WO2000001371A1 - Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules - Google Patents

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WO2000001371A1
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filling
capsules
phase
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PCT/FR1999/001614
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Pascal Lombardin
Jean-Louis Grossiord
Monique Seiller
Elie Leverd
Eric Goutay
Joël BOUGARET
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Pierre Fabre Medicament
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    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical or veterinary, dietetic or cosmetic thixotropic compositions containing one or more active substances, intended for filling at room temperature, hard-shell capsules called capsules.
  • ambient temperature is meant a temperature substantially between 15 and 30 ° C.
  • capsules Two types of capsules are used for drugs intended for oral, rectal or vaginal administration: soft-shell capsules and hard-shell capsules.
  • Liquid or pasty unit pharmaceutical compositions are traditionally presented in soft capsules.
  • the process for manufacturing soft capsules requires the use of complex facilities and specialized manufacturers, so that the use of capsules may, for economic reasons, be preferred.
  • the capsules are traditionally used for the packaging of solid substances such as powders and granules.
  • filling the capsules with solid substances presents certain technical problems such as, on the one hand, the generation of contaminating dust when handling active and toxic substances (anticancer agents, hormones) - which may prove to be particularly dangerous - and, on the other hand, non-uniform filling from one capsule to another when the active substance (s) are poorly dosed.
  • the composition which is pasty at room temperature, is fluidized by heating (EP-49,909).
  • This method cannot be applied to heat-sensitive active ingredients such as certain anticancer drugs, vitamins and antibiotics.
  • GB-1,590,864 offers compositions such as
  • their viscosity at 20 ⁇ 1 ° C is between 500 and 5,000 mPa.s, preferably between 1,000 and 3,000 mPa.s, measured at 450 revolutions per minute on a Haake viscometer,
  • GB-1,590,864 does not however specify what the viscosity of the compositions should be at rest.
  • polyethylene glycols are intended to dissolve the water-soluble active principle of the filling composition, thanks to their hydrophilic properties (EP-276 116, EP-488 181 and EP-49 909).
  • these polyethylene glycols are hygroscopic and attract the gelatin water in the continuous phase, making the envelope brittle and fragile during storage.
  • the filling compositions of the present invention are advantageously devoid of any polyethylene glycol and, in particular, of polyethylene glycol of low average molecular mass which would risk weakening the shell of the capsules.
  • the present invention aims to provide compositions qualified as "thixotropics" containing one or more active substances which allow easy filling of capsules at room temperature, and which guarantee the absence of leaks between the two parts of the capsule without that it is necessary to use the sealing usually recommended for this type of dosage form.
  • the rheological properties of the formulations of the invention guarantee efficient filling at room temperature and no leakage of the filled capsules.
  • a liquid or pasty thixotropic composition has a shear-thinning character which is manifested by a reduction in the apparent viscosity under the effect of increasing shear.
  • any variation in the shear conditions causes a delayed structural change. This is how we observe in particular a gradual recovery, total or partial, of consistency after stopping the shearing.
  • the present invention relates to liquid or pasty thixotropic compositions containing one or more active substances intended for filling capsules at room temperature, such as: their complex module G * is greater than around 100 Pa,
  • phase shift ⁇ is less than about 45 °
  • compositions according to the invention are therefore defined, on the one hand, by their shear-thinning nature, that is to say that their viscosity decreases when the intensity of the shear increases, and, on the other hand, by the decrease in their viscosity over time for a given shear.
  • the formulations of the invention thus become fluid in the capsule filling machine under the effect of the shearing induced by the agitation present from the feed hopper to the distribution nozzle. This property makes it particularly easy to fill the capsules.
  • the viscosity of the compositions of the invention decreases over time and finally stabilizes at an equilibrium value denoted ⁇ ⁇ q .
  • the compositions according to the invention have viscosities at equilibrium ⁇ q at 100 s '1 and 1000 s ' 1 of between 10 mPa.s and 10,000 mPa.s, preferably between 100 mPa.s and 1,500 mPa. s. There is no need to resort to a heating operation, as imposed by certain methods of the prior art (US-4,450,877).
  • compositions according to the invention are also defined by a resumption of substantial consistency delayed over time.
  • compositions of the invention fluidized in the capsule filling machine, regain their initial consistency after a sufficient rest time, so as to avoid any risk of leakage at the level of the full capsule.
  • the formulations according to the invention are characterized by G * values greater than 100 Pa, preferably less than 1000 Pa, and / or ⁇ values less than 45 °, preferably less than 25 °, and / or a time recovery t less than 1 hour and preferably less than 30 minutes, and / or values of ⁇ * , between 100 mPa.s and 1,500 mPa.s when the shear gradient is between 100 and 1,000 s " 1 .
  • G * oq is greater than 100 Pa, preferably 1000 Pa, and ⁇ eq is less than 45 °, preferably 25 °.
  • the capsules used in the context of the present invention consist of gelatin, a cellulosic polymer (such as hydroxypropylmethylcellulose) or any other polymer capable of ensuring the functions of use of gelatin in the form of a capsule.
  • the thixotropic compositions of the present invention are dispersions containing a continuous dispersing liquid or pasty phase, a dispersed phase in the particulate or micellar state, modulating the viscosity, and at least one active substance present under the dissolved and / or dispersed form.
  • the dispersing phases of the invention are characterized by their wide range of polarity in terms of hydrophilic-lipophilic balance (HLB).
  • HLB hydrophilic-lipophilic balance
  • the raw materials that go into making up these dispersing phases of the invention have hydrophilic, lipophilic or amphiphilic properties of variable HLB which allow the dissolution or the dispersion of liquid and solid active principles, themselves hydrophilic, lipophilic or amphiphilic.
  • the continuous phase of these compositions advantageously consists of at least one vehicle such as oils, their derivatives, and more particularly amphiphilic esters having an HLB of between 3 and 15, such as amphiphilic polyglycolized glycerides, such as Labrasol® and Labrafil® marketed by GATTEFOSSE.
  • vehicle such as oils, their derivatives, and more particularly amphiphilic esters having an HLB of between 3 and 15, such as amphiphilic polyglycolized glycerides, such as Labrasol® and Labrafil® marketed by GATTEFOSSE.
  • amphiphilic vehicles with a hydrophilic tendency represents a good alternative to the hydrophilic polyethylene glycols of the prior art.
  • the products which are conventionally used in the constitution of liquid or pasty thixotropic preparations for capsules are rather lipophilic (GB-1,590,864, US-4,450,877, US-H672, EP-461,290).
  • amphiphilic continuous phases with hydrophilic tendency used in the context of the present invention prove to be perfectly suited to the hydrophilic, lipophilic or amphiphilic active principles which they dissolve or disperse respectively.
  • the dispersed phase which modulates the viscosity of the compositions according to the invention can be chosen from hydrophilic or hydrophobic fumed silica particles whose average size can be between 5 and 50 nm, preferably between 7 and 20 nm and the specific surface area between 10 and 450 m 2 / g preferably between 70 and 410 m 2 / g, like the Aerosil® sold by the company DEGUSSA, and copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, like the Syntigronic® sold by the Company HERE, and their mixtures.
  • the dispersed phase in combination with the continuous phase makes it possible to reach HLBs of up to approximately 20.
  • the dispersed phase which modulates the viscosity of the compositions according to the invention preferably represents 1 to 30% m / m, more preferably 5 to 15% m / m, of the preparation.
  • excipients used in the formulation of the thixotropic compositions according to the invention are chosen from the pharmaceutically acceptable excipients which are inert with respect to the active substances which it is desired to formulate.
  • excipients are chosen from excipients compatible with the coat of the capsules.
  • the excipients which enter into the constitution of the thixotropic compositions according to the invention are advantageously endowed with hydrophilic, lipophilic or amphiphilic properties, with for the latter a variable hydrophilic, lipophilic balance (HLB), which allow the dissolution or the dispersion of active substances also both hydrophilic and lipophilic.
  • HLB of vehicles can vary from 4 ⁇ 1, for a combination of Labrafil ® M1944CS and Aérosil ® , to 20 ⁇ 1, for a combination of Labrasol® and Syntigronic ® .
  • compositions according to the invention contain an active substance which can be liquid, pasty but also solid, for example milnacipran hydrochloride (solubility in water equal to 600 g / l), baquimast (solubility in water equal to 0.23 g / l), nifedipine, triamterene, aluminum hydroxychloride, sodium salicylate, vancomycin, paramethadone and griseofulvin.
  • an active substance which can be liquid, pasty but also solid, for example milnacipran hydrochloride (solubility in water equal to 600 g / l), baquimast (solubility in water equal to 0.23 g / l), nifedipine, triamterene, aluminum hydroxychloride, sodium salicylate, vancomycin, paramethadone and griseofulvin.
  • the capsules used in the context of the present invention consist of gelatin or any other cellulose polymer capable of fulfilling the functions of use of gelatin in the form of a capsule, such as hydroxypropylmethylcellulose.
  • the invention is not limited to these examples and those skilled in the art can easily include in the compositions described any active substance of their choice, whether it is liquid, pasty or even solid.
  • the present invention also relates to the use of the compositions described above in a cosmetic, dietetic, pharmaceutical or veterinary preparation.
  • Figure 1 shows the rheogram of a formulation of Example 4 of the invention and the rheogram of a composition of Example 5 whose rheological properties do not meet the criteria of the invention.
  • FIG. 2 gives the kinetics of recovery of consistency of two formulations of the invention, that of Example 2 and that of Example 4.
  • the complex module expressed in Pascal is given on the ordinate and the time is given on the abscissa.
  • FIGS. 3 and 4 represent the percentage of dissolution (on the ordinate) respectively of a formulation of Example 1 and of a formulation of Example 2, as a function of time (on the abscissa), expressed respectively in hours and in minutes.
  • Seven dispersions are prepared, each containing a continuous phase, a dispersed phase and an active substance.
  • the dispersed phase is chosen from Aerosil 200 V® (hydrophilic fumed silica), Aerosil R 974® (hydrophobic fumed silica) and Syncherronic PE / F 68® (copolymer of ethylene oxide and oxide of HLB propylene equal to 29 ⁇ 1).
  • the HLB of the dispersing phase increases to approximately 20.
  • the active substance is chosen from milnacipran hydrochloride (solid whose solubility in water is equal to 600 g / l) and baquimast (solid whose solubility in water is equal to 0.23 g / l).
  • the preparations containing fumed silica as dispersed phase are obtained by gradual addition of the silica to the amphiphilic ester, with intense stirring advantageously between 1000 and 3000 revolutions per minute. The mixture is then placed under vacuum and the stirring is maintained after incorporation of the silica until homogeneity.
  • the preparations containing Syntigronic® as dispersed phase are obtained by progressive addition of Syntigronic® to the amphiphilic ester, with moderate stirring advantageously between 400 and 800 revolutions per minute. The mixture is then placed under vacuum and the stirring is maintained until homogeneous.
  • the active substance chosen is always added to the amphiphilic ester / dispersed phase mixture, at room temperature and with moderate stirring.
  • the composition of each dispersion is detailed in Table I below.
  • the rheogram "stress as a function of the shear gradient" is plotted for each of the dispersions. The rheogram makes it possible to check the ability of a preparation to become fluid when the intensity of the shear increases.
  • obtaining a convex curve expresses a decrease in viscosity with the shear gradient, that is to say a shear thinning behavior, while obtaining d a concave curve expresses an increase in viscosity with the shear gradient, that is to say a rheo-thickening behavior.
  • FIG. 1 represents the rheogram of two dispersions, dispersion 4 and dispersion 5, the compositions of which are given in table I above.
  • the plot of the rheogram of the dispersion 4 which is convex indicates that the dispersion 4 is shear thinning and meets one of the criteria of the compositions of the invention, while that of the preparation 5 which is concave proves its rheo-thickening character.
  • Table I specifies the rheofluidifying or rheo-thickening character observed on the basis of the plot of the rheogram of each dispersion.
  • the formulations are also subjected to constant shear gradients of the same order of magnitude as those used in a conventional capsule filling machine (100 s "1 for the machine pipes, 1000 s ' 1 for the narrowing at the outlet of the injection nozzle).
  • the seven dispersions have viscosities at equilibrium, at a gradient 100 s 1 or 1000 s "1 , between 100 mPa.s and 5000 mPa.s.
  • the seven dispersions are previously submitted for 15 min. at a shear of 1000 s ' 1 .
  • the parameters used to characterize the resumption of consistency are the importance of the resumption (expressed as a percentage), the complex module
  • ⁇ after resumption is less than 25 ° for all dispersions except for dispersion 5 (equal to 71 °).
  • tso% is less than 30 min. for the five shear-thinning dispersions.
  • Dispersions 1, 2, 3, 6 and 7 therefore exhibit a rapid and total recovery of their consistency which is, moreover, important.
  • the dispersions are distributed into gelatin capsules with conventional closure of size 1 at room temperature using an industrial type filling machine.
  • the filling is carried out with a coefficient of variation on the mass of the filled capsule systematically less than 1.5%.
  • the filled capsules are stored for 12 months in an oven (25 ° C ⁇ 2 ° C
  • milnacipran hydrochloride solid and water-soluble active principle

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Abstract

La présente invention concerne des compositions thixotropes liquides ou pâteuses contenant une substance active destinées au remplissage de gélules à température ambiante. Les compositions se fluidifient sous l'effet du cisaillement lors du passage de la buse de remplissage, puis se restructurent du foyer suffisamment intense et rapide pour éviter, après le remplissage, toute fuite entre les deux parties de la gélule. Les compositions de l'invention sont caractérisées par leurs propriétés rhéologiques spécialement adaptées pour un remplissage et une reprise de thixotropie optimum. Elles sont de préférence sous la forme de dispersions soutenant des excipients amphiphiles. Ces compositions permettent la formulation de substances actives liquides, pâteuses et même solides.

Description

« Formulations thixotropes pour le remplissage de gélules »
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires, diététiques ou cosmétiques thixotropes contenant une ou plusieurs substances actives, destinées au remplissage à température ambiante, de capsules à enveloppe dure appelées gélules.
On entend par température ambiante, une température sensiblement comprise entre 15 et 30°C.
Deux types de capsules sont utilisés pour les médicaments destinés à l'administration orale, rectale ou vaginale: les capsules à enveloppe molle et les capsules à enveloppe dure.
Les compositions pharmaceutiques unitaires liquides ou pâteuses sont traditionnellement présentées en capsules molles. Cependant, le procédé de fabrication des capsules molles nécessite le recours à des installations complexes et à des façonniers spécialisés, si bien que l'utilisation de gélules peut, pour des raisons économiques, lui être préférée.
Les gélules sont, quant à elles, traditionnellement utilisées pour le conditionnement des substances solides comme les poudres et les granulés. Dans certains cas, le remplissage des gélules avec des substances solides présente certains problèmes techniques tels que, d'une part, la génération de poussières contaminantes lors de la manipulation de substances actives et toxiques (anticancéreux, hormones) - ce qui peut s'avérer particulièrement dangereux - et, d'autre part, le remplissage non uniforme d'une gélule à l'autre lorsque la ou les substances actives sont faiblement dosées.
C'est pourquoi, une substance active solide peut être associée à un véhicule liquide avant d'être conditionnée en gélules (US H 672). L'utilisation d'un véhicule liquide pour le remplissage de gélules soulève également des problèmes, car le liquide peut s'écouler entre le corps et la tète de la gélule. Les fuites sont généralement évitées par scellage des gélules (EP- 488 181 et WO-91/02520). Cette opération de scellage nécessite un savoir-faire particulier et une étape supplémentaire entraînant un surcoût non négligeable.
Une alternative au scellage des gélules a été proposée. Elle consiste à remplir les gélules avec une composition contenant le principe actif à l'état dissous ou dispersé. Cette même composition est liquide ou pâteuse et de faible viscosité lors du remplissage et s'épaissit ensuite à l'intérieur des gélules.
Selon un premier mode de remplissage, dit "remplissage à chaud", la composition, qui est pâteuse à température ambiante, est fluidifiée par chauffage (EP-49 909). Cette méthode ne peut pas s'appliquer à des principes actifs thermo-sensibles comme certains anticancéreux, vitamines et antibiotiques.
Selon un deuxième mode de remplissage, dit "remplissage à température ambiante", GB-1 590 864 propose des compositions telles que
- leur viscosité à 20 ± 1°C est comprise entre 500 et 5 000 mPa.s, de préférence entre 1 000 et 3 000 mPa.s, mesurée à 450 tours par minute sur un viscosimètre Haake,
et telles que,
- leur tension de surface est supérieure à 20 dynes/cm, de préférence à 30 dynes/cm.
GB-1 590 864 ne précise pas cependant quelle doit être la viscosité des compositions au repos.
Par ailleurs, un troisième mode de remplissage combinant les deux premiers a été décrit dans EP-49 909. Selon cette méthode, on chauffe à 40°C une composition rhéofluidifiante contenant de la paraffine liquide, de l'huile de ricin hydrogénée et de la silice colloïdale.
La Demanderesse a démontré que le caractère rhéofluidifiant des compositions pour remplissage de gélules de l'art antérieur, bien que nécessaire pour assurer un bon remplissage de la gélule, se révèle néanmoins insuffisant.
Il est, en effet, également impératif de vérifier que la formulation au repos dans la gélule, se restructure de façon suffisamment intense et surtout suffisamment rapide, après le remplissage, pour éviter toute fuite entre les deux parties de la gélule.
Il est donc indispensable que la consistance de la composition au repos soit suffisante pour éviter tout écoulement de la composition entre les deux parties de la gélule.
Parmi les matières premières utilisées dans les compositions de remplissage classiques figurent les polyéthylèneglycols. Les polyéthylèneglycols sont destinés à dissoudre le principe actif hydrosoluble de la composition de remplissage, grâce à leurs propriétés hydrophiles (EP-276 116, EP-488 181 et EP-49 909).
On a constaté que l'incorporation, en tant que phase continue, de polyéthylèneglycols, et plus particulièrement de polyéthylèneglycols de basses masses moléculaires moyennes, dans la composition de remplissage peut poser de sérieux problèmes d'interactions physico-chimiques et donc de stabilité.
En particulier, ces polyéthylèneglycols sont hygroscopiques et attirent l'eau de la gélatine dans la phase continue rendant l'enveloppe cassante et fragile au cours du stockage.
Les compositions de remplissage de la présente invention sont avantageusement dépourvues de tout polyéthylèneglycol et, en particulier, de polyéthylèneglycol de basse masse moléculaire moyenne qui risquerait de fragiliser l'enveloppe des gélules. La présente invention a, pour objectif, de fournir des compositions qualifiées de "thixotropes" contenant une ou plusieurs substances actives qui permettent un remplissage aisé des gélules à température ambiante, et qui garantissent l'absence de fuites entre les deux parties de la gélule sans qu'il soit nécessaire d'avoir recours au scellage habituellement préconisé pour ce type de forme galénique.
Les propriétés rhéologiques des formulations de l'invention garantissent un remplissage efficace à température ambiante et une absence de fuite des gélules remplies.
On rappellera qu'une composition thixotrope liquide ou pâteuse possède un caractère rhéofluidifiant qui se manifeste par une diminution de la viscosité apparente sous l'effet d'un cisaillement croissant. En outre, toute variation des conditions de cisaillement provoque une modification structurelle différée dans le temps. C'est ainsi qu'on observe en particulier une reprise progressive, totale ou partielle, de la consistance après l'arrêt du cisaillement.
Les grandeurs rhéologiques choisies comme particulièrement représentatives de la consistance des formulations sont :
• le module complexe G* dont la valeur est d'autant plus importante que le produit étudié est consistant et qui fait la synthèse des propriétés élastiques et visqueuses du matériau, et
• le déphasage δ compris entre 0° et 90°, sachant qu'un déphasage supérieur à 45° caractérise une prédominance visqueuse et qu'inversement, un déphasage inférieur à 45° met en évidence une prédominance élastique caractéristique d'un matériau structuré.
La présente invention concerne des compositions thixotropes liquides ou pâteuses contenant une ou plusieurs substances actives destinées au remplissage de gélules à température ambiante, telles que : leur module complexe G* est supérieur à environ 100 Pa,
leur déphasage δ est inférieur à environ 45°,
leur viscosité diminue à gradient de cisaillement croissant,
• sous l'effet d'un gradient de cisaillement constant γD, la viscosité desdites compositions diminue de façon différée dans le temps, et se stabilise à la valeur d'équilibre ηβq comprise entre 10 mPa.s et 10 000 mPa.s environ, lorsque γQest compris entre 100 et 1 000 s'1, et
• après arrêt dudit gradient de cisaillement, le module complexe et le déphasage desdites compositions retrouvent, au bout d'une durée t inférieure à 1 heure des valeurs G* et de δ respectivement supérieures à environ 100
Pa et inférieures à environ 45°.
Les compositions selon l'invention sont donc définies, d'une part, par leur caractère rhéofluidifiant, c'est-à-dire que leur viscosité diminue lorsque l'intensité du cisaillement croît, et, d'autre part, par la diminution de leur viscosité au cours du temps pour un cisaillement donné.
Les formulations de l'invention se fluidifient ainsi dans la machine de remplissage des gélules sous l'effet du cisaillement induit par l'agitation présente depuis la trémie d'alimentation jusqu'à la buse de répartition. Cette propriété rend particulièrement aisé le remplissage des gélules.
Pour chaque gradient de cisaillement, la viscosité des compositions de l'invention diminue au cours du temps et se stabilise finalement à une valeur d'équilibre notée ηβq. Les compositions selon l'invention présentent des viscosités à l'équilibre ηβq à 100 s'1 et 1 000 s'1 comprises entre 10 mPa.s et 10 000 mPa.s, préférentiellement entre 100 mPa.s et 1 500 mPa.s. Il n'est nullement nécessaire de recourir à une opération de chauffage, comme l'imposent certains procédés de l'art antérieur (US-4,450,877).
Les compositions selon l'invention sont également définies par une reprise de consistance importante différée dans le temps.
Les compositions de l'invention, fluidifiées dans la machine de remplissage des gélules, retrouvent leur consistance initiale après un temps de repos suffisant, de façon à éviter tout risque de fuite au niveau de la gélule pleine.
Les formulations selon l'invention sont caractérisées par des valeurs de G* supérieures à 100 Pa, de préférence à 1 000 Pa, et/ou des valeurs de δ inférieures à 45°, de préférence inférieures à 25°, et/ou un temps de reprise t inférieur à 1 heure et de préférence inférieur à 30 minutes, et/ou des valeurs de η*, comprises entre 100 mPa.s et 1 500 mPa.s lorsque le gradient de cisaillement est compris entre 100 et 1 000 s"1.
Une fois la reprise achevée, G* oq est supérieur à 100 Pa, préférentiellement 1 000 Pa, et δeq est inférieure à 45°, préférentiellement à 25°.
Les gélules utilisées dans le cadre de la présente invention sont constituées de gélatine, d'un polymère cellulosique (comme l'hydroxypropylméthylcellulose) ou de tout autre polymère capable d'assurer les fonctions d'usage de la gélatine sous la forme de gélule.
Selon un mode de réalisation préféré, les compositions thixotropes de la présente invention sont des dispersions contenant une phase continue dispersante liquide ou pâteuse, une phase dispersée à l'état particulaire ou micellaire, modulatrice de la viscosité, et au moins une substance active présente sous la forme dissoute et/ou dispersée.
Les phases dispersantes de l'invention sont caractérisées par leur large éventail de polarité en terme de balance hydrophile-lipophile (HLB). Les matières premières qui entrent dans la constitution de ces phases dispersantes de l'invention présentent des propriétés hydrophiles, lipophiles ou amphiphiles d'HLB variable qui permettent la dissolution ou la dispersion de principes actifs liquides et solides, eux-mêmes hydrophiles, lipophiles ou amphiphiles.
La phase continue de ces compositions est avantageusement constituée d'au moins un véhicule tel que des huiles, leurs dérivés, et plus particulièrement des esters amphiphiles présentant un HLB compris entre 3 et 15, tels que des glycérides polyglycolisés amphiphiles, comme les Labrasol® et Labrafil® commercialisés par la Société GATTEFOSSE.
L'utilisation de véhicules amphiphiles à tendance hydrophile représente une bonne alternative aux polyéthylèneglycols hydrophiles de l'art antérieur. Hormis les polyéthylèneglycols, les produits qui entrent classiquement dans la constitution de préparations thixotropes liquides ou pâteuses pour gélule sont plutôt lipophiles (GB-1 590 864, US-4,450,877, US-H672, EP-461 290).
Les phases continues amphiphiles à tendance hydrophile utilisées dans le cadre de la présente invention s'avèrent, contrairement aux excipients de l'art antérieur, parfaitement adaptées aux principes actifs hydrophiles, lipophiles ou amphiphiles qu'elles solubilisent ou dispersent respectivement.
La phase dispersée modulatrice de la viscosité des compositions selon l'invention peut être choisie parmi des particules de silice pyrogénée hydrophile ou hydrophobe dont la taille moyenne peut être comprise entre 5 et 50 nm préférentiellement entre 7 et 20 nm et la surface spécifique comprise entre 10 et 450 m2/g préférentiellement entre 70 et 410 m2/g, comme l'Aerosil® commercialisé par la société DEGUSSA, et des copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, comme les Synpéronic® commercialisés par la Société ICI, et de leurs mélanges.
La phase dispersée en association avec la phase continue permet d'atteindre des HLB allant jusqu'à environ 20. La phase dispersée modulatrice de la viscosité des compositions selon l'invention représente de préférence 1 à 30 % m/m, de préférence encore 5 à 15 % m/m, de la préparation.
Les excipients entrant dans la formulation des compositions thixotropes selon l'invention sont choisis parmi les excipients pharmaceutiquement acceptables et inertes vis-à-vis des substances actives que l'on souhaite formuler.
En outre, ces excipients sont choisis parmi les excipients compatibles avec la tunique des gélules.
Les excipients qui entrent dans la constitution des compositions thixotropes selon l'invention sont avantageusement dotés de propriétés hydrophiles, lipophiles ou amphiphiles, avec pour ces derniers une balance hydrophile, lipophile (HLB) variable, qui permettent la dissolution ou la dispersion de substances actives aussi bien hydrophiles que lipophiles. Le HLB des véhicules peut varier de 4 ± 1 , pour une association de Labrafil® M1944CS et d'Aérosil®, à 20 ± 1 , pour une association de Labrasol® et de Synpéronic®.
Les compositions selon l'invention contiennent une substance active qui peut être liquide, pâteuse mais aussi solide, par exemple le chlorhydrate de milnacipran (solubilité dans l'eau égale à 600 g/l), le baquimast (solubilité dans l'eau égale à 0,23 g/l), la nifédipine, le triamtérène, Phydroxychlorure d'aluminium, le salicylate de sodium, la vancomycine, la paraméthadone et la griséofulvine.
Les gélules utilisées dans le cadre de la présente invention sont constituées de gélatine ou de tout autre polymère cellulosique, capable de remplir les fonctions d'usage de la gélatine sous la forme d'une gélule, telle que l'hydroxypropylméthylcellulose.
L'invention ne se limite pas à ces exemples et l'homme du métier pourra aisément inclure dans les compositions décrites toute substance active de son choix, qu'elle soit liquide, pâteuse ou même solide. La présente invention concerne également l'utilisation des compositions décrites précédemment dans une préparation cosmétique, diététique, pharmaceutique ou vétérinaire.
La présente invention est illustrée par les exemples suivants en référence aux figures annexées :
• la figure 1 représente le rhéogramme d'une formulation de l'exemple 4 de l'invention et le rhéogramme d'une composition de l'exemple 5 dont les propriétés rhéologiques ne répondent pas aux critères de l'invention.
La contrainte est donnée en ordonnée (en Pascal) et le gradient de cisaillement (en s'1) est donné en abscisse.
• La figure 2 donne la cinétique de reprise de consistance de deux formulations de l'invention, celle de l'exemple 2 et celle de l'exemple 4.
Le module complexe exprimé en Pascal est donné en ordonnée et le temps est donné en abscisse.
Les figures 3 et 4 représentent le pourcentage de dissolution (en ordonnée) respectivement d'une formulation de l'exemple 1 et d'une formulation de l'exemple 2, en fonction du temps (en abscisse), respectivement exprimé en heures et en minutes.
EXEMPLES 1 A 7 :
a) Préparation des dispersions :
On prépare sept dispersions contenant chacune une phase continue, une phase dispersée et une substance active.
La phase continue est constituée d'un ester amphiphile comme le Labrafil M1944CS® (HLB = 4 ± 1) ou le Labrasol® (HLB = 14 ± 1). On mentionnera à ce stade que les esters amphiphiles utilisables dans le cadre de l'invention peuvent présenter des HLB compris entre 3 et 15.
La phase dispersée est choisie parmi l'Aerosil 200 V® (silice pyrogénée hydrophile), l'Aerosil R 974® (silice pyrogénée hydrophobe) et le Synpéronic PE/F 68® (copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène d'HLB égal à 29 ± 1). Lorsque la phase dispersée choisie est le Synpéronic®, le HLB de la phase dispersante passe à 20 environ.
La substance active est choisie parmi le chlorhydrate de milnacipran (solide dont la solubilité dans l'eau est égale à 600 g/l) et le baquimast (solide dont la solubilité dans l'eau est égale à 0,23 g/l).
Les préparations contenant de la silice pyrogénée comme phase dispersée sont obtenues par ajout progressif de la silice à l'ester amphiphile, sous agitation intense avantageusement comprise entre 1 000 et 3 000 tours par minute. Le mélange est ensuite placé sous vide et l'agitation est maintenue après incorporation de la silice jusqu'à homogénéité. Les préparations contenant du Synpéronic® comme phase dispersée sont obtenues par ajout progressif de Synpéronic® à l'ester amphiphile, sous agitation modérée avantageusement comprise entre 400 et 800 tours par minute. Le mélange est ensuite placé sous vide et l'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité.
Que les préparations contiennent de l'Aerosil® ou du Synpéronic® comme phase dispersée modulatrice de la viscosité, la substance active choisie est toujours ajoutée au mélange ester amphiphile/phase dispersée, à température ambiante et sous agitation modérée. La composition de chaque dispersion est détaillée dans le tableau I ci-après.
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0001
θisd3dsια 3α S30 sanoumo
S3nθl0OTO3Hd S3_J13lA)V5JVd 13 SNOIllSOdlΛJOD : 1 nvsiavi
H9I0/66Hd/XD I uπo/oo OΛV b) Propriétés rhéologiques
Les propriétés rhéologiques des sept préparations sont ensuite étudiées, en termes de rhéofluidification et de reprise de consistance.
b1) La rhéofluidification a été caractérisée à 25°C en rhéologie d'écoulement sur un rhéomètre rotatif à contrainte imposée (Carri-Med CSL100).
Le rhéogramme "contrainte en fonction du gradient de cisaillement" est tracé pour chacune des dispersions. Le rhéogramme permet de vérifier l'aptitude d'une préparation à se fluidifier lorsque l'intensité du cisaillement croît.
Puisque la viscosité se définit comme étant le rapport contrainte/gradient, l'obtention d'une courbe convexe exprime une diminution de la viscosité avec le gradient de cisaillement, c'est-à-dire un comportement rhéofluidifiant, tandis que l'obtention d'une courbe concave exprime une augmentation de la viscosité avec le gradient de cisaillement, c'est-à-dire un comportement rhéo-épaississant.
La figure 1 représente le rhéogramme de deux dispersions, la dispersion 4 et la dispersion 5 dont les compositions sont rappelées dans le tableau I ci- dessus. Le tracé du rhéogramme de la dispersion 4 qui est convexe indique que la dispersion 4 est rhéofluidifiante et remplit un des critères des compositions de l'invention, tandis que celui de la préparation 5 qui est concave prouve son caractère rhéo-épaississant.
Le tableau I précise le caractère rhéofluidifiant ou rhéo-épaississant constaté au vu du tracé du rhéogramme de chaque dispersion.
Les formulations sont également soumises à des gradients de cisaillement constants du même ordre de grandeur que ceux mis en oeuvre au niveau d'une machine de remplissage de gélules de type classique (100 s"1 pour les canalisations de la machine, 1 000 s'1 pour le rétrécissement à la sortie de la buse d'injection).
On constate pour chaque gradient de cisaillement une diminution de la viscosité au cours du temps qui se stabilise finalement à une valeur d'équilibre notée ηβq. Les résultats sont présentés dans le tableau I.
Les sept dispersions présentent des viscosités à l'équilibre, à un gradient 100 s'1 ou 1 000 s"1, comprises entre 100 mPa.s et 5 000 mPa.s.
Ces valeurs de viscosité s'avèrent par conséquent adaptées au remplissage automatique des gélules. Il n'est nullement nécessaire de fluidifier davantage nos dispersions thixotropes en élevant la température de remplissage comme le préconisent les auteurs du brevet US-4 450 877.
b2) Les conditions rhéologiques relatives à la reprise de thixotropie et qui garantissent l'absence de fuites à long terme ont été déterminées à 25°C en rhéologie dynamique sur rhéomètre rotatif de type Couette à contrainte imposée (Carri- ed CSL100).
Ce mode d'étude permet, contrairement à la rhéologie d'écoulement, d'apprécier la consistance d'un matériau "au repos" puisqu'il est possible d'appliquer au matériau des déformations notablement plus faibles qu'en écoulement.
Les sept dispersions sont préalablement soumises pendant 15 min. à un cisaillement de 1 000 s'1.
Les paramètres retenus pour caractériser la reprise de consistance sont l'importance de la reprise (exprimée en pourcentage), le module complexe
G* après la reprise (en Pascal) et le déphasage δ 1 heure après la suppression du cisaillement (en degré) ainsi que le temps tso % au bout duquel la reprise est achevée à 50 % par rapport à G* βq. Les résultats sont résumés dans le tableau I ci-dessus. Le pourcentage de reprise de consistance des dispersions rhéofluidifiantes 1 , 2, 3, 4, 6 et 7 est égal à 100 %. La reprise est donc totale. Les valeurs de la reprise G* après 1 heure sont totales et supérieures à 100 Pa pour les préparations 1 à 4 et 7, mais inférieures à 100 Pa pour les préparations 5 et 6 atteignant respectivement les valeurs de 5 et 70 Pa.
δ après la reprise est inférieur à 25° pour toutes les dispersions à l'exception de la dispersion 5 (égal à 71°).
tso% est inférieur à 30 min. pour les cinq dispersions rhéofluidifiantes.
Les dispersions 1, 2, 3, 6 et 7, présentent donc une reprise rapide et totale de leur consistance qui est, en outre, importante.
La figure 2 donne l'évolution de G* en fonction du temps pour les dispersions 2 et 4. On constate que la reprise de consistance de la dispersion 2 est très rapide (tso % = 1 s) et importante (G* après reprise = 1 400 Pa), celle de la dispersion 4 est plus lente (tso % = 23 min.) et importante (G* après reprise = 900 Pa).
ude de stabilité des gélules
Une fois les propriétés rhéologiques des dispersions étudiées, les dispersions sont réparties en gélules de gélatine à fermeture classique de taille 1 à température ambiante à l'aide d'une machine de remplissage de type industriel. Le remplissage s'effectue avec un coefficient de variation sur la masse de la gélule remplie systématiquement inférieur à 1 ,5 %.
Les gélules remplies sont stockées pendant 12 mois à l'étuve (25°C ± 2°C
- 60 % HR ± 5 % HR) pour vérifier l'absence de fuites et de déformations au niveau de la tunique de la gélule. Seules les gélules contenant les préparations 5 et 6 présentent des fuites durant le stockage. ude de libération in vitro des gélules
Des études de libération in vitro réalisées en Dissolutest (eau à 37 ± 0,5°C, 100 tpm) ont été menées. Les résultats des préparations 1 et 2 apparaissent respectivement au niveau des figures 3 et 4.
La libération du chlorhydrate de milnacipran (principe actif solide et hydrosoluble) est d'autant plus rapide que la phase continue est hydrophile.
Pour les conditions opératoires retenues, la préparation 2 (figure 4) contenant un ester amphiphile à tendance hydrophile (HLB = 14) libère le principe actif beaucoup plus rapidement que la préparation 1 (figure 3) contenant un ester amphiphile à tendance lipophile (HLB = 4 ± 1).
Le choix de la phase continue permet donc d'adapter la vitesse de libération du principe actif.

Claims

REVEN DICATIONS
1. Compositions thixotropes liquides ou pâteuses contenant une ou plusieurs substances actives destinées au remplissage de gélules à température ambiante, telles que :
• leur module complexe G* est supérieur à environ 100 Pa,
• leur déphasage δ est inférieur à environ 45°,
' leur viscosité diminue à gradient de cisaillement croissant,
• sous l'effet d'un gradient de cisaillement constant γ0, la viscosité desdites compositions diminue de façon différée dans le temps, et se stabilise à la valeur d'équilibre ηβq comprise entre 10 mPa.s et 10 000 mPa.s environ, lorsque γ0est compris entre 100 et 1 000 s'1, et
• après arrêt dudit gradient de cisaillement, le module complexe et le déphasage desdites compositions retrouvent, au bout d'une durée t inférieure à 1 heure des valeurs de G* et de δ respectivement supérieures à environ
100 Pa et inférieures à environ 45°.
2. Compositions selon la revendication 1 , caractérisées en ce que :
G* est supérieur à 1 000 Pa, et/ou δ est inférieur à 25° et/ou ηeq est compris entre 100 et 1 500 mPa.s, lorsque γ0 est compris entre 100 et 1 000 s'1 , et/ou test inférieur à 30 min.
3. Compositions selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que ce sont des préparations contenant une phase continue dispersante, une phase dispersée et au moins une substance active.
4. Compositions selon la revendication 3, caractérisées en ce que la phase continue est constituée d'au moins un véhicule tel que des esters amphiphiles présentant un HLB compris entre 3 et 15, et plus particulièrement les glycérides polyglycolisés.
5. Compositions selon la revendication 3 ou 4, caractérisées en ce que la phase dispersée est choisie parmi des particules de silice pyrogénée hydrophile ou hydrophobe, et des copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, ces derniers permettant d'atteindre, en association avec la phase continue, des HLB allant jusqu'à environ 20.
6. Compositions selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisées en ce que la substance active est liquide, pâteuse ou solide.
7. Compositions selon la revendication 6, caractérisées en ce que la substance active est choisie parmi le chlorhydrate de milnacipran, le baquimast, la nifédipine, le triamtérène, l'hydroxychlorure d'aluminium, le salicylate de sodium, la vancomycine, la paraméthadone et la griséofulvine.
8. Compositions selon l'une des revendications 3 à 7, caractérisées en ce que la phase dispersée des préparations selon l'invention représente 1 à 30 % m/m de la préparation.
9. Compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce que la phase dispersée des dispersions selon l'invention représente 5 à 15 % m/m de la préparation.
10. Compositions selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce que les gélules sont constituées de gélatine ou de tout autre polymère cellulosique, capable de remplir les fonctions d'usage de la gélatine sous la forme d'une gélule, tel que l'hydroxypropylméthylcellulose.
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