WO2000053620A1 - Nouveaux derives d'oestradiol - Google Patents

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WO2000053620A1
WO2000053620A1 PCT/JP2000/001410 JP0001410W WO0053620A1 WO 2000053620 A1 WO2000053620 A1 WO 2000053620A1 JP 0001410 W JP0001410 W JP 0001410W WO 0053620 A1 WO0053620 A1 WO 0053620A1
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trien
ethyl acetate
solution
room temperature
reaction mixture
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PCT/JP2000/001410
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Inventor
Yoshikazu Jinbo
Yoshimasa Inoue
Original Assignee
Nippon Organon K. K.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to novel estradiol derivatives. More specifically, the following formula (I) useful as a steroid sulfatase inhibitor
  • R represents a fluorine group which may have a substituent.
  • Breast cancer, endometrial cancer, endometriosis, and uterine fibroids are known as estrogen-dependent diseases and are a group of these that reduce estrogen levels in tissues and estrogen. Suppressing the effects is thought to be effective in treating these diseases.
  • USP 5, 556, 847 include sulfamate derivatives such as estrone 13-O-snoreformate (EMA TE), and steroid sulfatase inhibitors. It is disclosed that it is useful. Recently, Donald Poirier et al. Expressed the following formula (II)
  • R ′ represents an alkyl group or a phenyl group which may have a substituent.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a steroid sulfatase inhibitor.
  • R represents a fluorine group which may have a substituent.
  • substituents include one or more atoms arbitrarily selected from the group consisting of a halogen atom such as chlorine and bromine, a methoxy group, and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Means an atomic group.
  • Examples of the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a linear alkyl group such as n-butyl group, an isopropyl group, and an s- group.
  • Alkyl groups having a branched chain such as butyl group and t-butyl group are included, and t-butyl group is preferred.
  • R examples include phenyl, 3-bromophenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-methoxyphenyl, and 4-t-butylphenyl. No.
  • estradiol derivative of the present invention include the following compounds.
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • the compound (I) of the present invention is obtained by stirring compound (III) and sodium hydride in dimethylformamide at 5 to 50 ° C for 30 minutes to 24 hours, and then stirring at 0 ° C. At ⁇ 15 ° C, add sulfamoyl chloride and add 0.5 It can be produced by reacting for up to 24 hours.
  • the hydrogenated sodium is usually used in an amount of 1 to 1.5 equivalents to the compound (III) [see Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 189, 1896 (1998)].
  • the sulfamoic acid mouth is usually used in an amount of 1 to 5 equivalents to the compound (III).
  • the compound (I) of the present invention obtained as described above can be converted to a hydrate of such a compound by recrystallization from a water-containing solvent such as a water-containing alcohol, if necessary.
  • the compound of the present invention strongly inhibits the conversion of estrone sulfate (E1S) to estrone (E1) by steroid sulfatase (see Test Example 1 described later).
  • the compounds of the present invention are effective as steroid sulfatase inhibitors against estrone-dependent diseases such as breast cancer, endometrial cancer, endometriosis and uterine fibroids.
  • the steroid sulfatase inhibitory activity of the test compound is determined by measuring the degree of inhibition of the conversion of E1S to E1 by purified human placenta-derived steroid sulfatase in the presence of the test compound. (Steroid sulfatase from human placenta has been reported to hydrolyze both E 1 S and dehydroepiandrosterone sulfate).
  • test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide to a concentration of 10 mM. This was diluted with a reaction buffer (50 mM Tris-HCl buffer pH 7.4 containing 0.1% Brij-35) to a concentration of 120 ⁇ M. Furthermore, the test compound solution is appropriately diluted with a dilution buffer (50 mM Tris-HCl buffer pH 7.4 containing 0.1% Brij-35, 1.2% dimethyl sulfoxide). Prepared. This test compound solution (50 ⁇ l) was mixed with a 40 M E1S solution (100 ⁇ l) prepared with a reaction buffer and Suzuki.
  • the peak area of the measurement sample obtained by performing the same treatment using a dilution buffer instead of the test compound solution, and the case where the test compound solution of each concentration was used
  • the peak area was determined, and each inhibition% was calculated by the following equation. Further, a 50% inhibitory concentration (IC 5 ) was calculated from the concentration of the test compound and the inhibition% by the open-bit method.
  • the capillary electrophoresis was performed by the following method.
  • the base Beckman Corporation 1 3 Roh to electrophoresis apparatus £ 510, cavities 50 / im inner diameter, total length 37 cm, electrophoresis buffer 20 mM ⁇ -cyclodextrin, 5 OmM sodium dodecyl sulfate Using a 10 mM borate buffer (pH 9.0) containing the sample, electrophoresis was performed at 25 kV for 2.5 minutes after sample injection. Sample injection was performed by pressure injection for 5 seconds, and detection was performed by ultraviolet absorption at 200 nm.
  • the compounds of the present invention inhibited the conversion of ⁇ 1S to ⁇ 1 by steroid sulfatase, and the effect was remarkably stronger than that of control compound X and the same.
  • the obtained ethyl acetate solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure.
  • Estrone 25.5 g of dimethylformamide 250 ml solution was stirred at room temperature, and 4.2 g of 60% sodium hydride (oil-based) was added. The mixture was stirred under an argon atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Under ice cooling, 8.9 ml of methoxymethyl chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and washed five times with water. The obtained ethyl acetate solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure. The resulting residue was purified by medium-pressure chromatography (eluent: black form). —Methoxy There were obtained 23 g of methoxystra-1,3,5 (10) -triene-17-one.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure to obtain 17 ⁇ - (3,4-dimethylbenzyl) -17jS— 0.98 g of hydroxy estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol were obtained.
  • the reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and washed five times with water.
  • the obtained ethyl acetate solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure.
  • the obtained ethyl peroxyacid solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure.
  • reaction mixture was diluted with acetic acid Echiru, dried over anhydrous sulfate Na Application Benefits um, dryness under reduced pressure, 1 7 alpha - (4 one-methylbenzyl) Single 1 7/3 - human mud Kishiesu preparative La One 1, 3, 5 (10) -trien-3-ol 0.81 g was obtained.
  • the obtained ethyl acetate solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure.
  • the obtained ethyl acetate solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure.
  • To a solution of 1.2 ml of methanol and 12 ml of ethyl acetate of the obtained purified product was added 1.2 ml of a 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated to dryness under reduced pressure to give 17 ⁇ - (4-isopropynolebenzyl) -17-hydroxyester —1,3,5. 0.6 g of (10) -triene-3-ol was obtained.
  • a solution of 4.0 g of 4-bromomethylbiphenyl in 40 ml of ether was added dropwise to a suspension of 1.2 g of magnesium in 25 ml of ether under an argon atmosphere, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture is then added to 3-MethoxyMethoxy Estler 1, 3, 5 (10) — Trien-17-one (see Example 3 (1)) 2.0 g of tetrahydrofuran 25 ml solution was added dropwise, and the solution was added at room temperature. Stirred for 0 hours.
  • the reaction mixture was diluted with an aqueous solution of ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, and washed with water.
  • the obtained ethyl acetate solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure.
  • the obtained ethyl acetate solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure.
  • the obtained ethyl acetate solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure to obtain 17 ⁇ - (3,5-dimethoxybenzyl) -17 / 3 —Hydroxyester 1, 3,5 (10) —Trien 3 —All 0.7 g was obtained.
  • the obtained ethyl acetate solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure.
  • the obtained ethyl acetate solution was dried over anhydrous magnesium sulfate and then dried under reduced pressure.
  • the obtained ethyl acetate solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure.
  • the obtained ethyl acetate solution was dried over anhydrous magnesium sulfate and then dried under reduced pressure.
  • the obtained residue is purified by medium pressure chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate 5: 1 to 5: 2), and the obtained crystals are re-used from a mixed solvent of n-hexane monoethyl acetate. Crystallize and crystallize 17 a— (3—phenoxybenzyl) 1 17 / 3—hydroxyster 1,3,5 (10) —trien-3-innore crystal 0. 5 g were obtained.
  • the reaction mixture was diluted with an aqueous solution of ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, washed with water, and the obtained ethyl acetate solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure to obtain a residue.

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Description

明 細 書 新規エス トラジオール誘導体 技術分野
本発明は新規エス トラジオール誘導体に関する。 更に詳しく は、 ステ ロイ ドスルファターゼ阻害剤と して有用な次式 （ I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 Rは置換基を有すること もあるフユ二ル基を表す。 ）
で示される新規エス トラジオール誘導体に関する。 背景技術
乳癌、 子宮内膜癌、 子宮内膜症および子宮筋腫などは、 エス ト ロゲン 依存性疾患と して知られており、 これらの組.織中のエス トロゲン濃度を 低下させるこ とおよびエス ト ロゲン作用を抑制するこ とがこれら疾病の 治療に有効である と考えられている。
そのため、 エス ト ロゲンの産生を抑制する 目的で、 ステロイ ドスルフ ァターゼ （ E C 3. 1 . 6. 2 ) の阻害剤が注目 され、 リー ド （Reed) 等によ り種々検討が行われている。
例えば、 U S P 5 , 5 5 6 , 8 4 7 には、 エス ト ロ ン一 3 — O—スノレ ファ メ ー ト （ EMA T E ) などのスルフ ァ メ ー ト誘導体が、 ステロイ ド スルファタ一ゼ阻害剤と して有用であるこ とが開示されている。 最近、 ドナル ドポイ リエール （Donald Poirier) 等は、 次式 （ I I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R ' はアルキル基または置換基を有すること もあるフエニル基 を表す。 ）
で示されるエス トラジオール誘導体が、 エス トロンスルファタ一ゼの阻 害作用を有すると報告している [Bioorg. Med. Chem. Lett. , 8， 1891-1896 (1 998)参照] 。 発明の開示
本発明の目的は、 ステロイ ドスルファターゼ阻害剤と して有用な新規 な化合物を提供するこ とにある。
本発明者等は種々検討を重ねた結果、 前記式 （ I ) で示される新規ェ ス トラジオール誘導体が、 上記の目的に適う ことを見い出して本発明を 完成させた。 発明を実施するための最良の形態
前記式 （ I ) において Rは、 置換基を有するこ とのあるフユ二ル基を 表わす。 置換基と しては、 例えば、 塩素、 臭素等のハロ ゲン原子、 メ ト キシ基、 炭素数 1 から 4の低級アルキル基からなる群よ り任意に選択さ れる 1又は 2以上の原子も しく は原子団を意味する。
炭素数 1 から 4の低級アルキル基と しては、 メチル基、 ェチル基、 プ 口 ピル基、 n —ブチル基等直鎖アルキル基の他、 イ ソプロ ピル基、 s — ブチル基、 t 一ブチル基等の分枝鎖を有するアルキル基が包含されるが、 t 一ブチル基が好適である。
Rの具体例と しては、 フエニル基、 3 —ブロモフエニル基、 3 —ク ロ 口 フエニル基、 3， 4 ージク ロ ロ フェニル基、 4 ーメ トキシフエ二ル基、 4 - t 一ブチルフエニル基などが挙げられる。
また、 本発明のエス トラジオール誘導体の具体例と しては、 以下の化 合物が挙げられる。
1 7 α -ベンジルー 1 7 /3 — ヒ ドロ キシエス ト ラ一 1， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェ ンー 3 —ィ ノレ スノレフ ァ メ ー ト、
1 7 α - [ 4 _ ( t —ブチノレ） ベンジル] — 1 7 β — ヒ ドロキシェス ト ラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィノレ スノレフ ァ メ ー ト、
1 7 a - ( 3 —ブロモベンジル） 一 1 7 3 — ヒ ドロ キシエス ト ラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン一 3 —ィノレ スノレファ メ ー ト、
1 7 ひ - （ 4 ーメ トキシベンジル） 一 1 7 β — ヒ ドロ キシエス ト ラー 1 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェ ン一 3 —ィ ル スノレフ ァ メ ー ト 、
1 7 α - ( 3 —ク ロ 口ベンジル） ー 1 7 β — ヒ ドロキシエス ト ラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェ ン一 3 —ィ ノレ スノレフ ァ メ ー ト 、
1 7 α - ( 3， 4 —ジク ロ ロベンジル） ー 1 7 /3 — ヒ ドロキシエス ト ラ — 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィ ノレ スノレフ ァ メ ー ト
1 7 α - ( 3 , 4 —ジメ チルベンジル） 一 1 7 ]3 — ヒ ドロキシエス ト ラ — 1， 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェ ン一 3 —ィ ノレ スルフ ァ メ ー ト
1 7 α - ( 4 —メ チルベンジル） 一 1 7 β — ヒ ドロ キシエス ト ラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェ ン一 3 —ィ ノレ スゾレフ ァ メ ー ト
1 7 α - ( 4 —イ ソプロ ピルべンジル） 一 1 7 ]3 — ヒ ドロキシエス ト ラ — 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィ ノレ スノレフ ァ メ ー ト 1 7 ひ - ( 4— ビフエニノレメ チル） 一 1 7 jS— ヒ ドロキシエス ト ラー 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3—ィノレ スルファメ 一 ト
1 7 ひ - （ 3—メ トキシベンジル） 一 1 7 /3— ヒ ドロキシエス ト ラ 一 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3—ィノレ スノレフ ァ メ ー ト
1 7 α - ( 3 , 5—ジメ トキシベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシエス ト ラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3—ィノレ スノレフ ァメー ト
1 7 α - ( 2， 3 , 4— ト リ メ トキシベンジル） 一 1 7 ]3—ヒ ドロキシ エス トラ一 1， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3—ィ ル スルファメ一 ト
1 7 α - ( 3—フエノ キシベンジノレ） 一 1 7 β — ヒ ドロ キシエス ト ラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3—ィノレ スノレフ ァメー ト
1 7 α - ( 4—ベンジノレォキシベンジル） 一 1 7 /3— ヒ ドロキシエス ト ラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3—ィル スノレフ ァメー ト
1 7 α - ( 4— ヒ ドロ キシベンジノレ） 一 1 7 ]3— ヒ ドロキシエス ト ラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン一 3—ィノレ スノレフ ァ メ ー ト
本発明化合物 （ I ) は、 例えば、 以下の方法によって製造することが できる。
Figure imgf000006_0001
(式中、 Rは前記に同じ。 ）
即ち、 本発明化合物 （ I ) は、 ジメ チルホルムアミ ド中、 化合物 （ I I I ) と水素化ナ ト リ ウムとを 5〜 5 0°Cで 3 0分〜 2 4時間攪拌し た後、 0 °C〜 1 5 °Cで、 スルフ ァモイ ノレク ロライ ドを添加し、 0. 5 〜 2 4時間反応させるこ とによ り製造することができる。
水素化ナ ト リ ゥムは、 化合物 （ I I I ) [前記 Bioorg. Med. Chem. Let t.， 8， 189卜 1896 (1998)参照] に対して通常 1〜 1 . 5 当量使用される。 また、 スルフ ァモイルク 口 ライ ドは、 化合物 （ I I I ) に対して通常 1〜 5 当量使用される。
上記によ り得られる本発明化合物 （ I ) は、 必要に応じて、 含水ァ ルコールなどの含水溶媒から再結晶することによ りそれら化合物の水 和物に導く こ と もできる。
本発明化合物はステロイ ドスルフ ァ ターゼによるエス ト ロ ン硫酸 ( E 1 S ) からエス ト ロ ン （ E 1 ) への変換を強く阻害する （後記試 験例 1 参照） 。
従って、 本発明化合物は、 ステロイ ドスルファタ一ゼ阻害剤と して、 エス ト ロ ン依存性疾患、 例えば乳癌、 子宮内膜癌、 子宮内膜症および 子宮筋腫などに効果を示す。
試験例 1
ステロイ ドスルフ ァ タ—ゼ阻害活性の測定 ：
( 1 ) 試験化合物 ：
( a ) 1 7 α— [ 4 — ( t —ブチノレ） ベンジノレ] 一 1 7 /3 — ヒ ドロキ シエス ト ラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィノレ スノレファ メ 一 ト （本発明化合物 A)
( b ) 1 l a - ( 4 ーメ トキシベンジル） ー 1 7 /3 — ヒ ドロ キシエス トラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リェン一 3 —ィノレ スノレフ ァメ ー ト （本 発明化合物 B )
( c ) 1 7 α— ( 3 , 4 —ジメ チノレべンジノレ） 一 1 7 |8 — ヒ ドロキシ エス トラー 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リェン一 3 —ィノレ ス ノレファメー 01
6
ト （本発明化合物 C )
( d ) 1 7 a - ( 4 ーメ チノレベンジル） 一 1 7 β — ヒ ドロキシエス ト ラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リェン一 3 —ィノレ スノレファ メ一 ト （本 発明化合物 D )
( e ) 1 7 α - ( 4 —イ ソプロ ピルべンジル） 一 1 7 ]3 ー ヒ ドロキシ エス トラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェ ン一 3 —ィ ル スノレファメ一 ト （本発明化合物 Ε )
( f ) 1 7 a - ( 4 — ビフエエノレメ チル） 一 1 Ί β — ヒ ドロキシエス トラー 1， 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン一 3 —ィ ノレ スノレフ ァメー ト （本 発明化合物 F )
( g ) 1 7 α - ( 3 —メ トキシべンジル） 一 1 7 β — ヒ ドロキシエス トラ一 1， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェ ン一 3 —ィ ノレ スルファメ一 ト （本 発明化合物 G )
( h ) 1 7 a - ( 3， 5 —ジメ トキシベンジル） ー 1 7 0— ヒ ドロキ シエス ト ラー 1， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィノレ スノレファ メ 一 ト （本発明化合物 H )
( i ) 1 7 α— ( 2， 3 , 4 — ト リ メ トキシベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシエス ト ラ 一 1， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィル スノレ ファメ ー ト （本発明化合物 I )
( j ) 1 7 α - ( 3 —フエ ノ キシベンジル） ー 1 7 |3 — ヒ ドロキシェ ス トラー 1， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェ ン一 3 —ィ ノレ スノレフ ァメ ー ト (本発明化合物 J )
( k ) 1 7 a - ( 4 —ペンジノレオキシベンジノレ） 一 1 7 ]3 — ヒ ドロキ シエス ト ラー 1， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィノレ スノレファ メ 一 ト （本発明化合物 K ) ( 1 ) 1 7 a - ( 4 ー ヒ ドロ キシベンジル） 一 1 7 3 — ヒ ドロ キシェ ス ト ラ一 1， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィノレ スノレファ メ ー ト (本発明化合物 L )
( o ) 1 7 α - [ 4 - ( t —ブチノレ） ベンジル] — 1 7 /3 — ヒ ドロ キ シエス トラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リェンー 3 —オール （対照化 合物 X )
( ) EMA T E (対照化合物 Y)
( 2 ) 試験方法 ：
被験化合物のステロイ ドスルファターゼ阻害活性の測定は、 被験化 合物存在下で、 ヒ ト胎盤由来の精製ステロイ ドスルファターゼによる E 1 Sから E 1への変換がどの程度阻害されるかを測定することによ り実施した （ヒ ト胎盤由来のステロイ ドスルファ ターゼは、 E 1 Sお よびデヒ ドロェピアン ドロステロン硫酸の両方を加水分解することが 報告されている） 。
被験化合物は、 ジメチルスルフォキシ ドによ り 1 0 m Mの濃度に溶 解した。 これを反応緩衝液 （ 0. 1 % B r i j — 3 5 を含む 5 0 mM ト リ ス塩酸緩衝液 p H 7 . 4 ) にて 1 2 0 μ Mの濃度に希釈した。 更に、 希釈緩衝液 （ 0 . 1 % B r i j — 3 5， 1 . 2 %ジメチルス ルフォキシ ドを含む 5 0 mM ト リ ス塩酸緩衝液 p H 7 . 4 ) にて適宜 希釈して被験化合物溶液を調製した。 この被験化合物溶液 5 0 μ 1 に 反応緩衝液にて調製した 4 0 Mの E 1 S溶液 1 0 0 μ 1 とスズキ
( S u z u k i リ 等の方 [Purification and Properties of Stero id Sulfatase from Human Placenta, Endoclinol. Japon, 39 : 93 - 101. (1992)] によ り ヒ ト胎盤よ り精製し反応緩衝液にて 0 . 2 /X g /m 1 に調製したステロイ ドスルファターゼ溶液 5 0 μ 1 を混合し、 3 7 °C にて 6 0分間反応させた。 反応終了後、 1 0 0 °C、 1分間の加熱処理 にてステロイ ドスルファターゼを失活させ、 3 , 0 0 0回転、 5分間 遠心分離した上清を測定試料と した。 阻害活性は、 測定試料をキヤピ ラ リ一電気泳動にて分析し、 反応によ り生成された E 1 のピーク面積 から評価した。
即ち、 被験化合物溶液の代わり に希釈緩衝液を用いて同様に処理し て得られた測定用試料 （コ ン ト ロール測定試料） のピーク面積と、 各 濃度の被検化合物溶液を用いた場合のピーク面積を求め、 次式によ り 各々の阻害％を算出した。 更に、 被験化合物の濃度と、 阻害％からプ 口 ビッ ト法にて 5 0 %阻害濃度 （ I C5。） を算出した。
阻害。/。 = ( 1 一 S /C) X 1 0 0
s ： 被験化合物測定試料のピーク面積
C ： コ ン ト ロール測定試料のピーク面積
キヤビラ リ一電気泳動法は、 次に示す方法によ り実施した。
即ち、 泳動装置にべックマン社13ノ 。 £ 5 0 1 0を、 キヤビラ リ 一は内径 5 0 /i m、 全長 3 7 c mのものを、 泳動緩衝液は 2 0 m M γ ーシク ロデキス ト リ ン、 5 O mM ドデシル硫酸ナ ト リ ゥムを含む 1 0 mMのホウ酸緩衝液 （ p H 9. 0 ) を用い、 試料注入後 2 5 k V、 2. 5分間の泳動を行った。 試料注入は 5秒間の圧力注入にて行い、 検出 は 2 0 0 n mの紫外部吸収にて行った。
なお、 試料注入前に、 0. 1 N水酸化ナ ト リ ウムにて 1分間のキヤ ピラ リ ー洗浄、 泳動緩衝液による 1分間のキヤピラ リー平衡化を行つ た。 測定試料には、 分析前に試料量 2 0 μ 1 あたり 5 μ 1 の 4 0 mM γ —シク ロデキス ト リ ンノ 0. 1 Mホウ酸緩衝液 （ ρ Η 9. 0 ) を添 カロした。 ( 3 ) 試験結果
結果は、 複数回の試験の平均値土標準偏差と して表わし、 表 1 に示 した。
表 1
被験化合物の阻害活性
Figure imgf000011_0001
表 1 に示される通り、 本発明化合物は、 ステロイ ドスルファターゼに よる Ε 1 Sから Ε 1への変換を阻害し、 その作用は、 対照化合物 Xおよ び同 Υに比して著しく強かった。
以下に、 実施例を挙げて、 本発明を更に具体的に説明する。
実施例 1
1 7 α - [ 4 - ( t ーブチノレ） _ベンジノレ] _ー _1 7 3 — ヒ ド ロキシエス トラ — 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3—ィノレ スノレファ メ ー ト ： -
1 7 α - [ 4— ( t—ブチル） ベンジル] ー 1 7 0 — ヒ ドロキシェス ト ラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リェン一 3—オール [Bioorg. Med. Chem. Lett. , 8, 1891- 1896 (1998)参照] 6. 0 0 gのジメ チルホルムア ミ ド 6 0 m l 溶液に室温撹拌下、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム （油性） 6 3 6 m gを 加え、 室温で 1時間 1 0分撹拌した。 更に、 氷冷攪拌下、 反応混合物に スルフ ァモイルク 口ライ ド 3. 3 2 g を加え、 氷冷下で、 2時間 1 0分 攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 5回水洗した。 得られた 酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧下に乾固し、 得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： n—へキサン ： 酢 酸ェチル = 2 : 1， 1 : 1 , 1 : 2 ) し、 得られた結晶を n—へキサン 一酢酸ェチルの混合溶媒から 2回再結晶し、 1 7 α - [ 4— ( t—プチル） ベンジル] — 1 7 3 — ヒ ドロ キシエス ト ラー 1， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3—ィノレ スルフ ァ メー ト の無色結晶 1 . 9 7 g を得た。
融点 ： 174 °C付近分解
NMR ( 250MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 0.84 (3H, s), 1.27 (9H, s), 1.2-1.9(1 IH, m), 2.1-2.4(2H, m) , 2.56 (IH, d, J=13Hz), 2.75(1H, d， J = 13Hz), 2.7-2.9 (2H， m), 4.08(1H， s), 6.97 (IH, d, J=2.5Hz)， 7.02 (IH, dd, J = 2.5， 8.5Hz), 7.1 -7.3 (4H， m) , 7.36(1H， d， J=8.5Hz) , 7.86 (2H， s).
元素分析 （ C29H39N O4S と して）
計算値 （％ ) ： C , 6 9. 9 9 ; Η , 7. 9 0 ; Ν, 2. 8 1 分析値 （％) : C， 6 9. 9 9 ; Η, 7. 9 9 ； Ν, 2. 7 3 実施例 2
1 7 α - ( 4ニメ トキシべ ジル） — 1 7 β —ヒ ドロ キシエス ト ラ一 1 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3—ィノレ —スノレフ ァ メ ー ト ： ( 1 ) 1 7 α - ( 4 —メ トキシベンジル） ー 1 7 ;3 — ヒ ドロキシェス ト ラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リェン一 3 —オール ：
マグネシウム 0 . 6 6 gのエーテル 3 0 m 1 懸濁溶液に、 アルゴン雰 囲気下氷冷下 4 —メ トキシベンジルク ロ リ ド 4 . 3 g を滴下し、 氷冷で 1 時間攪拌した。 更に反応混合物にエス ト ロ ン 1 . 5 g のテ トラ ヒ ドロ フラン 8 0 m 1 溶液を滴下し、 室温で 1夜攪拌した。 反応混合物を塩化 アンモニゥム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出、 水洗した。 得られた 酢酸ェチル溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後減圧下に乾固し、 得 られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： n —へキサン ： 酢酸 ェチル = 3 ： 1 〜 2 ： 1 ) し、 1 7 α — （ 4 —メ トキシベンジル） 一 1 7 /3 ーヒ ドロキシエス ト ラ— 1 ， 3 ， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3 —ォー ノレ 1 . 2 5 g を得た。
N M R (CDC13) δ (pptn)： 0.98 (3H, s) , 1.2-2.5 (13H, m) , 2.65 (IH, d, J=l 3.5Hz) , 2.85(1H, d, J = 13.5Hz)， 2.85 (2H， m) , 3.83(3H, s), 4.6(1H, brs)， 6.5 9 (IH, d, J = 2.5Hz) , 6.65 (1H， dd， J=2.5, 8.5Hz) , 6.88 (2H, m) , 7.22(3H， m) .
( 2 ) 1 7 a - ( 4 ーメ トキシベンジル） 一 1 7 一 ヒ ドロキシェス ト ラー 1 , 3 ， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィノレ ス ノレファ メ ー ト ：
1 7 α - ( 4 ーメ トキシべンジル） ー 1 7 β — ヒ ドロキシエス ト ラー 1 ， 3 ， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ォーノレ 1 . 2 5 g のジメチノレホノレ ムアミ ド 2 0 m 1 溶液に室温撹拌下、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム （油性） 1 5 2 m g を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 更に氷 冷攪拌下、 反応混合物にスルファモイルク 口ライ ド 0. 7 4 g を加え、 室温下で 2時間攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 し、 5回水洗した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥した後、 減圧下に乾固した。 得られた残渣を中圧力ラムクロマ トで精 製 （溶出液 ： n—へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 〜 2 ： 1 ) し、 得られ た結晶をシク 口へキサン一酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 1 7 ひ 一 （ 4—メ ト キシベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシエス ト ラー 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リェン一 3 —ィノレ スルフ ァメー トの結晶 0. 2 1 g を 得た。
融点 ： 1 7 2 °C付近分解
NMR (DMS0-d6) 6 (ppm)：0.84 (3H, s) , 1.2- 1.8 ( 11H, m) , 2.1-2.4 (2H, m ) , 2.53 (1Η, d, J=13.5Hz) , 2.71 (1H, d, J=13.5Hz) , 2.83 (2H， m)， 3.72 (3H， s)， 4.1 (1H, brs)， 6.81 (2H， d, J=8.5Hz) , 6.97 (1H, d, J=2.5Hz) , 7.01 (1H， dd， J=2. 5, 8.5Hz), 7.20 (2H, d, J=8.5Hz)， 7.36(1H, d， J=8.5Hz), 7.90 (2H, s) .
元素分析 （ C 26H33N O 5 S と して）
計算値 （％) ： C， 6 6. 2 2 ； H, 7. 0 5 ； N, 2. 9 7 分析値 （％) ： C , 6 6. 1 9 ； H, 7. 1 1 ； N， 2. 9 6 実施例 3
1 7 α - (_3 4ージメ チルべンジル） ― 1 7_ /3二 ヒ_ドロ _キ ^モス ト ラ 一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) — -ト リ エン_— 3 —ィノレ スノレフ ァ メ ー ト ：
( 1 ) 3—メ トキシメ トキシエス ト ラ一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン — 1 7 —オン ：
エス ト ロ ン 2 5. 5 gのジメチルホルムア ミ ド 2 5 0 m 1 溶液に室温 携拌下、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム （油性） 4. 2 g を加え、 アルゴン雰 囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 更に氷冷下、 反応混合物にメ トキシメ チルク ロ リ ド 8. 9 m l を加え、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物を氷 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 5回水洗した。 得られた酢酸ェチル溶 液を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後減圧下に乾固し、 得られた残渣を 中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： ク ロ 口ホルム） し、 3—メ トキシ メ トキシエス ト ラ一 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン一 1 7—オン 2 3 g を得た。
N M R (CDC13) δ (ppm) :0.92 (3H， s) , 1.60 (6H, m) , 1.8-2.7 (7H, m) , 2.92 (2H, dd， J = 3.5， 8.5Hz)， 3.50 (3H， s) , 5.17(2H, s)， 6.80 ( 1H， d， J=2.5Hz) , 6.8 5 (1H, dd, J=2.5， 8.5Hz) , 7.23 (1H, d, J=8.5Hz) .
( 2 ) 1 7 a - ( 3 , 4—ジメチルベンジル） 一 1 7 0 —ヒ ドロ キシ一 3—メ トキシメ トキシエス ト ラ一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン ：
マグネシウム 0. 1 8 5 gのエーテル 3 0 m 1 懸濁溶液に、 アルゴン 雰囲気下 3， 4ージメチルベンジルク ロ リ ド 1 . 1 8 g を滴下し、 室温 で 1 . 5時間攪拌した。 更に反応混合物に 3—メ トキシメ トキシェス ト ラー 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リェン一 1 7—オン 1 . 2 gのテ トラヒ ド 口フラ ン 3 0 m 1 溶液を滴下し、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物を塩 化アンモニゥム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出、 水洗した。 得られ た酢酸ェチル溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後、 減圧下に乾固し た。得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製（溶出液： n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 : ；！ 〜 3 : 1 ) し、 1 7 a— ( 3 , 4—ジメ チルベン ジル） 一 1 7 ]3 —ヒ ドロキシ一 3—メ トキシメ トキシエス ト ラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン 1 . 0 2 g を得た。
N M R (CDC13) δ (ppm)：0.98 (3H, s)， 1.2-2.5 (19H, m) , 2.63(1Η, d, J=13. 5Hz), 2.88(3H, m)， 3.50 (3H, s)， 5.17 (2H, s)， 6.81 (1H， d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.08 (3H， m)， 7.25(lH,ra) .
( 3 ) 1 7 a - ( 3 , 4—ジメ チルベンジル） 一 1 7 )3 — ヒ ドロキシェ ス トラ ー 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3—オール ：
1 7 a - ( 3 , 4—ジメ チノレベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロ キシ一 3— メ トキシメ トキシエス ト ラ ー 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン 1 . Q 2 g のメ タ ノール 3 m l 、 酢酸ェチル 3 0 m 1 混合溶液に、 4 N塩化水素酢 酸ェチル溶液 3 m 1 を加え、 室温で一夜攪拌した。 反応混合液を酢酸ェ チルで希釈し、 水洗 2回、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下に 乾固 し、 1 7 α— ( 3 , 4 —ジメ チルベンジル） 一 1 7 jS — ヒ ドロキシ エス トラ一 1， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リェンー 3—オール 0. 9 8 g を得 た。
NMR (CDC13) δ (ppm) :0.99(3H， s), 1.2-2.6 ( 19H, m) , 2.63 ( IH, d， J= 13 Hz)， 2.88 (3H, m) , 4.9 (IH, brs), 6.60 (1H， d, ]=2.5Hz) , 6.66 (IH, dd, J=2.5, 8. 5Hz)， 6.9-7.3 (4H, m) .
( 4 ) 1 7 a - ( 3 , 4—ジメ チルベンジル） 一 1 7 /3 —ヒ ドロキシェ ス トラ一 1， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3—ィノレ スルフ ァメー ト ： 1 7 α - ( 3， 4—ジメチルベンジノレ） 一 1 7 — ヒ ドロキシェス ト ラ一 1， 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン一 3 —オール 0. 5 gのジメ チルホ ルムア ミ ド 2 0 m 1 溶液に室温撹拌下、 6 0 °/。水素化ナ ト リ ウム （油性） 6 1 m g を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 更に反応 混合物にスルフ ァモイルク 口ライ ド 0. 3 g を加え、 室温で 2時間攪拌 した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 5回水洗した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後、 減圧下に 乾固した。 得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： n—へ キサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1〜 1 ： 1 ) し、 得られた結晶をシク ロへキ サン一酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 1 7 α— ( 3， 4—ジメチ ノレべンジル） 一 1 7 /3 —ヒ ドロキシエス ト ラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) ー ト リエンー 3—ィノレ スルフ ァ メ ー ト の結晶 0. 1 6 g を得た。
融点 ： 2 0 6 °C付近分解
N M R (DMS0-d6) 6 (ppm)： 0.84 (3H, s) , 1.2-2.0(11H, m), 2.1-2.5(9Η, m)， 2.69 (1H， m)， 2.85 (2H, m)， 4.07 ( 1H， s) , 7.00 (5H， m)， 7.36 ( IH, d, J=8.5H z) , 7.90 (2H, s) .
元素分析 （ C27H35N O4S と して）
計算値 （％ ) ： C， 6 9. 0 5 ； H, 7. 5 1 ； N , 2. 9 8 分析値 （％) ： C , 6 8. 9 5 ； H, 7. 5 7 ； N , 2. 9 3 実施例 4
1 7 α - ( 4—メ チノレベンジル） 一 1 7_/3 — ヒ ドロキシエス ト ラ一 1 , 3 , 5 — ( 1 0一） 一 ト リ エン一 3 —ィノレ スルファ メ 一 ト ：
( 1 ) 1 7 α - ( 4 —メ チルベンジノレ） 一 1 7 /3 — ヒ ドロ キシー 3—メ トキシメ トキシエス ト ラー 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン ：
4—メ チルペンジノレブ口 ミ ド 0. 5 9 gのエーテノレ 2 0 m 1 溶液にマ グネシゥム 7 7 m g を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1 . 5時間攪拌し た。 更に反応混合物に 3—メ トキシメ トキシエス トラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リェンー 1 7 —オン （実施例 3 (1) 参照） 0. 5 gのテ トラヒ ドロフラン 1 0 m l 溶液を滴下し、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物を 塩化アンモニゥム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出、 水洗した。 得ら れた齚酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧下に乾 固し、 得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： n—へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) し、 1 7 α— ( 4—メチルベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシ一 3—メ トキシメ ト キシエス ト ラ一 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リェン 0. 5 3 g を得た。
NMR (CDC13) 5 (ppm)： 0.98 (3H, s) , 1.2-2.1 (11H, m) , 2.34 (3H, s) , 2- 2.5(2H, m) , 2.64 (IH, d, J=13.5Hz)， 2.90 (3H, m) , 3.48 (3H, s)， 5.15 (2H, s)， 6. 78 (1H， d， J=2.5Hz) , 6.83 (IH, dd, J=2.5, 8.5Hz) , 7.24 (5H, m) .
( 2 ) 1 7 a - ( 4一メチルベンジル） 一 1 7 — ヒ ドロキシエス トラ — 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ォーノレ ：
1 7 a - ( 4 一メチルベンジル） 一 1 7 ]3 — ヒ ドロキシ一 3 —メ トキ シメ トキシエス ト ラー 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン 0 . 9 4 g のメ タ ノール 5 m 1 と酢酸ェチル 2 0 m 1 の溶液に、 4 N塩化水素酢酸ェチル 溶液 5 m l を加え、 室温で一夜攪拌した。 反応混合液を酢酸ェチルで希 釈し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下に乾固し、 1 7 α — ( 4 一メチルベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロ キシエス ト ラ一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) ― ト リェンー 3 —オール 0 . 8 1 g を得た。
N M R (CDC13) δ (ppm)： 0.98 (3H， s)， 1. 2-2. 1 ( 1 IH, m)， 2.36 (3H， s) , 2. 2 - 2.5 (2H, m) , 2.65(1H, d, J=13.5Hz), 2.88 (3H， m) , 4.88 (IH, br) , 6.78 (IH, d， J=2. 5Hz)， 6.83 (IH, dd， J=2.5, 8.5Hz) , 7.20 (5H， m) .
( 3 ) 1 7 a - ( 4 一メチルベンジル） 一 1 7 /3 —ヒ ドロキシエス ト ラ — 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン一 3 —ィノレ スルファ メ ー ト ：
1 7 a - ( 4 —メチルベンジノレ） 一 1 7 β — ヒ ドロキシエス トラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3 —オール 0 . 5 2 g のジメチルホルムァ ミ ド 1 0 m 1 溶液に氷冷撹拌下、 6 0。/。水素化ナ ト リ ウム （油性） 0 . l l g を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 2 0分間撹拌した。 更に氷冷 下、 反応混合物にスルファモイルク 口ライ ド 0 . 3 3 g を加え、 更に室 温で一夜攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 3 回水洗した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧下に乾固し、 得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶 出液 ： n —へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1 〜 3 ： 1 ) し、 1 7 a — （ 4 ―メ チルべンジル） 一 1 7 /3 —ヒ ドロ キシエス ト ラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィノレ スルファ メ 一 ト 0 . 4 g を得た。
NM R (DMS0 - d6) δ (ppm)： 081 (3H, s)， 1.2-2.0(11H, m) , 2.24 (3H, s)， 2. 1-2.5(2H,m)， 2.53 (1H, d, J=13.5Hz)， 2.71 (1H, d, J = 13.5Hz), 2.80 (2H, m), 4. 1 (1H， s), 6.94(1H, d， J=2.5Hz), 7.00(1H， dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.02 (2H, d， J=8 Hz), 7. 15 (2H, d, J=8Hz) , 7.33 (1H, d, J=8.5Hz) , 7.85 (2H, s) .
実施例 5
1 7 a - ( 4ニイ ソプロ ピルべンジル） 一 1 7 一 ヒ ドロ キシエス トラ — 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン一 3 —ィノレ スノレフ ァ メ ― ト ：
( 1 ) 1 7 ひ 一 （ 4 —イ ソプロ ピノレベンジル） 一 1 7 |3 — ヒ ドロキシェ ス トラー 1， 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン一 3 —オール ：
P —イ ソプロ ピルべンジルク ロ ライ ド 0 . 5 3 g のエーテル 2 0 m l 溶液にマグネシウム 7 7 m g を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 3 0分間 攪拌した。 更に反応混合物に 3 —メ トキシメ トキシエス トラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リェン一 1 7 —オン （実施例 3 (1) 参照） 0 . 5 g のテ トラヒ ドロフラ ン 2 0 m l 溶液を滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 反応 混合物を塩化アンモニゥム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出、 水洗し た。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧下に乾固し、 得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： n —へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) した。 得られた精製物のメ タノー ル 1 . 2 m 1 と酢酸ェチル 1 2 m 1 の溶液に、 4 N塩化水素酢酸ェチル 溶液 1 . 2 m l を加え、 室温で 3 . 5時間攪拌した。 反応混合液を酢酸 ェチルで希釈し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に乾固して、 1 7 α - ( 4 一イ ソプロ ピノレベンジル） 一 1 7 一ヒ ドロキシエス ト ラ — 1 , 3 ， 5 ( 1 0 ) 一 ト リェン一 3 —オール 0 . 6 g得た。
NMR (CDC13) δ (ppm)：0.96 (3H, s), 1.24 (6H, d, J=7Hz), 1.2-2. 1(11H, m) , 2.2-2.5 (2H, m) , 2.64(1H， d, J=13.5Hz), 2.85 (4H, m) , 4.58 (1H, s) , 6.57 (1H, d, J=2.5Hz)， 6.63(1H， dd, J=2.5, 8.5Hz) , 7.23 (5H， m) . ( 2 ) 1 7 α - ( 4 一イ ソプロ ピルベンジル） 一 1 7 )3 — ヒ ドロキシェ ス ト ラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィノレ スノレフ ァメ ー ト ： 1 7 α - ( 4 —イ ソプロ ピルべンジノレ） ー 1 7 β — ヒ ドロキシェス ト ラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3 —オール 0 . 6 g のジメチルホ ルムァミ ド 2 0 m 1 溶液に氷冷撹拌下、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム （油性） 0 . 1 2 g を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌した。 更に 氷冷下、 反応混合物にスルファモイルク 口 ライ ド 0 . 3 3 g を加え、 室 温で一夜攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 4 回水洗した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し た後、 減圧下に乾固し、 得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶 出液 ： n —へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1〜 3 ： 1 ) し、 1 7 ひ一 （4 —イ ソプロ ピルベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシエス ト ラー 1， 3 , 5
( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィノレ スノレフ ァメ ー ト 0 . 1 1 5 g を得た。
N M R (DMS0-d6) 8 (ppm)：0.82 (3H, s), 1. 15 (6H, d, J=7Hz), 1.0-1. 7(9 H, m)， 2.2-2.4(4H, ra)， 2.3 ( 1H， m)， 2.8(4H, m)， 4.05(1H， s) , 6.95 (1H, d, J=2. 5Hz)， 7.00(1H， dd, J=2.5， 8.5Hz)， 7.09 (2H, d， J=8Hz) , 7. 18 (2H, d， J=8Hz)， 7. 33 (1H, d， J=8.5Hz) , 7.85 (2H， s) .
実施例 6
1 7 α - ( 4 一ビフエ二ルメ チル） 一 1 7 β —ヒ ドロキシエス ト ラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0_) 一 ト リ ェン一 3_一ィノレ スノレ 7 ア ^ ー ト _ ：
( 1 ) 1 7 α - ( 4 — ビフエニルメ チル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシ一 3 — メ トキシメ トキシエス ト ラ一 1， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン ：
マグネシウム 1 . 2 gのエーテル 2 5 m 1 懸濁溶液に、 アルゴン雰囲 気下 4ーブロモメチルビフエニル 4 . 0 g のエーテル 4 0 m 1溶液を滴 下し、 室温で 2時間攪拌した。 更に反応混合物に 3—メ トキシメ トキシ エス トラー 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リェン一 1 7—オン （実施例 3 (1) 参照） 2. 0 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 2 5 m 1 溶液を滴下し、 室温で 2 0時間攪拌した。 反応混合物を塩化アンモニゥム水溶液で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出、 水洗した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 減圧下に乾固し、 得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： n—へキサン ： 酢酸ェチル = 2 0 ： 1 〜 ： 1 0 ： 1 ) し、 1 7 α— （ 4ー ビフエニルメチル） 一 1 7 ]3 — ヒ ドロキシ一 3 —メ トキシメ トキシエス ト ラー 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン 1 . 6 5 g を 得た。
NMR (CDC13) δ (ppm)：0.98(3H, s), 1.2-2.5(13H, m), 2.72 (IH, d, J=l 3.5Hz) , 2.82(2H, m) , 2.97 (IH, d, J=13.5Hz) , 3.48 (3H, s)， 5.15 (2H, s), 6.79 (IH, d, J=2.5Hz)， 6.86 (IH, dd, J=2.5， 8.5Hz), 7.2-7.6(10H, m) .
( 2 ) 1 7 a— （ 4—ビフエニルメ チル） 一 1 7 ]3 — ヒ ドロキシェス ト ラ一 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —オール ：
1 7 α - ( 4— ビフエニルメチル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシー 3—メ ト キシメ トキシエス ト ラ一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン 0. 8 gのメ タ ノール 1 6 0 m 1 溶液に、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 2 m 1 を加え、 室温で 5 3間攪拌した。 反応混合液を酢酸ェチルで希釈し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧下に乾固し、 1 7 α— （ 4ービフエニル メ チル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロ キシエス ト ラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ エ ン一 3 —オール 0. 8 g を得た。
N M R (CDC13) δ (ppm)：0.98 (3H, s), 1.2-2.5(13H, m), 2.72 (IH, d, J=l 3.5Hz)， 2.84(2H， m) , 2.97 (IH, d, J=13.5Hz)， 4.6(1H, brs)， 6.58 (IH, d, J=2. 5Hz) , 6.64(1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.2-7.6 (10H, m) .
( 3 ) 1 7 a - ( 4— ビフエニルメ チル） ー 1 7 ]3 — ヒ ドロキシェス ト ラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3—ィノレ スノレフ ァメ ー ト ：
1 7 α - ( 4 ー ビフエニノレメ チノレ） 一 1 7 一 ヒ ドロキシエス ト ラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン一 3 —オール 0. 8 gのジメ チルホルム アミ ド 1 0 m 1 溶液に氷冷撹拌下、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム （油性） 8 O m g を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 更に氷冷下、 反応混合物にスルファモイルク 口 ライ ド 0. 4 g を加え、 室温で 4時間 攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 5回水洗し た。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧下に乾固した。 得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： n—へキサン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1 ) し、 得られた結晶をアセ トンから 再結晶し、 1 7 α— ( 4—ビフ エニルメチル） 一 1 7 /3 ーヒ ドロキシェ ス ト ラー 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン一 3 —ィノレ スノレフ ァ メ ー ト の 結晶 8 8 m gを得た。
融点 ： 1 8 8 °C
N M R (D S0-d6) δ (ppm)： 0.86 (3H， s)， 1.2- 2.0 ( 11Η, m) , 2.1- 2.5 (2Η, m ) , 2.56 (1Η, m), 2.85(3H, m) , 4.22 (1H， s)， 7.01 (2H, m) , 7.39 (6H, m)， 7.47 (2 H， d, J=8Hz)， 7.66 (2H, dd, J=l.5, 7.5Hz) , 7.91 (2H, s) .
実施例 7
1 7 α - ( 3一メ ト_キ ベンジル） 一 1 7 β — ヒ ドロキシエス ト ラ一 ] , 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト _リェ_ン二 3 —ィノレ スノレフ ァメー ト ：
( 1 ) 1 7 α - ( 3—メ トキシベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシ一 3— メ トキシメ トキシエス ト ラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン ：
マグネシウム 7 7 mgのエーテル 1 0 m l 懸濁溶液に、 アルゴン雰囲 気下 3—メ トキシベンジルブ口 ミ ド 0. 6 3 gのエーテル 1 0 m l溶液 を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 更に反応混合物に 3 —メ トキシメ ト キシエス ト ラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 1 7 —オン （実施例 3
(1) 参照） 0 . 5 gのテ トラ ヒ ドロフラン 2 5 m 1 溶液を滴下し、 室温 で一夜攪拌した。 反応混合物を塩化アンモニゥム水溶液で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出、 水洗した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 減圧下に乾固し、 得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： シク ロへキサン ： 酢酸ェチル = 5 : 1 ) し、 1 7 ひ 一 （ 3 —メ トキシベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロ キシ一 3 —メ トキシメ ト キシエス トラー 1 , 3 ， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン 0 . 5 4 g を得た。
N M R (CDC13) δ (pptn) :0.98(3H, s), 1.2 - 2. 1 (11H， m)， 2.2 - 2.5(2H， m), 2.66 (IH, d, J=13Hz), 2.90 (3H, m) , 3.49 (3H， s) , 3.82 (3H， s)， 5. 16 (2H, s)， 6. 84(5H, m), 7.24(2H, m) .
( 2 ) 1 7 a - ( 3 —メ トキシベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシェス ト ラ一 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —オール ：
1 7 α - ( 3 —メ トキシベンジノレ） ー 1 7 β — ヒ ドロキシ一 3 —メ ト キシメ トキシエス ト ラ一 1 , 3 ， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン 0 . 5 4 g のメ タノール l m 1 と酢酸ェチル 1 0 m 1 の混合溶液に、 4 N塩化水素酢酸 ェチル溶液 1 m 1 を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合液を酢酸ェ チルで希釈し、 水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に乾 固し、 1 7 α — ( 3 —メ ト キシベンジル） 一 1 7 j3 — ヒ ドロキシェス ト ラー 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リェン一 3 —オール 0 . 4 8 gを得た。
N M R (CDC13) S (ppm)：0.96 (3H, s), 1.2-2. 1 (11H, m), 2.2-2.5(2H,ra), 2.64(1H, d， J=13Hz)， 2.84 (2H, m) , 2.91 (IH, d, J=13Hz), 3.81 (3H, s), 4.60(1 H, s)， 6.57(1H, d， J=2.5Hz)， 6.63 (IH, dd, J=2.5, 8.5Hz) , 6.82 (3H， m) , 7.20 (2H, m) .
( 3 ) 1 7 a - ( 3 —メ ト キシベンジル） 一 1 7 β — ヒ ドロキシエス ト ラー 1， 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェンー 3 —ィル スノレフ ァ メ ー ト ：
1 7 α - ( 3 —メ トキシベンジル） 一 1 7 β — ヒ ドロキシエス ト ラ一 1 , 3 ， 5 ( 1 0 ) — ト リェン一 3 —オール◦ . 4 8 g のジメチルホル ムアミ ド 1 0 m 1 溶液に室温撹拌下、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム （油性） 0 . l g を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌した。 更に氷 冷下、 反応混合物にスルフ ァモイルク 口ライ ド 0 . 2 8 g を加え、 室温 で 4 . 5時間攪拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 5回水洗した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥 した後、 減圧下に乾固した。 得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 (溶出液 ： n —へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) し、 得られた結晶を n —へキサン—酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 1 7 α — （ 3 —メ ト キシベンジル） 一 1 7 — ヒ ドロキシエス トラ 一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン一 3 —ィル スノレフ ァメー ト 0 . 1 5 6 gを得た。
N M R (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.81 (3H， s)， 1.2 - 2.0 ( 11H， m)， 2.ト 2.5 (2Η, m)， 2.55(1H， d, J=13Hz) , 2.80 (3H, m) , 3.70 (3H, s)， 4. 14 (1H， s)， 6.72 (1H， dd, J=2, 8Hz)， 6.83 (IH, d, J=7.5Hz) , 6.88 (1H, m) , 6.94 (IH, d， J=2.5Hz), 7.00 (1 H, dd, J=2.5, 8.5Hz) , 7. 14 (1H, m)， 7. 34 (IH, d, J=8.5Hz) , 7.87 (2H， s) .
実施例 8
1 7 α - ( 3 , 5 —ジメ トキシベンジノレ） 一 1 7 8 - ヒ ド口キュンエス ト ラー 1， 3， 5 ( 1 0 ) — リ_ ンー 3 — ィ ゾレ ル？ Zメ _— 1L
( 1 ) 1 7 α - ( 3 , 5 —ジメ トキシベンジル） 一 1 7 ]3 — ヒ ドロキシ 一 3 —メ トキシメ トキシエス ト ラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン ： マグネシウム 0 . 1 2 gのエーテル 1 5 m 1 懸濁溶液に、 アルゴン雰 囲気下 3 , 5 —ジメ トキシべンジノレブロ ミ ド 1 . l g のエーテル 1 5 m
1 の溶液を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 更に反応混合物に 3—メ ト キシメ トキシエス ト ラ一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 1 7—オン （実 施例 3 (1) 参照） 1 . O gのテ トラ ヒ ドロフラン 3 0 m l 溶液を氷冷下 滴下し、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物を塩化アンモニゥム水溶液で 希釈し、 酢酸ェチルで抽出、 水洗した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下に乾固し、 得られた残渣を中圧力 ラムク ロマ トで精製 （溶出液： n—へキサン：酢酸ェチル = 5 ： ：！ 〜 2 ：
1 ) し、 1 7 α— ( 3， 5 —ジメ トキシベンジル） 一 1 7 β — ヒ ドロキ シ一 3—メ トキシメ トキシエス ト ラー 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン 0.
7 6 g を得た。
NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.98 (3H, s) , 1.2-2.6(13Η, m), 2.63 (IH, d, J=l 313Hz)， 2.90(3H， m)， 3.50 (3H, s), 3.82 (6H, s)， 5.17(2H, s), 6.39(lH,m), 6. 48 (2H, d, J=2.5Hz) , 6.80(1H， d， J=2.5Hz) , 6.86(1H, dd, J=2.5， 8.5Hz), 7.27 (1H， d, J=8.5Hz) .
( 2 ) 1 7 a - ( 3， 5—ジメ トキシベンジル） 一 1 7 3 —ヒ ドロキシ エス トラー 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3 —オール ：
1 7 α - ( 3 , 5—ジメ トキシベンジル） 一 1 7 /3 —ヒ ドロキシ一 3 ーメ ドキシメ トキシエス ト ラ一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン 0. 7 6 gのメ タノール 5 m 1 、 酢酸ェチル 3 0 m 1 混合溶液に、 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液 3 m 1 を加え、 室温で一夜攪拌した。 反応混合液を酢酸 ェチルで希釈し、 水洗 2回、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後、 減圧下 に乾固 し、 1 7 α— ( 3 , 5 —ジメ ト キシベンジル） 一 1 7 /3 —ヒ ドロ キシエス ト ラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3 —オール 0. 7 g を 得た。
N M R (CDC13) δ (ppm)： 0.99 (3H, s) , 1.2-2.6 (13H, m) , 63 (IH, d, J=13H z) , 2.85 (3H, m) , 3.81 (6H, s)， 4.7 (IH, brs) , 6.40 (IH, m) , 6.48 (2H, d， J=2.5H z)， 6.60 (IH, d， J二 2.5Hz)， 6.64 (1H， dd, J = 2.5， 8.5Hz)， 7. 19 (1H， d, J=8.5H z).
( 3 ) 1 7 a - ( 3 , 5 —ジメ トキシベンジノレ） ー 1 7 |3 — ヒ ドロキシ エス トラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィノレ スルフ ァメー ト ： 1 l a - ( 3 , 5 —ジメ トキシベンジル） ー 1 7 β — ヒ ドロキシエス トラー 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リェン一 3 —オール 0 . 4 g のジメチノレ ホルムァミ ド 1 0 m 1 溶液に室温撹拌下、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム （油 性） 4 5 m g を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 更に 反応混合物にスルフ ァモイルク 口ライ ド 0 . 2 2 g を加え、 室温で 2時 間攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 4回水洗 した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減 圧下に乾固した。 得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： n—へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ； 丄 〜 丄 ： 丄） し、 得られた結晶をシク 口へキサン一アセ ト ンの混合溶媒から再結晶し、 1 7 ひ — （ 3 ， 5—ジ メ トキシベンジル） _ 1 7 ]3 — ヒ ドロ キシエス ト ラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェンー 3 —ィゾレ スルフ ァ メ ー ト の結晶 0. 1 3 g を得た。
融点 1 5 8 — 1 5 8 . 5 °C
N M R (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.84 (3Η, s) , 1.2-1.8 (1 IH, m)， 2. 1-2.5 (2Η, m), 2.54(1H, d, J=13.5Hz) , 2.70 (1H， d, J=13.5Hz), 2.83 (2H, m) , 3.71 (6H， s), 4. 17 (IH, s) , 6.31 (IH, t, J=2Hz) , 6.50 (2H， d, J=2Hz), 6.97 (IH, d, J=2.5Hz) , 7.01 (IH, dd, J=2.5， 8.5Hz)， 7.36(1H, d, J=8.5Hz)， 7.90 (2H， s).
実施例 9
1 7 α - ( 2 , 3 ， 4 - ト リ _メ トキシベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシ エス トラ一 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リェン一 3 —ィル ^ルフ ァメー ト ： ( 1 ) 1 7 α - ( 2 , 3 ， 4 — ト リ メ トキシべンジル） 一 1 7 J3 —ヒ ド 口キシ一 3—メ トキシメ トキシエス ト ラ一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) ー ト リ エ ン ：
マグネシウム 1 . 3 gのエーテル 1 5 m 1 懸濁溶液に、 アルゴン雰囲 気下 2 , 3 , 4— ト リ メ ト キシベンジルブロ ミ ド 9. 3 gのエーテル 3 0 m 1 溶液を滴下し、 室温で 1 6時間攪拌した。 更に反応混合物に 3— メ トキシメ トキシエス ト ラ ー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 1 7—ォ ン （実施例 3 (1) 参照） 2. 0 gのテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 4 0 m l 溶液を 氷冷下滴下し、 室温で 6時間攪拌した。 反応混合物を塩化アンモニゥム 水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出、 水洗した。 得られた酢酸ェチル溶 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に乾固し、 得られた残 渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 : 1〜 5 : 1 ) し、 1 7 α— ( 2， 3， 4ー ト リ メ トキシベンジル） — 1 7 —ヒ ドロキシ一 3 —メ トキシメ トキシエス トラー 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リェン 2. O g を得た。
NMR (CDC13) 6 (ppm)：0.96 (3H, s), 1.2-2.5(13H, m), 2.64 (1H, d, J=l 3.5Hz) , 2.88(3H, m) , 3.48 (3H, s), 3.86 (9H, m) , 4.53(1H， s)， 5.17(2H， s), 6. 4-6.9(3H, m)， 7.0-7.3(2H， m).
( 2 ) 1 7 a - ( 2 , 3 , 4— ト リ メ トキシベンジル） 一 1 7 —ヒ ド ロキシエス ト ラ一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3 —オール ：
1 7 α— ( 2， 3 , 4— ト リ メ トキシベンジル） 一 1 7 j3 — ヒ ドロキ シー 3—メ トキシメ トキシエス ト ラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン 2 0 gのメ タ ノール 1 6 0 m 1 溶液に、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 8 m 1 を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合液を酢酸ェチルで希釈し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に乾固し、 得られた残渣を 中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： n—へキサン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1 〜 5 : 2 ) し、 1 7 α— ( 2， 3， 4 — ト リ メ トキシベンジノレ） 一 1 7 — ヒ ドロキシエス ト ラ 一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン一 3—ォー ル 1 . 1 1 gを得た。
NM R (DMS0-d6) δ (ppm) :0.84 (3H, s), 1.2-2.0(11H, m), 2.1-2.5 (2H， m), 2.64(1H, d, J=13.5Hz) , 2.82 (2H, m) , 2.92(1H， d, J=13.5Hz), 3.86 (6H, s) , 3.92 (3H, s) , 4.7 (IH, brs) , 6.5-6.7(3H, m)， 6.87 (IH, d， J=8.5Hz)， 7.16 (IH, m).
( 3 ) 1 7 a - ( 2 , 3 , 4— ト リ メ トキシベンジル） 一 1 7 ]3 —ヒ ド ロキシエス ト ラ 一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3—ィノレ スノレフ ァ メ ー ト ：
1 7 a - ( 2 , 3 4 ト リ メ トキシベンジル） 一 1 7 β — ヒ ドロキ シエス ト ラー 1 , 3 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3—オール 1. l gのジ メチルホルムアミ ド 1 5 m 1溶液に氷冷撹拌下、 6 0 %水素化ナト リ ゥ ム （油性） l l O m gを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 1時間撹拌し た。 更に氷冷下、 反応混合物にスルフ ァモイルク口ライ ド 0. 5 6 2 g を加え、 そのまま氷冷下 2時間、 室温下 1 8時間攪拌した。 反応混合物 を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 5回水洗した。 得られた酢酸ェチ ル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に乾固した。 得ら れた残渣を中圧力ラムクロマ トで精製 （溶出液 ： n—へキサン ： 酢酸ェ チル = 5 ： 1 〜 3. 5 : 1 ) し、 得られた結晶を n—へキサン一酢酸ェ チル混合溶媒から再結晶し、 1 7 ひ _ ( 2 , 3， 4— ト リメ トキシベン ジル） ー 1 7 ]3 — ヒ ドロキシエス トラ 一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン 一 3—ィノレ スルファメー トの結晶 1 4 9 m gを得た。
融点 2 0 0 °C
NM R (DMS0-d6) δ (ppm)：0.84 (3H, s), 1.2-2.0 (11H, m) , 2.1-2.5 (3H, m ) , 2.87 (3H, m), 3.73 (3H, s) , 3.76 (6H, s) , 4.04 (IH, s) , 6.91 (IH, d, J = 8.5H z), 7.03(3H,m), 7.36 (IH, d, J=8.5Hz) , 7.91 (2H， s) .
実施例 1 0
1 7 a - ( 3 —フエ ノ キシベンジノレ） 一 1 7 ー ヒ ドロキシエス ト ラー _1 . 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3 —ィ_ノレ スノレフ ァ メ ー ト ：
( 1 ) 1 7 α - ( 3 —フエノ キシベンジル） 一 1 7 3 — ヒ ドロキシー 3 —メ トキシメ トキシエス ト ラー 1 , 3 ， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン ：
マグネシウム 1 . 3 gのエーテル 1 5 m 1 懸濁溶液に、 アルゴン雰囲 気下 3 —フエノ キシペンジノレブロ ミ ド 9 . 5 gのエーテノレ 3 O m l 溶液 を滴下し、 室温で 2 . 5時間攪拌した。 更に反応混合物に 3—メ トキシ メ トキシエス ト ラ 一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 1 7 —オン （実施 例 3 (1) 参照） 2 . 0 gのテ トラ ヒ ドロフラン 3 5 m l 溶液を滴下し、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応混合物を塩化アンモニゥム水溶液で希釈 し、 酢酸ェチルで抽出、 水洗した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に乾固し、 得られた残渣を中圧カラ ムク ロマ トで精製 （溶出液 ： n —へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) し、 1 7 α - ( 3 —フエノ キシベンジル） 一 1 7 j3 — ヒ ドロキシ一 3 —メ ト キシメ トキシエス トラ一 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン 1 . 9 1 g を得 た。
NMR (CDC13) δ (ppm)：0.95 (3H, s), 1.2-2.5(13H, m), 2.64 (IH, d, J=l 3.5Hz) , 2.85(2H， m) , 2.91 (IH, d, J=13.5Hz)， 3.48 (3H， s)， 5. 15 (2H, s)， 6.78 (1H， d, J = 2.5) , 6.90 (2H, m), 7.0 (4H, m) , 7.3 (5H， m) .
( 2 ) 1 7 a - ( 3 —フエ ノ キシベンジノレ） 一 1 7 3 — ヒ ドロキシエス ト ラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェ ン 一 3 —ォーノレ ：
1 7 α - ( 3 —フエノ キシベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシー 3 —メ トキシメ トキシエス ト ラー 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン 1 . 9 l gの メ タ ノール 1 6 0 m 1 溶液に、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 4 m 1 を加 え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応混合液を酢酸ェチルで希釈し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に乾固し、 1 7 α— （ 3—フユ ノ キシベンジル） 一 1 7 ]3 — ヒ ドロ キシエス ト ラ一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リェンー 3 —オール i . 9 g を得た。
N M R (CDC13) δ (ppm)：0.95 (3H, s) , 1.2-2.5 (13H, m) , 2.64 (IH, d, J=l 3.5Hz) , 2.83 (2H, m)， 2.91 (IH, d, J=13.5Hz)， 4.7 (IH, brs) , 6.56 (1H， d, J=2. 5Hz)， 6.62 (IH, dd， J=2.5， 8.5Hz) , 6.9 - 7.2(7H, m) , 7.3-7.5 (3H， m) .
( 3 ) 1 7 a - ( 3 —フエ ノ キシベンジル） 一 1 7 i3 — ヒ ドロキシエス トラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —ィノレ スノレフ ァメ ー ト ：
1 7 ひ 一 （ 3—フエノ キシベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシエス トラ — 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リェンー 3 —オール油状物 1 . 8 gのジメチ ルホルムアミ ド 1 5 m 1 溶液に水冷撹拌下、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム（油 性） 0. 1 7 5 g を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 1 時間撹拌した。 更に氷冷下、 反応混合物にスルファモイルク 口ライ ド 0. 9 2 g を加え, そのまま氷冷下 2時間、 室温下 1 6時間攪拌した。 反応混合物を氷水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 5回水洗した。 得られた酢酸ェチル溶液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に乾固した。 得られた残渣 を中圧力ラムク ロマ トで精製（溶出液： n—へキサン：酢酸ェチル 5 ： 1〜 5 ： 2 ) し、 得られた結晶を n—へキサン一酢酸ェチル混合溶媒か ら再結晶し、 1 7 a— （ 3 —フエ ノ キシベンジル） 一 1 7 /3 —ヒ ドロキ シエス ト ラ ー 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3—ィノレ スノレファ メ ー トの結晶 0. 5 g を得た。
N M R (DMS0-d6) 5 (ppm)： 0.83 (3H, s) , 1.2-2.0(11Η, m), 2.1-2.5(2Η, m), 2.62(1H, d, J = 13.5Hz) , 2.80 (3H， m) , 4.2 (1H, brs) , 6.8-7.2(7H， m)， 7.2 -
7.4(5H, m), 7.87 (2H, s) .
元素分析 （ C 31H35N 05 S ■ H20と して）
計算値 （％) ： C， 6 7. 4 9 ； H, 6. 7 6 ； N , 2. 5 4 分析値 （％) ： C , 6 7. 7 1 ； H, 6. 6 9 ； N, 2. 7 8 実施例 1. 1
1 7 α - ( 4一 ^< ジルォキシベンジル） — 1 7 -_t ド_口キシエス ト— ラー 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト ジェン一 3—ィ /U _スノ^ 7マ丄 - ト
( 1 ) 1 7 α— ( 4—ペンジノレオキシベンジノレ） 一 1 7 (8 — ヒ ドロキシ — 3—メ トキシメ トキシエス ト ラ一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン ： マグネシウム 0. 2 3 gのテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 5 0 m l 懸濁溶液に、 アルゴン雰囲気下 4—ベンジルォキシベンジルク ロ リ ド 2. 2 g を加え. 室温で 1時間攪拌した。 更に反応混合物に 3 —メ トキシメ トキシェス ト ラ一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン一 1 7—オン （実施例 3 (1) 参照） 1 . 5 g を加え、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物を塩化アンモニゥム 水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出、 水洗した。 得られた酢酸ェチル溶 液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下に乾固し、 得られた残渣 を中圧力ラムク ロマ トで精製（溶出液： n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) し、 1 7 α— ( 4—ペンジノレオキシベンジル） 一 1 7 i3 —ヒ ドロキ シ一 3 —メ トキシメ トキシエス ト ラ 一 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェン 1 6 g を得た。
NM R (CDC13) δ (ppm)：0.98 (3H, s) , 1.2-1.8 (11H, m) , 2.2-2.4 (2H, m) , 2.65 (1H， d， J=13.5Hz) , 2.89 (3H， m)， 3.50 (3H, s)， 5.08 (2H, s), 5.17(2H, s),
6.81 (1H, d, J=2.5Hz) , 6.86(1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 6.97 (2H, m)， 7.25 (3H， m)
7.42 (5H, m) . ( 2 ) 1 7 α - ( 4 一べンジルォキシベンジル） 一 1 7 ー ヒ ドロキシ エス トラー 1 , 3 ， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン一 3 —オール ：
1 7 α - ( 4 —ペンジノレオキシベンジノレ） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシ一 3 ーメ トキシメ トキシエス ト ラ一 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン 1 . 6 g のメタノール 5 m 1 、 酢酸ェチル 3 0 m 1 混合溶液に、 4 N塩化水素酢 酸ェチル溶液 5 m 1 を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合液を酢酸 ェチルで希釈し、 水洗、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下に乾 固した。 得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： n —へキ サン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 〜 2 ： 1 ) し、 1 7 α — ( 4 —べンジルォキ シベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシエス ト ラー 1 ， 3 ， 5 ( 1 0 ) — ト リエン一 3 —ォ一ノレ 1 . O g を得た。
NM R (CDC13) δ (ppra)：0.98 (3H, s) , 1.2-1.8 (11H, m) , 2.2-2.4 (2H, m) , 2.64 (IH, d, J=13.5Hz)， 2.89 (3H， m) , 4.70(1H, brs) , 5.07 (2H， s)， 6.59 (IH, d, 1=2.5Hz) , 6.64 (IH, dd, 1=2.5, 8.5Hz), 6.97 (2H, m) , 7.25(3H, m) , 7.42(5H, m).
( 3 ) 1 7 a - ( 4 —ベンジルォキシベンジル） 一 1 7 /3 — ヒ ドロキシ エス トラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) - ト リ ェンー 3 —ィル スルファメー ト ：
1 7 a - ( 4 一ペンジノレオキシベンジノレ） 一 1 7 β — ヒ ドロキシエス トラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェンー 3 —オール 1 . O g のジメ チル ホルムァミ ド 2 0 m 1 溶液に室温撹拌下、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム （油 性） 0. l g を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 1 時間撹拌した。 更に 反応混合物にスルフ ァモイ ノレクロライ ド 0. 4 8 g を加え、 室温で 3時 間攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 5回水洗 した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減 圧下に乾固した。 得られた残渣を中圧力ラムク ロマ トで精製 （溶出液 ： 'ηζ)^ ·ζ-ι ' (ω Ήττ) 8 ·τ-2 'ΐ ' (s Ήε)ε8 '0： ("Jdd) (9p-oswa) Ν. 。 · ^,α) - ^Λί : 一 ε—べェ fi 4 一 （ 0
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- ^ 4 ^エ 、 ^ Ά — L I - ( ^ ^ >^ ^ a ー ） - » Ζ Τ
ζ τ ^ 9 · Ζ ' Ν · 9 8 - 9 Ή '· 6 6 ' 6 9 'つ ： （％)
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9 S * Ζ 'Ν '· 1 8 · 9 Ή '· Ζ I * 0 L 'つ ： (%) \ \%
( つ ？ S sO ^εΗ2εつ） ^ 峯 ¥ • (s 'Η2)68 'Ζ ' (ω 'Η9) ' (ΖΗ9 '8=Γ 'Ρ 'ΗΖ)0Ζ ' L ' (^HS ·8 'S '2=Γ 'ΡΡ Ήΐ) 10 Ί '(ZHS "2 = Γ 'Ρ 'Ηΐ) i6 ·9 ' (ZHS ·8 = Γ 'Ρ 'Η2) 68 ·9 ' (s 'ΗΖ) 90 'S ' (s 'ΗΙ) 80 , ' (ω 'ΗΖ) S8 ' ' (ΖΗ9 ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 8 ' (ΖΗ9 Ι = Γ 'Ρ 'ΗΤ)^9 'Ζ ' (ω (ΗΖ) - S ·Ζ <(ω'Ηΐΐ)8 ·ト Ζ ·ΐ '(s Ήε) 8 ·0: ( ） ？ (9P-0SWa) Η Ν
¾ ¾·ί つ。 ^ ζ τ ： 。 ¾¾ § 9 ε · ο ¾Β^ > 4 — ^ Λ( y - ζ - ^ ( - ( 0 1 ) S ' ε ' 1 - ^ 4 エ 、 ^- A ^ - ^ L - {Λ( ,、 ^Λ . ^ α ^^- ¾ ¾Η ^ α ¾ 、つ ( τ ： ζ =^^^m '■
OlHO/OOdT/lDd 09£S/00 O m), 2.49(1H, d, J = 13.5Hz) , 2.66 (IH, d, J = 13.5Hz), 2.82 (2H, m)， 4.05 (IH, m) ; 6.63 (2H, d, J=8.5Hz)， 6.97(1H， d， J=2Hz) , 7.01 (IH, dd， J=2, 8.5Hz) , 7.06 (1 H， d: J=8.5Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.89 (2H, s)， 9.05 (IH, s) .

Claims

s肓 求 の 範 囲
次式 （ I )
Figure imgf000035_0001
(式中、 Rは置換基を有すること もあるフユ二ル基を表す。 ） で示されるエス トラジオール誘導体。
2. Rが 4一 （ t —ブチル） フエニル基である請求項 1 に記載のエス トラジオール誘導体。
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