WO2000068203A1 - Composes cycliques et leurs utilisations - Google Patents

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WO2000068203A1
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group
optionally substituted
atom
substituted
compound
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PCT/JP2000/002825
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Mitsuru Shiraishi
Masanori Baba
Masaki Seto
Naoyuki Kanzaki
Osamu Nishimura
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyclic compound having a CCR antagonistic action, particularly a CCR5 antagonistic action, and use thereof.
  • HIV Human Immunodeficiency Virus
  • protease inhibitors have been developed as treatments for AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) and can be combined with two previously used HIV reverse transcriptase inhibitors.
  • AIDS Abquired Immunodeficiency Syndrome
  • the treatment of AIDS has made remarkable progress, but it has not been enough to eradicate AIDS, and there is a need for the development of new anti-AIDS drugs based on other mechanisms of action.
  • CD4 has long been known as a receptor for HIV entry into target cells, but has recently become a macrophage-directed second receptor for CCR5 and T-cell-directed second receptors.
  • CXCR4 seven transmembrane G protein-coupled chemokines, called CXCR4
  • CXCR4 seven transmembrane G protein-coupled chemokines, called CXCR4
  • CXCR4 seven transmembrane G protein-coupled chemokines
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having a CCR5 antagonistic effect, and as a result, have found that a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (I)) has a CCR antagonistic effect.
  • the present inventors have found that the compound has a clinically desirable medicinal effect, such as exhibiting an excellent CCR5 antagonistic effect, and based on this, completed the present invention. That is, the present invention
  • R 1 represents a 5- or 6-membered ring group which may be substituted
  • X 1 represents a bond or a divalent group having 1 to 4 atoms constituting a straight-chain portion
  • W is the formula
  • ring A and ring B each represent an optionally substituted 5- to 7-membered ring
  • E i and E 4 each represent an optionally substituted carbon atom or an optionally substituted nitrogen atom
  • E 2 and E 3 each represent an optionally substituted carbon atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom or an oxygen atom
  • a and b represent a single bond or a double bond, respectively.
  • X 2 represents a divalent group having 1 to 4 atoms constituting a linear portion
  • Z 1 represents a bond or a divalent cyclic group
  • Z 2 represents a divalent group.
  • R 2 represents a divalent group having 1 to 4 carbon atoms that constitutes a bond or a straight-chain portion, and R 2 may be (1) substituted, and a nitrogen atom is quaternary ammonium or oxidized.
  • An amino group which may be substituted, (2) may be substituted, may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring-constituting atom, and a nitrogen atom may be quaternized or oxidized
  • a nitrogen-containing heterocyclic group (3) a group linked via a sulfur atom,
  • R 5 ′ and R 6 ′ may each be a hydrocarbon group which may be substituted,
  • a substituted or unsubstituted hydroxyl group or a substituted or unsubstituted amino group (preferably a substituted or unsubstituted hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted amino group; more preferably a substituted or unsubstituted carbon group) represents a hydrogen group),!
  • R 1 is as defined above, and W ′ is a group represented by the formula
  • ring A ′ represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring
  • X represents an optionally substituted carbon atom, an optionally substituted nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom
  • Ring B ′ represents a 5- to 7-membered ring which may be substituted
  • Z represents a straight-chain moiety having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents an amidino group which may be substituted or a guanidino group which may be substituted;
  • the group represented by X2— Z 1 — Z 2 — is the formula
  • ring A represents an optionally substituted 'ring
  • Q 1 represents a divalent ring in which ring B" forms a 5- to 7-membered ring
  • Q 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • Q 3 represents a bond or a divalent group.
  • R 5 '' and R 6 '' each represent an optionally substituted hydroxyl group, and R and R 6 '' may be bonded to each other to form a cyclic group together with an adjacent phosphorus atom Does not show the group represented by)] or a salt thereof;
  • X 1 represents — (CH 2 ) b .— X 3 — [b ′ represents an integer of 0 to 3, and X 3 represents an optionally substituted imino group, carbonyl group, oxygen atom or oxidized
  • a sulfur atom which may be represented by the following formula (1):
  • Ring A is optionally substituted furan, thiophene, pyrrol, pyridine, pyran, or benzene;
  • Ring B is a formula
  • ⁇ 3 represents an optionally substituted carbon atom or an optionally substituted nitrogen atom
  • ⁇ 4 represents an optionally substituted carbon atom or a nitrogen atom
  • b represents a single bond or It is a heavy bond
  • the compound according to the above (1) which is a 5- to 7-membered ring which may have a substituent at a position;
  • Z 1 is (1) a bond or (2) optionally substituted benzene, furan, thiophene, pyridine, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine,
  • the compound according to the above (1) which is a divalent cyclic group formed by removing two hydrogen atoms from morpholine, thiomorpholine or tetrahydridopyran;
  • Z 1 is (1) a bond or (2) each substituted base may Nze down, a divalent cyclic group formed by removing two hydrogen atoms from hexane or piperidine cyclohexane Certain compounds according to (1) above;
  • Z 2 is one Z '— (CH 2 ) n— [ ⁇ ' is one CH ( ⁇ H) —, one C (O) — or one CH 2 —, and n is an integer of 0 to 2. has a skeleton represented by shown], wherein is any methylcarbamoyl Ren group substituents optionally may be divalent group having a (1) compound according; (20) Z 2 is a bond or methylene The compound according to the above (1), which is
  • R 2 is (1) an amino group in which a nitrogen atom may be substituted and a nitrogen atom may be quaternized or oxidized; (2) a ring-forming atom which may be substituted A nitrogen-containing heterocyclic group in which a nitrogen atom may be quaternized or oxidized, (3) an amidino group which may be substituted or ( 4)
  • R 2 is an amino group which may be substituted (1) compound described; is (24) R 2 is an optionally substituted amidino group or an optionally substituted grayed Anijino group The compound according to the above (1);
  • R 1 represents a 5- or 6-membered ring group which may be substituted
  • X 1 represents a bond or a divalent group having 1 to 4 atoms constituting a straight chain portion
  • W is the formula
  • ring A and ring B each represent an optionally substituted 5- to 7-membered ring
  • E i and E 4 each represent an optionally substituted carbon atom or an optionally substituted nitrogen atom
  • E 2 and E 3 each represent an optionally substituted carbon atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom or an oxygen atom
  • a and b represent a single bond or a double bond, respectively.
  • X 2 represents a divalent group having 1 to 4 atoms constituting a straight chain portion
  • Z 1 represents a bond or
  • Z 2 represents a divalent cyclic group
  • Z 2 represents a divalent group having 1 to 4 carbon atoms constituting a bond or a straight-chain portion
  • R 2 may be substituted by (1) An amino group in which a nitrogen atom may be quaternized or oxidized, (2) substitution A nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring-constituting atom, and in which the nitrogen atom may be quaternized or oxidized; (3) a sulfur atom A group linked via
  • R 5 ′ and R 6 ′ each represent an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted amino group, and R 5 ′ and R 6 ′ May be bonded to each other to form a cyclic group with an adjacent phosphorus atom), (5) an optionally substituted amidino group or (6) an optionally substituted guanidino group.
  • R 1 — X 1 -WX 2 -Z X -Z 2- is a compound represented by the formula
  • ring A ′ represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring
  • X represents an optionally substituted carbon atom, an optionally substituted nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom
  • ring B ′ represents an optionally substituted 5- to 7-membered ring
  • ⁇ ⁇ represents a divalent group having 1 to 4 carbon atoms constituting a straight-chain portion.
  • R 2 represents an amidino group which may be substituted or a guanidino group which may be substituted] or a CCR antagonist containing a salt thereof (preferably Or a CCR5 antagonist);
  • composition according to (28) which is an agent for preventing or treating HIV infectious disease
  • composition according to (28) which is an agent for preventing or treating AIDS
  • composition according to (29) further comprising a combination of a protease inhibitor or Z and a reverse transcriptase inhibitor;
  • Protease inhibitors are saquinavir, ritonavir, indinavir, The composition according to the above (32), which is lenavir or nelfinavir;
  • R 1 represents a 5- or 6-membered ring group which may be substituted
  • X 1 represents a bond or a divalent group having 1 to 4 atoms constituting a straight chain portion
  • W is the formula
  • ring A and ring B each represent an optionally substituted 5- to 7-membered ring
  • E i and E 4 each represent an optionally substituted carbon atom or an optionally substituted nitrogen atom
  • E 2 and E 3 each represent an optionally substituted carbon atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom or an oxygen atom
  • a and b represent a single bond or a double bond, respectively.
  • X 2 represents a divalent group having 1 to 4 atoms constituting a straight chain portion
  • Z 1 represents a bond or
  • Z 2 represents a divalent cyclic group
  • Z 2 represents a divalent group having 1 to 4 carbon atoms constituting a bond or a straight chain portion
  • R represents (1) optionally substituted, nitrogen An amino group in which an atom may be quaternized or oxidized, (2) substitution A nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring-constituting atom, and in which the nitrogen atom may be quaternized or oxidized; (3) a sulfur atom A group linked via Equation (4)
  • R upsilon 'and R 6' may be substituted hydrocarbon group, substituted been also good hydroxyl group or a substituted showing also an amino group, represented by R "'and R 6' may form a cyclic group together with the adjacent phosphorus atom bonded with each other
  • a compound represented by (5) an amidino group which may be substituted or (6) a guanidino group which may be substituted] provided that the formula ⁇ ⁇ — ⁇ 1 1 W— ⁇ 2 ⁇ 1 — ⁇ 2 — is a group represented by the formula
  • R 1 is as defined above, and W ′ is a group represented by the formula
  • ring A ′ represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring
  • X represents an optionally substituted carbon atom, an optionally substituted nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom
  • ring B ′ represents an optionally substituted 5- to 7-membered ring
  • ⁇ ⁇ represents a divalent group having 1 to 4 carbon atoms constituting a straight-chain portion.
  • R 2 represents an amidino group which may be substituted or a guanidino group which may be substituted] or a salt thereof and a protease inhibitor or / And prevention and treatment of HIV infection with reverse transcriptase inhibitors;
  • a method for antagonizing CCR in a mammal (preferably a method for antagonizing CCR5), which comprises administering an effective amount of the compound or salt thereof according to (28) to the mammal;
  • the “5- to 6-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered ring group” represented by R 1 includes a 6-membered aromatic hydrocarbon such as benzene, cyclopentane 5- to 6-membered aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentene,
  • nitrogen, sulfur and oxygen atoms such as furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazol, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazin, pyrimidine, pyridazine, triazole, etc.
  • 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms 1 to 4 Piperazine, piperazine, oxazine, oxazine, thiazine, thiadiazine, morpholine, thiomorpholine, pyran, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, and other nitrogen, sulfur and oxygen atoms Groups formed by removing one hydrogen atom from a 5- to 6-membered non-aromatic heterocycle containing 1 to 4 selected 1 to 2 heteroatoms, among others,
  • benzene, furan, thiophene, pyridine, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydropyran (preferably a 6-membered ring) ) Are preferred, and benzene is particularly preferred.
  • ⁇ substituent '' which may be present in the ⁇ 5- to 6-membered ring group '' of the ⁇ optionally substituted 5- to 6-membered ring group '' for R 1 , for example, a halogen atom, nitro, cyano, Alkyl which may be substituted, cycloalkyl which may be substituted, hydroxyl group which may be substituted, thiol group which may be substituted (the sulfur atom may be oxidized or substituted (It may form a good sulfinyl group or a sulfonyl group which may be substituted)), an amino group which may be substituted, an acyl which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified And an optionally substituted aromatic group.
  • the halogen as a substituent of R 1 include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like, and fluorine and chlorine are particularly preferable.
  • alkyl in the alkyl which may be substituted as the substituent for R 1 examples include linear or branched alkyl having 110 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec— Examples include butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and other high alkyl, preferably lower (C n) alkyl.
  • substituent in the optionally substituted alkyl examples include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, and optionally substituted thiol group (eg, thiol, alkylthio, etc.) ,
  • An optionally substituted amino group eg, a 56-membered amino group such as amino, mono ( ⁇ _ 4 alkylamino, dialkylamino, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.
  • cyclic Amino a carboxyl group which (example be S.
  • C 3 _ 7 cycloalkyl such as heptyl cyclohexane can be mentioned cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, to sheet click port
  • the substituent in the optionally substituted cycloalkyl include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, and optionally substituted thiol group (eg, thiol, C 4 alkylthio etc.) are substituted Molyamino groups (eg, 5- to 6-membered cyclic groups such as amino, mono (: 4- alkylamino, di- 4- alkylamino, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrol
  • CI- 4 alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, butoxy, triflumizole Ruo b methoxy, etc. triflic Oroetokishi
  • I 4 alkoxy i e.g, Metokishime Bok alkoxy, main Bok Kishietokishi, E WINCH Kishe Bok alkoxy, Bok riff Ruo b methoxyethoxy, triflumizole Ruo b ethoxyethoxy, etc.
  • Arukanoiru eg, Asechiru, propionyl, etc.
  • alkyl sulfonyl Le for example, methanesulfonyl, etc. ethanesulfonyl
  • the number of substituents one to three months Konomashii.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted hydroxyl group as a substituent of R 1 include (1) an optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, C. alkyl such as tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl, preferably lower (C ⁇ e) alkyl;
  • an optionally substituted alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, C. alkyl such as tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl,
  • (2) may be substituted, which may contain a heteroatom cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, C 3 _ 7 cycloalkyl such as heptyl cyclohexyl, the cycloheteroalkyl; tetrahydrofuranyl, Saturated 5- to 6-membered heterocyclic groups containing 1 to 2 heteroatoms such as tetrahydrodrochenyl, pyrrolidinyl, virazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydroviranyl, tetrahydrohydrolanil and the like ( Preferably tetrahydroviranyl); and the like);
  • a heteroatom cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, C 3 _ 7
  • alkenyl e.g., Ariru (allyl), crotyl, 2 - pentenyl, carbon number 2-1 0 alkenyl such as cyclohexenyl 3, preferably a low-grade (C, - 6) alkenyl, etc. And the like);
  • cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl and the like; );
  • aralkyl which may be substituted (for example, phenyl C ⁇ 4 alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.) and the like);
  • acyl for example, C 2-4 alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc.), C 1-4 alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, Ethanesulfonyl etc.));
  • C 2-4 alkanoyl eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc.
  • C 1-4 alkylsulfonyl eg, methanesulfonyl, Ethanesulfonyl etc.
  • substituents such as aryl which may be substituted (for example, phenyl, naphthyl and the like);
  • optionally substituted alkyl (2) optionally substituted cycloalkyl, (3) optionally substituted alkenyl, (4) optionally substituted cycloalkenyl, (5) optionally substituted aralkyl, (6) optionally substituted aryl, and (7) optionally substituted aryl include halogen (eg, fluorine) , chlorine, bromine, iodine), nitro, Shiano, hydroxyl, optionally substituted thiol group (e.g., thiol, C Bok 4 alkylthio), an optionally substituted amino group (e.g., amino, mono
  • alkyl optionally be halogen of (eg, Torifuruo Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoromethoxy, trifluoromethoxy, etc .; preferably halogenated Cu alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoromethoxy, trifluoromethoxy). May be C i alkoxy), formyl, C 2
  • alkanoyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • ⁇ _ 4 alkylsulfonyl eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.
  • optionally substituted 5 6-membered aromatic heterocycle e.g., nitrogen atom such as furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazolyl, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, etc.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • optionally halogenated alkyl eg, trifluoromethyl
  • alkanoyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • alkylsulfonyl e.g., acetyl, propionyl, etc.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted thiol group as the substituent of R 1 include the same as the above-mentioned “substituent in the optionally substituted hydroxyl group as the substituent of R 1 ”.
  • Alkyl which may be substituted (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, Alkyl, preferably lower (c ⁇ 6 ) alkyl, etc.);
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • C 3 _ 7 cycloalkyl such as heptyl cyclohexane and the like cyclohexylene
  • aralkyl for example, phenyl-2-alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.) and the like);
  • aryl which may be substituted (for example, phenyl, naphthyl, etc.) is preferred, and the like;
  • the above-mentioned (1) optionally substituted alkyl, (2) optionally substituted cycloalkyl, (3) optionally substituted aralkyl, and (4) optionally substituted aryl.
  • substituent which may be have halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, Shiano, hydroxyl, it may also be substituted i thiol group (e.g., thiol, C i _ 4 alkylthio etc.), it may also be substituted I Amino group (e.g., Amino, mono ( ⁇ _ 4 Arukiruamino, di Arukiruamino, tetrahydrophthalic pyro Ichiru, piperidines Rajin, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrosulfate Ichiru, imidazole 5- to 6-membered and cyclic Amino), esterified or amidated carboxyl group which may be (e.g., such as, carboxyl, C i _ 4 alkoxy Carbonyl, force Rubamoiru, mono C I 4 alkyl force Rubamoiru, such as current events 4 al
  • alkanoyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • alkylsulfonyl eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.
  • the number of substituents is preferably 1-3.
  • Examples of the substituent of the optionally substituted amino group as the substituent of R 1 include the same substituents as those described above for the “substituent of the optionally substituted hydroxyl group as the substituent of R 1 ”.
  • Alkyl which may be substituted for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, C ⁇ -1 () alkyl such as decyl, preferably lower (including ( ⁇ -6) alkyl);
  • optionally substituted cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, C 3, such as heptyl to cycloheteroalkyl - such as cycloalkyl and the like
  • optionally substituted alkenyl e.g., Ariru (al ly l), crotyl, 2 - pentenyl, carbon number 2-1 0 alkenyl such as cyclohexenyl 3, preferably a low-grade (C 2 _ 5) Alkenyl and the like);
  • cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl and the like; );
  • Formyl or optionally substituted acyl for example, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc.), alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms (eg, methanesulfonyl, Ethanesulfonyl etc.));
  • optionally substituted alkyl (2) optionally substituted cycloalkyl, (3) optionally substituted alkenyl, (4) optionally substituted cycloalkenyl, ( 5) optionally substituted acyl, and (6) optionally substituted aryl
  • octylogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro Shiano
  • hydroxyl substituted Moyoi thiol group
  • Moyoi Amino group e.g.
  • halogenated which may be C i 4 alkoxy ( For example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc., may be halogenated (: ⁇ 4 alkoxy-alkoxy (eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyxoxy, triflate Ruo b methoxy E butoxy, triflumizole Ruo b ethoxy E Bok carboxymethyl, etc.), formyl, C 9 _ 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, propionyl, etc.), C i _ 4 alkyl sulfonyl (Eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • C 9 _ 4 Arukanoiru eg, Asechiru, propionyl, etc.
  • the amino group which may be substituted as a substituent of R 1 may be a cyclic amino group (eg, tetrahydropyrrole, piperazin, piperidine, morpholine, thiol, etc.)
  • the cyclic amino group may have a substituent, and examples of the substituent include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, and optionally substituted thio.
  • Lumpur groups e.g., thiols, etc... ⁇ 4 alkylthio
  • an optionally substituted amino group e.g., amino, mono- Arukiruamino, di- C i-4 Arukiruamino, tetrahydropyrrole, piperidines Rajin, piperidine , morpholine, thiomorpholine, pyrosulfate Lumpur, such as 5- to 6-membered cyclic amino, such as imidazole), esterified or amino de of which may be a carboxyl group (eg, carboxyl, C i _ 4 alkoxy force Ruponiru force Rubamoiru, mono ⁇ Bok 4 alkyl force Rubamoiru, such as di-C i _ 4 alkyl force Rubamoiru), optionally halogenated Al Xy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy,
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, deyl
  • alkyl preferably lower (C ⁇ 6 ) alkyl.
  • cycloalkyl which may be substituted (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. C 3 _ 7 cycloalkyl such as heptyl cyclohexane and the like);
  • alkenyl e.g., Ariru (allyl), crotyl, 2 one-pentenyl, to 3-like hexenyl alkenyl having 2 10 carbon atoms, preferably like a low-grade (C 2 _ 6) alkenyl );
  • Cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 37 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl and the like) ;
  • the carboxyl group which may be esterified as a substituent of R 1 includes (1) hydrogen,
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, deyl
  • Alkyl preferably lower (C ⁇ e) alkyl, etc .
  • cycloalkyl which may be substituted (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. C 3 _ 7 cycloalkyl such as heptyl cyclohexane and the like);
  • alkenyl e.g., Ariru (allyl), crotyl, 2 - pentenyl, to 3 carbon number 2-10, etc. cyclohexenyl alkenyl, preferably a low-grade (C 2 - 6) alkenyl, etc.
  • Ariru allyl
  • crotyl crotyl
  • 2 - pentenyl to 3 carbon number 2-10, etc.
  • cyclohexenyl alkenyl preferably a low-grade (C 2 - 6) alkenyl, etc.
  • Cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.) );
  • aryl eg, phenyl, naphthyl, etc.
  • a carbonyloxy group preferably carboxyl, lower (C ⁇ ) alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl (eg, methoxy Carbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, naphthoxycarbonyl, etc.), and the above-mentioned (2) alkyl which may be substituted, (3) cycloalkyl which may be substituted, ( 4) may be replaced Examples of alkenyl, (5) optionally substituted cycloalkenyl, and (6) optionally substituted substituents on aryl include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) etc.), nitro, Shiano, hydroxyl, substituted Moyoi thiol group (e.g., thiol, ( ⁇ - 4 alkylthio, etc.), substituted Moy
  • triflic Oroetokishi it may be halogenated - 4 alkoxy one 4 alkoxy (e.g., main Bok Kishimetokishi, main Bok Kishe Bok alkoxy, ethoxyethoxy, triflumizole Ruo b methoxy E butoxy, etc. Torifuruoroe Bok Kishietokishi), formyl, C 2 -. 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, propionyl, etc.), have Examples thereof include alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • alkylsulfonyl eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • Examples of the aromatic group in the optionally substituted aromatic group as a substituent of R 1 include phenyl, pyridyl, furyl, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, and pyrazinyl.
  • a 5- to 6-membered homo- or heterocyclic aromatic group such as pyrimidinyl, pyridazinyl, triazolyl, benzofuran, indole, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, indazole, benzimidazole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, phthalazine, Examples include fused heterocyclic aromatic groups such as quinazoline and cinnoline.
  • substituent of these aromatic groups include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, an optionally substituted thiol group (eg, thiol, ( ⁇ alkylthio, etc.), Amino groups which may be substituted (eg, amino, mono (: 4 alkylamino, dialkylamino, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine Emissions, thiomorpholine, pyrrole, etc.
  • 5- to 6-membered cyclic Amino such as imidazo Ichiru
  • esterified or amidated carboxyl group which may be (for example, carboxyl, d alkoxycarbonyl, force Rubamoiru, mono d_ 4 alkyl And optionally halogenated alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), and halogenated (: ⁇ 4 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, Purobokishi, butoxy, triethylene Furuorometokishi, triflumizole Ruo b ethoxy, etc.), formyl, C 2 - 4 Arukanoi Le (eg, Asechiru, propionyl and the like), alkylsulfonyl (e.g., meta Nsuruhoniru, etc. ethanesulfonyl) include such The number of substituents is 1 to 3 preferable.
  • R 1 substituents may be the same or different, and may be substituted at any position of the ring at 1 to 4 (preferably 1 to 2).
  • substituents two of these substituents Are bonded to each other, for example, lower ((: ⁇ 6 ) alkylene (eg, trimethylene, tetramethylene, etc.), lower (C ⁇ e) alkyleneoxy (eg, —CH 2 — 0—CH 2 —, 1 O — CH 2 — CH 2 —, — 0— CH 2 _CH 2 — CH 2 —, one O— CH 2 _CH 2 — CH 2 — CH 2 —, one-C (CH 3 ) (CH 3 ) — CH 2 — CH 2 —, etc.), lower (( ⁇ — 6) alkylenethio (eg, — CH 2 — S— CH
  • Lower (C - 6) alkylene Chio eg, single S- CH 2 - S-, One S- CH 2 - CH 2 _S-, - S -CH 2 -CH 2 _CH 2 - S- , etc.
  • Okishi lower ii Arukirenamino (e.g., ten-CH 2 -. NH-, - 0- CH 2 - CH 2 - NH- , etc.)
  • Okishi lower ((g 6) alkyl Renchio e.g., single O-CH 2 — S—, 110-CH 2 — CH 2 — S—, etc., lower (C!
  • alkyleneamino eg, one NH—CH 2 — CH 2 —, —NH-CH 2 —CH 2 — CH 2 —, etc.
  • lower (C ⁇ ) alkylenediamino eg, one NH—CH 2 _N H—, —NH—CH ⁇ —CH 9 — NH—, etc., lower thia 6
  • Mino eg, — S_CH 2 — NH—, — S— CH 2 — CH 2 — — NH—
  • the divalent group formed by bonding two substituents of R 1 to each other has a “5- to 6-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered ring” represented by R 1.
  • Substituents similar to “substituents” halogen atom, nitro, cyano, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted hydroxyl group, substituted Optionally substituted thiol group (sulfur atom may be oxidized, may form an optionally substituted sulfinyl group or an optionally substituted sulfonyl group), or may be substituted
  • halogenated or lower As the “substituent” which may be present in the “5- to 6-membered ring group” of the “optionally substituted 5- to 6-membered ring group” for R 1 , halogenated or lower (.
  • Lower alkoxy which may be alkoxylated (C ⁇ alkyl (eg, methyl, ethyl, t-butyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl, methoxyxethyl, ethoxyxyl, propoxethyl) , Butoxyshetyl, etc.), halogenated or lower (C 4 ) optionally lower (_ 4 ) alkoxylated (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, t-butoxy, trifluoromethoxy, methoxymethoxy) Methoxy, ethoxymethoxy, propoxymethoxy, butoxymethoxy,
  • Examples of the “divalent group having 1 to 4 atoms constituting the linear portion” represented by X 1 and X 2 include, for example, one (CH 2 ) a — [a, is an integer of 1 to 4 (Preferably an integer of 1 to 2 )], 1 (CH 2 ) b — X 3 — [b, represents an integer of 0 to 3 (preferably an integer of 0 to 1), and X 3 is substituted good imino group (eg be lower (C Medicine 6) lower alkyl, lower (C 3 _ 7) cycloalkyl, formyl, lower (C 2 - 7) lower Arukanoiru, lower (c ⁇ 6) a lower alkoxy - A carbonyl group, an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom (eg, — S ( ⁇ ) m — (m is an integer of 0 to 2), etc. )], —CH-CH—, —C ⁇ C-, —CO—NH—, —SO
  • If 1 is preferably bonded to W via the right bond, in the case of X 2, preferably combined with w via left bond.
  • X 1 is a bond, — (CH 2 ) b -0- [b ′ is an integer of 0, 1 or 2 (preferably an integer of 0 to 1)], one C ⁇ C one, etc. Preferably, a bond is more preferable.
  • one (CH 2 ) a- [a ′ represents an integer of 1 to 2] one (CH 2 ) b .
  • ring A and ring B each represent an optionally substituted 5- to 7-membered ring
  • E i and E 4 each represent an optionally substituted carbon atom or an optionally substituted nitrogen atom
  • E 2 and E 3 are each an optionally substituted carbon atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom (eg, _ S ( ⁇ ) m — (m is 0 to Represents an integer of 2, etc.) or represents an oxygen atom
  • a and b represent a single bond or a double bond, respectively.
  • the “5- to 7-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 7-membered ring” represented by A includes C 5 _ 7 cycloalkane (eg, cyclopentane, cyclohexane , cycloheptane, etc.), C 5 - 7 cycloalkenes (e.g., 1-cyclopentene, 2-Shi Kuropenten, 3- cyclopentene, 2-cyclopropyl hexene, hexene, etc., to 3-cyclopropyl), C 5 - 6 cycloalkyl alkadiene (
  • a 5- to 7-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated alicyclic ring such as 2,4-cyclopentenediene, 2,4-cyclohexadiene, 2,5-cyclohexadiene and the like.
  • hydrocarbon 6-membered aromatic hydrocarbon such as benzene; at least 1 (preferably 1 or 2) heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc. (preferably 1 to 2) 1 to 4, more preferably 1 to 2 5 to 7-membered aromatic heterocyclic ring, saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring (aliphatic heterocyclic ring), and the like.
  • the “aromatic heterocycle” is a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycle (for example, furan, thiophene, pyrrole, oxabul, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3 —Oxadiazole, 1, 2, 4 —Oxadiazole, 1,3,4 Monoxadiazole, furazan, 1,2,3— Thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3—triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, etc.)
  • Examples of the "non-aromatic complex ring" include 5- to 7-membered members such as pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piberidine, tetrahydropyran, morpholine,
  • non-aromatic heterocyclic ring (Preferably 5 to 6 members) saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring (aliphatic heterocyclic ring) or the like, or part or all of the above-mentioned aromatic monocyclic heterocyclic ring is saturated. And a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring.
  • a 5- to 6-membered aromatic ring is preferable, and benzene, furan, thiophene, pyrrole, pyridine (preferably Is preferably a 6-membered ring), particularly preferably benzene.
  • the ⁇ substituent '' which may be possessed by the ⁇ 5- to 7-membered ring '' of the ⁇ optionally substituted 5- to 7-membered ring '' represented by A is ⁇ optionally substituted '' represented by R 1
  • R 1 The same substituents as the “substituent” which the “5- to 6-membered ring” of the “good 5- to 6-membered ring group” may have are mentioned.
  • 1 to 4 (preferably 1 to 2) of the substituents of A may be the same or different and may be substituted at any position of the ring, and the positions represented by E i and E 2 Alternatively, any of the other positions may have a substituent at any position as long as it can be substituted.
  • the “5- to 7-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 7-membered ring” represented by B includes, for example,
  • the divalent group represented by ⁇ is a 5- to 7-membered ring in which ring ⁇ ⁇ may be substituted.
  • the divalent group may have a substituent, and the substituent may be a “56-membered ring” of the “optionally substituted 56-membered ring group” represented by R 1. And the same as the “substituent” which may be possessed, and oxo. Among them, lower (C ⁇ 3 ) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), phenyl, oxo And a hydroxyl group. Further, as the divalent group, _0— C (O) — A indicates a bond starting from A).
  • the substituents of such a divalent group may be substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 2) identical or different substituents. The substitution position may be any position as long as it can bind to the divalent group.
  • the ⁇ substituent '' which may be possessed by the ⁇ 5- to 7-membered ring '' of the ⁇ 5- to 7-membered ring which may be substituted '' for B
  • the ⁇ optionally substituted '' for R 1 The same “substituents” that the “5- to 6-membered ring” of the “good 5- to 6-membered ring” may have, and oxo are exemplified.
  • 1 to 4 (preferably 1 to 2) substituents of B may be the same or different and may be substituted at any position of the ring, but the position of E 3 is unsubstituted. Is preferred.
  • the “divalent cyclic group” represented by Z 1 includes the “5- to 6-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered ring group” represented by R 1 And the like, except that two hydrogen atoms are removed from the same groups as above, among which benzene, furan, thiophene, pyridine, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, Preferred is a divalent cyclic group formed by removing two hydrogen atoms from morpholine, thiomorpholine, tetrahydropyran, etc., and particularly removing two hydrogen atoms from benzene, cyclohexane, and piperidine (preferably benzene). Formed A divalent cyclic group is preferably used.
  • the ⁇ divalent cyclic group '' represented by Z 1 may be ⁇ substituted by the ⁇ 5- to 6-membered ring '' of the ⁇ optionally substituted 5- to 6-membered ring group '' represented by R 1 group "and rather preferable to have no good force X 2 and Z 2 substituent other than may have the same substituents, also divalent cyclic group Z 1 is a 6-membered (preferably Is phenylene).
  • the substitution position of Z 2 is preferably the para position of X 2 .
  • the “divalent group having 1 to 4 carbon atoms constituting the straight-chain portion” represented by Z 2 is a group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent.
  • divalent group e.g. having a hydrocarbon chain, (: E alkylene, such as C 2 _ 4 alkenylene, preferably, CI_ 3 alkylene, more preferably methylene), and the like.
  • the divalent group represented by Z 2 may be any divalent chain having 1 to 4 carbon atoms constituting a straight chain portion, for example, — (CH 2 ) kl — (] ⁇
  • An alkylene chain represented by the formula: — (CH 2 ) k2 — (CH CH) — (CH 2 ) k 3 — (k 2 and k 3 are the same or different and are 0, 1 or 2 wherein the sum of k 2 and k 3 is 2 or less).
  • the divalent group represented by X 1 , X 2 and Z 2 may have a substituent at any position (preferably on a carbon atom), and such a substituent constitutes a linear portion
  • Any compound capable of binding to a divalent chain may be used.
  • lower 6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl
  • neopentyl, hexyl, etc. lower (C 3 - 7) cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene cyclohexyl, cyclohexylene, etc.
  • heptyl formyl, lower (c 2 - 7) Arukanoiru (example , Acetyl, propionyl, butyryl, etc.), optionally esterified phosphono group, optionally esterified carboxyl group Hydroxyl, it includes such Okiso, preferably, lower alk kill (preferably. Bok 3 alkyl) of 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, and the like Okiso.
  • the phosphono group which may be esterified includes one P (O) (OR ′) (OR °) wherein R 7 and R 8 are each hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon number Represents 3 to 7 cycloalkyl groups, wherein R ′ and R 8 are May form a 7-membered ring].
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 7 and R 8 methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, Hexyl and the like.
  • cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc., and preferably a chain carbon number.
  • the R 'and R 8, may also be different dates be the same, but are preferably the same.
  • the side chain may have a substituent. Examples of the substituent include a hydroxyl group and a halogen.
  • the esterified carboxyl group of the carboxyl group which may be esterified includes a carboxyl group and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, for example, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc. .
  • an optionally substituted ⁇ -3 alkylene among which ( ⁇ an alkylene which may be substituted with an alkyl, a hydroxyl group or oxo, is preferable.
  • each methylene group may have 1 to 2 identical or different substituents.
  • Z 2 a divalent group represented by Z 2
  • one C (O) represents one or one CH 2 —
  • n represents an integer of 0 to 2
  • each methylene group may have 1 to 2 identical or different substituents.
  • each methylene group may have 1 to 2 identical or different substituents), and methylene is particularly preferred.
  • N + R 3 , — N + R 2 R ′ and —N + RR ′ R ′′ R, R ′ and R ′′ are different from each other and represent hydrogen or a substituent
  • R, R ′ and R ′′ are different from each other and represent hydrogen or a substituent
  • amino group anions in which the nitrogen atom is quaternized ammonium include halogen ion anions (eg, CI—, Br—, I—, etc.), hydrochloric acid, Anions derived from inorganic acids such as hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, Anions derived from organic acids such as sulfonic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid; and anions derived from acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. , CI—, Br—, I— and the like are preferred.
  • alkyl e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, (: Alkyl, preferably lower (C ⁇ e) alkyl, such as decyl);
  • cycloalkyl which may be substituted (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc. which C 3 _ s cycloalkyl which Shianookuchiru are mentioned cyclohexylene);
  • the cycloalkyl contains one heteroatom selected from a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom, and is an oxysilane, a thiolane, an aziridine, a tetrahydrogen.
  • the cycloalkyl is condensed with a benzene ring to form an indane (eg, indane-1-yl, indane-12-yl, etc.), tetrahydronaphthylene (eg, tetrahydronaphthyl) (Preferably, 5-yl, tetrahydronaphthyl-6-yl, etc.) (preferably, indane, etc.);
  • indane eg, indane-1-yl, indane-12-yl, etc.
  • tetrahydronaphthylene eg, tetrahydronaphthyl
  • 5-yl, tetrahydronaphthyl-6-yl, etc. preferably, indane, etc.
  • the cycloalkyl is cross-linked via a linear atom chain having 1 to 2 carbon atoms to form bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, Bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, etc. (preferably, cyclohexyl having a bridge through a linear atom chain having 1 to 2 carbon atoms, and the like.
  • it may form a bridged cyclic hydrocarbon residue of bicyclo [2.2.1] heptyl and the like;
  • alkenyl e.g., Ariru (allyl), crotyl, 2 one-pentenyl, to 3-like hexenyl alkenyl number 2-10 carbon atoms, preferably a low-grade (C 2 - 6) alkenyl, etc.
  • alkenyl e.g., Ariru (allyl), crotyl, 2 one-pentenyl, to 3-like hexenyl alkenyl number 2-10 carbon atoms, preferably a low-grade (C 2 - 6) alkenyl, etc.
  • cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.) );
  • optionally substituted aralkyl for example, phenylalkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.) and the like);
  • acyl for example, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc.), alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms (eg, methanesulfonyl, Ethanesulfonyl, etc.), alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), aralkyl carbonyloxy having 7 to 10 carbon atoms (eg, benzyloxycarbonyl) And the like)); (7) aryl which may be substituted (eg, phenyl, naphthyl, etc.);
  • Heterocyclic group which may be substituted for example, furan, thiophene, pyrrol, imidazole, pyrazol, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazol, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine , Formed by removing one hydrogen atom from a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen, such as triazole Groups, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dithiolane, oxathiolane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, pyrazolysine, pyrazoline, piperidine, piperazine, oxazine, oxaziazine, thiazine, thiadiazine, morpholine, thiomorphine Pir
  • a group formed by removing one hydrogen atom from a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring containing one heteroatom may be bonded to each other to form a 5- to 7-membered cyclic amino such as piperidine, piperazine, morpholine, and thiomorpholine.
  • ethanesulfonyl phenyl - lower ((: I 4) alkyl, c 3 _ 7 cycloalkyl, Shiano, nits port, hydroxyl, optionally substituted thiol group (eg, thiols, alkyl Chio), optionally substituted amino group (e.g., amino, mono CI_ 4 alkyl amino, di C Bok 4 Arukiruamino, tetrahydropyrrole, piperidines Rajin, Piperi Jin, morpholine, thiomorpholine, 5- or 6-membered cyclic amino such as pyrrole and imidazole), carboxyl group which may be esterified or amidated
  • the “amino group optionally substituted and optionally having a quaternary ammonium or oxidized nitrogen atom” represented by R 2 is preferably
  • halogen which may lower halogenated (C, _ 4) which may lower have been alkyl or halogenation (( ⁇ _ 4) phenyl but it may also have 1 to 3 alkoxy —Lower ((: 4 ) alkyl); (4) halogen, which may lower halogenated ((: I alkyl or eight halogenated which may be lower (( ⁇ _ 4) phenyl but it may also have alkoxy and having 1 to 3; and
  • halogen optionally halogenated lower alkyl, optionally halogenated lower (C ⁇ 4 ) alkoxy, optionally halogenated lower (( 4 )) alkoxy-lower (C ⁇ 4) ) Alkoxy, phenyl-lower 1-4 ) 5- to 6-membered aromatic complex which may have 1 to 3 alkyl, cyano or hydroxyl groups (eg from furan, thiophene, pyrrole, pyridine, etc.) An amino group which may have 1 to 3 substituents selected from a group formed by removing one hydrogen atom).
  • N-containing nitrogen atom which may be substituted, may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring-constituting atom, and may be a quaternary ammonium or oxidized nitrogen atom.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring of the "heterocyclic group” one nitrogen such as pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazol, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, etc.
  • a 5- to 6-membered aromatic complex ring which may contain 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to the atom, pyrrolidine, pyrroline, Imidazolidine, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, oxazine, oxazineazine, thiazine
  • One nitrogen atom such as thiadiazine, morpholine, thiomorpholine, azacycloheptane, azacyclooctane (azocan), and one or two heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • a 5- to 8-membered non-aromatic heterocyclic ring which may contain three, and these nitrogen-containing heterocyclic rings are cross-linked via a linear atomic chain having 1 to 2 carbon atoms, Azabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [2.2.2] octane (quinuclidine) and the like (preferably a piperidine having a bridge through a linear atom chain having 1 to 2 carbon atoms)
  • a bridged cyclic nitrogen-containing compound ring may be formed.
  • pyridine imidazole, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, azabicyclo [2. 2.2] Octane (preferably a 6-membered ring) is preferred.
  • the nitrogen atom of the “nitrogen-containing heterocycle” may be quaternized or oxidized.
  • the nitrogen atom of the “nitrogen-containing heterocyclic ring” is quaternized, the halogen of the “nitrogen-containing heterocyclic group whose nitrogen atom is quaternized ammonium” is halogen.
  • anions derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid
  • Anions derived from organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid;
  • Examples include anions derived from acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid, with CI—, Br— and I— being particularly preferred.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic group” may be bonded to the divalent group represented by Z 2 via a carbon atom or a nitrogen atom, and may be 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl. Although it may be bonded on a ring-constituting carbon atom such as lysinyl,
  • substituents which the “nitrogen-containing heterocycle” may have include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like), lower (di- 4 ) alkyl which may be substituted, which may be lower (( ⁇ _ 4) alkoxy, substituted phenylene optionally Le, optionally substituted mono- or also be Jifue two Lou lower (C ⁇ 4) alkyl, optionally substitution c 3 _ 7 cycloalkyl, Shiano, nitro, hydroxyl, optionally substituted thiol group (e.g., thiol, C alkylthio, etc.), an optionally substituted amino group (e.g., amino, mono C I 4 Arukiruamino, di 5 5- to 6-membered cyclic amino such as alkylamino, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc
  • Le or amidated which may be a carboxyl group (for example, carboxyl, C WINCH alkoxycarbonyl, force Rubamoiru, mono C Bok 4 alkyl force Rubamoiru, di And alkyl force Rubamoiru), lower (( ⁇ _ 4) alkoxy - carbonyl, ho mill, a lower (C 2 4) Arukanoiru, lower ( ⁇ _ 4) alkylsulfonyl, Hajime Tamaki which may be substituted (e.g., furan Selected from nitrogen, sulfur and oxygen, such as thiophene, pyrrol, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine and triazole.
  • carboxyl group for example, carboxyl, C WINCH alkoxycarbonyl, force Rubamoiru, mono C Bok
  • Examples include a group formed by removing one hydrogen atom from a 56-membered non-aromatic heterocyclic ring containing 14 tero atoms, and the number of substituents is preferably 13.
  • the nitrogen atom of the “nitrogen-containing heterocycle” may be oxidized.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” is as the substituent which may have “lower but it may also be substituted (C i-4) alkyl", “optionally substituted lower ( ⁇ - 4) alkoxy ",” optionally substituted phenyl “,” optionally substituted mono- or Jifue sulfonyl - lower (C ⁇ ) alkyl ",” optionally substituted C 3 - is and 7 cycloalkyl ",” substituted
  • substituent which the “optionally substituted heterocyclic group” may have include, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower halogenated (c ⁇ 4) alkyl, lower (c 3 _ 1 ()) cycloalkyl, lower (c 3 - cycloalkenyl, optionally halogenated C 4 also be an alkoxy (e.g., main Bok carboxymethyl, ethoxy, Torifuruorome Bok alkoxy,
  • N-containing nitrogen atom which may be substituted, may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring-constituting atom, and may be a quaternary ammonium or oxidized nitrogen atom.
  • the substituents that the “nitrogen-containing heterocycle” of the “heterocyclic group” may have include (1) halogen, (2) cyano, (3) hydroxyl, (4) carboxyl, and (5) lower ( C ⁇ 4 ) alkoxy-carbonyl, (6) halogen, hydroxyl or lower (substituted by lower alkoxy (C 4 ) alkyl optionally substituted by alkoxy, (7) halogen, hydroxyl or lower (C ⁇ 4 ) alkoxy Lower (C ⁇ 4 ) alkoxy, (8) halogen, lower (.alkyl, hydroxyl, lower (c ⁇ 4 ) alkoxy or cu alkylenedioxy-substituted phenyl, (9) Halogen, lower ( (: I 4) alkyl, hydroxyl, lower one 4) alkoxy or c ⁇ 3 alkylenediamine O carboxymethyl two good mono or Jifue be substituted by Lou lower (Ci-J alkyl, (10)
  • optionally substituted alkyl e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, Alkyl, preferably lower (C ⁇ 6 ) alkyl and the like
  • optionally substituted cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. C 3 7 cycloalkyl such as heptyl cyclohexane and the like);
  • Ararukiru e.g., phenylene Lou flicking 4 alkyl (e.g., benzyl, phenethyl) and the like);
  • optionally substituted aryl for example, phenyl, naphthyl, etc.
  • optionally substituted alkyl (2) optionally substituted cycloalkyl
  • optionally substituted aralkyl and (4) optionally substituted aryl include a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, Shiano, hydroxyl, optionally substituted thiol group (e.g., thiol, alkylthio, etc.), an optionally substituted amino group (e.g., amino, mono ⁇ Bok 4 Arukiruamino, di ⁇ 1 - 4 Arukiruamino, tetrahydropyrrole, 56-membered cyclic amino such as piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.), Carboxyl groups
  • R 2 is a group represented by the formula (1)
  • R and R ′ ′ are each an optionally substituted hydrocarbon group, Optionally substituted hydroxyl group or optionally substituted amino group (preferably, optionally substituted hydrocarbon group or optionally substituted amino group; more preferably, optionally substituted carbon group) R 3 ′ and R ′′ may be bonded to each other to form a cyclic group together with an adjacent phosphorus atom.) R 5 ′ and R ⁇ ′ The “hydrocarbon group” in the optionally substituted hydrocarbon group represented by
  • alkyl e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, Alkyl, preferably lower (c ⁇ s) alkyl, etc.);
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • C 3 _ 7 cycloalkyl such as heptyl cyclohexane and the like cyclohexylene
  • an optionally substituted alkenyl e.g., Ariru (allyl), crotyl, 2 one pentenyl, carbon number 2-10, such as cyclohexenyl 3-alkenyl, preferably lower (C 2 - 6) alkenyl, etc. );
  • cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.) );
  • optionally substituted alkynyl for example, alkynyl having 2 to 10 carbon atoms such as ethynyl, 1-propenyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-pentynyl and 3-hexynyl, preferably lower (C 2 - 6) an alkynyl and the like);
  • aralkyl for example, phenylalkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.) and the like);
  • aryl which may be substituted for example, phenyl, naphthyl and the like
  • alkyl which may be substituted for example, phenyl, naphthyl and the like
  • alkenyl which may be substituted
  • optionally substituted cycloalkenyl (5) optionally substituted a
  • alkynyl (6) optionally substituted aralkyl
  • optionally substituted substituents on halogen include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro Shiano, hydroxyl
  • an optionally substituted thiols groups e.g., thiols, etc.
  • CI_ 4 alkylthio optionally substituted ⁇ amino group (e.g., amino, mono ⁇ _ 4 Arukiruamino, di Ji Bok 4 5- or 6-membered cyclic amino such as alkylamino, tetrahydropyrrol, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.), carboxyl group which may be esterified or amidated (E.g., carboxyl, alkoxycarbonyl, sorbamoyl, mono Alkyl Lubamoyl, di.
  • ⁇ amino group e.g., amino, mono ⁇ _ 4 Arukiruamino, di Ji Bok 4 5- or 6-membered cyclic amino such as alkylamino, tetrahydropyrrol, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.
  • carboxyl group which may be
  • halogenated C [Doo 4 alkyl (e.g., triflate Ruoromechiru, methyl, etc. Echiru), halogenated which may be alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, Torifuruoro methoxy, etc. triflate Ruo Roe butoxy), formyl, c 2 - 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, propionyl, etc.), Ji bets 4 alkylsulfonyl (e.g., methanesulfonyl, etc. ethanesulfonyl), etc. can be mentioned, substituents The number is preferably 1 to 3.
  • the “optionally substituted hydroxyl group” represented by 5′-pounding scale 6 ′ includes, for example, (1) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl , sec- butyl, tert- butyl, hexyl, pen chill, isopentyl, neopentyl, to. heptyl, Okuchiru, nonyl, C -io alkyl, such as decyl, preferably lower (( ⁇ _ 6) such as alkyl like et be) ;
  • optionally substituted alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl , sec- butyl, tert- butyl, hexyl, pen chill, isopentyl, neopentyl, to. heptyl, Okuchiru,
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • C 3 _ 7 cycloalkyl such as heptyl cyclohexane and the like cyclohexylene
  • alkenyl e.g., Ariru (allyl), crotyl, 2-pentenyl, to 3 carbon number 2-1 0 such hexenyl alkenyl, such as preferably a lower (C 2 _ 6) alkenyl );
  • cycloalkenyl for example, 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl
  • a cycloalkenyl having 37 carbon atoms such as tyl
  • optionally substituted aralkyl for example, phenylalkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.) and the like);
  • Formyl or optionally substituted acyl for example, alkanoyl having 24 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc.), alkylsulfonyl having 14 carbon atoms (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl) Etc.);
  • a hydroxyl group which may have a substituted aryl (for example, phenyl, naphthyl and the like) and the like.
  • optionally substituted alkyl (2) optionally substituted cycloalkyl, (3) optionally substituted alkenyl, (4) optionally substituted cycloalkenyl, ( 5) optionally substituted aralkyl, (6) optionally substituted aryl, and (7) optionally substituted aryl may include halogen (eg, fluorine) , Chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, optionally substituted thiol groups (eg, thiol, C 4 alkylthio, etc.), optionally substituted amino groups (eg, amino, mono)
  • halogen eg, fluorine
  • Chlorine bromine, iodine, etc.
  • nitro, cyano, hydroxyl optionally substituted thiol groups (eg, thiol, C 4 alkylthio, etc.)
  • optionally substituted amino groups eg, amino, mono
  • R 3 ′ and R D ′ may be bonded to each other to form a cyclic group (preferably a 57-membered ring) together with the adjacent phosphorus atom.
  • a cyclic group is
  • the substituent may be a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro, cyano, hydroxyl group, a thiol group which may be substituted (eg, thiol, C i _ 4 alkylthio, etc.), an amino group which may be substituted
  • ester Carboxyl group eg, carboxyl, ⁇ 4 alkoxycarbyl, carbamoyl, monoalkyl levamoyl, dialkyl- 4- alkylcarbamoyl, etc.
  • ester Carboxyl group eg, carboxyl, ⁇ 4 alkoxycarbyl, carbamoyl, monoalkyl levamoyl, dialkyl- 4- alkylcarbamoyl, etc.
  • C ⁇ 4 alkyl eg, Torifuruorome chill, methyl, etc.
  • C i _ 4 alkoxy which may be halogenated (eg, main Bok carboxymethyl, ethoxy, triflumizole Ruo b methoxy, triflumizole Ruo b ethoxy, etc.), Ho mill, C 2 _ 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, propionyl, etc.), alkyl Rusuru Sulfonyl (e.g., methanesulfonyl, etc. ethanesulfonyl), and the like, the number of the substituents from 1 to 3 are preferred.
  • C 2 _ 4 Arukanoiru eg, Asechiru, propionyl, etc.
  • alkyl Rusuru Sulfonyl e.g., methanesulfonyl, etc. ethanesulfonyl
  • the number of the substituents from 1 to 3 are preferred.
  • the counter anion may be a halogen atom anion (eg, C 1—, Br—, I_, etc.), and hydrochloric acid.
  • Anions derived from inorganic acids such as hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, cunic acid, succinic acid, malic acid
  • Anions derived from organic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid; and anions derived from acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. , Br—, I— and the like are preferred.
  • R 5 ′ and R 6 ′ examples include
  • Alkyl which may be substituted for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • alkyl preferably lower (C ⁇ 6 ) alkyl, etc.
  • cycloalkyl which may be substituted (for example, cyclopropyl, cyclo Butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, C 3, such as heptyl cyclohexane - such as cycloalkyl and the like);
  • alkenyl e.g., Ariru (allyl), crotyl, 2 - pentenyl, carbon number 2-1 0 alkenyl such as cyclohexenyl 3, preferably a low-grade (C 2 _ 6) alkenyl, etc. Power
  • alkenyl e.g., Ariru (allyl), crotyl, 2 - pentenyl, carbon number 2-1 0 alkenyl such as cyclohexenyl 3, preferably a low-grade (C 2 _ 6) alkenyl, etc. Power
  • cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.) );
  • Formyl or optionally substituted acyl for example, alkanol having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc.), alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms (eg, methanesulfonyl, Ethanesulfonyl etc.));
  • An amino group which may have 1 to 2 optionally substituted aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.) and the like.
  • the optionally substituted aryl may have octylogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, Shiano, a hydroxyl group, a substituted have Moyoi thiol group (for example, thiol, (such as ⁇ _ 4 alkylthio), substituted Moyoi Amino group (for example, Amino, mono Ci- 4 Arukiruamino, di-alkylamino Roh, 5- or 6-membered cyclic amino such as tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.), esterification or Good carboxyl
  • alkyl force Rubamoiru may be halogenated ⁇ - 4 alkyl (e.g., triflate Ruo Russia, methyl, etc. Echiru), it may be halogenated
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.
  • formyl C-, alkanol (eg, acetyl, propionyl) Etc.) and (: ⁇ 4 alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), and the like.
  • R 2 (1) an amino group in which a nitrogen atom may be substituted or quaternary ammonium or oxidized, (2) an amino group which may be substituted, and a sulfur atom or a ring atom A nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom, and a nitrogen atom which may be quaternized or oxidized, (3) an optionally substituted amidino group or (4) a substituted R 2 is more preferably an amino group which may be substituted and may have a nitrogen atom which may be quaternized.
  • R 2 may be an optionally substituted amidino group or an optionally substituted guanidino group.
  • R represents a group represented by the formula —NRR "or —N + RR'R” (wherein, R, R 'and R “are each an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group (aliphatic chain formula A hydrocarbon group and an aliphatic cyclic hydrocarbon group) or an optionally substituted alicyclic (non-aromatic) heterocyclic group).
  • the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” and the “optionally substituted alicyclic heterocyclic group” represented by R, R ′ and R ′′ are the substituents R 2
  • the substituents that the “optionally substituted amino group” may have include “optionally substituted aliphatic hydrocarbon groups (eg, alkyl and cyclo, each of which may be substituted) Alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, etc.) ”and“ optionally substituted alicyclic heterocyclic group (eg, optionally substituted 5- to 6-membered non-aromatic heterocycle, etc.) ” No.
  • R and R ' are preferably an optionally substituted chain hydrocarbon group (eg, optionally substituted alkyl, alkenyl, etc.), and may be optionally substituted ( ⁇ _ 6 Alkyl groups are more preferred, and optionally substituted methyl The radical is particularly preferred.
  • the R " which may be substituted alicyclic hydrocarbon group (preferably, optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group; more preferably cyclohexyl good I cycloheteroalkyl optionally substituted) Or an optionally substituted alicyclic heterocyclic group (preferably, an optionally substituted saturated alicyclic heterocyclic group (preferably a 6-membered ring group); Tetrahydroviranyl, optionally substituted tetrahydrothiopyranyl or optionally substituted piperidyl; particularly preferably, optionally substituted tetrahydroviranyl).
  • the salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention is preferably a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, Examples thereof include salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, ⁇ '-dibenzylethylenediamine and the like. And salts thereof.
  • salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, maleic sulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts.
  • the compounds represented may be hydrates or non-hydrates.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention exists as a configuration * isomer (configuration isomer), a diastereomer, a conformer, or the like, if necessary, it can be obtained by a separation method known per se. Each can be isolated by purification means.
  • the compound represented by the formula (I) is in a racemic form, it can be separated into an (S) -form and an (R) -form by ordinary optical resolution means.
  • any of the racemates are included in the present invention.
  • compound (I) The compound represented by the formula (I) used in the present invention or a salt thereof [hereinafter may be referred to as compound (I).
  • the prodrug of the compound (I) may be a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylamino).
  • the compound (I) may be labeled with an isotope (eg, @ 14 C, 35 S, etc.).
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) or a salt thereof includes the compound represented by the formula (I) and the salt thereof ) Is used alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier to produce a solid preparation such as tablets, capsules, granules and powders; or a liquid preparation such as syrups and injections orally or parenterally. Can be administered.
  • Parenteral administration forms include injections, infusions, suppositories, vaginal suppositories, etc.
  • vaginal suppositories are useful for the prevention of HIV infection.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials commonly used as drug substances, such as excipients, lubricants, binders, and disintegrants in solid preparations; solvents and dissolution in liquid preparations. Formulated as auxiliaries, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, additives for pharmaceutical preparations such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • suitable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like.
  • Preferred examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch and the like.
  • Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Preferred examples of solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, and cholesterol.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, salivary salt, benzethonium chloride, and glycerin monostearate.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, salivary salt, benzethonium chloride, and glycerin monostearate.
  • hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose.
  • Preferred examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Preferable examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Suitable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof of the present invention may be used in combination with other preventive / therapeutic agents for HIV infection (particularly, preventive / therapeutic agents for AIDS).
  • these drugs may be formulated separately or simultaneously and mixed with pharmacologically acceptable carriers, excipients, binders, diluents, etc. to prevent and treat HIV infection.
  • drugs When drugs are formulated separately, they can be mixed and administered using a diluent or the like at the time of use, but the individual formulations formulated separately can be used simultaneously or at different times. May be separately administered to the same subject.
  • Kit products for administering separately formulated products using a diluent or the like at the time of use for example, mixing an ampoule containing individual powdered drugs with two or more drugs at the time of use
  • Kit products for administration of the same formulation to the same subject at the same time or separately at different times such as injection kits containing diluents for dissolution
  • a kit for tablets to be administered separately at different times are also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the therapeutic agent for the prevention or treatment of other HIV infections which are used in combination with the salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention include zidovudine, didanosine and the like. , Zalci tabine, lamivudine, stavudine, aba virvir, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivud nucleoid, etc.
  • Transcriptase inhibitors such as nevirapine (nevirapine), teravirdine (delavi rdine), efahirenz (efavirenz), oral virid (loviride), immunocal, and oltipraz ), Including drugs with antioxidant activity such as oltipraz); saquinavir (saqui navir), ritonavir (ritonavir), indinavirile (indinavir), nelefinavir (nelf inavir), amprenavirile (amprenavir), parinavir (pal inavir), lacinavir (lasinavir), and the like.
  • alminococ non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors
  • alminococ such as nevirapine (nevirapine), teravirdine (delavi rdine), efahirenz (efavirenz), oral virid (loviride), immunocal, and oltip
  • Preferred nucleic acid reverse transcriptase inhibitors include zidovudine, zidovudine, didanosine, zalci tabine, lamivudine, stavudine, etc.
  • Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors Preferred are nevirapine, delavirdine, and the like.
  • Preferred protease inhibitors are saquinavir, ritonavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, and the like. The method for producing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is described below.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof can be produced by a method known per se. For example, it can be manufactured according to the following method. Further, the compound represented by the formula (I) or a salt thereof can be produced by the method described in JP-A-8-73476 or a method analogous thereto.
  • the compound used in each of the following production methods may form a salt similar to compound (I) as long as the reaction is not hindered.
  • the starting compound is an amino group
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups, and the protecting group may be removed as necessary after the reaction. To obtain the desired compound.
  • the protecting group of the Amino group may have a substituent ( ⁇ - 6 alkylcarbonyl (e.g., Asechiru, propionyl, etc.), formyl, Fuenirukaru Boniru, - 6 alkyl O alkoxycarbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxy alkoxycarbonyl, such as t-Bed Bok alkoxycarbonyl), phenylalanine O butoxycarbonyl (For example, such benz O alkoxycarbonyl), if e C 7 _ 1 Q ⁇ Lal kill O alkoxycarbonyl (e.g., benzyl O alkoxycarbonyl) , Trityl, phthaloyl, etc.
  • a substituent ⁇ - 6 alkylcarbonyl (e.g., Asechiru, propionyl, etc.), formyl, Fuenirukaru Boniru, - 6 alkyl O
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), a nitro group
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), a nitro group
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a 6- alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), formyl, nitro, and the like. And the like, and the number of substituents is
  • the protective group for hydroxy group for example may have a substituent al Kill (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, ter t _ butyl Le etc.), phenyl, C 7 - 1.
  • al Kill e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, ter t _ butyl Le etc.
  • phenyl C 7 - 1.
  • Ararukiru e.g., benzyl etc.
  • Bok 6 Al kill carbonyl e.g., Asechiru, propionyl and the like
  • formyl e.g., Asechiru, propionyl and the like
  • phenyl O alkoxycarbonyl C 7 _ 1
  • 7 Lal Kill O alkoxycarbonyl e.g., Benjiruoki aryloxycarbonyl such as
  • pyranyl, furanyl, silyl is used
  • substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C i _ 6 alkyl, phenyl, C 7 -.. i Ararukiru, nitro And the like, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • a method for introducing and removing a protecting group a method known per se or a method analogous thereto [for example, Protective Grooves in Organic Chemist Lee (JFW McOmie et al., Plenum Press) is used.
  • the removal method include acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiol rubinate, and tetramethyl terephthalate.
  • a method of treating with butylammonium fluoride, palladium acetate, or the like is used.
  • Compound (I) or a salt thereof can be produced by reacting compound [II] or a salt thereof with compound [III] or a salt thereof according to the following reaction.
  • Xa 2 is a carboxyl group
  • Xb 2 is a Amino group, showing the manufacturing method when it is X 2 gar CO- NH foremost below.
  • the condensation reaction of [II-1] and [III-1] is carried out by ordinary peptide synthesis means.
  • the means for peptide synthesis may be in accordance with any known method, for example, by M. Bodansky and MA Ondetti, Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; by FM Finn and K. Hofmann. The Proteins, Volume 2, edited by H. Nenrath, RL Hill, Academic Press Inc., New York, 1976; Nobuo Izumiya et al., "Basic and Experimental Peptide Synthesis", Maruzen Co., Ltd.
  • This condensation reaction can be performed in a solvent.
  • the solvent include anhydrous or water-containing N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, or an appropriate mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about -20 ° C to about 50 ° C, preferably about 110 ° C to about 30 ° C.
  • the reaction time is about 1 to about 100 hours, preferably about 2 to about 40 hours.
  • the compound [1-1] thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. .
  • R 2 "represented by the compound [1-2] is, for example, a tertiary amine residue
  • the quaternary compound is obtained by reacting the compound [1-2] with an alkyl halide or an aralkyl halide.
  • the halogen atom includes chlorine, bromine, iodine, etc.
  • an alkyl halide eg, a halogenated lower (di- 6 ) alkyl, etc.
  • halogenated Ararukiru e.g., halogenation lower (C ⁇ - 4) alkyl - phenyl, etc.
  • the compound [1-2] 1 mole usually used 5 moles to about 1 with respect to this reaction, an inert solvent, e.g. , Toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, etc., or a mixture thereof.
  • an inert solvent e.g. , Toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, etc., or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is in the temperature range of about 10 ° C. to about 160 ° C., preferably about 20 ° C. to about 120 ° C.
  • the reaction time is about 1 hour to about 100 hours, preferably about 2 hours.
  • the reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas (eg, nitrogen, argon,
  • R 2 "represented by the compound [1-2] is, for example, a secondary amine residue
  • the compound [1-2] is reacted with an alkyl halide or an aralkyl halide to obtain 3
  • the halogen atom includes chlorine, bromine, iodine, etc.
  • the alkyl halide or the aralkyl halide is 1 mole of the compound [1-2].
  • This reaction is usually used in an amount of about 1 to 2 moles, and if necessary, equimolar to about 3 moles of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxy is used.
  • the tertiary amination reaction can be carried out smoothly by adding an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran. , Getyl ether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), pyridine, etc.
  • the reaction can be carried out in a mixture of these solvents. It takes about 1 hour to about 40 hours.
  • This reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.).
  • R 2 "represented by the compound [22] is, for example, a secondary amine residue
  • the compound [1-2] and the aldehyde compound are combined with sodium triacetoxyborohydride or borohydride hydride.
  • the tertiary compound [ ⁇ ] can be produced by reacting in the presence of a reducing amino reagent such as sodium or sodium borohydride, etc. This reductive amination reaction uses the reagents used.
  • a reducing amino reagent such as sodium or sodium borohydride, etc.
  • This reductive amination reaction uses the reagents used.
  • an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran (THF), dimethyl ether, dioxane, or the like can be used.
  • the reaction can be performed in acetonitrile, dimethylformamide (DMF), or a mixed solvent thereof.
  • the drug is used in an amount of about 1 to 2 molar equivalents per 1 mole of compound [1-2]
  • the reaction is usually performed at a temperature in the range of about 0 ° C to about 80 ° C for about 1 hour to about 40 hours.
  • This reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.).
  • R 2 "represented by compound ⁇ -2] is, for example, a sulfide residue or a tertiary amine residue
  • compound [1-2] is converted to m-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid, paranitroperoxide
  • an oxidizing agent such as benzoic acid, magnesium monobaroxyphthalate, peracetic acid, hydrogen peroxide, sodium periodate, or potassium periodate
  • a sulfinyl group, a sulfonyl group an amine oxide can be obtained. It is desirable to change the reaction conditions for this oxidation reaction depending on the oxidizing agent used.
  • an inert solvent such as dichloromethane or chloroform is used.
  • the oxidizing agent is used in an amount of about 1 to 3 moles per 1 mole of the compound [1-2]
  • the reaction is usually performed at about 25 ° C to about 80 ° C (preferably ⁇ 25 ° C). To 25 ° C) for about 1 hour to about 40 hours.
  • V is a halogen atom (chlorine, bromine, iodine, etc.), sulfo Niloxy group (methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, toluenesulfonyloxy group, etc.), and other symbols have the same meanings as above.
  • [ ⁇ ] can be manufactured.
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, or a mixture of these. be able to.
  • the tertiary amine is used in an amount of about 1 to 3 mol per 1 mol of the compound [IV].
  • This reaction is carried out at a temperature of about 10 ° C. to about 120 ° C. for about 1 hour to about 40 hours.
  • This reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.).
  • a quaternized compound [ ⁇ ] can be produced by reacting compound [IV] with tertiary phosphine.
  • This reaction can be carried out in an inert solvent, for example, toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), or a mixture thereof.
  • the tertiary phosphine is used in an amount of about 1 to 2 mol per 1 mol of the compound [IV].
  • This reaction is carried out at a temperature of about 20 ° C. to about 150 nC for about 1 hour to about 50 hours.
  • This reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.).
  • Compound [ ⁇ ] having a secondary or tertiary amino or thio group can be produced by reacting compound [IV] with a primary or secondary amine or thiol compound. .
  • the primary or secondary amine or thiol compound is usually used in an amount of about 1 to 3 mol per 1 mol of the compound [IV]. this The reaction may be carried out, if necessary, using triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc. in an equivalent to about three times the molar amount.
  • the reaction By adding as a base, and further adding sodium iodide, potassium iodide or the like, the reaction can be allowed to proceed smoothly.
  • This substitution reaction is carried out with an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, getyl ether, dimethoxetane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, dichloromethan. , 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), pyridine, etc., or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature in the range of about 110 to about 180 ° C for about 1 hour to about 40 hours.
  • This reaction is preferably performed in an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.) atmosphere.
  • V represents a halogen atom (bromine, iodine, etc.) or a sulfonyloxy group (trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.), and other symbols have the same meanings as above.
  • Suzuki reaction palladium-catalyzed cross-condensation reaction of arylboric acid with, for example, arylhalide or aryloxytrifluoromethanesulfonate; A. Suzuki et al., Symh. Commun. 198 1, 11, 1, 513].
  • X 1 represents a bond
  • R represents a 5- to 6-membered aromatic group.
  • the compound [ ⁇ ] can be obtained by using the aryl boric acid in an amount of about 1 to 1.5 moles per 1 mole of the compound [V]. Further, the compound [V] is cross-condensed with an arylacetylene compound in the presence of, for example, a palladium catalyst (such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium).
  • a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium.
  • a compound having an ether bond [ ⁇ can be produced by an etherification reaction of a compound [V] with a reactive compound such as a halide (chloride, bromide, iodide, etc.) compound, tosylate compound, mesylate compound, or the like. can do.
  • a reactive compound such as a halide (chloride, bromide, iodide, etc.) compound, tosylate compound, mesylate compound, or the like. can do.
  • the reactive compound is generally used in an amount of about 1 to 2 moles per 1 mole of the compound [V].
  • This reaction is carried out, if necessary, in about equimolar to about three-fold molar amounts of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lithium hydride, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide,
  • the reaction can proceed smoothly by adding sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like as a base, and further adding sodium iodide, potassium iodide and the like.
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide ( DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), pyridine, etc., or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature of about 110 ° C. to 180 ° C. for about 1 hour to about 40 hours. This reaction is also preferred. Alternatively, it is performed in an atmosphere of an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.).
  • reaction is carried out in an inert solvent such as, for example, ethyl ether, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, or a mixture thereof.
  • an inert solvent such as, for example, ethyl ether, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, or a mixture thereof.
  • the obtained imide compound is subjected to a substitution reaction with a primary or secondary amamine compound to produce an amidine compound [ ⁇ ′′].
  • the primary or secondary amine compound is usually used in an amount of about 1 to 5 mol per 1 mol of the imidate compound.
  • this reaction if necessary, about equimolar to about 3 moles of triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. are desalted. By adding, the reaction can proceed smoothly.
  • This substitution reaction is inert Medium, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, getyl ether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2 —
  • the reaction can be performed in dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), pyridine, etc., or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature of about 0 ° C to 15 Ot: for about 1 hour to about 50 hours.
  • This reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.).
  • the addition allows the reaction to proceed smoothly.
  • This substitution reaction is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ⁇ -butanol, tetrahydrofuran, geethylether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, dichloromethane, dichloromethane
  • the reaction can be carried out in mouth form, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), pyridine, etc., or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature in the range of about 0 ° C to 150 ° C for about 1 hour to about 50 hours.
  • This reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.).
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • Compound [II-1] used as a starting material can be produced by a known method (eg, the method described in JP-A-8-73476) or a method analogous thereto. For example, it can be produced by the method shown in Reaction Scheme I, the method shown in Reference Examples described later, or a method analogous thereto.
  • R 9 is a Ci 4 alkyl group
  • Y '' is a ring B forming a 5- to 7-membered ring
  • It represents a divalent group containing no unsaturated bond
  • the other symbols are as defined above.
  • the compound represented by the formula [VII] is heated together with polyphosphoric acid, or the compound [VII] is acidified with thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride.
  • the compound is then cyclized by the usual Friedel-Crafts reaction to produce compound [VIII].
  • compound [VIII] is reacted with a carbonate in the presence of a base to produce a ketoester [IX].
  • Compound [IX] is converted to compound [X] by catalytic hydrogenation or reduction reaction with sodium borohydride or the like.
  • Compound [X] can be subjected to a dehydration reaction by a conventional method to produce an unsaturated carboxylic acid ester [XI], and then subjected to an ester hydrolysis reaction to produce an unsaturated carboxylic acid [ ⁇ ]. be able to.
  • a compound in which Xa 2 is not a carboxyl group (for example, Xa 2 is a chlorosulfonyl group, a hydroxymethyl group, a halo (chloro or promo) methyl group, a formyl group, an acetoamide group, Certain compounds [ ⁇ ]) can be produced, for example, by the method shown in Reaction Scheme II, the method shown in the below-mentioned Reference Example, or a method analogous thereto.
  • Reaction formula II Reaction formula II
  • the sulfonyl chloride compound [Il'a] is obtained by reducing the compound represented by the formula [VIII] by a conventional method (reduction by sodium borohydride or catalytic hydrogenation) and then subjecting the compound [XII] to a dehydration reaction. And subjecting it to a reaction with sulfuryl chloride.
  • the hydroxymethyl compound [Il'b] can reduce the ester compound represented by the formula [XI] by a conventional method (reduction with sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL), etc.) Can be manufactured. Obtained hydroxymethyl compound [Il'b] Is subjected to a chlorination reaction with thionyl chloride or the like or a bromination reaction with triphenylphosphine carbon tetrabromide or the like to produce a halomethyl compound [II'c].
  • the formyl compound [Il'd] can be produced by subjecting the hydroxymethyl compound [Il'b] to an oxidation reaction using activated manganese dioxide or the like.
  • the amine compound [n 'f] can be used to convert the carboxylic acid compound represented by the formula [ ⁇ '] to a rearrangement reaction by a conventional method such as diphenylphosphoric acid amide (DPPA) -butanol.
  • DPPA diphenylphosphoric acid amide
  • the compound [Il'a], [Il'b], [II'c], [Il'd], [ ⁇ 'e] or [Il'f] thus obtained is represented by the formula [ ⁇ ].
  • various reactions such as the above-mentioned amination reaction, tertiary amination reaction, reductive amination reaction, vinylation reaction, etherification reaction, and alkyl (aralkyl) reaction. It can lead to a compound represented by the formula (I) in which X 2 is not a carbonylamide group.
  • compound [ ⁇ -1] can also be produced by a known method (for example, the method described in JP-A-8-73476) or a method analogous thereto, for example, the method represented by Reaction Scheme III and the method described below. It can be produced by the method shown in Reference Example 1 or a method analogous thereto.
  • Reaction formula I I I
  • the reduction reaction of compound [XIII] can be performed by a method known per se.
  • Reduction with a metal reduction with a metal hydride, reduction with a metal hydride complex, reduction with diborane and substituted borane, catalytic hydrogenation, and the like are used. That is, this reaction is performed by treating compound [XIII] with a reducing agent.
  • the reducing agent include metals such as reduced iron and zinc powder, alkali metal borohydrides (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.), metal hydride complex compounds such as lithium aluminum hydride, sodium hydride, etc.
  • metal catalysts such as palladium, platinum, rhodium and hydrogen and diborane
  • it is advantageously carried out by catalytic reduction using a transition metal catalyst such as palladium, platinum or rhodium and hydrogen and reduction with a metal such as reduced iron. This reaction is performed in an organic solvent that does not affect the reaction.
  • the solvent examples include benzene, toluene, xylene, chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, Dioxane, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, 2-methoxyethanol, N, N-dimethylformamide, acetic acid or a mixed solvent thereof are appropriately selected and used depending on the type of the reducing agent.
  • the reaction temperature is preferably about ⁇ 20 ° C. to about 150 ° C., particularly preferably about 0 to about 100 ° C., and the reaction time is about 1 to about 24 hours.
  • the compound [ ⁇ ] thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, reduced-pressure concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) or a salt thereof has a strong CCR5 antagonistic activity and is therefore used for prevention and treatment of various HIV infections in humans, for example, AIDS.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof of the present invention has low toxicity and can be used safely.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof can be used as a CCR5 antagonist, for example, an AIDS prophylactic or therapeutic agent and an AIDS disease progression inhibitor.
  • the daily dose of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof will depend on the condition of the patient. Orally, body weight, and method of administration. In the case of oral administration, about 5 to 1000 mg, preferably about 10 to 100 mg, as an active ingredient [compound represented by formula (I) or a salt thereof] per adult (body weight 50 kg)
  • the dose is 60 Omg, more preferably about 10 to 300 mg, particularly preferably about 15 to 15 Omg, and is administered once or twice or three times a day.
  • the dose of the reverse transcriptase inhibitor or the protease inhibitor may be, for example, Is appropriately selected within the range of about 1Z200 to 1Z2 or more and about 2 to 3 times or less of the dose of
  • the dose of each drug is adjusted appropriately, but in general, The dose at the time of single administration of the drug is used.
  • Typical dosages of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as follows.
  • An adult (body weight: 50 kg) is administered to the same subject in the form of a combination of about 10 to 300 mg of the compound represented by formula (I) or a salt thereof together with about 50 to 200 mg of zidovudine per person.
  • Individual drugs may be administered at the same time, and within 12 hours May be administered at a time difference.
  • the CCR5 gene was cloned from human spleen cDNA by PCR. 0.5 ng of spleen cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) was used as type III, and the CCR5 gene base sequence reported by Samson et al. (Biochemistry 35 (11), 3362–3367 (1996)) was used as a reference. Primer set prepared in
  • SEQ ID NO: 2 described in Experimental Example (1) of WO 99/32 100 [Sequence length: 34; Sequence type: nucleic acid; Number of strands: single-stranded; Topology: linear; Other nucleic acid synthetic DNA)
  • PCR reaction was performed in DNA Thermal Cycler 480 (Pakinkin Elmer) using TaKaRa EX Taq (Takara Shuzo) at 25 ° C for each 1 mol (reaction conditions: 95 ° C for 1 minute at 60 °). 1 minute, 30 cycles of 5 minutes at 75 ° C). That PC The R product was subjected to agarose gel electrophoresis, and a DNA fragment of approximately 1. Okb was recovered. After that, the CCR5 gene was cloned using the Original TA Cloning Kit (Funakoshi).
  • the plasmid obtained above was digested with restriction enzymes Xbal (Takara Shuzo) and BamHI (Takara Shuzo), and then agarose gel electrophoresis was performed to recover a DNA fragment of about 1. Ok.
  • the DNA fragment is mixed with expression plasmid pcDN A3.1 (Funakoshi) for animal cells digested with Xbal and BamHI, ligated with DNA Ligation Kit Ver. was transformed to obtain plasmid pCKR5.
  • CHO-K1 cells grown in 750 ml tissue culture flasks (Becton Dickinson) using Ham F12 medium (Kotomoto Pharmaceutical) containing 10% fetal serum (Lifetech Oriental) After detaching with trypsin-0.2 gZL EDTA (Lifetech Oriental), the cells were washed with PBS (Lifetech Oriental), centrifuged (1000 ⁇ 10, 5 minutes), and suspended in PBS. Next, DN ⁇ was introduced into the cells using Gene Pulser (Bio-Rad) under the following conditions.
  • CCR5-expressing cells were selected from the resistant strains. That is, an Assay buffer (0.5% BSA, 20 mM HEPES (Wako Pure Chemicals, pH 7.0) supplemented with 20 OpM [ ⁇ " 5 — RANTES (Amersham)” as a ligand Perform binding reaction at room temperature for 40 minutes in ham F12 medium containing 2), wash with ice-cold PBS, add 1 M NaOH with 50 xiZell, stir, and add 7 "-counter. By measuring the radioactivity in, the cells to which the ligand was specifically bound, the CHOZ CCR5 strain, were selected.
  • a CCR5 antagonist (eg, a prophylactic / therapeutic agent for HIV infection, AIDS prophylactic / therapeutic agent, etc.) of the present invention containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient includes, for example, It can be manufactured by the following formulation.
  • Ethinylbenzene (511 mg, 5.00 IMO1), 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (708 mg, 2.50 IMO1), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (176 mg, 0.25 mmol)
  • a mixture of copper iodide (48 mg, 0.25 mmol) and triethylamine (15 mi) was stirred at 80 ° C for 17 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (70 ml) was added, and the mixture was washed sequentially with 1N hydrochloric acid (5 ml ⁇ 3) and saturated saline (5 ml).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 ml) was added to the residue, and the mixture was washed successively with water (5 inl X3), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (5 ml X 3), and saturated saline (5 ml).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate). The desired fraction was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether was added, and the insoluble matter was collected by filtration.
  • Reference example 24 3-(4-Methylbenzyloxy) -5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene (2.67 g, 9.52 bandol) was dissolved in dimethyl carbonate (40 ml) and sodium methoxide was dissolved. Cid (2.57 g, 47.6 marl) was added, and the mixture was stirred under reflux with heating (110 ° C) for 6 hours. Under ice-cooling, 1 hydrochloric acid (60 ⁇ 1) was added, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (30 ml X3).
  • Example 9 (Production of compound 9) 2- (4-phenylbenzyloxy) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8_force rubonic acid (200 mg, 0.54 mmol), 4- [N-methyl (tetrahydropyran-4-y Le) aminomethyl] aniline (131 mg, 0.59 fraction oO, trihydroxybenzotriazole (80 mg, 0.59 mmol), DMF (10 ml) in a mixture of 0. C to tri [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethyl.
  • lecarposimid hydrochloride 207 mg, 1.08 mmol
  • triethylamine 0.226 ml, 1.62 mmol
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 ml) was added to the residue, and water (5 ml) was added.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate). The desired fraction was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether was added, and the insoluble matter was collected by filtration.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 ml) was added to the residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 ml, 5 ml X2).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate).
  • the desired fraction was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the residue, and the insoluble matter was collected by filtration.
  • Methyl 2- (2,4-difluorobenzyloxy) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-caproluvate (477 mg, 1.39 mol) in methanol (5 ml) and THF (5 ml) ), Dissolved in a 1N aqueous sodium hydroxide solution (4.2 ml), and stirred at 50 ° C for 1 hour. At 0 ° C, IN hydrochloric acid (4.2 ml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added, and the insoluble matter was collected by filtration.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 ml) was added to the residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 ml, 5 ml ⁇ 2).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate).
  • the desired fraction was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (10 ml).
  • 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution, 0.5 ml
  • Methyl 2- (3,5-bis (trifluoromethyl) benzyloxy) -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate (494mg, 1.15mmol) was added to methanol (7ml) and THF (7mI). The mixture was dissolved in a mixed solvent, 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.5 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 4 hours. At 0 ° C., 1N hydrochloric acid (3.5 ml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added, and the insoluble matter was collected by filtration.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 ml) was added to the residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 ml, 5 miX2).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate).
  • the objective fraction was concentrated under reduced pressure, and disop propyl ether was added to the residue, and the insoluble material was collected by filtration.
  • Triphenylphosphine (590mg, 2.25mmol), 4-ethoxybenzyl alcohol (342mg, 2.25MIO1), methyl 2-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate (327mg, 1.50mmol) was dissolved in THF (6 ml), a solution of diisopropyl azodicarboxylate (0.439 ml, 2.23 mmol) in THF (2 ml) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • the desired fraction was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the residue, and the insoluble matter was collected by filtration.
  • the insolubles were washed with diisopropyl ether, dried under reduced pressure, and dried with methyl 2- (4-ethoxybenzyloxy) -6 7-dihydroxy-5-5-benzocycloheptene-8-carboxylate (308 mg 0.87 ol, 58 « IR (KBr): 1709 cm— 1 .
  • Methyl ribonate (1079 mg, 4.35IMO1) was added to dichloromethane (10 ml), methanol (2 .5 ml), and sodium borohydride (300 mg, 7.93 t ol) was added thereto at ⁇ 40 (internal temperature), and the mixture was stirred at ⁇ 15 ° C. to ⁇ 10 ° C. for 1.5 hours.
  • the reaction solution was cooled to ⁇ 40 ° C., water (10 ml) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (X3).
  • Methyl 2-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate (5.07 g, 21.8 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 ml) and — from 60 ° C to -70 Boron tribromide (1M dichloromethane solution, 87 ml) was added dropwise at ° C (internal temperature), and the mixture was stirred for 5 hours while the temperature was raised from -70 ° C to room temperature. Getyl ether and water (100 ml) were sequentially added, and the mixture was extracted with dichloromethan (100 ml, 50 mi ⁇ 2).
  • Methyl -8-potassium sorbate (4.31 g, 19.7 mmol, 90) was obtained.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 ml) was added to the residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (lOnil, 5 ml ⁇ 2).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate).
  • the desired fraction was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (10 ml). At 0 ° C, 4N hydrogen chloride (ethyl acetate solution, 0.285 ml) was added, and the insolubles were collected by filtration.
  • Triphenylphosphine (1.18 g, 4.50 mmol), cyclohexanol (0.468 ml, 4.50 mmol), methyl 2-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate (327 mg, 1.50 MIO1) was dissolved in THF (6 ml), a solution of diisopropylazodicarboxylate (0.886 ml, 4.50 mmol) in THF (4 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • Methyl 2-cyclohexyloxy-6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate (412 mg, 1.37 mmol) was dissolved in a mixed solvent of methanol (5 ml) and THF (5 ml), and 1N sodium hydroxide was added. An aqueous solution of triturium (4. Oml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 6 hours. At 0 ° C., 1N hydrochloric acid (4. Oml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 ml) was added to the residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 ml, 5 mi X2).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate).
  • the desired fraction was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the residue, and the insoluble matter was collected by filtration.
  • the insoluble material is washed with diisopropyl ether, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure.
  • Triphenylphenylphosphine (2361 mg, 9.000 mmol), iert-butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidine (1812 mg, 9.00 marl), 2-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo-heptene-8 Methyl carboxylate (655 mg, 3.00 mmol) was dissolved in THF (15 ml), and a solution of diisopropylazodicarboxylate (1.772 ml, 9.00 mmol) in THF (2 ml) was added at 0 ° C. Stirred for hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (160 ml) was added to the residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (40 ml, 20 ml X2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 70 & ethyl acetate).
  • Triphenylphenylphosphine (1.18 g, 4.50 mmol), tetrahydropyran-4-ol (0.429 ml, 4.50 mmol), methyl 2-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate (327 mg, 1.50 mol) was dissolved in THF (10 ml), a solution of diisopropyl azodicarboxylate (0.886 ml, 4.50 m) 1) in THF (2 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • target fraction was concentrated under reduced pressure and methyl 2-[(tetrahydropyran-4-yl) oxy] -6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate (427 mg, 1.41 minol, 94 %).
  • the crystals formed by concentration under reduced pressure are collected by filtration, and the crystals are washed with ethyl ether and hexane, and are obtained as colorless crystals of 3- (4-monomethylphenyl) -2H-1-benzopyran-6-carboxylic acid ( 218 mg).
  • 1,4-Dibromobenzene 25 g was added to and dissolved in concentrated sulfuric acid (30 ml). Then, a mixture of concentrated sulfuric acid (30 ml) / nitric acid (8.9 ml) was added dropwise under ice cooling. After 14 hours at room temperature, the mixture was poured into ice water, potassium carbonate was added, and the mixture was washed with aqueous sodium bicarbonate extracted from ethyl acetate and brine in that order. The extract was dried (anhydrous magnesium sulfate) and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane).
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and methanol (200 ml) and a 2 M aqueous potassium carbonate solution (50 ml) were added to the residue, followed by stirring at room temperature overnight. After concentration, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and back-extracted with 1 N hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, then saturated with saline and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. Dried. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7- (4-methylphenyl) 1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (4.2 g) as colorless crystals.

Description

明細書 環状化合物およびその用途 技術分野
本発明は、 CCR拮钪作用、 特に CCR 5拮抗作用を有する新規環状化合物お よびその用途に関する。 背景技術
近年、 A I DS (後天性免疫不全症候群） の治療法として H I V (ヒト免疫不 全ウィルス） プロテア一ゼ阻害剤が開発され、 従来から使用されてきた 2つの H I V逆転写酵素阻害剤と組み合わせることにより、 A I DSの治療が格段に進歩 したが、 A I DS撲滅のためには未だ十分とは言えず、 さらに別の作用機構に基 づく新しい抗 A I DS薬の開発が望まれている。
H I Vが標的細胞に侵入する際のレセプ夕一として、 CD4が以前から知られ ているが、 最近になってマクロファージ指向性 H I Vのセカンドレセプ夕一とし て CCR 5、 T細胞指向性のセカンドレセプ夕一として CXCR4と呼ばれる 7 回膜貫通型で Gタンパク質共役型ケモカインレセプ夕一がそれぞれ見い出されて おり、 これらのケモカインレセプ夕一が H I Vの感染成立 ·伝播に必須の役割を 果たしていると考えられている。 事実、 度重なる暴露にもかかわらず H I V感染 に抵抗性を示したヒトは、 その CCR5遺伝子がホモに欠失した変異をもってい たとの報告もある。 したがって、 CCR 5拮抗物質は、 新しい抗 H I V薬となる ことが期待され、 CCR 5拮抗作用を有する新規ァニリド誘導体を合成した例が、 P CT/ J P 98/05708 (WO 99/32100) ， 特願平 10— 234 388 (WO 00/ 10965) ， 特願平 10— 363404 (PCT/J P 9 9/07148) などの特許出願に記載されているが、 現在までに CCR5拮抗 物質が A I DSの治療薬として商品化された例は未だ報告されていない。 発明の開示 本発明は、 CCR拮抗作用、 特に CCR 5拮抗作用に基づき、 H I V感染症、 特に A I DSの予防 ·治療薬として有用な新規二環性化合物を提供するものであ る。
本発明者らは、 CCR 5拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、 下 記式 （I) で表わされる化合物又はその塩 （以下、 化合物 （I) と称することがあ る） が、 CCR拮抗作用、 特に優れた CCR 5拮抗作用を示すなどの臨床上望ま しい医薬効果を有することを見い出し、 これに基づいて本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、
(1) 式 （I)
,1
R― X― W Z R
[式中、 R 1は置換されていてもよい 5〜6員環基を示し、 X1は結合手または 直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 Wは式
または
Figure imgf000004_0001
(式中、 環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよい 5〜 7員環を示し、 E iおよび E4はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていても よい窒素原子を示し、 E 2および E3はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子 を示し、 aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示す） で表さ れる 2価の基を示し、 X 2は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2 価の基を示し、 Z 1は結合手または 2価の環状基を示し、 Z 2は結合手または直鎖 部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 R 2は （1) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されて いてもよいアミノ基、 （2) 置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子 または酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォ キシド化されていてもよい含窒素複素環基、 （3) 硫黄原子を介して結合する基、
(4) 式
Figure imgf000005_0001
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、 燐原子はホスホニゥム塩を形成し ていてもよく、 R 5 'および R 6 'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基 （好ましくは、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基；さらに 好ましくは、 置換されていてもよい炭化水素基） を示し、 ！ 5'ぉょび1 6'は互 いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい） で表される 基、 （5) 置換されていてもよいアミジノ基または （6) 置換されていてもよい グァニジノ基を示す] で表される化合物 [但し、 式 Ri— Xi—W—XZ— Z 1 一 Z2— で表される基が式
Figure imgf000005_0002
(式中、 R 1は前記と同意義を示し、 W' は式
Figure imgf000005_0003
(式中、 環 A' は置換されていてもよい 5〜6員芳香環を示し、 Xは置換されて いてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 硫黄原子または酸素原子 を示し、 環 B' は置換されていてもよい 5〜 7員環を示す） で表される二価の基 を示し、 Zは直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示 す） で表される基を示すとき、 R2は置換されていてもよいアミジノ基または置 換されていてもよいグァニジノ基を示し；式 R1— X1— W— X2— Z1— Z2— で表される基が式
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 1および X1は前記と同意義を示し、 環 A" は置換されていてもよい '環を示し、 Q1は環 B"が 5〜7員環を形成する二価の基を示し、 Q2は 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環 基を示し、 Q3は結合手または二価の基を示す） で表される基を示すとき、 は式
Figure imgf000006_0002
(式中、 R 5''および R 6''はそれぞれ置換されていてもよい水酸基を示し、 R および R 6''は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成してい てもよい） で表される基を示さない] またはその塩；
(2) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
(3) R 1がそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピ リジン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピペラジ ン、 モルホリン、 チオモルホリンまたはテトラヒドロピランから水素原子 1個を 除いて形成される基である前記 （1) 記載の化合物；
(4) R 1が置換されていてもよいフエニルである前記 （1) 記載の化合物；
(5) X1が結合手、 一 （CH2) a - [a ' は 1〜4の整数を示す] 、 一 （CH2) b.-X3- [b' は 0〜3の整数を示し、 X3は置換されていてもよいイミノ基、 カルボニル基、 酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す] 、 一 CH =CH―、 — C≡C一、 — CO— NH—または一 S02— NH—である前記 （1) 記載の化合物；
(6) X1が結合手である前記 （1) 記載の化合物；
(7) X1が— （CH2) b.— X3— [b' は 0〜3の整数を示し、 X3は置換され ていてもよいイミノ基、 カルボニル基、 酸素原子または酸化されていてもよい硫 黄原子を示す] である前記 （1) 記載の化合物；
(8) 環 Aがそれぞれ置換されていてもよいフラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ピ リジン、 ピランまたはベンゼンである前記 （1) 記載の化合物；
(9) 環 Aが置換されていてもよいベンゼンである前記 （1) 記載の化合物；
(10) 環 Bが式
Figure imgf000007_0001
[式中、 Ε3は置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素 原子を示し、 Ε4は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示し、 bは 単結合または二重結合であることを示し、 Yは一 Y'—（CH2)m' ― (Υ'は— S(〇）m— （mは 0〜2の整数を示す） 、 一〇—、 — NH—または一 CH2—を示 し、 m' は 0〜2の整数を示す） 、 — CH =、 一 CH二 CH—または一 N = CH 一を示す〗 で表される、 置換可能な任意の位置に置換基を有していてもよい 5〜 7員環である前記 （1) 記載の化合物；
(1 1) Yがー Y'— (CH2)2— [Υ'は一 S (〇）m— （mは 0〜2の整数を示す）、 一 O—、 一 NH—または— CH2—を示す] である前記 （10) 記載の化合物；
(12) E3が置換されていてもよい炭素原子を示し、 E4が置換されていてもよ い炭素原子を示し、 bが二重結合であることを示す前記 （1) 記載の化合物；
(13) X2が一 （CH2) a - [a' は 1〜4の整数を示す] 、 一 （CH2) b— X3— [b， は 0〜3の整数を示し、 X3は置換されていてもよいイミノ基、 カル ボニル基、 酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す] 、 一 CH=C H―、 一 C三 C―、 一 CO— NH—または— SOつ— NH—である前記 （1) 記 載の化合物；
(14) X2が— CO— NH—である前記 （1) 記載の化合物；
(15) Z1が （1) 結合手または （2) それぞれ置換されていてもよいべンゼ ン、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 ピロリ ジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリンまたはテトラヒド 口ピランから水素原子 2個を除いて形成される 2価の環状基である前記 （1) 記 載の化合物；
(16) Z1が （1) 結合手または （2) それぞれ置換されていてもよいべンゼ ン、 シクロへキサンまたはピぺリジンから水素原子 2個を除いて形成される 2価 の環状基である前記 （1) 記載の化合物；
(17) Z 1が置換されていてもよいフエ二レンである前記 （1) 記載の化合物；
(18) Z2が結合手または置換されていてもよい〇ぃ3アルキレンである前記 ( 1 ) 記載の化合物；
(19) Z2が一 Z'—(CH2)n— [Ζ'は一 CH(〇H)—、 一 C(O)—または一 CH2—を示し、 nは 0〜2の整数を示す] で表される骨格を有し、 任意のメチ レン基に置換基を有していてもよい二価の基である前記 （1) 記載の化合物； (20) Z2が結合手またはメチレンである前記 （1) 記載の化合物；
(21) Z 1が 6員の 2価の環状基であり、 Z 2の置換位置が X2のパラ位である 前記 （ 1 ) 記載の化合物；
(22) R2が （1) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化ま たはォキシド化されていてもよいアミノ基、 （2) 置換されていてもよく、 環構 成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級ァ ンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、 （3) 置換さ れていてもよいアミジノ基または （4) 置換されていてもよいグァニジノ基であ る前記 （1) 記載の化合物；
(23) R 2が置換されていてもよいアミノ基である前記 （1) 記載の化合物； (24) R 2が置換されていてもよいアミジノ基または置換されていてもよいグ ァニジノ基である前記 （1) 記載の化合物；
(25) N— [4— [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミ ノメチル] フエニル] 一 7 _ [2 - (4 _プロポキシフエニル） エトキシ] 一 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン一 4一カルボキサミド、 N- [4— [N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] 一 7— [ (3—プロポキシベンジル） ォキシ] 一 1, 1ージォキソー 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン— 4—カルボキサミド、 N— [4- [N —メチルー N— (テトラヒドロピラン _4_ィル） アミノメチル] フエニル] 一 7 - [ (2—プロポキシベンジル） ォキシ] — 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ— 1一べンゾチェピン一 4—カルボキサミド、 N— [4— [N—メチル— N - (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] —7— [ (4一 プロポキシフエニル） メ卜キシ] — 1, 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1— ベンゾチェピン一 4—カルボキサミド、 N— [4一 [N—メチル一 N— (テトラ ヒドロピラン一 4—ィル） アミノメチル] フエニル] — 7— [ (4—プロポキシ エトキシフエニル） メトキシ] — 1， 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1一べ ンゾチェピンー4一カルボキサミド、 N— [4— [N—メチルー N— (テトラヒ ドロピラン一 4 Γル） アミノメチル] フエニル] ー7— [3— （4—プロポキ シフエニル） プロポキシ] — 1, 1—ジォキソ— 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾ チェピン—4 _カルボキサミドまたはそれらの塩；
(26) 前記 （25) 記載の化合物またはそれらの塩のプロドラッグ；
(27) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物；
( 28 ) 式
1 1 2 1 ？ 2
R— X— W― X— Z— Z— R
[式中、 R 1は置換されていてもよい 5〜 6員環基を示し、 X1は結合手または 直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 Wは式
または
Figure imgf000010_0001
(式中、 環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよい 5〜 7員環を示し、 E iおよび E 4はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていても よい窒素原子を示し、 E 2および E 3はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子 を示し、 aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示す） で表さ れる 2価の基を示し、 X 2は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2 価の基を示し、 Z 1は結合手または 2価の環状基を示し、 Z 2は結合手または直鎖 部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 R 2は （1 ) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されて いてもよいアミノ基、 （2 ) 置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子 または酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォ キシド化されていてもよい含窒素複素環基、 （3 ) 硫黄原子を介して結合する基、
( 4 ) 式
Figure imgf000010_0002
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、 燐原子はホスホニゥム塩を形成し ていてもよく、 R 5 'および R 6 'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R 5' および R 6 'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していても よい） で表される基、 （5) 置換されていてもよいアミジノ基または （6) 置換 されていてもよいグァニジノ基を示す] で表される化合物 [但し、 式 R1— X1 -W-X2-Z X-Z2- で表される基が式
R 1 ~』~ W——，
Figure imgf000011_0001
(式中、 R 1は前記と同意義を示し、 w' は式
Figure imgf000011_0002
(式中、 環 A' は置換されていてもよい 5〜 6員芳香環を示し、 Xは置換されて いてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 硫黄原子または酸素原子 を示し、 環 B' は置換されていてもよい 5〜 7員環を示す） で表される二価の基 を示し、 Ζは直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示 す） で表される基を示すとき、 R2は置換されていてもよいアミジノ基または置 換されていてもよいグァニジノ基を示す]またはその塩を含有する CCR拮抗 (好 ましくは CCR5拮抗） のための医薬組成物；
(29) H I Vの感染症の予防 ·治療剤である前記 （28) 記載の組成物； (30) A I DSの予防 ·治療剤である前記 （28) 記載の組成物；
(31) A I DSの病態進行抑制剤である前記 （28) 記載の組成物；
(32) さらにプロテアーゼ阻害剤または Zおよび逆転写酵素阻害剤を組み合わ せてなる前記 （29) 記載の組成物；
(33) 逆転写酵素阻害剤がジドブジン、 ジダノシン、 ザルシ夕ビン、 ラミブジ ン、 スタブジン、 ネビラピン、 デラビルジン、 エフアビレンツまたはアバ力ビル である前記 （32) 記載の組成物；
(34) プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、 リトナビル、 インジナビル、 アムプ レナビルまたはネルフィナビルである前記 （3 2 ) 記載の組成物；
( 3 5 ) 式
2 , 1 ,2 .2
R一 X—— —— X— Z— Z— R
[式中、 R 1は置換されていてもよい 5〜 6員環基を示し、 X 1は結合手または 直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 Wは式
または
Figure imgf000012_0001
(式中、 環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよい 5〜 7員環を示し、 E iおよび E 4はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていても よい窒素原子を示し、 E 2および E 3はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子 を示し、 aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示す） で表さ れる 2価の基を示し、 X 2は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2 価の基を示し、 Z 1は結合手または 2価の環状基を示し、 Z 2は結合手または直鎖 部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4涸である 2価の基を示し、 R は （1 ) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されて いてもよいアミノ基、 （2 ) 置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子 または酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォ キシド化されていてもよい含窒素複素環基、 （3 ) 硫黄原子を介して結合する基、 (4) 式
(o)k
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、 燐原子はホスホニゥム塩を形成し ていてもよく、 R υ 'および R 6 'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R"' および R 6 'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していても よい） で表される基、 （5) 置換されていてもよいアミジノ基または （6) 置換 されていてもよいグァニジノ基を示す] で表される化合物 [但し、 式 Ι^—Χ1 一 W— Χ2_Ζ 1— Ζ2— で表される基が式
Figure imgf000013_0001
(式中、 R 1は前記と同意義を示し、 W' は式
Figure imgf000013_0002
(式中、 環 A' は置換されていてもよい 5〜6員芳香環を示し、 Xは置換されて いてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 硫黄原子または酸素原子 を示し、 環 B' は置換されていてもよい 5〜 7員環を示す） で表される二価の基 を示し、 Ζは直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示 す） で表される基を示すとき、 R2は置換されていてもよいアミジノ基または置 換されていてもよいグァニジノ基を示す] またはその塩とプロテアーゼ阻害剤ま たは/および逆転写酵素阻害剤との H I Vの感染症の予防 ·治療のための使用；
(36) 前記 （28) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与する ことを特徴とする哺乳動物における C C Rの拮抗方法 （好ましくは C C R 5拮抗 方法） ；
(37) CCR拮抗 （好ましくは CCR 5拮抗） のための医薬の製造のための前 記 （2 8 ) 記載の化合物またはその塩の使用 ；などに関する。 上記式（I)中、 R 1で示される 「置換されていてもよい 5〜6員環基」 の 「5〜 6員環」 としては、 ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素、 シクロペンタン、 シ クロへキサン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペン夕ンジェン、 シク 口へキサンジェンなどの 5〜 6員の脂肪族炭化水素、
フラン、 チォフェン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアゾ一ル、 ォキ サゾール、 イソチアゾール、 イソキサゾ一ル、 テトラゾール、 ピリジン、 ピラジ ン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリァゾールなどの窒素原子、 硫黄原子および酸 素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜 4個を含有する 5〜 6員の芳香族 複素環、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、 ジチオラン、 ォキサチ オラン、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 チアジン、 チアジアジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピラン、 テトラヒドロピラン、 テ トラヒドロチォピランなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1 〜 2種のへテロ原子 1〜 4個を含有する 5〜 6員の非芳香族複素環などから水素 原子 1個を除いて形成される基などが挙げられるが、 なかでも、 「5〜6員環」 としては、 ベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 シクロペンタン、 シクロ へキサン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 テ卜ラヒドロピラン （好ましくは、 6員環） などが好ましく、 とりわけベンゼン が好ましい。
R 1で示される 「置換されていてもよい 5〜 6員環基」 の 「5〜6員環」 が有 していてもよい 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換さ れていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （硫黄原子は酸化され ていてもよく、 置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよ いスルホ二ル基を形成していてもよい） 、 置換されていてもよいアミノ基、 置換 されていてもよいァシル、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換さ れていてもよい芳香族基などが用いられる。 R 1の置換基としてのハロゲンの例としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素な どが挙げられ、 とりわけフッ素および塩素が好ましい。
R 1の置換基としての置換されていてもよいアルキルにおけるアルキルとして は、 直鎖状または分枝状の炭素数 1 1 0のアルキル、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブ チル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどのじい アルキル、 好ましくは低級 （C n) アルキルが挙 げられる。 該置換されていてもよいアルキルにおける置換基としては、 ハロゲン (例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換され ていてもよいチオール基 （例、 チオール、 アルキルチオなど） 、 置換され ていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ（^ _4アルキルァミノ、 ジ アルキ ルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チォ モルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5 6員の環状ァミノなど） 、 エス テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 C ぃ4アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノじ卜4アルキル力ルバモイル、 ジ アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい アルコキ シ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ハロゲン化されていてもよい Cぃ4アルコキシ— (：ぃ 4アルコキシ （例、 メ卜キシメトキシ、 メトキシェトキシ、 エトキシェ卜キ シ、 トリフルォロメトキシェトキシ、 トリフルォロエトキシエトキシなど） 、 ホ ルミル、 C 2 _4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 アルキ ルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1 3個が好ましい。
R 1の置換基としての置換されていてもよいシクロアルキルにおけるシクロア ルキルとしては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ ク口へキシル、 シクロへプチルなどの C 3 _ 7シクロアルキルなどが挙げられる。 該置換されていてもよいシクロアルキルにおける置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていて もよぃチオール基 （例、 チオール、 C 4アルキルチオなど） 、 置換されていて もよぃァミノ基 （例、 ァミノ、 モノ（： 4アルキルァミノ、 ジ〇ぃ 4アルキルアミ ノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホ リン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化 またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 （^_4ァ ルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ — 4アルキル力ルバモイル、 ジ (：ト
4アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい Ci— 4アルコキシ（例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフル ォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい（：ぃ 4アルコキシ一（：ぃ 4アル コキシ （例、 メトキシメ卜キシ、 メ卜キシエトキシ、 ェ卜キシェ卜キシ、 卜リフ ルォロメトキシエトキシ、 トリフルォロエトキシエトキシなど） 、 ホルミル、 C
2_4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 4アルキルスルホ二 ル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の 数としては、 1〜3個カ好ましぃ。
R 1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、 (1) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの C 。アルキル、 好ましくは低級 （C^e) アルキルなどが挙げられ る） ；
(2) 置換されていてもよく、 ヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル (例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C3_7シクロアルキル；テトラヒドロフラニル、 テ卜ラヒ ドロチェニル、 ピロリジニル、 ビラゾリジニル、 ピペリジル、 ピペラジニル、 モ ルホリニル、 チオモルホリニル、 テトラヒドロビラニル、 テ卜ラヒドロチォビラ ニルなどの 1〜 2個のへテロ原子を含有する飽和の 5〜6員複素環基など （好ま しくはテトラヒドロビラニルなど） ；などが挙げられる） ；
(3) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2 —ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 1 0のアルケニル、 好ましくは低 級 （C,— 6) アルケニルなどが挙げられる） ； ( 4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメ チルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
( 5 )置換されていてもよいァラルキル（例えば、 フエ二ルー C^ 4アルキル（例、 ベンジル、 フエネチルなど） などが挙げられる） ；
( 6 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル （例えば、 炭素数 2〜4のァ ルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリルなど） 、 炭 素数 1〜4のアルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルな ど） などが挙げられる） ；
( 7 ) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げ られる） などの置換基が挙げられ、
上記した （1 ) 置換されていてもよいアルキル、 （2 ) 置換されていてもよいシ クロアルキル、 （3 ) 置換されていてもよいアルケニル、 （4 ) 置換されていて もよぃシクロアルケニル、 （5 ) 置換されていてもよいァラルキル、 （6 ) 置換 されていてもよいァシル、 および （7 ) 置換されていてもよいァリールが有して いてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 C 卜4アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ
_4アルキルァミノ、 ジ C^ 4アルキルァミノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピペラジ ン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよいカル ボキシル基 （例、 カルボキシル、 C 4アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ C i _4アルキル力ルバモイル、 ジ C 4アルキル力ルバモイルなど） 、 ハロゲ ン化されていてもよい アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチ ルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C uアルコキシ （例、 メトキシ、 エト キシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメ卜キシ、 トリフルォロエトキシな ど；好ましくはハロゲン化されていてもよい C i アルコキシ） 、 ホルミル、 C 2
—4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 （^ _ 4アルキルスルホ二 ル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） 、 置換されていてもよい 5 〜 6員の芳香族複素環 〔例、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イミダゾール、 ピ ラゾール、 チアゾール、 ォキサゾール、 イソチアゾール、 イソキサゾ一ル、 テト ラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリァゾールなどの 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜 4個 を含有する 5〜 6員の芳香族複素環など；該複素環が有していてもよい置換基と しては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 チオール基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ハロゲン化されていてもよい アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 八ロゲンィ匕 されていてもよい アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブ トキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ホルミル、 c 2—
4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 アルキルスルホニル
(例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数 としては、 1〜 3個が好ましい。 〕 などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。
R 1の置換基としての置換されていてもよいチオール基における置換基として は、 上記した 「R 1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換 基」 と同様なものが挙げられるが、 なかでも
( 1 ) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの 。アルキル、 好ましくは低級 （c ^ 6) アルキルなどが挙げられ る） ；
( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 _ 7シクロ アルキルなどが挙げられる） ；
( 3 ) 置換されていてもよいァラルキル（例えば、 フエ二ルー — 4アルキル（例、 ベンジル、 フエネチルなど） などが挙げられる） ；
( 4 ) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなど） が挙 げられる） などが好ましく、 上記した （1 ) 置換されていてもよいアルキル、 （2 ) 置換されていてもよいシ クロアルキル、 （3 ) 置換されていてもよいァラルキル、 および （4 ) 置換され ていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ 素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよ ぃチオール基 （例、 チオール、 C i _ 4アルキルチオなど） 、 置換されていてもよ ぃァミノ基 （例、 ァミノ、 モノ（^ _ 4アルキルァミノ、 ジ アルキルァミノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ一ル、 イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど） 、 エステル化または アミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 C i _ 4アルコキ シカルボニル、 力ルバモイル、 モノ Cぃ4アルキル力ルバモイル、 ジじ 4アルキ ルカルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい c i _ 4アルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォ 口エトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい アルコキシ一 アルコ キシ （例、 メトキシメトキシ、 メトキシェ卜キシ、 エトキシエトキシ、 トリフル ォロメトキシェトキシ、 トリフルォロエトキシエトキシなど） 、 ホルミル、 C 2_
4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数 としては、 1〜 3個が好ましい。
R 1の置換基としての置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、 上記 した 「R 1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」 と同 様な置換基を 1〜 2個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、 なかでも
( 1 ) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの C^— 1 ()アルキル、 好ましくは低級 （（^— 6 ) アルキルなどが挙げられ る） ；
( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3— 7シクロ アルキルなどが挙げられる） ； ( 3 ) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（al ly l)、 クロチル、 2 —ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 1 0のアルケニル、 好ましくは低 級 （C 2_ 5) アルケニルなどが挙げられる） ；
( 4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメ チルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
( 5 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル （例えば、 炭素数 2〜4のァ ルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリルなど） 、 炭 素数 1〜4のアルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルな ど） などが挙げられる） ；
( 6 ) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げ られる） などが好ましく、
上記した （1 ) 置換されていてもよいアルキル、 （2 ) 置換されていてもよい シクロアルキル、 （3 ) 置換されていてもよいアルケニル、 （4 ) 置換されてい てもよぃシクロアルケニル、 （5 ) 置換されていてもよいァシル、 および （6 ) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、八ロゲン（例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていて もよぃチオール基 （例、 チオール、 じい アルキルチオなど） 、 置換されていて もよぃァミノ基 （例、 ァミノ、 モノ ェ アルキルァミノ、 ジじぃ 4アルキルアミ ノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホ リン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど） 、 エステル化 またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 ァ ルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ アルキル力ルバモイル、 ジ。^ 4アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい C i 4アルコキシ（例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフル ォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい (：ぃ 4アルコキシ— アル コキシ （例、 メ卜キシメトキシ、 メ卜キシエトキシ、 エトキシェ卜キシ、 トリフ ルォロメトキシェトキシ、 トリフルォロエトキシェ卜キシなど） 、 ホルミル、 C 9 _ 4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 C i _ 4アルキルスルホ二 ル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の 数としては、 1〜 3個が好ましい。
また、 R 1の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、 ァミノ基の置 換基同士が結合して、 環状アミノ基 （例えば、 テトラヒドロピロール、 ピペラジ ン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員環の環構成窒素原子から水素原子 1個を除いて形成され、 窒素原子上に 結合手を有する環状アミノ基など） を形成していてもよい。 該環状アミノ基は、 置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩 素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチォ ール基 （例、 チオール、 。^ 4アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミ ノ基 （例、 ァミノ、 モノ アルキルァミノ、 ジ C i— 4アルキルァミノ、 テトラ ヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ ール、 イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 C i _ 4アルコキシ力 ルポニル、 力ルバモイル、 モノ〇卜4アルキル力ルバモイル、 ジ C i _4アルキル力 ルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ （例、 メトキ シ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロェ トキシなど）、ハロゲン化されていてもよい アルコキシ一 アルコキシ (例、 メ卜キシメ卜キシ、 メ卜キシェ卜キシ、 ェ卜キシェ卜キシ、 トリフルォロ メトキシェトキシ、 トリフルォロエトキシエトキシなど） 、 ホルミル、 C 2— 4ァ ルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ^— 4アルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数として は、 1〜 3個が好ましい。
R 1の置換基としての置換されていてもよいァシルとしては、
( 1 ) 水素、
( 2 ) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの 。アルキル、 好ましくは低級 （C ^ 6 ) アルキルなどが挙げられ る） ；
(3) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C3_ 7シクロ アルキルなどが挙げられる） ；
(4) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2 一ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2 10のアルケニル、 好ましくは低 級 （C2_6) アルケニルなどが挙げられる） ；
(5) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメ チルなど炭素数 3 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
(6) 置換されていてもよい 5 6員の単環の芳香族基 （例えば、 フエニル、 ピ リジルなどが挙げられる） などがカルボニル基またはスルホニル基と結合したも の （例、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバ レリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 シクロブ夕 ンカルボニル、 シクロペンタン力ルポニル、 シクロへキサンカルボニル、 シクロ ヘプタンカルボニル、 クロトニル、 2—シクロへキセンカルボニル、 ベンゾィル、 ニコチノィル、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル等） が挙げられ、 上記した (2) 置換されていてもよいアルキル、 （3) 置換されていてもよいシクロアル キル、 （4) 置換されていてもよいアルケニル、 （5) 置換されていてもよいシ クロアルケニル、 および （6) 置換されていてもよい 5 6員の単環の芳香族基 が有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ 素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チ オール、 （^— 4アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 アミ ノ、 モノじェ アルキルァミノ、 ジ（：ぃ 4アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ一ル、 イミダゾー ルなどの 5 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていても よいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 （^_4アルコキシカルボニル、 力ルバ モイル、 モノ — 4アルキル力ルバモイル、 ジ C 4アルキル力ルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ （例、 メ卜キシ、 ェ卜キシ、 プロ ポキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメ卜キシ、 トリフルォロェ卜キシなど） 、 八口 ゲン化されていてもよい C^— 4アルコキシ一 — 4アルコキシ（例、 メトキシメト キシ、 メトキシェ卜キシ、 エトキシエトキシ、 トリフルォロメトキシェトキシ、 トリフルォロエトキシエトキシなど） 、 ホルミル、 c 2_4アルカノィル （例、 ァ セチル、 プロピオニルなど） 、 アルキルスルホニル （例、 メタンスルホ二 ル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜3個が 好ましい。
R 1の置換基としてのエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、 (1) 水素、
(2) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの 。アルキル、 好ましくは低級 （C^e) アルキルなどが挙げられ る） ；
(3) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C3_7シクロ アルキルなどが挙げられる） ；
(4) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2 —ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 10のアルケニル、 好ましくは低 級 （C2— 6) アルケニルなどが挙げられる） ；
(5) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメ チルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
(6) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなど） など がカルボニルォキシ基と結合したもの、 好ましくはカルボキシル、 低級 （C^) アルコキシカルボニル、 ァリールォキシカルボニル （例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 フエノキシカルボニル、 ナフトキ シカルボニルなど） などが挙げられ、 上記した （2) 置換されていてもよいアル キル、 （3) 置換されていてもよいシクロアルキル、 （4) 置換されていてもよ ぃァルケニル、 （5 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、 および （6 ) 置 換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていて もよぃチオール基 （例、 チオール、 （^ - 4アルキルチオなど） 、 置換されていて もよぃァミノ基 （例、 ァミノ、 モノ C i _4アルキルァミノ、 ジ (：ぃ アルキルアミ ノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホ リン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化 またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 C — 4ァ ルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ アルキル力ルバモイル、 ジ 4アルキル力ルバモイルなど） 、ロゲン化されていてもよい C l— 4アルコキシ（例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフル ォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい — 4アルコキシ一 4アル コキシ （例、 メ卜キシメトキシ、 メ卜キシェ卜キシ、 エトキシエトキシ、 トリフ ルォロメトキシェトキシ、 トリフルォロェ卜キシエトキシなど） 、 ホルミル、 C 2— 4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど）、 。い アルキルスルホ二 ル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の 数としては、 1〜 3個が好ましい。
R 1の置換基としての置換されていてもよい芳香族基における芳香族基として は、 フエニル、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾ リル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 イソチアゾリル、 イソキサゾリル、 テトラゾ リル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 トリァゾリル等の 5〜 6員の 同素または複素環芳香族基、 ベンゾフラン、 インド一ル、 ベンゾチォフェン、 ベ ンズォキサゾール、 ベンズチアゾール、 インダゾール、 ベンズイミダゾール、 キ ノリン、 イソキノリン、 キノキサリン、 フタラジン、 キナゾリン、 シンノリンな どの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。 これらの芳香族基の置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 （^ アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ（： 4アルキルァミノ、 ジ0 アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリ ン、チオモルホリン、 ピロール、イミダゾ一ルなどの 5〜6員の環状ァミノなど）、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 d アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ d_4アルキル力ルバモイル、 ジ アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい アルキ ル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていても よい (：ぃ 4アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリ フルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ホルミル、 C2— 4アルカノィ ル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 アルキルスルホニル （例、 メタ ンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。
かかる R 1の置換基は、 1〜4個 （好ましくは、 1〜2個） 同一または異なつ て環のいずれの位置に置換していてもよい。 また、 R 1で示される 「置換されて いてもよい 5〜6員環」 の 「5〜6員環」 が 2個以上の置換基を有する場合、 こ れらのうち、 2個の置換基が互いに結合して、 例えば、 低級 （(：ぃ 6) アルキレ ン （例、 トリメチレン、 テトラメチレンなど） 、 低級 （C^e) アルキレンォキ シ （例、 —CH2— 0— CH2—、 一 O— CH2— CH2—、 — 0— CH2_CH2 — CH2—、 一 O— CH2_CH2— CH2— CH2—、 一〇ー C (CH3) (CH3)— CH2— CH2—など） 、 低級 （(^— 6) アルキレンチォ （例、 — CH2— S— CH 2—、 一 S - CH2— CH2—、 — S— CH2_CH2— CH2 -、 一 S— CH2— C H2— CH2— CH2—、 一 S— C (CH3) (CH3)— CH2— CH2—など） 、 低級 ( い 6) アルキレンジォキシ （例、 一 O— CH2— O—、 一 0— CH2_CH2 —0—、 — 0— CH2— CH2— CH2—〇—など） 、 低級 （C — 6) アルキレンジ チォ （例、 一 S— CH2— S—、 一 S— CH2— CH2_S―、 - S -CH2-CH 2_CH2— S—など） 、 ォキシ低級 （。い アルキレンァミノ （例、 一〇—C H2— NH―、 — 0— CH2— CH2— NH—など） 、 ォキシ低級 （（ ト 6) アルキ レンチォ （例、 一 O— CH2— S—、 一〇一 CH2— CH2— S—など） 、 低級 （C !_6) アルキレンァミノ （例、 一NH—CH2— CH2—、 -NH-CH2-CH2 ― CH2—など） 、 低級 （C^) アルキレンジァミノ （例、 一 NH— CH2_N H—、 ― NH— CHヮ— CH9— NH—など） 、 チア低級 一 6) ミノ （例、 — S_CH2— NH―、 — S— CH2— CH2— NH—など） 、 低級 （C 2— 6) アルケニレン （例、 一 CH2— CH=CH―、 -CH2-CH2-CH = CH ―、 一 CH2— CH = CH— CH2—など） 、 低級 （C4_6) アルカジエ二レン （例、 一 CH=CH_CH二 CH_など） などを形成していてもよい。
さらに、 R 1の置換基 2個が互いに結合して形成する 2価の基は、 R 1で示さ れる 「置換されていてもよい 5〜6員環」 の 「5〜6員環」 が有していてもよい 「置換基」 と同様な置換基 （ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ、 置換されていても よいアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよい水 酸基、 置換されていてもよいチオール基 （硫黄原子は酸化されていてもよく、 置 換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホ二ル基を 形成していてもよい） 、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい ァシル、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 置換され ていてもよい芳香族基など） を 1〜 3個有していてもよい。
R 1で示される 「置換されていてもよい 5〜6員環基」 の 「5〜6員環」 が有 していてもよい 「置換基」 としては、 とりわけ、 ハロゲン化または低級 （。い アルコキシ化されていてもよい低級 （C^ アルキル （例、 メチル、 ェチル、 tーブチル、 トリフルォロメチル、 メトキシメチル、 エトキシメチル、 プロポキ シメチル、 ブ卜キシメチル、 メ卜キシェチル、 ェ卜キシェチル、 プロポキシェチ ル、 ブトキシェチルなど） 、 ハロゲン化または低級 （C 4) アルコキシ化されて いてもよい低級 （ _4) アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブ 卜キシ、 tーブ卜キシ、 トリフルォロメ卜キシ、 メトキシメ卜キシ、 ェ卜キシメ トキシ、 プロポキシメトキシ、 ブトキシメ卜キシ、 メトキシェトキシ、 エトキシ エトキシ、 プロポキシエトキシ、 ブ卜キシェ卜キシ、 メ卜キシプロポキシ、 エト キシプロポキシ、 プロポキシプロボキシ、 ブトキシプロポキシなど） 、 ハロゲン (例、 フッ素、 塩素など） 、 ニトロ、 シァノ、 1〜2個の低級 （じい アルキ ル、 ホルミルまたは低級（C24)アルカノィルで置換されていてもよいアミノ （例、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノなど） 、 5〜6員の環状アミノ基 （例、 1—ピロリジニル、 1ーピペラジニル、 1ーピぺ リジニル、 4 _モルホリノ、 4ーチオモルホリノ、 1—イミダゾリル、 4—テ卜 ラヒドロビラニルなど） などが挙げられる。
X1および X2で示される 「直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2 価の基」 としては、 例えば、 一 （CH2) a — [a， は 1〜4の整数 （好ましくは 1〜2の整数） を示す] 、 一 （CH2) b— X3— [b， は 0〜3の整数 （好まし くは 0〜1の整数） を示し、 X3は置換されていてもよいイミノ基 （例、 低級 （C い 6) 低級アルキル、 低級 （C3_7) シクロアルキル、 ホルミル、 低級 （C2— 7) 低級アルカノィル、 低級 （c^ 6) 低級アルコキシ—カルボニルなどで置換され ていてもよいイミノ基など） 、 カルボニル基、 酸素原子または酸化されていても よい硫黄原子 （例、 — S (〇）m— （mは 0〜2の整数を示す） など） を示す] 、 — CH-CH―、 — C≡C一、 — CO— NH—、 — S O 2— NH—などが挙げら れる。 これらの基が Wと結合するのは、 左右何れの結合手であってもよいが、 X
1の場合、 右側の結合手を介して Wと結合するのが好ましく、 X2の場合、 左側の 結合手を介して wと結合するのが好ましい。
X1としては、 結合手、 ― （CH2) b -0- [b' は 0， 1または 2の整数 （好 ましくは 0〜1の整数） を示す] 、 一 C≡C一などが好ましく、 結合手がさらに 好ましい。
X2としては、 一 （CH2) a - [a' は 1〜2の整数を示す] 、 一 （CH2) b. -X3- [b， は 0〜1の整数を示し、 X3は置換されていてもよいイミノ基、 力 ルポ二ル基、 酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す] 、 一 CH = CH—、 一 CO— NH―、 一 S〇2— NH—などが好ましく、 一 CO— NH—が さらに好ましい。
上記式（I)中、 Wで示される式
および
Figure imgf000028_0001
(式中、 環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよい 5〜 7員環を示し、 E iおよび E 4はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていても よい窒素原子を示し、 E 2および E 3はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子 （例、 _ S (〇） m— （mは 0〜2の整数を示す） など） または酸素原子を示し、 aおよび bはそ れぞれ単結合または二重結合であることを示す） で表される 2価の基は、 それぞ れ
および
Figure imgf000029_0001
(式中の各記号は前記と同意義） のような様式で隣接する X 1および X 2と結合し ていることを示す。
上記式（I)中、 Aで示される 「置換されていてもよい 5〜 7員環」 の 「5〜7員 環」 としては、 C 5 _ 7シクロアルカン （例、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン等） 、 C 5— 7シクロアルケン （例、 1—シクロペンテン、 2—シ クロペンテン、 3—シクロペンテン、 2—シクロへキセン、 3—シクロへキセン 等） 、 C 5— 6シクロアルカジエン （例、 2 , 4—シクロペン夕ジェン、 2 , 4—シ クロへキサジェン、 2， 5—シクロへキサジェン等） などの 5〜7員 （好ましくは 5〜6員） の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素；ベンゼンなどの 6員の芳香族炭 化水素；酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 (好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さら に好ましくは 1ないし 2個） 含む 5〜 7員の芳香族複素環、 飽和あるいは不飽和 の非芳香族複素環 （脂肪族複素環） 等；などが挙げられる。
ここで 「芳香族複素環」 としては、 5〜 6員の芳香族単環式複素環 （例えばフ ラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサブール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピラゾール、 1 , 2 , 3 —ォキサジァゾール、 1 , 2 , 4 —ォキサジァゾール、 1 , 3 , 4 一ォキサジァゾール、 フラザン、 1 , 2， 3— チアジアゾール、 1 , 2 , 4—チアジアゾール、 1 , 3 , 4—チアジアゾール、 1 , 2 , 3 —トリァゾール、 1 , 2 , 4—トリァゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリ ダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 卜リアジン等） などが挙げられ、 「非芳香族複 素環」 としては、 例えばピロリジン、 テトラヒドロフラン、 チオラン、 ピベリジ ン、 テトラヒドロピラン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 ピラン、 ォキセピン、 チェピン、 ァゼピン等の 5〜 7員 （好ましくは 5〜 6員） の飽和あ るいは不飽和の非芳香族複素環 （脂肪族複素環） など、 あるいは前記した芳香族 単環式複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した 5〜 6員の非芳香族複素環な どが挙げられる。
Aで示される 「置換されていてもよい 5〜 7員環」 の 「5〜7員環」 としては、 5〜 6員の芳香環が好ましく、 さらにベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ピリジン （好ましくは、 6員環） などが好ましく、 とりわけベンゼンが好ましい。
Aで示される 「置換されていてもよい 5〜 7員環」 の 「5〜7員環」 が有して いてもよい 「置換基」 としては、 R 1で示される 「置換されていてもよい 5〜6 員環基」 の 「5〜6員環」 が有していてもよい 「置換基」 と同様なものが挙げら れる。 また、 かかる Aの置換基は、 1〜4個 （好ましくは、 1〜2個） 同一また は異なって環のいずれの位置に置換していてもよく、 E iおよび E 2で示される位 置あるいはその他の位置の何れであっても、 置換可能な位置であればいずれの位 置に置換基を有していてもよい。
上記式（I)中、 Bで示される 「置換されていてもよい 5〜7員環」 の 「5〜7員 環」 としては、 例えば
式
Figure imgf000030_0001
で表される、 置換可能な任意の位置に置換基を有していてもよい 5〜7員環など が挙げられる。
上記式中、 Υで示される 2価の基は、 環 Βが置換されていてもよい 5〜 7員環 を形成する 2価の基を示し、 例えば、
(1)一（CH2)al— 0_(CH2)a2— (a 1および a 2は同一または異なって 0 1または 2を示す。 但し、 a 1および a 2との和は 2以下である） 、
—0 （CH=CH) - —（CH = CH)—〇—
(2) — (CH2)bl— S (0)m_(CH2)b2— （mは 0〜2の整数を示し、 b lお よび b 2は同一または異なって 0, 1または 2を示す。 但し、 b lおよび b 2と の和は 2以下である） 、
— S (〇）m -（CH CH) - —（CH=CH)— S (〇）m -
(3) 一（CH2)dl— ( 1は1 2または 3を示す） 一 CH2— (CH=CH) (CH=CH) 一 CH2― — CH=CH - CH =
(4) -(CH2)el-NH-(CH )e2- (e 1および e 2は同一または異なって 0 1または 2を示す。 但し、 e 1および e 2との和は 2以下である） 、 —NH ― (CH=CH)―、 一（CH = CH)— NH -、 一（CH2) e6— (N = CH)—（CH 2)e7— -(CH2)e7-(CH = N)-(CH2)e6- (e 6および e 7はいずれか が 0を示し、 他方は 0または 1を示す） 、 一（CH2)e8 （N = N) (CH2) e9 一 （e 8および e 9はいずれかが 0を示し、 他方は 0または 1を示す） などが挙 げられる。 具体的には、 例えば、 O O— CH2—、 _〇— CH2_CH2 一、 O— CH = CH― ― S(0)m— （mは 0 2の整数を示す） 、 ― S (0)m ― CH2— (mは 0 2の整数を示す） 、 ― S (〇）m— CH2— CH2— （mは 0 2の整数を示す） S (〇）m— CH = CH— (mは 0 2の整数を示す） 、 ― CH ― (CH2) 2— - (CH ― CH = CH=CH - ― C H=CH— CH 一 CH,— CH=CH 、 一 NH— N=CH CH =N N = N— （それぞれ、 環 Aを起点とした結合を示す） などの 2価の基 が挙げられる。
また、 該 2価の基は、 置換基を有していてもよく、 該置換基としては、 R 1で 示される 「置換されていてもよい 5 6員環基」 の 「5 6員環」 が有していて もよい 「置換基」 と同様なものおよびォキソなどが挙げられるが、 なかでも、 低 級 （C^ 3) アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピルなど） 、 フエニル、 ォキ ソ、 水酸基などが好ましい。 さらに、 該 2価の基としては、 _0— C(O)— Aを起点とした結合を示す） などのようなものでもよい。 かかる 2価の基の置換 基は、 1〜4偭 （好ましくは、 1〜2個） 同一または異なって置換していてもよ い。 置換位置は、 該 2価の基に結合可能であればいずれでもよい。
Yで示される 2価の基としては、 環 Aを起点として一 Y'—（CH2)m， - (Y 'は一 S (〇）m— (mは 0〜2の整数を示す） 、 一 O—、 —NH—または一 CH2 —を示し、 m' は 0〜2の整数を示す） 、 — CH二、 — CH=CH―、 -N = C H -、 一 (CHJ m' — Υ'— (Υ'は— S(0)m— (mは 0〜 2の整数を示す） 、 一 O—、 一 NH—または一 CHヮ—を示し、 m' は 0〜2の整数を示す） 、 —C H = N—などの基が好ましく、 なかでも環 Aを起点として— Y'— (CH2)m' — (Υ'は一 S (0)m— (mは 0〜2の整数を示す） 、 一 O—、 一 NH—または— C H2—を示し、 m' は 0〜2の整数を示す） 、 — CH =、 -CH=CH —N =CH—などの基が好ましく、 とりわけ環 Aを起点として— Y'— (CH2) 2— (Υ'は— S(〇）m— （mは 0〜2の整数を示す） 、 一 O—、 —NH—または—C H2—） などの基 （環 Bは 7員環を示す） が好ましい。
Bで示される 「置換されていてもよい 5〜 7員環」 の 「5〜7員環」 が有して いてもよい 「置換基」 としては、 R 1で示される 「置換されていてもよい 5〜6 員環基」 の 「5〜6員環」 が有していてもよい 「置換基」 と同様なものおよびォ キソなどが挙げられる。 また、 かかる Bの置換基は、 1〜4個 （好ましくは、 1 〜2個） 同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよいが、 E3の 位置は無置換であることが好ましい。
上記式（I)中、 E3および E4がそれぞれ置換されていてもよい炭素原子 （好ま しくは無置換の炭素原子） であり、 bが二重結合である化合物が好ましい。
上記式（I)中、 Z1で示される 「2価の環状基」 としては、 R 1で示される 「置 換されていてもよい 5〜 6員環基」 の 「5〜6員環」 と同様なものから水素原子 2個を除いて形成される基などが挙げられ、 なかでもベンゼン、 フラン、 チオフ ェン、 ピリジン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロピランなどから水素原 子 2個を除いて形成される 2価の環状基が好ましく、 とりわけベンゼン、 シクロ へキサン、 ピぺリジン （好ましくはベンゼン） から水素原子 2個を除いて形成さ れる 2価の環状基が好ましく用いられる。
Z1で示される 「2価の環状基」 は、 R 1で示される 「置換されていてもよい 5〜6員環基」 の 「5〜6員環」 が有していてもよい 「置換基」 と同様な置換基 を有していてもよい力 X2および Z 2以外の置換基を有していないことが好まし く、 また、 Z1が 6員の 2価の環状基 （好ましくはフエ二レン） であるとき、 Z2 の置換位置は X 2のパラ位であることが好ましい。
上記式（I)中、 Z 2で示される 「直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4偭 である 2価の基」 は、 置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 4の炭化水素鎖 を有する 2価の基 （例、 （：ェ アルキレン、 C2_4アルケニレンなど、 好ましくは、 Ci_3アルキレン、 さらに好ましくはメチレン） などが挙げられる。
Z 2で示される 2価の基としては、 直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の鎖であればいずれでもよく、 例えば—（CH2)kl— (]^ 1は1 〜4の整数） で表されるアルキレン鎖、 —（CH2)k2— (CH=CH)— (CH2)k 3— （k 2および k 3は同一または異なって 0， 1または 2を示す。 但し、 k 2 と k 3との和は 2以下である） で表されるアルケニレン鎖などが挙げられる。
X1， X2および Z2で示される 2価の基は、 任意の位置 （好ましくは炭素原子 上） に置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 直鎖部分を構成する 2価の鎖に結合可能なものであればいずれでもよいが、 例えば、 低級 一 6) アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシルなど） 、 低級 （C3— 7) シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど） 、 ホルミル、 低級 （c2— 7) アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど） 、 エステル化されていてもよいホスホノ基、 エステル化されていてもよいカルボキ シル基、 水酸基、 ォキソなどが挙げられ、 好ましくは、 炭素数 1〜6の低級アル キル （好ましくは、 。卜3アルキル） 、 水酸基、 ォキソなどが挙げられる。
該エステル化されていてもよいホスホノ基としては、 一 P(O) (OR ' ) (OR °) [式中、 R 7および R 8はそれぞれ水素、 炭素数 1〜6のアルキル基または 炭素数 3〜7のシクロアルキル基を示し、 R 'および R 8は互いに結合して 5〜 7員環を形成していてもよい] で表されるものが挙げられる。
上記式中、 R 7および R 8で表される炭素数 1〜6のアルキル基としては、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシルなどが挙 げられ、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルとしては、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどが挙げられるが、 好 ましくは、 鎖状の炭素数 1〜6の低級アルキル、 さらに好ましくは炭素数 1〜 3 の低級アルキルが挙げられる。 R 'および R8としては、 同一であっても異なつ ていてもよいが、 同一であることが好ましい。 また、 R 7および R 8は互いに結 合して 5〜 7員環を形成する場合、 R 7と R 8とが互いに結合して、 一（CH2)2 一、 —（CH2)3_、 _(CH2)4—で表される直鎖状の C2— 4アルキレン側鎖を形 成する。 該側鎖は置換基を有していてもよく、 例えばかかる置換基としては、 水 酸基、 ハロゲンなどが挙げられる。
該エステル化されていてもよいカルボキシル基のエステル化されたカルボキシ ル基としては、 カルボキシル基と炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 3 ~ 7 のシクロアルキル基とが結合したもの、 例えばメ卜キシカルボニル、 エトキシカ ルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブ卜キシカルボ ニル、 イソブトキシカルボニル、 s e c—ブトキシカルボニル、 t e r t _ブト キシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボニル等が挙 げられる。
Z2で示される 2価の基としては、 置換されていてもよい ^— 3アルキレン、 な かでも（^^アルキル、水酸基またはォキソで置換されていてもよい アルキ レンが好ましい。
さらに、 Z2で示される 2価の基としては、ベンゼン環を起点として一 Z'— (C H2) n—または一 （CHJ η— Ζ'— (Ζ'は一 CH (OH) 一、 一 C (O) 一 または一 CH2—を示し、 nは 0〜2の整数を示し、 各メチレン基は 1〜2個の 同一または異なった置換基を有していてもよい） で表される基、 なかでも、 ベン ゼン環を起点として一 Z'— (CH ) η— (Ζ'は一 CH (OH) ―、 一 C (〇） —または一 CHつ一を示し、 nは 0〜2の整数 （好ましくは、 nは 0を示す） を 示し、各メチレン基は 1〜 2個の同一または異なった置換基を有していてもよい） で表される基、 とりわけ、 メチレンが好ましい。
上記式 (I) 中、 R 2で示される 「置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アン モニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基」 の 「ァミノ基」 として は、 1〜2個の置換基を有していてもよいアミノ基、 3個の置換基を有し、 窒素 原子が 4級アンモニゥム化されているアミノ基などが挙げられる。 窒素原子上の 置換基が 2個以上である場合、 それらの置換基は同一であつても異なっていても よく、 窒素原子上の置換基が 3個である場合、 一 N + R3、 — N + R2R 'および — N + RR' R'' (R、 R'および R''はそれぞれ異なって、 水素または置換基を 示す） のいずれのタイプのァミノ基であってもよい。 また、 窒素原子が 4級アン モニゥム化されているアミノ基のカウン夕一 ·ァニオンとしては、 ハロゲン原子 の陰イオン （例、 CI—、 B r―、 I—など） などの他に、 塩酸、 臭化水素酸、 硝 酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、 ギ酸、 酢酸、 トリフル ォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リ ンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸などの 有機酸から誘導される陰イオン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミ ノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられる力 なかでも、 CI—、 B r—、 I —などが好ましい。
該ァミノ基の置換基としては、
(1) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの（： 。アルキル、 好ましくは低級 （C^e) アルキルなどが挙げられ る） ；
(2) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シァノォクチルな どの C 3 _ sシクロアルキルなどが挙げられる） ；
(2- 1) 該シクロアルキルは、 硫黄原子、 酸素原子および窒素原子から選ばれ るへテロ原子を 1個含有し、 ォキシラン、 チオラン、 アジリジン、 テトラヒドロ フラン、 テトラヒドロチォフェン、 ピロリジン、 テトラヒドロピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン 1—ォキシド、 ピぺリジンなど （好 ましくは、 6員環のテトラヒドロピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ピぺリジン など） を形成していてもよく、 ァミノ基との結合位置は 3位または 4位 （好まし くは、 4位） が好ましい；
(2-2) また、 該シクロアルキルは、 ベンゼン環と縮合し、 インダン （例、 ィ ンダン— 1—ィル、 インダン一 2—ィルなど） 、 テ卜ラヒドロナフ夕レン （例、 テトラヒドロナフ夕レン一 5—ィル、 テトラヒドロナフ夕レン一 6—ィルなど） など （好ましくは、 インダンなど） を形成していてもよく ；
(2— 3) さらに、 該シクロアルキルは、 炭素数 1〜2の直鎖状の原子鎖を介し て架橋し、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 2] ノニルなど （好まし くは、 炭素数 1〜 2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するシクロへキシルなど、 さらに好ましくは、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチルなど） の架橋環式炭化水素 残基を形成していてもよい；
(3) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2 一ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 10のアルケニル、 好ましくは低 級 （C2— 6) アルケニルなどが挙げられる） ；
(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメ チルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
(5)置換されていてもよいァラルキル（例えば、 フエ二ルー アルキル（例、 ベンジル、 フエネチルなど） などが挙げられる） ；
(6) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル （例えば、 炭素数 2〜4のァ ルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリルなど） 、 炭 素数 1〜4のアルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルな ど） 、 炭素数 1〜4のアルコキシカルボニル （例、 メトキシカルボニル、 ェトキ シカルボニル、 t e r t—ブトキシカルボニルなど） 、 炭素数 7〜 1 0のァラル キルォキシカルボニル（例、ベンジルォキシカルボニルなど）などが挙げられる）； ( 7 ) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなど） ；
( 8 ) 置換されていてもよい複素環基 （例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピラゾ一ル、 チアゾール、 ォキサゾール、 イソチアゾール、 イソ キサゾ一ル、 テトラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 卜 リアゾールなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへ テロ原子 1〜 4個を含有する 5〜 6員の芳香族複素環から水素原子 1個を除いて 形成される基、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、 ジチオラン、 ォ キサチオラン、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 ピラゾ リジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 チアジン、 チアジアジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピラン、 テトラヒドロ ピランなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ 原子 1〜 4個を含有する 5〜6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形 成される基など；好ましくは、 5〜6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除 いて形成される基など； さらに好ましくは、 テトラヒドロフラン、 ピぺリジン、 テトラヒドロピラン、 テトラヒドロチォピランなどの 1個のへテロ原子を含有す る 5〜 6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基など） など の置換基が挙げられる。 また、 該ァミノ基の置換基同士が結合して、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリンなどの 5〜 7員の環状アミノを形成し ていてもよい。
上記した （1 ) 置換されていてもよいアルキル、 （2 ) 置換されていてもよい シクロアルキル、 （3 ) 置換されていてもよいアルケニル、 （4 ) 置換されてい てもよぃシクロアルケニル、 （5 ) 置換されていてもよいァラルキル、 （6 ) 置 換されていてもよいァシル、 （7 ) 置換されていてもよいァリール、 および （8 ) 置換されていてもよい複素環基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ハロゲン化されていてもよい低級 （C卜 4 ) アルキル、 ハロゲン化されていてもよい Cぃ4アルコキシ （例、 メトキシ、 エト キシ、 プロポキシ、 ブ卜キシ、 トリフルォロメ卜キシ、 卜リフルォロェ卜キシな ど） 、 （：ぃ 4アルキレンジォキシ （例、 一 O— C H 2— O—、 一〇_ C H 2— C H 2 一 0—など） 、 ホルミル、 アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルな ど） 、 アルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルな ど） 、 フエニル—低級 （(：ぃ 4) アルキル、 c3_7シクロアルキル、 シァノ、 ニト 口、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 アルキル チォなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ Ci_4アルキル ァミノ、 ジ C卜 4アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピペリ ジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾ一ルなどの 5〜6員の 環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基
(例、 カルボキシル、 C卜4アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ アルキル力ルバモイル、 ジ — 4アルキル力ルバモイルなど） 、 低級 （C^J ァ ルコキシ—カルボニル、 低級 （c7 ァラルキルォキシ—カルボニル、 ォキソ 基 （好ましくは、 ハロゲン、 ハロゲン化されていてもよい低級 （C^— 4) アルキ ル、 ハロゲン化されていてもよい低級 （(^_4) アルコキシ、 フエ二ルー低級 （C !_4) アルキル、 C3_7シクロアルキル、 シァノ、 水酸基など） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。
上記式 （I) 中、 R2で示される 「置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アン モニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基」 は、 好ましくは
(1) ハロゲン、 シァノ、 水酸基または C3_7シクロアルキルを 1〜3偭有して いてもよい直鎖または分枝状の低級 （C^e) アルキル；
(2) ハロゲン、 ハロゲン化されていてもよい低級 （C!— 4) アルキルまたはフ ェニルー低級 （ ^ ) アルキルを 1〜3個有していてもよく、 硫黄原子、 酸素 原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個含有していてもよく、 ベンゼ ン環と縮合していてもよく、 炭素数 1〜 2の直鎖状の原子鎖を介して架橋してい てもよい C5_8シクロアルキル （例、 それぞれ置換されていてもよいシクロペン チル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 テトラヒドロビラ二 ル、 テトラヒドロチアピラニル、 ピベリジニル、 インダニル、 テトラヒドロナフ 夕レニル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチルなど） ；
(3) ハロゲン、 ハロゲン化されていてもよい低級 （C,_4) アルキルまたはハ ロゲン化されていてもよい低級 （(^_4) アルコキシを 1〜3個有していてもよ いフエニル—低級 （(：卜 4) アルキル； ( 4 ) ハロゲン、 ハロゲン化されていてもよい低級 （(：ぃ アルキルまたは八 ロゲン化されていてもよい低級 （（^ _ 4 ) アルコキシを 1〜3個有していてもよ いフエニル；および
( 5 ) ハロゲン、 ハロゲン化されていてもよい低級 アルキル、 ハロゲ ン化されていてもよい低級 （C ^ 4) アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい 低級 （じい 4) アルコキシ—低級 （C ^ 4) アルコキシ、 フエニル—低級 一 4) アルキル、 シァノまたは水酸基を 1〜 3個有していてもよい 5〜 6員の芳香族複 素環基 （例、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ピリジンなどから水素原子 1個を 除いて形成される基） から選ばれる置換基を 1〜 3個有していてもよいアミノ基 である。
上記式 （I) 中、 「置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子または酸 素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化 されていてもよい含窒素複素環基」 の 「含窒素複素環」 としては、 ピロール、 ィ ミダゾール、 ピラゾール、 チアゾール、 ォキサゾール、 イソチアゾ一ル、 イソキ サゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリ ァゾールなどの 1個の窒素原子の他に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選 ばれた 1〜2種のへテロ原子 1〜 3個を含有していてもよい 5〜 6員の芳香族複 素環、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 チアジン、 チアジアジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ァザシクロヘプタン、 ァザシクロ オクタン （ァゾカン） などの 1個の窒素原子の他に窒素原子、 硫黄原子および酸 素原子から選ばれた 1〜2種のへテロ原子 1〜 3個を含有していてもよい 5〜8 員の非芳香族複素環などが挙げられ、 これらの含窒素複素環は、 炭素数 1〜2の 直鎖状の原子鎖を介して架橋し、 ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン、 ァザビ シクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （キヌクリジン） など （好ましくは、 炭素数 1〜 2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するピペリジンなど） の架橋環式含窒素複 素環を形成していてもよい。
上記した含窒素複素環の具体例のなかでも、 ピリジン、 イミダゾール、 ピロリ ジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （好ましくは、 6員環） が好ましい。
該 「含窒素複素環」 の窒素原子は、 4級アンモニゥム化されていてもよく、 あ るいは酸化されていてもよい。 該 「含窒素複素環」 の窒素原子が 4級アンモニゥ ム化されている場合、 「窒素原子が 4級アンモニゥム化されている含窒素複素環 基」 のカウン夕一 ·ァ二オンとしては、 ハロゲン原子の陰イオン （例、 C 1 _、 B r―、 I—など） などの他に、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などの 無機酸から誘導される陰イオン、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シ ユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン 酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰 イオン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰ィ オンなどが挙げられるが、 なかでも、 C I—、 B r―、 I—などが好ましい。 該 「含窒素複素環基」 は、 炭素原子または窒素原子のいずれを介して Z 2で示 される二価の基に結合していてもよく、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 2 —ピぺ リジニルなどのように環構成炭素原子上で結合していてもよいが、
N
1. N -I. +
N N
/
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
などのように環構成窒素原子上で結合するのが好ましい。
該 「含窒素複素環」 が有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ 素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 置換されていてもよい低級 （じぃ4 ) アルキル、 置換されていてもよい低級 （（^ _ 4 ) アルコキシ、 置換されていてもよいフエ二 ル、 置換されていてもよいモノまたはジフエ二ルー低級 （C ^ 4 ) アルキル、 置 換されていてもよい c 3 _ 7シクロアルキル、 シァノ、 ニトロ、 水酸基、 置換され ていてもよいチオール基 （例、 チオール、 C アルキルチオなど） 、 置換され ていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ Cぃ4アルキルァミノ、 ジ ぃ アルキ ルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チォ モルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど） 、 エス テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 C 卜 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ C卜4アルキル力ルバモイル、 ジ アルキル力ルバモイルなど） 、 低級 （(^_4) アルコキシ—カルボニル、 ホ ルミル、 低級 （C2 4) アルカノィル、 低級 （ ^_4) アルキルスルホニル、 置換 されていてもよい複素環基 （例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 イミダゾ ール、 ピラゾール、 チアゾール、 ォキサゾール、 イソチアゾール、 イソキサゾ一 ル、 テトラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリァゾ一 ルなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1 2種のへテロ原子 1 4個を含有する 5 6員の芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成され る基、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、 ジチオラン、 ォキサチォ ラン、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 チアジン、 チアジアジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピラン、 テトラヒドロピラン、 テ トラヒドロチォピランなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1 2種のへテロ原子 1 4個を含有する 5 6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基などが挙げられ、 置換基の数としては、 1 3個が好 ましい。また、 該 「含窒素複素環」 の窒素原子は酸化されていてもよい。
該 「含窒素複素環」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよ い低級（C i— 4) アルキル」 、 「置換されていてもよい低級（ ^— 4) アルコキシ」 、 「置換されていてもよいフエニル」 、 「置換されていてもよいモノまたはジフエ ニル—低級（C^ ) アルキル」 、 「置換されていてもよい C3-7シクロアルキル」 および 「置換されていてもよい複素環基」 がそれぞれ有していてもよい置換基と しては、 例えば、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ハロゲン 化されていてもよい低級 （c^ 4) アルキル、 低級 （c3_1()) シクロアルキル、 低級 （c3— シクロアルケニル、 ハロゲン化されていてもよい C 4アルコキ シ （例、 メ卜キシ、 エトキシ、 トリフルォロメ卜キシ、 トリフルォロエトキシな ど） 、 ホルミル、 C2 4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 _4アルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） 、
—3アルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 シァ ノ、 ニトロ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 c^— 4 アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ Ci-4 アルキルァミノ、 ジ 4アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルポキ シル基 （例、 カルボキシル、 C i_4アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ アルキル力ルバモイル、 ジ (^_4アルキル力ルバモイルなど） 、 低級
_4) アルコキシ—カルボニルなどが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜3個が 好ましい。
上記式 （I) 中、 「置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子または酸 素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化 されていてもよい含窒素複素環基」 の 「含窒素複素環」 が有していてもよい置換 基としては、 （1) ハロゲン、 （2) シァノ、 （3) 水酸基、 （4) カルボキシ ル基、 （5) 低級 （C^ 4) アルコキシ—カルボニル、 （6) ハロゲン、 水酸基 または低級 （じい アルコキシで置換されていてもよい低級 （Cい 4) アルキル、 (7) ハロゲン、 水酸基または低級 （C^ 4) アルコキシで置換されていてもよ い低級 （C^ 4) アルコキシ、 （8) ハロゲン、 低級 （。い アルキル、 水酸基、 低級（c^ 4)アルコキシまたは c uアルキレンジォキシで置換されていてもよ いフエニル、 （9) ハロゲン、 低級 （(：ぃ 4) アルキル、 水酸基、 低級 一 4) アルコキシまたは c^3アルキレンジォキシで置換されていてもよいモノまたは ジフエ二ルー低級 （Ci-J アルキル、 （10) フラン、 チォフェン、 ピロール、 ピリジンなどの 5〜 6員の芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基 などが好ましい。
上記式 （I) 中、 R 2で示される 「硫黄原子を介して結合する基」 としては、 式 -S (0)m-R° (式中、 mは 0〜2の整数を示し、 RSは置換基を示す） で表 される基が挙げられる。 上記式中、 で示される置換基としては、 例えば
(1) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの 。アルキル、 好ましくは低級 （C^ 6) アルキルなどが挙げられ る） ； ( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 7シクロ アルキルなどが挙げられる） ；
( 3 )置換されていてもよいァラルキル（例えば、 フエ二ルーじい 4アルキル（例、 ベンジル、 フエネチルなど） などが挙げられる） ；
( 4 ) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げ られる） などが好ましく、 上記した （1 ) 置換されていてもよいアルキル、 （2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、 （3 ) 置換されていてもよいァラルキル、 および （4 ) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ〇卜4アルキルァミノ、 ジ〇1 - 4アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリ ン、チオモルホリン、 ピロール、イミダゾールなどの 5 6員の環状ァミノなど）、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、
4アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、モノ — 4アルキル力ルバモイル、 ジじぃ 4アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい アルキ ル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていても よい（：ぃ 4アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリ フルォロエトキシなど） 、 ホルミル、 C 2 _ 4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロ ピオニルなど） 、 アルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンス ルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1 3個が好ましい。 上記式 ( 1 ) 中、 R 2で示される 「式
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(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、 燐原子はホスホニゥム塩を形成し ていてもよく、 R および R ϋ 'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基 （好ましくは、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基； さらに 好ましくは、 置換されていてもよい炭化水素基） を示し、 R3'および R "'は互 いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい） で表される 基」 において、 R 5'および R ϋ 'で示される置換されていてもよい炭化水素基に おける 「炭化水素基」 としては、
(1) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの 。アルキル、 好ましくは低級 （c^s) アルキルなどが挙げられ る） ；
(2) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C3_7シクロ アルキルなどが挙げられる） ；
(3) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2 一ペンテニル、 3—へキセニルなどの炭素数 2〜 10のアルケニル、 好ましくは 低級 （C2— 6) アルケニルなどが挙げられる） ；
(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメ チルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
(5) 置換されていてもよいアルキニル （例えば、 ェチニル、 1一プロピエル、 2—プロピニル、 1一プチニル、 2—ペンチニル、 3—へキシニルなどの炭素数 2〜10のアルキニル、好ましくは低級（C2— 6)アルキニルなどが挙げられる） ；
(6)置換されていてもよいァラルキル（例えば、 フエ二ルー アルキル（例、 ベンジル、 フエネチルなど） などが挙げられる） ；
(7) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げ られる） などが挙げられ、 上記した （1) 置換されていてもよいアルキル、 （2) 置換されていてもよいシクロアルキル、 （3) 置換されていてもよいアルケニル、
(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル、 （5) 置換されていてもよいァ ルキニル、 （6) 置換されていてもよいァラルキル、 および （7) 置換されてい てもよぃァリールが有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチ オール基 （例、 チオール、 Ci_4アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいァ ミノ基 （例、 ァミノ、 モノ ^_4アルキルァミノ、 ジじ卜4アルキルァミノ、 テト ラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピ ロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはァ ミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 アルコキシ カルボニル、 力ルバモイル、 モノ
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アルキル力ルバモイル、 ジ。^ 4アルキル 力ルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい Cト4アルキル （例、 トリフ ルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい アル コキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロェトキ シなど） 、 ホルミル、 c 2— 4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 じト4アルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） な どが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。
5'ぉょび尺6'で示される 「置換されていてもよい水酸基」 としては、 例え ば、 （1) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペン チル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、. ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの C -ioアルキル、 好ましくは低級 （（^_6) アルキルなどが挙げら れる） ；
(2) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 _7シクロ アルキルなどが挙げられる） ；
(3) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル （allyl)、 クロチル、 2—ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 1 0のアルケニル、 好ましくは 低級 （C2_6) アルケニルなどが挙げられる） ；
(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメ チルなど炭素数 3 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
(5)置換されていてもよいァラルキル（例えば、 フエ二ルー アルキル（例、 ベンジル、 フエネチルなど） などが挙げられる） ；
(6) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル （例えば、 炭素数 2 4のァ ルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリルなど） 、 炭 素数 1 4のアルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルな ど） などが挙げられる） ；
(7) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げ られる） などを有していてもよい水酸基などが挙げられる。
上記した （1) 置換されていてもよいアルキル、 （2) 置換されていてもよい シクロアルキル、 （3) 置換されていてもよいアルケニル、 （4) 置換されてい てもよぃシクロアルケニル、 （5) 置換されていてもよいァラルキル、 （6) 置 換されていてもよいァシル、 および （7) 置換されていてもよいァリールが有し ていてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 C 4アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ
_4アルキルァミノ、 ジじぃ 4アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピペラジ ン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの
5 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよいカル ボキシル基 （例、 カルボキシル、 Ci_4アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノじ卜4アルキル力ルバモイル、 ジ
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アルキル力ルバモイルなど） 、 ハロゲ ン化されていてもよい ェ アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチ ルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C 4アルコキシ （例、 メトキシ、 エト キシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ホルミル、 C2— 4 アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 C 4アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数 としては、 1 3個が好ましい。
また、 上記式中、 R3'および RD'は互いに結合して隣接する燐原子とともに 環状基 （好ましくは、 5 7員環） を形成していてもよい。 かかる環状基は、 置 換基を有していてもよく、 当該置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール 基 （例、 チオール、 C i _4アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基
(例、 ァミノ、 モノ C i _4アルキルァミノ、 ジ アルキルァミノ、 テトラヒド 口ピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化さ れていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 ^ 4アルコキシカルボ二 ル、 力ルバモイル、 モノ アルキル力ルバモイル、 ジ 卜 4アルキルカルバモ ィルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C ^ 4アルキル （例、 トリフルォロメ チル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C i _4アルコキシ （例、 メ卜キシ、 エトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ホ ルミル、 C 2 _4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 アルキ ルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。
上記式 （I) 中、 燐原子がホスホニゥム塩を形成する場合のカウンター ·ァニォ ンとしては、 ハロゲン原子の陰イオン （例、 C 1—、 B r―、 I _など） などの 他に、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸から誘導される陰ィ オン、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン 酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、 なかでも、 C I—、 B r―、 I—などが好ましい。
R 5 'および R 6 'で示される置換されていてもよいアミノ基としては、
( 1 ) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの 1 ()アルキル、 好ましくは低級 （C^ 6 ) アルキルなどが挙げられ る） ；
( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3-7シクロ アルキルなどが挙げられる） ；
(3) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2 —ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 1 0のアルケニル、 好ましくは低 級 （C2_6) アルケニルなど力挙げられる） ；
(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメ チルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
(5) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル （例えば、 炭素数 2〜4のァ ルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリルなど） 、 炭 素数 1〜4のアルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルな ど） などが挙げられる） ；
(6) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げ られる） などを 1〜 2個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。
上記した （1) 置換されていてもよいアルキル、 （2) 置換されていてもよい シクロアルキル、 （3) 置換されていてもよいアルケニル、 （4) 置換されてい てもよぃシクロアルケニル、 （5) 置換されていてもよいァシル、 および （6) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、八ロゲン（例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていて もよぃチオール基 （例、 チオール、 （^_4アルキルチオなど） 、 置換されていて もよぃァミノ基 （例、 ァミノ、 モノ Ci— 4アルキルァミノ、 ジ アルキルアミ ノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホ リン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化 またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 ァ ルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ C 4アルキル力ルバモイル、 ジ
4アルキル力ルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい ^— 4アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい
4アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 トリフルォロメ卜キシ、 トリフルォロ エトキシなど） 、 ホルミル、 C -,アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル など） 、 （：ぃ 4アルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル など） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。
で示される 「置換されていてもよいアミジノ基」 および 「置換されていて もよぃグァニジノ基」 における置換基としては、 上記した R 2で示される 「置換 されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていて もよぃァミノ基」 における置換基と同様なものが挙げられる
R 2としては、 （1 ) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化 またはォキシド化されていてもよいアミノ基、 （2 ) 置換されていてもよく、 環 構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級 アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、 （3 ) 置換 されていてもよいアミジノ基または （4 ) 置換されていてもよいグァニジノ基で あることが好ましく、 R 2としては、 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級ァ ンモニゥム化されていてもよいアミノ基などがさらに好ましい。 また、 R 2は置 換されていてもよいアミジノ基または置換されていてもよいグァニジノ基であつ てもよい。
R としては、 式—N R R " または— N + R R ' R " で表される基 （式中、 R , R ' および R" はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基 （脂肪族鎖式 炭化水素基および脂肪族環式炭化水素基）または置換されていてもよい脂環式 (非 芳香族） 複素環基を示す） がさらに好ましい。
上記式中、 R， R ' および R " で示される 「置換されていてもよい脂肪族炭化 水素基」 および 「置換されていてもよい脂環式複素環基」 としては、 置換基 R 2 で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 が有していてもよい置換基として 例示された 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基 （例、 それぞれ置換されて いてもよいアルキル、 シクロアルキル、 アルケニル、 シクロアルケニルなど） 」 および 「置換されていてもよい脂環式複素環基 （例、 置換されていてもよい 5〜 6員の非芳香族複素環など） 」 と同様なものが挙げられる。
なかでも、 Rおよび R ' としては、 置換されていてもよい鎖状炭化水素基 （例、 それぞれ置換されていてもよいアルキル、 アルケニルなど） が好ましく、 置換さ れていてもよい (^ _ 6アルキル基がさらに好ましく、 置換されていてもよいメチ ル基がとりわけ好ましい。
R" としては、 置換されていてもよい脂環式炭化水素基 （好ましくは、 置換さ れていてもよい C3_8シクロアルキル基； さらに好ましくは置換されていてもよ ぃシクロへキシル） または置換されていてもよい脂環式複素環基 （好ましくは、 置換されていてもよい飽和の脂環式複素環基 （好ましくは 6員環基） ； さらに好 ましくは、 置換されていてもよいテトラヒドロビラニル、 置換されていてもよい テトラヒドロチォピラニルまたは置換されていてもよいピペリジル； とりわけ好 ましくは、 置換されていてもよいテトラヒドロビラニル） が好ましい。
式（I)で表される化合物としては、 以下に示す化合物が好ましい。
N- [4- [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4 Γル） アミノメチル] フエニル] —7— [2— (4—プロポキシフエニル） エトキシ] — 1， 1ージォ キソー 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4一カルボキサミド ；
N- [4- [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] — 7— [ (3—プロポキシベンジル） ォキシ] 一 1, 1ージォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4—カルボキサミド ；
N- [4一 [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4 Γル） アミノメチル] フエニル] 一 7— [ (2—プロポキシベンジル） ォキシ] _ 1， 1ージォキソ— 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン _ 4 _カルボキサミド ；
N- [4 - [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4_ィル） アミノメチル] フエニル] — 7— [ (4—クロ口ベンジル） ォキシ] 一 1， 1ージォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一4—カルボキサミド ；
N— [4- [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] — 7— [ (4—エトキシベンジル） ォキシ] — 1, 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4—カルボキサミド ；
N- [4- [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] 一 7— [ [4一 （プロボキシメチル） ベンジル] ォキシ] 一 1， 1— ジォキソ— 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン一 4—カルボキサミド ； N— [1— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一^ Γル] —7— (4 一メチルフエニル） —2， 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4—カルボキ サミド；
N— [ 4— [ ( 2—イミダゾリン一 2—ィル） メチル] フエニル] _ 7— ( 4 - メチルフエニル） 一 2 , 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4一カルボキサ ミド；
N— [ 4— [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] — 7— [ ( 4 _プロポキシフエニル） メトキシ] — 1， 1—ジォキソ 一 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン— 4—カルボキサミド；
N - [ 4一 [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4 _ィル） アミノメチル] フエニル] — 7— [ ( 4—プロポキシエトキシフエニル） メトキシ] _ 1， 1一 ジォキソー 2 , 3—ジヒドロ— 1 —ベンゾチェピン— 4一カルボキサミド；
N - [ 4— [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] —7— [ 3— （4—プロポキシフエニル） プロポキシ] — 1 , 1ージ ォキソ—2 , 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン一 4—カルボキサミド；など 本発明の式（I) で表される化合物の塩としては、 薬理学的に許容される塩が好 ましく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 無機塩基との塩の好適な例 としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム 塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、 アン モニゥム塩などが挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリ メチルァミン、 卜リエチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジ エタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, Ν ' - ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例 としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられ る。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メ 夕ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げ られる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例 えばァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。 本発明の式 （I) で 表される化合物は、 水和物であってもよく、 非水和物であってもよい。 また、 本 発明の式 （I) で表される化合物が、 コンフィグレーショナル*ァイソマー （配置 異性体） 、 ジァステレオ一マー、 コンフォーマ一などとして存在する場合には、 所望により、 自体公知の分離 ·精製手段でそれぞれを単離することができる。 ま た、 式 （I) で表される化合物がラセミ体である場合には、 通常の光学分割手段に より、 （S ) 体、 （R) 体に分離することができ、 各々の光学活性体ならびにラ セミ体のいずれについても、 本発明に包含される。
本発明で用いられる式 （I) で表される化合物またはその塩 [以下、 化合物 （I) と称することがある。 ] のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や 胃酸等による反応により化合物 （I) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I) に変化する化合物、 胃酸等により加水分 解などを起こして化合物 （I) に変化する化合物をいう。 化合物 （I) のプロドラ ッグとしては、 化合物 （I) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された 化合物 （例、 化合物 （I) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチル ァミノカルボニル化、 （5—メチル— 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン— 4— ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t 一ブチル化された化合物など） ；化合物（I) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合 物 （I) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化さ れた化合物など） ；化合物 （I) のカルボキシル基がエステル化、 アミド化された 化合物 （例、 化合物 （I ) のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステ ル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロ ィルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フ 夕リジルエステル化、 （5—メチル— 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン— 4— ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公 知の方法によって化合物 （I) から製造することができる。
また、 化合物 （I) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で化 合物 （Π に変化するものであってもよい。
また、 化合物 （I) は同位元素 （例、 ¾ 14C, 35S, など） などで標識されてい てもよい。
本発明の式 （I) で表される化合物またはその塩 （以下、 略して式 （I) で表さ れる化合物という場合、 その塩および式（I) で表される化合物およびその塩を含 むものとする） は、 単独で、 または薬学的に許容される担体と配合し、 錠剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 散剤などの固形製剤； またはシロップ剤、 注射剤などの液状 製剤として経口または非経口的に投与することができる。
非経口的投与の形態としては、 注射剤、 点滴、 坐剤、 膣坐剤などが挙げられる が、
特に、 膣坐剤は H I V感染症の予防のために有用である。
薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無 機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液 状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤など として配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤など の製剤添加物を用いることもできる。 賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D-マンニトール、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げ られる。 滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステア リン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。 結合剤の好適な 例としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D-マンニトール、 デキストリン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニ ルピロリドンなどが挙げられる。 崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロス カルメロ一スナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられ る。 溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコ ール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。 溶解補助剤の 好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D - マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステ ロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが挙 げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールアミ ン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩ィ匕べ ンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン、 などの界 面活性剤；例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルボキシメ チルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分 子などが挙げられる。 等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グ リセリン、 D-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、 例え ばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。 無痛 化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤 の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが 挙げられる。 抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸な どが挙げられる。
本発明の式（I)で表される化合物またはその塩は、他の H I Vの感染症の予防 · 治療剤 （特に、 A I D Sの予防 '治療剤） と組み合わせて用いてもよい。 この場 合、 これらの薬物は、 別々にあるいは同時に、 薬理学的に許容されうる担体、 賦 形剤、 結合剤、 希釈剤などと混合して製剤化し、 H I Vの感染症の予防 ·治療の ための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。 薬物 を別々に製剤化する場合、 別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて 混合して投与することができるが、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に、 あ るいは時間差をおいて別々に、 同一対象に投与してもよい。 別々に製剤化したも のを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキッ卜製品 （例えば、 粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと 2種以上の薬物を使用時に混合して溶 解するための希釈剤などを含有する注射用キットなど） 、 別々に製剤化した個々 の製剤を、 同時に、 あるいは時間差をおいて別々に、 同一対象に投与するための キット製品 （例えば、 個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、 必要に応じ、 薬物を投与する時間の記載欄を設けた、 2種以上の錠剤を同時にあ るいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど） なども本発明の 医薬組成物含まれる。
本発明の式（I)で表される化合物まこはその塩と組み合わせて用いられる、 他 の H I Vの感染症の予防'治療剤の具体的な例としては、ジドブジン（zidovudine)、 ジタノシン (didanosine)、ザリレシ夕ビン（zalci tabine)、ラミブジン (lamivudine)、 スタブジン （stavudine) 、 アバ力ビル （abacavir) 、 アデフォビル （adefovir) 、 アデフォビル ジピボキシル （adefovir dipivoxil) 、 フォジブジン チドキシ ル （fozivudine tidoxil) などの核酸系逆転写酵素阻害剤 ； ネビラピン (nevirapine) 、 テラビルジン （delavi rdine) 、 エファヒレンツ (efavirenz) 、 口ビリド （loviride) 、 ィムノカル （immunocal) 、 オルチブラズ （oltipraz) な どの非核酸系逆転写酵素阻害剤 （ィムノカル （immunocal) 、 オルチブラズ (oltipraz) などのように抗酸化作用を有する薬剤も含む） ； サキナビル (saquinavir) 、 リトナビレ （ritonavir) 、 インジナヒリレ （indinavir) 、 ネ レ フィナビル（nelf inavir)、アムプレナビリレ（amprenavir)、パリナビル（pal inavir)、 ラシナビル （lasinavir) などのプロテアーゼ阻害剤；などが挙げられる。
核酸系逆転写酵素阻害剤としては、 ジドブジン （zidovudine) 、 ジダノシン (didanosine) 、 ザリレシ夕ビン （zalci tabine) 、 ラミフジン （lamivudine) 、 ス タブジン （stavudine) などが好ましく、 非核酸系逆転写酵素阻害剤としては、 ネ ビラピン （nevirapine) 、 デラビルジン （delavirdine) などが好ましく、 プロテ ァーゼ阻害剤としては、 サキナビル （saquinavir) 、 リ トナビル （ritonavir) 、 インジナビル （indinavir) 、 ネルフィナビル （nelfinavir) などが好ましい。 式 （I) で表される化合物またはその塩の製造法を以下に示す。
式 （I) で表される化合物またはその塩は自体公知の方法によって製造できる。 例えば下記の方法にしたがって製造できる。 また、 式 （I) で表される化合物また はその塩は特開平 8— 73476号公報に記載の方法またはそれに準じた方法に よって製造できる。
下記の各製造法で用いられる化合物は、 反応に支障を来たさない限り、 化合物 (I) と同様な塩を形成していてもよい。
また、 下記各反応において、 原料化合物は、 置換基としてアミノ基、 カルボキ シル基、 ヒドロキシル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的 に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応 じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい (^ - 6アルキル カルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ホルミル、 フエニルカル ボニル、 ― 6アルキルォキシカルボニル （例えば、 メトキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 tーブ卜キシカルボニルなど）、 フエニルォキシカルボニル（例 えば、 ベンズォキシカルボニルなど） 、 C 7 _ 1 Qァラルキルォキシカルボニル （例 えば、 ベンジルォキシカルボニルなど） 、 トリチル、 フタロイルなどが用いられ る。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素など） 、 アルキルカルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブ チリルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。 力ルポキシル基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい C i _ 6ァ ルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ter t—ブ チルなど） 、 フエニル、 トリチル、 シリルなどが用いられる。 これらの置換基と しては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 じい 6ァ ルキルカルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど） 、 ホルミ ル、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい アル キル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ter t _ブチ ルなど） 、 フエニル、 C 7— 1。ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 （：卜 6アル キルカルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ホルミル、 フエニル ォキシカルボニル、 C 7 _ 1 () 7ラルキルォキシカルボニル （例えば、 ベンジルォキ シカルボニルなど） 、 ピラニル、 フラニル、 シリルなどが用いられる。 これらの 置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C i _ 6アルキル、 フエニル、 C 7— i。ァラルキル、 ニトロ基などが用いられ、 置換 基の数は 1ないし 4個程度である。
また、 保護基の導入および除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じ る方法 〔例えば、 プロテクティブ · グルーブス 'イン ·オーガニック ·ケミスト リー （J. F. W. McOmieら， プレナムプレス社） に記載の方法〕 が用いられるが、 除 去方法としては、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラ ジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフ ルオリ ド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
[A法]
化合物（I)またはその塩は、 以下に示す反応に従って、 化合物 [II] またはその 塩と化合物 [III] またはその塩とを反応させることにより、 製造することができ る。
R1— X— 一 Xa2 + Xb2 ~~ Z— Z— R2
[O CMIII]
1 ? 2
R— X— W—— X Z—Z— R
[I] [式中、 X a 2は化合物 [III] またはその塩の置換基 Xb 2と反応して、 X2を形 成する基 （例、 カルボキシル基など） を示し、 Xb2は化合物 [Π] またはその 塩の置換基 X a 2と反応して、 X2を形成する基 （例、 アミノ基など） を示し、 そ の他の記号は、 前記と同意義を有する。 ]
Xa2がカルボキシル基であり、 Xb2がァミノ基であり、 X2がー CO— NH 一である場合の製造法を以下に示す。
R1— X—W一 C00H + H2 一 Z—Z— R2
[M-1] [MM]
R X -N-
I
口 H
[1-1]
[式中の各記号は、 前記と同意義を有する] 本法ではカルボン酸誘導体 [II- 1] をァミン誘導体 [III- 1] と反応させること により化合物 [1-1] を製造する。
[II-1] と [III- 1] の縮合反応は通常のペプチド合成手段により行われる。 該 ペプチド合成手段は、 任意の公知の方法に従えばよく、 例えば M. Bodansky およ び M. A. Ondetti 著、 ペプチド · シンセシス （Peptide Synthesis) 、 インター サイエンス、 ニューヨーク、 1966年； F. M. Finn 及び K. Hofmann 著ザ'プ ロティンズ （The Proteins) 、 第 2巻、 H . Nenrath, R. L. Hill 編集、 ァカデミ ック プレス インク. 、 ニューヨーク、 1976年；泉屋信夫他著 "ペプチド 合成の基礎と実験" 、 丸善 （株） 、 1985年などに記載された方法、 例えば、 アジド法、 クロライド法、 酸無水物法、 混酸無水物法、 DCC法、 活性エステル 法、 ウッドワード試薬 Kを用いる方法、 カルボニルジイミダゾール法、 酸化還元 法、 DCCZHONB法などの他、 WSC法， シアノリン酸ジェチル （DEPC) を用いる方法等があげられる。 本縮合反応は溶媒中で行うことができる。 溶媒と しては、例えば無水または含水の N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホ キシド、 ピリジン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ァセトニトリルあるいはこれらの適宜の混合物があげられる。 反応温度 は、 通常約— 20°C〜約 50°C、 好ましくは約一 10°C〜約 30°Cである。 反応 時間は約 1〜約 100時間、 好ましくは約 2〜約 40時間である。 このようにし て得られる化合物 [1-1] は公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽 出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精製することがで さる。
[B法]
1 ] 2 1 2 2' '
R— X— W—— X- -Z— Z— R
[1-2]
①アンモニゥ厶化
②三級アミノ化 _ 1 1 ? 1 2 2'
R— X— W— X— Z— Z— R
③還元的ァミノ化
あるいは④酸化
[に] ① 化合物 [1-2] で表わされる R 2 "が例えば第 3級ァミン残基である場合、 化 合物 [1-2]とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ァラルキルとを反応させるこ とにより 4級化された化合物 [Γ] を製造することができる。 ここで、 ハロゲン 原子としては塩素、 臭素、 ヨウ素などが挙げられ、 ハロゲン化アルキル （例、 ハ ロゲン化低級 （じ卜6) アルキルなど） またはハロゲン化ァラルキル （例、 ハロ ゲン化低級 （C^— 4) アルキル—フエニルなど） は化合物 [1-2] 1モルに対して 通常約 1から 5モル用いる。 本反応は、 不活性溶媒、 例えば、 トルエン， ベンゼ ン， キシレン， ジクロロメタン， クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェタン， ジメチ ルホルムアミド （DMF) ， ジメチルァセ夕ミド等、 あるいはこれらの混合溶媒 の中で行うことができる。 反応温度は、 約 10°Cないし約 160°Cの温度範囲で、 好ましくは約 20°Cないし約 120°Cである。 反応時間は約 1時間ないし約 10 0時間、 好ましくは約 2時間ないし約 40時間である。 また、 本反応は好ましく は、 不活性ガス （例えば窒素、 アルゴン等） 雰囲気下で行われる。
② 化合物 [1-2] で表わされる R2"が例えば第 2級ァミン残基である場合、 化 合物 [1-2]とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ァラルキルとを反応させるこ とにより、 3級化された化合物 [Γ] を製造することができる。 ここで、 ハロゲ ン原子としては塩素、 臭素、 ヨウ素などが挙げられ、 ハロゲン化アルキルまたは ハロゲン化ァラルキルは化合物 [1-2] 1モルに対して通常約 1から 2モル用いる。 この反応は、 必要に応じ、 等モル量から 3倍モル程度のトリェチルァミン， ジィ ソプロピルェチルァミン， ピリジン， 水素化リチウム， 水素化ナトリウム， ナト リウムメトキシド， ナトリウムエトキシド， 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， 炭 酸水素ナ卜リゥム等を塩基として添加することにより、 さらにョゥ化ナトリウム， ヨウ化カリウム等を添加することにより、 円滑に反応を進行させることもできる。 本三級アミノ化反応は、 不活性溶媒、 例えば、 メタノール， エタノール， プロ パノール， イソプロパノール， n—ブ夕ノール， テ卜ラヒドロフラン， ジェチル エーテル， ジメトキシェタン， 1, 4一ジォキサン， トルエン， ベンゼン， キシレ ン， ジクロロメタン， クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェタン， ジメチルホルムァ ミド （DMF) ， ジメチルスルホキシド （DMSO) ， ピリジン等、 あるいはこ れらの混合溶媒の中で行うことができる。 反応は約 0°Cないし 180°Cの温度範 囲で、 約 1時間ないし約 4 0時間行われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性 ガス （例えば窒素、 アルゴン等） 雰囲気下で行われる。
③ 化合物 [卜2] で表わされる R 2 "が例えば第 2級ァミン残基である場合、 化 合物 [1-2] とアルデヒド化合物とを卜リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シ アン化水素化ホウ素ナトリウム、 または水素化ホウ素ナトリウム等の還元的アミ ノ試薬の存在下、 反応させることにより、 3級化された化合物 [ Γ ] を製造する ことができる。 本還元的ァミノ化反応は、 使用する試薬により反応条件を変える ことが望ましく、 例えばトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムを用いる場合、 不活性溶媒、 例えばジクロロメタン， クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロェタン， テ トラヒドロフラン （T H F ) ， ジェチルエーテル， ジォキサン， ァセトニトリル， ジメチルホルムアミド （DM F ) 等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で行うこと ができる。 本試薬は化合物 [1-2] 1モルに对して約 1から 2モル等量用いる。 反 応は通常約 0 °Cから約 8 0 °Cの温度範囲で約 1時間ないし約 4 0時間行われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス （例えば窒素、 アルゴン等） 雰囲気下で 行われる。
④ 化合物 Π- 2] で表わされる R 2 "が例えばスルフィ ド残基、 第 3級ァミン残 基である場合、 化合物 [1-2] を m—クロ口過安息香酸， 過安息香酸， パラニトロ 過安息香酸， マグネシウム ·モノバーオキシフ夕レート， 過酢酸， 過酸化水素， 過ヨウ素酸ナ卜リゥム， 過ヨウ素酸力リゥムなどの酸化剤と反応させることによ つて、 スルフィニル基， スルホニル基， アミンォキシド基を有する化合物 を製造することができる。 この酸化反応は、 使用する酸化剤により反応条件を変 えることが望ましく、 例えば m—クロ口過安息香酸を用いる場合、 不活性溶媒、 例えばジクロロメタン， クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロェタン， ジェチルエーテ ル， テトラヒドロフラン， アセトン， 酢酸ェチルなど、 あるいはこれらの混合溶 媒の中で行うことができる。 酸化剤は化合物 [1-2] 1モルに対して約 1から 3モ ル等量用いる。 反応は、 通常一約 2 5 °Cから約 8 0 °C (好ましくは— 2 5 から 2 5 °C) の温度範囲で、 約 1時間から約 4 0時間行われる。
[ C法] R1— X— ― X— Z— Z— V [ I V]
①アンモニゥ厶化
②ホスホニゥ厶化 〗 ι 2 1 2 2'
あ ^るい,,は^③置^換反応* R— X— W— X— Z— Z^-R [I ] 化合物 [IV] における Vは、 ハロゲン原子 （塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 スルホ ニルォキシ基 （メタンスルホニルォキシ基， トリフルォロメタンスルホ二ルォキ シ基， ベンゼンスルホニルォキシ基， トルエンスルホニルォキシ基など） を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。
① 化合物 V] と第 3級ァミンを反応させることにより、 4級化された化合物
[Γ ] を製造することができる。 本反応は、 不活性溶媒、 例えばトルエン， ベン ゼン， キシレン， ジクロロメタン， クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロェタン， ジメ チルホルムアミド （D M F ) ， ジメチルァセ夕ミド等、 あるいはこれらの混合溶 煤の中で行うことができる。 第 3級ァミンは、 化合物 [IV] 1モルに対して約 1 から 3モル用いる。 本反応は約 1 0 °Cないし約 1 2 0 °Cの温度範囲で、 約 1時間 ないし約 4 0時間行われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス （例えば窒 素、 アルゴン等） 雰囲気下で行われる。
② 化合物 [ IV] と第 3級ホスフィンを反応させることにより、 4級化された化 合物 [Γ ] を製造することができる。 本反応は、 不活性溶媒、 例えばトルエン， ベンゼン， キシレン， ジクロロメタン， クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロェタン， ァセトニトリル， ジメチルホルムアミド （D M F ) 等、 あるいはこれらの混合溶 媒の中で行うことができる。 第 3級ホスフィンは、 化合物 [IV] 1モルに対して 約 1から 2モル用いる。 本反応は約 2 0 °Cないし約 1 5 0 nCの温度範囲で、 約 1 時間ないし約 5 0時間行われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス （例え ば窒素、 アルゴン等） 雰囲気下で行われる。
③ 化合物 [IV] と第 1級ないし第 2級ァミン化合物またはチオール化合物とを 反応させることにより、 第 2級ないし第 3級ァミノ基またはチォ基を有する化合 物 [Γ ] を製造することができる。 第 1級ないし第 2級ァミン化合物またはチォ ール化合物は、 化合物 [IV] 1モルに対して、 通常約 1から 3モル用いる。 この 反応は、 必要に応じ等量から 3倍モル程度のトリェチルァミン， ジイソプロピル ェチルァミン， ピリジン， 水素化リチウム， 水素化ナトリウム， ナトリウムメト キシド， ナトリウムェ卜キシド， 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， 炭酸水素ナト リウム等を塩基として添加することにより、 さらにヨウ化ナトリウム， ヨウ化力 リウム等を添加することにより、 円滑に反応を進行させることもできる。 本置換 反応は、 不活性溶媒、 例えば、 メタノール， エタノール， プロパノール， イソプ ロパノール， n—ブ夕ノール， テトラヒドロフラン， ジェチルエーテル， ジメト キシェタン， 1, 4—ジォキサン， トルエン， ベンゼン， キシレン， ジクロロメ夕 ン， クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェタン， ジメチルホルムアミド （DMF) ， ジメチルスルホキシド （DMSO) , ピリジン等、 あるいはこれらの混合溶媒の 中で行うことができる。 反応は約一 10 ないし約 180°Cの温度範囲で、 約 1 時間ないし約 40時間行われる。 また、 本反応は、 好ましくは不活性ガス （例え ば窒素、 アルゴン等） 雰囲気下で行われる。
[D法]
'2'
V，—— — X— Z Z-2 R [V]
Figure imgf000063_0001
②エーテル化反応
( i tsunobu 反 、なご)
あるいは
③ビニル化反応
(Wit tig反応など）
①化合物 [V] [式中、 V'はハロゲン原子 （臭素、 ヨウ素等） 、 スルホニルォキシ 基 （トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等） を示し、 他の記号は前記と同意 義を示す。 ] を例えば Suzuki 反応 〔ァリールホウ酸と、 例えばァリールハラィ ドまたはァリールォキシ卜リフルォロメタンスルホネートとのパラジウム触媒に よる交叉縮合反応； A. Suzuki ら， Symh. Commun. 198 1, 1 1， 513〕 に 付し、 X1が結合手を示し、 R が 5〜 6員環芳香族基を示す化合物 Π'Ί を 製造することができる。 ァリールホウ酸は、 化合物 [V] 1モルに対して、 約等量 ないし 1. 5倍モル用いることにより、 化合物 [ΓΊ を得ることができる。 また、 化合物 [V] を例えばパラジウム触媒 〔ジクロ口ビス（トリフエニルホス フィン）パラジゥム等〕の存在下、ァリールァセチレン化合物との交叉縮合反応 S. Y. Lau ら， J, Org. Chem.. 1 98 1 , 46, 2280 ； J. W. Tilley, S. Zawoisky ら, L Org. Chem. , 1 988, 53， 386] に付し、 X1がー C三 C一を示し、 アセチレン結合を有する化合物 [ΓΊ を製造することができる。 ァ リールアセチレン化合物は、 化合物 [V] 1モルに対して、 通常、 約等量ないし 2 倍モル用いることにより、 化合物 [Γ'] を得ることができる。
②化合物 [V] [式中、 V'は水酸基を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 ] を 例えば Mitsunobu 反応〔縮合剤として、例えばトリフエニルホスフィンとァゾジ カルボン酸ジェチルを用いたエーテル化反応； 0. Mitsunobu ら， Synthesis., 1 98 1, 1〕 に付し、 エーテル結合を有する化合物 [Γ'] を製造することがで きる。 対応するアルコール化合物またはフエノール化合物は、 化合物 [V] 1モル に対して、 約等量ないし 3倍モル用いることにより、 化合物 [Γ'] を得ることが できる。
また、 エーテル結合を有する化合物 [ΓΊ は、 化合物 [V] とハライド （塩化、 臭化、 ヨウ化等） 化合物、 トシレート化合物、 メシレート化合物などの反応性化 合物とのエーテル化反応によっても、 製造することができる。 該反応性化合物は、 化合物 [V] 1モルに対して、 通常、 約等量ないし 2倍モル用いる。 この反応は、 必要に応じ、 約等モル量から 3倍モル程度のトリェチルァミン， ジイソプロピル ェチルァミン， ピリジン， 水素化リチウム， 水素化ナトリウム， 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 ナトリウムメトキシド， ナトリウムエトキシド， 炭酸ナト リウム， 炭酸カリウム， 炭酸水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、 さらにヨウ化ナトリウム， ヨウ化カリウム等を添加することにより、 円滑に反応 を進行させることができる。 本反応は、 不活性溶媒、 例えば、 テトラヒドロフラ ン， ジェチルエーテル， ジメトキシェタン， 1, 4一ジォキサン， トルエン， ベン ゼン， キシレン， ジクロロメタン， クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェタン， ジメ チルホルムアミド （DMF) ， ジメチルスルホキシド （DMSO) ， ピリジン等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。 反応は約一 1 0°Cないし 1 80°Cの温度範囲で、 約 1時間ないし約 40時間行われる。 また、 本反応は好ま しくは、 不活性ガス （例えば窒素、 アルゴン等） 雰囲気下で行われる。
③化合物 [V] [式中、 V'は置換されていてもよいカルボニル基またはホスホニゥ ム塩あるいはホスホン酸エステル残基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。 ] を例えば Wit tig反応 〔A. Maercker, Org. React. , 270 ( 1965) ) や Wit t ig-Horne r -Emmons 反応 [J. Boutagy, R. Thomas, Chem. Rev. , 74, 87 (1974) ] に付し、 ビニル結合を有する化合物 [Γ'] を製造することが できる。 対応するカルボニル化合物またはホスホニゥム塩あるいはホスホン酸ェ ステル化合物は、 化合物 [V] 1モルに対して、 約等量ないし 1. 5倍モル用いる。
[Ε法]
1 1 2 1 2 ，，
R— X— W― X— Ζ— Ζ— V [VI]
①アミジノ化反応
—► R― X― W- ： LR2" [!'"] あるいは
②グァ二ジノ化反応
①まず、 化合物 [VI] [式中、 V''はシァノ基を示し、 他の記号は前記と同意義を 示す。 ] とメタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコールとを、 塩 酸等の酸の存在下に反応させてイミデート化合物を得る。 本反応は、 通常、 過剰 量の上記アルコールを用いて行われ、 約一 1 0°Cないし 50°Cの温度範囲で、 約 1時間ないし約 40時間行われる。 また、 本反応は、 不活性溶媒、 例えば、 ジェ チルエーテル， 1, 4—ジォキサン， トルエン， ベンゼン， キシレン， ジクロロメ タン， クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェ夕ン等、 あるいはこれらの混合溶媒の中 で行うことができる。
次いで、 得られたイミデ一卜化合物を第 1級ないし第 2級ァミン化合物との置 換反応に付し、 アミジン化合物 [Γ''] を製造することができる。 第 1級ないし 第 2級ァミン化合物は、 イミデート化合物 1モルに対して、 通常、 約 1ないし 5 モル用いる。 この反応は、 必要に応じ、 約等モル量から 3倍モル程度のトリェチ ルァミン， ピリジン， 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムメトキシ ド， ナトリウムェ卜キシド， 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等を脱塩剤を添加す ることにより、 円滑に反応を進行させることができる。 本置換反応は、 不活性溶 媒、 例えば、 メタノール， エタノール， プロパノール， イソプロパノール， n— ブ夕ノール， テトラヒドロフラン， ジェチルエーテル， ジメトキシェタン， 1, 4—ジォキサン， トルエン， ベンゼン， キシレン， ジクロロメタン， クロ口ホル ム， 1, 2—ジクロロェタン， ジメチルホルムアミド （DMF) , ジメチルスルホ キシド （DMSO) ， ピリジン等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことが できる。 反応は約 0°Cないし 15 Ot:の温度範囲で、 約 1時間ないし約 50時間 行われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス （例えば窒素、 アルゴン等） 雰囲気下で行われる。
②化合物 [VI] [式中、 V''はアミノ基を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 ] を S—アルキル （例えばメチル、 ェチル等） 一イソチォゥレア化合物との置換反 応に付し、 グァニジン化合物 [Γ'Ί を製造することができる。 S—アルキル— イソチォゥレア化合物は、 化合物 [VI] 1モルに対して、 通常、 約等量ないし 2 倍モル用いる。 この反応は、 必要に応じ、 約等モル量から 3倍モル程度のトリェ チルァミン， ピリジン， 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムメトキ シド， ナトリウムエトキシド， 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等を脱塩剤を添加 することにより、 円滑に反応を進行させることができる。 本置換反応は、 不活性 溶媒、 例えば、 メタノール， エタノール， プロパノール， イソプロパノール， η ーブ夕ノール， テトラヒドロフラン， ジェチルェ一テル， ジメトキシェタン， 1， 4—ジォキサン， トルエン， ベンゼン， キシレン， ジクロロメタン， クロ口ホル ム， 1, 2—ジクロロェタン， ジメチルホルムアミド （DMF) , ジメチルスルホ キシド （DM SO) , ピリジン等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことが できる。 反応は約 0°Cないし 150°Cの温度範囲で、 約 1時間ないし約 50時間 行われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス （例えば窒素、 アルゴン等） 雰囲気下で行われる。
このようにして得られる化合物（I)は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧 濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精製 することができる。
出発物質として用いる化合物 [II- 1] は、 公知の方法 （例えば、 特開平 8— 7 3476号公報に記載の方法など） またはそれに準じた方法により製造すること ができ、 例えば反応式 Iで示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに 準じた方法により製造することができる。
反応式 I
Figure imgf000067_0001
[I ]
Figure imgf000067_0002
[式中、 R 9は Ci 4アルキル基を、 Y''は環 Bが 5ないし 7員環を形成する, 不飽和結合を含まない 2価の基を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 ] 本法では、 まず式 [VII] で表される化合物をポリリン酸と共に加熱するか、 あ るいは化合物 [VII] を塩化チォニル、 ォキサリルクロリド、 ォキシ塩化リンまた は五塩化リン等で酸クロリ ドとして後、通常のフリーデル—クラフツ（Friedel · Crafts) 反応により環化して化合物 [VIII] を製造する。 ついで化合物 [VIII] を塩基の存在下、 炭酸エステルと反応させケトエステル [IX] を製造する。 化合 物 [IX] は、 接触水素添加または水素化ホウ素ナトリウム等による還元反応によ り化合物 [X] とする。 化合物 [X] は常法により脱水反応に付して不飽和カルボ ン酸エステル [XI] を製造することができ、 ついでエステル加水分解反応に付し て、 不飽和カルボン酸 [ΙΓ] を製造することができる。 出発物質として用いる化合物 [II] において、 Xa2がカルボキシル基でない化 合物 （例えば、 Xa2がクロロスルホニル基、 ヒドロキシメチル基、 ハロ （クロ口 またはプロモ） メチル基、 ホルミル基、 ァセトアミド基などである化合物 [Π] ) は、 例えば、 反応式 I Iで示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに 準じた方法により製造することができる。 反応式 I I
Figure imgf000069_0001
[Iに]
Ri— χ COOH
[I
(PhO)2PON3 t-BuOH
Bu
Figure imgf000070_0001
[Me']
酸加水分解
Figure imgf000070_0002
[Iけ，]
[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ]
塩化スルホニル化合物 [Il'a] は、 式 [VIII] で表される化合物を常 法により還元 （水素化ホウ素ナトリゥムまたは接触水素添加等による還 元） 、 次いで脱水反応に付して化合物 [XII] を製造し、 塩化スルフリル との反応に付して製造することができる。
ヒドロキシメチル化合物 [Il'b] は、 式 [XI] で表されるエステル化 合物を常法により還元 （水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムアル ミニゥム、 水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL)等による還元） に付 して製造することができる。 得られたヒ ドロキシメチル化合物 [Il'b] を塩化チォニル等によるクロル化反応あるいはトリフエニルホスフィン 一四臭化炭素等によるブロム化反応に付して、 ハロメチル化合物 [II'c] を製造することができる。
また、 ヒ ドロキシメチル化合物 [Il'b] を、 活性二酸化マンガン等に よる酸化反応に付して、 ホルミル化合物 [Il'd] を製造することができ る。
さらに、 ァミン化合物 [n' f] は、 式 [ιι'] で表されるカルボン酸化 合物を、 常法により、 例えばジフエ二ルリン酸アミ ド（DPPA)—卜ブ夕ノ ールによる転位反応に付し、 ウレタン化合物 [Il'e] を製造し、 次いで 酸加水分解反応に付して製造することができる。
このようにして得られた化合物 [Il'a] 、 [Il'b] , [II'c] 、 [Il'd] , [ΙΙ' e] あるいは [Il' f] と式 [ΠΙ] で表される化合物とを、 前記のァ ミ ド化反応、 三級アミノ化反応、 還元的ァミノ化反応、 ビニル化反応、 エーテル化反応、 アルキル （ァラルキル） 化反応等の各種反応に付すこ とにより、 X2がカルボニルアミド基でない式（I)で表される化合物に導くことが できる。
また、 化合物 [ΙΠ-1] も、 公知の方法 （例えば、 特開平 8— 73476号公報 に記載の方法など） またはそれに準じた方法により製造することができ、 例えば 反応式 III で示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに準じた方法 により製造することができる。 反応式 I I I
2'
0ク Ν- [XI I I]
― Η2Ν— Ζ—Ζ— R2' CH I']
[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 [XIII] の還元反応は、 自体公知の方法で行うことができる。 例えば、 金属による還元、 金属水素化物による還元、 金属水素錯化合物による還元、 ジボ ランおよび置換ボランによる還元、 接触水素添加等が用いられる。 すなわち、 こ の反応は化合物 [XIII] を還元剤で処理することにより行われる。 還元剤として は、 還元鉄、 亜鉛末などの金属、 水素化ホウ素アルカリ金属 （例、 水素化ホウ素 ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム等） 、 水素化アルミニウムリチウムなどの金 属水素錯化合物、 水素化ナトリウムなどの金属水素化物、 有機スズ化合物 （水素 トリフエニルスズ等） 、 ニッケル化合物、 亜鉛化合物などの金属および金属塩、 パラジウム、 白金、 ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤お よびジボランなどが挙げられるが、 パラジウム、 白金、 ロジウムなどの遷移金属 触媒と水素とを用いる接触還元、 還元鉄などの金属による還元により有利に行わ れる。 この反応は、 反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。 該溶媒とし ては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジ クロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 1， 1, 2， 2—テトラクロロェタン、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 2—メトキシエタノール、 N, N—ジメチルホ ルムアミド、 酢酸あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択 して用いられる。反応温度は約— 20°C〜約 150^，とくに約0 〜約100°C が好適であり、 反応時間は、 約 1〜約 24時間程度である。
このようにして得られる化合物 [ΠΓ] は公知の分離精製手段例えば濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精 製することができる。
本発明の式 （I) で表される化合物またはその塩は、 強い CCR 5拮抗作用を 有するので、 人における種々の H I Vの感染症、 例えば A I D Sの予防ならびに 治療のために使用される。 本発明の式 （ I ) で表される化合物またはその塩は、 低毒性で安全に使用することができる。
本発明の式（I)で表される化合物またはその塩は、 CCR 5拮抗剤として、 例 えば A I DS予防治療剤および A I DSの病態進行抑制剤として使用することが できる。
式 （I) で表される化合物またはその塩の 1日当たりの投与量は、 患者の状態 や体重、 投与の方法により異なるが、 経口投与の場合成人 （体重 50Kg) 1人 当たり活性成分 [式 （I) で表される化合物またはその塩] として約 5から 10 00mg、 好ましくは約 10から 60 Omgであり、 さらに好ましくは約 10〜 300mgであり、 とりわけ好ましくは約 15〜15 Omgであり、 1日当たり 1を 1回又は 2から 3回にわけて投与する。
また、 式 （I) で表される化合物またはその塩と逆転写酵素阻害剤または Zお よびプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合、 逆転写酵素阻害剤または プロテアーゼ阻害剤の投与量は、 例えば通常の投与量の約 1Z200ないし 1Z 2以上、 約 2ないし 3倍以下の範囲で適宜選択される。 さらに、 2種またはそれ 以上の薬剤を組み合わせて用いる場合に、 ある 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝 に影響を及ぼすときには、 各薬剤の投与量は適宜調整されるが、 一般的には、 各 薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例えば 以下に示すとおりである。
ジドブジン： 10 Omg
ジダノシン： 125〜200mg
ザルシ夕ビン： 0. 75mg
ラミブンン： 1 5 Omg
スタブジン： 30〜4 Omg
サキナビル： 60 Omg
リ卜ナビル： 60 Omg
ィンジナビル： 80 Omg
ネルフィナビル： 75 Omg
また、 式 （I) で表される化合物またはその塩と逆転写酵素阻害剤または/お よびプロテア一ゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下 に示す。
①成人 （体重 50 Kg) 1人当たり、 式 （I) で表される化合物またはその塩約 10〜 300 m gを、 ジドブジン約 50〜 200 m gと併用の形態で、 同一対象 に投与する。 個々の薬物は、 それぞれ同時に投与してもよく、 また 12時間以内 の時間差をおいて投与してもよい。
②成人 （体重 50 Kg) 1人当たり、 式 （I ) で表される化合物またはその塩約 10〜300mgを、 サキナビル約 300〜 120 Omgと併用の形態で、 同一 対象に投与する。 個々の薬物は、 それぞれ同時に投与してもよく、 また 12時間 以内の時間差をおいて投与してもよい。 発明を実施するための最良の形態
以下に実験例、 製剤例、 参考例、 実施例を示し、 本願発明をさらに詳しく説明 する。 しかし、 これらは、 単なる例であって本発明を何ら限定するものではない。 以下に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatis ら、 モレキュラー 'クローニン グ、 Cold Spring Harbor Laboratory, 1989年） に記載されている方法もしく は試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。 実施例
実験例
(1) ヒト CCR 5ケモカインレセプ夕一のクローニング
ヒ卜脾臓 cDNAから PCR法で CCR 5遺伝子のクロ一ニングを行った。 0. 5ngの脾臓 cDNA (東洋紡， QU I CK一 Clone cDNA) を铸型とし、 Samson らが報告 （Biochemistry 35 (1 1) ， 3362— 3367 ( 1996) ) して いる CCR 5遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット
WO 99/32 100の実験例（ 1 ) に記載の配列番号： 1 〔配列の長さ： 34 ; 配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖； トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸 合成 DNA〕 と
WO 99/32 100の実験例（ 1 ) に記載の配列番号： 2 〔配列の長さ： 34 ; 配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖； トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸 合成 DNA〕 を
各 25 mol ずつ添加し、 TaKaRa EX Taq (宝酒造） を使用して、 PCR反応を DNAサーマルサイクラ一 480 (パ一キンエルマ一） にて行った （反応条件： 95でで1分間、 60°。で1分間、 75°Cで 5分間を 30サイクル） 。 その P C R産物をァガロースゲル電気泳動し、 約 1. Okb の DNA断片を回収した後、 Original TA Cloning Kit (フナコシ） を用いて、 CCR 5遺伝子をクロー二
(2) ヒト CCR5発現用プラスミドの作製
上記で得られたプラスミドを制限酵素 Xbal (宝酒造） と BamHI (宝酒造） で 消化した後、 ァガロースゲル電気泳動して約 1. Ok の DNA断片を回収した。 その DNA断片と Xbalと BamHI で消化した動物細胞用発現プラスミド pcDN A3. 1 (フナコシ） を混合し、 DNA Ligation Kit Ver. 2 (宝酒造） で連 結して、 大腸菌 JM109のコンビテントセル （宝酒造） を形質転換することで プラスミド pCKR 5を得た。
(3) ヒト CCR 5発現用プラスミドの CHO— K 1細胞への導入と発現
10%ゥシ胎児血清 （ライフテックオリエンタル） を含むハム F 12培地 （曰 本製薬） を用いてティッシュカルチャーフラスコ 750ml (べクトンディキンソ ン） で生育させた CHO— K 1細胞を 0. 5 g/L トリプシン一 0. 2 gZL E DTA (ライフテックオリエンタル） で剥がした後、 細胞を PBS (ライフテツ クオリエンタル） で洗浄して遠心 （1000卬10， 5分） し、 PBSで懸濁した。 次に、 ジーンパルサー （バイオラッド社） を用いて、 下記の条件に従って、 DN Αを細胞に導入した。即ち、 0.4cm ギャップのキュベットに 8 X 106 細胞と 10 zg のヒト CCR 5発現用プラスミド pCKR 5を加え、 電圧 25kV、 キャパシタンス 960 F 下でエレクトロボレ一シヨンした。その後、細胞を 1 0%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地に移し、 24時間培養後、 再び細胞を剥 がして遠心し、 次に、 ジエネティシン （ライフテックオリエンタル） を 500 ^ g /mlになるように加えた 10 %ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で懸濁し、 104 細胞/ miとなるように希釈して 96ゥエルプレート（べクトンディキンソ ン） に播種して、 ジエネティシン耐性株を得た。
次に、 得られたジエネティシン耐性株を 96ゥエルプレート （べクトンディキ ンソン） で培養した後、 耐性株の中から CCR 5発現細胞を選択した。 即ち、 2 0 OpMの 〔丄 " 5 — RANTES (アマ一シャム） をリガンドとして添加し たアツセィバッファー （0. 5%BSA， 20 mM H E P E S (和光純薬， pH 7 · 2) を含むハム F 1 2培地） 中で室温にて 40分間結合反応を行い、 氷冷した P B Sで洗浄後、 1 M NaOHを 5 0 xiZゥエルで添加し撹拌して、 7"—カウン ターで放射活性を測定することで、 リガンドが特異的に結合した細胞、 CHOZ CCR 5株を選択した。
(4) CCR 5拮抗作用に基づく化合物の評価
9 6ウェルマイク口プレートに 5 X 1 04 細胞 Zゥエルで CHOZCCR 5 株を播種し、 24時間培養して培地を吸引除去後、 試験化合物 （l M) 含んだ アツセィバッファーを各ゥエルに加え、 リガンドである 〔1 2 " I〕 -RANT E S (アマ一シャム） を 1 0 OpMになるように添加後、 室温で 3 0分間反応した。 次に、 アツセィバッファーを吸引除去後、 冷却した P B Sで 2回洗浄した。 次に、 2 0 0 il l のマイクロシンチー 2 0 (パッカード） を各ゥエルに加え、 トップ力 ゥント （パッカード） で放射活性を計測した。
前記の方法に従って、 試験化合物の CCR 5結合阻害率を測定した。 結果を表 1に示す。
表 1 化合物番号 結合阻害率 （％)
1 9 8 6
20 94
2 1 98
56 74
94 7 6
1 00 8 9
1 08 8 6
1 2 1 8 2 本発明における式 （ I ) で表される化合物またはその塩を有効成分として含有 する C C R 5拮抗剤 （例、 H I V感染症予防治療剤、 A I D S予防治療剤など） は、 例えば、 次のような処方によって製造することができる。 製剤例
1. カプセル剤
(1) 実施例 2 1で得られた化合物 40 mg
(2) ラクトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg
1カプセル 12 Omg
(1) 、 （2) と （3) および （4) の Z 2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2. 錠剤
(1) 実施例 2 1で得られた化合物 40mg
(2) ラク 1 ^一ス 58mg
(3) コーンスターチ 18mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
1錠 12 Omg
(1) 、 （2) 、 （3) 、 （4) の 2Z3および （5) の 1Z2を混和後、 顆粒 化する。 これに残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型す る。
参考例 1
4ーメトキシチオフエノ一ル （9. 66 g) 、 4一ブロモ酪酸ェチル （ 13. 5 g) 、 炭酸カリウム （18. 8 g) の DMF (200m l) 溶液を室温で 4時 間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣のエタノール (200m l ) 溶液に、 室温で 1 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 （85m l ) を加え、 4時間撹拌した。 減圧下エタノールを留去した後、 ジェチルエーテルで抽出した。 水層に IN塩酸 （100m l ) を加えた後、 鲊酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶 をろ過によって集めた。 結晶をへキサンで洗浄し、 無色の結晶として 4一 [ (4 ーメトキシフエ二ル） チォ] 酪酸 （1 3. 09 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.81-1.96 (2Η, m), 2.51 (2H, t, 7.3 Hz), 2.87 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz). 参考例 2
4- [ (4ーメトキシフエ二ル） チォ] 酪酸 （1 0. 0 g) およびポリリン酸 (145 g) の混合物を、 80— 90°Cで 25分間撹拌した。 反応混合物を氷に 加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル Zへキサン 1 ： 7) で分離精製し、 黄色の油状物として 7—メ トキシー 3， 4—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 5 (2H) 一オン （3. 87 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.17-2.31 (2Η, m), 2.94 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.07 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.83 (3H, s), 6.94 (1H, dd， J=8.6, 3.0 Hz), 7.383 (1H, d, J =8.6 Hz), 8.384 (1H, d, J=3.0 Hz).
参考例 3
7—メトキシ一 3, 4—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 5 (2H) —オン（3. 87 g) およびナトリウムメトキシド （5. 0 g) の炭酸ジメチル （50m l ) 懸濁液を、 4時間加熱還流した。 反応系に 1 N塩酸 （100m l ) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下濃縮し、 黄色の油状物 （4. 96 g) を得た。 得られた油状物と水 素化ホウ素ナトリウム （0. 7 g) THF (50m l ) 混合物に、 一 40°Cでメ 夕ノール （5m l ) を滴下し、 一 1 0 Cから— 20°Cで 1時間撹拌した。 反応系 に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 黄色の油状物 （4. 80 g) を得た。 得 られた油状物およびトリェチルァミン （7. 5m l ) の THF (50m l ) 溶液 に、 0°Cで塩化メタンスルホニル （2. 09m l ) を加え、 0°Cで 0. 5時間、 室温で 1時間撹拌した。 反応系に 1， 8—ジァザビシクロ [5， 4, 0] - 7- ゥンデセン （DBU) (4. 0m l ) を加え、 2. 5時間撹拌した。 反応系に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキ サン 1 ： 5) で分離精製し、 黄色の油状物として 7—メトキシー 2， 3—ジヒド ロー 1一べンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル （3. 0 0 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.86-2.92 (2Η, m), 3.18-3.24 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H， s), 6.78 (1H, dd, 8.4, 3.0 Hz), 6.90 (1H， d, J=3.0 Hz), 7.41 (1H, d, J =8.4 Hz), 7.77 (1H, s).
参考例 4
7—メトキシー 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチ ル （3. 0 0 g) の THF (3 0m l ) 溶液に、 0 °Cで 7 0 % 3 _クロ口過安息 香酸 （6. 5 g) を加え、 0°Cで 0. 5時間、 室温で 1時間撹拌した。 反応系に チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え数分間撹拌後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を重曹水 （3回） および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮後、 析出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテ ルで洗浄し、 無色の結晶として 7—メトキシ— 1， 1ージォキソ— 2, 3—ジヒ ドロ— 1一べンゾチェピン— 4—カルボン酸メチル （3. 1 5 g) を得た。
m. p. 144-145 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 3.04-3.10 (2H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 3.86 (3H， s), 3.90 (3H， s), 6.96-7.02 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 10.0 Hz). 元素分析 Cl3H1405S Calcd. C, 55.31 ； H, 5.00 ： Found. C, 55.18 ； H, 5.01. 参考例 5
7—メトキシー 1， 1—ジォキソー 2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （3 0 0mg) 、 48 %臭化水素酸 （3m l ) および酢酸 (3m l ) 混合物を 4時間加熱還流した。 減圧下濃縮後、 さらに 48 %臭化水素 酸 （3m l ) 、 酢酸 （3m l ) を加え、 8時間加熱還流した。 減圧下濃縮し、 析 出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 淡 黄色の結晶として 7—ヒドロキシー 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロ _ 1一 ベンゾチェピン一 4—カルボン酸 （2 24mg) を得た。
m. p. 260-265 。C
Ή-NMR (200MHz. D S0-dfi) δ 2.84-2.90 (2H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 6.92-7.02 (2H， m), 7.62 (1H， s), 7.85 (1H, d, J=8.4 Hz).
元素分析 C,,H,005S-0.1H20 Calcd. C, 51.59 ； H, 4.02 ： Found. C, 51.38 ； H, 3.87.
参考例 6
7—ヒドロキシー 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン 一 4—カルボン酸 （8 5 6mg) のメタノール （1 0m l ) 溶液に硫酸 （0. 1 m l ) を加え、 2 3時間加熱還流した。 減圧下濃縮後、 水を加え酢酸エヂルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃 縮し、 析出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテルで洗 浄し、 淡黄色の結晶として 7—ヒドロキシ— 1 , 1ージォキソー 2， 3—ジヒド ロー 1 _ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （848mg) を得た。
m. p. 176-178 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 3.04-3.10 (2H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.01 (1H, br s), 6.90-6.94 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=9.4 Hz). 元素分析 C12Hl205S Calcd. C, 53.72 ； H, 4.51 ： Found. C, 53.67 ； H, 4.58. 参考例 7
7—ヒドロキシー 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン —4一力ルボン酸メチル（3 0 Omg) 、塩化 4—クロ口べンジル（2 1 Omg) 、 炭酸カリウム （2 1 4mg) の DMF ( 1 0 m 1 ) 混合物を室温で 1 3時間、 5 0°Cで 3時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン 1 ： 1) で分離精製し、 無色の結晶 として 7— [ (4—クロ口ベンジル） ォキシ] — 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジ ヒドロー 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （2 7 2mg) を得た。
Di. p. 130-133 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 3.07 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.58-3.65 (2H, m), 3.86 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.32-7.42 (4H, m), 7.77 (1H, s), 8. 10 (1H, d, J=8.4 Hz).
元素分析 C19H1705SC1 Calcd. C, 58.09 ； H, 4.36 ： Found. C, 58. 11 ； H, 4.61. 参考例 8
7— [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] 一 1， 1ージォキソー 2, 3—ジヒド ロー 1—ベンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル （200mg) の THF/メタ ノール （3Z1. 5m l ) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （140mg) の水溶液 (0. 7m l ) を加え、 65— 70°Cで 23時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反 応系に 1 N塩酸を pHが 5になるまで加え、 析出した結晶をろ過によって集めた。 結晶を水、 2 _プロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、 淡黄色の 結晶として 7_ [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] 一 1， 1ージォキソー 2， 3 ージヒドロー 1—ベンゾチェピン一 4 _カルボン酸 （149mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 2.91 (2Η, t, J=6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.26 (2H, s), 7.22 (1H, dd， J=8.8, 2.6 Hz), 7.37-7.54 (5H, m), 7.72 (1H, s)， 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz).
参考例 9
7—ヒドロキシ一 1， 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾチェピン 一 4一力ルボン酸メチル （300mg) 、 4一エトキシベンジルアルコール （0. 36 g) 、 トリフエニルホスフィン （0. 62 g) の THF (1 0m l ) 溶液に、 0 でァゾジカルボン酸ジイソプロピル （0. 47m l ) を加え、 室温で 3. 5 日間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Z へキサン 1 ： 1) で分離精製し、 無色の結晶として 7— [ (4一エトキシベンジ ル） ォキシ 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン _ 4 一力ルボン酸メチル （279mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC δ 1.43 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.03-3.10 (2H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.05 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.07 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.33 (2H. d, J=8.8 Hz), 7.77 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=9.2 Hz).
参考例 10
7— [ (4一エトキシベンジル） ォキシ] 一 1， 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （200mg) の THFZメ 夕ノール （6Z3m l ) 懸濁液に、 室温で炭酸カリウム （1 37mg) の水溶液 (0. 7m l ) を加え、 7 0°Cで 1 6. 5時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応 系に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶をろ過によつ て集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、無色の結晶として 7— [ (4 一エトキシベンジル） ォキシ] — 1, 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1—ベ ンゾチェピン— 4一力ルボン酸 （1 4 7mg) を得た。
m. p. 180-184 X：
Ή-NMR (200MHz, D S0-d6) <5 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.86-2.93 (2H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5. 15 (2H, s), 6.95 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.37-7.41 (3H, m), 7.72 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz).
元素分析 C2。H2。06S Calcd. C, 61.84 ； H, 5.19 ： Found. C, 61.85 ； H, 5.35. 参考例 1 1
7—ヒドロキシー 1， 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン 一 4—カルボン酸メチル （2 0 Omg) 、 塩化 4一フルォ口べンジル （0. 0 9 0m l ) 、 炭酸カリウム （1 34mg) の DMF (5m l ) 混合物を 5 5°Cで 7 時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル /へキサン 1 ： 1) で分離精製し、 無色の結晶として 7 一 [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] ー 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロ 一 1一べンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル （1 6 2mg) を得た。
m. p. 141-143 °C
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 3.03-3. 10 (2H. m), 3.58-3.65 (2H, m), 3.85 (3H, s), 5. 11 (2H, s), 7.01-7. 14 (4H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.77 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=9.2 Hz).
元素分析 C19Hl705SF Calcd. C, 60.63 ； H, 4.55 ： Found. C, 60.52 ； H， 4.66. 参考例 1 2
7 - [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] 一 1， 1—ジォキソ— 2, 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾチェピン— 4—カルボン酸メチル （3 2 7. 4mg) の THF ノメタノール （4/2m l ) 懸濁液に、 室温で炭酸カリウム （240mg) の水 溶液 （1. 0m l ) を加え、 60°Cで 20時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応 系に 1 N塩酸 （5m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶をろ過によ つて集めた。 結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 淡黄色の結晶として 7— [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1， 1—ジォキソ— 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （241mg) を得た。
m. p. 270-273 °C
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 2.87-2.94 (2H, m), 3.65-3.72 (2H, m), 5.23 (2H, s), 7.20-7.29 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50-7.57 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz).
元素分析 C18H1505SF Calcd. C, 59.66 ； H, 4.17 ： Found. C, 59.43 ； H, 4.41. 参考例 1 3
7—ヒドロキシ _ 1, 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン — 4_カルボン酸メチル（50 Omg) 、 3—ピリジンメタノール（ 405 mg) 、 トリフエニルホスフィン （0. 98 g) の THF (10m l ) 溶液に、 0ででァ ゾジカルポン酸ジェチル （40%トルエン溶液） （1. 62 g) を加え、 室温で 20時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル） で分離精製し、 無色の結晶として 7— （3—ピリジルメトキシ） — 1， 1— ジォキソ— 2， 3—ジヒドロ _ 1 _ベンゾチェピン— 4—カルボン酸メチル （6 94mg) を得た。
7— （3—ピリジルメトキシ） 一 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロー 1一 ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル（6 5 Omg)の THFZメタノール（6 /3m l ) 懸濁液に、 室温で炭酸力リゥム （41 5mg) の水溶液 （ 1. 4m l ) を加え、 60°Cで 1 9時間撹拌した。 反応系にさらに炭酸カリウム （207mg) の水溶液 （0， 7m l ) を加え、 さらに 60°Cで 3日間撹拌した。 室温まで冷却 後、 pHが 7— 8になるまで 2N塩酸を加え、 析出した結晶をろ過によって集め た。 結晶をジイソプロピルェ一テルで洗浄し、 無色の結晶として 7— (3—ピリ ジルメトキシ） 一 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1一べ. 4—カルボン酸 （493mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 2.87-2.94 (2Η, m), 3.66-3.72 (2Η, m), 5.31 (2H, s), 7.25 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.89- 7.93 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.58 (1H, dd, J=4.8, 1.4 Hz), 8.70 (1H, d, J = l.4 Hz).
参考例 14
4ーヒドロキシメチル安息香酸メチル （5. 0 g) の DMF (1 00m l) 溶 液に 0°Cで 60%水素化ナトリウム （1. 3 g) を加え 1時間撹拌した。 反応系 にヨウ化プロピル （3m l ) を加え、 室温で 4日間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Z へキサン 1 ： 9) で分離精製し、 無色の油状物として 4一 （プロボキシメチル） 安息香酸メチル （2. 09 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.57-1.74 (2H, m), 3.46 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.92 (3H, s), 4.56 (2H, s)， 7.41 (2H, d， J=8.7 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.7 Hz).
参考例 1 5
水素化リチウムアルミニウム （0. 40 g) のジェチルエーテル （25m l) 懸濁液に、 0°Cで 4一 （プロボキシメチル） 安息香酸メチル （2. 09 g) のジ ェチルエーテル （25m l ) 溶液を 1時間かけて滴下した。 室温で 2時間撹拌後、 反応系に水 （0. 4m l) 、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液 （0. 4m l ) 及び 水 （1. 2m l ) を 0°Cで加え、 室温で 2時間撹拌した。 硫酸マグネシウムを加 えた後、 ろ過によって固体を除いた。 減圧下溶媒を留去し、 無色の油状物として 4 - (プロボキシメチル） ベンジルアルコール （1. 8 1 g) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.57-1.69 (3H, m), 3.43 (2H, t， J=6.6 Hz), 4.51 (2H, s), 4.69 (2H, d. J=5.8 Hz), 7.35 (4H, s).
参考例 1 6
7—ヒドロキシー 1， 1ージォキソー 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン 一 4一力ルボン酸メチル （400mg) 、 4— (プロボキシメチル） ベンジルァ ルコール （5 0 2mg) 、 トリフエニルホスフィン （7 8 2mg) の THF (1 0m l ) 溶液に、 0°Cでァゾジカルボン酸ジェチル （40 %トルエン溶液） （1. 3 0 g) を加え、 室温で 6 8時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン 1 ： 1 ) で分離精製し、 無色の結晶として 7 - [ [4- (プロボキシメチル） ベンジル] ォキシ] — 1， 1—ジォキソー 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （1. 1 5 g) を得 た。
7— [ [4一 （プロボキシメチル） ベンジル] ォキシ] 一 1， 1ージォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン— 4—カルボン酸メチル （ 1. 1 5 g) の THFZメタノール （1 0ノ 5m l') 溶液に、 室温で炭酸カリウム （6 2 2m g) の水溶液 （2. 1m l ) を加え、 6 0°Cで 2日間撹拌した。 室温まで冷却後、 酢酸ェチルで抽出した。 水層に 1 N塩酸を pHが 2— 3になるまで加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエー テルで洗浄し、 無色の結晶として 7— [ [4— (プロボキシメチル） ベンジル] ォキシ ] — 1， 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン一 4—力 ルボン酸 （42 5mg) を得た。
m. p. 210-213 °C
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.88 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46-1.64 (2H， m), 2.87-2.93 (2H, m)， 3.38 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.65-3.71 (2H, m), 4.46 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J-8.8, 2.6 Hz), 7.33-7.47 (5H, m), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d， J=8.8 Hz).
元素分析 C,2H2406S Calcd. C, 63.44 ； H, 5.81 ： Found. C, 63.29 ； H, 5.76. 実施例 1 (化合物 1の製造）
7 - [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] 一 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒド ロー 1—ベンゾチェピン一 4—カルボン酸 （1 1 Omg) の THF (5m 1 ) 懸 濁液に、 室温で塩化チォニル （ 0. 042m l ) 及び DM Fを 1滴加えて 1時間 撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (5m l ) に溶解させ、 室温 で 4一 [N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミノメチル] Ύ 二リン （70mg) およびトリェチルァミン （0. 2m l ) の THF (5m l ) 溶液に滴下した。 室温で 2. 5時間撹拌した後、 水を加え齚酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残 渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール Z酢酸ェチル 1 ： 3) および再結晶 (エタノール） によって精製し、 無色の結晶として 7— . [ (4—クロ口ベンジル） ォキシ] — N— [4— [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァ ミノメチル] フエニル] — 1, 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1一べンゾチ ェピン— 4 _カルボキサミド （化合物 1) (1 04mg) を得た。
m. p. 237-239 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.67-1.82 (4H. m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.09 (2H, t, J-6.8 Hz), 3.30-3.44 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.69 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.98-4.09 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.98-7.06 (2H, m), 7.21 (1H, s)， 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37-7.42 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=8.8 Hz).
元素分析 C31H33N205SC1 Calcd. C, 64.07； H, 5.72； N, 4.82： Found. C, 64.03； H, 5.81 ； N, 5.00.
実施例 2 (化合物 2の製造）
7 - [ (4—エトキシベンジル） ォキシ] 一 1， 1—ジォキソ _2， 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾチェピン— 4—カルボン酸 （ 1 1 Omg) の THF (5m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 041m l ) 及び DM Fを 1滴加えて 1時間 撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (5m l ) に溶解させ、 室温 で 4一 [N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] ァ 二リン （69mg) およびトリェチルァミン （0. 2m l ) の THF (5m l ) 溶液に滴下した。 室温で 1. 5時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残 澄をカラムクロマトグラフィー （エタノール Z酢酸ェチル 1 ： 3) および再結晶 (エタノール） によって精製し、 無色の結晶として 7— [ (4一エトキシベンジ ル） ォキシ] —N— [4— [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] — 1, 1ージォキソー 2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾ チェピン— 4—カルボキサミド （化合物 2) ( 1 0 9mg) を得た。
m. p. 211-213 。C
Ή- R (200MHz, CDC13) δ 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.68-1.82 (4H， m), 2.21 (3H, s), 2.54-2.74 (1H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.29-3.44 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.66-3.72 (2H, m), 3.98-4.10 (4H, m), 5.07 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.98 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.04 (1H， dd, J=8.4, 2.6 Hz), 7.20 (1H, s), 7.30-7.35 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (1H, s), 8.09 (1H， d, J=8.4 Hz). 元素分析 C33H38N206S Calcd. C, 67. 10 ； H, 6.48 ； N, 4.74 ： Found. C, 66.94 ； H, 6.50 ； N, 4.89.
実施例 3 (化合物 3の製造）
7 - (4—フルォロベンジルォキシ） ー 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロ 一 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （1 7 Omg) の THF (5m l ) 懸濁 液に、 室温で塩化チォニル （ 0. 0 6 8m l ) 及び D M Fを 1滴加えて 1時間撹 拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF ( 1 Om l ) に溶解させ、 0で で 4— [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4 _ィル） アミノメチル] Ύ 二リン （1 14mg) およびトリェチルアミン （0. 2m l ) の THF (5m l ) 溶液に滴下した。 室温で 2 0時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残 渣をカラムクロマトグラフィー （エタノールノ酢酸ェチル 1 ： 3) および再結晶 (エタノール） によって精製し、 無色の結晶として 7— （4—フルォ口べンジル ォキシ） — N— [4— [N—メチル一N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァ ミノメチル] フエニル] — 1， 1ージォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチ ェピン— 4一カルボキサミド （化合物 3) (2 0 6mg) を得た。
m. p. 232-234 °C
'Η-删 R (200MHz, CDC13) δ 1.67-1.83 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.06-3.13 (2H. m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.65-3.72 (2H, m), 3.99-4.10 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.98-7.15 (4H, m), 7.21 (1H, s), 7.32 (2H, d, 4 Hz), 7.37-7.44 (2H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (1H, s)， 8.10 (1H, d, J=8.8 Hz). 元素分析 C31H33N205SF Calcd. C, 65.94； H, 5.89； N, 4.96 ： Found. C, 65.59； H, 5.67 ； N, 4.97.
実施例 4 (化合物 4の製造）
7 - (3—ピリジルメトキシ） 一 1， 1—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1一 ベンゾチェピン一 4—カルボン酸 （200mg) の DMF (5m l ) 溶液に、 室 温で塩化チォニル （0. 084m l ) を加えて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留 去した後、 残渣を DMF (5m l ) に溶解させ、 室温で 4一 [N—メチル— N— (テトラヒドロピラン一 4_ィル） アミノメチル] ァニリン （141mg) およ びトリエチルァミン （0. 4m l ) の THF (5m l ) 溶液に滴下した。 室温で 18時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣を塩基性シリカゲルを 用いたカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） および再結晶 （エタノール） に よって精製し、 無色の結晶として N— [4- [N—メチルー N— (テトラヒドロ ピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] — 7— （3—ピリジルメトキシ） - 1 , 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4一カルボキサ ミド （化合物 4) (77mg) を得た。
m. p. 225-229 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.67-1.80 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.74 (1H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.30-3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.67-3.73 (2H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 5.17 (2H, s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.22 (1H， s)， 7.30-7.40 (3H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73-7.81 (1H， m), 7.83-7.89 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.62-8.70 (2H, m).
元素分析 C3。H33N305S · 0.2H20 Calcd. C, 65.36 ； H, 6.11 ； X, 7.62 ： Found. C, 65· 13 ; H, 6.07 ； N, 7.50.
実施例 5 (化合物 5の製造）
7 - [ [4- (プロボキシメチル） ベンジル] ォキシ] 一 1, 1ージォキソー 2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （200mg) の TH F (5m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 070m l ) 及び DMF ( 1滴） を加えて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (10m l ) に溶解させ、 0 で 4— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] ァニリン （1 1 6mg) およびトリェチルァミン （0. 27m l) の THF (5m l ) 溶液に滴下した。 室温で 2日間撹拌した後、 水を加え酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール Z酢酸ェチル 1 ： 3) および再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結晶として N— [4- [N—メチル一N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] 一 7— [ [4— (プロボキシメチル） ベンジル] ォキシ] 一 1， 1—ジォキソ— 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン—4_カルボキサミド （化合物 5) (1 99mg) を得た。
m. p. 201-203 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (3H, t， J=7.5 Hz), 1.58-1.84 (6H， m), 2.20 (3H, s), 2.56-2.73 (1H， m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.46 (2H， t, J=6.6 Hz), 3.57 (2H, s), 3.65-3.72 (2H, m), 3.99-4.10 (2H, m), 4.52 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.98-7.07 (2H, m), 7.20 (1H， s)， 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.39 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.85 (1H， s), 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz). 元素分析 C35H42 206S Calcd. C, 67.94 ； H, 6.84 ； N, 4.53 ： Found. C, 67.86 ； H, 6.69 ； , 4.57.
参考例 1 7
ェチニルベンゼン（511 mg， 5.00IMO1)、 7-ブロモ - 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセ ピン- 4-カルボン酸メチル（708mg， 2.50IMO1)、 ジクロロビス（トリフエニルホスフ イン）パラジウム（176mg, 0.25mmol)、 ヨウ化銅（48mg, 0.25mmol)、 卜リエチルァ ミン（15mi)の混合物を 80°Cで 17時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチル (70ml)を加えて 1N塩酸（5ml X 3)、 飽和食塩水（5ml)で順に洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シ リカゲル 35g， 酢酸ェチル /へキサン =1/19)に付した。 目的画分を減圧濃縮しジィ ソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。 不溶物をジイソプロピルエーテル で洗浄後、減圧乾燥して 7-フエニルェチニル -2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン -4-カルボン酸メチル（525mg, 1.73腳 ol. 69%)を得た。 IR (KBr)： 1709, 1501 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) <5： 2.9-3.05 (2H, m), 3.83 (3H, s)， 4.2—4.35 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=8.6Hz), 7.3-7.6 (8H, m).
参考例 18
7-フエニルェチニル -2， 3-ジヒドロ-卜べンゾォキセピン- 4-カルボン酸メチル (463mg, 1.52mmol)にメタノール（10ml)、 THF(lOml), IN水酸化ナトリウム水溶液 (4.56ml)を加え室温で 24時間撹拌した。 1N塩酸（4.56ml)を加え減圧濃縮し、 水 を加え不溶物を濾取した。 不溶物を水、 ジイソプロピルエーテルで順に洗浄後、 減圧濃縮して 7-フエ二ルェチニル- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-カルボ ン酸（417mg, 1.44mmol, 94%)を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ： 2.8—2.95 (2Η, m), 4.2-4.35 (2H, m)， 7.02 (1H， d, J=8.6Hz), 7.35-7.6 (7H, m), 7.72 (1H, d, J=2.2Hz).
実施例 6 (化合物 6の製造）
7-フエニルェチニル -2， 3-ジヒドロ-卜べンゾォキセピン- 4-カルボン酸（140mg, 0.48mmol)を DMF (7ml)に溶解し、 0°Cで 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（72mg， 0.53删 01)、 4 - [Ντ-メチル - N-(4-テトラヒドロビラニル）ァミノメチル]ァニリン (117mg, 0.53mmol)、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩 酸塩（139mg, 0.73mmol), トリェチルァミン（0· 202ml, 1.45隨 οθ、 4-ジメチルァ ミノピリジン（3mg)を加え室温で 14時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチ ル（60ml)を加えて水（5ml X 3)、飽和重曹水（5ml X 3)、飽和食塩水（5ml)で順に洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマ トグラフィ一（シリカゲル 15g, 酢酸ェチル）に付した。 目的画分を減圧濃縮しジ イソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。 不溶物をジィソプロピルエーテ ルで洗浄後、 減圧乾燥して N-[4-[N-メチル- N-(4 -テトラヒドロビラニル）ァミノ メチル]フエ二ル]- 7-フエ二ルェチニル- 2, 3-ジヒドロ-卜べンゾォキセピン- 4-力 ルボキサミド （化合物 6 ) (202mg, 0.41隱 ol， 85%)を得た。
IR (KBr)： 1653, 1595, 1514, 1501 cm"1.
Ή-NMR (CDC13) 0 ： 1.5-1.85 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.5-2.8 (1H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 3.3-3.45 (2H. m), 3.58 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 4.3-4.45 (2H, m)， 6. 99 (1H， d, J=8. 4Hz) , 7. 15 (1H, s) , 7. 25-7. 6 (11H, m) . 参考例 1 9
3-ヒドロキシ -5-ォキソ -6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン (1. 76 & 10. 0匪 ol)を DMF (l Oml)に溶解し炭酸カリウム（2. 76 & 20. 0應 o l)、 ベン ジルブロミド（1. 308ml, 1 1. Ommo l)を加えて室温で 24時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮し残留物に水（20ml)を加え酢酸ェチル（20id X 3)で抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ 力ゲル 35g, 酢酸ェチル /へキサン =1/19)に付した。 目的画分を減圧濃縮して 3- ベンジルォキシ- 5-ォキソ -6, 7, 8, 9-テトラヒド口- 5H-ベンゾシク口ヘプテン (2. 79g)を得た。
IR (KBr) ： 1674 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) δ 1. 7-1. 95 (4Η, m) , 2. 65—2, 8 (2H, m) , 2. 8-2. 95 (2H, m) , 5. 08 (2H, s) , 7. 04 (1H, dd, J=2. 6， 8. 4Hz) , 7. 13 (IE d， J=8. 4Hz) , 7. 25-7. 5 (6H, m) .
参考例 2 0
3-ベンジルォキシ- 5-ォキソ -6, 7, 8， 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン (2. 72g)を炭酸ジメチル（30ml)に溶解しナトリウムメトキシド（2. 70g, 50. Ommol) を加えて加熱還流下（1 10°C)、 6時間撹拌した。 氷冷下、 1N塩酸（60ml)を加え有機 溶媒を減圧留去後、水層を酢酸ェチル（30ml X 3)で抽出した。有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40g, 酢酸ェチル /へキサン =1/30)に付した。 目的画分を減圧濃縮して 3-ベンジル ォキシ -5-ォキソ -6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシク口ヘプテン- 6-カルボン 酸メチル（2. 88 & 8. 88誦 を得た。
参考例 2 1
3-ベンジルォキシ -5-ォキソ -6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン -6 -力ルボン酸メチル（2. 81g, 8. 661M0 I )をジクロロメ夕ン（40ml)、 メタノール (10ml)の混合溶媒に溶解し、 - 40°C (内温）で水素化ホウ素ナ卜リゥム（500mg， 13. 2i io l)を加えて - 15°C〜- 10°Cで 2時間撹拌した。 反応液を - 40°Cまで冷却し水 (20ml)を加えジクロロメタン（40ml, 10ml X 2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を THF (30ml)に溶解し 0°Cでトリェチル ァミン（6.04ml, 43.3画 ol)、 メタンスルホニルクロリ ド（1· 01ml, 13.0匪 οθを加 えて室温で 20時間撹拌した。 反応を完結させるため DBU(3.89ml, 26. Ommol)を加 えて室温で 24 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し水（30ml)を加え酢酸ェチル (30ml X3)で抽出した。 有機層を IN塩酸（5ml X3)で洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60g, 酢酸 ェチル /へキサン =1/30→1/9)に付した。 目的画分を減圧濃縮して 2-ベンジルォキ シ- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシク口ヘプテン- 8-カルボン酸メチル（2.32g, 7.52mmol, 87%)を得た。
IR (KBr)： 1709 cm—1.
—画 R (CDC13) δ： 1.95-2.1 (2Η, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.81 (3H, s)， 5.06 (2H, s), 6.84 (1H, dd， J=2.6, 8.4Hz), 6.94 (1H, d, J=2.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.5-7.7 (5H, m), 7.64 (1H, s).
参考例 22
2-ベンジルォキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチ ル（2.28g, 7.39mmol)をメタノール（25ml)に懸濁し 1N' 水酸化ナトリウム水溶液 (23ml)を加えて室温で 13時間撹拌した。反応を完結させるためテ卜ラヒドロフラ ン（25ml)を加え 60°Cで 1時間撹拌した。室温で 1N塩酸（23ml)を加え減圧濃縮後、 水を加え不溶物を濾取した。不溶物を水で洗浄し減圧乾燥して 2-ベンジルォキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸（2· 09g, 7.1 Ommol, 96¾) を得た。
'Η—蘭 R (CDC13) δ： 1.95-2.15 (2Η, m)， 2.55-2.7 (2H, m), 2.7-2.85 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J=2.7, 8.3Hz). 6.96 (1H, d, J=2.7Hz), 7.08 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.5 (5H, m), 7.77 (1H, s).
実施例 7 (化合物 7の製造）
2-ベンジルォキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシク口ヘプテン- 8-カルボン酸 (200mg, 0.68mmol)、 4-[N-メチル (テトラヒドロピラン- 4-イリレ）アミノメチル] ァニリン（165mg, 0.75mmol)、卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル OOlnig, 0.75mniol), DMF (10ml)の混合物に 0°Cで 1 - [3 -（ジメチルァミノ）プロピル] - 3-ェチルカルポジ イミド塩酸塩（235mg, 1.23画 1)、 卜リエチルァミン（0· 284ml, 2.04mmol)を加え て室温で 3日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェチル (40ml)を加え 水（5inlX3)、 飽和重曹水（5ml X 3)、 飽和食塩水（5ml)で順に洗浄した。有機層を無 水硫酸ナ卜リウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ 力ゲル 15g, 酢酸ェチル）に付した。 目的画分を減圧濃縮しジイソプロピルエーテ ルを加え不溶物を濾取した。 不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧乾 燥して 2-ベンジルォキシ [4- [N-メチル - N- (テトラヒドロビラン -4 -ィル）ァミ ノメチル]フエニル] -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン - 8-カルボキサミド (化合物 7 ) (276mg, 0.56mmol, 82%)を得た。
IR (KBr)： 1651, 1601, 1514 cm-1.
'Η -腿 R (CDC13) δ： 1.6-1.85 (4Η, m), 2.0-2.25 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.5- 2.85 (5H, m), 3.3-3.45 (2H, m), 3.57 (2H， s), 3.95—4.1 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J=2.7, 8.2Hz), 6.92 (1H, d, J=2.7Hz), 7.09 (1H, d， J=8.2Hz), 7.25-7.5 (5H, m), 7.31 (2H, d, J=8.6Hz), 7.55 (2H, d, J-8.6Hz), 7.58 (1H, s).
参考例 23
3-ヒドロキシ -5-ォキソ -6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン (1.76g, 10.0腿 ol)を DMF(lOml)に溶解し炭酸カリウム（2.76g, 20.0腦 ol)、 4-メ チルベンジルブロミド（2.04g, 11. Ommol)を加えて室温で 24時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮し残留物に水（20ml)を加え酢酸ェチル（20ml X3)で抽出した。有機層 を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィ 一（シリカゲル 40g， 酢酸ェチル /へキサン = 1/30)に付した。 目的画分を減圧濃縮 して 3- (4 -メチルベンジルォキシ） -5-ォキソ -6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾ シクロヘプテン（2.74g, 9.77膽 1, 98%)を得た。
IR (KBr)： 1674 cm一1.
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.7-1.95 (4Η. m), 2.36 (3H， s), 2.7-2.8 (2H, m), 2.8-2.95 (2H, m), 5.04 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J=2.8, 8.5Hz), 7.12 (1H, d, J=8.5Hz), 7.19 (2H, d, J=7.9Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9Hz). 7.36 (1H, d, J=2.8Hz). 参考例 24 3 -（4-メチルベンジルォキシ） -5-ォキソ -6, 7, 8， 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシク 口ヘプテン（2.67g, 9.52匪 ol))を炭酸ジメチル（40ml)に溶解しナトリウムメトキ シド（2.57g, 47.6匪 ol)を加えて加熱還流下（110°C)、 6 時間撹拌した。 氷冷下、 1 塩酸（60πι1)を加え有機溶媒を減圧留去後、 水層を酢酸ェチル（30ml X3)で抽出 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル 40g, 酢酸ェチル /へキサン =1/30)に付した。 目的画 分を減圧濃縮して 3-(4-メチルベンジルォキシ） -5-ォキソ -6， 7, 8， 9-テトラヒド ロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 6-カルボン酸メチル（2.84g, 8.39mmol, 88 )を得た。 参考例 25
3- (4-メチルベンジルォキシ） -5-ォキソ -6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシク 口ヘプテン- 6-カルボン酸メチル（2.77g, 8.19mmol)をジクロロメタン（40ml)、 メ 夕ノール（10ml)の混合溶媒に溶解し、 - 40で（内温）で水素化ホウ素ナトリゥム (465mg, 12.3誦 ol)を加えて- 20°C〜- 10でで 2時間撹拌した。 反応液を - 40°Cまで 冷却し水（20ml)を加えジクロロメタン（40mL 10ml X 2)で抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を THF(30ml)に溶解し 0°Cでト リエチルァミン（5.70ml， 40.9mmol) , メタンスルホニルクロリ ド（0.95ml, 12.3Π )1)を加えて室温で 12時間撹拌した。 反応を完結させるため DBU(3.67ml, 24.5讓 ol)、 ジクロロメタン（30mi)を加えて室温で 3時間撹拌した。反応液を減圧 濃縮し水（30ml)を加え酢酸ェチル（30ml X3)で抽出した。 有機層を 1N塩酸（5mlx 3)で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマト グラフィ一（シリカゲル 60g, 酢酸ェチル /へキサン =1/30→1/9)に付した。 目的画 分を減圧濃縮して 2- (4-メチルベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロ ヘプテン- 8-カルボン酸メチル（2.40g, 7.44mmol, 91 )を得た。
IR (KBr)： 1709 cm—1.
'H-匪 R (CDC13) δ： 1.95-2.1 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.01 (2H， s), 6.83 (1H, dd, J=3.0, 8.4Hz), 6.92 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.19 (2H, d, J=8.0Hz), 7.32 (2H, d, J=8.0Hz), 7.64 (1H. s),
参考例 26 2- (4-メチルベンジルォキシ） -6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カル ボン酸メチル（2.34g, 7.26匪 ol)をメタノール（25ml)と THF (25ml)の混合溶媒に溶 解し 1N水酸化ナトリウム水溶液（23ml)を加えて室温で 18時間撹拌した。 室温で 1N塩酸（23ml)を加え減圧濃縮後、 水を加え不溶物を濾取した。 不溶物を水、 へキ サンで順に洗浄し減圧乾燥して 2-(4-メチルベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H - ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸（2. llg, 6.84mmol, 94%)を得た。
IR (KBr)： 1663 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) 6： 1.95-2.1 (2Η, m), 2.36 (3H, s), 2.55-2.7 (2H, m), 2.7- 2.85 (2H, m), 5.02 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J=2.7, 8.1Hz), 6.95 (1H， d, J=2.7Hz), 7.07 (1H, d, J=8.1Hz), 7.19 (2H， d, J=8.1Hz), 7.32 (2H, d, J=8.1Hz), 7.77 (1H, s).
実施例 8 (化合物 8の製造）
2 -（4-メチルベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カル ボン酸（200mg, 0.65mmol), 4- [N-メチル -·- (テトラヒドロピラン- 4-ィル）ァミノ メチル]ァニリン（157mg, 0.71匪 ol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール（96mg, 0.71應 ol) 、DMF(10ml)の混合物に 0°Cで卜 [3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチ ルカルポジイミ ド塩酸塩（186mg, 0.97mmol)、 卜リエチルァミン（0.271ml, 1.94顏 ol)を加えて室温で 4日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェチ ル（40ml)を加え水（5ml X 3)、飽和重曹水（5ml X 3)、飽和食塩水（5ml)で順に洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマト グラフィ一（シリカゲル 15 & 酢酸ェチル）に付した。 目的画分を減圧濃縮しジィ ソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。 不溶物をジイソプロピルエーテル で洗浄後、 減圧乾燥して 2- (4-メチルベンジルォキシ） [4- [N-メチル -N- (テト ラヒドロピラン- 4-ィル）ァミノメチル]フエ二ル]- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシク 口ヘプテン- 8-カルボキサミド （化合物 8 ) (273mg, 0.53mmol, 82%)を得た。 IR (KBr)： 1651, 1601, 1518 cm—1.
Ή- MR (CDCI3) δ： 1.6-1.85 (4Η, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.5-2.85 (5H, m), 3.3-3.45 (2H, m). 3.57 (2H, s), 3.95-4.1 (2H， m), 5.02 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J=2.5, 8.1Hz). 6.91 (1H, d, J=2.5Hz), 7.08 (1H, d, J=8.1Hz), 7.19 (2H, d, J=8.3Hz), 7.31 (2H, d, J=8.6Hz), 7.32 (2H, d, J=8.3Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6Hz), 7.60 (1H, s).
参考例 27
3-ヒドロキシ- 5-ォキソ -6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン (1.76g, 10. Ommoi)を DMF(20ml)に溶解し炭酸カリウム（2.76g, 20.0誦 ol)、 4-フ ェニルベンジルブロミド（2.72 & 11. Oimnol)を加えて室温で 24時間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェチル（30ml)、 THF (30ml)を加えて水（10mし 5ml X2)、 飽和食塩水 (5ml)で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮し残留物にジイソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。 不溶物をジ イソプロピルェ一テルで洗浄後、 減圧乾燥して 3- (4-フエニルベンジルォキシ） - 5 -ォキソ -6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン（3· 00g, 8.76mmol, 88¾)を得た。
IR (KBr)： 1674 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.7-1.95 (4Η, m), 2.7—2.8 (2H, m), 2.8-2.95 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.06 (1H, dd, 1=2.6, 8.4Hz), 7.14 (1H, d, J=8.4Hz), 7.3-7.65 (10H, m). ·
参考例 28
3- (4-フエニルベンジルォキシ） -5-ォキソ -6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシ クロヘプテン（2.90g, 8.47匪 ol)を炭酸ジメチル（80ml)に溶解しナトリゥムメト キシド（2.29 42.4mmol)を加えて加熱還流下（110°C)、 6時間撹拌した。 氷冷下、 1N塩酸 (60ml)を加え有機溶媒を減圧留去後、水層を酢酸ェチルと THFの混合溶媒 ((30nU/15ml) X3)で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50g, 酢酸ェチル /へキサン = 1/30)に付した。 目的画分を減圧濃縮しジィソプロピルエーテルを加え不溶物を 濾取した。 不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して 3- (4-フエ 二ルペンジルォキシ） -5-ォキソ -6.7， 8.9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシクロへプテ ン- 6-カルボン酸メチル（2.47g, 6.17mmol, 73 )を得た。
参考例 29
3 -（4-フエニルベンジルォキシ） -5-ォキソ -6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシ クロヘプテン- 6-カルボン酸メチル（2. 31g, 5. 77mmo をジクロロメタン（50ml) 、 メタノール（15ml)の混合溶媒に溶解し、 - 40 （内温）で水素化ホウ素ナトリウム (327mg, 8. 64聊01)を加えて - 20°C〜- 10°Cで 2時間撹拌した。 反応液を- 40°Cまで 冷却し水（30m 1 )を加えジクロロメタン（50m 1， 1 Om 1 X 2 )で抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をジクロロメタン（40ml)に溶 解し 0°Cでトリエチルァミン（4. 02ml, 28. 8mmol) , メタンスルホニルクロリ ド (0. 67ml, 8. 7mmol)を加えて室温で 16 時間撹拌した。 反応を完結させるため DBU (2. 59ml, 17. 3腿 ol)を加えて室温で 12時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し水 (30ml)を加え酢酸ェチル（40ml， 15ml x 2)で抽出した。 有機層を IN塩酸（5ml X 4) で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル 60g， トルエン）に付した。 目的画分を減圧濃縮し酢酸ェチ ル、 ジイソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。 不溶物をジイソプロピル エーテルで洗浄後、 減圧乾燥して 2- (4-フエニルベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ - 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル（1. 31g, 3. 41蘭 ol, 59%)を得た。 IR (KBr) ： 1707 cnT 1.
Ή-NMR (CDC13) 6： 1. 95-2. 15 (2H, m) , 2. 55-2. 7 (2H, m) , 2. 7-2. 8 (2H, m) , 3. 82 (3H, s)， 5. 10 (2H, s) , 6. 87 (1H, dd, J=2. 7, 8. 3Hz) , 6. 96 (1H, d, J=2. 7Hz) , 7. 08 (1H, d, J=8. 3Hz) , 7. 3-7. 7 (10H, m) .
参考例 3 0
2- (4-フエニルベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-力 ルボン酸メチル（1. 22g, 3. 17腳 ol)をメタノール（20ml)と THF (35ml)の混合溶媒に 溶解し 1N水酸化ナトリウム水溶液（10ml)を加えて室温で 18時間、 60でで 2時間 撹拌した。 室温で IN塩酸（12ml)を加え減圧濃縮後、 水を加え不溶物を濾取した。 不溶物を水、 へキサンで順に洗浄し減圧乾燥して 2- (4-フエ二ルペンジルォキ シ） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸（1. 38g)を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ： 1. 8-2. 0 (2Η, m) , I. 4-2. 55 (2H, m) , 2. 65-2. 8 (2H, m)， 5. 16 (2H, s) , 6. 91 (1H, dd, J-2. 6, 8. 4Hz) , 7. 08 (1H, d, J = 2. 6Hz) , 7. 12 (1H, d, J=8. 4Hz) , 7. 3-7. 75 (10H, m).
実施例 9 (化合物 9の製造） 2- (4-フエニルベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8_力 ルボン酸（200mg, 0.54mmol)、 4- [N-メチル (テトラヒドロピラン- 4-ィル）アミ ノメチル]ァニリン（131mg, 0.59画 oO、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール（80mg, 0.59mmol)、DMF(10ml)の混合物に 0。Cで卜 [3- (ジメチルアミノ）プロピル] -3-ェチ ルカルポジイミ ド塩酸塩（207mg, 1.08mmol) , トリェチルァミン（0.226ml， 1.62mmol)を加えて室温で 3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェチ ル（40ml)を加え水（5ml X 3)、飽和重曹水（5ml X 3)、飽和食塩水（5ml)で順に洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマト グラフィー（シリカゲル 15g, 酢酸ェチル）に付した。 目的画分を減圧濃縮しジィ ソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。 不溶物をジイソプロピルエーテル で洗浄後、 減圧乾燥して 2- (4-フエ二ルペンジルォキシ） -N- [4- [N-メチル -N- (テ 卜ラヒドロピラン - 4-ィル）アミノメチル]フエニル] -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシ クロヘプテン- 8-カルボキサミド （化合物 9 ) (243mg, 0.42mmol, 79%)を得た。 IR (KBr)： 1651, 1601, 1516 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.55-1.85 (4Η, m), 2.0-2.25 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.5-2.85 (5H， m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m)， 5.11 (2H, s),
6.87 (1H, dd, J=2.9, 8.0Hz), 6.94 (1H， d, J=2.9Hz), 7.10 (1H， d, J=8.0Hz),
7.2-7.7 (14H, m).
参考例 31
2-ヒドロキシ -6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル (327mg, 1.50mmol)を DMF(6ml)に溶解し炭酸カリウム（415mg, 3.00龍 ol)、 4 -フル ォロベンジルブロミド（0.206ml, 1.65minol)を加えて室温で 15時間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェチル (40ml)を加え水（5ml X 2)、飽和食塩水（5ml) で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル 15g. 酢酸ェチル /へキサン =1/25)に付した。 目的画分を減圧濃縮して 2-(4-フルォロベンジルォキシ） - 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベン ゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル（485mg, 1.49mmol, 99%)を得た。
IR (KBr)： 1707 cm—1.
Ή-NMR (CDCI3) 0 ： 1.95-2.15 (2H, m), 2.55—2.8 (4H, m), 3.82 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J=2.7， 8.2Hz). 6.92 (1H, d， J=2.7Hz), 7.0-7.15 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8.2Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.64 (1H, s).
参考例 32
2 -（4-フルォロベンジルォキシ） -6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-力 ルボン酸メチル（462mg, 1.42imnol)をメタノール（5ml)と THF(5ml)の混合溶媒に溶 解し W水酸化ナトリゥム水溶液（4.3ml)を加えて 50°Cで 2時間撹拌した。 0°Cで 1N塩酸（4.3ml)を加え減圧濃縮後、 水を加え不溶物を濾取した。 不溶物を水で洗 浄し減圧乾燥して 2-(4-フルォロベンジルォキシ） - 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシク 口ヘプテン- 8-カルボン酸（458mg)を得た。
実施例 10 (化合物 10の製造）
2 -（4-フルォロベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-力 ルボン酸（170mg, 0.54龍 ol)、 4- [N-メチル -N- (テトラヒドロピラン- 4-ィル）アミ ノメチル]ァニリン（144mg, 0.65匪 ol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール（88mg, 0.65醒 01 )、 DMF (6ml)の混合物に 0°Cで 1 - [3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3 -ェチ ルカルポジイミ ド塩酸塩（209mg, 1.09匪 ol)、 トリェチルァミン（0.228ml， 1.64MIO1)を加えて室温で 2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェチ ル（40ml)を加え飽和重曹水（10ml, 5ml X2)で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物を力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 15g, 酢酸ェチル）に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物にジイソプロピルエーテルを 加えて不溶物を濾取した。 不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥 して 2-(4-フルォロベンジルォキシ） - X-[4-[N-メチル -N- (テトラヒドロピラン - 4 -ィル）アミノメチル]フェニル] -6, 7 -ジヒドロ - 5H -べンゾシクロへプテン- 8 -力 ルポキサミド （化合物 10 ) (228mg, 0.44mmol, 81%)を得た。
IR (KBr)： 1651, 1603, 1514 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.5-1.85 (4Η, m), 2.0-2.25 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.85 (5H, m), 3.3-3.45 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 5.02 (2H, s),
6.83 (1H, dd, 1=2.7, 8.3Hz), 6.90 (1H, d, J=2.7Hz), 7.0-7.15 (2H, m)， 7.09 (1H, d， J=8.3Hz), 7.29 (1H, s). 7.31 (2H, d, J=8.5Hz), 7.35-7.45 (2H, m)，
7.55 (2H, d, J=8.5Hz), 7.59 (1H, s). 参考例 33
2-ヒドロキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル (327mg, 1.50mmoOを DMF(6ml)に溶解し炭酸カリウム（415mg, 3.00讓 1)、 2, 4 -ジ フルォ口べンジルブロミド（0.212ml, 1.65誦 ol)を加えて室温で 17時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェチル（40ml)を加え水（5ml X )、 飽和食塩水 (5ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を カラムクロマトグラフィー（シリカゲル I5g， 酢酸ェチル /へキサン =1/25)に付し た。 目的画分を減圧濃縮して 2 -（2, 4-ジフルォロベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ - 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル（500mg, I.45mmol, 97 を得た。 IR (KBr)： 1709 cm—1.
'H-匪 R (CDC13) δ： 1.95-2.1 (2Η, m), 2.55-2.8 (4H, m), 3, 82 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.75-7.0 (4H, m), 7.07 (1H, d, J=8.0Hz), 7.4-7.55 (1H, m), 7.64 (1H, s). 参考例 34
2- (2, 4-ジフルォロベンジルォキシ） -6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン - 8 -力ルボン酸メチル（477mg， 1.39删 ol)をメタノール（5ml)と THF (5ml)の混合溶媒 に溶解し 1N水酸化ナトリゥム水溶液（4.2ml)を加えて 50°Cで 1時間撹拌した。 0°C で IN塩酸（4.2ml)を加え減圧濃縮後、 水を加え不溶物を濾取した。 不溶物を水で 洗浄し減圧乾燥して 2- (2, 4-ジフルォロベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベン ゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸（436mg, 1.32删 oi, 95%)を得た。
実施例 1 1 (化合物 1 1の製造）
2-(2, 4-ジフルォロベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8 -力ルボン酸（nOmg, 0.51讓1)、 4- [N-メチル -N- (テトラヒドロピラン- 4-ィル） アミノメチル]ァニリン（136mg, 0.62imnol) 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル (83mg, 0.61翻 ol)、 DMF(6ml)の混合物に Q°Cで 卜 [3- (ジメチルァミノ）プロピ ル]- 3-ェチルカルポジイミ ド塩酸塩（197mg, 1.03删 o 、 卜リエチルァミン (0.215ml, 1.54Dimol)を加えて室温で 2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物 に酢酸ェチル（40ml)を加え飽和重曹水（10ml, 5ml X 2)で洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル 15g, 酢酸ェチル）に付した。 目的画分を減圧濃縮し残留物にジイソプロピル エーテルを加えて不溶物を濾取した。 不溶物をジィソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して 2-(2， 4-ジフルォロベンジルォキシ） - N- [4-[N-メチル - N- (テトラヒ ドロピラン- 4-ィル）アミノメチル [フエニル [-6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロへ プテン- 8-カルボキサミド （化合物 1 1) (228mg， 0.43議 ol, 83%)を得た。
IR (KBr)： 1651, 1601, 1510 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.5-1.85 (4Η, m), 2.0-2.25 (2H， m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.85 (5H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.95-4.1 (2H, m), 5.07 (2H, s),
6.75-7.0 (4H, m), 7.09 (1H, d, J=8.0Hz), 7.29 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.6Hz),
7.4-7.65 (1H, m), 7.55 (2H, d, J=8.6Hz), 7.59 (1H, s).
参考例 35
2-ヒドロキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル (327mg, 1.50mmol)を DMF(6ml)に溶解し炭酸カリウム (415mg, 3. OOmmol), 2， 6 -ジ フルォロベンジルク口リド（268mg, 1.65mmol)を加えて室温で 24時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェチル（40ml)を加え水（5ml X )、 飽和食塩水 (5ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 15g, 酢酸ェチル /へキサン =1/25)に付し た。 目的画分を減圧濃縮して 2- (2, 6-ジフルォロベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ - 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル（507mg, 1.47mmol, 98 )を得た。 IR (KBr)： 1709 cm—1.
Ή-N R (CDCI3) δ： 1.95-2.15 (2Η, m), 2.55-2.8 (4H, m), 3.82 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.85-7.0 (2H, m), 6.87 (1H, dd, 1=2.8, 8.2Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.45 (1H, m), 7.66 (1H, s).
参考例 36
2-(2, 6-ジフルォロベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン - 8 -力ルボン酸メチル（486mg, 1.41腳 ol)をメタノール（7ml)と THF (7m の混合溶媒 に溶解し 1N水酸化ナ卜リゥム水溶液 (4.4ml)を加えて 50°Cで 6時間撹拌した。 0°C で IN塩酸（4.4ml)を加え減圧濃縮後、 水を加え不溶物を濾取した。 不溶物を水で 洗浄し減圧乾燥して 2-(2， 6-ジフルォロベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベン ゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸（450mg, 1.36mmol, 97%)を得た。 実施例 1 2 (化合物 1 2の製造）
2- (2, 6-ジフルォロベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン - 8 -力ルボン酸（170mg, 0. 51mmo l) 4- [N-メチル -N- (テトラヒドロピラン- 4-ィル) アミノメチル]ァニリン（136mg, 0. 62mmo l)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール (83mg, 0. 61mmol)、 DMF (8ml)の混合物に 0°Cで 卜 [3- (ジメチルァミノ）プロピ ル] - 3-ェチルカルポジイミ ド塩酸塩（197mg, 1. 03mmol)、 卜リエチルァミン (0. 215ml, 1. 54丽 o l)を加えて室温で 3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物 に酢酸ェチル（40ml)を加え飽和重曹水（10ml, 5ml X 2)で洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル 15g, 酢酸ェチル）に付した。 目的画分を減圧濃縮し残留物を酢酸ェチル (10ml)に溶解した。 Q°Cで 4N塩化水素（酢酸ェチル溶液， 0. 5ml)を加え不溶物を濾 取した。 不溶物を酢酸ェチルで洗浄後、 減圧乾燥して 2- (2, 6-ジフルォロベンジ ルォキシ） -N- [4- [N -メチル- N- (テトラヒドロビラン- 4-ィル）アミノメチル]フェ ニル] -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボキサミド塩酸塩 (化合物 1 2 ) (255mg, 0. 45mmol, 87%)を得た。
IR (KBr)： 1651, 1597, 1522 cm—1.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1. 55-2. 2 (6Η, m) , 2. 45-2. 65 (2H, m) , 2. 59 (3H, s) , 2. 65-2. 85 (2H， m) , 3. 2-3. 6 (3H, m) , 3. 9-4. 1 (2H, m) , 4. 12 (1H, d, J = 12. 4Hz) , 4. 44 (1H, d， J = 12. 4Hz) , 5. 11 (2H, s) , 6. 93 (1H， dd， J=2. 4, 8. 1Hz) , 7. 07 (1H, d, J=2. 4Hz) , 7. 1-7. 3 (3H, m) , 7. 25 (1H, s) , 7. 45-7. 65 (1H, m) , 7. 53 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7. 82 (2H, d, J=8. 4Hz) .
参考例 3 7
2 -ヒドロキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル (327mg, 1. 50mmol)を DMF (6ml)に溶解し炭酸カリウム（415mg, 3. OOmmol) , 3， 5-ビ ス（トリフルォロメチル）ベンジルブロミ ド（0. 302ml, 1. 65mino l)を加えて室温で 17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェチル (40ml)を加え水（5ml X 2)、 飽和食塩水（5ml)で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 15g. 酢酸ェチル /へキサ ン =1/25)に付した。 目的画分を減圧濃縮し残留物にへキサンを加えて不溶物を濾 取した。 不溶物をへキサンで洗浄後、 減圧乾燥して 2-[3, 5-ビス（トリフルォロメ チル）ベンジルォキシ] -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メ チル（524mg, 1.22mmol, 81%)を得た。
IR (KBr)： 1709 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) 6： 1.95-2.15 (2Η, m), 2.55-2.7 (2H, m), 2.7-2.85 (2H, m), 3.82 (3H, s)， 5.16 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J=2.7, 8.2Hz), 6.95 (1H, d, J=2.7Hz), 7.11 (1H, d， J=8.2Hz), 7.66 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.91 (2H, s).
参考例 38
2 - [3， 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジルォキシ] -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ シクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル（494mg， 1.15mmol)をメタノール（7ml)と THF(7mI)の混合溶媒に溶解し 1N水酸化ナ卜リゥム水溶液（3.5ml)を加えて 50°Cで 4時間撹拌した。 0°Cで 1N塩酸（3.5ml)を加え減圧濃縮後、 水を加え不溶物を濾取 した。 不溶物を水で洗浄し減圧乾燥して 2- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベン ジルォキシ] -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン - 8_カルボン酸（475mg， 1. lOmmol, 96%)を得た。
実施例 1 3 (化合物 1 3の製造）
2 - [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジルォキシ] -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ シクロヘプテン- 8 カルボン酸（170mg， 0.40mmol)< 4- [N-メチル -N- (テトラヒドロ ピラン - 4-ィル）アミノメチル]ァニリン 2塩酸塩（127mg, 0.43mmol)、 卜ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル（64mg, 0.47mmol)、 DMF(8ml)の混合物に 0°Cで卜 [3- (ジメ チルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩（151mg, 0.79mmol), トリ ェチルァミン（0.275ml， 1.97πιιηο1)を加えて室温で 3日間撹拌した。反応液を減圧 濃縮し残留物に酢酸ェチル（40ml)を加え飽和重曹水（10ml, 5miX2)で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトダラ フィー（シリカゲル 15g, 酢酸ェチル）に付した。 目的画分を減圧濃縮し残留物に ジィソプ口ピルエーテルを加えて不溶物を濾取した。 不溶物をジィソプ口ピルェ —テルで洗浄後、 減圧乾燥して 2- [3.5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジルォキ シ] -N- [4- [N-メチル - N- (テトラヒドロビラン- 4-ィル）アミノメチル]フェニル] - 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボキサミ ド（化合物 1 3)(189mg, 0.30匪 ol, 76 )を得た。
IR (KBr)： 1653, 1601, 1514 cm—
Ή- MR (CDC13) δ： 1.6-1.85 (4Η, m), 2.0-2.25 (2H, m), 2.21 (3H, s)， 2.55-2.85 (5H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.95-4.1 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.85 (1H, dd J=2.7, 8.2Hz), 6.94 (1H, d, J=2.7Hz), 7.13 (1H, d, J=8.2Hz), 7.31 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.6Hz), 7.55 (2H, d J=8.6Hz), 7.60 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.91 (2H, s).
参考例 39
トリフエニルホスフィン（590mg, 2.25mmol), 4-エトキシベンジルアルコール (342mg, 2.25MIO1)、 2-ヒドロキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5H -ベンゾシクロヘプテン - 8 - カルボン酸メチル（327mg, 1.50mmol)を THF(6ml)に溶解し、 0°Cでジイソプロピル ァゾジカルボキシレート（0.439ml, 2.23mmol)の THF (2ml)溶液を加えて室温で 6 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル 50g, 酢酸ェチル /へキサン =1/25— 1/19)に付した。 目的画分を減圧濃縮し残留 物にジイソプロピルエーテルを加えて不溶物を濾取した。 不溶物をジイソプロピ ルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して 2-(4 -エトキシベンジルォキシ） -6 7-ジヒド 口- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル（308mg 0.87匪 ol, 58«を得た。 IR (KBr)： 1709 cm—1.
Ή- MR (CDC13) δ 1.42 (3Η, t, J=7. OHz), 1.95—2.1 (2H, m), 2.55—2.8 (4H, m)， 3.81 (3H, s), 4.05 (2H, q, J=7. OHz), 4.97 (2H s), 6.84 (1H, dd, J=2.7 8.3Hz), 6.91 (2H, d, J=8.7Hz), 6.92 (1H, d, J=2.7Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7Hz), 7.65 (1H, s).
参考例 40
2 -（4-エトキシベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8 -力 ルボン酸メチル（296mg 0.84讓 ol)をメタノール（4ml)と THF (4ml)の混合溶媒に溶 解し IN水酸化ナトリゥム水溶液（2.5ml)を加えて 50°Cで 4時間撹拌した。 0°Cで IN塩酸（2.5m 1)を加え減圧濃縮後、 水を加え不溶物を濾取した。 不溶物を水で洗 浄し減圧乾燥して 2-(4-エトキシベンジルォキシ） - 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシク
8-カルボン酸（283mg, 0.84mmol)を得た。 実施例 1 4 (化合物 1 4の製造）
2 -（4-ェ卜キシベンジルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-力 ルボン酸（170mg， 0.50mmol) 4- [N-メチル-: s-- (テトラヒドロピラン- 4-ィル）アミ ノメチル [ァニリン（133mg， 0.60匪 oi)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（81mg， 0.60删 ol)、 DMF (8ml)の混合物に 0°Cで卜 [3 -（ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチ ルカルポジイミ ド塩酸塩（193mg, 1.01删 ol)、 トリェチルァミン（0.21ml， 1.51顏 ol)を加えて室温で 24時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェ チル (40ml)を加え飽和重曹水（10ml, 5ml X 2)で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 15 & 酢酸ェチル）に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物にジイソプロピルエーテルを 加えて不溶物を濾取した。 不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥 して 2- (4-エトキシベンジルォキシ） -N- [4- [N-メチル (テトラヒドロピラン - 4 -ィル）アミノメチル]フエニル [-6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8 -力 ルポキサミド （化合物 1 4) (234mg, 0.43mmol, 86%)を得た。
IR (KBr)： 1651, 1601, 1514 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) δ 1.42 (3Η, t, J-7. OHz), 1.55-1.85 (4H, m), 2.0-2.25 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.85 (5H, m), 3.3-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.95—4.15 (2H, m), 4.04 (2H, q, J=7. OHz), 4.98 (2H. s), 6.84 (1H, dd, J=2.8, 8.4Hz),
6.90 (1H， d, J=2.8Hz), 6.91 (2H. d, J =8.8Hz), 7.08 (1H, d, J=8.4Hz), 7.28 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz)，
7.61 (1H, s).
参考例 4 1
3-メ トキシ- 5-ォキソ -6, 7, 8, 9-テトラヒ ドロ- 5H-ベンゾシク口ヘプテン (20.32g, 107ramol)を炭酸ジメチル（500m に溶解しナトリウムメ トキシド (28.85g, 534IM01)を加えて加熱還流下（100 ）、 6時間撹拌した。 氷冷下、 2Ν塩 酸 (320ml)を加え有機溶媒を減圧留去後、 水層を酢酸ェチル (200ml, 150ml X2)で 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラム クロマトグラフィー（シリカゲル 150g, 酢酸ェチル /へキサン =1/19)に付した。 目 的画分を減圧濃縮して 3-メ卜キシ -5-ォキソ -6， 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾ シクロヘプテン- 6-カルボン酸メチル（24. 20g, 97. 5mmol, 91%)を得た。
参考例 4 2
3 -メトキシ- 5-ォキソ -6, 7, 8， 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 6 -力 ルボン酸メチル（1079mg, 4. 35IMO 1)をジクロロメ夕ン（10ml)、 メタノール（2. 5ml) の混合溶媒に溶解し、 - 40 （内温）で水素化ホウ素ナトリウム（300mg, 7. 93腿 o l) を加えて - 15°Cから- 10°Cで 1. 5時間撹拌した。反応液を - 40°Cまで冷却し水（10ml) を加えジクロロメタン（X 3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をジクロロメタン（15ml)に溶解し 0°Cでトリエチルァミン (3. 03ml, 21. 7腿 o l)、 メタンスルホニルクロリド（0. 505ml, 6. 52mmol)を加えて室 温で 18時間撹拌した。 反応を完結させるために DBU (1. 95ml， 13. Ommo l)を加えて 室温で 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し水を加え酢酸ェチル（X 3)で抽出した。 有機層を 塩酸（X 3)、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル， 酢酸ェチル /へキサン = 1/19)に付した。 目的画分を減圧濃縮して 2-メトキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ シクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル（730mg, 3. 14丽 ol, 72%)を得た。
IR (KBr) ： 1709 cm—1.
Ή-NMR (CDCI3) δ： 1. 95-2. 1 (2Η, m) , 2. 55-2. 8 (4H, m) , 3. 80 (3H, s) , 3. 82 (3H, s) , 6. 77 (1H， dd, J = 2. 7, 8. 3Hz) , 6. 85 (1H, d, J=2. 7Hz) , 7. 06 (1H, d, J-8. 3Hz) , 7. 66 (1H, s) .
参考例 4 3
2 -メ卜キシ- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル (5. 07g, 21. 8mmo l)をジクロロメタン（100ml)に溶解し、 — 60°Cから- 70°C (内温）で 三臭化ホウ素（1M ジクロロメタン溶液， 87ml)を滴下して -70°Cから室温まで昇温 しながら 5時間撹拌した。 ジェチルエーテル、水（100ml)を順に加えジクロロメ夕 ン（100ml, 50mi X 2)で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 残留物をメタノール（150ml )に溶解し硫酸（0. 5πι1)を加えて加熱還流下 (100°C)、 24時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチル（150mOを加え飽和食 塩水（30ml X 3)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し 残留物にジイソプロピルエーテルを加えて不溶物を濾取した。 不溶物をジイソプ 口ピルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して 2-ヒドロキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ
-8 -力ルボン酸メチル（4.31g, 19.7mmol, 90 )を得た。
IR (KBr)： 1686 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.95-2.15 (2Η, m), 2.55-2.8 (4H, m), 3.82 (3H, s)， 6.71 (1H, dd， J=2.5， 8.1Hz), 6.81 (1H, d， J=2.5Hz), 7.02 (1H, d， J=8.1Hz), 7.63 (1H, s).
参考例 44
2 -ヒドロキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル (400mg, 1.83mmol)を DMF(8ml)に溶解し炭酸カリウム（507mg， 3.67龍 ol)、 シクロ へキシルメチルブロミド（0.511ml, 3.66mmol)を加えて室温で 23時間、 100°Cで 6 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に水を加え酢酸ェチル（X3)で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル 15g, 酢酸ェチル /へキサン =1/19)に付した。 目的画分を減 圧濃縮し残留物をへキサンを加えて不溶物を濾取した。 不溶物をへキサンで洗浄 後、 減圧乾燥して 2-シクロへキシルメチルォキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシク 口ヘプテン- 8-カルボン酸メチル（452mg， 1.44匪 ol, 78«を得た。
IR (KBr)： 1709 cm—1.
Ή-NMR (CDC") 0： 0.9-2.1 (13H, m), 2.55 - 2.8 (4H, m), 3.74 (2H, d, J=6.2Hz), 3.81 (3H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.5, 8.1Hz), 6.84 (1H, d, J=2.5Hz), 7.04 (1H， d, J=8.1Hz), 7.65 (1H, s).
参考例 45
2 -シクロへキシルメチルォキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8 -力 ルボン酸メチル（425mg, 1.35mmol)をメタノール（5ml)と THF (5mi)の混合溶媒に溶 解し 1 T水酸化ナトリゥム水溶液（4ml)を加えて 50°Cで 6時間撹拌した。 0°Cで 1N 塩酸（4ml)を加え減圧濃縮後、水を加え不溶物を濾取した。不溶物を水で洗浄し減 圧乾燥して 2-シクロへキシルメチルォキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプ テン- 8-カルボン酸（389mg, 1.29匪 ol, 96%)を得た。
実施例 15 (化合物 15の製造）
2 -シクロへキシルメチルォキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-力 ルボン酸（170mg, 0.57腿 ol)、 4- [N-メチル -N—- (テトラヒドロピラン- 4-ィル）アミ ノメチル]ァニリン（150mg， 0.68匪 ol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール（8½g， 0.62mmol), DMF (6ml)の混合物に 0°Cで 1-[3- (ジメチルァミノ）プロピル] - 3 -ェチ ルカルポジイミ ド塩酸塩（217mg, 1.13mmol) , トリェチルァミン（0.237ml, 1.70删 ol)を加えて室温で 4日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェチ ル（40ml)を加え飽和重曹水（lOnil, 5ml X 2)で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 15g, 酢酸エヂル）に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物を酢酸ェチル（10ml)に溶解し た。 0°Cで 4N塩化水素（酢酸ェチル溶液， 0.285ml)を加え不溶物を濾取した。 不溶 物を酢酸ェチルで洗浄後、 減圧乾燥して 2-シクロへキシルメチルォキシ -N- [4- [N -メチル -N- (テトラヒドロピラン- 4 -ィル）アミノメチル]フエニル] -6, 7 -ジヒド 口- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボキサミド塩酸塩 （化合物 1 5 ) ( 58mg, 0.48mmol, 85 )を得た。
IR (KBr)： 1651, 1601, 1522 cm—1.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 0.9—1· 4 (5Η, m), 1.5-2.2 (12H, m), 2.4-2.65 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.65-2.8 (2H, m), 3.2-3.6 (3H, m), 3.77 (2H, d, J=5.8Hz), 3.9-4.1 (2H, m), 4.12 (1H, d, J = 12.4Hz), 4.43 (1H, d, J = 12.4Hz); 6.80 (1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 6.94 (1H, d, J=2.5Hz), 7.12 (1H. d, J=8.6Hz), 7.25 (1H, s)， 7.54 (2H， d, J=8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=8.6Hz), 10.14 (1H, s).
参考例 46
トリフエニルホスフィン（1.18g, 4.50mmol), シクロへキサノール（0.468ml, 4.50mmol)、2-ヒドロキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸 メチル（327mg, 1.50MIO1)を THF(6ml)に溶解し、 0°Cでジイソプロピルァゾジカル ボキシレ一ト（0.886ml, 4.50mmol)の THF (4ml)溶液を加えて室温で 3 日間撹拌し た。反応液を減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 45g， 酢 酸ェチル /へキサン =1/25)に付した。 目的画分を減圧濃縮して 2-シクロへキシル ォキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル（434mg, 1.44麵 1, 96%)を得た。
IR (KBr)： 1709 cm—1. Ή-NMR (CDCI3) δ 1.15-2.1 (12H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.65-2.8 (2H， m), 3.81 (3H, s), 4.1-4.3 (1H, m), 6.77 (1H, dd, 1=2.7, 8.1Hz), 6.85 (1H, d, J=2.7Hz), 7.03 (1H, d, J=8.1Hz), 7.64 (1H, s).
参考例 47
2-シクロへキシルォキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン 酸メチル（412mg, 1.37mmol)をメタノール（5ml)と THF (5ml)の混合溶媒に溶解し 1N水酸化ナ卜リゥム水溶液（4. Oml)を加えて 50°Cで 6時間撹拌した。 0°Cで 1N塩 酸（4. Oml)を加え減圧濃縮後、水を加え不溶物を濾取した。不溶物を水で洗浄し減 圧乾燥して 2-シクロへキシルォキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸（388mg, 1.35匪 ol, 99%)を得た。
実施例 16 (化合物 1 6の製造）
2-シクロへキシルォキシ -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン 酸（170mg, 0.59mmol)、 4- [N-メチル (テトラヒドロピラン- 4-ィル）アミノメチ ル]ァニリン（157mg， 0.71匪 ol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール（96mg, 0.71聽 ol)、 DMF (8ml)の混合物に 0°Cで卜 [3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチ ルカルポジイミ ド塩酸塩（228mg, 1.19廳 ol)、 トリェチルァミン（0.248ml， 1.78mmol)を加えて室温で 24時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェ チル（40ml)を加え飽和重曹水（10ml, 5mi X2)で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 15g， 酢酸ェチル）に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物にジイソプロピルエーテルを 加えて不溶物を濾取した。 不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥 して 2-シクロへキシルォキシ -N- [4- [\-メチル (テトラヒドロピラン- 4-ィル） アミノメチル]フエ二ル]- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボキサ ミド (化合物 1 6 ) (248mg, 0.51國1. 85%)を得た。
IR (KBr)： 1651, 1601, 1514 cm-1.
'H-NMR (CDCI3) 0 ： 1.15-2.25 (16H, m). 2.21 (3H, s)， 2.5-2.85 (5H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.95-4. I (2H, m), 4.1-4.3 (1H, m)， 6.77 (1H, dd, J-2.7, 8.2Hz), 6.85 (1H, d, J=2.7Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2Hz), 7.29 (1H, s), 7.31 (2H, d, 8.4Hz), 7.55 (2H. d, J=8.4Hz), 7.60 (1H, s). 参考例 48
トリフエニルホスフィン（2361mg, 9. OOmmol), 卜 iert-ブトキシカルボ二ル- 4 - ヒドロキシピペリジン（1812mg, 9.00匪 ol)、 2-ヒドロキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベン ゾシク口ヘプテン- 8-カルボン酸メチル（655mg, 3. OOmmol)を THF (15ml)に溶解し、 0°Cでジイソプロピルァゾジカルボキシレート（1.772ml， 9. OOmmol)の THF (2ml)溶 液を加えて室温で 24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物をカラムクロマト グラフィー（シリカゲル 70g, 酢酸ェチル /へキサン =1/9→1/7)に付した。 目的画 分を減圧濃縮して 2-[0- tert-ブトキシカルボニルピペリジン- 4-ィル）ォキシ] - 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル（1270mg)を得た。 IR (KBr)： 1698 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.47 (9Η, s), 1.6-2.1 (6H, m), 2.55-2.7 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.2-3.45 (2H， m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.35-4.55 (1H, m),
6.78 (1H, dd, J=2.7, 8.3Hz), 6.87 (1H, d, J=2.7Hz), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz),
7.63 (1H， s).
参考例 49
2- [(卜 tert-ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィル）ォキシ ]-6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸メチル（1245mg, 3. lOmmol)をメタノール (10ml)と THF (10ml)の混合溶媒に溶解し 1N水酸化ナトリウム水溶液（9.3ml)を加 えて室温で 23時間撹拌した。 （TCで 1N塩酸（9.3ml)を加え減圧濃縮後、 水を加え 不溶物を濾取した。 不溶物を水で洗浄し減圧乾燥して 2- [(卜 tert-ブトキシカル ボニルビペリジン- 4-ィル）ォキシ ]-6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8- カルボン酸（1150fflg, 2.97翻 ol， 96 を得た。
実施例 1 7 (化合物 17の製造）
2 - [(卜 ter卜ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィル）ォキシ ]-6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸（1088mg， 2.81mmoI), 4-[X-メチル -Ν'- (テ トラヒドロピラン- 4-ィル）アミノメチル]ァニリン塩酸塩（742mg, 3.37mmol), 1- ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（455mg， 3.37隱 ol)、 DMF (30ml)の混合物に 0°Cで 1 - [3- (ジメチルアミノ）プロピル] -3-ェチルカルボジィミ ド塩酸塩（1077mg, 5.62mmol)、 トリェチルァミン（1.174ml, 8.42腿01)を加えて室温で 3日間撹拌し た。 反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェチル（160ml)を加え飽和重曹水（40ml, 20ml X2)で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 70& 酢酸ェチル）に付した。 目的画分 を減圧濃縮し 2- [(卜 ten-ブトキシカルボニルピペリジン- 4-ィル）ォキシ] - N - [4-[N-メチル (テトラヒドロピラン- 4-ィル）アミノメチル]フエニル] - 6, 7-ジ ヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボキサミド （化合物 1 7 ) (1446mg,
2.45画 ol, 87 )を得た。
IR (KBr)： 1694, 1667' 1599, 1514 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) (5： 1. 7 (9H, s), 1.5-2.0 (8H, m), 2.0-2.25 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.5-2.85 (5H, m), 3.2-3.45 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.6-3.8 (2H, m),
3.95-4.1 (2H， m), 4.35-4.5 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=2.6, 8.2Hz), 6.85 (1H, d， J=2.6Hz), 7.07 (1H, d， J=8.2Hz), 7.29 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz), 7.61 (1H, s),
参考例 50
トリフエニルホスフィン（1.18g, 4.50mmol)、 テトラヒドロピラン- 4-オール (0.429ml, 4.50mmol)、 2-ヒドロキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン -8- カルボン酸メチル（327mg, 1.50腿 ol)を THF(lOml)に溶解し、 0°Cでジイソプロピ ルァゾジカルボキシレート（0.886ml, 4.50m )l)の THF (2ml)溶液を加えて室温で 3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル 45 & 酢酸ェチル /へキサン =1/25)に付した。目的画分を減圧濃縮して 2- [(テ トラヒドロピラン- 4-ィル）ォキシ ]-6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8 - カルボン酸メチル（427mg, 1.41minol, 94%)を得た。
IR (KBr)： 1709 cnT1.
Ή-NMR (CDCI3) 0： 1.65-1.9 (2H, m), 1.9-2.1 (4H, m), 2.55-2.7 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.5-3.65 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.9-4.05 (2H, m), 4.35-4.55 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 6.87 (1H, d, J=2.4Hz), 7.05 (1H, d, J:8.3Hz), 7.63 (1H, s).
参考例 51
2 - [(テトラヒドロピラン- 4-ィル）ォキシ ]-6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプ テン- 8-カルボン酸メチル（406mg, 1.34mmoi)をメタノール（7ml)と THF(7ml)の混 合溶媒に溶解し 1N水酸化ナトリゥム水溶液 (4. Oml)を加えて 60°Cで 5時間撹拌し た。 0°Cで 1N塩酸（4. Oml)を加え減圧濃縮後、 水を加え不溶物を濾取した。 不溶物 を水で洗浄し減圧乾燥して 2- [(テトラヒドロピラン- 4-ィル）ォキシ ]-6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボン酸（370mg, 1.28讓 ol, 96%)を得た。 実施例 18 (化合物 18の製造）
2- [(テトラヒドロピラン- 4-ィル）ォキシ ]-6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプ テン- 8-カルボン酸（nOmg, 0.59腳 ol)、 4- [Ν·-メチル -N- (テトラヒドロピラン- 4- ィル）アミノメチル]ァニリン 2 塩酸塩（190mg， 0.65mmol)、 卜ヒドロキシベンゾ トリァゾール（96mg, 0.71mmol), DMF (8ml)の混合物に 0°Cで卜 [3- (ジメチルアミ ノ）プロピル]- 3-ェチルカルポジイミド塩酸塩（226mg, 1.18mmol)、 トリェチルァ ミン（0.41 lml, 2.95匪 ol)を加えて室温で 3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残 留物に酢酸ェチル（40ml)を加え飽和重曹水（10ml， 5ml X2)で洗浄した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シ リカゲル 15g, 酢酸ェチル）に付した。 目的画分を減圧濃縮し残留物を酢酸ェチル (10ml)に溶解した。 0°Cで 4N塩化水素（酢酸ェチル溶液， 0.6ml)を加え不溶物を濾 取した。 不溶物を酢酸ェチルで洗浄後、 減圧乾燥して 2- [(テトラヒドロピラン- 4-ィル）ォキシ] -N- [4- [N-メチル- N- (テトラヒドロビラン- 4-ィル）アミノメチル] フエニル] -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン- 8-カルボキサミド塩酸塩 (化 合物 18 ) (264mg, 0.50mmol, 85 )を得た。
IR (KBr)： 1649, 1597, 1522 cm—1.
'Η—醒 R (DMS0-d6) δ： 1.45-2.2 (10Η, m), 2.45-2.65 (2H， m), 2.59 (3H, s), 2.65-2.8 (2H, m), 3.2-3.55 (5H, m), 3.75-4.1 (4H， m), 4.12 (1H, d, J-13.1Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.1Hz), 4.45-4.65 (1H. m), 6.86 (1H, dd, J=2.4, 8.1Hz)， 7.02 (1H, d, J=2.4Hz), 7.13 (1H, d, J=8.1Hz). 7.25 (1H, s), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz)， 7.82 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例 52
7—ヒドロキシ一 1, 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾチェピン —4—カルボン酸メチル （400mg) 、 4—プロポキシフエネチルアルコール (537mg) 、 トリフエニルホスフィン （782mg) の THF (10m l) 溶液に、 0 でァゾジカルボン酸ジェチル （40 %トルエン溶液） （1. 36m 1 ) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル /へキサン 1 ： 1) で分離精製し、 7— [ (4—プロポキ シフエネチル） ォキシ] — 1, 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチ ェピン一 4—カルボン酸メチル （1. 2 g) を得た。
7 - [ (4一プロボキシフエネチル） ォキシ] ー 1， 1—ジォキソ— 2， 3 - ジヒドロ— 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （1. 2 g) の THFZ メタノール （1 0Z5m l ) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （622mg) の水溶 液 （2. lm l ) を加え、 60°Cで 24時間撹拌した。 室温まで冷却後、 酢酸ェ チルで抽出した。 水層に 1 N塩酸 （10m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析 出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 無 色の結晶として 7 _ [ (4一プロポキシフエネチル） ォキシ] — 1， 1一ジォキ ソ— 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （33 Omg) を 得た。
Ή- R (200MHz, DMS0-d6) δ 0.97 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.62-1.80 (2H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 2.99 (2H， t, J=7.0 Hz), 3.63-3.70 (2H, m), 3.89 (2H, t， J=6.6 Hz), 4.28 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.23 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.72 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.8 Hz).
参考例 53
7—ヒドロキシ一 1， 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン 一 4—カルボン酸メチル（40 Omg)、 3—プロポキシベンジルアルコ一ル（4 95mg) 、 トリフエニルホスフィン （782mg) の THF (1 0m l ) 溶液 に、 0 でァゾジカルボン酸ジェチル （40 %トルエン溶液） （1. 36m l ) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマ卜グラフ ィ一 （酢酸ェチル Zへキサン 1 ： 2) で分離精製し、 7— (3—プロポキシベン ジルォキシ） 一 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン一 4 一力ルボン酸メチル （650mg) を得た。
7 - [ (3—プロポキシベンジル） ォキシ] — 1, 1ージォキソ— 2， 3—ジ ヒドロー 1一べンゾチェピン一 4_カルボン酸メチル （650mg) の THF/ メタノール （5Z2. 5m 1 ) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （622mg) の水 溶液 （2. lm l ) を加え、 60°Cで 24時間撹拌した。 室温まで冷却後、 酢酸 ェチルで抽出した。 水層に 1 N塩酸 （1 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析 出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 無 色の結晶として 7— [ (3 _プロポキシベンジル） ォキシ] 一 1， 1—ジォキソ -2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン— 4一力ルボン酸 （379mg) を得 た。
m. p. 205-206
Ή-NMR (200MHz, DMS0-dfi) 6 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.63-1.82 (2H, m), 2.87-2.93 (2H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.22 (2H, s), 6.88—6.93 (1H， m), 6.99—7.03 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.30 (1H, t， J=8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.7 Hz). 元素分析 C2,H2206S Calcd. C, 62.67 ； H, 5.51 ： Found. C, 62.35 ； H, 5.45. 参考例 54
7—ヒドロキシー 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン — 4—カルボン酸メチル（40 Omg)、 2—プロポキシベンジルアルコール（ 5 37mg) 、 トリフエニルホスフィン （782mg) の THF (10m l ) 溶液 に、 0°Cでァゾジカルボン酸ジェチル （40 %トルエン溶液） （1. 36m l) を加え、 室温で 22時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマ卜グラフ ィー （酢酸ェチル Zへキサン 1 ： 2) で分離精製し、 7— [ (2—プロポキシベ ンジル） ォキシ ] _ 1， 1ージォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン _ 4—カルボン酸メチル （0. 67 g) を得た。
7 - [ (2—プロポキシベンジル） ォキシ] 一 1， 1ージォキソー 2, 3—ジ ヒドロ一 1一べンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 67 g) の THF/ メタノール （1 0Z5m 1 ) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （622mg) の水溶 液 （2. lm l ) を加え、 60°Cで 24時間撹拌した。 室温まで冷却後、 酢酸ェ チルで抽出した。 水層に 1N塩酸 （1 5m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析 出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 淡 黄色の結晶として 7 _ [ (2—プロポキシベンジル） ォキシ] — 1, 1 _ジォキ リー 2, 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （270mg) を 得た。
m. p. 157-160 。C
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.64-1.82 (2H, m), 2.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.68 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, i, J=6.4 Hz), 5.20 (2H， s), 6.96 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.20 (1H, dd， J=8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.44 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz).
元素分析 C21H2206S Calcd. C， 62.67 ； H, 5.51 ： Found. C， 62.40 ； H, 5.38. 実施例 1 9 (化合物 19の製造）
7 - [ (4一プロボキシフエネチル） ォキシ] _ 1, 1ージォキソ—2, 3 - ジヒドロ— 1一べンゾチェピン一 4_カルボン酸 （1 8 Omg) の THF (5m 1 ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 063m l ) 及び DMF ( 1滴） を加え て 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (1 0m l ) に溶解 させ、 室温で 4— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン— 4—ィル） ァミノ メチル] ァニリン （105mg) およびトリェチルァミン （0. 1 8m l ) の T HF (2m l ) 溶液に滴下した。 室温で 5時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール/酢酸ェチル 1 ： 2) および再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結晶として N— [4一 [N —メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] ― 7 - [ (4一プロボキシフエネチル） ォキシ] — 1， 1ージォキソ— 2, 3—ジ ヒドロー 1一べンゾチェピン— 4一カルボキサミド （化合物 1 9) (1 53mg) を得た。
m. p. 157-158 °C 'Η—画 R (200MHz, CDC 13) δ 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.62-1.86 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.54-2.71 (1H, m), 2.99-3.13 (4H, m), 3.29-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.63-3.70 (2H， m), 3.90 (2H， t， J=6.6 Hz), 3.97-4.09 (2H, m), 4.19 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.84-6.95 (4H， m), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (1H， s), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.79 (1H, s)， 8.06 (1H, d, J=8.8 Hz). 元素分析 C35H42N206S Calcd. C, 67.94 ； H, 6.84； N, 4.53： Found. C, 68.13； H, 6.83 ； N， 4.49.
実施例 20 (化合物 20の製造）
7 - [ (3 _プロポキシベンジル） ォキシ] 一 1， 1ージォキソー 2, 3—ジ ヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （180mg) の THF (5ml) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 065m l) 及び DMF ( 1滴） を加えて 1 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (10m l ) に溶解させ、 室温で 4一 [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン— 4 Γル） アミノメチル] ァニリン （108mg) およびトリェチルァミン （0. 19m l ) の THF (2 m l) 溶液に滴下した。 室温で 67時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール Z酢酸ェチル 1 ： 3) および 再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結晶として N— [4— [N—メチ ル一N— (テトラヒドロピラン一 4一イリレ）アミノメチル]フエニル]一 7— [ (3 —プロポキシベンジル） ォキシ] 一 1， 1—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロ— 1一 ベンゾチェピン一 4一カルボキサミド （化合物 20) (204mg) を得た。 m. p. 197-199 °C
'Η-觀 R (200MHz, CDCU) δ 1.04 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.64—1.87 (6H, m), 2.20 (3H, s)， 2.54-2.72 (1H, m), 3.06-3.13 (2H. m), 3.29-3.45 (2H, m), 3.57 (2H， s), 3.65-3.72 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz). 3.98-4.09 (2H, m), 5.12 (2H, s),
6.85-7.07 (4H, m), 7.20 (1H, s), 7.30-7.34 (4H, tn), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz),
7.76 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz).
元素分析 C34H40 ,0fiS Calcd. C, 67.53 ： H. 6.67 ； X, 4.63： Found. C, 67.49 ； H, 6.63 ； N, 4.46. 実施例 2 1 (化合物 2 1の製造）
7- [ (2—プロポキシベンジル） ォキシ] — 1， 1ージォキソ— 2, 3—ジ ヒドロ— 1 _ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （180mg) の THF (5m l) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 065m l ) 及び DMF ( 1滴） を加えて 1 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (10m l ) に溶解させ、 室温で 4_ [N—メチル— N— （テトラヒドロピラン— 4一ィル） アミノメチル] ァニリン （108mg) およびトリェチルァミン （0. 18m l ) の THF (2 m l ) 溶液に滴下した。 室温で 2日間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール Z酢酸ェチル 1 ： 3) および再結 晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結晶として N— [4一 [N—メチル— N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミノメチル] フエニル] — 7— [ (2 —プロポキシベンジル） ォキシ] 一 1， 1ージォキソ— 2， 3—ジヒドロ— 1一 ベンゾチェピン— 4—カルポキサミド （化合物 2 1) (1 39mg) を得た。 m. p. 190-192 X：
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.03 (3H, t, 7· 3Hz)， 1.63-1.87 (6Η， m), 2.20 (3Η, s), 2.55-2.73 (1H, m), 3.09 (2H, t, 6 Hz), 3.31-3.43 (2H， m), 3.57 (2H, s), 3.68 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.98-4.10 (2H, m), 5.21 (2H, s), 6.90-7.02 (3H， m), 7.07 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.21 (1H, s), 7.28-7.41 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1H, s)， 8.08 (1H, d, J=8.4 Hz).
元素分析 C34H40N206S Calcd. C, 67.53 ； H, 6.67 ； N, 4.63 ： Found. C, 67.69 ； H, 6.65 ； , 4.53.
参考例 55
2—ヒドロキシー 5—ブロモベンジルアルコール （3. 00 g) 、 2 _ブロモ -4' —メチルァセトフエノン （3. 50 g) 及び炭酸カリウム （2. 45 g) のアセトン （50m l ) 混合液を、 80°Cで 4時間撹拌した。 室温まで冷却後、 ろ過によって固体を除き、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル /へキサン 2 ： 3→1 ： 1) で分離精製し、 無色の結晶として 2— [4 —ブロモー 2— (ヒドロキシメチル） フエノキシ] 一 1一 （4一メチルフエニル） — 1—エタノン （3. 60 g) を得た。
in. p. 125-127 で
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.44 (3Η, s), 3.43 (1Η, t, J=6.8 Hz), 4.73 (2H， d, J=6.8 Hz), 5.36 (2H, s)， 6.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.36 (3H, m), 7.45 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr) 3412, 1686, 1606, 1483, 1412, 1234, 1018, 810 cm"1
元素分析 C16H1503Br Calcd. C, 57.33 ； H, 4.51 ； Br, 23.84 ： Found. C, 57.33 ； H, 4.41 ； Br, 23.86.
参考例 56
2 - [4—ブロモー 2— (ヒドロキシメチル） フエノキシ] — 1一 （4—メチ ルフエニル） 一 1—エタノン （3. 00 g) のァセトニトリル （20m l ) 溶液 に、 室温でトリフエニルホスフィン臭化水素塩 （3. 17 g) を加え、 窒素雰囲 気下で 2日間加熱還流した。 室温まで冷却後、 ジェチルエーテルを加え生じた結 晶をろ過によって集め、 無色の結晶として臭化 [5—ブロモ_2 _ [2 - (4— メチルフエニル） 一 2—ォキソエトキシ] ベンジル] (トリフエニル） ホスホニ ゥム （5. 94 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz. CDC13) δ 2.44 (3Η, s), 4.82 (2H, s), 5.29 (2H, d, J = 14.0 Hz), 6.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.25-7.39 (4H， m), 7.52-7.81 (15H, m), 7.88 (2H, d， J=8.2 Hz).
IR (KBr) 1691, 1489, 1437, 1234, 1120, 816, 748, 717, 689, 505 cm"1 参考例 57
臭化 [5—プロモー 2— [2 - (4一メチルフエニル） _ 2—ォキソエトキシ] ベンジル] (トリフエニル） ホスホニゥム （5. 53 g) のエタノール （20m 1 ) 懸濁液に、 室温で 20 %ナトリウムエトキシドのエタノール溶液 （2. 85 g) を加え 24時間撹拌した。 反応系に水 （1 5m l ) を加えた後、 固体をろ過 によって集め、 水で洗浄した。 再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結 晶として 6—プロモー 3— (4—メチルフエニル）一 2H— 1—ベンゾピラン（2. 1 6 g) を得た。 m. p. 143 °C (dec. )
'H-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.38 (3H, s), 5.15 (2H， d, J=l.4 Hz), 6.69—6.74 (2H, m), 7.16-7.28 (4H, m), 7.33 (2H, d， J=8.4 Hz).
IR (KBr) 1479, 1217, 898, 813 cnf1
元素分析 C16H130Br Calcd. C, 63.81 ； H, 4.35 ； Br, 26.53 ： Found. C， 63.67 ； H， 4.37 ； Br, 26.50.
参考例 58
窒素雰囲気下、 6—ブロモ—3— (4—メチルフエニル） — 2H— 1 _ベンゾ ピラン （0. 5 g) の THF (1 5m l ) 溶液に、 一 78°Cで 1. 6 Mブチルリ チウム （へキサン溶液） （1. 14m 1 ) を加えた。 — 78 で 1時間撹拌した 後、 反応系にドライアイスを加え、 さらに 1時間撹拌した。 1 N塩酸 （10m l) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下濃縮して生じた結晶をろ過によって集め、 結晶をジェ チルエーテル及びへキサンで洗浄し、 無色の結晶として 3— （4一メチルフエ二 ル） — 2H— 1—べンゾピラン— 6—カルボン酸 （2 18mg) を得た。
m. p. 255 で (dec. )
'H-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.33 (3H， s), 5.27 (2H, d， J = l.0 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr) 2976, 1676, 1302, 1223, 806 cm—1
元素分析 C17H1403 Calcd. C, 76.68 ； H, 5.30 ： Found. C, 76.47 ； H， 5.37. 実施例 22 (化合物 22の製造）
3— （4一メチルフエニル） 一 2H— 1一べンゾピラン一 6 _カルボン酸 （1 3 Omg) の THF (1 0m l ) 溶液に、 室温でォキサリルクロリド （0. 07m 1) 及び DMFを 1滴加えて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (20m l ) に溶解させ、 0°Cで 4— [N—メチル— N— （テ卜ラヒドロ ピラン一 4_ィル） アミノメチル] ァニリン （1 1 8mg) 、 および卜リエチル ァミン （0. 1 5m l)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応系を激しく撹拌した 水に加えて反応を停止し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣を再結晶 （エタノール） によって精製し、 淡黄色の結晶として 3— （4一メチルフエニル） 一 N— [4— [N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] 一 2H— 1—べンゾピラン一 6—カルボキサミド （化合物 22) (162mg) を得た。
m. p. 230-235 で
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.52-1.84 (4Η, m), 2.21 (3Η, s), 2.39 (3H， s), 2.56-2.74 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.58 (2H, s)， 3.99-4.10 (2H， m), 5.26 (2H, d, J = l.6 Hz), 6.82 (1H, s)， 6.90 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.22 (2H, d， J=8.0 Hz), 7.30-7.37 (4H, m), 7.56-7.66 (4H, m), 7.72 (1H, br s).
IR (KBr) 3305, 2947, 2843, 1647, 1599, 1518, 1491, 1406, 1315, 1238, 1140, 810 cm-1
元素分析 C3。 2N2O3'0.2H20 Calcd. C, 76.31 ； H, 6.92 ； N, 5.93 ： Found. C, 76.31 ； H, 7.02 ； N, 5.88.
参考例 59
ナトリウムエトキシド （20%エタノール溶液、 22. 2 g) のトルエン （1 00m l) 溶液に 0でで、 4—ブロモベンズアルデヒド （10 g) 及びアジド酢 酸ェチル （7. 0 g) のトルエン （50m l ) 溶液を 10分以上かけて加えた。 室温で 2時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル Zへキサン 1 ： 19) で分離精製し、 黄色の油状物とし て （Z) —2—アジド— 3— (4—ブロモフエニル） 一アクリル酸ェチル （6. 24 g) を得た。
'H-圆 R (200MHz, CDC13) δ 1.40 (3Η, t. J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.83 (1H， s), 7.51 (2H， d, J=8.6 Hz). 7.69 (2H, d， J=8.6 Hz).
IR (neat) 2121, 1713, 1398, 1379, 1315. 1281, 1250, 1076, 1011, 824 CDT1 参考例 60
(Z) —2—アジドー 3— （4一ブロモフエニル） アクリル酸ェチル （6. 2 4 g) のキシレン （200m l ) 溶液を、 4時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 減圧下濃縮し、 析出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をキシレン及びへキサ ンで洗浄し、 無色の結晶として 6—プロモ— 1H—インド一ルー 2—カルボン酸 ェチル （3. 21 g) を得た。
m. p. 187-188
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.43 (3Η, t, J=7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J-7.2 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 8.78-8.97 (1H, m).
IR (KBr) 3321, 1695, 1522, 1315, 1240, 1201, 〖020, 822, 763, 733 cm—1 元素分析 cnH1002Br Calcd. C, 49.28 ； H， 3.76 ； N, 5.22 ： Found. C, 49.45 ； H, 3.63 ； , 5.06.
参考例 61
アルゴン雰囲気下、 6—ブロモ— 1 H—ィンドール一 2—カルボン酸ェチル（2.
5 g) 、 4—メチルフエニルホウ酸 （1. 39 g) 及び炭酸カリウム （2. 58 g) のトルエン Zエタノールノ水 （Θ ΟΖΘΖΘΠΙ Ι) 混合物を室温で 1時間撹 拌した。 反応系にテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0. 32 g) を加え、 18時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン 1 ： 5—1 ： 2→ 1 ： 1) 及び再 結晶 （酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 無色の結晶として 6— （4ーメチルフ ェニル） — 1H—インドールー 2—力ルボン酸ェチル （1. 92 g) を得た。 m. p. 163-165 °C
'Η-丽 R (200MHz, CDCI3) (5 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.41 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.29 (IE s)， 7.41 (1H， dd, J=8.4, 1.6 Hz), 7.51-7.61 (3H, m), 7.73 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.86-8.98 (1H, m).
IR (KBr) 3290, 1689, 1520, 1333, 1282, 1217, 820, 795 cm"1
元素分析 C18H17\02 Calcd. C, 77.40 ； H, 6, 13 ； N, 5.01 ： Found. C, 77.48 ； H, 6.21 ； , 4.89.
参考例 62
6 - (4一メチルフエニル） — 1 H—インドールー 2—力ルボン酸ェチル （0.
6 g) のエタノール ZTHF (10/1 Om l ) 混合溶液に、 室温で 2 N水酸化 ナトリウム水溶液 （5m l ) を加え 64時間撹拌した。 反応系に 1 N塩酸 （1 5 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析 出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をへキサンで洗浄し、 無色の結晶として 6 - (4—メチルフエニル） ― 1 H—インドール— 2—力ルボン酸 （5 0 9mg) を得た。
m. p. 260 °C (dec. )
Ή-NMR (200MHz, DMSO— d6) δ 2.35 (3H, s)， 7.10 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=l.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 11.81 (1H, s).
IR (KBr) 3410, 1666, 1525, 1439, 1273, 1215, 800 cm"1
元素分析 Cl6Hl3N02 Calcd. C, 76.48 ； H, 5.21 ； , 5.57 ： Found. C, 76.66 ；
H, 5.05 ； N, 5.34.
実施例 2 3 (化合物 2 3の製造）
6 - (4—メチルフエニル） 一 1 H—インド一ルー 2 _カルボン酸 （2 0 0m g) の THF ( 1 0m l ) 溶液に、 室温でォキサリルクロリド （0. 3 5m l ) 及び DMFを 1滴加えて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を TH F (2 0m l ) に溶解させ、 0°Cで 4— [N—メチル_N— （テトラヒドロピラ ン— 4 Γル） アミノメチル] ァニリン （1 9 3mg) 、 およびトリェチルアミ ン （0. 2 2m l )を加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応系を激しく撹拌した水 に加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 析出した結晶を再結晶 （ェタノ一 ル） によって精製し、 無色の結晶として 6— （4—メチルフエニル） — N— [4 一 [N—メチル一N— (テトラヒドロピラン一 4 Γル） アミノメチル] フエ二 ル] 一 1 H—インドール— 2—カルボキサミド （化合物 2 3) (9 7mg) を得 た。
m. p. 246-250 °C
Ή-NMR (200MHz. DMSO - ds) δ 1.45-1.79 (4Η, m), 2. 12 (3Η, s), 2.36 (3H, s), 2.46-2.69 (1H, m), 3.19-3.38 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.84-3.96 (2H, m), 7.24-7.46 (6H, m), 7.57 (2H, d， J=8.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.69-7.80 (3H， m)，
10.20 (1H, s)， 11.78 (1H, s).
IR (KBr) 3298, 1655, 1601, 1537, 1333, 812 cm—1
元素分析 C29H31N3O2-0.2H20 Calcd. C， 76.19 ； H, 6.92 ； N, 9.19 ： Found. C, 76.01 ； H, 6.81 ； , 9.12.
参考例 6 3
6 - (4一メチルフエニル） 一 1 H— ^ f ンドール一 2—カルボン酸ェチル （0. 9 g) の DMF ( 1 0m l ) 溶液に、 0 で水素化ナトリウム （6 0 %， 0. 1 4 g) を加え、 1 5分撹拌した。 反応系にヨウ化メチル （0. 2 2m l ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン 1 ： 4) で分離精製し、 さらに再結 晶 （酢酸ェチル /へキサン） によって、 無色の結晶として 1—メチルー 6— （4 —メチルフエニル） — 1 H Γンドール— 2—カルボン酸ェチル （0. 8 0 g) を得た。
m. p. 98-99 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.41 (3H， s), 4.12 (3H, s), 4.38 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.26-7.32 (3H, m), 7.40 (1H, dd. J=8.4, 1.4 Hz), 7.54-7.60 (3H, m), 7.71 (1H， d, J=8.4 Hz).
IR (KBr) 1705, 1504, 1400, 1223, 1153, 1084, 822, 798 cnT1
元素分析 C19H19N02 Calcd. C, 77.79 ； H, 6.53 ； X 4.77 ： Found. C, 77.99 ； H, 6.50 ； N, 4.60.
参考例 64
1—メチル— 6— （4一メチルフエニル） 一 1 H—インド一ルー 2—カルボン 酸ェチル （0. 7 g) のエタノ一ル ZTHF (2 0/ 1 Om 1 ) 混合溶液に、 室 温で 2 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 （ 1. 5m l ) を加え、 24時間撹拌した。 反 応系に 1 N塩酸 （5m l ) を加えた後、 減圧下濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をへキサンで洗浄し、 無色の結晶として 1ーメチルー 6— (4—メチルフエニル） _ 1H—インドール 一 2 _カルボン酸 （600mg) を得た。
m. p. 259 °C (dec. )
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) <5 2.36 (3H, s), 4.09 (3H, s), 7.23 (1H, s), 7.29 (2H， d, J=7.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.4, 1.4 Hz), 7.66-7.74 (3H, m), 7.80 (1H, s).
IR (KBr) 2916, 1680, 1512, 1470, 1433, 1257, 1228, 920, 820， 798 cm"1 元素分析 C17H,5N02 Calcd. C, 76.96 ； H, 5.70 ； N, 5.28 ： Found. C, 76.87 ； H, 5.76 ； , 5.22.
実施例 24 (化合物 24の製造）
1—メチルー 6— (4—メチルフエニル） 一 1 H—インドール— 2—カルボン 酸 （20 Omg) の THF (1 Om l) 溶液に、 室温でォキサリルクロリ ド （0. 20ml) 及び DMFを 1滴加えて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (30m l) に溶解させ、 0°Cで 4一 [N—メチル— N— (テトラ ヒドロピラン一 4一^ Γル） アミノメチル] ァニリン （183mg) 、 およびトリ ェチルァミン （0. 21m l) を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応系を激し く撹拌した水に加えた後、 減圧下濃縮し、 析出物をろ過によって集めた。 ェ夕ノ ール及び酢酸ェチルで洗浄し、 粗生成物を得た。 再結晶 （エタノール） によって 精製し、 無色の結晶として 1—メチル— 6 _ (4—メチルフエニル） 一 N— [4 - [N—メチル一 N— （テトラヒドロピランー4一ィル） アミノメチル] フエ二 ル] 一 1 H—インド一ルー 2—カルボキサミド （化合物 24) (298mg) を 得た。
m. p. 225-226 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.62-1.83 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.42 (3H， s), 2.56-2.75 (1H, m), 3.29-3.45 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.98-4.11 (2H， m), 4.14 (3H, s), 7.02 (1H, s), 7.26-7.36 (4H, m), 7.43 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 7.57-7.61 (5H, m), 7.71 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (1H, s).
IR (KBr) 3298, 1647, 1516, 1462, 1389, 1300, 1250, 1142, 810 cm—' 元素分析 C3。 T 302 Calcd. C， 77.06 ； H, 7.11 ； X, 8.99 ： Found. C, 76.98 ； H, 7.02 ； , 8.99.
参考例 6 5
7— （4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4 一力ルボン酸 （2 8 0mg) のメタノール （2 0m l ) /酢酸 （1 0m l ) 懸濁 液に 1 0 %パラジウム炭素 （5 0 % 含水、 7 0mg) を加えた。 水素ガスを注 入し室温で 1 7時間、 5 0°Cで 3時間攪拌後、 触媒をろ去した。 ろ液を濃縮し、 さらに酢酸ェチルダへキサンより再結晶し、 7— （4一メチルフエニル） — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1—ベンゾォキセピン— 4 _カルボン酸 （ 1 8 7m g) を無色結晶として得た。
m. p. 182-184°C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ ： 2.2-2.3 (2H, m), 2.38 (3H, s)， 2.7-2.85 (1H, m), 3.05-3.3 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.3-4.4 (1H， m), 7.04 (1H, d, J = 8.6), 7.22 (2H, d, J = 8.2), 7.3-7.4 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.4).
IR (KBr) 1692, 1491, 1310, 1250, 1227, 1051, 964, 814cm"1
元素分析 Cl8H1803 Calcd. C, 76.57; H, 6.43: Found. C, 76.48; H, 6.30.
実施例 2 5 (化合物 2 5の製造）
7 - (4一メチルフエニル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 _ベンゾォ キセピン一 4一力ルボン酸 （1 4 1mg) 、 4— [N—メチル一 N— （テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （1 1 Omg) の DMF (4m 1 ) 溶液に氷冷下、 シァノりん酸ジェチル （0。 0 8m l ) 、 トリェチルァミン (0. 0 8m l ) を加えた。 0°Cで 3 0分間、 室温で 8時間攪拌後、 氷冷下、 重 曹水を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 食塩水で洗浄した。 抽出液を乾燥後 （無水 硫酸マグネシウム） 、 減圧下に濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチルダへキサン =4/ 1) により精製し、 さらに酢酸ェチル / へキサンより再結晶し、 N— [4 - [ (N—メチルー N— （テ卜ラヒドロピラン —4一ィル） ] アミノメチル] フエニル] — 7— （4一メチルフエニル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4一カルボアミド （化合物 2 5) (43m g) を無色結晶として得た。
m. p. 172-174°C Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.4-2.0 (4H. m), 2.15-2. 5 (2H, m), 2.38 (6H, s)， 2.65-2.85 (1H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.2-3.4 (3H, m), 3.7-3.9 (3H, m), 3.9—4.1 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.8), 7.22 (2H, d, J ： 8.2), 7.3-7.5 (5H, m), 7.6-7.75 (2H， m).
IR (KBr) 1665, 1609, 1541, 1491, 1418, 1252, 1061, 818cm"1
参考例 6 6
濃硫酸 （3 0m l ) に 1, 4一ジブロモベンゼン （2 5 g) を加え溶解した。 次いで、 氷冷下、 濃硫酸 （3 0m l ) / 硝酸 （8. 9m l ) の混合液を滴下した。 室温で 1 4時間後、 氷水に注ぎ、 炭酸カリウムを加え、 酢酸ェチルより抽出した 重曹水、 食塩水で順次洗浄し、 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム）、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン） により精製し、
1, 4—ジブ口モー 2—二トロベンゼン （1 3. 3 g) を淡黄色結晶として得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ ： 7.56 (dd， 1H， J = 2.2, 8.6), 7.62 (d, 1H， J = 8.6),
7.99 (d, 1H, J = 1.1、 .
IR (KBr) 1537, 1458, 1352, I034cnf'.
参考例 6 7
1, 4一ジブ口モー 2—二トロベンゼン （5. 4 g) の THF (3 0 0m l ) に液化窒素 Zジェチルエーテル浴で一 1 0 0°Cに冷却下フエニルリチウム （1 1. 7m l ) を滴下した。 3 0分間撹拌後、 DMF (5. 9m l ) を滴下し、 ドライ アイス /アセトン浴に変え、 1時間撹拌した。 1 N硫酸 （40m l ) を加え、 酢 酸ェチルより抽出した。 食塩水で洗浄し、 乾燥後 （無水硫酸マグネシウム）、 濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルダへキサン = 1/8) により精製し、 4一ジブロモ— 2—ニトロべンズアルデヒド （3. 5 3 g) を茶色固体として得た。
'Η-腿 R (200MHz, CDC δ ： 7.85 (d， 1H. J = 8· 2), 7.94 (dd, 1H, J = 1.8, 8.2),
8.27 (d, 1H, J = 1.8), 10.39 (s, 1H).
IR (KBr) 1699, 1595, 1559, 1534, 1346. 1190, 878, 820cnT'
参考例 6 8
4 _ジブ口モー 2—二トロべンズアルデヒド （1。 8 9 g) に 4—メチルフエ ニルほう酸（1. 2 3 g) 、 2M炭酸カリウム溶液（1 0m 1 ) 、 エタノール（1 Om l ) 、 トルエン （3 0m l ) を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹 拌後、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （3 8 0mg) を加え一晩 還流した。酢酸ェチルより抽出し、水、食塩水で順次洗浄し、抽出液を乾燥後 （無 水硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン = 1/9) により精製し、 4— (4一メチルフエニル） 一 2—ニトロべンズアルデヒド （1. 1 7 g) を淡茶色粉末として得た。
Ή-N R (200MHz, CDC13) δ ： 2.44 (s, 3H), 7.33 (d, 2H, J = 8.4), 7.57 (d, 2H, J = 8.4), 7.96 (dd, 1H, J = 1.6, 8.2), 8.04 (d, 1H, J = 8.2), 8.29 (d, 1H, J = 1.6), 10.44 (s, 1H).
IR (KBr) 1696, 1609, 1534, 1520, 1350, 1188, 814cm—1
参考例 6 9
4— (4一メチルフエニル） — 2—二トロべンズアルデヒド （5 9 0mg) の THF (50m l ) 溶液に亜ニチオン酸ナトリウム （2. 6 6 g) Z水 （2 5m 1 ) 溶液を加えた。 室温で 1 0分間撹拌後、 酢酸ェチルより抽出し、 食塩水で洗 浄した。抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム）、濃縮し、 2—アミノー 4一（4 —メチルフエニル） ベンズアルデヒド （0. 2 6 g) を淡茶色粉末として得た。 Ή-NMR (200MHz, CDCI3) δ 2.41 (s, 3H), 5.8—6.4 (br, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 1.6), 6.98 (dd, 1H, J = 1.6, 8.2), 7.26 (d, 2H, J = 8.2), 7.45-7.6 (m, 3H), 9.89 (s, 1H).
IR (KBr) 1671, 1620, 1591, 1539, 1393, 1208, 1192, 795cm"1
参考例 7 0
2—ァミノ _4一 （4—メチルフエニル） ベンズアルデヒド （0. 2 3 g) 、 ピルビン酸（1 9 2mg) のメタノール（2 Om 1 )溶液に水酸化ナトリウム （3 49mg) Zメタノール （2 Om 1 ) 溶液を加えた。 5 0— 6 0 で 9時間撹拌 後、 濃縮した。 水で抽出し、 ジェチルエーテルで 2回洗浄し、 水層に 1 N塩酸を 加え PH 1— 2とした。 酢酸ェチルより抽出し、 食塩水で洗浄した。 抽出液を乾 燥後 （無水硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル /メタノール = 4/1) により精製し、 4一 （4—メチルフ ェニル） キノリン一 2—カルボン酸 （1 17mg) をオレンジ色粉末として得た Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ ： 2.40 (s, 3H), 7.37 (d, 2H, J = 8.2), 7.80 (d， 2H, J = 8.2), 8.0-8.2 (m, 3H)， 8.39 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 8.0).
IR (KBr) 1620, 1555, 1454, 1404, 1173, 816cm-'
実施例 26 (化合物 26の製造）
4— (4—メチルフエニル） キノリン—2—カルボン酸 （l O Omg) の TH F (5m l) 溶液に氷冷下、 DMF ( 1滴） 、 塩化ォキサリル （0. 04ml) を加え、 0°Cで 30分間撹拌した。 一方、 4_ [N—メチルー N— (テトラヒド 口ピラン一 4一ィル） アミノメチル] ァニリン （92mg) の THF (5ml) 溶液に氷冷下、 トリェチルァミン （0. 33m l) 、 次いで上記調整した酸クロ 溶液を加え、 室温で 1時間攪拌した。 氷冷下、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 食塩水で洗浄し、 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム） 、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zメタノール -9Z1) に より精製し、さらに酢酸ェチル Zジェチルエーテルより再結晶し、 N— [4一 [ (N 一メチル一N— （テトラヒドロピラン— 4—ィル） ] アミノメチル] フエニル] - 7 - (4—メチルフエニル） キノリン— 2—力ルポアミド （化合物 26) (2 7mg) を無色結晶として得た。
m. p. 148-150°C
Ή-NMR (200MHz, CD30D) δ ： 1.6-1.9 On, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.9-4.1 (m, 2H), 7.35 (d,
2H, J = 7.8), 7.39 (d, 2H, J = 7.8), 7.74 (d, 2H, J = 7.8), 7.85 (d, 2H, J
= 7.8), 7.95-8.05 (m, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.8), 8.26 (d, 1H, J = 8.2),
8.45-8.5 (m, 1H), 8.51 (d, 1H. J = 8.2).
IR (KBr) 1678. 1522, 1497, 1410, 812cm"'
元素分析 C3。H31N'3O2'0.2H20 Calcd. C, 76.80; H, 6.75: N, 8.96: Found. C, 76.84;
H, 6.59; N, 8.86.
実施例 27 (化合物 27の製造）
3 - (4—メチルフエニル） 一 2H— 1—ベンゾピラン一 6—力ルボン酸 （1
5 Omg) の THF (10m l ) 溶液に、 室温でォキサリルクロリ ド （0. 07 m l ) を加え、 弓 Iき続き DMFを 1滴加えて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去 した後、 残渣を THF (20m l ) に溶解させ、 0 で1 _ (4—ァミノべンジ ル） ホスホリナン一 1一才キシド （1 38mg) 、 およびトリェチルァミン （0. 16m l)を加え、室温で 4時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反 応を停止し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣を再結晶 （エタノール） によって精製 し、 淡黄色の結晶として 3— （4—メチルフエニル） 一 N— (4—ペンタメチレ ンホスホリルメチルフエニル） 一 2H— 1—べンゾピラン— 6—カルボキサミド (化合物 27) (204mg) を得た。
m. p. 235 。C (dec. )
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.40-2.16 (10H, m), 2.39 (3H, s), 3.15 (2H, d, J = 13.6 Hz), 5.25 (2H, d, J = l.4 Hz), 6.82 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.18- 7.29 (4H, m), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.62-7.70 (4H, m), 8.21-8.32 (1H， i). IR (KBr) 3226， 1645, 1603, 1541, 1514, 1491, 1410, 1329, 1201, 1165, 1134, 837 cm"1
元素分析 C29H30 03P-0.3H20 Calcd. C, 73.03 ； H, 6.47 ； N, 2.94 ： Found. C,
73.07 ； H, 6.57 ； N, 2.87.
実施例 28 (化合物 28の製造）
3 - (4一メチルフエニル） — N— [4一 [N—メチル—N— (テトラヒドロ ピラン一 4 Γル） アミノメチル] フエニル] — 2H— 1—べンゾピラン一 6— カルボキサミド （80mg) の DMF (30m l ) 溶液に、 室温でヨウ化メチル (0. 04m l ) を加え、 3日間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェ チルを加えて生じた結晶をろ過によって集め、 淡黄色の結晶としてヨウ化— N,
N—ジメチル—N— [4— [ [3— （4—メチルフエニル） — 2H— 1—べンゾ ピラン一 6—カルボニル] ァミノ] ベンジル] 一 4ーテトラヒドロビラ二ルアン モニゥム （化合物 28) (87mg) を得た。
m. p. 215-218 。C
Ή-N'MR (200MHz. DMS0-dfi) δ 1.75-2.00 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m). 2.34 (3H, s), 2.89 (6H, s), 3.26-3.43 (2H, m). 3.49—3.68 (1H, m). 4.01-4.12 (2H, m), 4.47 (2H, s), 5.29 (2H, d， J = l.0 Hz), 6.96 (1H, d， J=8.0 Hz), 7.10 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.48-7.57 (4H, m), 7.75-7.80 (2H， m), 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.34 (1H， s).
IR (KBr) 3273, 1647, 1597, 1524, 1493, 1323, 810 cm"1
元素分析 C31H35N203I-1.2H20 Calcd. C, 58.90 ； H, 5.96 ； N, 4.43 ： Found. C, 58.85 ； H, 5.66 ； N, 4.48.
参考例 7 1
氷冷下硫酸 （2 8m l ) を酢酸 （42m l ) 中に滴下し、 ついで N_ (2— （4 一ブロモフエニル） ェチル） トリフルォロアセトアミド （7. 8 g) とパラホル ムアミド （1. 2 7 g) を加え、 窒素雰囲気下、 一晩撹拌した。 反応液を氷水中 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 7 _ブロモ _ 2—トリフルォロアセチル— 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリン （8. 1 g) 無色オイルとして得た。
'H-NMR(<5 ppm, CDC13) 2.87-2.94 (2H， m), 3.81-3.91 (2H， m), 4.72 (0.7H, s), 4.77 (1.3H, s), 7.02-7.09 (1H, m), 7.27-7.37 (2H, m).
IR(neat) v： 2907, 1696cm .
参考例 7 2
7—ブロモ— 2—トリフルォロアセチル— 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソ キノリン （8. 1 g) 、 4一メチルフエニルほう酸 （3. 9 g) 、 2M炭酸カリ ゥム水溶液 （40m l ) 、 エタノール （40m l ) にトルエン （1 0 0m l ) を 加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌した。 テ卜ラキストリフエニルホ スフインパラジウム （1. 2 6 g) を加え、 アルゴン雰囲気下、 4. 5時間還流 した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣にメタノール （2 0 0m 1 ) 、 2 M炭酸カリウム水溶液 （5 0m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 濃縮 後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 1 N塩酸で逆抽出した。 水層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を用いてアル力リ性とした後、 食塩で飽和し酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾 燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 7— (4—メチルフエニル） 一 1， 2， 3， 4 —テトラヒドロイソキノリン （4. 2 g) を無色結晶として得た。
'H-NMR(0 ppm, CDC13) 2.39 (3H, s), 2.83 (I.5H, t, J=6.0Hz), 2.91-2.93 (1H, m), 3.17 (1.5H, t, J=6.0Hz)， 3.33 (0.5H, s), 3.82 (0.5H, s), 4.08 (1.5H, s), 7. 13-7.25 (4H, m), 7.36 (1H, dd, J=l.8, 7.8), 7.44-7.49 (2H , m).
IR(KBr) レ ： 2919， 1427cm"1.
Anal, calcd. for C16H17N-0. 1H20: C, 85.37; H, 7.70； N, 6.22. Found C, 85.34; H, 7.57; N, 6.10.
参考例 7 3
4— (クロロメチル） フエ二ルイソシアナート （0. 3 8 g) のテトラヒドロ フラン溶液を 7— （4—メチルフエニル） 一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロイソ キノリン （0. 5 g) のテトラヒドロフラン溶液中に氷冷下滴下した。 1時間撹 拌後、 溶媒を留去し、 4一 (7 - (4一メチルフエニル） 一 1 , 2, 3， 4ーテ トラヒドロイソキノリン一 2—ィルカルボニルァミノ） ベンジルクロリド （0. 8 2 g) を無色結晶として得た。
'H-NMR(5 ppm, CDC13) 2.40 (3H, s), 2.98 (2H t, J=5.8Hz), 3.77 (2H, t, J=6.1Hz), 4.57 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.48 (1H, br), 7.23-7.30 (4H, m), 7.34-7.49 (7H, m).
IR(KBr) v： 3303, 3023, 1645cm—'.
Anal, calcd. for C24H23Cl ,0-0.2H,0: C, 73.07; H, 5.98; N, 7.10. Found C, 73.04; H, 5.86; N, 7.10.
参考例 Ί 4
氷冷下、 塩化ォキサリル （0. 4m 1 ) を 4一ブロモメチルフエニル酢酸 （0. 5 2 g) のジクロロメタン （4m l ) 懸濁液に加えた。 ついでジメチルホルムァ ミド （触媒量） を加え、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣のテトラヒ ドロフラン溶液を 7— （4—メチルフエニル） 一 1， 2， 3， 4—テ卜ラヒドロ イソキノリン （0. 5 g) とジイソプロピルェチルァミン （0. 5m l ) のテト ラヒドロフラン溶液中に氷冷下滴下した。 室温で 3 0分間撹拌後、 酢酸ェチルを 加え、 沈殿物をろ去した。 ろ液を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 2— （4一ブロモメチルフエニル ァセチル） — 7— (4—メチルフエニル） — 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソ キノリン （0. 7 g) を淡黄色オイルとして得た。
'H-NMR(5 ppm, CDC13) 2.39 (3H, s), 2.75 (1.1H, t, J=5.9Hz), 2.89 (0.9H， t, J=6.0Hz), 3.69 (1.1H, t, J=5.9Hz), 3.82 (2H, s), 3.88 (0.9H, t, J=6. OHz),
4.44-4.57 (2H, m), 4.66 (0.9H, s)， 4.82 (1.1H, s), 7.13-7.47 (11H, m).
IR(neat) v： 3023, 2922, 1642cm-'.
実施例 2 9 (化合物 2 9の製造）
4 - (7 - (4一メチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノ リン— 2—ィルカルボニルァミノ） ベンジルクロリ ド （0. 2 g) 、 1一メチル ピぺリジン （0. 1 9m l ) をジメチルホルムアミド （5m l ) に溶かし、 窒素 雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルを加え析出物をろ取 した。 エタノールから再結晶し、 塩化 1ーメチルー 1— (4一 ( (7 - (4ーメ チルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 2—^ Γル） カル ボニルァミノ） ベンジル） ピベリジニゥム （化合物 2 9) (0. 2 3 g) を無色 結晶として得た。
m 179-180°C(dec. ).
'H-N R(<5 ppm, DMS0-d6) 1.45-1.65 (2H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.86-2.92 (5H, m), 3.24-3.32 (4H, m), 3.76 (2H, t, J=5.9Hz), 4.48 (2H, s), 4.73 (2H, s), 7.25-7.29 (3H, m)， 7.38-7.49 (4H, m), 7.55 (2H, d, J=8.2Hz), 7.65 (2H, d, J=8.6Hz), 8.91 (1H， br).
IR(KBr) v： 3364, 3285, 2948, 1663cr'.
Anal, calcd. for C30H36C 1 N30 · H20 : C, 70.92; H, 7.54; , 8.27. Found C, 70.97; H, 7.80; , 8.03.
実施例 3 0 (化合物 3 0の製造）
4一 (7 - (4—メチルフエニル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 2—ィルカルボニルァミノ） ベンジルクロリ ド （0. 2 g) 、 1一ェチル ピぺリジン （0. 2 1m l ) をジメチルホルムアミド （5m l ) に溶かし、 窒素 雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルを加え析出物をろ取 し、 塩化 1—ェチル— 1 _ (4 _ ( (7— （4—メチルフエニル） 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 2—ィル） カルボニルァミノ） ベンジル） ピぺ リジニゥム （化合物 0) (0. 24 g) を淡赤色アモルファスとして得た。
'H-NMR(<5 ppm, DMS0-d6) 1.33 (3H, t, 1=7.2Hz), 1.40-1.65 (2H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=5.6Hz), 3.10—3.33 (6H， m), 3.76 (2H， t, J=5.6Hz), 4.45 (2H, s)， 4.73 (2H, s), 7.24-7.29 (3H, m), 7.35-7.48 (4H, m), 7.55 (2H, d, J=8.2Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4Hz), 8.91 (1H, br).
IR(KBr) δ： 3236, 2948, 1651cm-'.
Anal, calcd. for C31H38C1N30'0.8H20: C, 71.81 ; H, 7.70; N, 8.10. Found C, 71.87; H, 7.79; N, 7.91.
実施例 3 1 (化合物 3 1の製造）
2 - (4—ブロモメチルフエ二ルァセチル） — Ί一 (4—メチルフエニル） ― 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン （0. 2 g) 、 1ーメチルピベリジ ン （0. 1 7m l ) をジメチルホルムアミド （5m l ) に溶かし、 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルを加え析出物をろ取した。 エタ ノールに溶かし溶媒を留去し、 臭化 1ーメチルー 1 _ (4— ( (7 - (4—メチ ルフエニル） _ 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 2—ィル） カルボ ニルメチル） ベンジル） ピベリジニゥム （化合物 3 1 ) (0. 24 g) を無色ァ モルファスとして得た。
'H-NMR(6 ppm, DMS0 - d6) 1.40-1.70 (2H, m), 1.78-1.91 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.77-2.88 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.21-3.27 (4H， m), 3.69-3.82 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.53 (2H, d, J=8.0Hz), 4.76 (2H, d, J=20.8Hz), 7.20-7.30 (3H, in), 7.39-7.56 (8H， m).
IR(KBr) v： 3345, 2942, 1636cm"'.
Anal, calcd. for C3,H37BrN,0-0.5H,0： C, 68.63; H, 7.06; N, 5. 16. Found C, 68.54;
H, 7.06; N, 4.95.
実施例 3 2 (化合物 3 2の製造）
2 - (4_ブロモメチルフエ二ルァセチル） 一 7— （4一メチルフエニル） 一
I, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン （0. 2 g) 、 1ーェチルビベリジ ン （0. 19m l) をジメチルホルムアミド （5m l ) に溶かし、 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルを加え析出物をろ取した。 エタ ノールに溶かし溶媒を留去し、 臭化 1一ェチル— 1— (4一 ( (7 - (4ーメチ ルフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 2—ィル） 力ルポ ニルメチル） ベンジル） ピベリジニゥム （化合物 32) (0. 23 g) を無色ァ モルファスとして得た。
-賺（(5画, D S0-d6) 1.34 (3H, t, J=7.2Hz), 1.40-1.65 (2H, m), 1.75-1.90 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.20-3.33 (6H， m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.49 (2H, d, J=8.4Hz), 4.76 (2H, d, J=22.0Hz), 7.23-7.27 (3H， m), 7.40-7.56 (8H, m).
IR(KBr) v： 3353, 2942, 1638cm"1.
Anal, calcd. for C32H39BrN20-0.5H20: C, 69.06; H, 7.24; N, 5.03. Found C, 68.82; H, 7.38; N, 4.78.
参考例 75
4ーメトキシベンジルァミン （4. 12 g) とテトラヒドロー 4H—ピラン一 4—オン （3. 00 g) の 1, 2—ジクロロェ夕ン （5 Om 1 ) 溶液にトリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム （6. 99 g) を加えた。 室温で 2時間攪拌後、 37%ホルマリン （2. 5m l ) 溶液、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (6. 99 g) を加えた。 さらに 1時間攪拌後、 重曹水を加え、 ジクロロメタン で抽出した。 食塩水で洗浄し、 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム） 、 減圧 下に濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） に より精製し、 N—メチルー N— （テ卜ラヒドロピラン一 4—ィル） 一4—メ卜キ シベンジルァミン （3. 56 g) を淡黄色油状物として得た。
'H -匪 R (200MHz, CDC13) δ ： 1.6—1.8 (4Η, m), 2.19 (3H， s)， 2.55-2.75 (1H, m), 3.37 (2H, dt, J = 3.0, 11.2), 3.53 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.0-4.1 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6), 7.22 (2H, d， J = 8.6).
IR (KBr) 1613, 1510, 1456, 1300, 1246, 1173, 1142, 1038cr'
参考例 76
N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） 一 4ーメトキシベンジル ァミン （2. 1 9 g) のジクロロメタン （20m l ) 溶液に一 78 で三臭化ホ ゥ素のジクロロメタン溶液（1 1m l ) を加えた。 — 78 °Cからゆつくりと室温 まで昇温して 2時間攪拌後、 再び— 78 で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 (5m l ) を追加し、 さらに室温で 30分間攪拌した。 氷冷下、 重曹水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、減圧下に濃縮した。 1 N 塩酸とジェチルエーテルを加 え、 水層を抽出した。 抽出液に炭酸ナトリウムを加え PH8に調整した後、 酢酸 ェチルで抽出した。 食塩水で洗浄し、 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム） 、 減圧下に濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /メタノール） により精製し、 N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィ ル） 一 4ーヒドロキシベンジルァミン （206mg) を淡黄色油状物として得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.6-1.8 (4Η, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.37 (2H, dt, J = 2.8, 11.2), 3.54 (2H, s), 4.0-4.1 (2H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.6), 7.17 (2H, d, J = 8.6).
IR (KBr) 1613， 1520, 1458, 1246cm"1
参考例 77
7— （4一メチルフエニル） 一2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾォキセピン— 4 一力ルボン酸 （841mg) とトリエチルァミン （0. 42m l ) の THF (1 5m l ) 溶液に— 5 °Cでクロ口炭酸ェチル （0， 29m l ) /THF (2m l ) 溶液を滴下した。 一 5°Cで 30分間攪拌後、 不溶物をろ去した。 ろ液に氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （284mg) Z水 （6m l ) 溶液を滴下した。 室温で 1. 5時間攪拌後、 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水、 1 N水酸化ナ トリウム、 水、 食塩水で順次洗浄し、 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム） 、 減圧下に濃縮した。 酢酸ェチル /ジェチルエーテル Zへキサンより再結晶し、 4 —ヒドロキシメチル— 7— (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ一 1—ベ ンゾォキセピン （708mg) を無色結晶として得た。
m. p. 91-92°C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ :2.39 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 4.8), 4.25 (2H, s), 4.30 (2H, t. J = 4.8), 6.46 (1H， s), 7.00 (1H, d, J ： 8.4), 7.23 (2H, d, J = 8.2), 7.3-7.5 (4H, m). IR (KBr) 1497, 1331, 1265, 1231, 1125, 1040, 1028, 918, 901, 806cm-' 元素分析 C18Hl802 Calcd. C, 81.17; H, 6.81: Found. C, 81.29; H, 6.88.
実施例 3 3 (化合物 3 3の製造）
4ーヒドロキシメチルー 7— （4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ _ 1 —ベンゾォキセピン （8 9mg) 、 N—メチルー N— (テトラヒドロピランー4 一^ Γル） 一 4ーヒドロキシベンジルァミン （9 2mg) とトリブチルホスフィン (0. 1 3m l ) に氷冷下、 1， 1一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン （1 2 9mg) を加えた。 0°Cで 1 0分間、 室温で 1時間攪拌後、 不溶物をろ去した。 酢酸ェチルで抽出し、 食塩水で 2回洗浄した。 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネ シゥム） 、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチルダへキサン =4/ 1) により精製し、 さらに酢酸ェチル Zへキサンより 再結晶し、 4_ [4- [ (N—メチル— N— (テトラヒドロピランー4一ィル） アミノメチル] フエノキシメチル] — 7— (4—メチルフエニル） — 2， 3—ジ ヒドロ— 1 _ベンゾォキセピン （化合物 3 3) (45mg) を無色結晶として得 た。
m. p. 135-136°C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 ： 1.6-1.8 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 2.75-2.8 (2H, m), 3.36 (2H， dt， J = 2.8, 11.2), 3.53 (2H, s), 4.0—4, 1 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 4.6), 4.61 (2H, s), 6.55 (1H， s)， 6.91 (2H, d, J 8.8), 7.00 (1H, d, J = 8.0), 7.2-7.3 (4H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.2).
IR (KBr) 1508, 1493, 1235, 1161, 1003, 816cm—1
元素分析 C31H35N02'H20 Calcd. C, 78.95; H, 7.91; N, 2.97: Found. C, 78.83; H, 7.55; N, 2.88.
参考例 7 8
4ーヒドロキシメチル _ 7— (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 —ベンゾォキセピン （3 2 Omg) の ジクロロメタン （1 0m l ) 溶液にトリフ ェニルホスフィン （ 3 7 8mg) 、 四臭化炭素 （ 5 9 7mg) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 トリフエニルホスフィン （1 5 7mg) 、 四臭化炭素 （249m g) を追加し、 さらに室温で 3 0分間攪拌後、 氷冷下、 重曹水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 食塩水で洗浄し、 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム） 、 減 圧下に濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Z へキサン = 1/9) により精製し、 さらにジェチルエーテル Zへキサンで洗浄し、 4—ブロモメチル一 7— (4—メチルフエニル） _ 2， 3—ジヒドロ— 1—ベン ゾォキセピン （2 86mg) を白色粉末として得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.39 (3Η, s), 2.85 (2H, t, J = 4.6), 4.20 (2H， s), 4.30 (2H, t， J = 4.6), 6.59 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.8), 7.23 (2H, d, J = 8.2), 7.3-7.4 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.2).
IR (KBr) 1493， 1265, 1236, 1196, 912, 808cm一'
参考例 7 9
4 - [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン _ 4 _ィル） アミノメチル] ァ 二リン （5 5 1mg) の THF (50m l ) 溶液に卜リエチルアミン （0. 42 m l ) 、 無水酢酸 （0. 2 6m l ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 THFを留 去し、酢酸ェチルで抽出した。重曹水、食塩水で順次洗浄し、抽出液を乾燥後 （無 水硫酸マグネシウム） 、 減圧下に濃縮した。 残留物を酢酸ェチル Zへキサンより 再結晶し、 N— [4— [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン— 4一ィル） ァ ミノメチル] フエニル] ァセ夕ミド （47 2mg) を淡黄色結晶として得た。 m. p. 105-106°C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.6-1.8 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.55-2.7 (1H, m), 3.36 (2H, dt, J = 3.2, 11.4), 3.55 (2H, s), 3.95-4.1 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, br), 7.27 (2H, d, J = 8.8)， 7.44 (2H, d, J = 8.8).
IR (KBr) 1665, 1601, 1537, 1408, 1316, 1140, 1009， 839cm"1
元素分析 C15H22 202 Calcd. C, 68.67; H, 8.45; N, 10.68: Found. C, 68.56; H, 8.38; N, 10.76.
実施例 34 (化合物 9 1の製造）
N- [4一 [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチ ル] フエニル] ァセ夕ミド （2 2 7mg) の DMF (4m l ) 溶液に氷冷下、 水 素化ナトリウム （36mg) を加えた。 室温で 2 0分間攪拌後、 氷冷下、 4ーブ ロモメチル— 7— （4—メチルフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾォキ セピン （285mg) を加えた。 室温で 1時間攪拌後、 氷冷下、 水を加えた。 塩 折し、酢酸ェチル ZTHFで抽出した。抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム） 、 減圧下に濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /メタノール =40/1) により精製し、 ジイソプロピルエーテル /へキサンを 加えて粉末化した。 ろ取し、 ジイソプロピルエーテルで洗浄し、 N— [4— [ (N —メチル— N— （テトラヒドロピラン一4—ィル） アミノメチル] フエニル] ― N- [ [7 - (4一メチルフエニル） _2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾォキセピ ンー4一ィル] メチル] ァセ夕ミド （化合物 9 1) (209mg) を淡黄ァモル ファスとして得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ :1.6—1.8 (4Η, m), 1.91 (3H, s), 2.16 (3H， s), 2.37 (3H, s), 2.5-2.65 (1H, brm), 2.65-2.75 (2H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.9-4.1 (2H, m), 4.23 (2H, d, J = 4.8), 4.50 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.6), 7.08 (2H, d, J = 7.6), 7.15-7.4 (8H, m).
IR (KBr) 1661, 1508, 1491, 1387, 1235, 814cm"1
参考例 80
4ーヒドロキシメチル— 7— (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ _ 1 一べンゾォキセピン （0. 2 1 g) のジクロロメタン （1 0m l ) 溶液に二酸化 マンガン （68 7mg) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 不溶物をろ去し、 ジク ロロメタンを留去した。 残留物を酢酸ェチルダへキサンより再結晶し、 7— (4 —メチルフエニル） —2， 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4一カルバル デヒド （192mg) を無色結晶として得た。
m. p. 132-133°C.
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ ： 2.40 (3H, s), 2.90 (2H, t， J = 4.4), 4.31 (2H, t, J = 4.4), 7.09 (1H， d, J = 8.4)， 7.2-7.3 (3H, m), 7.4-7.6 (4H, m)， 9.58 (1H, s).
IR (KBr) 1672, 1626, 1495, 1296, 1242, 1163, 1134, 1080, 1028, 810cm"' 元素分析 C1SHI60,-0. ΙΗ,Ο Calcd. C, 81.24; H, 6.14: Found. C, 81.43; H, 6.09. 実施例 35 (化合物 34の製造） 7 - (4一メチルフエニル） — 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン一 4 —カルバルデヒド （1 9 1mg) 、 4 - [N—メチル— N— (テトラヒドロビラ ンー 4一^ Γル） アミノメチル] ァニリン （1 5 9mg) の 1， 2—ジクロロエタ ン （5m l ) 溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1 6 8mg) を加 えた。 室温で 4. 5時間攪拌後、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （7 6 mg) を追加し、 さらに 4日間攪拌した。 氷冷下、 重曹水を加え、 ジクロロメ夕 ンで抽出し、 食塩水で洗浄した。 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム） 、 減 圧下に濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Z メタノール = 1 0Z1) により精製し、 4規定塩酸を加え、 析出物をろ取し、 酢 酸ェチルで洗浄し、 N— [4一 [ (N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4 Γル） アミノメチル] フエニル] — N— [7— （4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン— 4一ィル] メチルァミン （化合物 34) (8 8mg) を淡黄色粉末として得た。
m. p. 158-160T:
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.6-2.1 (4H， m), 2.33 (3H， s)， 2.56 (3H， s)， 2.6-2.7 (2H, m), 3.2—3.4 (3H， m), 3.8-4.0 (5H, m), 4.15-4.3 (3H, m), 6.50 (1H, s), 6.67 (2H, d, J = 8.8), 6.94 (1H, d, J = 8.0), 7.2-7.3 (4H, m), 7.3-7.45 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.2), 8.32 (1H, s), 9.8-10.0 (1H, br).
IR (KBr) 1493, 1456, 1238, 816cm"1
参考例 8 1
4_ブロモメチル— 7 _ (4—メチルフエニル） _ 2， 3—ジヒドロー 1—ベ ンゾォキセピン （3 2 9mg) の トルエン （1 Om I ) 溶液にトリフエニルホス フィン （3 9 3mg) を加え、 2時間還流した。 放冷し、 析出物をろ取、 トルェ ンで洗浄した。 減圧下に乾燥し、 [7— (4—メチルフエニル） — 2， 3—ジヒ ドロ— 1一べンゾォキセピン一 4一ィル] メチルトリフエニルホスホニゥム臭化 塩 （549mg) を白色粉末として得た。
Ή- R (200MHz, CDC13) δ 2.35 (3H， s), 2.35-2.45 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 4.4), 4.48, 4.55 (1H, s), 6.22, 6.25 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.0), 6.95-7.05 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.6), 7.3-7.4 (3H, m), 7.7-8.0 (15H, m). IR (KBr) 1489, 1435, 1235, 1115, 810, 723cr'
参考例 82
N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4一^ Γル） 一4—ヒドロキシベンジ ルァミン （0. 94 g) のジクロロメタン （20m l)溶液に二酸化マンガン （3. 48 g) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 二酸化マンガンをろ去し、 ろ液を留 去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン = 2/1) により精製し、 4— [N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4— ィル） アミノメチル] ベンズアルデヒド （93 1mg) を無色油状物として得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.5-1.85 (4Η, m), 2.22 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.38 (2H, dt, J = 2.8, 11.4)， 3.67 (2H, s)， 3.95-4.15 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.0), 7.84 (2H, d, J = 8.0), 10.01 (1H, s).
IR (KBr) 1699, 1607, 1209, 1142, 1086cm1
実施例 36 (化合物 35および 36の製造）
[7- (4—メチルフエニル） — 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾォキセピン— 4—ィル] メチルトリフエニルホスホニゥム臭化塩 （549mg) 、 4— [N— メチル— N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] ベンズアルデヒ ド （2 1 7mg) の THF (1 Om l ) 溶液に氷冷下、 t一ブトキシカリウム （1 04mg) を加えた。 0°Cで 1時間攪拌後、 氷冷下、 水を加え、 塩祈し、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム） 、 減圧下に濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = /1) により精製し、 初めの留出液を酢酸ェチル /へキサンで再結晶し、 （Z) -4- [2 - [4一 [ (N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミノメ チル] フエニル] ェテニル] 一 7— (4—メチルフエニル） — 2, 3—ジヒドロ 一 1一べンゾォキセピン （化合物 35) (80mg) を無色結晶として得た。 二番目の 留出液を酢酸ェチル Zへキサンで再結晶し、 （E) — 4— [2 - [4一 [ (N— メチル— N— （テトラヒドロピラン— 4—ィル） アミノメチル] フエニル] ェテ ニル] 一 7— （4—メチルフエニル） —2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾォキセピ ン （化合物 36 ) (22mg) を無色結晶として得た。
化合物 35 ： m. p. 115-116°C. Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.5-1.8 (4H， m), 2. 18 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.5-2.7 (3H, m), 3.36 (2H, dt, J = 2.2, 11.2), 3.56 (2H, s), 3.95-4.1 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 4.6), 6.32 (1H, d， J = 12.2), 6.49 (1H, d, J = 12.2),
6.52 (1H, s), 6.97 (1H, d， J = 8.4), 7.15-7.35 (8H, m), 7.42 (2H， d, J = 8.4). IR (KBr) 1493, 1264, 1240, 1136, 1080, 1028, 1007, 912, 862, 845, 816cm—1 元素分析 C32H35N02 Calcd. C, 82.54; H, 7.58; N, 3.01: Found. C, 82.38; H, 7.75; N, 2.84. '
化合物 3 6 ： m. p. 119-120t
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 ： 1.6-1.8 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.6-2.8 (1H, m), 2.95 (2H, t, J = 4.6), 3.38 (2H, dt, J = 3.0, 11.2), 3.59 (2H, s), 4.0-4. 1 (2H, m), 4.38 (2H, t, J = 4.6), 6.58 (1H, d, J = 17.0), 6.59 (1H, s), 6.98 (1H, d， J = 17.0), 7.01 (1H, d, J = 8.4)， 7.2-7.45 (8H, m),
7.46 (2H, d， J = 8.4).
IR (KBr) 1491, 1377, 1262, 1231, 1140, 1086, 963, 810cm—1
元素分析 C32H35N02 Calcd. C, 82.54; H, 7.58; N, 3.01: Found. C, 82.19; H, 7.33; N, 2.85.
参考例 83
7 - (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾォキセピン一 4 一力ルボン酸 （5 6 1mg) 、 ジフエニルりん酸アジド （0. 43m l ) 、 トリ ェチルァミン （0. 2 8m l ) とメタノール （1 0m l ) を混ぜ、 5時間還流し た。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 5 %クェン酸、 水、 重曹水、 水、 食 塩水で順次洗浄し、 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム） 、 減圧下に濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1 /4) により精製し、 4—メトキシカルボニルアミノー 7— （4一メチルフエ二 リレ） 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾォキセピン （1 8 0mg) を淡黄色固体と して得た。
Ή-NMR (200MHz. CDC13) δ ： I.38 (3H, s), 2.93 (2H, t, J - 5.2), 3.74 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 5.2), 6. 13 (1H, brs), 6.62 (1H, s), 6.96 (1H， d, J =
8.2), 7.2-7.4 (4H， m), 7.44 (2H, d, J = 8.2). IR (KBr) 1715, 1489, 1269, 1186, 1047, 1026, 959, 812cm"1
参考例 84
N—メチル一 N_ (テトラヒドロピラン一 4一ィル） 一 4_ (ヒドロキシメチ ル） ベンジルァミン （0. 68 g) 、 卜リフエニルホスフィン （0. 9 1 g) の ジクロロメタン （10ml ) 溶液に四臭化炭素 （1. 44g) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 氷冷下、 重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 食塩水で洗浄し、 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム） 、 減圧下に濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1/9) により精製し、 さらにジェチルェ—テル/へキサンで洗浄し、 N—メチルー N— (テトラヒドロ ピラン一 4一ィル） 一 4— (ブロモメチル） ベンジルァミン （687mg) を白 色固体として得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.6-1.8 (4Η, m), 2.20 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.37 (2H, dt, J = 3.0， 11. ), 3.58 (2H, s), 4.0-4.1 (2H， m), 4.50 (2H, s), 7.3-7.6 (4H, m).
IR (KBr) 1474, 1456, 1431, 1387, 1 48, 1142, 1084, 1013, 853cm-'
実施例 37 (化合物 37の製造）
4—メトキシカルボニルァミノ— 7— (4—メチルフエニル） 一2， 3—ジヒ ドロ— 1一べンゾォキセピン （1 79mg) の DMF (4m l ) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム （27mg) を加えた。 室温で 30分間攪拌後、 氷冷下、 N— メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一^ fル） 一 4一 （ブロモメチル） ベンジ ルァミン （273mg) を加えた。 室温で 1時間攪拌後、 氷冷下、 水を加えた。 塩折し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム） 、 減 圧下に濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Z へキサン =4ノ1) により精製し、 ジイソプロピルエーテル Zへキサンを加えて 粉末化した。 ろ取し、 ジイソプロピルエーテルで洗浄し、 N—メトキシカルボ二 ル— N— [7 - (4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾォキセ ピン一 4-ィル] 一 N— [ [4— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4 —ィル） ] アミノメチル] フエニルメチル] ァミン （化合物 37) (25mg) を淡黄ァモルファスとして得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.5-1.8 (4H, m), 2.23 (3H, brs), 2.2-2.3 (1H， m), 2.6-2.7 (2H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.0-4.1 (2H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.24 (1H, s)， 6.96 (1H, d, J = 8.4), 7.2-7.7 (雇， m).
IR (KBr) 1701, 1493, 1449, 1375, 1264, 1236, 1121cm-'
実施例 38 (化合物 3 8の製造）
N—メチル _N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） 一 4— ( (7 - (4-メ チルフエニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4 Γル） メチル ァミノ） ベンジルァミン二塩酸塩 （0. 2 5 g) を 1， 2—ジクロロエタン （5 m l ) に溶かし、 卜リエチルァミン （0. 1 3m l ) 、 3 7 %ホルムアルデヒド 水溶液 （0. 0 5m l ) を加え、 氷冷下、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウ ム （0. 14 g) を加えた。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶 媒を留去し粗結晶を得た。 酢酸ェチルダへキサンから再結晶し、 N—メチルー N ― (テ卜ラヒドロピラン一 4一ィル） 一4— ( (N—メチル一 N— (7— (4— メチルフエニル） _ 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4—ィル） メチ ル） ァミノ） ベンジルァミン （化合物 3 8) (0. 1 1 ) を無色結晶として得 た。
m 110-114°C.
'H-NMR((5 ppm, CDC13) 1.60-1.75 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.61 (2H, t, J =4.8Hz), 2.63-2.75 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.36 (2H, dt, J=3.0, 9.7Hz), 3.52 (2H, s)， 3.98 (2H, s)， 3.98-4.05 (2H, m), 4.29 (2H, t, J=4.8Hz), 6.33 (1H, s), 6.72 (2H, d, J=8.8Hz), 6.99 (1H， d, J=9.2Hz), 7.15-7.23 (4H, m), 7.28-7.33 (2H. m), 7.43 (2H, d, J=8.2Hz).
IR(KBr) v ： 2949, 1615, 1520, 1491cm"1.
Anal, calcd. for C32H38N202 '0.2H20: C, 79.04; H, 7.96; N, 5.76. Found C, 79.18; H, 7.89; N, 5.75.
参考例 8 5 7— （4一メチルフエニル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1—ベンゾォ キセピン一 5 _オン （l g) をエタノール （5 0m l ) に溶かし、 氷冷下、 水素 化ほう素ナトリウム （0. 3 g) を加えた。 室温で 3 0分間撹拌し、 水を加え濃 縮した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後、 濃縮した。 残渣をビス （2—メ トキシェチル） エーテル （2 0m l ) に溶かし、 塩酸 （5m l ) を加え、 7 5Τλ 1時間加熱撹拌した。 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 溶媒を留去した。 析出した 7 - (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾォキセピン （0. 7 8 g) をへキサンを用いてろ取、 無色結晶として得た。
即 98 100 .
'H -匿（δ pm, CDC13) 2.38 (3H， s), 2.65-2.74 (2H, m), 4.27 (2H, t, J=4.9Hz),
6.01 (1H， dt, J = ll.7, 4.4Hz), 6.39 (1H, d, J=ll.7Hz), 7.01 (1H, d, J=8.0Hz),
7.23 (2H, d, J=8.2Hz)， 7.31-7.38 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.0Hz).
IR(KBr)ソ ： 3025, 1491cm-'.
Anal, calcd. for C17H160: C, 86.41; H, 6.82. Found C, 86.17; H, 6.61.
参考例 86
氷冷下、 ジメチルホルムアミド （0. 2m l ) に塩化スルフリル （0. 1 7m 1 ) を滴下し、 窒素雰囲気下、 室温で 10分間撹拌した。 7— （4—メチルフエ二 ル） 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾォキセピン （0. 3 g) を加え、 窒素雰囲 気下、 90t:、 3時間加熱した。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 溶媒を留去し、 7 - (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾォキセピン一 4— スルホニルクロリド （0. 3 6 g) を淡黄色結晶として得た。
即 162-166°C.
'H-NMR(5 ppm, CDC13) 2.40 (3H, s), 3.27 (2H, t, J=4.7Hz), 4.41 (2H, t, J=4.7Hz), 7.11 (1H, d, J=9.6Hz), 7.26 (2H, d， J=8.2Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2Hz), 7.57-7.62 (2H, m), 7.70 (1H, s).
IR(KBr) v ： 3027, 1634, 1493cm—'.
Anal, calcd. for CI7H15C103S: C, 60.98; H, 4.52. Found C, 61.14; H, 4.26. 実施例 3 9 (化合物 3 9の製造）
4 - (N—メチル一N— (テトラヒドロピラン一4—ィル） アミノメチル） ァ 二リン （0. 1 3 g) 、 トリェチルァミン （0. 22m l ) をテトラヒドロフラ ン （1 0m l ) に溶かし、 氷冷下、 7— （4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒ ドロ— 1—ベンゾォキセピン一 4—スルホニルクロリ ド （0. 1 8 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチル） により精製し、 粗結晶 を得た。 酢酸ェチル Zへキサンから再結晶し、 7— （4一メチルフエニル） — N 一 (4 - ( (N—メチルー N—テトラヒドロピラン一 4 Γル） アミノメチル） フエニル）一 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン一 4ースルホンアミド（化 合物 3 9) (0. 1 9 g) を無色結晶として得た。
m 157-162'C.
lH-NMR( δ ppm, CDC13) 1.54-1.71 (4H, m), 2.12 (3H, s)， 2.39 (3H， s), 2.50-2.65 (1H, m), 2.98 (2H, t, J=4.5Hz), 3.31 (2H, dt, J=0.8, 11.0Hz), 3.49 (2H, s), 3.97-4.11 (2H, m), 4.25 (2H, t， J=4.5Hz), 7.02 (1H, d, J=9.2Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.26 (4H, m), 7.40-7.50 (5H, m).
IR(KBr)レ ： 2949, 2847, 1493cm一1.
Anal, calcd. for C30H34N204S: C, 69.47; H, 6.61 ; , 5.40. Found C, 69.27; H, 6.50; N, 5.37.
参考例 8 7
4 -二トロベンジルァミン（5. 4g, 34.4画 1)、 S-メチル -N, N' -ビス（tert-ブトキ シカルボニル）イソチォゥレア（5.00g, 17.2龍 ol)を THF(60ml)中、 55°Cで 9時間、 室温で 11時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸ェチル（150ml)を加えて 1N塩酸 (30ml X 3),飽和食塩水（30ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 150& 酢酸 ェチル /へキサン =1/9—1/6)に付した。目的画分を減圧濃縮しジイソプロピルエー テルを加え不溶物を濾取した。 不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧 乾燥して N- (4-二トロベンジル） - N' , N' ' -ビス（ t er t -ブトキシカルボニル）グァニ ジン（5.67g, 14.4誦 ol, 83 を得た。
IR (KBr)： 1723, 1644, 1620, 1570, 1524 cm-1.
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.50 (18H, s), 4.7-4.8 (2H, m), 7.48 (2H, d, J=8.5Hz), 8.21 (2H, d， J=8.5Hz).
参考例 88
N-(4-二ト口ベンジル） - Ν', N' '-ビス（tert-ブトキシカルボニル）グァニジン (1.97g, 4.99匪 ol)を THF(25ml)とメタノール（25ml)の混合溶媒に溶解し、 （T で 臭化ニッケル（109mg， 0.50匪 ol)、 水素化ホウ素ナトリウム（757mg, 20.0腿 ol)を 順に加え室温で 30分間撹拌した。 0°Cで 1N塩酸（40ml)を加え同温度で 5分間撹拌 した。飽和重曹水を加えて pHを約 8とし酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮しジィソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取 した。 不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して 4- [Ν',Ν''-ビス (tert-ブトキシカルボニル）グァニジノメチル]ァニリン（1.21g, 3.32mmol, 66¾) を得た。
IR (KBr)： 1622, 1516 cm-1.
Ή-NMR (CDCI3) δ： 1. 7 (9Η, s), 1.52 (9H, s), 4.45-4.55 (2H, m), 6.66 (2H, d, J=8.6Hz), 7.11 (2H, d, J =8.6Hz).
実施例 40 (化合物 40の製造）
7- (4-メチルフエ二ル）- 2, 3-ジヒドロ-卜ベンゾォキセピン- 4-カルボン酸 (300mg, 1.07匪 ol)を DMF(lOml)に溶解し、 0°Cで卜ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（159mg, 1.18mmol), 4- [Ν'， N' ' -ビス（ier卜ブトキシカルボニル）グァニジノメ チル]ァニリン（429mg, 1.18mmol)、 1-ェチル -3 -（3 -ジメチルァミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩（308mg， 1.61膽1)、 トリェチルァミン（0.447ml, 3.21mmol), 4-ジメチルァミノピリジン（6mg)を加え室温で 48時間撹拌した。 反応液を減圧濃 縮し酢酸ェチル（70ml)を加えて水（5ml X 3)、 飽和重曹水（5ml X 3)、 飽和食塩水 (5ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮し残留物 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 15g, 酢酸ェチル /へキサン =1/4)に付 した。目的画分を減圧濃縮し混合溶媒（酢酸ェチル /へキサン =1/1)を加え不溶物を 濾取した。不溶物を混合溶媒 (酢酸ェチル /へキサン =1/1)で洗浄後、減圧乾燥して N - [4- [Ν', N' '-ビス（tert-ブトキシカルボニル）グァニジノメチル]フエニル] - 7- (4-メチルフエニル) -2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-カルボキサミド（化合 物 40) (390mg, 0.62腿 ol, 58%)を得た。
IR (KBr)： 1723, 1647, 1617, 1576, 1518 cm—1.
Ή-NMR (CDC") (5 : 1.48 (9H, s), 1.52 (9H, s), 2.40 (3H, s), 3.0-3.15 (2H， m), 4.3-4.45 (2H, m), 4.55-4.7 (2H, m)， 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.7 (11H, m).
実施例 41 (化合物 41の製造）
N- [4- [Ν', N' '-ビス（tert -ブトキシカルボニル）グァニジノメチル]フエニル] - 7- (4-メチルフエ二ル）- 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-カルボキサミ ド (170mg, 0.27匪 ol)に 4N塩化水素（酢酸ェチル溶液， 5ml)を加え室温で 18時間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮しジェチルエーテルを加え不溶物を濾取した。 不溶物 をジェチルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して N-(4-グァニジノメチルフエニル) - 7- (4-メチルフエニル) -2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-カルボキサミド 塩 酸塩 （化合物 41) (130mg, 0.28匪 ol)を得た。
IR (KBr)： 1655, 1613, 1597, 1522 cm—1.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2.35 (3Η, s), 2.9-3.05 (2H, m), 4.2-4.4 (4H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.8 (7H, m).
参考例 89
7 - (4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4 一力ルボン酸 （0. 93 g) のジクロロメタン （20m l) 溶液に氷冷下、 DM F (4滴） 、 塩化ォキサリル （0. 34m l ) を加えた。 室温で 2時間後、 濃縮 し、 THF (20m l ) に溶かした。 また 4—ァミノべンゾニトリル （ 41 2 m g) の THF (10m l) 溶液に氷冷下、 トリェチルァミン （1. 38m l ) 、 次いで上記調整した酸クロ溶液を加え、 室温で 1 7時間攪拌した。 氷冷下、 水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 食塩水で洗浄し、 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグ ネシゥム） 、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル Zへキサン = 1/4) により精製し、 さらに酢酸ェチル Zへキサンより再結 晶し、 N— （4—シァノフエニル） 一 7— (4—メチルフエニル） 一 2, 3—ジ ヒドロ— 1—ベンゾォキセピン— 4—カルボキサミド （9 8 6mg) を無色結晶 として得た。
m.p. 187-189
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ ： 2. 0 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J = 4.6), 4.36 (t, 2H, J = 4.6), 7.07 (d, 1H, J = 8.0), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.4-7.55 (m， 4H), 7.64 (d, 2H, J = 8.8), 7.74 (d, 2H, J = 8.8).
IR (KBr) 2222, 1671, 1588, 1514, 1404, 1316, 1225, 1175, 837, 812cm-' 元素分析 C25H20N2O2 Calcd. C, 78.93; H, 5.30; N, 7.36: Found. C, 78.98; H, 5.24; N, 7.26.
参考例 9 0
N- (4—シァノフエニル） 一 7— (4—メチルフエニル） 一 2, 3—ジヒド 口 _ 1—ベンゾォキセピン一 4—カルポキサミド （347mg) に 2 8%塩化水 素/エタノール ジォキサン溶液 （5m l ) 溶液を加えた。 室温で 2 0時間撹拌 後、 析出物をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 N— [4- (エトキシカルボンイミ ドイル） フエニル] — 7— （4一メチルフエニル） — 2， 3—ジヒドロー 1—ベ ンゾォキセピン— 4一カルボキサミド塩酸塩 （36 9mg) を黄色結晶として得 た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ 1.50 (t， 2H, J = 7.0), 2.34 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 4.1-4.4 (m, 2H), 4.60 (q, 2H， J = 7.0), 7.06 (d, 1H, J = 8.8), 7.26 (d, 2H, J = 8.4), 7.45-7.65 (m, 4H), 7.7-7.85 (m, 1H), 8.01 (d, 2H， J = 8.8), 8.12 (d, 2H, J = 8.8)， 10.59 (s, 1H), 10.8-11.2 (br, 1H).
実施例 42 (化合物 42の製造）
N- [4- (ェ卜キシカルボンイミドイル） フエニル] 一 7— （4ーメチルフ ェニル） — 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン一 4一力ルポキサミド塩酸 塩 （3 64mg) に 1 4 %アンモニア/エタノール （5m l ) 溶液を加えた。 室 温で一晩撹拌後、 5 0°Cで 3時間撹拌した。 濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 4 N塩酸 Z酢酸ェチルを加えた。 析出物をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄後、 さらにァ セトニトリル Zメタノール Z酢酸ェチルより再結晶し、 N— (4—アミジノフエ ニル） 一 7— (4—メチルフエニル） _ 2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾォキセピ ンー 4一カルボキサミド塩酸塩 （化合物 42) ( 127mg) を無色結晶として 得た。
m. p. 294-296°C
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) <5 ： 2.35 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.4), 7.26 (d, 2H, J = 8.0), 7.45 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J = 8.0), 7.5-7.6 On, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.84 (d， 2H, J = 8.8), 7.96 (d, 2H, J = 8.8), 8.8-9.0 (brm， 2H), 9.2-9.3 (brm, 2H), 10.45 (s, 1H). IR (KBr) 1676, 1644, 1597， 1493, 1329, 1258, 845, 814cm-'
元素分析 C25H23N302'HCい 0.3H20 Calcd. C, 68.35; H, 5.64; N, 9.56: Found. C, 68.09; H, 5.56; N, 9.87.
実施例 43 (化合物 43の製造）
N- [4- (エトキシカルボンイミドイル） フエニル] _7_ (4—メチルフ ェニル） —2， 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾォキセピン一 4一カルボキサミド塩酸 塩 （169mg) のエタノール懸濁液 （4m l) 溶液にェチルァミン （1ml) を加えた。 室温で 4日間撹拌後、 濃縮した。 酢酸ェチルに懸濁させ、 4N塩酸 酢酸ェチルを加え、 析出物をろ取した。 酢酸ェチル Zメタノールより再結晶し、 N— (4—ェチルアミジノフエニル） 一 7— （4—メチルフエニル） _2， 3— ジヒドロ— 1一べンゾォキセピン一 4一カルボキサミド塩酸塩（化合物 43) (2 5mg) を無色結晶として得た。
m. p. >300°C.
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.25 (t, 3H， J = 7.2), 2.34 (s， 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 2H), 4.25-4.4 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.6), 7.26 (d, 2H, 7.6), 7.46 (s, 1H), 7.5-7.65 (m, 3H), 7.75 (d, 2H, J = 8.6), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.6), 8.9 (brs, 1H), 9.33 (brs, 1H), 9.6-9.7 (m, 1H), 10.12 (s, 1H).
IR (KBr) 1671, 1518, 1456, 1318, 1231, 816cm'1
元素分析 C„H27— 302 'HCい 0.5H20 Calcd. C. 68.85; H, 6.21; N, 8.92: Found. C, 68.61; H, 6.21; X, 8.94.
実施例 44 (化合物 44の製造） N— [4- (エトキシカルボンイミドイル） フエニル] 一 7— （4—メチルフ ェニル） — 2 ' 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン— 4一カルボキサミド塩酸 塩 （2 0 Omg) のエタノール溶液 （4m 1 ) 溶液にモルホリン （1m l ) を加 えた。 室温で一晩撹拌後、 濃縮し、 重曹水を加えた。 酢酸ェチルより抽出し、 食 塩水で洗浄した。 抽出液を乾燥後 （無水硫酸マグネシウム） 、 4 N塩酸ノ酢酸ェ チルを加え、 析出物をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 N— [4一 （4一モルホリ ノ） カルボンイミドイルフエニル] 一 7— （4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジ ヒドロ— 1一べンゾォキセピン一 4—カルボキサミド塩酸塩 （化合物 44) (1 04mg) を無色結晶として得た。
m. p. 209-211°C
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 2.3 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.3-3.55 (m, 2H), 3.6-3.75 (m, 2H), 3.75—3.9 (m, 4H)， 4.25-4.4 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 8.6), 7.27 (d, 2H, J = 7.6), 7.45 (s, 1H), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.60 (d, 2H， J = 7.6), 7.75-7.8 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.6), 9.30 (s, 1H)， 9.54 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
IR (KBr) 1663, 1603, 1522, 1493, 1460, 1318, 1248, 1184, 1115, 850, 812cm-' 元素分析 C29H29N303'HC1'0.6 0 Calcd. C, 67.66; H, 6.11; N, 8. 16: Found. C, 67.45; H, 5.96; N, 7.94.
実施例 4 5 (化合物 45の製造）
N— (4一シァノメチルフエニル） — 7— （4一メチルフエニル） _ 2， 3— ジヒドロ _ 1一べンゾォキセピン一4—カルボキサミド （2 0 Omg) に 2 8 % 塩化水素 Zエタノール/ジォキサン溶液 （2m l ) 溶液を加えた。 一晩冷蔵庫に 保存後、 濃縮し、 残留物に エタノール （4ml)、 モルホリン（lml) を加えた。 室温 で 1時間撹拌後、 濃縮し、 重曹水を加えた。 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾 燥後 （硫酸マグネシウム） 、 濃縮し、 残留物をメタノール Z酢酸ェチルダへキサ ンより再結晶し、 N— [4— [ (4一モルホリノ） カルボンイミドイルメチル] フエニル] 一 7— (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ一 1一ベンゾォキ セピン一 4一カルボキサミド （化合物 4 5) (9 3mg) を無色結晶として得た。 m. p. 196-198°C Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 4.8), 3.4-3.55 (4H, m), 3.6-3.7 (6H, m), 4.34 (2H, t， J = 4.8), 7.04 (1H, d, J = 8.4), 7.19 (2H, d, J = 8.8) , 7.2-7.3 (2H, in), 7.4-7.55 (5H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.0), 7.79 (1H, brs).
IR (KBr) 1659, 1582, 1522, 1493, 1318, 1171, 1123, 1030, 814cm"1 元素分析 C30H31N303'0.5H20 Calcd. C, 73.45; H, 6.57; N, 8.57: Found. C, 73.46;
H, 6.43; N, 8.48.
実施例 46 (化合物 46の製造）
N— （4—シァノメチルフエニル） 一 7— (4—メチルフエニル） 一 2， 3— ジヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4 _カルボキサミド （2 0 Omg) に 2 8% 塩化水素 Zエタノール/ジォキサン溶液 （2m l ) 溶液を加えた。 一晩冷蔵庫に 保存後、 濃縮し、 残留物に エタノール （4m l ) 、 ピぺリジン （1m l ) を加え た。 室温で 1時間撹拌後、 濃縮し、 重曹水を加えた。 酢酸ェチル /メタノールで 抽出した。 抽出液を乾燥後 （硫酸マグネシウム） 、 濃縮した。 残留物に 4N塩酸 /酢酸ェチルを加え、 析出物をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 N— [4一 [ (1 ーピペリジノ） カルボンイミドイルメチル] フエニル] — Ί — (4—メチルフエ ニル） — 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾォキセピン一 4—カルボキサミド （化合 物 46) (1 0 3mg) を白色粉末として得た。
m. p. 195-197°C
Ή-NMR (200MHz, DMSO- d6) δ ： 1.2-1.35 (2H, m), 1.5-1.65 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.42 (4H, s), 3.5-3.7 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.6), 7.2-7.4 (5H, m), 7.5-7.6 (3H, m), 7.7-7.8 (3H, m), 8.88 (1H, brs), 9.4-9. δ (1H, m), 10.07 (1H, s).
IR (KBr) 1647, 1630, 1518, 1491, 1321, 1264, 814cm"1
元素分析 C31H33N30,-HC1-H,0 Calcd. C, 69.71; H, 6.79; , 7.87: Found. C, 69.67; H, 6.84; N, 7.81.
参考例 9 1
7 -（4-メチルフエ二ル）- 2, 3-ジヒドロ-卜ベンゾォキセピン- 4-カルボン酸 (1402mg, 5. OOmmol)を DMF(30ml)に溶解し 0°Cで卜ヒドロキシベンゾトリァゾー ル（743mg, 5.50讓 ol)、 2- [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン- 4-ィル]ェチ ルァミン（1256mg, 5.50mmol)> 1 - [3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルポ ジィミド塩酸塩（U38mg, 7.50mmol)を加えて室温で 8時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮し残留物に酢酸ェチル（120ml)を加え水（30ml)、 飽和重曹水（20ml X 3)、 飽 和食塩水（20ml)で順に洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル， 酢酸ェチル /へキサン =1/2→1/1)に付した。 目的画分を減圧濃縮しジイソプロピルエーテルを加え不溶 物を濾取した。 不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して N-[2 - [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン- 4-ィル]ェチル ]-7- (4-メチルフエ二 ル）- 2, 3-ジヒドロ-卜ベンゾォキセピン- 4-カルボキサミ ド（1.64g， 3.34讓 ol， 67¾)を得た。
IR (KBr): 1694, 1674, 1653, 1617, 1539 cm一1.
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.0-1.8 (7Η, m), 1.46 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.6—2.8 (2H, m), 2.9-3.05 (2H, m), 3.35-3.5 (2H， m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 5.75-5.85 (1H, m)， 7.03 (1H, d, J=8.2Hz), 7.16 (1H， s), 7.24 (2H, d， J=8.0Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.5, 8.2Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0Hz), 7.49 (1H, d, J=2.5Hz). 実施例 47 (化合物 47の製造）
N - [2 -[卜（ten-ブトキシカルボニル)ピぺリジン- 4-ィル]ェチル ]-7-(4-メチル フエニル） -2, 3-ジヒ ドロ-卜ベンゾォキセピン- 4-カルボキサミ ド（491mg, 1. OOmmol)に 4N塩化水素（酢酸ェチル溶液， 10ml)を加え室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェチル（15ml)を加え水（10ml)、 1NT塩酸（5mlX2) で抽出した。 水層を 8N水酸化ナトリウム水溶液で ρΗ>11 とし、 ジクロロメタン (15mlX3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮しジェチ ルエーテルを加え不溶物を濾取した。 不溶物をジェチルエーテルで洗浄後、 減圧 乾燥して N-[2- (4-ピペリジル）ェチル ]-7-(4-メチルフエ二ル）- 2.3-ジヒドロ- 1- ベンゾォキセピン- 4-カルボキサミド （化合物 47) (361mg, 0.9 mmol, 92%)を得 た。
IR (KBr)： 1649, 1607, 1537 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) 0 ： 1.05-1.8 (7H, m), 2.39 (3H, s), 2.5-2.7 (2H, m), 2.9-3.15 (4H， m), 3.35-3.5 (2H, m), 4.25-4.4 (2H, m), 5.75-5.85 (1H, m), 7.03 (1H, d， J=8.3Hz), 7.16 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.5， 8.3Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.5Hz).
実施例 48 (化合物 48の製造）
N - [2- (4-ピペリジル）ェチル ]-7- (4-メチルフエニル） -2, 3-ジヒドロ-卜ベンゾ ォキセピン- 4-カルボキサミド（150mg, 0.38minol)> テトラヒドロピラン- 4-オン (38mg, 0.38mmol)を 1， 2-ジクロロェ夕ン（6ml)に溶解しトリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（122mg, 0.58mmol)、 酢酸（0.022ml, 0, 38mmol)を加えて室温で 23 時間撹拌した。 1N 水酸化ナトリウム水溶液（20ml)を加えジクロロメタン（20ml, 10ml X2)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 15g, ジクロロメタン/メタノール =1/0 →9/1)に付した。 目的画分を減圧濃縮しジイソプロピルエーテルを加え不溶物を 濾取した。不溶物をジィソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して N- [2- [1- (テ トラヒドロピラン- 4-ィル）ピペリジン- 4-ィル]ェチル ]-7- (4-メチルフエニル) - 2, 3-ジヒドロ-卜ベンゾォキセピン- 4-カルボキサミ ド （化合物 48) (119mg, 0.25mmol, 65 )を得た。
IR (KBr)： 1651, 1615, 1539 cm—
Ή-NMR (CDC13) d： 1.2-1.9 (11H, m), 2.1-2.3 (2H. m), 2.39 (3H, s), 2.4-2.65 (1H, m), 2.9-3.1 (4H, m), 3.25-3.5 (4H. m), 3.95-4.1 (2H, m), 4.35-4.4 (2H, m), 5.75-5.9 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.3Hz), 7.16 (1H， s), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.4Hz).
実施例 49 (化合物 49の製造）
N- [2- (4-ピペリジル）ェチル ]-7- (4-メチルフエニル） -2, 3-ジヒドロ-卜ベンゾ ォキセピン- 4-カルボキサミド（150mg, 0.38mmol)を DMF(4ml)に溶解し炭酸力リウ ム（106mg, 0.77隱1)、 ベンジルブロミ ド （0.046ml, 0.39匪 oUを加えて室温で 20 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に水（15ml)を加え酢酸ェチル（15ml X 3) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラム クロマトグラフィー（シリカゲル I5g， 酢酸ェチル /メタノール =1/0— 95/5)に付 した。 目的画分を減圧濃縮しジイソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。 不溶物をジィソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して N- [2- (卜ベンジルピぺ リジン- 4-ィル）ェチル ]-7- (4-メチルフエ二ル）- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピ ン -4-カルボキサミド （化合物 49 ) (154mg, 0.32匪 ol， 83%)を得た。
IR (KBr)： 1651, 1615, 1537 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.15-1.8 (7Η, m)， 1.85-2.1 (2H, m), 2.39 (3H， s), 2.8- 3.0 (4H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.25-4.35 (2H, m), 5.7-5.85 (1H， m), 7.03 (1H, d, 1=8.5Hz), 7.15 (1H, s)， 7.2-7.35 (5H, m), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz), 7.43 (1H, dd， J=2.4, 8.5Hz), 7.45 (2H, d， J=8.0Hz), 7.48 (1H, d， J=2. Hz).
参考例 92
7-(4-メチルフエ二ル）- 2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾォキセピン- 4-カルボン酸 (1402mg, 5.00腿 ol)を DMF(30ml)に溶解し 0°Cで卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一 ル（743mg， 5.50垂 1)、 [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン - 4-ィル]メチル ァミン（1393mg, 6.50IMO1)、 卜 [3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルポジ ィミド塩酸塩（1438mg, 7.50mmol)を加えて室温で 61時間撹拌した。反応液を減圧 濃縮し残留物に酢酸ェチル（100ml)を加え水（10ml X 3)、 10%硫酸水素力リゥム水溶 液（10mlX3)、 飽和重曹水（10mlX3)、 飽和食塩水（10ml)で順に洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィ 一（シリカゲル 80g, 酢酸ェチル /へキサン =1/2→1/1)に付した。 目的画分を減圧 濃縮して N- [卜（iert -ブトキシカルボニル）ピペリジン- 4-ィル]メチル - 7-(4 -メ チルフエニル） -2, 3-ジヒドロ-卜べンゾォキセピン- 4-カルボキサミド（2409mg)を 得た。
IR (KBr)： 1671, 1617, 1537 cm—1.
Ή-MR (CDC13) δ： 1.0-1.85 (5Η, m), 1.46 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.6-2.8 (2H, m), 2.9-3.05 (2H, m), 3.2-3.35 (2H, m), 4.0-4.25 (2H, m), 4.25-4.4 (2H, m), 5.85-6.05 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.3Hz). 7.17 (1H, s), 7.24 (2H， d, J=8.0Hz), 7.44 (1H, dd, 1=2.3, 8.3Hz). 7.45 (2H. d, J=8.0Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.3Hz). 実施例 50 (化合物 50の製造） N'-[l- (tert -ブ卜キシカルボニル)ピぺリジン- 4-ィル]メチル -7-(4-メチルフエ ニル） - 2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾォキセピン- 4 -カルボキサミド（1430mg, 3. OOmmol) に 4N塩化水素（酢酸ェチル溶液， 50ml)を加え室温で 13時間撹拌した。 反応液を 減圧濃縮し残留物に酢酸ェチル（50ml)を加え不溶物を濾取した。 不溶物を酢酸ェ チルで洗浄後、 減圧乾燥して N-(4-ピペリジルメチル） -7- (4-メチルフエニル） - 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-カルボキサミ ド塩酸塩 （化合物 5 0) (1195mg, 2.89匪 ol, 96%)を得た。
IR (KBr)： 1647, 1609, 1535 cm—1.
Ή-NMR (DMS0 - d6) (5 ： 1.2-1.55 (2H, m), 1.65-1.95 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.65-2.95 (4H, m), 3.05-3.35 (4H， m), 4.15-4.3 (2H, m), 7.02 (IE d, J=8.4Hz), 7.26 (1H, s)， 7.26 (2H, d, J=8.1Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.1Hz), 7.67 (1H， d, J-2.2Hz), 8.15-8.3 (1H, m).
実施例 5 1 (化合物 5 1の製造）
N -（4-ピペリジルメチル） -7- (4-メチルフエ二ル）- 2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾォキ セピン- 4-カルボキサミド塩酸塩（250mg, 0.61匪 ol)を 1， 2-ジクロロエタン（10ml) に懸濁しトリェチルァミン（0.101ml, 0.72mmol)、 テトラヒドロピラン- 4-オン (0.067ml, 0.73mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（205mg， 0.97誦 ol)、 酢酸（0.042ml, 0.73匪 ol)を順に加えて室温で 23時間撹拌した。 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液（10ml)を加えジクロロメタン（10m 1X3)で抽出した。有機層を無水硫酸 ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 15g, ジクロロメタン/メタノール =1/0—9/1)に付した。 目的画分を減圧濃縮しジ ィソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。 不溶物をジィソプロピルェ一テ ルで洗浄後、 減圧乾燥して N-[l- (テトラヒドロピラン- 4-ィル）ピぺリジン- 4 -ィ ル]メチル- 7- (4-メチルフエニル） -2, 3-ジヒドロ- 1 -ベンゾォキセピン- 4-カルボ キサミド （化合物 5 1) (183mg, 0.40mmol. 66%)を得た。
IR (KBr)： 1651, 1615, 1537 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) 0 ： 1, 2—1.9 (9H, m), 2.15-2.3 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.45- 2.65 (1H, m). 2.9-3.1 (4H, m), 3.2-3.45 (4H, m), 3.95-4.1 (2H, m), 4.25- 4.35 (2H, m), 5.9-6.05 (1H, m), 7.03 (1H, d， J=8.4Hz), 7.18 (1H, s), 7.24 (2H, d， J二 8.2Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2Hz), 7.50 (1H, d, J=2.4Hz).
参考例 93
7-(4-メチルフエ二ル）- 2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾォキセピン- 4-カルボン酸 (1402mg, 5. OOminol)を DMF(30ml)に溶解し 0°Cで卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一 ル（743mg, 5.50匪 ol)、 3- [卜（tert-ブトキシカルポニル）ピペリジン- 4-ィル]プロ ピルアミン（1333mg, 5.50匪 ol)、 1- [3 -（ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカル ポジィミド塩酸塩（1438nig, 7.50mmol)を加えて室温で 18時間撹拌した。反応液を 減圧濃縮し残留物に酢酸ェチル（100ml)を加え水（10ml X 3)、 10%硫酸水素力リウム 水溶液（10ml X 3)、 飽和重曹水（10ml X 3)、 飽和食塩水（10ml)で順に洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラ フィ一（シリカゲル 80& 酢酸ェチル /へキサン =1/3→1/1)に付した。 目的画分を 減圧濃縮して N—-[3- [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン- 4-ィル]プロピ ル]- 7-(4-メチルフエ二ル）- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-カルボキサミ ド（2498mg, 4.95mmol, 99%)を得た。
IR (KBr)： 1694, 1671, 1653, 1620, 1537 cm"1.
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.9—1.8 (9Η, m), 2.39 (3H, s), 2.55-2.8 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.3-3.45 (2H, m), 4.0-4.15 (2H, m), 4.25-4.4 (2H, m), 5.8-5.9 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.2Hz), 7.16 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.3, 8.2Hz), 7.45 (2H, d， J-8.0Hz), 7.49 (1H, d, J=2.3Hz).
実施例 52 (化合物 52の製造）
N - [3- [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4 -ィル]プロピル]- 7-(4-メチ ルフエ二ル）- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-カルボキサミ ド（1514mg, 3. OOmmol)に 4.\塩化水素（酢酸ェチル溶液， 50ml)を加え室温で 16時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸ェチル（50ml)を加え不溶物を濾取した。 不溶物 を酢酸ェチルで洗浄後、減圧乾燥して \- [3- (4-ピペリジル）プロピル]- 7- (4-メチ ルフエニル) -2， 3-ジヒドロ-卜べンゾォキセピン- 4-カルボキサミド塩酸塩 （化合 物 52) (1286mg, 2.92mmol, 97%)を得た。
IR (KBr)： 1647, 1599, 1545 cm一1. Ή-NMR (DMSO - d6) δ： 1.1-1.9 (9H, m), 2.34 (3H, s), 2.7-2.95 (4H， m), 3.05-3.4 (4H, m), 4.15-4.3 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 7.24 (1H， s), 7.26 (2H, d, J=8.0Hz), 7.51 (1H, dd， J=2.2, 8.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0Hz), 7.64 (1H, d, J=2.2Hz), 8.0-8.15 (1H, m).
実施例 53 (化合物 53の製造）
N - [3-(4-ピペリジル）プロピル] -7- (4-メチルフエ二ル）- 2, 3-ジヒドロ-卜ベン ゾォキセピン- 4-カルボキサミド塩酸塩（250mg, 0.57mmol)を 1， 2-ジクロロェ夕ン (10ml)に懸濁し卜リエチルァミン（0.095ml, 0.68腦 ol)、 テ卜ラヒドロピラン - 4 - オン（0.084ml, 0.91mmol), トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（192mg， 0.91mmol) 酢酸（0.039ml, 0.68mmol)を順に加えて室温で 16 時間撹拌した。 1N 水酸化ナトリウム水溶液（ 10m 1 )を加えジクロロメタン（ 10m 1 X 3)で抽出した。有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィ —(シリカゲル 15g， ジクロロメタン/メタノール =1/0→9/1)に付した。 目的画分 を減圧濃縮しジィソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。 不溶物をジィソ プロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して N-[3- [卜（4-テトラヒドロビラニル）ピ ペリジン- 4-ィル]プロピル]- 7-(4-メチルフエ二ル）- 2, 3-ジヒドロ-卜ベンゾォキ セピン- 4-カルボキサミド （化合物 53) (198mg, 0.41mmol, 71%)を得た。
IR (KBr)： 1649, 1605, 1541 cm—1.
Ή-NMR (CDC13) 0： 1.15-1.9 (13H, m), 2.05-2.3 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.4-2.65 (1H， m), 2.9-3.1 (4H, m), 3.25-3.5 (4H, m), 3.95-4.1 (2H, m), 4.25-4.4 (2H, m), 5.8-5.95 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.3Hz), 7.16 (1H, s), 7.24 (2H, d， J=8.2Hz), 7.43 (1H， dd， J=2.3， 8.3Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.3Hz).
参考例 94
7 - (4一メチルフエニル） _2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾォキセピン一 4一 カルボン酸 （1. O g) をジクロロメタン （14ml) に懸濁し、 氷冷下、 ォキ サリルクロリ ド （0. 93m l ) 、 ジメチルホルムアミド （1 滴） を加え、 室温 で、 1. 5時間撹拌した。 溶媒を留去後、 テトラヒドロフラン （20m l ) に溶 かし、 1一 （ t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン （1. 4 g) とトリエチルァ ミン （1. 5m l ) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下し た。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて 乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチル Zへキサンから再 結晶し、 N— [1一 （ t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 7— (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾォキセピン— 4一カル ボキサミド （1. 54 g) を無色プリズムとして得た。
mp 205- 208 .
'H-NMR(0 ppm, CDC13) 1.37-1.42 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.96-2.04 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.84-2.98 (4H, m), 3.99-4.11 (3H, m), 4.31 (2H, t, J=4.7Hz), 5.72 (1H, d, J=7.4Hz)， 7.03 (1H, d， J=8.4Hz), 7.13 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=9.2Hz), 7.41-7.49 (4H, m).
IR(KBr) v ： 2976, 1694cm-'.
Anal, calcd. for C28H34N204: C， 72.70; H， 7.41; , 6.06. Found C, 72.51; H, 7.20; N, 6.20.
参考例 9 5
シクロォク夕ノン （4. 0 7 g) 、 p—トルエンスルホニルヒドラジド （6 g) をメタノール （40m l ) に懸濁し、 塩酸 （1m l ) を加え、 室温で 3日間撹拌 した。 濃縮し、 析出した結晶をろ取、 メタノール、 へキサン、 ジェチルェ一テル で洗い、 シクロォク夕ノン p—トルエンスルホニルヒドラゾン （7. 2 9 g) を無色結晶として得た。
即 140-143T:.
'H-NMR((5 pptn, CDC13) 1.10-1.25 (2H, m). I.35-1.45 (4H, m), 1.55-1.73 (4H, m), 1.88 (1H, br), 2. 19-2.35 (4H, m), 2.42 (3H, s), 7.30 (2H, d, J=8.3Hz), 7.84 (2H, d, 1=8.3Hz).
龍 Br) v ： 3221, 2926, 2857cm一1.
Anal, calcd. for C15H22 20,S: C, 61. 19; H.7, 53; X, 9.52. Found C, 61.22; H, 7.31; N, 9.66.
参考例 96 シクロォク夕ノン p-トルエンスルホニルヒドラゾン （4. 5 g) を N， N, N' ， N' —テトラエチレンジァミン （46m l ) に懸濁し、 一 55°Cで 1. 6 M n—ブチルリチウムへキサン溶液 （38m l ) を滴下した。 アルゴン雰囲気 下、 室温で 30分間撹拌後、 氷冷し、 DMF (5. 9m l ) を加え、 室温で 1時 間撹拌した。 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 水、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) により精製し、 シクロォクテン一 1 _カルバルデヒド （1. 5 g) を淡黄色オイルとして得た。 'H- MR(5 ppmt CDCI3) 1.39-1.69 (8H, m), 2.38-2.52 (4H, m), 6.72 (1H， t, J=8.3Hz), 9.41 (1H, s).
IR(neat)レ ： 2932, 2859， 1675cm"1.
参考例 97
シクロノナノン （1. 36 g) 、 p—トルエンスルホニルヒドラジド （1. 8 1 g) をメタノール （1 2m l ) に懸濁し、 塩酸 （0. 3m l ) を加え、 室温で 一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 析出した結晶をろ取、 冷メタノール、 ジェチルェ 一テル一へキサンで洗い、 シクロノナノン p—トルエンスルホニルヒドラゾン
(2. 29 g) を無色結晶として得た。
即 135-138°C.
'H-NMR(6 pm, CDC13) 1.00-1.10 (2H, m), 1.10-1.25 (2H, m), 1.38-1.76 (8H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 2.41 (3H, s), 7.30 (2H, d, J=8.0Hz), 7.32 (1H, br), 7.85 (2H, d, J=8.0Hz).
IR(KBr)レ ： 3223, 2922cm'1.
Anal, calcd. for CISH24N202S: C, 62.30; H, 7.84; , 9.08. Found C, 62.42; H, 7.66; N, 9.21.
参考例 98
シクロノナノン p_トルエンスルホニルヒドラゾン （2. 0 g) を N， N， N' , N' —テトラエチレンジァミン （20m l ) に懸濁し、 — 55°Cで 1. 6M n —プチルリチウムへキサン溶液 （1 6. 2m l ) を滴下した。 アルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌後、 氷冷し、 D M F (2. 5m l ) を加え、 室温で 1時間撹 拌した。 氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 水、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 0) により精製し、 シクロノネンー 1一カルバルデヒド （0. 7 g) を淡黄色オイルとして得た。 Ή-NMR ( 6 pm, CDC13) 1.35-1.60 (8H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.36-2.54 (4H， m), 6.61 (1H, t， J=8.8Hz), 9.41 (1H, s).
IR(neat)レ ： 928, 2857, 1684cm—1.
実施例 54 (化合物 54の製造）
N- [ 1 - ( t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 7— (4- メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾォキセピン一 4一カルボキサ ミド （1. 5 6 g) を酢酸ェチル （1 0 0m l ) に溶かし、 4 N塩酸 Z酢酸ェチ ル （2 5m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 1 N水酸化ナトリウムを加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム を用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 N— （4ーピベリジニル） — 7— (4 —メチルフエ二ル） — 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾォキセピン一 4—カルボキ サミド （化合物 54) (1. 1 g) を無色プリズムとして得た。
即 183-185^：.
'H-NMR(6 ppm, CDC13) 1.31-1.50 (2H, m), 1.98—2.06 (2H, m), 2.39 (3H, s)， 2.75 (2H, dt， J=2.6, 12.0Hz), 2.97 (2H, t, J=4.5Hz), 3.12 (2H, dt, J = 12.8, 3.4Hz)， 3.90-4.10 (1H, m), 4.32 (2H, t, J=4.5Hz), 5.75 (1H, d, J=8.2Hz), 7.03 (1H, d, J=8.2Hz)， 7.14 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz), 7.40-7.50 (4H, m).
IR(KBr) v ： 3299, 2938, 1651cm .
Anal, calcd. for C,3H26 2O,-0.2H,0: C, 75.46; H, 7.27; N, 7.65, Found C, 75.49; H, 7.15; N, 7.56.
実施例 5 5 (化合物 5 5の製造）
N- (4—ピベリジニル） 一 7— (4—メチルフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ 一 1 _ベンゾォキセピン一 4—カルボキサミド （0. 1 5 g) 、 シクロへキサン カルバルデヒド （0. 0 5 6 g) を 1， 2—ジクロ口ェ夕ン （ 1 Om 1 ) に溶か し、 氷冷下、 卜リアセ卜キシ水素化ほう素ナトリウム （0. 1 3 g) を加え、 窒 素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 1 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、 濃縮し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチ ル Zへキサンから再結晶し、 N— （1ーシクロへキシルメチルピペリジン一 4一 ィル） 一 7— (4—メチルフエニル） — 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピ ン— 4一カルボキサミド （化合物 5 5) (0. 1 3 g) を無色プリズムとして得 た。
m 180-181 :.
'H-NMR(<5 pm, CDC13) 0.80-1.00 (2H, m), 1.10-1.17 (4H, m), 1.40-1.80 (7H, m), 1.95-2.14 (4H, m), 2.16 (2H, d， J=7.0Hz), 2.39 (3H, s), 2.81-2.88 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=4.5Hz), 3.80-4.00 (1H， m), 4.31 (2H, t， J=4.5Hz), 5.74
(1H, br), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 7.14 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz),
7.36-7.50 (4H, m).
IR(KBr)レ ： 2924, 2851, 1651cm-'.
Anal, calcd. for C30H38N202 : C, 78.56; H, 8.35; N, 6.11. Found C, 78.31; H, 8.17;
N, 6.16.
実施例 5 6 (化合物 5 6の製造）
N- (4—ピベリジニル） 一 7— （4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ 一 1一べンゾォキセピン一 4—カルボキサミド （0. 1 5 g) 、 テトラヒドロ一 4H—ピラン一 4一オン （0. 0 6 g) を 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン （7m l ) に 溶かし、 氷冷下、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 1 3 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、 濃縮し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチ ル Zへキサンから再結晶し、 N— （1一 （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ピぺ リジン一 4—ィル） — 7— (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベ ンゾォキセピン一 4—カルボキサミド （化合物 5 6) (0. 1 3 g) を無色プリ ズムとして得た。
mp 199-204°C(dec. ). 'H-NMR(6 ppm, CDC13) 1.40-1.80 (6H, m), 2.00-2.15 (2H， m), 2.25-2.39 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.43-2.55 (1H, m), 2.90-3.00 (4H, ui), 3.28 (2H, dt， J = l.8, 11.6Hz), 3.80-4.00 (1H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.31 (2H, t, J=4.7Hz), 5.72 (1H, d, J=9.2Hz), 7.03 (1H， d, J=8.0Hz), 7.14 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=9.2Hz), 7.40-7.50 (4H, m).
IR(KBr) v ： 3287, 2951, 1651cm—1.
Anal, calcd. for C28H34N203-0.2H,0: C, 74.70; H, 7.70; N, 6.22. Found C, 74.90; H, 7.89; N, 6.39.
実施例 57 (化合物 57の製造）
N- (4ーピペリジニル） 一 7— （4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ — 1一べンゾォキセピン— 4一カルボキサミド （0. 1 5 g) 、 シクロォクテン — 1—カルバルデヒド （0. 08 g) を 1， 2—ジクロロエタン （10m l ) に 溶かし、 氷冷下、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 12 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和 後、 濃縮し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラム （酢酸ェチル） により精製し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチル Zジェチルエー テルノへキサンから再結晶し、 N— (1— （シクロォクテン一 1一ィル） メチル ピぺリジン一 4一^ Γル） 一 7— （4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 一べンゾォキセピン一 4—カルボキサミド （化合物 57) (0. l l g) を無色 プリズムとして得た。
即 148-151°C.
'H-NMR(<5 ppm, CDC13) 1.48-1.65 (10H, m), 1.69-2.20 (8H, m), 2.39 (3H, s), 2.78-2.84 (4H， m), 2.96 (2H, t, J=4.6Hz), 3.80-4.00 (1H, m), 4.31 (2H, t, J=4.6Hz), 5.49 (1H, t, J=8.0Hz), 5.72 (1H, d, J=7.8Hz), 7.03 (1H, d, J=8.2Hz), 7.14 (IE s), 7.24 (2H， d, J=8.8Hz), 7.40-7.50 (4H, in).
IR(KBr)レ ： 295, 2924, 1647, 1609cm"1.
Anal, calcd. for C32H40 ,0,: C, 79.30; H, 8.32; X, 5.78. Found C, 79.02; H, 8.12; N, 5.71. 実施例 58 (化合物 58の製造）
N— （4—ピベリジニル） — 7— (4—メチルフエニル） — 2, 3—ジヒドロ 一 1—ベンゾォキセピン— 4一カルボキサミド （0. 1 5 g) 、 ベンズアルデヒ ド （0. 0 5 g) を 1， 2—ジクロ口ェ夕ン （1 0m l ) に溶かし、 氷冷下、 ト リアセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 1 2 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室 温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチル Zへキ サンから再結晶し、 N— (1—ベンジルピペリジン—4—ィル） 一 7— （4ーメ チルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン一 4—カルボキサミ ド （化合物 5 8) (0. 1 7 g) を無色プリズムとして得た。
即 161- 162°C.
Ή-NMR ( δ pm, CDC13) 1.45-1.60 (2H, m), 1.95—2.05 (2H, m), 2.18 (2H, I, J = ll.5Hz), 2.39 (3H, s), 2.83-2.89 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=4.7Hz), 3.53 (2H, s), 3.80-4.00 (1H, m), 4.31 (2H, t, J =4.7Hz), 5.71 (1H, d, J=8.0Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz), 7.13 (1H， s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.32-7.34 (4H， m), 7.40-7.50 (4H, m).
IR(KBr) v ： 3250, 2942, 1649, 1609cm一1.
Anal, calcd. for C30H32N202 · 0.2H20: C.78.99; H, 7.16 ; , 6.14. Found C, 78.97; H, 7.10; N, 6.20.
実施例 5 9 (化合物 5 9の製造）
N- (4—ピベリジニル） 一 7— (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ — 1—ベンゾォキセピン一 4一カルボキサミド （0. 1 5 g) 、 シクロノネンー 1—カルバルデヒド （0. 0 8 5 g) を 1， 2—ジクロ口ェ夕ン （1 0m l ) に 溶かし、 氷冷下、 卜リアセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 1 2 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 1 N水酸化ナトリウム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラム （酢酸ェチル） により精製し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチル Zへキサンから再 結晶し、 N— （1 _ (シクロノネンー 1一ィル） メチルビペリジン _ 4 _ィル） — 7— （4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4 —カルボキサミド （化合物 59) (0. 08 g) を無色プリズムとして得た。 m 128-130°C.
'H-NMR(<5 ppm, CDC13) 1.46-1.67 (12H, m), 1.96-2.25 (8H, m), 2.39 (3H, s),
2.75-2.85 (2H, m), 2.84 (2H, s), 2.96 (2H, t， J=4.5Hz), 3.80-4.00 (1H, m), 4.31 (2H, t, J=4.5Hz), 5.43 (1H, t, J=8.6Hz), 5.74 (1H, d, J=8. OHz), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.14 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.50 (4H, m).
IR(KBr) v ： 3299, 2926, 1647, 1609cm-'.
Anal, calcd. for C33H42N202 : C, 79.48; H， 8.49; N, 5.62. Found C, 79.60; H, 8.44; N, 5.61.
実施例 60 (化合物 60の製造）
N— (4—ピペリジニル） — 7— (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ 一 1一べンゾォキセピン一 4一カルボキサミド （0. 1 5 g) 、 シクロへキシル ァセトアルデヒド （0. 07 g) を 1， 2—ジクロロェタン （10m l ) に溶力 し、 氷冷下、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 1 2 g) を加え、 窒 素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 IN水酸化ナトリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムを用いて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチル Z へキサンから再結晶し、 N— (1— （2—シクロへキシルェチル） ピぺリジン一 4 Γル） 一 7— （4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾォキ セピン一 4一カルボキサミド （化合物 60) (0. 1 6 g) を無色プリズムとし て得た。
mp 193- 196°C.
'H-NMR(5 ppm, CDC13) 0.80-1.00 (2H, m), 1.10-1.50 (6H. m), 1.50-1.74 (7H, m), 1.95-2.19 (4H, m), 2.34-2.42 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.86-2.98 (4H， m),
3.80-4.00 (1H, m), 4.32 (2H, t, J=4.7Hz), 5.74 (1H, d, J=7.6Hz), 7.03 (1H, d， J=8.4Hz), 7.14 (1H, s), 7.25 (2H. d, J=9.2Hz), 7.40-7.51 (4H, m).
IR(KBr) v ： 3287, 2924, 2851, 1651 cm"1. Anal, calcd. for C3,H40N202 : C, 78.77; H, 8.53; N, 5.93. Found C, 78.76; H, 8.42; N, 6.05.
実施例 6 1 (化合物 6 1の製造）
N- (4—ピベリジニル） _ 7 _ (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ — 1—ベンゾォキセピン一 4—カルボキサミド （0. 1 3 g) 、 3 7 %ホルムァ ルデヒド水溶液 （0. 04m l ) を 1， 2—ジクロロェ夕ン （5m l ) に懸濁し、 氷冷下、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. l l g) を加え、 窒素雰 囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を用 いて中和、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 酢酸ェ チル /へキサンから再結晶し、 N— (1ーメチルピペリジン— 4一ィル） 一 7— (4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾォキセピン—4 _カル ボキサミド （化合物 6 1) (0. l l g) を無色プリズムとして得た。
mp 180- 182で.
'H-NMR(5 ppm, CDC13) 1.47-1.64 (2H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.16 (2H, dt, J=2.2, 11.5Hz), 2.31 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.81-2.87 (2H， m), 2.96 (2H, t, J=4.6Hz)， 3.83-3.94 (1H, m), 4.32 (2H， t, J=4.6Hz), 5.72 (1H, d, J=6.8Hz), 7.03 (1H， d, J=8.6Hz), 7.14 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=9.2Hz), 7.40-7.51 (4H, m).
IR(KBr) v ： 3287, 2940, 1647, 1607cm"1.
Anal, calcd. for C24H28N2O2'0.1H20: C, 76.20; H, 7.51; N, 7.41. Found C, 76.19; H, 7.53; N, 7.38.
参考例 9 9
2—プロモェチルァミン臭化水素塩 （5. 0 g) および炭酸カリウム （5. 0 6 g) の THF/水 （2 0/5m l ) 溶液に、 0 °Cでクロロギ酸べンジル （4. 1 6 g) を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃 縮し、 2—プロモェチルカルバミン酸べンジル （7. 3 2 g) を得た。
2—プロモェチルカルバミン酸べンジル （7. 2 3 g) 、 4ーピペリジニルカル バミン酸一 t e r t—プチル'ギ酸塩（4. 6 3 g) およびトリェチルァミン（8 m l ) のァセトニトリル （3 0m l ) 溶液を 24時間加熱還流した。 減圧下濃縮 後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへ キサン） で精製し、 無色の固体として 2— [4— ( t e r t—ブトキシカルボ二 ルァミノ） ピペリジン— 1 Γル] ェチルカルバミン酸べンジル （5. 5 g) を 得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC") δ 1.22-1.43 (2Η, ID), 1.44 (9H, s), 1.84-1.97 (2H, m), 2.01-2.16 (2H， m), 2.39-2.49 (2H, m), 2.71-2.85 (2H, m), 3.23-3.35 (2H, m), 3.36-3.54 (1H, m), 4.29-4.54 (1H, m). 5. 10 (2H， s)， 5.18-5.32 (1H， m), 7.29-7.42 (5H, m).
参考例 1 0 0
2— [4— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ピペリジン一 1—ィル] ェチルカルバミン酸べンジル （3. 0 g) および P d— C (0. 3 g) のェタノ ール （1 0 Om 1 ) 混合物を水素雰囲気下で、 3日間激しく撹拌した。 P d— C をろ過によって除き、 減圧下濃縮して無色の油状物として 1 _ (2—アミノエチ ル） —4ーピペリジニルカルバミン酸一 t e r t—ブチル （2. 4 g) を得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.28-1.46 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.84-2.00 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.67-2.88 (4H, m), 3.30-3.56 (1H, in), 4.36-4.57 (1H, m).
参考例 1 0 1
1一 （2—アミノエチル） —4—ピベリジ二ルカルバミン酸 _ t e r t—プチ ル （2. 4 g) 、 テトラヒドロー 4H—ピラン一 4—オン （0, 7 9 g) のジク ロロェ夕ン （3 5m l ) 溶液に、 室温で水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム (2. 1 9 g) を加え、 2. 5時間撹拌した。 反応系に 3 7 %ホルマリン （0. 6 5 g) および水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （2. 1 9 g) を加え、 64時間撹拌した。 反応系に重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 黄色のオイ ルとして 1— [2— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミ ノ] ェチル] 一 4—ピペリジニルカルバミン酸一 t e r t—ブチル （2. 72 g) を得た。
1一 [2 - [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] ェチ ル] —4ーピペリジニルカルバミン酸— t e r t—ブチル （2. 72 g) のエタ ノール （30m l ) 溶液に濃塩酸 （10ml ) を加え、 7時間撹拌した。 減圧下 濃縮後、 残渣にエタノールおよびメタノールを加えさらに濃縮した。 析出物をろ 過によって集め、 エタノールおよびジェチルエーテルで洗浄し、 淡黄色の粉末と して 4—ァミノ一 1— [2— [N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4ーィ ル） ァミノ] ェチル] ピぺリジン · 2塩酸塩 （1. 65 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 1.64-2.30 (8Η, m), 2.76 (3H, s), 2.96-3.84 (12H, m), 3.90-4.06 (2H, m), 8.30-8.54 (1H, m).
実施例 62 (化合物 62の合成）
7 - (4一メチルフエニル） —2, 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4 —カルボン酸 （1 50mg) 及び 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （0. 14 g) のァセトニトリル （1 0m l) 溶液に、 室温で 1 _ェチル— 3— (3， —ジ メチルアミノブ口ピル） カルポジイミド ·塩酸塩 （0. 20 g) を加え 1時間撹 拌した。 反応系に 4—ァミノ— 1一 [2— [N—メチル一 N— （テトラヒドロピ ラン一 4 _ィル） ァミノ] ェチル] ピぺリジン · 2塩酸塩 （282mg) 、 及び 卜リエチルァミン （0. 1 5m l ) およびジァザビシクロ [5, 4， 0] 一 7— ゥンデセン （0. 37 g) のァセトニトリル溶液 （1 5m l ) を加え、 18時間 撹拌した。 減圧下濃縮した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を カラムクロマトグラフィー （トリエチルァミン/エタノール/酢酸ェチル 1 ： 1 0 : 10) で精製し、 さらに再結晶 （酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 無色の 結晶として 7— (4—メチルフエニル） — N— [1一 [2 - [N—メチル一N—
(テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—ィル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン— 4—カルボキサミド （化合物 62)
(99mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC1,) δ 1.51-1.87 (8Η, m), 1.95-2.08 (2H, m), 2.17-2.32 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.52-2.76 (4H, m), 2.89-3.04 (3H, m), 3.29-3.44 (2H, m), 3.80-4.10 (3H， m), 4.32 (2H, t, J=4.8 Hz), 5.69-5.79 (1H, m), 7.03 (1H， d, J=8.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.24 (2H, d, 8.8 Hz), 7.41-7.51 (4H， m).
IR (KBr) 3317, 1641, 1616, 1530, 1493, 1331, 1238, 1140, 816 cm'1 元素分析 C31H4,N303-0.5H20 Calcd. C, 72.63 ； H, 8.26 ； , 8.20 ： Found. C, 72.53 ； H, 8.26 ； N, 8.20.
参考例 102
t r an s— 4一 （t e r t—ブトキシカルボニルアミノメチル） シクロへキ サンカルボン酸 （19. 76 g) 、 アジ化ジフエニルホスホリル （25. 36 g) 及びトリェチルァミン （12ml) のトルエン （210ml ) 溶液を室温で 30 分間、 100°Cで 30分間撹拌した。 反応系にベンジルアルコール （9. 7ml ) を加え 24時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で洗浄した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチルノへ キサン 1 ： 2) 及び再結晶 （酢酸ェチル /へキサン） によって精製し、 無色の結 晶として t r an s— 4— (t e r t一ブトキシカルボニルアミノメチル） シク 口へキシルカルバミン酸べンジル （18. 93 g) を得た。
m. p. 130-131 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.95-1.16 (4H， m), 1.44 (9H, s), 1.32-1.50 (1H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 2.97 (2H, t， J=6.4 Hz), 3.31-3.56 (1H， m), 4.48-4.65 (2H, m), 5.08 (2H, s), 7.27-7.39 (5H, m).
IR (KBr) 3369, 3344, 1689, 1529, 1282, 1250, 1176 cm"1
元素分析 C20H30N204 Calcd. C, 66.27 ； H, 8.34 ； , 7.73 ： Found. C, 66.16 ； H, 8.11 ； , 7.97.
参考例 103
t r an s— 4— (t e r t一ブトキシカルボニルアミノメチル） シクロへキ シルカルバミン酸べンジル （18. 93 g) に濃塩酸 （60m l) を加え、 室温 で 16時間撹拌した。 反応系にエタノールを加えた後、 減圧下濃縮した。 残渣に ジェチルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をジェチル エーテルで洗浄し、 無色の結晶として t r an s _ 4—アミノメチルシクロへキ シルカルバミン酸ベンジル ·塩酸塩 （1 1. 76 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.86-1.32 (4Η, m), 1.39-1.62 (1H， m), 1.69-1.91 (4H， m), 2.53-2.70 (2H, m), 3.12-3.31 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.29-7.46 (5H, m), 7.92-8.28 (3H, in).
IR (KBr) 3365, 1693, 1527, 1267, 1232, 1041, 698 cm
参考例 104
t r an s一 4 _アミノメチルシクロへキシルカルバミン酸べンジル ·塩酸塩 (1 1. 56 g) 、 テトラヒドロ一 4H—ピラン一 4一オン （3. 85 g) 、 ト リエチルァミン （8m l ) 及び 1， 8—ジァザビシクロ [5， 4， 0] — 7—ゥ ンデセン （5. 85 g) の 1, 2—ジクロロェタン （100m l ) 溶液に、 室温 で水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （8. 96 g) を加え、 14時間撹拌 した。 反応系に 37%ホルマリン （3. 43 g) 及び水素化トリァセトキシホウ 素ナトリウムを加え、 さらに 7時間撹拌した。 反応系に水を加え、 ジクロロメ夕 ンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール/酢酸ェチル 1 ： 4 → 1 ： 2 ) で分離精製し、 無色の結晶として t r an s -4- [N—メチルー N 一 （テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミノメチル] シクロへキシルカルバミン 酸べンジル （8. 45 g) を得た。
m. p. 81-84 °C
'Η-丽 R (200MHz, CDC13) δ 0.81-1.16 (4H, m), 1.22-1.42 (2H, m), 1.48-1.71 (3H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 1.96-2.10 (2H. m), 2.19 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 2.41-2.59 (1H, m), 3.25-3.55 (1H, m), 3.35 (2H, dt, J=2.8, 11.4 Hz), 3.93-4.07 (2H, m), 4.50—4, 64 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.26-7.39 (5H, m). IR (KBr) 3317, 1713, 1682, 1539, 1265, 1232, 1041, 741 cm'1
元素分析 C2lH32N203 Calcd. C, 69.97 ； H, 8.95 ； , 7.77 ： Found. C, 69.57 ； H, 8.80 ； N, 7.81.
参考例 1 05 t r an s— 4一 [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミ ノメチル] シクロへキシルカルバミン酸べンジル （6. 00 g) 及び 10%Pd -C (0. 6 g) のエタノール （1 00m l ) 混合物に、 室温でギ酸 （2. 5m 1 ) を滴下し、 1 6時間撹拌した。 Pd— Cをろ過によって除き、 減圧下濃縮し た。 残渣にエタノール （100m l ) 及び濃塩酸 （6m l ) を加えた後、 減圧下 濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 生じた粉末をろ過によって集め、 ェ 夕ノール及びジェチルエーテルで洗浄し、無色の粉末として t r a n s— 4一 [N —メチル一N— （テトラヒドロピラン— 4—ィル） アミノメチル] シクロへキシ ルァミン · 2塩酸塩 （4. 07 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.89-1.19 (2Η, m), 1.22-1.50 (2H, m), 1.59-2.21 (9H, m), 2.65-3.12 (6H， m), 3.25-3.52 (2H, m), 3.89-4.03 (2H, m), 8.00-8.21 (3H, m), 10.00-10.19 (1H, m).
IR (KBr) 3440, 1462, 1086, 1012cm—'
実施例 63 (化合物 63の製造）
7 - (4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロべンゾォキセピン一 4一カル ボン酸 （20 Omg) 及び 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （145mg) の ァセトニトリル （10m l) 懸濁液に、 室温で 1ーェチルー 3— (3 ' 一ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミド *塩酸塩 （205mg) を加え 2時間撹拌し た。 反応系に t r a n s -4- [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一 ィル） アミノメチル] シクロへキシルァミン · 2塩酸塩 （32 Omg) 、 1, 8 ージァザビシクロ [5， 4, 0] 一 7—ゥンデセン （326mg) 及びトリェチ ルァミン （0. 2m I ) のァセトニトリル溶液 （1 0m l ) を加え、 4時間撹拌 した。 減圧下濃縮した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をカラ ムクロマトグラフィー （エタノール Z酢酸ェチル 1 ： 1) 及び再結晶 （酢酸ェチ ル /へキサン） によって精製し、 無色の結晶として t r a n s— 7— (4—メチ ルフエニル） — N— [4 - [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] シクロへキシル] 一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4一カルボキサミド （化合物 63 ) ( 233mg) を得た。 m. p. 144-146 X：
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 0.92-1.26 (4H, m), 1.46-1.73 (5H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.02-2.17 (2H, m), 2..23 (2H, d, J=8.4 Hz), 2.25 (3H， s), 2.39 (3H, s), 2.43-2.63 OH, m), 2.96 (2H, t， J=4.8 Hz), 3.29-3.45 (2H, m), 3.73-3.92 (1H, m), 3.96-4.09 (2H, m), 4.31 (2H, t, J=4.8 Hz), 5.64 (IE d, J=7.4 Hz), 7.02 (1H, d， J=8.4 Hz), 7.12 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.40-7.50 (4H, m).
IR (KBr) 3323, 1612, 1527, 1493, 1319, 1238, 812 cm"'
元素分析 C3,H40N203 Calcd. C, 76.19 ； H, 8.25 ； N, 5.73 ： Found. C, 75.90 ； H, 8.10 ； N, 5.75.
実施例 64 (化合物 64の製造）
2 - (4一メチルフエニル） 一 6, 7—ジヒドロー 5H—ベンゾシクロへプテ ン— 8—カルボン酸 （2 00mg) 及び 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （1 46mg)のァセトニトリル（1 Om 1 )懸濁液に、室温で 1—ェチルー 3—（3 ' —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩 （2 0 7mg) を加え 2時 間撹拌した。 反応系に t r a n s—4— [N—メチルー N— （テトラヒドロビラ ンー 4—ィル） アミノメチル] シクロへキシルァミン · 2塩酸塩 （3 2 3mg) 、 1， 8—ジァザビシクロ [5, 4， 0] — 7—ゥンデセン （3 2 6mg) 及びト リエチルァミン （0. 2m l ) のァセトニトリル溶液 （1 5m l ) を加え、 1 0 時間撹拌した。 減圧下濃縮した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 残 渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール Z酢酸ェチル 1 ： 1 )及び再結晶（酢 酸ェチル Zへキサン） によって精製し、 無色の結晶として t r a n s— 2— （4 一メチルフエニル） — N— [4 - [N—メチル— N— （テトラヒドロピラン一 4 —ィル） アミノメチル] シクロへキシル] — 6， 7—ジヒドロー 5H—べンゾシ クロヘプテン一 8—カルボキサミド （化合物 64) (2 5 3mg) を得た。
ni. . 163-165 °C
Ή-NMR (200MHz. CDC13) δ 0.88-1.23 (4Η, m), 1.31-1.71 (5Η, m), 1.80—1.95 (2H, in), 1.99-2.18 (4H, m), 2..23 (2H, d, J=8.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.43-2.65 (3H, m), 2.76-2.88 (2H, m), 3.26-3.43 (2H, m), 3.69-3.92 (1H, m), 3.95-4.06 (2H, m), 5.64-5.75 (1H， m), 7.17-7.26 (3H, m), 7.38-7.50 (5H, m).
IR (KBr) 3354, 1641, 1616, 1514, 1446, 812 cm—1
元素分析 C32H42N202-0.1H20 Calcd. C, 78.68 ； H, 8.71 ； N, 5.73 ： Found. C, 78.44 ； H, 8.64 ； N, 5.70.
参考例 1 06
t r an s - 4ーァミノメチルシクロへキシルカルバミン酸べンジル ·塩酸塩 (5. 0 g) 、 4ーピペリドン一 1一力ルボン酸一 t e r t—ブチル （3. 3 1 g) 及び 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0] — 7—ゥンデセン （2. 53 g) のァセトニトリル/ THF (50X100m 1 ) 溶液に室温で、 水素化トリァセ トキシホウ素ナトリウム （3. 87 g) を加え、 9時間撹拌した。 さらに反応系 に 37%ホルマリン （1. 48 g) 及び水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム (3. 9 g) を加え、 さらに 64時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をジェチ ルエーテルで洗浄し、 無色の結晶として t r a n s— 4— [N— [4一 （N—ベ ンジロキシカルボニルァミノ） シクロへキシルメチル] —N—メチルァミノ] ピ ペリジン一 1—カルボン酸— t e r t—ブチル （5. 28 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.04-1.28 (4Η, m), 1.46 (9Η, s), 1.53-1.72 (4H， m), 1.80-2.44 (5H, m)， 2.52-3.00 (4H, m), 2.77 (3H, s), 3.19-3.56 (2H, m), 4.19-4.41 (2H, m), 4.61-4.71 (1H, m), 5.08 (2H， s), 7.29-7.42 (5H, m). IR (KBr) 3242, 1713, 1687, 1537, 1422, 1248, 1169, 1045, 746 cm-1 参考例 1 07
t r an s— 4— [N— [4 - (N—べンジロキシカルボニルァミノ） シクロ へキシルメチル] —N—メチルァミノ] ピぺリジン一 1—カルボン酸一 t e r t 一ブチル （4. 5 g) 及び Pd— C (0. 43 g) のエタノール （300m l ) 混合物を、 水素雰囲気下で 24時間激しく撹拌した。 触媒をろ過によって除き、 減圧下濃縮した。 析出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をジェチルエーテル で洗浄し、 無色の結晶として t r an s—4— [N— （4一アミノシクロへキシ ルメチル） 一 N—メチルァミノ] ピぺリジン一 1 _カルボン酸 _ t e r t—ブチ ル （2. 80 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <50.75-1.00 (2H, m), 1.24-1.56 (5H, m), 1.45 (9H, s), 1.59-1.74 (2H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 2.00-2.26 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.33-2.52 (1H, m), 2.55-2.76 (2H, m), 2.81-3.04 (1H, m), 3.45-4.00 (2H, m), 4.04-4.28 (2H, m).
IR (KBr) 2925, 1687, 1433, 1267, 1246, 1169 cm—1
実施例 65 (化合物 65の製造）
7 - (4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾォキセピン一 4 —カルボン酸 （400mg) 及び 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （289m g) のァセトニトリル （20ml) 懸濁液に、 室温で 1—ェチル—3— （3， — ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド '塩酸塩 （0. 41 g) を加え 2時間 撹拌した。 反応系に t r an s -4- [N— （4一アミノシクロへキシルメチル） 一 N—メチルァミノ] ピぺリジン— 1一力ルボン酸一 t e r t—ブチル （698 mg) 及び卜リエチルァミン （0. 4ml) のァセトニトリル溶液 （30ml) を加え、 20時間撹拌した。 減圧下濃縮した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール Z酢酸ェチル 1： 3→1 ： 2) 及び再結晶 （酢酸ェチル /へキサン） によって精製し、 無色の結晶として t r an s -N- [4 - [N— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル） 一 N—メチルアミノメチル] シクロへキシル] 一 7_ (4—メチルフ ェニル） —2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾォキセピン一 4一カルボキサミド （化 合物 65) ( 56 Omg) を得た。
m. p. 146-150 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94-1.32 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.55-1.79 (5H, m), 1.81-1.96 (2H， m), 2.01-2.12 (2H, m). 2.22 (2H, d， J=9.0 Hz), 2.25 (3H, s),
2.39 (3H, s), 2.36-2.54 (1H, m). 2.57-2.76 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=4.4 Hz),
3.72-3.93 (1H. m), 4.04-4.22 (2H, m), 4.31 (2H, t, J=4.4 Hz), 5.66 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.12 (1H. s), 7.19-7.28 (2H， m), 7.38-7.52 (4H, m).
IR (KBr) 3352， 1701, 1686, 1618, 1527， 1491, 1425, 1240， 1163, 1043, 812 cm-' 元素分析 C36H49N304 Calcd. C, 73.56 ； H, 8.40 ； N, 7.15 ： Found. C, 73.38 ； H, 8.13 ； N, 7.16.
実施例 66 (化合物 66の製造）
t r an s— N— [4— [N— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジ ンー 4 Γル） 一 N—メチルアミノメチル] シクロへキシル] 一 7— （4—メチ ルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン一 4一カルボキサミド (0. 41 g) のエタノール （30m l ) 溶液に、 室温で濃塩酸 （5m l ) を加 え、 2日間撹拌した。 減圧下濃縮後、 生じた結晶を再結晶 （エタノール Zジェチ ルエーテル） によって精製し、 無色の結晶として t r a n s— N— [4— [N- (ピペリジン一 4一ィル） 一 N—メチルアミノメチル] シクロへキシル] 一 7— (4一メチルフエニル） 一2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾォキセピン一 4—カル ポキサミド · 2塩酸塩 （化合物 66) (38 lmg) を得た。
m. p. 249 °C (dec. )
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.93-1.47 (4H, m), 1.62-2.28 (9H, m), 2.34 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.79-3.10 (4H, m)， 3.25-3.71 (3H, m), 4.15-4.54 (5H, m), 7.01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.19-7.28 (3H, m), 7.48-7.57 (3H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.98-9.29 (1H, m).
IR (KBr) 3390, 2939, 1639, 1493, 1460, 1352, 1267 cm"1
元素分析 C31H43 302 - 2.5H20 Calcd. C, 61.48 ； H, 7.99 ； N, 6.94 ： Found. C,
61.68 ； H, 7.54 ； N, 6.91.
実施例 67 (化合物 67の製造）
6 - (4—メチルフエニル） 一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—カルボン酸 （1 5 Omg) 及び 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （ 1 14mg) のァセトニト リル （15m l ) 懸濁液に、 室温で 1 _ェチル—3— (3 ' ージメチルアミノブ 口ピル） カルポジイミド '塩酸塩 （162mg) を加え 2時間撹拌した。 反応系 に t r an s -4— [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミ ノメチル] シクロへキシルアミン ' 2塩酸塩 （253mg) 、 1， 8—ジァザビ シクロ [5， 4， 0] — 7—ゥンデセン （ 257 m g ) 及びトリェチルァミン （ 0 · 16m l ) のァセトニトリル溶液 （20m l ) を加え、 5時間撹拌した。 減圧下 濃縮した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をカラムクロマトグ ラフィー （エタノール Z酢酸ェチル 1 ： 1) 及び再結晶 （酢酸ェチル Zへキサン） によって精製し、 無色の結晶として t r a n s— 6— （4—メチルフエニル） 一 N- [4— [N—メチル一N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミノメチル] シクロへキシル] _ 2H— 1—ベンゾピラン— 3—カルボキサミド（化合物 67) (144mg) を得た。
m. p. 141-143
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.92-1.31 (4H, m), 1.49-1.71 (5H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.98-2.13 (2H, m), 2.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 2.26 (3H, s), 2.39 (3H, s)， 2.44-2.63 (1H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 3.70-3.92 (1H, m), 3.95-4.06 (2H, m), 5.02 (2H, s), 5.65 (1H， d， J=8.8 Hz), 6.90 (1H, d, J=8, 6 Hz), 6.97 (1H, s)， 7.21-7.30 (3H, m)， 7.40-7.44 (3H, m).
IR (KBr) 3315, 1647, 1606， 1545, 1487, 1336, 1240, 1142, 808 cm—1 元素分析 C30H38N203 Calcd. C, 75.92 ； H, 8.07 ； N, 5.90 ： Found. C, 75.22 ；
H, 7.96 ； N， 5.90.
実施例 68 (化合物 68の製造）
3— （4—メチルフエニル） — 2H— 1—ベンゾピラン— 6—カルボン酸 （1 5 Omg) 及び 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （1 14mg) のァセトニト リル （1 5m l ) 懸濁液に、 室温で 1ーェチルー 3— (3 ' ージメチルアミノブ 口ピル） カルポジイミド ·塩酸塩 （162mg) を加え 2時間撹拌した。 反応系 に t r an s— 4— [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4 _ィル） アミ ノメチル] シクロへキシルァミン · 2塩酸塩 （253mg) 、 1， 8—ジァザビ シクロ [5, 4, 0] — 7—ゥンデセン （257mg) 及びトリェチルァミン （0. 16m l ) のァセトニトリル溶液 （20m l ) を加え、 4時間撹拌した。 減圧下 濃縮した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をカラムクロマト グラフィー （エタノール Z酢酸ェチル 1 ： 2) 及び再結晶 （エタノール） によつ て精製し、無色の結晶として t r a n s— 3— （4一メチルフエニル） 一 N— [4 - [N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] シクロ へキシル] 一 2 H_ 1 _ベンゾピラン— 6—力ルポキサミド （化合物 68) (1 9 Omg) を得た。
m. p. 205-207 X：
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.96-1.27 (4H, m), 1.52-1.76 (5H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.04-2.20 (2H, m), 2.24 (2H， d, 7.8 Hz), 2.26 (3H, s)， 2.38 (3H, s), 2.45-2.62 (1H, m), 3.29-3.45 (2H， m), 3.83-4.09 (3H, m), 5.22 (2H， d, J = l.4 Hz), 5.82 (1H, d, J-6.8 Hz), 6.79 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21 (2H， d, J=8.0 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.46-7.51 (2H, m).
IR (KBr) 3356, 1633, 1529, 1493, 1331, 1221, 1140, 808 cm-1
元素分析 C30H38N203 Calcd. C， 75.92 ； H, 8.07 ； N, 5.90 ： Found. C, 75.82 ； H, 8.08 ； N, 5.93.
実施例 69 (化合物 69の製造）
2— （4一メチルフエニル） _ 7， 8—ジヒドロー 6H—シクロへプ夕 [b] チォフェン一 5—力ルボン酸 （1 5 Omg) 及び 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ ール （1 07mg) のァセトニトリル （1 5m l ) 懸濁液に、 室温で 1—ェチル 一 3— （3' —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド '塩酸塩 （1 52mg) を加え 2時間撹拌した。 反応系に t r an s— 4一 [N—メチル— N— （テトラ ヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] シクロへキシルァミン ' 2塩酸塩 （2 36m) 、 1, 8—ジァザビシクロ [5， 4， 0] — 7—ゥンデセン （240m g) 及びトリェチルァミン （0. 1 5m l ) のァセトニ卜リル溶液 （20m l ) を加え、 20時間撹拌した。 減圧下濃縮した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール Z酢酸ェチル 1： 2— 2 ： 3) 及び再結晶 （酢酸ェチル /へキサン） によって精製し、 淡黄色の結晶として t r an s— 2— （4—メチルフエニル） 一 N— [4— [N—メチルー N— （テ トラヒドロピラン一4—ィル） アミノメチル] シクロへキシル] — 7， 8—ジヒ ドロ— 6H—シクロヘプ夕 [b] チォフェン— 5—カルボキサミド （化合物 69) (1 37mg) を得た。
m. p. 192-197 X：
Ή-NMR (200MHz. CDC13) δ 0.81-1.23 (4H, m), 1.52-1.72 (5H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 2.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 2.26 (3H， s), 2.36 (3H, s)，
2.43-2.63 (1H. m), 2.65-2.77 (2H, m)， 3.01-3.10 (2H, m), 3.27-3.44 (2H, m),
3.66-3.92 (1H， m), 3.96-4.07 (2H, m), 5.62 (1H, d, J-8.0 Hz), 7.05 (2H, s), 7.17 (2H， d, J=7.8 Hz), 7.42 (2H， d， J=7.8 Hz).
IR (KBr) 3278, 1641, 1608, 1535, 1452, 1319, 1236, 1140, 810 cm—1 元素分析 C30H40N202S-0.2H20 Calcd. C, 72.60 ； H, 8.20 ； N, 5.64 ： Found. C, 72.58 ； H, 8.03 ； N, 5.65.
実施例 70 (化合物 70の製造）
2 _メチル—6— (4—メチルフエニル） キノリン一 3—力ルボン酸 （1 50 mg) 及び 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （1 09mg) のァセトニトリル (1 5m l) 懸濁液に、 室温で 1—ェチル _ 3_ (3 ' ージメチルァミノプロピ ル） カルポジイミド '塩酸塩 （1 56mg) を加え 2時間撹拌した。 反応系に t r an s— 4一 [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一^ Γル） アミノメ チル] シクロへキシルァミン ' 2塩酸塩 （242mg) 、 1, 8—ジァザビシク 口 [5, 4， 0] — 7—ゥンデセン （246mg) 及びトリェチルァミン （0. 1 5m l) のァセトニトリル溶液 （1 5m l ) を加え、 4日間撹拌した。 減圧下 濃縮した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をカラムクロマトグ ラフィー （エタノール Z酢酸ェチル 1 ： 2—1 ： 1) 及び再結晶 （酢酸ェチル Z へキサン）によって精製し、無色の結晶として t r an s— 2—メチルー 6— (4 —メチルフエニル） 一 N— [4— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4 一ィル） アミノメチル] シクロへキシル] キノリン— 3—カルボキサミド （化合 物 70) (142mg) を得た。
m. p. 163-165 。C Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93-1.34 (4H, m), 1.52-1.75 (5H, m), 1.86-2.00 (2H， m), 2.12-2.32 (2H, in), 2.26 (2H, d， J=5.4 Hz), 2.27 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.45-2.65 (1H, m), 2.83 (3H， s), 3.29-3.43 (2H, m), 3.86-4.09 (3H, m), 5.84 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H， d, J=8.1 Hz), 7.59 (2H， d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.04-8.09 (2H, m).
IR (KBr) 3277, 1639, 1539, 1491, 1448, 1140, 812 cm—1
元素分析 C31H3SN3O2'0.2H20 Calcd. C， 76.10 ； H， 8.1 ； N, 8.59 ： Found. C， 76.00 ； H， 8.03 ； N, 8.60.
実施例 71 (化合物 7 1の製造）
(E) —3— [5— (4—メチルフエニル） チォフェン一 2—ィル] アクリル 酸 （200mg) 及び 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （166mg) のァセ トニトリル （10m U 懸濁液に、 室温で 1—ェチルー 3— (3 ' —ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミド *塩酸塩 （235mg) を加え 2時間撹拌した。 反応系に t r a n s -4- [N—メチル _N— (テトラヒドロピラン— 4一^ Γル） アミノメチル] シクロへキシルァミン ' 2塩酸塩 （368mg) 、 トリェチルァ ミン （0. 23m l) 及び 1， 8—ジァザビシクロ [5, 4， 0] _7_ゥンデ セン （374mg) のァセトニトリル （10m l) 溶液を加え、 さらに 18時間 撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 カラムクロ マトグラフィー （エタノールノ酢酸ェチル 1 ： 1) 及び再結晶 （エタノール Z酢 酸エヂル） によって精製し、 黄色の結晶として t r an s— (E) — N_ [4— (N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチルシクロへキ シル] —3— [5— (4—メチルフエニル） チォフェン一 2—ィル] アクリルァ ミド （化合物 71) (246mg) を得た。
m. p. 199-201 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.95-1.27 (4H, m), 1.48-1.70 (5H, m), 1.80-1.93 (2H, m)， 2.02-2.14 (2H, m), 2.23 (2H. dd, J=8.8 Hz), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.42-2.61 (1H, m), 3.28-3.43 (2H, m), 3.74-3.93 (1H， m), 3.96-4.06 (2H, m), 5.35 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.13 (1H, d， J-lo.2 Hz), 7.14-7.22 (4H, m)， 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 15.2 Hz).
IR (KBr) 3273, 1645, 1603, 1549, 1456, 1236, 1211, 797 cm—1
元素分析 C27H36N202S · 0.2H20 Calcd. C, 71.08 ； H, 8.04 ； N, 6.14 ： Found. C, 71.11 ； H, 7.99 ； N, 6.17
実施例 72 (化合物 72の製造）
(E) —3— [4一 （4—メチルフエニル） チォフェン一 2—ィル] アクリル 酸 （150mg) 及び 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾール （124mg) のァセ トニトリル （10ml ) 懸濁液に、 室温で 1—ェチルー 3— (3 ' —ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩 （177mg) を加え 2時間撹拌した。 反応系に t r a n s一 4_ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミノメチル] シクロへキシルァミン · 2塩酸塩 （276mg) 、 1， 8—ジァ ザビシクロ [5， 4, 0] _ 7 _ゥンデセン （281mg) 及びトリェチルアミ ン （0. 17m 1 ) のァセトニトリル溶液 （ 15m 1 ) を加え、 16時間撹拌し た。 減圧下濃縮した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をカラム クロマトグラフィー （エタノールノ酢酸ェチル 1 ： 2) 及び再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結晶として （t r an s, E) 一 3— [4— (4—メチ ルフエニル） チォフェン— 2—ィル] — N— [4一 [N—メチル一N— （テトラ ヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] シクロへキシル] アクリルアミド （化 合物 72) (19 lmg) を得た。
m. p. 180-183 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94-1.26 (4H, m). 1.50-1.74 (5H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 2.01-2.15 (2H, m), 2.23 (2H, d, J=8.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.42-2.62 (1H, m), 3.36 (2H, dt, J=2.8, 11.0 Hz), 3.75-3.94 (1H， m), 3.96-4.06 (2H, m), 5.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.18 (1H. d, J = 15.4 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.43-7.48 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 15.4 Hz).
IR (KBr) 3317, 1649, 1614, 1539, 1333, 1201, 816 cm—'
元素分析 C27H36N20,S Calcd. C, 71.64 ； H. 8.02 ； N, 6.19 ： Found. C, 71.34 ； H, 7.97 ； N, 6.29. 実施例 7 3 (化合物 7 3の製造）
(E) 一 3— [5— （4一メチルフエニル） ピリジン一 3—ィル] アクリル酸 ( 1 5 Omg) 及び 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾール （1 34mg) のァセト 二トリル （1 5m l ) 懸濁液に、 室温で 1ーェチルー 3— (3 ' —ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩 （0. 1 9 g) を加え 2時間撹拌した。 反 応系に t r a n s— 4_ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミノメチル] シクロへキシルァミン · 2塩酸塩 （1 9 8mg) 、 1， 8—ジァ ザビシクロ [5, 4， 0] 一 7—ゥンデセン （0. 2 g) 及びトリェチルァミン (0. 1 8m l ) のァセトニトリル溶液 （2 Om 1 ) を加え、 64時間撹拌した。 減圧下濃縮した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 析出した固体を 再結晶 （エタノール Z酢酸ェチル） によって精製し、 無色の結晶として （ t r a n s , E) — 3— [5— （4—メチルフエニル） ピリジン一 3—ィル] 一 N— [4 - [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4一^ fル） アミノメチル] シクロ へキシル] アクリルアミド （化合物 7 3) (2 2 6mg) を得た。
m. p. 233-236
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.96—1.30 (4H, m), 1.51-1.71 (5H, m), 1.81-1.95 (2H, in), 2.03-2.18 (2H, m), 2.23 (2H, d, J=8.0 Hz), 2.25 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.45-2.61 (1H, m), 3.36 (2H, dt， J=3.0, 11.4 Hz), 3.77-4.08 (3H， m), 5.53 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.50 (1H， d, J = 15.4 Hz), 7.30 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J-15.4 Hz), 7.93 (1H, dd, J=2.2, 2.2 Hz), 8.69 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.78 (1H, d， J=2.2 Hz).
IR (KBr) 3302. 1659, 1612, 1541, 1344, 976, 822 cm—'
元素分析 C28H37 302 Calcd. C, 75.13 ； H, 8.33 ； N, 9.39 ： Found. C, 75.06 ； H, 8.11 ； , 9.34.
実施例 74 (化合物 74の製造）
(E) 一 3— [4— （4一メチルフエニル） フラン一 2—ィル] アクリル酸（1 5 Omg) 及び 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （1 3 3mg) のァセトニト リル （1 5m l ) 懸濁液に、 室温で 1—ェチル— 3— (3 ' —ジメチルアミノブ 口ピル） カルポジイミド ·塩酸塩 （1 8 9mg) を加え 2時間撹拌した。 反応系 に t r a n s -4- [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミ ノメチル] シクロへキシルアミン ' 2塩酸塩 （2 9 5mg) 、 1， 8—ジァザビ シクロ [5, 4, 0] — 7—ゥンデセン （0. 3 g) 及びトリェチルァミン （0. 1 8m l ) のァセ卜二トリル溶液 （1 5m l ) を加え、 4日間撹拌した。 減圧下 濃縮した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をカラムクロマトグ ラフィー （エタノール Z酢酸ェチル 1 ： 3—1 ： 2) 及び再結晶 （酢酸ェチル/ へキサン） によって精製し、 淡黄色の結晶として （ t r a n s , E) _ 3 _ [4 ― (4—メチルフエニル） フラン一 2—ィル] — N— [4— [N—メチルー N—
(テトラヒドロピラン一 4一^ rル） アミノメチル] シクロへキシル] アクリルァ ミド （化合物 74) ( 1 3 7mg) を得た。
1. . 165-167 。C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.87-1.28 (4Η, m), 1.47-1.66 (5Η, m), 1.76-1.96 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.22 (2H, d, J=8.4 Hz), 2.24 (3H, s), 2.38 (3H, s),
2.42-2.60 (1H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 3.73-3.92 (1H, m), 3.95-4.06 (2H, m), 5.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.33 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.60 (1H， d, J=3.4 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr) 3319, 1651, 1614, 1541, 1989, 1219, 1142, 955, 779 cm-1
元素分析 C27H36N203 Calcd. C, 74.28 ； H, 8.31 ； , 6.42 ： Found. C, 74.13 ；
H, 8.07 ； , 6.36.
実施例 7 5 (化合物 7 5の製造）
t r a n s - (E) 一 N— [4— (N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4 _ィル） アミノメチルシクロへキシル] — 3— [5— （4—メチルフエニル） チォフェン一 2—ィル] アクリルアミド （ 1 0 Omg) の DMF (3m l ) 溶液 に、 室温でヨウ化メチル （0. 0 3m l ) を加え、 24時間撹拌した。 減圧下溶 媒を留去し、 エタノールを加えた。 析出した結晶をろ過によって集め、 淡黄色の 結晶としてヨウ化— N， N—ジメチル— N— [ t r a n s— 4一 [ (E) _ 3— [5 - (4_メチルフエニル） _ 2 _チェニル] — 2 _プロぺノィルァミノ] シ クロへキシルメチル] —4ーテトラヒドロビラ二ルアンモニゥム （化合物 7 5)
(8 7mg) を得た。
m. p. 229-232 X：
Ή-NMR (200MHz, DMS0 - d6) δ 1.12-1.37 (4H， m), 1.63-2.05 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.99 (6H, s), 3.10-3.23 (2H, m), 3.26-3.42 (3H, m), 3.46-3.80 (2H， m),
3.97-4.11 (2H, m), 6.35 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.25 (2H, d, J-8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.44 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=7.6 Hz).
IR (KBr) 3442, 3240, 2933, 1653, 1606, 1543, 1452， 808 cm—1
元素分析 C28H39N2O2SI'0.3H20 Calcd. C, 56.05 ； H, 6.65 ； N, 4.67 ： Found. C, 55.95 ； H, 6.50 ； N, 4.70.
参考例 1 08
7 - (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾォキセピン一 4 一力ルボン酸 （1. 2 g) をジクロロメタン （1 0m l ) に懸濁し、 氷冷下、 ォ キサリルクロリド （1. 1m l ) 、 ジメチルホルムアミド （触媒量） を加え、 室 温で、 2時間撹拌した。 溶媒を留去後、 テトラヒドロフラン （1 5m l ) に溶か し、 4_トリフルォロアセトアミドピペリジン （0. 8 5 g) とトリェチルアミ ン （1. 8m l ) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥 した。 減圧下、 溶媒を留去し、 粗結晶 （1. 8 g) を得た。 酢酸ェチル Zへキサ ンから再結晶し、 1— (7— （4—メチルフエニル） _ 2， 3—ジヒドロー 1— ベンゾォキセピン—4 _カルボニル） 一 4 _トリフルォロアセトアミドピベリジ ンを無色プリズムとして得た。
m 189-192°C.
'H-NMR((5 pm, CDC 1.40-1.62 (2H， m), 2.05-2. 15 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.90 (2H. t, J=4.4Hz), 2.98-3.15 (2H, m), 4.00-4.20 (1H, m), 4.34 (2H, t, J=4.4Hz),
4.34-4.45 (2H， m), 6.30 (1H, d, J-8.0Hz). 6.47 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24 (2H, d, J=7.8Hz), 7.35-7.45 (4H, m).
IR(KBr)ソ ： 3250, 2926, 1715cm"1.
Anal, calcd. for C25H25F3N203: C, 65.49; H' 5.50; N, 6. 11. Found C, 65.32; H, 5.57; N, 6.08.
実施例 7 6 (化合物 7 6の製造）
1— (7— (4—メチルフエニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1一べンゾォキセピ ンー4一カルボニル） —4—トリフルォロアセトアミドピペリジン （1. 6 g) をメタノール （ 1 0 Om 1 ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム （7m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 濃縮後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 粗 結晶を得た。 酢酸ェチル Zへキサンから再結晶し、 4一アミノー 1一 （7— (4 —メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン一 4一力ルポ二 ル） ピぺリジン （化合物 7 6) ( 1. 1 g) を無色プリズムとして得た。
m 123-127T:.
'H- MR(6 ppm, CDC13) 1.22-1.40 (2H, m), 1.80—1.95 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.90 (2H, t, J=4.4Hz), 2.92-3.05 (3H, m), 4.14-4.36 (2H, m), 4.34 (2H， t, J=4.4Hz), 6.46 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz), 7.37-7.46 (4H, m).
IR( Br) v ： 2938, 1605cm .
Anal, calcd. for C23H26N202 : C, 76.21; H， 7.23; , 7.73. Found C, 75.92; H, 7.14; N, 7.77.
実施例 7 7 (化合物 7 7の製造）
4ーァミノ一 1一 （7— （4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベ ンゾォキセピン一 4—カルボニル） ピぺリジン （0. 3 g) 、 テトラヒドロー 4 H—ピラン一 4一オン （0. 0 8 3 g) を 1 , 2ジクロロェ夕ン （6m l ) に溶 かし、 氷冷下、 卜リアセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 2 5 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 1 N水酸化ナトリウム水溶 液を用いて中和、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチ ルに溶かし 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 5m I ) を加え、 析出した粉末をろ取し た。 へキサンで洗い、 1一 （7— （4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾォキセピン一 4—カルボニル） 一4— ( (テトラヒドロピラン一 4一 ィル） ァミノ） ピぺリジン塩酸塩 （化合物 7 7) (0. 3 5 g) を無色ァモルフ ァスとして得た。
'H-NMR(5 pm, DMS0-d6) 1.62 (4H, br), 1.93-2. 13 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.80 (2H， s— like), 2.98 (2H, br), 3.40-3.53 (4H， m)， 3.89-3.94 (2H, m), 4.17- 4.28 (4H， m), 6.54 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=7.8Hz), 7.46-7.61 (4H, m), 9.07 (2H, br).
IR(KBr) v ： 2951, 2791, 2737, 2693, 1620cm"1.
Anal, calcd. for C28H34N203 · HC1 - 0.2H20: C, 69.11; H, 7.33; N, 5.76. Found C， 69.08; H, 7.20; N, 5.97.
実施例 7 8 (化合物 7 8の製造）
1— (7— （4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピ ンー 4—カルボニル） 一 4— ( (テトラヒドロピラン一 4——ィル） ァミノ） ピ ペリジン塩酸塩 （0. 2 g) 、 3 7 %ホルマリン （0. 0 5m l ) 、 トリェチル ァミン （0. 0 6m l ) を 1, 2—ジクロ口ェ夕ン （5m l ) に懸濁し、 氷冷下、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 1 3 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし 4 N塩 酸 Z酢酸ェチル （0. 5m l ) を加え、 析出した粉末をろ取した。 ジェチルエー テルで洗い、 1— (7— (4—メチルフエニル） — 2， 3—ジヒドロ— 1一ベン ゾォキセピン一 4一カルボニル） 一 4— ( (N_メチル一 N— （テトラヒドロピ ラン一 4—ィル） ） ァミノ） ピぺリジン塩酸塩 （化合物 7 8) (0. 1 9 g) を 無色ァモルファスとして得た。
'H- MR(5 ppm, DMS0 d6) 1.60-1.85 (4H, m), 1.85-2.20 (4H, m), 2.34 (3H, s),
2.67 (3H, d, J二 4.6Hz), 2.80 (2H. 卜 like), 2.96 (2H, br), 3.29-3.46 (3H, m),
3.70 (1H, br). 3.94-4.00 (2H, m), 4.25 (2H, br), 4.28 (2H, t-like), 6.59 (1H, s), 7.03 (1H, d, J =8.4Hz), 7.25 (2H, d, J=8.0Hz), 7.46-7.55 (3H, m), 7.64 (1H, d, J=2.6Hz), 10.07 (1H, br).
IR(KBr)レ ： 2963, 2649, 1605CDT1.
Anal, calcd. for C29H36N203-HC1 ·Η20: C, 67.62; H, 7.63; , 5.44. Found C, 67.48; H， 7.65; N, 5.43.
参考例 109
7 - (4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン _ 4 —カルバルデヒド （2. 0 g) 、 4—トリフルォロアセトアミドピペリジン （1. 56 g) を 1， 2—ジクロロェ夕ン （50m l ) に溶かし、 氷冷下、 トリァセト キシ水素化ほう素ナトリウム （1. 8 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で撹拌し た。 卜リエチルァミン （1. 1m l ) 、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム (0. 8 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 炭酸 水素ナトリウム水溶液を用いて中和、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去 し、 粗結晶 （3. 0 g) を得た。 一部を酢酸ェチル Zへキサンから再結晶し、 1 - (7 - (4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4一ィルメチル） —4—トリフルォロアセトアミドピペリジンを淡黄色結晶とし て得た。
mp 94- 96°C.
'H-NMR((5 pin, CDC13) 1.43-1.61 (2H, m), 1.96-2.17 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=4.8Hz)， 2.82-2.88 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.75-3.95 (1H, m), 4.26 (2H, t, J =4.8Hz), 6.13 (1H, d, J=7.2Hz), 6.35 (1H， s), 6.99 (IH, d, J=8.0Hz), 7.22 (2H, d, J=8.1Hz), 7.29-7.36 (2H, m), 7.44 (2H, d, J=8.1Hz). IR( Br)レ ： 3299, 2948, 1703cm一1.
Anal, calcd. for C25H27F3N2O,-0.2H20: C, 67.01; H, 6.16; N, 6.25. Found C, 67.16; H, 6.13; N, 6.07.
実施例 79 (化合物 79の製造）
1一 （7— (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾォキセピ ン一 4—ィル） メチル—4一 （トリフルォロアセ卜アミ ド） ピぺリジン （2. 7 g) をメタノール （2 0 0m l ) に溶かし、 I N水酸化ナトリウム （2 0m l ) を加え、 室温で 2日間撹拌した。 濃縮後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下、 溶媒を 留去し、 4—ァミノ一 1一 （7— (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾォキセピン一 4—ィル） メチルピペリジン （化合物 7 9) ( 1. 44 g) を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR(5 ppm, CDC13) 1.26-1.47 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.61-2.69 (1H, m), 2.71 (2H, t, J=4.8Hz), 2.80-2.85 (2H, m), 3.03 (2H, s), 4.26 (2H, t, J -4.8Hz), 6.34 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0Hz), 7.28-7.36 (2H, m) 7.45 (2H, d, J=8.0Hz).
IR(KBr)レ ： 2936, 1576, 1493cm .
Anal, calcd. for C23H28N20-0.2H20: C, 78.46; H， 8.13; N, 7.96. Found C, 78.35: H, 7.97; N, 7.56.
実施例 8 0 (化合物 8 0の製造）
4一アミノー 1— (7— （4—メチルフエニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1一べ ンゾォキセピン _4_ィル） メチルビペリジン （0. 4 g) 、 テトラヒドロー 4 H—ピラン一 4—オン （0. 1 2 g) を 1, 2—ジクロ口ェ夕ン （1 0m l ) に 溶かし、 氷冷下、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 34 g) を加え た。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 1 N水酸化ナトリウム 水溶液を用いて中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラム （メタノール Zトリェチルァミン/酢酸ェチル） で精製し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチル /へキサンから再結晶し、 1— (7— (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾォキセピン— 4—ィル） メチルー 4— ( (テトラヒド 口ピラン一 4 Tル） ァミノ） ピぺリジン （化合物 8 0) (0. 1 7 g) を無色 結晶として得た。
m 101-103 :.
'H-NMR(0 ppm, CDC13) 1.26-1.50 (4H, m), 1.78-2.05 (6H, m), 2.38 (3H, s), 2.60-2.72 (3H, m), 2.76-2.89 (3H, m), 3.04 (2H, s), 3.40 (2H, dt, J=2.2, 11.7Hz)' 3.94-4.00 (2H, m), 4.26 (2H, t, J=5.0Hz), 6.34 (1H, s), 6.99 (1H， d, J=8.0Hz), 7.22 (2H, d， J-8.1Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.1Hz). IR(KBr)レ ： 2936, 1493cm"1.
Anal, calcd. for C28H36N202 : C, 77.74; H, 8.39; N, 6.48. Found C， 77.49; H, 8.44; N, 6.71.
実施例 8 1 (化合物 8 1の製造）
4一アミノー 1一 （7— (4—メチルフエニル） ー2， 3—ジヒドロ一 1一べ ンゾォキセピン一 4_ィル） メチルピペリジン （0. 3 g) 、 テトラヒドロ一 4 H—ピラン一 4一オン （0. 0 9 g) を 1， 2—ジクロ口ェ夕ン （1 0m l ) に 溶かし、 氷冷下、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 2 6 g) を加え た。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 3 7 %ホルムアルデヒド水溶液 （0. lm l ) を加え、 氷冷下、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 3 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液を用いて中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラム （メタノール Zトリェチルァミン/酢酸ェチル） で精製した。 酢酸ェチ ルに溶かし 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 4m l ) 、 へキサンを加え、 析出した粉 末をろ取した。 へキサンで洗い、 1— (7— (4—メチルフエニル） — 2， 3— ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン— 4一ィル） メチルー 4一 （N_メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ） ピぺリジン二塩酸塩 （化合物 8 1) (0. 2 1 g) を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR((5 pm, DMS0 - d6) 1.70-1.99 (2H, m), 2.07-2.24 (2H, m), 2.34 (3H, s),
2.34-2.39 (2H, m), 2.63-2.74 (3H, m), 2.91 (2H, br), 3.00-3.20 (2H, m)，
3.26-3.40 (2H, m), 3.45-3.61 (2H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 3.90-4.20 (3H, m), 4.25 (2H, br), 6.77 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 7.26 (2H, d, J=8.2Hz),
7.45-7.53 (4H, m), 11.06 (2H, br).
IR(KBr)レ ： 2940, 2654, 1493cr'.
参考例 1 1 0
7—フエニル一 3， 4—ジヒドロナフ夕レン一 2—カルボン酸 （1. 0 0 g) をメタノール （2 5m l ) に溶解させ、 濃硫酸 （0. 1m l ) を加え、 48時間 加熱還流した。 この反応液を室温に冷却後、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をエタノール （50m l) に溶 解させ、 乾燥 1 0%パラジウム炭素 （0. 05 g) を加え、 水素雰囲気下、 常温 常圧で 48時間撹拌した。 パラジウム炭素を濾過操作により除き、 濾液を濃縮し た後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 1ノ2) で精 製し、 油状物を得た。 これをメタノール （1 5m l ) に溶解させ、 1N水酸化ナ 卜リゥム水溶液 （10m l ) を加え 3時間加熱還流した。 この反応液を室温に冷 却後、 希塩酸を加えて酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を 酢酸ェチル Zへキサンで再結晶することにより、 7—フエ二ルー 1， 2， 3， 4 ーテトラヒドロナフタレン— 2—力ルボン酸 （677mg) を無色結晶として得 た。
m 164-1661：
元素分析 C17H1602として
Calcd: C, 80.93; H, 6.39.
Found: C, 80.83; H, 6.30.
IR (KBr) cm—1: 3030, 2924, 1693, 1483, 1294, 1234, 764, 700
Ή NMR (200MHz, CDC13) 6 1.83-2.05 (1H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.75-3.05
(3H, m), 3.12 (2H, d， J=7.4Hz), 7.18 (1H， d, 1=7.8Hz), 7.27-7.46 (5H, m),
7.52-7.60 (2H, m).
実施例 82 (化合物 82の製造）
7—フエニル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 2—力ルボン酸（4 0 Omg) を THF (7m l ) に溶解させ、 塩化ォキサリル （207 1 ) と D
MF 1滴を加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を THF (7m l ) に溶解させ、 室温で 1— (4—ァミノベンジル） ピぺリジン （333 mg) とトリエチルァミン （267〃 1 ) を加えた。 この反応液を室温で 1 7時 間撹拌した後、 水 （1 00m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られ た残渣を酢酸ェチル Zジィソプロピルエーテルで再結晶することにより、 N— [4 一 （ピペリジノメチル） フエニル] 一 7_フエ二ルー 1, 2， 3， 4ーテ卜ラヒ ドロナフ夕レン— 2—力ルポキサミド （化合物 82) (604mg) を淡褐色結 晶として得た。
即 185-187 :
元素分析 C29H32N20として
Calcd: C, 82.04; H, 7.60; N, 6.60.
Found: C， 81.98; H, 7.45; N, 6.63.
IR (KBr) cm"1: 3288, 2933, 1657, 1603, 1537, 1485, 1410, 1321, 760, 696 Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.35-1.75 (6H, m), 1.90-2.15 (1H, m), 2.18-2.42 (5H, m), 2.60-2.78 (1H， m), 2.88-3.05 (2H, m)， 3.08-3.30 (2H, m), 3.44 (2H, m), 7.15-7.60 (13H, m).
実施例 83 (化合物 83の製造）
N— [4— （ピペリジノメチル） フエニル] — 7—フエ二ルー 1， 2， 3, 4 —テトラヒドロナフタレン一 2—カルボキサミド （300mg) を DMF (3m 1) に溶解させ、 ヨウ化メチル （1 32 1 ) を加え、 室温で 1 7時間撹拌した。 この反応液に酢酸ェチル （1 00m l ) を加え、 生じた沈殿物を濾取することに より、 ヨウィ匕 1一 [4— (7—フエニル一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタ レン一 2 _カルボキサミド） ベンジル] _ 1—メチルピベリジニゥム （化合物 8 3) (374mg) を無色結晶として得た。
即 205-208°C
元素分析 C30H35N2OI · 0.5H,0として
Calcd: C, 62.61; H， 6.30; N, 4.87.
Found: C, 62.94; H, 6, 08; N, 5.05.
IR (KBr) cm—': 3439, 1660, 1599, 1531, 1485, 1417, 1321, 760
Ή NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.40-1.95 (6H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.75- 3.10 (9H, m), 3.20-3.35 (4H, m), 4.52 (2H, s)， 7.20 OH, d， J=8.4Hz), 7.35-7.55 (7H, m), 7.64 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.78 (2H, d, J=8.2Hz), 10.28 (IE s).
参考例 1 1 1
3—ヒドロキシ安息香酸ェチル （5. 00 g) 、 臭化べンジル （4. 29m l) 、 炭酸カリウム （6. 24 g) およびアセトン （50m l ) から成る混合物を室温 で 1 6時間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣に水 （200m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮した後、 残渣をメタノール （50m l ) に 溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （50ml ) を加えて 2時間加熱還流した。 この反応液を室温に冷却し、 濃塩酸を加えて酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル Zへキサンで再結晶することにより、 3— ベンジロキシ安息香酸 （5. 10 g) を無色結晶として得た。
m 140- 141°C
元素分析 C14Hl203として
Calcd: C, 73.67; H, 5.30.
Found: C, 73.70; H, 5.32.
IR (KBr) cm—1: 3030, 2897, 1684, 1603, 1450, 1323, 1296, 1250, 1039, 760, 733
lH NMR (200MHz, CDC13) <5 ： 5.13 (2H, s), 7.18-7.28 (1H, m), 7.28-7.48 (6H, m), 7.70-7.77 (2H, m).
参考例 1 12
3—ヒドロキシ安息香酸ェチル （5. 00 g) 、 塩化 4一メチルベンジル （4. 78m l) 、 炭酸カリウム （6. 24 g) 、 ヨウ化ナトリウム （5. 41 g) お よびアセトン （50m l) から成る混合物を 1 5時間加熱還流した。 溶媒を減圧 留去した後、 残渣に水 （200m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 濃縮した後、 残渣をメタノール （50m l ) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水 溶液 （50m i ) を加えて 3時間加熱還流した。 この反応液を室温に冷却し、 濃 塩酸を加えて酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェ チルノへキサンで再結晶することにより、 3— （4一メチルベンジロキシ） 安息 香酸 （5. 92 g) を無色結晶として得た。
即 152- 15化
元素分析 Cl5H1403として
Calcd: C, 74.36; H, 5.82.
Found: C, 74.16; H, 5.77.
IR ( Br) cm—1: 3010, 2897, 1684, 1605, 1454, 1298, 1248, 1041, 802, 760 Ή MR (200MHz, CDC13) 6 ： 2.37 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.17-7.27 (3H, m), 7.31-7.43 (3H, m), 7.70-7.77 (2H, m).
参考例 1 13
3—ヒドロキシ安息香酸ェチル （5. 00 g) 、 1 - (クロロメチル） ナフ夕 レン （5. 40m l) 、 炭酸カリウム （6. 24 g) 、 ヨウ化ナトリウム （触媒 量） およびアセトン （50m i) から成る混合物を 24時間加熱還流した。 溶媒 を減圧留去した後、 残渣に水 （200m l) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を濃縮した後、 残渣をメタノール （50ml) に溶解し、 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （50m l) を加えて 2時間加熱還流した。 この反応液を室温に冷却 し、 濃塩酸を加えて酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 を酢酸ェチル Zへキサンで再結晶することにより、 3 - (1一ナフチルメトキシ） 安息香酸 （7. 14g) を無色結晶として得た。
m 177-179°C
元素分析 C18H1403として
Calcd: C, 77.68; H, 5.07.
Found: C, 77.41; H, 4.89.
IR (KBr) cm-1: 3049, 2887, 1714, 1691, 1595, 1439, 1308, 1277, 1238, 1014, 781, 756
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ ： 5.55 (2H, s), 7.24-7.32 (1H， m), 7.35-7.65 (5H, m), 7.73-7.95 (4H, m), 8.02-8.10 (1H, m).
実施例 84 (化合物 84の製造）
3—べンジロキシ安息香酸 （800mg) を THF (10m l ) に溶解させ、 塩化ォキサリル （397 1) と DMF 1滴を加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶 媒を減圧留去した後、 残渣を THF (1 5m l ) に溶解させ、 室温で 1 _ (4— ァミノベンジル） ピぺリジン （733mg) と卜リエチルァミン （589 1 ) を加えた。 この反応液を室温で 1 7時間撹拌した後、 水 （100m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル /へキサンで再結晶す ることにより、 3—ベンジロキシ一 4' - (ピペリジノメチル） ベンズァニリド
(化合物 84) (1. 06 g) を無色結晶として得た。
mp 137-138 :
元素分析 C26H28N202として
Calcd: C, 77.97; H, 7.05; N, 6.99.
Found: C, 77.73; H, 7.15; , 6.91.
IR (KBr) cm"1: 3348, 2929, 1645, 1597, 1524, 1319, 1273, 750, 698
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.38-1.70 (6H, m), 2.32-2.43 (4H， m), 3.46 (2H, s), 5.13 (2H, s)， 7.11-7.20 (1H, m), 7.28-7.60 (12H, m), 7.77 (1H, s). 実施例 85 (化合物 85の製造）
3 - (4—メチルベンジロキシ） 安息香酸 （1. 0 O g) を THF (1 5m l) に溶解させ、 塩化ォキサリル （468 / 1 ) と DM F 1滴を加え、 室温で 1時間 撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を THF (1 5m l ) に溶解させ、 室温 で 1— (4—ァミノベンジル） ピぺリジン （864mg) とトリエチルァミン （6 95 M 1 ) を加えた。 この反応液を室温で 3時間撹拌した後、 水 （100m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル Zへキサンで 再結晶することにより、 3— （4一メチルベンジロキシ） 一 4' - (ピペリジノ メチル） ベンズァニリド （化合物 85) (1. 2 5 g) を無色結晶として得た。 mp 153-155°C
元素分析 C„H3。N'202として
Calcd: C, 78.23; H, 7.29; , 6.76.
Found: C, 78.05; H, 7.25; , 6.75. IR (KBr) cm'': 3348, 2941, 1655, 1597, 1581, 1524, 1410, 1321, 1269, 1051, 800
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.35-1.75 (6H, m)， 2.30-2.45 (7H, m)， 3.47 (2H, s)， 5.09 (2H, s)， 7.10-7.40 (9H, m), 7.47-7.60 (3H, m), 7.78 (1H， s). 実施例 8 6 (化合物 8 6の製造）
3— (1—ナフチルメトキシ） 安息香酸 （1. 0 0 g) を THF ( 1 Om l ) に溶解させ、 塩化ォキサリル （40 7 /X 1 ) と DM F 1滴を加え、 室温で 1時間 撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を THF ( 1 5m l ) に溶解させ、 室温 で 1― (4ーァミノベンジル） ピぺリジン （7 5 lmg) とトリェチルァミン（6 0 4 n I ) を加えた。 この反応液を室温で 9 6時間撹拌した後、 7 ( 1 0 0 m 1 ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル /へキサンで 再結晶することにより、 3— （1—ナフチルメトキシ） — 4' _ (ピペリジノメ チル） ベンズァニリド（化合物 8 6) (1. 2 5 g) を無色結晶として得た。
m 171-1731：
元素分析 C3。H3。N202 · 0.1H20として
Calcd: C, 79.65; H, 6.73; N, 6.19.
Found: C, 79.55; H, 6.76; N, 6.19.
IR (KBr) cm—1: 3350, 2929, 1655, 1597, 1581, 1522, 1410, 1321, 1290, 1269, 793
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.35-1.70 (6H, m), 2.33-2.43 (4H, m)， 3.47 (2H， s), 5.57 (2H, s), 7.20-7.65 (12H, m), 7.78 (1H, s), 7.84-7.93 (2H， m), 8.03-8.08 (1H, m).
実施例 8 7 (化合物 8 7の製造）
3—ベンジロキシ一 4' 一 （ピペリジノメチル） ベンズァニリ ド （5 6 0mg) を DMF (3m l ) に溶解させ、 ヨウ化メチル （2 6 1 z 1 ) を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 この反応液に酢酸ェチル （1 0 0m l ) を加え、 生じた沈殿物 を濾取することにより、 ヨウ化 1— [4— (3—ベンジロキシベンゾィルァミノ） ベンジル] 一 1—メチルピベリジニゥム （化合物 8 7) (7 2 4mg) を無色結 晶として得た。
m 192-194°C
元素分析 C27H31N202Iとして
Calcd: C, 59.78; H, 5.76; N, 5.16.
Found: C, 59.51； H, 5.67; N, 5.46.
IR (KBr) cm"': 3437, 3317, 1662, 1593, 1520, 1317, 1273, 1016, 750, 700 Ή NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.40-2.00 (6H, m), 2.92 (3H, s), 3.20-3.40 (4H， m), 4.54 (2H, s)， 5.20 (2H, s), 7.23-7.60 (11H, m), 7.92 (2H, d, J=8.4Hz), 10.42 (1H, s).
実施例 88 (化合物 88の製造）
3 - (4—メチルベンジロキシ） 一 4' 一 （ピペリジノメチル） ベンズァニリ ド （90 Omg) を DMF (5m l ) に溶解させ、 ヨウ化メチル （405 1 ) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 この反応液に酢酸ェチル （200m l) を加 え、 生じた沈殿物を濾取することにより、 ヨウ化 1—メチル _ 1一 [4一 [3— (4一メチルベンジロキシ） ベンゾィルァミノ] ベンジル] ピベリジニゥム （化 合物 88) (1. 05 g) を無色結晶として得た。
mp 210-21 °C
元素分析 C,8H33N202I .0.5H20として
Calcd: C, 59.47; H, 6.06; , 4.95.
Found: C, 59.77; H， 5.94; N, 5.10.
IR (KBr) cm—1: 3298, 2949, 1657, 1595, 1520, 1483, 1416, 1321, 1275, 1213, 1012, 804
Ή NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.40-2.00 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.20-3.40 (4H, m), 4.56 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.17-7.60 (10H, m), 7.93 (2H, d, J=8.4Hz), 10.43 (1H, s).
実施例 89 (化合物 89の製造）
3- (1 _ナフチルメトキシ） 一 4' 一 （ピペリジノメチル） ベンズァニリ ド (95 Omg) を DMF (8m l ) に溶解させ、 ヨウ化メチル （394 1 ) を 加え、 室温で 38時間撹拌した。 この反応液に酢酸ェチル （20 Om I ) を加え、 生じた沈殿物を濾取することにより、 ヨウ化 1一メチル— 1— [4— [3— (1 一ナフチルメトキシ） ベンゾィルァミノ] ベンジル] ピベリジニゥム （化合物 8 9) (1. 21 g) を無色結晶として得た。
Figure imgf000195_0001
元素分析 C3lH33N202Iとして
Calcd: C, 62.84; H, 5.61; N, 4, 73.
Found: C, 62.47; H, 5.61; N, 4.73.
IR (KBr) cm"1: 3442, 3282, 1655, 1597, 1520, 1485, 1417, 1325, 1273, 793 Ή NMR (200MHz, DMS0-d6) δ ： 1.40-2.00 (6H, m), 2.92 (3H, s), 3.20-3.40 (4H， m), 4.54 (2H， s), 5.66 (2H, s), 7.35-7.75 (10H, m), 7.80-8.05 (4H, m), 8.07-8.17 (1H, m), 10.44 (1H, s).
実施例 90 (化合物 90の製造）
3— (4—メチルベンジロキシ） 一 4' 一 （ピペリジノメチル） ベンズァニリ ド （150mg) を THF (5ml) に溶解させ、 0°Cで 70%mCPBA (m 一クロ口過安息香酸） （1 16mg) を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 この反応 液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液 （10m l) と飽和炭酸カリウム水溶液 （1 Om l) を加え、 室温で 30分間撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得 られた残渣を酢酸ェチル Zメタノールで再結晶することにより、 3— （4ーメチ ルベンジロキシ） —4' 一 （1—ォキシピペリジノメチル） ベンズァニリ ド （化 合物 90) (77mg) を無色結晶として得た。
即 128- 130°C
元素分析 C27H30 2O3 · 1. ΟΗ,Οとして
Calcd: C, 72.30; H, 7.19; , 6.25.
Found: C, 72.53; H, 6.96; , 6.28.
IR (KBr) cm-1: 3388, 2939, 1662, 1597, 1520, 1414, 1321, 1271, 1211, 806, 748
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.15-1.80 (4H. m), 2.10-2.50 (5H. m), 3.00-3.18 (4H, m), 4.33 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.09-7.60 (10H, m), 7.77 (2H, d, J=8.0Hz), 8.69 (1H, s).
実施例 9 1 (化合物 92の製造）
N- [4一 （エトキシカルボンイミドイル） フエニル] 一 7— (4—メチルフ ェニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン一 4一カルボキサミド塩酸 塩 （200mg) のエタノール溶液 （4m l ) 溶液にエチレンジァミン （0. 0 9m l ) を加えた。 室温で一晩撹拌後、 濃縮し、 重曹水を加えた。 酢酸ェチル Z テトラヒドロフランより抽出し、 食塩水で洗浄した。 抽出液を乾燥後 （無水硫酸 マグネシウム） 、 濃縮し、酢酸ェチル /メタノールより再結晶し、 N— [4一 (2 —イミダゾリン一 2—ィル） フエニル] — 7— （4—メチルフエニル） 一 2， 3 —ジヒドロ— 1一べンゾォキセピン— 4—カルボキサミド （化合物 92) (60 mg) を無色結晶として得た。
m. p. 282-283 :
Ή-NMR (200MHz, DMSO - d6) δ ： 2.34 (s, 3H)， 2.9-3.1 (m, 2H), 3.60 (brs, 4H)， 4.2-4.4 (m, 2H), 6.87 (brs, 1H), 7.06 (d， 1H， J = 8.0), 7.27 (d, 2H, J = 8.4)， 7.37 (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.7-7.8 (m, 5H), 10.15 (s, 1H).
IR (KBr) 1649, 1605, 1525, 1508, 1489, 1321, 1260, 810cm—1
元素分析 C27H25 302 Calcd. C, 76.57; H, 5.95; , 9.92: Found. C, 76.45; H, 6.08; N, 9.97.
実施例 92 (化合物 93の製造）
N— [4一 (2 Γミダゾリン—2—ィル） フエニル] 一 7— (メチルフエ二 ル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾォキセピン一 4一カルボキサミド （120 mg) の THFZDMF (l Om l Zlm l ) 溶液に卜リエチルァミン （0. 0 9m l ) 、 塩化ァセチル （0. 024m l ) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 氷 冷下、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 食塩水で洗浄し、 抽出液を乾燥後 （無 水硫酸マグネシウム） 、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル Zメタノール） により精製し、 さらに酢酸ェチル /メタノールで 再結晶し、 N— [4一 （ 1一ァセチルー 2—イミダゾリン一 2—ィル） フエニル] 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾォキセピン一 4—カルボキサミド（化合物 93) (56mg) を無色結晶として得た。 m. p. 222-224°C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.90 (3H, s), 2.39 (3H， s), 3.05-3.15 (2H, m), 3.85-4.15 (4H， m), 4.36 (2H, t, J = 4.6), 7.06 (1H， d, J = 8.6), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.6 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.8)， 7.78 (1H, brs).
IR (KBr) 1665, 1649, 1530, 1512, 1391, 1279, 841, 814cm"1
元素分析 C29H27N303 Calcd. C, 74.82; H, 5.85; N, 9.03: Found. C, 74.58; H, 5.67; N, 8.95.
実施例 93 (化合物 94の製造）
N— （4—シァノメチルフエニル） 一 7— (4—メチルフエニル） _2， 3 - ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン一 4—カルボキサミド （789mg) に氷冷下、 24%塩化水素 Zエタノール Zジォキサン溶液 （10m l) を加えた。 室温で 3 時間攪拌後、 濃縮した。 エタノール （20m l ) を加えて懸濁させ、 氷冷下、 ェ チレンジァミン （0. 4m l) を加えた。 室温で 1 5時間撹拌後、 濃縮し、 重曹 水を加えた。 酢酸ェチルより抽出し、 食塩水で洗浄した。 乾燥後 （硫酸マグネシ ゥム） 、 濃縮し、 酢酸ェチル /メタノールより再結晶し、 N— [4— [ (2—ィ ミダゾリン一 2 _ィル） メチル] フエニル] 一 7— （4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾォキセピン— 4—カルボキサミド （化合物 94) (5 8 Omg) を無色結晶として得た。
m. p. 210-212°C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 ： 2.38 (3H, s)， 3.0—3.1 (2H, m), 3.49 (2H， s), 3.59 (4H, s), 4.25-4.35 (2H, m), 7.03 (d, 1H, J = 8.2), 7.15-7.35 (5H, m), 7.4-7.6 (6H, m).
IR (KBr) 1649, 1603, 1516, 1493, 1327, 1265, 1256, 816cm"1
元素分析 C2SH27N30rO.1 0 Calcd. C, 73.82; H, 6.42; , 9.22: Found. C, 73.85; H, 6.31; N, 9.08.
実施例 94 (化合物 95の製造）
N— [4一 [ (2 _イミダゾリン— 2—ィル） メチル] フエニル] 一 7— (4 —メチルフエニル） 一2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾォキセピン一 4一カルボキ サミド （20 Omg) の THF (1 Om l ) ZDMF (lm l ) 溶液に卜リエチ ルァミン （0. 0 9 5m l ) 、 塩化ァセチル （0, 0 3 6m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 氷冷下、 重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 食塩水で洗浄 し、 抽出液を乾燥後 （硫酸マグネシウム） 、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） ついで再結晶 （酢酸ェチル Zジェチルェ— テル） により精製し、 N— [4_ [ ( 1—ァセチル _ 2—イミダゾリン一 2—ィ ル） メチル] フエニル] 一 7— (4—メチルフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1 —ベンゾォキセピン一 4—カルボキサミド （化合物 9 5) (7 7mg) を無色結 晶として得た。
m. p. 174-176°C
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ ： 2.13 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.0-3.15 (2H, m), 3.8-3.9 (4H, m), 4.15 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 4· 8)， 7.05 (1H, d， J = 8.0), 7.2-7.35 (4H, m), 7.4-7.6 (7H, m).
IR (KBr) 1655, 1532, 1516, 1493, 1395, 1319, 1244, 814cm—'
元素分析 C30H29N3O3-0.8H,0 Calcd. C, 72.94; H, 6.24; N, 8.51: Found. C, 72.99; H, 6.00; N, 8.53.
実施例 9 5 (化合物 9 6の製造）
N- [4一 [ (2 _イミダゾリン一 2 Γル） メチル] フエニル] — 7— (4 一メチルフエニル） — 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾォキセピン一 4一カルボキ サミド （ 1 5 Omg) の THF (5m l ) 懸濁液に卜リエチルァミン （0. 0 6 m l ) 、 クロ口炭酸メチル （0. 0 3m l ) を加えた。 0°Cで 1時間攪拌後、 氷 冷下、重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。食塩水で洗浄し、抽出液を乾燥後 （硫 酸マグネシウム） 、 減圧下に濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （酢酸ェチル Zへキサン =4Z 1) により精製し、 さらに酢酸ェチル /へ キサンより再結晶し、 N— [4 - [ ( 1—メトキシカルボ二ルー 2—イミダゾリ ン— 2—ィル） メチル] フエニル] — Ί — (4一メチルフエニル） 一 2， 3—ジ ヒドロ— 1一べンゾォキセピンー4一カルボキサミド （化合物 9 6) (7 lmg) を無色結晶として得た。
m. p. 170-171。C
Ή-NMR (200MHz, CDCK) δ ： 2.39 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 5.0), 3.73 (3H, s), 3.81 (4H, s), 4.08 (2H, s)， 4.36 (2H, i, J = 5.0), 7.06 (1H， d, J = 8.6), 7.2-7.35 (4H, m), 7.4-7.6 (7H, m).
IR (KBr) 1730, 1663, 1514, 1491, 1381, 1318, 1265, 1020, 810cm"1 元素分析 C30H29N304 Calcd. C, 72.71; H, 5.90; N, 8.48: Found. C, 72.43; H, 5.94; , 8.33.
参考例 1 14
3—ヒドロキシベンズアルデヒド （5. 0 0 g) をアセトン （7 0m l ) に溶 解させ、 塩化 4—メチルベンジル （6. 5 1m l ) , 炭酸カリウム （8. 49 g) およびヨウ化ナトリウム （7. 3 6 g) を加え、 24時間加熱還流した後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣に水 （2 0 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 1Z1 0) で精製することにより、 3— (4—メチルベンジロキシ） ベンズアルデヒド （7. 86 g) を無色油状物として得た。
IR (KBr) cm"1: 2922, 1697, 1599, 1483, 1450, 1383, 1261, 1147, 1020, 789， 683
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.37 (3H, s), 5.09 (2H, s), 7.17-7.37 (5H, m), 7.52-7.60 (3H, m), 9.98 (1H, s).
参考例 1 1 5
, a ' —ジブロモ一 p—キシレン （1 2. 5 g) を THF ( 1 00m l ) に 溶解させ、 ピぺリジン （4. 6 8m l ) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 この反 応液に 1 N塩酸 （1 0 0m l ) を加え、 室温で 5分間撹拌した。 二相を分離後、 水層をジェチルエーテルで洗浄し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて塩基性 とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 そのまま カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 2Z 1) で精製し、 溶媒量 が約 2 0 Om 1 となるまで濃縮した。 この溶液にトリフエニルホスフィン （7. 46 g) とトルエン （1 0 0m l ) を加え、 40時間加熱還流した。 生じた沈殿 物を濾取することにより、 臭化トリフエニル [4一 （ピペリジノメチル） ル] ホスホニゥム （8. 1 4 g) を無色結晶として得た。 mp 234-236°C
元素分析 C31H33NBrPとして
Calcd: C, 70.19; H, 6.27; N, 2.64.
Found: C, 70.03; H, 6.37; N, 2.65.
IR (KBr) cm—': 2845, 1441, 1113, 995, 752, 719, 689
Ή NMR (200MHz, DMS0-d6) 6 ： 1.30-1.55 (6H, m), 2.12-2.32 (4H, m), 3.28-
3.40 (2H, m) 5.14 (2H, d, J=15.4Hz), 6.91 (2H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.12 (2H， d, J=8.0Hz), 7.60-7.78 (12H, m), 7.85-7.95 (3H, m).
実施例 96 (化合物 97の製造）
臭化トリフエニル [4— (ピペリジノメチル） ベンジル] ホスホニゥム （1.
06 g) と THF (10ml) から成る混合物に、 窒素雰囲気下、 0°Cで 1. 6
Mブチルリチウムへキサン溶液 （1. 28m l) を滴下し、 30分撹拌した。 こ の反応液に 3— (4—メチルベンジロキシ） ベンズアルデヒド （453mg) を 加え、 室温で 1時間撹拌した後、 水 （100m l) を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /トリェチル ァミン =2071) で精製し、 へキサンで再結晶することにより、 （E) — 1— [4一 [3— (4—メチルベンジロキシ） スチリル] ベンジル] ピぺリジン （化 合物 97) (33 Omg) を無色結晶として得た。
mp 87-88°C
元素分析 C28H31N0として
Calcd: C, 84.59; H, 7.86; N, 3.52.
Found: C, 84.30; H, 7.78; N, 3.60.
IR (KBr) cm"1: 2924, 1601, 1578, 1443, 1281, 1157, 1036, 968, 797, 781, 685 Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.38-1.65 (6H, m), 2.33-2.46 (7H, m), 3.48 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.83-6.90 (1H, m), 7.05-7.38 (11H, m), 7.46 (2H, d, J=8.2Hz).
実施例 97 (化合物 98の製造）
(E) — 1— [4- [3— (4—メチルベンジロキシ） スチリル] ベンジル] ピぺリジン （150mg) を DMF (3ml) に溶解させ、 ヨウ化メチル （70 1 ) を加え、 室温で 66時間撹拌した。 この反応液に酢酸ェチル （100m 1 ) を加え、 生じた沈殿物を濾取し、 酢酸ェチル /メタノールで再結晶することによ り、 ヨウ化 （E) — 1一メチル— 1一 [4— [3— （4一メチルベンジロキシ） スチリル] ベンジル] ピベリジニゥム （化合物 100) (183mg) を無色結 晶として得た。
m 189-192r
元素分析 C29H34NOIとして
Calcd: C, 64.56; H, 6.35; N, 2.60.
Found: C, 64.29; H, 6.27; , 2.88.
IR (KBr) cm"': 3442, 2956, 1593, 1466, 1443, 1267, 1211, 1189, 1014, 878, 806
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ ： 1.75-2.05 (6H, m), 2.37 (3H, s), 3.21 (3H, s),
3.52-3.66 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 5.04 (2H, s), 5.16 (2H， s), 6.86-6.95 (1H, m), 7.03-7.15 (4H， m), 7.18-7.37 (5H, m), 7.49 (2H, d, J=8.4Hz), 7.66
(2H, d, J=8.4Hz).
参考例 1 16
2—ヒドロキシベンジルアルコール （3. 00 g)、 2—クロ口ェチルプロピル エーテル （4. Oml), ヨウ化ナトリウム （4. 75 g)、 炭酸カリウム （6. 68 g) の DMF (30ml ) 混合物を、 90 °Cで 24時間撹拌した。 反応系に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル：へキサン 1 ： 2) で精製し、 黄色の油状物として 2— （2—プロポキ シェ卜キシ） ベンジルアルコール （2. 35 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.92 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.54-1.68 (2H, m), 3.31 (1H, t, J=7.0 Hz), 3.48 (2H. t, J=6.8 Hz), 3.76-3.81 (2H, m)， 4.19-4.24 (2H, m),
4.67 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.89-6.99 (2H, m), 7.22-7.30 (2H, m).
IR (neat) 3427, 1603, 1601, 1495, 1454, 1288, 1244, 1120, 1051, 754 cm-1 参考例 1 17 7—ヒドロキシ一 1, 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン - 4一力ルボン酸メチル （400mg)、 2 - (2—プロポキシェトキシ） ベンジ ルアルコール（0. 63 g)、 トリフエニルホスフィン（782mg)の THF (1 0m l) 溶液に、 0°Cでァゾジカルボン酸ジェチル （40 %トルエン溶液， 1. 36m l) を加え、 室温で 20時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロ マトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2)で分離精製し、粗 7— [[2— （2 —プロポキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] _ 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ— 1一べンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル （ 1. 04 g) を得た。
粗 7— [[2 - (2—プロポキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] 一 1， 1ージォ キソ— 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （1. 0 4 g) の THF—メタノール （1 0— 5m l ) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （6 22mg) の水溶液 （2. lm l ) を加え、 60 °Cで 24時間撹拌した。 室温ま で冷却後、 酢酸ェチルで抽出した。 水層に 1 N塩酸 （1 0m l ) を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 黄色のアモルファスとしてとして 7— [[2 - (2—プロボキシェ トキシ） ベンジル] ォキシ] 一 1， 1—ジォキソー 2, 3—ジヒドロー 1—ベン ゾチェピン— 4—カルボン酸 （1 36mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.91 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.55-1.65 (2H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.48 (2H, t, J=6.6 Hz)， 3.59-3.66 (2H, m), 3.78—3.83 (2H, m)， 4.17-4.24 (2H, m), 5.24 (2H, s), 6.92-7.03 (2H, m), 7.09-7.12 (2H, m), 7.28-7.41 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=9.4 Hz).
参考例 1 1 8
4ーヒドロキシベンジルアルコール （ 1. 5 g)、 1 _ブロモプロパン （1. 3 m 1)、 炭酸カリウム （2. 5 g) のアセトン （50m l ) 混合物を、 60°Cで 8 時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 N水 酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 黄色の油状物として 4一プロポキシベンジルアルコール （1. 3 7 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.04 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.52 (1H, t, J=5.4 Hz), 1.72-1.90 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz)， 4.62 (2H, d, J=5.4 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz).
参考例 1 1 9
7—ヒドロキシー 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン 一 4一力ルボン酸メチル（400mg)、 4—プロポキシベンジルアルコール（4 95mg)、 トリフエニルホスフィン （782mg) の THF (l Om l ) 溶液に、 O でァゾジカルボン酸ジェチル （40 %トルエン溶液， 1. 36m l ) を加え、 室温で 64時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル Zへキサン 1 ： 2) で分離精製し、 7— [(4一プロポキシベンジル） ォ キシ] 一 1， 1ージォキソー2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4 _カル ボン酸メチル （500mg) を得た。
7 - [(4一プロポキシベンジル） ォキシ] — 1， 1ージォキソ— 2, 3—ジヒ ドロ— 1 _ベンゾチェピン _ 4一力ルボン酸メチル （500mg) の THF—メ 夕ノール （10— 5m 1 ) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （498mg) の水溶液 (1. 7m l ) を加え、 6 Ot:で 24時間撹拌した。 室温まで冷却後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 水層に 1N塩酸 （1 0m l) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じ た結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 淡黄色 の結晶として 7— [(4—プロポキシベンジル） ォキシ] — 1, 1—ジォキソー 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸 （255mg) を得た。 m. p. 250-254°C
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.63-1.81 (2H, m)， 2.90 (2H. t, J=6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.15 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.36-7.40 (3H， m), 7.71 (1H, s)， 7.93 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3075, 1674, 1597, 1566, 1512, 1416, 1294, 1277, 1163, 1128, 1069 cnf1
元素分析 C21H2206S Calcd. C, 62.67 ； H, 5.51 ： Found. C, 62.36 ； H, 5.60. 参考例 120 2—エトキシベンジルアルコール （0. 46 g) の THF (1 0m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 44m l ) およびピリジン （1滴） を加え、 2時間撹 拌した。 減圧下濃縮し、 残渣の DM F (10m l ) 溶液に、 7—ヒドロキシ— 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4 _カルボン酸メチル (40 Omg) および炭酸カリウム （6 1 5mg) を加え、 60°Cで 20時間撹 拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2) で分離精製し、 橙色の結晶として 7— [(2—エトキシベンジル） ォキシ] _ 1， 1ージォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1 —ベンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル （249mg) を得た。
• 7— [(2—エトキシベンジル） ォキシ] 一 1 , 1ージォキソ一 2, 3_ジヒド ロー 1—ベンゾチェピン _ 4一力ルボン酸メチル （22 Omg) の THF—メタ ノール （5— 2. 5m l ) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （1 5 1mg) の水溶液 (1. Om l ) を加え、 60°Cで 20時間撹拌した。 室温まで冷却後、 1 N塩酸 (1 Om l) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じた結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、無色の結晶として 7— [(2—エトキシ ベンジル） ォキシ] 一 1， 1—ジォキソー 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピ ンー 4一力ルボン酸 （ 1 56mg) を得た。
m. p. 158-160°C
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 1.32 (3H, t, J=6.9 Hz), 2.87-2.93 (2H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.19 (2H, s), 6.92-7.07 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 7.30-7.41 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz).
IR (KBr) 3076, 1690, 1591, 1564, 1494, 1292, 1281, 1246, 1165, 1128, 1069 cm"1
元素分析 C20H2OO6S-0.2H20 Calcd. C, 61.27 ； H, 5.24 ： Found. C, 61.18 ； H， 5.17.
参考例 1 2 1 2—メトキシベンジルアルコール （0. 42 g) の THF (10m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 44m l ) およびピリジン （1滴） を加え、 1時間撹 拌した。 減圧下濃縮し、 残渣の DMF (10m l ) 溶液に、 7—ヒドロキシ— 1， 1—ジォキソ— 2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル (40 Omg) および炭酸カリウム （830mg) を加え、 60°Cで 16時間撹 拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2) で分離精製し、 橙色の結晶として 7— [(2—メトキシベンジル） ォキシ ] _ 1， 1—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 —ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （25 Omg) を得た。
7 - [(2—メトキシベンジル） ォキシ] — 1， 1—ジォキソ一 2, 3—ジヒド ロー 1 _ベンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （23 Omg) の THF—メタ ノール （5— 2. 5m l ) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （1 64mg) の水溶液 (1. Om l) を加え、 60°Cで 20時間撹拌した。 室温まで冷却後、 1 N塩酸 (1 Oml ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じた結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、無色の結晶として 7— [(2—メトキシ ベンジル） ォキシ] — 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピ ンー 4一力ルボン酸 （1 72mg) を得た。
m. p. 168 - ni :
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 2.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.68 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.83 (3H, s)， 5, 19 (2H, s), 6.98 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.07 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.32-7.44 (3H, m), 7.73 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3185, 1676, 1588, 1497, 1325, 1296, 1283, 1252, 1165, 1128 cm"1 元素分析 Cl9Hls06S-0.25H,0 Calcd. C, 60.23 ； H, 4.92 ： Found. C, 60.02 ； H, 5.20.
参考例 122
7—ヒドロキシ一 1, 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン 一 4—カルボン酸メチル（400mg)、塩化 2—クロ口べンジル（0. 25ml)、 炭酸カリウム （309mg) の DMF (10ml) 混合物を、 60°Cで 5時間撹 拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2) で分離精製し、 無色の結晶として 7— [(2—クロ口ベンジル） ォキシ ] — 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1— ベンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （413mg) を得た。
m.p. 182-184°C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 3.04-3.11 (2H, m)， 3.59-3.66 (2H， m), 3.86 (3H， s), 5.25 (2H, s), 7.04-7.09 (2H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.40-7.53 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr) 1701, 1588, 1433， 1329, 1312, 1285, 1260, 1167, 1128 cm—1 元素分析 CI9H1705SC1 Calcd. C, 58.09 ； H, 4.36 ： Found. C, 57.84 ； H, 4.42. 参考例 123
7 - [(2—クロ口ベンジル） ォキシ] — 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ 一 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （350mg) の THF—メ夕ノ ール （7— 3. 5ml ) 溶液に、 室温で 2 M炭酸カリウム水溶液 （0. 9mg) を加え、 65 °Cで 20時間撹拌した。 室温まで冷却後、 1N塩酸 （10ml) を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じた結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプ 口ピルエーテルで洗浄し、無色の結晶として 7— [(2—クロ口ベンジル）ォキシ] 一 1， 1ージォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸 (303mg) を得た。
m. p. 238-241°C
'Η—丽 R (200MHz, DMS0-d6) δ 2.88 (2H, m), 3.66-3.73 (2H, m), 5.30 (2E s)， 7.25 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.40-7.66 (5H, m), 7.74 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3086, 1672, 1590, 1318, 1296, 1260, 1167, 1127 cm—1
元素分析 C,8HI505SC1 Calcd. C, 57.07 ； H, 3.99 ： Found. C， 56.81 ： H, 4.12. 参考例 124
2—ヒドロキシベンジルアルコール （2. 00 g)、 2—ブロモェチルェチルェ 一テル （2. 7m 1 )、 炭酸カリウム （4. 45 g) の DMF (20m l ) 混合物 を、 9 Ot:で 3日間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を IN水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン 1 ： 2) で精製し、 淡黄色の油状物として 2— (2—エトキシエトキシ） ベン ジルアルコール （2. 30 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.23 (3Η, t， J=7.0 Hz), 3.58 (2H, q， J=7.0 Hz), 3.76-3.81 (2H, m), 4.19—4.24 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.89-6.99 (2H, m), - 7.22-7.31 (2H, m).
IR (neat) 3441, 1603, 1590, 1493, 1453, 1244, 1119, 1049 cm—'
参考例 125
2 - (2—エトキシエトキシ） ベンジルアルコール （0. 60 g) のトルエン (5m l) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 33m l ) およびピリジン （ 1滴） を加え、 1時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣の DM F (10m l ) 溶液に、 7—ヒドロキシ— 1, 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ — 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （400mg) および炭酸力リウ ム （41 5mg) を加え、 65°Cで 3時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン 1 ： 2—1 ： 1) で分離精製し、 淡黄色の油状物として 7— [[2- (2—エト キシェ卜キシ） ベンジル] ォキシ] 一 1, 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1 —ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 64 g) を得た。
7- [[2- (2—エトキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] — 1， 1ージォキソ -2, 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾチェピン— 4—カルボン酸メチル（0. 64 g) の THF—メタノール（6— 3m 1 )溶液に、室温で 1 λ4炭酸カリウム水溶液（ 2. 9m l ) を加え、 60°Cで 20時間撹拌した。 室温まで冷却後、 酢酸ェチルで抽 出した。 水層に I N塩酸 （10m l) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じた結晶 をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 淡黄色の結晶 として 7— [[2 - (2—エトキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] — 1, 1ージォ キソ— 2， 3—ジヒドロ _ 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸 （385mg) を得た。
m. p. 134-136 °C
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.46 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.65-3.71 (4H, m), 4.14-4.18 (2H, m), 5.20 (2H, s), 6.95-7.10 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J =8.8, 2.6 Hz), 7.30-7.44 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3447, 1686, 1622, 1586, 1281, 1250, 1163, 1127 cm"1
元素分析 C22H2407S Calcd. C, 61.10 ； H， 5.59 ： Found. C, 60.90 ； H, 5.72. 参考例 126
3—ヒドロキシフエネチルアルコール （ 1. 50 g)、 臭化プロパン （ 1. 3m 1 (14. 9ミリモル）、 炭酸カリウム （2. 25 g) のアセトン （5 Om 1 ) 混 合物を、 3日間加熱還流した。 減圧下濃縮後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 淡黄色の油状物として 3—プロボキシフエネチ ルアルコール （1. 70 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.04 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.40 (1H, t, J=5.8 Hz), 1.72-1.80 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.82-3.95 (4H， m), 6.74-6.82 (3H， m), 7.18-7.26 (1H, m).
IR (neat) 3289, 1601, 1583, 1487, 1449, 1392, 1259, 1157, 1047, 779, 696 cm"1 参考例 127
3—プロポキシフエネチルアルコール （0. 54 g) およびトリェチルァミン (0. 84m l ) の THF (1 Om l )溶液に、 0 °Cで塩化メタンスルホニル（0. 35m l) を加え、 1時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 渣の DMF ( 1 0m l ) 溶液に、 7—ヒドロキシー 1， 1—ジォキソー 2， 3— ジヒドロー 1—ベンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル （40 0mg) および炭 酸カリウム （0. 48 g) を加え、 7 0°Cで 5時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2)で分離精製し、淡黄色の油状物として 7— [(3—プロボキシフエネチル） ォキシ ] — 1, 1ージォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾチェピン一 4—力 ルボン酸メチル （0. 42 g) を得た。
7— [(3—プロボキシフエネチル） ォキシ ] — 1 , 1ージォキソ— 2, 3—ジ ヒドロ— 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 42 g) の THF— メタノール （1 0— 5m l ) 溶液に、 室温で 1M炭酸カリウム水溶液 （2m l ) を加え、 6 5 °Cで 24時間撹拌した。 室温まで冷却後、 1 N塩酸を加え酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮し、 生じた結晶をろ過によって集めた。 結晶をへキサンで洗浄し、 褐色 の結晶として目的物 （2 9 lmg) を得た。
m. p. 86-88
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.97 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.63-1.81 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.03 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.67 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.33 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.76-6.81 (1H, m), 6.86-6.90 (2H, m), 7.12-7.25 (2H. m), 7.34 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.72 (1H, s)， 7.92 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3466, 1682, 1588, 1291, 1260, 1161, 1127, 1067 cm-1
元素分析 C22H,4O6S-0.25H20 Calcd. C， 62.77 ； H, 5.87 ： Found. C, 62.66 ； H,
5.83.
参考例 1 28
2—ヒドロキシフエネチルアルコール （ 1 · 5 g)、 1一ブロモプロパン （1. 3m 1 )、 炭酸カリウム （2. 2 5 g) のアセトン （50m l ) 混合物を、 6 0°C で 64時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下濃縮し、 黄色の油状物として 2—プロボキシフエネチルアルコール (2. 02 g) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 1.06 (3Η, t， J=7.5 Hz), 1.68-1.92 (3H, m), 2.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.81-3.87 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.84-6.94 (2H， i), 7.15-7.25 (2H, m).
IR (neat) 3343, 1601， 1494, 1474, 1454, 1242, 1119, 1049, 1019, 982, 752 cm'1 参考例 129
2—プロポキシフエネチルアルコール （0. 54 g) およびトリェチルァミン (0. 84m l ) の THF (1 0m l ) 溶液に、 0 °Cで塩化メタンスルホニル（0· 35m l ) を加え、 1. 5時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 し、 残渣の DM F (10m l ) 溶液に、 7—ヒドロキシー 1， 1ージォキソ— 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （400mg) およ び炭酸カリウム （414mg) を加え、 60°Cで 22時間撹拌した。 反応系に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン 1 ： 2) で分離精製し、 淡黄色の油状物として 7— [(2—プロボキシフ エネチル） ォキシ] — 1, 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピ ン— 4—カルボン酸メチル （0. 3 1 g) を得た。
7— [(2—プロポキシフエネチル） ォキシ] 一 1， 1—ジォキソ— 2， 3—ジ ヒドロー 1—ベンゾチェピン— 4—カルボン酸メチル （0. 3 1 g) の THF— メタノール （1 0— 5m l ) 溶液に、 室温で 1M炭酸カリウム水溶液 （1. 5m 1 ) を加え、 65°Cで 24時間撹拌した。 室温まで冷却後、 酢酸ェチルで抽出し た。 水層に 1 N塩酸 （10m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じた結晶をろ 過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 無色の結晶として 7 - [(2—プロボキシフエネチル） ォキシ] ー 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒ ドロ— 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （1 36mg) を得た。
m. p. 184-186 °C Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) <5 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.65-1.81 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 3.96 (2H, t， J=6.4 Hz), 4.25-4.32 (2H, m), 6.83-6.98 (2H， m), 7.12-7.32 (4H, m), 7.72 (1H, s), 7.92 (1H, d， J=8.8 Hz).
IR (KBr) 1674, 1588, 1291, 1252, 1167, 1127 cm—'
元素分析 C22H2406S Calcd. C, 63.44 ； H, 5.81 ： Found. C， 63.06 ； H, 5.97. 参考例 1 3 0
4—ヒドロキシベンジルアルコール （3. 0 0 g)、 2—ブロモェチルェチルェ 一テル （4. lm l ), 炭酸カリウム （6. 6 8 g) の DMF (3 0m l ) 混合物 を、 9 0°Cで 3日間撹拌した。 反応系に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン 1 ： 2→1 ： 1) で分離精製し、 淡黄色の油状物として 4一 （2—エト キシエトキシ） ベンジルアルコール （2. 4 5 g) を得た。
Ή-N R (200MHz, CDC13) δ 1.25 (3Η, t, J-7.0 Hz), 1.56 (1H, t, J=5.4 Hz), 3.61 (2H, q， J=7.0 Hz), 3.77-3.82 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 4.62 (2H, d, J=5.4 Hz), 6.92 (2H, d， J=8.6 Hz), 7.29 (2H， d, J=8.6 Hz).
IR (neat) 3385, 1613, 1514, 1248, 1175, 1117, 1065 cm"1
参考例 1 3 1
4 - (2—エトキシエトキシ） ベンジルアルコール （0. 6 0 g) のトルエン (5m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （ 0. 3 3m l ) およびピリジン （1滴） を加え、 2時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 渣の DMF ( 1 0m l ) 溶液に、 7—ヒドロキシ— 1， 1ージォキソ— 2， 3 - ジヒドロ— 1一べンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル （4 0 0mg) および炭 酸カリウム （4 1 4mg) を加え、 7 0°Cで 3時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2) で分離精製し、 淡黄色の油状物として 7— [[4— (2—エトキシェトキ シ） ベンジル] ォキシ] 一 1, 1—ジォキソ _ 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾチ ェピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 59 g) を得た。
7— [[4一 （2—エトキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] 一 1， 1—ジォキソ -2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾチェピン— 4—カルボン酸メチル（0. 59 g) の THF—メタノール （10— 5m l ) 溶液に、 室温で 1 M炭酸カリウム水溶液 (2. 6m l ) を加え、 65 °Cで 24時間撹拌した。 反応系にさらに 1M炭酸力 リウム水溶液 （1. 3m l ) を加え、 65 °Cで 16時間撹拌した。 室温まで冷却 後、 酢酸ェチルで抽出した。 水層に 1N塩酸 （10m l ) を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 濃縮し、 生じた結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテルで洗 浄し、 淡黄色の結晶として 7 _ [[4— (2—エトキシエトキシ） ベンジル] ォキ シ] 一 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン一 4—カルボ ン酸 （2 1 5mg) を得た。
m. p. 256-258°C
Ή-NMR (200MHz, D S0-d6) δ 1.14 (3H, t， J=7.0 Hz), 2.90 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.50 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.65-3.71 (4H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.97 (2H, d， J=8.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.37-7.41 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3073, 1672, 1620, 1595, 1566, 1512, 1415, 1292, 1269, 1223, 1161, 1128, 1067 cm'1
元素分析 C22H,4O7S-0.25H20 Calcd. C, 60.47 ； H, 5.65 ： Found. C, 60.40 ； H, 5.62.
参考例 1 32
.4ーヒドロキシベンジルアルコール（3. 00 g)、 2—ブロモェチルプロピル エーテル （4. 0m l )、 ヨウ化ナトリウム （4. 75 g)、 炭酸カリウム （6. 68 g) の DMF (30m l ) 混合物を、 90 °Cで 3日間撹拌した。 反応系に水 を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマ卜グラフィー（酢酸ェチル： へキサン 1 ： 2→1 ： 1) で分離精製し、 淡黄色の油状物として 4— (2—プロ ポキシエトキシ） ベンジルアルコール （2. 27 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.52-1.69 (3H， m), 3.50 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.79 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.13 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.62 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz).
IR (neat) 3382, 1613, 1586, 1514, 1456, 1302, 1246, 1175, 1125, 1065, 1022, 1069, 993, 824 cm"1
参考例 1 33
4— (2—プロポキシエトキシ） ベンジルアルコール （0. 63 g) のトルェ ン （5m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 33m l ) およびピリジン （1 滴） を加え、 1. 5時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃 縮し、 残渣の DMF (10m l ) 溶液に、 7—ヒドロキシ— 1， 1ージォキソー 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （400mg) および炭酸カリウム （414mg) を加え、 65°Cで 2時間撹拌した。 反応系に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン 1 ： 2) で分離精製し、 淡黄色の油状物として 7— [[4- (2—プロボ キシェ卜キシ） ベンジル] ォキシ] 一 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロー 1 —ベンゾチェピン—4—カルボン酸メチル （0. 54 g) を得た。
7 - [[4 - (2—プロポキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] — 1, 1一ジォキ ソ— 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 54 g) の THF—メタノール （10— 5m l ) 溶液に、 室温で 1M炭酸カリウム水 溶液 2. 4 m 1 (2. 6ミリモル） を加え、 65 °Cで 20時間撹拌した。 室温ま で冷却後、 酢酸ェチルで抽出した。 水層に 1 N塩酸 （1 0m l ) を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じた結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルェ一テ ルで洗浄し、 淡黄色の結晶として 7— [[4 - (2—プロポキシエトキシ） ベンジ ル] ォキシ] _ 1， 1—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4 一力ルボン酸 （32 1mg) を得た。 m. p. 244-250°C
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.87 (3H， t, J=7.5 Hz), 1.44-1.61 (2H， m), 2.90 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.41 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.64-3.72 (4H, m), 4.07-4.12 (2H, m), 5.16 (2H, s)， 6.97 (2H, d, J-8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J-8.4, 2.4 Hz), 7.37-7.41 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.93 (1H, d， J=8.4 Hz).
IR (KBr) 3418, 1688, 1615, 1588, 1566, 1514, 1417, 1292, 1250, 1163, 1128 cm"1
元素分析 C23H26O7S-0.5H20 Calcd. C， 60.65 ； H, 5.97 ： Found. C, 60.61 ； H， 5.75.
参考例 134
プロ卜力テキユアルデヒド （4. 45 g) をジメチルホルムアミド （65ml) に溶解させ、 1—プロピルプロミド （9. 91 g) 及び炭酸カリウム （13. 4 g) を加え、 室温で 19時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 黄色オイルと して 3， 4—ジプロポキシベンズアルデヒド （6. 72 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.06 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.88 (2H, sextet, J=7.1 Hz), 1.89, (2H, sextet, J=7.1 Hz), 4.03 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.05 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.40 (1H， s), 7.42 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 9.83 (1H, s).
参考例 135
3， 4—ジプロボキベンズアルデヒド （6. 65 g) にメタノール （9 Om 1 ) を加え、 水素化ホウ素ナトリウム （1. 13 g) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°C で 30分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 黄色オイルとして 3， 4—ジプロポキベンジルアルコール （6. 22 g) を得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.040 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.044 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.60 (1H, br s), 1.84 (2H, sextet, J-7.2 Hz), 1.85, (2H, sextet, J=7.1 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.98 (2H， t, J-6.6 Hz), 4.60 (2H, s), 6.86-6.93 (3H, m).
参考例 1 36
3， 4—ジプロポキシベンジルアルコール （673mg) のトルエン （5m l) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 33m l ) およびピリジン （1滴） を加え、 2時間撹拌した。 反応系に水を加え， 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を重曹水， 飽和食塩水で洗浄し， 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣の DM F (10m l ) 溶液に、 7—ヒドロキシ— 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロ 一 1一べンゾチェピン一4 _カルボン酸メチル （400mg) および炭酸力リウ ム （414mg) を加え、 70°Cで 5時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2) で分離精製し、 淡黄色の油状物として 7— [(3， 4ージプロボキシ） ベンジル] ォキシ ] — 1, 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン一 4—力 ルボン酸メチル （0. 45 g) を得た。
7— [(3， 4—ジプロボキシ） ベンジル] ォキシ] — 1, 1ージォキソ— 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （0. 45 g) の T HF—メタノール（5— 2. 5m l )溶液に、 室温で 1 M炭酸カリウム水溶液（2. 0m l ) を加え、 65 °Cで 24時間撹拌した。 室温まで冷却後 1 N塩酸 （10m I ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じた結晶をろ過によって集めた。 結晶をジ イソプロピルエーテルで洗浄し、無色の結晶として 7— [(3， 4ージプロボキシ） ベンジル] ォキシ ] — 1， 1ージォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピ ン— 4—カルボン酸 （306mg) を得た。
m. p. 147-150 °C
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.98 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.63-1.81 (4H, m), 2.69-2.93 (2H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 3.92 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.14 (2H, s), 6.90—7.02 (2H, m), 7.07 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.41 (1H， d, J=2.6 Hz), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 3076, 1674, 1593, 1566, 1512, 1294, 1275, 1256, 1163, 1128, 1067 cm"'
元素分析 C24H2807S Calcd. C, 62.59 ； H, 6. 13 ： Found. C, 62.36 ； H, 6.14. 参考例 1 3 7
ェチルバ二リン （5. 0 g)、 2—クロ口ェチルプロピルエーテル（4. 6m 1)、 ヨウ化ナトリウム （5. 46 g)、 炭酸カリウム （6. 2 3 g)の DMF (5 0m 1 )混合物を 9 0 で 3日間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 3) で分 離精製し、淡黄色の油状物として 3—エトキシー 4一 （2—プロポキシエトキシ） ベンズアルデヒド （ 7. 34 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.47 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.53-1.70 (2H, m), 3.53 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.86 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.14 (2H， q, J=7.0 Hz), 4.26 (2H， i, J=5.0 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.40-7.45 (2H， m), 9.84 (1H, s).
IR (neat) 1686, 1586, 1508, 1435, 1395, 1265, 1132, 1042 cm"1
参考例 1 3 8
3—エトキシ _ 4— (2—プロポキシエトキシ）ベンズアルデヒド（7. 34 g) のメタノール （3 Om 1 ) 溶液に、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム （1. 1 0 g) を加え、 1時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 無色の油状物として 3—エトキシ— 4一（ 2—プロポキシエトキシ）ベンジルアル コール （7. 3 5 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.62-1.71 (3H, m), 3.51 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.04- 4.19 (4H, m), 4.61 (2H, d, J=5.8 Hz), 6.83-6.94 (3H, m).
IR (neat) 3418, 1514, 1427, 1262, 1233, 1136, 1044 cm—'
参考例 1 3 9
3—エトキシー 4一 （2—プロボキシエトキシ）ベンジルアルコール（0. 7 6 g) のトルエン （5m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 33m l ) および ピリジン （1滴） を加え、 2時間撹拌した。 反応系に水を加え， 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を重曹水， 飽和食塩水で洗浄し， 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣の DMF (10m l ) 溶液に、 7—ヒドロキシ— 1， 1ージ ォキソ _2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （40 Omg) および炭酸カリウム （414mg) を加え、 70 で 2時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル：へキサン 1 ： 2→1 ： 1) で分離精製し、 淡黄色の油状物として 7— [[3—エトキシー 4— (2—プロポキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] 一 1, 1 ージォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル（0. 76 g) を得た。
7— [[3—エトキシ— 4— (2—プロポキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] ― 1， 1—ジォキソ— 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン一 4—カルボン酸メ チル （0. 76 g) の THF—メタノール （10— 5m l ) 溶液に、 室温で 1 M 炭酸カリウム水溶液 （3. Om l ) を加え、 65 °Cで 20時間撹拌した。 室温ま で冷却後、 酢酸ェチルで抽出した。 水層に 1 N塩酸 （10m l ) を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じた結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテ ルで洗浄し、 淡黄色の結晶として 7— [[3—エトキシ— 4一 （2—プロボキシェ トキシ） ベンジル] ォキシ] — 1, 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1—ベン ゾチェピン一 4—カルボン酸 （1 78mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.87 (3Η, t, J = 7.3 Hz), I.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.43 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.64- 3.71 (4H, m), 3.98-4.10 (4H, m), 5.14 (2H， s), 6.94-7.01 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.20 (1H, dd， J=8.8, 2.6 Hz), 7.41 (1H, d, 2.6 Hz), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3422, 1674, 1593, 1568, 1514, 1294. 1258, 1163, 1128, 1065 cm"1 参考例 140 7—ヒドロキシ一 1， 1—ジォキソー 2, 3—ジヒドロ _ 1一べンゾチェピン 一 4—カルボン酸メチル （40 0mg) 、 4—プロポキシフエニルホウ酸 （5 3 6mg) 、 酢酸銅 （Π) (2 7 lmg) 、 MS (モレキュラーシ一ブス） 4A ( 1.
0 g) のジクロロメタン （1 5m l ) 混合物に、 室温でトリェチルァミン （1. 04m l ) を加え、 2 0時間撹拌した。 ろ過によって不溶物を除去した後、 減圧 下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2) で分離精製し、 淡黄色の油状物として 7— (4—プロボキシフエノキシ） 一 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル (0. 3 1 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.06 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.74-1.90 (2H, m), 3.04- 3.10 (2H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 3.84 (3H， s), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.91-7.03 (6H， m), 7.70 (1H, s)， 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (neat) 1715, 1590, 1566, 1505, 1472, 1435, 1323, 1294, 1279, 1240, 1202,
1125, 912, 839, 747 cm—1
参考例 14 1
7— （4—プロポキシフエノキシ） 一 1， 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン一4—カルボン酸メチル （0. 3 1 g) の THF—メタノー ル （ 5— 2. 5m l ) 溶液に室温で 1 M炭酸力リゥム水溶液 （ 1. 5m l ) を加 え、 6 5 °Cで 40時間撹拌した。 室温まで冷却後、 1 N塩酸 （1 0m l ) を加え 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピ ルェ一テルで洗浄し、 淡黄色の結晶として 7— （4一プロボキシフエノキシ） 一 1， 1—ジォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン— 4—カルボン酸（2
2 6mg) を得た。
m. p. 192-194°C
Ή- MR (200MHz, DMS0-d6) δ 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.65-1.83 (2H, m), 2.91 (2H， t, J=6.7 Hz), 3.71 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.94 (2H, t, J二 6.4 Hz), 6.99- 7. 13 (5H, m), 7.27 (1H, d, 1=2.2 Hz). 7.66 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 1696, 1508, 1472, 1296, 1242, 1202. 1127 cm"1 元素分析 C2。H2。O6S'0.5H20 Calcd. C, 60.44 ； H, 5.33 ： Found. C, 60.43 ； H， 5.25.
参考例 142
7—ヒドロキシー 1， 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン _4一力ルボン酸メチル （40 Omg)、 3—プロポキシフエニルホウ酸（536 mg)、 酢酸銅 （II) (27 1mg)、 MS 4A (0. 8 g) のジクロロメタン （ 1 5m l ) 混合物に、 室温でトリェチルァミン （1. 04m l) を加え、 1 7時間 撹拌した。 ろ過によって不溶物を除去した後、 減圧下濃縮した。 残渣をカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2) で分離精製し、 淡黄色の油状 物として 7— （3—プロポキシフエノキシ） 一 1, 1ージォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ— 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 39 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.04 (3H， t, J-7.3 Hz), 1.72-1.90 (2H, m), 3.05- 3.12 (2H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.60-6.66 (2H, m), 6.76-6.82 (1H, m), 7.04-7.09 (2H, m), 7.26-7.35 (1H， m), 7.12 (1H, s), 8.11 (1H， d, J=9.0 Hz).
IR (neat) 1715, 1609, 1586, 1566, 1487, 1472, 1435, 1321, 1277, 1242, 1215, 1163, 1128, 748 cm"1
参考例 143
7 - (3—プロボキシフエノキシ） 一 1， 1—ジォキソー 2, 3—ジヒドロ— 1—べンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （0. 53 g) の THF—メタノー ル （ 10— 5 m 1 ) 溶液に室温で 1 M炭酸力リゥム水溶液 （ 2. 6m l ) を加え、 65 t:で 40時間撹拌した。 室温まで冷却後、 1 N塩酸 （1 0m l ) を加え酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエー テルで洗浄し、 淡黄色の結晶として 7— （3—プロボキシフエノキシ） — 1, 1 ージォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一4—カルボン酸 （412 mg) を得た。
m. p. 180-181°C
Ή- MR (200MHz, DMS0-dB) δ 0, 97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.63-1.82 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.69-3.75 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.65-6.76 (2H， m), 6.81-6.85 (1H, m), 7.11 (1H， dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.68 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3068, 1678, 1609, 1586, 1568, 1487, 1283, 1242, 1159, 1128, 1036 cm"1
元素分析 C20H2006S Calcd. C, 61.84 ； H, 5.19 ： Found. C, 61.63 ； H, 5.16. 参考例 1 44
7—ヒドロキシ一 1， 1—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン —4—カルボン酸メチル （0. 40 g)、 4_プロピルフエニルホウ酸 （0. 49 g)、 酢酸銅 （Π) (0. 2 7 g)、 MS 4 A (0. 8 g) のジクロロメタン （ 1 5 m l ) 混合物に、 室温でトリェチルァミン （1. 04m l ) を加え、 20時間撹 拌した。 ろ過によって不溶物を除去した後、 減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2) で分離精製し、 淡黄色の油状物 として 7— (4—プロピルフエノキシ） 一 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ 一 1—ベンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 40 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.97 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.57-1.77 (6H, m), 2.62 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.04-3.11 (2H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.96-7.05 (4H, m), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (1H， s), 8.09 (1H, d, J=9.2 Hz). IR (neat) 1714, 1586, 1564, 1505, 1323, 1294， 1279, 1252, 1215, 1167, 1127, 748 cm-1
参考例 145
7 - (4一プロピルフエノキシ） 一 1 , 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 —ベンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 40 g) の THF—メタノール (1 0 - 5m 1 ) 溶液に室温で 1 M炭酸力リゥム水溶液 （ 3. Om l ) を加え、 6 5°Cで 2 0時間撹拌した。 室温まで冷却後、 1 N塩酸 （1 0m l ) を加え酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶をろ過によって集めた。 結晶をへキサンで洗浄し、 淡黄色の結晶として 7— (4—プロピルフエノキシ） 一 1， 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （2 54mg) を得た。 m. p. 147-149°C
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) <5 0.93 (3H， t, J=7.4 Hz), 1.52-1.71 (2H, m), 2.54-2.62 (2H， m), 2.88-2.94 (2H, m), 3.68-3.75 (2H, m), 7.03-7.09 (3H, m), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr) 1692, 1588, 1566, 1505, 1294, 1254, 1211, 1167， 1127 cm-' 元素分析 C2。 。05S Calcd. C, 64.50 ； H, 5.41 ： Found. C, 64.32 ； H, 5.21. 参考例 146
7—ヒドロキシ一 1， 1—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン 一 4一力ルボン酸メチル （0. 40 g)、 3—エトキシー 4一 （2 _プロポキシェ トキシ） フエニルホウ酸（0. 8 0 g)、 酢酸銅（II) (0. 2 7 g), MS 4 A (0. 8 g) のジクロロメタン （1 5m l ) 混合物に、 室温でトリェチルァミン （1. 04m l ) を加え、 1 6時間撹拌した。 ろ過によって不溶物を除去した後、 減圧 下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2→ 2 : 3) で分離精製し、 淡黄色の油状物として 7— [3—エトキシー 4 _ (2 - プロポキシエトキシ） フエノキシ] 一 1， 1ージォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1 一べンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （0. 45 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.44 (3H， t, J=7.0 Hz), 1.56-1.70 (2H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.53 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.58-3.65 (2H, m), 3.80-3.85 (5H, m), 4.03 (2H, q, J-7.0 Hz), 4.17-4.22 (2H, m), 6.56-6.63 (2H， m), 6.94-7.04 (3H, m), 7.70 (1H, s), 8.08 (1H， d, J=8.4 Hz).
IR (neat) 1715, 1588, 1566, 1507, 1480, 1321， 1277, 1244, 1219, 1165, 1127 cm"1
参考例 i 47
7— [3—ェ卜キシ一 4一 （2—プロボキシエトキシ） フエノキシ] _ 1， 1 ージォキソ— 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル（0. 45 g) の THF—メタノール （1 0— 5m l ) 溶液に室温で 1 M炭酸カリウム 水溶液 （1. 8m l ) を加え、 6 5 °Cで 2 0時間撹拌した。 室温まで冷却後、 1 N塩酸 （1 0m l ) を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶をろ過によって集め た。結晶をへキサンで洗浄し、淡黄色の結晶として 7— [3—エトキシ— 4— (2 —プロポキシエトキシ） フエノキシ] _ 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸 （2 8 3mg) を得た。
m. p. 116 - 118で
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.88 (3Η, t， J=7.5 Hz), 1.31 (3H， t, J=7.0 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 3.44 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.68-3.73 (4H, m), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.08-4.12 (2H, m), 6.66 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.82 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.01-7.07 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8.6 Hz),
IR (KBr) 3397， 1694, 1593, 1562, 1507, 1291, 1248, 1223， 1128 cm"' 元素分析 C24H2808S-0.5H20 Calcd. C, 59.37 ； H, 6.02 ： Found. C, 59.23 ； H,
6.03.
参考例 1 48
2—ブロモベンジルアルコール （1 0. O g) の THF (1 0 0m l ) 溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム （6 0 %, 2. 3 5 g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応系に 1一ブロモプロパン （5. 8m l ) を加え、 6 0°Cで 2 0時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル：へキサン 1 ： 9) で分離精製し、 無色の油状物として 2—ブロモベン ジルプロピルエーテル （7. 8 8 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.59-1.77 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.57 (2H, s), 7.09-7.18 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.45-7.56 (2H, m).
参考例 1 49
アルゴン雰囲気下、 マグネシウム （0. 8 3 g) の THF (3 0m l ) 混合物 に、 室温で 1， 2—ジブロモェタン （0. 1m l ) を加え、 引き続き 6 0 °Cで 2 —ブロモベンジルプロピルェ一テル （7. 8 8 g) の THF (40m l ) 溶液を 3 0分かけて滴下した。 滴下後、 6 0°Cでさらに 2時間撹拌した後— 7 8°Cに冷 却し、 トリメチルホウ酸 （1 2m l ) の THF (24m l ) 溶液を滴下した。 ―
78 で 1時間撹拌後、 室温で 1 0時間撹拌した。 反応系に 1 N塩酸 （100m 1 ) を加え、 30分間撹拌後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶をろ過によつ て集めた。 結晶をへキサンで洗浄し、 無色の結晶として 2—プロボキシメチルフ ェニルホウ酸 （2. 95 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, DMSO- d6) δ 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 3.38 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.57 (2H， s), 7.19-7.33 (3H， m), 7.51 (1H, d, J=6.6 Hz). 参考例 1 50
7—ヒドロキシー 1， 1—ジォキソー 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン — 4—カルボン酸メチル（0. 40 g)、 2—プロポキシメチルフエニルホウ酸（0.
80 g)、 酢酸銅（Π) (0. 27 g) MS 4 A (0. 8 g) のジクロロメタン （1 5m l ) 混合物に、 室温でトリェチルァミン （1. 04m l ) を加え、 20時間 撹拌した。 ろ過によって不溶物を除去した後、 減圧下濃縮した。 残渣をカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2) で分離精製し、 淡黄色の油状 物として 7— (2—プロボキシメチルフエノキシ） 一 1, 1ージォキソー 2， 3 —ジヒドロ— 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （0. 1 3 g) を得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.86 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 3.05- 3.11 (2H, m), 3.39 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.59-3.65 (2H， m), 3.84 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.97-7.02 (3H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J:7.1, 2.1 Hz), 7.70 (1H, s), 8.09 (1H， d, J=9.6 Hz).
参考例 1 5 1
7 - (2—プロポキシメチルフエノキシ） 一 1, 1—ジォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1一べンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 37 g) の THF—メ 夕ノール （ 1 0— 5 m 1 ) 溶液に室温で 1 M炭酸力リゥム水溶液 （ 1. 8m l ) を加え、 65 °Cで 20時間撹拌した。 室温まで冷却後、 1 N塩酸 （10m l ) を 加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸'
乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶をろ過によって集めた。 結晶：
口ピルエーテルで洗浄し、 淡黄色の結晶として 7— （2—プロポキシメチルフエ ノキシ） 一 1， 1ージォキソ _ 2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾチェピン _ 4一力 ルボン酸 （2 2 9mg) を得た。
m. p. 139-1410C
Ή-NMR (200MHz, DMSO- d6) δ 0.78 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.32-1.50 (2H, m), 2.91 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.16-3.46 (2H, m), 3.71 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.42 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J=8.4， 2.6 Hz), 7.09-7.14 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.31-7.48 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J=7.4, 1.8 Hz), 7.65 (1H， s), 7.98 (1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 1676, 1563, 1296, 1264, 1219, 1123 cm—1
元素分析 C21H2206S Calcd. C, 62.67 ； H, 5.51 ： Found. C, 62.28 ； H, 5.79. 実施例 98 (化合物 99の製造）
7 - [[2 - (2—プロポキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] 一 1， 1—ジォキ ソ— 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸 （1 36mg) の THF (1 0m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 0 9 5m l ) 及び DMF (1滴） を加えて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (1 Om l ) に溶解させ、 0でで 4— [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン— 4 —ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （7 9mg) およびトリェチルァミン （0. 2m l ) の THF (2m l ) 溶液に滴下した。 室温で 40時間撹拌した後、 水を 加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸 ェチル 1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精 製し、 無色の結晶として N— [4— [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 7— [[2— (2—プロポキシエトキシ） ベンジル] ォキシ ] — 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピ ン _4_カルボキサミド （化合物 9 9) (6 5mg) を得た。
m. p. 136-138 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC ) δ 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.53-1.77 (6H, m), 2.21 (3H, s)， 2.54-2.74 (1H, m). 3.09 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.31-3.45 (2H, m), 3.48 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.57 (2H, s), 3.69 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.78-3.83 (2H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4. 17-4.22 (2H， m), 5.24 (2H, s)， 6.91-7.09 (4H, m), 7.22 (1H, s), 7.30-7.41 (4H, m), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr) 3235, 1653, 1636, 1591, 1532, 1514, 1495, 1412, 1316, 1292, 1258, 1121 cm"1
元素分析 C36H44N207S Calcd. C, 66.64 ； H, 6.84 ； N, 4.32 ： Found. C, 66.45 ； H, 6.96 ； , 4.22.
実施例 99 (化合物 100の製造）
7 - [(4 _プロポキシベンジル） ォキシ] 一 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （180mg) の THF (l Om l) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 065m l ) 及び DMF ( 1滴） を加えて 1 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (1 0m l ) に溶解させ、 0 で 4一 [[N—メチル _N_ (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチ ル] ァニリン （108mg) およびトリェチルァミン （0. 25m l ) の THF (2m l ) 溶液に滴下した。 室温で 40時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で 精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結晶 として N— [4— [[N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル）ァミノ] メチル] フエニル] — 7— [[(4—プロポキシベンジル） ォキシ] 一 1, 1—ジ ォキソ _2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン— 4—カルボキサミド （化合物 1 00) (1 39mg) を得た。
m. p. 205-207 °C
Ή-N R (200MHz, CDC13) δ 1.04 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.64-1.87 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.56-2.73 (1H, m), 3.09 (2H， t, J=7.0 Hz), 3.30-3.44 (2H， m), 3.57 (2H, s), 3.69 (2H, 1=10 Hz), 3.94 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 5.07 (2H， s), 6.93 (2H, d， J=8.8 Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.31-7.35 (4H, in), 7.53 (2H, d, J二 8.4 Hz), 7.83 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 3244, 1653, 1634, 1599, 1514, 1410, 1319, 1292, 1254, 1123 cm"1 元素分析 C34H40iV,06S Calcd. C, 67.53 ； H, 6.67 ； X, 4.63 ： Found. C, 67.31 ； H, 6.72 ； N, 4.62.
実施例 1 0 0 (化合物 1 0 1の製造）
7 - [(2—エトキシベンジル） ォキシ] 一 1， 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒド ロー 1—ベンゾチェピン一 4_カルボン酸 （1 3 0mg) の THF (1 0m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 04 5m l ) 及び DMF ( 1滴） を加えて 1 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (1 0m l ) に溶解させ、 O :で 4一 [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一^ Γル） ァミノ] メチ ル] ァニリン （8 Omg) およびトリェチルァミン （0. 1 8m l ) の THF (2 m l ) 溶液に滴下した。 室温で 1 6時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で精製 し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結晶とし て 7— [(2 _エトキシベンジル） ォキシ] 一 N— [4- [[N—メチルー N— (テ トラヒドロピラン一 4一^ Γル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1， 1ージォキソ - 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン— 4一力ルポキサミド （化合物 1 0 1) (1 0 3mg) を得た。
m. p. 211-214 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.66-1.83 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.74 (1H, m), 3.09 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.31-3.42 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.69 (2H, t, 6.6 Hz), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.21 (2H, s), 6.89-7.02 (3H, in), 7.08 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.30-7.40 (4H， m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (1H, s), 8.08 (1H, d， J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3252, 1655, 1636, 1605, 1590, 1530, 1497, 1412, 1318, 1292, 1250, 1167, 1121, 1044 cnT'
元素分析 C33H38N206S Calcd. C, 67. 10 ； H, 6.48 ； N, 4.74 ： Found. C, 66.93 ；
H, 6.34 ； N, 4.70.
実施例 101 (化合物 102の製造）
7— [(2—メトキシベンジル） ォキシ] 一 1, 1ージォキソ一 2， 3—ジヒド ロー 1—ベンゾチェピン— 4一力ルボン酸 （140mg) の THF (10m l) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 055m l ) 及び DMF ( 1滴） を加えて 1 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (10m l ) に溶解させ、 0°Cで 4一 [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン— 4—ィル） ァミノ] メチ ル] ァニリン （9 lmg) および卜リエチルァミン （0. 21m l ) の THF (2 m l ) 溶液に滴下した。 室温で 1 6時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で精製 し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結晶とし て 7— [(2—メトキシベンジル） ォキシ] 一 N— [4— [[N—メチルー N— (テ トラヒドロピラン _4_ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1， 1—ジォキソ —2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4一力ルポキサミド （化合物 102) (10 lmg) を得た。
m. p. 223-225 X：
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.62-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.73 (1H, m), 3.09 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.31-3.43 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.69 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.88 (3H, s)， 3.98-4.10 (2H, m), 5.19 (2H, s)， 6.92-7.02 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.21 (1H, s), 7.30-7.41 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3256, 1655, 1603, 1590, 1528, 1497, 1412, 1318, 1292, 1254, 1167, 1121 cm"'
元素分析 C32H36N,06S Calcd. C, 66.64 ； H, 6.29 ； N, 4.86 ： Found. C, 66.41 ； H, 6.30 ； N", 4.80.
実施例 1 02 (化合物 1 03の製造）
7— [(2—クロ口ベンジル） ォキシ ] — 1， 1—ジォキソ— 2， 3—ジヒドロ 一 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （1 80mg) の THF ( 1 Om l ) 溶 液に、 室温で塩化チォニル （0. 070m l ) 及び DMF ( 1滴） を加えて 1時 間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (1 5m l ) に溶解させ、 0°Cで 4一 —メチル一N— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチ ル] ァニリン （ 1 1 5mg) およびトリェチルァミン （0. 26m 1 ) の THF (2m l ) 溶液に滴下した。 室温で 20時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で 精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結晶 として 7— [(2—クロ口ベンジル） ォキシ] — N— [4一 [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1， 1ージォ キソ— 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4一カルボキサミド （化合物 1 03) (1 3 lmg) を得た。
m. p. 205-207 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.68-1.83 (4H, m), 2.21 (3H， s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.10 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.31-3.43 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.70 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.98-4.09 (2H, m), 5.25 (2H, s), 7.01-7.10 (2H， m), 7.23 (1H, s), 7.29-7.36 (4H， m), 7.40-7.56 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 3282, 1657, 1637, 1591, 1530, 1410, 1318, 1292, 1254, 1167, 1142, 1123 cm—1
元素分析 C31H33N205SC1'0.3H20 Calcd. C, 63.48 ； H, 5.77 ； N, 4.78 ： Found. C, 63.29 ； H, 5.73 ； N, 4.55.
実施例 1 03 (化合物 1 04の製造）
7 - [[2— （2—エトキシエトキシ） ベンジル]ォキシ] 一 1， 1ージォキソ 一 2, 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン— 4—カルボン酸 （1 8 Omg) の T HF (1 0m l) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 06 1m l ) 及び DMF (1 滴） を加えて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (1 0m 1 ) に溶解させ、 0。Cで 4— [[N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4ーィ リレ） ァミノ] メチル] ァニリン U 02mg) およびトリェチルァミン （0. 2 3m l ) の THF (2m l ) 溶液に滴下した。 室温で 1 6時間撹拌した後、 水を 加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸 ェチル 1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精 製し、 無色の結晶として 7— [[2— (2—エトキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] -N- [4— [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メ チル] フエニル] — 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン 一 4一カルボキサミド （化合物 1 04) ( 1 0 9mg) を得た。
m. p. 132-136
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.20 (3Η, t, J=7. Ο Ηζ), 1.68-1.83 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.56-2.75 (1H, m), 3.05-3. 11 (2H, m), 3.31-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.59 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.65—3.72 (2H, m), 3.79-3.84 (2H, m), 3.99-4.10 (2H, m), 4.17-4.22 (2H, m), 5.25 (2H, s), 6.90-7.10 (4H, m), 7.23 (1H， s), 7.30-7.41 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, d， J=8.4 Hz).
IR (KBr) 3254, 1655, 1636, 1591, 1530, 1410, 1314, 1292, 1258, 1121 cm"1 元素分析 C35H42N207S Calcd. C， 66.22 ； H, 6.67 ； , 4.41 ： Found. C， 65.88 ； H, 6.56 ； N, 4.43.
実施例 1 04 (化合物 1 0 5の製造）
7— [(3—プロボキシフエネチル） ォキシ] — 1, 1—ジォキソー 2， 3—ジ ヒドロ— 1—ベンゾチェピン— 4—カルボン酸 （1 40mg) の THF (1 0m 1 ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 049m l ) 及び DMF ( 1滴） を加え て 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF ( 1 0m l ) に 溶解させ、 O :で 4一 [[N—メチル— N— (テトラヒドロピラン一 4 _ィル） ァ ミノ] メチル] ァニリン （8 2mg) およびトリェチルァミン （0. 1 9m l ) の THF (2m l ) 溶液に滴下した。 室温で 1 6時間撹拌した後、 水を加え酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精製し、 淡黄 色の結晶として N— [4— [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 7— [(3—プロボキシフエネチル） ォキシ] 一 1 , 1ージォキソ— 2, 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン一 4—カルボキサミド（化 合物 1 0 5) (9 5mg) を得た。 m. p. 153-154 °C
Ή -腿 (200MHz, CDC13) δ 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.67-1.90 (6H, m), 2.21 (3H， s), 2.54-2.73 (1H, m), 3.02-3. 14 (4H, m), 3.29—3.45 (2H, m), 3.57 (2H， s), 3.65-3.71 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.99-4.09 (2H, m), 4.24 (2H, t, 7.0 Hz), 6.77-6.97 (5H, m), 7. 19 (1H, s), 7.23-7.34 (3H, m)， 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.92 (1H， s), 8.06 (1H, d， J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3254, 1655, 1634, 1599, 1530, 1410, 1318, 1292, 1260, 1159, 1123 cm"1
元素分析 C35H42N206S Calcd. C, 67.94 ； H, 6.84 ； , 4.53 ： Found. C， 67.78 ； H, 6.56 ； N, 4.39.
実施例 1 0 5 (化合物 1 0 6の製造）
7— [(2—プロボキシフエネチル） ォキシ] _ 1， 1ージォキソー 2， 3—ジ ヒドロ— 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （1 0 Omg) の THF ( 1 Om 1 ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 0 3 5m l ) 及び DMF ( 1滴） を加え て 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF ( 1 Om l ) に 溶解させ、 0°Cで 4一 [[N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4一^ Γル） ァ ミノ] メチル] ァニリン （5 9mg) およびトリェチルァミン （0. 1 3m l ) の THF (2m l ) 溶液に滴下した。 室温で 2 0時間撹拌した後、 水を加え酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色 の結晶として N— [4— [[N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — Ί一 [(2—プロボキシフエネチル） ォキシ] — 1, 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン— 4一カルボキサミド（化 合物 1 0 6) (8 9mg) を得た。
m. p. 161-162 。C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.06 (3H, t, J=7. δ Hz), 1.63-1.94 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.73 (1H, m), 3.05-3. 18 (4H, m), 3.29-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.68 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99-4.09 (2H, m), 4.25 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.83-7.03 (4H, m), 7.19-7.23 (3H， in), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (2H, d， J=8.4 Hz), 7.80 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8.6 Hz).
IR (KBr) 3268, 1651, 1634, 1599， 1530, 1495, 1410, 1316, 1291， 1256, 1240, 1121 cm-'
元素分析 C35H42 206S Calcd. C， 67.94 ； H, 6.84 ； , 4.53 ： Found. C, 67.72 ； H, 6.56 ； N, 4.36.
実施例 106 (化合物 107の製造）
7 - [[4一 （2—エトキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] — 1， 1ージォキソ -2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン一 4—カルボン酸 （16 Omg) の T HF ( 1 Om 1 ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 054m 1 ) 及び DMF ( 1 滴） を加えて 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (1 Oml ) に溶解させ、 0°Cで 4— [[N—メチル一N— （テトラヒドロピラン一 4 —ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （9 Omg) およびトリェチルァミン （0. 21ml) の THF (2ml ) 溶液に滴下した。 室温で 3日間撹拌した後、 水を 加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸 ェチル 1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精 製し、 無色の結晶として N— [4— [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 7— [[4— (2—エトキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] 一 1, 1—ジォキソー2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピ ン— 4一カルボキサミド （化合物 107) ( 135mg) を得た。
m. p. 185-187 °C
'Η-丽 R (200MHz, CDC13) 0 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.66-1.82 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.56-2.73 (1H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.29-3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.61 (2H， q, J=7.0 Hz), 3.66-3.72 (2H, m), 3.78—3.83 (2H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.94—7.06 (4H, m), 7.20 (1H, s), 7.29-7.35 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.96 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3227, 1655, 1638, 1597, 1518, 1410, 1314, 1292, 1254, 1123 cm"1 元素分析 C35H42 207S Calcd. C, 66.22 ； H, 6.67 ； N, 4.41 ： Found. C， 65.95 ；
H, 6.57 ； , 4.30.
実施例 1 0 7 (化合物 1 0 8の製造）
7— [[4_ (2—プロポキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] ー 1， 1一ジォキ リー 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン一 4—カルボン酸 （ 1 8 Omg) の THF ( 1 0m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 0 5 9m l ) 及び DMF ( 1滴） を加えて 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF ( 1 0m l ) に溶解させ、 0°Cで 4一 [[N—メチル一 N— (テ卜ラヒドロピラン —4一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （9 7mg) およびトリェチルァミン （0· 2 2m l ) の THF (2m l ) 溶液に滴下した。 室温で 1 8時間撹拌した後、 水 を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢 酸ェチル 1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって 精製し、 無色の結晶として N— [4— [[N—メチルー N— （テトラヒドロピラン —4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 7— [[4一 （2—プロポキシェ卜キ シ） ベンジル] ォキシ] — 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチ ェピン— 4一カルボキサミド （化合物 1 0 8) ( 1 4 lmg) を得た。
m. p. 175-176°C
Ή-NMR (200MHz, CDC δ 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.78 (6H, m), 1.20 (3H, s), 2.55-2.71 (1H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.50 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.57 (2H, s), 3.66-3.73 (2H, m), 3.77-3.82 (2H, m), 3.98—4.09 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.94-7.07 (4H, m), 7.20 (1H, s)， 7.30-7.51 (4H, m), 7.54 (2H， d, J=8.4 Hz), 7.94 (1H, s), 8.08 (1H, d, J-8.4 Hz).
IR (KBr) 3258， 1655, 1636, 1595, 1516, 1410, 1316, 1292, 1251, 1165, 1123 cm"1
元素分析 C36H44X207S Calcd. C, 66.64 ； H, 6.84 ； X, 4.32 ： Found. C, 66.78 ；
H, 6.67 ； X. 4.08.
実施例 108 (化合物 109の製造） 7 - [(3， 4ージプロボキシ） ベンジル] ォキシ] 一 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸（ 1 8 Omg)の THF (1 0m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 057m l ) 及び DMF ( 1滴） を 加えて 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (1 5m l) に溶解させ、 0 で 4一 [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （95mg) およびトリェチルァミン （0. 22m l) の THF (2m l ) 溶液に滴下した。 室温で 20時間撹拌した後、 水を加え酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色 の結晶として 7— [(3, 4—ジプロボキシ）ベンジル]ォキシ] _N— [4一 [[N —メチル一N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1， 1—ジォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4一カルボキサ ミド （化合物 109) (16 lmg) を得た。
m. p. 186-187 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.04 (6H. t, J=7.4 Hz), 1.65-1.93 (8H, m), 2.20 (3H, s), 2.53-2.71 (1H， m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.65-3.72 (2H, m), 3.97 (4H， t, J=6.5 Hz), 3.99-4.10 (2H. m), 5.05 (2H, s), 6.90-6.99 (4H, m)， 7.04 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.20 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.84 (1H, s), 8.09 (1H， d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 3238, 1653, 1634, 1593, 1514, 1410, 1316, 1292, 1258, 1167, 1140, 1121 cm-1
元素分析 C37H46N207S Calcd. C, 67.04 ； H, 6.99 ； X, 4.23 ： Found. C, 66.83 ； H, 6.86 ； , 4.31.
実施例 109 (化合物 1 10の製造）
7 - [[3—エトキシ— 4— (2—プロポキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] ― 1， 1ージォキソー 2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾチェピン一 4—カルボン酸（ 1 2 Omg) の THF (10m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 036m l) 及び DMF (1滴〉 を加えて 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残 渣を THF (1 0m l ) に溶解させ、 0°Cで 4一 [[N—メチル— N— (テトラヒ ドロピラン一4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （5 8mg) およびトリェチ ルァミン （0. 1 3m l ) の THF (2m l ) 溶液に滴下した。 室温で 2 0時間 撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ェ 夕ノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノー ル） によって精製し、 淡黄色の結晶として 7 _ [[3—エトキシ— 4— (2—プロ ポキシエトキシ） ベンジル] ォキシ] — N— [4— [[N—メチル一 N_ (テトラ ヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1， 1ージォキソー 2, 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン— 4—カルボキサミド（化合物 1 1 0) (4 7 mg) を得た。
m. p. 146-147 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.54-1.81 (6H, m), 2.22 (3H, s), 2.56-2.76 (1H, m), 3.05-3.12 (2H， m), 3.30-3.44 (2H, in), 3.52 (2H, t, J=6.8 Hz)， 3.59 (2H, s), 3.65-3.72 (2H, m), 3.82 (2H， t, J=5.2 Hz), 3.98-4. 12 (4H, m), 4.18 (2H, t, J=5.2 Hz), 5.06 (2H, s), 6.94-7.07 (5H, m), 7.21 (1H, s), 7.33 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.81 (1H, s)， 8.09 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR ( Br) 3115, 1653, 1595, 1514, 1410, 1316, 1291, 1260, 1123 cm"1 元素分析 C38H48N208S-1.0H2O Calcd. C, 64.20 ； H, 7.09 ； N, 3.94 ： Found. C, 64.47 H, 6.86 ； N, 3.99.
実施例 1 1 0 (化合物 1 1 1の製造）
7 - (4—プロボキシフエノキシ） — 1 , 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン _ 4一力ルボン酸 （1 1 Omg) の THF ( 1 0m l ) 溶液 に、 室温で塩化チォニル （0. 04 1m l ) 及び DMF ( 1滴） を加えて 1時間 撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF ( 1 0m l ) に溶解させ、 0°C で 4_ [[N—メチル一N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （6 9mg) および卜リエチルァミン （0. 1 6m l ) の THF (2m 1 ) 溶液に滴下した。 室温で 2 0時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結晶として N 一 [4— [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —7— （4一プロボキシフエノキシ） 一 1， 1—ジォキソー 2, 3— ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン一 4—カルボキサミド（化合物 1 1 1)(68mg) を得た。
m. p. 139-141 °C
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 1.05 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.61-1.88 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.53-2.72 (1H， m), 3.10 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.30-3.46 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.70 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99-4.10 (2H, m), 6.91-7.04 (6H, m), 7.15 (1H， s), 7.31 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.86 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3262, 1649, 1601, 1534, 1503, 1410, 1318, 1308, 1294， 1236, 1204, 1125 cnf1
元素分析 C33H38N206S Calcd. C, 67.10 ； H, 6.48 ； N, 4.74 ： Found. C, 66.99 ； H， 6.38 ； N, 4.71.
実施例 1 1 1 (化合物 1 12の製造）
7 - (3—プロポキシフエノキシ） 一 1, 1ージォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1—べンゾチェピン—4—カルボン酸 （200mg) の THF (10m l ) 溶液 に、 室温で塩化チォニル （0. 075m l) 及び DMF ( 1滴） を加えて 1. 5 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF (10m l ) に溶解させ、 0°Cで 4一 [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチ ル] ァニリン （124mg) およびトリェチルァミン （0. 28m l ) の THF (2m l ) 溶液に滴下した。 室温で 67時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で 精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結晶 として N— [4— [[N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル）ァミノ] メチル] フエニル] 一 7— （3—プロポキシフエノキシ） 一 1， 1ージォキソー
2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4一カルボキサミド （化合物 1 1 2) ( 146mg) を得た。
m. p. 143-14
Ή-NMR (200MHz. CDC ) δ 1.04 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.67-1.89 (6H， m)， 2.20 (3H, s), 2.54-2.70 (1H, m), 3.08-3.14 (2H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 3.56 (2H, s)，
3.67-3.74 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98-4.08 (2H, m), 6.62-6.66 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J=9.0, 2.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.16 (1H, s), 7.29-7.50 (3H, m), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.88 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3241, 1651, !630, 1599, 1563, 1530, 1473, 1410. 1319, 1294, 1267, 1165, 1138, 1125 cm"1
元素分析 C33H38N206S Calcd. C， 67.10 ； H, 6.48 ； N, 4.74 ： Found. C, 67.34 ； H, 6.50 ； , 4.88.
実施例 1 1 2 (化合物 1 1 3の製造）
7 - (4—プロピルフエノキシ） 一 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1 —ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （1 5 0mg) の THF (1 0m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 0 5 9m l ) 及び DMF ( 1滴） を加えて 1. 5時間 撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF ( 1 0m l ) に溶解させ、 0で で 4一 [[N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （9 7mg) およびトリェチルァミン （0. 2 2m l ) の THF (2m 1 ) 溶液に滴下した。 室温で 1 3時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結晶として N - [4一 [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 7— (4—プロピルフエノキシ） 一 1， 1ージォキソ— 2， 3—ジ ヒドロー 1一べンゾチェピン一 4一カルボキサミド（化合物 1 1 3)( 1 24mg) を得た。 m. p. 147-149 X：
Ή-NMR (200MHz, CDC") δ 0.97 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.57-1.81 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.55-2.73 (3H, m), 3.07-3. 14 (2H, m), 3.29-3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.67-3.74 (2H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 6.95-7.06 (4H, m), 7.15 (1H, s), 7.23 (2H, d, 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.88 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr) 3289, 1651, 1597, 1566, 1507, 1410, 1318, 1294, 1254, 1 06, 1140, 1121 cm-1
元素分析 C33H38N205S Calcd. C, 68.96 ； H, 6.66 ； N, 4.87 ： Found. C, 69.22 ； H, 6.48 ； N, 4.93.
実施例 1 1 3 (化合物 1 1 4の製造）
7—. [3—ェ卜キシ— 4— (2 _プロポキシエトキシ） フエノキシ] — 1， 1 ージォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン— 4一力ルボン酸 （1 8 0 mg) の THF (1 0m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 0 5 5m l ) 及 び DMF (1滴） を加えて 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣 を THF ( 1 0m l ) に溶解させ、 0°Cで 4— [[N—メチルー N— (テトラヒド 口ピラン一 4 _ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （92mg) およびトリェチル ァミン （0. 2 1m l ) の THF (2m l ) 溶液に滴下した。 室温で 4時間撹拌 した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタ ノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結晶として 7— [ 3—エトキシ _ 4一 （2 _プロポキシ エトキシ） フエノキシ] 一 N— [4一 [[N—メチルー N— （テトラヒドロピラン —4一^ Γル） ァミノ] メチル] フエニル] _ 1， 1ージォキソ— 2， 3—ジヒド 口— 1一べンゾチェピン一 4 _カルボキサミド （化合物 1 1 4) ( 1 4 Omg) を 得た。
m. p. 159-160 。C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3H. t, J=7.4 Hz), 1.44 (3H, t. J=7.0 Hz), 1.50-1.83 (6H， m), 2.20 (3H, s). 2.54-2.75 (1H, m), 3.07-3. 14 (2H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.57 (2H, s), 3.66-3.73 (2H， m), 3.82 (2H， t, J=5.0 Hz), 3.98-4.08 (4H, m), 4.18 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.57- 6.63 (2H, m), 6.91-7.04 (3H, m), 7.15 (1H, s), 7.31 (2H, d, J-8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H， s), 8.09 (1H， d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 3310, 1655, 1601, 1534, 1508, 1408, 1312, 1250, 1219, 1169, 1140, 1125 cur1
元素分析 C37H46N208S-0.25H20 Calcd. C， 65.03 ； H, 6.86 ； N, 4.10 ： Found. C， 65.05 ； H, 6.94 ； N, 4.03.
実施例 1 1 4 (化合物 1 1 5の製造）
7 - (2 _プロポキシメチルフエノキシ） 一 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒ ドロ— 1—ベンゾチェピン— 4 _カルボン酸 （ 1 5 Omg) の THF ( 1 0m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 0 54m l ) 及び DMF ( 1滴） を加えて 1 · 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を THF ( 1 Om l ) に溶解さ せ、 0 で 4_ [[N—メチルー N— （テトラヒドロピランー4一^ Γル） ァミノ] メチル] ァニリン （9 Omg) およびトリエヂルァミン （0. 2 1m l ) の TH F (2m l ) 溶液に滴下した。 室温で 2 0時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （エタノール） によって精製し、 無色の結 晶として N— [4— [[N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミ ノ] メチル] フエニル] 一 7— （2—プロボキシメチルフエノキシ） 一 1， 1 _ ジォキソー 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4—カルボキサミド （化合 物 1 1 5) ( 1 3 Omg) を得た。
m. p. 162-164 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.86 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.45-1.80 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.30-3.42 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.67-3.74 (2H, m), 3.99-4.11 (2H， m), 4.47 (2H, s), 6.92 (1H， d, J = 2.6 Hz), 6.99-7.03 (2H, m), 7.14 (1H, s)， 7.24-7.40 (4H, m), 7.48-7.61 (3H, m), 7.74 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=8.8 Hz). IR ( Br) 3329, 1646, 1626, 1599, 1562, 1531, 1512, 1411， 1314, 1259, 1159, 1125 cm"1
元素分析 C34H40N206S Calcd. C, 67.53 ； H, 6.67 ； , 4.63 ： Found. C, 67.25 ； H, 6.81 ； , 4.51.
参考例 1 5 2
3—メチル _4—プロポキシエトキシフエニルホウ酸 （7 1 0mg) 、 7—ヒ ドロキシ _ 1， 1—ジォキソー2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾチェピン一 4一力 ルボン酸メチル （40 Omg) 、 酢酸第二銅（2 7 0mg) をジクロロメタン （1 5m l ) に懸濁させ、 そこにトリェチルァミン （1. 04m l ) を加えた。 塩化 カルシウム管をつけて一日撹拌した後、 セライトを加え不溶物を濾別した。 濾液 を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して褐色の油状物として 7 - [3—メチル一4— (2—プロポキシエトキシ） フエノキシ] 一 1， 1ージォ キソー 2， 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （4 7 5 mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 0.95 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.55-1.70 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.53 (t， 2H, J=6.6 Hz), 3.62 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.80-3.85 (m, 5H), 4.15 (t, 2H, J=4.8 Hz), 6.85-6.86 (m, 3H), 6.95- 7.02 On, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.2 Hz).
参考例 1 5 3
7 - [3—メチル—4一 （2 _プロポキシエトキシ） フエノキシ] — 1， 1— ジォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン _ 4一力ルボン酸メチル （4 7 Omg) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) とメタノール （5m l ) の混合溶 液に 1 N炭酸力リゥム水溶液 （ 2. 9m l ) を加え、 6 5 °Cで一日加熱した。 放 冷した後、 混合溶液に水を加えて 1 N塩酸で酸性 （pH=4) にして。 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して、 褐色の油状物として 7— [3—メチルー 4一 （2—プ 口ポキシエトキシ） フエノキシ] — 1 , 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1— ベンゾチェピン— 4—カルボン酸 （3 7 5mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC δ 0.95 (t, 3H, 1-7.4 Hz), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.09 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.54 (t, 2H， J=6.6 Hz), 3.63 (t, 2H， J=6.2 Hz), 3.83 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.15 (t, 2H, J二 4.8 Hz)， 6.85-6.86 (m, 3H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J二 8.8 Hz).
実施例 1 1 5 (化合物 1 16の製造）
7 - [3—メチルー 4一 （2—プロポキシエトキシ） フエノキシ] 一 1， 1— ジォキソ— 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （370m g) をテトラヒドロフラン （10m l ) に溶かし、 DMF (0. lm l ) を加え た。 次いで、 0°Cにおいて塩化チォニル （1 96mg) を加えたのち、 室温、 窒 素雰囲気下において 1. 5時間撹拌した。 減圧下で溶媒と過剰の塩化チォニルを 留去して得られた残渣を、 テ卜ラヒドロフラン （1 0m l ) に溶かし、 4— [[N ーメチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン（2 0 1mg)、 トリェチルァミン （185mg) のテトラヒドロフラン （10m l ) の溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温に戻して終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶 媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分 離精製し、 へキサン Z酢酸ェチルから再結晶して、 無色の結晶として （化合物 1 16) (94mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=6.2 Hz), 1.60-1.80 (m, 6H), 2.20
(s, 3H), 2.25 (s, 3H)， 2.64 (br, 1H)， 3.10 (t, 2H， 1=7.2 Hz), 3.36 (dt， 2H, J = ll.0, 2.2 Hz), 3.52 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.70 (t, 2H, 1=7.4
Hz), 3.81 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.04 (d, 2H, J = ll.8 Hz), 4, 14 (t, 2H, J=5.2 Hz), 6.86-6.90 (m, 4H), 6.99 (dd, 2H, J=9.2, 2.2 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, 2 Hz), 7.51 (d， 2H, 1=8.4 Hz), 7.87 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.8 Hz). 元素分析 C36H44 207S Calcd. C, 66.64 ； H, 6.84 ； , 4.32 ： Found. C, 66.59 ； H, 6.76 ； N, 4.27.
参考例 1 54
7—ヒドロキシー 1， 1—ジォキソ一2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン —4—カルボン酸メチル （400mg) 、 3—メトキシベンジルクロリ ド （35 Omg) 及び炭酸力リゥム （4 1 2mg) を DMF (1 5m l ) に懸濁させ、 6 0°Cで 1 3時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水 でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) で精製し、 7— （3—メトキシベンジロキシ） — 1 , 1ージォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸 メチル （45 9mg) を淡黄色アモルファスとして得た。
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 3.06 (2H， t, J=6.6 Hz), 3.61 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.87-7.02 (4H, m), 7.06 (1H, s), 7.32 (1H, t, J=7.7Hz), 7.77 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr) 1713, 1590, 1493, 1321, 1292, 1269, 1246, 1217, 1163, 1128 cm"1. 参考例 1 5 5
7— （3—メトキシベンジロキシ） 一 1, 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一4—カルボン酸メチル （436mg) を THF—メタノー ル （1 0 _ 5m l ) に溶解させ、 2 M炭酸カリウム水溶液 （1. 2m 1 ) を加え、 60T:で 14. 5時間撹拌した。 反応混合物を 1 N塩酸で処理し、 その pHを 2 とした。 酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 析出した結晶をへキサン 一酢酸ェチルですすぎ、 7— （3—メトキシベンジロキシ） 一 1 , 1ージォキソ 一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （2 7 lmg) を白 色結晶として得た。
即 220-222°C.
Ή NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 2.91 (2H, 卜 like), 3.69 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.77 (3H, s), 5.23 (2H， s), 6.90-6.94 (1H, m), 7.05 (2H, s, d - like), 7.20-7.43 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.95 (1H， d， J=8.8 Hz).
IR (KBr) 1684, 1597, 1564, 1493, 1454, 1285, 1256, 1173, 1130, 1073, 1032, 772 cm—1.
Anal. Calcd. for C19Hls0fiS: C, 60.95; H, 4.85. Found: C, 60.70; H, 4.94. 実施例 1 1 6 (化合物 1 1 7の製造）
7 - (3—メトキシベンジロキシ） 一 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン— 4—カルボン酸 （2 04mg) を THF ( 1 0m l ) に懸 濁させ、 DMF ( 1滴） 及び塩化チォニル （0. 0 7 9m l ) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 減圧下濃縮し、 THF ( 1 0m l ) に溶解した。 4一 [ [N—メ チル— N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン 2塩酸 塩 （ 1 9 2mg) を THF ( 1 0m 1 ) で懸濁させ、 トリェチルァミン （0. 5 7m l ) を滴下し、 ついで、 先に調製した酸クロリ ドの THF溶液を 0°Cで滴下 した。 混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル—酢酸ェチ ル：エタノール = 1 0 ： 1) で精製し、 さらにエタノールから再結晶を行い、 7 一 （3—メトキシベンジロキシ） 一 N— [4— [ [N—メチル一N— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1， 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン一 4一カルボキサミド （化合物 1 1 7) (2 1 7mg) を淡黄色結晶として得た。
m 181-185°C.
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.69-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.69 (1H, m), 3.09 (2H, t， J=6.6Hz), 3.37 (2H, td, J = ll. 1， 3.3 Hz), 3.57 (2H, s), 3.69 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.83 (3H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 5. 13 (2H, s)， 6.87-7.07 (5H, m), 7.20 (1H， s), 7.29-7.37 (3H, m), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.81 (1H, s), 8.09 (1H, d， J=8.4 Hz).
IR ( Br) 1667, 1597, 1566, 1522, 1491, 1410, 1314, 1287, 1267, 1163, 1142, 1127, 1065, 737 cm"'.
Anal. Calcd. for C32H36 ,06S (0.4H,0)： C, 65.82; H, 6.35; N, 4.80. Found: C, 65.76; H, 6.33; N, 4.50.
参考例 1 5 6
3—ヒドロキシベンジルアルコール （3. 5 6 g) にアセトン （1 0 0m l ) を加え、 ョードエタン （6. 7 g) 及び炭酸カリウム （7. 9 g) を加え、 6 1 時間加熱還流した。 反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 水、 1 N水酸化ナ トリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去し、 3—ェ -ル （4. 1 5) をォ
「得た。
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.42 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.69-1.73 (1H， m), 4.05 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.67 (2H, d, J=5.8 Hz), 6.83 (1H， dd， J=8.2, 2.6 Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 7.27 (1H, t, J=8.1 Hz).
参考例 1 5 7
3—エトキシベンジルアルコール （4. 1 5 g) にトルエン （5 0m l ) を加 え、 ピリジン 1滴及び塩化チォニル （3. Om l ) を加え、 室温で 1時間撹拌し た。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水 及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、 3—エトキシベンジルクロリド （5. 34 g) をオイルとして得た。
7—ヒドロキシー 1 , 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン —4—カルボン酸メチル（40 Omg)、上記 3—エトキシベンジルクロリ ド （6 36mg) 及び炭酸カリウム （5 1 5mg) を DMF ( 1 5m l ) に懸濁させ、 60 で 14時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩 水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し、 7— （3—エトキシベンジロキシ） 一 1， 1—ジォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル （3 0 8mg) を黄 色アモルファスとして得た。
Ή NMR (200MHz. CDC13) δ 1.43 (3Η, t, J=7.2 Hz), 3.07 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.61 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.86 (3H, s), 4.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.13 (2H， s), 6.91-7.06 (4H, m), 7.24-7.31 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 1713, 1590, 1289, 1267, 1215, 1163, 1128 cm—1.
参考例 1 5 8
7— (3—エトキシベンジロキシ） 一 1 , 1ージォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン—4—カルボン酸メチル （2 9 8mg) を THF—メタノ一 ル （ 1 0— 5m 1 ) に溶解させ、 2 M炭酸カリウム水溶液 （0. 7 5m l ) を加 え， 6 0°Cで 1 6. 5時間撹拌した。 反応混合物を 1 N塩酸で処理し、 その pH を 2とした。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 析出した結晶をへキサン一酢酸ェチルですすぎ、 7— (3 一エトキシベンジロキシ） 一 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾ チェピン一 4一力ルボン酸 （45mg) を白色結晶として得た。 母液を減圧下、 濃縮し、 7— （3—エトキシベンジロキシ） 一 1， 1ージォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 1一べンゾチェピン一 4 _カルボン酸 （340mg) を茶色オイルとして 得た。 この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
即 150-154°C.
Ή NMR (200MHz, DMS0-d6) <5 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.90 (2H, ί, J=6.2 Hz), 3.67 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.21 (2H, s), 6.86-6.91 (1H, m), 6.99-7.02 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.41
(1H, d— like), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 1692, 1588, 1292, 1277, 1258, 1159, 1127 cm"'.
Anal. Calcd. for C2。H2。06S (0.2H20)： C, 61. 7; H, 5.19. Found: C, 61.06; H, 5.26.
実施例 1 17 (化合物 1 18の製造）
7— (3—エトキシベンジロキシ） 一 1, 1ージォキソ— 2， 3—ジヒドロー
1 _ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （25 Omg) を THF ( 1 Om l ) に懸 濁させ、 DMF (1滴） 及び塩化チォニル （0. 090m l ) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣を THF (10m l ) に溶解した。 4一 [ [N ーメチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン 2 塩酸塩 （226mg) を THF (5. Om l ) で懸濁させ、 トリエチルァミン （0.
67m l) を滴下し、 ついで、 先に調製した酸クロリ ドの THF溶液を 0°Cで滴 下した。 混合物を 0°Cで 20分間、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応混合物を濃縮 し、 酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル→酢酸ェチル：エタノール = 1 0 ： 1) で精製し、 さらにェタノ一 ルから再結晶を行い、 7— (3—エトキシベンジロキシ） 一 N— [4— [ [N— メチル一N— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1, 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン一 4一カルボキサミ ド （化合物 1 1 8) (7 lmg) を白色結晶として得た。
即 189-192°C.
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.42 (3Η, t, J=6.9 Hz), 1.60-1.75 (4H, m), 2.21 (3H, s)， 2.60-2.69 (1H, m), 3.08 (2H, t, 6.8 Hz), 3.37 (2H, td, J=ll.2， 3.1 Hz),
3.57 (2H, s), 3.68 (2H, t, J-6.8 Hz), 4.04 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.99-4.10 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.86-7.06 (5H, m), 7.20 (1H, s), 7.29-7.34 (3H， m), 7.53 (2Ht d, J=8.4 Hz), 7.85 (1H， s), 8.08 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr) 1663， 1597, 1566, 1410, 1291， 1264, 1163, 1142, 1125, 1065, 735 cm"1. Anal. Calcd. for C33H38N206S (0.3H20)： C， 66.49; H, 6.53; N, 4.70. Found: C, 66.29; H, 6.42; N, 4.47.
参考例 1 5 9
サリチルアルデヒド （1 2. 2 g) を DMF ( 1 0 0m l ) に溶解させ、 1— ブロモプロパン （14. 7 g) 及び炭酸カリウム （2 0. 7 g) を加え、 室温で 2 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で 洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 2— プロポキシベンズアルデヒド （1 5. 4 7 g) をオイルとして得た。
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.08 (3Η, t, 1=7.3 Hz), 1.89 (2H, sextet, J-7.0 Hz),
4.05 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.54 (1H, td, J=7.9, 1.9 Hz), 7.84 (1H, dd, J=7.6, 1.8 Hz), 10.53 (1H， s).
参考例 1 6 0
2—プロポキシベンズアルデヒド （1 5. 47 g) 及び （トリフエニルホスホ ルァニリデン） 酢酸メチル （3 6. 1 g) をトルエン （1 5 0m l ) に懸濁させ、 2時間加熱還流した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそ れぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 析出したトリフエニルホスフィンォキシドを除き、 エーテルで洗浄した。 濾液を 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =6 : 1 ) で精製し、 2—プロボキシケィ皮酸ェチル （2 1. 24 g) を黄 色オイルとして得た。 Ή NMR (200MHz, CDC13, ratio ； ca. 5 : 1) δ 1.03 (0.5H, t, J=7.5 Hz), 1.08 (2.5H, t, J=7.5 Hz), 1.21 (0.5H, t, J=7.1 Hz), 1.34 (2.5H, t, J=7.1 Hz), 1.85 and 1.89 (2H, each sextet, J=7. 1 Hz), 3.94 (0.33H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (1.67H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (0.33H, q, J=7.4Hz), 4.26 (1.67H, q, J=7.2 Hz), 5.95 (0.17H, d, J = 12.4 Hz), 6.54 (0.83H, d, J = 16.2 Hz), 6.85 (0.17H, d, J-8.4 Hz), 6.90 (0.83H, d, J=9.2 Hz), 6.94 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.00 (0.17H, d, J = 12.8 Hz), 7.32 (1H, td, J=7.8, 1.6 Hz), 7.51 (0.83H, dd, 1=7.5, 1.7 Hz), 7.58 (0.17H, dd, J=7.5, 1.7 Hz), 8.02 (0.83H, d, J = 16.6 Hz).
参考例 1 6 1
水素化リチウムアルミニウム （6. 8 7 g) をェ一テル （3 0 0m l ) に懸濁 させ、 2—プロポキシゲイ皮酸ェチル （2 1. 2 g) のエーテル溶液 （1 0 0m 1 ) を 0°Cで 40分間かけて滴下した。 滴下後、 室温で 1時間撹拌した。 反応混 合物に水 （7ml) 、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 （7ml) 及び水 （21ml) を加え、 さらに室温で 1時間撹拌した。 反応混合物をエーテルで希釈し、 無水硫酸マグネ シゥムを加え、 乾燥した。 濾過した後、 瀘液を減圧下濃縮し、 3— （2—プロボ キシフエニル） — 1 _プロパノール （1 7. 0 1 g) を無色オイルとして得た。 Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.06 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.75-1.93 (4H, m), 2.75 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.60 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.83-6.92 (2H, m), 7.13-7.24 (2H, m).
参考例 1 6 2
3 - (2—プロポキシフエニル） _ 1一プロパノール （7 2 9mg) を THF (3 5m l ) に溶解させ、 トリェチルァミン （1. 5 7m l ) 及びメタンスルホ ニルクロリド （0. 44m l ) を 0°Cで加えた。 0°Cで 2 0分間、 室温で 2時間 撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 メタンス ルホン酸 3— (2 _プロポキシフエニル） プロピル （1. 0 6 g) を無色オイル として得た。
Ή NMR (200MHz. CDC13) δ 1.06 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.83 (2H, sextet, J = 7.0 Hz), 2.07 (2H, quint, J=6.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.98 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.24 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.82-6.91 (2H, m), 7.11-7.22 (2H, m). 参考例 163
7—ヒドロキシー 1, 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン —4—カルボン酸メチル （400mg) 、 メタンスルホン酸 3— （2—プロポキ シフエニル） プロピル （1. 06 g) 及び炭酸カリウム （309mg) を DMF (1 5m l) に懸濁させ、 60°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで 希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =3 : 1) で精製し、 7— [3_ (2—プロポキシフエニル） プロポキシ ] — 1, 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン一 4 —カルボン酸メチル （832mg) を黄色オイルとして得た。
7— [3— （2—プロポキシフエニル） プロポキシ] — 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン— 4—カルボン酸メチル （832mg) を T HF—メタノール（1 5— 7. 5m l ) に溶解させ、 2 M炭酸力リゥム水溶液 ( 1. 5ml ) を加え、 6 で 20時間撹拌した。 反応混合物を 1 N塩酸で処理し、 その pHを 2とした。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 析出した結晶をへキサン一 酢酸ェチルですすぎ、 7— [3— （2—プロポキシフエニル） プロポキシ] 一 1, 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （47 4mg) を白色結晶として得た。
m 153-157°C.
Ή NMR (200MHz, Di S0-d6) δ 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.70 (2H, sextet, J=6.9 Hz), 2.00 (2H, quint-like), 2.72 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.67 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.90 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.11 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.84 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.92 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.09-7.19 (3H, m)， 7.30 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.72 (1H, s)， 7.92 (1H， d, J=8.8 Hz), -
IR (KBr) 1674, 1597, 1566, 1493, 1454, 1319, 1296, 1279, 1251, 1167, 1130, 1071, 747, 527 cm~l.
Anal. Calcd. for C,3H2606S (0.4H,0)： C, 63.11; H, 6.17. Found: C, 62.92; H, 6.37.
実施例 1 18 (化合物 1 19の製造）
7— [3— (2—プロボキシフエニル） プロポキシ] 一 1， 1ージォキソー 2，
3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン—4 _カルボン酸（504mg)を THF (2 0ml ) に懸濁させ、 DMF ( 1滴） 及び塩化チォニル （0. 17ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣を THF (25m l ) に溶解した。
4一 [ [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4一^ Γル） ァミノ] メチル] ァニリン 2塩酸塩 （412mg) を THF (12m l) で懸濁させ、 トリェチル ァミン （1. 22m l) を滴下し、 ついで、 先に調製した酸クロリドの THF溶 液を 0°Cで滴下した。 混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 酢 酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。減圧下溶媒を留去し、固体の残渣をエタノールから再結晶を行い、 N— [4 一 [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フ ェニル] — 7— [3— （2—プロポキシフエニル） プロボキシ] 一 1， 1ージォ キソ— 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピンー4—カルボキサミド （化合物 1 19) (469mg) を白色結晶として得た。
m 184-186°C.
Ή NMR (200MHz. CDC13) δ 1.05 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.64-1.82 (4H, m), 1.80 (2H, sextet, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, quint, 7.3 Hz), 2.21 (3H, s), 2.57-2.72 (1H， m), 2.82 (2H, t， J=7.3 Hz), 3.08 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.37 (2H, td, J = ll.2,
3.0 Hz), 3.58 (2H， s), 3.68 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz),
4.00-4.07 (2H, m), 4.03 (2H, t, J二 6.4 Hz), 6.82-6.96 (4H, m), 7.11-7.22 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 2940 1667, 1595. 1522, 1493, 1454, 1410, 1291, 1260, 1242, 1163, 1125, 1065, 754, 735 cr1.
Anal. Calcd. for C36H44N20fiS (0.1H,0)： C, 68.13; H, 7.02; N, 4.41. Found: C, 67.93; H, 7.02; , 4.24.
参考例 164 3—ヒドロキシベンズアルデヒド （12. 2 g) を DMF (1 00m l ) に溶 解させ、 1—ブロモプロパン （14. 7 g) 及び炭酸カリウム （20. 7 g) を 加え、 室温で 1 7時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和 食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 2—プロポキシベンズアルデヒド （16. 18 g) をオイルとして 得た。
刚 R (200MHz, CDC13) δ 1.05 (3H， t, J=7.5 Hz), 1.84 (2H, sextet, J=7.0 Hz), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.15-7.22 (1H, m), 7.38-7.46 (3H, m), 9.97 (1H, s). 参考例 165
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （24. 7 g) に THF (200m l ) を加え、 水素化ナトリウム （60%、 4. 4 g) を 0°Cで加えた後、 3—プロポキシベン ズアルデヒド （16. 1 g) の THF ( 100m 1 ) 溶液を滴下した。 混合物を 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 塩酸で中和した後、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製し、 3—プロポキシゲイ皮酸ェチル （24. 0 g) を黄色オイルとして得た。
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.05 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.82 (2H, sextet, J二 7.0 Hz), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.42 (1H, d, 16.2 Hz), 6.90-6.95 (1H, m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.29 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 16.2 Hz).
参考例 166
水素化リチウムアルミニウム （7. 58 g) をエーテル （300m l ) に懸濁 させ、 3—プロポキシゲイ皮酸ェチル （24. 0 g) のエーテル溶液 （100m 1 ) を 0°Cで 1時間かけて滴下した。 滴下後、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に水 （7. 6m l ) 、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液 （7. 6m l ) 及び水 （22m l ) を加え、 さらに室温で 0. 5時間撹拌した。 反応混合物をェ 一テルで希釈し、 無水硫酸マグネシウムを加え、 乾燥した。 濾過した後、 濾液を 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =4： 1)で精製し 3— (3—プロポキシフエニル） 一 1—プロパノール（1 5. 23 g) を無色オイルとして得た。
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.04 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.27 (1H， t, J=3.7 Hz), 1.83 (2H, sextet, J=7.1 Hz), 1.81-1.96 (2H, m), 2.68 (2H, t， J=7.7 Hz), 3.68 (2H， q, J = 5.9 Hz), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.70-6.80 (3H, m), 7.19 (1H, t, J=8.1 Hz).
参考例 167
3— （3—プロポキシフエニル） 一 1一プロパノール （73 1mg) に THF (20m l ) を加え、 トリェチルァミン （1. 57m l ) 及びメタンスルホニル クロリド （0. 44m l ) を 0°Cで加えた。 混合物を 0 °Cで 20分間撹拌し、 室 温で 0. 5時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水 でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 メタンスルホン酸 3— (3—プロポキシフエニル） プロピル （1. 10 g) を無色オイルとして得た。
Ή NMR (200MHz, CDC13) ά 1.04 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.80 (2H, sextet, J=7.1 Hz), 2.01-2.14 (2H, m), 2.72 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.00 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.23 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.74-6.78 (3H, m)， 7.16-7.24 (1H, m).
参考例 168
7—ヒドロキシー 1， 1ージォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン 一 4一力ルボン酸メチル （394mg) 、 メタンスルホン酸 3— （3—プロポキ シフエ二ル） プロピル （ 1099mg) 及び炭酸カリウム （304mg) を DM F (1 5m l ) に懸濁させ、 70°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル で希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =3： 1) で精製し、 7— [3— (3—プロポキシフエ二 ル） プロボキシ] — 1， 1ージォキソー 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン 一 4一力ルボン酸メチル （765mg) を黄色オイルとして得た。
7 - [3 - (3—プロポキシフエニル） プロボキシ] 一 1， 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （765mg) を T HFメタノール （1 5 _ 7. 5m l ) に溶解させ、 2 M炭酸カリウム水溶液 （ 1.
5m l ) を加え、 6 0°Cで 1 8時間撹拌した。 反応混合物を 1 N塩酸で処理し、 その pHを 2とした。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 析出した結晶をへキサン一 酢酸ェチルですすぎ、 7— [3— （3 _プロポキシフエニル） プロボキシ] _ 1，
1—ジォキソ— 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン一 4—カルボン酸 （47
Omg) を白色結晶として得た。
m 128-131で.
Ή NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.95 (3Η, t, J二 7.3 Hz), 1.69 (2H, sextet, J二 7.0 Hz), 2.04 (2H, quint, J=7.1 Hz), 2.71 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.72-6.80 (3H, m), 7. 14 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.18 (1H, t, J=7.9 Hz). 7.32 (1H, d— like), 7.72 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr) 1698, 1595, 1564, 1319, 1291, 1277, 1258, 1163, 1130, 1071, 748 cm—1. Anal. Calcd. for C23H2606S (0.4H20)： C, 63.11: H, 6. 17. Found: C, 62.95; H, 5.95.
実施例 1 1 9 (化合物 1 2 0の製造）
7 - [3 - (3—プロポキシフエニル） プロボキシ] 一 1 , 1—ジォキソ— 2,
3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン一4—カルボン酸（3 9 5mg)を THF ( 1 2m l ) に懸濁させ、 DMF ( 1滴） 及び塩化チォニル （0. 1 3m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣を THF ( 1 0m l ) に溶解した。
4— [ [N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4_ィル） ァミノ] メチル] ァニリン 2塩酸塩 （3 2 3mg) を THF ( 1 2m l ) で懸濁させ、 トリェチル ァミン （0. 9 6m l ) を滴下し、 ついで、 先に調製した酸クロリ ドの THF溶 液を 0°Cで滴下した。 混合物を室温で 1 5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル→酢酸ェチル：エタノール == 1 0 ： 1) で精製し、 さらにエタノールか ら再結晶を行い、 N— [4一 [ 「N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4一 ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —7— [3— （3—プロポキシフエニル） プ 口ポキシ ] — 1， 1ージォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4— カルボキサミド （化合物 120) (302mg) を白色結晶として得た。
m 145-146 :.
Ή N R (200MHz, CDC13) δ 1.02 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.66-1.81 (4H, m), 1.79 (2H， sextet, J=7.2 Hz), 2.14 (2H, quint, J=7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 2.57-2.70 (1H, m), 2.78 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.09 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.37 (2H, td, J = ll.2, 2.9 Hz), 3.57 (2H, s), 3.68 (2H, t, J=6.7 Hz)， 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.00-4.06 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.73-6.79 (3H, m), 6.88 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.20 (1H, s and 1H, t, J=8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J-8.4 Hz), 7.84 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 2948, 1667, 1595, 1564, 1526, 1518, 1408, 1316， 1289, 1262, 1161, 1142, 1125, 1065 cm-1.
Anal. Calcd. for C36H44N206S (0.4H20)： C, 67.56; H, 7.06; N, 4.38. Found: C, 67.32; H, 6.82; N, 4.30.
参考例 169
3 - (4—ヒドロキシフエニル） 一 1一プロパノール （1. 33 g) 、 1—ブ ロモプロパン （1. 2ml) 及び炭酸カリウム （2. 25 g) のアセトン （10 Oml ) 混合物を、 2日間加熱還流した。 減圧下濃縮後、 残渣に水を加え酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 無色の油状物として 3 一 （4—プロポキシフエニル） — 1—プロパノール （1. 61 g) を得た。
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.03 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.70-1.91 (4H, m), 2.61- 2.69 (3H, m), 3.67 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz).
参考例 170
3— （4—プロポキシフエニル） 一 1一プロパノール （735mg) に THF (20m l) を加え、 卜リエチルァミン （1. 58m l ) 及び塩化メタンスルホ ニル （0. 44m l ) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 2 0分間撹拌し、 室温で 2 0分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれ ぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 メタンスルホン酸 3— (4—プロポキシフエニル） プロピル （1. 0 2 g) を無 色オイルとして得た。
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.03 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.80 (2H, sextet, J=7.0 Hz), 2.04 (2H, quint, J=7.0 Hz), 2.69 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.99 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.22 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.81-6.87 (2H, m), 7.07-7.11 (2H, m). 参考例 1 7 1
7—ヒドロキシ一 1 , 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン — 4一力ルボン酸メチル （40 lmg) 、 メタンスルホン酸 3— (4—プロポキ シフエニル） プロピル （1 0 1 7mg) 及び炭酸カリウム （3 1 Omg) を DM F ( 1 5m l ) に懸濁させ、 7 5°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル で希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =3： 1 ) で精製し、 7— [3— (4—プロポキシフエ二 ル） プロポキシ] 一 1， 1—ジォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン _4—カルボン酸メチル （9 3 7mg) を黄色オイルとして得た。
7 - [3— （4—プロポキシフエニル） プロボキシ] 一 1， 1—ジォキソ— 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン—4—カルボン酸メチル（9 3 7mg )を丁 HFメタノール （1 5— 7. 5m l ) に溶解させ、 2 M炭酸カリウム水溶液 （ 1. 5m l ) を加え、 60°Cで 1 8. 5時間撹拌した。 反応混合物を 1 N塩酸で処理 し、 その pHを 2とした。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 析出した結晶をへキサ ンー酢酸ェチルですすぎ、 7— [3— （4一プロポキシフエニル） プロボキシ] - 1 , 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸 (3 3 3mg) を白色結晶として得た。
即 168-170°C.
Ή NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.71 (2H, sextet, J=7. 1 Hz), 2.00 (2H, quint-like), 2.67 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.90 (2H, t-iike), 3.67 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.08 (2H, t一 like), 6.83 (2H, d, 8.4 Hz), 7.10-7.14 (1H， m), 7. 12 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.30 (1H, d-like), 7.72 (IE s)， 7.93 OH, d, J=9.0 Hz).
IR (KBr) 1686, 1593, 1564, 1510, 1294, 1279, 1240, 1163, 1130, 1073 cm"1. Anal. Calcd. for C23H2606S (0.3H20)： C, 63.37; H, 6.15. Found: C, 63.07; H, 6.21.
実施例 1 2 0 (化合物 1 2 1の製造）
7— [3— （4—プロポキシフエニル） プロポキシ] — 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン— 4—カルボン酸（2 6 Omg)を THF ( 1 2m l ) に懸濁させ、 DMF ( 1滴） 及び塩化チォニル （0. 0 8 8m l ) を加 え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣を THF ( 1 0m l ) に溶解し た。 4— [ [N—メチル一N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチ ル] ァニリン 2塩酸塩 （2 1 3mg) を THF (1 2m l ) で懸濁させ、 トリエ チルァミン （0. 6 3m l ) を滴下し、 ついで、 先に調製した酸クロリ ドの TH F溶液を 0 で滴下した。 混合物を室温で 1 5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮 し、 酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル—酢酸ェチル：エタノール = 1 0 ： 1) で精製し、 さらにェ夕ノ —ルから再結晶を行い、 N— [4一 [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン 一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 7— [3— （4—プロポキシフエ二 ル） プロポキシ ] _1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン 一 4—カルボキサミド （化合物 1 2 1) (2 8 lmg) を白色結晶として得た。 m 178- 181 .
Ή MR (200MHz, CDC13) δ 1.02 (3Η, t, J二 7.4 Hz), 1.69-1.81 (4H, m), 1.79 (2H, sextet, J=7.1 Hz), 2.10 (2H， quint, J=7.3 Hz), 2.20 (3H, s), 2.57-2.67 (1H, m), 2.75 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.08 (2H, t, J二 6.6 Hz). 3.37 (2H， td, 11.1, 3.1 Hz), 3.57 (2H, s), 3.68 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.01 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.01-4.06 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.94 (1H， dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (IE s)， 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 2942, 1665, 1595, 1512, 1408, 1314, 1289, 1244, 1163, 1125, 1065 cm"1.
Anal. Calcd. for C36H44N206S (0.6H,0)： C, 67.18; H, 7.08; N, 4.35. Found: C, 66.93; H, 6.93; N, 4.43.
参考例 1 72
プロトカテキュアルデヒド （5. 15 g) を DMF (70ml) に溶解させ、 ヨウ化工タン （14. 5 g) 及び炭酸カリウム （15. 5 g) を加え、 室温で 1 7. 5時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 3， 4ージエトキシベンズアル デヒド （6. 73 g) を黄色オイルとして得た。
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.48 (3Η, t, J=6.9 Hz), 1.51 (3H, t, J=6.9 Hz), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.19 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J=8.0, 1.8 Hz), 9.84 (1H, s).
参考例 173
3， 4ージエトキシベンズアルデヒド （6. 68 g) にメタノール （100m 1 ) を加え、 水素化ホウ素ナトリウム （1. 30 g) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 45分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 し、 3, 4—ジエトキシベンジルアルコール （6. 64 g) を黄色オイルとして 得た。
Ή MR (200MHz, CDC13) δ 1.445 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.452 (3H, t. J=7.1 Hz), 1.62 (1H, br s), 4.09 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.60 (2H, s)， 6.86-6.93 (3H, m).
参考例 174 3， 4—ジエトキシベンジルアルコール （736mg) をトルエン （10m l) に溶解させ、 ピリジン （1滴） 及び塩化チォニル （0. 41m l) を加え、 室温 で 20分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下留去し、 3， 4ージエトキシベンジルクロリド （802mg) をオイル として得た。
7—ヒドロキシ一 1， 1—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン ー4一力ルボン酸メチル （403mg) 、 3， 4ージエトキシベンジルクロリド (802mg) 及び炭酸カリウム （31 lmg) を DMF (15ml ) に懸濁さ せ、 70°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食 塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製し、 7_ (3， 4ージエトキシベンジロキシ） 一 1， 1—ジォキ ソー 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （818m g) を黄色アモルファスとして得た。
7 - (3， 4ージエトキシベンジロキシ） ー 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ— 1—ベンゾチェピン _ 4一力ルボン酸メチル （818mg) を THFメタ ノール （15— 7. 5m l ) に溶解させ、 2 M炭酸カリウム水溶液 （1. 5ml) を加え、 60°Cで 14時間撹拌した。 反応混合物を 1 N塩酸で処理し、 その pH を 2とした。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 析出した結晶をへキサン一酢酸ェチ ルですすぎ、 7— （3, 4—ジェトキシベンジロキシ） 一 1， 1ージォキソー 2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン— 4一力ルボン酸 （3. 02 g) を白色結晶 として得た。
即 145-146°C (dec. ).
Ή NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 1.32 (6H, t, J=6.9 Hz), 2.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J-6.4 Hz), 4.02 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.03 (2H， q, J=7.0 Hz), 5.14 (2H, s), 6.94 (1H， d. J=8.0 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.07 (1H, s)， 7.21 (1H, dd, J=8.9, 2.3 Hz). 7.41 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H， d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 1674, 1593, 1566, 1514, 1292, 1258, 1225, 1165, 1128, 1069, 1038 cm"'.
Anal. Calcd. for C22H2407S (0.3H20)： C, 60.34; H, 5.66. Found: C, 60.15; H, 5.58.
実施例 1 2 1 (化合物 1 22の製造）
7— (3， 4—ジエトキシベンジロキシ） 一 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ— 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （2 9 3mg) を THF (1 3m l ) に懸濁させ、 DMF ( 1滴） 及び塩化チォニル （0. 1 5m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣を THF ( 1 0m l )に溶解した。 4— [ [N —メチルー N— (テトラヒドロピラン _4_ィル） ァミノ] メチル] ァニリン 2 塩酸塩 （2 9 8mg) を THF (1 5m l ) で懸濁させ、 トリェチルァミン （0. 9 1m l ) を滴下し、 ついで、 先に調製した酸クロリドの THF溶液を 0°Cで滴 下した。 混合物を室温で 6 0. 5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチ ルで希釈し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル —酢酸ェチル：エタノール = 1 0 ： 1) で精製し、 さらにエタノールから再結晶 を行い、 N— [4一 [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァ ミノ] メチル] フエニル] — 7— （3， 4—ジエトキシベンジロキシ） —1 , 1 —ジォキソー 2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン— 4—カルボキサミド （化 合物 1 2 2) (2 1 2mg) を白色結晶として得た。
m 186- 188t:.
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.46 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.69-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.70 (1H, m), 3.09 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.37 (2H, td, J = ll. , 2.9 Hz), 3.57 (2H, s). 3.69 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.01-4.05 (2H, m), 4. 11 (4H, q, J=7.1 Hz), 5.05 (2H, s), 6.86-6.98 (4H, m), 7.04 (1H， dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz). 7.87 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) 1669, 1595, 1514. 1410, 1312, 1289, 1260, 1236, 1163, 1140, 1125, 1063, 1042, 737 cm"1.
Anal. Calcd. for C35H42N207S (0.3H20)： C, 65.66; H, 6.71; , 4.38. Found: C, 65.56; H, 6.56; N, 4.35.
参考例 1 75
7—ヒドロキシ一 1, 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン —4—カルボン酸メチル （0. 40 g) を塩化メチレン （1 5m l ) に溶解し、 4— (2—プロポキシエトキシ） フエニルほう酸 （0. 67 g) を加え、 モレキ ユラーシーブス 4 A (0. 8 g) を加えて 5分間攪拌した。 酢酸銅 （0. 27 g) 、 卜リエチルァミン （1. 04m l ) を加え， 室温にて 5時間攪拌した。 セライト ろ過して、 酢酸ェチルにて洗浄した。 得られた溶液を減圧下溶媒を除去し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =3 Z2) にて精製し、 7— [4- (2—プロポキシエトキシ） フエノキシ ] — 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン—4 _カルボン酸メチル （0. 23 g) を得 た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t, 1=7.4Hz), 1.57-1.71 (2H, m), 3.07 (2H, t, 1=6.6Hz), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz); 3.65 (2H, t, J=6.6Hz), 3.78-3.85 (2H, m), 3.84 (3H, s)， 4.10-4.17(2H, m), 6.96-7.02 (6H, m), 7.69 (1H, s), 8.08(1H, d, J=8.8Hz)
参考例 1 76
7 - [4一 （2 _プロポキシエトキシ） フエノキシ] — 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 40 g) を T HF (1 2m 1 )Zメタノール（6. Om l ) に溶解し、 1規定水酸化カリウム （2. 7m l ) を加え、 65度にて 1 6時間攪拌した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を半 分に濃縮した。 1規定水酸化ナトリウム （3. Om l ) を加え、 酢酸ェチルにて 洗浄した。 1規定塩酸にて pH 5とした後、 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩 水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた 残さをへキサン Z酢酸ェチル （=8Z1) にて洗浄し、 7_ [4— （2—プロボ キシエトキシ） フエノキシ] 一 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1一ベン ゾチェピン一 4一力ルボン酸 （0. 25 g) を得た。 Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 3.08 (2H, t， 6.2Hz), 3.52(2H, t, J=6.6Hz), 3.59-3.67 (2H, m), 3.79-3.84 (2Ht m), 4.10-4. 17(2H, m), 6.97-7.03 (6H, m), 7.29 (1H, m), 8.09 (1H, d, J=8.6Hz) 実施例 1 2 2 (化合物 1 2 3の製造）
7 - [4- (2 _プロポキシエトキシ） フエノキシ] 一 1， 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン一 4—カルボン酸（0. 2 5 g) を THF T- Sm l ) に溶解し、 DMF (二滴） 、 塩化チォニル （5 0〃 1 ) を加え、 室温に て 1時間攪拌した溶液を、 4一 [メチル （テトラヒドロピラニル— 4一ィル） ァ ミノメチル] ァニリン （1 40mg) 、 トリェチルァミン （0. 40m l ) の T HF溶液 （7. 5m l ) に、 氷冷下滴下し、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を 水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zエタノール = 3/ 1) にて精製し、 へキサン Z酢酸 ェチルにて再結晶し、 N— [4— [N—メチル一 N— （テトラヒドロビラニル— 4一 ィル） アミノメチル] フエニル] 一 7 _ [4— （2—プロポキシエトキシ） フエ ノキシ ] — 1， 1—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン一 4一力 ルポキサミド （化合物 1 2 3) ( 1 1 5mg) を得た。
m. p. 106 - 109°C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 1.55-1.75 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.64(1H, m), 3.10 (2H, t, J=6.6Hz), 3.37 (2H, td, J = ll.0, 3.0Hz), 3.50 (2H, t, J=6.6Hz), 3.57 (2H, s), 3.70 (2H, t, J=6.6Hz), 3.77-3.83 (2H, m), 4.00- 4.16(4H, m), 6.89-7.02 (5H, m), 7.04(1H, s)， 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.51 (2H, d, 8.6Hz), 7.89 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.4Hz)
IR( Br) 3281, 2955, 1649, 1599, 1501, 1410, 1238, 1204, 1125, 988, 829cm"1 参考例 1 7 7
7—ヒドロキシ一 1 , 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン —4—カルボン酸メチル （0. 40 g) を塩化メチレン （1 5m l ) に溶解し、 3 - (2—プロポキシエトキシ） フエニルほう酸 （0. 6 7 g) を加え、 モレキ ユラーシ一ブス 4A (0. 8 g) を加えて 5分間攪拌した。 酢酸銅 （0. 2 7 g) 、 トリェチルァミン （1. 04m l) を加え， 室温にて 5時間攪拌した。 セライト ろ過して、 酢酸ェチルにて洗浄した。 得られた溶液を減圧下溶媒を除去し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/"酢酸ェチル =3Z 2) にて精製し、 7— [3— (2—プロポキシエトキシ） フエノキシ] — 1, 1—ジォキソ _2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン— 4—カルボン酸メチル （0. 36 g) を得 た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.56-1.69 (2H, m), 3.09 (2H, t, J=6.4Hz), 3.49 (2H, t, J=6.6Hz), 3.59-3.66 (2H, m), 3.76-3.81 (2H, m),
3.84 (3H, s), 4.09-4.1 (2H, m), 6.63-6.69 (2H, m), 6.79-6.85 (1H, m), 7.03— 7.09(2H， m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.71 (1H, s)， 8.10(1H, d, J=8.4Hz) 参考例 1 78
7 - [3— (2—プロポキシエトキシ） フエノキシ] _ 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 36 g) を T HF (10. 8m l)Zメタノール （5. 4m l ) に溶解し、 1規定水酸化力リウ ム （2. 4m l ) を加え、 65度にて 16時間攪拌した。 室温に冷却後、 減圧下 溶媒を半分に濃縮した。 1規定水酸化ナトリウム （3. Om l ) を加え、 酢酸ェ チルにて洗浄した。 1規定塩酸にて pHを約 5とした後、 齚酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをへキサン/酢酸ェチル （=8Z1) にて洗浄し、 7— [3- (2 —プロポキシエトキシ） フエノキシ] 一 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4一力ルボン酸 （0. 27 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.54-1.71 (2H, m), 3.06- 3.13(2H, m), 3.50 (2H, t, J=6.6Hz), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76-3.82 (2H, m),
4.07-4.13(2H, m), 6.64-6.69 (2H, m), 6.79-6.85 (1H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.26-7.36 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.12(1H, d， J=9.4Hz)
実施例 1 23 (化合物 1 24の製造）
7- [3- (2—プロポキシエトキシ） フエノキシ] 一 1, 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸（0. 26 g) を THF (7. 8m l) に溶解し、 DMF (二滴） 、 塩化チォニル （53 z 1 ) を加え、 室温に て 1時間攪拌した溶液を、 4一 [メチル （テトラヒドロビラ二ルー 4一ィル） ァ ミノメチル] ァニリン （146mg) 、 トリェチルァミン （0. 42m l ) の T HF溶液 （7. 8m l ) 〖こ、 氷冷下滴下して室温にて 2時間攪拌した。 反応液を 水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （酢酸ェチル Zエタノール =4/1) にて精製し、 へキサン 酢酸 ェチルにて再結晶し、 N— [4一 [N—メチル一 N— （テトラヒドロビラ二ルー 4— ィル） アミノメチル] フエニル] — 7— [3— (2—プロボキシェ卜キシ） フエ ノキシ ] — 1, 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン一 4一力 ルボキサミド （化合物 1 24) ( 1 08mg) を得た。
m. p. 98— 102
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.92 (3Η, t， J=7.2Hz), 1.56-1.82 (6H, m), 2.20 (3H, s)， 2.65 (1H, m)， 3.10 (2H, t, J=6.6Hz), 3.36 (2H, td, J=ll.0, 2.6Hz), 3.48 (2H, t, J=6.6Hz), 3.57 (2H, s), 3.64-3.72 (2H, m), 3.75-3.81 (2H, m), 4.10-4.13(4H, m), 6.63-6.68 (2H, m), 6.77-6.83 (1H, m), 6.95 (1H, d， J=2.2Hz), 7.05 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.17(1H, s), 7.26-7.35 (3H, m), 7.52 (2H, d, J=8.4Hz), 8.05 (1H, s)， 8.09 (1H, d, J-8.4Hz)
IR(KBr) 3289, 2942, 1647, 1599, 1530, 1410, 1304, 1138, 1055cm"1 実施例 124 (化合物 1 25の製造）
7— [4— （3—エトキシプロピル） フエノキシ] — 1, 1ージォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン一 4—カルボン酸（0. 1 2 g) を THF (5 m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 05m l) 、 DMF (触媒量） を 加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (1 0 m l ) に溶かし、 4— [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4— ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 08 g) 、 トリェチルァミン （0. 2 1m 1 ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で 4時 間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zメタノーノ リエチルァミン） で精製し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶し、 7— [4- (3—エトキシプロピル） フエノキシ] —N— [4- [ [N—メチル 一 N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] - 1, 1ージォキソ— 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン一 4 _カルポキサ ミド （化合物 1 2 5) (0. 1 5 g) を無色結晶として得た。
即 156-157 .
Ή- MR (6 ppin, CDC13) 1.22 (3H， t, J = 6.9 Hz), 1.57-1.76 (4H, m), 1.84— 1.98 (2H, m)， 2.20 (3H, s), 2.59-2.69 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.30-3.54 (6H, m), 3.56 (2H, s), 3.69 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 6.95-7.05 (4H， m), 7.16 (1H, s), 7.23-7.33 (4H， m), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) レ ： 2946, 2853, 1667, 1595, 1507 cm"1.
Anal, calcd. for C35H42N206S： C, 67.94; H, 6.84; N, 4.53. Found C, 67.64; H, 6.82; N, 4.41.
実施例 1 2 5 (化合物 1 2 6の製造）
7— [4— (2—エトキシェ卜キシ） 一 3， 5—ジメチルフエノキシ] — 1， 1—ジォキソ— 2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸 （0. 2 5 g) を THF (5m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 0 8 m 1 ) 、 DMF (触媒量） を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF ( 1 0m l ) に溶かし、 4一 [N—メチルー N— （テトラヒドロ— 2H—ピラン一 4一ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 4 g) 、 トリェチル ァミン （0. 4m l ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲 気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し た。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル / メタノール Zトリェチルァミン） で精製し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶し、 7— [4— (2—エトキシエトキシ） 一 3, 5—ジメチルフエ ノキシ] — N— [4— [ [N—メチルー N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4 一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1, 1ージォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェピン一 4—カルボキサミド （化合物 126) (0. 28 g) を無 色結晶として得た。
mp 111-113 °C.
Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.63-1.74 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.50-2.71 (1H, m), 3.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.37 (2H, dt, J = 3.0, 11.0 Hz), 3.57 (2H, s), 3.60-3.80 (6H, m), 3.94-4.06 (4H， m), 6.72 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.16 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d， J ： 8.6Hz), 7.72 (1H, s), 8.09 (1H, d， J = 8.8 Hz).
IR (KBr) v： 2934, 2849, 1669, 1597, 1564, 1520 cm"1.
Anal, calcd. for C36H44N207S： C, 66.64; H, 6.84; N, 4.32. Found C, 66.52; H, 6.87; N, 4.10.
参考例 179
マグネシウム （0. 37 g) を無水 THF (5m l) に懸濁後、 窒素雰囲気下 撹拌し、 ジブロモェタン （触媒量） 次いで 1一ブロモ—4一 （3—エトキシプロ ピル） ベンゼン （3. 4 g) の無水 THF (30m l) 溶液を滴下した。 50°C、 1. 5時間加熱後、 一 78°Cに冷却し、 ほう酸トリメチル （3. lml) を滴下 した。 室温に戻し、 一晩撹拌した。 1N塩酸を加え、 濃縮し、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し た。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Z メタノール Zトリェチルァミン） で精製し、 4一 （3—エトキシプロピル） フエ ニルほう酸 （1. 25 g) を淡黄色オイルとして得た。
Ή- MR (δ ppm. CDC13) 1.23 (3H， t, J - 7.0 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.79 (2H, 1, J = 7.7 Hz). 3.42-3.55 (4H, m), 7.34 (2H, d， J = 7.6 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.6 Hz).
参考例 180
7—ヒドロキシ一 1， 1ージォキソー 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン —4—カルボン酸メチル （0. 4g) 、 4一 （3—エトキシプロピル） フエニル ほう酸 （0. 65 g) 、 酢酸銅 （0. 27 g) 、 モレキュラーシ一ブス 4 A (0. 8 g) をジクロロメタン （ 1 5m 1 ) に懸濁し、 トリェチルァミン （ 1. 0m l ) を加え、 室温、 一晩撹拌した。 セライトを用いてろ過し、 ろ液の溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 7— [4— （3—エトキシプロピル） フエノキシ] 一 1， 1—ジォキソー 2, 3 ージヒドロー 1—ベンゾチェピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 2 8 g) を無色 結晶として得た。
mp 93-94 °C.
Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.85-1.99 (2H, m), 2.73 (2H， t, J = 7.7 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.43-3.66 (6H, m), 3.84 (3H, s)， 6.97-7.05 (4H, m), 7.25 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, s), 8.09 (1H， d, J = 9.6 Hz).
IR ( Br) v： 2975, 2949, 2865, 1713 cm'1.
参考例 1 8 1
7— [4— (3—エトキシプロピル） フエノキシ] 一 1， 1—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチェピン一 4—カルボン酸メチル （0. 2 8 g) をメ 夕ノール （5m l ) 、 THF (1 0m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶 液 （0. 6m l ) を加え、 7 0° (：、 5時間加熱した。 濃縮後、 1 N塩酸を用いて 中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4一 （3—エトキシプロピ リレ） フエノキシ ] — 1, 1ージォキソー 2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾチェピン —4—カルボン酸 （0. 1 2 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85-1.99 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.09 (2H， t, J = 6· 6 Hz), 3.43-3.56 (4H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.96-7.05 (4H， m), 7.23-7.26 (2H, m), 7.81 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 9.6 Hz).
IR (KBr) v： 2975， 2934, 2870, 1713 cm"1.
参考例 1 8 2
6 0 %水素化ナトリウム （4. 4 g) を DMF (5 0m l ) に懸濁し、 氷冷下、 4—ブロモ一 2, 6—ジメチルフエノール （2 0 g) の ( 1 0 0m l ) 溶 液を滴下した。 窒素雰囲気下、 室温、 2時間撹拌後、 ブロモェチルェチルエーテ ル （12. 3m l ) 、 よう化ナトリウム （1 6. 4 g) を加え、 75"C、 ー晚加 熱した。 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチルズへキサン）で精製し、 5—プロモー 2— (2 一エトキシエトキシ） — 1， 3—ジメチルベンゼン （24. 1 g) を無色オイル として得た。
Ή-NMR (6 Dm, CDC13) 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (6H, s), 3.60 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.72-3.77 (2H, m), 3.88-3.93 (2H, m), 7.13 (2H, s).
IR (neat) v： 2975, 2926, 2870, 1472 cm"1.
参考例 1 83
マグネシウム （2. 36 g) を無水 THF (100m l ) に懸濁後、 窒素雰囲 気下撹拌し、 ジブロモェタン （触媒量） 次いで 5—ブロモ—2— （2—エトキシ エトキシ） 一 1， 3—ジメチルベンゼン （24. 1 g) の無水 THF (100m 1 ) 溶液を滴下した。 55° (：、 2. 5時間加熱後、 _ 78 に冷却し、 ほう酸ト リメチル （1 9. 8m l ) を滴下した。 室温に戻し、 一晩撹拌した。 1N塩酸を 加え、 濃縮し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 4_ (2—エトキシェトキ シ） _ 3, 5—ジメチルフエニルほう酸 （8. 4 g) を無色結晶として得た。 Ή-NMR (<5 pm, CDC13) 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.65-3.69 (2H, m), 3.85—3.90 (2H, m)， 7.48 (2H, s).
参考例 184
7—ヒドロキシー 1, 1—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン —4—カルボン酸メチル （0. 4 g) 、 4一 （2—エトキシエトキシ） — 3， 5 —ジメチルフエニルほう酸 （0. 7 1 g) 、 酢酸銅 （0. 27 g) 、 モレキユラ ーシ一ブス 4 A (0. 8 g) をジクロロメタン （1 5m l ) に懸濁し、 トリェチ ルァミン （1. Om l ) を加え、 室温、 一晩撹拌した。 セライトを用いてろ過し、 ろ液の溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル Zへキサン） で精製し、 7— [4一 （2—エトキシエトキシ） — 3， 5—ジメ チルフエノキシ ] ー 1, 1—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェピン 一 4一力ルボン酸メチル （0. 3 9 g) を淡黄色オイルとして得た。
Ή-NMR (6 ppm, CDC13) 1.27 (3H, t, J - 7.0 Hz), 2.31 (6H, s), 3.08 (2H, t,
J = 6.4 Hz), 3.58-3.68 (4H, m), 3.76-3.81 (2H, m)， 3.84 (3H, s), 3.95-4.00
(2H, m), 6.71 (2H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.71 (1H， s), 8.08 (1H, d， J = 8.4
Hz).
IR (neat) レ ： 975, 2951, 2926, 2868, 1713 cm"1.
参考例 1 8 5
7— [4— (2—エトキシエトキシ） 一 3， 5—ジメチルフエノキシ] — 1, 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン— 4一力ルボン酸メチル (0. 3 9 g) をメタノール （5m l ) 、 THF ( 1 0m l ) に溶かし、 1 M炭 酸カリウム水溶液 （2. 5m l ) を加え、 7 0T：、 一晩加熱した。 濃縮後、 1 N 塩酸を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 Ί— [4一 （2—エト キシエトキシ） 一 3， 5—ジメチルフエノキシ] — 1, 1ージォキソー 2, 3— ジヒドロ一 1一べンゾチェピン一 4—カルボン酸 （0. 3 3 g) を無色結晶とし て得た。
m 149-153 °C.
Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.31 (6H, s), 3.10 (2H, t， J = 6.4 Hz), 3.58-3.69 (4H， m), 3.77-3.81 (2H, m), 3.96-4.00 (2H, m), 6.72 (2H, s), 7.02-7.06 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 9.0 Hz).
IR (KBr) レ ： 2976, 2865, 1709, 1694 cm一'.
Anal, calcd. for C23H2607S： C, 61.87; H, 5.87. Found C, 61.59; H' 5.71. 産業上の利用可能性
本発明の式 （ I ) で表される化合物またはその塩は、 強い CCR 5拮抗作用を 有するので、 ヒトにおける種々の H I Vの感染症、 例えば A I DSの予防ならび に治療のために有利に使用できる。

Claims

請求の範囲
1 . 式
1 1 2 1 2 2
R一 X— W一 X— Z— Z— R
[式中、 R は置換されていてもよい 5〜6員環基を示し、 X 1は結合手または 直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 Wは式
または
Figure imgf000267_0001
(式中、 環 Αおよび環 Βはそれぞれ置換されていてもよい 5〜 7員環を示し、 E iおよび E 4はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていても よい窒素原子を示し、 E 2および E 3はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子 を示し、 aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示す） で表さ れる 2価の基を示し、 X 2は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2 価の基を示し、 Z 1は結合手または 2価の環状基を示し、 Z 2は結合手または直鎖 部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 R は （ 1 ) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されて いてもよいアミノ基、 （2 ) 置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子 または酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォ キシド化されていてもよい含窒素複素環基、 （3) 硫黄原子を介して結合する基、
(4) 式
Figure imgf000268_0001
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、 燐原子はホスホニゥム塩を形成し ていてもよく、 R ϋ'および R6'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R 5 ' および R 6'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していても よい） で表される基、 （5) 置換されていてもよいアミジノ基または （6) 置換 されていてもよいグァニジノ基を示す] で表される化合物 [但し、 式 R1— X1 一 W— X2— Ζ — Ζ2— で表される基が式
Figure imgf000268_0002
(式中、 R 1は前記と同意義を示し、 w' は式
Figure imgf000268_0003
(式中、 環 A' は置換されていてもよい 5〜6員芳香環を示し、 Xは置換されて いてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 硫黄原子または酸素原子 を示し、 環 B' は置換されていてもよい 5〜 7員環を示す） で表される二価の基 を示し、 Ζは直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示 す） で表される基を示すとき、 R2は置換されていてもよいアミジノ基または置 換されていてもよいグァニジノ基を示し；式 R1— X1— W—X2— Ζ1— Ζ2— で表される基が式
Figure imgf000269_0001
(式中、 R 1および X1は前記と同意義を示し、 環 A" は置換されていてもよい ベンゼン環を示し、 Q1は環 B"カ^〜 7員環を形成する二価の基を示し、 Q2は 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環 基を示し、 Q3は結合手または二価の基を示す） で表される基を示すとき、 R2 は式
Figure imgf000269_0002
(式中、 R5''および RD''はそれぞれ置換されていてもよい水酸基を示し、 R および R 6''は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成してい てもよい） で表される基を示さない] またはその塩。
2. 請求項 1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
3. R 1がそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピリ ジン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリンまたはテトラヒドロピランから水素原子 1個を除い て形成される基である請求項 1記載の化合物。
4. R が置換されていてもよいフエニルである請求項 1記載の化合物。
5. X1が結合手、 一 （CH2) a - [a， は：！〜 4の整数を示す] 、 ― （CH2) b.-X3- [b' は 0〜3の整数を示し、 X3は置換されていてもよいイミノ基、 カルボニル基、 酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す] 、 一 CH =CH—、 — C三 C―、 一 CO— NH—または一 S〇2— NH—である請求項 1 記載の化合物。
6. X1が結合手である請求項 1記載の化合物。
7. X1がー (CH2) b _X3— [b' は 0〜3の整数を示し、 X3は置換されて いてもよいイミノ基、 カルボニル基、 酸素原子または酸化されていてもよい硫黄 原子を示す] である請求項 1記載の化合物。
8. 環 Aがそれぞれ置換されていてもよいフラン、 チォフェン、 ピロール、 ピリ ジン、 ピランまたはベンゼンである請求項 1記載の化合物。
9. 環 Aが置換されていてもよいベンゼンである請求項 1記載の化合物。
10. 環 Bが式
Figure imgf000270_0001
[式中、 Ε3は置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素 原子を示し、 Ε4は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示し、 bは 単結合または二重結合であることを示し、 Yは— Y'—（CH2)m， 一 （Υ'は一 S(〇）m— (mは 0〜2の整数を示す） —〇— 一 NH—または— CH2—を示 し、 m' は 0〜2の整数を示す） 、 — CH二、 — CH=CH—または— N = CH 一を示す] で表される、 置換可能な任意の位置に置換基を有していてもよい 5 7員環である請求項 1記載の化合物。
1 1. Yが— Y'— (CH2)2— [Υ'は— S (〇）m— （mは 0 2の整数を示す） 、 一 O—、 一 NH—または— CH2—を示す] である請求項 10記載の化合物。
12. E3が置換されていてもよい炭素原子を示し、 E4が置換されていてもよい 炭素原子を示し、 bが二重結合であることを示す請求項 1記載の化合物。
13. X2が一 （CH2) a.— [a， は 1 4の整数を示す] 一 （CH2) b.— X3 一 [b' は 0 3の整数を示し、 X3は置換されていてもよいイミノ基、 カルボ ニル基、 酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す] 、 — CH CH 一、 — C≡C― — CO— NH—または— S〇2— NH—である請求項 1記載の 化合物。
14. X2がー CO— NH—である請求項 1記載の化合物。
15. Z1が （1) 結合手または （2) それぞれ置換されていてもよいベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリンまたはテトラヒドロビラ ンから水素原子 2個を除いて形成される 2価の環状基である請求項 1記載の化合 物。
16. Z1が （1) 結合手または （2) それぞれ置換されていてもよいベンゼン、 シクロへキサンまたはピペリジンから水素原子 2個を除いて形成される 2価の環 状基である請求項 1記載の化合物。
17. Z 1が置換されていてもよいフエ二レンである請求項 1記載の化合物。
18. Z 2が結合手または置換されていてもよい — 3アルキレンである請求項 1 記載の化合物。
19. Z2が—Z'— (CH2) η— [Ζ'は— CH(〇H)—、 一 C(〇）一または— C H2—を示し、 nは 0〜2の整数を示す] で表される骨格を有し、 任意のメチレ ン基に置換基を有していてもよい二価の基である請求項 1記載の化合物。
20. Z 2が結合手またはメチレンである請求項 1記載の化合物。
21. Z1が 6員の 2価の環状基であり、 Z 2の置換位置が X2のパラ位である請 求項 1記載の化合物。
22. が （1) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化また はォキシド化されていてもよいアミノ基、 （2) 置換されていてもよく、 環構成 原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アン モニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、 （3) 置換され ていてもよいアミジノ基または （4) 置換されていてもよいグァニジノ基である 請求項 1記載の化合物。
23. R 2が置換されていてもよいアミノ基である請求項 1記載の化合物。
24. R 2が置換されていてもよいアミジノ基または置換されていてもよいグァ ニジノ基である請求項 1記載の化合物。
25. N— [4 - [N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4 fル） ァミノ メチル] フエニル] 一 7_ [2— （4 _プロポキシフエニル） エトキシ] 一 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾチェピン一 4 _カルボキサミド、 N— [4— [N—メチル一N— （テトラヒドロピラン一 4_ィル） アミノメチル] フエニル] _ 7— [ (3—プロボキシベンジル） ォキシ] — 1， 1ージォキソ一 2. 3—ジヒドロ— 1—ベンゾチェピン— 4一カルボキサミド、 N— [4— [N ーメチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミノメチル] フエニル] ― 7 - [ (2—プロポキシベンジル） ォキシ] — 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒ ドロー 1一べンゾチェピン— 4—カルボキサミド、 N— [4— [N—メチルー N 一 （テトラヒドロピランー4一ィル） アミノメチル] フエニル] 一 7— [ (4— プロポキシフエニル） メトキシ] — 1， 1ージォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1一 ベンゾチェピン— 4—カルボキサミド、 N— [4 - [N—メチル— N— (テトラ ヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] _7— [ (4—プロポキシ エトキシフエニル） メトキシ] — 1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1—ベ ンゾチェピン— 4一カルボキサミド、 N— [4一 [N—メチルー N— (テトラヒ ドロピラン— 4一ィル） アミノメチル] フエニル] 一 7— [3— (4—プロポキ シフエ二ル） プロボキシ] — 1， 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1 _ベンゾ チェピン— 4一力ルポキサミドまたはそれらの塩。
26. 請求項 25記載の化合物またはそれらの塩のプロドラッグ。
27. 請求項 1記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
28. 式
1 1 2 1 2 2
R— X— W― X— Z— Z— R
[式中、 R 1は置換されていてもよい 5〜6員環基を示し、 X1は結合手または 直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 Wは式
または
Figure imgf000273_0001
(式中、 環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよい 5〜7員環を示し、 E iおよび E 4はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていても よい窒素原子を示し、 E 2および E 3はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子 を示し、 aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示す） で表さ れる 2価の基を示し、 X 2は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2 価の基を示し、 Z 1は結合手または 2価の環状基を示し、 Z 2は結合手または直鎖 部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 R 2は （1 ) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されて いてもよいアミノ基、 （2 ) 置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子 または酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォ キシド化されていてもよい含窒素複素環基、 （3 ) 硫黄原子を介して結合する基、
( 4 ) 式
5'
k
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、 燐原子はホスホニゥム塩を形成し ていてもよく、 R 5 'および R 6 'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R 5' および R 6'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していても よい） で表される基、 （5) 置換されていてもよいアミジノ基または （6) 置換 されていてもよいグァニジノ基を示す] で表される化合物 [但し、 式 R1— X1 —W— X 2— Z1— Z2— で表される基が式
Figure imgf000274_0001
(式中、 R 1は前記と同意義を示し、 w' は式
Figure imgf000274_0002
または (式中、 環 A' は置換されていてもよい 5〜6員芳香環を示し、 Xは置換されて いてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 硫黄原子または酸素原子 を示し、 環 B' は置換されていてもよい 5〜 7員環を示す） で表される二価の基 を示し、 Zは直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示 す） で表される基を示すとき、 R2は置換されていてもよいアミジノ基または置 換されていてもよいグァニジノ基を示す] またはその塩を含有する CCR拮抗の ための医薬組成物。
29. H I Vの感染症の予防 ·治療剤である請求項 28記載の組成物。
30. A I DSの予防 ·治療剤である請求項 28記載の組成物。
3 1. A I DSの病態進行抑制剤である請求項 28記載の組成物。
32. さらにプロテア一ゼ阻害剤または Zおよび逆転写酵素阻害剤を組み合わせ てなる請求項 29記載の組成物。
33. 逆転写酵素阻害剤がジドブジン、 ジダノシン、 ザルシ夕ビン、 ラミブジン、 スタブジン、 ネビラピン、 デラビルジン、 エフアビレンツまたはアバ力ビルであ る請求項 32記載の組成物。
34. プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、 リトナビル、 インジナビル、 アムプレ ナビルまたはネルフィナビルである請求項 3 2記載の組成物。
3 5 . 式
2 , 1 ,2 .2
R— X— W—— X— Z— Z— R
[式中、 R 1は置換されていてもよい 5〜6員環基を示し、 X 1は結合手または 直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 Wは式
または
Figure imgf000275_0001
(式中、 環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよい 5〜 7員環を示し、 E および E 4はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていても よい窒素原子を示し、 E 2および E 3はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子 を示し、 aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示す） で表さ れる 2価の基を示し、 X 2は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2 価の基を示し、 Z 1は結合手または 2価の環状基を示し、 Z 2は結合手または直鎖 部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 R 2は （1 ) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されて いてもよいアミノ基、 （2 ) 置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子 または酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォ キシド化されていてもよい含窒素複素環基、 （3 ) 硫黄原子を介して結合する基、 (4) 式
Figure imgf000276_0001
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、 燐原子はホスホニゥム塩を形成し ていてもよく、 R " 'および R 6 'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、
5- 置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R および R 6 'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していても よい） で表される基、 （5) 置換されていてもよいアミジノ基または （6) 置換 されていてもよいグァニジノ基を示す] で表される化合物 [但し、 式 R1— X1 — W— X2— Z1— Z2— で表される基が式
Figure imgf000276_0002
(式中、 R 1は前記と同意義を示し、 W， は式
Figure imgf000276_0003
(式中、 環 A' は置換されていてもよい 5 ~ 6員芳香環を示し、 Xは置換されて いてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 硫黄原子または酸素原子 を示し、 環 B' は置換されていてもよい 5〜 7員環を示す） で表される二価の基 を示し、 Zは直鎖部分を構成する炭素原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示 す） で表される基を示すとき、 R2は置換されていてもよいアミジノ基または置 換されていてもよいグァニジノ基を示す] またはその塩とプロテアーゼ阻害剤ま たは/および逆転写酵素阻害剤との H I Vの感染症の予防 ·治療のための使用。
36. 請求項 28記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における C C Rの拮抗方法。
37. CCR拮抗のための医薬の製造のための請求項 28記載の化合物またはそ の塩の使用。
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