WO2000005204A1 - COMPOSES DE β-LACTAME MONOCYCLIQUES ET INHIBITEURS DE LA CHYMASE LES RENFERMANT - Google Patents

Description

明細書 単環性/?ーラクタム化合物及びそれを含有するキマ一ゼ阻害剤 技術分野

本発明はキマーゼ阻害作用および/またはサイ トカイン産生抑制作用を有する 化合物の用途、 キマ一ゼ阻害作用および Zまたはサイ トカイン産生抑制作用を有 する新規化合物に関する。 詳しくは、 キマーゼ阻害作用および/またはサイ ト力 ィン産生抑制作用を有する単環性/?ーラク夕ム化合物を含有するキマ一ゼ阻害剤、 新規単環性 ?ーラクタム化合物に関する。 背景技術

ヒト型キマ一ゼは、 分子量約 3万の中性セリンプロテアーゼであり、 主として 肥満細胞で合成、 貯蔵、 分泌され、 主として心臓、 血管および皮膚等に存在する ことが判明している。

その主な作用として、 アンジォテンシン I Iの産生が挙げられる。 従来、 アン ジォテンシン I Iの産生にはアンジォテンシン変換酵素 （以下、 ACEと略記す る） が作用していると考えられていたが、 最近になって、 ヒ ト心臓におけるアン ジォテンシン I Iの産生において A C Eが作用しているのはわずか 1 0 ~ 1 5 % 程度にすきず、 80 %以上はヒ ト型キマ一ゼの作用であることが明らかとなって きた （サ一キュレ一シヨン · リサーチ （C i r c u l a t i o n R e s e a r c h)第 6 6巻， 第 883頁， 1 9 9 0年、 ジャーナル .ォブ ·バイオロジカル . ケミス ト リ一 (J o u r n a l o f B i o l o g i c a l C h emi s t r y ) ， 第 2 6 6卷， 第 1 7 1 7 3頁， 1 9 9 1年） 。

また、 キマ一ゼは肥満細胞からのヒスタミン遊離促進にも関与しているとされ ており （ジャーナル · ォブ · バイオケミス ト リ一 （J o u r na l o f B i o c h em i s t r y) 第 1 0 3卷， 第 82 0— 82 2頁， 1 988年） 、 その 阻害剤は新しいタイプの抗炎症剤、 抗アレルギー剤になり得るとして有望視され ている。

その他にも、 ヒト型キマ一ゼは様々な活性を有しており、 インビトロではマク 口ファージの泡沫細胞化促進、 プロコラゲナ一ゼから活性型コラゲナ一ゼの産生、 コラーゲン、 フイブロネクチン、 ビトロネクチン等の細胞外マト リ ックスの限定 分解、 ビッグエンドセリンからエンドセリンへの変換、 トロンビンや I gGの限 定分解等の作用を有することが既に明らかになつている。 また、 病態生理学的に は、 バルーン障害後の血管や心筋症の心臓においてキマ一ゼ活性が上昇している ことも知られている。

現在までに、 W093/25 5 74、 WO 9 5/27 0 5 3, WO 9 5 / 27 0 5 5にペプチド性キマ一ゼ阻害剤が開示されている。 また、 非ペプチド性キマ —ゼ阻害剤としては、 例えば WO 9 6/04248にィ ミダゾリジン誘導体が、 WO 96/3 3 974にピリジン誘導体およびピリ ミジン誘導体が、 E P 7 1 3 876 Aにト リアジン誘導体が開示されているが、 いずれも本発明に係る化合物 とは全く構造の異なるものである。

本発明に係る化合物と類似構造を有する化合物が、 例えば GB 2 266527 A、 日本特許 27 3 6 1 1 3号、 J . Me d. Ch em. ， 1 9 9 5 , 38 , 2 449一 2462、 U S P 5 747485等に記載されている。 しかし、 これら はいずれもエラスタ一ゼ阻害活性を有する化合物であり、 本発明とは異なるもの である。 また、 特閧平 9一 2 635 77には本発明に係る化合物と類似構造を有 する化合物がエラス夕一ゼ阻害活性およびサイ トカイン産生抑制作用を有するこ とが記載されている。 発明の開示

本発明の目的は優れた作用を有するキマ一ゼ阻害剤および/またはサイ トカイ ン産生抑制剤並びにキマーゼ阻害作用および/またはサイ トカイン産生抑制作用 を有する新規化合物を提供することにある。 本発明は、 1 ) 式 （ I )

(式中、 Aは単結合、 一 CO—、 — COO—、 一 CO CO—、 — CONH—また は一 S 0₂—であり、

R ¹は置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級 アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルキニル、 置換基を有していても よいシクロアルキル、 置換基を有していてもよいシクロアルケニルまたは置換基 を有していてもよいァリールであり、 Aが単結合、 一 C〇一、 一 CO CO—、 - C0NH—または— S〇 2—である場合、 R ¹は水素であってもよく、

R ²および R ³は各々独立して水素、 ハロゲン、 置換基を有していてもよい低級 アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ力ルポニル、 置換基を有し ていてもよいァシル、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していても よい力ルバモイルまたは置換基を有していてもよいァリールであり、

Bは単結合、 一S—、 一 0—、 — S— S―、 一 S O—または— S〇 2—であり、 R ⁴は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよ ぃァリ一ルまたは置換基を有していてもよいへテロ環であり、 さらに Bが単結合、 — S―、 一 0—、 一 S 0—または一 S 02—である場合、 置換基を有していても よいァシルであってもよい）

で示される化合物 （以下、 化合物 （I ) とする） 、

2 ) A― R ¹が

(式中、 R ⁵は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有して いてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置 換基を有していてもよいァリ一ルであり、 R ^{6 a}および R ^{6 b}は各々独立して水 素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 力ルポキシ、 低級アルコキシ力ルポ ニル、 低級アルコキシ、 ァリール、 ァシル、 置換基を有していてもよいァミノ、 ァリ一ルォキシ、 低級アルキルチオまたはへテロ環であるか、 一緒になつて低級 アルキレンジォキシを形成してもよく、 mは 0または 1である） であり、

R ²および R ³が各々独立して水素、 置換基を有していてもよいフエニルまたは 置換基を有していてもよいべンジルであり、

B— R ⁴が水素、 置換基を有していてもよいァシルォキシ、 O „ .R^7a I I f—ゾ または "^

[式中、 R ^{7 a}および R ^{7 b}は各々独立して水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低 級アルコキシ、 低級アルケニル、 ァミノ、 ァシルァミノ、

R⁸

-X-CON ― Y -CONF R¹⁰ または 一 W— COOR'¹

(式中、 Xおよび Wは単結合、 低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、 Yは単結合、 一 C H ₂—、 - N R ¹ 2 - ( R 1 2は水素、 メチレンジォキシフエ ニルで置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキルまたはへテロ環） ま たは— 0—であり、 R ⁸は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキルまたは 置換基を有していてもよい力ルバモイルであり、 R ⁹、 R ^{1 0}および R ^{1 1}は各々 独立して水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していても よい低級アルケニル、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していても よいァリ一ルまたは置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルである） であり、 ηは 0〜 6の整数である] である 1 ) 記載の化合物、 3 ) 八ー11 ¹が

(式中、 R ⁵は炭素数 1 3のアルキルまたは置換基 （ハロゲン、 低級アルキル または低級アルコキシ） を有していてもよいフエニルであり、 R ^{6 a}および R ^{6 b}は各々独立して水素、 ハロゲン、 低級アルキルまたは低級アルコキシである） であり、 R ²が低級アルコキシで置換されていてもよいべンジルであり、 R 3が 水素であり、 B— R ⁴がァシルォキシ、

[式中、 R 7 ^aが水素、

-CONR⁹R¹⁰ または -W-COOR"

(式中、 Xおよび Wは単結合、 メチレンまたはビニレンであり、 R 8は低級アル キルまたはカルパモイルであり、 R ⁹は水素または置換基を有していてもよい低 級アルキルであり、 R ^{1 0}は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルキルァミノ、 ァリ一ルァミノ、 フエニルまたはァリール スルホニルであり、 R l 丄 は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキルまた は置換基を有していてもよいフエニルであり、 R ^{1 2}はメチレンジォキシフエ二 ルで置換されていてもよい低級アルキルまたはシクロアルキルである） である]

である 1 ) 記載の化合物、

4 ) A— R ¹が

(式中、 R ⁵は炭素数 1〜 3のアルキルまたは

あり、 R ^{6 a}は同時 に水素、 ハロゲン、 低級アルキルまたは低級アルコキシである）

である 1 ) 記載の化合物、

5) A— R ¹がー C ONH CHR ⁵ P h (P hはフエニルを示す） であり、 R ² がべンジルであり、 R ³が炭素数 1〜 3のアルキルであり、 B— R ⁴が

であり、 R ⁵および R ^{1 2}は各々独立して炭素数 1〜

3のアルキルである 1 ) 記載の化合物、

そのプロ ドラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有するキマ一 ゼ阻害剤および/またはサイ トカイン産生抑制剤、 詳しくは抗炎症剤を提供する。 さらに、 1 ) 記載の化合物 （ I ) 、 そのプロ ドラッグ、 製菓上許容される塩ま たはそれらの水和物を投与することを特徴とする、 キマ一ゼに起因する疾患 （例 えば循環器系疾患、 炎症、 アレルギー性疾患、 リュウマチ、 喘息またはアトピー） の予防および/または治療の方法を提供する。

さらに別の態様として、 キマ一ゼに起因する疾患の予防および/または治療の ための医薬を製造するための、 化合物 （ I ) 、 そのプロ ドラッグ、 製薬上許容さ れる塩またはそれらの水和物の使用を提供する。

さらに別の態様として、 本発明は 6 ) 式 （ 1， ） ：

(式中、 Aおよび

R ¹は 1 ) と同義であり、

R ³は水素、 ハロゲン、 置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル. 置換基を有していてもよいァシル、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を 有していてもよいァリ一ルまたは置換基を有していてもよいべンジルであり、

R ^{1 3 a}および R ^{1 3 b}は各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 置換基を 有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置 換基を有していてもよいアミノ 置換基を有していてもよい低級アルキルチオで あるか、 一緒になつて低級アルキレンジォキシを形成し、

R ^{1 4}は水素、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはァシルォキシ であり、

R ^{7 a}は水素、

, -CONR⁹R¹⁰または -W-COOR¹¹

(式中、 Xおよび Wは結合、 メチレンまたはビニレンであり、 R 8はメチルまた はカルパモイルであり、 R ⁹は水素または低級アルキルであり、 R ^{1 0}は置換基

(低級アルキルァミノ；ハロゲンで置換されていてもよいフエニル；カルポキシ ； またはァリ一ルで置換されていてもよい低級アルコキシ力ルポニル） を有してい てもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキルァミノ、 フエニルァミノ、 フエニルまたはベンゼンスルホニルであり、 R l 1は水素または置換基 （低級ァ ルキルアミノ ； ァシルォキシ ； ハロゲンもしくはメチレンジォキシで置換されて いてもよいフエニル ； ヘテロ環） を有していてもよい低級アルキルであり、 R ^{1 2}は炭素数 1 3のアルキルまたはシクロへキシルである）

であり、 R ^{7 b}は水素であり、

Bは 0または Sである）

で示される化合物 （以下、 化合物 （ I， ） とする） 、 そのプロ ドラヅグ、 製薬上 許容される塩またはそれらの水和物を提供する。

また、 本発明は 7 ) 式 （ I ' ）

(式中、 Bおよび R4は 1 ) と同義であり、

Aがー CO—、 一 CONH—または一 S〇 2—であり、

R ¹は置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい ァリ一ルであり、

R ³は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキ シカルポニル、 置換基を有していてもよいァシル、 置換基を有していてもよいァ ミノ、 置換基を有していてもよぃァリールまたは置換基を有していてもよいベン ジルであり、

R ^{1 3 a}および R ^{1 3 b}は各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 置換基を 有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置 換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオで あるか、 一緒になつて低級アルキレンジォキシを形成し、

R ^{1 4}は水素、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはァシルォキシ である。

ただし、 Aが C0NHであるとき、 B— R 4は置換基を有していてもよいァリ一 ルォキシでなく、 かつ置換基を有していてもよいァシルチオでない。 ） で示される化合物 （以下、 化合物 （ 1 ' ' ) とする） 、

8 ) B— R ⁴がァシルォキシ、

-0(CH2)n

[式中、 nは 0または 1であり、 R 7 aが水素、

R⁸ R^s

厂 I - r\-\ , 11

-X-CON NR¹² -X-CON O -X-CON -CONR⁹R¹⁰ または -W-COOR

\ / 、 \ ~~ I (式中、 Xおよび Wは単結合、 メチレンまたはビニレンであり、 は低級アル キルまたはカルパモイルであり、 R ⁹は水素または置換基を有していてもよい低 級アルキルであり、 R ^{1 0}は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルキルァミノ、 ァリ一ルァミノ、 フエニルまたはァリール スルホニルであり、 R ^{1 1}は水素、 置換基を有していてもよいアルキルまたは置 換基を有していてもよいフエニルであり、 R ^{1 2}はメチレンジォキシフエニルで 置換されていてもよい低級アルキルまたはシク口アルキルである）

である]

である 7 ) 記載の化合物、

9) R ³が水素である、 6 ) または 7 ) の化合物、

1 0) R ^{1 3 a}が水素またはオルト位に置換した炭素数 1 ~3の低級アルコキシ であり、 R ^{1 3 b}が水素である 6 ) または 7 ) の化合物、

1 1 ) (a) 4— [3—ベンジル一 4—ォキソ一 1一 （ 1一フエ二ルーェチルカ ルバモイル） 一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] 一べンゾイツクアシッ ド、 (b ) 3—べンジルー 2— [4— (4—メチルーピペラジン一 1一力ルポニル） —フエノキシ ]— 4一才キソ一ァゼチジン一 1一力ルポキシリックアシッ ド （ 1 —フエ二ルーェチル） 一アミ ド、

( c ) 3—ベンジルー 2— [ 4 - ( 2—力ルバモイル一ピロリジン一 1—力ルポ ニル） ーフエノキシ] — 4—ォキソ一ァゼチジン一 1一力ルポキシリ ックァシッ ド （ 1一フエ二ルーェチル） 一アミ ド、

( d ) 3 ^ベンジルー 2— [ 4 - (2—メチル一ピロリジン一 1—力ルポニル） 一フエノキシ ]— 4一才キソ一ァゼチジン一 1—カルボキシリ ックアシッ ド （ 1 —フエ二ルーェチル） 一アミ ド、

( e ) 4一 [3— (2—メ トキシベンジル） 一 4一ォキソ一 1一 （ 1一フエニル ーェチルカルバモイル） 一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] 一べンゾイ ツクァシヅ ド、

( f ) 4一 [3— （ 2—メ トキシベンジル） 一 4一ォキソ一 1一 （ 1—フヱニル ーェチルカルバモイル） 一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] 一べンゾィ ヅクァシッ ド ピリジン一 4ーィルメチル エステル、

( g) 4一 [3— （2—メ トキシーベンジル） 一 4—ォキソ一 1一 （ 1一フエ二 ルーェチルカルパモイル） 一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] 一べンゾイツクァシ ッ ド ベンジル エステル、

( h) 3— （2—メ トキシーベンジル） 一 2—ォキソ一 4— [4一 （4一ピリ ミ ジン一 2—ィルーピペラジン一 1—カルボニル） ーフエノキシ] 一ァゼチジン一 1一力ルポキシリ ックアシッ ド （ 1—フェニルーェチル） 一アミ ド、

( i ) 2— [4一 （4—シクロへキシル一ピペラジン一 1—カルボニル） 一フエ ノキシ] 一 3— (2—メ トキシーベンジル） 一 4—ォキソ一ァゼチジン一 1—力 レボキシリ ックアシッ ド （ 1—フエ二ル一ェチル） 一アミ ド、

( j ) 3— （ 2—メ トキシーベンジル） 一2— [4一 （4ーメチルーピペラジン — 1—力ルポニル） 一フエノキシ] 一 4—ォキソ一ァゼチジン一 1—カルポキシ リ ックアシッ ド （ 1—フエ二ルーェチル） 一アミ ド、

(k) 4— [ 1 - (ペンズヒ ドリル一力ルバモイル） 一 3— （2—エトキシ一ベ ンジル） 一 4一ォキソ一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] —ベンゾィ ックアシッ ド、 ( 1) 2— [4— (4ーシクロへキシルーピペラジン一 1一力ルポニル） 一フエ ノキシ] 一 3— （2—エトキシ一ベンジル） 一 4—ォキソ一ァゼチジン一 1—力 ルポキシリ ックァシッ ド ベンズヒ ドリル一アミ ド、

(m) 3— （2—エトキシーベンジル） 一 2— [4— （モルホリン一 4—カルボ ニル） ーフエノキシ] 一 4一ォキソ一ァゼチジン一 1—カルポキシリ ックァシヅ ド ベンズヒ ドリル一アミ ド、

( n) { 4 - [ 1 - (ベンズヒ ドリル一力ルバモイル） 一 3— (2—エトキシ一 ベンジル） 一 4一ォキソ一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] —フエ二ル} 一ァセチ ックァシッ ド、

( o ) 3— {4— [ 1 - (ベンズヒ ドリル一力ルバモイル） 一 3— （2—ェトキ シーベンジル） 一 4—ォキソ一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] —フエ二ル} ーァ クリ リ ックァシッ ド、

( p ) 4一 [ 1 - (ジー p— ト リルメチルー力ルバモイル） 一 3— （ 2 —ェトキ シ一ベンジル） 一 4—ォキソ一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] —ベンゾイツクァ シッ ド、

( q ) 4 - [ 1 - { [ビス一 （ 4一フルオローフエニル） 一メチル] 一力ルバモ ィル } 一 3— ( 2—エトキシ一ベンジル） 一 4—ォキソ一ァゼチジン _ 2 —ィル ォキシ] —ベンゾイ ツクアシッ ドおよび

( r ) 4— [ 1 - { [ビス一 （ 4ーメ トキシーフヱニル） ーメチル] 一力ルパモ ィル } 一 3— ( 2—エトキシーベンジル） 一 4一ォキソ一ァゼチジン一 2—ィル ォキシ] 一べンゾイツクアシッ ドから選択されるいずれかの化合物、

そのプロ ドラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物を提供する。 さらに、 6 ) 〜 1 1 ) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 製薬上 許容される塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物、 詳しくはキマーゼ阻 害剤および Zまたはサイ トカイン産生抑制剤、 さらに詳しくは抗炎症剤を提供す る。

本発明は、 別の態様として、 6 ) 〜 1 1 ) のいずれかに記載の化合物、 そのプ 口 ドラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物を投与することを特徴と する、 キマ一ゼに起因する疾患の予防および/または治療の方法、 キマ一ゼに起 因する疾患の予防および/または治療のための医薬を製造するための、 6 ) 〜 1 1 ) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 製薬上許容される塩または それらの水和物の使用を提供する。 本明細書中において、 「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素を 包含する。 特に塩素および臭素が好ましい。

「低級アルキル」 とは、 炭素数 1 〜 1 0、 好ましくは炭素数 1 〜 6、 さらに好 ましくは炭素数 1 ~ 3の直鎖または分枝状のアルキルを意味し、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソプチル、 s e c—ブチ ル、 t e r t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 ヘプチル、 イソへプチル、 ォクチル、 イソォクチル、 ノニル、 デ シル等を包含する。

「置換基を有していてもよい低級アルキル」 とは、 例えば任意の位置が 1以上 の置換基で置換されていてもよい低級アルキルを包含し、 その置換基としてはヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 力ルポキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 シ クロアルキル、 置換基 （低級アルキルで置換されていてもよいァミノ、 ァリール 等） を有していてもよい低級アルコキシ力ルポニル、 置換基 （低級アルキル、 ァ シル等） を有していてもよいァミノ、 力ルバモイル、 置換基 [ハロゲン、 置換基 {カルボキシ、 置換基 （ァリール、 アルキルアミノ等） を有していてもよい低級 アルコキシ力ルポニル、 置換基 （ァリール、 アルキルアミノ等） を有していても よい低級アルケニルォキシ力ルポニル、 置換基 （ァリール、 アルキルアミノ等） を有していてもよいァリールォキシカルボニルまたは置換基 （低級アルキル、 力 ルバモイル等） を有していてもよいへテロ環力ルポニル等 } を有していてもよい 低級アルキル、 置換基 {力ルポキシ、 置換基 （ァリール、 アルキルアミノ等） を 有していてもよい低級アルコキシカルボニル、 低級アルケニルォキシ力ルポニル、 ァリールォキシ力ルポニル、 置換基 （低級アルキル、 カルパモイル等） を有して いてもよいへテロ環カルボニル等 } を有していてもよい低級アルケニル、 低級ァ ルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァリール、 ァシル、 置換基 (低級アルキル等） を有していてもよいァミノ、 置換基 {置換基 （低級アルキル ァミノ、 ァリール等） を有していてもよい低級アルキル、 置換基 （低級アルキル ァミノ、 ァリール等） を有していてもよい低級アルケニル、 置換基 （低級アルキ ルァミノ、 ァリ一ル等） を有していてもよいァリール等 } を有していてもよい力 ルパモイル、 ァリ一ルォキシ、 ヘテロ環、 置換基 （低級アルキル、 力ルバモイル 等） を有していてもよいへテロ環カルボニルまたは低級アルキレンジォキシ等] を有していてもよいァリール、 ヘテロ環、 置換基 （低級アルキル等） を有してい てもよいへテロ環カルボニル等が挙げられる。 置換基を有していてもよいァリ一 ルで置換された低級アルキルの好ましい例として非置換ベンジル、 低級アルコキ シべ ·#ジルぉょびジフヱニルメチルが挙げられる。

「低級アルコキシ」、 「低級アルコキシカルボ二ル」、 「低級アルキルァミノ」、 「低級アルキルチオ」 のアルキル部分は上記 「低級アルキル」 と同様であり、 こ れらが置換基を有している場合の置換基も上記アルキルのものと同様である。

「低級アルキレン」 とは炭素数 1〜 6の直鎖状または分枝状のアルキレンを包 含する。 例えばメチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン、 プロピレ ン、 ェチルエチレン等を包含する。 好ましくはメチレンである。

「低級アルキレンジォキシ」 とはメチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等を包 含し、 好ましくはメチレンジォキシである。

「低級アルケニル」 とは、 炭素数 2〜 1 0、 好ましくは炭素数 2〜 6、 さらに 好ましくは炭素数 2 ~ 4の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。 具体的に はビニル、 1一プロぺニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテニル、 イソブテニル、 ブタジェニル、 ペンテニル、 イソペンテニル、 ペン夕ジェニル、 へキセニル、 ィ ソへキセニル、 へキサジェニル、 ヘプテニル、 ォクテニル、 ノネニル、 デセニル 等を包含し、 任意の位置に 1以上の二重結合を有する。 「置換基を有していても よい低級アルケニル」 の置換基としてはヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 シクロアルキル、 低級アルコキシ力ルポ二 ル、 ァリール、 ヘテロ璟、 置換基 （低級アルキル、 力ルバモイル等） を有してい てもよいへテロ環カルポニル等が挙げられ、 1以上の任意の位置がこれらの置換 基で置換されていてもよい。

「低級アルケニルォキシ力ルポニル」 の低級アルケニル部分および 「置換基を 有していてもよい低級アルケニルォキシカルボニル」 の置換基部分も上記と同様 である。

「低級アルケニレン」 とは例えば炭素数 2〜 6、 好ましくは炭素数 2〜 4の上 記 「低級アルキレン」 の任意の位置に 1以上の二重結合を有する基等を包含する。 具体的にはビニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レンおよびメチルプ ロぺニレン等が挙げられる。

「低級アルキニル」 とは、 炭素数 2〜 1 0、 好ましくは炭素数 2 ~ 6、 さらに 好ましくは炭素数 2〜 4の直鎖状または分枝状のアルキニル等を意味し、 具体的 には、 ェチニル、 プロピニル、 ブチニル、 ペンチニル、 へキシニル、 へプチニル、 ォクチニル、 ノニニル、 デシ二ル等を包含する。 これらは任意の位置に 1以上の 三重結合を有しており、 さらに二重結合を有していてもよい。 「置換基を有して いてもよい低級アルキニル」 の置換基は上記低級アルケニルのものと同様である。

「ァシル」 とは炭素数 1 ~ 1 0、 好ましくは炭素数 1〜 6、 さらに好ましくは 炭素数 1 ~ 3の脂肪族ァシルおよびァロイル等を包含する。 具体的には、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ノヽ'レリル、 ピパロィル、 へキサノィル、 ァクリロイル、 プロピオロイル、 メタクリロイルおよびクロ トノ ィル、 シクロへキサンカルボニル、 ベンゾィル等を包含する。 「置換基を有して いてもよいァシル」 の置換基とはヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 カル ポキシ、 低級アルコキシ力ルポニル、 ァリールまたはへテロ環等を意味し、 1以 上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。

「ァシルォキシ _1 、 「ァシルァミノ」 のァシル部分および 「置換基を有してい てもよぃァシルォキシ」 、 「置換基を有していてもよいァシルァミノ」 の置換基 も上記ァシルと同様である。 ァシルォキシの好ましい例はァセチルォキシである。

「シクロアルキル」 とは例えば炭素数 3〜 6の炭素環等であり、 具体的にはシ クロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等を包含する。 「置換基を有していてもよいシクロアルキル」 の置換基とはヒ ドロキシ、 ハロゲ ン、 低級アルコキシ力ルポニル、 低級アルコキシ、 ァリール、 ヘテロ環等が挙げ られ、 1以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。

「シクロアルケニル」 とは、 上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以上 の二重結合を有しているものを意味し、 具体的にはシクロプロぺニル、 シクロブ テニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロへキサジェニル等を包含 する。 「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」 の置換基は上記シクロア ルキルのものと同様であり、 1以上の任意の位置に置換基を有していてもよい。

「置換基を有していてもよいアミノ」 とは、 置換ァミノおよび非置換アミノを 包含し、 置換基として 1以上のヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アル キルァミノ、 ァシル、 カルパモイル、 ァリール、 ヘテロ環等を有していてもよい。

「置換基を有していてもよい力ルバモイル」 とは、 置換力ルバモイルおよび非 置換カルパモイルを包含し、 置換基としては置換基を有していてもよい低級アル キル （例えば非置換低級アルキル等） 、 置換基を有していてもよい低級アルケニ ル （例えば非置換低級アルケニル等） 、 低級アルキルスルホニル、 スルファモイ ル、 置換基 （ハロゲン等） を有していてもよいァシル、 ァミノおよび置換基を有 していてもよいァリール （例えば非置換ァリール等） 等が挙げられる。

「ァリール」 とは、 フエニル、 ナフチル、 アントラセニル、 インデニル、 フエ ナンスレニル等を包含する。 特にフヱニルが好ましい。

「置換基を有していてもよいァリール」 の置換基としてはヒ ドロキシ、 ハロゲ ン、 置換基 [ハロゲン、 力ルポキシ、 置換基 （低級アルキルァミノ、 ァリ一ル等） を有していてもよい低級アルコキシ力ルポニル、 置換基 （低級アルキルァミノ、 ァリール等） を有していてもよい低級アルケニルォキシ力ルポニル、 置換基 （低 級アルキルァミノ、 ァリ一ル等） を有していてもよいァリールォキシカルボニル、 置換基 （低級アルキルまたは力ルバモイル等） を有していてもよいへテロ環カル ポニル等] を有していてもよい低級アルキル、 置換基 [ハロゲン、 力ルポキシ、 置換基 （低級アルキルァミノ、 ァリール等） を有していてもよい低級アルコキシ カルボニル、 置換基 （低級アルキルァミノ、 ァリ一ル等） を有していてもよい低 級アルケニルォキシ力ルポニル、 置換基 （低級アルキルァミノ、 ァリ一ル等） を 有していてもよいァリールォキシカルボニル、 置換基 （低級アルキル、 カルバモ ィル等） を有していてもよいへテロ環カルボニル等] を有していてもよい低級ァ ルケニル、 置換基 （ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 カルポキシ、，低級 アルコキシ力ルポニル、 ァミノ、 低級アルキルアミノ等） を有していてもよい低 級アルコキシ、 カルボキシ、 置換基 （ァシルォキシ ； 低級アルキルァミノ ； アル キレンジォキシもしくはハロゲンで置換されていてもよいァリ一ル；ヘテロ環等） を有していてもよい低級アルコキシ力ルポニル、 低級アルケニルォキシカルボ二 ル、 低級アルキレンジォキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 置換基 （低級アルキル、 ァシル等） を有していてもよいァミノ、 ニトロ、 置換基 [置換基 （カルポキシ ； 低級アルキルもしくはァロイルで置換されていてもよいァミノ ； ァリ一ルで置換 されていてもよい低級アルコキシカルポニル ； ハロゲン、 低級アルキルもしくは 低級アルコキシで置換されていてもよいァリ一ル等） を有していてもよい低級ァ ルキル、 置換基 （ァリール等） を有していてもよいシクロアルキル、 置換基 （低 級アルキルァミノ、 ァリ一ル等） を有していてもよい低級アルケニル、 置換基（低 級アルキル、 ァリール等） を有していてもよいァミノ、 置換基 （低級アルキルァ ミノ、 ァリ一ル等） を有していてもよいァリール、 ァリ一ルスルホニル等] を有 していてもよい力ルバモイル、 ァリール、 ァリ一ルォキシ、 ヘテロ環または置換 基 （低級アルキル、 低級アルキレンジォキシで置換されていてもよいァリ一ルァ ルキル、 シクロアルキル、 力ルバモイル、 ヘテロ環等） を有していてもよいへテ 口環カルポニル等が挙げられ、 1以上の任意の位置がこれらの置換基で置換され ていてもよい。

「ァリールォキシ」 、 「ァリールスルホニル」 、 「ァリ一ルァミノ」 のァリ一 ル部分は上記 「ァリール」 と同様であり、 「置換基を有していてもよいァリール ォキシ」 、 「置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル」 の置換基部分も上 記ァリールの置換基と同様である。

「置換基を有していてもよいベンジル」は、ベンジルのメチレン部分に上記「置 換基を有していてもよい低級アルキル」 の置換基または低級アルキル基を有して いてもよく、 フエニル部分に上記 「置換基を有していてもよいァリール」 の置換 基を有していてもよい。 メチレン部分の置換基として具体的には低級アルキル、 ァリール等が挙げられる。

「ヘテロ環」 とは、 0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以上有するヘテロ環を意味し、 具体的にはピロリル、 イ ミダゾリル、 ビラゾリ ル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジニル、 ト リアジニル、 イソ キサゾリル、 ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 イソチアゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 フリルおよびチェニル等の 5〜 6員の芳香族へテロ環や、 イン ドリル、 ベンズイ ミダゾリル、 インダゾリル、 インドリジニル、 キノ リル、 イソ キノ リル、 シンノ リニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 ナフチリジニル、 キノ キサリニル、 ブテリジニル、 ベンズイソキサゾリル、 ベンズォキサゾリル、 キサ ジァゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 ベンズチアゾリル、 ベンズチアジアゾリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチェ二ル等の縮合芳香族へテロ環、 エチレンォキシジニル、 ジォキサニル、 チイラニル、 ォキサチオラニル、 ァゼチジニル、 チアニル、 ピロ リジニル、 イ ミダゾリジニル、 ピラゾリジニル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 モルホニル等の脂環式へテロ環を包含する。

「置換基を有していてもよいへテロ環」 の置換基としてはヒ ドロキシ、 ハロゲ ン、 置換基を有していてもよい低級アルキル （例えば非置換低級アルキル等） 、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 力ルポキシ、 低級アルコキシ力ルポニル、 置 換基を有していてもよい力ルバモイル （例えば非置換カルパモイル等） 、 ァリ一 ル、 ヘテロ環等が挙げられ、 1以上の任意の位置に置換基を有していてもよい。

「ヘテロ環カルボニル」 および 「置換基を有していてもよいへテロ環力ルポ二 ル」 のへテロ璟部分および置換基も上記 「ヘテロ璟」 および 「置換基を有してい てもよいへテロ環」 と同様である。 好ましい 「ヘテロ環カルボニル」 の例として はモルホリルカルボニル、 ピペラジニルカルボニル、 メチルビペラジニルカルボ ニル、 ピリ ミジニルビペラジニルカルポニル、 シクロへキシルビペラジニルカル ポニル、 ピペリジルカルボニル、 ビピペリジルカルボニル等が挙げられる。

化合物 （ I ) の製薬上許容される塩としては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン 酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の鉱酸の塩 ； ギ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェ ン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク酸等の有機酸の塩； アンモニゥム、 ト リ メチルアンモニゥム、 ト リェチルアンモニゥム等の有機塩基の塩； ナト リウム、 カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土 類金属の塩等を挙げることができる。

本発明は、 本発明に係る化合物の水和物も包含し、 化合物 （ I ) 、 （ 1 ' ) ま たは （ 1 ' ' ) 1分子に対し、 任意の数の水分子と配位していてもよい。

また、 本発明に係る化合物は、 ラセミ体、 両対掌体および全ての立体異性体（ジ ァステレオマ一、 ェピマ一、 ェナンチォマ一等） を含む。

発明を実施するための最良の手段

化合物 （ I ) 、 （ 1， ） および （ 1， ， ） は全てキマ一ゼ阻害作用および/ま たはサイ トカイン産生抑制作用を有しているが、 その中でも特に以下の化合物が 好ましい。

上記式 （ I ) 、 （ 1， ） または （ 1， ， ） において、

1 ) Aが一 C O—、 一 C ONH—または一 S 0₂—であり、

R ¹は置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい ァリールである （以下、 Aおよび R ¹が AR ¹— 1であるとする） 化合物、 好ましくは A— R ¹が

(式中、 R ⁵は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有して いてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置 換基を有していてもよいァリールであり、 ； ^{6 a}および R ^{6 b}は各々独立して水 素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボ ニル、 低級アルコキシ、 ァリール、 ァシル、 置換基を有していてもよいァミノ、 ァリールォキシ、 低級アルキルチオまたはへテロ環であるか、 一緒になつて低級 アルキレンジォキシを形成してもよく、 mは 0または 1である） である （以下、 Aおよび R ¹が AR l — 2であるとする） 化合物、

好ましくは A— R ¹が -CONH

(式中、 R ⁵は水素、 低級アルキルまたは置換基 （ハロゲン、 低級アルキルまた は低級アルコキシ） を有していてもよいフエニルであり、 R ⁶ aおよび R 6 bは 各々独立して水素、 ハロゲン、 低級アルキルまたは低級アルコキシであるか、 一 緒になってメチレンジォキシを形成し、 mは 1である）

である （以下、 Aおよび R ¹が AR ¹— 3であるとする） 化合物、

好ましくは A— R ¹が

(式中、 R ⁵は炭素数 1〜 3のアルキルまたは置換基 （ハロゲン、 低級アルキル または低級アルコキシ） を有していてもよいフエニルであり、 R ^{6 a}および R ^{6 b}は各々独立して水素、 ハロゲン、 低級アルキルまたは低級アルコキシである） である （以下、 Aおよび R ¹が AR ¹— 4であるとする） 化合物、 好ましくは A

R lが

(式中、

R ⁵は炭素数 1〜 3のアルキルまたは であり、 R ^{6 a}は同時 に水素、 ハロゲン、 低級アルキルまたは低級アルコキシである）

である （以下、 Aおよび R ¹が AR ¹— 5であるとする） 化合物

好ましくは A— R lが

である （以下、 Aおよび R ¹が A R 1— 6であるとする） 化合物、

2 ) R ²が水素、 置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有して いてもよいァリールである （以下、 R ²が R ²— 1であるとする） 化合物、 好ましくは R ²が水素、 置換基を有していてもよいフヱニルまたは置換基を有し ていてもよいべンジルである （以下、 R ²が R ²— 2であるとする） 化合物、 好ましくは R ²が

(式中、 R ¹ aおよび R 1 3 bは各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコ キシ、 置換基を有していてもよいァリールォキシ、 置換基を有していてもよいへ テロ環ォキシ、 置換基を有していてもよいアミノ （例えば非置換アミノ、 低級ァ ルキルァミノ、 ァリ一ルァミノ、 ヘテロ環ァミノ等） 、 置換基を有していてもよ い低級アルキルチオ、 置換基を有していてもよいァリ一ルチオ、 置換基を有して いてもよいへテロ環チォ、 ァリールまたはへテロ環であるか、 一緒になつて低級 アルキレンジォキシを形成し、

R ^{1 4}は水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはァシルォキシ である）

である （以下、 R ²が R ²— 3であるとする） 化合物、

好ましくは R ²が

(式中、 R ^{1 3 a}は水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 フヱニルォキシ、 低 級アルキルァミノ、 フエニルァミノ、 低級アルキルチオ、 フエ二ルチオまたはフ ェニルである） である （以下、 R ²が R ²— 4であるとする） 化合物、

好ましくは R ²が CH₂— (式中、 R ^{1 3} aが水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキルアミノ または低級アルキルチオである） である （以下、 R ²が R ²— 5であるとする） 化合物、

好ましくは R ²が低級アルコキシで置換されていてもよいべンジルである （以下、 R ²が R ²— 6であるとする） 化合物、

最も好ましくは R ²がオルト位を低級アルコキシで置換されていてもよいべンジ ルである （以下、 R ²が R ²— 7であるとする） 化合物、

3 ) R 3が水素、 ハロゲン、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ力ルポ二 ル、 置換基を有していてもよいァシル、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換 基を有していてもよいァリ一ルまたは置換基を有していてもよいべンジルである (以下、 R ³が R ³— 1であるとする） 化合物、

好ましくは水素、 置換基を有していてもよいフヱニルまたは置換基を有していて もよいべンジルである （以下、 R ³が R ³— 2であるとする） 化合物、 好ましくは水素である （以下、 R ³が R ³— 3であるとする） 化合物、

4 ) B— R 4が水素、 置換基を有していてもよいァシルォキシ、

[式中、 R ^{7 a}および R ^{7 b}は各々独立して水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低 級アルコキシ、 低級アルケニル、 ァミノ、 ァシルァミノ、 -X-CON^Y -CONR⁹R¹⁰ または 一 W-COOR"

(式中、 Xおよび wは単結合、 低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、 Yは単結合、 一 C H ₂—、 - N R ^{1 2} - ( R i 2は水素、 メチレンジォキシフエ ニルで置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキルまたはへテロ環） ま たは— 0—であり、 R ⁸は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキルまたは 置換基を有していてもよい力ルバモイルであり、 R ⁹ !^ ^{1 0}および R ^{1 1}は各々 独立して水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していても よい低級アルケニル、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していても よいァリ一ルまたは置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルである） であり、 nが 0 ~ 6の整数である （以下、 Bおよび R ⁴が B R 4— 1であるとす る） 化合物、

好ましくは B— R ⁴がァシルォキシ、

[式中、 R ^{7 a}が水素、

,8

R 8

Ϊ⁸ R I R"

-X-CON NR¹² -X-CON O -X-CON 〕 -CONR⁹R¹⁰ または -W-COOR¹¹ \ f 、 N ^ f リヽ

(式中、 Xおよび Wは単結合、 メチレンまたはビニレンであり、 R 8は低級アル キルまたは力ルバモイルであり、 R ⁹は水素または置換基を有していてもよい低 級アルキルであり、 R ^{1 0}は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルキルァミノ、 ァリ一ルァミノ、 フエニルまたはァリール スルホニルであり、 R 1 1は水素、 置換基を有していてもよいアルキルまたは置 換基を有していてもよいフエニルであり、 R ^{1 2}はメチレンジォキシフエニルで 置換されていてもよい低級アルキルまたはシク口アルキルである）

2Z である] である （以下、 Bおよび R ⁴が BR ⁴— 2であるとする） 化合物、 好ましくは B— R ⁴が

[R ^{7 a}は水素、

(式中、 Xおよび Wは単結合、 メチレンまたはビニレンであり、 R 8はメチルま たは力ルバモイルであり、 R ⁹は水素または低級アルキルであり、 R ^{1 0}は置換 基 （低級アルキルァミノ ； ハロゲンで置換されていてもよいフエニル ； カルポキ シ ； またはァリールで置換されていてもよい低級アルコキシ力ルポニル） を有し ていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキルァミノ、 フエニルァ ミノ、 フエニルまたはベンゼンスルホニルであり、： R l 1は水素または置換基（低 級アルキルアミノ ； ァシルォキシ ； ハロゲンもしくはメチレンジォキシで置換さ れていてもよいフエニル ； ヘテロ環） を有していてもよい低級アルキルであり、 R ^{1 2}は炭素数 1〜 3のアルキルまたはシクロへキシルである） ]

である （以下、 Bおよび R ⁴が BR ⁴— 3であるとする） 化合物、

好ましくは B— R ⁴が

[R ^{7 a}は水素、

12

-X-CON NR -CON^ ^ Ό -X-CON' -C0NR⁹R¹⁰または -W-COOR¹¹ (式中、 Xおよび Wは単結合を表すかメチレンまたはビニレンであり、 R 8はメ チルまたは力ルバモイルであり、 R ⁹は水素または低級アルキルであり、 R ^{1 0} は低級アルキルァミノ低級アルキル、 ハ口ゲンで置換されていてもよいフエニル 低級アルキル、 低級アルケニル、 フエニルァミノまたはベンゼンスルホニルであ り、 R ^{1 1}は水素またはフエニルもしくはヘテロ環で置換されていてもよい低級 アルキルであり、 R ^{1 2}は炭素数 1〜 3のアルキルまたはシク口へキシルであ る） ]

である （以下、 Bおよび R ⁴が B R ⁴— 4であるとする） 化合物、

B— R ⁴が

O .R^7a

[式中、 Rァ aは

-X-CON si 卜 NR または -W-COOH

(式中、 Xは単結合を表すかまたはメチレンであり、 R ⁸はメチルまたは力ルバ モイルであり、 Wは単結合を表すか、 メチレンまたはビニレンであり、 R ^{1 2}は メチルまたはシクロへキシルである）

である] である （以下、 Bおよび R ⁴が BR ⁴— 5であるとする） 化合物、 最も好ましくは B— R ⁴が

(式中、 R ^{1 2}はメチルまたはシクロへキシルである）

である （以下、 Bおよび R ⁴が BR ⁴— 6であるとする） 化合物、

5 ) R ⁵が水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していて もよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基 を有していてもよいァリールである （以下、 R ⁵が R 5— 1であるとする） 化合 物、

R ⁵が水素、 低級アルキルまたは置換基 （ハロゲン、 低級アルキルまたは低級ァ ルコキシ） を有していてもよいフエニルである （以下、 R ⁵が R ⁵— 2であると する） 化合物、

R ⁵が炭素数 1 ~ 3のアルキルまたは置換基 （ハロゲン、 低級アルキルまたは低 級アルコキシ） を有していてもよいフエニル （以下、 R ⁵が R 3 — 3であるとす る） 化合物、

R ⁰がメチルまたは低級アルキルで置換されていてもよいフェニルである （以下、 R 5が R 5 一 ₄であるとする） 化合物、

6 ) R ^{6 a}および R ^{6 b}が各々独立して水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級ァ ルコキシカルポニル、 低級アルコキシであるか、 一緒になつて低級アルキレンジ ォキシを形成する （以下、 R ⁶が R ⁶— 1であるとする） 化合物、

R ^{6 a}および R ^{6 b}が共に水素、 ハロゲン、 炭素数 1 ~ 3のアルキルもしくは炭 素数 1 ~ 3のアルコキシであるか、 または一緒になつてメチレンジォキシを形成 する （以下、 R ⁶が R ⁶— 2であるとする） 化合物、

R ^{6 a}および R ^{6 b}が同時に水素または炭素数 1〜 3のアルキルである （以下、 R 6が R 6一 ₃であるとする） 化合物、

R ^{6 a}および R ^{6 b}が同時に水素である （以下、 R 6が R 6 一 4であるとする） 化合物、

7 ) R ^{7 a}が水素、

-CONR⁹R¹。 または -W-COOR^{1 1}

(式中、 Xおよび Wは単結合、 メチレンまたはビニレンであり、 R ⁸は低級アル キルまたは力ルバモイルであり、 R ⁹は水素または置換基を有していてもよい低 級アルキルであり、 R ^{1 0}は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルキルァミノ、 ァリ一ルァミノ、 フエニルまたはァリール スルホニルであり、 R 1 1は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキルまた は置換基を有していてもよいフエニルであり、 R ^{1 2}はメチレンジォキシフエ二 ルで置換されていてもよい低級アルキルまたはシク口アルキルである） であり、 R ^{7 b}が水素である] (以下、 R ^{7 a}および R ^{7 b}をあわせて、 R ⁷が R ⁷— 1であるとする） 化合物、

好ましくは R ^{7 a}が水素、

R⁸

-X-CON、 NR , -X-CON'

J -CONR⁹R¹。または - W-COOR^{1 1}

(式中、 Xおよび Wは単結合、 メチレンまたはビニレンであり、 R 8はメチルま たはカルパモイルであり、 R ⁹は水素または低級アルキルであり、 R ^{1 0}は置換 基 （低級アルキルァミノ ； ハロゲンで置換されていてもよいフェニル ； カルボキ シ ； またはァリールで置換されていてもよい低級アルコキシ力ルポニル） を有し ていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキルァミノ、 フエニルァ ミノ、 フエニルまたはベンゼンスルホニルであり、 R 1 1は水素または置換基（低 級アルキルァミノ ； ァシルォキシ ； ハロゲンもしくはメチレンジォキシで治安さ れていてもよいフエニル ； ヘテロ環） を有していてもよい低級アルキルであり、

R ^{1 2}は炭素数 1 ~ 3のアルキルまたはシクロへキシルである） ]

であり、 R ^{7 b}が水素である （以下、 R ^{7 a}および R ^{7 b}をあわせて、 1 ⁷が1

⁷— 2であるとする） 化合物、

好ましくは R ^{7 a}が

R⁸

/ ~ \ ₁₂ / " \

-X-CON^ ^ ^NR , -CON^ ^ O -X-CON' ί -CONR⁹R¹⁰または -W-COOR¹ '

(式中、 Xおよび Wは単結合、 メチレンまたはビニレンであり、 R 8はメチルま たはカルパモイルであり、 R ⁹は水素または低級アルキルであり、 R ^{1 0}は低級 アルキルアミノ低級アルキルまたは低級アルケニルであり、 R ^{1 1}は水素、 低級 アルキルアミノ低級アルキルまたはべンジルであり、 R 1 ²はメチルまたはシク 口へキシルである） であり、 R ^{7 b}が水素である （以下、 R ^{7 a}および R ^{7 b}をあわせて、 1 ⁷が1 ⁷— 3であるとする） 化合物、

好ましくは R ^{7 a}が

-X-CO または -W-COOH

(式中、 Xは単結合を表すかまたはメチレンであり、 R ⁸はメチルまたはカルパ モイルであり、 Wは単結合を表すか、 メチレンまたはビニレンであり、 R ¹ は メチルまたはシクロへキシルである）

であり、 R ^{7 b}が水素である （以下、 R ^{7 a}および R ^{7 b}をあわせて、 1 ⁷が1 ⁷— 4であるとする） 化合物、

—CON NR¹² または一 COOH

最も好ましくは R ^{7 a}が ^ ~ '

(式中 R ^{1 2}はメチルまたはシクロへキシルである）

である （以下、 R ^{7 a}および R ^{7 b}をあわせて、 R ⁷が R ⁷— 5であるとする） 化合物、

8 ) R ⁸が低級アルキルまたは力ルバモイルである （以下 R ⁸が R ⁸— 1である とする） 化合物、

好ましくは R ⁸が炭素数 1〜 3のアルキルまたは力ルバモイルである （以下 R ⁸ が R 8一 2であるとする） 化合物、

好ましくは R ⁸がメチルまたは力ルバモイルである （以下 R ⁸が R ⁸— 3である とする） 化合物、

9 ) R ⁹が水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである （以下、 R 9が R ⁹— 1であるとする） 化合物、

好ましくは R ⁹が水素または低級アルキルである （以下 R ⁹が R ⁹— 2であると する） 化合物、

好ましくは R ⁹が水素または炭素数 1〜 3のアルキルである （以下 R 9が R 9一 3であるとする） 化合物、

1 0) R ^{1 0}が水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキルァミノ、 ァリ一ルァミノ、 フエニルまたはァリ一ルスルホニルであ る （以下、 1 ^{1 0}が11^{1 0}— 1でぁるとする） 化合物、

好ましくは R ^{1 0}が置換基 （低級アルキルァミノ ； ハロゲンで置換されていても よいフエニル ； カルボキシ ； またはァリ一ルで置換されていてもよい低級アルコ キシカルポニル） を有していてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アル キルァミノ、 フエニルァミノ、 フエニルまたはベンゼンスルホニルである （以下、 R l Oが R i O— 2であるとする） 化合物、

さらに好ましくは R ¹ 0が置換基 （低級アルキルァミノ、 ハロゲンで置換されて いてもよいフエニル、 力ルポキシ、 ァリール低級アルコキシ力ルポニル） を有し ていてもよい低級アルキル、 低級アルケニルまたはフエニルァミノである （以下、 R ^{1 0}が R ^{1 0}— 3であるとする） 化合物、

好ましくは R ^{1 0}が低級アルキルァミノ低級アルキル、 フエニル低級アルキル、 ハロゲノフエニル低級アルキル、 フエニルァミノである （以下、 11^{1 0}が11^{1 0} — 4であるとする） 化合物、

1 1 ) R ^{1 1}が水素、 置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有 していてもよいフエニルである （以下、 R ^{1 1}が R ^{1 1}— 1であるとする） 化合 物、

好ましくは R ^{1 1}が水素または置換基 （低級アルキルアミノ ； ァシルォキシ ； ノヽ ロゲンもしくはメチレンジォキシで置換されていてもよいフエニル ； ヘテロ環） を有していてもよい低級アルキルである （以下、 R ^{1 1}が R ^{1 1}— 2であるとす る） 化合物、

好ましくは R ^{1 1}が水素、 低級アルキルァミノ低級アルキルまたはフエニルアル キルである （以下、 R ^{1 1}が R ^{1 1}— 3であるとする） 化合物、

最も好ましくは R ^{1 1}が水素である （以下、 R ^{1 1}が R ^{1 1}— 4であるとする） 化合物、 1 2 ) R ^{1 2}がメチレンジォキシフエニルで置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキルまたはピリ ミジンである（以下 R ^{1 2}が R ^{1 2}— 1であるとする） 化合物、

R ^{1 2}がメチレンジォキシフエニルで置換されていてもよい低級アルキルまたは シクロアルキル （以下 R ^{1 2}が R ^{1 2}— 2であるとする） 化合物、

R ^{1 2}が炭素数 1 ~ 3のアル^ルまたはシクロアルキルである （以下 R ^{1 2}が R 1 ² - 3であるとする） 化合物、

最も好ましくは R ^{1 2}がメチルまたはシクロへキシルである （以下 R ^{1 2}が R ¹

²一 4であるとする） 化合物、

1 3 ) R ^{1 3 a}および R ^{1 3 b}が各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 置 換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキ シ、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい低級アルキル チォであるか、 一緒になつてメチレンジォキシを形成する （以下、 1 ^{1 3}が1 ^{1 3}— 1であるとする） 化合物、

好ましくは R ^{1 3 a}が水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキルァミ ノまたは低級アルキルチオであり、 R ^{1 3 b}が水素である （以下、 1 ^{1 3}が11^{1 3}— 2であるとする） 化合物、

R ^{1 3 a}および R ^{1 3 b}が各々独立して水素または低級アルコキシである （以下、 R ¹ 3が R l 3一 ₃であるとする） 化合物、

R ¹ 3 aが水素またはオルト位に置換した炭素数 1 ~ ₃の低級アルコキシであり、 R ^{1 3 b}が水素である （以下、 R ^{1 3}が R ¹ 3— 4であるとする） 化合物、 R ^{1 3 a}および R ^{1 3 b}が同時に水素である （以下、 R ¹ 3が R 1 3— 5である とする） 化合物、

1 4) R ^{1 4}が水素である （以下、 R ^{1 4}が R ^{1 4}— 1であるとする） 化合物、 1 5) Aおよび R ¹が AR ¹— 1であり、 R ²が R ²— 1であり、 R 3が R 3— 1である化合物、

好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹— 2であり、 R ²が R ²— 2であり、 R ³が R ³— 2である化合物、

さらに好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹ — 3であり、 R ²が R ²— 3であり、 R ³が R ³— 3である化合物、

好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹— 4であり、 R ²が R ²— 4であり、 R ³が R ³— 3である化合物、

好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹ — 5であり、 R ²が R ²— 5であり、 R ³が R ³一 3である化合物、

好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹ — 5であり、 R ²が R ²— 6であり、 R ³が R

³— 3である化合物、 最も好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹— 6であり、 R ²が R ²— 7であり、 R ³が R ³— 3である化合物、

1 6 ) 八ぉょび11 ¹が 1 ¹— 1でぁり、 R ²が R 2— 1であり、 B R ⁴が B R ⁴一 1である化合物、

好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹— 2であり、 R ²が R ²— 2であり、 B R ⁴が B R ⁴— 2である化合物、

さらに好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹— 3であり、 R ²が R ²— 3であり、 B R ⁴が BR ⁴— 3である化合物、

好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹ — 4であり、 R ²が R ²— 4であり、 BR ⁴が B R 4一 4である化合物、

好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹ — 5であり、 R ²が R ²— 5であり、 B R ⁴が B R ⁴— 5である化合物、

好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹ — 5であり、 R ²が R ²— 6であり、 B R ⁴が B R ⁴ - 5である化合物、

最も好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹ — 5であり、 R ²が R ²— 7であり、 B R 4が B R ⁴— 5である化合物、

1 7 ) Aおよび R ¹が AR ¹— 1であり、 R ³が R 3— iであり、 B R ⁴が B R

⁴ - 1である化合物、

好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹ — 2であり、 R ³が R 3— 2であり、 B R ⁴が B R ⁴ - 2である化合物、

さらに好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹— 3であり、 R ³が R ³— 3であり、 B R ⁴が BR ⁴— 3である化合物、

好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹— 4であり、 R ³が R ³— 3であり、 BR⁴が BR ⁴— 4である化合物、

最も好ましくは Aおよび R ¹が AR ¹— 5であり、 R ³が R ³— 3であり、 BR ⁴が B R ⁴— 5である化合物、

1 8) R ²が R ²— 1であり、 R ³が R ³— 1であり、 BR ⁴が BR ⁴— 1であ る化合物、

好ましくは R ²が R ²— 2であり、 R ³が R ³— 2であり、 BR ⁴が BR ⁴— 2 である化合物、

さらに好ましくは R ²が R ²— 3であり、 ： ³が R ³— 3であり、 31 ⁴が811 ⁴一 3である化合物、

好ましくは R ²が R ²— 4であり、 R ³が R ³— 3であり、 BR ⁴が BR ⁴— 4 である化合物、

好ましくは R ²が R ²— 5であり、 R ³が R ³— 3であり、 BR ⁴が BR⁴— 4 である化合物、

好ましくは R ²が R ²— 6であり、 R ³が R ³— 3であり、 BR ⁴が BR⁴— 4 である化合物、

好ましくは R ²が R ²— 7であり、 R ³が R ³— 3であり、 BR ⁴が BR⁴— 4 である化合物、

最も好ましくは R ²が R ²— 7であり、 R ³が R ³— 3であり、 BR⁴が BR ⁴ 一 5である化合物、

1 9) Aおよび R ¹ R 2、 R 3並びに Bおよび R 4の組み合わせが以下の組み 合わせのいずれかである化合物

(AR¹ - 1、 R² - 1、 R³— 2、 BR⁴ - 2 ) 、 （AR ¹ - 1、 R² - 1、 R ³ — 3、 B R⁴ - 3 ) 、 (AR¹ - 1、 R² - 2、 R³— l、 BR⁴— 2) 、 （AR¹ - 1、 R2一 2、 R³ — 1、 BR⁴— 3) 、 （AR¹ - 1、 R² - 2、 R3一 l、 BR⁴ - 4) 、 （AR ¹一 1、 R²— 2、 R3一 1、 BR⁴- 5) 、 （ARl - 1、 R2一 2、 R3— 2、 BR⁴ - 1 ) 、 （AR¹ - 1、 R2一 2、 R3— 2、 BR⁴ - 2) 、 （AR¹ - 1、 R²- 2、 R³ - 2、 B R⁴— 3 ) 、 （ A R ¹ - 1、 R ²— 2、 R ³ - 2、 B R ⁴ -

4) 、 (AR!- l, R ²- 2, ³- 2_n B R⁴- 5) , (AR ¹— 1、 R ² -

2、 R3— 3、 BR⁴ - 2) 、 ( AR ¹ - 1 , R2一 2、 R3一 3、 BR4 - 3) 、 (AR¹— 1、 R² - 2、 R³ - 3、 BR⁴ - 4) 、 （AR¹ - 1、 R2一 2、 R³

— 3、 B R⁴- 5 ) 、

(AR!- l, R²- 3, R³- B R⁴- 2) , (AR ¹— 1、 R2一 3、 R3 — 1、 BR⁴ - 3) 、 （ARl - 1、 R2一 3、 R3一 1、 BR⁴ - 4) 、 （AR 丄— 1、 R² - 3、 R³ - 1、 BR⁴ - 5) 、 （AR¹ - 1、 R² - 3、 R³— 2、 BR⁴ - 2) 、 （ARl - 1、 R2— 3、 R3一 2、 BR⁴ - 3) 、 （AR¹- 1、 R² - 3、 R³ - 2、 BR⁴— 4) 、 （AR¹ - 1、 R² - 3、 R³— 2、 B R⁴- 5) 、 （AR¹ - 1、 R² - 3、 R³— 3、 BR⁴ - 1 ) 、 （AR¹ - 1、 R²—

3、 R³ - 3、 BR⁴— 2) 、 （AR¹ - 1、 R² - 3、 R³— 3、 BR⁴— 3) 、 (AR ¹ - K R²— 3、 R³— 3、 BR4一 4) 、 （AR¹— 1、 R2一 3、 R3

— 3、 B R⁴- 5 ) 、

(AR¹ - 1、 R² - 4、 R3一 1、 BR4一 2) 、 （ARl- 1、 R2一 4、 R3 — 1、 BR⁴— 3) 、 （AR¹— 1、 R²— 4、 R3— l、 BR⁴— 4) 、 (AR 1一 1、 R²— 4、 R3一し BR⁴ - 5) 、 （AR¹- 1、 R² - 4、 R³ - 2、 BR⁴ - 2) 、 （AR ¹— 1、 R ²— 4、 R ³ - 2、 B R⁴ - 3 ) 、 （AR¹ - 1、 R2一 4、 R3— 2、 B R⁴ - 4) 、 （AR ¹ - 1、 R²— 4、 R³ - 2、 B R⁴ -

5) 、 （AR¹ - 1、 R²-4、 R3一 3、 BR4一 2 ) 、 （AR¹ - 1、 R²- 4、 R³ - 3、 B R⁴ - 3 ) 、 （AR ¹ - 1、 R2— 4、 R3一 ₃、 _B R⁴— 4 ) 、

(AR¹— 1、 R²— 4、 R³— 3、 BR⁴ - 5) 、

(AR ¹— 1、 R² - 6、 R³ - 1、 B R⁴— 2) 、 （AR ¹ - 1、 R² - 6、 R 3 一 1、 B R4- 3) 、 （AR ¹— 1、 R² - 6、 R³ - 1、 BR⁴ - 4) 、 (AR 1- 1、 R2- 6、 R³ - 1、 BR⁴ - 5 ) 、 （AR¹- 1、 R² - 6、 R3- 2、 B R⁴ - 2 ) 、 (AR ¹ - 1、 R ² - 6、 R ³— 2、 B R⁴— 3 ) 、 （AR¹ - 1、 R² - 6、 R ³一 2、 BR⁴ - 4) 、 （ AR ¹ - 1、 R ² - 6、 R ³— 2、 B R⁴ - 5 ) 、 ( AR ¹一 1、 R² - 6、 R³— 3、 BR⁴- 2 ) 、 (AR l- K R²- 6、 R³ - 3、 BR⁴- 3) 、 （AR¹ - 1、 R²- 6、 R³ - 3、 BR⁴ - 4) 、 (AR ¹ - 1、 R² - 6、 R³ - 3、 BR⁴- 5 ) 、

( AR ¹ - 2、 R² - 1、 R³ - 1、 BR⁴ - 2) (AR ¹— 2、 R2— i、 R3 一 2、 BR⁴— 1 ) 、

( A R ¹ - 2、 R² - 2、 R³ - 1、 BR⁴- 1 ) (AR ¹ - 2、 R²- 2、 R3 一 3、 BR⁴— 3 ) 、

( AR ¹ - 2、 R² - 3、 ³ - 2 BR⁴— 3 ) (AR ¹ - 2、 R²— 3、 R³ 一 3、 BR⁴— 2) 、

(AR !- 2、 R² - 4、 R³— 2、 BR⁴- 5 )

(AR¹ - 2、 R² - 6、 R ³ - 3、 BR⁴- 3)

( AR ¹— 2、 R² - 7、 R³ - 3、 BR⁴- 3)

( AR ¹ - 3、 R² - 2、 R³— 1、 BR⁴ - 2 ) (ARし 3、 R² - 2、 R³ — 1、 BR⁴— 3 ) 、 （AR¹ - 3、 R²— 2、 R³— 1、 BR⁴ - 4) 、 (AR 1 - 3. R2- 2、 R³ - 1、 BR⁴ - 5) 、 ( AR ¹ - 3 R²— 2、 R³ - 2、 B R⁴ - 2 ) 、 (AR ¹ - 3、 R²— 2、 R³ - 2、 B R⁴ - 3 ) 、 （AR¹ - 3、 R ²— 2、 R 3一 2、 BR4— 4) 、 （AR¹ - 3、 R² - 2、 R3 - 2、 BR⁴ - 5 ) 、 （AR 1— 3、 R² - 2、 R3一 3、 BR⁴- 2 ) 、 （AR ¹ - 3、 R ² - 2、 R³- 3、 BR⁴— 3) 、 （AR¹— 3、 R² - 2、 R³— 3、 BR⁴ - 4) 、 ( AR ¹ - 3、 R² - 2、 R³ - 3、 B R⁴- 5 ) 、

( A R ¹ - 3、 R²- 3、 R³ - 1、 B R⁴ - 2 ) 、 （AR ¹ - 3、 R² - 3、 R³ 一 1、 B R ⁴- - 3 ) 、 （ AR ¹ - 3、 R ² - 3、 R ³- 1、 B R⁴ - 4 ) 、 （AR に 3、 R2- 3、 R³— 1、 B R⁴— 5 ) 、 （AR¹ - 3、 R²— 3、 R³— 2、 BR⁴— 2) 、 （ AR ¹ - 3、 R ² - 3、 R ³ - 2、 B R⁴ - 3 ) 、 （AR¹— 3、 R²— 3、 R³ - 2、 BR⁴ - 4) 、 （AR¹ - 3、 R² - 3、 R3一 2、 BR⁴ - 5) 、 （AR ¹ - 3、 R² - 3、 R3一 3、 B R4— 2 ) 、 （AR ¹- 3、 R²—

3、 R³ - 3、 BR⁴ - 3 ) 、 （AR ¹— 3、 R² - 3、 R³- 3、 BR⁴ - 4) 、 (AR¹— 3、 R² - 3、 R³ - 3、 BR⁴ - 5 ) 、

(AR¹ - 3、 R² - 4、 R³— 1、 BR⁴— 2 ) 、 （AR¹— 3、 R²— 4、 R³ - 1、 BR⁴ - 3) 、 （AR¹ - 3、 R² - 4、 R3一 l、 BR4一 4) 、 (AR ¹一 3、 R² - 4、 R 3- BR⁴ - 5) 、 （AR¹ - 3、 R²— 4、 R³一 2、 BR⁴- 2) 、 （AR ¹ - 3、 R²— 4、 R 3— 2、 B R⁴ - 3 ) 、 （AR¹— 3、 R² - 4、 R3— 2、 B R⁴— 4) 、 (AR ¹- 3, R²- 4, R3- 2, B R⁴- 5) 、 （ AR 1 - 3、 R² - 4、 R3— 3、 B R4— 2 ) 、 （AR ¹ - 3、 R² -

4、 R³ - 3、 BR⁴— 3) 、 （AR¹ - 3、 R² - 4、 R³ - 3、 BR⁴— 4) 、 (AR¹ - 3、 R² - 4、 R³— 3、 BR⁴— 5) 、

(AR¹ - 3、 R²— 5、 R³— 3、 BR⁴ - 3) 、

(AR!- 3, R²- 6, R³- l, BR⁴- 2) , (ARl - 3、 R²- 6、 R³ - 1、 BR4一 3) 、 （AR¹ - 3、 R2一 6、 R3一 1、 BR4— 4) 、 (AR に 3、 R² - 6、 R3一 1、 BR4— 5) 、 （AR¹ - 3、 R² - 6、 R3一 2、 BR⁴ - 2 ) 、 （AR ¹— 3、 R² - 6、 R ³— 2、 B R⁴— 3 ) 、 （AR¹— 3、 R² - 6、 R³ - 2、 B R⁴— 4) 、 (AR¹ - 3、 R² - 6、 R³— 2、 BR⁴ - 5 ) 、 （AR ¹ - 3、 R²— 6、 R3一 3、 BR4一 2 ) 、 ( AR ¹ - 3 , R ² - 6、 R³- 3、 BR⁴— 3 ) 、 （ARし 3、 R2一 6、 R3一 3、 BR⁴ - 4) 、

(AR¹ - 3、 R²— 6、 R³— 3、 BR⁴ - 5) 、

(AR¹— 3、 R² - 7、 R³— 3、 BR⁴ - 6) 、

(AR¹ - 4、 R² - 7、 R3— 3、 BR⁴ - 1 ) 、 （ARl - 4、 R² - 7、 R³ — 3、 BR⁴ - 3) 、

(ARl- 5、 R²- 2、 R³ - 1、 BR⁴ - 2 ) 、 （AR¹ - 5、 R² - 2、 R³ 一 1、 BR⁴— 3 ) 、 （AR¹ - 5、 R² - 2、 R3— l、 BR⁴— 4) 、 (AR ¹一 5、 R² - 2、 R ³ - K B R⁴ - 5) 、 （AR ¹ - 5、 R² - 2、 R³ - 2、 B R4— 2) 、 （AR ¹ - 5、 R² - 2、 R 3一 2、 B R⁴- 3 ) 、 （AR ¹ - 5、 R² - 2、 R³ - 2、 B R⁴— 4) 、 （AR ¹ - 5、 R² - 2、 R 3 - 2 , B R⁴ - 5) 、 (AR ¹ - 5 R²- 2 , R³- 3 , B R⁴- 2 ) , (AR ¹— 5、 R² - 2、 R3- 3、 B R⁴— 3 ) 、 (AR ¹ - 5 , R² - 2、 R3一 ₃、 B R⁴- 4) 、 (AR ¹ - 5、 R² - 2、 R³ - 3、 B R⁴— 5) 、

(AR ¹ - 5、 R²— 3、 R³- 1、 B R⁴ - 2) 、 ( AR ¹ - 5 , R² - 3、 R³ 一 1、 BR⁴- 3) 、 (A ¹ - 5 , R² - 3、 R3- 1、 B R⁴ - 4) 、 (AR ¹一 5、 R² - 3、 R³ - 1、 B R⁴— 5) 、 （AR ¹ - 5、 R²— 3、 R³ - 2、 B R⁴- 2) 、 (AR ! - S, R²- 3, R³- 2, B R⁴- 3 ) _n ( AR ¹ - 5 , R²— 3、 R³— 2、 B R⁴ - 4) 、 ( AR ¹ - 5 , R² - 3、 R³ - 2、 B R⁴ - 5) 、 （ AR 1 - 5、 R2- 3、 R³ - 3、 B R⁴ - 2 ) 、 （AR ¹ - 5、 R²-

3、 ： R³ - 3、 BR⁴— 3 ) 、 （AR ¹ - 5、 R² - 3、 R³— 3、 B R⁴ - 4) 、 (AR ¹ - 5、 R² - 3、 R³ - 3、 B R⁴— 5) 、

(AR ¹— 5、 R² - 4、 R³— 1、 B R⁴ - 2) 、 （AR ¹ - 5、 R²— 4、 R³ - 1、 B R⁴- 3) 、 （AR ¹ - 5、 R² - 4、 R3一 1、 B R⁴ - 4) 、 (AR 1一 5、 R² - 4、 R³— 1、 B R⁴ - 5) 、 （AR ¹ - 5、 R² - 4、 R³— 2、 B R4一 2) 、 （AR 1 - 5、 R² - 4、 R3一 2、 B R⁴- 3 ) 、 （AR ¹- 5、 R² - 4、 R³ - 2、 B R⁴— 4) 、 （AR ¹ - 5、 R² - 4、 R³ - 2、 B R⁴- 5) 、 （AR ¹ - 5、 R²— 4、 R³— 3、 B R⁴— 2 ) 、 （AR ¹— 5、 R² -

4、 R3- 3、 B R⁴ - 3) 、 （AR ¹ - 5、 R² - 4、 R3一 3、 B R⁴ - 4) 、 ( AR ¹ - 5 , R²- 4, R³— 3、 B R⁴ - 5) 、

(AR ¹ - 5、 R² - 6、 R³ - 1、 B R⁴— 2) 、 （AR ¹— 5、 R2 - 6、 R³ — 1、 B R⁴ - 3) 、 （AR ¹ - 5、 R² - 6、 R3 - 1、 B R⁴ - 4) 、 (AR 1一 5、 R²— 6、 R³ - 1、 B R⁴ - 5) 、 （AR ¹ - 5、 R²— 6、 R³- 2、 B R⁴- 2 ) 、 （AR ¹ - 5、 R²- 6、 R3一 2、 B R⁴ - 3 ) 、 （AR ¹ - 5、 R² - 6、 R³ - 2、 B R⁴- 4 ) 、 （AR ¹ - 5、 R² - 6、 R³ - 2、 B R⁴ - 5 ) 、 （AR l - 5、 R² - 6、 R3一 3、 B R^- 2 ) , (AR ¹ - 5、 R²— 6、 R³- 3、 B R⁴- 3 ) 、 (AR ¹ - 5 , R²- 6、 R³ - 3、 B R⁴ - 4 ) 、 ( AR ¹ - 5 , R²- 6、 R³ - 3、 B R⁴- 5 ) 、 （AR ¹ - 5、 R²- 6、 R3 一 3、 B R⁴— 6 ) 、

(AR ¹ - 5、 R² - 7、 R3 - 3、 B R⁴ - 1 ) 、 （AR ¹- 5、 R² - 7、 R3 一 3、 B R⁴ - 3 ) 、 （AR ¹ - 5、 R² - 7、 R3— 3、 B R4一 6 ) 、

(AR¹- 6, R² - 1、 R3 - 1、 BR⁴ - 3 ) 、 （AR ¹ - 6、 R²- 1、 R3 一 3、 B R⁴- 1 ) 、

(AR ¹ - 6、 R² - 2、 R3 - 2、 B R⁴ - 3 ) 、 （AR l - 6、 R²- 2、 R3 一 3、 B R⁴- 2 ) 、

(AR ¹- 6、 R² - 3、 R³ - 1、 B R⁴- 1 ) 、 （AR ¹— 6、 R²- 3、 R3 — 2、 B R⁴ - 2 ) 、

(AR¹ - 6、 R²— 4、 R³ - 3、 B R⁴— 5 ) 、

(AR ¹ - 6、 R²— 6、 R³ - 3、 B R⁴ - 6 )

(AR¹ - 6、 R²- 7、 R3 - 3、 B R⁴- 1 ) 、 （AR ¹ - 6、 R² - 7、 R³ - 3、 B R⁴ - 2 ) 、 （AR l - 6、 R²- 7、 R3一 ₃、 B R4— 3 ) 、 (AR に 6、 R² - 7、 R³ - 3、 B R4一 4) 、 （AR ¹— 6、 R²— 7、 R³— 3、 B R⁴ - 5 ) および （AR ¹— 6、 R² - 7、 R3— 3、 B R⁴ - 6 ) 、 2 0 ) A 一 R ¹がー C ONH C HR 5 p hであり、 R 2がべンジルであり、 R 3が炭素数

1〜 3のアルキルであり、 B— R ⁴が

あり、 R ⁰お よび R ^{1 2}は各々独立して炭素数 1〜 3のアルキルである化合物、

2 1 ) 3位、 4位の炭素が不斉炭素原子であり、 その立体配置が 3位が/?配置で ある化合物、 さらに好ましくは 3位および 4位がともに/?配置である化合物。 本発明に係る化合物 （ I ) は、 O r g . S n t h . 1 9 8 6、 6 5、 1 3 5 記載の方法により、 ビニルアセテートよりァゼチジン一 2—オン骨格を有する化 合物を得、 常法により 目的とする置換基を導入することにより得ることができる C 例えば、 上記式 （ I ) において Aがー C 0—である化合物を得る場合、 まず A 一 R ¹が水素であるァゼチジン一 2—オン化合物を合成し、 目的とする置換基 R

¹ を有する酸無水物またはハロゲン化物等と反応させればよい。 この際、 溶媒と してはジメチルホルムアミ ド、 テ トラヒ ドロフラン、 ジクロロメタンまたはジォ キサン等を用い、 ピリジン、 DMAP、 ト リェチルァミンもしくはジイソプロピ ルェチルァミン等の有機塩基または水素化ナト リウム、 水素化リチウム、 水素化 カリウムもしくはリチウムビス （ト リメチルシリル） ァミ ド等の塩基の存在下で - 60 °C〜加熱下、 好ましくは一 5 0て〜 5 0 °Cで数分〜数時間、 好ましくは 1 〜 3時間程度反応させる。 Aがー C 00—である化合物を得る場合、 まず A_ R 1が水素である化合物と Ha 1— COOR ¹を塩基 （炭酸力リゥム、 水素化ナ ト リウム、 L i HMD S、 LD A等） 存在下で反応させればよい。 溶媒としてジ メチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタンまたはジォキサン等 を用い、 一 6 0°C〜室温で数分〜数時間反応させれば目的化合物が得られる。

Aがー C 0 C 0—である化合物は、 A— R ¹が水素である化合物と置換基 R ¹ を有するジケトンハロゲン化合物を反応させることにより得られる。 溶媒として ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタンまたはジォキサン 等を用い、 — 6 0 °C〜室温で数分〜数時間反応させればよい。 また、 Aが— C ONH—である化合物を得る場合、 A— R ¹が水素であるァゼチジン— 2—オン 化合物と目的とする置換基 R ¹を有するイソシアナ一ト化合物を反応させる。 溶 媒としては塩化メチレン、 ァセトニト リル、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ド 口フランまたはジォキサン等を用い、 DBU、 ピリジン、 DMAP、 ト リェチル ァミンもしくはジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基または水素化ナトリウ ム、 水素化リチウムもしくは水素化カリウム等の塩基の存在下、 氷冷下〜加熱下、 好ましくは 5 〜 2 5 °Cで数分〜数時間、 好ましくは 5 ~ 1 6時間程度反応させ ればよい。

Aがー C 0 NH—である化合物を得る場合、 まず R i COOHとアジド化合物 (ジフエニルホスホルアジデート、 アジ化ナト リウム等） を反応させ、 ァシルァ ジドを経てイソシアナ一ト化合物を得る。 これにさらに A— R ¹が水素であるァ ゼチジン一 2—オン化合物を反応させる （Cu r t i u s転移） 。 この反応にお いては溶媒として塩化メチレン、 ァセ トニト リル、 トルエン、 t一ブチルアルコ —ル、 ベンジルアルコール、 テトラヒ ドロフランまたはジォキサン等を用い、 ピ リジン、 DBU、 DMAP、 ト リェチルァミンもしくはジイソプロピルェチルァ ミン等の有機塩基または水素化ナト リウム、 水素化リチウムもしくは水素化力リ ゥム等の塩基の存在下、 氷冷下〜加熱下、 好ましくは 0 °C~ 50°Cで数分〜数時 間、 好ましくは 1 ~ 1 6時間程度反応させればよい。

Aがー S 02一である化合物を得る場合、 A— R ¹が水素であるァゼチジン— 2一オン化合物と目的とする置換基 R ¹を有するスルホニルハライ ド化合物を反 応させればよい。 溶媒としてジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 テトラヒドロフランまたはジォキサン等を用い、 ピリジン、 DMAP、 トリェチ ルァミンもしくはジィソプロピルェチルァミン等の有機塩基または水素化ナト リ ゥム、 水素化リチウム、 水素化カリウム、 リチウムビス （トリメチルシリル） ァ ミ ド等の塩基の存在下、 一 80°C〜加熱下、 好ましくは一 60°C〜 25°Cで数分 〜数時間、 好ましくは 2時間程度反応させれば目的化合物が得られる。

また、 J . O r ga n ome t . C h e m . ， 1 64 ( 1 9 7 9 ) 123 - 1 34記載の方法に基づき、 スルホ二ルイソシアナ一トとシリルエノ一ルエーテル を反応させ、 同様の化合物を合成することもできる。

B R ⁴がー S—または一 0—である化合物を得る場合、 例えば上述の O r g. S nt h. 1 986、 6 5、 1 3 5記載の方法により B R ⁴がァシルォキシで ある化合物を得、 目的とする置換基 R ⁴を有するメルカプト体またはヒ ドロキシ 体と反応させる。 この際、 溶媒としてはアセ トン、 メタノール、 エタノール、 ジ メチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフランまたはジォキサン等を用い、 ピリジン、 DMAP、 ト リェチルァミンもしくはジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基 または水素化ナトリウム、 水素化リチウム、 水素化カリウムもしくは水酸化ナト リウム等の塩基の存在下、 氷冷下〜加熱下、 好ましくは 0 °C~ 5 0 で数分〜数 時間、 好ましくは 3時間程度反応させればよい。

Bがー S 0 ₂—または一 S 0—である化合物は、 例えば上記の方法で得た Bが 一 S—である化合物を酸化することにより得られる。 この反応においては溶媒と して塩化メチレンまたはテトラヒ ドロフラン等を用い、 酸化剤として m—クロ口 過安息香酸、 過酢酸、 過安息香酸、 過酸化水素、 過ト リフルォロ酢酸、 過よう素 酸ナト リウム、 次亜塩素酸ナト リウム、 過マンガン酸カリウム等を用いて氷冷下 〜加熱下、 好ましくは 0 °C〜 5 0 °Cで数分〜数時間、 好ましくは 3時間程度反応 させればよい。

B R ⁴が水素である化合物は、 例えば上記の方法または常法により得られる、 R ⁴がフエ二ルチオである化合物を還元することにより得られる。 溶媒としてべ ンゼンまたはトルエン等を、 還元剤としてト リプチルスズ等を用い、 氷冷下〜加 熱下、 好ましくは 0 °C〜 1 5 0 °Cで数分〜数時間、 好ましくは 1時間程度反応さ せればよい。 この際 A I B Nまたはジベンゾィルパ一ォキシド等のフリーラジカ ル遊離剤存在下で反応させれば好適に目的化合物が得られる。

R 2、 R 3が水素以外の基である化合物を得る場合、 例えば R 2および R 3が 同時水素であるァゼチジン一 2—オン化合物と、 目的とする置換基 R ²または R

³を有するハロゲン化合物を反応させる。 溶媒としてはテトラヒ ドロフランまた はジェチルェ一テル等を用い、一 8 0 °C〜室温、好ましくは一 6 0 °C〜 0 °Cで数分 〜数時間、 好ましくは 2時間程度反応させればよい。

このようにして得られた化合物の各置換基はさらに常法により適宜変換しても よい。

尚、 反応を実施する際に支障となる置換基を有する化合物については、 その基 をあらかじめ適当な保護基で保護しておき、 適当な段階で通常の方法により脱離 させればよい。 例えばァミノ保護基としては、 低級アルコキシカルポニル （ t一 ブチルォキシカルボニル等） 、 低級アルケニルォキシカルボニル （ビニルォキシ カルボニル、 ァリルォキシカルボニル等） 、 ァラルキルォキシカルポニル （ベン ジルォキシカルボニル、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル、 o—二トロべ ンジルォキシ力ルポニル、 p—二トロベンジルォキシカルポニル、 フエ二ルォキ シカルポニル等） 、 ト リ低級アルキルシリル （ト リメチルシリル、 ト リェチルシ リル、 tーブチルジメチルシリル） 、 ァシル （ァセチル、 ハロゲン化ァセチル、 ピバロイル、 ベンゾィル、 トルオイル等） 、 低級アルキルスルホニル （メタンス ルホニル、 ト リフルォロェタンスルホニル、 トルエンスルホニル、 4— tーブチ ルベンゼンスルホニル等） 等が好適に用いられる。

こう して得られた本発明に係る化合物は常法によりプロ ドラッグ化することも 可能である。 プロ ドラッグとは、 化学的または代謝的に分解できる基を有する本 発明に係る化合物の誘導体であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でィ ンビボにおいて薬学的に活性な本発明に係る化合物となる化合物である。 適当な プロ ドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、 例えば D e s i g n o f P r o d r u g s , E l s e v i e r, Ams t e r d am 1 985に 記載されている。

本発明に係る化合物が力ルポキシを有する場合は、 もとになる酸性化合物と適 当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、 またはも とになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミ ド 誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグとして特に好ましいェ ステルとしては、 メチルエステル、 ェチルエステル、 n—プロピルエステル、 ィ ソプロピルエステル、 n—ブチルエステル、 イソブチルエステル、 t e i t—ブ チルエステル、 モルホリノェチルエステル、 N, N—ジェチルグリコ一ルアミ ド エステル等が挙げられる。

本発明に係る化合物がヒ ドロキシを有する場合は、 例えばヒ ドロキシを有する 化合物と適当なァシルハライ ドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造 されるァシルォキシ誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグと して特に好ましいァシルォキシとしては、 一 O CO C ₂ H ₅、 一〇 C0 ( t - B u) 、 _O CO C _{1 5} H _{3 1}、 - 0 C 0 (m- C OONa-P h) , - 0 C 0 C H ₂ CH ₂ COONa, 一 O CO CH (N H ₂ ) CH ₃、 -O C O CH ₂ N ( C H 3 ) 2等が挙げられる。

本発明化合物がァミノを有する場合は、 ァミノを有する化合物と適当な酸ハロ ゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミ ド 誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグとして特に好ましいァ ミ ドとしては、 一 N H C O ( C H 2 ) 2 0 〇Η ₃、 一 N H C O C H ( N H ₂ ) C H ₃、 一 N H C 0 0 C H ₂ 0 C 0 C H ₃等が挙げられる。

本発明のキマ一ゼ阻害剤は強いキマ一ゼ阻害活性に加え、 高い経口吸収性と血 中安定性を有しており、 アンジォテンシン I I またはキマ一ゼに起因する全ての 疾患に有効である。 さらにサイ トカイン産生抑制剤としても効果を有するため、 炎症性疾患、 アレルギー性疾患または循環器系疾患等に対して優れた予防および ノまたは治療効果を示す。 対象疾患の具体例としては、 手術後の各種臓器癒着、 血管移植後の狭窄、 移植組織の機能異常や不全、 移植臓器およびその周辺組織の 異常増殖や過形成、 ケロイ ドおよび瘢痕形成、 心筋梗塞後の心不全や心筋症等の 繊維化を伴う慢性炎症性疾患、 嚢胞性繊維症、 間質性繊維症、 リウマチ、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 非アトピー性皮膚炎、 関節炎、 乾癬、 肝炎、 肝硬変、 炎症性 眼疾患 （結膜炎等） 、 強皮症、 腎炎、 大腸炎、 クローン病、 敗血症ショック、 心 筋梗塞、 心不全、 心肥大、 心筋症、 鬱血性心疾患、 高血圧、 P T C A (経皮的冠 状動脈形成術） 術後の血管内膜肥厚、 末梢循環障害、 血管炎、 動脈硬化、 血管再 狭窄、 糖尿病性または非糖尿病性腎障害、 脳卒中およびアルツハイマー症等が挙 げられる。 また免疫抑制剤としての使用も可能である。

また、 本発明のキマ一ゼ阻害剤は強いキマ一ゼ阻害活性を有する一方でキマ一 ゼと同じセリンプロテア一ゼであるエラス夕一ゼ、 ト リプシン、 トロンビン、 プ ラスミン等に対しては阻害活性を有しないか非常に弱いものであり、 高いキマ一 ゼ選択性を有する。 従って、 キマ一ゼの生理学的意義を研究する上で有用な試薬 ともなり得る。

本発明に係る化合物をキマ一ゼ阻害剤および/またはサイ トカイン産生抑制剤 として投与する場合、 経口的、 非経口的のいずれの方法でも投与することができ る。 経口投与は常法に従って錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 シ 口ップ剤、 バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すれ ばよい。 非経口投与は、 例えば筋肉内投与、 静脈内投与等の注射剤、 坐剤、 経皮 吸収剤、 吸入剤、 点眼剤等、 通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与するこ とができる。 特に本発明に係る化合物は良好な経口吸収性を有し、 経口投与製剤 として好適に用いられる。

本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩 壊剤、 滑沢剤、 希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤と することができる。 注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤 とすればよい。

具体的には、 賦形剤としては乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシゥ ムもしくは結晶セルロース等、 結合剤としてはメチルセルロース、 力ルポキシメ チルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンも しくはポリ ビニル ピロリ ドン等、 崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、 カルポキシメチル セルロースナト リウム、 デンプン、 アルギン酸ナト リウム、 カンテン末もしくは ラウリル硫酸ナト リウム等、 滑沢剤としてはタルク、 ステアリン酸マグネシウム もしくはマクロゴール等が挙げられる。 坐剤の基剤としてはカカオ脂、 マクロゴ ールもしくはメチルセル口一ス等を用いることができる。 また、 液剤もしくは乳 濁性、 懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 安定化剤、 保存剤、 等張剤等を適宜添加しても良く、 経口投 与の場合には嬌味剤、 芳香剤等を加えても良い。

本発明キマ一ゼ阻害剤および/またはサイ トカイン産生抑制剤の投与量は、 患 者の年齢、 体重、 疾病の種類や程度、 投与経路等を考慮した上で設定することが 望ましいが、 成人に経口投与する場合、 通常 0. 05〜 1 0 0mg/k g/日で あり、 好ましくは 0. 1〜 1 0 m g/k g/日の範囲内である。 非経口投与の場 合には投与経路により大きく異なるが、 通常 0. 0 0 5〜 1 0 mg/kg/日で あり、 好ましくは 0. 0 1〜 l mg/k g/日の範囲内である。 これを 1日 1回 〜数回に分けて投与すれば良い。

以下に実施例を示し、 本発明をさらに詳しく説明するが、 これらは本発明を限 定するものではない。 実施例

参考例 化合物 （ 6 )

h

ひ） （2) (3) (4) (5) (6)

(第 1工程 4-Acetoxy-azetidine-2-one(2)

Org. Synth. 1986. 65. 135. Submitted by S.J.Mickel and modified by Chi- Nung Hsiao and M.J.Millerの方法で合成した。

(第 2工程） 4-Phenylthio-azetidine-2-one(3)

チオフエノ一ル 20.7ml(1.3eq)のァセ トン（40ml)溶液に、 5~ 10°Cにて N-NaOH 185ml(1.2eq)を滴下して、同温度にて 10分間攪拌した。そこに、化合物（2) 20g(155 mmol)のァセ トン（80ml)溶液を同温度にて滴下して、 10〜： 15°Cにて 3時間攪拌し た。 反応混合物を氷水に注ぎこみ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 (3) 31gを得た。

NMR:Hi, CDCl₃ (5 ),2.85-2.94(m, lH), 3.22-3.45(m, lH),4.99-5.03(m, lH),6.31(br, lH),7.34-7.60(m, 5H)

(第 3工程） 4-Phenylthio-N-(t-butyldimethylsilyl)-azetidine-2-one(4) ィ匕合物（3)31g(155 mmol)の塩化メチレン（200ml)溶液に t—プチルジメチルシ リルクロライ ド 29.2g(1.25eq)と ト リェチルァミン 27ml(1.25eq)を 5°Cにて加え、 同温度で 16時間攪拌した。 反応混合物を稀塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ込み 塩化メチレンで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 50gを得た。 得られた残渣をシリカゲルクロマト （n-へキサン ： 酢酸ェチル） に 付し油状物質（4) 37.9g (83% from (2) )を得た。 NMR:Hi,CDCl3 ( ά ),0.02(s,6H),0.70(s,9H),2.70,2.77 (d,J=2.4Hz, lH), 3.15, 3.23 (d,J=5.0Hz, lH), 4.59-4.63(m, lH), 7.01-7.18(m,5H)

(第 4工程) 3-Benzyl-4-phenylthio-N-(t-butyldimethylsilyl)-azet;idine-2- one(5)

化合物（4) 16.4g(56mmol)のテトラヒ ドロフラン（164ml)溶液にベンジルブロマ ィ ド 10ml(1.5eq)を加え、 -76°Cにて 2M LDA 42ml(1.5eq)を 10分間で滴下した。 同温度にて 10分間攪袢した。 反応混合物を稀塩酸に注き込み酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 27_gを得た。 得られ た残渣を、 シリカゲルクロマト （n-へキサン ： 酢酸ェチル） に付し油状物質（5) 12.3g(59%)を得た。

3.31,3. 44 (d,d,J=2.3,6.4Hz, lH), 4.37(d,J=2.3Hz, lH),6.90-7.15(m, 10H)

(第 5工程) 3-Benzyレ 4-phenylthio-azetidine-2-one(6)

化合物（5) 11.5g (31mmol)のテ トラヒ ドロフラン（77ml)溶液に酢酸

2.12ml(1.2eq), 1M n-BtuNF/THF 77ml(1.2eq)を加え、 25°Cにて 30分間で攪拌し た。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して結晶性残渣 9.78gを得た。 次いで n-へキサン ：酢酸ェチル より再結晶して化合物（6) 7.22g(87%:mp. l l9- 120°C)を得た。

NMR:Hi, CDCl₃ )2.90-3.20(m,2H), 3.35-3.40(m, lH),4.68(d₎ J=2.2Hz, lH),6.20

(br, 1H), 7.20-7.50(m，10H)

IR: v； CHC1₃;3400, 1766 cm-i

実施例 1 化合物 （ I — 1 )

(6) (1-1)

ィ匕合物（6) 454mg (1.65mmol)のジメチルホルムアミ ド（5.0ml)溶液にベンジル クロライ ド 0.23ml(1.2eq)を加え、 5°Cにて 60% NaH 80mg(1.2eq)を加え、 同温度 にて 3時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 0.85_gを得た。 得られた残渣 をシリカゲルクロマト（n-へキサン：酢酸ェチル）に付し油状物質 （ 1 — 1 ) 314mg (58%)を得た。

実施例 2 ( I - 7 )

ィ匕合物（6)350mg(l,30mmol)の塩化メチレン（4.0ml)溶液に p —クロ口フエニル イソシァネート 441mg(2.0eq)、 ト リェチルァミン 0.36ml(2.0eq)、 DMAP触媒量 を加え、 25°Cにて 16時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 0.85_gを得た。 得られた残渣をシリカゲルクロマト（n-へキサン-酢酸ェチル）に付し結晶性物質

( I - 7 ) 150m_g(26%)を得た。

実施例 3 ( 1 - 1 4 )

ィ匕合物（6)350mg(1.30mmol)の塩化メチレン（4.0ml)溶液に 1―フヱニル -ェチ ルイソシァネートを 0.38ml(2.0eq)、 ト リェチルァミン 0.36ml(2.0eq)、 DMAP触 媒量を加え、 25°Cにて 16時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 0.80gを 得た。 得られた残渣をシリカゲルクロマト（トルエン：酢酸ェチル）に付し油状物質

( 1 - 1 4 ) 520mg(96%)を得た。 実施例 4 _ ( I - 2 1 )

(6) (1-21)

2 — （ 3， 4 —メチレンジォキシフエニル） 一酪酸 0.52g(2.5eq)の塩化メチレ ン（5.0ml)溶液にジフエ二ルホスホラジデ一ト 0.54ml(2.5eq)，Triethylamine 0.35ml(2.5eq)を 25°Cにて加え、 2時間攪拌した。 そこに化合物 (6)

269mg(1.0mmol), トリェチルァミン 0.35ml(2.5eq)、 DMAP触媒量を加え、 45°C にて 4時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注き込み酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 0.80gを得た。 得られた残渣 をシリカゲルクロマト（トルエン：酢酸ェチル）に付し油状物質 （ 1 — 2 1 ) 440mg(96%)を得た。

実施例 5 ( 1 — 2 8 ) —

(第 1工程） 3-(3,4-Methylenedioxy benzyl)-4-phenylthio-N-(t-butyldimethyl silyl)-azetidine-2-one(7)

化合物（4) 2.94g(10mmol)のテトラヒ ドロフラン（30ml)溶液に 3， 4 —メチレン ジォキシ一べンジルブロミ ド 2.8g(1.3eq)を加え、 -76°Cにて 2M LDA

8.8ml(1.76eq)を 10分間で滴下した。 同温度にて 2時間攪拌した。 反応混合物を 稀塩酸に注き込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留 去して油状残渣 5.5gを得た。 得られた残渣をシリカゲルクロマト（n-へキサン：酢 酸ェチル）に付し油状物質（7)1.42g (33%)を得た。

NMR:Hi.CDCl₃ (δ ), 0.23(m.6H),0.91(m,9H)2.85-3.00(m,2H).3.42-3.50(m.lH), 4.57(d, J=2.2 Hz, lH), 5.95(m，2H),6.50-7.50(m,8H)

(第 2工程) 3-(3,4-Methylenedioxy benzyl)-4-phenylthio-azetidine-2-one(8) ィ匕合物（7) 1.32g (3.09mmol)のテトラヒ ドロフラン（7ml)溶液に酢酸 0.22ml (1.2eq), lM n-Bu₄NF/THF 3.7ml(1.2eq)を加え、 25°Cにて 45分間で攪拌した。 反 応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 0.85gを得た。 得られた残渣を、 シリカゲルクロマト（n- へキサン：酢酸ェチル）に付し結晶性物質（8) 488m_g(50%)を得た。

NMR:Hi,CDCl₃( (5 )₎2.85-3.10(m,2H)₎ 3.28-3.38(m, lH),4.67(d,J=2.2Hz, lH), 5.94 (m,2H),6.10(br, lH),6.70-7.40(m,8H)

(第 3工程） （ 1— 2 8 )

化合物（8) 407mg(1.3mmol)のジメチルホルムアミ ド（4.0ml)溶液にベンジルク 口ライ ド 0.18ml(1.3eq)を加え、 5°Cにて 60% NaH 75mg(1.4eq)を加えた。 同温度 にて 2時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 0.60gを得た。 得られた残渣 をシリカゲルクロマト（n-へキサン：酢酸ェチル）に付し油状物質（ 1— 2 8 ) 270mg (49.7%)を得た。

実施例 6 ( 1 - 2 7 )

¾ C¾」 ^C ~ 匪 画 凡 。 ^

(4) (9) (10) (1—27)

(第 1工程） 3-(2，3-Dimethyl benzyl)-4-phenylthio-N-(t-butyldimethylsilyl)- azetidine-2-one(9)

化合物（4) 2.94_g(10mmol)のテトラヒ ドロフラン（30ml)溶液に 2， 3 —ジメチルー 2.3-Dimethyl-benzyliodide 4.57g(1.3eq)を力 Πえ、 -76°Cにて 2M LDA 7.5ml (1.50eq)を 10分間で滴下した。 同温度にて 0.5時間攪拌した。 反応混合物を稀塩 酸に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去し て油状残渣 7.8gを得た。 得られた残渣をシリカゲルクロマ ト（n-へキサン：酢酸ェ チル）に付し油状物質（9) 4.06 g (99 %)を得た。

(第 2工程） 3-(3,4-Dimethyl-benzyl)-4-phenyltliio-azetidine-2-one(10) 化合物（9) 3.71_g(9.0mmol)のテトラヒ ドロフラン（25ml)溶液に酢酸

0.62ml(1.2eq), lM n-Bu₄NF/THF 10.8ml(1.2eq)を加え、 25°Cにて 30分間で攪拌 した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾 燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 3.30gを得た。 シリカゲルクロマト（n-へキサ ン:酢酸ェチル）に付し結晶性物質（10) 1.99gを得た。次いで、 n-へキサン:酢酸ェチ ルより再結晶して化合物（10) 1.07_g(63%)を得た。 又、 クロマトより副生物として 3,3-Bis-(3,4-dimethyl-benzyl)-4-phenylthio-azetidme-2-one(ll) 0.40g (10.7%) を得た。

化合物（10)NMR:Hi，CDCls (6 )，2.23-2.28(m，6H)，2.90-3.25(m，2H)，3.30-3.42(m, 1H)， 4.67(d₎J=2.2Hz, lH)₎6.20(br₎ lH),6.97-7.35(m₁8H)

化合物（11) NMR:Hi，CDCl3((5 )，2.15-2.30(m, 12H),2.60-3.50(m,4H),4.84,4.90 (s, lH),5.89(s, lH),6.82-7.40(m, HH)

(第 3工程） （ 1— 2 7 )

化合物（10) 446mg(1.5mmol)のジメチルホルムアミ ド（4.0ml)溶液に

Benzoylchloride 0.21ml(1.3eq)を加え、 5°Cにて 60% NaH 81mg(1.4eq)を加えた。 同温度にて 1.5時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 0.65gを得た。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマト（n-へキサン：酢酸ェチル）に付し結晶性物質 （ I一 2 7 ) 350mg (58.1%)を得た。

実施例 7 ( 1 - 2 9 )

実施例 6第 2工程で得た化合物 (11) 350m_g(0.84mmol)のジメチルホルムァ ド（3.5ml)溶液に Benzoylchloride 0.12ml(1.2eq)を加え、 5°Cにて 60% NaH 49mg(1.4eq)を加えた。 同温度にて 1.5時間攪拌した。反応混合物を稀塩酸に注き 込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残 渣 0.45gを得た。 得られた残渣をシリ力ゲルクロマト（n-へキサン：酢酸ェチル）に 付し結晶性物質 （ 1 ー 2 9 ) 240m_g(55%)を得た。

実施例 8 — ( I — 3 3 )—

(1-21) (1-33)

化合物 （ 1 — 2 1 ) 0.30_g(0.65mmol)の塩化メチレン（5 .0ml)溶液に m - Chloroperbezoic acid 310mg(2.0eq)を 5°Cにて力 Πえ、 同温度で 2時間、 25°Cにて 1時間攪拌した。反応混合物を稀重曹水溶液に注ぎ込み塩化メチレンで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 0.35_gを得た。 得られた残 渣をシリカゲルクロマト（トルエン：酢酸ェチル）に付し、 油状物質 （ 1— 3 3 ) 290mg(91%)を得た。

実施例 9 ( 1 - 3 1 )

(6) (12) (1-31)

(第 1工程） 3-Benzyl-azetidine-2-one(12)

化合物（6) 3.77g(14mmol)のベンゼン（15ml)溶液に、 nBusSnH 7.53ml(2.0eq),

AIBN 0.46g( 2eq)を加え、 100°Cにて 5.5時間攪拌した。（ 2時間おきに AIBN 0.46g を追加）減圧下溶媒を留去、 n-へキサンで可溶物を除いた後、 残渣をシリカゲルク 口マト（_n-へキサン:酢酸ェチル）に付し結晶性残渣 2.2gを得た。得られた残渣を n- へキサン：酢酸ェチルより再結晶して、 化合物（12) 2.10g(92%:mp. 86~ 87°C %)を 得た。 NMR:Hi, CDCl₃ ( d ),2.88-3.22(m, 3H), 3.38(t, J=5.4Hz, lH), 3.50-3.60(m, lH), 5.85 (br, lH)，20-7.40(m,5H)

IR: v； CHC1₃;3420, 1753 cm-i

(第 2工程） （ 1— 3 1 )

化合物（12) 387mg(2.40mmol)のジメチルホルムアミ ド（4.0ml)溶液に

Benzoylchloride 0.34ml(1.2eq)を加え、 5°Cにて 60% NaH 0.12g(1.2eq)を加えた。 同温度にて 1.0時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 0.65_gを得た。 シリ 力ゲルクロマト（n-へキサン：酢酸ェチル）に付し油状物質 （ 1— 3 1 ) 505mg (83.7%)を得た。

実施例 1 _0 一（ I一 3 4 )

(13) (14) (15-1)

(¹⁶) (1-34)

(第 1工程） （4R)-Carboxyレ N-(t-butyldimethylsilyl)-azetidine-2-one(13) Tetrahdron Vol.46 No.13/14 PP.4733-4748 1990. J. E . Boldwin et alの方法に 従い（D)-aspartic acidより合成した。

(第 2工程） （3S)-Benzyレ（4R)-carboxyレ N-(t-butyldimethylsilyl)-azetidine-2- one(14)

ィ匕合物（13) 12.84g(56mmol)のテ トラヒ ドロフラン（64ml)溶液に一 55〜一 40°C にて 2M LDA 58.8ml(2.15eq)を 15分間で滴下した。 同温度にて 20分間攪拌した。 次に、 - 55〜一 40°Cにて Benzylbromide 14.65ml(2.2eq)を加え、 — 40〜― 15°C にて 1.5時間攪拌した。反応混合物を M-NaHS0₄水溶液に注ぎ込み酢酸ェチルで 抽出した。 目的物を重曹水溶液で水層に転溶させ、 再度 PH=3.0にて酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して結晶性残渣（14)17.45_g (98%)を得た。

NMR:Hi,CDCl₃ ),0.21(s₎6H),0.78(s,9H),2.95-3.20(m,2H),3.60-3.70(m, 1H), 3.77(d,J=2.8Hz₎lH),7.20-7.40(m₎5H),7.80(br,lH)

(第 3工程） (3S)-Benzyl-4-acetoxy-azetidine-2-one(15)

ィ匕合物（14)17.25(54mmol)のジメチルホルムァミ ド（50ml)溶液に酢酸 10mlを 加え、 25°Cにて Pb(OAc)₄25.2g(1.0eq)を加え、 50〜55°Cにて 40分間攪拌した。 次いで、 20〜25°Cにて lMn-Bu4NF/THF43ml(0.8eq)を加え、 同温度にて 1時間 攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層を稀重 曹水溶液洗浄、 水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 11.44gを得た。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマト（トルエン：酢酸ェチル）に付し油状物質（3S)- Benzyl-(4S)-acetoxy-azetidine-2-one (15-1) 6.24g (53%)及び、 (3S)-Benzyl- (4R)-acetoxy-azetidine-2-one (15-2) 0.65g (6%), そして混合物 1.07g (9°/。）を得た。 (15-1) NMR:Hi,CDCl₃(d),2.07(s,3H),2.96-3.19(m,2H),3.47-3.54(m,lH),5.15 (d，J=1.0Hz,lH)，6.49(br，lH)，7.20-7.40(m，5H)

(15-2) NMR:Hi,CDCl₃ ((5 ),2.12(s,3H),3.08-3.15(m,2H),3.63-3.77(m₎ 1H), 5.89(d,J=4.3Hz,lH), 6.61(br, lH),7.20-7.40(m,5H)

(第 4工程） （3S)-Benzyレ（4S)-phenylthio-azetidine-2-one(16)

Thiophenol 0.61ml(1.3eq)の Acetone(6ml)溶液に、 5〜 10°Cにて N-NaOH

5.5ml(1.2eq)を滴下して、 同温度にて 10分間攪拌した。 （15-1) l.Og (4.56mmol) の Acetone(7ml)溶液を同温度にて滴下して、 10〜15°Cにて 3時間攪拌した。反応 混合物を氷水に注ぎこみ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶 媒を留去して結晶性残渣 1.35gを得た。得られた残渣を n-へキサン:酢酸ェチルよ り再結晶して化合物（16) 1.13g(92%)を得た。

NMR:Hi.CDCl₃ ((5 ),2.95-3.19(m,2H),3.34-3.45(m,lH) 4.68(d, J=2.2Hz, 1H), 6.14 (br，lH), 7.18-7.35(m,10H) (第 5工程） （ I 一 3 4 )

化合物（16)162mg(0.60mmol)の塩化メチレン（2.0ml)溶液に室温下、 R-(+)- Phenyl-ethyl-isocyanate 0.17ml(2.0eq)_N Triethylamine 0.18ml(2.0eq)'DMAP触 媒量を加え、 25°Cにて 16時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して結晶性残渣 0.37g を得た。 得られた残渣をシリカゲルクロマト（トルエン：酢酸ェチル）に付し結晶性 物質 （ 1 — 3 4 ) 145m_g(58%)を得た。

実施例 1 1 — ( I 一 _4 8 ) _

(第 1工程） (3S)-Benzyl-(4S)-(4-benzhydrylcarboxyphenyl)oxy-azetidine-2- one(17-l)

Benzhydryl-4-hydroxy benzoate 2.07g(1.3eq)の Acetone(8ml)溶液に、 5〜： 10°C にて N-NaOH 6.0ml(1.2eq)を滴下して、同温度にて 10分間攪拌した。化合物（15-1) l.lg(5.0mmol)の acetone(6ml)溶液を同温度にて滴下して、 10〜15°Cにて 3時間 攪拌した。 反応混合物を氷水に注きこみ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 2.75gを得た。 得られた残渣をシリカゲル クロマト（トルエン：酢酸ェチル）に付し結晶性物質（17-l)1.87g(80%)を得た。

又、 別のフラクションより結晶性物質（3S)-Benzyl-(4R)-(4- benzhydrylcarboxyphenyl)oxy-azetidine-2-one(17-2) 0.14g (6%)を得た。

(17-1) NMR:Hi,CDCl3(d),3.02-3.28(m,2H),3.59-3.66(m,lH),5.40(s,lH),(br,lH), 7.08(s,lH),7.15-7.48(m,15H) 7.36.7.96 (ABq,J= 8.0 Hz, 4H),

(17-2) NMR:Hi,CDCl₃ (5 ),3.19 (d, J=7.6Hz,2H),3.73-3.84(m, lH),5.75(d, J= 4.2Hz,lH)_!6.70(br,lH)₎6.86,8.08(ABq,J=8.0Hz.2H).7.09(s,lH),7.15- 7.48(m.l5H) (第 2工程） （ I一 4 8 )

化合物（17-l)1.85g(4.0mmol)の塩化メチレン（18.0ml)溶液に R-(+)-Phenl- ethyl-isocyanatel.l3ml(2.0eq), Triethylamine 1.12ml(2.0eq),DMAP触媒量を 加え、 25°Cにて 16時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して結晶性残渣 3.0gを得た。 得られた残渣をシリ力ゲルクロマト（トルエン：酢酸ェチル）に付し結晶性物質 （ I - 4 8 ) 2.02_g(83%)を得た。

実施例 1 _2 ( 1 - 3 7 )

ィ匕合物 （ 1— 48 ) 1.88 (3.08]1^101)のァニソ一ル（9.41^)溶液に 5。Cにて CF₃COOH 2.43ml(10eq)を加え、 同温度にて 3.5時間攪拌した。 反応混合物を稀 重曹水溶液に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒 を留去して油状性残渣 10_gを得た。 n-へキサンより結晶化して、 結晶性物質 （ I — 3 7 ) 1.23g(90%)を得た。

実施例 1 3 ( 1 - 3 9 )

(1-37) (1-39)

化合物 （ 1 — 3 7 ) 120mg(0.27mmol)の塩化メチレン （1.2ml)溶液に 5°Cにて 1-Methyl-piperazine 36 μ, l(1.2eq), WSCD 62mg(1.2eq)を加え、 25°Cにて 5時間 攪拌した。 反応混合物を稀重曹水溶液に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状性残渣 143mgを得た。 得られた残渣を シリ力ゲルクロマト（n-へキサン：酢酸ェチル：メ夕ノール）に付し油状残渣を得た。 次いで n-へキサンより結晶化し粉末状物質 （ 1 - 3 9 ) 130mg (92%)を得た, 実施例 1 4 ( I 一— 6 1 ) .

(第 1工程） 化合物（18)

化合物（17-2)463mg(1.0mmol)の塩化メチレン（4.0ml)溶液に R-(+)-Phenyl- ethyl-isocyanate0.28ml(2.0eq) Triethylamine 0.28ml(2.0eq),DMAP触媒量を 加え、 25°Cにて 16時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して結晶性残渣 0.55_gを得た。 得られた残渣をシリカゲルクロマト（トルエン：酢酸ェチル）に付し結晶性物質（18) 0.50g (82%)を得た。

NMR:Hi, CDCl₃ ), 1.54(d₁J=4.6Hz,3H), 3.18-3.24(m,2H),3.82-3.94(m, lH)₎ 4.96-5.12(m, lH),6.12(d,J=4.6Hz, lH),6.85(d,J=8.3Hz, lH), 7.08-8.09(m,25H)

(第 2工程） （ 1— 6 1 )

化合物（18)0.41_§(0.67^1]1101)のァニソ一ル（2. 11^)溶液に 5°Cにて CFsCOOH 0.52ml(10eq)を加え、 同温度にて 5時間攪拌した。 反応混合物を稀重曹水溶液に 注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油 状性残渣 3gを得た。 得られた残渣を n-へキサン：エーテルより結晶化して、 結晶 性物質 （ 1— 6 1 ) 270m_g(90%)を得た。

実施例 1 5 一（ I 一 6 2 )

(1-61) (1-62) 化合物 （ 1 — 6 1 ) 100mg(0.23 mmol)の塩化メチレン（1.2ml)溶液に 5°Cにて 1-Methyl-piperazine 30 j l(1.2eq), WSCD 56mg(1.2eq)をカロえ、 25°Cにて 2.5時 間攪拌した。 反応混合物を稀重曹水溶液に注き込み酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状性残渣 120mgを得た。 得られた残渣 をシリカゲルクロマト（n-へキサン：酢酸ェチル：メタノール）に付し油状残渣を得 た。 次いで n-へキサンより結晶化、 粉末状物質 （ 1— 6 2 ) lllm_g (94%)を得た。 実施例 1 6 ( 1 - 5 9 )

(1-59)

(第 1工程） 化合物（19)

Benzhydryl-4-hydroxy phenylacetate 0.80g (l.Oeq)のテ トラヒ ドロフラン (2ml)溶液に、 5°Cにて 2M t-BuMgCl/Et₂0 1.25ml (l.Oeq)を滴下して、 同温度に て 15分間攪拌した。化合物（15)0.55g (2.5 mmol)のテ トラヒ ドロフラン（3ml)溶液 を同温度にて滴下して、 20〜25°Cにて 3時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注 きこみ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状 残渣 1.40gを得た。 得られた残渣をシリ力ゲルクロマト（トルエン：酢酸ェチル）に 付し結晶性物質（19) 0.69g (58%)を得た。

画 R:Hi，CDCl₃ ( (5 ),2.79-3.17(m，2H),3.37-3.48(m, lH)，4.39(s,2H)

4.84(d,J=1.0Hz，lH),6.26(br，lH), 7.11(s，lH), 7.23-8.10(m, 19H)

(第 2工程） 化合物 (20)

化合物（19) 0.66g (1.38mmol)の塩化メチレン（6.6ml)溶液に R-(+)-Phenyl- ethyl-isocyanate0.39ml (2.0eq), Triethylamine 0.39ml(2.0eq)，DMAP触媒量を 加え、 25°Cにて 16時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して結晶性残渣 l.Ogを得た。 得られた残渣をシリ力ゲルクロマト（トルエン：酢酸ェチル）に付し結晶性物質（20) 0.61g (70%)を得た。

NMR:Hi, CDCl₃ ( (5 ), 1.55(s, 3H),2.79-3.16(m,2H), 3.46-3.54(m, lH),4.81, 4.96 (ABq,J=14Hz,2H), 4.93-5.10(m，lH)5.12(d，J=1.7Hz，lH), 6.93(d, J=8.0Hz, lH), 7.05-8.10(m,25H)

(第 3工程） （ 1— 5 9 )

化合物（20) 0.55g (0.88mmol)のァニソ一ル（2.0ml)，塩化メチレン（2.8ml)溶液に 5°Cにて CFsCOOH 0.68ml(10eq)を加え、 同温度にて 4.5時間攪拌した。 反応混 合物を稀重曹水溶液に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 溶 媒を留去して油状性残渣 3gを得た。 得られた残渣を n-へキサン：ィソプロピルェ —テルより結晶化して、 結晶性物質 0.37gを得た。 次いでシリ力ゲルクロマト（n- へキサン:酢酸ェチル）に付し油状残渣を得た。 得られた残渣を n-へキサンより結 晶化、 粉末状物質 （ 1 - 5 9 ) 220m_g(54%)を得た。

実施例 1 7 — ( I— 6 0 )

ィ匕合物 （ 1 — 5 9 ) 100mg(0.22mmol)の塩化メチレン（1.2ml)溶液に 5°Cにて 1-Methyl-piperazine 30 μ. 1(1.2eq), WSCD 55mg(1.2eq)を加え、 25°Cにて 2.5 時間攪拌した。 反応混合物を稀重曹水溶液に注き込み酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状性残渣 120mgを得た。 得られた残 渣をシリ力ゲルクロマト（n-へキサン：酢酸ェチル：メ夕ノール）に付し油状残渣を 得た。 次いで、 n-へキサンより結晶化、 粉末状物質 （ 1 — 6 0 ) 67mg(50%)を得 た。

実施例 1 8 化合物 （ 1 — 1 4 4 )

(24) (25) (1-144)

(第 1工程） （4R)-Carboxyl-N-( t-butyldimethylsilyl)-azetidine-2-one(21)

Tetrahdron Vol.46 Nos.13/14 PP.4733-4748 1990. J. E. Boldwin et alの方法 に従い（D)-aspartic acidより化合物（21)を合成した。

(第 2工程） (3S)- 2 -Ethoxybenzyl-(4R)-carboxyl-N-( t-butyldimethylsilyl)- azetidine-2-one(22)

ィ匕合物 （21)5.73g (25mmol)のテトラヒ ドロフラン（30ml)溶液を一 45〜一 25°C にて 0.68M LDA 77ml (2.1eq) THF溶液に 15分間で滴下した。 同温度にて 2.5時 間攪拌した。 次に、 —38 28°Cにて 2-Ethoxybenzylbromide 10.75g (2.0eq)を 加え、 一 28〜― 15°Cにて 2.0時間攪拌した。反応混合物を N-塩酸水溶液に注ぎ込 み酢酸ェチルで抽出した。 目的物を重曹水溶液で水層に転溶させ、 再度 PH=3.0 にて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して結晶性 残渣（22) 7.82g (86%)を得た。

NMR:Hi.eDCl₃ (d ),0.22(s,6H),0.80(s,9H)₎ 1.41(t, 3H₍J=7.0Hz),2.90-3.30(m,2H)₎ 3.50-3.70(m, lH), 3.87(d,J=3.4Hz₎ lH),4.02(q₎2H,J=7.0Hz),6.70-7.340(m,5H) (第 3工程） （3S)-2-Ethoxybenzyl-4-acetoxy-azetidine-2-one(23)

化合物（22) 7.82g (21.5 mmol)のジメチルホルムァミ ド（23.5ml)溶液に酢酸 4.7mlを加え、 25°Cにて Pb(OAc)4 9.53g (l.Oeq)を加え、 50~ 55°Cにて 100分間 攪拌した。 次いで、 20〜25°Cにて 1M n-Bu₄NF/THF 16ml (0.75eq) を加え、 同 温度にて 2.0時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出し た。有機層を稀重曹水溶液洗浄、水洗、乾燥、濾過、溶媒を留去して油状残渣 5.75g を得た。 得られた残渣をシリカゲルクロマト（トルエン：酢酸ェチル）に付し油状物 H (3S)-2-Ethoxybenzyl-(4S)-acetoxy-azetidine-2-one (23- 1) 2.43g (43%)及び、 (3S)-Ethoxybenzyl-(4R)-acetoxy-azetidine-2-one (23-2)との混合物 1.79g (32%) を得た。

(23- l)NMR:Hi,CDCl3 ( (5 ), 1.40(t,J=7.0Hz，3H),2.05(s,3H)， 2.89-3.22(m,2H), 3.48-3.68 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.0Hz,2H), 5.61(d, J=1.2Hz, lH),6.42(br, 1H),6.83- 7.26(m，4H)

(第 4工程） (3S)-2-Ethoxybenzyl-(4S)-(4-benzhydrylcarboxyphenyl)oxy- azetidine-2-one(24)

Benzhydryl-4-hydroxy benzoate 5.69g(1.2eq)の Acetone (36ml)溶液に、 5~ 10°Cにて N-NaOH 17ml (l. leq)を滴下して、 同温度にて 10分間攪拌した。 化合 物（23-1,2) 4.1g (15.6 mmol)の acetone (16ml)溶液を同温度にて滴下して、 10~ 15°Cにて 1.5時間攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎこみ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾過、 溶媒を留去して油状残渣 9.41gを得た。 得られた残 渣をシリカゲルクロマト（トルエン：酢酸ェチル）に付し結晶性物質（24- 1) 4.82g (61%)を得た。 又、 別のフラクションより結晶性物質（3S)-Ethoxybenzyl-(4R)- (4-benzhydrylcarboxyphenyl)oxy-azetidine-2-one (24-2) 2.00g (25%)を得た。 (24- l)NMR:Hi,CDCl3 ( (5 ), 1.35(t,J=7.0Hz, 3H),2.95-3.34(m,2H),3.58-3.65(m, 1H), 4.00 (q,J=7.0Hz,2H),5.49(d,J=0.9Hz, lH),6.43(br, lH)_>6.71-8.02(m, 19H) (第 5工程) 化合物 (25)

Diphenylacetic acid 1.04g(2.5eq)の塩化メチレン（10ml)溶液に Triethylamine 0.69ml (2.5eq), Diphenylphosphoryl amide 1.06ml(2.5e(i)を力!]え、 25°Cにて 3時 間攪拌した後、 化合物 （24- 1) 1.00 (2.0

の塩化メチレン（18.01^)溶液， Triethylamine 0.69ml (2.5eq)，DMAP触媒量 を加え、 25°Cにて 24時間攪拌した。 反応混合物を稀塩酸に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濾 過、 溶媒を留去して残渣 3.0gを得た。 得られた残渣をシリカゲルクロマト（トル ェン：酢酸ェチル）に付し（25) 1.29g (91%)を得た。

(25)NMR:Hi,CDCl₃ (ά ), 1.28(t,J=7.2Hz,3H),2.94-3.34(m,2H),3.66-3.74(m, 1H), 3.94(q,J=7.2Hz,2H),5.83(d,J=1.3Hz,lH)₎6.14(br,lH),6.79-8.00(m,30H)

(第 6工程） 化合物 （ 1 — 1 4 4 )

化合物（25)1.18g (1.64 mmol)の塩化メチレン（6ml)溶液にァニソ一ル 1.27mlを 加え、 25°Cにて CFsCOOH 1.27ml(10eq)を加え、 同温度にて 3.5時間攪拌した。 反応混合物を稀重曹水溶液に注き込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾 燥、 濾過、 溶媒を留去して油状性残渣 10gを得た。 n-へキサンより結晶化して、 結晶性物質 0.84_g(93%)を得た。 得られた残渣をシリカゲルクロマト（n-へキサン： 酢酸ェチル）に付し結晶性残渣を得た。 結晶化し （ 1 — 1 4 4 ) 825mg(91%)を得 た。

同様にしてその他の化合物を合成した。 以下に合成した化合物の構造および物 性値を示す。

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6 試験例 1 キマーゼ酵素阻害活性

( 1 ) 化合物 （ I ) の調製

化合物 （ I ) はジメチルスルフオキサイ ド （DMS O) を用いて 1 0— ²Mと なるように溶解した。 活性測定の為に持ち込む DMS 0濃度は 1 %とした。

(2) キマ一ゼ阻害活性の測定

緩衝液 （0. 1M T r i s -HC l , 1. 8 M Na C l p H 8. 0) 中に、 DMS 0に溶解した化合物 （ I ) と精製したヒ トキマ一ゼ （高井ら、 Clinica Ch imica Acta 265, 1997, 13-20) を加え 3 7 °Cで 3 0分間処理した後、 基質とし て S u e— A l a— A l a— P r o— P h e— pNA (バヅケム社 （BACHE M F e i n c hem i ka l i e n AG) 製） を 0. 5 mMになるように添 加し、 37 °Cで酵素反応を行なった。

反応後、 溶液の吸光度 （ 405 nm) を測定し、 その阻害率を算出した。

(3) 結果

化合物 （I ) のヒ トキマーゼ阻害活性の 50 %阻害濃度 （ I C_{5 fl}) を以下の表 97に示す。

表 9 7

表 9 7より、 本発明に係る化合物がキマ一ゼ阻害作用を有していることが分か る, 試験例 2 サイ ト力イン産生抑制活性

へパリン加採血により得たヒ ト血液を、 F i l c o l l— Hyp a qu e混合 液 （比重 = 1. 1 14、 モノ ' ポリ分離液： 大日本製薬株式会社製） に重層した 後、 遠心して単核球を調製した。 細胞を培地 （Ma c r o p ha ge— S FM : G I B C 0社製） で懸濁し、 細胞数を 2 x l 0⁶ c e l l s/m 1に調製して 4 8穴プレートにまいた。 本発明化合物を添加して 1 0分後、 C o n c anava l i nA ( 5 u g/m 1 ) を添加して細胞を刺激し、 48時間後の培養上清中に の I L一 1 、 I L - 2 I L - 4, I L - 5 , I L— 6、 TNF— α、 I F N ァを E L I S A法にて測定した。 なお、 これらのサイ トカインの定量には以下の キッ トを使用した。

I L - 1 ? ： Quantikine (商標） Human IL-1 ? ELISA KIT (R&D system製） I L - 2 : Quantikine (商標） Human IL-2 ELISA KIT (R&D system製） I L - 4 : Quantikine (商標） Human IL-4 ELISA KIT (R&D system製） I L - 5 : Quantikine (商標） Human IL-5 ELISA KIT (R&D system製） I L - 6 ： Quantikine (商標） Human IL-6 ELISA KIT (R&D system製）

T N F—ひ ： Quantikine (商標） Human TNF- ELISA KIT ( R&D system製） I F N r ： Quantikine (商標） Human IFNァ ELISA KIT (R&D system製） 結果を以下の表 98に示す。

表 98

表 9 8より、 本発明に係る化合物がサイ トカイン産生抑制作用を有しているこ とが分かる。

試験例 3 その他のセリンプロテア一ゼに対する阻害作用

1 ) ト リプシン

1 0〃 1ゥシ脬臓ト リプシン （ 1 . 5 g/m l i n I mM H C 1 , 2 0 mM C a C 1 2 , S I GMA製） 、 8 0〃 1緩衝液 （ 5 0 mM T r i s— H C I , 2 mM C a C l ₂ p H 8. 0 ) および 1〃 1本発明化合物 （ i n DM S 0) を混合後、 室温で 2 0分、 さらに 3 7 °Cで 1 0分間保温した。 これに基質 1 0 j l ( 5 mM s u c AA P p NA (B A C H E M F e i n c h e m i k a l i e n AG製） i n 5 0 %D M S O) を加え、 3 7 °Cで約 6 0分反応 させ、 吸光度 （4 0 5 nm) を測定した。

2 ) プラスミン

1 0 1 ヒ ト血漿プラスミン （ 0. 1 m g/m 1 i n I mM H C 1 , 2 0 mM C a C 1 2 , S I GMA製） 、 8 0 1バッファ一 （ 5 0 mM T r i s— H C 1 , p H 7. 5， 5 0 mM N a C 1 ) および 1 ^ 1本発明化合物 （ i n D M S 0) を混合後、 室温で 2 0分、 さらに 3 7 °Cで 1 0分間保温した。 これに基 質 1 0 z l ( 5 mM C h r o m o z yme P L (T o s G P K p NA、 ベ一リ ンガ一マンハイム製） i n H 2 0) を加え、 3 7 °Cで約 3 0分反応させ、 吸光 度 （ 4 ◦ 5 nm) を測定した。

3 ) トロンビン

1 0 ju l ヒ ト血漿トロンビン （ 1 U/m 1 i n 1 0 mM M e s， p H 6 . 0 , 0. 1 M N a C l、 S I GMA製） 、 8 0 z lバッファ一 （ 0. 1 M T r i s - H C 1， p H 8. 0 , 1 0 mM C a C 1 ₂. 0 . l M N a C l ) および 1 1本発明化合物 （ i n DM S 0 ) を混合後、 室温 2 0分、 さらに 3 7 °Cで 1 0分間保温した。 これに基質 l O z l C S mM C h r o m o z ym e T Η (T o s G P R p NA、 ベ一リ ンガーマンハイム製） i n H ₂ 0) を加え、 3

7 °Cで約 6 0分間反応させ、 吸光度 （ 4 0 5 nm) を測定した。 4 ) エラス夕一ゼ

1 0 / 1ヒ ト好中球エラス夕一ゼ（ 0. 02 mg/ml i n 50 mM T r i s— H C 1， H 7. 0 , 2 mMC a C l つ 、 At h e n s r e s e a r c h and t e c c n o l o gy製） ， 80 z lノ、'ッ フ ァー （50mM T r i s -1£ (： 1 , 118. 0 , 2 ^1 〇 &〇 12)ぉょび1 " 1本発明化合物（i n D MS 0) を混合後、 室温で 20分、 さらに 3 7 °Cで 1 0分間保温した。 これに基 質 1 0 1 ( 5 mM s u cAAVpNA (BACHEM F e i nc hem i k a 1 i e n AG製） i n 5 0% DMS〇を加え、 37°Cで約 30分反 応させ、 吸光度 （ 40 5 nm) を測定した。

5) カテブシン G

10 1のヒ ト膿性痰カテブシン G (CALB I 0 CHEM製） （ 1. 7〃g /ml i n l mM HC S OinM Ca C l ^ s S O z lノ、'ッ フ ァ一（5

0 mM T r i s— HC l、 pH 7. 5、 2mM C a C 1₂ ) および本発明化 合物 （ 1 /z 1 i n DMS 0) を混合後、 室温で 20分、 さらに 37°Cで 1 0 分間保温した。 これに基質 1 0 1 ( 5 mM s u cAAPFpNA i n D MSO, BACHEM F e i n c hemi ka l i e n AG製） を加え、 .3 7°Cで約 6 0分反応させ、 吸光度 （ 405 nm) を測定した。

それぞれのセリンプロテア一ゼに対する I C _{5 0}値を求め、 キマ一ゼに対する

1 C _{5 0}値と比較した。 結果を表 9 9に示す。

表 99

表 99より、 本発明に係る化合物はキマーゼ選択的な阻害活性を有することが明 らかである。 製剤例 1 錠剤

本発明化合物 1 5 m g

1 5 m g

1 5 m g

結晶性セルロース 1 9 m g

ポリビニルアルコール 3 m g

蒸留水 3 0 m l

ステアリン酸カルシウム 3 m g

ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、 破碎造粒して乾燥し、 適 当な大きさの顆粒剤とした。 次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形し て錠剤とした。 産業上の利用可能性

以上の試験例から明らかなように、 本発明に係る化合物はキマ一ゼ阻害作用お よび/またはサイ ト力イン産生抑制作用を示し、 循環器系疾患、 炎症、 アレルギ —性疾患、 リュウマチ、 喘息またはアトピー等の予防剤および/または治療剤と して非常に有用である。

Claims

請求の範囲

式 （ I ) ：

(式中、 Aは単結合、 C 0—、 - c o o 一 C O C O—、 一 C〇NH—また は一 S 0₂—であり、

R ¹は置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級 アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルキニル、 置換基を有していても よいシクロアルキル、 置換基を有していてもよいシクロアルケニルまたは置換基 を有していてもよいァリールであり、 Aが単結合、 — C O—、 — CO CO—、 - C ONH—または— S 02—である場合、 R ¹は水素であってもよく、

R ²および R ³は各々独立して水素、 ハロゲン、 置換基を有していてもよい低級 アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ力ルポニル、 置換基を有し ていてもよいァシル、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していても よいカルパモイルまたは置換基を有していてもよいァリールであり、

Bは単結合、 一 S―、 — 0—、 一 S— S—、 一 S O—または— S〇 2—であり、

R ⁴は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよ ぃァリールまたは置換基を有していてもよいへテロ環であり、 さらに Bが単結合、 一 S―、 — 0—、 — S 0—または— S 02—である場合、 置換基を有していても よいァシルであってもよい）

で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和 物を含有するキマ一ゼ阻害剤。

2. A— R が

(式中、 R ⁵は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有して いてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置 換基を有していてもよいァリールであり、 R ^{6 a}および R ^{6 b}は各々独立して水 素、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 力ルポキシ、 低級アルコキシ力ルポ ニル、 低級アルコキシ、 ァリール、 ァシル、 置換基を有していてもよいァミノ、 ァリ一ルォキシ、 低級アルキルチオまたはへテロ璟であるか、 一緒になつて低級 アルキレンジォキシを形成してもよく、 mは 0または 1である） であり、

R ²および R ³が各々独立して水素、 置換基を有していてもよいフエニルまたは 置換基を有していてもよいべンジルであり、

B— R ⁴が水素、 置換基を有していてもよいァシルォキシ、

[式中、 R ^{7 a}および R ^{7 b}は各々独立して水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低 級アルコキシ、 低級アルケニル、 ァミノ、 ァシルァミノ、

R⁸

-X-CON Y -CONFER¹⁰ または一 W— COOR"

(式中、 Xおよび Wは単結合、 低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、 Yは単結合、 一 C H ₂—、 - N R 1 2 - ( _R 1 2は水素、 メチレンジォキシフエ ニルで置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキルまたはへテロ環） ま たは一 0—であり、 R ⁸は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキルまたは 置換基を有していてもよい力ルバモイルであり、 R ⁹、 R ^{1 0}および R ^{1 1}は各々 独立して水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していても よい低級アルケニル、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していても よいァリ一ルまたは置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルである） であり、 nは 0〜 6の整数である]

である請求の範囲第 1項記載のキマーゼ阻害剤。

3 . A— R ¹が

(式中、 R ⁵は炭素数 1 〜 3のアルキルまたは置換基 （ハロゲン、 低級アルキル または低級アルコキシ） を有していてもよいフエニルであり、 R ^{6 a}および R ^{6 b}は各々独立して水素、 ハロゲン、 低級アルキルまたは低級アルコキシである） であり、 R ²が低級アルコキシで置換されていてもよいべンジルであり、 R 3が 水素であり、 B— R ⁴がァシルォキシ、

-0- または

[式中、 R 7 ^aが水素、

-X- CON NR¹² -X-CON 0 -CONR⁹R¹⁰ または -W-COOR"

(式中、 Xおよび Wは単結合、 メチレンまたはビニレンであり、 R ⁸は低級アル キルまたは力ルバモイルであり、 R ⁹は水素または置換基を有していてもよい低 級アルキルであり、 R ^{1 0}は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルキルァミノ、 ァリールァミノ、 フエニルまたはァリール スルホニルであり、 R 1 1は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキルまた は置換基を有していてもよいフエニルであり、 R ^{1 2}はメチレンジォキシフエ二 ルで置換されていて よい低級アルキルまたはシク口アルキルである） である] である請求の範囲第 1項記載のキマ一ゼ阻害剤。

4. A— R ¹が

(式中、 R ⁵は

炭素数 1〜 3のアルキルまたは であり、 R ^{6 a}は同時 に水素、 ハロゲン、 低級アルキルまたは低級アルコキシである）

である請求の範囲第 1項記載のキマーゼ阻害剤。

5. A— R ¹がー C〇NHCHR ⁵ P h (P hはフエニルを示す） であり、 R ² がべンジルであり、 R ³が炭素数 1〜 3のアルキルであり、 B— R ⁴が

であり、 R ⁵および R ^{1 2}は各々独立して炭素数 1 ~ 3のアルキルである請求の範囲第 1項記載のキマーゼ阻害剤。

6. 請求の範囲第 1項記載の式 （ I ) で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有するサイ トカイン産生抑制剤。

7. A— I ¹、 R ²、 R ³および B— R ⁴が請求の範囲第 2項記載のものであ る化合物、 そのプロ ドラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有 するサイ トカイン産生抑制剤。

8. A- R ¹ , R ² , R ³および B— R ⁴が請求の範囲第 3項記載のものであ る化合物、 そのプロ ドラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有 するサイ トカイン産生抑制剤。

9. 抗炎症剤である請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載のキマ一ゼ阻 害剤。

1 0. 抗炎症剤である請求の範囲第 6項〜第 8項のいずれかに記載のサイ ト力 ィン産生抑制剤。

1 1. 請求の範囲第 1項の式 （ I ) で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 製 薬上許容される塩またはそれらの水和物を投与することを特徴とする、 キマ一ゼ に起因する疾患の予防および/または治療の方法。

1 2 . キマ一ゼに起因する疾患の予防および/または治療のための医薬を製造 するための、 請求の範囲第 1項の式 （ I ) で示される化合物、 そのプロ ドラヅグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物の使用。

1 3 . 式 （ I ' ) ：

(式中、 Aおよび R 1は請求の範囲第 1項と同義であり、

R ³は水素、 ハロゲン、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ力ルポニル、 置換基を有していてもよいァシル、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を 有していてもよいァリ一ルまたは置換基を有していてもよいべンジルであり、

R ^{1 3 a}および R ^{1 3 b}は各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 置換基を 有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置 換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオで あるか、 一緒になつて低級アルキレンジォキシを形成し、

R ^{1 4}は水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはァシルォキシ であり、

R ^{7 a}は水素、

(式中、 Xおよび Wは単結合、 メチレンまたはビニレンであり、 R 8はメチルま たは力ルバモイルであり、 R ⁹は水素または低級アルキルであり、 R ^{1 0}は置換 基 （低級アルキルァミノ ； ハロゲンで置換されていてもよいフエニル ； カルボキ シ ； またはァリールで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル） を有し ていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキルァミノ、 フエニルァ ミノ、フエニルまたはベンゼンスルホニルであり、 R ^{1 1}は水素または置換基（低 級アルキルアミノ ； ァシルォキシ ； ハロゲンもしくはメチレンジォキシで置換さ れていてもよいフエニル ； ヘテロ環） を有していてもよい低級アルキルであり、 R ^{1 2}は炭素数 1 〜 3のアルキルまたはシクロへキシルである） ]

であり、 R ^{7 b}は水素であり、

Bは〇または Sである）

で示される化合物、 そのプロ ドラヅグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和 物。

4 . 式 （ I )

(式中、 Bおよび R 4は請求の範囲第 1項と同義であり、

Aが一 C O—、 一 C O N H—または一 S〇 2—であり、

R ¹は置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい ァリールであり、

R ³は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキ シカルボニル、 置換基を有していてもよいァシル、 置換基を有していてもよいァ ミノ、 置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよいベン ジルであり、

R ^{1 3 a}および R ^{1 3 b}は各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 置換基を 有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置 換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオで あるか、 一緒になつて低級アルキレンジォキシを形成し、 R ^{1 4}は水素、 ヒ ドロ キシ、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはァシルォキシである。 ただし、 Aが C ONHであるとき、 B— R ⁴は置換基を有していてもよいァリ一 ルォキシでなく、 かつ置換基を有していてもよいァシルチオでない。 ）

で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和 物。

1 5. B— R ⁴がァシルォキシ、

[式中、 nは 0または 1であり、 R ? aが水素、

,8

R γ R R°

-X-CO ^A' NR ² -X-CON O -X-CO ⁷^ -CONR⁹R¹⁰ または -W-COOR¹¹

(式中、 Xおよび Wは単結合、 メチレンまたはビニレンであり、 R 8は低級アル キルまたは力ルバモイルであり、 R ⁹は水素または置換基を有していてもよい低 級アルキルであり、 R ^{1 0}は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルキルァミノ、 ァリールァミノ、 フエニルまたはァリール スルホニルであり、 R 1 1は水素、 置換基を有していてもよいアルキルまたは置 換基を有していてもよいフエニルであり、 R ^{1 2}はメチレンジォキシフエニルで 置換されていてもよい低級アルキルまたはシク口アルキルである）

である]

である請求の範囲第 1 4項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 製薬上許容される 塩またはそれらの水和物。

1 6. R ³が水素である、 請求の範囲第 1 3項または 1 4項に記載の化合物、 そ のプロ ドラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物。

1 7. R ¹ 3 aが水素またはオルト位に置換した炭素数 1〜 3の低級アルコキシ であり、 R ^{1 3 b}が水素である請求の範囲第 1 3項または 1 4項に記載の化合物、 そのァロ ドラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物。

1 8. (a) 4 - [ 3—ベンジルー 4—ォキソ一 1一 （ 1一フエ二ルーェチルカ ルバモイル） 一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] —ベンゾィ ヅクァシヅ ド、

(b) 3—ベンジルー 2— [ 4 - ( 4ーメチルーピペラジン一 1 —カルボニル） —フエノキシ ]— 4—ォキソ一ァゼチジン一 1一カルボキシリ ックアシッ ド （ 1 一フエ二ルーェチル） 一アミ ド、

( c ) 3—べンジルー 2— [4一 （ 2—力ルバモイルーピ口 リジン一 1—力ルポ ニル） ーフエノキシ] — 4一才キソ一ァゼチジン一 1 一力ルポキシリ ックァシッ ド （ 1一フエ二ルーェチル） 一アミ ド、

( d ) 3—べンジルー 2— [4一 （ 2—メチル一ピロ リジン— 1 —力ルポニル） —フエノキシ]一 4一才キソ一ァゼチジン一 1 —カルポキシリ ヅクアシッ ド （ 1 —フエ二ルーェチル） 一アミ ド、

( e ) 4 - [ 3— ( 2—メ トキシベンジル） 一 4一ォキソ一 1一 （ 1一フエニル —ェチルカルバモイル） 一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] 一べンゾィ ヅクァシッ ド、

( f ) 4— [ 3— （ 2—メ トキシベンジル） 一 4—ォキソ一 1一 （ 1—フエニル ーェチルカルパモイル） 一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] 一べンゾイ ツクァシッ ド ピリジン一 4—ィルメチル エステル、

( ) 4— [ 3— （ 2—メ トキシーベンジル） 一 4—ォキソ一 1 — ( 1一フエ二 ルーェチルカルバモイル） 一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] —ベンゾイ ツクァシ ヅ ド ベンジル エステル、

(h) 3— （ 2—メ トキシーベンジル） 一 2—ォキソ一 4一 [4— (4一ピリ ミ ジン一 2—ィル一ピぺラジン一 1 —カルボニル） ーフエノキシ] —ァゼチジン一 1 一カルボキシリ ックアシッ ド （ 1—フエ二ル一ェチル） 一アミ ド、

( i ) 2— [4一 （ 4ーシクロへキシルーピペラジン一 1 —カルボニル） 一フエ ノキシ] 一 3— ( 2—メ トキシ一ベンジル） 一 4—ォキソ一ァゼチジン一 1一力 ルポキシリ ックアシッ ド （ 1一フエ二ルーェチル） 一アミ ド、

( j ) 3 - ( 2—メ トキシーベンジル） 一 2— [ 4 - ( 4—メチルーピペラジン 一 1一カルボニル） ーフエノキシ] — 4—ォキソ一ァゼチジン一 1一カルボキシ リ ックアシッ ド （ 1一フエ二ルーェチル） 一アミ ド、

(k) 4 - [ 1 - (ベンズヒ ド リル一力ルバモイル） 一 3— （ 2—エトキシ一べ ンジル） 一 4一才キソーァゼチジン一 2—ィルォキシ] —ベンゾイ ツクアシッ ド、 ( 1 ) 2 - [4一 （4ーシクロへキシルーピペラジン一 1—カルボニル） 一フエ ノキシ] — 3— ( 2—エトキシ一ベンジル） 一 4—ォキソ一ァゼチジン一 1—力 ルポキシリ ックアシッ ド ベンズヒ ド リル一アミ ド、

(m) 3 - ( 2—エトキシーベンジル） 一 2— [4— （モルホリ ン一 4一カルボ ニル） ーフエノキシ] — 4一ォキソ一ァゼチジン一 1 一力ルポキシリ ックァシヅ ド ベンズヒ ドリル一アミ ド、

( n) {4一 [ 1— (ベンズヒ ドリル—力ルバモイル） 一 3— （ 2—エトキシー ベンジル） 一 4一ォキソ一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] 一フエ二ル} —ァセチ ヅクァシッ ド、

( o ) 3 - {4一 [ 1 - (ベンズヒ ドリル一力ルバモイル） 一 3— (2—ェトキ シーベンジル） 一 4—ォキソ一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] —フエ二ル} ーァ クリ リ ックァシッ ド、

(P) 4 - [ 1 - (ジ一 p—ト リルメチル一カルパモィル） 一 3— （ 2—ェトキ シ一ベンジル） 一 4ーォキソ一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] —ベンゾイ ツクァ シヅ ド、

( q ) 4— [ 1 - { [ビス一 （ 4一フルオローフヱニル） ーメチル] 一力ルバモ ィル } — 3— ( 2—エトキシーベンジル） 一 4一ォキソ一ァゼチジン一 2—ィル ォキシ] —ベンゾイ ツクアシッ ドおよび

( r ) 4— [ 1一 { [ビス一 （ 4ーメ トキシーフエニル） ーメチル] 一力ルバモ ィル } 一 3— ( 2—エ トキシ一ベンジル） 一 4—ォキソ一ァゼチジン— 2—ィル ォキシ] —ベンゾイ ツクアシッ ド

から選択されるいずれかの化合物、 そのプロ ドラッグ、 製薬上許容される塩また はそれらの水和物。

1 9 . 請求の範囲第 1 3項〜第 1 8項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ド ラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。

2 0 . キマーゼ阻害剤である請求の範囲第 1 9項記載の医薬組成物。

2 1 . サイ トカイン産生抑制剤である請求の範囲第 1 9項記載の医薬組成物。

2 2 . 抗炎症剤である請求の範囲第 1 9項記載の医薬組成物。

2 3 . 請求の範囲第 1 3項〜第 1 8項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ド ラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物を投与することを特徴とする、 キマ一ゼに起因する疾患の予防および/または治療の方法。

2 4 . キマーゼに起因する疾患の予防および/または治療のための医薬を製造 するための、 請求の範囲第 1 3項〜第 1 8項のいずれかに記載の化合物、 そのプ 口 ドラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物の使用。