EP3749095A1 - Antibakterielles und spermizides gleitmittel - Google Patents

Antibakterielles und spermizides gleitmittel

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EP3749095A1
EP3749095A1 EP19702647.9A EP19702647A EP3749095A1 EP 3749095 A1 EP3749095 A1 EP 3749095A1 EP 19702647 A EP19702647 A EP 19702647A EP 3749095 A1 EP3749095 A1 EP 3749095A1
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EP
European Patent Office
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guanidine
composition according
composition
polymeric
biocide
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP19702647.9A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Lukas Mayerhofer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bcsk Biocid GmbH
Original Assignee
Bcsk Biocid GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Bcsk Biocid GmbH filed Critical Bcsk Biocid GmbH
Publication of EP3749095A1 publication Critical patent/EP3749095A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present invention relates to an intimate use with a spermicide in a stable gel formulation.
  • nonionic compounds ostensibly polyethylene glycol (PEG) or polysorbate (Tween). High amounts of such compounds
  • Solubilizer v.a. of PEG are essential, since otherwise the spermicide precipitates and milky pastes arise. PEG and polysorbate are harmful substances as they lower the barrier function of the skin. This is especially true for one
  • Alkylphenoxypolyethoxyethanols in particular nonoxynol-9, are themselves strong surface-active substances (US Pat. No. 6,028,115) and it is therefore detrimental for their effect if microphase separations, such as emulsions, form in a formulation since microheterogeneities are formed in the formulation, which zones differ, inclusive severely weakened, activities, form.
  • WO 2008/031105 A1 describes polymeric guanidine germicides for topical skin treatment of animals.
  • UA 64 406 A (abstract) describes an ointment with Polyhexamethylene guanidine phosphate and various oils for the treatment of ulcerated necrotic gingivostomatitis.
  • polyethoxylated nonionic compounds can be omitted if the formulation of the antimicrobial agent from the group of polymeric guanidines is added in small quantities.
  • the invention therefore relates to a chemical composition containing at least one polymeric guanidine biocide and
  • At least one alkylphenoxypolyethoxyethanol spermicide in aqueous solution, and at least one thickening agent.
  • composition allows the suppression of
  • Gel formulation offers the advantage of a lubricant gel to enable a pain-free and friction-reduced sexual intercourse. As a result, they fail during a
  • composition of the invention the biocidal effect of
  • Disinfectants known. Their preparation is described in WO 01/85676 A1 and in patents AT 408302 B and AT 411060 B. Polymeric guanidine biocides are also called Akacid, or X-Cid, and are described in Kratzer et al. , Antibiotics
  • the polymeric guanine biocide can also be present as a complex, for example with gelatin or a polysaccharide (for example as in WO
  • WO 2008/080184 describes the use of polymeric guanidines for controlling
  • Microorganisms in non-therapeutic applications e.g. by nebulization for room disinfection.
  • Composition thereof is Akacid, poly [2- (2-ethoxy) -ethoxy-ethyl-guanidinium chloride and Akacid plus, a 3: 1 mixture of poly (hexamethyleneguanidinium chloride) and poly [2- (2-ethoxy) ethoxyethyl] guanidinium chloride].
  • polymeric guanidines is used in particular for “polymeric guanidine derivatives based on an alkylenediamine and / or an oxyalkylenediamine” (WO 2009/009815 A1), especially for “biocidal polymeric guanidine derivatives based on
  • Diamines containing alkyl chains or oxyalkylene chains between two amino groups said guanidine derivatives using a product of the polycondensation of a guanidine acid addition salt with diamines containing polyalkylene chains or polyoxyalkylene chains between two amino groups "(EP 1 280 766 B1, claim 1) preferred are a
  • Poly (hexamethyleneguanidinium) salt and / or poly [2- (2-ethoxy) ethoxyethyl] guanidinium salt are preferred polymeric guanidine biocides according to the present invention.
  • Composition is characterized in that a polymeric guanidine biocide is provided which contains an alkylenediamine and the oxyalkylenediamine in the molar ratio between 4: 1 and 1: 4.
  • Oxyalkylenediamines are preferably terminal, wherein the
  • Preparation of the polymeric guanidine biocide as alkylene diamine is provided primarily a compound of the general formula NH 2 (CH 2 ) n NH 2 , in which an integer between 2 and 10, in particular 6, is.
  • a compound of the general formula NH 2 (CH 2 ) n NH 2 in which an integer between 2 and 10, in particular 6, is.
  • Preferred polymeric guanidine biocides may be selected from poly (hexamethylene guanidine; poly [2- (2-ethoxy) ethoxyethyl] guanidine; Polytriethylenglykolguanidin; Polyethylenglykolguanidin; Polyoxypropylenguanidin;
  • the polymeric guanidine biocide is a polyalkylene guanidine, especially a polyoxyalkylene guanidine.
  • Alkylene may be a C1-C8 alkyl, preferably a C2-C6 alkyl such as ethyl, propyl, butyl, methylpropyl, pentyl, branched or unbranched, which is preferred in all uses of the term “alkylene” or "alkyl” herein.
  • polyguanidine can be of the formula (I), (II)
  • R 2 is either an aromatic ring system having at least one aromatic ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N and S, and
  • RI is benzene (preferably para- or meta-digested), pyridine (preferably the two
  • Polymeric guanidines may also contain the formula (IV)
  • X is selected from -NH 2 , aminoguanidino and 1, 3-diaminoguanidino;
  • Y is selected from -H and -R I -NH 2 ; or X and Y together represent a chemical bond to give a cyclic structure;
  • a and b are each 0 or 1
  • R 2 is selected from -H and -NH 2 ,
  • polypeylan guanidines are in WO 2014/113835 Al described.
  • n a plurality, e.g. to achieve the above molar masses of the polymer.
  • n can be 3 to 200.
  • polymeric guanidines of the examples of WO 2014/113835 A1 and WO 2016/015081 A1 are particularly preferred
  • PMAG Polymetaxylidenaminoguanidine
  • polymeric guanidines of WO 2014/113835 A1 and WO 2016/015081 A1 have the advantages that they can be prepared with low residual monomers (such as the otherwise frequently occurring HMDA-hexamethylenediamine) and therefore have low toxicity, which is a particular advantage according to the invention.
  • Particularly preferred is a
  • composition of gelling agent (or another)
  • PMAG (or another polymeric guanidine, in particular the WO
  • the guanidine is a guanidinium salt
  • halide preferably a chloride
  • Phosphate preferably a dihydrogen phosphate
  • the polymeric guanidine of the invention may be
  • Salting partners (counterions), e.g. Halide, phosphate, etc. are described in AT 411060 B.
  • the average molecular weight of the polymeric guanidine biocide is 200 Da to 10,000 Da, preferably 500 Da to 3000 Da.
  • the polymeric guanidine biocide may be provided with at least 3 guanidine residues.
  • the polymers of these sizes can be obtained by nanofiltration through membranes. For nanofiltration, filters with corresponding pore sizes can be used for the permeability of the desired molecular weights.
  • Filtrates to remove larger polymers
  • the residue to remove the smaller polymers
  • polymeric guanidine biocides have improved toxicology.
  • the elimination of short-chain oligomers and monomers, as well as the elimination of the entrained by the synthesis residues of the diamines is a major focus. These could otherwise be from the
  • Vaginal mucosa resulting in undesirable pharmacological effects.
  • the main focus of the formulation is on the local application and trivalent effect without undesirable effects. Accordingly, monomeric starting materials (guanidines) and oligomers or polymers of guanidine biocide having a molecular weight of 250 Da or less, or even 400 Da or smaller, are removed.
  • the content of monomers and short-chain oligomers of guanidine having a molecular weight of 250 Da or smaller, such as HMDA, is preferably less than 0.1% by weight of
  • Composition more preferably below 0.05%
  • composition especially preferably less than 0.01%, less than 0.005%, less than 0.001% or even less than 0.0001% of the composition (all% in% by weight).
  • the composition is free thereof or has been removed as described above, e.g. by nanofiltration.
  • the polymeric guanidine biocide is provided in an amount or concentration sufficient to inhibit the growth of pathogenic bacteria (gam negative and / or gram positive) in the human body
  • Such bacteria which are inhibited according to the invention are e.g. S. aureus, E. coli, P. aeruginosa.
  • the polymeric guanidine may be biocide in a sufficient amount or concentration
  • Such fungi which are inhibited according to the invention are e.g. C. albicans, S.
  • the polymeric guanidine may be biocide in a sufficient amount or concentration
  • composition of the invention may further comprise
  • Nonylphenoxpoly (ethyleneoxy) ethanol (nonoxynol-9).
  • This is particularly preferred for use as a "liquid condom", ie as a liquid, fluid or fluidizable (hence “liquid”) means of contraception in addition to reducing disease transmission.
  • Preferred spermicides which can be used according to the invention are nonoxynol-9, octoxynol-9, dodecaethylene glycol monolaurate, laureth 10S and methoxypolyoxyethylene glycol 550 laurate.
  • spermicide For special use, namely the use of homosexuals, this spermicide is not needed. Instead, a local anesthetic, such as lidocaine, is used for a premature climax during intercourse,
  • Local anesthetics may preferably be benzocaine, dibucaine,
  • Diphenylhydramine hydrochloride and the like are not limited thereto.
  • Alkylphenoxypolyethoxyethanol spermicides such as nonoxynol-9 are known and e.g. described in US 5,512,289. As mentioned in the introduction, the combination of a
  • Alkylphenoxypolyethoxyethanol spermicides with an aqueous polymeric gel matrix are solution problems, US 5,512,289 proposing to use surface-active substances such as polysorbate or high PEG amounts. According to the invention can on this
  • composition suitable for sexual intercourse Both substances (the polymeric guanidine biocide and the Alkylphenoxypolyethoxyethanol) according to the invention are present in solutions or are soluble, completely without
  • composition according to the invention is in particular a lubricant or lubricant for sexual intercourse.
  • Viscosity which is achieved by a thickener.
  • the viscosity may be 1 Pas or more, more preferably 1 Pas to 900 Pas, especially preferably 7 Pas to 500 Pas,
  • the viscosity is determined at 36 ° C and atmospheric pressure (lbar).
  • the thickener is a gelling agent. It can e.g. be selected from hydroxyalkylcellulose, cellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose,
  • the thickening agent in suppositories may be a suppository carrier material, preferably
  • Hard fat (Adeps neutralis), a glycerol gelatin mixture or soluble PEG, e.g. PEG 400/4000, wherein PEG is less preferred or is not in the composition according to the invention due to the effect on membranes and the increase of their permeability.
  • the thickener may also have film-forming properties. Associated or independent of the thickener, the composition may also preferably include one or more film-forming polymers, gums, chitosans, or the like
  • celluloses e.g. derived from water-soluble celluloses.
  • such are derived from cellulose
  • hydroxyalkylcellulose polymers More preferably, the hydroxyalkyl cellulose polymer is selected from the following
  • hydroxyalkyl cellulose polymer is hydroxypropyl cellulose.
  • Alkyl may be defined as above for the polymer (C1-C8 alkylene, incl. Preferred
  • the composition preferably contains from 0.05% to 1% by weight of polymeric guanidine biocide, more preferably from 0.1% to 2%, even more preferably from 0.4% to 3% (all wt%).
  • the composition preferably contains 0.05% to 8% (wt.%) Alkylphenoxypolyethoxyethanol spermicid, especially preferred 0.1% to 6%, especially preferred 0.3% to 2% (all wt%).
  • the composition preferably contains 1% to 95% (wt.%) Thickener.
  • the composition preferably contains 1% to 30%
  • Thickener which may be a gelling agent.
  • the range is 1.5% to 20%, more preferably 2% to 6% (all wt%).
  • all wt% is the amount
  • Thickening agent preferably 50% to 95%, in particular
  • composition may be provided in a single-dose form, e.g. in an amount of 1ml to 10ml,
  • a single-use dosage form is e.g. a disposable pipette.
  • a disposable pipette can be a
  • composition may further contain a humectant, e.g. Propylene glycol or glycerin.
  • a humectant e.g. Propylene glycol or glycerin.
  • Humectant can be provided in a concentration of 1% to 30%, preferably 3% to 18% (all wt .-%),
  • the composition is a homogeneous one
  • Composition (no different phases) which can be administered vaginally as such.
  • it does not require solid supports, such as a sponge, and is used without such a solid support which remains solid in use (as opposed to the suppository).
  • composition may further include acidulants such as Acidum citricum or with additional antioxidant activity, such as
  • the composition has a pH in the range of 4.5 to 8. More preferably, from 5 to 7.
  • the pH can be adjusted by conventional acids and bases and is
  • an acid or base should be a weak acid or base.
  • Preferred pasture are acids
  • PEG Polyethylene glycol
  • Tween polysorbate
  • small or insignificant amounts of these undesirable substances may be present, e.g. a maximum of 1% or a maximum of 0.5% (all wt .-%).
  • oxidizing substances such as povidone iodine, these are either completely avoided or are present only in small amounts, e.g. maximum 0.5% or maximum 0.1% (all wt .-%).
  • surfactants such as benzalkonium chloride are undesirable substances because they can increase the permeability of the vaginal mucosa to pathogens. These substances are preferably at most 1%, especially
  • the active compounds of the invention such as the polymeric guanidine biocide or the spermicide or the local anesthetic are not counted among the undesirable substances.
  • composition may also include pharmaceutical carriers, binders, preferably polymeric binders and / or
  • carrier refers to a diluent, e.g. Water, saline, binding agent or medium with which the composition can be administered.
  • a diluent e.g. Water, saline, binding agent or medium with which the composition can be administered.
  • microcrystalline cellulose microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone (polyvidone or povidone), gum tragacanth, gelatin, starch, lactose or
  • Lactose monohydrate Lactose monohydrate, alginic acid, corn starch and the like
  • a lubricant or surfactant such as magnesium stearate or sodium lauryl sulfate
  • a flow control agent such as colloidal silica
  • Invention contains the following:
  • polymeric guanidine biocide 0.05% to 10%
  • Humectants 5% to 15%, Alkylphenoxypolyethoxyethanol spermicide: 0, 05% to 10%, thickener: 1% to 10%, all% in% by weight.
  • composition may further contain:
  • Acidum Ascorbicum and / or Acidum Citricum 0% to 3%
  • Citric acid 0% to 4%
  • composition may also contain other buffer components
  • the present invention further relates to a use of the composition according to the invention according to any embodiment for vaginal antibacterial, antifungal and / or antiviral disinfection. Likewise, the invention relates to the use thereof as a lubricant during a
  • Nonoxinol is optional (e.g., as a pure lubricant without
  • the invention also relates to the use of a chemical composition containing
  • At least one polymeric guanidine biocide in aqueous solution at least one polymeric guanidine biocide in aqueous solution, and at least one vaginal thickener
  • composition containing at least one polymeric guanidine biocide in aqueous solution, and at least one thickening agent in the sex organs involved in sexual intercourse,
  • composition or any of its ingredients or application as defined above and below.
  • the invention further relates to a method for
  • a mechanical protection, such as a sponge or a barrier, by solid objects in the vagina are not required and can be omitted in the application according to the invention.
  • composition of the invention is preferably a lubricating gel in the sense of a viscous liquid, wherein the
  • a lubricant has the advantage of a pain-free and reduced-friction sexual intercourse. The occurring in women especially in the postmenopause
  • Dryness of the vaginal mucosa is counteracted by the gel character of the formulation, which causes no pain in the sexual act or reduces its risk.
  • a local anesthetic may be used as described above to counteract premature ejaculation of the male.
  • composition according to the invention can be used both for
  • composition of the invention may be employed or provided for use to reduce transmission of pathogens.
  • pathogens may be bacteria, fungi or viruses.
  • Bacteria, their transmission may be bacteria, fungi or viruses.
  • inhibited according to the invention are e.g. S. aureus, E. coli, P. aeruginosa.
  • Fungi whose transmission is inhibited according to the invention are e.g. C. albicans, S. cerevisiae.
  • the polymeric guanidine shows strong virucidal activity.
  • the literature describes the antiviral activity against classical viruses which are transmitted through sexual intercourse and against which it is to be protected, partly by testing with the structurally similar polymeric guanidine derivative polyhexamethylene biguanide (PHMB), see Romanowski et al. (JAMA Ophthalmol. 2013 Apr; 131 (4): 495-8), Gentile et al. (BMC Clinical Pathology 201212: 17), Valluri et al. (Cornea, 1997; 16 (5): 556-559), Passic et al. (Biomed
  • Composition can be through the active ingredients and through the
  • Gel / Acid / Polymer Blend reduce or prevent the transmission of virus from the virus carriers to the contact person's cells.
  • Viruses whose transmission is reduced or prevented are, for example, HPV (human papillomavirus), HSV
  • HIV human immunodeficiency virus
  • the invention can be a targeted prevention of
  • the formulations are based on biocidal active substances of the group of polyguanidines (Akacid, described in Kratzer et al., Antibiotika Monitor 1/2/2006, Buxbaum et al., Journal of
  • polymeric guianidine compounds have an excellent antimicrobial profile and are also capable of stable
  • Hexamethylenediamine and guanidine hydrochloride were prepared in a 1-step synthesis procedure and subsequently freed of low molecular weight and high molecular weight monomers by filtration through three NF membranes, resulting in a monomeric purified Akacid Plus fraction with better pharmacological properties.
  • the average molecular weight of this Akacid Plus (or "X-Cid") is about 1000 daltons
  • composition (mainly 500 to 3000 daltons).
  • the composition was provided as an aqueous solution for further formulation.
  • Active ingredient amounts are given in g or%. All% values are by weight unless otherwise stated.
  • the formulation of the "Liquid Condom Female” consists of a hydroxyethyl cellulose-containing gel
  • Hydroxyethylcellulose is swollen with Aqua Purificata for 5 minutes until a thin liquid gel has formed.
  • the two active ingredients Akacid Plus 1000 in a concentration of 0.2-1%) and the spermicides active ingredient 9-nonoxinol (in a concentration of 5%) or other agents that promote contraception such as lactic acid,
  • Citric acid, quinine, pomegranate seed extract, honey or crushed acacia sprouts are incorporated into the final gel base.
  • the gel is administered via 1.8 ml disposable plastic pipettes, the head of which is to be unscrewed before use.
  • the total amount is at least 1-3 minutes before To inject sexual intercourse intravaginally.
  • the distribution of the gel is conditioned by the sexual act itself.
  • Hydroxyethylcellulose-containing gel The hydroxyethylcellulose is swollen with Aqua Purificata for 5 minutes until a viscous gel is produced by rubbing.
  • the two active ingredients Akacid Plus 1000 (for example, in a concentration of 0.2%) and the
  • ointment base Incorporated ointment base.
  • the local anesthetic is included for desensitization to counteract premature ejaculation.
  • the pH is neutral to slightly basic.
  • the formulation has no contraceptive effect and serves primarily against the infection of the man by an otherwise unprotected intercourse.
  • the weighed Akacid Plus 1000 amount will be in the
  • Nonoxinol-9 incorporated and after cooling to about 40 45 C ° poured into suppository molds 2g and allowed to cool until solidification.
  • Example 5 Comparison of the antibacterial effect of the "liquid condom” compared to pure acacid
  • Composition 1 "liquid condom” according to example 2 ("liquid condom female”); with nonoxinol-9
  • Composition 2 "liquid condom” according to example 2 ("liquid condom female”) without nonoxinol-9 (instead of water)
  • Composition 3 Akacid Plus, balance: water-tested pathogens:
  • test compositions 50m ⁇ of the test compositions were added to the wells with the test compositions having different X-cid concentrations starting from 0.6%, 1: 1 dilutions each with the remaining compositional components, ie 0.6%, 0.3%, 0, 15%, 0.075%, 0.0375%, 0.0188%, 0.00938%, 0.00469%, 0.00234%, 0.00117% (rounded, all% in wt%).
  • Pathogen samples were thawed and diluted in the respective medium. 50m1 of the challenge sample was then added to all wells (except negative control). The incubation was carried out overnight at 35.degree. The next day, the plates were visually evaluated and measured with the SpectraMax 190 Reader.
  • MRSA had an activity of "liquid condoms" in all concentrations, and some outliers are due to the fact that possibly unequal amounts of substance are transported with the pipette, which may be possible because the substance itself was very viscous and therefore sometimes difficult to pipette exact quantities.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine chemische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein polymeres Guanidin Biozid und mindestens ein Alkylphenoxypolyethoxyethanol Spermizid, in wässriger Lösung, und mindestens ein Verdickungsmittel, welche als biozides und spermizides Mittel zur Anwendung während eines Geschlechtsaktes geeignet ist.

Description

Antibakterielles und spermizides Gleitmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Intimanwendung mit einem Spermizid in einer stabilen Gelformulierung.
Intimformulierungen mit einem Spermizid sind in der
Literatur beschrieben. So beschreibt etwa die US 5,512,289 eine Formulierung mit einem Alkylphenoxypolyethoxyethanol Spermizid, wie z.B. das übliche Spermizid Nonoxynol-9, und einem
Lösungsvermittler aus der Gruppe der polyethoxylierten
nichtionischen Verbindungen, vordergründig Polyethylenglykol (PEG) oder Poylsorbat (Tween) . Hohe Mengen derartiger
Lösungsvermittler v.a. von PEG, sind essentiell, da ansonsten das Spermizid ausfällt und milchige Pasten entstehen. PEG und Poylsorbat sind bedenkliche Stoffe, da sie die Barrierefunktion der Haut senken. Dies ist insbesondere bei einer
Intimformulierung, die zudem das Infektionsrisiko senken soll, ungeeignet .
Alkylphenoxypolyethoxyethanole, insbesondere Nonoxynol-9, sind selbst starke oberflächenaktive Substanzen (US 6,028,115) und es ist daher für ihre Wirkung abträglich, wenn sich in einer Formulierung Mikrophasentrennungen, wie Emulsionen, bilden, da hierbei Mikroheterogenitäten in der Formulierung entstehen, welche Zonen unterschiedliche, inklusive stark abgeschwächte, Aktivitäten, bilden.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindungen alternative Formulierungen mit einem Alkylphenoxypolyethoxyethanol Spermizid bereitzustellen, die auf die Zugabe von polymeren Verbindungen wie PEG oder Polysorbat verzichten können. Eine weitere Aufgabe liegt in der Bereitstellung eines bioziden Wirkstoffes in einem Gleitmittel um die Gefahr der Ansteckung mit einer
Geschlechtskrankheit zu reduzieren.
Beide Aufgaben wurden erfindungsgemäß mit der Verwendung von polymeren Guanidinen als biozide Substanzen erzielt, welche zudem überraschenderweise stabile verdickte Lösungen in
Gleitgelen ermöglichen. Stabil bedeutet hierin, dass eine
Phasentrennung, wie in den Vergleichsbeispielen der US 5,512,289 beobachtet, vermieden wird.
WO 2008/031105 Al beschreibt polymere Guanidin Germizide zur topischen Hautbehandlung von Tieren.
UA 64 406 A (Zusammenfassung) beschreibt eine Salbe mit Polyhexamethylenguanidinphosphat und diversen Ölen zur Behandlung ulzerierter nekrotischer Gingivostomatitis.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass auf PEG, Polysorbat oder andere Lösungsvermittler der Gruppe der
polyethoxylierten nichtionischen Verbindungen verzichtet werden kann, wenn der Formulierung der antimikrobielle Wirkstoff aus der Gruppe der polymeren Guanidine in geringen Mengen beigefügt wird .
Die Erfindung betrifft daher eine chemische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein polymeres Guanidin Biozid und
mindestens ein Alkylphenoxypolyethoxyethanol Spermizid, in wässriger Lösung, und mindestens ein Verdickungsmittel.
Die Zusammensetzung ermöglicht die Unterbindung der
Übertragung von Geschlechtserkrankungen während eines Sexualakts und der gleichzeitigen Empfängnisverhütung ohne die Verwendung eines mechanischen Schutzes. Die Verwendung einer
Gelformulierung bietet den Vorteil eines Gleitgels um einen schmerzfreien und reibungsreduzierten Geschlechtsverkehr zu ermöglichen. Dadurch unterbleiben die während eines
Geschlechtsakts ohne Gleitmittel auftretenden Mikroläsionen, die ein zusätzliches Infektionsrisiko darstellen. Hierbei hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass durch die
erfindungsgemäße Zusammensetzung die biozide Wirkung des
polymeren Guanidin Biozids verstärkt.
„Unterbindung" oder auch „Verhinderung" sollen nicht als absolute Effekte verstanden werden, i.e. als eine Verhinderung mit 100%iger Erfolgswahrscheinlichkeit, sondern als eine
Reduzierung der Gefahr oder Wahrscheinlichkeit einer Übertragung von Geschlechtskrankheiten und/oder einer Empfängnis.
Polymere Guanidin Biozide sind im Fachgebiet der
Desinfektionsmittel bekannt. Ihre Herstellung ist in der WO 01/85676 Al und in den Patenten AT 408302 B und AT 411060 B beschrieben. Polymere Guanidin Biozide werden auch Akacid, oder X-Cid, bezeichnet und sind in Kratzer et al . , Antibiotika
Monitor 1/2/2006; Buxbaum et al . , Journal of Antimicrobial
Chemotherapy (2006) 58, 193-197; US 2,325,586; GB 1095902 A; WO 1999/054291 Al; WO 01/85676 Al; WO 2002/030877 Al; WO
2006/047800 Al; WO 2008/080184 A2 ; WO 2009/092123 A2 ; EP 2520605 Al; WO 2013/064161 Al; WO 2014/113835 Al; WO 2016/015081 Al beschrieben (alle durch Bezugnahme hierin aufgenommen) . Das polymere Guanin Biozid kann auch als Komplex, z.B. mit Gelatine oder einem Polysaccharid, vorliegen (z.B. wie in der WO
2010/106007 Al beschrieben) . Die WO 2008/080184 beschreibt die Verwendung von polymeren Guanidinen zur Bekämpfung von
Mikroorganismen bei nichttherapeutischen Anwendungen, z.B. durch Vernebelung zur Raumdesinfektion. Eine darin genannte
Zusammensetzung hierzu ist Akacid, Poly- [2- (2-ethoxy) -ethoxy- ethyl-guanidinium-chlorid und Akacid plus, eine 3:1-Mischung aus Poly (hexamethylenguanidiniumchlorid) und Poly [2- (2- ethoxy) ethoxyethyl) -guanidiniumchlorid] .
Hierin wird der Begriff „polymere Guanidine" insbesondere für „polymere Guanidinderivate auf Basis eines Alkylendiamins und/oder eines Oxyalkylendiamins" (WO 2009/009815 Al), speziell für „biozide polymere Guanidinderivate auf der Basis von
Diaminen, welche Alkylketten oder Oxyalkylenketten zwischen zwei Aminogruppen enthalten, wobei die Guanidinderivate ein Produkt der Polykondensation eines Guanidin-Säureadditionssalzes mit Diaminen, welche Polyalkylenketten oder Polyoxyalkylenketten zwischen zwei Aminogruppen enthalten, darstellen" (EP 1 280 766 Bl, Anspruch 1), verwendet. Besonders bevorzugt sind ein
Poly (hexamethylenguanidinium) Salz und/oder Poly[2-(2- ethoxy) ethoxyethyl ) -guanidinium Salz. Akacid und Akacid Plus sind bevorzugte polymere Guanidin Biozide gemäß der vorliegenden Erfindung .
Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, dass ein polymeres Guanidin Biozid vorgesehen ist, welches ein Alkylendiamin und das Oxyalkylendiamin im Molverhältnis zwischen 4:1 und 1:4 enthält. Die Aminogruppen des Alkylendiamins und/oder des
Oxyalkylendiamins sind bevorzugt endständig, wobei zur
Herstellung des polymeren Guanidin Biozid als Alkylendiamin in erster Linie eine Verbindung der allgemeinen Formel NH2 (CH2) nNH2 vorgesehen ist, in welcher eine ganze Zahl zwischen 2 und 10, insbesondere 6, ist. Zur Herstellung des polymeren Guanidin Biozids kann als Oxyalkylendiamin eine Verbindung der
allgemeinen Formel NH2 [ (CH2) 20) ] m (CH2) 2NH2 vorgesehen werden, in welcher eine ganze Zahl zwischen 2 und 5, insbesondere 2, ist.
Bevorzugte polymere Guanidin Biozide können ausgewählt sein aus Poly (hexamethylenguanidin; Poly [2- (2-ethoxy) - ethoxyethyl) guanidin; Polytriethylenglykolguanidin; Polyethylenglykolguanidin; Polyoxypropylenguanidin;
Polyoxyethylenguanidin .
Insbesondere bevorzugt ist das polymere Guanidin Biozid ein Polyalkylenguanidin, insbesondere ein Polyoxyalkylenguanidin . „Alkylen" kann ein C1-C8 Alkyl, bevorzugst ein C2-C6 Alkyl wie Ethyl, Propyl, Butyl, Methylpropyl, Pentyl sein, verzweigt oder unverzweigt. Dies ist in allen Verwendungen des Begriffs „Alkylen" oder „Alkyl" hierin bevorzugt.
Weitere bevorzugte polymeren Guanidine, die sich
ausgezeichnet für die vorliegende Erfindung eignen, sind in WO 2014/113835 Al und WO 2016/015081 Al beschrieben (beide hierin durch Bezugnahme aufgenommen) . Derartige polymere Guanidine (auch „Polyguanidin" bezeichnet) können der Formel (I), (II)
oder (III) entsprechen
(I)
(III) worin R2 entweder für ein aromatisches Ringsystem mit zumindest einem aromatischen Ring, das gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus 0, N und S enthält und das
gegebenenfalls mit einer oder zwei Vinylgruppen substituiert ist, oder für Ethylen steht, oder das eine durch Ringschluss unter Eliminierung eines Guanidins erhaltene zyklische Struktur aufweist. Beispiele für RI sind Benzene (vorzugsweise para- oder meta-stellig eingebunden) , Pyridin (vorzugsweise and den beiden
C-Atomen benachbart zum N eingebunden) , Divenylbenzol , Biphenyl (vorzugsweise jeweils beide Benzene para-stellig eingebunden), 1, 3-Bis ( (E) -2-vinyl) benzol, Furan, Pyrrol, Thiophen, Fluoren, Ethylen (vorzugsweise cis-stellig eingebunden) . Derartige polymere Guanidine sind in WO 2016/015081 Al beschrieben.
Polymere Guanidine können auch die Formel (IV) enthalten
(IV)
worin
X aus -NH2, Aminoguanidino und 1 , 3-Diaminoguanidino ausgewählt ist ;
Y aus -H und -RI-NH2 ausgewählt ist; oder X und Y zusammen für eine chemische Bindung stehen, um eine zyklische Struktur zu ergeben;
Ri aus zweiwertigen organischen Resten mit 2 bis 20
Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, in denen gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch 0 oder N ersetzt sind;
a und b jeweils 0 oder 1 sind,
wobei a+b ungleich 2 ist, wenn keine 1 , 3-Diaminoguanidin- Einheiten enthalten sind;
R2 aus -H und -NH2 ausgewählt ist,
wobei R2 -NH2 ist, wenn a+b=0 ist,
R2 -H oder -NH2 ist, wenn a+b=l ist und
R2 -H ist, wenn a+b=2 ist; und n größer gleich 2 ist;
oder ein Salz davon. Derartige poylmere Guanidine sind in WO 2014/113835 Al beschrieben.
In den Formeln (I) bis (IV) n entspricht einer Vielzahl, z.B. um die oben genannten Molmassen des Polymers zu erreichen. Beispielsweise kann n 3 bis 200 betragen.
Besonders bevorzugt werden die polymeren Guanidine der Beispiele der WO 2014/113835 Al und der WO 2016/015081 Al
(Beispiele beider Veröffentlichungen durch Bezugnahme hierin aufgenommen) . Speziell bevorzugt ist das polymere Guanidin
Polymetaxylidenaminoguanidin (PMAG) in allen Aspekten der vorliegenden Erfindung.
Die polymeren Guanidine der WO 2014/113835 Al und der WO 2016/015081 Al, insbesondere PMAG, haben die Vorteile, dass sie mit geringen Restmonomeren (wie das sonst häufig vorkommende HMDA - Hexamethylendiamin) hergestellt werden können und daher eine geringe Toxizität aufweisen, was erfindungsgemäß ein besonderer Vorteil ist. Besonders bevorzugt ist eine
Zusammensetzung aus Gelbildner (oder ein anderes
Verdickungsmittel) , Nonoxinol (oder einem anderen Spermizid) ,
PMAG (oder ein anderes polymere Guanidin, insb. der WO
2014/113835 Al oder der WO 2016/015081 Al) und optional Lidocain (oder ein anderes Lokalanästhetikum) .
Vorzugsweise ist das Guanidin ein Guanidinium Salz,
vorzugsweise ausgewählt aus einem Halogenid, vorzugsweise einem Chlorid; Phosphat, vorzugsweise einem Dihydrogenphosphat ;
Karbonat; Nitrat; Sorbat; Acetat, vorzugsweise Hydroacetat;
Gluconat; Zitrat; Silikat; etc. Dies betrifft auch die polymeren Guanidine. Das erfindungsgemäße polymere Guanidin kann ein
Polyguanidinsalz sein. Diese Verbindungen mit
Salzbildungspartnern (Gegenionen), wie z.B. Halogenid, Phosphat, etc., sind in AT 411060 B beschrieben.
Vorzugsweise ist das mittlere Molekulargewicht des polymeren Guanidin Biozids 200 Da bis 10000 Da, vorzugsweise 500 Da bis 3000 Da. Z.B. kann das polymere Guanidin Biozid mit mindestens 3 Guanidinresten vorgesehen sein. Die Polymere mit diesen Größen können durch Nanofiltration durch Membranen erhalten werden. Zur Nanofiltration können Filter mit entsprechenden Porengrößen zur Durchlässigkeit der gewünschten Molmassen verwendet werden.
Filtrate (zur Entfernung größerer Polymere) oder der Rückstand (zur Entfernung der kleineren Polymere) können weiter verwendet werden um das gewünschte Polymer zu erhalten. Die gewünschten vorzugsweisen polymere Guanidin Biozide haben eine verbesserte Toxikologie. Insbesondere der Eliminationen von kurzkettigen Oligomeren und Monomeren, sowie der Elimination von den durch die Synthese eingeschleppten Rückständen der Diamine kommt dabei ein Hauptaugenmerk zu. Diese könnten sonst von der
Vaginalschleimhaut resorbiert werden, was zu unerwünschten pharmakologischen Wirkungen führen würde. Das Hauptaugenmerk der Formulierung liegt dabei auf der Lokalanwendung und trivalenten Wirkung ohne unerwünschten Erscheinungen. Dementsprechend werden monomere Ausgangsstoffe (Guanidine) und Oligo- oder Polymere des Guanidin Biozids mit einem Molekulargewicht von 250 Da oder kleiner, oder auch von 400 Da oder kleiner, entfernt.
Der Anteil an Monomeren und kurzkettigen Oligomeren des Guanidins mit einem Molekulargewicht von 250 Da oder kleiner, wie HMDA, ist vorzugsweise unter 0,1 Gewichts-% der
Zusammensetzung, insbesondere bevorzugt unter 0,05%,
insbesondere bevorzugt unter 0,01%, unter 0,005%, unter 0,001% oder auch unter 0,0001% der Zusammensetzung (alle % in Gewichts- %) . Insbesondere bevorzugt ist die Zusammensetzung frei davon bzw. wurden diese wie oben beschrieben entfernt, z.B. durch Nanofiltration.
Das polymere Guanidin Biozid wird in einer ausreichenden Menge oder Konzentration vorgesehen um das Wachstum pathogener Bakterien (gam negative und/oder gram positive), die beim
Geschlechtsverkehr auftreten, zu hemmen. Derartige Bakterien die erfindungsgemäß gehemmt werden sind z.B. S. aureus, E. Coli, P. aeruginosa .
Alternativ oder in Kombination kann das polymere Guanidin Biozid in einer ausreichenden Menge oder Konzentration
vorgesehen werden, um das Wachstum pathogener Pilze, die beim Geschlechtsverkehr auftreten, zu hemmen. Derartige Pilze die erfindungsgemäß gehemmt werden sind z.B. C. albicans, S.
cerevisiae .
Alternativ oder in Kombination kann das polymere Guanidin Biozid in einer ausreichenden Menge oder Konzentration
vorgesehen werden, um die Übertragung und Infektion des
empfangenden Übertragungspartners durch Viren, die beim
Geschlechtsverkehr auftreten, zu hemmen. Die biozide Wirkung des polymeren Guanidin Biozids richtet sich gegen diese Pathogene, vordergründig die Bakterien. Der Wirt bzw. der Geschlechtsverkehrspartner (insbesondere Menschen) soll möglichst durch das polymere Guanidin Biozid unbeeinträchtigt sein. Menschen sind die bevorzugten zu behandelnden Anwender der erfindungsgemäßen Zusammensetzung .
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weiters ein
Alkylphenoxypolyethoxyethanol Spermizid, wie
Nonylphenoxpoly (ethylenoxy) -ethanol (Nonoxynol- 9 ) , enthalten. Dies ist insbesondere für die Anwendung als „liquid condom", also als flüssiges, fluides oder bei Anwendung fluidisierbares (daher „liquid") Mittel zur Empfängnisverhütung zusätzlich zur Verminderung von Krankheitsübertragungen bevorzugt. Bevorzugte Spermizide die erfindungsgemäß eingesetzt werden können sind Nonoxynol-9, Octoxynol-9, Dodecaethylenglycolmonolaurat, Laureth 10S und Methoxypolyoxyethylenglycol 550 Laurat.
Bei besonderer Anwendung, nämlich bei der Anwendung von Homosexuellen, wird dieses Spermizid nicht benötigt. Stattdessen wird hierbei ein Lokalanästhetikum, wie Lidocain, verwendet um einen vorzeitigen Höhepunkt beim Geschlechtsverkehr,
insbesondere beim Mann, zu verzögern. Ein derartiges
Lokalanästhetikum kann auch bei einem heterosexuellen
Geschlechtsverkehr verwendet werden, ist hier aber weniger bevorzugt aufgrund der Wirkung auf die Frau und es kann hier auch auf das Lokalanästhetikum verzichtet werden. Weiter
Lokalanästhetika können vorzugsweise Benzocain, Dibucain,
Benzylalkohol, Campher, Resorcin, Menthol und
Diphenylhydraminhydrochlorid und dergleichen einschließen, sind aber nicht darauf beschränkt.
Alkylphenoxypolyethoxyethanol Spermizide wie Nonoxynol-9 sind bekannt und z.B. in der US 5,512,289 beschrieben. Wie einleitend erwähnt stellt die Kombination eines
Alkylphenoxypolyethoxyethanol Spermizids mit einer wässrigen polymeren Gelmatrix Lösungsprobleme dar, wobei die US 5,512,289 vorschlug oberflächenaktive Substanzen, wie Polysorbat oder hohe PEG Mengen, einzusetzen. Erfindungsgemäß kann auf diese
verzichtet werden, da überraschenderweise festgestellt wurde, dass das Alkylphenoxypolyethoxyethanol und das polymere Guanidin Biozid gegenseitige lösungsvermittelnde Rollen ausüben und aufgrund dieser synergistischen Wirkung besonders für eine
Zusammensetzung für den Geschlechtsverkehr geeignet sind. Beide Substanzen (das polymere Guanidin Biozid und der Alkylphenoxypolyethoxyethanol ) liegen erfindungsgemäß in Lösungen vor oder sind lösbar, und zwar vollständig ohne
Phasentrennung oder Bildung einer trüben Emulsion aufgrund dieser chemischen Wechselwirkung.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist insbesondere ein Gleitgel oder Gleitmittel für den Geschlechtsverkehr.
Diese Gleitgele oder Gleitmittel haben eine erhöhte
Viskosität, die durch ein Verdickungsmittel erreicht wird. Die Viskosität kann 1 Pas oder mehr betragen, insbesondere bevorzugt 1 Pas bis 900 Pas, speziell bevorzugt 7 Pas bis 500 Pas,
insbesondere bevorzugt 35 Pas bis 150 Pas. Die Viskosität wird bei 36°C und Atmosphärendruck (lbar) bestimmt.
Vorzugsweise ist das Verdickungsmittel ein Gelbildner. Es kann z.B. ausgewählt sein aus Hydroxyalkylcellulose, Cellulose, Hydroxyethylcellulose, HydroxypropylCellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose . Das Verdickungsmittel bei Zäpfchen kann ein Suppositorium-Trägermaterial sein, vorzugsweise
ausgewählt wäre Hartfett (Adeps Neutralis) , einer Glycerol- Gelatine-Mischung oder löslichem PEG, z.B. PEG 400/4000, wobei PEG weniger bevorzugt ist bzw. es nicht in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist aufgrund der Wirkung auf Membranen und die Erhöhung ihrer Permeabilität.
Das Verdickungsmittel kann auch filmbildende Eigenschaften haben. Damit verbunden oder unabhängig vom Verdickungsmittel kann die Zusammensetzung vorzugsweise auch einen oder mehrere filmbildende Polymere, Gummi, Chitosane oder dergleichen
enthalten, die z.B. von wasserlöslichen Cellulosen abgeleitet sind. Vorzugsweise sind solche von Cellulose abgeleiteten
Polymere Hydroxyalkylcellulosepolymere . Bevorzugter ist das Hydroxyalkylcellulose-Polymer ausgewählt aus der folgenden
Gruppe: Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen. Am meisten bevorzugt ist das Hydroxyalkylcellulose- Polymer Hydroxypropylcellulose. Alkyl kann wie oben zum Polymer definiert sein (C1-C8 Alykl, inkl . bevorzugte
Ausführungsformen) .
Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise 0,05% bis 1% gew.-% polymeres Guanidin Biozid, insbesondere bevorzugt 0,1% bis 2%, speziell bevorzugt 0,4% bis 3% (alle gew.-%).
Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise 0,05% bis 8 % (gew.%) Alkylphenoxypolyethoxyethanol Spermizid, insbesondere bevorzugt 0,1% bis 6%, speziell bevorzugt 0,3% bis 2% (alle gew . -% ) .
Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise 1% bis 95 % (gew.- %) Verdickungsmittel. Im Fall von (viskosen) Flüssigkeiten und Gelen enthält die Zusammensetzung vorzugsweise 1% bis 30%
Verdickungsmittel, welche ein Gelbildner sein kann. Vorzugsweise ist der Bereich 1,5% bis 20%, insbesondere bevorzugt 2% bis 6% (alle gew.-%) . Im Fall von Suppositorien ist die Menge
Verdickungsmittel vorzugsweise 50% bis 95%, insbesondere
bevorzugt 80% bis 93%.
Die Zusammensetzung kann in einer Einmaldarreichungsform vorgesehen werden, z.B. in einer Menge von 1ml bis 10ml,
vorzugsweise 2ml bis 5ml. Eine Einmaldarreichungsform ist z.B. eine Einmalpipette. Eine Einmalpipette kann eine
Kunststoffpipette sein, deren Kopf vor der Anwendung abzudrehen ist .
Die Zusammensetzung kann weiters ein Feuchthaltemittel enthalten, z.B. Propylenglycol oder Glycerin. Ein
Feuchthaltemittel kann in einer Konzentration von 1% bis 30%, vorzugsweise 3% bis 18% (alle gew.-%) vorgesehen werden,
insbesondere in einer flüssigen oder Gelzusammensetzung.
Vorzugsweise ist die Zusammensetzung eine homogene
Zusammensetzung (keine unterschiedlichen Phasen) die als solches vaginal verabreicht werden kann. Sie benötigt insbesondere keine festen Träger wie einen Schwamm und wird ohne solchen festen Träger, der auch in der Anwendung fest bleibt (im Gegensatz zum Suppositorium) , eingesetzt.
Die Zusammensetzung kann weiters Säuerungsmittel wie Acidum citricum oder mit zusätzlicher antioxidativer Wirkung, wie
Acidum Ascorbicum enthalten.
Vorzugsweise hat die Zusammensetzung einen pH im Bereich von 4,5 bis 8. Insbesondere bevorzugt von 5 bis 7. Der pH kann durch herkömmliche Säuren und Basen eingestellt werden und ist
vorzugsweise gepuffert, d.h. eine Säure oder Base sollte eine schwache Säure oder Base sein. Vorzugsweide sind Säuren
ausgewählt aus Kohlensäure, Zitronensäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Apfelsäure, Salzsäure, HEPES, etc..
Vorzugsweise werden nur die hiergenannten Substanzen verwendet und insbesondere keine (anderen) Substanzen, welche die Ephithelschicht Passage erhöhen, wie PEG oder Polysorbat. Lösungsvermittler aus der Gruppe der polyethoxylierten
nichtionischen Verbindungen (dazu zählen ebenfalls
Polyethylenglykol (PEG) oder Polysorbat (Tween) ) werden
ebenfalls vorzugsweise vermieden. Um nicht einfach die
geschützte Erfindung gemäß dieser Ausführungsformen zu umgehen, können allerdings geringe oder unbedeutende Mengen dieser unerwünschten Substanzen vorhanden sein, z.B. maximal 1% oder maximal 0,5% (alle gew.-%).
Weitere unerwünschte Substanzen sind oxidierenden Substanzen wie Povidon-Iod, diese werden entweder komplett vermieden oder sind nur in geringen Mengen vorhanden, z.B. maximal 0,5% oder maximal 0,1% (alle gew.-%).
Ebenso zählen oberflächenaktive Substanz wie Benzalkonium Chlorid zu unerwünschten Substanzen, da sie die Durchlässigkeit der vaginalen Schleimhaut für Krankheitserreger erhöhen können. Diese Substanzen sind bevorzugt zu maximal 1%, speziell
bevorzugt maximal 0,1% vorhanden (alle gew.-%) . Nur um
klarzustellen, die erfindungsgemäßen Wirkstoffe wie das polymere Guanidin Biozid oder das Spermizid oder das Lokalanästhetikum werden nicht zu den unerwünschten Stoffen gezählt.
Die Zusammensetzung kann auch pharmazeutische Trägerstoffe, Bindemittel, vorzugsweise polymere Bindemittel und/oder
Zusatzstoffe enthalten. Der Begriff "Trägerstoff" bezieht sich auf ein Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Saline, Bindemittel oder Medium, mit dem die Zusammensetzung verabreicht werden kann. Bei einer festen oder flüssigen Zusammensetzung können die
Trägerstoffe oder Zusatzstoffe in der pharmazeutischen
Zusammensetzung SiC>2, TiC>2, ein Bindemittel wie etwa
mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon (Polyvidon oder Povidon) , Tragantgummi, Gelatine, Stärke, Laktose oder
Laktosemonohydrat, Alginsäure, Maisstärke und Ähnliches
umfassen; ein Gleitmittel oder Tensid wie etwa Magnesiumstearat oder Natriumlaurylsulfat ; ein Fließregulierungsmittel wie etwa kolloidales Silikondioxid.
Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung gemäß der
Erfindung enthält folgendes:
polymeres Guanidin Biozid: 0,05% bis 10%,
Feuchthaltemittel: 5% bis 15%, Alkylphenoxypolyethoxyethanol Spermizid : 0, 05% bis 10%, Verdickungsmittel : 1% bis 10%, alle % in gew.-%.
Die Zusammensetzung kann weiters enthalten:
Acidum Ascorbicum und/oder Acidum Citricum: 0% bis 3%,
Natrium Hydroxid: 0% bis 2%,
Zitronensäure : 0% bis 4%,
Aqua purificata: Rest auf 100%,
alle % in gew.-%.
Statt oder zusätzlich zu Natriumhydroxid und Zitronensäure kann die Zusammensetzung auch andere Pufferkomponenten
beinhalten, wie oben beschrieben, insbesondere um den pH Wert wie oben beschrieben einzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiters eine Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemäß einer beliebigen Ausführungsform zur vaginalen antibakteriellen, antimykotischen und/oder antiviralen Desinfektion. Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung derselben als Gleitmittel während eines
Geschlechtsaktes sowie beide Funktionen in Kombination. Da
Nonoxinol optional ist (z.B. als reines Gleitmittel ohne
empfängnisverhütende Wirkung) betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer chemischen Zusammensetzung enthaltend
mindestens ein polymeres Guanidin Biozid in wässriger Lösung, und mindestens ein Verdickungsmittel zur vaginalen
antibakteriellen, antimykotischen und/oder antiviralen
Desinfektion während eines Geschlechtsaktes bzw. ein Verfahren zur Verhinderung einer Übertragung einer Geschlechtskrankheit während einem Geschlechtsakt durch Einbringung einer
Zusammensetzung enthaltend mindestens ein polymeres Guanidin Biozid in wässriger Lösung, und mindestens ein Verdickungsmittel in die am Geschlechtsakt beteiligten Geschlechtsorgane,
insbesondere Körperöffnungen. Vorzugsweise ist die
Zusammensetzung oder einer ihrer Bestandteile oder Anwendung wie oben und unten definiert.
Die Erfindung betrifft weiters ein Verfahren zur
Verhinderung einer Ansteckung einer sexuell übertragbaren
Krankheit oder zur Empfängnisverhütung während eines
Geschlechtsaktes, umfassend der Einbringung einer Zusammensetzung nach einer beliebigen Ausführungsform der
Erfindung in einen Vaginalkanal zum Geschlechtsakt.
Ein mechanischer Schutz, wie ein Schwamm oder eine Barriere, durch feste Gegenstände in der Vagina sind nicht erforderlich und können bei der erfindungsgemäßen Anwendung unterbleiben.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist vorzugsweise ein Gleitgel im Sinne einer viskosen Flüssigkeit, worin die
Wirkstoffe gelöst sind. Ein Gleitgel hat den Vorteil eines schmerzfreien und reibungsreduzierten Geschlechtsverkehrs. Die bei Frauen vor allem in der Postmenopause auftretende
Trockenheit der Vaginal-Schleimhaut wird durch den Gelcharakter der Formulierung entgegen gewirkt, wodurch keine Schmerzen beim Sexualakt auftreten oder dessen Risiko reduziert werden.
Weiters kann ein Lokalanästhetikum wie oben beschrieben verwendet werden, um einer frühzeitigen Ejakulation des Mannes entgegen zu wirken.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann sowohl für
heterosexuelle als auch für homosexuelle Männer angewendet werden. Statt einer Übertragung von Krankheitserregern in einer Vagina kann diese Übertragung auch in anderen Körperöffnungen verhindert werden, z.B. im Anus. Der Vorteil liegt beim
gleichgeschlechtlichen Geschlechtsverkehr ebenso im Gelcharakter der Anwendungsform, der einen reibungsreduzierten
Geschlechtsverkehr ermöglicht und der Unterbrechung der
Übertragung von Geschlechtskrankheiten. Durch den Gelcharakter der Zusammensetzung werden Mikroläsionen der Analschleimhaut massiv reduziert, ein häufig auftretendes Problem bei der
Anwendung von herkömmlichen Kondomen, die in weiterer Folge zur Ruptur neigen. Durch die Vermeidung von Mikroläsionen an der Schleimhaut wird die Ansteckungsgefahr mit pathogenen Keimen bereits deutlich reduziert.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann eingesetzt werden oder für eine Anwendung vorgesehen sein, um eine Übertragung von Pathogenen zu reduzieren. Derartige Pathogene können Bakterien, Pilze oder Viren sein. Bakterien, deren Übertragung
erfindungsgemäß gehemmt wird, sind z.B. S. aureus, E. Coli, P. aeruginosa. Pilze, deren Übertragung erfindungsgemäß gehemmt wird, sind z.B. C. albicans, S. cerevisiae. Die antivirale
Wirkung von polymeren Guanidinen und Biguanidinen ist in der Literatur vielfach beschrieben (z.B. Klein et al . Journal of General Virology (2000), 81, 895-901).
Insbesondere gegen unbehüllte Viren zeigt das polymere Guanidin starke virucide Aktivität. In der Literatur ist die antivirale Aktivität gegen klassische Viren beschrieben, die durch Geschlechtsverkehr übertragen werden und gegen die es sich zu schützen gilt, Teils durch Test mit dem strukturähnlichen polymeren Guanidinderivat Polyhexamethylenbiguanid (PHMB) , siehe Romanowski et al . (JAMA Ophthalmol. 2013 Apr; 131 (4) : 495-8) , Gentile et al . (BMC Clinical Pathology201212 : 17) , Valluri et al . (Cornea. 1997 ; 16 ( 5 ) : 556-559 ) , Passic et al . (Biomed
Pharmacother . 2010 ; 64 ( 10 ): 723-732 ) . Die erfindungsgemäße
Zusammensetzung kann durch die Wirkstoffe und durch die
Gel/Säure/Polymermischung die Übertragung von Viren von den Virenträger auf die Zellen der Kontaktperson reduzieren oder verhindern. Viren, deren Übertragung reduziert oder verhindert wird sind beispeilsweise HPV (Humane Papillomviren) , HSV
(Herpes-simplex-Virus ) oder HIV (Humanes Immundefizienz-Virus) .
Die Erfindung kann eine gezielte Verhinderung der
Übertragung einer Infektion mit diesen Pathogenen betreffen, z.B. nach Diagnose an einem der Geschlechtsverkehrspartner, oder eine prophylaktische Anwendung, z.B. um eine allfällige
Übertragung zu verhindern.
Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Figuren und Beispiele beispielhaft beschrieben.
Die Figuren zeigen die hemmende Wirkung der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung und reinem Akacid in
unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen gegen diverse
Pathogene, nämlich gegen MRSA1 (Fig. 1), EK4 (Fig. 2), Strepto 8 (Fig . 3), E. Coli 13 (Fig. 4), KL 37, (Fig. 5), PS23 (Fig. 6), Asp . Fum. 45 (Fig. 7), Asp . Faec. 46 (Fig. 8), C. albicans (Fig. 9), C. krusei (Fig. 10), jeweils zusammen mit Positiv- (PC) und Negativkontrollen (NC) .
Beispiel 1: Herstellung einer Polyguanidinformulierung
Grundlage der Formulierungen sind biozide Wirkstoffe der Gruppe der Polyguanidine (Akacid, beschrieben in Kratzer et al . , Antibiotika Monitor 1/2/2006; Buxbaum et al . , Journal of
Antimicrobial Chemotherapy (2006) 58, 193-197; WO 01/85676 Al;
WO 2006/047800 Al; WO 2008/080184 A2 ; WO 2013/064161 Al), in diversen Formulierungen wie Akacid Plus (3 : 1-Mischung aus
Polyhexamethylen-guanidinium-chlorid) und Poly-[2-(- ethoxy) ethoxyethyl ) -guanidinium-chlorid) . Diese bioziden
polymeren Guianidinverbindungen zeigen ein ausgezeichnetes antimikrobielles Profil und sind zudem in der Lage stabile
Formulierungen mit schwer mischbaren Substanzen ohne
Lösungsvermittler aus der Gruppe der polyethoxylierten
nichtionischen Verbindungen zu vermitteln.
Akacid wurde in einem modifizierten Verfahren hergestellt indem die Ausgangssubstanzen Triethylenglykol mit dem
Hexamethylendiamin und Guanidin hydrochlorid in einem 1-Schritt Synthese Verfahren hergestellt wurden und anschließend durch die Filtration durch drei NF Membranen von niedermolekularen und hochmolekularen Monomeren zu befreien, sodass eine monomere bereinigte Akacid Plus Fraktion mit besseren pharmakologischen Eigenschaften entsteht. Das mittlere Molekulargewicht von diesem Akacid Plus (oder „X-Cid") liegt bei etwa 1000 Dalton
(hauptsächlich 500 bis 3000 Dalton) . Die Zusammensetzung wurde als wässrige Lösung zur weiteren Formulierung bereitgestellt.
Wirkstoffmengen werden in g oder % angegeben. Alle %-Angaben betreffen Gewichts-%, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 2 : Formulierung „Liquid Condom Female"
Die Formulierung des „Liquid Condom Female" besteht aus einem Hydroxyaethylcellulose-hältigen Gel. Die
Hydroxyaethylcellulose wird mit Aqua Purificata 5 Minuten gequollen, bis ein dünnflüssiges Gel entstanden ist.
In diese Gelgrundlage wird eine Zitronensäurelösung
eingearbeitet, die mittels einer Kaliumhydroxid Lösung auf einen PH Wert von 5, 5-6, 2 nach Beimengung sämtlicher weiterer
Substanzen eingestellt wird.
Die zwei aktiven Wirkstoffe Akacid Plus 1000 (in einer Konzentration von 0,2-1%) und der Spermizide Wirkstoff 9- Nonoxinol (in einer Konzentration von 5%) oder andere Wirkstoffe die eine Empfängnisverhütung begünstigen wie Milchsäure,
Zitronensäure, Chinin, Granatapfelkernextrakt, Honig oder zerriebene Akaziensprossen werden in die fertige Gelgrundlage eingearbeitet. Die Darreichung des Gels erfolgt über 1,8 ml Einmal-Plastikpipetten, deren Kopf vor der Anwendung abzudrehen ist. Die Gesamtmenge ist mindestens 1-3 Minuten vor dem Geschlechtsverkehr intravaginal einzuspritzen. Die Verteilung des Gels wird dabei durch den Geschlechtsakt selbst bedingt.
Rezeptur I „liquid condom female" :
Akacid Plus 1000 50% 0,8 g (also 0,4 g Akacid)
Acidum Citricum 1,5 g
Propylenglycolum 10,0 g
Nonoxinol- 9 5,0 g
Hydroxyaethylcellulose 2,0 g
Natrium Hydroxid 0,75 g
Aqua purificata 79, 95 g
100, 0 g
Beispiel 3 : Formulierung „Liquid Condom Male"
Die Formulierung des „Liquid Condom Male" ist ein
Hydroxyaethylcellulose haltiges Gel. Die Hydroxyaethylcellulose wird mit Aqua Purificata 5 min gequollen bis ein zähflüssiges Gel unter Reiben entstanden ist. Die zwei aktiven Wirkstoffe Akacid Plus 1000 (z.B. in einer Konzentration von 0,2%) und das
Lokalanästhetikum Lidocainum hydrochloricum (in einer
Konzentration von 0,4 %) werden in die bestehende
Salbengrundlage eingearbeitet. Das Lokalanästhetikum ist zur Desensibilisierung enthalten um einer frühzeitigen Ejakulation entgegen zu wirken. Der pH Wert ist dabei neutral bis schwach basisch. Die Formulierung hat keine kontrazeptive Wirkung und dient primär entgegen der Ansteckung des Mannes durch einen an sonst ungeschützten Geschlechtsverkehr.
Rezeptur II „liquid condom male":
Akacid Plus 1000 50% 0,6 g (also 0,3 g Akacid)
Propylenglycolum 3,0 g
Hydroxyaethylcellulose 3,0 g
Lidocain Hydrochloricum 0,4 g
Aqua purificata 93,0 g
100, 0 g
Beispiel 4 : Formulierung „Liquid Condom Suppository"
Die eingewogene Akacid Plus 1000 Menge wird in die
aufgeschmolzene Adeps Neutralis Lösung gemeinsam mit dem
Nonoxinol-9 eingearbeitet und nach Abkühlung auf ca. 40 45 C° in Zäpfchen Formen 2g gegossen und abgekühlt gelassen bis zum Erstarren .
Rezeptur III „liquid condom suppository 1%" 10 Stk
Akacid Plus 1000 50% 0,4 g (also 0,2 g Akacid)
Adeps Neutralis 19,0 g
Nonoxinol-9 1,6 g
21,0g
Beispiel 5 : Vergleich der antibakteriellen Wirkung des „liquid condom" im Vergleich zu reinem Akacid
Die folgenden Zusammensetzungen wurden im Vergleich
zueinander getestet, wobei nur die Akacid Konzentration (als Akacid Plus nach Beispiel 1) in verschiedenen Verdünnungen variiert wurde.
Zusammensetzung 1: „liquid condom" nach Beispiel 2 („liquid condom female") ; mit Nonoxinol-9
Zusammensetzung 2: „liquid condom" nach Beispiel 2 („liquid condom female") ohne Nonoxinol-9 (stattdessen Wasser)
Zusammensetzung 3: Akacid Plus, Rest: Wasser getestete Pathogene:
• MRSA 1 - Staphylococcus aureus
• EK 4 - Enterococcus faecium
• Strepto 8 - Streptococus pneumoniae
• E.coli 13 - Escherichia coli
• KL 37 - Klebsiella pneumonia
• PS 23 - Pseudomonas aeruginosa
• Asp . Fum. 45 - Aspergillus fumigatus
• Asp. Faec. 46 - Aspergillus fumigatus
• C. Alb. - Candida albicans
• C. Krusei 26 - Candida krusei
Medien :
Für Bakterien: Müller Hinton Bouillon
Für Pilze: Sabouraud Bouillon
Assay :
50m1 des jeweiligen Mediums wurden in alle Vertiefungen von 96- Well-Platten gegeben, mit Ausnahme der Kontroll-Vertiefungen, in denen IOOmI Medium pro Vertiefungen zugegeben wurden. Proben wurden präpariert und IOOmI davon wurden in die Vertiefungen gegeben .
50 mΐ der Testzusammensetzungen wurden den Vertiefungen zugegebenen, wobei die Testzusammensetzungen unterschiedliche X- Cid-Konzentrationen aufwiesen, beginnend von 0,6%, jeweils 1:1 Verdünnungen mit den restlichen Zusammensetzungsbestandteilen, also 0,6%, 0,3%, 0,15%, 0,075%, 0,0375%, 0,0188%, 0,00938%, 0,00469%, 0,00234%, 0,00117% (gerundet, alle % in gew.-%).
Erregerproben wurden aufgetaut und im jeweiligen Medium verdünnt. 50m1 der Erregerprobe wurden dann in alle Vertiefungen gegeben (außer Negativkontrolle) . Die Inkubation erfolgte über Nacht bei 35°C. Am nächsten Tag wurden die Platten visuell ausgewertet und mit dem SpectraMax 190 Reader vermessen.
Die Ergebnisse der Messung mit dem SpectraMaxl 90 Reader sind in den Figuren 1-10 gezeigt.
Offensichtlich gab es bei MRSA eine Aktivität des „liquid condoms" in allen Konzentrationen. Einzelne Ausreißer sind darauf zurückzuführen, dass möglicherweise ungleiche Stoffmengen mit der Pipette weitertransportiert werden. Das kann möglich sein, da die Substanz selbst sehr zähflüssig war und es daher manchmal schwierig war, exakte Mengen zu pipettieren.
Im „liquid condom" mit Nonoxinol war es dasselbe.
Für Akacid 7 (=X-Cid Testsubstanz ) konnte eine Aktivität bis zu einer Konzentration von 0,009375% beobachtet werden. Danach konnte keine Hemmung mehr erreicht werden.
Zu EK 4 konnte die Aktivität des „liquid condoms" bis zu einer Konzentration von 0,08175% beobachtet werden, während die Aktivität des „liquid condoms" in Kombination mit Nonoxinol bis zu einer Konzentration von 0,009375% beobachtet werden konnte.
Akacid 7 war bis zu einer Konzentration von 0,0375% aktiv. Überraschenderweise war somit das „liquid condom" bei gleicher Akacid Konzentration effektiver als reines Akazid. Dies kann nur auf synergistische Wirkungen der Zusammensetzung zurückzuführen sein .
Zu Streptokokkus 8 waren wiederum Schwankungen in der
Sichtbarkeit der Aktivität vorhanden, so dass eine echte Hemmung nur in den ersten beiden Konzentrationen erreicht werden konnte.
Bei Akacid 7 konnte eine Aktivität gegen Streptococcus 8 bis zu einer Konzentration von 0,0046875% beobachtet werden.
Bei E.coli 13 waren wiederum Schwankungen in der Aktivität für das „liquid condom" sowie für das „liquid condom" in
Kombination mit Nonoxinol zu beobachten. Für Akacid 7 wurde die Aktivität bis zu einer Konzentration von 0,01875% angegeben.
Zu KL 37 wurde die Aktivität des „liquid condoms" bis zu einer Konzentration von 0,009375% gegeben, während die Aktivität des „liquid condoms" in Kombination mit Nonoxinol bis zu einer Konzentration von 0,0046875% gegeben wurde. Für Akacid 7 konnte eine Aktivität bis zu einer Konzentration von 0,0375% beobachtet werden .
Zu PS 23 wurde die Aktivität für Akacid 7 bis zu einer Konzentration von 0,0375% festgestellt. Für das „liquid condom" und die Kombination von „liquid condoms" und Nonoxinol-Aktivität wurden bis zu einer Konzentration von 0,01875% eine Hemmung festgestellt .
Zu Aspergillus fumigatus 45 wurde die Aktivität des „liquid condoms" und die Kombination des „liquid condoms" mit Nonoxinol fast in allen Konzentrationen gegeben (bis 0,00118% - minimale getestete Konz.) . Bei Akacid 7 wurde die Aktivität nur bis
0,009% erreicht. Zu Aspergillus fumigatus 46 wurde die Aktivität für das „liquid condom" sowie für die Kombination von „liquid condom" mit Nonoxinol bei 0.6% vollständig gegeben. Für Akacid 7 wurde die Aktivität für einen Konzentrationswert von 0,15% festgestellt. Bei Candida albicans war die Aktivität für das „liquid condom" sowie für das „liquid condom" in Kombination mit Nonoxinol bis 0,3% gegeben. Für Akacid 7 war die Hemmung bis zu einer Konzentration von 0,075% sichtbar.
Für Candida krusei 26 war die Hemmung für Akacid 7 die höchste im Vergleich zu „liquid condoms" und der Kombination von „liquid condom" mit Nonoxinol, und zwar mit einer Hemmung bis zu einer Konzentration von 0,08175% von Akacid. Für das „liquid condom" war eine Hemmung bis zu einer Konzentration von 0,075% sichtbar. Für „liquid condoms" in Kombination mit Nonoxinol war Hemmung bis zu einer Konzentration von 0,0375% gegeben.
Zusammenfassend wurde fast kein oder nur ein sehr geringer Unterschied zwischen dem „liquid condom" allein und „liquid condoms" mit Nonoxinol festgestellt. Akacid 7 zeigte jedoch in den meisten Fällen einen geringeren Hemmungseffekt im Vergleich zu den beiden „liquid condoms" Zusammensetzungen.

Claims

Patentansprüche
1. Chemische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein
polymeres Guanidin Biozid und mindestens ein
Alkylphenoxypolyethoxyethanol Spermizid oder ein
Lokalanästhetikum, in wässriger Lösung, und mindestens ein
Verdickungsmittel .
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Guanidin Biozid ein Polyalkylenguanidin, vorzugsweise ein Polyoxyalkylenguanidin, ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Guanidin Biozid ausgewählt ist aus
Poly (hexamethylenguanidin; Poly [2- (2-ethoxy) -ethoxyethyl) - guanidin; Polytriethylenglykolguanidin;
Polyethylenglykolguanidin; Polyoxypropylenguanidin;
Polyoxyethylenguanidin .
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Guanidin ein Guanidinium Salz ist, vorzugsweise ausgewählt aus einem Halogenid, vorzugsweise einem Chlorid; Phosphat, vorzugsweise einem Dihydrogenphosphat ;
Karbonat; Nitrat; Sorbat; Acetat, vorzugsweise hydroacetat;
Gluconat; Zitrat; Silikat.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das mittlere Molekulargewicht des polymeren Guanidin Biozids 200 Da bis 10000 Da ist, vorzugsweise 500 Da bis 3000 Da.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylphenoxypolyethoxyethanol Spermizid Nonylphenoxpoly- (ethylenoxy) -ethanol (Nonoxynol- 9 ) ist.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdickungsmittel ein Gelbildner ist, vorzugsweise ausgewählt ist aus Hydroxyalkylcellulose, Celllose, Hydroxyethylcellulose, HydroxypropylCellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose ; oder ein Suppositorium- Trägermaterial ist, vorzugsweise ausgewählt aus Hartfett, einer Glycerol-Gelatine-Mischung oder löslichem PEG, z.B. PEG
400/4000.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung 0.05 bis 10 % (gew.-%) polymeres Guanidin Biozid umfasst.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung 0,05 bis 8 % (gew.-%) Alkylphenoxypolyethoxyethanol Spermizid umfasst.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung 1 bis 95 % (gew . -% ) Verdickungsmittel umfasst.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in einer
eimaldarreichungsform in einer Menge von 1 ml bis 5 ml ist, vorzugsweise in einer Einmalpipette.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Feuchthaltemittel, vorzugsweise Propylenglycol , enthält.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung folgendes enthält: polymeres Guanidin Biozid: 0, 05% bis 10%, Feuchthaltemittel : 5% bis 15%,
Alkylphenoxypolyethoxyethanol Spermizid : 0, 05% bis 10%, Verdickungsmittel : 1% bis 10%, alle % in gew.-%;
vorzusgwese weiters enthält:
Acidum Ascorbicum: bis 3%,
Natrium Hydroxid: bis 2%,
Zitronensäure : bis 4%,
Aqua purificata: Rest auf 100! alle % in gew.-%.
14. Verwendung einer chemischen Zusammensetzung enthaltend mindestens ein polymeres Guanidin Biozid in wässriger Lösung, und mindestens ein Verdickungsmittel zur vaginalen
antibakteriellen, antimykotischen und/oder antiviralen
Desinfektion während eines Geschlechtsaktes.
15. Verfahren zur Verhinderung einer Ansteckung einer sexuell übertragbaren Krankheit oder zur Empfängnisverhütung während eines Geschlechtsaktes, umfassend der Einbringung einer
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in einen Vaginalkanal zum Geschlechtsakt.
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