WO2000022433A1 - Verfahren und verwendung zur markierung und identifizierung applizierter mittel - Google Patents

Verfahren und verwendung zur markierung und identifizierung applizierter mittel Download PDF

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Martin Groschup
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor

Definitions

  • the invention relates to a method and a use for the marking and identification of applied agents.
  • a method for the internal marking of substances is known from US Pat. No. 5,139,812. In principle, such a method is also suitable for marking packaging. However, the production of such marked packaging is complex. Such proof of origin can be avoided by filling the marked packaging several times.
  • the object of the invention is to provide a method and a use with which the disadvantages of the prior art are eliminated.
  • a method and a use for the marking and identification of applied agents, such as medicines, vaccines, blood supplies and the like, are to be specified which are easy to use, counterfeit-proof and harmless to the organism.
  • the proposed method enables the means provided for application to be marked in a simple manner.
  • the marking is harmless to the organism. It is easy to identify.
  • a protein and / or peptide is used as the immunogen, which usually does not enter the organism either as an agent to be administered or via the food chain and against which no antibodies are naturally present before the application.
  • the protein or peptide can expediently be used as a hapten in combination with a carrier.
  • Such immunogens are harmless to the organism; they are easy and clearly verifiable.
  • the immunogen is advantageously designed such that the antibodies or T cells formed or their receptors remain permanently in the organism. So even after length other periods are checked whether an agent of a certain origin has been applied.
  • the agent can be provided with a mixture of several immunogens. This enables coding of the marking so that a large number of different means can be marked individually.
  • the agent instead of the immunogen with a deoxyribonucleic acid (DNA) coding therefor and a corresponding regulatory sequence.
  • DNA deoxyribonucleic acid
  • ELISA, EIA and / or RIA are expediently used as the enzyme immunological or immunochemical detection method.
  • Test sticks can be used. Such detection methods are particularly easy to carry out.
  • an adjuvant can also be applied together with the agent.
  • the application is usually carried out by injection, infusion or in the case of vaccines e.g. with vaccination guns.
  • the enzyme immunological or immunochemical detection methods already mentioned can be used as the method for detecting the immunogen.
  • immunogens such as "keyhole limpet hemocyanin", "green fluorescent protein” from Aequoria victoria, inactive snake toxins and virus proteins can be administered together with a blood preserve.
  • the aforementioned hemocyanin is hemocyanin from the marine gastropod "Megathura cremulata”.
  • naturally occurring peptides or polypeptides such as hirudin, pheromonotropin or ranalexin can also be applied.
  • synthetically produced fragments of partial amino acid sequences of naturally occurring immunogens can also be used for biomarking.
  • artificial proteins and peptides can also serve as immunogens, the amino acid sequence of which does not correspond to any previously known substance, but which are assembled or produced exclusively for the purpose of biomarking and which are wholly or partly composed of non-standard amino acids, such as modified amino acids, D Amino acids or other chemically synthetic amino acids and derivatives derived therefrom can exist.
  • a DNA can also be applied which has a nucleotide sequence coding for the immunogen.
  • the DNA can contain partial sequences or the entire keyhole limpet hemocyanin gene. However, it can also be designed such that it only describes a short peptide, where several immunogens can be encoded on a single DNA.
  • both cDNA and genomic DNA with intron sequences can be applied.
  • the DNA can contain further sequences which are important for the expression and processing of the immunogen in the organism. These are promoter sequences and sequences which bring about transcription termination and polyadenylation of the mRNA and intracellular trafficking of the immunogen.
  • Suitable expression regulators are promoters which ensure a high transcription rate of the DNA, for example the "immediate early" promoter of the cytomegalovirus or the promoter of a farm animal-specific "house-keeping" gene such as ⁇ -actin.
  • promoters are also suitable which specifically limit the expression of the immunogen to predetermined body cells.
  • the polypeptide formed can be directed into the lumen of the endoplasmic reticulum and directed into cellular distribution channels for secretion or expression and presentation on the cell surface.
  • the antibodies induced by the substances mentioned are detected by conventional detection methods such as ELISA, EIA and RIA, immunoblot, immunodiffusion or immunofluorescence, preferably using test sticks which e.g. be immersed in a blood sample taken.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Markierung und Identifizierung applizierter Mittel, wie Medikamente, Impfstoffe, Blutkonserven und dgl., mit folgenden Schritten: a) Versehen des Mittels mit mindestens einem für den Organismus unschädlichen Immunogen und b1) Nachweis der infolge einer Applikation des Immunogens im Organismus gebildeten spezifischen Antikörper oder T-Zellen oder deren Rezeptoren mittels eines enzymimmunologischen oder immunochemischen Nachweisverfahrens oder b2), Nachweis des applizierten Immunogens.

Description

Verfahren und Verwendung zur Markierung und Identifizierung applizierter Mittel
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Verwendung zur Markierung und Identifizierung applizierter Mittel.
Nach dem Stand der Technik wird die Herkunft von Mitteln, wie Medikamente, Impfstoffe, Blutkonserven und dgl., durch einen entsprechenden Aufdruck auf der Verpackung nachgewiesen. Ein solcher Herkunftsnachweis ist nicht fälschungssicher. Verpak- kungen können leicht nachgeahmt oder mehrfach benutzt werden.
Aus der US 5,139,812 ist ein Verfahren zur inneren Markierung von Stoffen bekannt. Ein solches Verfahren eignet sich grundsätzlich auch zur Markierung von Verpackungen. Die Herstellung einer derart markierten Verpackung ist aber aufwendig. Ein solcher Herkunftsnachweis kann durch mehrfaches Befüllen der markierten Verpackung umgangen werden.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren und eine Verwendung anzugeben, mit dem die Nachteile nach dem Stand der Technik beseitigt werden. Es sollen insbesondere ein Verfahren und eine Verwendung zur Markierung und Identifizierung applizierter Mittel, wie Medikamente, Impfstoffe, Blutkonserven und dgl., angegeben werden, die einfach anzuwenden, fälschungssicher und für den Organismus unbedenklich sind.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1 und 10 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 9 und 11 bis 18. Nach Maßgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Markierung und Identifizierung applizierter Mittel, wie Medikamente, Impfstoffe, Blutkonserven und dgl., mit folgenden Schritten vorgesehen:
a) Versehen des Mittels mit mindestens einem für den Organismus unschädlichen Immunogen und
bl) Nachweis der infolge einer Applikation des Immunogens im Organismus gebildeten spezifischen Antikörper oder T- Zellen oder Rezeptoren mittels eines enzymimmunologischen oder i munochemisehen Nachweisverfahrens oder
b2 ) Nachweis des applizierten Immunogens.
Das vorgeschlagene Verfahren ermöglicht auf einfache Weise eine Markierung von zur Applikation vorgesehenen Mitteln. Die Markierung ist für den Organismus unbedenklich. Sie ist einfach identifizierbar.
Nach einem Ausgestaltungsmerkmal wird als Immunogen ein Protein und/oder Peptid verwendet, das üblicherweise weder als zu applizierendes Mittel, noch über die Nahrungskette in den Organismus gelangt und gegen das natürlicherweise vor der Ap- plikation keine Antikörper vorliegen. Zweckmäßigerweise kann das Protein oder Peptid als Hapten in Kopplung mit einem Car- rier verwendet werden. Solche Immunogene sind für den Organismus unbedenklich; sie sind leicht und eindeutig nachweisbar.
Vorteilhafterweise ist das Immunogen derart beschaffen, dass die gebildeten Antikörper oder T-Zellen oder deren Rezeptoren dauerhaft im Organismus verbleiben. So kann auch nach länge- ren Zeiträumen geprüft werden, ob ein Mittel bestimmter Herkunft appliziert worden ist.
Das Mittel kann mit einer Mischung von mehreren Immunogenen versehen werden. Das ermöglicht eine Codierung der Markierung, so dass eine Vielzahl unterschiedlicher Mittel individuell markiert werden kann.
Selbstverständlich ist es auch denkbar, das Mittel anstelle des Immunogens mit einer dafür codierenden Desoxyribonukleinsäure (DNA) und einer dazu korrespondierenden Regulationssequenz zu versehen.
Zweckmäßigerweise werden als enzymimmunologisches oder immu- nochemisches Nachweisverfahren ELISA, EIA und/oder RIA verwendet. Dabei können Teststäbchen Verwendung finden. Derartige Nachweisverfahren sind besonders einfach durchführbar.
Zur Verstärkung der Immunantwort kann zusammen mit dem Mittel auch ein Adjuvans appliziert werden. - Die Applikation erfolgt üblicherweise mittels Injektion, Infusion oder im Falle von Impfstoffen z.B. mit Impfpistolen.
Nach weiterer Maßgabe der Erfindung ist die Verwendung
a) mindestens eines für den Organismus unschädlichen Immunogens und
bl) eines enzymimmunologisehen oder immunochemisehen Nach- eisverfahrens zum Nachweis der durch die Applikation des Immunogens gebildeten spezifischen Antikörper oder T-Zellen oder deren Rezeptoren oder b2) eines Verfahrens zum Nachweis des Immunogens
zur Markierung und Identifizierung von applizierten Mitteln, wie Medikamenten, Impfstoffen, Blutkonserven und dgl., vorge- sehen.
Als Verfahren zum Nachweis des Immunogens können die bereits erwähnten enzymimmunologischen oder immunochemischen Nachweisverfahren verwendet werden.
Die Ausgestaltungen der Verwendung entsprechen den vorgenannten Ausgestaltungen des Verfahrens.
Beispiele : Als Proteine, die eine ausgezeichnete spezifische Antikörperbildung stimulieren, können z.B. zusammen mit einer Blutkonserve Immunogene, wie "keyhole limpet hemocyanin" , "green fluorescent protein" aus Aequoria victoria, inaktive Schlan- gentoxine sowie Virusproteine, verabreicht werden. Beim vor- genannten Hämocyanin handelt es sich um das Hämocyanin aus der Meeresschnecke "Megathura cremulata" . Daneben können auch natürlich vorkommende Peptide oder Polypeptide wie Hirudin, Pheromonotropin oder Ranalexin appliziert werden. Des weiteren können zur Biomarkierung auch synthetisch hergestellte Fragmente von Amminosäureteilsequenzen natürlich vorkommender Immunogene verwendet werden. Schließlich können als Immunogene auch artifizielle Proteine und Peptide dienen, deren Ammi- nosäuresequenz keinem bisher bekannten Stoff entspricht, sondern die ausschließlich zum Zweck der Biomarkierung zusammen- bzw. hergestellt werden und die ganz oder teilweise aus Nichtstandard-Aminosäuren, wie z.B. modifizierte Aminosäuren, D-Aminosäuren oder sonstigen, chemisch synthetischen Aminosäuren und davon abgeleiteten Derivaten bestehen können. Zur Markierung kann auch eine DNA appliziert werden, welche eine das Immunogen kodierende Nukleotidfolge aufweist. Die DNA kann Teilsequenzen oder das gesamte Gen von "keyhole lim- pet hemocyanin" enthalten. Sie kann aber auch so ausgebildet sein, dass sie nur ein kurzes Peptid beschreibt, wobei mehrere Immunogene auf einer einzigen DNA kodiert sein können. Im Fall natürlich vorkommender Gene oder davon abgeleiteter Sequenzen kann sowohl cDNA als auch genomische DNA mit Intron- sequenzen appliziert werden. Neben den das Immunogen kodierenden Nukleotiden kann die DNA weitere Sequenzen enthalten, die für die Expression und Prozessierung des Immunogens im Organismus von Bedeutung sind. Dabei handelt es sich um Promotorsequenzen sowie um Sequenzen, die eine Transkriptions- termination und Polyadenylierung der mRNA sowie ein intrazelluläres "Trafficking" des Immunogens bewirken. Als Expressionsregulatoren eigenen sich Promotoren, die eine hohe Transkriptionsrate der DNA gewährleisten, z.B. der "immediate early" Promotor des Cytomegalovirus oder der Promotor eines nutztierspezifischen "house-keeping" Gens wie ß-Aktin. Es sind aber auch Promotoren geeignet, welche die Expression des Immunogens gezielt auf vorgegebene Körperzellen beschränken. Durch geeignete "Trafficking" Signalsequenzen kann das gebildete Polypeptid in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums dirigiert und in zelluläre Verbreitungswege zur Sekretion oder Expression und Präsentation an der Zelloberfläche geleitet werden.
Der Nachweis der durch die genannten Stoffe induzierten Anti- körper erfolgt durch gängige Nachweisverfahren, wie ELISA, EIA und RIA, Immunoblot, Immundiffusion oder Immunfluoreszenz vorzugsweise unter Verwendung von Teststäbchen, die z.B. in eine entnommene Blutprobe getaucht werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Markierung und Identifizierung applizierter Mittel, wie Medikamente, Impfstoffe, Blutkonserven und dgl., mit folgenden Schritten:
a) Versehen des Mittels mit mindestens einem für den Organismus unschädlichen Immunogen und
bl) Nachweis der infolge einer Applikation des Immunogens im Organismus gebildeten spezifischen Antikörper oder T-Zellen oder deren Rezeptoren mittels eines enzymimmunologischen oder immunochemischen Nachweisverfahrens oder
b2) Nachweis des applizierten Immunogens.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei als Immunogen ein Protein und/oder Peptid verwendet wird, das üblicherweise weder als zu applizierendes Mittel, noch über die Nahrungskette in den Organismus gelangt und gegen das natürlicherweise vor der Applikation keine Antikörper vorliegen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Protein oder Peptid als Hapten in Kopplung mit einem Carrier verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Immunogen derart beschaffen ist, dass die gebildeten Antikörper oder T-Zellen oder deren Rezeptoren dauerhaft im Organismus verbleiben.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Mittel mit einer Mischung von mehreren Immunogenen versehen wird.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Mittel anstelle des Immunogens mit einer dafür kodierenden Desoxyribonukleinsäure (DNA) und einer dazu korrespondierenden Regulationssequenz versehen wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei als enzymimmunologisches oder immunochemisches Nachweisverfahren ELISA, EIA und/oder RIA verwendet wird/werden.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der enzymimmunologische oder immunochemische Nachweis unter Verwendung von Teststäbchen durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zusammen mit dem Mittel ein Adjuvans appliziert wird.
10. Verwendung
a) mindestens eines für den Organismus unschädlichen Immu- nogens und
bl) eines enzymimmunologischen oder immunochemisehen Nachweisverfahrens zum Nachweis der durch die Applikation des Immunogens gebildeten spezifischen Antikörper oder T-Zellen oder deren Rezeptoren oder
b2 ) eines Verfahrens zum Nachweis des Immunogens
zur Markierung und Identifizierung von applizierten Mitteln, wie Medikamenten, Impfstoffen, Blutkonserven und dgl..
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Immunogen ein Protein und/oder Peptid ist, das üblicherweise weder als Impfstoff noch als Arzneimittel, noch über die Nahrungskette in den Organismus gelangt und gegen das natürlicherweise vor der Applikation keine Antikörper vorliegen.
12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Protein oder das Peptid als Hapten an einen Carrier gekoppelt ist.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei das Immunogen derart beschaffen ist, dass die gebildeten Antikör- per oder T-Zellen oder deren Rezeptoren dauerhaft im Organismus verbleiben und mittels enzymimmunoloigischer oder immuno- chemischer Nachweisverfahrens nachweisbar sind.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei zur Markierung eine Mischung mehrerer verschiedener Immunogene verwendet wird.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei anstelle des Immunogens mit einer dafür kodierenden Desoxyribo- nukleinsäure (DNA) und eine dazu korrespondierende Regulationssequenz verwendet wird.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei als enzymimmunologisches oder immunochemisches Nachweisverfahren ELISA, EIA und/oder RIA verwendet wird/werden.
17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei zum enzymimmunologischen oder immunochemisehen Nachweis Teststäbchen verwendet werden.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 17, wobei ein Adjuvans verabreicht wird.
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