WO2000064429A1 - Pharmazeutische zusammensetzung wirksam gegen durch bakterien, viren, pilze, hefen und protozoen verursachte krankheitszustände - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung wirksam gegen durch bakterien, viren, pilze, hefen und protozoen verursachte krankheitszustände Download PDF

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Gudrun Claus-Herz
Christoph Kessler
Günther Bellmann
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Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • composition effective against diseases caused by bacteria, niren, fungi, yeast and protozoa
  • the invention relates to a pharmaceutical composition effective against disease states caused by bacteria, niren, fungi, yeast and / or protozoa, in particular in the form of an aqueous solution, a drippable gel, an ointment or the like.
  • the invention also relates to the use of the pharmaceutical composition for the production of a medicament for the treatment of the disease states caused by the aforementioned pathogens.
  • the invention further relates to the use of the pharmaceutically active substances for the production of ophthalmic compositions.
  • antibiotic substances from plants and animals and chemical or biosynthetically derived derivatives thereof are known in the prior art which inhibit the growth of microorganisms.
  • examples of this are ofloxacin and ciprofloxacin.
  • ofloxacin and ciprofloxacin are used as antibiotics in ophthalmology.
  • Known preparations that contain these active ingredients are Floxal® from Dr. Mann Pharma and Ciloxan® from Alcon.
  • antivirals A large number of antivirals are also known. The most common antivirals include aciclovir, ganciclovir, vidarabine and interferon.
  • benzalkonium chloride in pharmaceutical compositions is suitable for use as a preservative, especially for the sterility and shelf life of ophthalmic
  • the object of the present invention is a pharmaceutical composition to provide with improved bactericidal and virucidal properties, which is also effective against fungi, yeasts and / or protozoa.
  • alkylbenzyldimethylammonium salt is a pharmaceutically highly effective bactericide and virucide which also acts against fungi, yeasts and protozoa.
  • benzalkonium salts in pharmaceutical compositions as a preservative has been known for a long time, it has not hitherto been recognized that benzalkonium salt or benzalkonium salts as a pharmaceutical active ingredient have an increased activity against a number of antibiotics and are highly effective and practical against disease states caused by the aforementioned pathogens no resistance develops.
  • the object of the invention is achieved in particular by a pharmaceutical composition with bactericidal, virucidal, fungicidal and protozoal activity, in that this pharmaceutical composition as a pharmaceutically active substance is a compound of the general formula or a mixture thereof:
  • R is an alkyl radical of C 8 -C 8 , preferably C 8 and X is an anion, preferably a halide, the pharmaceutical composition optionally containing a buffer, preferably a phosphate or borate buffer and optionally further additives such as water, Preservatives, EDTA and / or isotonic agents.
  • compositions and uses are listed in the subclaims. It is particularly preferred if X is a chloride and / or bromide.
  • Benzalkonium chlorides which come under the general formula given above are mixtures of alkylbenzyldimethylammonium chlorides with different alkyl radicals in the C number range from 8-18.
  • compositions which contain benzalkonium salt or benzalkonium salts as the sole pharmaceutically active substance are particularly advantageous.
  • Another preferred embodiment according to the invention comprises a pharmaceutical composition which contains, as the pharmaceutically active substance, alkylbenzyldimethylammonium salt in a concentration of ⁇ 1% by weight, based on the overall pharmaceutical composition, preferably in the range between 0.00005% by weight and 0.2 % By weight and particularly preferably in
  • the pharmaceutical composition comprises substances with osmotic properties such as sodium chloride, sodium nitrate, potassium nitrate, glucose, glycerol and / or sorbitol.
  • the pharmaceutical benzalkonium salt composition according to the invention is particularly preferably unviscended.
  • Further suitable pharmaceutical compositions can also have a viscose. It is preferred that the viscous pharmaceutical compositions contain at least one viscosity-increasing substance such as synthetic or natural polymer, preferably a cellulose derivative, hydroxypropylmethylcellulose, carbomer, xanthan, dextran, carboxyvinyl polymer, in particular carboxypolymethylene and / or an ethylene-maleic anhydride.
  • Further pharmaceutical compositions suitable according to the invention are in the form of an unviscended solution.
  • the solutions can also have a viscosity, these solutions preferably having a viscosity in the range between 0-7000 mPa-s, preferably between 2-8 mPa-s.
  • Gels are also suitable according to the invention, preferably with a viscosity in the range between 1000-7000 mPa-s.
  • ophthalmic compositions which are in the form of a drippable gel, an ointment or a solution and have alkylbenzyldimethylammonium salt as the pharmaceutically active substance.
  • these ophthalmic compositions can have further active ingredients and customary additives such as isotonic agents and substances for adjusting the pH, such as phosphate buffer, borate buffer, alkyl hydroxide and / or acid.
  • compositions are particularly suitable for the treatment of disease states caused by bacteria, viruses, fungi, yeasts and / or protozoa.
  • the compositions contained as the pharmaceutically active substance alkylbenzyldimethylammonium salt can be used for the treatment of disease conditions on and / or in the eye caused by bacteria, viruses, fungi, yeasts and / or protozoa.
  • Benzyllauryldimethylammonium bromide and benzyllauryldimethylammonium chloride are particularly preferred as pharmaceutical active ingredients in ophthalmic compositions.
  • Escherichia Escherichia
  • S .aureus Staphylococcus
  • Staphylococcus S. epidermidis
  • Haemophilus H. influenzae
  • test germs were each homogenized from a lyophilisate in NaCl peptone buffer and referenced to casein peptone soy flour peptone (Caso) agar (bioMerieux; Art. No. 43019). Boiled blood agar (bioMerieux; Art. No. 43109) subcultured. Before the start of the test, the test strains were checked for purity and identity by creating a biochemical profile using the ATBNitek system (bioMerieux, Nürtingen).
  • the initial bacterial count was determined using a spiral plater
  • Benzalkonium chloride 0.0025% b. Benzalkonium chloride 0.001%
  • Benzalkonium chloride 0.006% d.
  • Benzododecinium chloride 0.005% e.
  • Benzododecinium chloride 0.02% g- Floxal® h. Ciloxan® i. Ofloxacin 0.3% j- ciprofloxacin HC1 0.35%
  • Centrifuge test batch for 10 minutes at 3000 rpm. The supernatant was decanted and the pellet was taken up in 5 ml NaCl peptone buffer and resuspended. The suspension was centrifuged again at 3000 rpm for 10 minutes and 5 ml of NaCl peptone buffer was taken up and homogenized by vortex.
  • the subsequent bacterial count was determined in the surface method by spiraling out a 100 ⁇ l aliquot on Caso agar or for H. influenzae on boiled blood agar. The plates were at 33 ⁇ 2 ° C for max. Incubated for 4 days. The detection limit of the method is 100 CFU / ml.
  • Test substance e Benzododecinium chloride 0.01% by weight
  • Test substance f Benzododecinium chloride 0.02% by weight
  • Floxal® composition: 1 ml contains ofloxacin 3 mg. Other ingredients: 0.0025% by weight benalkonium chloride as a preservative, sodium chloride, hydrochloric acid and sodium hydroxide for pH adjustment and water. _ j Comparative test h) Ciloxan®
  • test germs of the test substance ofloxacin can no longer be detected qualitatively until 24 hours after inoculation of the preparation.
  • test substance ciprofloxacin HC1 no test germs could be detected qualitatively until 24 hours after inoculation of the preparation.
  • the comparative tests with the test substances g) and h) show that benzalkonium chloride a) to f) has a higher pharmaceutical activity than ofloxacin and ciprofloxacin.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung wirksam gegen durch Bakterien, Viren, Pilze, Hefen und/oder Protozoen verursachte Krankheitszustände, insbesondere in Form einer wässrigen Lösung, eines tropfbaren Gels, einer Salbe oder dergleichen. Ausserdem betrifft die Erfindung die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der durch die vorgenannten Krankheitserreger verursachten Krankheitszustände. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der pharmazeutisch wirksamen Stoffe zur Herstellung von ophthalmischen Zusammensetzungen.

Description

Pharmazeutische Zusammensetzung wirksam gegen durch Bakterien, Niren, Pilze, Hefen und Protozoen verursachte Krankheitszustände
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung wirksam gegen durch Bakterien, Niren, Pilze, Hefen und/oder Protozoen verursachte Krankheitszustände, insbesondere in Form einer wäßrigen Lösung, eines tropfbaren Gels, einer Salbe oder dergleichen. Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der durch die vorgenannten Krankheitserreger verursachten Krankheitszustände. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der pharmazeutisch wirksamen Stoffe zur Herstellung von ophthalmischen Zusammensetzungen.
Im Stand der Technik sind zahlreiche antibiotisch wirksame Substanzen aus Pflanzen und Tieren sowie chemische oder biosynthetisch hergestellt Derivate davon bekannt, die eine Wachstumshemmung von Mikroorganismen bewirken. Beispiele hierfür sind Ofloxacin und Ciprofloxacin. So werden beispielsweise Ofloxacin und Ciprofloxacin als Antibiotika in der Ophthalmologie verwendet. Bekannte Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten, sind Floxal® der Dr. Mann Pharma und Ciloxan® der Firma Alcon.
Ferner sind eine Vielzahl von Virustatika bekannt. Zu den gebräuchlichsten Virustatika gehören Aciclovir, Ganciclovir, Vidarabin und Interferon.
Bekanntermaßen treten bei häufiger Anwendung von Antibiotika und Virustatika bei den zu behandelnden Patienten Resistenzen gegen diese Wirkstoffe auf. Dies hat den großen Nachteil, daß Bakterien und/oder Virus bedingte Krankheitszustände bei Verabreichung von Wirkstoffen, gegen die der Patient bereits eine Resistenz ausgebildet hat, nicht mehr vollständig ausgeheilt werden können, so daß sogar schlimmstenfalls eine Verschlechterung des Krankheitszustandes eintritt.
Es ist außerdem Stand der Technik, daß Benzalkoniumchlorid in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung als Konservierungsmittel geeignet ist, insbesondere um die Sterilität und die Lagerfähigkeit von ophthalmischen
Präparaten, die nicht zum sofortigen Gebrauch bestimmt sind, zu erhöhen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserten bakteriziden und viruziden Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die auch gegen Pilze, Hefen und/oder Protozoen wirksam ist.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß Alkylbenzyldimethylammonium-Salz ein pharmazeutisch hoch wirksames Bakterizid und Viruzid ist, das darüber hinaus auch gegen Pilze, Hefen und Protozoen wirkt.
Obwohl die Verwendung von Benzalkoniumsalzen in pharmazeutischen Zusammensetzungen als Konservierungsmittel seit langem bekannt ist, wurde bisher nicht erkannt, daß Benzalkoniumsalz bzw. Benzalkoniumsalze als pharmazeutischer Wirkstoff gegenüber einer Reihe von Antibiotika eine gesteigerte Aktivität aufweist und gegen durch die vorgenannten Erreger verursachten Krankheitszustände hoch wirksam ist und praktisch keine Resistenzen ausbildet.
Die erfindungsgemäß gestellte Aufgabe wird insbesondere durch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit bakterizider, viruzider, ftingizider und protozoer Wirkung gelöst, indem diese pharmazeutische Zusammensetzung als pharmazeutisch wirksamen Stoff eine Verbindung der allgemeinen Formel oder ein Gemisch davon:
CH3
I
H5C6-CH2-N+-CH3 X"
I
R
umfaßt, in der R ein Alkylrest von C8-Cι8, vorzugsweise Cι und X ein Anion, vorzugsweise ein Halogenid ist, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ggf. einen Puffer enthält, vorzugsweise einen Phosphat- oder Boratpuffer sowie ggf. weitere Zusätze wie Wasser, Konservierungsmittel, EDTA und/oder Isotonierungsmittel umfaßt.
Weitere vorteilhafte pharmazeutische Zusammensetzungen und Verwendungen sind in den Unteransprüchen aufgeführt. Besonders bevorzugt ist wenn X ein Chlorid und/oder Bromid ist.
Als Benzalkoniumchloride, die unter die oben angegebene allgemeine Formel fallen, werden Gemische von Alkylbenzyldimethylammoniumchloriden mit unterschiedlichen Alkyl-Resten im C-Zahlenbereich von 8-18 bezeichnet. Die
Verwendung solcher Gemische hat den Nachteil, daß insbesondere bei wiederholter Anwendung oder bei Verabreichung über einen längeren Zeitraum, insbesondere bei einer verlängerten Verweilzeit auf der Haut- und Schleimhaut Irritationen wie Rötungen etc. auftreten können. So können Benzalkoniumchlorid-Gemische bei Verwendung als Konservierungsmittel am Auge Irritationen und sogar Gewebeschädigungen verursachen. Es ist daher erfindungsgemäß bevorzugt, eine pharmazeutische Zusammensetzung zu verwenden, die als pharmazeutisch wirksamen Stoff Benzyllauryldimethylammonium-Salz aufweist. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Benzyllauryldimethylammoniumchlorid und/oder Benzyllauryldimethylammoniumbromid, wobei das Chloridsalz am meisten bevorzugt ist.
Besonders vorteilhaft sind Arzneimittelzusammensetzungen, die Benzalkoniumsalz oder Benzalkoniumsalze als alleinigen pharmazeutisch wirksamen Stoff enthalten.
Eine weitere erfindungsgemäß bevorzugte Ausfuhrungsform umfaßt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als pharmazeutisch wirksamen Stoff Alkylbenzyldimethylammonium-Salz in einer Konzentration von < 1 Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische Gesamtzusammensetzung, vorzugsweise im Bereich zwischen 0,00005 Gew.-% - 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt im
Bereich von zwischen 0,001 Gew.-% - 0,05 Gew.-% umfaßt.
In einer weiteren erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung Substanzen mit osmotischen Eigenschaften wie Natrium Chlorid, Natriumnitrat, Kaliumnitrat, Glukose, Glycerol und/oder Sorbitol.
Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Benzalkoniumsalz- Zusammensetzung unviskosiert. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen können auch eine Viskosierung aufweisen. Bevorzugt ist, daß die viskosierten pharmazeutischen Zusammensetzungen wenigstens einen die Viskosität erhöhenden Stoff wie synthetisches oder natürliches Polymer, vorzugsweise ein Cellulosederivat, Hydroxypropylmethylcellulose, Carbomer, Xanthan, Dextran, Carboxyvinylpolymer, insbesondere Carboxypolymethylen und/oder ein Ethylen-Maleinanhydrid-
Copolymer und/oder Hydroxyethylcellulose oder Derivate sowie Mischungen davon, besonders bevorzugt in wäßriger Lösung oder Dispersion umfaßt. Weitere erfindungsgemäß geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen liegen in Form einer unviskosierten Lösung vor. Die Lösungen können auch eine Viskosierung aufweisen, wobei diese Lösungen vorzugsweise eine Viskosität im Bereich von zwischen 0-7000 mPa-s, vorzugsweise zwischen 2-8 mPa-s aufweisen. Erfindungsgemäß geeignet sind außerdem Gele, vorzugsweise mit einer Viskosität im Bereich von zwischen 1000-7000 mPa-s.
Außerdem sind ophthalmische Zusammensetzungen erfindungsgemäß geeignet, die in Form eines tropfbaren Gels, einer Salbe oder einer Lösung vorliegen und als pharmazeutisch wirksamen Stoff Alkylbenzyldimethylammonium-Salz aufweisen. Gegebenenfalls können diese ophthalmischen Zusammensetzungen weitere Wirkstoffe und übliche Zusätze wie Isotonierungsmittel und Substanzen zur Einstellung des pH-Wertes, wie Phosphatpuffer, Boratpuffer, Alkylhydroxid und/oder Säure aufweisen.
Die vorgenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind insbesondere zur Behandlung von durch Bakterien, Viren, Pilze, Hefen und/oder Protozoen bedingter Krankheitszustände geeignet. Insbesondere lassen sich die als pharmazeutisch wirksamen Stoff Alkylbenzyldimethylammonium-Salz enthaltenen Zusammensetzungen zur Behandlung von durch Bakterien, Viren, Pilze, Hefen und/oder Protozoen verursachte Krankheitszustände am und/oder im Auge verwenden. Als pharmazeutischer Wirkstoff in ophthalmischen Zusammensetzungen sind insbesondere Benzyllauryldimethylammoniumbromid und das Benzyllauryldimethylammoniumchlorid bevorzugt. Tlntersnchnng verschieHener Testsuhstanzen
Eingesetzte Teststämme:
Escherichia (E.coli) Staphylococcus (S .aureus)
Streptococcus (Sc.)
Pneumoniae
Pseudomonas (P.aeruginosa)
Staphylococcus (S. epidermidis) Haemophilus (H. influenzae)
Bezugsquelle: Deutsche Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen (DSMZ)
Anzucht der Teststämme:
Die verschiedenen Testkeime wurde jeweils aus einem Lyophilisat in NaCl- Peptonpuffer homogenisiert und auf Caseinpepton-Sojymehlpepton (Caso-) Agar (Fa. bioMerieux; Art. Nr. 43019) bez. Kochblut- Agar (Fa. bioMerieux; Art. Nr. 43109) subkultiviert. Die Teststämme wurden vor Versuchsbeginn durch Erstellen eines biochemischen Profils mittels ATBNitek-System (Fa. bioMerieux, Nürtingen) auf Reinheit und Identität überprüft.
Ausgangskeimzahl:
Die Ausgangskeimzahl wurde im Oberflächenverfahren mit Hilfe eines Spiralplaters
(Fa. Meintrup, Lähden) ermittelt und ist im einzelnen den Tabellen 1-12 zu entnehmen.
Testsubstanzen:
a. Benzalkoniumchlorid 0,0025% b. Benzalkoniumchlorid 0,001 % c. Benzalkoniumchlorid 0,006% d. Benzododeciniumchlorid 0,005% e. Benzododeciniumchlorid 0,01% f. Benzododeciniumchlorid 0,02% g- Floxal® h. Ciloxan® i. Ofloxacin 0,3% j- Ciprofloxacin HC1 0,35%
Versuchsdurchführung:
Die verschiedenen Testsubstanzen a. bis j . wurden j eweils zu 5 ml in sterile Zentrifugenröhrchen abgefüllt und mit ca. 105 KBE*/ml (* = koloniebildende Einheiten) der oben genannten Testkeime kontaminiert. Pro Substanz wurde für jeden Testkeim und jede zu prüfende Testzeit ein separater Ansatz angeimpft, d.h.10 Testsubstanzen zu jeweils 7 Testzeiten und 6 Testkeime (= insgesamt 502 Testansätze). Nach 2, 6, 8, 24, 32, 48 und 72 Stunden wurde dann der jeweilige
Testansatz 10 Minuten bei 3000 rpm abzentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert und das Pellet in 5 ml NaCl Peptonpuffer aufgenommen und resuspendiert. Die Suspension wurde erneut 10 Minuten bei 3000 rpm abzentrifugiert und 5 ml NaCl- Peptonpuffer aufgenommen und mittels Vortex homogenisiert.
Quantitative Keimzahlbestimmung:
Die anschließende Keimzahlbestimmung erfolgte im Oberflächenverfahren durch Ausspiralisieren eines lOOμl Aliquots auf Caso- Agar bzw. für H. influenzae auf Kochblut- Agar. Die Platten wurden bei 33±2°C für max. 4 Tage bebrütet. Die Nachweisgrenze des Verfahrens liegt bei 100 KBE/ml.
Qualitative Untersuchung:
Jeweils 2 ml der Testansätze wurden in 20 ml Caso-Bouillon oder für H. influenzae, in Fildes-Medium der Firma Becton Dickinson, ARt. Nr. 0349-739, angereichert und ebenfalls maximal 4 Tage bei 33± 2°C bebrütet. Ein negatives Ergebnis der Anreicherung belegt die Elimination der inokulierten Keime. Die Ergebnisse der Keimzählung sowie der Anreicherungen sind nachfolgend in den Tabellen 1 bis 10 zusammengestellt.
Versuchsergebnisse:
Testsubstanz a) Benzalkoniumchlorid 0,0025 Gew.-%
Testkeime Ausgangskeimzahl Positivkontrolle (angeimpfte
Pufferlösung)
A E.coli 2,7 x lO5 KBE/ml 2,5 x 10" KBE/ml B S.aureus 2.6 x lO5 KBE/ml 2.3 x 105 KBE/ml C Sc. pneumoniae 3.7 x lO5 KBE/ml 2.4 x lO5 KBE/ml D P.aeruginosa 2.7 x 105 KBE/ml 1,4 x lO5 KBE/ml E S.epidermidis 2,1 x 105 KBE/ml 1,9 x lO5 KBE/ml F H.influenzae 2.8 x 105 KBE/ml 1,4 x lO5 KBE/ml
Tabelle 1
Figure imgf000010_0001
Ergebnis der Reisolierung (in KBE/ml sowie qualitiativ (+/-) nach Anreicherung: Beurteilung: Alle Testkeime sind bereits 2 h nach Inokulation der Zubereitung auch qualitativ nicht mehr nachweisbar. _ -* Testsubstanz b) Benzalkoniumchlorid 0,001 Gew.-%
Testkeime Ausgangskeimzahl Positivkontrolle (angeimpfte
Pufferlösung) A E.coli 2,7 x 10* KBE/ml 2,5 x 105 KBE/ml
B S.aureus 2.6 x lO5 KBE/ml 2.3 x lO5 KBE/ml
C Sc. pneumoniae 3.7 x 105 KBE/ml 2.4 x lO5 KBE/ml
D P.aeruginosa 2.7 x lO5 KBE/ml 1,4 x lO5 KBE/ml
E S.epidermidis 2,1 x lO5 KBE/ml 1,9 x lO5 KBE/ml F H.influenzae 2.8 x 105 KBE/ml 1,4 x lO5 KBE/ml
Tabelle 2
Figure imgf000011_0001
Ergebnis der Reisolierung (in KBE/ml sowie qualitiativ (+/-) nach Anreicherung: Beurteilung: Alle Testkeime sind bereits 2 h nach Inokulation der Zubereitung auch qualitativ nicht mehr nachweisbar. Testsubstanz c) Benzalkoniumchlorid 0,006 Gew.-%
Testkeime Ausgangskeimzahl Positivkontrolle (angeimpfte
Pufferlösung)
A E.coli 2,7 x lO5 KBE/ml 2,5 x lO5 KBE/ml
B S.aureus 2,6 x lO5 KBE/ml 2,3 x 105 KBE/ml
C Sc. pneumoniae 3,7 x lO5 KBE/ml 2,4 x lO5 KBE/ml
D P.aeruginosa 2,7 x lO5 KBE/ml 1,4 x lO5 KBE/ml
E S.epidermidis 2,1 x 105 KBE/ml 1,9 x lO5 KBE/ml
F H.influenzae 2,8 x lO5 KBE/ml 1,4 x lO5 KBE/ml
Figure imgf000012_0001
Ergebnis der Reisolierung (in KBE/ml sowie qualitiativ (+/-) nach Anreicherung: Beurteilung: Alle Testkeime sind praktisch 2 h nach Inokulation der Zubereitung auch qualitativ nicht mehr nachweisbar. Testsubstanz d) Benzalkoniumchlorid 0,005 Gew.-%
Testkeime Ausgangskeimzahl Positivkontrolle (angeimpfte
Pufferlösung)
A E.coli 2,7 x 105 KBE/ml 2,5 x lO5 KBE/ml
B S.aureus 2,6 x lO5 KBE/ml 2.3 x 105 KBE/ml
C Sc. pneumoniae 3,7 x lO5 KBE/ml 2.4 x lO5 KBE/ml
D P.aeruginosa 2,7 x lO5 KBE/ml 1,4 x lO5 KBE/ml
E S.epidermidis 2,1 x 105 KBE/ml 1,9 x lO5 KBE/ml
F H.influenzae 2,8 x 105 KBE/ml 1,4 x lO5 KBE/ml
Tabelle 4
Figure imgf000013_0001
Ergebnis der Reisolierung (in KBE/ml sowie qualitiativ (+/-) nach Anreicherung: Testsubstanz e) Benzododeciniumchlorid 0,01 Gew.-%
Testkeime Ausgangskeimzahl Positivkontrolle (angeimpfte
Pufferlösung)
A E.coli 2,7 x lO5 KBE/ml 2,5 x lO5 KBE/ml
B S.aureus 2,6 x lO5 KBE/ml 2,3 x 10* KBE/ml
C Sc. pneumoniae 3,7 x lO5 KBE/ml 2,4 x lO5 KBE/ml
D P.aeruginosa 2,7 x lO5 KBE/ml 1,4 x lO5 KBE/ml
E S.epidermidis 2,1 x 105 KBE/ml 1,9 x lO5 KBE/ml
F H.influenzae 2,8 x lO5 KBE/ml 1,4 x lO5 KBE/ml
Tabelle 5
Figure imgf000014_0001
Ergebnis der Reisolierung (in KBE/ml sowie qualitiativ (+/-) nach Anreicherung: Beurteilung: Alle Testkeime sind bereits 2 h nach Inokulation der Zubereitung auch qualitativ nicht mehr nachweisbar. Testsubstanz f) Benzododeciniumchlorid 0,02 Gew.-%
Testkeime Ausgangskeimzahl Positivkontrolle (angeimpfte
Pufferlösung) A E.coli 2.7 x 105 KBE/ml 2,5x10* KBE/ml
B S.aureus 2,6 xlO5 KBE/ml 2,3 x 10* KBE/ml
C Sc. pneumoniae 3,7x10* KBE/ml 2,4x10* KBE/ml
D P.aeruginosa 2,7x10* KBE/ml 1,4x10* KBE/ml
E S.epidermidis 2,1x10* KBE/ml 1,9x10* KBE/ml F H.influenzae 2.8 x 10* KBE/ml 1,4x10* KBE/ml
Tabelle 6
Figure imgf000015_0001
Ergebnis der Reisolierung (in KBE/ml sowie qualitiativ (+/-) nach Anreicherung: Beurteilung: Alle Testkeime sind bereits 2 h nach Inokulation der Zubereitung auch qualitativ nicht mehr nachweisbar. Vergleichstest g) Floxal®
Testkeime Ausgangskeimzahl Positivkontrolle (angeimpfte Pufferlösung)
A E.coli 2,7x10* KBE/ml 2,5 x 10* KBE/ml
B S.aureus 2,6x10* KBE/ml 2,3 x 10* KBE/ml
C Sc. pneumoniae 3,7 x 10* KBE/ml 2,4x10* KBE/ml D P.aeruginosa 2,7x10* KBE/ml 1,4x10* KBE/ml
E S.epidermidis 2,1x10* KBE/ml 1,9x10* KBE/ml
F H.influenzae 2,8x10* KBE/ml 1,4x10* KBE/ml
Tab lle 7
Figure imgf000016_0001
Ergebnis der Reisolierung (in KBE/ml sowie qualitiativ (+/-) nach Anreicherung: Beurteilung: Alle Testkeime sind bereits 2 h nach Inokulation der Zubereitung auch qualitativ nicht mehr nachweisbar.
Floxal® = Zusammensetzung: 1 ml enth. Ofloxacin 3 mg. Weitere Bestandteile: 0,0025 Gew.-% Benalkoniumchlorid als Konservierungsmittel, Natriumchlorid, Salzsäure und Natriumhydroxid zur pH- Wert Einstellung und Wasser. _j Vergleichstest h) Ciloxan®
Testkeime Ausgangskeimzahl Positivkontrolle (angeimpfte Pufferlösung)
A E.coli 2,7 x 10* KBE/ml 2,5 x 10* KBE/ml B S.aureus 2,6 x 10* KBE/ml 2,3 x 10* KBE/ml C Sc. pneumoniae 3,7 x 10* KBE/ml 2,4 x 10* KBE/ml D P.aeruginosa 2,7 x 10* KBE/ml 1,4 x 10* KBE/ml E S.epidermidis 2,1 x 10* KBE/ml 1,9 x 10* KBE/ml F H.influenzae 2,8 x 10* KBE/ml 1,4 x 10* KBE/ml
Tahelle 8
Figure imgf000017_0001
Ergebnis der Reisolierung (in KBE/ml sowie qualitiativ (+/-) nach Anreicherung: Beurteilung: Alle Testkeime sind bereits 2 h nach Inokulation der Zubereitung auch qualitativ nicht mehr nachweisbar.
Ciloxan® = Zusammensetzung: 1 ml enth. 3,5 mg Ciprofloxacin-HCl (3,5 mg = 3 mg Ciprofloxacin). Weitere Bestandteile sind 0,006 Gew.-% Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel, 0,06 mg Edetinsäure, Dinatriumsalz 2H2O, Mannitol, Essigsäure, Natriumacetat und Wasser. Vergleichstest i) Ofloxacin 0,3 Gew.' - 0 //o
Testkeime Ausgangskeimzahl P Poositivkontrolle (angeimpfte
Pufferlösung)
A E.coli 2,7x10* KBE/ml 2,5 x 10* KBE/ml
B S.aureus 2,6x10* KBE/ml 2,3x10* KBE/ml
C Sc. pneumoniae 3,7x10* KBE/ml 2,4x10* KBE/ml
D P.aeruginosa 2,7x10* KBE/ml 1,4x10* KBE/ml
E S.epidermidis 2,1x10* KBE/ml 1,9x10* KBE/ml
F H.influenzae 2,8x10* KBE/ml 1,4x10* KBE/ml
Tabelle 9
Figure imgf000018_0001
Ergebnis der Reisolierung (in KBE/ml sowie qualitiativ (+/-) nach Anreicherung: Beurteilung: Alle Testkeime sind spätestens 24 h nach Inokulation der Zubereitung auch qualitativ nicht mehr nachweisbar.
Vergleichstest Vergleichstest j) Ciprofloxacin HC10,35 Gew.-%
Testkeime Ausgangskeimzahl Positivkontrolle (angeimpfte
Pufferlösung) A E.coli 2,7x10* KBE/ml 2,5 x 10* KBE/ml
B S.aureus 2,6x10* KBE/ml 2,3x10* KBE/ml
C Sc. pneumoniae 3,7x10* KBE/ml 2,4x10* KBE/ml
D P.aeruginosa 2,7x10* KBE/ml 1,4x10* KBE/ml
E S.epidermidis 2,1x10* KBE/ml 1,9x10* KBE/ml F H.influenzae 2,8 x 10* KBE/ml 1,4x10* KBE/ml
Tabelle 10
Figure imgf000019_0001
Ergebnis der Reisolierung (in KBE/ml sowie qualitiativ (+/-) nach Anreicherung: Beurteilung: Alle Testkeime sind spätestens 24 h nach Inokulation der Zubereitung auch qualitativ nicht mehr nachweisbar. Die Versuchsergebnisse der Tabellen 1 bis 6 belegen eindeutig, daß Benzalkoniumchlorid a) bis c) und Benzododeciniumchlorid d) bis f) gegenüber den pharmazeutischen Wirkstoffen Ofloxacin und Ciprofloxacin HC1 eine deutlich verbesserte antibiotische Wirkung aufweisen. So sind bereits alle Testkeime bei den Testsubstanzen a) bis f) 2 Stunden nach Inokulation der Zubereitung auch qualitativ nicht mehr nachweisbar. Dagegen sind bei der Testsubstanz Ofloxacin erst 24 Stunden nach Inokulation der Zubereitung die Testkeime auch qualitativ nicht mehr nachweisbar. Bei Verwendung der Testsubstanz Ciprofloxacin HC1 konnten ebenfalls erst nach 24 Stunden nach Inokulation der Zubereitung keine Testkeime qualitativ mehr nachgewiesen werden. Darüber hinaus belegen die Vergleichsversuche mit den Testsubstanzen g) und h), daß Benzalkoniumchlorid a) bis f) eine höhere pharmazeutische Wirksamkeit besitzt als Ofloxacin und Ciprofloxacin.

Claims

Ansprnche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit bakterizider, viruzider, fungizider und protozoer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung als pharmazeutisch wirksamen Stoff eine Verbindung der allgemeinen Formel oder ein Gemisch davon:
CH3
H5C6-CH2-N+-CH3 X"
R umfaßt, in der R ein Alkylrest von C8-Cι8, vorzugsweise Cι2 und X ein Anion, vorzugsweise ein Halogenid ist, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ggf. einen Puffer, vorzugsweise einen Phosphat- oder Boratpuffer sowie ggf. weitere Zusatzstoffe wie Wasser, Konservierungsmittel, EDTA und/oder Isotonierungsmittel aufweist.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung als pharmazeutisch wirksamen Stoff Benzyllauryldimethylammonium-Salz umfaßt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion, vorzugsweise ein Chlorid und/oder
Bromid ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylbenzyldimethylammonium-Salz in einer Konzentration von < l-Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische Gesamtzusammensetzung, vorzugsweise im Bereich zwischen 0,00005 Gew.-% - 0,2 Gew.- % und besonders bevorzugt im Bereich von zwischen 0,001 Gew.-% - 0,05 Gew.-%, vorliegt. ~ *
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung Substanzen mit osmotischen Eigenschaften wie Natriumchlorid, Natriumnitrat, Kaliumnitrat, Glukose, Glycerol und/oder Sorbitol umfaßt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung unviskosiert ist, vorzugsweise wenigstens einen die Viskosität erhöhenden Stoff wie synthetisches oder natürliches Polymer, vorzugsweise ein Cellulosederivat, Hydroxypropylmethylcellulose, Carbomer, Xanthan Dextran, Carboxyvinylpolymer, insbesondere Barboxypolymethylen und/oder ein Ethylen-Maleinanhydrid- Copolymer und/oder Hydroxyethylcellulose oder Derivate sowie Mischungen davon, besonders bevorzugt in wäßriger Lösung oder Dispersion, umfaßt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer unviskosierten Lösung vorliegt oder eine Viskosität im Bereich von zwischen
0-7000 mPa-s, vorzugsweise zwischen 2-8 mPa-s aufweist oder in Form eines Gels vorliegt, vorzugsweise mit einer Viskosität im Bereich von zwischen 1000-7000 mPa-s.
8. Ophthalmische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß diese in Form eines tropfbaren Gels, einer Salbe oder einer Lösung vorliegt, die als pharmazeutisch wirksam Stoff Alkylbenzyldimethylammonium-Salz umfaßt, sowie ggf. weitere Wirkstoffe und übliche Zusätze, wie Isotonierungsmittel und Substanzen zur Einstellung des pH- Wertes, wie Phosphatpuffer, Boratpuffer, Alkalihydroxid und/oder Säure.
9. Verwendung einer pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels mit bakterizider, viruzider, fungizider und/oder prötozoner Wirkung zur Behandlung von durch Bakterien, Viren, Pilze, Hefen und/oder Protozoen bedingter
Krankheitszustände, wobei die Zusammensetzung als pharmazeutisch wirksamen Stoff ein Alkylbenzyldimethylammonium-Salz nach Anspruch 1 oder ein Gemisch davon umfaßt.
10. Verwendung von Alkylbenzyldimethylammonium-Salz als pharmazeutisch wirksamen Stoff zur Herstellung ophthalmischer Zusammensetzungen nach einem der vorherigen Ansprüche.
11. Verwendung von Benzyllauryldimethylammonium-Salz gemäß Anspruch 10, vorzugsweise das Chlorid- und/oder Bromidsalz davon.
GEÄNDERTE ANSPRÜCHE
[beim Internationalen Büro am 21. Juli 2000 (21.07.00); eingegangen; ursprüngliche Ansprüche 10 und 11 gestrichen; ursprüngliche Anspruch 1 - 9 geändert (3. Seiten)]
1. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit bakterizider, viruzider, fungizider und protozoer Wirkung zur Behandlung von Augenerkrankungen dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung als pharmazeutisch wirksamen Stoff eine Verbindung der allgemeinen Formel oder ein Gemisch davon:
CH3
I
H5C6-CH2-N+-CH3 X'
I
R umfaßt, in der R ein Alkylrest von C8-Cj8, vorzugsweise C]2 und X ein Anion, vorzugsweise ein Halogenid ist, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ggf. einen Puffer, vorzugsweise einen Phosphat- oder Boratpuffer sowie ggf. weitere Zusatzstoffe wie Wasser, Konservierungsmittel, EDTA und/oder Isotonierungsmittel aufweist.
2. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung als pharmazeutisch wirksamen Stoff Benzyllauryldimethylammonium-Salz umfaßt.
3. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion, vorzugsweise ein Chlorid und oder Bromid ist.
4. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylbenzyldimethylammonium-Salz in einer Konzentration von < l-Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische Gesamt- Zusammensetzung, vorzugsweise im Bereich zwischen 0,00005 Gew.-% - 0,2 Gew.- % und besonders bevorzugt im Bereich von zwischen 0,001 Gew.-% - 0,05 Gew.-%, vorliegt.
5. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung Substanzen mit osmotischen Eigenschaften wie Natriumchlorid, Natriumnitrat, Kaliumnitrat, Glukose, Glycerol und/oder Sorbitol umfaßt.
6. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung unviskosiert ist, vorzugsweise wenigstens einen die Viskosität erhöhenden Stoff wie synthetisches oder natürliches Polymer, vorzugsweise ein Cellulosederivat, Hydroxypropylmethylcellulose, Carbomer, Xanthan Dextran, Carboxyvinylpolymer, insbesondere Barboxypolymethylen und oder ein Ethylen-Maleinanhydrid- Copolymer und/oder Hydroxyethylcellulose oder Derivate sowie Mischungen davon, besonders bevorzugt in wäßriger Lösung oder Dispersion, umfaßt.
7. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer unviskosierten Lösung vorliegt oder eine Viskosität im Bereich von zwischen 0-7000 mPa-s, vorzugsweise zwischen 2-8 mPa-s aufweist oder in Form eines Gels vorliegt, vorzugsweise mit einer Viskosität im Bereich von zwischen 1000-7000 mPa-s.
8. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß diese in Form eines tropfbaren Gels, einer Salbe oder einer Lösung vorliegt, die als pharmazeutisch wirksam Stoff Alkylbenzyldimethylammonium-Salz umfaßt, sowie ggf. weitere Wirkstoffe und übliche Zusätze, wie Isotonierungsmittel und Substanzen zur Einstellung des pH- Wertes, wie Phosphatpuffer, Boratpuffer, Alkalihydroxid und/oder Säure.
9. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche zur Herstellung eines Ophtalmikums zur topischen Behandlung von durch Bakterien, Viren, Pilze, Hefen und/oder Protozoen bedingter Krankheitszustände des Auges, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung als pharmazeutisch wirksamen Stoff ein Alkylbenzyldimethylammonium-Salz nach Anspruch 1 oder ein Gemisch davon umfaßt.
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