新規ピぺリジン誘導体 技 術 分 野
本発明は医薬の分野で有用で明ある。 更に詳しくは、 本発明の化合物は、 白血球 遊走因子であるケモカインに対する拮抗作用を有することにより、 白血球の選択 的な遊走及び活性化を抑制し、 例えば敗田血症、 肺炎、 関節炎、 アレルギー性疾患 等の急性及び慢性炎症性疾患、 癌、 虚血再灌流障害、 動脈硬化症、 臓器移植手術 時の拒絶反応、 ヒト免疫不全症候群等の処置剤として有用である。 背 景 技 術
ケモカイン類は、 分子量約一万前後のポリぺプチド性白血球遊走因子であり、 構造の類似したペプチドファミリ一が少なくとも三十種見出されている。 また、 これらケモカイン類の結合するケモカイン受容体は白血球上に少なくとも十七種 類存在し、 白血球の選択的な遊走及び活性化を介して多くの炎症性疾患において 中心的な役割を果たしているものと考えられている [最新医学、 53巻、 5— 1
1頁 (1998年) ;ザ ·ニュ Γングランド ·ジャーナル'ォブ ·メデイシ ン (Th e New Eng l and J ou rn a l o f Me d i c i n e) 、 338巻、 426— 445頁 (1998年) ;ィムニティー (Immun i t y) 、 9巻、 1一 11頁 (1998年) ] 。
したがって、 ケモカイン受容体へのケモカインの結合を特異的に阻害する物質 は、 白血球の選択的な遊走及び活性化を抑制し、 敗血症、 肺炎、 関節炎、 アレル ギー性疾患等の急性及び慢性炎症性疾患、 癌、 虚血再灌流障害、 動脈硬化症、 臓 器移植手術時の拒絶反応、 ヒト免疫不全症候群等の治療又は予防のための医薬品 として有用であると考えられる。
また、 ケモカイン受容体のうち、 CCR 3は好酸球上に特異的に発現し、 ァレ ルギー性疾患や、 好酸球特異的浸潤を特徴とする疾患で中心的な受容体として働
いていることが明らかになつている。 更に、 最近、 ケモカイン受容体が、 A I D Sウィルス (HI V) の標的細胞への感染に重要な受容体であることが同定され たが [ネイチヤー (Na t u r e) 、 381巻、 661— 666頁及び 667 - 673頁 ( 1996年) ] 、 ある種の H I Vウィルスは CCR 3を受容体として 利用することが明らかになつている [セル (Ce l 1) 、 85巻、 1149— 1 158頁 (1996年) ] 。
したがって、 CCR 3へのケモカインの結合を特異的に阻害する物質は、 好酸 球の選択的な遊走及び活性化を抑制し、 アレルギー性疾患を含めた急性及び慢性 炎症性疾患、 更にヒト免疫不全症候群等の治療又は予防のための医薬品として有 用であると考えられる。 発 明 の 開 示
本発明の目的は、 例えば C CR3等のケモカイン受容体へのケモカインの結合 を特異的に阻害して、 白血球の選択的な遊走及び活性化を抑制することにより、 例えば敗血症、 肺炎、 関節炎、 アレルギー性疾患等の急性及び慢性炎症性疾患、 癌、 虚血再灌流障害、 動脈硬化症、 臓器移植手術時の拒絶反応又はヒト免疫不全 症候群等の処置剤を提供することである。
本発明者らは、 一般式 [I]
[式中、 mは 0又は 1を; nは 1ないし 3の整数を; R1及び R 2は同一又は異なつ て、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルコキシ力 ルポ二ル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 ジ低級アルキ ルァミノカルポニル基、 ァラルキルアミノカルボ二ル基、 ヘテロァリールアルキ ルァミノカルボニル基又はァシルアミノ基を; R 3及び R 4は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基又はアミノ基を; X及び Yは同一 又は異なって、 酸素原子又は硫黄原子を意味する] で表される化合物がケモカイ
ン受容体拮抗作用を有することを見出し、 本発明を完成した。
一般式 [ I ] で表される本発明化合物は、 例えば C C R 3等のケモカイン受容 体へのケモカインの結合を特異的に阻害して、 白血球の選択的な遊走及び活性化 を抑制することにより、 例えば敗血症、 肺炎、 関節炎、 アレルギー性疾患等の急 性及び慢性炎症性疾患、 癌、 虚血再灌流障害、 動脈硬化症、 臓器移植手術時の拒 絶反応又はヒト免疫不全症候群等、 中でも急性及び慢性炎症性疾患又はヒ卜免疫 不全症候群等の処置剤として有用である。
本発明は、 一般式 [ I ] で表される化合物又はその塩並びにその製造法及び用 途に関する。
本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味 し、 例えば塩素原子等が好適である。
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基 を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペン チル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2—メ チルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 1 _ェチルプロピル基、 へキシル 基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチ ルペンチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2—ジメチルブチル基、 2 , 2— ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 1 , 1, 2—トリメチルプロピル基、 1 , 2, 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチル _ 2—メチルプロピル基、 1一 ェチルー 1一メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルコキシ基、 即ち、 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を意味し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t e r t—ブト キシ基、 ペンチルォキシ基等が挙げられ、 中でもメトキシ基、 エトキシ基等が好 適である。
「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 前記低級アルコキシ基を有するアルコ キシカルボエル基、即ち、炭素数 2ないし 7のアルコキシ力ルポ二ル基を意味し、
例えばメトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 ブトキシカルポニル基、 イソブトキシカルボニル 基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルポニル基等が挙げら れ、 中でもエトキシカルボニル基等が好適である。
「低級アルキルアミノカルポニル基」 とは、 前記低級アルキル基にモノ置換さ れたァミノカルボ二ル基を意味し、 例えばメチルァミノカルボ二ル基、 ェチルァ ミノカルポニル基、 プロピルアミノカルボニル基、 イソプロピルアミノカルボ二 ル基、 ブチルァミノカルボニル基、 s e c—プチルァミノカルポニル基、 t e r t一プチルァミノカルボニル基等が挙げられ、中でもメチルァミノカルボ二ル基、 ェチルァミノカルボニル基等が好適である。
「ジ低級アルキルアミノカルボニル基」 とは、 前記低級アルキル基にジ置換さ れたァミノカルボ二ル基を意味し、 例えばジメチルァミノカルポニル基、 ジェチ ルァミノカルポニル基、 ェチルメチルァミノカルボニル基、 ジプロピルアミノカ ルボニル基、 メチルプロピルアミノカルボニル基、 ジイソプロピルアミノカルボ ニル基等が挙げられ、 中でもジメチルァミノカルボ二ル基、 ジェチルァミノカル ボニル基等が好適である。
「ァラルキルアミノカルボニル基」 とは、 ァラルキル基にモノ置換又はジ置換 されたァミノカルボ二ル基を意味する。
該ァラルキル基とは、 例えばフエニル基、 ナフチル基又はアントリル基等のァ リール基を有する前記低級アルキル基を意味し、 例えばべンジル基、 1—フエ二 ルェチル基、 2—フエニルェチル基、 1—フエニルプロピル基、 3—フエニルプ 口ピル基、 1 _フエニルブチル基、 4—フエニルブチル基、 1一ナフチルメチル 基、 2—ナフチルメチル基、 1一 (1一ナフチル) ェチル基、 2— ( 1—ナフチ ル) ェチル基、 1— ( 2—ナフチル) ェチル基、 2 — ( 2—ナフチル) ェチル基 等が挙げられ、 中でもべンジル基、 2—フエニルェチル基等が好適である。 したがって、 当該ァラルキルァミノカルボニル基としては、 例えばベンジルァ ミノカルボニル基、 2—フエニルェチルァミノカルボニル基等が好適である。
「ヘテロァリールアルキルアミノカルボニル基」 とは、 ヘテロァリールアルキ ル基にモノ置換又はジ置換されたァミノカルボ二ル基を意味する。
該ヘテロァリールアルキル基とは、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 イミ ダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピりジル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基及びピリダジニル基からなる群より 選択されるへテロァリール基を有する前記低級アルキル基を意味し、 例えば 2— ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4一ピリジルメチル基、 1一 (2— ピリジル) ェチル基、 1— ( 3—ピリジル) ェチル基、 1— ( 4—ピリジル) ェ チル基、 2— ( 2—ピリジル) ェチル基、 2— (3—ピリジル) ェチル基、 2— ( 4一ピリジル) ェチル基、 3— (2—ピリジル) プロピル基等が挙げられ、 中 でも 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基等が好適である。
したがって、 当該へテロアリールアルキルアミノカルボニル基としては、 例え ば 2—ピリジルメチルァミノカルボニル基、 3—ピリジルメチルァミノカルボ二 ル基等が好適である。
「ァシルァミノ基」 とは、 低級アルカノィル基、 低級アルケノィル基、 低級ァ ルキノィル基又はァロイル基、 好ましくは低級アルカノィル基又はァロイル基に モノ置換又はジ置換されたアミノ基を意味する。
該低級アルカノィル基とは、 炭素数 1ないし 7のアルカノィル基を意味し、 例 えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基等が挙げられる。
該低級アルケノィル基とは、 炭素数 3ないし 7のアルケノィル基を意味し、 例 えばァクリロイル基、 メタクリロイル基、 クロトノィル基等が挙げられる。 該低級アルキノィル基とは、 炭素数 3ないし 7のアルキノィル基を意味し、 例 えばプロピオロイル基等が挙げられる。
該ァロイル基とは、 炭素数 7ないし 1 1のァロイル基を意味し、 例えばべンゾ ィル基、 1 一ナフトイル基、 2—ナフトイル基等が挙げられる。
したがって、 当該ァシルァミノ基としては、 例えばァセチルァミノ基、 ベンゾ ィルァミノ基等が好適である。
一般式 [ I ] で表される化合物の 「塩」 とは、 医薬として許容されうる慣用的 なものを意味し、 例えばアミノ基を有する場合の当該アミノ基又は塩基性の複素
環基を有する場合の当該塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることが できる。
該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素酸塩 等の無機酸塩;例えばマレイン酸塩、 フマ一ル酸塩、 酒石酸塩、 くえん酸塩、 ァ スコルビン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩;例えばメタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩等のスルホ ン酸塩等が挙げられる。
「処置剤」 とは各種疾患に対して治療及び 又は予防の目的で供せられる薬剤 を意味する。
前記一般式 [ I ] で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、 式 [ I ] において用いられる各種記号につき、 その好適な具体例を挙げて更に詳細 に説明する。
本発明の一般式 [ I ] の化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァステレオ異性体、 幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、 本発 明の一般式 [ I ] の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包 含する。
mは 0又は 1を意味する。
式
で表される基は、 隣接するピペリジン環上の置換可能な任意の位置に置換するこ とができるが、 mが 0の場合は、 当該ピぺリジン環の 4位への置換が好適であり、 mが 1の場合は、 当該ピぺリジン環の 3位への置換が好適である。
mとしては、 0が好適である。
nは 1ないし 3の整数を意味するが、 特に 1が好適である。
R 1及び R 2は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノ
カルボニル基、 ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 ァラルキルアミノカルボ二 ル基、ヘテロァリールアルキルアミノカルポニル基又はァシルアミノ基を意味し、 中でも水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルコキシ カルボ二ル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノカルボエル基、 ジ低級アル キルアミノカルボ二ル基、 ヘテロァリールアルキルアミノカルポニル基、 ァシル アミノ基等が好適である。
で表される基上の置換可能な任意の位置に置換することができるが、 特に、 式
で表される置換位置が好適である。 また、 このとき、 R 1としては、 例えば水素 原子、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 低級アルキルアミノカルポニル基、 ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 ヘテロァリールアルキルアミノカルボ二ル基、 ァシルァミノ基等が好ましく、 R 2としては、 例えば水素原子、 ハロゲン原子等が好ましい。
R
3及び R
4は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ 基又はアミノ基を意味し、 中でも八ロゲン原子、 ニトロ基等が好適である。 尺
3及び1
4は、 式
で表される基上の置換可能な任意の位置に置換することができるが、 特に、 式
で表される置換位置が好適である。 また、 このとき、 R 3としては、 例えば塩素 原子、 ニトロ基等が好ましく、 R 4としては、 例えば塩素原子等が好ましい。
X及び Yは同一又は異なって、 酸素原子又は硫黄原子を意味するが、 ともに硫
黄原子が好適である。
したがって、 一般式 [I] で表される化合物のうち、 一般式 [I— a]
[式中、 R1 aは水素原子、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 ジ低級アルキルァ ミノカルポニル基、 ヘテロァリ一ルアルキルアミノカルボニル基又はァシルアミ ノ基を; R3aは塩素原子又はニトロ基を意味する] で表される化合物等が好適で あり、 中でも R3aが塩素原子であって、 かつ、 Rlaがアミノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 ジ低級アルキルアミノカルポニル基、 ヘテロ ァリールアルキルアミノカルボニル基又はァシルァミノ基、 より好ましくはアミ ノ基の化合物等が好適である。
次に本発明化合物の製造法について説明する。
一般式 [I] で表される本発明化合物は、 例えば下記の製造法 1 2又は 3に 示す方法により製造することができる。
製造法 1
一般式 [I I]
[in
[式中、 R
1Q及び R
2Qは同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アル コキシ基、 保護されていてもよいアミノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カル バモイル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 ジ低級アルキルアミノカルボ二 ル基、 ァラルキルアミノカルボニル基、 ヘテロァリールアルキルアミノカルポ二 ル基又はァシルアミノ基を意味し、 m X及び Yは前記の意味を有する] で表さ れる化合物と、 一般式 [I I I]
[式中、 Lは脱離基を; R 3 Q及び R 4 Qは同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 シァノ基又は保護されていてもよいアミノ基を意味し、 nは前 記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [ I V]
[ ιν]
[式中、 m、 n、 R 1 G、 R 2 Q、 R 3 G、 R 4 Q、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 必要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [ I ] で表される化合物を得ることができる。
Lで表される 「脱離基」 としては、 例えば塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等 のハロゲン原子;メタンスルホニルォキシ基等のアルキルスルホ二ルォキシ基又 は P—トルエンスルホニルォキシ基等のァリールスルホニルォキシ基等が挙げら れる。
上記反応において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基が存在する場合、 当該アミノ基は、 適宜、 ァミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、 反応後に 当該保護基を除去することが好ましい。
ァミノ基の保護基としては、例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p— ニトロべンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基;例えばホ ルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基等の低級アルカノィル基;例えばフエ二 ルァセチル基、 フエノキシァセチル基等のァリ一ルアルカノィル基;例えばメト キシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 t 一ブトキシカルボニル基等の低級 アルコキシカルボニル基;例えば 2—プロぺニルォキシ力ルポニル基等のアルケ ニルォキシカルボニル基;例えばべンジルォキシカルボニル基、 p—ニトロベン ジルォキシカルポニル基等のァラルキルォキシカルボニル基;例えばトリメチル シリル基、 t一プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、
特に、 t一ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基等が好ましい。 一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表される化合物との反 応は、適当な溶媒中、通常、両者をほぼ等モル量又はどちらか一方を少過剰量(例 えば、 式 [I I] の化合物 1モルあたり式 [I I I] の化合物 1〜1. 3モルの 割合で) 使用して行われるが、 必要に応じてどちらか一方を大過剰使用して行う こともできる。 また必要に応じて適当な塩基や反応助剤を用いて行うこともでき る。
溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等 のエーテル類;ベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化 水素類;ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリ ル、 へキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、 又はそれらの混 合溶媒等が挙げられる。
また、 用いうる塩基としては、 例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム 等のアル力リ金属重炭酸塩;例えば炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等のアル力リ 金属炭酸塩;例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロ ピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチル ピぺリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン (DBU) 、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン (DBN) 等の第 3級脂肪族ァミン;例えばピリジン、 4—ジメチルァ ミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン、 イソキノリン等の芳香族ァミン が挙げられ、 特に N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミンが好 ましい。
当該塩基の使用量は、 通常、 式 [I I] の化合物 1モルに対して、 1モル〜過 剰モル、 好ましくは 1〜3モルとすることができる。
上記反応に使用しうる反応助剤としては、 例えば、 ヨウ化リチウム、 ヨウ化ナ トリウム、 ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物が挙げられ、 特にヨウ化力 リウムが好ましい。
当該反応助剤の使用量は、 通常、 式 [I I] の化合物に対して、 触媒量ないし 過剰量、 好ましくは触媒量ないし 1当量とすることができる。
反応温度は、 通常、 約 o°c〜反応に用いる溶媒の沸点までの温度が用いられ、 また反応時間は 10分間〜 48時間とすることができるが、 必要に応じてこれ以 上又はこれ以下の条件を用いることもできる。
反応終了後、 通常の処理を行い、 一般式 [ IV] で表される化合物の粗生成物 を得ることができる。 このようにして得られた一般式 [IV] で表される化合物 を、 常法に従って精製し、 又は精製することなく、 必要に応じて、 ァミノ基の保 護基の除去反応を行うことにより、 一般式 [I] の化合物を製造することができ る。
保護基の除去法は、 当該保護基の種類及び目的化合物 [I] の安定性等により 異なるが、 それ自体公知の方法、例えばプロテクティブ ·グループス ·イン 'ォ一 ガニック ·シンセシス (P r o t e c t i ve Gr oup s i n O r g a n i c Syn t he s i s) 、 T. W. グリーン (T. W. Gr e ene) 著、 J ohn Wi l ey & S o n s社 ( 1981年) 等に記載の方法又はそれ に準ずる方法に従って、 例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、 すなわち、 例え ば 0. 01モル〜大過剰の酸、 好ましくはトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又 は等モル〜大過剰の塩基、 好ましくは水酸化カリウム、 水酸化カルシウム等を作 用させる方法;水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム一炭素触媒、 ラネ一ニッゲル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
製造法 2
一般式 [I I]
[式中、 m、 R
1Q、 R
2G、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物と, 一般式 [V]
[式中、 n、 R
3 Q及び R
4 Qは前記の意味を有する] で表される化合物とを、 還元 剤の存在下又は接触還元下に反応させ、 一般式 [ I V]
[ IV〗
[式中、 m、 η、 R 1 G、 R 2 D、 R 3 Q、 R 4 G、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 必要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [ I ] で表される化合物を得ることができる。
一般式 [ I I ] で表される化合物と一般式 [V] で表される化合物との還元的 アルキル化反応は、 通常、 両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行 われる。
反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われ、 当該不活性 溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコール類;例えばジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類;ベンゼン、 トル ェン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロ ロェタン、 トリクロロエチレン等の八ロゲン化炭化水素類、 又はそれらの混合溶 媒等が挙げられ、 特にメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン等が好ましい。
本反応は、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素 化金属錯体等の存在下、 又は例えばパラジウム—炭素触媒、 ラネーニッケル触媒 等を用いた接触還元下に行うことができ、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 シァ ノ水素化ホウ素ナトリゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム等の水素化 金属錯体を用いて行うことが好ましい。
また、 本反応は、 レ ゆるシッフ塩基が生成しやすい弱酸性下で行うことが好 ましく、 このような条件下で還元反応を行う場合、 酸性下で比較的安定なシァノ 水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いるこ とが好ましい。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、 還元剤の使用量は、 通常、 式 [I I ] の化合物 1モルに対して、 1モル〜過剰モル、 好ましくは 1〜10モルとす ることができる。
また、 シッフ塩基が生成しやすい弱酸性下とするための pH調節に用いうる酸 としては、 例えば p—トルエンスルホン酸、 塩酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸等が 挙げられる。
反応温度は、 通常、 約一 30°C〜約 200°C、 好ましくは約 0°C〜約 100 であり、 また、 反応時間は、 通常、 10分間〜 7日間、 好ましくは 10分間〜 2 4時間である。
接触還元反応における水素圧は、 通常、 常圧〜 5気圧が好ましく、 また触媒の 使用量は、 原料の化合物 [I I] の重量 1に対して、 通常、 1 100〜1倍量、 好ましくは ΙΖΙ Ο Ο ΙΖΙ 0倍量である。
上記反応において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基が存在する場合、 当該アミノ基は、 適宜、 ァミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、 反応後に 当該保護基を除去することが好ましい。
反応終了後、 一般式 [I V] で表される化合物に保護基が存在する場合、 当該 保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の 処理を行い、 一般式 [I] の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用で さる。
製造法 3
一般式 [V I ]
[VI]
[式中、 R
1G、 R
2G、 X及び Yは前記の意味を有する] で表されるカルボン酸又 はその反応性誘導体と、 一般式 [V I I]
[式中、 m、 n、 R3Q及び R4Qは前記の意味を有する] で表される化合物とを反 応させ、 一般式 [ I V]
[式中、 m、 n、 R1Q、 R2°、 R3Q、 R4Q、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 必要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [I] で表される化合物を得ることができる。
一般式 [V I] で表されるカルボン酸と一般式 [V I I] で表される化合物と の反応は、 通常、 適当な溶媒中、 縮合剤を用いて行うことができる。
この際使用できる縮合剤としては、 例えば、 Ν, Ν' —ジシクロへキシルカル ポジイミド、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド、 ジフエ二ルホスホリルアジド、 ジピリジルジスルフィド—トリフエニルホスフィ ン等が挙げられ、 特に 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル) 力ルポ ジイミドが好ましい。
これら縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、 通常、 化合物 [V I I] 1モルに対して 1〜5当量、特に 1〜2当量の範囲内とすることができる。 また、 上記縮合反応は、 必要に応じて、 塩基の存在下で実施することができ、 用いうる塩基としては、 例えば、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 ピコ リン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族ァミンが挙げられ、特に 4— ジメチルァミノピリジンが好ましい。
当該塩基の使用量は、化合物 [V I I] 1モルに対して 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜5モルである。
また溶媒としては、例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 Ν, Ν- ジメチルホルムアミド、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、 塩
化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 トリクロロエチレン、 又は上記溶媒の混合物が挙げられ、特にジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジォキサンが好ましい。
反応温度は、 通常、 一 70°Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは— 2 0°C〜 100°Cの範囲内とすることができ、 かかる条件下に反応は、 通常、 5分 間〜 7日間、 好ましくは 10分間〜 24時間で終了せしめることができる。
式 [V I] のカルボン酸に対する式 [V I I] の化合物の使用割合は、 厳密に 制限されるものではなく、 これら化合物の種類や用いる反応条件等に応じて変え ることができる力 通常、 式 [VI] のカルボン酸 1モルあたり式 [V I I] の 化合物 1〜5モル、 好ましくは 1〜 2モルの範囲内で使用することができる。 また、 一般式 [V I] のカルボン酸の反応性誘導体と式 [VI I] の化合物と を縮合させることによつても、 一般式 [ IV] で表される化合物を得ることがで きる。
式 [V I] のカルボン酸の反応性誘導体としては、 例えばエステル化又はアミ ド化反応においてカルボキシル基の活性化のために有機合成化学の分野で通常使 用される、 例えば混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミド等が挙げられる。 式 [V I] のカルボン酸の混合酸無水物は、 式 [V I] のカルボン酸を常法に 従って、 例えばクロ口炭酸ェチル等のクロ口炭酸アルキル;ァセチルクロリド、 ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得 ることができ、 活性エステルは、 式 [V I] のカルボン酸を常法に従って、 例え ば N, Ν' —ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3— (3—ジメチ ルァミノブ口ピル) カルポジイミド、 ジフエニルホスホリルアジド、 ジピリジル ジスルフィド—トリフエニルホスフィン等の縮合剤の存在下、 例えば Ν—ヒドロ キシスクシンイミド、 Ν—ヒドロキシフ夕ルイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル等の Ν—ヒドロキシ化合物; 4—ニトロフエノール、 2, 4ージニトロ フエノール、 2, 4, 5—トリクロ口フエノール、 ペンタクロロフエノール等の フエノール化合物等と反応させ得ることができ、 活性アミドは、 式 [V I] の力 ルボン酸を常法に従って、例えば 1, 1 '―カルボニルジイミダゾ一ル、 1, 1 '— カルボニルビス (2—メチルイミダゾ一ル) 等と反応させることにより得ること
ができる。
式 [V I] のカルボン酸の反応性誘導体と式 [V I I] の化合物との縮合反応 は、不活性な溶媒中で行うことが好ましく、そのような不活性有機溶媒としては、 例えばジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、 塩化メチレン、 クロ口ホル ム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 トリクロロエチレン又は上記溶媒の混合物が 挙げられ、 特に塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジォキサン等が好ましい。
反応温度は、 通常、 一 70 ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは— 2 0T:〜 100でであり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 10分 間〜 24時間である。
また、 式 [V I] のカルボン酸の反応性誘導体に対する式 [V I I] の化合物 の使用割合は厳密に制限されるものではなく、 該反応性誘導体の種類等に応じて 変えることができるが、 通常、 式 [V I] のカルボン酸の反応性誘導体 1モルあ たり式 [VI I] の化合物は 1〜5モル、 好ましくは 1~2モルの範囲内で用い ることができる。
上記反応において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基が存在する場合、 当該アミノ基は、 適宜、 ァミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、 反応後に 当該保護基を除去することが好ましい。
反応終了後、 一般式 [I V] で表される化合物に保護基が存在する場合、 当該 保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の 処理を行い、 一般式 [I] の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用で きる。
上記の方法により得られた一般式 [ I ] の化合物の単離 ·精製は、 例えばシリ 力ゲル、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、 溶媒抽出又は再結晶 ·再沈澱等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行 うことにより達成される。
一般式 [I] の化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩とすることが
でき、 また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。 上記製造法 1、 2又は 3において、 R1Q、 R2Q、 R3t)又は R4Qとして定義さ れる 「保護されていてもよいアミノ基」 に替えて、 ニトロ基である化合物を反応 に用いた後、 適当な工程で当該ニトロ基を還元してアミノ基へと変換することに より、 アミノ基を有する所望の化合物を得ることができる。
ニトロ基の還元反応は、 それ自体有機化学の分野でよく知られた方法で行うこ とができ、 当該還元方法としては、 例えば還元剤として、 鉄、 若しくは塩化銅及 び水素化ホウ素カリウムを用いる方法、 又はラネーニッケル触媒等を用いる接触 還元法が挙げられる。
また、 R10、 R20, R3()又は R4G (あるいは R R2、 R3又は R4) として 定義される各種置換基は、 適当な工程で、 それ自体有機化学の分野でよく知られ た方法にて他の所望の置換基へと変換することができる。
例えば R10、 R20、 R3O又は R4() (あるいは R R2、 R3又は R4) として ァミノ基が存在する場合、 該ァミノ基をァシルァミノ.基に変換するか、 低級アル コキシカルボニル基が存在する場合、 それらを力ルバモイル基、 低級アルキルァ ミノカルボ二ル基、 ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 ァラルキルアミノカル ボニル基又はへテロァリールアルキルァミノカルボニル基に変換することもでき る。
ァミノ基のァシルァミノ基への変換は、 常法に従って、 相当するカルボン酸化 合物と縮合させることにより行うことができ、 低級アルコキシカルボニル基の上 記の力ルバモイル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 ジ低級アルキルアミノ 力ルポニル基等への変換は、 直接所望の化合物に対応するアミン化合物を反応さ せるか、 一旦カルボキシル基に変換した後、 常法に従って、 所望の化合物に対応 するアミン化合物と縮合させることにより行うことができる。
一般式 [I I] 、 [I I I] 、 [V] 、 [V I] 又は [V I I] で表される化 合物は例えば市販品を用いるか、文献記載の方法又はこれらの方法に準ずる方法、 あるいは以下の方法又は参考例に記載する方法等により製造することができる。
製造法 A
[式中、 Pはァミノ基の保護基を意味し、 m、 n、 R1Q、 R2G、 X及び Yは前記 の意味を有する]
本製造法は一般式 [I I] で表される化合物の製造法である。 本製造法によれ ば、 一般式 [V I] で表される化合物に一般式丄で表される化合物を作用させ一 般式 [ I I Ρ] で表される化合物とし、 次いで該化合物のァミノ基の保護基 Ρを Ρ余去することにより一般式 [I I] で表される化合物を製造することができる。 アミノ基の保護基 Ρとしては前記製造法 1に記載したァミノ基の保護基が挙げ られる。
化合物 [V I] から化合物 [l i p] を製造する工程は、 前記製造法 3で一般 式 [V I] で表される化合物と一般式 [V I I] で表される化合物とを反応させ
る工程と同様に行うことができ、 したがって反応条件等も同様な条件を適用する ことができる。
化合物 [I I P] のァミノ基の保護基 Pを除去する工程は、 前記製造法 1に記 載した方法がそのまま適用できる。
なお、 一般式丄で表される化合物は市販品を用いるか、 公知の方法若しくは参 考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることによ り製造することができる。
本発明化合物の医薬としての有用性は、 以下に示す CCR 3受容体結合阻害試 験及びヒト好酸球を用いた細胞内カルシウムイオン濃度上昇に対する抑制作用に よって実証される。
(1) ケモカイン受容体結合阻害試験
ケモカイン受容体 CCR3は HEL細胞 (Ame r i c an Typ e Cu l t u r e Co l l e c t i on) の mRN Aよりクロ一ニングし、 発現べク 夕一 PCDNA3 ( I n V i t r o g e n) に揷入した。 これを CHO細胞へ導 入し、 lmgZm 1の G418に耐性の安定細胞株を得た。
この安定細胞株、 25 pM [125 I ] Eo t ax i n (2000 C i /mmo 1, Ame r s h am製) 及び被験化合物を 0. 4mlの Kr e b s— R i ng e r/0. 1 %ゥシ血清アルブミンノ 0. 1%グルコース (pH7. 4) に懸濁 し、 37°C、 1時間インキュベートした後、 予め 1%ポリエチレンィミンに浸し ておいたグラスフィル夕一 GFZCにて濾過を行い、 11111の1^ 6135—尺 1 ng e rZO. 1 %ゥシ血清アルブミン / 0. 1 %グルコース (pH7. 4) に て洗浄後、 グラスフィルター上の放射活性を測定した。 ケモカイン受容体 CCR 3に対する結合親和性は、 さまざまな濃度の本発明化合物による [125 I] Eo t a i n結合の 50 %結合阻害濃度 ( I C5()値) で示した。 その結果、 実施例 14の化合物の I C50は 2. 3 nMであった。
(2) CCR 3アン夕ゴニスト活性
CCR 3を安定的に発現する健常人ヒト末梢血好酸球を用い、 細胞内カルシゥ ム濃度に及ぼす本発明化合物の作用を次の方法で測定した。 好酸球に 4 w M F u r a 2ァセトキシメチルエステル (同仁化学研究所製) を加え、 37°Cにて 3
0分間インキュベートした。 これを 3 4 0 n mと 3 8 0 n mで励起し、 5 0 0 η mの蛍光を測定し、 3 4 0 / 3 8 0比をモニタ一して、 これより細胞内カルシゥ ム濃度を算出した。 ァゴニストは C C R 3特異的ケモカイン E o t a x i n ( 1 O n M) を用い、 アン夕ゴニスト活性はァゴニスト刺激 5分前に好酸球をさまざ まな濃度の本発明化合物で処理したときの細胞内カルシウム濃度上昇の 5 0 %抑 制率 (I C 5 ()値) として求めた。 その結果、 実施例 1 4の化合物の I C 5 0は 6 8 n Mであった。
以上の結果より、 本発明の化合物は例えば C C R 3等のケモカイン受容体への ケモカインの結合を特異的に阻害して、 白血球の選択的な遊走及び活性化を抑制 することにより、 例えば敗血症、 肺炎、 関節炎、 アレルギー性疾患等の急性及び 慢性炎症性疾患、 癌、 虚血再灌流障害、 動脈硬化症、 臓器移植手術時の拒絶反応 又はヒト免疫不全症候群等、 中でも急性及び慢性炎症性疾患又はヒト免疫不全症 候群等の処置剤として有用である。
一般式 [ I ] で表される化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、 例えば敗血症、 肺 炎、 関節炎、 アレルギー性疾患等の急性及び慢性炎症性疾患、 癌、 虚血再灌流障 害、 動脈硬化症、 臓器移植手術時の拒絶反応又はヒト免疫不全症候群等の処置剤 として供することができる。 本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、 その投 与形態に合わせ、 薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与する ことも可能である。 その際の添加剤としては、 製剤分野において通常用いられる 各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デ ンプン、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメ チルセルロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロクリス夕リンワックス、 白色 ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 無水りん酸カルシウム、 クェン 酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ソルビ! ^一ル、 ソ ルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルべ一ト、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシ エチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ゲイ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピ レングリコール、 ポリアルキレングリコ一ル、 シクロデキストリン又はヒドロキ
シプロビルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤;又は例えばシロップ剤、 ェ リキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野にお ける通常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤にあっては、 用 時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に 注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させても よく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を全薬剤の 1. 0〜100重量%、 好ましく は 1. 0〜 60重量%の割合で含有することができる。 これらの製剤は、 また、 治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を敗血症、 肺炎、 関節炎、 アレルギー性疾患等の急性及び慢性 炎症性疾患、 癌、 虚血再灌流障害、 動脈硬化症、 臓器移植手術時の拒絶反応又は ヒト免疫不全症候群等の治療薬として使用する場合、その投与量及び投与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等に より異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1日あたり、 0. 01〜20mgZ kgを 1〜数回に分けて、 また非経口投与の場合は、 0. 002〜10mgZk gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 また、 症状によっては予防的に投 与することも可能である。 発明を実施するための最良の形態
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらによって何 ら限定されるものではない。
実施例 1
N- [ (1一べンジルー 3—ピペリジル) メチル] ― (2—べンゾチアゾリルチ ォ) ァセトアミドの合成
3一アミノメチルー 1一ベンジルピペリジン 12mg、 (2—ベンゾチアゾリ ルチオ) 酢酸 20mg、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル) カル ポジイミド ·塩酸塩 (以下、 EDC I ' HC 1という) 25mg及び 1—ヒドロ
キシベンズトリアゾ一ル 2 7 mgをクロ口ホルムに溶解し室温で 1 2時間攪拌し た。 反応液に飽和重曹水を加えて酢酸ェチル抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取用薄層ク 口マトグラフィー (K i e s e l g e l TM6 0 F254、 A r t 5 744 (メルク 社製) 、 クロ口ホルムノメタノール =20ノ 1) にて精製し、 表題化合物 2 1m gを無色油状物として得た。
XH-NMR (CDC 13. δ p pm) : 0. 82— 1. 00 ( 1 Η, m) , 1.
3 2 - 1. 90 (6Η, m) , 2. 50— 2. 7 0 (2Η, m) , 3. 09— 3. 2 2 (2H, m) , 3. 2 5 (1H, d, J = 1 3. 3Hz) , 3. 34 ( 1 H, d, J = 1 3. 3Hz) , 3. 94 (2H, s) , 7. 1 2— 7. 37 (6H, m) , 7. 44 (1H, t , J = 7. 9Hz) , 7. 4 1— 7. 5 5 (lH, m) , 7. 7 7 (1 H, d, J = 7. 9Hz) , 7. 84 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) FAB-MS (m/e, (C 22H25ON3 S 2 + H) +として) : 41 2 実施例 2
N- [ ( (3 R) — 1—ベンジル— 3—ピペリジル) メチル] 一 (2—ベンゾチ ァゾリルチオ) ァセトアミドの合成
(3 R) 一 3—アミノメチルー 1一ベンジルピペリジンを用いて実施例 1と同 様の方法で表題化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 82— 1. 02 ( 1 Η, m) , 1. 2 0 - 2. 0 5 (6Η, m) , 2. 5 5— 2. 7 5 (2Η, m) , 3. 1 9 (2 Η, t, J = 6. 2Hz) , 3. 26 ( 1 Η, d, J = 1 3. 2Hz) , 3. 3
4 (1Η, d, J = 1 3. 2Hz) , 3. 94 (2Η, s) , 7. 1 0- 7. 6 0 (8Η, m) , 7. 7 7 ( 1 Η, d, J = 7. 9Hz) , 7. 8 5 ( 1 Η, d, J = 7. 9Hz)
FAB-MS (m/e, (C22H25〇N3 S 2 + Η) +として) : 4 1 2 実施例 3
Ν- [ ( 1—ベンジル— 3—ピペリジル) メチル] ― (2—べンゾォキサゾリル
チォ) ァセ卜アミドの合成
(2—ベンゾォキサゾリルチオ) 酢酸を用いて実施例 1と同様の方法で表題化 合物を合成した。
^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 80— 1. 08 ( 1 H, m) , 1. 20 - 2. 05 (6H, m) , 2. 55— 2. 80 (2H, m) , 3. 10— 3. 30 (2H, m) , 3. 31 (1H, d, J = 13. 2Hz) , 3. 39 (1H, d, J = 13. 2Hz) , 3. 86 (2H, s) , 7. 10— 7. 64 (1 OH, m)
FAB-MS (m/e, (C 22H25 O 2 N 3 S +H) +として) : 396 実施例 4
N- [ (1—ベンジルー 3—ピペリジル) メチル] ― (6—エトキシー 2 _ベン ゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
(6—エトキシー 2—べンゾチアゾリルチオ) 酢酸を用いて実施例 1と同様の 方法で表題化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 81— 1. 01 ( 1 H, m) , 1. 20- 2. 00 (6H, m) , 1. 43 (3H, t, J = 7. 0Hz) , 2. 5 4-2. 72 (2H, m) , 3. 18 (2H, t, J = 5. 9Hz) , 3. 26 ( 1 H, d, J = 13. 2Hz) , 3. 34 ( 1 H, d, J = 13. 2Hz) , 3. 90 (2H, s) , 4. 03 (2H, q, J = 7. 0Hz) , 6. 97— 7. 06 (lH, m) , 7. 15-7. 34 (6H, m) , 7. 42— 7. 60 (1 H, m) , 7. 71 (1H, d, J = 8. 9Hz)
FAB-MS (m/e, (C24H29〇2N3S2 + H) +として) : 456 実施例 5
N- (1—ベンジルー 4ーピペリジル) 一 (2—ベンゾチアゾリルチオ) ァセト アミドの合成
4一アミノー 1—ベンジルピペリジンを用いて実施例 1と同様の方法で表題化 合物を合成した。
iH— NMR (CDC 13, δ p pm) : 1. 37— 1. 54 (2H, m) , 1, 70-2. 25 (4H, m) , 2. 45 - 2. 74 (2H, m) , 3. 36 (2 H, s) , 3. 69 - 3. 89 ( 1 H, m) , 3. 92 (2H, s) , 7. 11— 7. 32 (5H, m) , 7. 35 ( 1 H, t , J = 8. 2Hz) , 7. 47 (1 H, t, J = 8. 2Hz) , 7. 40—7. 60 (lH, m) , 7. 78 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz) ) , 7. 84 (1H, d, J = 8. 2Hz)
FAB-MS (m/e, (C 2 iH ONg S 2 +H) +として) : 398 実施例 6
N- [ 1 (4 一 4—ピペリジル] 一 (2
ルチオ) ァセトアミドの合成
4—ァミノ一 1一 (4—シァノベンジル) ピぺリジンを用いて実施例 1と同様 の方法で表題化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 1. 37 - 1. 53 (2H, m) , 1. 79- 1. 95 (2H, m) , 2. 08— 2. 23 (2H, m) , 2. 45-2. 65 (2H, m) , 3. 39 (2H, s) , 3. 70 - 3. 90 ( 1 H, m) , 3. 93 (2H, s) , 7. 30 - 7. 65 (3H, m) , 7. 35 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 56 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 80 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ) , 7. 86 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz)
FAB-MS (m/e, (C22H22〇N4 S 2 + H) +として) : 423 実施例 7
N— [1— (3, 4—ジクロロベンジル) ー4ーピペリジル] 一 (2—ベンゾチ ァゾリルチオ) ァセ卜アミドの合成
4—ァミノ一 1— (3, 4—ジクロロベンジル) ピぺリジンを用いて実施例 1 と同様の方法で表題化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13- δ P pm) : 1. 33— 1. 55 (2H, m) , 1. 80 - 1. 93 (2H, m) , 2. 05 - 2. 20 (2H, m) , 2. 42-2. 65 (2H, m) , 3. 27 (2H, s) , 3. 70— 3. 88 ( 1 H, m) ,
3. 93 (2H, s) , 7. 07 ( 1 H, dd, J = 1. 9, 8. 2Hz) , 7. 29 - 7. 42 (3H, m) , 7. 48 (1H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 5 2 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 79 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 85 (1H, d, J = 7. 8Hz)
FAB-MS (m/e, (C 2 i H2 ON 3 S 2 C 12 + H) +として) : 466 実施例 8
N— [1— (3, 4—ジクロロベンジル) 一4—ピペリジル] ― (6—エトキシー 2—ベンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
(6—エトキシ— 2—ベンゾチアゾリルチオ) 酢酸を用いて実施例 7と同様の 方法で表題化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13 , δ p pm) : 1. 35 - 1. 55 (2Η, m) , 1.
46 (3H, t, J = 7. 0Hz) , 1. 80 - 1. 95 (2H, m) , 2. 0
5— 2. 25 (2H, m) , 2. 40-2. 70 (2H, m) , 3. 28 (2H, s) , 3. 72 - 3. 95 ( 1 H, m) , 3. 89 (2H, s ) , 4. 09 (2
H, q, J = 7. 0Hz) , 6. 96— 7. 12 (2H, m) , 7. 20-7. 45 (3H, m) , 7. 55 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 73 ( 1 H, d, J = 8. 9H z)
FAB-MS (m/e, (C 23H25〇2 N3 S 2 C 12 + H) +として) : 510 実施例 9
N— [1— (3, 4—ジクロロベンジル) —4ーピペリジル] 一 (2—ベンゾチ ァゾリルォキシ) ァセトアミドの合成
(2—べンゾチアゾリルォキシ) 酢酸を用いて実施例 7と同様の方法で表題化 合物を合成した。
^-NMR (CDC 13. δ p pm) : 1. 40- 1. 64 (2H, m) , 1. 86 - 2. 05 (2H, m) , 2. 05— 2. 22 (2H, m) , 2. 62-2. 85 (2H, m) , 3. 41 (2H, s) , 3. 82— 4. 00 ( 1 H, m) , 5. 02 (2H, s) , 6. 25 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 12 (1
H, d d, J = 2. 0, 8. 2Hz) , 7. 22 - 7. 50 (4H, m) , 7.
64- 7. 80 (2H, m)
FAB-MS (m/e, (C 2 i H2 〇 2 N3 S C 12 + H) +として) : 450 実施例 1 0
N- [ ( 1—ベンジルー 3—ピペリジル) メチル] ― (6—アミノー 2—べンゾ チアゾリルチオ) ァセトアミド及び N— [ ( 1一べンジルー 3—ピペリジル) メ チル] 一 (6—アミノー 7—クロ口— 2—ベンゾチアゾリルチオ) ァセトアミド の合成
参考例 1で合成した化合物 8mg、 鉄 1 5mg、 1規定塩酸 0. 3mし 水 1. 0m l , メタノール 1. 0m lを混合し、 2時間加熱還流した。 反応液に飽和重 曹水を加えて酢酸ェチル抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(K i e s e l g e l TM60 F254、 A r t 5 744 (メルク社製) 、 クロ口ホルム メタノール =20ノ 1) にて精製し、 表題化合物の 6—ァミノ体 2. lmgを 無色固体として、 また、 表題化合物の 6—アミノー 7—クロ口体 4. Omgを無 色固体として得た。
N- [ ( 1一ベンジル— 3—ピペリジル) メチル〗 一 (6—ァミノ一 2—ベンゾ チアゾリルチオ) ァセトアミド
—題 R (CDC 13, δ p pm) : 0. 80— 1. 00 (1 H, m) , 1. 20 - 1. 90 (6H, m) , 2. 56— 2. 75 (2H, m) , 3, 1 7 (2 H, t , J = 6. 0Hz) , 3. 28 ( 1 H, d, J = 1 3. 2Hz) , 3. 3
7 ( 1 H, d, J = 1 3. 2Hz) , 3. 7 9 (2H, b r . s) , 3. 88 (2 H, s ) , 6. 7 6 (1H, d d, J = 2. 3, 8. 7Hz) , 7. 00 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz) , 7. 1 6— 7. 34 (5H, m) , 7. 49— 7. 6 5 (1 H, m) , 7. 62 (1 H, d, J = 8. 7Hz)
FAB-MS (m/e, (C 22H26ON4 S 2 + H) +として) : 42 7
N— [ (1—ベンジルー 3—ピペリジル) メチル] 一 (6—アミノー 7—クロロー
2—ベンゾチアゾリルチオ) ァセトアミド
^-NMR (CDC 13, δ P pm) : 0. 75- 1. 01 (1Η, m) , 1. 1 5-2. 12 (6H, m) , 2. 60— 2. 80 (2H, m) , 3. 18 (2 H, t, J = 6. 5Hz) , 3. 31 ( 1 H, d, J = 13. 2Hz) , 3. 4 0 (1H, d, J = 13. 2Hz) , 3. 88 (2H, s) , 4. 13 (2H, b r . s) , 6. 85 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 10- 7. 48 (6 H, m) , 7. 54 (1H, d, J = 8. 6Hz)
FAB-MS (m/e, (C 22H25〇N4 S 2 C 1 +H) +として) : 46 1 実施例 1 1
N- [ (1— (3, 4—ジクロロベンジル) —3—ピペリジル) メチル] — (2— ベンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
参考例 2で合成した化合物 1 Omg及び 3, 4—ジクロロべンズアルデヒド 2 0. 9mgをジクロロメタン lm 1に懸濁し、 水素化トリァセトキシホウ素ナト リウム 1 Omg及び酢酸 20 1を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液に 1 規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えてクロ口ホルム抽出し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (K i e s e l g e lTM60 F254、 A r t 5744 (メルク社製) 、 クロロホ ルム メタノール =20 1) にて精製し、 表題化合物 15. Omgを茶色油状 物として得た。
^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 78— 1. 09 (1 H, m) , 1. 18-2. 48 (6H, m) , 2. 49— 2. 78 (2H, m) , 3. 06-3. 30 (4H, m) , 3. 94 (2H, s) , 7. 04 (1H, d d, J = 2. 0, 8. 2Hz) , 7. 24- 7. 40 (3H, m) , 7. 44 ( 1 H, t, J = 8. 1Hz) 7. 45 - 7. 60 (1 H, m) , 7. 77 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 84 ( 1 H, d, J =8. 1 Hz)
FAB-MS (m/e, (C 22H 23 ON 3 S 2 C 12 + H) +として) : 480 実施例 12
N- [1— (4—クロ口一 3—二トロベンジル) 一4—ピペリジル] 一 (2—ベ ンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
参考例 2で合成した化合物の代わりに参考例 3で合成した化合物を、 3, 4— ジクロロべンズアルデヒドの代わりに 4一クロロー 3—二トロべンズアルデヒド を用いて実施例 1 1と同様の方法で表題化合物を合成した。
— NMR (CDC 13, δ p pm) : 1· 34- 1. 58 (2Η, m) , 1. 58 - 2. 00 (2H, m) , 2. 06 - 2. 30 (2H, m) , 2. 36— 2. 71 (2H, m) , 3. 34 (2H, s) , 3. 69— 3. 90 (lH, m) , 3. 93 (2H, s ) , 7. 32- 7. 54 (4H, m) , 7. 55 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 75 ( 1 H, s) , 7. 79 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 85 (1H, d, J = 8. 1 Hz)
FAB-MS (m/e, (C 2 i H2 03N4 S 2 C 1 +H) +として) : 477 実施例 1 3
N- [1— (3—ァミノ一 4—クロ口ベンジル) 一4—ピペリジル] ― (2—ベ ンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
実施例 12で合成した化合物 28mgのメタノール 4ml溶液に塩ィ匕銅 ( I ) 107 mg及び水素化ホウ素カリウム 59mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取用薄層クロマトダラ フィ一 (K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254、 A r t 5744 (メルク社製) 、 ク ロロホルム メタノール = 10/1) にて精製し、 表題化合物 5. Omgを黄色 固体として得た。
XH-NMR (CDC 13, (5 P pm) : 1. 34- 1. 54 (2H, m) , 1. 70 - 1. 98 (2H, m) , 2. 05— 2. 20 (2H, m) , 2. 42-2. 75 (2H, m) , 3. 25 (2H, s) , 3. 7 1— 3. 88 (lH, m) , 3. 92 (2H, s) , 3. 93— 4. 12 (2H, m) , 6. 55 ( 1 H, d, J = 8. OH z) , 6. 68 ( 1 H, s) , 7. 1 1 ( 1 H, d, J = 8. OH z) , 7. 36 (1H, t, J = 8. 0Hz) , 7. 47 ( 1 H, t, J = 8.
0Hz) , 7. 53 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 78 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 84 (1H, d, J = 8. 0Hz)
FAB-MS (m/e, (C 2 3〇N4 S 2 C 1 +H) +として) : 447 実施例 14
N— [1— (3, 4—ジクロロベンジル) 一4ーピペリジル] 一 (6—ァミノ一
2—ベンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
参考例 4で合成した化合物 107mg、 鉄 35mg、 塩化アンモニゥム 56m g、 水 2. Om l , メタノール 2. Om l及び THF 2. Omlを混合し、 3時 間加熱還流した。反応液に 3規定水酸化ナトリウムを加えてクロ口ホルム抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得 られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(K i e s e 1 g e 1™60 F 254、
A r t 5744 (メルク社製) 、 クロ口ホルム//メタノール = 30/1) にて精 製し、 表題化合物 78 mgを黄色固体として得た。
XH-NMR (CDC 13, 6 p pm) : 1. 35 - 1. 55 (2H, m) , 1.
74- 1. 92 (2H, m) , 2. 00 - 2. 20 (2H, m) , 2. 36— 2.
65 (2H, m) , 3. 27 (2H, s) , 3. 65— 3. 90 (lH, m) ,
3. 85 (2 H, s) , 6. 80 ( 1 H, dd, J = 2. 3, 8. 7Hz) , 7.
02 (1H, d, J = 2. 3Hz) , 7. 00-7. 12 ( 1 H, m) , 7. 2 0 - 7. 40 (2H, m) , 7. 50— 7. 70 (2H, m)
FAB-MS (m/e, (C 2 2〇N4 S 2 C 12 +H) +として) : 481 実施例 15
N- [1— (3, 4—ジクロロベンジル) —4—ピペリジル] ― (6—ァセトァ ミドー 2—ベンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
実施例 14で合成した化合物 9. 6mgのクロ口ホルム lml溶液にトリェチ ルァミン 10 1及び無水酢酸 4 1を加え室温で 1 2時間攪拌した。 反応液に 飽和重曹水を加えて酢酸ェチル抽出し、 蒸留水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取用薄層クロマ
(K i e s e 1 g e 1™60 F 254、 A r t 5744 (メルク社製) 、 クロロホ ルム メタノール = 19Z1) にて精製し、 表題化合物 7. Omgを無色固体と して得た。
^-NMR (CDC 13. (5 P pm) : 1. 32— 1. 50 (2H, m) , 1. 76 - 1. 91 (2H, m) , 2. 01— 2. 18 (2H, m) , 2. 22 (3 H, s) , 2. 42- 2. 65 (2H, m) , 3. 28 (2H, s) , 3. 68— 3. 88 (1H, m) , 3. 90 (2H, s) , 7. 07 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 19-7. 50 (5H, m) , 7. 75 ( 1 H, d, J = 8. 6 Hz) , 8. 36 (1H, s)
FAB-MS (m/e, (C 23H2402N4 S 2 C 12 + H) +として) : 523 実施例 16
N- [1— (3, 4—ジクロロベンジル) —4—ピペリジル] 一 (6—ベンズァ ミドー 2—べンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
実施例 14で合成した化合物 9. 6 mgのクロ口ホルム lml溶液にトリェチ ルァミン 10 1及び塩ィヒベンゾィル 5 a 1を加え室温で 12時間攪拌した。 溶 媒を減圧留去し得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (K i e s e 1 g e 1™60 F 254, Ar t 5744 (メルク社製) 、 クロ口ホルム メタノール = 19/1) にて精製し、 表題化合物 7. 2mgを淡黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC 13, (5 P pm) : 1. 33— 1. 51 (2H, m) , 1. 76- 1. 91 (2H, m) , 2. 03— 2. 20 (2H, m) , 2. 41-2. 65 (2H, m) , 3. 29 (2H, s) , 3. 70 - 3. 88 (lH, m) , 3. 91 (2H, s) , 7. 08 (1H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 28— 7. 36 (2H, m) , 7. 38 - 7. 62 (5H, m) , 7. 81 (1H, d, J =8. 7Hz) , 7. 85 - 7. 95 (2H, m) , 8. 04 ( 1 H, s) , 8. 52 (1H, d, J = 2. 0Hz)
FAB-MS (m/e, (C 28H26〇 2N4 S 2 C 12 + H) +として) : 585 実施例 1 Ί
N- [ 1 - (3, 4—ジクロロベンジル) 一 4ーピペリジル] 一 (6—エトキシ 力ルポ二ルー 2—べンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
工程 1. (6—エトキシカルボ二ルー 2—ベンゾチアゾリルチオ) 酢酸の合成 参考例 5で合成した化合物 1 5 Omgのクロ口ホルム 2m l溶液にトリフルォ 口酢酸 lm 1を加え室温で 12時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し表題化合物 12 3 m gを得た。
工程 2. N- [1— (3, 4—ジクロロベンジル) —4—ピペリジル] — (6— エトキシカルボ二ルー 2—べンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
工程 1の化合物を用いて実施例 7と同様の方法で表題化合物を合成した。
iH— NMR (CDC 13, δ p pm) : 1. 32 - 1. 52 (2H, m) , 1. 43 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 80- 1. 92 (2H, m) , 2. 0 0— 2. 20 (2H, m) , 2. 45— 2. 68 (2H, m) , 3. 29 (2H, s) , 3. 70- 3. 90 (lH, m) , 3. 96 (2H, s) , 4. 43 (2 H, q, J = 7. 1 Hz) , 7. 00-7. 10 ( 1 H, m) , 7. 20-7. 40 (3H, m) , 7. 87 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 16 (1H, dd, J = 1. 6, 8. 6Hz) , 8. 52 ( 1 H, d, J = 1. 6Hz)
FAB-MS (m/e, (C 24H25〇 3 N3 S 2 C 12 +H) +として) : 538 実施例 1 8
N- [ 1 - (3, 4ージクロ口ベンジル) 一4—ピペリジル] 一 (6—ジメチル 力ルバモイルー 2—べンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
工程 1. N— [1— (3, 4—ジクロロベンジル) —4—ピペリジル] 一 (6— カルボキシー 2—ベンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
実施例 1 7で合成した化合物 20 Omgのメタノール 2m 1 -THF 2m 1溶 液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0. 5mlを加え室温で 3時間攪拌した。 1 規定塩酸で PHを 5— 6に調整した後、 酢酸ェチル抽出し、 飽和食塩水にて洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し表題化合物 14 Omg を淡黄色固体として得た。
工程 2. N- [1 - (3, 4ージクロ口ベンジル) 一4ーピペリジル] — (6—
ジメチルカルバモイルー 2—べンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
3—アミノメチル— 1一ベンジルピペリジンの代わりにジメチルァミン塩酸塩 を、 (2—ベンゾチアゾリルチオ) 酢酸の代わりに工程 1で合成した化合物を用 いて実施例 1と同様の方法で表題化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13 , δ p pm) : 1. 3 1— 1. 50 (2Η, m) , 1. 80 - 1. 92 (2H, m) , 2. 03— 2. 19 (2H, m) , 2. 50— 2. 69 (2H, m) , 2. 95— 3. 20 (6H, m) , 3. 33 (2H, s) , 3. 71-3. 85 (1H, m) , 3. 94 (2 H, s) , 7. 03— 7. 12 (lH, m) , 7. 29 - 7. 40 (3H, m) , 7. 49- 7. 54 (1H, m) , 7. 80 - 7. 90 (2H, m)
FAB— MS (m e, (C 24H26O 2N4 S 2 C 12 + H) +として) : 537 実施例 19
N— [ 1 - (3, 4—ジクロロベンジル) 一4—ピペリジル] 一 (6—ベンジル 力ルバモイル— 2—ベンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
ベンジルァミンを用いて実施例 18の工程 2と同様の方法で表題化合物を合成 した。
^-NMR (CDC 13. (5 p pm) : 1. 3 1— 1. 49 (2H, m) , 1. 78— 1. 9 1 (2H, m) , 2. 02— 2. 18 (2H, m) , 2. 48-2. 65 (2H, m) , 3. 30 (2H, s) , 3. 69— 3. 86 (lH, m) , 3. 94 (2H, s) , 4. 68 (2H, d, J = 5. 6Hz) , 6. 48 (1 H, t, J = 5. 6Hz) , 7. 06 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 20- 7. 42 (8H, m) , 7. 78 - 7. 88 (2H, m) , 8. 31 (1H, s ) FAB-MS (m/e, (C 29H2802N4 S 2 C 12 + H) +として) : 599 実施例 20
N- [1— (3, 4ージクロ口ベンジル) 一4—ピペリジル] ― [6— (2—ピ リジルメチル) 力ルバモイルー 2—ベンゾチアゾリルチオ] ァセトアミドの合成 2—アミノメチルピリジンを用いて実施例 18の工程 2と同様の方法で表題化
合物を合成した。
^-NMR (CDC 13. δ ρ pm) : 1. 34— 1. 50 (2Η, m) , 1 75- 1. 91 (2H, m) , 2. 02-2. 19 (2H, m) , 2. 45-2. 68 (2H, m) , 3. 29 (2H, s) , 3. 68 - 3. 87 (lH, m) , 3. 95 (2H, s) , 4. 79 (2H, d, J =4. 3Hz) , 7. 06 (1 H, d, J = 8. 2H z) , 7. 19-7. 38 (5H, m) , 7. 65— 7. 80 (2H, m) , 7. 85— 8. 00 (2H, m) , 8. 38 (1H, s) , 8. 58 (1H, d, J =4. 0Hz)
FAB-MS (m/e, (C28H27〇2N5 S 2C 12 + H) +として) : 600 実施例 2
N- [ 1 (3, 4ージクロ口ベンジル) 一 4—ピペリジル] 一 (6—メチルカ ルバモイルー 2—べンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
メチルァミン塩酸塩を用いて実施例 18の工程 2と同様の方法で表題化合物を 合成した。
— NMR (CDC 13, δ p pm) : 1. 32— 1. 56 (2H, m) , 1. 79 - 1. 92 (2H, m) , 2. 03— 2. 20 (2Η, m) , 2. 50— 2. 68 (2H, m) , 3. 06 ( 3 H, d, J =4. 9Hz) , 3. 31 (2H, s) , 3. 70 - 3. 88 (lH, m) , 3. 95 (2H, s) , 6. 10-6. 25 (1H, m) , 7. 07 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 19-7. 3 9 (3H, m) , 7. 79 (1H, d d, J = 1. 7, 8. 5Hz) , 7. 87 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 29 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz)
FAB-MS (m/e, (C 23H24〇 2 N4 S 2 C 12 + H) +として) : 523 実施例 22
N— [1— (3, 4—ジクロ口ベンジル) 一 4—ピペリジル] 一 [6— (3—ピ リジルメチル) 力ルバモイルー 2—ベンゾチアゾリルチオ] ァセトアミドの合成 3—ァミノメチルピリジンを用いて実施例 18の工程 2と同様の方法で表題化 合物を合成した。
— NMR (CDC 13, δ p pm) : 1. 32— 1. 50 (2H, m) , 1.
79- 1. 91 (2H, m) , 2. 03 - 2. 20 (2H, m) , 2. 51-2.
67 (2H, m) , 3. 31 (2H, s) , 3. 70— 3. 90 (1H, m) , 3. 95 (2H, s) , 4. 71 (2H, d, J = 5. 5Hz) , 6. 56 (1 H, t , J = 5. 5Hz) , 7. 07 (1H, dd, J = 1. 9, 8. 2Hz) , 7. 20-7. 41 (4H, m) , 7. 74 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 7.
83 (1H, dd, J = 1. 6, 8. 5Hz) , 7. 88 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 32 (1H, d, J = 1. 6Hz) , 8. 57 (1H, dd, J =1. 4, 4. 7Hz) , 8. 64 ( 1 H, s)
FAB-MS (m/e, (C28H27〇2N5 S 2C 12 + H) +として) : 600 実施例 23
N- [1 - (3, 4ージクロ口ベンジル) _ 4ーピペリジル] ― (6—カルバモ ィルー 2—べンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
塩化アンモニゥムを用いて実施例 18の工程 2と同様の方法で表題化合物を合 成した。
^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 1. 32— 1. 50 (2H, m) , 1.
79- 1. 91 (2H, m) , 2. 02— 2. 18 (2H, m) , 2. 48-2. 67 (2H, m) , 3. 30 (2H, s) , 3. 70— 3. 88 (1H, m) , 3. 94 (2H, s) , 5. 50— 6. 34 (2H, m) , 7. 06 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 19-7. 38 (3H, m) , 7. 81-7. 90 (2 H, m) , 8. 33 (1H, s)
FAB-MS (m/e, (C 22H2202 N 4 S 2 C 12 + H) +として) : 509 上記実施例と同様にして以下の化合物を得た。
N- [ (1- (3—フエニルプロピル) —3—ピペリジル) メチル] 一 (2—ベ ンゾチアゾリルチオ) ァセトアミド、
N- [ (1— (4—クロ口ベンジル) 一3—ピペリジル) メチル] ― (2—ベン ゾチアゾリルチオ) ァセトアミド、
N- [ (1 - (3—クロ口ベンジル) — 3—ピペリジル) メチル] ― (2—ベン ゾチアゾリルチオ) ァセトアミド、
N- [ (1— (4—シァノベンジル) —3—ピペリジル) メチル] ― (2—ベン ゾチアゾリルチオ) ァセトアミド、
N— [ (1— (4—クロ口一3—ニトロベンジル) 一3—ピペリジル) メチル] ― (2—ベンゾチアゾリルチオ) ァセ卜アミド、
N- [ (1 - (3—シァノベンジル) 一3—ピペリジル) メチル] ― (2—ベン ゾチアゾリルチオ) ァセトアミド、
N— [1— (4—クロ口ベンジル) 一4—ピペリジル] ― (2—べンゾチアゾリ ルチオ) ァセ卜アミド、
N— [1— (3—クロ口ベンジル) —4—ピペリジル] 一 (2—ベンゾチアゾリ ルチオ) ァセトアミド 参考例 1
N— [ ( 1—ベンジル一 3—ピペリジル) メチル] ― (6—ニトロ一 2—べンゾ チアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
(6—ニトロ— 2—ベンゾチアゾリルチオ) 酢酸を用いて実施例 1と同様の方 法で表題化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13. δ p pm) : 0. 82- 1. 10 ( 1 Η, m) , 1. 20-2. 15 (6Η, m) , 2. 56 - 2. 80 (2Η, m) , 3. 10— 3. 50 (4H, m) , 4. 01 ( 2 H, s) , 7. 00— 7. 38 (6 H, m) , 7. 89 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 31 ( 1 H, dd, J = 2. 3, 9. 0Hz) , 8. 69 (1H, d, J =2. 3Hz)
FAB-MS (m/e, (C 22H24〇3 N4 S 2 +H) +として) : 457 参考例 2
N- [ (3—ピペリジル) メチル] 一 (2—ベンゾチアゾリルチオ) ァセトアミ ドの合成
工程 1. N— [ (1— t—ブトキシカルボニル— 3—ピペリジル)メチル]― (2
ベンゾチアゾリルチオ) ァセ卜アミドの合成
1一 t—ブトキシカルポ二ルー 3—アミノメチルピペリジンを用いて実施例 1 と同様の方法で表題化合物を合成した。
工程 2. N— C (3—ピペリジル) メチル] 一 (2—ベンゾチアゾリルチオ) ァ セトアミドの合成
工程 1で合成した化合物 74 Omgに 10%塩酸一メタノール溶液 2 Om 1を 加え 10時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、 1規定塩酸を加えエーテル抽出した。 水層を 4規定水酸化ナトリゥム水溶液で塩基性にした後クロロホルム抽出し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し表題化合物 403mgを黄色 固体として得た。
^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 94— 1. 10 ( 1 Η, m) , 1. 20- 1. 40 (lH, m) , 1. 42 - 1. 75 (4Η, m) , 2. 18— 2. 30 (lH, m) , 2. 32 - 2. 45 (1H, m) , 2. 82— 3. 00 (2 H, m) , 3. 15 (2H, t, J = 6. 4Hz) , 3. 95 (2H, s) , 7. 34 (1H, t, J = 7. 9Hz) , 7. 46 (1H, t , J = 7. 9Hz) , 7. 45 - 7. 62 (1H, m) , 7. 78 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 7. 85 (1H, d, J = 7. 9Hz) 参考例 3
N— (4—ピペリジル) ― (2—べンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成 1 - t—ブトキシカルボ二ルー 4—アミノピペリジンを用いて参考例 2と同様 の方法で表題化合物を合成した。
—題 R (CDC 13. δ p pm) : 1. 18— 1. 37 (2H, m) , 1.
78- 1. 94 (2Η, m) , 2. 55— 2. 75 (2H, m) , 2. 96— 3. 05 (2H, m) , 3. 75— 3. 91 (lH, m) , 3. 92 (2H, s) ,
7. 35 (1H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 45 ( 1 H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 45 - 7. 68 (lH, m) , 7. 78 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7.
84 (1H, d, J = 7. 8Hz)
参考例 4
N— [ 1 (3, 4ージクロ口ベンジル) —4—ピペリジル] 一 (6—二トロ
2—べンゾチアゾリルチオ) ァセトアミドの合成
(6—二トロ— 2—ベンゾチアゾリルチオ) 酢酸を用いて実施例 7と同様の方 法で表題化合物を合成した。
— NMR (CDC 1 3, δ p pm) : 1. 3 1— 1. 5 0 (2H, m) , 1. 8 0- 1. 9 7 (2H, m) , 2. 02— 2. 20 (2H, m) , 2. 55- 2. 7 5 (2H, m) , 3. 35 (2H, s) , 3. 7 1 - 3. 88 (1H, m) , 3. 99 (2H, s ) , 6. 95 (1H, d, J = 8. OH z) , 7. 07 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 28- 7. 45 (2H, m) , 7. 9 1 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 33 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 7 1 (1 H, s) 参考例 5
t一ブチル (6—エトキシカルボニル— 2—べンゾチアゾリルチオ) ァセテ一 トの合成
2—ブロモー 6—ェトキシカルボニルベンゾチアゾ一ル 2 86mg、 tーブチ ル 2—メルカプトアセテート 1 55mg及び水素化ナトリウム 5 Omgのメタ ノール懸濁液を 2時間加熱還流した。反応液を水に注いだ後、酢酸ェチル抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン/ 酢酸ェチル = 7ノ 1) にて精製し、 表題化合物 1 5 Omgを得た。
^-NMR (CDC 1 ,, δ ρ pm) : 1. 41 (3Η, 1 = 7. 0Hz)
1. 48 (9Η, s) , 4. 1 0 (2H, s ) , 4. 40 (2H, q, J = 7. 0Hz) , 7. 8 5 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 1 1 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 48 (1H, s) 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 例えば CCR 3等のケモカイン受容体へのケモカインの結
合を特異的に阻害して、白血球の選択的な遊走及び活性化を抑制することにより、 例えば敗血症、 肺炎、 関節炎、 アレルギー性疾患等の急性及び慢性炎症性疾患、 癌、 虚血再灌流障害、 動脈硬化症、 臓器移植手術時の拒絶反応又はヒト免疫不全 症候群等、 中でも急性及び慢性炎症性疾患又はヒ卜免疫不全症候群等の処置剤と して有用である。