DE69118081T2 - Hyaluronsäurenatriumsalz und Desinfektionsmittel enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur äusserlichen Anwendung - Google Patents
Hyaluronsäurenatriumsalz und Desinfektionsmittel enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur äusserlichen AnwendungInfo
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Description
- Hyaluronsäure ist ein saures Mucopolysaccharid, das mehr als 50 % der Grundsubstanz der Dermis ausmacht. Die Verabreichung von exogener Hyaluronsäure hat eine antiphiogistische und stimulierende Wirkung auf Granulations-Gewebe, welche die Narbenbildung und Re-Epithelisierung von Verletzungen beschleunigt.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Hyaluronsäure umfassen, sind bekannt. Beispielsweise beschreibt das USA- Patent 4 736 024 Zusammensetzungen zur äuß,erlichen Anwendung, die Hyaluronsäure und pharmakologisch aktive Substanzen umfassen, die beispielsweise aus Antibiotika wie Erythromycin, Gentamicin, Neomycin etc. bestehen.
- Das europäische Patent 0 138 572 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die das Natrium- oder Kaliumsalz der Hyaluronsäure umfassen, zur Behandlung von Wunden und zur Verwendung auf ophthalmischem Gebiet.
- Das Patent WO 84/04453 beschreibt Zusammensetzungen zur oralen und dentalen Behandlung.
- Das Problem der Herstellung von Zusammensetzungen, die Hyaluronsäure und desinfizierende Substanzen umfassen, ist jedoch noch nicht gelöst worden. In dieser Hinsicht trifft man auf verschiedene Schwierigkeiten wie schlechte Kompatibilität zwischen vielen desinfizierenden Substanzen und Hyaluronsäure, schlechte Biokompatibilität mit der Haut bei längerer äußerlicher Verwendung etc.
- Beispielsweise fällen quarternäre Ammoniumsalze, Guanidinund Biguanidin-Derivate und Acridin-Derivate Hyaluronsäure durch Komplexbildung aus; Quecksilber- und Phenol-Derivate entwickeln eine hohe Toxizität und verursachen, bestimmt durch ihre lange Retensionszeit, auf der Dermis Schäden; Benzolsäure-Derivate geben in Verbindung mit Antimycotika Anlaß zu häufigen allergischen Reaktionen; Derivate auf Jod- Basis färben die Zubereitungen exessiv und geben Anlaß zu Formulierungen mit einer schlechten physiko-chemischen Stabilität.
- Wir haben jetzt unerwartet gefunden, daß Zusammensetzungen, die Hyaluronsäure und desinfizierende Substanzen umfassen, und Kompatibilität zwischen den Bestandteilen und Biokompatibilität mit der Cutis aufweisen, hergestellt werden können, wenn die Desinfektionsmittel aus der Gruppe bestehend aus Cresol-Derivaten, Hexetidin und Sulfadiazinsilbersalz ausgewählt werden. Besagte Zusammensetzungen können mit ausgezeichneten Ergebnissen bei der äußeren Behandlung von entzündeten Geschwüren verwendet werden.
- Die Charakteristika und Vorteile der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Hyaluronsäure-Natriumsalz und desinfizierende Substanzen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen, werden im Laufe der folgenden detaillierten Beschreibung offensichtlich werden.
- Zusätzlich zu dem Hyaluronsäure-Natriumsalz und desinfizierenden Substanzen umfassen die Zusammensetzungen auch pharmakologisch verträgliche Träger und Diluentien, die zum Erhalt der gewünschten pharmazeutischen Formen geeignet sind.
- Die desinfizierenden Substanzen werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cresol-Derivaten, Hexetidin und Sulfadiazin-Silbersalz. Die bevorzugten Cresol-Derivate sind Chlorxylenol und Dichlorxylenol. Die Zusammensetzungen können in verschiedenen, zur Verwendung bei der äußerlichen Behandlung geeigneten, pharmazeutischen Formen wie Öl-in- Wasser-Emulsionen, Wasser-in-Öl-Emulsionen, Hydrogelen, Pasten, Salben, Lotionen und Sprühpulvern zubereitet werden.
- Die verwendeten Träger schließen beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Sorbitol, Glycerin, polyoxyethylenierte glykolysierte Glyceride, Polyethylenglykolstearat, Stearinsäure, Ölsäuredecylester, Capryl- und Capronsäureester, ethoxylierte Glyceride von Palmitin- und Laurinsäure, polymerisierter Polyvinylalkohol, selbstemulgierender Wachs und nichtdenaturiertes Collagen ein.
- Der Gehalt an Hyaluronsäure-Natriumsalz beträgt zwischen 0,1 und 0,5 Gew.-% der Zusammensetzung und der Gehalt an desinfizierender Substanz zwischen 0,1 und 2 Gew.-%.
- Der pH-Wert der Zusammensetzung hängt vom pH-Wert der maximalen Aktivität der verwendeten desinfizierenden Substanz ab, beträgt jedoch in jedem Fall zwischen 4 und 7.
- Zusammensetzungen in Form einer Wasser-in-Öl-Emulsion haben einen HLB-Wert von 1 bis 5 und Zusammensetzungen in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion haben einen HLB-Wert von 6 bis 21.
- Unter den zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeigneten desinfizierenden Substanzen ist Sulfadiazinsilber bevorzugt.
- Diese Verbindung ist in der Tat die bakterienwachstumshemmende Wahl bei der Desinfizierung von Geschwüren, Verbrennungen, Ulcerationen etc. Sie ist wasserunlöslich, sie dissoziert allmählich in den organischen Flüssigkeiten der beschädigten Oberflächen und bindet dann an die Zellwänden der infizierenden Mikroorganismen oder der Epithelzellen.
- Dies führt zu einer langsamen und kontinuierlichen antiseptischen Wirkung und verhindert die Absorption zweier Ionen (metallisch und organisch).
- In dieser Hinsicht produziert Sulfadiazinsilber keine silberbedingten Phänomene und darüber hinaus wird der Sulfamid-Teil schlecht kutan absorbiert mit dem Ergebnis, daß die Ausscheidung im Urin über 24 h in der Größenordnung von im Durchschnitt 50 mg liegt, wobei dies ein Wert ist, der als weit unterhalt des Nierenschaden verursachenden Grenzwerts angesehen wird.
- Die Sulfadiazinsilber-Aktivität wird nicht durch p- Aminobenzoesäure antagonisiert und inhibiert insbesondere nicht Carbonsäureanhydrase und verhindert so systemische Azidose.
- Sie besitzt schließlich einen weiten Wirkungsbereich, insbesondere gegen gram-negative Mikroorganismen, einschließlich Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter chloacae und Klebsiella und gegen Stphylococcus aureus.
- Die Verbindung von Hyaluronsäure und Sulfadiazinsilber ist chemisch und biologisch kompatibel und entwickelt einen synergistischen Effekt, der zu einer schnellen Re- Epithelisierung beschädigten Gewebes in aseptischer Umgebung führt. Die antibakterielle Aktivität bei der Verbindung von Hyaluronsäure-Natriumsalz mit Sulfadiazinsilber in einem 1:5 Verhältnis (wie in den Beispielen 4 und 5) wurde in vitro an verschiedenen Bakterienstämmen und Pilzen bewertet, im Vergleich dazu, daß man die beiden Komponenten separat nimmt. Obwohl Hyaluronsäure sich, wie vorauszusehen war, als vollständig frei von antibakterieller Wirkung erwies, führte ihre Verbindung mit Sulfadiazinsilber zu einer unerwarteten Verstärkung der Sulfadiazin-Aktivität. Diese Verstärkungswirkung ist unter dem Gesichtspunkt der klinischer-therapeutischen Anwendung von beträchtlichem Interesse.
- Nachstehende Tabelle 1 zeigt die MIC-Werte (minimum inhibiting concentration, minimale inhibierende Konzentration) von Sulfadiazinsilber jeweils allein (A) und in Verbindung mit Hyaluronsäure-Natriumsalz in dem aufgeführten Verhältnis (B). Die Werte sind als µg/ml Sulfadiazinsilber ausgedrückt. Tabelle 1 Stamm GRAM+ Staphylococcus aureus ATCC 6538 GRAM- Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 FUNGUS Candida albicans ATCC 10231
- Im folgenden werden einige Beispiele topischer (äußerlicher) pharmazeutischer Formen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen angegeben. Diese Beispiele haben illustrativen Charakter.
- Hyaluronsäure-Natriumsalz 0,1 - 0,5 Gew.-%
- Hexetidin 0,05 - 0,5 Gew.-%
- Glykolysierte polyoxyethylinierte Glyceride 1 - 5 Gew.-%
- Polyethylenglykolstearat und Stearinsäure 2 - 4 Gew.-%
- Sorbitol 1 - 2 Gew.-%
- Destilliertes Wasser, um aufzufüllen auf 100 Gew.-%
- Die Emulsion hat einen HLB-Wert von 11, einen pH-Wert von 6,5 bis 7. Das Desinfektionsmittel wird in der Lipid-Phase gelöst.
- Hyaluronsäure-Natriumsalz 0,1 - 0,5 Gew.-%
- Hexetidin 0,1 - 0,3 Gew.-%
- Polymerisierter Polyvinylalkohol 1 - 5 Gew.-%
- NAOH-Lösung, um einzustellen auf pH 7 Sorbitol 2 - 4 Gew.-%
- Destilliertes Wasser, um aufzufüllen auf 100 Gew.-%
- Das Desinfektionsmittel liegt in mikrodispergierter Form vor.
- Hyaluronsäure-Natriumsalz 0,1 - 0,5 Gew.-%
- Chlorcresol 0,1 - 1,0 Gew.-%
- Ölsäuredecylester 15 - 20 Gew.-%
- Capryl- und Capronsäureester 5 - 10 Gew.-%
- Ethoxylierte Glyceride von Palmitin- und Laurinsäure 20 - 30 Gew.-%
- Destilliertes Wasser, um aufzufüllen auf 100 Gew.-%
- Die Emulsion hatte einen HLB-Wert von 4. Das Desinfektionsmittel wurde in der Lipidphase gelöst.
- Hyaluronsäure-Natriumsalz 0,1 - 0,5 Gew.-%
- Sulfadiazinsilber 1 - 2 Gew.-%
- Glycerin 1 - 2 Gew.-%
- Sorbitol 1 - 3 Gew.-%
- Polyethylenglykolstearat 8 - 12 Gew.-%
- Ölsäuredecylester 4 - 6 Gew.-%
- Selbstemulgierende Creme 1,5 - 3 Gew.-%
- Destilliertes Wasser, um aufzufüllen auf 100 Gew.-%
- Die Emulsion hat einen HLB-Wert von 12 und einen pH-Wert von 6 bis 7. Das Desinfektionsmittel wurde in der wäßrigen Phase mikrodispergiert.
- Hyaluronsäure-Natriumsalz 0,1 - 0,5 Gew.-%
- Sulfadiazinsilber 1 - 2 Gew.-%
- Glycerin 2 - 7 Gew.-%
- Nicht-denaturiertes Collagen 1 - 4 Gew.-%
- Sorbitol 1 - 2 Gew.-%
- Destilliertes Wasser, um auf zufüllen auf 100 Gew.-%
- Das Hydrogel hat einen pH-Wert von 6 bis 7. Das Desinfektionsmittel liegt in mikrodispergierter Form vor.
Claims (8)
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur äußerlichen
Anwendung, umfassend Hyaluronsäure-Natriumsalz und
desinfizierende Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Cresol-Derivaten, Hexetidin und
Sulfadiazin-Silbersalz.
2. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Cresol-Derivate Chlorxylenol und Dichlorxylenol
sind.
3. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Trägerstoffe und Diluentien
Hydroxypropylmethylcellulose, Sorbitol, Glycerin,
polyoxyethylenierte glykolysierte Glyceride,
Polyethylenglykolstearat, Stearinsäure,
Ölsäuredecylester, Capryl- und Capronsäureester,
ethoxylierte Glyceride der Palmitin- und Laurinsäure,
polymerisierter Polyvinylalkohol, selbstemulgierendes
Wachs und nichtdenaturiertes Collagen umfassen.
4. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen,
Wasserin-Öl-Emulsionen, Hydrogelen, Pasten, Salben, Lotionen
und Sprühpulvern zubereitet werden.
5. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß der Gehalt an Hyaluronsäure-Natriumsalz zwischen 0,1
und 0,5 Gew.-% und der Gehalt an desinfizierender
Substanz zwischen 0,1 und 2,0 Gew.-% ist.
6. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß der pH-Wert zwischen 4 und 7 beträgt.
7. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie, wenn man sie in der Form einer Wasser-in-Öl-
Emulsion zubereitet, einen HLB-Wert von zwischen 1 und 5
haben.
8. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie, wenn man sie in der Form einer Öl-in-Wasser-
Emulsion zubereitet, einen HLB-Wert von zwischen 6 und
21 haben.
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