WO2000035918A1 - Procedes de preparation de nouveaux derives de naphtyridine - Google Patents

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WO2000035918A1
WO2000035918A1 PCT/JP1999/007049 JP9907049W WO0035918A1 WO 2000035918 A1 WO2000035918 A1 WO 2000035918A1 JP 9907049 W JP9907049 W JP 9907049W WO 0035918 A1 WO0035918 A1 WO 0035918A1
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halogen atom
amino
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PCT/JP1999/007049
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Yoshitaka Sato
Makoto Tuda
Masashi Nagai
Hiroko Yamazaki
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Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a novel naphthyridine derivative having a tachykinin receptor antagonistic action, in particular, a neurokinin A receptor (NK_2 receptor) antagonistic action, an intermediate used in the production method, and a method for producing the intermediate. .
  • a novel naphthyridine derivative having a tachykinin receptor antagonistic action in particular, a neurokinin A receptor (NK_2 receptor) antagonistic action
  • NK_2 receptor neurokinin A receptor
  • Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. Hei 4-216155 describes a compound having a neurokinin receptor (particularly NK-2 receptor) antagonistic action.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-140103 describes a compound having a substance P, neurokinin A or neurokinin B receptor antagonistic action. These compounds have a single ring containing a nitrogen atom such as a piperidin ring, but no compound having a naphthyridine ring is described.
  • the present invention provides a novel method for producing a novel naphthyridine derivative having high activity as a tachykinin receptor antagonist, an intermediate used in the production method, and a method for producing the intermediate.
  • a novel naphthyridine derivative having a naphthyridine ring as a basic skeleton has excellent tachykinin receptor antagonism and the like and can be sufficiently satisfied as a drug. Furthermore, the inventors studied the manufacturing method, found a method that can withstand industrialization sufficiently, and completed the present invention based on these methods.
  • the novel naphthyridine derivative of the present invention has a single optical activity due to its asymmetric carbon atom It is a compound that exists as an isomer or a racemate, and each has excellent activity as a tachykinin receptor antagonist.
  • a part of the novel naphthyridine derivative of the present invention can be used as a synthetic intermediate for another part of the naphthyridine derivative of the present invention.
  • the optically active form of the novel naphthyridine derivative of the present invention can be easily obtained, if necessary, for example, by optically resolving the intermediate. That is, a diastereomer salt formed by reacting an optically active amine with a racemic synthetic intermediate can be optically resolved by a method utilizing the difference in its physicochemical properties. By using the isomerization crystallization method, the desired optically active intermediate can be obtained in a yield better than ordinary optical resolution. By using such an optically active substance, an optically active substance of the novel naphthyridine derivative of the present invention can be efficiently obtained.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group, a heteroaryl group, an amino group, or a halogen atom, or R 2 or R 2 and R 2 3 together form a cyclic group which may contain 1-3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur through a saturated or unsaturated carbon-carbon bond.
  • the cyclic group is lower It may have a substituent selected from an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group, and x 2 represents a halogen atom.
  • Y represents an aryl group which may have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group
  • Z is a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkylcarbonyloxy group.
  • Ri and R 2 together form a heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom through a saturated or unsaturated carbon-carbon bond.
  • a cyclic group which may contain 1 to 3 substituents selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, an aryl group, a heteroaryl group and a trifluoromethyl group.
  • R 3 may be a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group, an amino group or a halogen atom
  • R 2 together form a cyclic group via an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms.
  • the cyclic group may have a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group, and R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group.
  • R 2 together form a cyclic group via a butylene or butenylene group
  • R 3 represents a hydrogen atom, an aryl group, an amino group or a halogen atom.
  • Y represents a phenyl group.
  • R ', R 2, and R 3' are each independently a hydrogen atom, lower alkyl group, a lower alkoxy group, Ariru group, a Heteroariru group, an amino group or a halo gen atom, or a R R 2 , or R 2 , and R 3 ′ 1 together with one to three heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom through a saturated or unsaturated carbon-carbon bond.
  • a cyclic group which may be a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, It may have a substituent selected from a halogen atom and a trifluoromethyl group, and at least one of R 2 ′ and R 3 ′ represents an amino group;
  • X i and X 2 are Each represents a halogen atom, and
  • Y represents an aryl group which may have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group.
  • R i ”, R 2 ” and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group, a heteroaryl group or a halogen atom; And R 2 ”or R 2 ” and R 3 ”together form a saturated or unsaturated carbon-carbon bond, with one to three heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. May form a cyclic group, wherein the cyclic group has a substituent selected from a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group.
  • R i ′′, R 2 ′′ and R 3 ′′ represents a lower alkylcarbonylamino group or an arylalkylamino group, and X, X 2 and Y are as defined above.
  • R 3 represents a lower alkylcarbonyl ⁇ amino group or ⁇ reel carbonyl ⁇ amino group, the preparation of the above (wherein.
  • Ri ′ and R 2 , i together form a cyclic group through an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms.
  • the cyclic group may have a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group;
  • R 3 ′ represents an amino group;
  • Ri and R 2 "
  • a cyclic group is formed via an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms, wherein the cyclic group is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, It may have a substituent group selected from triflate Ruo Russia methyl, R 3 " , A lower alkylcarbonyl ⁇ amino group, the preparation of the above (V), wherein.
  • X i and X 2 each represent a halogen atom
  • R 4 is a hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent. It indicates a hydrocarbon residue which may have an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • the optically active amine is (S) —or (R) — 1—phenylethylamine, (S)-or (R) -1- (p-tolyl) ethylamine, (S) —or ( R) 1- (1-naphthyl) ethylamine, (S)-or (R)-1-phenyl-1-2_ (p-tolyl) ethylamine, or (S)-or (R) -N-benzyl-1
  • R 4 is a hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and an oxygen atom in the residue. And a hydrocarbon residue optionally having a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • An optically active amine is allowed to act on a racemate of a 3- (3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative represented by the following formula, and the resulting diastereomeric salt is optically resolved to obtain the resulting optically active diastereomer.
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with an aryl group.
  • Optically active amine is (S) — or (R) — 1-phenylethylamine, (S) — or (R) — 1 — (p-trinole) ⁇ tylamine, (S) — or ( R)-1-(1-naphthyl) ditylamine, (S)-or (R)-1-phenyl-1-2- (p-tolyl) ethylamine, or (S)-or (R) -N-benzyl_1 (Xvi) The method according to the above (xvi), which is 1-phenylethylamine.
  • R 4 is a hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and an oxygen atom, It indicates a hydrocarbon residue in which a nitrogen atom or a sulfur atom may be present.
  • R 4 is a hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and an oxygen atom in the residue. And a hydrocarbon residue optionally having a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • A represents a benzene ring which may have a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group, a heteroaryl group, an amino group, a halogen atom and a trifluoromethyl group] .
  • R 5 represents a methyl group which may be substituted with a lower alkyl group or an aryl group. Is represented by the general formula (8)
  • R 6 , R 7 , and R 8 each independently represent a lower alkyl group or an aryl group, and Z represents a halogen atom or a fluorinated alkyl sulfonate.
  • a method for producing an amine compound comprising producing a compound represented by the formula:
  • A represents a benzene ring substituted with a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group
  • R 5 represents a methyl group or a benzyl group
  • R 6 , shaku 7 and! 3 ⁇ 4 8 each independently represent a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group or a phenyl group
  • Z is bromine, iodine, trinoleo.
  • Equation (6) A represents an unsubstituted benzene ring, Te formula (7) smell, R 5 represents a benzyl group, in the formula (8), R 6, long 7, and 13 ⁇ 4 8 Represents a methyl group, and Z represents bromine, iodine or trifluoromethanesulfonate.
  • the lower alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group.
  • preferred groups include a methyl group and an ethyl group.
  • the lower alkoxy group is preferably a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-type alkoxy group.
  • preferred groups include a methoxy group and an ethoxy group.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and a boron atom, and is preferably a chlorine atom.
  • the aryl group is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a fuel group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group. it can. Of these, preferred groups include a phenyl group, a naphthyl group and the like.
  • the heteroaryl group is preferably an unsaturated 5- to 7-membered ring containing 1 to 5, preferably 1 to 2, hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • specific examples include chenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyridiminyl, pyridazinyl and the like.
  • the alkylene group having 2 to 5 carbon atoms includes an ethylene group, a propylene group, a butylene group and a pentylene group.
  • the alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms includes an ethinylene group, a propenylene group, a butynylene group, a pentenylene group and the like.
  • the lower alkylcarbonyl group is a group in which a carboxy group is bonded to the lower alkyl group.
  • the arylcarbonyl group is a group in which a carbonyloxy group is bonded to the above aryl group.
  • the hydrocarbon residue is preferably the above-mentioned alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. And so on.
  • R 2 together are selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom through a saturated or unsaturated carbon-carbon bond.
  • a cyclic group may be formed containing 1 to 3 heteroatoms, and the cyclic group may be a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen atom, and a trifluoromethyl group. And may have a substituent selected from Is a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group, aryl group, And a halogen atom and a halogen atom are preferred.
  • R] L and R 2 together form a cyclic group through an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms, and the cyclic group May have the substituent described above.
  • R 2 together form a cyclic group via a butylene or butenylene group
  • R 3 is a hydrogen atom, an aryl group, an amino group or a halogen atom.
  • R 3 ′ is preferably an amino group.
  • R 2 More preferably, and R 2 'together form a cyclic group through an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms, and the ring
  • the state group may have a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group.
  • a heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom through a saturated or unsaturated carbon-carbon bond.
  • a cyclic group which may contain 1 to 3 groups, wherein the cyclic group is a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen atom and a trifluoromethyl group. You may have.
  • R 3 ′′ is preferably a lower alkylcarbonylamino group or an arylcarbonylamino group. More preferably, Ri ′′ and R 2 ′′ together form an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or a carbon atom. Forming a cyclic group via the alkenylene group of Formulas 2 to 5, wherein the cyclic group has a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group; R 3 ′′ is preferably a lower alkylcarbonylamino group. Most preferably, Ri "and R 2" are, together, such connexion, through a butylene group or butenylene group to form a cyclic group, R 3 " Is a lower alkylcarbonylamino group.
  • R 4 in the general formulas (4) and (5) the preferred range of the number of carbon atoms of the hydrocarbon residue is 1 to 10, and the more preferred range is 1 to 5.
  • substituent of the hydrocarbon residue include an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a nitro group, a halogen atom, an aryl group and the like, preferably an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or Aryl group.
  • R 4 include a methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl group and the like, and practically a methyl, ethyl group and a benzyl group are preferable.
  • Y is a phenyl which may have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group. And more preferably a phenyl group.
  • the lower alkyl group, lower alkoxy group, aryl group, heteroaryl group and halogen atom which are substituents on the benzene ring of A are as described above. And the same.
  • Preferred substituents include a halogen atom and a lower alkyl group.
  • Most preferred A is an unsubstituted benzene ring.
  • R 5 is a methylation group substituted with Ariru group, and most preferably R 5 Habe Njiru group.
  • R 6, long 7, and! 3 ⁇ 4 8 is a methyl group, E butyl group, an isopropyl group, tert one butyl group, phenyl group, etc., most preferred properly, R 6 , R 7 and R 8 are all methyl groups.
  • the halogen atom in Z in the general formula (8) is the same as described above.
  • the fluorinated alkylsulfonate in Z include trifluoromethanesulfonate, pentaf / n-fluoroethanesnolefonate, heptaph / leo n-propanesulfonate, and nanofluoro-n-butanesulfonate.
  • Preferred examples of Z include a bromine atom, an iodine atom, and trifluoromethanesulfonate.
  • Examples of the compound represented by the general formula (3) include the following compounds. ⁇ -a: (Sat) 1-10-amino-2- [4- (N-benzoyl-1-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butynole] —1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9-octahydrobenzo [b] [1,6] —naphthyridine;
  • (+) 10 0-amino-2— [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butynole] — 1,2,3,4 6,7,8,9-octahi draw benzo [b] [1, 6] —naphthyridine;
  • Examples of the compound represented by the general formula (3) "include the following compounds.
  • 6-1-b (-) — 10-Acetylamino-2 -— [4-1 (N-benzoyl-1-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] — 1,2,3,4-tetrahydrobenzo [b] [1, 6] —naphthyridine;
  • a ⁇ a (f) 1 10-acetylamino-2- [4- (N-benzoyl-1-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl] -1,2,3 4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine;
  • B-1-b (-)-1-10-acetylamino-2-2- [4- (N-benzoyl-1-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahi Drawbenzo [b] [1, 6] —naphthyridine;
  • the novel naphthyridine derivative produced according to the present invention may be used as a pharmacologically acceptable salt.
  • salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, cunic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfone And salts with organic acids such as acids. These salts can be produced according to a conventional method.
  • novel naphthyridine derivatives of the general formulas (3) and (3) "of the present invention can be produced according to the general synthesis methods shown in the following schemes 1 and 2.
  • the compound represented by the general formula (5) is a compound represented by the general formula (10), which is easily available from Tokyo Kasei (Tokyo) or the like, and a halogen compound such as an alkyl halide or a benzyl halide.
  • Hydrogenated hydrocarbon compound in a solvent such as alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), acetone, dimethylformamide, etc. under a base catalyst such as lithium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc., while heating from room temperature to reflux. It can be obtained by reacting.
  • an acid catalyst such as sulfuric acid or hydrochloric acid,
  • the reaction can be performed by heating and refluxing at room temperature in a toluene-based organic solvent.
  • the compound represented by the general formula (4) can be obtained by alkylating the compound of the general formula (5) with an alkali metal halogenoacetate in a nonprotonic polar solvent in the presence of a strong base. .
  • Non-protonic polar solvents include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-12-imidazolidinone, among which dimethylformamide, dimethylsulfoxide Are preferred, and dimethyl sulfoxide is particularly preferred.
  • the strong base examples include sodium hydride, sodium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like. Among them, sodium hydride and sodium tert-butoxide are preferable, and sodium hydride is particularly preferable.
  • alkali metal halogenoacetate examples include sodium chloroacetate and potassium bromoacetate, with sodium chloroacetate being preferred.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 178 ° C to 100 ° C, and practically preferably ⁇ 40 ° C to 25 ° C.
  • the compound of the general formula (4) thus obtained can be optically resolved by the following method, if necessary.
  • an optically active amine and a solvent are added to a (sat) 1-3- (3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative represented by the general formula (4),
  • the amount of the solvent in which most of the less soluble diastereomers are crystallized in the solution at 50 ° C to the temperature of the boiling point of the solvent used, preferably at 60 ° C to 120 ° C, for several hours to several tens of
  • the diastereomer salt of the two diastereomeric salts having the lower solubility in the solvent is accumulated, and then cooled to 10 to 40 ° C. To separate.
  • the optically active amine may be any one which forms a crystalline salt with the 3- (3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative of the general formula (4). Is mentioned. At this time, the isomerization aid described later What is easy to racemize should be avoided.
  • those derived from natural products include quinine, quinidine, cinchonine, cinchonidine, punolesin, ephedrine, L-lysine, (+)-dehydroabiethylamine, L-arginine and the like.
  • (+) — or (1-1) 1 1 1 -phenylethylamine, (+) — or (1) 1-1 (p-tolyl) ethylamine, (+) — or (1) — 1 — (O—tolyl) ditylamine, (+) — or (one) — 1— (m—tolyl) ethylamine, (+) — or (one) one 1— (p—-trophenyl) ethylamine, (+) — Or (1-) 1-1- (p-isopropylphenyl) ethylamine, (+) — or (1-)-1- ⁇ -benzylbenzylamine, (+) — or (1-) 1-1— ( ⁇ - Lolophenyl) ethylamine, (+) — or (1-) 1-1 ( ⁇ -methoxyphenyl) ethylamine, (+) — or (1-) _ 1- ( ⁇ -nitrotropenyl) ethylamine,
  • the solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, and 2-butanol; acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, getyl ketone, and GD.
  • Ketones such as ⁇ -propyl ketone, G-iso-propyl ketone and methyl isopropyl ketone; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; tetrahydrofuran, dioxane, isopropyl ether, 2-methoxetie / ether, Ethers such as ter; hydrocarbons such as hexane, heptane and octane; halogenated hydrocarbons such as formaldehyde, dichloromethane and 1,2-dichloroethane Esters; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and butyl succinate; nitriles such as acetonitrile and pionitrile; water; and a mixed solvent composed of an appropriate combination of these solvents.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • alcohols such as ethanol, 1-propanol, 2-propanol and 1-butanol.
  • the amount used varies depending on the type of solvent used, (Sat) 1-3- (3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative and the optically active amine.
  • the amount of the solvent in which most of the stereomers crystallize is a guide.
  • Examples of the isomerization auxiliary include amines which are more basic than the optically active amine used as the optical resolving agent.
  • Examples of powerful amines include 1,8-diazabicyclo mouth [5.4.0] indeca 7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-one 5-diene (DBN), Organic bases such as 6-dibutylamino-1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DAB CO); potassium t Alkali metal alkoxides such as butoxide and sodium methoxide; and tertiary amines such as triethylamine, tri-n_butylamine, N, N-dimethylaminocyclohexylamine, ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '—tetramethylenediamine and the like.
  • DBU 1,8-diaza
  • optically active amines used as the resolving agent and the (sat) 13- (3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative is preferably 0.8 to 1.2 equivalents in view of the efficiency of the separation. . It is also possible to produce optically active 3- (3,4-dihalognophenyl) propionic acid derivatives having different optical rotations depending on the optical rotation of the optically active amine.
  • (+) —3— (3,4 dichloromouth phenyl) -13-methoxycarbonylpropionic acid is obtained, and (+) — 11-phenylethylamine is used to obtain (1-1) 13— ( 3, 4-Dichloro mouth phenyl) 1-Methoxycarbonylpropionic acid can be obtained.
  • the crystals of the diastereomer salt thus obtained are recrystallized, if necessary, and then decomposed by the action of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or the like, and the liberated optically active 3 — (3, 4 —Dihalognophenyl) Propionic acid derivatives can be extracted with organic solvents such as ethyl acetate, ether, chloroform, and toluene to obtain highly pure target products.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or the like
  • the novel naphthyridine derivative represented by the general formulas (3) and (3) can be obtained as the optically active form. It is possible.
  • Specific compounds represented by the general formula (4) include, for example, the following, all of which include both racemic forms and optically active forms.
  • the compound represented by the general formula (12) can be obtained by subjecting the compound represented by the general formula (4) to a condensation reaction with the amine compound represented by the general formula (11).
  • the condensation method first, the carboxylic acid of the general formula (4) is activated as an active ester, an acid halide, or a mixed acid anhydride, and subsequently, the amine compound represented by the general formula (11) is condensed. Method.
  • reaction in a non-protonic solvent such as toluene, dichloromethane, tetrahydrofuran, or the like, it is reacted with thionyl chloride or oxalyl chloride to form an acid chloride, or in the above non-protonic solvent, ethyl ethyl formate,
  • thionyl chloride or oxalyl chloride to form an acid chloride
  • ethyl ethyl formate ethyl ethyl formate
  • the reaction can be activated as a mixed acid anhydride by reacting with anhydrous anhydride and the like.
  • Condensation can be carried out by introducing the amine compound represented by the general formula (11) into the reaction solution following the bow I. .
  • condensation can be carried out using a condensing agent.
  • Dicyclo as a condensing agent Hexylcarbodiimide, diisopropylpropylcarbodiimide, N-3-dimethylaminopropylcarbodiimide, diphenylphosphorylazide, propanephosphonic anhydride trimer (T3P), etc. can be used. it can. N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, and the like can be used as the reaction accelerator.
  • the reaction solvent and reaction conditions can be performed according to general peptide synthesis.
  • the amine compound represented by the general formula (11) is described in, for example, JP-A-58-057379, J. Heterocyclic.
  • the compounds of the general formulas (6), (7) and (8) in the method (XX) described above can often be purchased commercially.
  • representative compounds of the general formulas (6), (7) and (8), 2-aminobenzonitrile, N-benzylpiperidin-14-one and trimethylsilyltrifluoromethanesulfone are It can be purchased as a reagent from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Other compounds can be obtained in a similar manner. If necessary, it can be manufactured from cheaper raw materials.
  • a compound in which Y is a fluorinated alkylsulfonate in the general formula (8) can be easily produced by the method described in Synthesesis, page 1, (1982).
  • Examples of the compound represented by the general formula (6) include the following compounds.
  • Examples of the compound represented by the general formula (7) include the following compounds. N-benzinolepiperidin-1 4-one;
  • Examples of the compound represented by the general formula (8) include the following compounds.
  • tert-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate tert-butyldiphenylsilyltrifluoromethanesulfonate; triisopropylsilyltrifluoromethanesulfonate;
  • the compound of the general formula (6) and the compound of the general formula (7) may be used in a ratio of the compound of the general formula (7) to the compound of the general formula (6) in the range of 0.1 to 10 equivalents. Any amount is preferable, and it is preferably 0.7 to 3 equivalents.
  • the compound of the general formula (6) and the compound of the general formula (8) may be used in a ratio of the compound of the general formula (8) to the compound of the general formula (6) in a range of 0.05 to 10 equivalents. Any amount is preferable, and it is preferably 0.2 to 5 equivalents.
  • Non-protonic solvents include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene; aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and pentane; ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate; Halogen hydrocarbon solvents such as methylene chloride; ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and diisopropyl ether; polar non-proton solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene
  • aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and pentane
  • ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate
  • Halogen hydrocarbon solvents such as methylene chloride
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and diisopropyl ether
  • Can be Preferred solvents include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene; and ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate.
  • the reaction can be conducted at a temperature ranging from ⁇ 78 ° C. to a temperature at which the solvent used is refluxed. It is preferably in the range of room temperature to a temperature at which the solvent used is refluxed.
  • the reaction time is not particularly limited as long as the reaction is completed.
  • the reaction product obtained by the production method of the present invention can be obtained, for example, after completion of the reaction, by filtration or extraction with water as a salt, for example, a sulfonate salt, an iodide salt, a bromide salt, or the like.
  • an amine compound of the general formula (9) is obtained by ordinary purification means such as extraction with an organic solvent, chromatography, distillation, crystallization, and suspension purification. be able to.
  • R 5 is a benzyl group in the compound of the general formula (9), a reduction reaction by hydrogenation can easily lead to the corresponding amine compound represented by the general formula (11).
  • the catalyst a palladium-based or platinum-based catalyst can be used.
  • the solvent alcohols, ethers, water, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like can be used.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of from 120 ° C. to 200 ° C., for a reaction time of 5 minutes to 48 hours, and under a pressure of from normal pressure to 100 atm.
  • As a hydrogen source hydrogen gas, 1,4-cyclohexadiene, formic acid or the like can be used.
  • Examples of the amine compound represented by the general formula (11) include the following.
  • the compound of the general formula (12) is converted into an alcohol such as methanol or ethanol; an ether such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; or a mixture of sodium hydroxide and potassium carbonate in water or a mixed solvent thereof. Hydrolysis is carried out under a base catalyst such as described above or under an acid catalyst such as hydrochloric acid and P-toluenesulfonic acid.
  • the compound represented by the general formula (13) can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (13) can be obtained by a reduction reaction by hydrogenation.
  • a palladium-based or platinum-based catalyst can be used. Palladium catalysts are preferred.
  • the solvent alcohols, ethers, water and the like can be used.
  • the reaction temperature is preferably from 120 ° C. to 100 °, and the reaction time is preferably from 5 minutes to 48 hours.
  • hydrogen source hydrogen gas, 1,4-cyclohexadiene, formic acid or the like can be used.
  • the compound represented by the general formula (13) is reacted with thionyl chloride or oxalyl chloride in an aprotic solvent such as toluene, dichloromethane, tetrahydrofuran, or the like to form an acid chloride, or
  • the compound represented by the general formula (14) is obtained by reacting with ethyl ethyl formate, acetic anhydride, or the like in an aprotic solvent to activate as a mixed acid anhydride, followed by a condensation reaction with methylamine.
  • an aprotic solvent such as toluene, dichloromethane, tetrahydrofuran, or the like
  • condensation can be carried out using a condensing agent.
  • condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylpropylcarbodiimide, N-3-dimethylaminopropylcarbodiimide, diphenylphosphorylazide, and propanephosphonic anhydride trimer (T3P).
  • Etc. can be used.
  • N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, and the like can be used as the reaction accelerator.
  • the reaction solvent and reaction conditions can be performed according to general peptide synthesis.
  • the compound represented by the general formula (14) can be obtained by using a strong reducing agent such as diborane or alkylborane containing dimethylborane sulfide, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, or aluminum hydride, for example, dichloromethane, tetrahydride, or the like.
  • the compound represented by the general formula (1) can be led to the compound represented by the general formula (1) by performing a reduction reaction in a non-protonic solvent such as mouth furan and getyl ether at 120 ° C. to reflux under heating.
  • diborane or a borane-ligand complex it is preferable to use diborane or a borane-ligand complex.
  • a method using a borane-tetrahydrofuran complex which can be purchased from Aldrich, or a reaction of sodium borohydride and boron trifluoride-ether complex is performed.
  • a compound represented by the general formula (1) which is a target reductant, can be obtained.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) include the following compounds, all of which include both the racemic form and the optically active form.
  • the compound represented by the general formula (1) is converted into a novel naphthyridine derivative represented by the general formula (3) by performing a condensation reaction with the carboxylic acid represented by the general formula (2) or a derivative thereof.
  • a method of the condensation there is firstly used a method using a commercially available acylating agent as the carboxylic acid derivative represented by the general formula (2).
  • the acylating agent include acid anhydrides such as benzoic anhydride; acid halides such as benzoyl chloride and p-anisoyl chloride; diketene; and the like, and acid anhydrides or acid chlorides are preferable.
  • a method of activating the carboxylic acid of the general formula (2) as an active ester, an acid halide, or a mixed acid anhydride and subsequently condensing the compound represented by the general formula (1) may be mentioned.
  • Activate as a mixed acid anhydride by reacting with A method of reacting 1,1'-carbodildimidazole or the like in a tonic solvent and activating the reaction is exemplified.
  • the compound of the general formula (1) and the carboxylic acid of the general formula (2) can be subjected to a condensation reaction using a condensing agent.
  • a condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylpropylcarbodiimide, N-3-dimethylaminopropylcarbodiimide, diphenylphosphorylazide, and propanephosphonic anhydride trimer (T 3 P) etc. can be used.
  • N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, and the like can be used as the reaction accelerator.
  • reaction solvent examples include halogen solvents such as dichloromethane and chloroform; aprotic polar solvents such as dimethylformamide and 1,3-dimethyl-12-imidazolidinone; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Water or a mixed solvent thereof can be used.
  • halogen solvents such as dichloromethane and chloroform
  • aprotic polar solvents such as dimethylformamide and 1,3-dimethyl-12-imidazolidinone
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • Water or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction can be carried out at about 78 ° C. to about the boiling point of the solvent used, preferably 30 ° C. to 50 ° C., and more preferably 120 ° C. to 40 ° C. .
  • the novel naphthyridine derivative represented by the general formula (3) " which is a part of the novel naphthyridine derivative of the present invention, is formed by the amino group of the new naphthyridine derivative represented by the general formula (3) '.
  • the acylating agent include acid anhydrides such as acetic anhydride and propionic anhydride; acid halides such as benzoyl chloride and p-anisoylkyl chloride; diketene and the like.
  • acid anhydrides are preferable, and a method of adding an acid catalyst can be used if necessary, examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and phosphoric acid is preferable.
  • the reaction solvent may be a non-solvent or a halogen-based solvent such as dichloromethane or chloroform; a non-protonic polar solvent such as dimethylformamide, diglyme, or 1-methyl-12-pyrrolidinone; a solvent such as tetrahydrofuran or dioxane. Ethers; basic solvents such as triethylamine and pyridine; and mixed solvents thereof. Preferred are non-protonic polar solvents such as 1-methyl-1-pyrrolidinone; and basic solvents such as triethylamine and pyridine.
  • the reaction can be carried out at ⁇ 40 ° C. to the boiling point of the solvent used, and 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • novel naphthyridine derivatives of the present invention represented by the general formulas (3) and (3) "can also be produced according to a general synthesis method shown in the following scheme 3 (
  • optically active compound represented by the general formula (15) is disclosed in, for example, JP-A-3-206086. It can be manufactured by the specified method. Therefore, by using the optically active substance thus obtained, the novel naphthyridine derivative of the present invention represented by the general formulas (3) and (3) "can be obtained as an optically active substance.
  • the compound represented by the general formula (15) is converted to an acid chloride such as ethyl ethyl formate or di-tert-butyl dicarbonate in dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water or a mixed solvent thereof.
  • the compound represented by the general formula (16) can be obtained by a condensation reaction with various acid anhydrides.
  • the compound represented by the general formula (16) is reacted with thionyl chloride or oxalyl chloride in a non-protonic solvent such as toluene, dichloromethane, or tetrahydrofuran to form an acid chloride.
  • a non-protonic solvent such as toluene, dichloromethane, or tetrahydrofuran
  • the compound is activated as a mixed acid anhydride by reacting with ethyl ethyl formate, acetic anhydride, or the like in the aprotic solvent described above, followed by a condensation reaction with an amine compound of the general formula (11).
  • the compound represented by (17) can be obtained. '
  • the compound represented by the general formula (17) is treated with diporane containing dimethylborane sulfide, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, or the like in an aprotic solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, or diethyl ether.
  • the compound represented by the general formula (1) can be obtained by performing a reduction reaction under a temperature of -20 ° C. to reflux under heating using the strong reducing agent of formula (1).
  • novel naphthyridine derivative of the present invention represented by the general formulas (3) and (3) "is used as a tachykinin receptor antagonist, a suspension, an emulsion, Injections, inhalants, tablets, pills, granules, powders, capsules, oral solutions, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions, transdermal patches, ointments, transmucosal adhesives Orally or parenterally administered as a formulation, such as a spray, etc.
  • Pharmaceutically acceptable additives are selected as excipients or carriers, and their types and compositions For example, in the case of an injection, starch, lactose, crystalline cellulose, magnesium stearate, etc. are preferably used. , Emulsifier Slow An impactor and other commonly used additives may be included.
  • the content of the new naphthyridine derivative in the preparation varies depending on the preparation, but is usually 0.1-100 weight. / 0 , preferably 1 to 98% by weight. For example, in the case of an injection, it is usually 0.1 to 30% by weight, preferably 1 to 10% by weight. It is better to include a novel naphthyridine derivative of / 0 .
  • oral preparations they are used in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, dry syrups, etc. together with additives. Tablets, capsules, powders and granules are generally 5 to 100% by weight, preferably 25 to 98% by weight. /.
  • a new naphthyridine derivative In the case of oral preparations, they are used in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, dry syrups, etc. together with additives. Tablets, capsules, powders and granules are generally 5 to 100% by weight, preferably 25 to 98% by weight
  • the dose is determined by the patient's age, gender, body weight, symptoms, treatment purpose, etc., but the dose is usually 0.001 to 10 Omg / kg / day for parenteral administration and 0 for oral administration. 0 1-50 Omg / kg / day, preferably 0.:! 100100 mg / kg / day, administered once or in 2-4 divided doses.
  • NMR values in the examples are values measured using a 60 or 20 OMHz nuclear magnetic resonance apparatus and using tetramethylsilane as an internal standard.
  • the internal temperature was heated to about 95 to 105 ° C, and the mixture was stirred for about 10 hours. Cool the internal temperature of the reaction solution to about 10 to 20 ° C, and keep the internal temperature of the reaction liquid at 5 to 25 ° C with methanol 80ml and ethyl acetate 400ml at 5 ° C. The mixture was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was further stirred for 1-2 hours while maintaining the internal temperature at 15 to 25 ° C. Then, cool the internal temperature of the suspension to about 5 to 10 ° C, and keep the internal temperature of 1200ml (4.80mo1) of 4N-sodium hydroxide aqueous solution at 25 ° C or less for 1.5 hours. Dropped over time.
  • reaction solution was stirred at room temperature overnight, it was poured into a mixture of 1N hydrochloric acid (500 ml) and ice (300 ml) and stirred vigorously. 800 ml of ether was added to the reaction mixture for extraction, and the organic layer was washed with 500 ml of water (3 times) and 500 ml of saturated saline (1 time). The organic layer was dried over about 50 g of anhydrous sodium sulfate, concentrated to about 50 ml of the solvent, and then treated with about 300 ml of an ether-hexane solvent for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 106.07 g of primary crystals of the title substance.
  • Dimethyl 2- (3,4-dichlorophenyl) succinate obtained by subjecting a part of this salt to methylesterification by adding trimethylsilyldiazomethane at room temperature, was converted to optically active ram (Daicel Chemical Industries Analysis by high performance liquid chromatography using CH I RALCEL OD (manufactured by Co., Ltd.) revealed that the optical purity (e.e.) was 96.9%.
  • Example 12 or 13 The reaction conditions of Example 12 or 13 were variously changed, and Examples 14-22 were performed on a 1 Ommo 1 scale.
  • Table 1 summarizes the optical purities of (3,4-dichlorophenyl) -1,3-methoxycarbonylpropionic acid.
  • Example Solvent Temperature (Time) DB Yield Optical Purity
  • (S) —1— Add 52.8 ml of 2-propanol to 17.60 g of the 86.5% e.e. salt obtained by combining the phenylethylamine salt, and add the internal temperature to 72-74 ° C. Heated. While maintaining the same temperature, the mixture was stirred in a suspended state for 30 minutes, cooled to an internal temperature of 20 ° C, and stirred at the same temperature for 20 minutes.
  • Dimethyl 2- (3,4-dichlorophenyl) succinate obtained by subjecting a part of this salt to methylesterification by addition of trimethylsilyldiazomethane at room temperature, was converted to optically active ram (Daicel Chemical Industries Analysis by high performance liquid chromatography using CH I RALCE LOD (manufactured by Co., Ltd.) revealed that the optical purity (ee) was 98.1. /. Met.
  • Dimethyl 2- (3,4-dichlorophenyl) succinate obtained by subjecting a part of this salt to methylesterification by adding trimethylsilyldiazomethane at room temperature, was converted to optically active ram (Daicel Chemical Industries Analysis by high performance liquid chromatography using CH I RALCE LOD manufactured by e.) 97.4%.
  • Dimethyl 2- (3,4-dichlorophenyl) succinate obtained by subjecting a part of this salt to methylesterification by addition of trimethylsilyldiazomethane at room temperature, was converted to optically active ram (Daicel Chemical Industries CH IR ALCE LO Co., Ltd.
  • (+) — 3- (3,4-dichlorophenyl) -13-methoxycarbonylpropionic acid obtained in Example 24 ′ (S) —4.0% of (1-phenylphenylethylamine salt) g (10. Ommo 1) was suspended in ethyl acetate (12.0 ml) and cooled with ice. After adding 12.1 ml of 1 N hydrochloric acid to decompose the salt, the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with 6. Om 1 of ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with 10 ml each of 1 N hydrochloric acid, water and saturated saline (twice).
  • Example 11 In Example 11, (S) —1- (p-tolyl) ethylamine was used instead of (S) -1-phenylethylamine, and a mixed solvent of 2-propanol-isopropyl ether was used as a solvent. Was used to obtain the title salt in a yield of 88.2%.
  • Example 11 the yield was obtained by using (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine instead of (S) -1-phenylethylamine and using 2-propanol as a solvent.
  • the title salt was obtained at 79.7%.
  • Example 11 In Example 11, (S) -1-phenyl-2-ethyl (p-trinore) ethylamine was used instead of (S) _1-phenylethylamine, and n-octane-1 was used as a solvent. The title salt was obtained in a yield of 94.6% by using a 2-propanol-based mixed solvent.
  • Example 11 In Example 11, (S) -N-benzyl-11-phenylethylamine was used instead of (S) -1-phenylethylamine, and n-octane-2-propanol system was used as a solvent. By using a mixed solvent, the title salt was obtained in a yield of 85.6%.
  • 3- (3,4-Dichlorophenyl) -1-3-benzyloxycarbonylpropionic acid 176.60 g (0.500 mol) is suspended in 250 ml of 2-propanol. After turbidity, the internal temperature was heated to 70 ° C, and then 60.59 g (0.50 Omo 1) of (S) -1-1-phenylethylamine and 6.09 g of DBU (0.40 mo 1) were added. Then, the internal temperature was heated to 75 ° C and stirred.
  • (+)-3-(3,4-dichlorophenol) 1 _ 3 -benzyloxycarbonylpropionic acid '(S)-1-phenylethylamine salt 1 57.22 g (0.33 3mo 1) was suspended in 1292 ml of ethyl acetate, the internal temperature was adjusted to 25 ° C., and 355 ml (0.355 mol) of 1 N hydrochloric acid was added dropwise over 30 minutes. After stirring for another 10 minutes, the layers were separated, then the organic layer was washed with 1300 ml of water, further washed with 1300 ml of 10% saline, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to give the title compound of interest. 34 g (0.323 moK yield: 100%) were obtained.
  • the internal temperature was cooled to 25 ° C, and the precipitated crystals were filtered with a Nutsche filter, and then washed twice with a mixed solution of methanol and water at a ratio of 1 to 1 (60 ml) to obtain crude crystals.
  • THF 30 Om1 was added to the crude crystals, and the mixture was suspended and stirred at an internal temperature of 25 ° C for 1 hour.
  • the precipitated crystals were filtered through a Nutsche filter, and then washed twice with 60 ml of THF to obtain 1.71 g of the title compound. (76.4% yield).
  • the mixture is suspended and stirred at an internal temperature of about 10 to 20 ° C for about 1 hour. While the internal temperature is cooled to about 10 to 20 ° C, under a nitrogen stream (+) — 10-amino-1 2— [3 -(3,4 dichloro-mouth feninole) 1-4-methylamino-1,4-dioxobutyl] — 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrovenzo [b] [ 1, 6] —Naphthyridine 55.36 g (0.120 mo 1) was added in 10 minutes, the internal temperature was heated to about 65 ° C, and the mixture was stirred under reflux for 8 hours.
  • the precipitated crystals were filtered through a Nutsche to obtain crude crystals.
  • To this crude crystal was added 1,200 ml of 2-propanol, the internal temperature was heated to about 80 to 85 ° C, the suspension was stirred for about 1 hour, and then cooled to the internal temperature of about 20 to 30 ° C, and then 30 minutes.
  • the suspension was stirred and stirred, and the precipitated crystals were filtered through a Nutsche filter and washed twice with 12-propanol (12 Oml) to obtain 72.58 g (yield: 78.0%) of the maleate of the title compound.
  • lithium aluminum hydride (255 mg, 6.83 mmo 1) was suspended in tetrahydrofuran (1 ml), and the suspension was added to (10) -amino-10-amino-2- [4- (N-ethoxy). Carbonyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) -1-oxobutyl] — 2,3,4,6,7,8,9-octahide
  • naphthyridine (1.15 g, 2.28 mmo 1
  • tetrahydrofuran 5 ml
  • reaction solution was cooled to room temperature, a saturated aqueous solution of sodium sulfate (lm 1) was carefully added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Anhydrous sodium sulfate (1 g) and cerite (1 g) were added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • the mixture was filtered through celite, and the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to give the title compound of interest. (997 mg, quan t.) was obtained as a pale yellow amorphous.
  • Purified water is added to 30 parts by weight of the novel naphthyridine derivative of the present invention and 18 parts by weight of sodium chloride (100 parts by weight of glucose) to make the total amount 2000 parts by weight, and the resulting solution is dissolved.
  • the bacteria were filtered off. 2 g of the filtrate was dispensed into a vial, stoppered and rolled to obtain an injection containing 3 Omg of the present compound.
  • the duodenum extirpated from male Fischer rats was homogenized in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing saccharose (100 mg / m1) and ethylenediaminetetraacetic acid (ImM). The homogenate was spun down at 48, OOO g and 4 ° C for 20 minutes. The resulting pellet was washed three times with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 10 volumes of KC1 (300 mM) and ethylenediaminetetraacetic acid (10 mM), and the resulting pellet was obtained. The membrane preparation was suspended in 10 volumes of 50 mM Tris-HCl buffer (PH 7.4) and stored at -80 ° C until use.
  • Membrane preparations (SO mgZml) were converted to serum albumin (lOmgZml), bacitracin (40 ⁇ g / m1), leupepsin (4 / gZml), chymostatin (50 / g / ml), at antipain (1 X 1 0- 4 M) and Mn C 1 2 (1 mM) 5 OmM tris-HCl buffer containing (p H 7. 4) in is the radioligand with a drug or solvent presence thereof Incubated with 125 I—Neurokinin A (lxl 0 “ 9 M) for 90 minutes at room temperature. The reaction was filtered by suction using a GE / B filter pretreated with polyethyleneimine (0.1%).
  • NK 1 receptors are specific stimulants Mechirusabu stance P a (1 X 1 0- 9 M) was repeatedly act 4 ⁇ minute intervals. After the contraction height by methyl substance P became constant, various concentrations of drugs were added, and the mixture was incubated for 35 minutes, and methyl substance P was applied again. The contraction height immediately before the addition of the drug was controlled, the inhibition rate by the drug was determined, and the 50% inhibitory concentration (IC50) of the drug was determined by linear regression. Table 4 shows the obtained results. Table 4: IC 50 for contraction of drugs by methyl substance P
  • NK 3 receptor is a specific stimulant Senkuti de a (1 X 1 0- 9 M) was repeatedly act at 50 minute intervals. After the contraction height by sentide was constant, various concentrations of drug were added, incubated for 35 minutes, and sentatide was allowed to act again. Using the height of contraction immediately before adding the drug as a control, the inhibition rate by the drug was determined, and the 50% inhibitory concentration (IC 50) of the drug was determined by linear regression.
  • Table 5 shows the obtained results.
  • Table 5 I C 50 for Senctide-induced Contraction of Drugs
  • the lateral pressure of the endotracheal tube was measured as an index of airway stenosis.
  • Spontaneous respiration was suppressed by succinylcholine administration.
  • Intact guinea pigs have N1e10, a NK2 receptor-specific stimulant.
  • Neurokinin A (4- 10) 2 nmo 1 Zkg was injected intravenously repeatedly at 10 minute intervals. After the resulting airway constriction reaction was stabilized, the drug was administered intravenously or orally. Three minutes after intravenous administration, and 50 minutes after oral administration or intraduodenal administration, N1e10-eurokinin A (4-10) was again injected intravenously. The airway stenosis before drug administration was used as a control, and the inhibition rate by the drug was determined.
  • the sensitized guinea pigs were inhaled with an aerosol generated by an ultrasonic nebulizer of 2 mg / m1 of the antigen-ovalbumin solution for 2 minutes after intravenous administration of phosphoramidone 4.6 ⁇ 1 / kg 15 minutes after intravenous administration.
  • the drug or its solvent was orally administered 50 minutes before inhalation of the antigen.
  • Eight minutes after inhalation of the antigen in the solvent-administered group, the airway constriction was used as a control to determine the inhibition rate in the drug-administered group.
  • Table 6 shows the obtained results. Table 6: Inhibition rate of airway constriction by drug NK-2 receptor stimulation and antigen inhalation
  • the novel naphthyridine derivative of the present invention did not show toxicity even when administered at a high dose, and was found to be a compound with extremely few side effects.
  • the novel naphthyridine derivative of the present invention has excellent tachykinin receptor antagonistic activity and is sufficiently satisfied from the viewpoint of safety.
  • a novel naphthyridine derivative which is a compound having excellent activity as a tachycun receptor antagonist can be efficiently produced. Further, by optically resolving the novel intermediate used in the production method, it is possible to produce a novel optically active naphthyridin derivative.

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Description

明 細 書 新規ナフチリジン誘導体の製造法 技術分野
本発明は、 タキキニン受容体拮抗作用、 特にニューロキニン A受容体 （N K _ 2受容体） 拮抗作用を有する新規ナフチリジン誘導体の製造法、 該製造法に用い る中間体及び該中間体の製造法に関する。
背景技術
従来から、 各種タイプのタキキニン受容体に拮抗する化合物が報告されている。 例えば特開平 4一 2 6 1 1 5 5号公報には、 ニューロキニン受容体 （特に N K— 2受容体） 拮抗作用を有する化合物が記載されている。 更に、 特開平 5— 1 4 0 1 0 3号公報には、 サブスタンス P、 ニューロキニン Aまたはニューロキニン B 受容体拮抗作用を有する化合物が記載されている。 これらの化合物は、 ピペリジ ン環などの窒素原子を含む単環を有しているが、 ナフチリジン環を有する化合物 は記載されていない。
一方、 ナフチリジン環を有する化合物としては、 例えば特開昭 5 8— 5 7 3 7 9号公報には、 抗めまい作用を有するナフチリジン化合物が記載されている。 し かしながら、 これらナフチリジン環を有する化合物がタキキュン受容体拮抗作用 を有することは従来全く報告されていない。
発明の開示
本発明は、 タキキニン受容体拮抗薬として高い活性を示す新規ナフチリジン誘 導体の新規製造法、 該製造法に用いる中間体及び該中間体の製造法を提供するも のである。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、 ナフチリジン環を基本骨格とした新規ナ フチリジン誘導体が優れたタキキニン受容体拮抗作用等を有し、 医薬として十分 に満足できることを見出した。 さらにその製造法についても研究を行い、 工業化 に十分耐えられる方法を見出し、 これらに基づいて本発明を完成した。
本発明の新規ナフチリジン誘導体は不斉炭素原子を有するため単一の光学活性 体、 あるいはラセミ体として存在し、 それぞれがタキキニン受容体拮抗剤として 優れた活性を有する化合物である。 また、 本発明の新規ナフチリジン誘導体の一 部は、 他の一部の本発明のナフチリジン誘導体の合成中間体として用いることが できるものである。
本発明の新規ナフチリジン誘導体の光学活性体は、 必要ならば、 例えばその中 間体を光学分割することにより容易に得ることが出来る。 すなわち、 合成中間体 のラセミ体に、 光学活性なアミンを作用させることにより生成したジァステレオ マ一塩はその物理化学的性質の差を利用する等の方法により光学分割することが でき、 さらには、 異性化晶出法を用いることにより、 通常の光学分割より優れた 収率で目的とする中間体の光学活性体を得ることができる。 かかる光学活性体を 用いることにより、 本発明の新規ナフチリジン誘導体の光学活性体を効率良く得 ることができる。
本発明は、 上記知見により完成されたものである。
すなわち、 以下の（i)〜 （xxi i) に関する。
(i) 下記一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 2及び R 3は、 それぞれ独立に、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 アミノ基またはハロゲン原 子を示し、 あるいは と R 2もしくは R 2と R 3が、 一緒になつて、 飽和また は不飽和の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ば れるヘテロ原子を 1〜3個含んでいてもよい環状基を形成し、 該環状基は、 低級 アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子 及びトリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、 及び x2は、 それぞれハロゲン原子を示す。 ] で表される化合物に、 下記一般式 (2)
Figure imgf000005_0001
[式中、 Yは、 ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選択される 1〜3個の置 換基を有していてもよいァリール基を示し、 Zは、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級 アルキルカルボニルォキシ基またはァリ一ルカルボニルォキシ基を示す。 ] で表 される化合物を縮合反応させることにより、 下記一般式 （3)
Figure imgf000005_0002
[Ri, R2、 R3、 Χι、 2及び丫は、 上記定義に同じである。 ] で表される 化合物を製造することからなる、 新規ナフチリジン誘導体の製造法。
(ii)—般式 （1) において、 Riと R2が、 一緒になつて、 飽和または不飽和 の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1〜 3個含んでいてもよい環状基を形成し、 該環状基は、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基及びトリ フルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、 R3は 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 アミノ基またはハロゲン原子 を示す、 上記 （i) 記載の製造法。
(iii) 一般式 （1) において、 と R2が、 一緒になつて、 炭素原子数 2〜 5のアルキレン基または炭素原子数 2〜 5のァルケ二レン基を介して環状基を形 成し、 該環状基は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及びトリ フルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、 R3は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 アミノ基またはハロゲン原子 を示し、 一般式 （2) において、 Yは、 ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよいフエ二ル基を示す、 上記 （i) 記載の製造法。
(iv) 一般式 （1) において、 と R2が、 一緒になつて、 ブチレン基または ブテニレン基を介して環状基を形成し、 R3は、 水素原子、 ァリール基、 ァミノ 基またはハロゲン原子を示し、 一般式 （2) において、 Yは、 フエ二ル基を示す、 上記 （i) 記載の製造法。
(v) 下記一般式 （3) '
Figure imgf000006_0001
[式中、 R ' 、 R2， 及び R3' は、 それぞれ独立に、 水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 アミノ基またはハロ ゲン原子を示し、 あるいは R と R2， もしくは R2， と R3' 1 一緒にな つて、 飽和または不飽和の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫 黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい環状基を形成し、 該 環状基は、 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及びトリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよ く、 かつ 、 R2' 及び R3' の少なくとも一つはアミノ基を示し、 X i及 び X2は、 それぞれハロゲン原子を示し、 Yは、 ハロゲン原子及び低級アルコキ シ基から選択される 1〜 3個の置換基を有していてもよいァリール基を示す。 ] で表される化合物のアミノ基をァシルイヒして、 一般式 （3) "
Figure imgf000007_0001
[式中、 R i" 、 R2" 及び R3" は、 それぞれ独立に、 水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基またはハロゲン原子を 示し、 あるレ、は Rj ' と R2" もしくは R2" と R3" 、 一緒になつて、 飽和 または不飽和の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から 選ばれるへテ口原子を 1〜 3個含んでいてもよレ、環状基を形成し、 該環状基は、 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン 原子及びトリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、 かつ R i" 、 R2" 及び R3" の少なくとも一つは、 低級アルキルカルボニルァミノ 基またはァリール力ルポニルァミノ基を示し、 X 、 X 2及び Yは上記定義に同 じである。 ] で表される化合物を製造することからなる、 新規ナフチリジン誘導 体の製造法。
(vi) 一般式 （3) ， において、 1^ ' と R2， 力、 一緒になつて、 飽和または 不飽和の炭素—炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれ るへテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい環状基を形成し、 該環状基は、 低級ァ ルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及 びトリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、 R3， は、 アミノ基を示し、 一般式 （3) " において、 と R2" 、 一緒になつて、 飽和または不飽和の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 力 ら選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい環状基を形成し、 該環状基 は、 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 ハロ ゲン原子及びトリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、
R3" は、 低級アルキルカルボニルァミノ基またはァリールカルボニルァミノ基 を示す、 上記 （ 記載の製造法。
(vii) 一般式 （3) ' において、 Ri' と R2， i 一緒になつて、 炭素原子 数 2〜 5のアルキレン基または炭素原子数 2〜 5のァルケ-レン基を介して環状 基を形成し、 該環状基は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及 びトリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、 R3' はァ ミノ基を示し、 Yは、 ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選択される 1〜3 個の置換基を有していてもよいフエ二ル基を示し、 一般式 （3) " において、 Ri " と R2" 力 一緒になつて、 炭素原子数 2〜 5のアルキレン基または炭素 原子数 2〜 5のァルケ二レン基を介して環状基を形成し、 該環状基は、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及びトリフルォロメチル基から選択さ れる置換基を有していてもよく、 R3" は、 低級アルキルカルボニルァミノ基を 示す、 上記 （V) 記載の製造法。
(viii) 一般式 （3) 'において、 と R2， 力 S、 一緒になつて、 ブチレン 基またはブテ-レン基を介し環状基を形成し、 R3' はアミノ基を示し、 Yはフ ェニル基を示し、 一般式 （3) " において、 Ri" と R2" 力 一緒になつて、 ブチレン基またはブテニレン基を介して環状基を形成し、 R3" は低級アルキル カルボ-ルァミノ基を示す、 上記 （V) 記載の製造法。
(ix) 下記一般式 （4)
Figure imgf000009_0001
[式中、 X i及び X2は、 それぞれハロゲン原子を示し、 R4は、 置換基を有し ていてもよい炭素原子数 1〜 20の炭化水素残基であって、 該残基内に酸素原子、 窒素原子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示す。 ] で表され る 3— (3， 4ージハロゲノフエニル） プロピオン酸誘導体のラセミ体、 光学活 性体またはその塩。
(X) 及び ま、 それぞれ塩素原子を示し、 R4は、 ァリール基で置換され ていてもよい炭素原子数 1〜 5のアルキル基を示す、 上記 （ix) 記載の化合物。
(xi) 光学活性なァミンとの塩である、 上記 （ix) または （X) に記載の化合物。
(xii) 光学活性なァミンが、 置換基を有していても良い 1ーァリールェチルァ ミンである、 上記 （xi) 記載の化合物。
(xiii) 光学活性なァミンが （S) —または （R) _ 1—フエニルェチルァミン、 (S) 一または （R) - 1 - (p—トリル） ェチルァミン、 （S) —または (R) 一 1— (1—ナフチル） ェチルァミン、 （S) —または （R) — 1—フエ ニル一2_ (p—トリル） ェチルァミン、 あるいは、 （S) —または （R) — N —ベンジル一 1一フエニルェチルァミンである、 上記 （xii) 記載の化合物。
(xiv) 一般式 （4)
Figure imgf000010_0001
[式中、 及び X2は、 それぞれハロゲン原子を示し、 R4は、 置換基を有し ていてもよい炭素原子数 1〜 20の炭化水素残基であって、 該残基内に酸素原子、 窒素原子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示す。 ] で表され る 3— (3， 4—ジハロゲノフエニル） プロピオン酸誘導体のラセミ体に、 光学 活性なアミンを作用させて、 生成したジァステレオマー塩を光学分割し、 得られ た光学活性なジァステレオマー塩を分解することからなる、 光学活性な 3_ (3， 4—ジハロゲノフエニル） プロピオン酸誘導体の製造法。
(XV) 及び ま、 それぞれ塩素原子を示し、 R4は、 ァリール基で置換さ れていてもよい炭素原子数 1〜 5のアルキル基を示す、 上記 （xiv) 記載の製造 法。
(xvi) 光学活性なァミンが置換基を有していても良い 1ーァリールヱチルアミ ンである上記 （Xiv) または （XV) 記載の製造法。
(xvii) 光学活性なァミンが （S) —または （R) — 1—フエニルェチルァミン、 (S) —または （R) — 1— (p—トリノレ） ヱチルァミン、 （S) —または (R) - 1 - (1—ナフチル） ヱチルァミン、 （S) —または （R) — 1—フエ ニル一 2— （p—トリル） ェチルァミン、 あるいは （S) —または （R) — N— ベンジル _ 1一フエニルェチルァミンである上記 （xvi) 記載の製造法。
(xviii) 一般式 （5)
Figure imgf000011_0001
[式中、 及び ま、 それぞれハロゲン原子を示し、 R 4は、 置換基を有し ていてもよい炭素原子数 1〜2 0の炭化水素残基であって、 該残基内に酸素原子、 窒素原子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示す。 ] で表され る化合物にアルキル化反応を行って、 一般式 （4 )
Figure imgf000011_0002
[式中、 1及び 2は、 それぞれハロゲン原子を示し、 R 4は 置換基を有し ていてもよい炭素原子数 1〜2 0の炭化水素残基であって、 該残基内に酸素原子、 窒素原子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示す。 ] で表され る化合物を得ることからなる、 3— （3， 4ージハロゲノフエニル） プロピオン 酸誘導体の製造法。
(xix) 非プロ トン性極性溶媒中において強塩基の存在下、 ー4 0 °じから+ 2 5 °Cの温度下アルカリ金属ハロゲノ酢酸塩で処理することによる上記 （xviii) 記 載の製造法。
(XX) 下記一般式 （6 )
Figure imgf000012_0001
(6)
[式中、 Aは、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 ヘテロァリ一 ル基、 アミノ基、 ハロゲン原子及びトリフルォロメチル基から選択される置換基 を有してもよいベンゼン環を示す。 ] で表される化合物に、 一般式 （7)
Figure imgf000012_0002
(7)
[式中、 R5は 低級アルキル基またはァリール基で置換されていてもよいメチ ル基を示す。 ] で表される化合物を、 一般式 （8)
Figure imgf000012_0003
[式中、 R6、 R7、 R8は、 それぞれ独立に、 低級アルキル基またはァリール 基を示し、 Zは、 ハロゲン原子またはフッ素化アルキルスルホネートを示す。 ] で表される反応剤の存在下で、 反応させて、 下記一般式 （9)
Figure imgf000013_0001
[Aおよび R 5は、 上記定義に同じである] で表される化合物を製造することか らなる、 ァミン化合物の製造法。
(xxi) 式 （6) において、 Aは、 水素原子、 ハロゲン原子または低級アルキル 基で置換されたベンゼン環を示し、 式 （7) において、 R5は、 メチル基または ベンジル基を示し、 式 （8) において、 R6、 尺7及び!¾8は、 それぞれ独立に、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基またはフエ二ル基を 示し、 Zは、 臭素、 ヨウ素、 トリフノレオロメタンスノレホネ一ト、 ペンタフ/レオ口 エタンスルホネート、 ヘプタフルオロー n—プロパンスルホネートまたはナノフ ルオロー n—ブタンスルホネートを示す、 上記 （XX) 記載の製造法。
(xxii) 式 （6) において、 Aは、 無置換のベンゼン環を示し、 式 （7) におい て、 R5は、 ベンジル基を示し、 式 （8) において、 R6、 尺7及び1¾8はメチ ル基を示し、 Zは、 臭素、 ヨウ素またはトリフルォロメタンスルホネートを示す、 上記 （xxi) 記載の製造法。
発明を実施するための最良の形態
本発明において低級アルキル基とは、 好ましくは、 炭素原子数 1〜4の直鎖も しくは分岐鎖のアルキル基であり、 例えばメチル基、 ェチル基， n—プロピル基、 イソプロピル基， n—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基等を挙 げることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはメチル基、 ェチル基等を 挙げることができる。
本発明において低級アルコキシ基とは、 好ましくは、 炭素原子数 1〜4の直鎖 もしくは分岐鎖のアルコキシ基であり、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t e r t— ブトキシ基等を挙げることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはメ トキ シ基、 エトキシ基等を挙げることができる。
本発明においてハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子およびョ ゥ素原子であり、 好ましくは塩素原子である。
本発明においてァリール基とは、 好ましくは、 炭素原子数 6〜1 4のァリ一ル 基であり、 例えばフエエル基、 ビフエ二ル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエ ナントリル基等を挙げることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはフエ -ル基、 ナフチル基等を挙げることができる。
本発明においてへテロアリール基とは、 好ましくは、 窒素原子、 酸素原子及び 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 5個、 好ましくは 1〜2個含む不飽和の 5〜7員環である。 具体的には、 チェニル、 イミダゾリル、 ピリジニル、 ピリジ ミニル、 ピリダジニル等が挙げられる。
本発明において炭素原子数 2〜 5のアルキレン基とは、 エチレン基、 プロピレ ン基、 ブチレン基、 ペンチレン基等を挙げることができる。
本発明において炭素原子数 2〜 5のァルケ二レン基とは、 ェチニレン基、 プロ ぺニレン基、 ブチニレン基、 ペンテ二レン基等を挙げることができる。
本発明において低級アルキル力ルボニルォキシ基とは、 上記した低級アルキル 基にカルボ-ルォキシ基が結合したものである。
本発明においてァリールカルボニルォキシ基とは、 上記したァリ一ル基にカル ボニルォキシ基が結合したものである。
本発明において炭化水素残基とは、 好ましくは、 上記した炭素原子数 2〜 5の アルキレン基、 炭素原子数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリ —ル基などである。
一般式 （1 ) 及び （3 ) においては、 好ましくは、 と R 2は、 一緒になつ て、 飽和または不飽和の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄 原子から選ばれたへテ口原子を 1〜 3個含んでいてもよレ、環状基を形成し、 該環 状基は、 低級アルキル基、 低級アルコシキ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ハロゲン原子及びトリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよ レ、。 は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 アミ ノ基、 ハロゲン原子等が好ましい。 さらに好ましくは、 R ]Lと R2は、 一緒にな つて、 炭素原子数 2〜 5のアルキレン基または炭素原子数 2〜 5のァルケ二レン 基を介して環状基を形成し、 該環状基は、 上記の置換基を有していてもよい。 最 も好ましくは、 と R2は、 一緒になつて、 ブチレン基またはブテニレン基を 介して環状基を形成し、 R3は、 水素原子、 ァリール基、 アミノ基またはハロゲ ン原子である。
一般式 （3) ， においては、 好ましくは、 と R2， は、 一緒になつて、 飽和または不飽和の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 力 ら選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい環状基を形成し、 該環状基 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ノヽロゲン原子及びトリフルォロメチル 基から選択される置換基を有していてもよい。 R3' はァミノ基が好ましい。 さ らに好ましくは、 と R2' は、 一緒になつて、 炭素原子数 2〜 5のアルキ レン基または炭素原子数 2〜 5のァルケ二レン基を介して環状基を形成し、 該環 状基は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及ぴトリフルォロメ チル基から選択される置換基を有していてもよい。 最も好ましくは、 ！^^ と！^ 2' は、 一緒になつて、 ブチレン基またはブテニレン基を介して環状基を形成す る。
一般式 （3) " においては、 好ましくは、 と R2" は、 一緒になつて、 飽和または不飽和の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1〜3個含んでいてもよい環状基を形成し、 該環状基 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ハロ ゲン原子及びトリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよい。
R3" は、 低級アルキルカルボニルァミノ基またはァリールカルボニルァミノ基 が好ましい。 さらに好ましくは、 Ri" と R2" は、 一緒になつて、 炭素原子数 2〜 5のアルキレン基または炭素原子数 2〜 5のァルケ二レン基を介して環状基 を形成し、 該環状基は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及び トリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよい。 R3" は、 低 級アルキルカルボニルァミノ基が好ましい。 最も好ましくは、 Ri" と R2" は、 一緒になつて、 ブチレン基またはブテニレン基を介して環状基を形成し、 R3" は、 低級アルキルカルボニルァミノ基である。
一般式 （4 ) および （5 ) の R 4において、 炭化水素残基の炭素原子数の好ま しい範囲は 1〜 1 0であり、 より好ましい範囲は 1〜5である。 該炭化水素残基 の置換基としては、 例えば炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 ニトロ基、 ハロゲ ン、 ァリール基等が挙げられ、 好ましくは、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基ま たはァリール基である。 好ましい R 4は、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ベンジル基等が挙げられるが、 実用的にはメチル、 ェチル基、 ベンジル 基等が好ましい。
一般式 （2 ) 、 ( 3 ) および （3 ) ' においては、 好ましくは、 Yは、 ハロゲ ン原子及び低級アルコキシ基から選択される 1〜3個の置換基を有していてもよ いフエ-ル基であり、 さらに好ましくはフエニル基である。
一般式 （6 ) 及び （9 ) におては、 Aのベンゼン環の置換基である低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基及びハロゲン原子につ いては、 前記したと同様のものが挙げられる。 好ましい置換基としては、 ハロゲ ン原子、 低級アルキル基等である。 最も好ましい Aは、 無置換のベンゼン環であ る。
一般式 （7 ) においては、 好ましくは、 R 5は、 ァリール基で置換されたメチ ル基であり、 最も好ましくは、 R 5はべンジル基である。
一般式 （8 ) においては、 好ましくは、 R 6、 尺7及び!¾ 8は、 メチル基、 ェ チル基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基、 フエニル基等であり、 最も好ま しくは、 R 6、 R 7及び R 8がすべてメチル基である。
一般式 （8 ) の Zにおけるハロゲン原子とは、 前記したと同様のものである。 Zにおけるフッ素化アルキルスルホネートとしては、 トリフルォロメタンスルホ ネート、 ペンタフノレォロエタンスノレホネート、 ヘプタフ/レオ口一 n—プロパンス ルホネート、 ナノフルオロー n—ブタンスルホネート等が挙げられる。 好ましい Zとしては、 臭素原子、 ヨウ素原子、 トリフルォロメタンスルホネート等が挙げ られる。
一般式 （3 ) で表される化合物としては、 例えば以下のような化合物が挙げら れる。 φ- a ： (土） 一 10—アミノー 2— [4— (N—ベンゾィル一N—メチ ル） アミノー 3— （3， 4ージクロ口フエニル） ブチノレ] —1， 2, 3， 4， 6， 7， 8， 9ーォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
①ー b ： (―) 一 10—アミノー 2— [4— (N—ベンゾィル一N—メチ ル） ァミノ一 3— (3， 4ージクロ口フエニル） ブチル] — 1， 2, 3, 4， 6， 7， 8， 9—ォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
①ー c ： ( + ) — 1 0—アミノー 2— [4 - (N—ベンゾィルー N—メチ ル） ァミノ一 3— (3， 4—ジクロロフエニル） ブチノレ] — 1， 2， 3， 4, 6, 7， 8， 9ーォクタヒ ドローベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
②一 a ： (±) — 2— [4— （N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4—ジクロロフエニル） ブチル] — 1， 2， 3， 4， 6, 7, 8， 9ーォ クタヒ ドローべンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
②一 b ： (― ) — 2— [4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3, 4—ジクロロフエニル） プチル] — 1， 2， 3， 4, 6， 7, 8， 9ーォ クタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
②一 c ： ( + ) —2— [4— （N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4—ジクロロフエニル） ブチル] 一 1， 2， 3, 4, 6, 7, 8， 9ーォ クタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
③一 a ： (±) —2— [4— （N—ベンゾィル一N—メチノレ） アミノー 3— (3， 4—ジクロ口フエ二ノレ） ブチノレ] — 10—フエニノレー 1， 2， 3， 4—テ トラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
③一 b ： (一） 一 2— [4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4—ジクロ口フエ二ノレ） ブチル] _ 10—フェニル一 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
③一 c ： ( + ) - 2 - [4 - (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4ージクロ口フエ二ノレ） ブチノレ] 一 10—フエニノレー 1， 2， 3， 4—テ トラヒ ドローべンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
④一 a ： (±) —2— [4ー （N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4—ジクロロフェェノレ） プチ/レ] 一 1 0—クロ口一 1， 2， 3， 4—テト ラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
④一 b ： (一） 一2— [4一 （N—ベンゾィル一N—メチノレ） ァミノ一 3— (3， 4—ジクロロフエ二ゾレ） プチノレ] 一 10—クロ口一 1， 2， 3， 4—テト ラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
④一 c ： ( + ) — 2— [4— （N—ベンゾィル一N—メチノレ） アミノー 3— (3， 4ージクロ口フエ二ノレ） ブチノレ] — 10—クロ口 _ 1， 2， 3, 4—テト ラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン。
一般式 （3) " で表される化合物としては、 例えば以下のような化合物が挙げ られる。
⑤一 a ： (土） 一 10—ァセチルァミノ一 2— [4— (N—ベンゾィル一 N —メチル） アミノー 3 _ (3， 4—ジクロロフエニル） プチル] —1， 2， 3， 4, 6, 7, 8， 9—ォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
⑤一 b ： (-) — 10—ァセチルアミノー 2 _ [4— (N—ベンゾィル一 N —メチル） アミノー 3— （3， 4—ジクロロフエニル） ブチル] —1， 2， 3， 4， 6， 7， 8， 9ーォクタヒ ドローベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
⑤一 c ： ( + ) — 10—ァセチルアミノー 2 _ [4— (N—ベンゾィル一 N —メチル） アミノー 3— （3， 4—ジクロロフエ-ル） ブチル] 一 1， 2， 3， 4， 6， 7， 8， 9—ォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1, 6] —ナフチリジン；
⑥ー a ： (土） 一 10—ァセチノレアミノ一 2— [4— (N—ベンゾィル一 N —メチル） アミノー 3— （3， 4ージクロ口フエニル） ブチル] — 1， 2， 3，
4—テトラヒ ドローべンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
⑥一 b ： (-) — 10—ァセチルアミノー 2— [4一 （N—ベンゾィル一 N ―メチル） アミノー 3— （3， 4—ジクロロフェニル） プチル] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1, 6] —ナフチリジン；
⑥一 c ： ( + ) — 10—ァセチルァミノ一 2— [4— (N—ベンゾィル一 N —メチル） ァミノ一 3— (3， 4—ジクロロフエ-ル） ブチル] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
⑦一 a ： (士） 一 1 0—ァセチルアミノー 2— [4— (N—ベンゾィル一 N —メチル） ァミノ一 3— （3， 4—ジフルオロフェニル） ブチル] ー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
⑦一 b ： (―) 一 10—ァセチルァミノ一 2— [4— (N—ベンゾィル一N —メチル） ァミノ一 3— （3， 4ージフルオロフェニル） ブチル] —1， 2， 3， 4—テトラヒ ドローべンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
⑦一 c ： ( + ) — 10—ァセチルァミノ _ 2— [4— （N—ベンゾィル一 N —メチル） アミノー 3— （3， 4ージフルオロフェニル） ブチル] —1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
⑧一 a ： (士） 一2— [4— (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3, 4—ジフルオロフェニル） プチル] 一 10—べンゾイノレアミノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
⑧一 b ： (-) —2— [4— (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4—ジフルオロフェニル） ブチル] — 10—ベンゾィルァミノ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
⑧ー c ： ( + ) —2— [4— (N—ベンゾイメレー N—メチノレ） ァミノ一 3— (3， 4ージフノレオロフェニル） プチノレ] 一 10 _ベンゾイノレアミノー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドローベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン。
本発明によつて製造される新規ナフチリジン誘導体は薬理学的に許容される塩 として用いてもよい。 このような塩としては、 具体的には、 塩酸、 硫酸等の鉱酸 との塩；酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。 これらの塩は常法に従い製造することができる。
次に本発明の製造法について詳細に説明する。
本発明の一般式 （3) および （3) " の新規ナフチリジン誘導体は、 以下のス キ一ム 1及び 2に示される一般的な合成法に従つて製造することができる。
Figure imgf000020_0001
スキーム 2
Figure imgf000020_0002
スキーム 1において、 一般式 （5) で表される化合物は、 東京化成 （東京） 等 で入手容易な一般式 （10) で表される化合物と、 ハロゲン化アルキル、 ハロゲ ン化べンジル等のハロゲン化炭化水素化合物を、 アルコール （例えばメタノール、 エタノールなど） 、 アセトン、 ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中で炭酸力リウ ム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウムなどの塩基触媒下、 室温から加熱還流下 で反応させることにより得ることができる。 または硫酸、 塩酸などの酸触媒下、
-般式 （10) の化合物と対応するアルコール化合物 （R4OH) を、 非アルコ —ル系有機溶媒中で室温から加熱還流下で反応させることにより得ることができ る。
一般式 （5 ) の化合物を、 非プロ トン性極性溶媒中強塩基の存在下、 アルカリ 金属ハロゲノ酢酸塩でアルキル化することにより、 一般式 （4 ) で表される化合 物を得ることができる。
非プロ トン性極性溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 N—メチルピロリ ドン、 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノンなどが挙 げられ、 なかでもジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドが好ましく、 ジ メチルスルホキシドが特に好ましい。
強塩基としては、 水素化ナトリゥム、 ナトリウム t e r t—ブトキシド、 n— ブチルリチウム、 リチウム ジイソプロピルアミ ドなどが挙げられ、 なかでも水 素化ナトリゥムおよびナトリウム t e r t—ブトキシドが好ましく、 水素化ナト リゥムが特に好ましい。
アルカリ金属ハロゲノ酢酸塩としては、 クロ口酢酸ナトリウム、 ブロモ酢酸力 リウムなどが挙げられ、 なかでもクロ口酢酸ナトリウムが好ましい。
反応は、 一 7 8 °C〜1 0 0 °Cの温度下で行うことができ、 実用的には— 4 0 °C 〜 2 5 °Cが好ましい。
こうして得られた一般式 （4 ) の化合物を、 必要に応じて以下に示す方法で光 学分割することができる。
まず、 一般式 （4 ) で表される （土） 一 3— （3， 4—ジハロゲノフエ二 ル） プロピオン酸誘導体に、 光学活性なァミンおよび溶媒、 好ましくは、 異性化 補助剤を加え、 該溶媒中でより難溶性のジァステレオマーの大半が晶析する溶媒 量で、 5 0 °Cから用いる溶媒の沸点程度の温度、 好ましくは、 6 0 °C〜1 2 0 °C で、 数時間〜数十時間加熱攪拌し、 2種類のジァステレオマー塩のうち該溶媒に 対する溶解度がより小さい方のジァステレオマー塩を蓄積させた後、 — 1 0 °C〜 4 0 °Cに冷却し、 析出した難溶性塩を分離する。
光学活性なァミンとしては、 一般式 （4 ) の 3— （3， 4ージハロゲノフエ二 ル） プロピオン酸誘導体と結晶性の塩を形成するものならいずれでもよく、 通常、 入手可能な塩基性光学分割剤が挙げられる。 この際、 後述する異性化補助剤で容 易にラセミ化するものを避ければよい。 例えば、 天然物由来のものでは、 キニー ネ、 キニジン、 シンコニン、 シンコニジン、 プノレシン、 エフェドリン、 L—リジ ン、 （+ ) —デヒ ドロアビエチルァミン、 L—アルギニン等が挙げられる。 合成 品では、 （+ ) —または （一） 一 1一フエニルェチルァミン、 （+ ) —または (一） 一 1一 （p—トリル） ェチルァミン、 （+ ) —または （一） — 1— ( o— トリル） ヱチルァミン、 （+ ) —または （一） — 1— (m—トリル） ェチルアミ ン、 （+ ) —または （一） 一 1— ( p—-トロフエニル） ェチルァミン、 （+) —または （一） 一 1— ( p—イソプロピルフエニル） ェチルァミン、 （+ ) —ま たは （一） 一α—ヱチルベンジルァミン、 （+ ) —または （一） 一 1— ( ρ—ク ロロフエニル） ェチルァミン、 （+ ) —または （一） 一 1— ( ρ—メ トキシフエ ニル） ェチルァミン、 （+ ) —または （一） _ 1一 （ρ—二トロフエニル） ェチ ルァミン、 （+ ) —または （一） 一 1一フエ二ルー 2— （ρ—トリル） ェチルァ ミン、 （+ ) —または （一） 一エリ トロ一 2—ァミノ _ 1， 2—ジフエニルエタ ノール、 （+ ) —または （一） 一 1一 （1—ナフチル） ェチルァミン、 （+ ) - または （一） 一 1— ( 2—ナフチル） ェチルァミン、 （+) —または （一） 一 c i s - 2 - (ベンジルァミノ） シクロへキサンメタノール、 （+ ) —または (一） 一 α—メチル一 p—ニトロベンジルァミン、 （+ ) —または （一） 一 Ν— ベンジルー 1一フエニルェチルァミン、 （+ ) —または （一） 一 Ν— （ρ—二ト 口ベンジル） 一 1一フエニルェチルァミン等が挙げられる。 なかでも、 置換され ていてもよい （+ ) —または （一） —α—ァリ一ルェチルァミン誘導体が好まし く、 （ + ) —または （一） 一 1一フエニルェチルァミンが特に好ましい。
溶媒としては、 通常、 メタノール、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プロ パノ一ル、 1—ブタノ一ル、 2—ブタノ一ル等のアルコール類； アセトン、 メチ ルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン、 ジェチルケトン、 ジー η—プロピル ケトン、 ジー i s o—プロピルケトン、 メチルイソプロピルケトン等のケトン 類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 イソプロピルエーテル、 2—メ トキシェチ /レエ一テル、 ジェチルェ 一テル等のエーテル類；へキサン、 ヘプタン、 オクタン等の炭化水素類； クロ口 ホルム、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロ口エタンル等のハロゲン化炭化水素 類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 醉酸ブチル等のエステル類；ァセトニトリル、 プ 口ピオ二トリル等の二トリル類；水、 およびこれらの溶媒の適当な組み合わせか らなる混合溶媒などが挙げられる。 好ましくは、 エタノール、 1一プロパノール、 2—プロパノ一ル、 1ーブタノ一ル等のアルコール類である。 その使用量は、 用 いる溶媒、 （土） 一3— (3， 4ージハロゲノフエニル） プロピオン酸誘導体 及び光学活性なァミンの種類によって変化するが、 該溶媒中でより難溶性のジァ ステレオマーの大半が晶析する溶媒量が目安になる。 おおよそ、 ジァステレオマ —塩 1 gに対して約:！〜 200 m 1程度であり、 好ましくは、 約 2〜 80 m 1程 度である。
異性化補助剤としては、 光学分割剤として用いる該光学活性ァミンよりも塩基 性の強いアミン類が挙げられる。 力かるァミンとしては、 1， 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0]ゥンデカー 7—ェン （DBU) 、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノン一 5—ェン （DBN) 、 6—ジブチルァミノ一 1， 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0]ゥンデ力一7—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]ォ クタン （DAB CO) 等の有機塩基；カリウム tーブトキシド、 ナトリゥムメ ト キシド等のアルカリ金属アルコキシド； トリェチルァミン、 トリ n_ブチルアミ ン、 N, N—ジメチルアミノシクロへキシルァミン、 Ν, Ν,Ν' ,Ν' —テトラメ チレンジァミン等の 3級ァミン類が挙げられる。 好ましくは、 DBU、 DBN、 DABCOである。 その使用量は、 通常ジァステレオマー塩 1モルに対して約 0. 0：!〜 0. 3モル程度であり、 好ましくは、 約 0. 02〜0. 2モル程度である。 分割剤として用いる光学活性なァミンと （土） 一 3— （3， 4—ジハロゲノ フエニル） プロピオン酸誘導体とのモル比は、 0. 8〜1. 2当量用いるのが分 割効率の点から好ましい。 また、 光学活性なァミンの旋光性の違いにより、 旋光 性の異なる光学活性な 3— (3， 4ージハログノフェニル） プロピオン酸誘導体 を作り分けすることも可能である。 ここで例えば （土） 一3— (3， 4—ジク ロロフエニル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸を用い、 溶媒として 2— プロパノールを用いた場合、 （一） _ 1 _フエニルェチルァミンを用いると
(+ ) —3— (3， 4ージクロ口フエニル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオ ン酸が得られ、 （+ ) — 1一フエニルェチルァミンを用いると （一） 一3— (3， 4ージクロ口フエニル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸を得ることがで さる。
このようにして得られたジァステレオマー塩の結晶は、 必要に応じて、 これを 再結晶した後、 塩酸、 硫酸等の鉱酸を作用させて分解し、 遊離した光学活性な 3 — ( 3， 4—ジハログノフェニル） プロピオン酸誘導体を酢酸ェチル、 エーテル、 クロ口ホルム、 トルエン等の有機溶媒で抽出することにより、 純度の高い目的物 を得ることができる。
こうして得られた一般式 （4 ) で表される化合物の光学活性体を用いることに より、 一般式 （3 ) および （3 ) " で表される新規ナフチリジン誘導体を光学活 性体として得ることが可能である。
一般式 （4 ) で表される具体的化合物は、 例えば以下のようなものが挙げられ、 これらはすべてラセミ体、 光学活性体いずれも含むものである。
3— （3， 4—ジクロ口フエニル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸； 3 _ ( 3， 4—ジクロロフエ二ノレ） 一 3—エトキシカノレボニノレプロピオン酸； 3— ( 3， 4ージクロ口フエニル） 一 3—ベンジレオキシカルボニルプロピオ ン酸；
3 - ( 3， 4—ジフノレオロフェニノレ） 一 3—メ トキシメ トキシカルボニルプロ ピオン酸。
一般式 （4 ) で表される化合物と、 一般式 （1 1 ) のァミン化合物とを縮合反 応させることにより一般式 （1 2 ) で表される化合物を得ることができる。 縮合 化の方法としては、 まず一般式 （4 ) のカルボン酸を活性エステル、 酸ハロゲン 化物、 混合酸無水物として活性化し、 引き続いて一般式 （1 1 ) で表されるアミ ン化合物を縮合させる方法が挙げられる。 例えば、 トルエン、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフランのような非プロ トン性溶媒中、 塩化チォニルあるいは塩化ォ キサリルなどと反応させて酸塩化物とするか、 あるいは上記非プロ トン性溶媒中、 クロ口蟻酸ェチル、 無水齚酸などと反応させて混合酸無水物として活性化し、 弓 I き続いて一般式 （1 1 ) で表されるァミン化合物を反応溶液中に投入することに より、 縮合を行うことができる。
または、 縮合剤を用いて縮合化を行うこともできる。 縮合剤としてはジシクロ へキシルカルボジィミ ド、 ジィソプロピルカルポジィミ ド、 N— 3—ジメチルァ ミノプロピルカルボジイミ ド、 ジフエニルホスホリルアジド、 プロパンホスホン 酸無水物三量体 （T 3 P) 等を用いることができる。 反応促進剤として、 N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール等を用いることが できる。 反応溶媒、 反応条件は、 一般のペプチド合成に準じて行うことができる。 一般式 （1 1) のアミン化合物は、 例えば特開昭 58— 0 5 73 79号公報、 J. Heterocyclic. Chem. , 3 3， 1 80 7 (1 9 96) 、 特開平 3— 2 1 66号 公報、 J. Chem. Soc. , 708 (1 964) 、 J. Org. Chem.， 2899 (1 96 6) 、 J. Med. Chem.， 32, 1295 ( 1 98 9) に記載の方法によって製造できる。 本発明においては、 前記した （X X ) の方法による、 式 （9) で表わされるァ ミン化合物の製造法を見出した。
前記した （X X ) の方法における一般式 （6) 、 （7) 及び （8) の化合物は、 多くの場合商業的に購入が可能である。 例えば、 一般式 （6) 、 ( 7) 及び (8) のそれぞれの代表的化合物である、 2—ァミノべンゾニトリル、 N—ベン ジルピぺリジン一 4—オン及びトリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネ一 トは、 試薬として東京化成 （株） から購入することができる。 他の化合物も同様 にして入手することができる。 また必要に応じてさらに安価な原料から製造する ことも可能である。 例えば、 一般式 （8) において Yがフッ素化アルキルスルホ ネートの化合物は、 S y n t h e s i s , 1頁 （1 98 2年） に記載の方法によ つて容易に製造することができる。
一般式 （6) で表される化合物としては、 例えば以下のような化合物が挙げら れる。
2—ァミノベンゾニトリ/レ；
2—ァミノ一 6—メチルベンゾニトリル；
2—アミノー 6—フルォ口べンゾニトリル；
2—ァミノー 5—フルォロベンゾニトリル；
2—ァミノー 5—クロ口べンゾニトリル。
一般式 （7) で表される化合物としては、 例えば以下のような化合物が挙げら れる。 N—べンジノレピペリジン一 4—オン；
N—メチルピペリジン一 4—オン。
一般式 （8 ) で表される化合物としては、 例えば以下のような化合物が挙げら れる。
トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート ；
t e r t—プチルジメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート ； t e r t—プチルジフエニルシリルトリフルォロメタンスルホネート ； トリイソプロピルシリルトリフルォ口メタンスルホネート ；
トリェチルシリルトリフルォロメタンスルホネート ；
トリメチルシリルノナフルオロー n—ブタンスルホネート ；
ョゥ化トリメチルシラン ；
臭化トリメチルシラン；
塩化トリメチルシラン。
以下に、 一般式 （9 ) のァミン化合物を製造する方法について述べる。
一般式 （6 ) の化合物と一般式 （7 ) の化合物の使用割合は、 一般式 （6 ) の 化合物に対して一般式 （7 ) の化合物を、 0 . 1当量から 1 0当量の範囲であれ ばよく、 好ましくは 0 . 7当量から 3当量である。 一般式 （6 ) の化合物と一般 式 （8 ) の化合物の使用割合は、 一般式 （6 ) の化合物に対して一般式 （8 ) の 化合物を 0 . 0 5当量から 1 0当量の範囲であればよく、 好ましくは 0 . 2当量 から 5当量である。
反応溶媒としては、 反応が進行する溶媒であれば特に制限はないが、 非プロト ン性の溶媒が好ましい。 非プロ トン性の溶媒としては、 トルエン、 ベンゼン等の 芳香族炭化水素系溶媒；へキサン、 ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；酢酸ェ チル、 酢酸メチル等のエステル系溶媒； クロ口ホルム、 塩化メチレン等のハロゲ ン系炭化水素性溶媒；ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジイソプロピル エーテル等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等 の極性非プロ トン性溶媒；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。 好ましい溶媒 としては、 トルエン、 ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メ チル等のエステル系溶媒である。 反応温度は、 ― 78 °Cから使用する溶媒が還流する温度の範囲で反応を行うこ とができる。 好ましくは室温から使用する溶媒が還流する温度の範囲である。 反 応時間は特に制限されず、 反応が終了するまでであればよい。 本発明の製造法に より得られた反応生成物は、 例えば反応終了後、 塩、 例えばスルホネート塩、 ョ ゥ化物塩、 臭化物塩等としてろ取または水抽出によって得ることができる。 さら に、 これら塩に塩基を作用させてフリー体とした後、 有機溶媒抽出、 クロマトグ ラフィー、 蒸留、 結晶化、 縣濁精製等の通常の精製手段により、 一般式 （9) の ァミン化合物を得ることができる。
一般式 （9) の化合物において、 R5がべンジル基の場合、 水素添加による還 元反応により、 容易に対応する一般式 （1 1) で表されるァミン化合物に導くこ とができる。 触媒としては、 パラジウム系、 または白金系の触媒を使用できる。 溶媒としては、 アルコール系、 ェ一テル系、 水、 酢酸、 トリフルォロ酢酸等を用 いることができる。 反応温度は一 20°C〜200°Cまで、 反応時間は 5分〜 48 時間、 常圧から 1 00気圧の加圧下で反応を行うことができる。 水素源としては、 水素ガス、 1， 4—シクロへキサジェン、 ギ酸等を用いることができる。
一般式 （1 1 ) で表されるァミン化合物としては、 例えば以下のものが挙げら れる。
1， 2， 3， 4, 6， 7, 8， 9—ォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1, 6]—ナ フチリジン；
1 0—クロロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6]—ナフ チリジン；
1 0—ァミノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [ 1， 6]—ナフ チリジン；
1 0—フェニルー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6]—ナ フチリジン。
さらに一般式 （1 2) の化合物を、 メタノール、 エタノ一ル等のアルコール 類；テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン等のエーテル類；水あるいはこれ らの混合溶媒中で、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウムのような塩基触媒下もしく は塩酸、 P—トルエンスルホン酸のような酸触媒下、 加水分解を行うことにより、 一般式 （1 3 ) で表される化合物を得ることができる。
一般式 （1 2 ) の化合物において、 R 4がべンジル基の場合、 水素添加による 還元反応により、 一般式 （1 3 ) で表される化合物を得ることもできる。 触媒と しては、 パラジウム系、 または白金系の触媒を使用できる。 好ましくはパラジゥ ム系の触媒がよい。 溶媒としては、 アルコール系、 エーテル系、 水等を用いるこ とができ、 反応温度は一 2 0 °C〜 1 0 0でまで、 反応時間は 5分〜 4 8時間が好 ましい。 水素源としては、 水素ガス、 1， 4ーシクロへキサジェン、 ギ酸等を用 いることができる。
一般式 （1 3 ) で表される化合物を、 トルエン、 ジクロロメタン、 テトラヒ ド 口フランのような非プロトン性溶媒中、 塩化チォニル、 あるいは塩化ォキサリル などと反応させて酸塩化物とするか、 あるいは上記非プロトン性溶媒中、 クロ口 蟻酸ェチル、 無水酢酸などと反応させて混合酸無水物として活性化し、 引き続い てメチルァミンと縮合反応させることにより、 一般式 （1 4 ) で表される化合物 を得ることができる。
または、 縮合剤を用いて縮合化を行うこともできる。 縮合剤としてはジシクロ へキシルカルポジィミ ド、 ジィソプロピルカルポジィミ ド、 N— 3—ジメチルァ ミノプロピルカルボジイミ ド、 ジフエニルホスホリルアジド、 プロパンホスホン 酸無水物三量体 （T 3 P ) 等を用いることができる。 反応促進剤として、 N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾ一ル等を用いることが できる。 反応溶媒、 反応条件は、 一般のペプチド合成に準じて行うことができる。 一般式 （1 4 ) で表される化合物は、 硫化ジメチルボランを含むジボランやァ ルキルボラン、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化アルミニウム等の強還元剤を用いて、 例えばジクロロメタン、 テトラヒ ド 口フラン、 ジェチルエーテルなどの非プロ トン性溶媒中、 一 2 0 °C〜加熱還流下 において還元反応をすることにより、 一般式 （1 ) で表される化合物へと導くこ とができる。 ジボラン、 またはボラン一配位子複合体を用いることが好ましく、 例えばアルドリツチ等で購入可能なボランーテトラヒ ドロフラン複合体を用いる 方法、 または水素化ホウ素ナトリウムとボロントリフルオリ ド一エーテル複合体 を作用させ、 反応容器内でジボランまたはボラン一配位子複合体を生成させる方 法により、 目的の還元体である一般式 （1) で表される化合物を得ることができ る。
一般式 （1) で表される化合物は、 例えば以下のようなものが挙げられ、 これ らはすべてラセミ体、 光学活性体いずれも含むものである。
2— [4— （N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4—ジクロロフエニル） ブチ ル ] 一 1， 2， 3， 4， 6， 7， 8， 9—ォクタヒ ドロ一ベンゾ [ b] [1， 6] —ナフチリジン；
10—ァミノ一 2— [4— (N—メチル） アミノー 3— （3， 4ージフルォロ フエニル） プチル] 一 1， 2, 3， 4， 6， 7, 8， 9—ォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
2— [4— (N—メチル） アミノー 3— （3， 4—ジクロ口フエニル） ブチ ル] 一 1 0—フエ二ルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドローべンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン；
10—ァミノ一 2— [4— (N—メチル） アミノー 3— (3， 4ージクロロフ ェニル） ブチル] — 7—トリフルォロメチルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 ベンゾ [b] [1， 6] 一ナフチリジン。
一般式 （1) で表される化合物は、 一般式 （2) で表されるカルボン酸または その誘導体と縮合反応を行うことにより、 一般式 （3) で表される新規ナフチリ ジン誘導体に導くことができる。 縮合化の方法としては、 まず一般式 （2) で表 されるカルボン酸誘導体として市販のァシル化剤を用いる方法が挙げられる。 ァ シル化剤としては、 無水安息香酸等の酸無水物；ベンゾイルク口リ ド、 p—ァニ ソイルクロリ ド等の酸ハロゲン化物；ジケテン等が挙げられ、 酸無水物または酸 塩化物が好ましい。
または一般式 （2) のカルボン酸を活性エステル、 酸ハロゲン化物、 混合酸無 水物として活性化し、 引き続いて一般式 （1) で表される化合物を縮合させる方 法が挙げられる。 例えば、 トルエン、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフランのよ うな非プロトン性溶媒中、 塩化チォニルあるいは塩化ォキサリル等と反応させて 酸ハロゲン化物とする方法、 上記非プロ トン性溶媒中、 クロ口蟻酸ェチル、 無水 酢酸などと反応させて混合酸無水物として活性化する方法、 あるいは上記非プロ トン性溶媒中 1， 1 ' —カルボ二ルジィミダゾール等を反応させて活性化させる 方法等が挙げられる。
または一般式 （1 ) の化合物と一般式 （2 ) のカルボン酸とを縮合剤を用いて 縮合化反応を行うこともできる。 縮合剤としてはジシク口へキシルカルボジィミ ド、 ジィソプロピルカルボジィミ ド、 N— 3—ジメチルァミノプロピルカルボジ イミ ド、 ジフエニルホスホリルアジド、 プロパンホスホン酸無水物三量体 （T 3 P ) 等を用いることができる。 反応促進剤として、 N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾ一ル等を用いることができる。
反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒；ジメ チルホルムァミ ド、 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン等の非プロトン性 極性溶媒；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のェ一テル類；水あるいはこれら の混合溶媒が挙げられる。
反応は一 7 8 °Cから用いる溶媒の沸点程度で行うことができ、 _ 3 0 °C〜5 0 °Cが好ましく、 より実用的には一 2 0 °C〜4 0 °Cがより好ましい。
スキーム 2に示すように、 本発明の新規ナフチリジン誘導体の一部である一般 式 （3 ) " で表される新規ナフチリジン誘導体は、 一般式 （3 ) ' で表される新 規ナフチリジン誘導体のァミノ基をァシル化することにより得ることができる。 ァシル化剤としては、 無水酢酸、 無水プロピオン酸等の酸無水物；ベンゾィル クロリ ド、 p—ァニソイルク口リ ド等の酸ハロゲン化物； ジケテン等が挙げられ、 なかでも酸無水物が好ましい。 必要に応じて酸触媒を添加する方法を用いること ができる。 酸としては、 塩酸、 硫酸、 リン酸等が挙げられ、 好ましくはリン酸で ある。
反応溶媒としては、 無溶媒、 またはジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲ ン系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジグライム、 1—メチル一 2—ピロリジノン 等の非プロ トン性極性溶媒；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類； トリェチルァミン、 ピリジン等の塩基性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げら れる。 好ましくは 1ーメチル一 2 -ピロリジノン等の非プロ トン性極性溶媒；ま たはトリェチルァミン、 ピリジン等の塩基性溶媒である。
反応は— 4 0 °C〜用いる溶媒の沸点程度で行うことが出来、 0 °C〜溶媒の沸点 O 00/35918
29 程度が好ましく、 60°C〜1 30°Cが特に好ましい。
一般式 （3) および （3) " で表される本発明の新規ナフチリジン誘導体は、 以下のスキーム 3に示される一般的な合成法に従って製造することも可能である (
スキーム 3
Figure imgf000031_0001
Rio:低級アルキル基
Figure imgf000031_0002
縮合反応 -般式 （3) の化合物
ァシル化
一般式 (3)' の化合物 一般式 (3)"の化合物
スキーム 3において、 出発物質となる一般式 （1 5) で表される 4—アミノー 3— （3， 4—ジハロゲノ置換フエニル） 酪酸は、 例えば Ac t a
P h a r ma c e u t i c a S i n i c a 1 9 90 ; 2 5 ( 1 ) : 1 1〜1 7に記載された方法で製造することが可能である。
一般式 （1 5) の光学活性体は、 例えば特開平 3— 2060 86号公報に開示 された方法で製造できる。 従って、 このようにして得られた光学活性体を用いる ことにより、 一般式 （3 ) および （3 ) " で表される本発明の新規ナフチリジン 誘導体を光学活性体として得ることが可能である。
一般式 （1 5 ) で表される化合物を、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 水あるいはこれらの混合溶媒中、 クロ口蟻酸ェチルなどの 酸塩化物あるいはジー t e r t—プチルージカーボネートのような酸無水物と縮 合反応させて一般式 （1 6 ) で表される化合物を得ることができる。
さらに、 一般式 （1 6 ) で表される化合物を、 トルエン、 ジクロロメタン、 テ トラヒ ドロフランのような非プロ トン性溶媒中、 塩化チォニルあるいは塩化ォキ サリルなどと反応させて酸塩化物とするか、 あるいは上記非プロトン性溶媒中、 クロ口蟻酸ェチル、 無水酢酸などと反応させて混合酸無水物として活性化し、 引 き続いて一般式 （1 1 ) のァミン化合物と縮合反応させることにより一般式 （1 7 ) で表される化合物を得ることができる。 '
次いで、 一般式 （1 7 ) で表される化合物を、 ジクロロメタン、 テトラヒドロ フラン、 ジェチルェ一テルなどの非プロトン性溶媒中、 硫化ジメチルボランを含 むジポランや、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ジイソブチルアルミニウム 等の強還元剤を用いて、 _ 2 0 °C〜加熱還流下において還元反応をすることによ り一般式 （1 ) で表される化合物へと導くことができる。
以下、 前記した手法と同様にして、 一般式 （3 ) および （3 ) " で表される本 発明の新規ナフチリジン誘導体を製造することが可能である。
一般式 （3 ) および （3 ) " で表される本発明の新規ナフチリジン誘導体をタ キキニン受容体拮抗剤として用いる場合には、 単独または賦形剤あるいは担体と 混合して縣濁液、 乳剤、 注射剤、 吸入剤、 錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル 剤、 経口用液剤、 坐剤、 点眼剤、 眼軟膏、 経皮用液剤、 経皮用貼付剤、 軟膏剤、 経粘膜添付剤、 スプレー剤等の製剤とし、 経口的にまたは非経口的に投与される。 賦形剤あるいは担体等として用いる添加剤としては、 薬剤学的に許容されるも のが選ばれ、 その種類および組成は投与経路や投与方法により決定される。 例え ば、 注射剤の場合、 でんぷん、 乳糖、 結晶セルロース、 ステアリン酸マグネシゥ ム等が好ましい。 所望に応じて上記製剤中に助剤、 安定剤、 湿潤剤、 乳化剤、 緩 衝剤、 その他の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
製剤中における新規ナフチリジン誘導体の含有量は製剤により異なるが、 通常 0. 1-100重量。 /0、 好ましくは 1 ~ 98重量％である。 例えば注射剤の場合 には、 通常 0. 1〜30重量％、 好ましくは 1〜10重量。 /0の新規ナフチリジン 誘導体を含むようにするのがよい。 経口剤の場合には、 添加剤とともに錠剤、 力 プセル剤、 散剤、 顆粒剤、 液剤、 ドライシロップ剤等の形態で用いられる。 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤は、 一般に 5〜： 100重量％、 好ましくは 25〜 98 重量。 /。の新規ナフチリジン誘導体を含む。
投与量は、 患者の年齢、 性別、 体重、 症状、 治療目的等により決定されるが、 投与量は、 通常、 非経口投与で 0. 001〜 10 Omg/kg/日であり、 経口投与 では 0. 0 1〜50 Omg/kg/日、 好ましく 0. ：！〜 100 m g /kg/日、 これを 1回であるいは 2〜4回に分けて投与する。
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれにより限定さ れるものではなレ、。 なお、 実施例の NMR値は、 60または 20 OMH z核磁気 共鳴装置を使用し、 テトラメチルシランを内部標準として測定した値 δ
p P m) でめる。
実施例 1
(土） 一 1 0—アミノー 2— [4 - (N—ベンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4—ジクロロフエニル） ブチル] — 1, 2， 3, 4, 6, 7， 8, 9 —ォクタヒ ドローベンゾ [b] 「1, 6] —ナフチリジンの合成
(土） 一 10—ァミノ一 2— [4 - (N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4一 ジクロロフエニル） プチノレ] - 1 , 2， 3, 4， 6 , 7, 8， 9ーォクタヒ ドロ —ベンゾ [b] [1， 6] 一ナフチリジン （997mg， 2. 3 mo 1 ) のジク ロロメタン （5m 1 ) 溶液に、 氷冷下べンゾイルクロリ ド （0. 267m l， 2. 3mmo 1 ) を加え、 20分攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後有機層を減圧 濃縮して目的の標記化合物 （1. 228 g， 99 %) を淡黄色アモルファスとし て得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 ) , 1. 60-4. 00 (26 H, c omp l e x) ,
6. 70- 7. 60 (8 H, c omp l e x) .
MS (FAB, m-NB A)
m/ z -→ 53 7 , 53 9 [M+H] + .
実施例 2
(土） 一 2— [4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— （3, 4— ジクロロフエニル） ブチル] ー 1， 2, 3， 4, 6 , 7, 8, 9—ォクタヒ KP 一べンゾ [b] [1 , 6] —ナフチリジンの合成
実施例 1と同様にして標記化合物を得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 ) ，
1. 70- 1. 98 (4 H, m) ,
2. 1 0-4. 00 (20 H, c omp l e x) ,
6. 70- 7. 50 (9 H, c om l e ) .
MS (FAB, m-NB A)
m/z→5 22, 524 [M+H] + .
実施例 3
(土） 一 1 0—ァセチルアミノー 2— [4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4ージクロ口フエ-ル） プチル] ー 1， 2 , 3, 4, 6, 7， 8, 9ーォクタヒ ドローベンゾ [b] [1 , 6] —ナフチリジンの合成
(土） 一 1 0—アミノー 2— [4— (N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ —3— (3， 4ージクロ口フエニル） ブチノレ] 一 1， 2， 3， 4， 6, 7， 8， 9ーォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン （1 50mg， 0. 28mmo 1 ) をピリジン （0. 1 1 3 m 1， 1. 4mmo 1 ) に溶解し、 無水 酢酸 （53 μ 1 ) を加えて 80°Cで終夜攪拌した。 反応液にピリジン （0. 5 m l ) 、 無水酢酸 （0. 3m l ) を加え、 さらに 8時間攪拌した後反応液を減圧 濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン /メタノール =20 1) で精製して得られる黄色アモルファス （4 6mg) を エタノール （0. 5m l ) に溶解し、 2規定水酸化ナトリウム （0. 1 m l ) を 加え室温で 2時間攪拌した。 反応液に水と飽和食塩水を加え、 ジクロロメタンで 抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して目的の 標記化合物 （ 35 m g , 22 %) を淡黄色ァモルファスとして得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CD 3 OD ) ，
1. 70- 1. 95 (4H， c omp l e x) ,
2. 1 6 (3 H, s) ,
2. 50— 3. 90 (20 H, c omp l e x) ,
6. 87- 7. 68 (8 H, m) .
MS (FAB, m— NBA)
m/z→579, 581 [M+H] + .
実施例 4
(土） 一 1 0—ァセチルァミノ一 2— 「4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— (3, 4—ジクロロフエニル） ブチル] — 1, 2， 3， 4， 6， 7， 8, 9—ォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1, 6] —ナフチリジンの合成
(士） 一 10—アミノー 2— [4— (N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ —3— (3， 4—ジクロロフエニル） プチノレ] — 1， 2, 3， 4， 6， 7, 8， 9—ォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン 43 g (0. 08 mo 1 ) を NMP 40m 1を加え溶解し、 ついで窒素気流下、 無水酢酸 226. 48m l (2. 4 Orno 1 ) を内温 20〜 30 °Cで 10分かけて滴下した。 さら にリン酸 54. 74m l (0. 80 m o 1 ) を内温 50 °C以下に保ちながら 10 分かけて滴下した。 ついで内温を約 95〜105°Cに加熱して、 約 10時間攪拌 した。 反応液の内温を約 10〜20°Cまで冷却し、 反応液を内温を 5 °Cに冷却し たメタノール 80 m 1および酢酸ェチル 400 m 1に、 内温 5〜25°Cに保ちな がら 30分で滴下し、 さらに内温を 1 5〜25 °Cに保ちながら 1—2時間攪拌し た。 その後、 懸濁液の内温を約 5〜 10 °Cまで冷却し、 4 N—水酸化ナトリウム 水溶液 1 200m l (4. 80 m o 1 ) を内温 25 °C以下に保ちながら 1. 5時 間かけて滴下した。 これに酢酸ェチル 400m lを加え分液後、 有機層を 10% 食塩水 40 Om 1で洗浄し、 有機層を得た。 有機層を减圧濃縮し、 目的の標記化 合物 46. 4 g (収率 100%) を得た。
実施例 5 3, 4—ジクロロフェニル酢酸メチルの合成
3， 4—ジクロロフェニル酢酸 90. 0 5 gをメタノール 1 2 Om 1に溶解し、 9 5 %硫酸 2. 0 m 1を加えた後、 60 °Cで約 9時間攪拌した。 さらに、 室温で 一夜攪拌後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 3 00m lおよび酢酸ェチル 1 00 m 1を加え、 激しく攪拌し、 有機層を分離した。 水層を酢酸ェチル 30 Om 1お よび 200 m 1で 1回ずつ抽出し、 先の有機層と合わせた後、 水 2 O Om lおよ び飽和食塩水 200m lで洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム 80 gで乾燥 し、 溶媒留去することでわずかに黄色い油状物を得た。 この油状物を減圧下、 蒸 留することで標記物質 99. 00 g (収率 94. 0 %) を得た。
1 H-NMR (6 OMH z , TMS, CDC 1 3 )
3. 52 (2H, s) ,
3. 63 (3 Η, s ) ，
7. 04 ( 1 Η, d d， J = 2. 0， 8. ΟΗζ) ，
7. 30 (1 Η， d, J = 2. 0 Η ζ) ,
7. 3 2 (1 Η, d, J = 8. ΟΗ ζ) .
b . p. 1 2 5 - 1 2 7 °C/ 5 mmH g .
実施例 6
3 - (3， 4—ジクロロフエ-ル） _ 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸の合 十分に乾燥させた 1 L 4径フラスコに純度 6 1 %の水素化ナトリウム 1 7. 9
4 gおよび乾燥ジメチルスルホキシド 3 5 Om 1を加え、 室温で懸濁させた。 こ こに氷冷下、 3， 4ージクロロフェニル酢酸メチル 99. O O gを滴下し、 滴下 後も室温で攪拌した。 ついで、 氷冷下に、 クロ口酢酸ナトリウム塩 50. 3 8 g を加え、 室温で攪拌した。 得られた赤色の懸濁液を 1規定塩酸 50 Om 1および 氷 30 Om 1の混合物中に注ぎ込み、 激しく攪拌した。 反応混合物にエーテル 8 O Om lを加え抽出し、 有機層を水 500m l ( 3回） および飽和食塩水 500 m 1 ( 1回）で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒留去するこ とで油状物 1 23. 94 gを得た。 この油状物を酢酸ェチルーへキサン （1 : 2 0) 約 40 Om 1で処理することで結晶化させた。 析出した結晶を濾取し、 少量 の酢酸ェチル一へキサン （1 ： 20) で洗浄後、 乾燥することで標記物質の 1次 晶 93. 46 gを得た。 一方、 濾液を濃縮後、 酢酸ェチルーへキサン系で結晶化 させ、 析出した結晶を濾取し、 乾燥することで標記物質の 2次晶 9. 29 g (1 次晶と合わせて 102. 75 g、 収率 81. 0 %) を得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 )
2. 71 ( 1 H， d d， J = 5. 7, 7. 4H z) ,
3. 23 (1 H， d d， J = 9. 6， 7. 4 H z) ，
3. 70 (3 H, s) ，
4. 02 ( 1 H, d d， J = 5. 7， 9. 6H z) ，
7. 1 3 (1 H， d d， J = 2. 2, 8. 4 H z) ,
7. 39 (1 H， d， J = 2. 2 H z) ,
7. 41 ( 1 H, d， J =8. 4 H z) .
MS (FAB, m— NBA)
m/z→277 [M+H] +.
実施例 7
3, 4ージクロロフェニル酢酸ェチノレの合成
3， 4—ジクロロフェニル酢酸 90. 05 gをエタノール 1 50m 1に溶解し、 実施例 5と同様に操作することで標記物質 10 1. 30 g (収率 90. 0 %) を 得た。
1 H-NMR (6 OMH z， TMS, CDC 1 3)
1. 24 (3 H, t , J = 6. 0 H z) ,
3. 52 (2 H, s) ，
4. 08 (2H， q， J =6. OH z) ，
7. 10 (1H， d d， J = 2. 0， 8. 0Hz) ，
7. 32 (1 H， d, J = 8. 0Hz) ，
7. 33 (1 H， d， J = 2. OH z) .
b. p. 136 - 138°C/7mmHg.
実施例 8
3 - (3._ 4—ジクロロフエニル） _一 3—エトキシカノレボニルプロピオン酸の合 十分に乾燥させた 1 L 4径フラスコに純度 64%の水素化ナトリウム 16. 5 0 gおよび乾燥ジメチルスルホキシド 350m lを加えた。 ここに実施例 6で得 られた 3， 4—ジクロロフェニル酢酸ェチル 101. 3 O gを滴下し、 滴下後も 室温で攪拌した。 ついで、 クロロ酢酸ナトリウム塩 48. 61 gを加え、 室温で 攪拌した。 この時、 反応液は黄色から赤色の懸濁液へ変化した。 反応液を室温で 一夜攪拌した後、 1規定塩酸 500m lおよび氷 300m lの混合物中に注ぎ込 み、 激しく攪拌した。 反応混合物にエーテル 800m lを加え抽出し、 有機層を 水 500 m 1 ( 3回） および飽和食塩水 500m l ( 1回）で洗浄した。 有機層を 無水硫酸ナトリウム約 50 gで乾燥し、 溶媒を約 50m lまで濃縮後エーテル— へキサン系溶媒約 300m lで処理することで結晶化させた。 析出した結晶を濾 取し、 乾燥することで標記物質の 1次晶 106. 07 gを得た。 一方、 濾液を濃 縮後、 得られた油状物にエーテル 20m 1およびへキサン 6 Om 1を加え、 結晶 化させた。 さらにへキサンを追加してから析出した結晶を濾取し、 乾燥すること で標記物質の 2次晶 3. 09 g (1次晶と合わせて 109. 1 6 g、 収率 84. 0%) を得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 )
1. 21 (3 H, t, J 7 2 H z ) ，
2. 70 (1 H， d d， J 5 • 7, 1 7 . 4 H z ) ，
3. 21 (1 H， d d， J 9 - 6, 1 7 . 4 H z ) ，
4. 00 (1 H， d d, J 5 - 7, 9. 6 H z ) ，
4. 1 5 (2 H, q, J 7 0 H z ) ，
7. 13 (1 H， d d, J 2 • 1， 8. 4 H z )
7. 39 (1 H, s) ，
7. 41 (1 H， d, J 8 4 H z ) -
MS (FAB, m-NB A)
m/z→291 [M + H] +.
実施例 9
3._ 4—ジクロ口フ ニル酢酸ベンジルの合成 ジクロロフェニル酢酸 41. 01 g (0. 20 Omo 1 ) およびべンジルアル コール 22. 71 g (0. 210 mo 1 ) をトルエン 200m lに溶解し、 っレヽ で p—トルエンスルホン酸一水和物 0. 38 g (0. 002mo 1 ) を加え、 7 時間還流下攪拌した。 内温を 30 °Cまで冷却し、 2 %炭酸水素ナトリウム水溶液 200m lを加え分液した後、 有機層を水 200m lで洗浄した。 その有機層を 減圧濃縮し、 3， 4ージクロロフェニル酢酸べンジル 59. 39 g (収率 100 %) を得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 )
3. 62 (2H, s) ，
5. 14 (2H, s) ,
7. 1 2 (1 H， d d， J = 2. 0， 8. 3 H z ) ,
7. 23〜 7. 41 (7H， m) .
b. p. ; 183〜 184°C/3. 5mmHg
実施例 10
3 - (3， 4—ジクロロフエニル） 一 3—ベンジルォキシカノレボニルプロピオン 酸の合成
水素化ナトリウム 3. 63 g (0. 10 Omo 1 ) の DM SO (50m l ) 懸 濁液に、 3， 4ージクロロフェニル酢酸べンジル 31. 57 g (0. 100 mo 1 ) の DMSO溶液 （30m l ) を 30 °C以下で 45分かけて滴下し、 さら に内温 25°Cで 45分攪拌した。 次いでクロ口酢酸ナトリウム 1 1. 65 g (0. 10 Omo 1 ) を 10分間かけて加え、 內温 25 °Cで 18. 5時間懸濁攪拌した。 反応液を 2N—塩酸 50m 1および氷水 250 m中に内温を 20°C以下に保ちな がら滴下し、 酢酸ェチル 250m lを上記混合液に加え分液した。 有機層を水 2 50m lで洗浄し、 さらに 5 %食塩水 250m lで洗浄した。 有機層を減圧濃縮 した後、 トルエン 5 Om 1を加えて減圧濃縮し、 さらにトルエン 5 Om 1を加え て減圧濃縮し粗生成物を得た。 次いでトルエン 1 0 Om 1を加え、 内温を 90°C に加熱して 1時間攪拌後、 ヘプタン 100 m 1を内温 80°Cで加え、 内温を 25 °Cまで徐冷した。 析出結晶を濾過後、 ヘプタン 25m 1で 2回洗浄し、 標記化合 物 26. 40 g (収率 74. 7%) を得た。 1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 )
2. 73 (1 H, d d， J = 5. 7， 1 7. 4H z) ，
3. 25 ( 1 H, d d, J = 9. 5, 1 7. 4Hz) ，
4. 0 7 (1 H， d d， J = 5. 7， 9. 5H z) ，
5. 1 3 (2 H, d d， J = 1 2. 3， 1 7. 8H z) ,
7. 1 0 ( 1 H, d d， J = 2. 2， 8. 4H z) ，
7. 1 9〜7. 4 1 (8H, m) .
MS (FAB, m— NBA)
m/ z→3 53, 3 55 [M + H] +.
実施例 1 1
光学活性 3— (3, 4ージクロ口フエニル） _ 3—メ トキシカルボニルプロピオ ン酸 ' （S) — 1—フエニルェチルァミン塩の合成
(土） _ 3— （3， 4—ジクロ口フエニル） 一 3—メ トキシカルボ-ルプロ ピオン酸 2. 7 7 g (1 0. Ommo 1 ) に （一） 一 1一フエニルェチルァミン 1. 2 1 g (1 0. Ommo 1 ) 及びエタノール 2 Om 1を加え、 浴温 90— 1 1 0°Cで加熱下に、 懸濁状態で 4時間攪拌した。 内温 20 °Cまで冷却し、 同温度 で 1時間攪拌後、 析出した結晶を濾取し、 少量のエタノールで洗浄後、 乾燥する ことで （+ ) — 3— (3， 4ージクロ口フエニル） 一3—メ トキシカルボニルプ ロピオン酸 · （S) — 1—フエニルェチルァミン塩 2. 7 0 g (収率 6 8. 0 %) を得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CD 3 OD)
1 60 3 H， d, J = 6. 9 H z) ,
2 5 1 1 H, d d, J = 6. 3， 1 6. OH z) ,
2 9 5 1 H, d d， J = 9. 2, 1 6. 0 H z) ,
3 6 5 3H， s ) ，
4 06 1 H, d d， J = 6. 3， 9. 2Hz) ，
4. 40 1 H， q， J = 6. 9H z) ，
7. 23 1 H， d d， J = 2. 1， 8. 3 H z) ,
7. 30 7. 5 1 (7H, m) . この塩の一部を、 室温でトリメチルシリルジァゾメタン添加によりメチルエス テル化することで得られた、 2_ (3， 4ージクロ口フエニル） コハク酸ジメチ ルを光学活性体力ラム （ダイセル化学工業株式会社製 CH I RALCE L O D) を用いて高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、 光学純度 （e. e . ) 62. 8 %であった。
一方、 （一） 一3— （3， 4—ジクロロフヱニル） プロピオン酸 ' （S) — 1 —フエニルェチルァミン塩を含む濾液及び洗液を溶媒留去することで回収した塩 は、 光学純度 （e. e. ) 66. 6%であった。
実施例 1 2
光学活性 3— (3， 4—ジクロロフエニル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオ ン酸 ' （S) — 1一フエニルェチルァミン塩の合成
(士） 一 3— （3， 4—ジクロロフエ二ノレ） 一 3—メ トキシカノレポ-ノレプロ ピオン酸 2. 77 g (10. Ommo 1 ) に （一） 一 1—フエニルェチルァミン 1. 21 g (10. Ommo 1 ) 及び 1一プロパノール 25m 1を加え、 加熱溶 解した後、 内温 90°Cまで冷却し、 予め別途に調製しておいた種晶を接種した。 引き続き内温 70— 72 °Cまで冷却し、 懸濁状態で 8時間攪拌した。 内温 20 °C まで冷却し、 同温度で 0. 5時間攪拌後、 析出した結晶を濾取し、 少量の 1ープ ロパノールで洗浄後、 乾燥することで （+ ) —3— (3， 4—ジクロロフヱ二 ル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸 · （S) — 1—フエ-ルェチルアミ ン塩 2. 13 g (収率 53. 6 %) を得た。
この塩の一部を、 室温でトリメチルシリルジァゾメタン添加によりメチルェス テル化することで得られた、 2— (3， 4ージクロ口フエニル） コハク酸ジメチ ルを光学活性体力ラム （ダイセル化学工業株式会社製 C H I RALCE L O D) を用いて高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、 光学純度 （e. e . ) 81. 1 %であった。
一方、 （一） 一3— (3， 4ージクロ口フエニル） プロピオン酸 ' （S) - 1 —フエニルェチルァミン塩を含む濾液及び洗液を溶媒留去することで回収した塩 は、 光学純度 （e. e . ) 63. 6%であった。
実施例 1 3 (+ ) - 3 - (3, 4—ジクロロフエニル) 一 3—メ トキシカルボニルプロピオ ン酸 ' （S) — 1—フエニルェチルァミン塩の合成
(土） 一3— (3， 4ージクロ口フエニル） 一 3—メ トキシカルボニルプロ ピオン酸 2. 77 g (10. Ommo 1 ) に （一） 一 1一フエニルェチルァミン 1. 22 g (10. lmmo l ) 、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]—ゥン デカ一 7—ェン （以下 D B Uと略す） 0. 0766 g (0. 503 mm o 1 ) 及 び 2—プロパノール 23. 9m 1を加え、 内温 72 °Cになるまでまで加熱した。 同温度を維持しながら、 懸濁状態で 8時間攪拌後、 内温 20 °Cまで冷却し、 同温 度で 0. 5時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 少量の 2—プロパノールで洗 浄後、 乾燥することで （+ ) — 3— （3， 4—ジクロロフエニル） _3—メ トキ シカルボニルプロピオン酸 ' （S) — 1—フエニルェチルァミン塩 3. 37 g (収率 84. 7%) を得た。
この塩の一部を、 室温でトリメチルシリルジァゾメタン添加によりメチルエス テル化することで得られた、 2— (3, 4—ジクロロフエニル） コハク酸ジメチ ルを光学活性体力ラム （ダイセル化学工業株式会社製 CH I RALCEL O D) を用いて高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、 光学純度 （e. e . ) 96. 9%であった。
一方、 （一） 一3— （3， 4—ジクロロフエニル） 一3—メ トキシカルポニル プロピオン酸 ' （ S ) — 1 _フヱニルェチルァミン塩を含む濾液及び洗液を溶媒 留去することで回収した塩は、 光学純度 （e. e. ) 70. 9%であった。
実施例 14一 22
実施例 1 2または 1 3の反応条件を種々変換し、 1 Ommo 1スケールで実施 例 14— 22を実施した。 反応条件、 （+ ) — 3— （3， 4—ジクロロフエ二 ル） _ 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸 ' （S) — 1—フエニルェチルアミ ン塩の収率及び （+ ) —3— (3， 4—ジクロロフエニル） 一3—メ トキシカル ボニルプロピオン酸の光学純度をまとめて表 1に示す。 実施例 溶媒 温度 （時間） DB 収率 光学純度
(塩 1 g当りの量） [°C] [h] [当量] [%] [% e . e. ] _ [m l ]
14 1—プロパノール 72 (36) 61. 0 96. 0
(6. 3)
15 1一プロパノール 72 (8) 0 68. 7 86. 0
(6. 3)
16 1—プロパノール 72 (24) 0. 66. 8 88. 7
(6. 3)
7 1—プロパノール 72 (8) 0. 78. 7 94. 5
(3. 5)
8 1—プロパノール 72 (8) 0. 1 82. 3 95. 3
(2. 5)
9 2—プロノ、。ノール 72 (8) 0. 1 84. 6 97. 5
(6. 3)
20 2 _プロパノール 72 (8) 0. 026 83. 4 84. 2
(6. 0)
2—プロパノール 80 (8) 0. 026 83. 2 87. 0
(6. 0)
22 2—プロパノール 80 (8) 0. 025 87. 9 90
(3. 5) 実施例 23
光学活性 3— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 3—メ トキシカルボ-ルプロピオ ン酸 ' （S) — 1 _フエニルェチルァミン塩の光学精製
実施例 1 2、 1 5、 1 6、 20、 21及び 22で得られた （+ ) — 3— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸 ' （S) — 1— フエニルェチルァミン塩を合せることで得た光学純度 86. 5 % e . e . の塩の 1 7. 60 gに 2—プロパノール 52. 8m 1を加え、 内温 72— 74°Cまで加 熱した。 同温度を維持しながら、 懸濁状態で 30分間攪拌後、 内温 20°Cまで冷 却し、 同温度で 20分間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 2—プロパノール 5 m lで 3回洗浄後、 乾燥することで （+) — 3— (3， 4—ジクロ口フエニル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸 ' （S) — 1—フエニルェチルァミン塩 16. 73 g (収率 95. 0 %) を得た。
この塩の一部を、 室温でトリメチルシリルジァゾメタン添加によりメチルエス テル化することで得られた、 2— （3， 4—ジクロロフエニル） コハク酸ジメチ ルを光学活性体力ラム （ダイセル化学工業株式会社製 CH I RALCE L O D) を用いて高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、 光学純度 （e. e. ) 98. 1。/。であった。
実施例 24
光学活性 3— （3, 4—ジクロロフエニル） 一3—メ トキシカルボニルプロピオ ン酸' （S) — 1—フエニルェチルァミン塩の光学精製
実施例 1 5と同様にして得られた光学純度 86. 5 % e . e. の （+ ) —3— (3, 4—ジクロ口フエニル） _ 3—メ トキシカルポニルプロピオン酸 ' （S) 一 1—フエニルェチルァミン塩 1 7. 40 gに 2—プロパノール 104. 4 m 1 を加え、 内温 70°Cまで加熱した。 同温度を維持しながら、 懸濁状態で 30分間 攪拌後、 内温 20 °Cまで冷却し、 同温度で 30分間攪拌した。 析出した結晶を濾 取し、 2_プロパノール 1 Om 1で 2回洗浄後、 乾燥することで （+ ) -3 -
(3， 4—ジクロロフエニル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸' （S) — 1—フエニルェチルァミン塩 1 6. 39 g (収率 94. 2%) を得た。
[a] D2 ° + 59. 9° 、 [α] 436 20+ 1 28. 6° (c l . 00， メタ ノール） .
この塩の一部を、 室温でトリメチルシリルジァゾメタン添加によりメチルエス テル化することで得られた、 2— （3， 4—ジクロロフエニル） コハク酸ジメチ ルを光学活性体力ラム （ダイセル化学工業株式会社製 CH I RALCE L O D) を用いて高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、 光学純度 （e. e . ) 97. 4%であった。
実施例 25
光学活性 3— （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオ ン酸 ' （S) — 1一フエニルェチルァミン塩の光学精製
実施例 1 1と同様にして得られた光学純度 62. 8 % e . e . の （+ ) —3— (3， 4ージクロ口フエニル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸 ' （S) 一 1—フエニルェチルァミン塩 2. 66 gにエタノ一ル 8 m 1を加え、 内温 60
— 64°Cまで加熱した。 同温度を維持しながら、 懸濁状態で 30分間攪拌後、 内 温 20°Cまで冷却し、 同温度で 30分間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 少量 のエタノールで洗浄後、 乾燥することで （+ ) —3— （3， 4—ジクロロフエ二 ル） — 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸 ' （S) — 1—フエニルェチルアミ ン塩 2. 24 g (収率 85. 9 %) を得た。
この塩の一部を、 室温でトリメチルシリルジァゾメタン添加によりメチルエス テル化することで得られた、 2— （3， 4—ジクロロフエニル） コハク酸ジメチ ルを光学活性体力ラム （ダイセル化学工業株式会社製 CH I R ALCE L O
D) を用いて高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、 光学純度 （e. e. ) 97. 1。/。であった。
実施例 26
光学活性 3— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオ ン酸の調製
実施例 24で得られた （+ ) — 3— (3， 4—ジクロロフエニル） 一3—メ ト キシカルボニルプロピオン酸 ' （S) — 1—フエニルェチルァミン塩のうち 4. 00 g (10. Ommo 1 ) を酢酸ェチル 1 2. 0 m 1に懸濁し、 氷冷した。 1 N塩酸 1 2. 1 m lを加え、 塩を分解後、 有機層を分離した。 水層を酢酸ェチル 6. Om 1で 2回抽出し、 先の有機層と合わせた後、 1 N塩酸、 水及び飽和食塩 水 （2回） 各 10m lで洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 留去することで （+ ) —3— (3， 4—ジクロロフエニル） 一3—メ トキシカル ボニルプロピオン酸 2. 77 g (収率 99. 4%) を得た。
[a] D 2 °+ 130. 0° 、 [ひ ] 436 20 + 222. 6° (c l. 0 1， メ タノ一ル） .
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 )
2. 71 (1 H, d d， J 5 . 7, 1 7 . 4H z) ，
3. 23 (1 H, d d, J 9 . 6, 1 7 - 4H z) ，
3. 70 (3 H, s) ，
4. 02 (1 H， d d， J 5 • 7, 9. 6 H z) ，
7. 1 3 (1 H, d d， J 2 . 2, 8. 4Hz) ，
7. 39 (1H， d， J 2 2 H z) ，
7. 41 (1 H， d, J 8 4 H z) .
得られた結晶の一部を、 室温でトリメチルシリルジァゾメタン添加によりメチ ルエステル化することで得られた、 2— （3， 4—ジクロ口フエ-ル） コハク酸 ジメチルを光学活性体力ラム （ダイセル化学工業株式会社製 CH I RALCEL OD) を用いて高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、 光学純度 (e . e . ) 97. 8%であった。
実施例 27
光学活性 3 _ (3, 4—ジクロロフエニル） _ 3—エトキシカルボニルプロピオ ン酸 ' （S) — 1—フエニルェチルァミン塩の合成
(士） 一 3— (3， 4—ジクロロフエ二ノレ） 一 3—エ トキシカノレボニノレプロ ピオン酸 2. 91 g (10. 0 mm o 1 ) に （一） 一 1一フエニルェチルアミン 1. 22 g (10. 1 mm o 1 ) , DBU 0. 0767 g (0. 504 mmo 1 ) 及び 2—プロパノール 24. 7 m 1を加え、 加熱還流後、 内温 72°C になるまで冷却した。 同温度を維持しながら、 懸濁状態で 8時間攪拌後、 内温 2 0°Cまで冷却し、 同温度で 0. 5時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 少量の 2—プロパノールで洗浄後、 乾燥することで光学活性一 3— (3， 4—ジクロロ フエニル） 一 3—エトキシカルボニルプロピオン酸 ' (S) — 1一フエ二ルェチ ルァミン塩 3. 42 g (収率 82. 9%) を得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CD 3 OD)
1. 1 9 (3 H, t , J = 7. 1 H z) ,
1. 60 (3H， d， J = 6. 9H z) ， 2. 52 ( 1 H, d d， J = 6. 4， 1 5. 9 H z) ,
2. 95 (1 H， d d, J = 9. 2, 1 5. 9Hz) ，
4. 04 ( 1 H, d d， J = 6. 4， 9. 2H z) ,
4. 1 1 (2H， q (w i t h sma l l c o u p l i n g) , J = 7. 1 Hz) ，
4. 39 (1 H， q , J = 6. 9 H z) ,
7. 23 ( 1 H, d d， J = 2. 1， 8. 3 H z) ,
7. 30- 7. 53 (7H, m) .
この塩の一部を、 室温でトリメチルシリルジァゾメタン添加によりメチルエス テル化することで得られた、 2— (3， 4—ジクロロフエニル） コハク酸ェチル メチルを光学活性体力ラム （ダイセル化学工業株式会社製 CH I RALCEL OD) を用いて高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、 光学純度 (e . e . ) 68. 4%であった。
一方、 光学活性一 3— (3, 4—ジクロロフエニル） 一3—エトキシカルボ二 ルプロピオン酸 · （ S) _ 1—フエニルェチルァミン塩を含む濾液及び洗液を溶 媒留去することで回収した塩は、 光学純度 （ e . e. ) 64. 7 %であった。 実施例 28
3 - (3, 4—ジクロロフエニル） 一 3—メ トキシカルボ-ルプロピオン酸 ' (S) - 1 - (p—トリル） ェチルァミン塩の合成
実施例 1 1において、 （S) — 1—フエニルェチルァミンの代わりに （S) — 1— (p—トリル） ェチルァミンを用いて、 溶媒として 2—プロパノール一イソ プロピルェ一テル系混合溶媒を用いることで、 収率 88. 2 %で標記塩を得た。 1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 )
1. 58 (3H, d, J = 6. 8Hz) ,
22. 34 (3H, s) ,
2 51 ( 1 H, d d， J = 6 6. 4， 1 6. 0 H z) ,
2 94 (1 H， d d， J = 99. 2， 1 6. 0 H z) ,
3 64 (3 H, s ) ，
4 05 ( 1 H, d d， J = 6 4， 9. 2 H z) 4. 36 (1 H， q， J = 6. 8Hz) ，
7. 1 7-7. 50 (7H， m) .
実施例 29
3— （3, 4—ジクロロフエニル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸 ' (R) - 1 - (1一ナフチル） ェチルァミン塩の合成
実施例 1 1において、 （S) — 1一フエニルェチルァミンの代わりに （R) ― 1 - (1—ナフチル） ェチルァミンを用いて、 溶媒として 2—プロパノールを用 いることで、 収率 79. 7 %で標記塩を得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 )
1. 73 (3 H， d, J =6 . 7H z ) ，
2. 51 (1 H, d d， J = 6. 3， 16 . 0 H z ) ,
2. 95 (1 H， d d, J = 9. 2, 1 6 . 0 H z) ，
3. 65 (3 H， s) ，
4. 05 (1 H， d d， J = 6. 3， 9. 2 H z ) ,
5. 34 (1 H， q， J =6 . 7 H z ) ，
7. 22 (1 H， d d、 J = 2. 1， 8. 4H z) ，
7. 38 —7. 70 (6 H, m) ，
7. 87 - 8. 0 0 (2 H, m) ，
8. 13 (1 H, b r d， J = 8. 3 H z) .
実施例 30
3 - (3, 4—ジクロロフエエル） 一 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸 ' (S) — 1一フエニル一2_ (p—トリル） ェチルァミン塩の合成
実施例 1 1において、 （S) _ 1—フエニルェチルァミンの代わりに （S) - 1—フエ二ルー 2 _ (p—トリノレ） ェチルァミンを用いて、 溶媒として n—ォク タン一 2—プロパノール系混合溶媒を用いることで、 収率 94. 6%で標記塩を 得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC L 3 )
2. 26 (3 H, s) ，
2. 53 ( 1 H, d d， J = 6. 4， 1 6. 0 H z ) , 2. 96 (1 H， d d, J = 9. 2 : 6. 0 H z)
3. 10 (1 H， d d， J = 8. Ί 3. 5 H z )
3. 22 ( 1 H, d d， J = 6. 6 3. 5 H z)
3. 65 (3 H, s ) ,
4. 06 ( 1 H, d d， J = 6. 4 9. 2Hz) ,
4. 41 (1 H， d d， J = 6. 6 8. 7H z) ，
6. 90-7. 10 (4 H, m) ,
7. 1 6-7. 52 (8 H, m) .
実施例 3 1
3— _( 3. 4—ジクロ口フエニル） - 3一メ _トキシカルポ-ノレプロピオン酸
(S) —N—ベンジル _ 1一フエニルェチルァミン塩の合成
実施例 1 1において、 （S) — 1—フ-ニルェチルァミンの代わりに （S) - N—ベンジル一 1—フエニルェチルァミンを用いて、 溶媒として n—オクタン- 2—プロパノ一ル系混合溶媒を用いることで、 収率 85. 6 %で標記塩を得た。 1 H-NMR (200MHz, CDC L 3 )
1. 62 (3 H, d， J = 6. 9 z) ，
2. 56 ( 1 H, d d， J =6. 3， 1 6. 2 H z ) ,
2. 98 ( 1 H, d d， J = 9. 2, 1 6. 2H z) ,
3. 65 (3 H, s ) ，
3 , 83， 3. 97 (2H， AB q , J 13. 1 H z) ,
4, 07 (1 H， d d， J = 6. 2， 9 2 H z ) ,
4 27 (1 H， q， J = 6. 9 H z)
7 24 (1 H， d d， J = 2. 1， 8 3 H z ) ，
7 28- 7. 52 (1 2H, m) .
実施例 32
(+ ) - 3 - (3， 4ージクロ口フエニル） 一 3—べンジルォキシカルボニルプ 口ピオン酸 ' （S) — 1—フエニルェチルァミン塩の合成
3— (3， 4—ジクロロフエニル） 一 3—ベンジルォキシカルボ-ルプロピオ ン酸 1 76. 60 g (0. 500 m o 1 ) を 2—プロパノール 1 250 m 1に懸 濁させ、 内温を 70°Cに加熱し、 次いで （S) — 1—フエニルェチルァミン 60. 59 g (0. 50 Omo 1 ) および DBU6. 09 g (0. 040 m o 1 ) を力 H え、 内温を 75 °Cに加熱し攪拌した。 内温 75 °Cにてさらに 3時間懸濁攪拌した 後、 内温 30°Cまでゆっくり冷却し、 内温 30°Cにて 2時間懸濁攪拌した後、 析 出結晶をヌッチェにて濾過、 ついで 2—プロパノール 25 Om 1で 3回洗浄し、 (+ ) - 3 - (3， 4—ジクロ口フエニル） 一 3—べンジノレォキシカルボニルプ 口ピオン酸 ' （S) — 1—フエニルェチルァミン塩 1 77. 40 g (収率 72. 9%) を得た。
この塩の一部を光学活性カラム （ダイセル化学工業株式会社製、 CH I RAL CEL O J) を用いて高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、 光学純度 （e. e . ) は 99%であった。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CD 3 OD)
1. 59 (3 H, d， J = 6. 8Hz) ,
2. 54 ( 1 H, d d， J =6. 4， 16. 0 H z) ,
2. 98 ( 1 H, d d， J = 9. 2, 16. 0 H z) ,
4. 1 1 (1 H， d d， J = 6. 4, 9. l Hz) ，
4. 38 (1 H， q， J = 6. 8Hz) ，
5. 1 1 (2 H, s ) ，
7. 1 8-7. 32 (6 H, m) ,
7. 36-7. 48 (7H, m) .
実施例 33
(+ ) —3— （3， 4ージクロロフヱニル） 一 3一べンジルォキシカルボニルプ 口ピオン酸の合成
(+ ) - 3 - (3， 4—ジクロロフエ-ル） 一 3 _ベンジルォキシカルボニル プロピオン酸 ' （S) — 1一フエニルェチルァミン塩 1 57. 22 g (0. 32 3mo 1 ) を酢酸ェチル 1 292m lに懸濁させ、 内温を 25°Cに調節後、 1 N —塩酸 355m l (0. 355mo 1 ) を 30分間かけて滴下した。 さらに 10 分間攪拌した後分液し、 次いで有機層を水 1 300m lで洗浄、 さらに 1 0 %食 塩水 1 300m 1で洗浄し、 有機層を減圧濃縮して、 目的の標記化合物 1 1 6. 3 4 g (0. 3 2 3 mo K 収率 1 00 %) を得た。
この塩の一部を光学活性カラム （ダイセル化学工業株式会社製、 CH I RAL CE L O J ) を用いて高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、 光 学純度 （ e . e . ) は 9 9 %であった。
[a] D u + 40. 8° 、 [ひ] 43 fi 2。 + 8 7. 9° (c l， メタノール） . 実施例 3 4
(土） 一 1 0—アミノー 2— 「3 _ (3 , 4—ジクロ口フエニル） 一 3—メ ト キシカルポニル一 1一ォキソプロピル] — 1 , 2, 3, 4, 6， 7, 8, 9—ォ クタヒ ドローべンゾ [b] [ 1 , 6] —ナフチリジンの合成
3— （3， 4—ジクロロフエニル） _ 3—メ トキシカルボニルプロピオン酸
(1. 4 7 g, 5. 3 1 mm o 1 ) をトルエン （5. 3 m l ) に懸濁させ、 触媒 量のジメチルホルムアミ ド （2 0. 6 μ \ ) を加えた。 氷冷下塩化ォキサリル
(0. 5 6 m l , 6. 3 7mmo 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に さらに塩化ォキサリル （2. 2 8 m l , 3. 1 8 mm o 1 ) を加え、 さらに 2時 間攪拌した。 反応液を濃縮し、 トルエン （5 m l ) で希釈して、 酸クロリ ド溶液 とした。
1 0—アミノー 1， 2， 3， 4， 6， 7， 8， 9—ォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [ 1， 6] —ナフチリジン （1. 0 7 9 g， 5. 3 1 mm o l ) のジメチ ルホルムアミ ド （7. 5m 1 ) 溶液にトリェチルァミン （0. 8 9 m l , 6. 3 7mm o 1 ) を加え、 さらに調製した酸クロリ ド溶液を氷冷下加え、 室温で 4時 間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで 2回抽出し、 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮して得られる 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩基性シリカゲル、 ジクロロメタ ン 1 00%) で精製し、 標記化合物 （1. 5 3 3 g， 6 2. 4 %) を白色固体と して得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 ) ，
1. 7 6 - 1. 9 2 (4 H, c o mp l e x) ,
2. 3 5 - 2. 4 8 (2 H, m) ,
2. 64— 2. 9 8 (5 H, c o m p l e x) , 3. 60-3. 82 (5 H, c omp l e x) ,
3. 90-4. 57 (5 H, c omp l e x) ,
7. 1 1 -7. 22 (1 H， m) ，
7. 37- 7. 46 (2 H, m) .
MS (FAB, m-NB A)
m/z→462， 464 [M + H] + .
実施例 35
(+ ) — 10—ァミノ一 2— [— 3— (3, 4—ジクロロフエ-ル） 一 3—ベン ジルォキシカルボニル一 1—ォキソプロピル] 一 1, 2, 3, 4, 6, 7， 8, 9ーォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1, 6] —ナフチリジンの合成
(+ ) —3— （3， 4—ジクロロフエ二ノレ） 一 3—ベンジルォキシカルボニル プロピオン酸 108. 08 g (0. 30 Omo 1 ) および 10—アミノー 1， 2， 3， 4， 6， 7， 8， 9—ォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジ ン 1 54. 1 1 g (0. 30 Omo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 600 m 1懸濁さ せ、 内温を 20°Cに冷却した。 次いでトリェチルァミン 1 27. 50 g (0. 1 26mo 1 ) を内温 30°C以下で 1 5分かけて滴下し、 さらに內温を 20°Cに冷 却した後、 T 3 Pの 50%酢酸ェチル水溶液 210. 00 g (0. 330 mo 1 ) を内温 25 °Cで 20分かけて滴下し、 内温 25 °Cで 2時間懸濁攪拌した c 內温を 20°Cに冷却し、 水 1 200m lを内温 25°Cで 10分間かけて滴下し、 析出した結晶を遠心分離機にて遠心濾過、 次いで THFと水の 1対 2の混合液 3 60 m 1で 2回洗浄し、 標記化合物 271. 48 g (収率 100 %) を得た。 この得られた化合物の一部を光学活性カラム （株式会社住化分析センタ一製、 SUM I CH I RAL OA— 4400) を用いて高速液体クロマトグラフィー により分析したところ、 光学純度 （e. e. ) は 98%であった。
1 H-NMR (200MH z FT, TMS, CDC 1 3 ) ，
1. 75 - 1. 95 (4 H, c omp l e x) ,
2. 38 - 2. 43 (4 H, m) ，
2. 62- 2. 99 (6H， c omp l e x) ,
3. 32 (1 H， d d， J = 10. 1， 16. 3 H z) , 3. 72 (2H， t , J = 5. 9 H z) ,
4. 4 5 (2H, s) ，
5. 1 3 (2 H, d， J = 2. 2 H z) ，
7. 1 1 - 7. 4 2 (8 H, c omp l e x) .
MS (FAB, m— NBA)
m/z→5 3 8, 540， 54 2 [M+H] + .
[ひ] D 2 5 + 34. 7° 、 [ひ ] 4 3 6 2 5+ 72. 6° (c O. 5， テトラヒ ドロフラン） .
実施例 3 6
(士） 一 1 0—ァミノ一 2— [3— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 3—カル ボキシル一 1一ォキソプロピル] — 1 , 2, 3，— 4,_ 6^ Ί 8^ 9:ォク—タヒ ドローべンゾ [b] [1， 6] 一ナフチリジンの合成
(土） 一 1 0—アミノー 2— [3— （3， 4—ジクロロフエニル） 一3—メ トキシカルボニル一 1 _ォキソプロピル] — 1， 2， 3， 4， 6， 7， 8， 9 - ォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン （1. 53 3 g， 3. 3 mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （20m l ) 及びメタノール （20m l ) の混 合溶媒に、 氷冷下 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （3. 96m l， 3. 96 mmo 1 ) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 1規定塩酸で中和したのち、 反応液 を減圧濃縮し得られた残渣にェタノールを加え不溶物をろ別したのち、 有機層を 减圧濃縮して、 目的の標記化合物 （1. 44 5 g， 98%) を淡挑色固体として 得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CD 30D ) ，
1. 7ひ— 2. 03 (4 H, c omp l e x) ,
2. 3 8- 3. 22 (8 H， c omp l e x) ,
3. 72-4. 73 (6 H, c omp l e x) ,
7. 1 8 (1 H， d， J =l . 1 H z) ,
7. 2 7 - 7. 5 7 (2H， c omp l e x) .
MS (FAB, m— NBA)
m/ z→44 8 , 4 50 [M+H] + . 実施例 37
(一） 一 10—アミノー 2— [3 - (3, 4—ジクロ口フエニル） —3—カルボ キシルー 1一ォキソプロピル] ー 1， 2， 3 , 4， 6， 7， 8， 9ーォクタヒ ド ローべンゾ [b] [1, 6] 一ナフチリジンの合成
( + ) 一 10—アミノー 2— [3 - (3， 4ージクロ口フエニル） 一3—ベン ジルォキシカルボニル一 1一ォキソプロピル] 一 1， 2, 3， 4， 6， 7, 8， 9ーォクタヒ ドローベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン 271. 48 g (0. 30 Omo 1 ) とメタノール 3000m lを 5 L—ォートクレーブに仕込み、 内 温を 25 °Cに調節後、 パラジウムブラック粉末 1. 6◦ gを水 8 Om 1に懸濁し て加え、 窒素 （5 k g/cm2) で 3回置換した後、 水素 （8〜： I 0 k gZ cm 2) で置換し、 内温を 25°Cで約 1. 5時間攪拌した。 窒素 （5 k gZc m 2) で 3回置換した後、 5 L—フラスコに移送した。 さらに、 オートクレープ内 をメタノール 20 Om 1で 2回洗浄し、 同様に 5 L—フラスコに移送した。 固形 物をヌッチェにて濾別し、 ついでメタノール 60 Om 1、 さらに水道水 100 m 1で洗浄し、 濾液を減圧濃縮し粗生成物を得た。 次いで、 メタノール 300 m 1を加え、 内温を 80 °Cに加熱し、 1時間攪拌した。 内温を 25 °Cまで冷却し、 析出した結晶をヌッチェにて濾過、 ついでメタノールと水の 1対 1の混合液 60 m 1で 2回洗浄し、 粗結晶を得た。 この粗結晶に THF 30 Om 1を加え、 内温 25°Cで 1時間懸濁攪拌し、 析出結晶をヌッチェにて濾過、 ついで THF 60 m lで 2回洗浄し、 標記化合物 1 1 1. 71 g (収率 76. 4%) を得た。
この得られた化合物の一部を光学活性カラム （株式会社住化分析センタ一製、 SUM I CH I RAL OA—4400) を用いて高速液体クロマトグラフィー により分析したところ、 光学純度 （e. e . ) は 99%であった。
[a] D2。一 38. 9° 、 [ひ ] 43 6 2 5— 97. 4° (c l， メタノ一ル） · 実施例 38
(土） 一 1 0—ァミノ一 2— [3— (3, 4—ジクロ口フエニル） 一 4ーメチ ルァミノー 1 , 4—ジォキソブチル] 一 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9—ォク タヒ ドローべンゾ [b] [ 1 , 6] —ナフチリジンの合成
(土） 一 1 0—アミノー 2— [3— （3， 4ージクロ口フエニル） 一 3—力 O 00/35918
53
ルポキシル一 1一ォキソプロピル] — 1 , 2， 3， 4， 6， 7， 8， 9—ォクタ ヒ ドローべンゾ [b] [ 1 , 6] —ナフチリジン （1 0 O m g， 0. 2 23 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （1 0 m l ) 及びジクロロメタン （4m l ) の 混合溶媒に溶解し、 トリェチルァミン （3 1. 1 μ 1 , 0. 7 2 6 mmo l ) を 加え、 反応液を一 2 5°Cに冷却した。 クロ口蟻酸ェチル （2 1. 3 μ I , 0. 2 23 mmo 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 反応液にメチルァミンの 40 %水溶液
(2 6 μ 1 , 0. 3 3 5 mmo 1 ) を加え、 氷冷下 3 0分攪拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩基性 シリカゲル、 ジクロロメタン Zメタノール =2 0ノ1 ) で精製し、 標記化合物
(6 3. 8 m g， 6 2%) を淡黄色固体として得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 ) ，
1. 7 8 - 1. 8 9 (4 H, c o mp l e x) ,
2. 3 1 - 2. 5 1 (2 H, m) ,
2. 5 5— 3. 0 2 (8 H, c omp l e x) ,
4. 2 9 - 3. 6 9 (2 H, m) ,
3. 6 9— 3. 8 5 ( 1 H, m) ，
3. 9 5 -4. 1 4 (3 H, c o m l e ) ,
5. 2 8 - 4. 5 8 ( 2 H, c o m l e x) ,
7. 1 8 - 7. 5 2 (3 H， c o mp l e x) .
MS (FAB, m-NB A)
m/z→4 6 1 , 4 6 3 [M + H] + .
実施例 3 9
(土） 一 1 0—ァミノ一 2— [4 - (N—メチル） アミノー 3— ( 3 , 4—ジ クロ口フエニル） ブチル] — 1 , 2, 3， 4, 6, 7， 8， 9ーォクタヒ ドロー ベンゾ [b] [ 1， 6] —ナフチリジンの合成
ボランーテトラヒ ドロフラン錯体のテトラヒ ドロフラン溶液 （0. 9 2規定、 2. 5 9 m l , 2. 3 8 mm o 1 ) に氷冷下、 （土） 一 1 0—アミノー 2— [3 - (3， 4ージクロ口フエニル） 一 4ーメチルァミノ一 1 , 4ージォキソブ チル] — 1， 2， 3， 4， 6， 7, 8， 9ーォクタヒ ドローべンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン （55 mg， 0. 1 1 9mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶 液 （1 m l ) を加え、 1時間攪拌した後、 2時間加熱還流した。 反応液を再び氷 冷し、 メタノール （2m l ) を注意深く加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を 減圧濃縮して得られる残渣をテトラヒ ドロフラン （1m l ) に溶解し、 氷冷下で 4規定塩化水素 Zジォキサン （2m l ) を注意深く加え 1時間加熱還流した。 反 応液を濃縮して得られる残渣を水酸化力リゥム水溶液で中和し、 ジクロロメタン で抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮し得 られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩基性シリカゲル、 ジクロ ロメタン Zメタノール =40Z 1 ) で精製し、 標記化合物 （3 7. 9 mg, 74 %) を無色オイルとして得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 ) ，
1. 40— 2. 14 (7H, c omp l e x) ,
2. 25- 2. 53 (7H, c omp l e x) ,
2. 58— 2. 97 (9 H, c omp l e x) ,
3. 1 8— 3. 38 (2H、 m) ，
3. 83 ( 2 H, b r, s )
7. 07 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 8. 2 H z ) ，
7. 32 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) ，
7. 38 (1 H, d, J = 8. 2Hz) .
MS (FAB, m-NB A)
m/ z→433, 435 [M + H] + .
実施例 40
(-) 一 10—ァミノ一 2— [4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3 — (3, 4—ジクロロフエニル） ブチル] 一 1， 2， 3， 4， 6, 7, 8, 9— ォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [ 1 , 6] —ナフチリジン マレイン酸塩の合成 水素化ホウ素ナトリウム 34. 05 g (0. 90 Omo 1 ) をテトラヒ ドロフ ラン 1440m 1に懸濁し、 内温を約 10〜20°Cに冷却し、 次いで窒素気流下、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 1 70. 32 g (1. 20 Omo 1 ) を内 温 10〜20°Cに保ちながら 20分かけて滴下した。 滴下終了後、 内温約 10〜 20°Cで約 1時間懸濁攪拌し、 内温を約 10〜 20°Cに冷却したまま、 窒素気流 下 （+ ) — 10—ァミノ一 2— [ 3 - (3， 4ージクロ口フエ二ノレ） 一4—メチ ルァミノー 1 , 4—ジォキソブチル] — 1， 2， 3， 4, 6， 7, 8， 9—ォク タヒ ドローべンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン 55. 36 g (0. 120 mo 1 ) を 10分で加え、 内温を約 65 °Cに加熱し、 8時間還流下攪拌した。 内 温を約 0〜10°Cまで冷却し、 水 60 Om 1を内温 10〜25 °Cに保ちながら 1 5分かけて滴下、 その後に 3 N—塩酸 24 Om 1 (0. 720mo l ) を内温 1 5〜20°Cに保ちながら 5分かけて滴下した。 滴下終了後、 内温を約 65°Cに加 熱し、 1. 5時間還流下攪拌し、 内温を約 5〜1 5°Cまで冷却した。 6N—水酸 化ナトリウム水溶液 36 Om 1 (2. 1 6 Omo 1 ) を内温 1 5°C以下に保ちな がら 20分かけて滴下し、 次いで塩化ベンゾィル 20. 90m l (0. 180 mo 1 ) を内温 1 5 °C以下に保ちながら 5分かけて滴下し、 内温約 20〜30°C で 2時間懸濁攪拌した。 水 1 200 m 1 と酢酸ェチル 1 200 m 1を加え、 1時 間攪拌した後分液し、 有機層を 10 %食塩水 1 200m lで洗浄し、 その有機層 を減圧濃縮した。 残渣にアセトン 60 Om Iを加え、 内温約 20〜30°Cで 2時 間攪拌した後、 不溶固体を濾別し、 ついでァセトン 1 2 Om 1で 3回洗浄した。 濾液は 2 L— 4頸フラスコに導入し内温を約 50〜55°Cに加熱し、 これにマレ イン酸 27. 86 g (0. 24 Omo 1 ) のァセトン （24 Oml) 溶液を 45分 かけて滴下し、 滴下終了後、 アセ トン 60 Oralを加え内温約 50~ 55°Cにてさ らに 1時間懸濁攪拌した後、 内温約 20〜 30 °Cまで冷却し、 30分間懸濁攪拌 した。 そこで析出した結晶をヌッチェにて濾過し、 粗結晶を得た。 この粗結晶に 2—プロパノール 1 200m lを加え、 内温を約 80〜85°Cに加熱して約 1時 間懸濁攪拌し、 その後内温約 20〜 30 °Cまで冷却して 30分間懸濁攪拌し、 析 出結晶をヌッチェにて濾過、 ついで 2—プロパノ一ル 1 2 Om lで 2回洗浄し、 標記化合物のマレイン酸塩 72. 58 g (収率 78. 0%) を得た。
この塩の一部を光学活性カラム （ダイセル化学工業株式会社製、 CH I RAL CEL OD-R) を用いて高速液体クロマトグラフィーにより分析したとこ ろ、 光学純度 （e . e . ) は 9 9 %であった。
[a] D 2。一 2 7. 8。 、 [α] 4 3 6 2 5— 6 2· 3° (c l， メタノール） . 実施例 4 1
4—エトキシカルボニルァミノ一 3— （3， 4ージクロ口フエニル) 酪酸の合成 4—アミノー 3 _ (3， 4—ジクロロフエニル） 酪酸 （5. 6 1 g、 2 2. 6 mmo l ) の、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 6. 3 m 1 , 5 2. 4 mm o
1 ) に氷冷下、 ク口口蟻酸ェチル （ 3. 1 9 g、 2 9. 4 mm o 1 ) を加え、 0 °Cで 3 0分、 室温で 4時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテルを加え洗浄し、 得られた水層を 1規定塩酸で p Hが 2程度になるように調整した後、 ジェチルェ —テルで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 有機層を減 圧濃縮して標記化合物 （7. 2 3 g、 q u a n t . ) を茶色油状物質として得た。
1 H-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 ) ，
1. 20 (3 H, t， J = 7. 0 H z) ，
1. 5 2 - 2. 8 2 (2 H, m) ，
3. 2 2 - 3. 5 7 (3 H， c o mp l e ) ,
4. 0 8 (2 H， q , J = 7. 1 H z ) ,
4. 7 1 ( 1 H， b r , s ) ，
6. 1 2 ( 1 H， b r , s) ，
7. 0 6 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 8. 4 H z ) ，
7. 3 1 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z ) ,
7. 4 0 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z ) .
MS (FAB, m— NBA)
m/z→3 2 0 [M+H] + .
実施例 4 2
(土） 一 1 0—アミノー 2— [4 - (N—エトキシカルボニル） ァミノ一 3— (3， 4—ジクロロフエニル） 一 1—ォキソブチル] _- 1， 2, 3， 4， 6, 7,
8, 9—ォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [ 1， 6] —ナフチリジンの合成
1 0—アミノー 1 ， 2， 3， 4， 6， 7， 8 , 9—ォクタヒ ドローべンゾ
[b] [ 1， 6] ナフチリジン （1 g、 4. 9 2 mmo 1 ) 及び 4—ェトキシカ ルボニルアミノー 3— (3， 4—ジクロ口フエニル） 酪酸 （1. 73 g、 5. 4 1 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド （5m l ) 及びテトラヒ ドロフラン （5 m 1 ) の混合溶媒に溶解した。 その溶液に 1一ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル (798mg、 5. 9mmo 1 ) 及び N—ェチルー N' _ 3—ジメチルアミノプ 口ピルカルボジイミ ド （1. 13 g、 5. 9 mmo 1 ) を加え、 室温で終夜攪拌 した。 反応溶液に水を加えジクロロメタンで 3回抽出し、 得られた有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 有機層を 濃縮して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （塩基性シリカゲ ル、 ジクロロメタン Zメタノール =50/1) で精製し、 目的の標記化合物 （1. 17 g、 47%) を白色固体として得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 ) ，
1. 1 2- 1. 26 (3 H, m) ,
1. 77- 1. 92 (4 H, c o mp 1 e x) ,
2. 35— 2. 49 (2 H, m) ，
2. 65- 2. 92 (6 H, c omp l e x) ,
3. 30— 3. 75 (5 H, c omp l e x) ,
3. 85-4. 1 9 (4 H, c om l e x) ,
4. 84 ( 1 H, b r， s) ，
6. 99- 7. 41 (3 H, c omp l e x) .
MS (FAB, m— NBA)
m/z-→505, 507 [M + H] + .
実施例 43
(土） 一 1 0—ァミノ一 2— [4一 （N—エ トキシカルボニル） ァミノ一 3— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 1—ォキソプチル] —1, 2, 3, 4—テトラ ヒ ドローべンゾ [b] [1, 6] —ナフチリジンの合成
実施例 42と同様にして標記化合物を得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 ) ，
1. 1 1 - 1. 26 (3 H, m) ,
2. 67-3. 1 5 (4 H, c omp l e x) , 3. 2 9-3. 90 (5 H, c omp l e x) ,
4. 0 5 (2H, q, J = 7. 1 H z) ,
4. 4 2— 4. 90 (5 H, c omp l e x) ,
7. 00 -8. 03 (7 H, c omp l e x) .
MS (FAB, m-NB A)
m/ z→ 50 1 , 503 [M+H] + .
実施例 44
2— [ (土） 一 4— (N—エトキシカルボニル） _アミノー 3— (3_i_4—ジク 口口フエニル) —ォキソブチル， 2^ 3,_ 4^ 6L 7L 8j_ 9—ォク タヒ ドロ一ベンゾ [b] [1 , 6] —ナフチリジンの合成
実施例 42と同様にして標記化合物を得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 )
1 2- 1 23 3 H, m) ,
2 60-3 0 5 8 H, c o m 1 e x) ，
3 3 1 -3 75 5H， c omp l e x) ,
3 9 1 -4 1 2 2H， m) ，
4 2 9-4 73 2H, m) ,
4 78-4 9 9 1 H， m) ，
6 9 1 - 7. 4 5 4 H, c omp l e x) .
MS (FAB, m-NB A)
/ z→A 90, 4 92 [M+H] + .
実施例 4 5
(土） 一 1 0—ァミノ一 2— [4— （N—メチル） ァミノ 3— （ 3.— 4—ジ クロ口フエニル） ブチル] 一 1 , 2 , 3， 4. 6， 7丄 8. 9—ォクタヒ ドロ一 ベンゾ [b] [1, 6] 一ナフチリジンの合成
窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （2 5 9mg， 6. 83 mmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン （1 m l ) に懸濁させ、 （士） 一 1 0—アミ ノ一 2— [4— (N—エトキシカルポニル） ァミノ一 3— （3， 4—ジクロロフ ェニル） 一 1ーォキソブチル] — 2， 3, 4， 6， 7, 8， 9—ォクタヒ ド 口一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン （1. 1 5 g， 2. 28mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （5m l ) 溶液を加え、 室温で 30分攪拌した後 2. 5時 間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 氷冷下飽和硫酸ナトリウム水溶液 (lm l ) を注意深く加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に、 無水硫酸ナトリ ゥム （1 g) 及びセラィ ト （1 g) を加えさらに 1時間攪拌した後、 セライ ト濾 過をして得られた有機層を減圧濃縮して目的の標記化合物 （997mg, q u a n t. ) を淡黄色アモルファスとして得た。
1 H-NMR および MS (FAB, m— NBA) の値は実施例 39に一致し た。
実施例 46
(土） 一 2— [4— (N—メチル） ァミノ一 3— （3, 4—ジクロロフエ二 ル） ブチル] — 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8， 9ーォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1, 6] 一ナフチリジンの合成
実施例 45と同様にして標記化合物を得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 ) ，
1. 61 -2. 04 (6 H, c omp l e x) ,
2. 16-2. 50 (5 H, c omp l e x) ,
2. 56 -3. 02 ( 1 1 H, c omp l e x) ,
3. 36 - 3. 58 (2 H, m) ，
6. 96 ( 1 H, s )
7. 03 - 7. 42 (3 H, c omp l e x) .
MS (FAB, m-NB A)
m/z→4 1 8, 420 [M+H] + .
実施例 47
10—ァミノ一 2—ベンジル一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロべンゾ [b] [ 1 , 6] ナフチリジンの合成
2—ァミノべンゾニトリル 1 1. 55 g (97. 80 mmo 1 ) と N—ベンジ ルビペリジン一 4一オン 24. 07 g (1 27. 14 mm o 1 ) を酢酸ェチル 2 00m lに溶解し、 その溶液にトリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネ一 ト 50. 00 g (225. 0 Ommo 1 ) を室温で滴下した。 滴下終了後、 混合 物を 6時間加熱還流した。 空冷後、 生じた結晶をろ取し、 酢酸ェチル 32 Om l で洗浄した。 得られた結晶を乾燥後、 水 400m l とメタノール 200m lの混 合溶液に加え、 加温して溶解した。 空冷後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 25 Om lを滴下し、 次いで酢酸ヱチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 次いで乾燥剤をろ別した。 ろ液を減圧濃縮し、 残 査を酢酸ェチル 200m l とへキサン 200m lの混合溶液に縣濁させた。 生成 した結晶をろ過し、 さらに上記混合溶液で洗浄することにより、 標記化合物 （2
7. 39 g、 収率 95 %) を得た。
1 H-NMR (20 OMH z FT、 TMS、 CDC 1 3)
2. 91 (1 H， t , J = 5. 8Hz) ，
3. 1 6 (2H， t , J = 5. 7Hz) ,
3. 58 (2H， s) ，
3. 8 1 (2 H, s ) ，
4. 50 (2H, b r s) ,
7. 2-7. 5 (6 H， m) ，
7. 59 (1 H， d t, J = 1. 3 H z , 6. 8 H z) ,
7. 67 (1 H， d， J = 8. OH z) ，
7. 90 (1 H， d, J = 8. 4Hz) .
MS (FAB)
m/z 290 [M + H] +.
次に、 本製法によって得られた化合物の製剤方法について、 製剤例を挙げて具 体的に説明する。
製剤例 1
注射剤の製造
本発明の新規ナフチリジン誘導体 30重量部、 食塩 1 8重量部 （グルコース 1 00重量部） に精製水を加え全量を 2000重量部としてこれを溶解後、 ミリポ ァフィルタ一 GSタイプ （登録商標） を用いて除菌ろ過した。 このろ液 2 gをバ ィアル瓶に分注、 打栓、 巻締し、 3 Omgの本化合物を含む注射剤を得た。 製剤例 2
錠剤の製造
本発明の新規ナフチリジン誘導体を 1 0重量部、 馬れいしょでんぷん 3 0重量部、 結晶乳糖 1 5 0重量部、 結晶セルロース 1 0 8重量部およびステアリン酸マグネ シゥム 2重量部を V型混合機で混合し、 1錠 6 0 m gで打錠し、 1錠あたり 2 mgの本化合物を含有する錠剤とした。
次に、 本製法によって得られた化合物の生理活性について試験例を挙げて具体 的に説明する。
試験例 1
NK— 2受容体結合試験
フィッシヤー系雄性ラットより摘出した十二指腸をサッカロース （1 0 O mg /m 1 ) とエチレンジァミン四酢酸 （I mM) を含む 5 0 mMトリス塩酸緩衝液 (p H 7. 4) 中でホモジナイズし、 得られたホモジネートを 4 8， O O O gお よび 4 °Cで 20分間遠沈した。 得られたペレットを 1 0容量の KC 1 (3 00 mM) およびエチレンジァミン四酢酸 （1 0mM) を含む 5 0 mMトリス塩酸緩 衝液 （ p H 7. 4) で 3回洗浄した後、 得られた膜標品を 1 0容量の 5 0 mMト リス塩酸緩衝液 （P H 7. 4) に懸濁して、 用時まで— 8 0°Cで保存した。 膜標 品 （S O mgZm l ) をゥシ血清アルブミン （l O mgZm l ) 、 バシトラシン (4 0 μ g/m 1 ) 、 ロイペプシン （4 / gZm l ) 、 キモスタチン （5 0 / g /m 1 ) 、 アンチパイン （ 1 X 1 0— 4M) および Mn C 1 2 ( 1 mM) を含む 5 OmMトリス塩酸緩衝液 （p H 7. 4) 中にて、 薬物もしくはその溶媒共存下 で放射性リガンドである 125 I —ニューロキニン A ( l x l 0 "9M) と室温で 9 0分間インキュベートした。 反応液をポリエチレンィミン （0. 1 %) で前処 理した G E/Bフィルタ一を用いて吸引濾過し、 さらに、 Mn C l 2 ( I mM) を含む 50 mMトリス塩酸緩衝液 （ p H 7 · 4) 3 m 1で洗浄した後、 フィルタ —中の放射活性をガンマ一カウンタ一により測定した。 なお、 N l e lOニューロ キニン A (4 - 1 0) (3 x 1 0— 6M) 存在下における放射活性を非特異的結 合とし、 薬物による特異的結合の抑制率を溶媒の場合をコントロールとして求め、 直線回帰により薬物の 5 0%抑制濃度 （ I C 5 0) を求めた。 得られた結果は表 2に示した。 表 2 ： 薬物の放射性ニューロキニン Aの結合に対する I C 50
化合物番号
- 8
②- - b 5. 6 X 1 0―
- 8
③- - b 7. 0 X 1 0 "
-8
⑥- - b 1. 8 X 1 0— 表 2から明らかなように本発明の新規ナフチリジン誘導体は、 ニューロキニン Aの NK— 2受容体への結合を極めて低い濃度で抑制し、 NK— 2受容体への内 因性刺激物質結合の強力な抑制作用を有することが判明した。
試験例 2
NK— 2受容体拮抗作用
ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲および脱血により致死させ、 気管を摘 出した。 その気管の切片 5個を連結した標本を作製し、 95%02 + 5%C02 の混合ガスを通気させた 37°Cの K r e b s -He n s e l e i t液を含む内容 積 1 5m lの ma g un u s槽内に張力 0. 5 g重で懸垂した。 なお、 内因性の プロスタグランディンの関与を除くためにインドメタシン （5 X 1 0— 6M) を 含む k r e b s— h e n s e l e i t液を用いた。 メサコリンにより各々の標本 の最大収縮を確認後、 薬物もしくはその溶媒を加え 1 1 0分間ィンキュベ一トし、 ニューロキニン A (1 X 1 0— 9M) を作用させた。 なお、 ニューロキニン Aの 分解を抑制するためにフォスフオラミ ドン （1 X 1 0— 5M) を、 NK— 1受容 体の関与を除くために （土） CP— 96345 (3 X 10— 7 M) を、 各々ニュ 一口キニン A添加 30分および 20分前に添加した。 ニューロキニン Aによる収 縮は、 各々の標本の最大収縮に対する割合として換算後、 溶媒を加えた標本の収 縮高をコントロールとして薬物による抑制率を求めた。 得られた結果を表 3に示 した。 表 3 薬物によるニューロキニン Aによる収縮の抑制
化合物番号 濃度 （M) 抑制率 （％)
②ー b 5 X 10— 9 89. 1 表 3から明らかなように本発明の新規ナフチリジン誘導体は、 極めて低い濃度 で強いニューロキニン Aによる収縮の抑制作用を示し、 本化合物が極めて強力な NK-2受容体拮抗作用を有することが判明した。
試験例 3
NK— 1受容体拮抗作用
ハートレ一系雄性モルモットを頭部打撲および脱血により致死させ、 回腸を摘 出した。 長さ約 3 c mの標本を作製し、 95%02 + 5%C02の混合ガスを通 気させた 37°Cの k r e b s -h e n s e l e i t液を含む内容積 1 5 m 1の m a g u n u s槽内に張力 0. 5 g重で懸垂した。 なお、 内因性のアセチルコリン およびプロスタグランディンの関与を除くために、 アト口ピン （1 X 10— 6 M) およびィンドメタシン （5 X 10— 6M) を含む k r e b s- h e n s e l e i t液を用いた。 NK 1受容体の特異的刺激薬であるメチルサブ スタンス P (1 X 1 0— 9M) を 4◦分間隔で繰り返し作用させた。 メチルサブ スタンス Pによる収縮高が一定した後、 種々の濃度の薬物を加え 35分間インキ ュペートし、 再度メチルサブスタンス Pを作用させた。 薬物を加える直前の収縮 高をコントロールし、 薬物による抑制率を求め、 直線回帰により薬物の 50%抑 制濃度 （I C 50) を求めた。 得られた結果を表 4に示した。 表 4 ：薬物のメチルサブスタンス Pによる収縮に対する I C 50
化合物番号 I C 50 (M)
②ー b 4. 7 X 10— 7 表 4から明らかなように本発明による化合物は、 N K— 2受容体拮抗作用に併 せて N K— 1受容体拮抗作用も有することが判明した。
試験例 4 NK— 3受容体拮抗作用
ハ—トレ—系雄性モルモットを頭部打撲および脱血により致死させ、 回腸を摘 出した。 長さ約 3 c mの標本を作製し、 9 5%02+ 5%C02の混合ガスを通 5¾させた 3 / しの k r e b s— h e n s e 1 e i t液を含む内容積 1 5m l の m a g u n u s槽内に張力 0. 5 g重で懸垂した。 なお、 内因性のアセチルコリン およびプロスタグランディンの関与を除くために、 アト口ピン （1 X 1 0— 0 M) およびィンドメタシン （5 X 1 0— °M) を含む k r e b s - h e n s e 1 e i t液を用いた。 NK 3受容体の特異的刺激薬であるセンクタィ ド （1 X 1 0— 9M) を 50分間隔で繰り返し作用させた。 センクタイ ドによる 収縮高が一定した後、 種々の濃度の薬物を加え 3 5分間インキュベートし、 再度 センクタィ ドを作用させた。 薬物を加える直前の収縮高をコントロールとし、 薬 物による抑制率を求め、 直線回帰により薬物の 50%抑制濃度 （ I C 50) を求 めた。
得れた結果を表 5に示した。 表 5 ：薬物のセンクタィドによる収縮に対する I C 50
化合物番号 I C50 (M)
② — b 1. 8 X 1 0— 7 _ 一 表 5から明らかなように本発明による化合物は、 N K— 3受容体拮抗作用も有 することが判明した。
試験例 5
気道狭窄抑制作用
無処置ハ一トレ一系雄性モルモットおよび 1 4〜 2 1 日前にォブアルブミン 3 0 Omg/k gの皮下投与により能動感作したハートレ一系雄性モルモットを用 いた。 ペントバルビタールでモルモットを麻酔し気管内にチューブを揷管して、 人工呼吸器により 1 Om 1 / k g、 60回 Z分で陽圧呼吸させた。 気管内チュー ブの側圧を気道狭窄の指標として測定した。 サクシニルコリン投与により自発呼 吸は抑制した。 無処置モルモッ トには NK 2受容体特異的刺激薬である N 1 e 10 ニュ一ロキニン A (4- 1 0) 2 nmo 1 Zk gを 1 0分間隔で繰り返し静脈内 に注射した。 生じる気道狭窄反応が安定した後、 薬物を静脈内投与もしくは経口 投与した。 静脈内投与 3分後、 経口投与もしくは十二指腸内投与 50分後に再度 N 1 e 10-ユーロキニン A (4— 1 0) を静脈内に注射した。 薬物投与前の気道 狭窄をコントロールとし、 薬物による抑制率を求めた。
能動感作したモルモットにはフォスフオラミ ドン 4. 6 μ χηο 1 /k g静脈内 投与 1 5分後、 抗原ォブアルブミン溶液 2m g/m 1の超音波ネブライザ一によ り発生させたエアゾルを 2分間吸入させて気道狭搾を惹起させた。 薬物もしくは その溶媒は抗原吸入 50分前に経口投与した。 溶媒投与群の抗原吸入より 8分後、 気道狭榨をコントロールとして、 薬物投与群の抑制率を求めた。 得れた結果を表 6に示した。 表 6 ： 薬物の NK— 2受容体刺激および抗原吸入による気道狭窄の抑制率
化合物番号 投与用量 投与方法 抑制率 （％)
( τηο 1 _/ k g ) NK-2受容体刺激抗原吸入
②— b 1 静脈内投与 94. 2
③— b 0. 5 静脈内投与 70. 0
⑥— b 0. 5 静脈内投与 1 00 . 0
②— b 8 経口投与 67. 2
⑥— b 8 経口投与 8 1. 5
②一 b 1 0 経口投与 54. 1 表 6から明らかなように本発明の新規ナフチリジン誘導体は、 極めて低用量で 気道狭搾の抑制を示し、 強力な抗喘息作用を有することが判明した。
試験例 6
マウスにおける毒性作用
本発明の新規ナフチリジン誘導体の毒性を調べた。 得られた結果は表 7に示し た。 表 7 ：薬物静脈内投与による毒性
化合物番号 投与用量 m o 1 Z k g ) 毒性
②一 b 2 2 無し
6 5 無し
⑥一 b 6 5 無し 表 7から明らかなように、 本発明の新規ナフチリジン誘導体は、 高用量の投与 によっても毒性を示さず、 極めて副作用が少ない化合物であることが判明した。 上記の通り本発明の新規ナフチリジン誘導体は、 優れたタキキニン受容体拮抗 作用を有し、 かつ安全性の点からも十分満足されるものである。
産業上の利用可能性
本発明によると、 タキキュン受容体拮抗剤として優れた活性を有する化合物で ある新規ナフチリジン誘導体を効率良く製造することができる。 また、 該製造法 に用いる新規な中間体を光学分割することにより、 光学活性体な新規ナフチリジ ン誘導体を製造することも可能である。

Claims

請 求 の 範 囲 下記一般式 （1 )
Figure imgf000069_0001
[式中、 R i、 尺2及び!¾ 3は、 それぞれ独立に、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 アミノ基またはハロゲン原 子を示し、 あるいは R丄と R 2もしくは R 2と R 3が、 一緒になつて、 飽和また は不飽和の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ば れるヘテロ原子を 1〜3個含んでいてもよい環状基を形成し、 該環状基は、 低級 アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子 及びトリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、 及び
X 2は、 それぞれハロゲン原子を示す。 ] で表される化合物に、 下記一般式 ( 2 )
〇
(2)
γ
[式中、 Yは、 ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選択される 1〜 3個の置 換基を有していてもよいァリール基を示し、 Zは、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級 アルキルカルボニルォキシ基またはァリールカルボ二ルォキシ基を示す。 ] で表 される化合物を縮合反応させることにより、 下記一般式 （3)
Figure imgf000070_0001
[Ri, R2、 R3、 X ^ X2及び Yは、 上記定義に同じである。 ] で表される 化合物を製造することからなる、 新規ナフチリジン誘導体の製造法。
2. —般式 （1) において、 R と R2が、 一緒になつて、 飽和または不飽和 の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1〜 3個含んでいてもよい環状基を形成し、 該環状基は、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ァリール基、 ヘテロァリール基及びトリ フルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、 R3は 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 アミノ基またはハロゲン原子 を示す、 請求項 1記載の製造法。
3. 一般式 （1) において、 と R2力;、 一緒になつて、 炭素原子数 2〜 5 のアルキレン基または炭素原子数 2〜 5のァルケ二レン基を介して環状基を形成 し、 該環状基は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及びトリフ ルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、 R3は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 アミノ基またはハロゲン原子 を示し、 一般式 （2) において、 Yは、 ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよいフ 二ル基を示す、 請求項 1記 載の製造法。
4. 一般式 （1) において、 尺丄と R2力；、 一緒になつて、 ブチレン基または ブテニレン基を介して環状基を形成し、 R3は、 水素原子、 ァリール基、 ァミノ 基またはハロゲン原子を示し、 一般式 （2) において、 Yは、 フエ二ル基を示す、 請求項 1記載の製造法。
5. 下記一般式 （3)
(3)，
Figure imgf000071_0001
[式中、 Ri' 、 R2， 及び R3， は、 それぞれ独立に、 水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 アミノ基またはハロ ゲン原子を示し、 あるいは 1¾ と R2， もしくは R 2' と R3， 力 一緒にな つて、 飽和または不飽和の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫 黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜3個含んでいてもよい環状基を形成し、 該 環状基は、 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及びトリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよ く、 かつ 、 R2， 及び R3， の少なくとも一つはアミノ基を示し、 及 ぴ X2は、 それぞれハロゲン原子を示し、 Yは、 ハロゲン原子及び低級アルコキ シ基から選択される 1〜 3個の置換基を有していてもよいァリール基を示す。 ] で表される化合物のアミノ基をァシル化して、 一般式 （3) "
Figure imgf000071_0002
[式中、 Ri" 、 R2" 及び R3" は、 それぞれ独立に、 水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基またはハロゲン原子を 示し、 あるいは と R2" もしくは R 2" と R3" 力 一緒になつて、 飽和 または不飽和の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から 選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい環状基を形成し、 該環状基は、 低級アルキル基、 ァリ一ル基、 ヘテロァリ一ル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン 原子及びトリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、 かつ
R i" 、 R2" 及び R3" の少なくとも一つは、 低級アルキルカルボニルァミノ 基またはァリール力ルポニルァミノ基を示し、 Xi、 X 2及び Yは上記定義に同 じである。 ] で表される化合物を製造することからなる、 新規ナフチリジン誘導 体の製造法。
6. 一般式 （3) ， において、 Ri， と R2， 1S 一緒になつて、 飽和または 不飽和の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれ るへテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい環状基を形成し、 該環状基は、 低級ァ ルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及 びトリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、 R3， は、 アミノ基を示し、 一般式 （3) " において、 Ri" と R2" 力';、 一緒になつて、 飽和または不飽和の炭素一炭素結合を介して、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1〜3個含んでいてもよい環状基を形成し、 該環状基 は、 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 低級アルコキシ基、 ノヽロ ゲン原子及びトリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、
R3" は、 低級アルキルカルボ-ルァミノ基またはァリールカルボニルァミノ基 を示す、 請求項 5記載の製造法。
7. 一般式 （3) ， において、 と R2， 1S 一緒になつて、 炭素原子数 2〜 5のアルキレン基または炭素原子数 2〜 5のァルケ二レン基を介して環状基 を形成し、 該環状基は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及び トリフルォロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、 R3， はアミ ノ基を示し、 Yは、 ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選択される 1〜3個 の置換基を有していてもよいフエ二ル基を示し、 一般式 （3) " において、 R i" と R2" 、 —緒になって、 炭素原子数 2〜 5のアルキレン基または炭素 原子数 2〜 5のァルケ二レン基を介して環状基を形成し、 該環状基は、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及びトリフルォロメチル基から選択さ れる置換基を有していてもよく、 R3" は、 低級アルキルカルボニルァミノ基を 示す、 請求項 5記載の製造法。
8. 一般式 （3) 'において、 と R2， 1S 一緒になつて、 ブチレン基 またはブテニレン基を介し環状基を形成し、 R3， はアミノ基を示し、 Yはフエ -ル基を示し、 一般式 （3) " において、 R^' と R2" 力 一緒になつて、 ブ チレン基またはブテニレン基を介して環状基を形成し、 R3" は低級アルキル力 ルポニルァミノ基を示す、 請求項 5記載の製造法。
9. 下記一般式 （4)
Figure imgf000073_0001
[式中、 1及び 2は、 それぞれハロゲン原子を示し、 R4は 置換基を有し ていてもよい炭素原子数 1〜20の炭化水素残基であって、 該残基内に酸素原子、 窒素原子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示す。 ] で表され る 3— （3， 4ージハロゲノフエニル） プロピオン酸誘導体のラセミ体、 光学活 性体またはその塩。
10. 及び X2は、 それぞれ塩素原子を示し、 R4は、 ァリール基で置換 されていてもよい炭素原子数 1〜 5のアルキル基を示す、 請求項 9記載の化合物。
1 1. 光学活性なァミンとの塩である、 請求項 9または 10に記載の化合物。
12. 光学活性なァミンが、 置換基を有していても良い 1一ァリ一ルェチルァ ミンである、 請求項 1 1記載の化合物。
13. 光学活性なァミンが （S) —または （R) — 1—フエニルェチルァミン、 (S) —または （R) - 1 - (p—トリル） ヱチルァミン、 （S) —または (R) - 1 - (1—ナフチル） ェチルァミン、 （S) —または （R) — 1—フエ ニル一 2— (p—トリル） ェチルァミン、 あるいは、 （S) —または （R) -N —ベンジルー 1一フエニルェチルァミンである、 請求項 1 2記載の化合物。
14. 一般式 （4)
Figure imgf000074_0001
[式中、 及び ま、 それぞれハロゲン原子を示し、 R4は、 置換基を有し ていてもよい炭素原子数 1〜 20の炭化水素残基であって、 該残基內に酸素原子、 窒素原子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示す。 ] で表され る 3— （3， 4ージハロゲノフエニル） プロピオン酸誘導体のラセミ体に、 光学 活性なアミンを作用させて、 生成したジァステレオマー塩を光学分割し、 得られ た光学活性なジァステレオマー塩を分解することからなる、 光学活性な 3— （3， 4一ジハロゲノフエニル） プロピオン酸誘導体の製造法。
1 5. 及び ま、 それぞれ塩素原子を示し、 R4は、 ァリ一ル基で置換 されていてもよい炭素原子数 1〜 5のアルキル基を示す、 請求項 14記載の製造 法。
16. 光学活性なァミンが置換基を有していても良い 1ーァリールェチルアミ ンである、 請求項 14または 1 5記載の製造法。
1 7. 光学活性なァミンが （S) —または （R) — 1 _フエニルェチルァミン、 (S) —または （R) - 1 - (p— トリル） ヱチルァミン、 （S) —または (R) 一 1一 （1—ナフチル） ヱチルァミン、 （S) —または （R) — 1—フエ ニル一 2— (p—トリル） ェチルァミン、 あるいは （S) —または （R) — N— ベンジル _ 1—フエニルェチルァミンである、 請求項 1 6記載の製造法。
1 8. 一般式 （ 5 )
Figure imgf000075_0001
[式中、 丄及び ^ま、 それぞれハロゲン原子を示し、 R4は、 置換基を有し ていてもよい炭素原子数 1〜 20の炭化水素残基であって、 該残基内に酸素原子、 窒素原子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示す。 ] で表され る化合物にアルキル化反応を行って、 一般式 （4)
Figure imgf000075_0002
[式中、 1及び 2は、 それぞれハロゲン原子を示し、 R4は 置換基を有し ていてもよい炭素原子数 1〜 20の炭化水素残基であって、 該残基内に酸素原子、 窒素原子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示す。 ] で表され る化合物を得ることからなる、 3— （3， 4ージハロゲノフエニル） プロピオン 酸誘導体の製造法。
1 9. 非プロトン性極性溶媒中において強塩基の存在下、 一40°Cから +25 °Cの温度下アルカリ金属ハロゲノ酢酸塩で処理することによる、 請求項 1 8記載 の製造法。
20. 下記一般式 （ 6 )
Figure imgf000076_0001
(6)
[式中、 Aは、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリ一ル基、 ヘテロァリ一 ル基、 アミノ基、 ハロゲン原子及びトリフルォロメチル基から選択される置換基 を有してもよいベンゼン環を示す。 ] で表される化合物に、 一般式 （7)
Figure imgf000076_0002
(7)
[式中、 R5は 低級アルキル基またはァリ一ル基で置換されていてもよいメチ ル基を示す。 ] で表される化合物を、 一般式 （8)
Figure imgf000076_0003
[式中、 R6、 R7、 R8は、 それぞれ独立に、 低級アルキル基またはァリ一ル 基を示し、 Zは、 ハロゲン原子またはフッ素化アルキルスルホネ一トを示す。 ] で表される反応剤の存在下で、 反応させて、 下記一般式 （9)
Figure imgf000077_0001
[Aおよび R 5は、 上記定義に同じである] で表される化合物を製造することか らなる、 ァミン化合物の製造法。
21. 式 （6) において、 Aは、 水素原子、 ハロゲン原子または低級アルキル 基で置換されたベンゼン環を示し、 式 （7) において、 R5は、 メチル基または ベンジル基を示し、 式 （8) において、 R6、 1¾7及び1^8は、 それぞれ独立に、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基またはフエュル基を 示し、 Zは、 臭素、 ヨウ素、 トリフルォロメタンスルホネート、 ペンタフルォロ エタンスルホネート、 ヘプタフ/レオ口 _n—プロパンスルホネ一トまたはナノフ ルオロー n—ブタンスルホネートを示す、 請求項 20記載の製造法。
22. 式 （6) において、 Aは、 無置換のベンゼン環を示し、 式 （7) におい て、 R5は、 ベンジル基を示し、 式 （8) において、 R6、 1¾7及び1¾8はメチ ル基を示し、 Zは、 臭素、 ヨウ素またはトリフルォロメタンスルホネートを示す、 請求項 2 1記載の製造法。
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