ、ＢＭＸ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＫ２、ＤＹＲＫ２、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＢ４、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３−α、ＧＳＫ３−β、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＥＴ、ＭＳＫ２、ＮＥＫ２、Ｐ７０Ｓ６Ｋ１、ＰＡＫ２、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＫ１、ＰＩＭ１キナーゼ、ＰＬＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ２、ＳＹＫ、ＴＩＥ２、ＴＲＫＢおよびＺＡＰ７０）の阻害に応答性の疾患に罹患している患者を治療するためにその薬学的組成物を使用するためのものである。また、処方情報（例えば、患者もしくはヘルスケア提供者に対して）が提供されるか、またはパッケージされた薬学的処方物におけるラベルとして提供される。処方情報は、例えば、その薬学的処方物に関連する効力、投薬量および投与、禁忌および副作用情報を含み得る。
本開示の化学物質は、インビトロおよびインビボでアッセイされて、被験体での使用前に治療活性または予防活性が決定されて最適化され得る。例えば、インビトロアッセイが使用されて、本開示の特定の化合物またはそのような化合物組み合わせの投与が治療効力を示すかどうかが決定され得る。本開示の化学物質はまた、動物モデル系を用いて、有効かつ安全であることが示され得る。
本開示の化合物の治療有効量が実質的な毒性を引き起こすことなく治療的利点を提供することが望ましい。本開示の化学物質の毒性は、標準的な薬学的手段を用いて決定され得、当業者によって容易に確認され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療的指標である。特定の実施形態において、本開示の化学物質は、疾患および障害を処置することにおいて特に高い治療的指標を示し得る。特定の実施形態において、本開示の化合物の投薬量は、限定された毒性もしくは毒性を伴わずに治療効力を示す循環濃度の範囲内であり得る。
本開示の実施形態は、以下の実施例を参照して、さらに規定できるが、これらは、本開示の化学物質の調製および本開示の化学物質を使用するアッセイを詳細に記述する。本開示の範囲から逸脱することなく、物質および方法の両方に対して、多くの変更が実行され得ることは、当業者に明らかとなる。
以下の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。もし、略語が定義されていないなら、それは、その一般に認められた意味を有する：
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ａｔｍ＝大気圧
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ＝第三級ブチルオキシカルボニル
ｂｒ＝ブロード
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ｄ＝二重項
Ｄａ＝ダルトン
ｄｄ＝二重項の二重項
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝（Ｒ，Ｒ）−ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
ｇ＝グラム
ＨＣｌ＝塩酸
ｈ＝時間
ＨＥＰＥＳ＝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＴＳ＝高出力スクリーン
Ｈｚ＝ヘルツ
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
Ｊ＝結合定数
ｋＤａ＝キロダルトン
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
Ｌ＝リットル
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分光法
Ｍ＝モル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ＭＳ＝質量分光法
ｍ／ｚ＝質量電荷比
ｎＭ＝ナノモル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン
ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ
ＲＴ＝室温
ｓ＝一重項
ｔ＝三重項
ＴＣＢ＝トラフ循環緩衝液
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＵＶ＝紫外線
ｖ／ｖ＝容積：容積
Ｗ＝ワット
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル濃度。
（方法１）
（固相平行合成のための一般的な手順）
Figure 2008509923
 ＳｙｎＰｈａｓｅ（商標）アミノメチル化（ＴＦＡ塩）ランタン（６０単位、２．２８ｍｍｏｌ）を、蓋をしたプラスチック容器（１００ｍｌ）に入れ、そしてＮＭＰ（５０ｍｌ）中にて、３０分間膨潤させた。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１５１２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、（３−ホルミル−１−インドリル）酢酸（７２０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１９０μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この容器を、室温で、一晩振盪し、次いで、液体を除去した。これらのランタンを、ＤＭＦ（２×１００ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、室温で、真空乾燥した。
これらのランタンを、各セットに９単位（０．３４２ｍｍｏｌ）で、６つのセットに分けた。各セットを、プラスチック製フリットを付けたプラスチック注射器（２０ｍｌ）に入れ、そしてＤＭＦ／ＥｔＯＨ（３：１、１０ｍｌ）の混合物中にて、膨潤させた。各注射器に、適当なアミン（３．４２ｍｍｏｌ）およびボラン−ピリジン錯体（３１８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。注射器にプランジャーおよび蓋を備え付け、そして室温で、一晩振盪した。液体を除去し、これらのランタンを、ＤＭＦ（２×１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にて、膨潤させた。各注射器に、ＦＭＯＣ−イソチオシアネート（５７８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。注射器にプランジャーおよび蓋を備え付け、そして室温で、一晩振盪した。液体を除去し、これらのランタンを、ＤＭＦ（２×１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、室温で、２０分間にわたって、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２０％ピペリジン溶液で処理した。液体を除去し、これらのランタンを、再度、室温で、２０分間にわたって、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２０％ピペリジン溶液で処理した。液体を除去し、これらのランタンを、ＤＭＦ（２×１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、室温で、真空乾燥した。
各セットを、各サブセットに３単位（０．１１４ｍｍｏｌ）で、３つのサブセットに分割した。各サブセットを、プラスチック製フリット付きのプラスチック注射器（５０ｍｌ）に入れ、そしてジオキサン（１０ｍｌ）中にて、膨潤させた。各注射器に、適当なブロモメチルケトン（６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。注射器にプランジャーおよび蓋を備え付け、そして室温で、一晩振盪した。液体を除去し、これらのランタンを、ＤＭＦ（２×１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、室温で、真空乾燥した。
これらのランタンを９６−ディープウェルポリプロピレンプレート（１ウェルあたり、１個の単位）に分配し、室温で、２時間にわたって、６０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（１ウェルあたり、４００μＬ）で処理し、そして真空下にて溶媒を除去した。このウェルの内容物を、室温で、１６時間かき混ぜることにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ウェルあたり、５００μＬ）で抽出した。各ウェルから得られた溶液を９６−ディープウェルポリプロピレンプレートに移し、そして真空下にて濃縮した。各ウェルからの残渣をＭｅＯＨ（１００μＬ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（５００μＬ）で処理した。このプレートを遠心分離し、液体を除去し、そして沈殿した固形残渣を真空乾燥して、粗中間体アミンの塩酸塩を得た。
これらの粗中間体アミンをジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド混合物（２：１、１５０μＬ）に溶解し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）および適当な酸塩化物（０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間維持し、次いで、真空下にて濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（２００μＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製（方法Ｚ）にかけて、所望のアシル化生成物を得た。
（実施例１）
（Ｎ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）
乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、１時間加熱し、次いで。室温まで冷却した。溶媒を蒸発させると、無色油状物として、粗アミノチアゾールが得られた。
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の粗アミノチアゾール、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２２μＬ、３ｍｍｏｌ）および塩化２−チオフェンカルボニル（２２０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１６時間維持した。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ（方法Ｙ）で精製した。所望生成物を含有する画分を合わせ、そして真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（５０ｍｌ）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、灰白色固形物として、その塩酸塩として、表題化合物（３８２ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４．３［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）＝２．５９分間。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２）
（Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）
乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中の１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（２３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させると、無色油状物として、粗アミノチアゾールが得られた。
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のこの粗中間体、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２２μＬ、３ｍｍｏｌ）および２−チオフェン塩化カルボニル（２２０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１６時間維持した。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ（方法Ｙ）で精製した。所望生成物を含有する画分を合わせ、そして真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（５０ｍｌ）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、灰白色固形物として、その塩酸塩として、表題化合物（３０３ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４．３［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）＝３．０２分間。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．９５（ｂｒ ｍ，１０Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３）
（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）
乾燥エタノール（３ｍｌ）中の２−ブロモアセトフェノン（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、１０分間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）に懸濁し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化チオフェン−２−カルボニル（３４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製（方法Ｙ）にかけた。得られた遊離アミンをＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（５０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、灰白色固形物として、その塩酸塩として、表題化合物（６７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３．９［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）＝２．７８分間。
（実施例４）
（Ｎ−（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）
乾燥エタノール（４ｍｌ）中の臭化３−クロロフェナシル（４６７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素（４０７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、２分間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５４μＬ、３ｍｍｏｌ）および塩化チオフェン−２−カルボニル（１６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（３ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製（方法Ｙ）にかけた。得られた遊離アミンをＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（７５ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、灰白色固形物として、その塩酸塩として、表題化合物（３６７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４７．９［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）＝２．９５分間。
（実施例５）
（Ｎ−（４−（５−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）
乾燥エタノール（３ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エタノン（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、１０分間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）に懸濁し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化チオフェン−２−カルボニル（３４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製（方法Ｙ）にかけた。得られた遊離アミンをＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（５０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、黄色固形物として、その塩酸塩として、表題化合物（６１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３．９［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）＝２．９３分間。
（実施例６）
（４−（２−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）チアゾール−４−イル）安息香酸メチル）
乾燥エタノール（３ｍｌ）中の４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸 メチルエステル（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、１０分間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）に懸濁し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化チオフェン−２−カルボニル（３４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製（方法Ｙ）にかけた。得られた遊離アミンをＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（５０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、灰白色固形物として、その塩酸塩として、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）＝２．８０分間。
（実施例７）
（Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）
乾燥エタノール（３ｍｌ）中の臭化３，４−（エチレンジオキシ）フェナシル（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、１０分間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）に懸濁し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化チオフェン−２−カルボニル（３４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製（方法Ｙ）にかけた。得られた遊離アミンをＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（５０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、灰白色固形物として、その塩酸塩として、表題化合物（７２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）＝２．７２分間。
（実施例８）
（Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）
乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中の２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（１５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、２時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化チオフェン−２−カルボニル（９６μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製（方法Ｙ）にかけた。得られた遊離アミンをＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（５０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、黄色固形物として、その塩酸塩として、表題化合物（２０７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４．３［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）＝２．８１分間。
（実施例９）
（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（４−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）
乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）エタン−１−オン（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、２時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化チオフェン−２−カルボニル（９６μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製（方法Ｙ）にかけた。得られた遊離アミンをＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（５０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、灰白色固形物として、その塩酸塩として、表題化合物（１５５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８１．１［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）＝２．９４分間。
（実施例１０）
（Ｎ−（４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）
乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エタノン（１６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、２時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化チオフェン−２−カルボニル（９６μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製（方法Ｙ）にかけた。得られた遊離アミンをＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（５０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、黄色固形物として、その塩酸塩として、表題化合物（１９３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９４．３［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）＝２．７２分間。
（実施例１１）
（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（４−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）
乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］−１−エタノン（１６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（１６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、２時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化チオフェン−２−カルボニル（９６μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製（方法Ｙ）にかけた。得られた遊離アミンをＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（５０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、灰白色固形物として、その塩酸塩として、表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９７．５［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）＝２．５５分間。
（実施例１２）
（２−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）
実施例１の手順に従って、３−ブロモピルビン酸を使用して、２−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸を得た。
この酸（９９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（３６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物をＮＭＰ（８ｍｌ）に溶解し、続いて、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（３１４μＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２０分間維持した。前述の混合物の一部（１００μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を２−アミノ−１，３，４−チアゾール（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１００μＬ）溶液に加え、この反応混合物を、室温で、一晩維持した。得られた反応混合物をＨＰＬＣ精製（方法Ｚ）にかけて、褐色がかった油状物として、そのトリフルオロ酢酸塩として、所望のカップリング生成物（１．１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）＝２．２２分間。
（実施例１３）
（Ｎ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノペンチル）チオフェン−２−カルボキサミド）
Ｎ−（５−ブロモペンチル）フタルイミド（１．４９ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７０μＬ、５ｍｍｏｌ）の混合物をＮＭＰ（２ｍｌ）に溶解し、続いて、モルホリン（８７０μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、形成された沈殿物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃで倍散し、濾過し、そして真空乾燥して、白色固形物として、アルキル化モルホリン中間体（９３９ｍｇ）を得た。この中間体をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、次いで、ヒドラジン水和物（１５５μＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、還流状態で、２時間加熱し、室温まで冷却し、そして形成された沈殿物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして得られた残渣をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、続いて、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−イソチオシアネート（８７２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、２時間維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（６１４μＬ、６．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、３０分間撹拌し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、形成された沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、黄色がかった非晶質固形物として、１−（５−モルホリノペンチル）チオ尿素（２８７ｍｇ、５８％）を得た。
実施例１の手順に従って、２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノンを１−（５−モルホリノペンチル）チオ尿素と反応させて、無色薄膜として、表題化合物（１．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２．３［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）＝２．７５分間。
（実施例１４）
（Ｎ−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−Ｎ−（４−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）
１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（５６０μＬ、４ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（５３６μＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、室温で、３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を濃ＨＣｌ（３ｍｌ）に溶解し、９５℃で、２時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、２Ｍ ＮａＯＨで塩基化し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、淡黄色油状物として、１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオ尿素（６３８ｍｇ）を得た。
実施例１の手順に従って、５−（ブロモアセチル）−３−フェニルイソキサゾールを１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオ尿素と反応させて、無色薄膜として、表題化合物（１．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）＝３．５９分間。
（実施例１５）
（Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）
２，６−ジメトキシニコチン酸（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（４６０μＬ、６．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた油状物をエーテル（１０ｍｌ）で抽出した。上澄み液を分離し、さらに精製することなく、次の工程で利用した。
前述の酸塩化物の含エーテル溶液を−３０℃まで冷却し、そしてジアゾメタンの含エーテル溶液（２５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−３０℃で、さらに３０分間撹拌し、次いで、０℃で、３時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた油状物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、そして４８％ＨＢｒ（２ｍｌ）で滴下処理した。この反応混合物を、０℃で、２０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、次いで、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色固形物として、２−ブロモ−１−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エタノン（１．１ｇ）を得た。
実施例１の手順に従って、２−ブロモ−１−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エタノンを（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素と反応させて、無色薄膜として、表題化合物（１．９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）＝２．８７分間。
（実施例１６）
（Ｎ−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）
４−（２−ブロモアセチル）安息香酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（６４μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、１０分間撹拌し、次いで、室温で、さらに３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミドを乾燥エタノール（４ｍｌ）に溶解し、そして次の工程で、直ちに使用した。
実施例１の手順に従って、４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミドを（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素と反応させて、無色薄膜として、表題化合物（０．３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）＝２．０８分間。
（実施例１７）
（２−（３−（２−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）チアゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸）
ブロモ酢酸メチル（６９０μＬ、７．３ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシアセトフェノン（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、続いて、無水Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をジオキサン（２１ｍｌ）に溶解し、そして得られた溶液の一部（３．２ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）溶液と合わせた。この反応混合物を、室温で、１時間維持し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水（３ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌで中和した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗酸をＴＨＦ（３６ｍｌ）に溶解し、そして得られた溶液の一部（５．２ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応混合物を、還流状態で、１時間加熱し、冷却し、そして室温で、一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を水（１５ｍｌ）に溶解し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗ブロモケトンを乾燥ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、続いて、（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８０℃で、１時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮した。得られた粗アミノチアゾールを乾燥クロロホルム（６００μＬ）に懸濁し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）および塩化チオフェン−２−カルボニル（２４μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＡｃＯＨ／水（１：１、５ｍｌ）に溶解し、還流状態で、３０分間加熱し、室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をＤＭＳＯ（８００μＬ）に溶解し、そして得られた溶液の一部（２００μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ精製（方法Ｚ）にかけて、無色非晶質固形物として、表題化合物（２．４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８．３［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）＝２．５８分間。
（実施例１８）
（Ｎ−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）
塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩（１．０５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシアセトフェノン（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、続いて、無水Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、そして得られた溶液の一部（７．４ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（１．０５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を、還流状態で、１時間加熱し、冷却し、そして室温で、一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を水（１５ｍｌ）に溶解し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗ブロモケトンを乾燥ジオキサン（２５ｍｌ）に溶解し、その溶液の一部（１ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−チオ尿素（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と合わせた。その反応混合物を、８０℃で、１時間加熱し、冷却し、そして室温で、一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を乾燥クロロホルム（６００μＬ）に懸濁し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）および塩化チオフェン−２−カルボニル（２４μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、３０分間維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＡｃＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、還流状態で、３０分間加熱し、冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（６００μＬ）に溶解し、その溶液の一部（２００μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ精製（方法Ｚ）にかけて、黄色がかった非晶質固形物として、表題化合物（０．８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０１．１［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）＝２．２１分間。
（実施例１９）
（１−（３−（Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド）
β−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．０９ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍｌ、６ｍｍｏｌ）の混合物をクロロホルム（６ｍｌ）に溶解し、続いて、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−イソチオシアネート（１．６７ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、濃縮し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解し、続いて、ピペリジン（１．１ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、３０分間維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、そしてヘキサン（３０ｍｌ）を加えた。形成された沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、黄色固形物として、チオ尿素（１．１ｇ）を得た。
１−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタン−１−オン（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および上で調製したチオ尿素（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８０℃で、１時間加熱し、冷却し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標））（これは、クロロホルム／ＡｃＯＨ（９５：３）およびＭｅＯＨの混合物で溶出する）で精製した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で濃縮すると、灰白色固形物として、アミノチアゾール（４００ｍｇ）が得られた。
上で調製したアミノチアゾール化合物（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１０μＬ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥クロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、続いて、２−チオフェン塩化カルボニル（４３０μＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、電子レンジ（最大出力２５０Ｗ、１４０℃）にて、１０分間照射し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（５００μＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製（方法Ｙ）にかけた。所望生成物を含有する画分を合わせ、そして真空中で濃縮した。得られたエステルをＴＦＡ／ジクロロメタン（６０：４０、１０ｍｌ）の混合物に溶解し、室温で、３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、次いで、得られた残渣を真空乾燥して、黄色がかった固形物として、カルボン酸（１６３ｍｇ）を得た。
上で調製した酸（１５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（７４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物をクロロホルム（４ｍｌ）に溶解し、続いて、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（６３μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２０分間維持し、次いで、一部（２００μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ニペコタミド（２．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００μＬ）溶液に加えた。この反応混合物を、室温で、一晩維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（２００μＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製（方法Ｚ）にかけて、黄色がかった固形物として、表題化合物（１．８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０９．１［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）＝３．４０分間。
（実施例２０）
（１−アセチル−Ｎ−（３−（Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド）
実施例１９の手順に従って、（３−アミノ−プロピル）カルバミン酸 第三級ブチルエステルを３−（Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロピルカルバミン酸第三級ブチルに変換し、これを、ＴＦＡ／ジクロロメタン（３：２）と反応させ、室温で、３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、次いで、ＭｅＯＨに溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理した。得られた沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、白色固形物として、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２２０ｍｇ）を得た。
上で調製したアミン（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３９μＬ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物をクロロホルム（２ｍｌ）に溶解し、その溶液の一部（２００μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を、塩化１−アセチル−イソニペコトイル（７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００μＬ）溶液に加えた。その反応混合物を、室温で、一晩維持した。この反応混合物を、室温で、一晩維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（２００μＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ精製（方法Ｚ）にかけて、黄色がかった固形物として、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３７．１［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）＝３．４４分間。
（実施例２１）
（Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド）プロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）
１−ピペリジンプロピオン酸（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および過塩素酸トリス（ジメチルアミノ）クロロホスホニウム（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をＮＭＰ（２００μＬ）に溶解し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２０分間維持し、次いで、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（７．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ精製（方法Ｚ）にかけて、淡黄色固形物として、表題化合物（３．２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２３．５［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）＝３．１５分間。
（実施例２２）
（Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）
実施例１９の手順に従って、３−アミノ−１−プロパノールをアミノトリアゾールに変換し、これを、ｉ−ＰｒＯＨに溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理して、白色固形物として、その塩酸塩として、３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イルアミノ）プロパン−１−オール（４３７ｍｇ）を得た。
上で調製したアミノトリアゾール塩酸塩（４２３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（６７４μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥クロロホルム（３２ｍｌ）に溶解した。その反応混合物を、圧力容器中にて、８０℃で、３０分間加熱し、そして室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２−チオフェン塩化カルボニル（９４５μＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、電子レンジ（最大出力２５０Ｗ、１２０℃）にて、４５分間照射し、次いで、室温まで冷却した。得られた溶液を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ（方法Ｘ）で精製して、灰白色固形物として、アミド（３４７ｍｇ）を得た。
このアミド（３１８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３２μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（２８ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、そして塩化メタンスルホニル（１９２μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、トルエン（２×２０ｍｌ）と共に共沸して、所望のメシレートを得た。この残油を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
グローブボックス中で、窒素下にて、４−ピペリドン一水和物塩酸塩（３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮＭＰ（２００μＬ）に溶解し、続いて、４Åモレキュラーシーブを加えた。その反応混合物を、室温で、一晩維持した。この溶液をデカントし、そして上で調製したメシレート（０．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１００μＬ）溶液を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩維持し、次いで、ＨＰＬＣ（方法Ｚ）で精製して、灰白色固形物として、所望のカップリング生成物（０．４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４．３［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）＝２．９５分間。
（実施例２３）
（Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキサミド）
実施例１９の手順に従って、１−アミノ−３，３−ジエトキシプロパンを使用し、ＨＰＬＣ精製をフラッシュクロマトグラフィー（これは、１％トリエチルアミンを含有するＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出する）で置き換えて、灰白色固形物として、Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジエトキシプロピル）チオフェン−２−カルボキサミドを得た。
このアセタール（８８０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、そして１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（８ｍｌ）を加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌し、エーテル（１００ｍｌ）で希釈し、そして水で抽出した。水層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、そしてエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、灰白色固形物として、そのアルデヒド（７３５ｍｇ、９９％）を得た。
このアルデヒド（８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（５００μＬ）に溶解し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１時間維持し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（２５０μＬ）で抽出し、そして濾過した。得られた濾液をＨＰＬＣ精製（方法Ｚ）にかけて、淡黄色固形物として、表題化合物（１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．３［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）＝３．０８分間。
（実施例２４）
適当な出発物質を使用して、固相平行合成のための一般的な手順（方法１）により、または実施例で例示された一般的な手順により、表１で列挙した以下の化合物を調製した。
Figure 2008509923
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 。
（実施例２５）
（化合物の性質決定）
以下の分析用ＨＰＬＣ条件を使用して、本開示の化学物質を性質決定した。Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ−１００エレクトロスプレー単一四極子型質量分析計（これは、ＨＰＬＣシステムと連動している）を使用して、ＭＳイオンを検出した。
方法Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲｏｄ ＲＰ−１８ｅ Ｃ１８ 分析用カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）；流速＝１．５ｍＬ／分；注入容量＝１５〜２０μＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；４．４分間にわたる５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶出、１００％Ｂでの１分間の停止、次いで、０．６分間にわたる５％Ｂまでの平衡。
方法Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲｏｄ ＲＰ−１８ｅ Ｃ１８ 分析用カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）；流速＝１．５ｍＬ／分；注入容量＝１５〜２０μＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；４．３分間にわたる５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶出、１００％Ｂでの１分間の停止、次いで、０．７分間にわたる５％Ｂまでの平衡。
方法Ｃ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲｏｄ ＲＰ−１８ｅ Ｃ１８ 分析用カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）；流速＝１．５ｍＬ／分；注入容量＝１５〜２０μＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；４．２分間にわたる５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶出、１００％Ｂでの１分間の停止、次いで、０．８分間にわたる５％Ｂまでの平衡。
以下の分取ＨＰＬＣ方法を使用して、本開示の化学物質を精製した：
方法Ｘ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ｃ−１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ）；流速＝４５ｍＬ／分；注入容量＝２ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；９０分間にわたる０％Ｂ〜９０％Ｂの勾配溶出。
方法Ｙ：流速＝３６ｍＬ／分；注入容量＝１．５〜２．５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；７０分間にわたる０％Ｂ〜７０％Ｂの勾配溶出。
方法Ｚ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μｍ Ｍａｘ−ＲＰカラム（１０ｍｍ×５０ｍｍ）；流速＝６ｍＬ／分；注入容量＝１００μＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；６分間にわたる５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶出。
（実施例２６）
（ＨＴＳ ＡＴＰ利用酵素アッセイ）
以下の手順は、オフチップ（ｏｆｆ−ｃｈｉｐ）移動度シフトアッセイ形式で行われるＡＴＰ利用酵素（例えば、プロテインキナーゼ）のＨＴＳのための試薬およびプレート調製を記載する。以下は、Ｃａｌｉｐｅｒ ＨＴＳ ２５０微小流体システムでプロテインキナーゼＨＴＳスクリーニングを行うためのＨＴＳプロトコルを提供する。以下のパラメータは、使用されるプロテインキナーゼに依存し、典型的なアッセイ開発プロセスの一部として当業者によって決定され得る。例えば、使用されるペプチド基質は、潜在的なプロテインキナーゼ基質のペプチドライブラリーをスクリーニングするかまたは当該分野で許容される他の適用可能な手段によって、現在の文献から同定され得る。
以下の表は、ＡＫＴ１をアッセイするために使用されるＣａｌｉｐｅｒ ＨＴＳ ２５０微小流体システムに適切な、典型的なスクリーニングアッセイパラメータを提供する。他のプロテインキナーゼをアッセイするために使用されるパラメータは、当業者によって決定され得る。
Figure 2008509923
Figure 2008509923
 以下の表に列挙される試薬および緩衝液は、一般的にＣａｌｉｐｅｒ ＨＴＳ ２５０システムを用いるヒトプロテインキナーゼにおけるＨＴＳスクリーニングを開発および実行するのに適用可能である。
Figure 2008509923
 以下の試薬を、上述の緩衝液を用いて調製した。
２×マスター緩衝溶液（Ｍａｓｔｅｒ Ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を、２００ｍＬの１Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２ｍＬの１０％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２０ｍＬの１０％ ＢＳＡおよび７７８ｍＬのＨ２Ｏを混ぜ合わせることによって調製した。
２．５×酵素緩衝溶液を、１７７．４０８ｍＬの２×マスター緩衝液、０．８８７ｍＬの１Ｍ ＤＴＴ、０．０８９ｍＬの１００ｍＭ ＡＴＰ、８．８７０ｍＬの１Ｍ ＭｇＣｌ２、０．０８９ｍＬの１００ｍＭ β−グリセロホスフェート、０．０８９ｍＬの１００ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．２５４ｍＬの６２．８μＭ 酵素、および１６７．１３ｍＬのＨ２Ｏを混ぜ合わせることによって調製した。
２．５×基質緩衝溶液を、１７７．４０８ｍＬの２×マスター緩衝液、０．８８７ｍＬの１ｍＭ ペプチド−Ｘおよび１７６．５２１ｍＬのＨ２Ｏを混ぜ合わせることによって調製した。
１．５５×停止緩衝溶液（Ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を、７６２．０５ｍＬの２×マスター緩衝液、９５．１ｍＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡおよび６６６．９４ｍＬのＨ２Ｏを混ぜ合わせることによって調製した。
ＴＣＢ緩衝溶液を、１２５ｍＬの２×マスター緩衝液、１０ｍＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡ、６．２５ｍＬの４％ コーティング試薬、１．０１ｍＬの１００％ ＤＭＳＯおよび１０７．７４ｍＬ Ｈ２Ｏを混ぜ合わせることによって調製した。
色素トラフ溶液（Ｄｙｅ Ｔｒｏｕｇｈ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を、０．５μＬのペプチド−Ｘおよび
２，９９９．５μＬのマスター緩衝液を混ぜ合わせることによって調製した。
１．０６×アッセイ緩衝液を、２０５．１５ｍＬの２×マスター緩衝液および１８１．９２ｍＬのＨ２Ｏを混ぜ合わせることによって調製した。
本開示の化学物質のキナーゼ阻害活性を決定するためのアッセイを、Ｃａｌｉｐｅｒ ＨＴＳ ２５０微小流体デバイス、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｕ底アッセイプレート、試薬の移動用のＭｕｌｔｉｄｒｏｐおよびＢｉｏｍｅｋ ＦＸ（ＡＭＮＣＢＭ０３）ソフトウェアを用いて行った。はじめに、１００％ ＤＭＳＯ中の試験化合物の１ｍＭ溶液のうちの２．４μＬを、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｕ底プレートのウェルに添加した。２４×１６ウェルを備える単一のＧｒｅｉｎｅｒ Ｕ底プレートは、複数の試験化合物を備え得た。次に、４０μＬの１．０６×アッセイ緩衝液を、このアッセイプレートの各ウェルに添加した。Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて、１０μＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡをｓｐａｎ−８によってウェルに添加し（１００％コントロールとして）、２．４μＬの１０％ ＤＭＳＯをｓｐａｎ−８によってウェルに添加した（０％コントロールとして）。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて、１０μＬの２．５×酵素緩衝液、続いて１０μＬの２．５×基質緩衝液をこのアッセイプレートの各ウェルに添加した。各ウェルの総反応体積は２５μＬであり、試験化合物の濃度は１０μＭであった。このアッセイプレートを２０℃〜２２℃で２．５時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて、４５μＬの１．５５×ターミネーション緩衝液を、反応を停止させるためにアッセイプレートの各ウェルに添加した。ＡＴＰ利用酵素（例えば、特定のプロテインキナーゼ）の阻害を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＨＴＳ ２５０システムを用いてアッセイプレートの各ウェルについてペプチド基質 対 リン酸化生成物の比を測定することによって決定した。
特定の標的ＡＴＰ利用酵素についての活性が同じ標的ＡＴＰ利用酵素に対して主に不活性な化合物の集団についての平均活性よりも３σ以上大きい化合物を、活性であるとみなした。３σの統計的な制限の使用は、標的のうちの潜在的なヒットを示すための慎重な方法を表す。３σ活性、および平均の集団活性は、各標的酵素について異なり得る。この方法は、インコントロール測定プロセスに由来する１００万分の１の期待偽陽性比を有する。化合物は、初期標的に対する化合物の活性（例えば、ＩＣ５０、Ｋｉ、ＥＣ５０など）が活性測定の誤差内で他の標的に対する活性と有意に異なっている場合、その初期標的と１以上の他の標的との間で選択性を示すとみなした。
表２に列挙した各化学物質を、生物学的アッセイおよび本明細書に記載されるようなプロテインキナーゼ阻害活性の定義にしたがって、プロテインキナーゼ阻害活性について試験した。表２に列挙した各化学物質について、生物学的アッセイおよび本明細書に記載されるようなプロテインキナーゼ阻害活性の定義に従う少なくとも１種のプロテインキナーゼに対する阻害活性を示す。化合物が本明細書に規定されるような選択性を示したヒトプロテインキナーゼもまた、表２に示す。
Figure 2008509923
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 。
（実施例２７）
（細胞アッセイ）
記載されるインヒビター化合物の細胞活性は、当業者によって多くのアッセイで評価され得る。細胞の供給源としては、ヒト抹消血単核細胞および標準的な細胞バンク（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ））から入手可能な形質転換細胞株が挙げられ得るが、これらに限定されない。特定のキナーゼを発現するように遺伝的に操作された細胞もまた、細胞活性をアッセイすることにおいて使用するのに適している。
化合物は、標的細胞（例えば、ＬＮＣａＰ、ＨＴ−２９、Ｕ８７ＭＧ、ＰＣ３、ＭＶ４−１１、ＲＳ４：１１、Ｈ１２９９、Ｈ５２６、Ｋ５６２など）を用いて、細胞増殖アッセイにおける活性について試験され得る。細胞を、Ｇｉｂｃｏのような供給業者からの適切な細胞培養媒体中の９６ウェルプレートに、各細胞株についての最適な密度（代表的に、１ウェルあたり１０００〜２５００細胞）でプレーティングする。細胞を、成長因子および／またはサイトカインで刺激して増殖させ得る。細胞生存度を、Ａｌａｍａｒ ＢｌｕｅＴＭ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）を用いて測定する。増殖の阻害についての代表的なコントロールとしては、パクリタキセルおよびドキソルビシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。
化合物を、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ ３／７アッセイシステム（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いてカスパーゼ３誘導を測定することによって、標的細胞におけるアポトーシスの誘導について試験し得る。化合物によるカスパーぜ３誘導を、ビヒクル（１％ ＤＭＳＯ）によるカスパーゼ３誘導およびＬＹ２９４００２（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）のような公知のアポトーシス誘導物質と比較し得る。
細胞内シグナル伝達タンパク質を、ウエスタンブロッティングおよび溶液ビーズベースのアッセイのような技術を用いてそのリン酸化状態を評価することによって、活性についてアッセイし得る。Ａｋｔ（Ｓ４７３）、ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）、ＧＳＫ３β（Ｓ９）などのリン酸化を測定するための試薬は、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）からのものであった。細胞を、最適な密度で化合物によって２〜２４時間処理し、次いで、標準的な低張溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．４）、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ ＮａＶＯ３、１％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ４０、１ｍＭ ＰＭＳＦ、Ｒｏｃｈｅインヒビターカクテル（カタログ番号１８３６１７０））中で溶解し得る。溶解物を遠心分離し、上清を、ＳＤＳ／ＰＡＧＥを行うためかまたはビーズベースの試薬を用いてホスホ−タンパク質を評価し、Ｌｕｍｉｎｅｘ １００アッセイシステム（Ｌｕｍｉｎｅｘ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）で検出するために使用し得る。
本開示の特定の化学物質は、本明細書に記載されるような細胞増殖アッセイで試験され、３０μＭ以下のＩＣ５０値を示す。
本開示の化学物質のうちのいくつかは、標的細胞におけるアポトーシスの誘導について試験され、３０μＭ未満のＥＣ５０値を示す。
（実施例２８）
（インビボ異種移植片腫瘍モデル）
動物：雌性胸腺欠損ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ）を使用した。動物は、研究の１日目で９〜１０週齢であった。
腫瘍：ＨＴ２９（ヒト結腸腫瘍）を、連続移植によって胸腺欠損ヌードマウスで維持した。動物に、腫瘍断片（１ｍｍ３）をその動物の右側腹部に皮下移植した。腫瘍を週に２回モニタリングし、次いで、その容積が８０〜１２０ｍｍ３に達したときに毎日モニタリングした。１日目、マウスを６２．５〜１９６．０ｍｍ３の腫瘍サイズを有するコントロール群および処置群と、９１．１〜１５５．３ ｍｍ３の平均腫瘍サイズの群にランダム化した。動物の最初の腫瘍サイズおよび体重を記録した。
処置：コントロール（無処置）。ビヒクルコントロール（水中の３０％ ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））、０．２ｍｌ／マウス、ｉ．ｐ．、１日目〜１０日目に１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．×１０）。本開示の化学物質、１回の注射あたり１ｋｇあたり１５０ｍｇ、ｉ．ｐ．、１日目〜１０日目に１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．×１０）。パクリタキセル、１回の注射あたり１ｋｇあたり３０ｍｇ、ｉ．ｖ．、１、３、５、７および９日目に１日１回（ｑｏｄ×５）。すべての群で、マウス２０ｇあたり０．２または０．３ｍＬの投与容積を各動物の体重にスケーリングした。動物を１日目〜５日目に毎日秤量し、次いで、研究の完了まで週に２回測定した。研究を毎日モニタリングし、動物におけるいかなる異常な観察における注記をおこなった。
各動物を、その新生物が所定の終点サイズ（１，５００ｍｍ３）に達したときに安楽死させた。各マウスについての終点までの時間（ＴＴＥ）を、以下の等式によって計算した。
Figure 2008509923
 ここで、ＴＴＥは日単位で表され、終点容積はｍｍ３単位であり、ｂは切片であり、ｍはｌｏｇ−形質転換腫瘍成長データセットの線形回帰によって得られる直線の傾きである。このデータセットは、研究終点容積を上回る第一の観察および終点容積の到達の直前の３つの連続的観察からなる。終点に到達しない動物は、研究の最終日（６０日）と等しいＴＴＥ値を割り当てられる。ログランク検定を利用して、２つの群のＴＴＥ値間の相違の有意性を分析した。
処置効力を、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）から決定した。このＴＧＤは、コントロール群と比較した処置群についてのメジアンＴＴＥの増大（日単位で表される）と規定されるか：
ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ
またはコントロール群のメジアンＴＴＥの割合と規定される：
Figure 2008509923
 ここで、Ｔ＝処置群についてのメジアンＴＴＥであり、Ｃ＝コントロール群についていのメジアンＴＴＥである。
処置は、動物の腫瘍の部分的退行（ＰＲ）または完全退行（ＣＲ）を引き起こし得る。ＰＲ応答では、腫瘍容積は、研究の経過中の３回の連続測定に対して、その１日目容積の５０％以下であり、これらの３回の測定のうちの１以上に対して１３．５ｍｍ３以上である。ＣＲ応答では、腫瘍容積は、研究の経過中の３回の連続測定に対して、１３．５ｍｍ３未満である。
本開示の他の実施形態は、本明細書の考慮およびそこで開示された本開示の実行により、当業者に明らかとなる。本明細書および実施例は、例示としてのみ見なされ、本開示の真の範囲および精神は、上記特許請求の範囲で示されると解釈される。

Claims (63)

  1. 式Ｉの化合物から選択される少なくとも１種の化学物質、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよび混合物：
    Figure 2008509923
     ここで、
    Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびＡｒから選択される；
    Ａｒは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される；
    Ｌは、Ｃ０〜Ｃ４アルキレン、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−；および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−から選択される；
    Ｗは、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される；
    Ｑは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される；そして
    Ｚは、アルキル、および置換アルキルから選択されるが、
    但し、
    Ｑが必要に応じて置換したピリジン−３−イルであり、Ｌが共有結合であり、Ｗが３−メチルフェニルであり、Ｒ３が必要に応じて置換したピリジン−４−イルであるとき、Ｚは、メチルではない；
    Ａｒがピリジン−４−イルであり、Ｗが水素であり、そしてＱが、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル、および置換フェネチルから選択されるとき、Ｚは、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択されない；
    Ａｒが２−オキソ−（３−ヒドロキノリル）であり、Ｗが水素であり、Ｚがメチルであるとき、Ｑは、フェニルではない；
    Ｗが２−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イルおよび２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イルから選択され、Ａｒが３−メチルフェニルであり、Ｚがメチルであるとき、Ｑは、ピリジン−３−イルまたは６−メチルピリジン−３−イルではない；
    Ａｒは、置換ピリドンまたはベンゾイルオキシピリジンではない；
    Ｒ１またはＲ２のいずれかが水素であるとき、Ａｒは、４−ピバロイルオキシフェニルではない；
    Ｑは、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール環で縮合されたヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルではない；
    Ｚが低級アルキルまたは３−モルホリノプロピルであるとき、Ａｒは、フェニル、４−メトキシフェニル、または２，５−ジメトキシフェニルではない；
    Ａｒがピリジニルであり、Ｌが共有結合であり、Ｚが水素たまはメチルであり、そしてＷが、１個のメトキシ、メチル、クロロ、フルオロ、クロロまたはｔ−ブチルで置換されたフェニルであるとき、Ｑは、メチルではない；そして
    Ａｒが４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｌが共有結合であり、Ｚがプロピルであり、そしてＱが１−シアノ−２−ヒドロキシ−プロパ−１−エニルであるとき、Ｗは、水素ではない、化学物質。
  2. Ｌが、共有結合である、請求項１に記載の少なくとも１種の化学物質。
  3. Ｌが、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１に記載の少なくとも１種の化学物質。
  4. Ｒ３が、Ｃ１〜８アルコキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化学物質。
  5. Ｒ３が、Ａｒである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化学物質。
  6. 式Ｉの前記化合物が、式ＩＩの化合物から選択される、請求項１に記載の少なくとも１種の化学物質：
    Figure 2008509923
     ここで、
    Ａは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、および置換アルケニレンから選択される；そして
    Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素と一緒になって、環を形成し、該環は、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される、化学物質。
  7. Ａが、アルキレン、および置換アルキレンから選択される、請求項６に記載の少なくとも１種の化学物質。
  8. Ａが、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択され、ここで、ｍが、２または３である、請求項７に記載の少なくとも１種の化学物質。
  9. Ｗが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化学物質。
  10. Ｗが、水素である、請求項９に記載の少なくとも１種の化学物質。
  11. 式Ｉの前記化合物が、式ＩＩＩの化合物から選択される、請求項６に記載の少なくとも１種の化学物質：
    Figure 2008509923
     ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員シクロヘテロアルキル環を形成し、該シクロヘテロアルキル環は、必要に応じて、該環内にて、１個または２個の追加ヘテロ原子を含み、該追加ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、化学物質。
  12. 式Ｉの前記化合物が、式ＩＶの化合物から選択される、請求項７に記載の少なくとも１種の化学物質：
    Figure 2008509923
     ここで、ｐは、２、３、および４から選択され、そしてｑは、０および１から選択される、化学物質。
  13. ｐが、２、３および４から選択され、そしてｑが、０である、請求項１２に記載の少なくとも１種の化学物質。
  14. ｐが、２および３から選択され、そしてｑが、０である、請求項１３に記載の少なくとも１種の化学物質。
  15. ｐが、２および３から選択され、そしてｑが、１である、請求項１２に記載の少なくとも１種の化学物質。
  16. ｐが、２であり、そしてｑが、１である、請求項１５に記載の少なくとも１種の化学物質。
  17. Ｒ１およびＲ２が、別個に、アルキル、および置換アルキルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素と一緒になって、単環式シクロヘテロアルキル環を形成する、請求項６〜１０または１２〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化学物質。
  18. Ｒ１およびＲ２が、別個に、Ｃ１〜４アルキルから選択される、請求項１７に記載の少なくとも１種の化学物質。
  19. Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素と一緒になって、ピロリジン、置換ピロリジン、ピペリジン、置換ピペリジン、アゼパン、置換アゼパン、ピペラジン、置換ピペラジン、モルホリン、または置換モルホリン環を形成する、請求項１１または１７に記載の少なくとも１種の化学物質。
  20. Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素と一緒になって、モルホリン−４−イル環を形成する、請求項１９に記載の少なくとも１種の化学物質。
  21. Ａｒが、置換アリール、および置換ヘテロアリールから選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化学物質。
  22. Ａｒが、フェニル、置換フェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、置換ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、置換ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、置換ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、置換チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、置換チオフェン−３−イル、４−イソキサゾリル、置換４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、置換５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、置換３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、置換４−ピラゾリル、ナフタレン−２−イル、置換ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、置換２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル、置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、置換ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、および置換ベンゾフラン−２−イルから選択される、請求項２１に記載の少なくとも１種の化学物質。
  23. Ａｒが、フェニル、置換フェニル、４−イソキサゾリル、置換４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、置換５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、置換３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、置換４−ピラゾリル、ベンゾフラン−２−イル、および置換ベンゾフラン−２−イルから選択される、請求項２２に記載の少なくとも１種の化学物質。
  24. 式Ｉの前記化合物が、式Ｖの化合物から選択される、請求項１に記載の少なくとも１種の化学物質：
    Figure 2008509923
     ここで、
    Ｅは、Ｃ０〜Ｃ４アルキレンおよび置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択される；そして
    Ｒ４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、および置換アミノから選択される、化学物質。
  25. Ｒ４が、アルコキシである、請求項２４に記載の少なくとも１種の化学物質。
  26. Ｑが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化学物質。
  27. Ｑが、単環式シクロアルキル、置換単環式シクロアルキル、単環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、および置換単環式ヘテロアリールから選択される、請求項２６に記載の少なくとも１種の化学物質。
  28. Ｑが、Ｃ５〜１０単環式ヘテロアリール、および置換単環式Ｃ５〜１０ヘテロアリールから選択される、請求項２７に記載の少なくとも１種の化学物質。
  29. Ｑが、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、シクロペンテニル、置換シクロペンテニル、４−イソキサゾリル、置換４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、置換５−イソキサゾリル、チオフェン−２−イル、置換チオフェン−２−イル、ピリミジン−２−イル、置換ピリミジン−２−イル、５−チアジアゾリル、置換５−チアジアゾリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、３−イソチアゾリル、置換チアゾリル、３−ピロリル、および置換３−ピロリルから選択される、請求項２８に記載の少なくとも１種の化学物質。
  30. Ｑが、チオフェン、および置換チオフェンから選択される、請求項２９に記載の少なくとも１種の化学物質。
  31. 前記化合物が、少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素のインヒビターである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化学物質。
  32. 前記少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素が、ヒトプロテインキナーゼから選択される、請求項３１に記載の少なくとも１種の化学物質。
  33. 前記ヒトプロテインキナーゼが、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＭＰキナーゼ、ＡＸＬ、ＡＵＲＯＲＡ−Ａ、ＢＭＸ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＫ２、ＤＹＲＫ２、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＢ４、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３−α、ＧＳＫ３−β、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＥＴ、ＭＳＫ２、ＮＥＫ２、Ｐ７０Ｓ６Ｋ１、ＰＡＫ２、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＫ１、ＰＩＭ１キナーゼ、ＰＬＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ２、ＳＹＫ、ＴＩＥ２、ＴＲＫＢ、およびＺＡＰ７０から選択される、請求項３２に記載の少なくとも１種の化学物質。
  34. 前記ヒトプロテインキナーゼが、ＡＫＴ１である、請求項３３に記載の少なくとも１種の化学物質。
  35. 式Ｉの前記化合物が、表Ｉおよび／または表ＩＩで示された化合物から選択される、請求項１に記載の少なくとも１種の化学物質。
  36. 薬学的に受容可能なビヒクルと、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化学物質の治療有効量とを含有する、薬学的組成物。
  37. 請求項３６に記載の薬学的組成物であって、前記少なくとも１種の化学物質が、移植拒絶、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息、炎症性腸疾患、腎疾患悪液質、敗血症ショック、狼瘡、真性糖尿病、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、アルツハイマー病、パーキンソン病、化学療法中の幹細胞保護、自家骨髄移植もしくは同種骨髄移植のためのエキソビボ選択またはエキソビボパージ、白血病、癌、眼疾患、角膜疾患、緑内障、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、心疾患、脳卒中、肥満、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、静脈移植狭窄、吻合周囲補綴移植狭窄、前立腺肥大、慢性閉塞性肺疾患、組織修復に起因する神経障害の阻害、瘢痕組織形成、創傷治癒、肺疾患、新生物、および黄斑変性から選択される少なくとも１種の疾患の患者の処置に有効な量で存在する、薬学的組成物。
  38. 請求項３７に記載の薬学的組成物であって、癌が、多形グリア芽腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、黒色腫、直腸結腸癌、結腸癌、消化管、肺癌、腎細胞癌、甲状腺、リンパ様、前立腺癌および膵癌、進行性腫瘍、ヘアリーセル白血病、黒色腫、慢性骨髄性白血病、進行性頭部および頚部、扁平上皮癌、転移性腎細胞、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳房の腺癌、進行性黒色腫、膵癌、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性神経膠腫、腎臓癌、リンパ腫、難治性転移性疾患、難治性多発性骨髄腫、子宮頸癌、カポジ肉腫、再発性未分化神経膠腫、および転移性結腸癌のうちの少なくとも１種から選択される、薬学的組成物。
  39. 癌が、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平上皮癌、多形グリア芽腫、黒色腫、膵癌、およびカポジ肉腫のうちの少なくとも１種から選択される、請求項３８に記載の薬学的組成物。
  40. 請求項３７に記載の薬学的組成物であって、癌が、以下： 心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮、細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形グリア芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、腫瘍前子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、粘液性嚢胞腺腫］、顆粒包膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌，線維肉腫、黒色腫）膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管癌）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫のうちの少なくとも１種から選択される、薬学的組成物。
  41. 前記少なくとも１種の化学物質が、結節硬化コンプレックスの患者の処置に有効な量で存在する、請求項３６に記載の薬学的組成物。
  42. 併用療法を行うために適切な少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含有する、請求項３６に記載の薬学的組成物。
  43. 前記併用療法を行うために適切な少なくとも１種の追加の治療剤が、エストロゲンレセプター調節因子、細胞増殖抑制剤／細胞毒性剤、抗増殖性因子、細胞周期チェックポイントインヒビター、新脈管形成インヒビター、モノクローナル抗体標的治療剤、チロシンキナーゼインヒビター、セリン−スレオニンキナーゼインヒビター、ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター、熱ショックタンパク質インヒビター、およびファルネシルトランスフェラーゼインヒビターから選択される、請求項４２に記載の薬学的組成物。
  44. 少なくとも１種の疾患の処置を必要とする患者において少なくとも１種の疾患を処置する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化学物質の治療有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。
  45. 前記少なくとも１種の化学物質が、移植拒絶、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息、炎症性腸疾患、腎疾患悪液質、敗血症ショック、狼瘡、真性糖尿病、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、アルツハイマー病、パーキンソン病、化学療法中の幹細胞保護、自家骨髄移植もしくは同種骨髄移植のためのエキソビボ選択またはエキソビボパージ、白血病、癌、眼疾患、角膜疾患、緑内障、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、心疾患、脳卒中、肥満、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、静脈移植狭窄、吻合周囲補綴移植狭窄、前立腺肥大、慢性閉塞性肺疾患、組織修復に起因する神経障害の阻害、瘢痕組織形成、創傷治癒、肺疾患、新生物、および黄斑変性から選択される少なくとも１種の疾患の患者の処置に有効な量で存在する、請求項４４に記載の方法。
  46. 癌が、多形グリア芽腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、黒色腫、直腸結腸癌、結腸癌、消化管、肺癌、腎細胞癌、甲状腺、リンパ様、前立腺癌、膵癌、進行性腫瘍、ヘアリーセル白血病、黒色腫、慢性骨髄性白血病、進行性頭部および頚部、扁平上皮癌、転移性腎細胞、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳房の腺癌、進行性黒色腫、膵癌、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性神経膠腫、腎癌、リンパ腫．難治性転移性疾患、難治性多発性骨髄腫、子宮頸癌、カポジ肉腫、再発性未分化神経膠腫、および転移性結腸癌のうちの少なくとも１種から選択される、請求項４５に記載の方法。
  47. 癌が、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平上皮癌、多形グリア芽腫、黒色腫、膵癌、およびカポジ肉腫のうちの少なくとも１種から選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 癌が、以下： 心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮、細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形グリア芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、腫瘍前子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、粘液性嚢胞腺腫］、顆粒包膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管癌）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫のうちの少なくとも１種から選択される、請求項４５に記載の方法。
  49. 前記少なくとも１種の化学物質が、結節硬化コンプレックスの患者の処置に有効な量で存在する、請求項４４に記載の方法。
  50. 併用療法を行うために適切な少なくとも１種の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項４４に記載の方法。
  51. 前記併用療法を行うために適切な少なくとも１種の追加の治療剤が、エストロゲンレセプター調節因子、細胞増殖抑制剤／細胞毒性剤、抗増殖性因子、細胞周期チェックポイントインヒビター、新脈管形成インヒビター、モノクローナル抗体標的治療剤、チロシンキナーゼインヒビター、セリン−スレオニンキナーゼインヒビター、ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター、熱ショックタンパク質インヒビター、およびファルネシルトランスフェラーゼインヒビターから選択される、請求項４４に記載の方法。
  52. 被験体において少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素を阻害する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化学物質を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
  53. 前記少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素が、ヒトプロテインキナーゼから選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記ヒトプロテインキナーゼが、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＭＰキナーゼ、ＡＸＬ、ＡＵＲＯＲＡ−Ａ、ＢＭＸ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＫ２、ＤＹＲＫ２、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＢ４、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３−α、ＧＳＫ３−ｂ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＥＴ、ＭＳＫ２、ＮＥＫ２、Ｐ７０Ｓ６Ｋ１、ＰＡＫ２、ＰＤＧＦＲ−ａ、ＰＤＫ１、ＰＩＭ１キナーゼ、ＰＬＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ２、ＳＹＫ、ＴＩＥ２、ＴＲＫＢ、およびＺＡＰ７０から選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記ヒトプロテインキナーゼがＡＫＴ１である、請求項５４に記載の方法。
  56. 請求項３６〜４３のいずれかに記載の薬学的組成物、および哺乳動物を処置するための組成物を使用するための指示書を含む、パッケージされた薬学的処方物。
  57. 前記指示書が、少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素の阻害に応答する疾患に罹患している患者を処置するための薬学的組成物を使用するためのものである、請求項５６に記載のパッケージされた薬学的処方物。
  58. 前記少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素が、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＭＰキナーゼ、ＡＸＬ、ＡＵＲＯＲＡ−Ａ、ＢＭＸ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＫ２、ＤＹＲＫ２、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＢ４、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３−α、ＧＳＫ３−β、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＥＴ、ＭＳＫ２、ＮＥＫ２、Ｐ７０Ｓ６Ｋ１、ＰＡＫ２、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＫ１、ＰＩＭ１キナーゼ、ＰＬＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ２、ＳＹＫ、ＴＩＥ２、ＴＲＫＢ、およびＺＡＰ７０から選択される、請求項５７に記載のパッケージされた薬学的処方物。
  59. 前記少なくとも１種のＡＴＰ利用酵素がＡＫＴ１である、請求項５８に記載のパッケージされた薬学的処方物。
  60. 移植拒絶、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息、炎症性腸疾患、腎疾患悪液質、敗血症ショック、狼瘡、真性糖尿病、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、アルツハイマー病、パーキンソン病、化学療法中の幹細胞保護、自家骨髄移植もしくは同種骨髄移植のためのエキソビボ選択またはエキソビボパージ、白血病、癌、眼疾患、角膜疾患、緑内障、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、心疾患、脳卒中、肥満、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、静脈移植狭窄、吻合周囲補綴移植狭窄、前立腺肥大、慢性閉塞性肺疾患、組織修復に起因する神経障害の阻害、瘢痕組織形成、創傷治癒、肺疾患、新生物、および黄斑変性から選択される少なくとも１種の疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化学物質の使用。
  61. 癌が、多形グリア芽腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、黒色腫、直腸結腸癌、結腸癌、消化管、肺癌、腎細胞癌、甲状腺、リンパ様、前立腺癌、膵癌、進行性腫瘍、ヘアリーセル白血病、黒色腫、慢性骨髄性白血病、進行性頭部および頚部、扁平上皮癌、転移性腎細胞、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳房の腺癌、進行性黒色腫、膵癌、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性神経膠腫、腎臓癌、リンパ腫、難治性転移性疾患、難治性多発性骨髄腫、子宮頸癌、カポジ肉腫、再発性未分化神経膠腫、および転移性結腸癌のうちの少なくとも１種から選択される、請求項６０に記載の使用。
  62. 癌が、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平上皮癌、多形グリア芽腫、黒色腫、膵癌、およびカポジ肉腫のうちの少なくとも１種から選択される、請求項６１に記載の使用。
  63. 癌が、以下： 心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮、細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形グリア芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、腫瘍前子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、粘液性嚢胞腺腫］、顆粒包膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管癌）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫のうちの少なくとも１種から選択される、請求項６０に記載の使用。
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