WO1999050238A1 - Nouveaux derives d'uree - Google Patents

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WO1999050238A1
WO1999050238A1 PCT/JP1999/001554 JP9901554W WO9950238A1 WO 1999050238 A1 WO1999050238 A1 WO 1999050238A1 JP 9901554 W JP9901554 W JP 9901554W WO 9950238 A1 WO9950238 A1 WO 9950238A1
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lower alkyl
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phenyl
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Shiro Mita
Masato Horiuchi
Masakazu Ban
Hiroshi Suhara
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Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention has a TNF- ⁇ production inhibitory effect, and is useful as a therapeutic agent for various diseases, particularly as a therapeutic agent for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, and a novel urea derivative. It relates to a novel compound useful as an intermediate.
  • TN — ⁇ I, 1 umor Necrosis Factor- a tumor necrosis factor
  • I 1 umor Necrosis Factor- a tumor necrosis factor
  • pathological conditions related to the TNF- ⁇ include the above-mentioned literature, including rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), cachexia, sudden infections, allergy, fever, anemia, diabetes, and many others The condition is mentioned.
  • TNF- ⁇ plays an important role in the development of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and Crohn's disease (Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487, 1997).
  • TNF- ⁇ As reported in the above literature and others, It is known to be involved in various diseases including autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease, systemic erythematosus, and the like. It is expected to be useful in the treatment of various diseases, and many studies have been made. A summary of these drug studies is given in the above-mentioned literature (Yamazaki, Clinical Immunity, ⁇ , 1270, 1995, Andreas Eigler et al., Immunology Today, l ⁇ , 487, 1997).
  • the present inventors have focused on rare structures whose application to drugs has hardly been studied.A novel urea structure in which a sulfur atom was introduced into one side chain and an amide bond was introduced into the other side chain.
  • the present invention is useful as a compound represented by the following general formula [I] and salts thereof (hereinafter collectively referred to as the compound of the present invention unless otherwise specified), a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, and a synthetic intermediate thereof. Represented by general formula [III] and salts thereof
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aromatic group, R n
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group or an aromatic group.
  • R is a lower alkyl group
  • the lower alkyl group may form a cycloalkyl ring by connecting the terminal carbon atom of the alkyl group to the carbon atom to which it is bonded.
  • R and R 6 or different and independently represent the hydrogen atom, a lower alkyl group, lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an Siq b alkenyl group, or an aromatic group, when R 5 and R u are both lower alkyl groups May be linked to each other to form a non-aromatic heterocyclic ring having a nitrogen atom and a Z or oxygen atom in the ring, and the heterocyclic ring may be a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, May be substituted with a cycloalkenyl group, an aromatic group, or RC 0—
  • R ′ is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxy group, a mercapto group, a phenyl group, R 0, R
  • R may also be linked to a sulfur atom adjacent to A 1 to form a non-aromatic heterocyclic ring containing a sulfur atom in the ring, and the ring further has a carbonyl group in the ring. It may be.
  • a 1 represents a lower alkylene group.
  • a 2 represents a lower alkylene group.
  • Each of the lower alkyl groups defined above includes a hydroxy group, a non-aromatic heterocyclic group having a nitrogen atom and a Z or oxygen atom in the ring, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an adamantyl group, an aromatic group, and a phthalyl group.
  • Mi de group lower alkylsulfonyl group Wakashi Ku aromatic sulfonyl group, an optionally substituted Guani Jinomoto, R A - CO-, R B - 0-, R " one S -, R ° - COS - , R "- ⁇ C 0-, R F -N (R G )-, R a -N (R J ) CO—, R K —C ⁇ NH— or even one C 0 NH 0 H Good.
  • Each of the lower alkenyl groups defined above may be substituted with a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group or an aromatic group.
  • Each consequent opening alkyl group as defined in a lower alkyl group, arsenate Dorokishi group, were or Okiso group R E - may be substituted with 0 C 0-.
  • Each of the aromatic groups defined above is a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, a nitrogen atom, a nitro group, an aromatic group, a lower alkylsulfonyl group, an aromatic sulfonyl group.
  • the non-aromatic heterocyclic group having a nitrogen atom and / or an oxygen atom in the ring as defined above may be substituted with a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aromatic group or R A —C 0—.
  • Ku lower alkyl group in La is, human Dorokishi group, a cycloalkyl group, sik Roarukeniru group, an aromatic group, R A - CO-, R B - 0-, R "- OCO- or R F - N ( R G ) — may be substituted.
  • R A is a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, an aromatic group, a lower alkoxy group, an aromatic lower alkoxy group, or R F
  • R B without N (R) — is a lower alkyl group or aromatic
  • R is a hydrogen atom, lower alkyl group or aromatic group
  • R represents a lower alkyl group or an aromatic group.
  • R and RG are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group or an aromatic group.
  • RH and RJ are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group or Shows an aromatic group.
  • RK represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group or an aromatic group. same as below. ]
  • a lower alkyl group is defined as 1 to 8 of methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, isopropyl, isoptyl, isopentyl, isohexyl, t-butyl, 3,3-dimethylbutyl and the like. It represents a straight-chain or branched alkyl having a carbon atom.
  • Lower alkenyl groups are vinyl, aryl, 3-butenyl, 5 — Represents a straight-chain or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms such as hexenyl and isopropenyl.
  • -A cycloalkyl group refers to cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • the cycloalkenyl group refers to cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and the like.
  • the lower alkoxy group means a straight or branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy, isopropoxy, t-butoxy and the like.
  • Halogen atoms refer to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Lower alkylene groups are methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylethylene, Straight or branched chain having 1 to 8 carbon atoms such as propylene, ethylethylene, dimethylethylene, propylethylene, isopropylethylene, methyltrimethylene, etc. Indicates alkylene.
  • the aromatic group is a monocyclic or condensed polycyclic hydrocarbon aromatic group such as a phenyl group, a naphthyl group or the like, or a heterocyclic group such as a pyridyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, an imidazolyl group.
  • a ring-based aromatic group is shown.
  • a non-aromatic heterocyclic ring having a nitrogen atom and / or an oxygen atom in the ring refers to one or two nitrogen atoms such as pyridin, pyrazine, pyrroline, and homopyrazine.
  • a non-aromatic heterocyclic ring containing a sulfur atom in the ring linked to a sulfur atom is a non-aromatic heterocyclic ring containing one or two sulfur atoms in the ring, such as dithiolane, Further, non-aromatic heterocycles such as thiolactone having a ketone group are shown.
  • the salts in the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, and include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, and tartaric acid. Salts with organic acids such as diasiltartaric acid, benzoic acid, and substituted benzoic acid; and alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium, and calcium. And the like. When the compound of the present invention or the intermediate of the present invention has a geometrical isomer or an optical isomer, those isomers are also included in the scope of the present invention.
  • the compound of the present invention or the intermediate of the present invention may be in the form of an addition salt such as a hydrate or an organic solvate.
  • Preferred examples of the compound of the present invention include the following.
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, R A —CO—, R "—S— or the following formula [II];
  • R A is a lower alkyl group, a lower an alkoxy group, off Weniru Group, pyridyl group, phenyl lower alkoxy group or R F —N (R u ) —, R ”is selected from lower alkyl S or phenyl group, and R F and R 6 are the same or different.
  • each of the aforementioned lower alkyl groups may be substituted with a phenyl group or a lower alkoxycarbonyl group, and further, each of the aforementioned phenyl groups Represents a group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a methoxy group;
  • R 2 and R 4 are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a phenyl group and a naphthyl group, wherein the lower alkyl group is Hydroxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, adamantyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, chenyl, imidazolyl, lower alkylsulfonyl or phenylsulfonyl Guanidino group optionally substituted with a group, R D — ⁇ , R "— S —, R D -COS-, R E — ⁇ C ⁇ , R '-(R") — or R K -CONH
  • the lower alkenyl group may be substituted with a lower alkyl group, a phenyl group or a naphth
  • R e is a hydrogen atom, is selected from lower alkyl group or off Weniru group
  • R D is selected from lower ⁇ alkyl group or an off Weniru group
  • R F and R w are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group or a phenyl group
  • R K is a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a phenyl group.
  • each of the phenyl groups is a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, a nitrogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group, a lower alkyl group. It may be substituted with an alkanoylamino group, a lower alkylsulfonyl group, a phenylsulfonyl group, a phenyl group, or a group selected from R "—0C0—. A group which may be substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group, an oxo group or R "—0C0—;
  • R 5 and R D are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a phenyl group, a naphthyl group and a pyridyl group;
  • the lower alkyl group is a hydroxy group, a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, a phthalimid group, From piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, R E —OCO—, R F —N (R u ) one, R H -N (R J ) CO—, R one CONH— or one CONHOH It may be substituted with a selected group, the
  • Atom is selected from lower alkyl group or phenylpropyl group
  • R 'and R u are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, is selected from the consequent opening alkyl or off Weniru group
  • R H and RJ the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, is selected from a cycloalkyl group or off Weniru group
  • R K is lower alkyl, is selected from lower alkoxy or off Eniru group
  • said La respective phenylpropyl group Is lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkano Roxy group, halogen atom, nitro group, amino group, lower alkylamino group, lower alkylamino group, lower alkylamino group, lower alkylsulfonyl group, phenylsulfonyl group, phenyl group or RE—OCO - indicates group which may be substituted
  • R 5 and by R 6 are linked, Moruho Li down ring, piperazinyl Li di down ring, Pipera di down ring, non-aromatic heterocyclic ring selected from pyromellitic Li down ring or Homopi Pera di emissions ring And those non-aromatic heterocycles may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a phenyl group, a naphthyl group or R n —C 0—.
  • R a is a lower alkyl group, a halogeno lower alk kill group, a lower alkoxy group or a full et two group
  • R B represents a lower alkyl group or full Yu two group, but a hydrogen atom
  • a lower alkyl Motoma other represents a full Weniru group
  • R 'and R G are identical or different Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group or a phenyl group, and each of the above phenyl groups represents a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, a halogen atom,
  • R ' is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, arsenate Dorokishi group, a carboxy group, main Rukapu preparative group, full Weniru group, R B _ ⁇ one, R "- S-, R D one COS-, R "- 0 C 0-, R 1 - N (R") - or single C 0 NH 0 represents a group selected from H, lower alkyl group a cycloalkyl group, arsenate Dorokishi group, a carboxy group, main Rukapu Group, phenyl group, R B — 0—, R C S-, R D -C-S-, R E -0 C 0-, R'-N (R G ) One or one C 0 NH 0 H It may be substituted with a selected group, R B represents a lower alkyl group or a phenyl group, R C represents a lower alkyl group or a
  • R E represents a lower alk kill group or off Weniru group
  • R F and R G are the same bite other different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, consequent Roaruki A lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, lower ⁇ Rukirua Mi amino group, a lower alkanol Irua Mi amino group, a lower alkyl sulfonyl group, full Wenirusuruhoniru group, rather it may also be substituted with a group selected from phenylalanine group or R E one 0 C 0-, And each of the above-mentioned cycloalkyl groups is a lower alkyl group, a hydroxy group, an oxo group or a group which may be substituted with —0C0—;
  • a 1 represents a lower alkylene group
  • a 2 represents a lower alkylene group.
  • the following are more preferred examples of the compound of the present invention.
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, R A —CO—, —S— or the following formula [II], and the lower alkyl group is a phenyl group or a lower alkoxycarbonyl group; May be replaced,
  • R n is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a phenyl group
  • R G Selected from a group, a pyridyl group, a phenyl lower alkoxy group or RN (R G ) —, wherein R "is a phenyl group, R F is a lower alkyl, and R G represents a hydrogen atom;
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a phenyl group, and the lower alkyl group is a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an adamantyl group, a phenyl group;
  • a lower alkenyl group, a nitrogen atom, a nitrogen group or a phenyl group, and the lower alkenyl group may be substituted with a phenyl group.
  • R B represents a phenyl group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the lower alkyl group may be substituted with a phenyl group;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group, and the lower alkyl group is a hydroxy group, a cycloalkyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a phenyl group, a imienyl group, or an imidyl group.
  • each of the phenyl groups is selected from a hydroxy group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a lower alkanoylamino group, a phenylsulfonyl group and a phenyl group.
  • R is selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group
  • R D is selected from a lower alkyl group or a phenyl group
  • R F and R G are a hydrogen atom
  • R a is a lower Al Shows the alkoxy group.
  • R 4 is a lower alkyl group
  • the lower alkyl group may form a cycloalkyl ring by connecting the terminal carbon atom of the alkyl group to the carbon atom to which it is bonded;
  • R represents a group selected from a hydrogen atom and a lower alkyl group
  • R 6 is selected from a lower alkyl group or a pyridyl group, and the lower alkyl group is a pyridyl group, an imidazolyl group, a phthalimid group, a piperidyl group, a piperazinyl group, or a morpholine.
  • R E is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R ′ and R ′′ are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group or a phenyl group
  • R H and R J are the same or different and are a hydrogen atom or A lower alkyl group
  • R K is a lower alkoxy group
  • the piperazinyl group is a group which may be substituted with a lower alkyl group
  • R 0 and R 6 are linked to form a non-aromatic heterocyclic ring selected from a morpholine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a pyrroline ring or a homopyrazine ring.
  • a piperazine ring or a homopyridine ring may be substituted with a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group or R "—CO—;
  • the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a phenyl group or R E — ⁇ C 0 —,
  • R A represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogeno lower alkyl group, and
  • R E represents hydrogen.
  • R ' is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a mercapto group, a phenyl group, R u — 0—, R "—S—, R D- COS—, R E —OC ,
  • One CONHOH or -N (R u ) represents a group selected from the group consisting of a hydroxy group, a mercapto group, a phenyl group, 0—, R—S—, R D one COS -, R E one 0 C 0-, - C 0 NH 0 H or R F - N (R G) rather it may also be substituted with a group selected from a, R D canvas Weniru group der R is a phenyl group, R D is a lower alkyl group or a phenyl group, R E is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R F and are lower alkyl groups. Showniru group der
  • RR 71 is formed a non-aromatic heterocyclic ring selected from Chiora click tons ring or Jichiora down ring by linking with the next adjacent contact Susururu ⁇ sulfur atom in the is AA 11
  • a 1 represents a lower alkylene group
  • a 2 represents a lower alkylene group.
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, R A —CO— or the following formula [II];
  • R A represents a group selected from a lower alkyl group, a phenyl group and a pyridyl group
  • R 2 is a lower alkyl group or a phenyl group, and the lower alkyl group is selected from a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an adamantyl group, a phenyl group and a phenyl group; A group which may be substituted with a phenyl group, or a group which may be substituted with a phenyl atom;
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R, but Ri hydrogen atom or a lower Arukiru groups der, said lower ⁇ alkyl group is off Eniru group, a naphthyl group, were lower alkylthio or optionally substituted by a group selected from S- R D C 0
  • RD is a lower alkyl group
  • phenyl group may be substituted with a group selected from a hydroxy group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group and a phenyl group;
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • R ⁇ is a lower alkyl group, and the lower alkyl group is substituted with a group selected from pyridyl, piperidyl, piperazinyl, or R′— ⁇ ( RG ) —.
  • Ri and RG are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cycloalkyl group, and the piperazinyl group may be substituted with a lower alkyl group.
  • R D and R 6 are linked to form a non-aromatic heterocyclic ring selected from a piperidine ring, a morpholine ring or a piperazine ring, and the piperazine ring is A group which may be substituted with a lower alkyl group;
  • R 7 represents a hydrogen atom
  • a 1 represents a lower alkylene group
  • a 2 is a lower alkylene down groups.
  • the most preferred examples of the compound of the present invention include the following.
  • a compound wherein each group defined by the general formula [I] is selected from the following groups, or a combination thereof, and salts thereof.
  • R 1 represents an acetyl group, a benzoyl group or a group selected from the following formula [II];
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a methyl group, an acetylthiomethyl group, a benzyl group, a 2-naphthylmethyl group, a 4-fluorobenzyl group, a 4-cyclobenzyl group, a 4-biphenylmethyl group Represents a group selected from the group consisting of, 4-nitrobenzyl group, 3-nitro-4-biphenylmethyl group, 4-methoxybenzyl group and 4-isopropoxybenzyl group;
  • R represents a hydrogen atom
  • R 6 is 2 — (dimethylamino) ethyl, 2 — (ethylamino) ethyl, 2 — (diisopropylamino) ethyl, N — methyl 1 2 — (to cyclo) Xylamino) ethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 2-((1-piperidyl) ethyl or 2- (4-methylbiperazinyl) ethyl;
  • R 5 is linked to RD and selected from 1-piperidyl, 4-morpholinyl or 4-methyl-1-piperazinyl. Represents a group that is
  • R 7 represents a hydrogen atom
  • a 1 represents an ethylene group
  • the most preferred specific examples of the compound of the present invention include the following compounds and salts thereof.
  • synthesis intermediate of the present invention is selected based on the chemical structure of the compound of the present invention, preferred examples thereof are also selected based on the preferred examples of the compound of the present invention.
  • the compound [I] of the present invention can be synthesized by various synthetic routes, for example, as shown in the above reaction scheme.
  • the synthesis method for each route is as follows. However, these routes are examples of typical routes and do not show all methods. The detailed synthesizing method will be described in Examples described later.
  • R d represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group. same as below. ]
  • ester derivative [IV] is reacted with a condensing agent (for example, 11'-carbodilimidazole [VI]) and an amino alcohol derivative [V] in the presence of a base to give a urea derivative [VII]. Then, this urea derivative is reacted with an amine derivative [VIII] to obtain a compound represented by the formula [III] (the synthetic intermediate of the present invention). Next, the compound [III] is condensed with the thiol derivative [IX] by the Mitsunobu reaction to obtain the compound [I] of the present invention. '
  • the ester derivative [IV] is reacted with the amide derivative [VIII] to lead to the amide derivative [X], and the amide derivative is converted to a condensing agent (for example, 1,1′-carbonyldiimidazole [VI] ) And the amino alcohol derivative [V] in the presence of a base to obtain a compound represented by the formula [III] (the synthetic intermediate of the present invention).
  • a condensing agent for example, 1,1′-carbonyldiimidazole [VI]
  • the amino alcohol derivative [V] in the presence of a base to obtain a compound represented by the formula [III] (the synthetic intermediate of the present invention).
  • the compound [I] of the present invention was obtained in the same manner as in the route A), and the route C) was obtained.
  • the thiol derivative [IX] is condensed with the urea derivative [VII] obtained according to the method of route ⁇ ) by a Mitsunobu reaction to obtain a compound represented by the formula [XI]. Then, compound [XI] is prepared in a conventional manner. To obtain the compound [I] of the present invention.
  • ester derivative [IV] is reacted with an aminothiol derivative [XII] in the presence of a condensing agent (for example, 1,1′-carbonyldiimidazole [VI]) and a base to obtain a compound [XI].
  • a condensing agent for example, 1,1′-carbonyldiimidazole [VI]
  • a base for example, 1,1′-carbonyldiimidazole [VI]
  • a base for example, 1,1′-carbonyldiimidazole [VI]
  • the compound [XI] is condensed with an amide derivative [ ⁇ ] by a conventional method to obtain the compound [I] of the present invention.
  • the amide derivative [X] obtained by the method of route ⁇ ) is converted to an amino thiol derivative in the presence of a condensing agent (eg, 1,1′-carbonyldiimidazole [VI]) and a base. [ ⁇ ] to give the compound [I] of the present invention.
  • a condensing agent eg, 1,1′-carbonyldiimidazole [VI]
  • a base e.g, 1,1′-carbonyldiimidazole [VI]
  • the compound of the present invention when R 7 is linked to a sulfur atom adjacent to A 1 to form a thiolactone ring or a dithiolane ring, the compound may be synthesized by the following method other than the above route.
  • Monkey o o
  • the dithiolane ring can be formed by bonding those groups. That is, a dithiolane ring is synthesized by forming an intramolecular disulfide.
  • the compound obtained by the above method can be converted into the salts as described above by a conventional method.
  • the chemical structural feature of the compound of the present invention is that it has a rare structure as a basic structure and has a sulfur atom and an amide bond in a side chain. Few studies have been reported on drugs having such a rare structure as the basic skeleton, and no specific reports have been made on drugs having a sulfur atom in the side chain. When limited to the study of a drug having an inhibitory effect on TNF- ⁇ production, which is the object of the present invention, it has a chemical structure similar to that of the compound of the present invention. No drug is known at all.
  • the present inventors have hardly studied as a drug so far.They have intensively studied the synthesis of compounds having a rare structure as a basic structure, and have created numerous new compounds, The present inventors have found that a novel compound has an excellent TNF- ⁇ production inhibitory action, and completed the present invention.
  • a novel compound useful as a synthetic intermediate of the compound of the present invention was also found.
  • the compound of the present invention has a structure of SH (formula [I]) in which the sulfur atom in the side chain remains bonded to various groups (represented by R 1 in formula [I], except for a hydrogen atom).
  • R 1 is represented by a hydrogen atom.
  • the bond as the protecting group may cause hydrolysis or the like.
  • the shape of the SH eventually becomes effective.
  • the molecule contains a carboxylic acid ester, the effect is exhibited even if the ester remains as it is.However, the ester bond may be hydrolyzed and eventually exert the effect in the form of carboxylic acid. .
  • the molecule contains groups that are converted to free hydroxy or amino groups, those groups may be administered protected with appropriate protecting groups, or those protected. It may be administered with the group removed.
  • TNF- ⁇ production is dependent on rheumatoid arthritis, Is known to be closely related to the onset of autoimmune diseases such as cancer disease, systemic erythematosus, cachexia, acute infections, allergy, fever, anemia, and diabetes.
  • compounds that inhibit its production such as the compounds of the present invention, are expected to be useful for treating a wide range of diseases.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, and injections, which can be formulated using commonly used techniques.
  • bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, and vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc
  • Binders such as hydroxypropyl cellulose cellulose, disintegrators such as calcium carboxymethyl cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose cellulose, hydroxypropyl propyl cellulose cellulose, macrogol,
  • a coating agent such as a silicone resin or a film agent such as a gelatin film may be added as needed.
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately selected depending on the symptoms, age, dosage form, etc., but in the case of an oral preparation, it is usually 0.1 to 500 mg / day, preferably 1 to 100 mg / day.
  • the mg may be administered in one or several divided doses.
  • N— (t—butoxycarbonyl) —L—3— (4-2-trifluorophenyl) aranin (21.6 g), phenol (7. 8.6 g) and dimethylaminopyrrolidine (0.85 g) were dissolved in anhydrous methylene chloride (174 mi).
  • 1,3-dicyclohexylcarpoimide (17.2 g) Under ice-cooling, add 1,3-dicyclohexylcarpoimide (17.2 g) and stir at room temperature for 1 hour. After removing the precipitate by filtration, the filtrate is washed successively with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, a 5% aqueous citric acid solution, water, and a saturated saline solution.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure, saturated saline is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by silica gel column chromatography, and the resulting oil is dissolved in ether (5 ml). 4.6 N hydrogen chloride in ethyl acetate (4 ml) was added and the precipitate was filtered off to give the title compound.
  • N- (benzyloxycarbonyl) glycine (7.0 g), diisopropylamine (6.6 ml) and 1-hydroxybenzotriazole (4.5 2 g) was suspended in anhydrous methylene chloride (84 ml), and then N-methylmorpholine (5.5 ml) and 1-methyl-13- (3-dimethylamino) were suspended.
  • (Propyl) carbodiimide hydrochloride (9.62 g) is added in sequence, and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water is added to the obtained oily substance, and the mixture is extracted with black hole form.
  • Lithium aluminum hydride (408 mg) was suspended in anhydrous ether (13 ml) while cooling with ice under a nitrogen atmosphere.
  • Amino N 1 , N 1 Suspension of anhydrous tetrahydrofuran (13 ml) of diisopropylacetic acid amide (reference compound 10-1, 85 mg) The solution is dropped. Stir at room temperature for 1 hour. Under ice-cooling, a water-containing (0.8 ml) solution of tetrahydrofuran (2 ml) is added dropwise to the reaction mixture. Add 4N aqueous sodium hydroxide solution and extract with black-mouthed form.
  • N- (2-hydroxyhydrethyl) 12-cyclohexylethylammine hydrochloride (Reference compound 13-1, 900 mg), and the mixture is refluxed for 1 hour. Under ice cooling, add a 5% aqueous solution of citric acid to the reaction solution, and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil is purified by silica gel column chromatography to give 1.5 g (quantitative) of the title compound (compound 11-1).
  • IR (Fi 1 m, cm- 1 ) 33 59, 2977, 2924, 2851, 1729, 1629, 1531, 1450 , 1409, 1368, 1221, 1157, 1105

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Description

明 細 書 新規ゥ レア誘導体 技術分野
本発明は T N F — α産生阻害作用を有し、 種々の疾患の治 療剤と して、 特に慢性関節リ ウマチ等の自己免疫性疾患の治 療剤と して有用な新規ウ レァ誘導体、 およびその合成中間体 と して有用な新規化合物に関する ものである。
背景技術
T N — α; I, 1 umor Necrosis Factor- a 腫 壌死因ナ) は、 腫瘍部位に出血性壊死を誘導する因子と して発見された が、 現在では、 炎症を通した生体防御 · 免疫機構に広く 関わ るサイ トカイ ンと して認識されている。 しかしながら、 T N F — αの持続的かつ過剰な産生は組織障害を引き起こ したり して、 さまざまな病気の原因や増悪をもたらす要因となって いる。 従って、 T N F — αが過剰に産生されている病的状態 においては、 T N F — αの過剰産生を抑制する こ とが重要で ある と報告されている （山崎、 臨床免疫， ， 1270, 1995) 。 その T N F — αが関係する病態例と して、 上記文献には関節 リ ウマチ、 全身性エリ テマ トーデス （ S L E ) 、 悪液質、 急 性感染症、 ア レルギー、 発熱、 貧血、 糖尿病等多く の病態が 挙げられている。
また、 T N F — αが自己免疫性疾患である慢性関節リ ウマ チおよびク ローン病の発症に重要な役割を果たしている こ と 力く報告されている (Andreas Eigler et al. , Immunology Today, 18, 487, 1997) 。
T N F — αは、 上記文献その他に報告されているように、 慢性関節リ ウマチ、 ク ロー ン病、 全身性エ リテマ トーデス等 の自己免疫性疾患を初め種々の疾患に関与する こ とが知られ ており、 その産生を阻害または作用を抑制する化合物は、 種 々の疾患の治療に有用である と期待され、 数多く の研究がな されてきた。 それらの薬物研究の概要は上記文献 （山崎、 臨 床免疫， Ί , 1270 , 1995、 Andreas Ei g l er et a l . , I mmuno l ogy Today, l^, 487, 1997) に紹介されている。 また、 最近、 T N F — αの分泌に関与する蛋白質分解酵素がメ タ口プロテ ァーゼである こ とがわかり、 メ タ ロプロテア一ゼ阻害剤の Τ N F — α産生阻害作用についての研究も報告されている （特 表平 9 — 5 0 8 1 1 5 ) 。
T N F — α産生阻害作用を有する薬物の研究は、 上述のよ うに種々行われているが、 その薬物の化学構造に着目 してみ る と、 本発明の化合物の化学構造的特徴を有する薬物は全く 知られていない。 本発明の化合物の化学構造的特徴は、 ウ レ ァ構造を基本構造と し、 側鎖に硫黄原子とア ミ ド結合を有す ると ころにある。 このようなゥ レア構造を基本骨格とする薬 物についての研究はほとんど報告されておらず、 しかも側鎖 に硫黄原子を有する薬物となる と、 具体的報告はこれまでな されていない。 上記の様に、 ゥ レア構造を基本構造と し、 側鎖に硫黄原子 とア ミ ド結合を有する化合物についての具体的報告はなく 、 このような化合物の合成研究およびその薬理作用、 特に Τ Ν F — α産生阻害作用についての研究は非常に興味ある課題で めっ た 発明の開示
本発明者等は、 薬物への応用がほとんど研究されていない ゥ レア構造に着目 し、 その一方の側鎖に硫黄原子を導入する と共に、 他方の側鎖にア ミ ド結合を導入した新規ウ レァ誘導 体の合成研究を行い、 数多く の新規化合物を創製する こ とに 成功した。 さ らにそれらの薬理作用を研究し、 それらの新規 化合物が優れた T N F — α産生阻害作用を有する こ とを見出 した。 また、 上記の新規ウ レァ誘導体の創製研究過程におい て、 それらの合成中間体と して有用な新規化合物の創製にも 成功した。 本発明は下記一般式 [ I ] で示される化合物およびその塩 類 （以下特記なき限り本発明化合物と総称する） 、 それらを 有効成分とする医薬組成物、 並びにそれらの合成中間体と し て有用な一般式 [III] で表わされる化合物およびその塩類
(以下特記なき限り本発明合成中間体と総称する） に関する ものである。
R
Νヽ .2
R1 ヽ1 A
R R4
[ I ]
[式中、 R1 は水素原子、 低級アルキル基、 芳香族基、 Rn
C
C 0 R S—または下記式 [II] を示す R
A ヽ 2
R7
R 2 、 R 3 および R4 は同一かまたは異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロアルキル基、 シ ク ロアルケニル基または芳香族基を示す。 R， が低級アルキ ル基である場合、 該低級アルキル基はそれが結合している炭 素原子に同アルキル基の末端炭素原子が連結してシク ロアル キル環を形成してもよい。
R および R 6 は同一かまたは異なって、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロアルキル基、 シク ロ アルケニル基または芳香族基を示し、 R 5 と R u が共に低級 アルキル基である場合、 これらが互いに連結して、 窒素原子 および Zまたは酸素原子を環内に有する非芳香族複素環を形 成してもよ く 、 該複素環は低級アルキル基、 低級アルケニル 基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 芳香族基また は R C 0—で置換されていてもよい
R ' は水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 メ ルカプ ト基、 フ ヱニル基、 R 0 、 R
D
S - R u 一 Cハ p
O S -、 R 一 0 Cハ
、 0 R1' - N (RG )
7
一または一 C O N H O Hを示す。 R はまた A 1 に隣接する 硫黄原子と連結して硫黄原子を環内に含む非芳香族複素環を 形成してもよ く 、 該環はさ らに環内にカルボ二ル基を有して いてもよい。
A 1 は低級アルキ レ ン基を示す。 A2 は低級アルキ レ ン基を示す。
上記で規定した各低級アルキル基は、 ヒ ドロキシ基、 窒素 原子および Zまたは酸素原子を環内に有する非芳香族複素環 基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダマ ンチル 基、 芳香族基、 フタルイ ミ ド基、 低級アルキルスルホニル基 若し く は芳香族スルホニル基で置換されていてもよいグァニ ジノ基、 RA — C O—、 RB — 0—、 R " 一 S —、 R ° - C O S -、 R " - 〇 C 0 -、 R F - N ( R G ) -、 R a - N (RJ ) C O —、 RK — C 〇 N H—または一 C 0 N H 0 Hで 置換されていてもよい。
上記で規定した各低級アルケニル基は、 ヒ ドロキシ基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基または芳香族基で置換されていてもよい。 上記で規定した各シク 口アルキル基は、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ォキソ基ま たは R E — 0 C 0—で置換されて いてもよい。
上記で規定した各芳香族基は、 低級アルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノ ィルォキシ基、 ノヽロ ゲン原子、 ニ ト ロ基、 芳香族基、 低級アルキルスルホニル基、 芳香族スルホニル基、 RE — O C O—、 RF — N (RU ) — または Ra — C 0 N H—で置換されていてもよい。
上記で規定した窒素原子および/または酸素原子を環内に 有する非芳香族複素環基は、 低級アルキル基、 シク ロアルキ ル基、 芳香族基または RA — C 0—で置換されていてもよ く 、 さ らに該低級アルキル基は、 ヒ ドロキシ基、 シク ロアルキル 基、 シク ロアルケニル基、 芳香族基、 RA — C O—、 RB — 0—、 R " — O C O—または RF — N (RG ) —で置換され ていてもよい。 R A は低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 芳香族 基、 低級アルコキシ基、 芳香族低級アルコキシ基または R F
G
N ( R ) —を不す R B は低級アルキル基または芳香族
C
基を示す。 R は水素原子、 低級アルキル基または芳香族基
D E
を示す。 R は低級アルキル基または芳香族基を示す。 R
F
は水素原子、 低級アルキル基または芳香族基を示す。 R お よび R G は同一かまたは異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク 口アルキル基または芳香族基を示す R H および R J は 同一かまたは異なっ て水素原子、 低級アルキル基、 シク ロア ルキル基または芳香族基を示す。 R K は低級アルキル基、 低 級アルコキシ基または芳香族基を示す。 以下同じ。 ]
R R
H— 0ヽ N
、A A
4
R'
[ I ]
[但し、 R 7 が隣接する硫黄原子と連結して硫黄原子を環内 に含む非芳香族複素環を形成する場合を除く 。 以下、 合成中 間体に用いる R 7 の定義は前記に同じ。 ] 上記で規定した基を以下に詳し く 説明する。
低級アルキル基とはメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 プチル、 へキシル、 イ ソプロ ピル、 イ ソプチル、 イ ソペンチル、 イ ソ へキシル、 t -プチル、 3 , 3 — ジメ チルプチル等の 1 ~ 8個 の炭素原子を有する直鎖ま たは分枝のアルキルを示す。
低級アルケニル基とはビニル、 ァ リ ル、 3 —ブテニル、 5 —へキセニル、 イ ソプロぺニル等の 2 〜 8個の炭素原子を有 する直鎮または分枝のアルケニルを示す。 - シク ロアルキル基と はシク ロプロ ピル、 シク ロプチル、 シ ク ロペンチル、 シク ロへキシル、 シク ロへプチル等の 3 〜 8 個の炭素原子を有する シク ロアルキルを示す。
シク ロアルケニル基とはシク ロプロぺニル、 シク ロ ブテニ ル、 シ ク ロペ ンテニル、 シ ク ロへキセニル、 シ ク ロへプテニ ル等の 3 〜 8個の炭素原子を有する シク ロアルケニルを示す。 低級アルコキシ基とはメ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 ブ トキシ、 へキシルォキシ、 イ ソプロボキシ、 t -ブ トキシ等 の 1 ~ 8個の炭素原子を有する直鎖または分技のアルコキシ を示す。
ハ ロゲン原子とはフ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素を示す。 低級アルキ レ ン基とはメ チ レ ン、 エチ レ ン、 ト リ メ チレ ン、 テ ト ラ メ チ レ ン、 ペ ンタ メ チ レ ン、 へキサメ チ レ ン、 メ チル メ チ レ ン、 プロ ピレ ン、 ェチルエチ レ ン、 ジメ チルエチ レ ン、 プロ ピルエチ レ ン、 イ ソ プロ ピルエチ レ ン、 メ チル ト リ メ チ レ ン等の 1 〜 8個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル キレ ンを示す。
芳香族基とは、 フ ニニル基、 ナフチル基等の単環式若し く は縮合多環式炭化水素系芳香族基、 またはピ リ ジル基、 チェ ニル基、 イ ミ ダゾリ ル基等の複素環系芳香族基を示す。
窒素原子および/または酸素原子を環内に有する非芳香族 複素環とは、 ピぺ リ ジ ン、 ピぺラ ジ ン、 ピロ リ ン、 ホモ ピぺ ラ ジン等の 1個または 2個の窒素原子を環内に有する非芳香 族複素環、 モルホ リ ン等の窒素原子と酸素原子を環内に有す る非芳香族複素環を示す。 硫黄原子と連結して硫黄原子を環内に含む非芳香族複素環 とは、 ジチオラ ン等の 1個ま たは 2個の硫黄原子を環内に含 む非芳香族複素環や、 環内にさ らにケ ト ン基を有するチオラ ク ト ンのよ う な非芳香族複素環を示す。
本発明における塩類とは医薬と して許容される塩であれば 特に制限はな く 、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸との塩、 酢酸、 フマル酸、 マ レイ ン酸、 クェン酸、 酒石酸、 ジァシル酒石酸、 安息香酸、 置換安息香酸等の有機酸との塩、 また、 ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウ ム、 カ ル シ ウ ム等のアルカ リ 金属ま たはアルカ リ 土類金属との塩などが挙げられる。 また、 本発明化合物また は本発明中間体に幾何異性体または光学異性体が存在する場 合には、 それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。 尚、 本 発明化合物または本発明中間体は水和物、 有機溶媒和物のよ うな付加塩の形態をと つていてもよい。
本発明化合物の好ま しい例と しては、 下記の ものが挙げら れる。
一般式 [ I ] で規定した各基が以下の基から選択され、 ま たはそれらの組み合わせからなる化合物およびその塩類。 1 ) R 1 が水素原子、 低級アルキル基、 フ ニル基、 R A — C O―、 R " — S—または下記式 [ I I] から選択され、
Figure imgf000010_0001
前記 R A が低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 フ ヱニル 基、 ピ リ ジル基、 フ エニル低級アルコキシ基または R F — N (Ru ) —から選択され、 R" が低級アルキル Sまたはフ エ ニル基から選択され、 R F および R 6 が同一かまたは異なつ て水素原子、 低級アルキル基またはフュニル基から選択され、 前記の各低級アルキル基がフ ヱニル基または低級アルコキシ カルボニル基で置換されていてもよ く、 さ らに前記各フ ヱ二 ル基が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子または二 ト 口基から選択される基で置換されて いてもよい基を示す ；
2 ) R 2 、 および R4 が同一かまたは異なって、 水素原 子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 フ エニル基またはナフチル基から選択 され、 該低級アルキル基がヒ ドロキシ基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダマンチル基、 フ エニル基、 ナフチ ル基、 ピ リ ジル基、 チェニル基、 イ ミ ダゾリ ル基、 低級アル キルスルホニル基若し く はフ ヱニルスルホニル基で置換され ていてもよいグァニジノ基、 RD —〇一、 R" — S —、 RD - C O S -, RE —〇 C 〇 一、 R ' - (R" ) —または R K 一 C O N H—から選択される基で置換されていてもよ く 、 該低級アルケニル基が低級アルキル基、 フ ヱニル基またはナ フチル基で置換されていてもよ く 、 また前記 R" が低級アル キル基またはフ ユニル基から選択され、 Re が水素原子、 低 級アルキル基またはフ ヱニル基から選択され、 RD が低級ァ ルキル基またはフ ヱニル基から選択され、 R " が水素原子、 低級アルキル基またはフ ヱニル基から選択され、 RF および R w が同一かまたは異なっ て水素原子、 低級アルキル基、 シ ク ロアルキル基またはフ ヱニル基から選択され、 R K が低級 アルキル基、 低級アルコキシ基またはフ ヱニル基から選択さ れ、 さ らに前記各フ ヱニル基が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノ ィルォキシ基、 ノヽロゲ ン原子、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 低級 アルカ ノ ィルァ ミ ノ基、 低級アルキルスルホニル基、 フ エ二 ルスルホニル基、 フ エニル基または R " — 0 C 0—から選択 される基で置換されていてもよ く 、 また前記各シク ロアルキ ル基が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ォキソ基または R " — 0 C 0—で置換されていてもよい基を示す ；
3 ) R 5 および R D が同一かまたは異なって、 水素原子、 低 級アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 フ エニル基、 ナフチル基またはピ リ ジル基 から選択され、 該低級アルキル基がヒ ドロキシ基、 低級アル コキシ基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 フ エ二 ル基、 ナフチル基、 ピ リ ジル基、 チェニル基、 イ ミ ダゾリ ル 基、 フ タルイ ミ ド基、 ピペ リ ジル基、 ピペラ ジニル基、 モル ホ リ ニル基、 RE — O C O—、 RF — N (Ru ) 一、 RH - N (R J ) C O—、 R 一 C O N H—または一 C O N H O H から選択される基で置換されていてもよ く 、 前記ピペ リ ジル 基、 ピペラ ジニル基またはモルホ リニル基が低級アルキル基、 フ エニル基またはナフチル基で置換されていてもよ く 、 また 前記 が水素原子、 低級アルキル基またはフ エニル基から 選択され、 R' および Ru が同一かまたは異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク 口アルキル基またはフ ヱニル基から選 択され、 R H および R J が同一かまたは異なっ て水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基またはフ ヱニル基から選 択され、 RK が低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはフ ェニル基から選択され、 さ らに前記各フ エニル基が低級アル キル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノ ィ ルォキ シ基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アル キルア ミ ノ基、 低級アル力 ノ ィルァ ミ ノ基、 低級アルキルス ルホニル基、 フ エニルスルホニル基、 フ ヱニル基または R E — O C O —から選択される基で置換されていてもよい基を示 し、 ま た前記各シク ロアルキル基は低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 ォキソ基または R E _ O C O —から選択される基で 置換されていてもよい基を示す ；
4 ) R 5 と R 6 が連結して、 モルホ リ ン環、 ピペ リ ジ ン環、 ピぺラ ジ ン環、 ピロ リ ン環またはホモピぺラ ジ ン環から選択 される非芳香族複素環を形成し、 それらの非芳香族複素環が 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロアルキル基、 シ ク ロアルケニル基、 フ ヱニル基、 ナフチル基または Rn ― C 0—で置換されていてもよ く 、 また該低級アルキル基がヒ ド ロキシ基、 フ ヱニル基、 ナフチル基、 RB — 0—、 R " - 0 C O —、 RF — N (RG ) —または一 C O N H O Hで置換さ れていてもよ く 、 RA が低級アルキル基、 ハロゲノ低級アル キル基、 低級アルコキシ基またはフ エ二ル基を示し、 R B が 低級アルキル基またはフ ユ二ル基を示し、 が水素原子、 低級アルキル基ま たはフ ヱニル基を示し、 R ' および R G が 同一かまたは異な って水素原子、 低級アルキル基、 シク ロア ルキル基またはフ ヱニル基を示し、 さ らに前記各フ ニニル基 が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級 アルカ ノ ィルォキシ基、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 低級アルカノ ィルァ ミ ノ基、 低級ァ ルキルスルホニル基、 フ ヱニルスルホニル基、 フ エ二ル基ま たは R E — O C O —から選択される基で置換されていてもよ い基を示し、 また前記各シク 口アルキル基が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ォキソ基ま たは R E — O C O—から選択され る基で置換されていてもよい基を示す ；
5 ) R ' が水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基、 メ ルカプ ト基、 フ ヱニル基、 RB _〇一、 R" — S—、 RD 一 C O S—、 R" — 0 C 0—、 R1 - N (R" ) —または一 C 0 N H 0 Hから選択される基 を示し、 該低級アルキル基はシク ロアルキル基、 ヒ ドロキシ 基、 カルボキシ基、 メ ルカプ ト基、 フヱニル基、 RB — 0—、 RC S -、 R D - C 〇 S -、 R E - 0 C 0 -、 R ' - N (RG ) 一または一 C 0 N H 0 Hから選択される基で置換さ れていてもよ く 、 RB が低級アルキル基またはフ エ二ル基を 示し、 RC が低級アルキル基またはフ ヱニル基を示し、 RD が低級アルキル基ま たはフ ヱニル基を示し、 RE が低級アル キル基またはフ ヱニル基を示し、 R F および R G が同一かま たは異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基 またはフ ヱニル基を示し、 さ らに前記各フ ヱ ニル基が低級ァ ルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノ ィルォキシ基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級ァ ルキルア ミ ノ基、 低級アルカノ ィルァ ミ ノ基、 低級アルキル スルホニル基、 フ ヱニルスルホニル基、 フ エニル基または R E 一 0 C 0—から選択される基で置換されていてもよ く 、 ま た前記各シク 口アルキル基が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ォキソ基または — 0 C 0—で置換されていてもよい基を 示す ；
6 ) R 7 が A 1 に隣接する硫黄原子と連結してチォラ ク ト ン 環またはジチオラ ン環から選択される非芳香族複素環を形成 している基を示す ；
7 ) A 1 が低級アルキ レ ン基を示す ；
8 ) A 2 が低級アルキレ ン基を示す。 本発明化合物のよ り好ま しい例と しては、 下記のものが挙 げられる。 - 一般式 [ I ] で規定した各基が以下の基から選択され、 ま たはそれらの組み合わせからなる化合物およびその塩類。
1 ) R 1 が水素原子、 低級アルキル基、 フ ヱニル基、 RA ― C O— 、 — S—または下記式 [II] から選択され、 該低 級アルキル基がフ ヱニル基または低級アルコキシカルボニル 基で置換されていてもよ く 、
Figure imgf000015_0001
[ Π ]
前記 Rn が低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 フ ヱニル
F
基、 ピ リ ジル基、 フ ヱニル低級アルコキシ基または R N (RG ) —から選択され、 R " がフ エニル基であ り、 R F が 低級アルキルであ り、 RG が水素原子を示す ；
2 ) R2 が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基ま たはフ ヱニル基から '選択され、 該低級アルキル基が低級アル コキシ基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダマ ンチル基、 フ ヱニル基、 ナ フチル基、 ピ リ ジル基または RB — 0—から選択される基で置換されていてもよ く 、 さ らに前 記フ ニル基が低級ァルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコ キシ基、 低級アル力 ノ ィルォキシ基、 ノヽロゲン原子、 ニ ト ロ 基またはフ ヱニル基から選択される基で置換されていてもよ く 、 また前記低級アルケニル基がフ ヱニル基で置換されてい
3 てもよ く 、 また前記 RB がフ エ二ル基を示す ；
3 ) R 3 が水素原子または低級アルキル基から連択され、 該 低級アルキル基がフ ヱニル基で置換されていてもよい基を示 す ；
4 ) R 4 が水素原子、 低級アルキル基またはフ ヱニル基から 選択され、 該低級アルキル基がヒ ドロキシ基、 シク ロアルキ ル基、 フ ヱニル基、 ナフチル基、 ピ リ ジル基、 チェニル基、 イ ミ ダゾ リ ル基、 ト ルエ ンスルホニルダァニジノ基、 R C - S — R D — C O S RF - N (Ru ) —または Ra — C 0 N H—から選択される基で置換されていてもよ く 、 さ らに 前記各フ ヱニル基がヒ ドロキシ基、 低級アルコキ シ基、 ハロ ゲン原子、 ニ ト ロ基、 低級アルカ ノ ィ ルァ ミ ノ基、 フ ヱニル スルホニル基またはフ ニル基から選択される基で置換され ていてもよ く 、 また前記 R が水素原子、 低級アルキル基ま たはフ ヱニル基から選択され、 R D が低級アルキル基または フ エニル基から選択され、 RF および RG が水素原子であり、 Ra が低級アルコキシ基を示す。 R4 が低級アルキル基であ る場合、 該低級アルキル基はそれが結合している炭素原子に 同アルキル基の末端炭素原子が連結してシク ロアルキル環を 形成してもよい ；
5 ) R " が水素原子または低級アルキル基から選択される基 を示す ；
6 ) R 6 が低級アルキル基または ピ リ ジル基から選択され、 該低級アルキル基がピ リ ジル基、 イ ミ ダゾリ ル基、 フ タルイ ミ ド基、 ピペ リ ジル基、 ピペラ ジニル基、 モルホ リ ニル基、 RE - O C 〇 - R 1 - N (RG ) - RH - N (RJ ) C 0—または R" — C 0 N H—から選択される基で置換されて いてもよ く 、 また前記 RE が水素原子または低級アルキル基 から選択され、 R ' および R " が同一かまたは異な っ て水素 原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基またはフ ヱニル基 から選択され、 RH および RJ が同一かまたは異なっ て水素 原子ま たは低級アルキル基から選択され、 RK が低級アルコ キシ基であ り、 また前記ピペラ ジニル基が低級アルキル基で 置換されていてもよい基を示す ；
7 ) R 0 と R 6 が連結して、 モルホ リ ン環、 ピペ リ ジ ン環、 ピぺラ ジ ン環、 ピロ リ ン環またはホモ ピぺラ ジ ン環から選択 される非芳香族複素環を形成し、 該ピペラ ジ ン環またはホモ ピぺラ ジ ン環が低級アルキル基、 シク ロアルキル基、 フ エ二 ル基または R " — C O—で置換されていてもよ く 、 また該低 級アルキル基がヒ ドロキシ基、 フ ヱニル基または RE —〇 C 0—で置換されていてもよ く 、 RA が低級アルキル基、 低級 アルコキシ基またはハロゲノ低級アルキル基を示し、 RE が 水素原子または低級アルキル基である基を示す ；
8 ) R ' が水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 メ ル カプ ト基、 フ ヱニル基、 Ru — 0—、 R" — S ―、 RD - C O S —、 R E — O C 〇 一、 一 C O N H O Hま たは - N (Ru ) 一から選択される基を示し、 該低級アルキル基がヒ ドロキシ基、 メ ルカプ ト基、 フ ヱニル基、 0—、 R" 一 S —、 R D 一 C O S —、 R E 一 0 C 0—、 - C 0 N H 0 H または RF — N (RG ) 一から選択される基で置換されてい てもよ く 、 R D がフ ヱニル基であ り、 R がフ ヱニル基であ り、 RD が低級アルキル基またはフ エニル基であ り、 RE が 水素原子または低級アルキル基であ り、 RF および が低 級アルキル基である基を示す
99 )) RR 71 がが AA 11 にに隣隣接接すするる硫硫黄原子と連結してチオラ ク ト ン 環またはジチオラ ン環から選択される非芳香族複素環を形成
5 している基を示す ；
1 0 ) A 1 が低級アルキ レ ン基を示す ； -
1 1 ) A 2 が低級アルキ レ ン基を示す。
本発明化合物のさ らに好ま しい例と しては、 下記の ものが 挙げられる。
一般式 [ I ] で規定した各基が以下の基から選択され、 ま たはそれらの組み合わせからなる化合物およびその塩類。 1 ) R 1 が水素原子、 RA — C O—または下記式 [II] から 選択され、
R
Nヽ .2 ノ「
ヽい A
[ Π ]
前記 RA が低級アルキル基、 フ エニル基またはピ リ ジル基か ら選択される基を示す ；
2 ) R2 が低級アルキル基またはフ ニル基であ り 、 該低級 アルキル基がシク 口 アルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダ マ ンチル基、 フ ェニル基またはフ エ ノ キシ基から選択される 基で置換されていてもよ く 、 さ らに前 己フ ェニル基力 ノヽ αゲ、 ン原子で置換されていてもよい基を示す ；
3 ) R3 が水素原子を示す ；
4 ) R， が水素原子または低級ァルキル基であ り、 該低級ァ ルキル基がフ ェニル基、 ナフチル基、 低級アルキルチオ基ま たは R D C 0 S—から選択される基で置換されていてもよ く 、 ま た前記 RD が低級アルキル基であ り、 さ らに前記フ エ
6 ニル基がヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基またはフ ヱニル基から選択される基で置換されてい てもよい基を示す ；
5 ) R 5 が水素原子を示す ；
6 ) R υ が低級アルキル基であ り、 該低級アルキル基がピ リ ジル基、 ピペ リ ジル基、 ピペラ ジニル基または R ' — Ν ( R G ) —から選択される基で置換されていてもよ く 、 Ri およ び RG が同一かまたは異な って水素原子、 低級アルキル基ま たはシク ロアルキル基から選択され、 また前記ピペラ ジニル 基が低級アルキル基で置換されていてもよい基を示す ；
7 ) R D と R6 が連結して、 ピぺ リ ジン環、 モルホ リ ン環ま たはピぺラ ジ ン環から選択される非芳香族複素環を形成し、 該ピペラ ジ ン環が低級アルキル基で置換されていてもよい基 を示す ；
8) R7 が水素原子を示す ；
9) A 1 が低級アルキ レ ン基を示す ；
1 0 ) A 2 が低級アルキレ ン基を示す。
本発明化合物の最も好ま しい例と しては、 下記の ものが挙 げられる。
一般式 [ I ] で規定した各基が以下の基から選択され、 ま たはそれらの組み合わせからなる化合物およびその塩類。
1 ) R 1 がァセチル基、 ベンゾィル基または下記式 [II] か ら選択される基を示す ；
Figure imgf000020_0001
[ Π ]
2 ) R 2 力 2 — シク ロへキシルェチル基、 2 — シク ロペンチ ルェチル基、 2 — （ 1 —ァダマ ンチル） ェチル基、 2 — (シ ク ロへキセ ン一 1 一ィル） ェチル基、 フ エネチル基または 3 - ( 4 一 フルオロ フ ヱニル） プロ ピル基から選択される基を 示す ；
3 ) R 3 が水素原子を示す ；
4 ) R 4 がメ チル基、 ァセチルチオメ チル基、 ベンジル基、 2 —ナフチルメ チル基、 4 一フルォ口べン ジル基、 4 —ク ロ 口べン ジル基、 4 ー ビフ エ二 リ ルメ チル基、 4 —ニ ト ロベン ジル基、 3 —ニ ト ロ 一 4 — ビフ エ二 リ ルメ チル基、 4 —メ ト キシベン ジル基または 4 一イ ソプロポキシベン ジル基から選 択される基を示す ；
5 ) R " が水素原子を示す ；
6 ) R 6 が 2 — (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル基、 2 — (ジェチ ルァ ミ ノ） ェチル基、 2 — (ジイ ソプロ ピルァ ミ ノ） ェチル 基、 N —メ チル一 2 — (シク ロへキシルァ ミ ノ） ェチル基、 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェチル基、 2 — ( 1 — ピペリ ジル） ェ チル基または 2 — （ 4 ーメ チルビペラ ジニル） ェチル基から 選択される基を示す ；
7 ) R 5 が R D と連結して、 1 — ピペ リ ジル基、 4 —モルホ リ ニル基または 4 ーメ チルー 1 ― ピペラ ジニル基から選択さ れる基を示す ；
8 ) R 7 が水素原子を示す ； ：
9 ) A 1 がエチ レ ン基を示す ；
1 0 ) A 2 がメ チ レ ン基を示す。
本発明化合物の最も好ま しい具体例と しては、 下記化合物 およびその塩類が挙げられる。
1 ) ( 2 S ) — 2 _ [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] — 3 —フ エ ネチルウ レイ ド] 一 N— [2— （ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] — 3 — ( 2 — ナフ チル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド
Figure imgf000021_0001
2 ) ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 N— [ 2 — (N— メ チル シ ク 口へキ シルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — （ 4 一二 ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド
9
Figure imgf000022_0001
3 ) ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] — 3 —フ エネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - (ジェチルァ ミ ノ） ェチル] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド
Figure imgf000022_0002
4 ) ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ベンゾィルチオ） ェチル] — 3 —フ エネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - (ジメチルァ ミ ノ） ェチル] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド
Figure imgf000023_0001
5 ) ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 N - [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] プロ ピオ ン酸ア ミ ド
Figure imgf000023_0002
6 ) ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - (ジイ ソ プロ ピル ァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — ( 4 —二 ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン 酸ア ミ ド
Figure imgf000024_0001
7 ) ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] — 3 — ( 4 — メ ト キ シフ エ二ル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド、
Figure imgf000024_0002
8 ) ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） 二チル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] — 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド
Figure imgf000025_0001
9 ) ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 — （ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] — 3 — ( 2 —ニ ト ロ 一 4 _ ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド
Figure imgf000025_0002
1 0 ) ( 2 S ) — 2 — [ 3— [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] — 3 _フ エネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 — ク ロ 口 フ エニル） - N - [ 2 - ( ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] プロ ピオ ン酸ア ミ K
Figure imgf000026_0001
1 1 ) ( 2 S ) — 2 — [ 3— [2 — （ァセチルチオ） ェチル] — 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） - N - [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェチル] プロ ピオ ン酸ア ミ ド
Figure imgf000026_0002
1 2 ) ( 2 S ) — 2 — [ 3— [2— (ァセチルチオ） ェチル] 一 3—フ エネチルウ レイ ド] 一 N— [ 3 — （ 1 イ ミ ダゾリ ル） プロ ピル] — 3 — ( 4 —二 ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸 ァ ミ ド
Figure imgf000027_0001
1 3 ) ( 2 S ) — 2 — [ 3— [2— (ァセチルチオ） ェチル] — 3—フ エネチルウ レイ ド] 一 N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] — 3 — （ 4一フルオロ フ ェニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド、
Figure imgf000027_0002
1 4 ) ( 2 S ) — 2— [ 3— [2 — (ァセチルチオ） ェチル] — 3 —フ エネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） - N - [ 2 - (ピペ リ ジノ ） ェチル] プロ ピオ ン酸ア ミ ド
Figure imgf000028_0001
1 5 ) ( 2 S ) — 2— [ 3— [2 — (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — フ エネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] ー 3 — （ 4 —イ ソ プロ ボキ シ フ ヱニル） プロ ピオ ン 酸ア ミ ド
Figure imgf000028_0002
1 6 ) ( 2 S ) - 2 - C3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 N [ 2 — ( 4—メ チル ピぺ ラ ジ ン 一 1 —ィ ル） ェチル] 一 3 ( 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド
Figure imgf000029_0001
1 7 ) 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — ( 2 —シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プ 口 ピオニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン
Figure imgf000029_0002
1 8 ) 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ー 3 — （ 2 — シ ク ロペ ンチルェチル） ウ レイ ド] プ 口 ピオニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン
Figure imgf000030_0001
1 9 ) 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] — 3 — [2 — (シク ロへキセ ン一 1 一ィル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン
Figure imgf000030_0002
2 0 ) 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] — 3 — [ 3 — ( 4 — フルオ ロ フ ェニル） プロ ピル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン
Figure imgf000031_0001
2 1 ) 1 — [ ( 2 R) — 3 — (ァセチルチオ） 一 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3—フ エネチルウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン
Figure imgf000031_0002
2 2 ) 4 [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — C 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 3 — フ ヱ ネチルゥ レイ ド] プロ ピオニル] モルホ リ ン
Figure imgf000032_0001
2 3 ) 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル ] — 3 — ( 2 — シ ク 口へキ '一シル. ェチ " ル） ゥ レイ ド "，] 一プ 口 ピオニル] ピぺ リ ジ ン
Figure imgf000032_0002
2 4 ) 1 , 1 ' ー ジ メ チル一 4 , 4 ' ― [ C 2 S , 2 ' S ) 一 2， 2 ' ― [ 3， 3 ' — ジフ エ ネチル一 3， 3 ' - ( 2， 2 ' — ジチオ ジェチル） ジ ゥ レイ ド] — 3 , 3 ' — ジ フ エ二 ルジプロ ピオニル] ジ ピペラ ジ ン
Figure imgf000033_0001
2 5 ) 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — [ 2 - ( 1 ーァダマンチル） ェチル] ゥ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 ーメ チルビペラ ジン
Figure imgf000033_0002
2 6 ) 4 — C ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオリ ェチル] — 3 — [ 2 - ( 1 ーァダマ ンチル） ェチル] ゥ レイ ド] プロ ピオニル] モルホ リ ン
Figure imgf000034_0001
2 7 ) 1 , 1 ' — ジ メ チルー 4， 4 ' - [ ( 2 S , 2 ' S ) — 2， 2 ' 一 [ 3， 3 ' — ジフ エ ネチル一 3， 3 ' ― [ 2， 2 ' 一 （ジチォ） ジェチル] ジ ゥ レイ ド] ジプロ ピオニル] ジ ピペラ ジ ン
Figure imgf000034_0002
2 8 ) 1， 1 ' - [ ( 2 S , 2 ' S ) - 2 , 2 ' - [ 3， 3 ' — ビス （ 2 — シ ク ロへキ シルェチル） 一 3， 3 ' ― [ 2 , 2 ' - (ジチォ） ジェチル] ジゥ レイ ド] ジプロ ピオニル] — 4， 4 ' — ジメ チルジ ピペラ ジ ン
Figure imgf000035_0001
2 9 ) 1 , 1 ' — [ ( 2 S , 2 ' S ) — 2 , 2 ' — [ 3， 3 ' 一 ビス [ 2 — （ 1 —ァダマ ンチル） ェチル] — 3 , 3 ' ―
[ 2 , 2 ' 一 （ジチォ） ジェチル] ジ ゥ レイ ド] ジプロ ピオ ニル Ί 一 4 , 4 ' — ジメ チルジ ピペラ ジ ン
CH, 0 H
,N、
0 CH, 、\ 3 0 ) 1 , 1 [ ( 2 S , 2 ' S ) - 2， 2に [ 3， 3 ' — ビス （ 2 — シ ク ロペ ンチルェチル） 一 3 , 3 ' ― [ 2 , 2 ' 一 （ジチォ） ジェチル] ジ ゥ レイ ド] ジプロ ピオニル] 一 4 , 4 ' — ジメ チルジ ピペラ ジ ン
Figure imgf000036_0001
本発明合成中間体は、 本発明化合物の化学構造に基づいて 選択されるので、 その好ま しい例についても本発明化合物の 好ま しい例に基づいて選択される。
本発明化合物の代表的な合成経路図を次頁に示す
Figure imgf000037_0001
[IV] [VII] [XI]
Figure imgf000037_0002
本発明化合物 [ I ] は、 例えば前記反応経路図に示される 様に種々の合成ルー トにて合成できる。 この合成方法をルー ト別に示すと次の様になる。 但し、 これらのルー トは代表的 なルー トを例示する ものであって、 全ての方法を示すもので はない。 詳細な合成方法は後述の実施例で説明する。
ルー ト A) [IV] → [VII] → [III] → [ I ]
ルー ト B ) [IV] → [ X] → [III] → [ I ]
ルー ト C ) [IV] → [VII] → [XI] → [ I ]
ルー ト D ) [IV] → [XI] → [ I ]
ルー ト E ) [IV] → [X] - [ I ]
これらのルー トの合成方法を以下により詳し く説明する。 ルー 卜 A )
Figure imgf000038_0001
[VI] tノ \
ヽ 6 R H
H R R R 0
[VI I I] [IX]
HzW .ノ1
ヽ 2
4 [门
R 0
[I I I]
[式中、 Rd は水素原子、 低級アルキル基、 フ ニ二ル基ま たはベンジル基を示す。 以下同じ。 ]
エステル誘導体 [IV] を縮合剤 （例えば 1 1 ' —カルボ 二ルジィ ミ ダゾール [VI] ) 及び塩基存在下でァ ミ ノ アルコ ール誘導体 [V] と反応させて、 ゥ レア誘導体 [VII] に導 き、 このウ レァ誘導体をア ミ ン誘導体 [VIII] と反応させ、 式 [III] で表される化合物を得る （本発明合成中間体） 。 次いで、 化合物 [III] をチオール誘導体 [IX] と Mitsunobu 反応で縮合させ本発明化合物 [ I ] を得る。 '
ルー ト B )
Figure imgf000039_0001
CX]
エステル誘導体 [IV] をア ミ ン誘導体 [VIII] と反応させ、 ア ミ ド誘導体 [X] に導き、 このア ミ ド誘導体を縮合剤 （例 えば 1， 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダゾール [VI] ) 及び塩基 存在下でァ ミ ノ アルコ ール誘導体 [V] と反応させて、 式 [III] で表される化合物を得る （本発明合成中間体） 。 次 いで、 ルー ト A) と同様の方法にて本発明化合物 [ I ] を得 ルー ト C )
Figure imgf000039_0002
[XI]
ルー ト Α) の方法に従って得られたゥ レア誘導体 [VII] にチオール誘導体 [IX] を Mitsunobu 反応で縮合させ、 式 [XI] で表される化合物を得る。 次いで化合物 [XI] を常法 によ り ア ミ ン誘導体 [VIII] と縮合させ、 本発明化合物 [ I ] を得る。
ルー ト D )
R
t
R'Z 、A H
R7
[XI I] [VI II]
[IV] [XI] [I]
[VI]
エステル誘導体 [IV] を縮合剤 （例えば 1 , 1 ' 一カルボ ニルジイ ミ ダゾール [VI] ) 及び塩基存在下でア ミ ノ チォ一 ル誘導体 [XII] と反応させて化合物 [XI] を得る。 次いで 化合物 [XI] をア ミ ン誘導体 〔νπι] と常法により縮合させ、 本発明化合物 [ I ] を得る。
ルー ト Ε )
[XII]
[IV] [X] [I]
[VI]
ルー ト Β ) の方法によ り得られたア ミ ド誘導体 [X] を縮 合剤 （例えば 1， 1 ' —カルボニルジイ ミ ダゾ一ル [VI] ) 及び塩基存在下でア ミ ノ チオール誘導体 [ΠΙ] と反応させ て本発明化合物 [ I ] を得る。 上記合成方法において、 反応物質が分子内にヒ ドロキシ基、 チオール基またはア ミ ノ基を有する場合、 それらの基は必要 に応じて適当な保護基で保護しておいてもよ く 、 またそれら の保護基は反応後常法によ り除去する こ と もできる。 また、 反応物質が分子内にカルボキシル基を有する場合、 カルボキ シル基は必要に応じてエステル化してもよ く 、 またエステル は加水分解または酸分解によ り カルボン酸にする こ と もでき る o
本発明化合物において、 R 7 が A 1 に隣接する硫黄原子と 連結してチオラ ク ト ン環またはジチオラ ン環を形成する場合 は、 上記経路以外に次の様な方法によっ て合成する こ と もで さる o
チオラ ク ト ン環は、 式 [ I ] において、 R ' が R E —〇 C 0—を、 R 1 が水素原子を示す場合に、 それらの基を縮合さ せ合成する こ と もできる。
ジチオラ ン環は、 式 [ I ] において、 R 7 がメ ルカプ ト基 を、 R 1 が水素原子を示す場合に、 それらの基を結合させ合 成する こ とができ る。 即ち、 分子内ジスルフ ィ ドを形成させ ジチォラ ン環を合成する。
上記の方法によっ て得られた化合物は、 常法によ り前述の 様な塩類とする こ とができ る。
本発明化合物の化学構造的特徴は、 ゥ レア構造を基本構造 と し、 側鎖に硫黄原子とア ミ ド結合を有する と ころにある。 このよ う なゥ レア構造を基本骨格とする薬物についての研究 はほとんど報告されておらず、 しかも側鎖に硫黄原子を有す る薬物となる と、 具体的報告はこれまでなされていない。 本 発明の目的である T N F — α産生阻害作用を有する薬物の研 究に限定してみる と、 本発明化合物と類似の化学構造を有す る薬物は全く 知られていない。
本発明者等は、 このよ う に従来ほとんど薬物と しての研究 がなされていないゥ レア構造を基本構造とする化合物の合成 研究を鋭意行い、 数多く の新規化合物の創製をする と共に、 それらの新規化合物が優れた T N F— α産生阻害作用を有す るこ とを見出し、 本発明を完成した。 また、 本発明化合物の 合成研究の過程において、 本発明化合物の合成中間体と して 有用な新規化合物も併せて見出した。 本発明化合物は、 側鎖 の硫黄原子が種々の基 （式 [ I ] 中の R1 で示される。 但し 水素原子を除く 。 ） と結合したままでも、 S Hの形状 （式 [ I ] 中の R1 が水素原子で示される。 ） でも効果を発揮す るが、 R1 が S Η基の保護基的に用いられている場合には、 その保護基と しての結合が加水分解等を受け最終的に S Hの 形状となって効果を発揮する場合もある。 また、 分子中に力 ルボン酸エステルを含む場合、 エステルのままでも効果を発 揮するが、 エステル結合が加水分解等を受け最終的にカルボ ン酸の形状となって効果を発揮する場合もある。 さ らに、 分 子中に遊離のヒ ドロキシ基またはア ミ ノ基に変換される基を 含む場合、 それらの基は適切な保護基で保護されたまま投与 されてもよ く 、 それらの保護基を除去して投与されてもよい。 本発明化合物の有用性を調べるべく 、 本発明化合物の Τ Ν F— α産生阻害作用を検討した。 詳細については後述の薬理 試験の項で示すが、 リ ポポ リ サッ カライ ド （ L P S ) の刺激 によって引き起こされた T N F— αの遊離に対する抑制効果 を in vitroまたは in vivo で検討した結果、 本発明化合物は 優れた T N F— α産生阻害作用を示した。
ところで、 T N F— αの産生は慢性関節リ ウマチ、 ク ロ一 ン病、 全身エ リ テマ ト ーデス等の自己免疫性疾患、 悪液質、 急性感染症、 ア レルギー、 発熱、 貧血、 糖尿病等の発症と深 く 関わ り合いがある こ とが知られており、 本発明化合物の様 に、 その産生を阻害する化合物はそれらの幅広い疾患の治療 に有用である と期待される。
本発明化合物は経口でも、 非経口でも投与する こ とができ る。 投与剤型と しては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤等が挙げられ、 汎用されている技術を用いて製剤化す る こ とができ る。 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤 等の経口剤であれば、 乳糖、 結晶セルロ ース、 デンプン、 植 物油等の増量剤、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タルク等の滑 沢剤、 ヒ ドロ キ シプロ ピルセルロ ース、 ポ リ ビニル ピロ リ ド ン等の結合剤、 カルボキシメ チルセルロース カルシウム、 低置換ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース等の崩壊剤、 ヒ ドロキ シプロ ピルメ チルセルロ ース、 マ ク ロ ゴール、 シ リ コ ン樹脂等のコ ーティ ング剤、 ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを 必要に応じて加えればよい。
本発明化合物の投与量は症状、 年令、 剤型等によって適宜 選択でき るが、 経口剤であれば通常 1 日当り 0 . 1 〜 5 0 0 O m g、 好ま し く は l 〜 1 0 0 0 m gを 1 回または数回に分 けて投与すればよい。
以下に、 本発明化合物の製造例、 製剤例および薬理試験の 結果を示すが、 これらの例は本発明をよ り よ く 理解するため のものであ り、 本発明の範囲を限定する ものではない。 発明を実施するための最良の形態
[製造例]
参考例 1 L — 2 —フ エ二ルグ リ シ ン t 一ブチルエステル （参考化 合物 1 一 1 ) '
Figure imgf000044_0001
1 ) 窒素雰囲気下、 ドライ アイ ス —メ タ ノ ールで冷却しな がら、 耐圧管中のイ ソ ブテ ン （ 5 m 1 ) に N—べン ジルォキ シカルボニル一 L 一 2 —フ ヱニルグリ シ ン （ 4. 2 g ) 、 無 水塩化メ チ レン （ 1 0 m l ) および濃硫酸 （ 0. 5 m 1 ) を 順次加え、 密栓後室温で一晩撹拌する。 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液と氷の入っ た容器に、 冷却した反応液を加え撹 拌する。 酢酸ェチルを加えて抽出 し、 有機層は、 水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮す る。 得られる残留物をシ リ カゲル力ラムク ロマ ト グラ フ ィ で 精製し、 N—ベン ジルォキシカルボ二ルー L 一 2 —フ ヱニル グリ シ ン t 一プチルエステル 3. 5 g ( 7 5 %) を得る。
I R ( F i 1 m, c m*1) 3 3 5 2 , 2 9 7 8 , 1 7 2 2 , 1 4 9 8 , 1 4 5 5 , 1 3 6 9， 1 3 3 1 , 1 2 2 8 , 1 ] 5 1 , 1 0 5 0
2 ) 窒素雰囲気下、 1 ) で得た N—べン ジルォキシカルボ ニル一 L — 2 —フヱニルダリ シン t —プチルエステル （ 3. 4 g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 1 8 m l ) —メ タ ノ ール （ 1 8 m l ) 溶液に、 2 0 %水酸化パラ ジウ ムオ ンカ ー ボン （ 2
0 0 m g ) を加える。 水素雰囲気下、 2 日間撹拌する。 セラ ィ ト濾過によ り水酸化パラ ジウムオ ンカーボンを除去し、 濾 液を減圧濃縮し、 標記化合物 （参考化合物 1 一 1 ) 1 . 3 g ( 6 3 %) を結晶と して得る。
(参考化合物 1 一 1 )
m p 2 2 0. 9〜 2 2 3. 5。C
I R ( K B r , c m—1) 3 4 1 1 , 2 9 8 0 , 2 9 3 1 ,
1 7 3 2 , 1 4 9 6 , 1 3 9 4 , 1 3 7 2 , 1 2 5 0 , 1 1 5 7 , 7 5 0 参考例 1 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• L — フ ヱニルァ ラ ニ ン t — プチルエステル （参考化合物 1 - 2 )
m p 1 6 0 - 1 9 0 °C (分解）
[ a ] D 20 + 1 5. 6 ° ( c = 0. 9 8 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 2 8 3 4 , 1 7 3 4， 1 5 0 7 , 1 2 4 4 , 1 1 6 0， 7 0 3 * D — ァラニ ン t 一 ブチルエステル （参考化合物 1 — 3 ) I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 7 6 , 2 9 7 8 , 1 7 3 1，
1 3 6 8 , 1 2 5 1
• L — 2 — ァ ミ ノ酪酸 t — プチルエステル （参考化合物 1 - 4 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 8 1， 2 9 7 5 , 2 9 3 5 ,
2 8 7 8 , 1 7 2 9 , 1 4 7 9 , 1 4 5 9 , 1 3 9 3 , 1 3 6 8， 1 2 5 3 , 1 1 5 7 , 8 4 9 27 L—ノ ルバ リ ン t — ブチルエステル （参考化合物 1— 5 )
Figure imgf000046_0001
• D L— 3— （ t 一 ブ ト キ シ） ァ ラニ ン t 一 ブチルエステ ル 塩酸塩 （参考化合物 1 一 6 )
m p 1 5 0. 7〜 1 5 1. 3 °C
I R (K B r， c m—1) 2 9 7 9 1 7 4 7 , 1 4 9 7， 1 2 4 8 , 1 1 5 6 参考例 2
L一 3— （ 4—ニ ト ロ フ エニル） ァラニ ン フ ェニルエス テル 塩酸塩 （参考化合物 2 — 1 )
， 4
Figure imgf000046_0002
1 ) 窒素雰囲気下、 N— ( t — ブ ト キ シカルボニル） — L — 3— ( 4—二 ト ロ フ ヱニル） ァ ラニ ン （ 2 1. 6 g ) 、 フ エ ノ 一ル （ 7. 8 6 g ) およびジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン （ 0. 8 5 g ) を無水塩化メチ レ ン （ 1 74 m i ) に溶解したのち、 氷冷下、 1 , 3 —ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド （ 1 7. 2 g ) を加え、 室温で 1時間撹拌する。 析出物を濾去後、 濾 液を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 水、 5 %ク ェン酸水溶 液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄する。 無水硫酸マ グネ シウ ム で乾燥後減圧濃縮し、 N— ( t —ブ トキシカルボニル） _ L - 3 - ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） ァ ラニ ン フ エ ニルエステル 2 1 . 2 5 g ( 7 9 %) を結晶と して得る。
m p 1 1 5. 0 〜 ； L 1 6. 0 °C
[ a ] ο ώ0 - 2 1. 6 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 8 5 , 1 7 4 4 , 1 6 8 8， 1 5 2 3 , 1 3 4 7 , 1 2 3 1 , 1 1 9 1 , 9 4 9， 7 4 5 , 6 9 5
2 ) 1 ) で得た N— ( t —ブ トキシカルボニル） — L — 3 - ( 4 一二 ト ロ フ エニル） ァラニン フエニルエステル （ 1. 9 3 g ) のク ロ口ホルム （ 1 0 m l ) 溶液に 4. 6 N塩化水 素酢酸ェチル溶液 （ 1 1 m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌す る。 反応液にエーテルを加え、 析出物を濾取する こ と によ り 標記化合物 （参考化合物 2 — 1 ) 1. 5 0 g ( 9 3 %) を結 晶と して得る。
(参考化合物 2 - 1 )
m p 2 0 2. 5〜 2 0 4. 6 °C (分解）
[ ] D 20 + 4 2. 7 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R ( K B r， c m—1) 2 8 6 6 , 1 7 5 8， 1 6 0 2 , 1 5 2 5 , 1 4 8 3 , 1 3 5 7 , 1 2 2 8 , 1 2 0 7 , 7 6 1 , 6 9 8 参考例 2 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • L 一 フ ヱニルァラ ニ ン フ ヱニルエステル 塩酸塩 （参考 化合物 2 — 2 ) '
m 1 8 7 - 1 9 0 °C
[ a ] β ώ0 + 3 7. 3 ° ( c = 0. 9 8， メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 2 8 6 4 , 2 6 4 6 , 2 6 1 0 , 1 7 6 4， 1 6 1 6， 1 5 9 1 , 1 4 5 5， 1 2 2 6 , 1 2 0 8
• L 一 3 — ( 4 — フルオ ロ フ ヱニル） ァ ラニ ン フ ヱニルェ ステル 塩酸塩 （参考化合物 2 - 3 )
m p 2 0 8. 0 - 2 0 9. 5 °C
[ a ] D 20 + 3 0. 2。 （ c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m 丄） 2 8 7 3， 1 7 6 3 , 1 6 0 0， 1 5 1 0， 1 2 2 2 , 1 1 5 7 , 8 2 3， 7 5 9， 6 9 5
• L 一 3 — ( 4 — メ ト キ シ フ ヱニル） ァ ラニ ン フ ヱ ニルェ ステル 塩酸塩 （参考化合物 2 — 4 )
m p 1 7 8. 5〜 1 8 5. 0 °C (分解）
[ a ] + 2 7. 4 ° ( c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m"1) 2 8 6 5 , 1 7 6 6 , 1 5 1 3， 1 2 2 5 , 1 2 0 9
• L — 3 — ( 2 —ナ フチル） ァラニ ン フ ヱニルエステル 塩酸塩 （参考化合物 2 — 5 )
m p 1 9 0. 0〜 1 9 3. 2 °C
20
[[ aa ]] + 3 7 ( c = 0. 4 9 , ジメ チルスル ホキ シ ド）
I R (K B r , c m—1) 3 4 6 7 , 2 8 5 3 , 1 7 7 6， 1 7 5 9， 1 4 9 1 , 1 2 2 2 , 1 1 9 9
• L — 3 — ( 4 — ビフ エ 二 リ ル） ァラニ ン フ エニルエステ ル 塩酸塩 （参考化合物 2 - 6 )
m p 2 1 5. 0〜 2 1 6. 5 °C
20
C a ] + 5 6. 8 ° ( c = 0. 5 3， ジメ チルスル ホキ シ ド）
I R ( K B r , c m—1) 2 8 6 3 , 1 7 7 1 , 1 5 9 0 , 1 4 8 6 , 1 4 0 9 , 1 3 4 0 , 1 2 5 1 , 1 1 9 6
• L — 3 — ( 2 —チェニル） ァラ ニ ン フ エニルエステル 塩酸塩 （参考化合物 2 - 7 )
m p 1 6 7. 0〜 1 6 7. 6 °C
[ a ] D 20 + 1 2. 9 ° ( c = 0. 9 9， メ タ ノ ール）
I R (K B r , c m—1) 2 8 4 3 , 1 7 6 4， 1 7 3 1 , 1 5 8 8， 1 5 2 4 , 1 4 9 5 , 1 4 5 6 , 1 2 4 0 , 1 2 0 1， 1 1 6 4 , 1 1 3 9， 7 5 0 , 6 9 9， 6 9 1
• L —チ ロ シ ン フ ヱニルエステル ト シル酸塩 （参考化合 物 2 — 8 )
m p 2 1 3. 0〜 2 1 7. 0 °C (分解）
[ a ] + 2 1 . 4 ° ( c = 0. 4 9 , メ タ ノ ール）
I R ( K B r , c m—1) 3 3 5 5 , 2 8 3 5， 1 7 4 0， 1 6 1 4， 1 5 9 5， 1 5 1 6， 1 1 6 9 , 1 1 2 3 , 1 0 3 5， 1 0 1 0 , 8 1 8， 7 5 8， 6 8 8
• NG — ト シルー L — アルギニ ン ベ ン ジルエステル 塩酸 塩 （参考化合物 2 - 9 ) 20 j
6 ( c = 1. 0， メ タ ノ ール）
D
- 1.
I R ( K B r , c m x) 2 9 2 7 , 1 9 7 1； 1 7 4 7 , 1 6 7 7， 1 6 2 0 , 1 3 6 2 , 1 2 1 5 , 1 1 7 0， 1 0 8 8， 9 0 7 , 8 1 6， 7 4 4
参考例 3
L — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） ァラニ ン ベ ン ジルエス テル ト シル酸塩 （参考化合物 3 — 1 )
Figure imgf000050_0001
ディ 一 ン シ ュターク （Deanstark ) 装置を付した反応容器 に L — 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ エ ニル） ァ ラニ ン （ 2. 0 g ) 、 ベ ン ジルアルコ ール （ 2 7 m l ) 、 ベ ンゼン （ 2 9 m l ) お よび ト シル酸 · 1水和物 （ 2. 0 ) を加え、 撹拌しながら 一晩加熱還流する。 氷冷下、 反応液にエーテルを加え、 析出 物を濾取し標記化合物 （参考化合物 3 1 ) 4. 1 2 g (定 量的） を結晶と して得る。
(参考化合物 3 - 1 )
m 1 8 3. 5 〜 ； L 8 6. 5 °C
[ a ] 0 - 1 0. 1 ° ( c = 1 0， メ タ ノ ール）
D
1
I R ( K B c m λ 3 0 8 5 , 2 6 6 9 , 1 7 4 6 , 1 6 0 1 , 5 1 8 , 1 3 4 8 , 1 2 0 8 , 1 1 7 5 参考例 3 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • L — フ エ 二ルァ ラ ニ ン ベ ン ジルエス テル ト シル酸塩 (参考化合物 3 - 2 )
m p 1 66 66.. 66〜 1 6 7. 9 °C
20
[ a ] 6. 9 ' ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール）
-1·
I R (K B r , c m 上） 3 0 3 2 , 1 7 4 1 , 1 5 2 5 , 1 4 9 8 , 1 2 0 6 , 1 1 2 9 , 1 0 3 7 , 1 0 1 3
• L — 3 — ( 4 — ク ロ ロ フ ヱニル） ァ ラ ニ ン ベ ン ジルエス テル ト シル酸塩 （参考化合物 3 — 3 )
m p 11 77 11. 0〜 1 7 7. 5 °C
20
[ a ] η υ — 8. 9 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール）
D
I R ( K B r c m—1) 2 9 5 0， 1 9 1 6， 1 7 4 3
1 5 8 7
• L - 3 - ( 4 — メ ト キ シ フ エニル） ァ ラニ ン ベ ン ジルェ ステル ト シル酸塩 （参考化合物 3 — 4 )
m p 1 5 2. 0 - 1 6 2. 0。C
20
C a ] 1 2. 8 ( c = 1 . 0 , メ タ ノ ール）
■1-
I R (K B r， c m ) 3 0 0 0 , 1 7 4 2 , 6 1 3， 1 5 1 4 , 1 1 7 7 · L — 2 — フ エニルダ リ シ ン ベ ン ジルエステル ト シル酸 塩 （参考化合物 3 - 5 )
m p 1 77 00.. 00〜〜 11 77 66. 0。C
[ α ] 20 + 4 4. 4 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール）
D I R (K B r , c m—1) 3 0 3 9 , 1 7 4 8， 1 5 9 8， 1 4 9 7， 1 2 2 2 , 1 1 7 3 , 9 0 6 , 6 9 7
• L — 3 — 2 —ナ フチル） ァラ ニ ン ベ ン ジルエステル ト シル酸塩 （参考化合物 3 — 6 )
m p 1 7 4. 8〜 1 8 4. 5 °C
[ ] D 20 - 2 3. 0 c = l . 0， メ タ ノ ール）
I R (K B r , c m—1) 3 0 5 9 , 1 7 4 2 , 1 5 1 4 , 1 2 2 2 , 1 1 5 6
• L ー ァ ラニ ン ベ ン ジルエステル ト シル酸塩 （参考化合 物 3 - 7 )
m p 99 22.. 0 〜 1 0 0. 1 °C
20
3. 4 ° ( c = 1 0 , メ タ ノ ール）
D
- 1-
I R (K B r , c m 3 0 3 1 1 7 6 5 , 1 7 3 7 ,
1 6 1 2， 1 2 8 4 1 2 1 1 1 2 7 , 1 0 3 9 , 1 0 1 3
L - ( 3 — シ ク ロへキ シル） ァ ラニ ン ベ ン ジルエステル ト シル酸塩 （参考化合物 3 — 8 )
m p 11 55 77. 1 〜 1 6 1. 7 °C
20
C a ] 一 2 2 ' ( c 0 , メ タ ノ ール）
D
-1
I R (K B r c m 2 9 3 1 1 7 5 4 , 1 2 8 7 ,
1 1 2 4
• S —メ チルー L — システィ ン ベ ン ジルエステル ト シル 酸塩 （参考化合物 3 — 9 )
m p 1 0 5. 0〜 ； L 1 0. 3。C [ a ] D 20 — 8. 1 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 0 9 3 , 1 7 4 8 ,' 1 5 2 3 , 1 2 1 8 , 1 1 7 8， 1 1 2 5 , 1 0 3 8， 1 0 1 3 , 8 1 6， 7 3 6
• S —ベ ン ジル一 L 一 システィ ン ベ ン ジルエステル ト シ ル酸塩 （参考化合物 3 - 1 0 )
m p 1 4 1. 8〜 1 5 3. 3 °C
[ ] D 20 一 1 9. 4 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—丄） 3 0 2 7 , 1 7 5 6 , 1 6 1 3 ,
1 5 4 2 , 1 4 5 3 , 1 2 7 7 , 1 2 4 4 , 1 2 2 1 , 1 1 6 1， 1 1 2 8 , 1 1 0 7， 1 0 6 9 , 1 0 3 4 , 1 0 0 9 , 9 7 6 , 8 1 7 , 7 4 0 · S —ベ ン ジル一 D L —ぺニ シラ ミ ン ベ ン ジルエステル 塩酸塩 （参考化合物 3 - 1 1 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 9 0， 2 9 6 7 , 1 7 4 4 , 1 5 8 5， 1 4 9 6 , 1 4 5 5， 1 3 9 6， 1 3 7 6 , 1 3 0 8 , 1 2 1 9
• N— メ チル一 L — ァ ラ ニ ン ベ ン ジ ルエ ス テル 塩酸塩 (参考化合物 3 - 1 2 )
m p 1 7 9. 0〜 1 8 0. 8 °C
[ a ] ο δ0 一 1 2. 0 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R (K B r , c m 丄） 2 9 9 2 , 2 7 3 4， 2 6 4 3 ,
2 4 7 0 , 1 7 3 2 , 1 4 9 7 , 1 4 8 2 , 1 2 3 9 , 1 2 0 7 • 4 一 ァザー D L — ロ イ シ ン ェチルエステル 2 ト シル酸 塩 （参考化合物 3 - 1 3 ) - m p 1 0 4〜 1 1 0。C
I R (K B r , c m"1) 3 4 2 4 , 2 9 8 6， 1 7 5 6 , 1 7 4 0 , 1 4 6 9 , 1 3 7 6 , 1 1 9 0 , 1 ] 2 4， 1 0 3 5， 1 0 1 1， 8 1 5 , 6 8 5
• D — フ エ 二ルァ ラ ニ ン ベ ン ジ ルエ ス テル ト シル酸塩 (参考化合物 3 - 1 4 ) 、 参考化合物 3 _ 2のェナ ンチォマ 一
[ a ] D 20 + 6. 8 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール）
I R (K B r , c m - 11-) 3 0 3 3 , 1 7 4 1 , 1 6 0 9， 1 2 0 6 , 1 1 2 9 * D L — ホモフ エ二ルァ ラ ニ ン ベ ン ジルエステル ト シル 酸塩 （参考化合物 3 — 1 5 )
• 2 — ァ ミ ノ 一 2 — メ チルプロ ピオ ン酸 メ チルエステル 塩酸塩 （参考化合物 3 — 1 6
)
m p 1 8 6. 0 - 1 8 6. 5 °C (分解）
I R (K B r , c m—1) 2 9 6 0 , 1 7 4 8， 1 5 9 6， 1 5 2 2 , 1 4 6 8 , 1 4 3 8 , 1 3 8 8 , 1 3 6 6 , 1 3 1 8 , 1 2 8 2 , 1 2 3 9 , 1 1 9 5 , 1 0 8 7
• 1 —ァ ミ ノ 一 1 — シ ク ロ プロパ ンカ ルボン酸 ベ ン ジルェ ステル ト シル酸塩 （参考化合物 3 — 1 7 )
m p 9 0〜 1 1 0 °C (分解） -1·
I R (K B r , c m x) 2 9 3 8 , 1 7 4 6 , 1 2 1 5 , 6 8 4 -
• 1 ー ァ ミ ノ 一 1 ー シ ク ロペ ン タ ンカルボン酸 ベ ン ジルェ ステル ト シル酸塩 （参考化合物 3— 1 8 )
m 1 7 5 - 1 8 9 °C (分解）
I R (K B r , c m—1) 2 9 6 0 , 2 7 1 8 , 1 7 4 1 5 2 5 , 1 2 1 3 , 1 1 2 4, 1 0 1 3 参考例 4
N— フ エ ネチルー L一 フ エ二ルァ ラニ ン ベ ン ジルエステ ル 塩酸塩 （参考化合物 4一 1 )
Figure imgf000055_0001
L一 フ ヱ ニルァ ラ ニ ン ベ ン ジルエス テル ト シル酸塩 (参考化合物 3— 2、 1. 0 g ) の無水ジ メ チルホルムア ミ ド （ 1 8 m l ) 溶液に、 臭化フ ヱ ネチル （ 0. 4 9 m l ) 、 無水炭酸力 リ ウム （ 1. 2 g) およびヨ ウ化ナ ト リ ウム （2. 7 g ) を加え、 6 0〜 7 0 °Cに加熱しながら一晚撹拌する。 氷冷下、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ で精製し、 得られる油状物をエーテルに溶解する。 氷冷下、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （ 4 m l ) を加えて析出物を濾 取し、 標記化合物 （参考化合物 4 — 1 ) 6 4 6 m g ( 4 5 %) を結晶と して得る。
(参考化合物 4 一 1 )
m p 1 4 2〜 1 5 9 °C
[ a ] D 20 + 1 0 . 7 0 ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( K B r， c m—1) 2 5 7 8 , 1 7 4 8 , 1 5 5 4， 1 2 3 0 , 1 1 8 3 参考例 4 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 · Ν — イ ソ ァ ミ ル一 D L — ホモフ エ二ルァラニ ン ベ ン ジル エステル （参考化合物 4 一 2 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 2 9 5 5， 1 7 3 2 , 1 4 9 7 , 1 4 5 5 , 1 1 6 7 , 7 5 0 , 6 9 8 参考例 5
N — イ ソ ァ ミ ル一 3 — (フ エ二ルチオ） 一 D L —ァ ラニ ン ェチルエステル 塩酸塩 （参考化合物 5 — 1 )
/ 15S4
Figure imgf000057_0001
窒素棼囲気下、 1 Mボラ ン—テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン錯塩テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液 （ 4. 8 5 m l ) に氷冷しながら N—ィ ソノく レ リ ル一 3— （フ エ二ルチオ） 一 D L—ァ ラニ ン ェチ ルエステル （ 1. 0 g ) の無水テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン （ 3. 2 m 1 ) 溶液を滴下し、 撹拌しながら 1時間加熱還流する。 氷 冷下、 反応液に 3 N塩化水素エタ ノ ール溶液 （ 2 m l ) を加 え、 更に 1時間加熱還流する。 反応液を減圧濃縮後、 5 %炭 酸水素ナ ト リ ウ ムを加えエーテルで抽出する。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥後、 減圧濃縮 する。 残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ で精製し、 得られる油状物をエーテルに溶解する。 氷冷下、 4. 6 N塩 化水素酢酸ェチル溶液を加えて析出物を濾取し、 標記化合物 (参考化合物 5— 1 ) 1 6 3 m g ( 1 5 %) を結晶と して得 る。
(参考化合物 5 - 1 )
m p 1 1 ό . 0〜 1 1 5. 5 °C
I R ( K B r , c m - 1 ) 3 4 5 9 , 2 9 6 3 , 2 6 6 0， 1 7 4 7 , 1 7 3 7 , 1 5 6 0 , 1 4 7 2 , 1 3 3 0 , 1 2 5 4 , 1 2 1 3 , 1 0 3 3 ： 参考例 6
N— シ ク ロへキ シル一 N— メ チルエチ レ ン ジァ ミ ン 2塩 酸塩 （参考化合物 6 - 1 )
,
Figure imgf000058_0001
1 ) N - ( t 一 ブ ト キ シカルボニル） — 2— ブロモェチル ァ ミ ン （ 1. 0 g) の無水ジメ チルホルムア ミ ド （1 5m l ) 溶液に、 N— メ チルシク ロへキシルァ ミ ン （0. 64m l ) 、 無水炭酸カ リ ウム （0. 9 g) およびヨ ウ化ナ ト リ ウム （2. 0 g ) を加え、 室温で 3 日間撹拌する。 反応液に水を加え、 エーテルで抽出する。 有機層を 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水 溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シ ウ ムで乾 燥後、 減圧濃縮する。 得られる残留物をシ リ カゲルカラムク 口マ ト グラ フ ィ で精製し、 N— ( t — ブ ト キ シカルボニル） - N ' ー シク ロへキ シルー N' — メ チルエチ レ ン ジァ ミ ン 0. 8 2 g ( 7 2 %) を油状物と して得る。
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 0, 2 9 2 9, 1 7 1 5, 1 4 9 4， 1 4 5 2 , 1 3 6 5 , 1 2 5 0 , 1 1 7 2 , 1 0 5 0 2 ) 1 ) で得た N— ( t —ブ トキシカルボニル） 一 N ' ― シ ク ロへキ シル一 N' — メ チルエチ レ ン ジァ ミ ン （ 7 9 3 m g ) を 4 N塩化水素ジォキサ ン溶液 （2 0 m l ) に溶解し、 室温で 1晚撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に酢酸ェ チルを加える。 析出物を濾取し、 標記化合物 （参考化合物 6 — 1 ) 4 6 3 m g ( 6 5 %) を結晶と して得る。
(参考化合物 6 1 )
m p 1 9 7. 0 - 1 9 8. 3 °C
I R (K B r , c m—1) 2 8 5 9 , 2 6 0.3 , 1 6 0 1 , 5 2 1 , 1 4 7 2 , 1 4 5 4 , 1 3 3 9， 1 0 1 6 参考例 6 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • N— メ チル 一 N— フ エ ニルエチ レ ン ジ ア ミ ン 1塩酸塩 (参考化合物 6 - 2 )
m p 2 1 0. 0〜 2 1 1. 0 °C (分解）
I R (K B r , c m—1) 3 0 1 2 , 2 4 6 6 , 1 6 0 1， 1 5 1 2， 1 4 9 5 , 1 4 1 4， 1 3 4 7 , 1 1 9 6， 1 1 7 0 , 1 1 1 0 , 1 0 2 7
• N— (2— ア ミ ノ エチル） フ タ ルイ ミ ド 塩酸塩 （参考化 合物 6— 3 )
m p 2 5 0 °C以上
I R (K B r , c m—1) 2 9 0 9 , 1 7 0 8 , 1 5 0 7 , 1 4 2 8 , 1 3 9 6 , 1 3 6 1， 1 3 2 4 , 1 0 7 2 , 1 0 4 5， 8 7 9 , 7 1 8
• 1 — (2— ア ミ ノ エチル） 一 4— メ チル ビペラ ジ ン 2塩 酸塩 （参考化合物 6 - 4 ) m p 2 5 0 °C以上
I R (K B r , c m"1) 2 9 7 8 , 1 4 6 8'， 1 4 4 0 , 1 1 6 1， 1 0 6 9， 1 0 2 4 , 9 7 5 , 9 5 8， 7 9 3 , 7 7 2
• 1 ー シ ク ロへキ シル ビペラ ジ ン 2塩酸塩 （参考化合物 6 一 5 )
m ρ 2 5 0 °C以上
I R (K B r， c m 3 4 8 7 , 2 9 3 2 , 2 6 7 9 , 2 5 7 8， 1 4 3 4 , 1 3 9 7 , 1 3 1 5
• 1 — (カルボキ シメ チル） ピぺラ ジ ン 2 ト リ フルォ ロ酢 酸塩 （参考化合物 6 - 6 )
m p 1 7 3〜 1 7 5。C
I R (K B r , c m—1) 2 7 9 4 , 1 7 4 4 , 1 6 6 4,
1 1 9 6， 1 1 3 3
• 1 — ( ト リ フルォ ロ アセチル） ピぺラ ジ ン 塩酸塩 （参考 化合物 6— 7 )
m p 1 2 0 °C
I R (K B r , c m—1) 3 5 2 4, 2 9 3 7 , 2 7 5 3 , 2 4 8 0 , 1 7 1 6 , 1 6 9 9， 1 4 5 7 , 1 2 1 6 , 1 1 8 9， 1 1 8 2， 1 1 6 9， 1 1 5 1， 1 1 3 0, 1 02 2, 1 0 1 3 , 8 9 6， 7 5 4 参考例 Ί
4 — (ジメ チルァ ミ ノ） プチルァ ン （参考化合物 7
Figure imgf000061_0001
1 ) N— (ベン ジルォキシカルボニル） 一 4 一 （メ シルォ キシ） プチルァ ミ ン （ 2. 5 1 g ) の無水ジメ チルホルムァ ミ ド （ 2 8 m l ) 溶液に、 ジメチルァ ミ ン （ 1 2. 5 m l ) 、 無水炭酸力 リ ウ ム （ 1 . 了 2 g ) およびヨ ウ化ナ ト リ ウ ム ( 3. 7 4 g ) を加え、 室温で一晩撹拌する。 反応液に水を 加え、 エーテルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られ る残留物をシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 N 一 （ベン ジルォキシカルボニル） 一 4 一 （ジメ チルァ ミ ノ） プチルァ ミ ン 1. 5 9 g ( 7 6 %) を得る。
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 3 1， 2 9 4 2 , 1 7 1 5， 1 5 3 6， 1 4 5 5 , 1 2 6 0 , 1 0 3 7 , 7 3 9 , 6 9 8 2 ) 窒素雰囲気下、 1 ) で得た N— (ベンジルォキシカル ボニル） 一 4 — (ジメ チルァ ミ ノ ） プチルァ ミ ン （ 1. 3 9 g ) のエタ ノ ール （ 1 9 m l ) 溶液に、 2 0 %水酸化パラ ジ ゥムオ ンカーボン （ 2 0 0 m g ) を加える。 水素雰囲気下、 3 日間撹拌する。 セライ ト濾過によ り水酸化パラ ジウムオ ン カーボンを除去し、 濾液を減圧濃縮し、 標記化合物 （参考化 合物 7 — 1 ) 7 0 6 m g (定量的） を非晶性粉末と して得る。
(参考化合物 7 - 1 )
-1-
I R ( F i 1 m, c m x) 3 4 0 8 , 2 3 6 1 6 3 3 , 1 4 8 0 参考例 8
1
( 2 S ) — 2 —ァ ミ ノ — N メ チル— 4 —フエ二ル酪酸 ァ ミ ド 塩酸塩 （参考化合物 8 1 )
Figure imgf000062_0001
1 ) 窒素雰囲気下、 （ 2 S ) — 2 — ( t —ブ トキシカルボ キサ ミ ド） 一 4 —フ エニル酪酸 （ 4 0 0 m g ) 、 メ チルア ミ ン塩酸塩 （ 1 9 3 m g ) および 1 — ヒ ドロキシベンゾ ト リ ア ゾール （ 1 9 3 m g ) を無水塩化メ チ レ ン （ 7 m l ) に懸濁 したのち、 氷冷下、 N—メ チルモルホ リ ン （ 0. 5 2 m 1 ) および 1 —ェチルー 3 — ( 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） 力 ルボジイ ミ ド塩酸塩 （ 3 5 6 m g ) を順次加え、 室温で一晩 撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 得られる油状物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩永で洗浄、 無 水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物に へキサ ンを加え、 析出物を濾取し、 （ 2 S ) — 2 — ( t —ブ ト キ シ カルボキサ ミ ド） — N 1 — メ チルー 4 — フ ヱニル酪酸 ア ミ ド 3 7 0 m g ( 8 9 %) を結晶と して得る。
m p 1 0 2. 8〜 1 0 4. 7 °C
[ a ] D 20 — 2. 8 ° ( c = 0. 4 9 , ク ロ 口 ホルム） I R (K B r， c m 丄） 3 3 3 8， 2 9 6 9 , 1 6 8 2， 1 6 5 6， 1 5 2 4 , 1 4 5 4 , 1 3 6 8 , 1 2 8 3， 1 1 7 3
2 ) 1 ) で得た （ 2 S ) - 2 - ( t — ブ ト キ シカルボキサ ミ ド） 一 N 1 — メ チル— 4 — フ エニル酪酸ア ミ ド （ 3 3 2 m g ) の酢酸ェチル （ 2 m l ) — ク ロ口ホルム （ 1 m l ) 溶液 に 4. 6 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （ 2 m l ) を加え、 室温 で 1時間撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に酢酸ェチ ルを加える。 析出物を濾取し、 標記化合物 （参考化合物 8 — 1 ) 2 4 7 m g ( 9 5 %) を結晶と して得る。
(参考化合物 8 - 1 )
m p 2 1 1. 5〜 2 1 4. 0 °C
[ a ] D"° + 3 5. 5 ° ( c = 0. 5 1， メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m 丄） 3 3 4 6 , 2 8 6 1 , 2 0 0 5 , 1 6 5 8， 1 5 7 0 , 1 5 2 3 , 1 5 0 0 , 1 4 2 0 , 7 4 9 , 7 0 2 参考例 8 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
( 2 S ) — 2 —ァ ミ ノ 一 N1 — メ チル一 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド 塩酸塩 （参考化合物 8 — 2 )
m p 1 9 7. 0〜 1 9 9. 6 °C '
[ a ] + 6 4. 5 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール）
I R (K B r , c m—1) 3 3 4 2， 2 8 8 4 , 2 6 0 2 , 1 6 6 5 , 1 6 0 3， 1 5 6 9 , 1 5 0 1， 1 4 5 7 , 1 3 3 6， 1 2 6 5 , 1 1 1 8
• ( 2 S ) — 2 —ァ ミ ノ 一 N 1 , N 1 — ジメ チルー 3 _フ エ ニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド 塩酸塩 （参考化合物 8 — 3 )
m p 2 0 7. 5〜 2 1 9. 5 °C (分解）
[ a ] D 20 + 7 6. 3 ° ( c = 1 . 0， メ タ ノ ール） I R (K B r , c m"1) 3 4 1 9 , 3 0 2 9 , 1 9 6 0， 1 6 5 3， 1 4 4 6， 1 3 9 8， 1 3 6 6， 1 1 3 9， 1 0 9 6， 1 0 3 5， 7 6 7， 7 4 8 , 7 0 0
• 1 一 [ ( 2 S ) — 2 —ァ ミ ノ 一 3 —フ エニルプロ ピオニル] 一 4 —メ チルビペラ ジン 2塩酸塩 （参考化合物 8 — 4 ) [ a ] D 20 + 4 1. 5 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 4 2 3， 2 9 3 8 , 1 6 5 5 , 1 4 9 4 , 1 4 5 6， 1 3 6 6 , 1 2 5 5 , 1 1 6 7
• ( 2 S ) — 2 —ア ミ ノ ー N 1 — メ チルプロ ピオ ン酸ア ミ ド 塩酸塩 （参考化合物 8 - 5 )
m p 2 0 0〜 2 0 5 °C (分解）
[ ] D 20 十 1 1. 6 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール）
I R (K B r， c m—1) 3 2 6 1 , 2 8 6 2 , 2 6 4 1， 1 6 6 6 , 1 6 1 1 , 1 5 1 0 , 1 4 1 3 , 1 2 7 8 , 1 1 2 1 , 1 0 1 3， 7 0 1 9/01554
1 [ ( 2 S ) — 2 — ァ ノ プロ ピオニル] 一 4 — メ チル ピぺラ ジ ン 2塩酸塩 （参考化合物 8 - 6 )
20
+ 3. 9 ( c = 1. 0， メ タ ノ ール）
• ( 2 S ) — 2 — ア ミ ノ ー Ν 1 — プチルー 3 — ( 4 — ビフ エ 二 リ ル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド 塩酸塩 （参考化合物 8 — 7 ) m 1 6 7. 5〜 1 7 0. 0 °C
[ a ] D 20 + 5 2. 9 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 3 1 , 2 9 5 5 , 2 6 4 3 , 2 5 8 7 , 1 6 5 9， 1 6 0 1 , 1 5 6 8， I 4 8 6 , 1 2 5 9， 1 1 6 6 , 7 5 9 , 6 9 6
• ( 2 S ) — 2 —ア ミ ノ ー N 1 — [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル ] 一 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド 2塩酸塩 （参 考化合物 8 — 8 )
[ a ] + 6 0. 1 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 4 1 7 , 3 2 1 1 , 2 9 5 8 , 1 6 8 4 , 1 5 6 4 , 1 4 9 5 , 1 2 6 2 , 1 1 6 9 , 7 5 0 , 7 0 3
• 2 — (イ ソ ア ミ ルァ ミ ノ ） 一 N 1 - [ 2 — （ジメ チルア ミ ノ ） ェチル] 酢酸ア ミ ド 2塩酸塩 （参考化合物 8 — 9 ) m 1 5 4. 5〜 1 5 7. 5 °C
I R (K B r， c m—1) 3 2 2 8 , 2 9 5 8 , 1 6 7 6 , 1 5 7 0 , 1 4 6 8 , 1 4 4 3 , 1 2 7 7
4 一 [ ( 2 S ) 一 2 —ァ ミ ノ プロ ピオニル] モルホ リ ン 塩酸塩 （参考化合物 8 - 1 0 )
m p 2 5 0 °C以上
2200
[ a ] D + 5 10 ( c = 1. 0， メ タ ノ ール）
- 1-
I R (K B r , c m ) 3 0 0 7 , 2 7 8 7 , 2 7 1 9, 2 6 2 6 , 2 5 8 0 , 1 6 4 5 , 1 5 1 7， 1 4 8 0 , 1 3 8 0， 1 2 7 1 , 1 2 4 6 , 1 1 1 4 参考例 9
( 2 S ) - 2 - (イ ソア ミ ルァ ノ） 一 N 1 — [ 2— （ジ メ チルァ ミ ノ） ェチル ] — 3—フ ニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド 2塩酸塩 （参考化合物 9一 1 )
Figure imgf000066_0001
( 2 S ) — 2—ァ ミ ノ 一 N1 ― [ 2— (ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] 一 3 —フユニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド 2塩酸塩 （参 考化合物 8— 8、 2. 4 7 g ) およびィ ソ吉草酸アルデヒ ド ( 0. 6 9 g) のエタノ ール （4 0 m i ) 溶液に、 無水炭酸 カ リ ウム （ 3. 3 2 g ) およびモ レキュラ シ一ブス 3 A ( 5 g ) を順次加え、 室温で 2時間撹拌する。 さ らにシァノ水素 化ホウ素ナ ト リ ウ ム （ 0. 5 5 g ) を加え、 室温で 2時間撹 拌する。 反応液に水を加えセラィ ト濾過する。 濾液を減圧濃 縮し、 残留物に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後減圧濃縮する。 残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ で精製し、 得られる油状物 をエーテル （ 5 m l ) に溶解する。 4. 6 N塩化水素酢酸ェ チル溶液 （ 4 m l ) を加えて析出物を瀘取し、 標記化合物
(参考化合物 9 1 ) 0. 4 0 g ( 1 3 を結品と して得 る
(参考化合物 9 一 1 )
m p 1 6 3 1 6 6. 5 °C
20
[ a ] D + 5 8. 9 ° ( c = 0 5 0， メ タ ノ ール）
I R (K B r c m --11) 3 4 9 6 , 3 3 9 4 , 3 2 1 1
2 9 6 4 , 2 8 0 5 , 2 6 8 1 , 1 6 6 6 , 1 5 6 5 , 1 4 5 3， 1 3 8 7 , 1 2 7 8 , 7 5 0， 7 0 3 参考例 1 0
2 — ア ミ ノ ー N N 1 — ジイ ソ プロ ピル酢酸ア ミ ド （参 考化合物 1 0 - 1 )
Figure imgf000067_0001
1 ) 窒素雰囲気下、 N— （ベ ン ジルォキシカルボニル） グ リ シ ン （ 7. 0 g ) 、 ジイ ソプロ ピルア ミ ン （ 6. 6 m l ) および 1 — ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール （ 4. 5 2 g ) を 無水塩化メ チ レ ン （ 8 4 m l ) に懸濁したのち、 N—メ チル モルホ リ ン （ 5. 5 m 1 ) および 1 一ェチル一 3— ( 3— ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 9. 6 2 g ) を順次加え、 室温で一晩撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 得 られる油状物に水を加え、 ク ロ 口ホルムで抽出する。 有機層 を 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる残留 物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 2 — （ベ ンジルォキシカルボキサ ミ ド） _ N 1 , 1 — ジイ ソプロ ピ ル酢酸ア ミ ド 2. 7 4 g ( 2 8 %) を得る。
I R ( F i 1 m, c m—1) 34 0 3, 2 9 6 8, 1 7 1 9, 1 6 4 5 , 1 2 1 4 , 1 0 4 4 , 6 9 8
2 ) 窒素雰囲気下、 1 ) で得た 2— (ベ ンジルォキシカル ボキサ ミ ド） 一 N 1 ， N 1 —ジイ ソプロ ピル酢酸ァ ミ ド （ 2. 6 1 g ) のエタ ノ ール （ 2 2 m l ) 溶液に、 2 0 %水酸化パ ラ ジウムオ ンカーボン （ 2 0 O m g) を加える。 水素雰囲気 下、 2 日間撹拌する。 セライ ト濾過によ り水酸化パラ ジゥム オンカーボンを除去し、 濾液を減圧濃縮し、 標記化合物 （参 考化合物 1 0 — 1) 0. 9 2 g (6 5 %) を結晶と して得る。 (参考化合物 1 0— 1 )
m p 2 2 5〜 2 3 0 °C (分解）
I R (K B r , c m"1) 2 9 7 1 , 1 6 5 2 , 1 4 5 6 , 1 3 2 6 , 1 2 1 3 , 1 1 3 5 , 1 0 3 8， 9 1 3 , 8 8 5 参考例 1 0 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
2 — ア ミ ノ ー N N ー ジ シ ク ロ へキ シル酢酸ア ミ ド (参考化合物 1 0 - 2 )
- 1、
I R ( F i 1 m, c m x) 3 4 2 2 , 2 9 3 2 , 1 6 4 5， 1 4 8 0 , 1 4 4 6
• 1 — メ チル一 4 — [ ( 2 S ) - 2 - (フ エネチルァ ミ ノ ） プロ ピオニル] ピぺラ ジ ン （参考化合物 1 0 — 3 )
C a ] D 20 — 9. 0 ° ( c = 0. 9 8 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 2 9 3 5 , 2 7 9 1 , 1 6 4 2 , 1 4 3 5 , 1 1 4 0 参考例 1 1
N , N— ジイ ソ プロ ルエチ レ ン ジァ ン 2塩酸塩 （参 考化合物 1 1 一 1 )
. 2HG1
Figure imgf000069_0001
窒素雰囲気下、 氷冷しながら水素化リ チ ウ ムアル ミ ニウ ム ( 4 0 8 m g ) を無水エーテル （ 1 3 m l ) に懸濁し、 2 — ア ミ ノ ー N 1 ， N 1 — ジイ ソ プロ ピル酢酸ァ ミ ド （参考化合 物 1 0— 1、 8 5 0 m g) の無水テ ト ラ ヒ ド όフ ラ ン （ 1 3 m l ) 懸濁液を滴下する。 室温で 1時間撹拌する。 氷冷下、 反応液に含水 （ 0. 8 m l ) テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 2 m l ) 溶液を滴下する。 4 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加え、 ク ロ 口 ホルムで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をク ロ 口ホルム （ 2 m l ) に溶解し、 4. 6 N塩化水素酢酸ェチル 溶液 （ 3 m l ) を加える。 減圧濃縮後、 イ ソプロ ピルエーテ ルを加え析出物を瀘取する と、 標記化合物 （参考化合物 1 1 — 1 ) 7 3 4 m g ( 6 3 %) を結晶と して得る。
(参考化合物 1 1 — 1 )
m p 1 4 5〜 1 5 0 °C (分解）
I R (K B r , c m"1) 2 9 9 0 , 1 6 9 9， 1 5 2 0 , 1 3 9 7 参考例 1 1 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• N， N— ジ シ ク ロ へキ シ ルエチ レ ン ジ ァ ミ ン 2塩酸塩 (参考化合物 1 1 一 2 )
m p 7 2〜 8 0 °C (分解）
I R (K B r， c m"1) 3 4 0 6 , 2 9 3 8 , 1 4 5 4, 1 0 2 4 , 9 8 8
参考例 1 2
( I S) — 1 —ベ ン ジル一 2— （ベ ン ジルォキ シ） ェチル ァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 2 — 1 )
Figure imgf000071_0001
( I S ) — 1 —ベ ンジル一 2 — (ベ ン ジルォキシ） 一 N— ( t — ブ トキシカルボニル） ェチルァ ミ ン （ 2 0 5 m g ) を 2. 3 N塩化水素メ 夕ノ 一ル溶液 （ 3 m 1 ) に溶解し 1時間 撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 エーテルを加えて析出物を 濾取する と、 標記化合物 （参考化合物 1 2 — 1 ) 1 4 3 m g ( 9 9 %) を結晶と して得る。
(参考化合物 1 2 - 1 )
m p 1 5 5. 3 〜 1 5 6. 4 °C
[ a ] D 20 + 3 4. 7 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 2 8 6 3 , 1 5 9 8， 1 5 0 9 , 1 4 9 6 , 1 4 5 3 , 1 3 6 2 , 1 1 7 1 , 1 1 1 7， 1 0 8 6 , 7 3 9 , 6 9 7 参考例 1 2 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 1 R ) 一 1 一べンジルー 2 — (ベン ジルォキシ） ェチル ァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 2 — 2 ) 、 参考化合物 1 2 - 1 のェナンチォマ ー
m 1 5 3. 9 - 1 5 4. 6 °C
[ a ] D 20 — 3 3. 1。 （ c = 1. 0 , メ タ ノ ール） 99/01554
I R (K B r， c m—1) 2 8 6 2 , 1 5 9 8， 1 5 0 9， 1 4 9 6 , 1 4 5 3 , 1 3 6 2 , 1 1 7 1 , 1 1 1: 6 , 1 0 8 6， 1 0 7 4 , 1 0 6 0 · 2— （ベ ン ジルォキ シ） ェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合 物 1 2 — 3 )
m p 1 2 5〜 1 3 7 °C
I R (K B r , c m—1) 2 9 0 7 , 2 0 3 4 , 1 6 0 6 ,
1 5 0 8 , 1 4 9 6， 1 4 5 7， 1 3 6 0， 1 1 2 6 , 1 0 4 9 , 1 0 2 7 , 1 0 0 6 , 7 3 5 , 6 9 6
• ( 2 S ) — 2—ァ ミ ノ — 4ーブ夕 ノ リ ド 塩酸塩 （参考化 合物 1 2 - 4 ) · 2— （メ チルチオ） ェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1
2 - 5 )
m 1 3 9〜 1 4 5。C
I R ( K B r , c m 1) 2 9 6 3 , 2 5 9 7， 1 5 7 9 , 1 4 6 6 , 1 1 3 9 , 1 0 8 2
• 2— （フ ユ二ルチオ） ェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 2 - 6 )
m p 1 1 1. 3 - 1 1 4. 0 °C
I R ( K B r , c m-1) 2 8 9 2 , 2 5 8 2 , 1 9 9 4 , 1 5 8 8， 1 5 0 4, 1 4 7 3, 1 0 9 6, 8 9 7， 7 5 3, 6 9 7
• 2— (フ エ ニルジチォ） ェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合 物 1 2 — 7 )
m p 1 3 0 0〜 1 3 2. 0 °C -
I R ( K B r c m—1) 2 9 7 7 , 1 6 0 0 , 1 4 7 5，
7 3 3 , 6 8 6
• 2 - (ベ ン ジルチオ） ェチルァ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 2 - 8 )
m p 1 1 8〜 1 2 0。C
I R ( K B r , c m—1) 2 6 7 0 , 2 5 7 5 , 2 4 4 0 , I 9 6 0 , 1 5 8 6， 1 4 9 0， 1 4 5 2， 1 0 9 6 , 7 0 0
• 2— メ チル一 2 _ (ベン ジルチオ） プロ ピルア ミ ン 塩酸 塩 （参考化合物 1 2 - 9 )
m p 1 1 3 - 1 1 6 °C
1 R (K B r , c m—1) 2 9 3 4, 2 6 1 2 , 2 0 3 1 , 1 6 0 1 , 1 5 2 2 , 1 4 9 4 , 1 4 6 1 , 1 4 3 5 , 1 3 9 8， 1 3 7 6 , 1 1 4 9， 7 8 4 , 7 2 1 , 6 9 8 参考例 1 3
2— シ ク ロへキ シル一 N _ (2 — ヒ ドロ キ シェチル） ェチ ルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3 — 1 )
7
Figure imgf000074_0001
2 —ア ミ ノ エ夕 ノ ール （ 1. 9 m l ) および臭化 2 — シク 口へキシルェチル （ 4. 0 g ) のエタ ノ ール （ 4 2 m l ) 溶 液に、 無水炭酸力 リ ウム （ 3. 5 g ) およびヨ ウ化ナ ト リ ウ ム （ 9. 4 g ) を加え、 撹拌しながら 1 7時間加熱還流する。 反応液に飽和塩化ア ンモニゥム水溶液を加え、 エーテルで洗 浄する。 水層に 4 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加え、 ク ロ 口 ホルムで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネ シウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる残留物を酢 酸ェチルに溶解し、 氷冷下 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （ 4 m l ) 、 さ らにエーテル （ 1 0 m l ) を加え析出物を濾取す る と、 標記化合物 （参考化合物 1 3— 1 ) 2. 2 g ( 5 1 %) を結晶と して得る。
(参考化合物 1 3 — 1 )
m p 1 5 8. 5〜 1 6 0. 2 °C
I R ( K B r , c m—1) 3 3 1 6 , 2 9 2 2 , 2 8 5 6 , 1 5 6 0 , 1 4 6 7 , 1 4 5 4 , 1 4 0 7 , 1 3 5 1 , 1 0 8 4， 1 0 5 8， 1 0 4 9， 1 0 0 1 , 9 3 2 参考例 1 3 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • N— ( 2— ヒ ドロキ シェチル） イ ソア ミ ルァ ミ ン 塩酸塩 (参考化合物 1 3— 2 )
m p 1 5 0〜 1 6 2 °C
I R (K B r , c m—1) 3 3 7 6 , 2 9 6 1 , 2 4 7 1， 1 5 9 5， 1 4 7 2， 1 3 6 9， 1 0 7 5 , 1 0 0 4 , 9 6 1 , 7 7 5
• N— ( 2— ヒ ドロキ シェチル） イ ソ プチルァ ミ ン （参考化 合物 1 3— 3 )
I R ( F i l m， c m_1) 3 3 1 1， 2 9 5 5, 1 46 5, 1 3 8 8， 1 3 6 7 , 1 2 4 3 , 1 2 1 5， 1 1 1 5 , 1 0 5 7， 7 5 5 · 3， 3— ジメ チル一 N— （ 2— ヒ ドロキ シェチル） プチル ァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3— 4 )
m 1 1 5〜 1 3 3。C
I R (K B r , c m—1) 3 3 8 6 , 2 9 6 0 , 1 7 5 1 , 1 5 9 3， 1 4 7 8， 1 3 6 8 , 1 2 4 8， 1 0 9 2 , 1 0 6 9 , 9 9 7
• N— （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 4— メ チルペ ンチルア ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3— 5 )
m p 1 6 3. 5〜 1 6 6. 0。C
I R (K B r , c m—1) 3 3 7 8， 2 9 5 9 , 2 5 0 5， 2 4 1 8 , 1 5 9 5 , 1 4 6 9 , 1 0 7 4
• N— ( 2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3— ブテニルァ ミ ン 塩 酸塩 （参考化合物 1 3 - 6 )
• N— ( 3 — ヒ ドロ キ シプロ ピル） イ ソ ア ミ ルァ ミ ン （参考 化合物 1 3 — 7 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 2 8 1 , 2 9 5 5 , 1 4 6 8， 1 3 6 7 , 1 1 1 6， 1 0 7 2
• N— ( 4 — ヒ ドロ キ シプチル） イ ソ ア ミ ルァ ミ ン （参考化 合物 1 3 — 8 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 2 9 5 5 , 1 4 7 0 , 1 3 6 7 , 1 1 1 5
• N _ [ ( I R S ) — 2 — ヒ ドロキシ一 1 一フ エニルェチル] イ ソア ミ ルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3 — 9 )
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 5 0， 2 9 5 8 , 1 5 8 7 , 1 4 5 8 , 1 0 7 6 , 7 6 1 , 7 0 3
- N - [ ( 1 R ) — 1 —ベ ン ジル一 2 — ヒ ドロ キ シェチル] イ ソア ミ ルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3 — 1 0 )
m p 1 7 1〜 1 8 3 °C
[ a ] D 20 + 8. 3 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r， c m 1) 3 3 2 1 , 2 9 6 1 , 2 4 6 8 , 1 6 0 4， 1 5 6 8 , 1 4 5 6 , 1 0 5 5， 9 8 7 , 7 4 7 , 7 0 8
• N— ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） フ エ ネチルァ ミ ン 塩酸塩 (参考化合物 1 3 - 1 1 )
m p 1 3 4. 7 - 1 3 8. 5 °C I R ( K B r , c m—1) 3 3 8 6， 2 7 9 1 , 2 4 6 4 , 1 5 9 0 , 1 4 9 8， 1 4 5 3 , 1 3 3 6 , 1 0 7 0， 1 0 1 4， 7 4 3
- N - ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 4— メ チルフ エ ネチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3— 1 2 )
m p 1 4 8 °C
I R (K B r , c m"1) 3 2 8 3 , 2 9 5 6 , 2 7 8 4 , 2 4 6 1 , 1 5 1 6 , 1 4 5 1 , 1 0 8 2 , 1 0 6 3， 1 0
0 8， 8 0 8
• 2— ( 4— ビフ エ二リ ル） _ N— ( 2— ヒ ドロキシェチル） ェチルァ ミ ン （参考化合物 1 3— 1 3 )
m p 8 2〜 8 7。C
I R (K B r , c m—1) 3 0 2 9 , 2 9 2 5 , 2 8 8 7 , 2 8 2 5 , 1 4 8 8， 1 1 2 6 , 1 0 9 8 , 1 0 7 1 , 1 0 4 8， 9 0 9， 8 7 0
. 4— フ ルオ ロ ー N— ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） フ エ ネチル ァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3— 1 4 )
m p 1 2 0 °C
I R ( K B r , c m—1) 3 3 1 3， 2 9 5 7 , 2 7 9 3，
1 6 0 0 , 1 5 7 7 , 1 5 1 5 , 1 4 4 8 , 1 2 3 2 , 1 0 6 3， 8 2 6
• 4— ク ロ 口 一 N— (2— ヒ ドロキ シェチル） フ エ ネチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3— 1 5 )
m p 1 2 5. 0〜 1 2 6. 0。C I R (K B r， c m - 11.) 3 3 1 2 , 2 9 6 0 , 2 7 9 3 , 2 4 6 2 , 1 5 9 1 , 1 5 3 6， 1 4 9 5 , 1 4 5 3 , 1 4 1 1， 1 0 8 0 , 1 0 1 6 , 9 1 8 , 8 2 5, 8 0 4
• N— 2— ヒ ドロ キ シェチル） 4一二 ト ロ フ ヱ ネチルァ ミ ン （参考化合物 1 3— 1 6 )
m p 6 7. 2〜 6 8. 8。C
I R (K B r , c m—1) 3 2 7 1 , 2 8 2 8 , 1 5 9 6 , 1 5 1 0 , 1 4 6 1 , 1 4 4 1， 1 3 4 7 , 1 0 6 3， 1 0 3 5， 9 4 1， 8 4 6 , 7 2 4
• N— ( 2— ヒ ドロ キ シェチル） 一 4— メ ト キ シ フ エ ネチル ァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3— 1 7 )
m p 1 3 5 °C
I R ( K B r , c m—1) 3 4 0 4， 2 9 6 6 , 2 7 9 3， 2 4 6 2 , 1 6 1 2 , 1 5 1 6 , 1 3 0 3 , 1 2 4 6 , 1 0 2 8， 8 3 3， 8 1 5
• N— 2 — ヒ ド ロ キ シェ チル） ベ ン ジルア ミ ン 塩酸塩 (参考化合物 1 3— 1 8)
m p 9 5 °C
I R ( K B r , c m 3 3 7 4, 2 9 4 0 , 2 7 9 5 , 1 5 7 9 , 1 4 5 8 , 1 0 7 2 · Ν— （ 2— ヒ ドロ キ シェチル） 一 3— フ エニルプロ ピルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3— 1 9 )
m p 9 7 0 3 °C
I R (K B r， c m ■1 3 3 8 2， 2 9 5 7， 2 7 8 9 , 1 4 5 4 , 1 0 6 9 , 1 0 2 3 , 7 4 8 , 6 9 9
• 3— ( 4 _フルオ ロ フ ヱ ニル） 一 N— ( 2— ヒ ドロ キ シェ チル） プロ ピルア ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3— 2 0) m p 7 8〜 8 4 °C
I R (K B r， c m—1) 3 3 6 4 , 3 2 7 7 , 2 9 4 9 ,
2 7 5 1 , 1 5 9 9 , 1 5 1 1 , 1 4 4 6, 1 2 2 2 , 1 0 7 5， 8 2 1 · 3 - ( 4— ク ロ 口 フ エニル） 一 N— （ 2— ヒ ドロキ シェチ ル） プロ ピルア ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3 — 2 1 ) m p 1 0 7 °C
I R (K B r , c m—1) 3 4 2 2 , 2 9 6 6 , 2 7 8 4,
1 6 0 7 , 1 4 9 4 , 1 4 7 2 , 1 4 1 1 , 1 3 1 6， 1 3 0 3 , 1 0 8 5 , 1 0 5 5 , 9 3 0 , 8 1 2
- N - ( 2— ヒ ドロ キ シェチル） 一 2— フ ヱ ノ キ シェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3 — 2 2 )
m p 1 3 1. 8 - 1 3 3. 9。C
I R (K B r， c m—1) 3 3 5 5， 2 9 5 9 , 2 7 4 4,
2 5 3 4 , 1 9 2 7 , 1 5 9 9， 1 5 0 0， 1 0 7 2 , 1 0
3 6
• (E) - N - ( 2 — ヒ ド ロキ シェチル） 一 3 _フ ヱ ニルー 2—プロべニルァ ミ ン （参考化合物 1 3 — 2 3 )
I R (F i l m， c m—1) 3 2 9 8, 2 8 3 8, 1 4 9 5， 1 4 4 8 , 1 3 5 7， 1 1 2 0, 1 04 9， 9 6 9， 7 4 7， 6 9 3 N ( 3 — ヒ ドロ キ シプロ ピル） フ ヱ ネチルア ミ' ン 塩酸 塩 （参考化合物 1 3 — 2 4 )
I R (K B r， c m—1) 3 3 5 8， 2 9 5 0， 2 7 8 6 ,
2 4 8 9， 2 4 2 7 , 1 7 3 8， 1 6 0 5， 1 4 9 8， 1 4
5 6， 1 2 5 0 , 1 1 0 0， 1 0 6 3 , 1 0 0 6 , 7 4 5 , 6 9 7
- - [ ( 2 R S ) .— 2 — ヒ ドロ キ シプロ ピル] フ エ ネチル ァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3 - 2 5 )
m p 1 5 3. 5〜 1 5 5. 4 °C
I R (K B r， c m_±) 3 4 2 0 , 2 9 7 2 , 2 7 9 8 , 2 5 2 3 , 2 4 5 0 , 1 5 9 0， 1 4 9 7 , 1 4 5 6 , 1 4 0 4 , 1 2 8 2 , 1 1 4 7 , 1 0 7 6 , 1 0 5 2 , 1 0 2 0 , 9 3 6 , 7 4 4 , 6 9 7
♦ N—イ ソア ミ ルセ リ ノ ール 塩酸塩 （参考化合物 1 3 — 2
6 )
m p 8 0 ~ 8 9 °C
I R (K B r , c m—1) 3 3 4 0， 2 9 6 9 , 1 5 6 6 , 1 4 6 6 , 1 0 9 8， 1 0 7 2 , 1 0 0 7 , 9 6 8 , 9 4 1，
7 7 7
• N - [ 2 - (シ ク ロへキ シル） ェチル] — 2 — (メ チルチ ォ） ェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3 — 2 7 )
m p 2 1 0〜 2 2 5 °C (分解）
I R (K B r , c m—1) 2 9 2 0 , 2 7 8 3 , 1 4 5 0 99/01554
• N— イ ソ ァ ミ ル一 2— （メ チルチオ） ェチルァ ミ ン （参考 化合物 1 3 — 2 8 ) '
I R ( F i 1 m, c m—ェ） 32 9 8， 29 5 4, 1 4 6 4， 1 2 8 4 , 1 1 2 2 , 9 5 7 , 7 5 2
• 2— (メ チルチオ） 一 N— （フ エ ネチル） ェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3 - 2 9 )
m p 2 2 2〜 2 2 8 °C
I R (K B r , c m—1) 2 9 4 4 , 2 7 7 4 , 2 4 4 7 , 1 4 7 6 , 1 4 5 0, 1 4 3 0, 1 0 9 0， 9 9 1， 8 8 9， 7 8 8 , 7 4 3， 6 9 6
• N— イ ソ ア ミ ルー 2— （フ エ二ルチオ） ェチルァ ミ ン （参 考化合物 1 3 - 3 0 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 0， 29 5 4, 1 5 8 4, 1 4 6 6 , 1 1 2 0 , 7 4 0 , 6 9 2
• N— フ エ ネチルー 2 — （フ エニルジチォ） ェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3 3 1 )
m p 1 4 9〜 1 6 0 °C (分解）
I R (K B r , c m—1) 2 7 7 6 , 1 5 9 1 , 1 4 7 5， 7 3 9 , 7 1 0
• 2 - (ベ ン ジルチオ） 一 N— (フ ネチル） ェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3 - 3 2 )
m 1 5 0〜 1 5 5。C
II RR ((KK BB rr ,, cc mm——11)) 2 9 3 5 , 2 7 6 7 , 2 4 5 2, 5 8 4 , 1 4 9 4 , 1 4 5 2 , 1 2 4 1 , 1 0 2 9 , 9 8 4， 7 8 0， 7 4 8 , 6 9 8
• 2 - (ベ ン ジルチオ） 一 2— メ チル一 N— （フ エネチル） プロ ピルア ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3— 3 3)
m p 1 5 7. 4〜 1 5 9. 5。C
I R (K B r， c m—1) 2 9 5 6 , 2 7 0 8 , 1 5 9 0，
1 5 7 1 , 1 4 9 6 , 1 4 7 0， 1 4 6 0 , 1 4 2 0 , 1 3 7 2 , 1 2 9 1 , 1 1 4 6 , 1 0 6 4 , 1 0 3 0 , 7 8 0 , 7 4 8 , 7 1 1， 6 9 7
• N— [ 4一 （ベ ン ジルォキ シ） フ エ ネチル） ] — 2 — (ベ ン ジルチオ） ェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3— 3 4) m p 1 7 7〜 1 8 1 °C
I R (K B r， c m—1) 3 0 6 1， 3 0 2 9 , 2 9 4 8，
2 7 6 9 , 1 6 1 0， 1 5 8 2 , 1 5 1 3， 1 4 9 4 , 1 4 5 5， 1 3 8 0， 1 3 3 8， 1 3 0 0, 1 2 8 0， 1 2 4 5, 1 1 7 7 , 1 1 1 3 , 1 0 0 6
• 2— シ ク ロペ ンチル一 N— (2 — ヒ ドロキ シェチル） ェチ ルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3— 3 5 )
• 2— シ ク ロへプチル一 N— ( 2— ヒ ドロキ シェチル） ェチ ルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3— 3 6 )
m p 1 3 8. 5〜 1 4 0. 1。C
I R (K B r， c m"x) 3 3 0 5， 2 9 2 4 , 2 8 5 3 , 1 5 6 5 , 1 4 6 5 • 2 — ( 1 —ァダマ ンチル） 一 N— （ 2 — ヒ ドロキシェチル） ェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3 — 3 7 ) ：
m p 1 9 5〜 2 0 5 °C
II RR (( KK BB rr ,, cc m"1) 3 3 5 9 , 2 9 0 2 8 4 5 , 1 4 5 0 , 1 0 8 5
- N - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — メ チルー 3 _ブテニ ルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3 — 3 8 )
m p 1 4 1 - 1 4 6 °C
I R (K B r , c m—1) 3 3 6 6 , 2 9 7 2 , 2 8 0 2 ,
1 4 4 9 , 1 0 6 8， 8 9 3
• 2 — シ ク ロへキ シル一 N— ( 3 — ヒ ドロキ シプロ ピル） ェ チルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 3 — 3 9 )
m p 1 1 5 °C
I R (K B r , c m—1) 3 7 4 6 , 3 6 7 6 , 3 3 6 4 ,
2 9 2 3 , 2 8 5 3， 2 7 9 6 , 2 5 0 0， 2 4 2 5 , 1 5 7 8 , 1 4 5 1
• 2 — ( 1 —ァダマ ンチル） 一 N— (2— ヒ ドロキシェチル） ェチルア ミ ン （参考化合物 1 3 — 4 0 )
m p 6 3. 9〜 6 6. 5。C
I R (K B r , c m—1) 3 2 8 3 , 3 1 0 4 , 2 9 0 3 , 2 8 4 2 , 1 4 5 0， 1 4 3 7 , 1 0 6 3， 8 5 3
• 2 — ( 1 — ァダマ ンチル） 一 N— [ 2 - (メ チルチオ） ェ チル] ェチルァ ミ ン （参考化合物 1 3 — 4 1 )
I R ( F i 1 m, c m-1) 2 9 0 2 , 2 8 4 4 , 1 4 5 0 • 2— シ ク ロペ ンチルー N— [2— (メ チルチオ ェチル] ェチルァ ミ ン （参考化合物 1 3— 4 2 )
I R ( F i 1 m, c m 1) 32 9 6， 2 9 4 7, 2 8 6 5, 1 4 5 1 , 1 1 2 5 参考例 1 4
N - [ 2 - ( t _ プチルジ メ チルシ 口キ シ） ェチル] 一 2 ー メ トキシェチルア ミ ン （参考化合物 1 4— 1 )
Figure imgf000084_0001
2— メ ト キ シェチ ルァ ミ ン （ 1 4 m l ) お よ び臭化 2 — ( t 一 プチル ジメ チルシ 口 キ シ） ェチル （ 7. 0 0 g ) のェ 夕 ノ ール （ 6 5 m l ) 溶液に、 ヨ ウ化ナ ト リ ウム （ 1 4. 4 8 g ) を加え、 撹捽 しながらー晚加熱還流する。 反応液を減 圧濃縮し、 残留物に水を加え、 ク ロ口ホルムで抽出する。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる残留物をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （参考化合物 1 4一 1 ) 4.
1 3 g ( 5 5 を る。 (参考化合物 1 4一 1 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 2 9 3 0， 2 8 5 8, 1 46 4, 1 2 5 4 , 1 1 0 9 , 9 5 2 , 8 3 5 , 7 7 7 参考例 1 4 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• N— [ 2 - ( t 一 プチル ジ メ チルシ 口 キ シ） ェチル] _ 2 一 （ 4 — ピ リ ジル） ェチルァ ミ ン （参考化合物 1 4— 2 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 8, 2 9 3 0, 2 8 5 6, 1 6 0 2 , 1 4 6 5 , 1 4 1 4， 1 2 5 4 , 1 0 8 8 , 9 3 8， 8 3 6 , 7 7 8
• 2— ヒ ドロ キ シ一 N— フ ヱニルェチルァ ミ ン （参考化合物 1 4 - 3 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 95, 3 05 1, 3 022, 1 6 0 3 , 1 5 0 6 , 1 0 5 7
• N— ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 2 — ( 2— ピ リ ジル） ェ チルア ミ ン 2塩酸塩 （参考化合物 1 4一 4 )
I R (K B r , c m—1) 3 3 8 5 , 2 7 6 0 , 1 6 1 9 , 1 4 7 0 , 7 7 2
• N— [ ( I R S) - 1 - ( ヒ ドロキ シ メ チル） 一 2 — フ エ ノ キ シェチル] イ ソ ア ミ ルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 4 - 5 )
m p 9 1〜 ： L 1 0。C
I R (K B r , c m—1) 3 2 1 3 , 2 9 6 2 , 1 6 0 1 , 1 5 6 7 , 1 4 9 9 , 1 4 7 1， 1 4 5 0 , 1 2 5 2 , 1 0 7 8， 1 0 4 5 , 7 5 3
• N— [ 2 - ( t _プチル ジ メ チルシ 口キ シ） ェチル] — 2 一 （ 1 —シ ク ロへキセニル） ェチルァ ミ ン （参考化合物 1 4 — 6 )
I R ( F i 1 m, c m— 2 9 2 8， 2 8 5 6, 1 46 2, 1 2 5 6 , 1 0 8 7 , 8 3 6， 8 1 1， 7 7 7
• N— [ 2 - ( t — プチル ジメ チルシ 口キ シ） ェチル] 一 2 — シ ク ロ プロ ピルェチルァ ミ ン （参考化合物 1 4— 7 )
I R (F i l m, c m"1) 2 9 2 8, 2 8 5 7, 1 4 6 3, 1 2 5 6 , 1 0 9 8 , 8 3 5 , 7 7 6
• N _ [ 2— ( t — プチル ジメ チルシ 口キ シ） ェチル] 一 2 — シ ク ロ プチルェチルァ ミ ン
(参考化合物 1 4一 8 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 8 2, 2 9 2 8， 2 8 5 7, 1 4 7 2 , 1 2 5 6 , 1 0 9 9 , 8 3 5 , 7 7 7 · 2— [ 3， 5— ジ （ t 一 プチル） 一 4一 （メ ト キ シ メ ト キ シ） フ エニル] 一 N— ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） ェチルア ミ ン （参考化合物 1 4一 9 ) 参考例 1 5
N - ( 2— ヒ ドロ キ シェチル） 一 2— (2—ナフ チル） ェ チルア ミ ン （参考化合物 1 5— 1 )
Figure imgf000087_0001
窒素雰囲気下、 氷冷しながら水素化アル ミ ニウ ム リ チ ウ ム
( 0. 6 6 g ) を無水エーテル （ 1 0 m l ) に懸濁 し、 2— ヒ ドロ キ シ 一 N— ( 2 — ナ フ チルァセ チル） ェチ ルァ ミ ン ( 2. 0 0 g ) の無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 5 0 m l ) 溶液 を滴下する。 室温で 1時間撹拌後、 1時間加熱還流する。 氷 冷下、 反応液に含水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液を滴下する。 さ ら に 4 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 ク ロ口ホルムで抽 出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シ ウム で乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラフィ で精製し、 標記化合物 （参考化合物 1 5 -
1 ) 0. 4 5 g ( 2 1 %) を結晶と して得る。
(参考化合物 1 5 - 1 )
m p 1 2 2〜 1 2 8 °C
I R ( K B r , c m -1) 3 1 3 2， 2 9 0 2 , 2 8 3 4, 1 4 4 2， 1 3 5 7, 1 1 1 8， 1 0 5 8， 9 3 0, 8 9 9， 8 5 7 , 8 2 3， 7 5 4 参考例 1 5 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• N - [ ( I R S ) - 1 - (ジメ チルア ミ ノ メ チル） 一 2 — ヒ ドロ キ シェチル] フ ヱネチルァ ミ ン （参考化合物 1 5 — 2 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 0 , 2 9 4 1 , 2 8 2 0 , 1 6 3 5 , 1 6 0 3 , 1 4 9 6， 1 4 5 5 , 1 2 6 4 , 1 1 2 8， 1 0 4 3， 8 4 0 , 7 5 0 , 7 0 0 - N - [ ( 2 R S ) _ 3 — ヒ ドロキシ一 2 —メ チルプロ ピル] フ ニネチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 5 — 3 )
m p 6 7〜 7 8。C
I R ( K B r , c m X) 3 3 8 1 , 2 9 6 4 , 1 5 6 0， 1 4 5 7 , 1 2 4 1 , 1 1 0 5 , 1 0 4 1， 7 5 1， 7 0 0
• N— [ ( I R S ) — 1 — (ヒ ドロキ シメ チル） 一 3 — フ エ ニルプロ ピル] イ ソ ア ミ ルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 5 一 4 )
I R (K B r , c m—1) 3 3 1 2 , 3 0 3 0， 2 9 6 1， 2 8 4 4， 1 5 5 9 , 1 4 5 7 , 1 3 3 6 , 9 9 8 , 7 5 0 , 6 9 9
• N— [ ( I R S ) — 1 — (ヒ ドロキ シ メ チル） 一 2 — (フ ニニルチオ） ェチル] イ ソ ア ミ ルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合 物 1 5 — 5 )
m p 1 0 4 1 0 6 °C
1- II RR (( KK BB rr，, cc mm—11)) 3 3 0 6 , 2 9 6 3 , 2 8 2 4 , 1 5 6 0 , 1 4 6 0 , 1 1 0 6， 1 0 6 6， 9 9 9 , 9 2 4 7 3 8 , 6 8 9
• ( 2 R S ) - 2 - (ベ ン ジルチオ） 一 3 — メ チル一 N— (フ ネチル） プチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 5— 6) m p 7 9 ~ 8 8 °C
I R (K B r , c m—1) 3 0 6 2， 3 0 2 8 , 2 9 6 3 , 2 6 9 3 , 1 6 0 2 , 1 5 5 8， 1 4 9 4， 1 4 5 4 , 1 3 8 8， 1 3 6 8， 1 3 3 6 , 1 2 8 8 参考例 1 6
2 - (ベ ン ジルチオ） 一 1 — (ベ ン ジルチオ メ チル） N 一 （フ ニ ネチル） ェチルァ ミ ン （参考化合物 1 6— 1 )
Figure imgf000089_0001
1 ) 窒素雰囲気下、 2— ヒ ドロ キ ン - 1 - ( ヒ ドロ キ シメ チル） — N— （フ ヱ ネチル） ェチルア ミ ン 塩酸塩 （ 2. 4 2 g ) およびジイ ソ プロ ピルェチルア ミ ン （ 9. 1 m 1 ) の 無水塩化メ チ レ ン （ 3 0 m l ) 溶液に、 氷ー メ タ ノ ール冷却 下、 塩化メ タ ンスルホニル （ 2. 7 m l ) の無水塩化メ チ レ ン （ 5 m l ) 溶液を滴下し、 そのまま 2 0分間撹拌する。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 1 N塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後減圧濃 縮する。 得られる残留物を シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ で精製 し、 N— メ シ ル 一 2 — ( メ シ ルォ キ シ ） 一 1 — [ (メ シルォキ シ） メ チル] — N— （フ ヱネチル） ェチルァ ミ ン 2. 1 9 g ( 6 1 %) を得る。
I R ( F i 1 m, c m—1) 1 3 5 7, 1 1 7 5， 1 1 4 6, 9 6 2 , 8 3 0 , 7 5 7
2 ) 窒素雰囲気下、 水素化ナ ト リ ウ ム， 油性 （ 6 0 %) ( 6 3 6 m g ) の無水メ チルホルムア ミ ド （ 1 4 m l ) 懸濁 液にベ ン ジルメ ルカ ブタ ン （ 1. 8 0 g ) の無水ジメ チルホ ルムア ミ ド （ 5 m l ) 溶液を滴下後、 さ らに 1 ) で得た N— メ シル一 2— (メ シルォキ シ） _ 1 — [ (メ シルォキ シ） メ チル] — N— (フ ヱ ネチル） ェチルァ ミ ン （2. 0 7 g ) の 無水ジメ チルホルムア ミ ド （ 5 m l ) 溶液を滴下する。 室温 で 2時間撹拌したのち、 反応液に水を加え、 エーテルで抽出 する。 有機層を 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液、 1 N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネ シ ゥ ムで乾燥後減圧 濃縮する。 得られる残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 2— (ベ ン ジルチオ） 一 1— [ (ベ ン ジルチ ォ） メ チル] — N— メ シル一 N— (フ エ ネチル） ェチルア ミ ン 1. 8 4 g ( 7 9 %) を得る。
I R ( F i 1 m, c m_1) 3 0 2 6, 1 49 7, 1 4 5 3, 1 3 3 0 , 1 1 4 4 , 9 6 0 , 7 6 8， 7 0 1 3 ) 窒素雰囲気下、 2 ) で得た 2— (ベ ン ジルチオ） — 1 一 [ (ベ ン ジルチオ） メ チル] — N— メ シル一 N— (フ ヱ ネ チル） ェチルァ ミ ン （ 1. 3 4 g ) の無水 トルエン （5 m l ) 溶液に、 6 5 %水素化ビス （ 2—メ トキシエ トキシ） アル ミ ニゥ ム リ チ ウ ム ト ルエ ン溶液 （ 3. 3 m l ) を加え、 一晩加 熱還流する。 氷冷下、 反応液に 2 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 を加え、 エーテルで抽出する。 有機層を 2 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネ シ ゥ ムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる残留物をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （参考化合物 1 6 — 1 ) 0. 8 0 g ( 7 1 %) を得る。
(参考化合物 1 6 - 1 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 0 2 6, 2 9 1 3, 1 6 0 2,
1 4 9 4， 1 4 5 2 , 1 2 3 8, 1 1 1 4, 1 0 7 1 , 1 0
2 8， 7 5 2 , 6 9 9 参考例 1 7
N - ( 2— メ ルカ プ ト ェチル） フ ネチルァ ミ ン 塩酸塩 (参考化合物 1 7 - 1 )
Figure imgf000091_0001
1 ) 窒素雰囲気下、 2— メ チルチア ゾ リ ン （ 2. 0 g ) の ク ロ口ベ ンゼ ン （ 2 0 m l ) 溶液に臭化フヱネチル （ 5. 4 m l ) を加え、 撹拌しながら 6時間加熱還流する。 氷冷下、 反応液に水を加え、 ク ロ口ホルムで洗浄する。
窒素雰囲気下、 氷冷しながら水層に水酸化ナ ト リ ウム （1. 6 g ) の水溶液 （ 5 m l ) を加え、 1 0分間撹拌する。 反応 液に 6 N塩酸を加えて酸性としたのち、 エーテルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後減 圧濃縮し、 N—ァセチルー N— ( 2— メ ルカ プ ト ェチル） フ エネチルァ ミ ン 2. 4 5 g ( 5 5 %) を得る。
I R (F i l m， c m-1) 344 7, 2 9 3 3, 1 6 3 7, 1 4 7 7 , 1 4 2 0 , 1 3 6 4 , 1 2 9 1 , 1 2 4 3 , 1 2 0 4， 1 1 5 0
2 ) 窒素雰囲気下、 N— ァセチル— N— (2 —メ ルカ プ ト ェチル） フ ヱ ネチルァ ミ ン （ 5 0 0 m g) の酢酸 （ 5 m l ) 溶液に濃塩酸 （ 5 m l ) を加え、 2 4時間加熱還流する。 反 応液を減圧濃縮後、 1 0 %炭酸ナ ト リ ウ ム水溶液を加える。 液性の弱塩基性を確認して、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 4 N 塩化水素酢酸ェチル溶液を加え、 減圧濃縮する。 エーテルを 加え析出物を濾取すると、 標記化合物 （参考化合物 1 7 - 1 ) 2 4 4 m g ( 5 0 %) を結晶と して得る。
(参考化合物 1 7 - 1 )
m p 1 6 3〜 1 7 1 °C
II RR (( KK BB rr ,, cc mm 11)) 3 0 2 8 , 2 9 4 4 , 2 7 7 0 , 2 4 3 3 , 2 3 6 1 , 1 5 8 9 , 1 4 5 4 , 7 4 3 , 6 9 6 参考例 1 7 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• 2— シ ク ロへキ シル一 N— (2— メ ルカ プ ト ェチル） ェチ ルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 7— 2 )
m p 2 0 5 - 2 3 0 °C
II RR (( KK BB rr ,, cc mm—1丄)） 2 9 2 4, 2 7 8 7 , 2 6 1 0 , 2 4 9 9 , 2 4 3 3 , 1 5 8 9 , 1 4 7 8 , 1 4 5 2
• 2 - ( 1 ー ァダマ ンチル） 一 N— ( 2—メ ルカプ トェチル） ェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 7— 3 )
m p 2 5 0 °C以上
I R (K B r， c m 丄） 2 9 0 6， 2 8 4 4 , 2 7 8 5 , 1 4 5 3
参考例 1 8
( 3 R S ) 一 3— (イ ソ ア ミ ルァ ミ ノ ） 一 4— (フ ヱニル チォ） 酪酸 ェチルエステル （参考化合物 1 8— 1 )
Figure imgf000093_0001
CH 窒素雰囲気下、 （E， Z ) — 4— (フ ユ二ルチオ） ク ロ ト ン酸 ェチルエステル （ 9 0 8 m g) のエタ ノ ール （ 1 2 m 1 ) 溶液にイ ソア ミ ルァ ミ ン （ 0. 3 2 m l ) を加え、 撹拌 しながら 2 4時間加熱還流する。 反応液を減圧濃縮し、 得ら れる残留物をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （参考化合物 1 8— 1 ) 3 6 0 m g ( 5 0 %) を ί守る 0
(参考化合物 1 8 - 1 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 2 9 5 5， 1 7 3 1, 1 5 8 4, 1 4 7 9， 1 4 3 7 , 1 3 7 0， 1 1 9 4 参考例 1 8 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 S ) - 2 - (イ ソア ミ ルァ ミ ノ） メ チル一 3— （フ ヱ二ルチオ） プロ ピオ ン酸 t —プチルエステル （参考化合 物 1 8 - 2 )
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 3 7, 2 9 5 6, 1 72 6, 1 5 8 4, 1 2 5 2 , 1 1 5 0
• ( 2 R S ) - 2 - (イ ソプチルァ ミ ノ） メ チル一 3— 、つ ヱ二ルチオ） プロ ピオ ン酸 t 一ブチルエステル （参考化合 物 1 8 - 3 )
I R (F i l m, c m—丄） 3 3 4 6， 2 9 5 4, 1 7 2 6, 1 5 8 4， 1 3 6 7 , 1 2 5 2 , 1 1 5 0 参考例 1 9
ビス [ 2— [ N - ( 2— シク ロへキシルェチル） ァ ミ ノ ] ェチル] ジスルフ ィ ド （参考化合物 1 9一 1 )
Figure imgf000095_0001
1 ) チアゾリ ジン （ 6 0 5 m g) のァセ トニ ト リ ル （ 1 5 m 1 ) 溶液に ト リ ェチルァ ミ ン （ 0. 8 1 m 1 ) 及び 2— シ ク ロへキシルェチル メ タ ンスルホナー ト （ 1. 0 g ) を加 え、 撹拌しながら一晩加熱還流する。 反応液を減圧濃縮後、 濃縮液に水を加え、 エーテルで抽出する。 有機層を飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後減圧濃縮する。 得 られる残留物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ で精製し、 N - ( 2— シク ロへキシルェチル） チアゾリ ジン 5 9 4 m g ( 6 1 %) を得る。
I R ( F i 1 m, c m"1) 2 9 2 0 , 2 8 4 9, 1 3 0 8 2 ) N— （ 2— シク ロへキシルェチル） チアゾリ ジ ン （ 5 9 4 m g ) のメ タノ ール （ 1 0 m l ) 溶液に、 室温で撹拌し ながら、 ヨ ウ素 （ 3 7 8 m g) のメ タ ノ ール （ 5 m l ) 溶液 を滴下する。 滴下後 3 0分間、 室温で撹拌する。 反応液に 4 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ l O m i ) を加え、 減圧濃縮す る。 濃縮液にク ロ口ホルムを加え、 抽出する。 有機層を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮し、 標記化合物 （参考化合物 1 9一 1 ) 5 7 1 m g ( 5 1 %) を 得る。 参考例 1 9 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
' ビス [ 2— [N - [ 2 - ( 1ー ァダマ ンチル） ェチル] ァ ミ ノ ] ェチル] ジスルフ ィ ド （参考化合物 1 9一 2 )
I R ( F i 1 m, c m L 2 8 9 9 , 2 8 4 4 , 1 4 5 0
• ビス [ 2— (N— フ エネチルァ ミ ノ ） ェチル] ジスルフ ィ ド （参考化合物 1 9 — 3 )
' ビス [ 2— [ N - ( 2— シ ク ロへキ シルェチル） ァ ミ ノ ] ェチル] ジスルフ ィ ド 2 ヨ ウ化水素酸塩 （参考化合物 1 9 一 4 )
m p 2 2 5. 5〜 2 2 9. 0 °C
I R (K B r , c m—丄） 3 4 4 2 , 2 9 2 1 , 2 8 5 1 , 2 8 0 0, 1 5 6 6
実施例 1
( 2 S ) - 2 - [ 3— ( 2— シ ク ロへキ シルェチル） 一 3 - (2— ヒ ドロキ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブチルエステル （化合物 1 一 1 )
Figure imgf000096_0001
P99/01554 窒素雰囲気下、 L ーァラニン t 一ブチルエステル 塩酸 塩 （ 7 8 7 m g ) 、 1 , 1 ' —カルボニル ジイ ミ-ダゾール
( 9 8 3 m g ) およびイ ミ ダゾール （ 2 9 5 m g ) にテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ l l iri l ) を加え、 室温で 3 0分間撹拌する。
反応液に、 N — （ 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 2 — シク ロへキ シルェチルァ ミ ン塩酸塩 （参考化合物 1 3 — 1、 9 0 0 m g) を加え、 1時間加熱還流する。 氷冷下、 反応液に 5 %クェン 酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後減圧濃縮す る。 得られる油状物をシ リ 力ゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ で 精製し、 標記化合物 （化合物 1 一 1 ) 1 . 5 g (定量的） を ^る
(化合物 1 一 1 )
[ a ] D 20 一 5. 9 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 5 9， 2 9 7 7 , 2 9 2 4 , 2 8 5 1 , 1 7 2 9 , 1 6 2 9， 1 5 3 1， 1 4 5 0， 1 4 0 9， 1 3 6 8， 1 2 2 1 , 1 1 5 7 , 1 0 5 4
実施例 1 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • ( 2 S ) — 2 — C 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル）： 一 3 — フ エネチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t 一 ブチルエステル （化 合物 1 — 2 )
[ ] D 20 — 9 . 6 ° ( c = 0 . 9 7 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 2 , 2 9 7 7 , 2 9 3 4 , 1 7 3 2 , 1 6 3 3 , 1 4 5 4 , 1 3 6 8 , 1 1 5 6
• ( 2 R ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エネチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — プチルエステル （化 合物 1 — 3 )
[ a ] D 20 + 8 . 8 ° ( c = 1 . 0 , メ タ ノ ール）
1-
I R ( F i 1 m, c m 3 3 3 6， 2 9 7 7 , 2 9 3 3 , 1 7 3 3 , 1 6 3 1 , 1 5 3 3， 1 2 2 1 , 1 1 5 6
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 4 — フ ルオ ロ フ エ ネチル） 一 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） ゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブ チルエステル （化合物 1 一 4 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 3 5， 2 9 7 9 , 2 9 3 4 ,
1 7 3 0 , 1 6 3 2 , 1 5 1 0 , 1 4 5 6 , 1 3 6 9， 1 2
2 2 , 1 1 5 7
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 4 — ク ロ ロ フ エ ネ チル） 一 3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t ー ブ チルエステル （化合物 1 — 5 )
[ a ] D 20 - 1 0 . 4 ° ( c = 0 5 0 ， メ タ ノ ール）
1
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 3 8 , 2 9 7 9 , 1 7 3 2 , 6 3 2 , 1 5 3 0 , 1 4 9 2 , 1 4 5 4 , 1 4 0 7 , 1 3 6 8， 1 3 0 6 , 1 2 2 1 , 1 1 5 6 , 1 0 9 1 , 1 0 5 8， 1 0 1 6 , 7 5 7 -
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチ ル） 一 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブ チルエステル （化合物 1 — 6 )
[ a ] D 20 — 8. 0 ° ( c = 0. 5 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m_1) 3 3 4 0， 2 9 7 9 , 1 7 3 2 , 1 6 3 3， 1 5 1 9， 1 3 6 8， 1 3 4 6， 1 1 5 6， 1 0 5 8， 8 5 6 , 7 5 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） 一 3 — ( 4 — メ ト キ シフ エ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブチルエステル （化合物 1 一 7 )
[ ] D 20 — 1 1. 4 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m—1) 3 3 4 3 , 2 9 7 8 , 2 9 3 5 ,
1 7 3 2 , 1 6 3 3， 1 5 1 3 , 1 4 5 4 , 1 3 6 8 , 1 2
4 7， 1 1 5 6， 1 0 3 7 · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） 一 3 — ( 4 一 メ チルフ ヱ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブ チルエステル （化合物 1 — 8 )
[ ] D 20 + 4. 1 ° ( c = l . 0 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 3 8， 2 9 7 9 , 2 9 3 2 , 1 7 3 2 , 1 6 3 3 , 1 5 1 5 , 1 3 6 8 , 1 2 2 0 , 1 1 5 6， 1 0 5 7， 7 5 5
( 2 S ) — 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） 一 3 9/01554
( 4 — フ エ ニルフ エ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブチルエステル （化合物 1 一 9 ) ：
m p 9 1 . 4〜 9 4. 4。C
[ a ] D"° — 9. 8 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール）
I R (K B r， c m—1) 3 2 8 2 , 3 0 7 4， 2 9 7 5 , 2 9 4 0 , 1 7 4 1 , 1 6 2 8， 1 5 5 9 , 1 3 6 6 , 1 2 7 2， 1 2 1 9 , 1 1 5 1 , 7 6 2
( 2 S ) — 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） 一 3
[ 2 — （ 2 — ピ リ ジル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t 一 ブチルエステル （化合物 - 1 0 )
20
[ a ] — 4. 9 ° ( c = 0. 2 3 , メ タ ノ ール）
D
一 1-
I R ( F i 1 m, c m 丄） 3 3 2 8， 2 9 7 8 , 1 7 3 4 , 1 6 3 4， 1 5 9 5， 1 5 3 3 , 1 4 7 6 , 1 4 5 6 , 1 3 6 8， 1 2 2 0 , 1 1 5 6
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） 一 3 — [ 2 — （ 2 —ナ フチル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t 一 ブチルエステル （化合物 1 — 1 1 )
[ a ] D 20 — 8. 8 ° ( c = 0. 9 4， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m— 1) 3 3 3 6， 2 9 7 8 , 2 9 3 3 , 1 7 3 2 , 1 6 3 2 , 1 5 3 0， 1 3 6 8 , 1 2 2 0 , 1 1 5 6 , 7 5 0 . ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） ー 3 — ( 3 — フ ヱニルプロ ピル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t ー ブ チルエステル （化合物 1 — 1 2 )
[ a ] ο ώ0 — 6. 70 ( c = 0. 5 0， メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 3 4 6， 2 9 7 7， 2 9 3 8 ,
1 7 3 3 , 1 6 3 4， 1 5 3 2 , 1 1 5 7， 1 0 5 8 , 7 5 1， 7 0 0
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 3 - ( 4 — フ ルオ ロ フ ヱニル） プ 口 ピル] 一 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピ オ ン酸 t 一 ブチルエステル （化合物 1 — 1 3 )
[ a ] D 20 — 5. 9 ° ( c = 0. 5 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 3 7， 2 9 7 9 , 2 9 3 5 , 1 7 3 2 , 1 6 3 2 , 1 5 1 0， 1 3 6 9 , 1 2 2 1 , 1 1 5 7， 1 0 5 8， 8 4 8 , 7 5 7
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 3 — （ 4 — ク ロ ロ フ ヱニル） プロ ピル] — 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t 一 ブチルエステル （化合物 1 一 1 4 )
[ a ] D 20 — 6. 9 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m-1) 3 3 3 8 , 2 9 7 8 , 2 9 3 3 , 1 7 3 2 , 1 6 3 3 , 1 5 3 2 , 1 2 2 1 , 1 1 5 6， 1 0 5 8， 8 4 8 , 7 5 9
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチ ル） 一 3 — ( 3 — フ エ二ルー 2 — プロべニル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブチルエステル （化合物 1 — 1 5 )
[ a ] D 20 — 5. 0。 （ c = 0. 9 8 , ク ロ 口 ホルム） I R (K B r , c m—1) 3 3 3 5， 2 9 7 8 , 1 7 3 2 , 1 6 3 2 , 1 5 3 2 , 1 3 6 8， 1 2 2 3 , 1 1 5 6， 1 0 5 0， 9 6 9 , 7 4 7 • ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチ ル） 一 3 — ( 2 — フ エ ノ キ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブ チルエステル （化合物 1 一 1 6 )
[ a ] D 20 — 8. 0 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m"1) 3 3 6 8 , 2 9 7 8 , 2 8 7 7 , 1 7 3 2 , 1 6 3 3 , 1 6 0 0， 1 4 9 8 , 1 2 4 2 , 1 1 5 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ ェニルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — プチルエステル （化合 物 1 — 1 7 )
m p 9 4. 5 - 9 7. 4 °C
[ a ] D 20 + 3 4. 0 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール）
I R (K B r , c m—1) 3 4 5 2 , 3 2 8 4 , 2 9 7 8 , 2 9 3 9 , 1 7 2 8 , 1 6 4 2 , 1 5 9 4 , 1 5 2 6 , 1 4 5 2 , 1 3 6 7 , 1 2 3 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 —ベ ン ジル _ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェ チル） ゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t 一 ブチルエステル （化合 物 1 — 1 8 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 3 — ブテニル） 一 3 — （ 2 — ヒ ド 口キ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブチルエステ ル （化合物 1 — 1 9 )
[ a ] D 20 十 6. 4 ° ( c = 0. 9 9 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i i m， c m—1) 3 3 0 5 , 2 9 7 8 , 2 9 3 4 ,
1 7 2 8 , 1 6 2 8 , 1 5 3 7 , 1 4 7 9 , 1 4 5 6 , 1 3
6 8， 1 2 2 4 , 1 1 5 5 , 1 0 5 9 • 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ ネチルゥ レイ ド] 酢酸 t — プチルエステル （化合物 1 — 2 0 ) m p 7 1. 9 - 7 3. 6 °C
I R (K B r , c m—1) 3 3 5 5 , 2 9 7 7 , 2 9 2 9 , 1 7 4 4 , 1 6 1 6 , 1 5 5 6 , 1 3 6 6 , 1 2 2 5
• 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — メ チルゥ レイ ド] 酢酸 t 一 ブチルエステル （化合物 1 — 2 1 )
m p 8 5. 5 - 8 7. 0 °C
I R (K B r , c m—1) 3 3 5 7 , 3 2 5 4 , 2 9 5 0 , 1 7 4 9， 1 6 3 0， 1 5 5 5 , 1 3 9 0 , 1 3 6 5 , 1 2 2 4， 1 1 5 3， 1 0 5 6 , 9 8 3 , 8 5 7 , 7 7 5 , 7 5 6 , 5 7 2
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ ヱ ネチルゥ レイ ド] 酪酸 t — プチルエステル （化合物 1 一 2 2 )
[ a ] D 20 - 1 1. 1 ° ( c = 1 . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m—1) 3 3 2 6 , 2 9 7 3， 2 9 3 4 ,
1 7 3 2 , 1 6 3 2 , 1 5 3 0， 1 4 5 5 , 1 3 6 8 , 1 1
5 7
• ( 2 R S ) — 3 — ( t — ブ ト キ シ） 一 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t —プチルエステル （化合物 1 一 2 3 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 7 , 2 9 7 4 , 1 7 3 6 , 1 6 3 3 , 1 5 1 9 , 1 3 6 7 , 1 1 5 8 , 1 0 5 4 • ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ ンェチル）： 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 2 — フ エニル酢酸 t — ブチルエステ ル （化合物 1 一 2 4 )
m p 8 7. 5〜 8 8. 8 °C
[ ] + 4 8. 0。 （ c = l . 0， メ タ ノ ール）
I R (K B r， c m—1) 3 2 8 9 , 2 9 8 1 , 1 7 3 9 , 1 6 2 9 , 1 5 3 8 , 1 3 7 0 , 1 1 4 9
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — メ チルウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 t — プチルェ ステル （化合物 1 一 2 5 )
[ a ] D 0 + 2 6. 3 ° ( c = 0. 5 0， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 5 8， 2 9 7 7 , 2 9 3 2 , 1 7 3 0 , 1 6 3 3 , 1 5 3 0 , 1 4 5 5， 1 3 9 3， 1 3 6 8， 1 2 2 0 , 1 1 5 5， 1 0 5 0 , 7 4 2 , 7 0 1
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ア ミ ゾレウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 t — プチ ルエステル （化合物 1 — 2 6 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 5 4 , 2 9 5 6 , 1 7 3 2 , 1 6 3 2 , 1 5 2 4 , 1 4 5 5 , 1 4 0 9 , 1 3 6 8 , 1 2 2 1， 1 1 5 6
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） 一 3 ― ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） ウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 t 一 ブチルエステル （化合物 1 — 2 7 ) [ a ] D 20 + 2 1. 9。 ( c = 0. 9 5 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 4 0， 2 9 7 7 , 2 9 2 4 , 1 7 3 0 , 1 6 3 1， 1 5 2 0 , 1 3 6 8， 1 2 2 1 , 1 1 5 6 , 1 0 5 1 , 7 5 5 , 7 0 1
• 3 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — プチルエステル （化合物 1 — 2 8 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 8 , 2 9 7 6 , 2 9 3 2 , 1 7 2 5 , 1 6 2 9， 1 5 3 5 , 1 3 6 7 , 1 1 5 7， 1 0 6 1， 7 5 1 , 7 0 1
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) — 3 — ヒ ドロキ シ一 2 — メ チルプロ ピル] — 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — フ エ ニルプロ ピオ ン酸 t 一 プチルエステル
(化合物 1 — 2 9 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 2 4 , 2 9 7 4 , 1 7 3 4 , 1 6 3 1 , 1 5 2 2 , 1 4 9 7 , 1 4 5 5 , 1 4 1 0 , 1 3 6 8 , 1 2 2 1 , 1 1 5 5 , 1 0 3 1 , 9 8 7 , 7 5 2 , 7 0 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 t — プチ ルエステル （化合物 1 — 3 0 )
[ a ] D"° - 2. 8 ° ( c = 0. 5 7， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 5， 2 9 7 7 , 2 9 3 2 , 1 7 2 8 , 1 6 3 2 , 1 5 2 3 , 1 3 6 8 , 1 1 5 5， 1 0 4 9， 7 5 2 , 7 0 1
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レ イ ド] — 4 — メ チル吉草酸 ェチルエス テ ル (化合物 1 — 3 1 )
[ a ] - 1 2. 2 ° ( c = l . ◦ , メ タ ノ ール）
I R ( F i i m, c m—丄） 3 3 3 9， 2 9 5 7 , 1 7 3 7 , 1 6 3 1， 1 5 3 1， 1 1 9 9 · ( 2 S ) — 2 — [ 3 - ( 3 — ヒ ドロ キ シプロ ピル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 ェチル エステル （化合物 1 — 3 2 )
[ a ] D 20 + 1 6. 9 ° ( c = 0. 9 6， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 2 6 , 2 9 3 4 , 1 7 3 6 , 1 6 3 2 , 1 5 2 7 , 1 4 9 7 , 1 4 5 4 , 1 4 0 9， 1 3 7 1， 1 2 9 1 , 1 2 4 1 , 1 1 9 9， 1 0 3 0， 7 5 1， 7 0 1 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2 — ヒ ドロキ シプロ ピル] 一 3 — フ ヱネチルウ レイ ド] 一 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸 ェチルエステル （化合物 1 — 3 3 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 3 8 , 2 9 7 7 , 1 7 3 6 ,
1 6 3 3 , 1 5 2 5 , 1 4 9 7 , 1 4 5 4， 1 4 0 8 , 1 3 7 2， 1 1 9 9， 1 0 7 9 , 1 0 5 7 , 1 0 3 0， 7 5 2 ,
7 0 1
• ( 2 R S ) - 2 - [ 3 - ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — /JP99/01554 フ エ ネチルウ レイ ド] — 4 — (メ チルチオ） 酪酸 メ チルェ ステル （化合物 1 — 3 4 ) -
I R ( F i l m, c m—1) 3 3 3 9 , 2 9 1 9 , 1 7 4 0， 1 6 3 2 , 1 5 2 8 , 1 2 0 6， 1 0 4 8 , 7 5 0 , 7 0 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸 フ ユニルエステル （化合物 1 — 3 5 )
[ a ] D乙0 — 3. 5 ° ( c = 0. 5 3， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 8， 1 7 6 1 , 1 6 3 4 ,
1 5 2 0 , 1 4 9 2 , 1 3 4 6 , 1 1 9 2 , 1 1 6 5， 7 5
1， 7 0 0
• ( 2 S ) — 3 — （ 4 — ク ロ 口 フ エニル） 一 2 — C 3 - ( 2 ー ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 一 3 6 )
I R ( F i l m， c m—丄） 3 3 6 7, 2 9 3 5 , 1 7 3 9， 1 6 3 1 , 1 5 2 8 , 1 4 9 3， 1 4 5 4 , 1 1 7 6 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] — 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 3 7 )
[ ] 20 — 3 1. 2 ° ( c = 0. 5 4， ク ロ 口ホルム） I R ( F i l m， c m"1) 3 3 2 1 , 2 9 5 5 , 1 7 4 0 , 1 6 3 4 , 1 5 2 0 , 1 4 5 6 , 1 3 4 6 , 1 1 8 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — ( 2 —ニ ト ロ 一 4 ー ビフ エ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 ベン ジルエステル （化合物 1 — 3 8 )
[ a ] .20 - 1 4. 5 ° ( c = 0. 6 1 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i l m， c m— 1) 3 3 3 9 , 1 7 3 8， 1 6 3 3， 1 5 3 0 , 1 3 5 8 , 7 5 6 , 7 0 0
• ( 2 S ) — 3 — [ 4 一 （ベ ンゼンスルホニル） 一 3 —ニ ト ロ フ ヱ ニル] — 2 — [ 3 - ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） ー 3 — フ エネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化 合物 1 一 3 9 )
[ a ] ο ώ0 一 9. 2 ° ( c = 0. 5 3 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 3 8 , 3 0 2 8 , 1 7 4 0 , 1 6 3 6， 1 5 4 5 , 1 1 6 1 , 7 5 2
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — ( 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 4 0 )
[ a ] — 1 8. 2 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m—1) 3 3 2 4， 1 7 4 0 , 1 6 3 2 , 1 5 2 3 , 1 1 9 0 , 1 0 5 0
• ( 2 R) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — (メ チルチオ） プロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 4 1 )
[ a ] D 20 - 2 0. 7 ° ( c = 0. 5 2， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 5 0 , 2 9 2 1 , 1 7 4 2， 1 6 3 2 , 1 5 2 4 , 1 4 5 4， 1 4 0 9 , 1 1 9 0， 1 0 4 9， 7 5 2 , 7 0 0
• ( 2 R) — 3 — (ベ ン ジルチオ） 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ド 口キ シェチル） _ 3 — フ エ ネチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 一 4 2 )
[ a ] D 20 - 3 8. 0 ° ( c = 0. 5 3， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 5 4 , 3 0 2 7 , 2 9 2 6 ,
1 7 4 1， 1 6 3 2 , 1 5 2 3 , 1 4 5 4 , 1 4 1 0 , 1 3
0 9 , 1 1 8 6 , 1 0 4 8 , 7 5 0 , 6 9 9
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸 ベ ン ジル エステル （化合物 1 — 4 3 )
20
1 4. 4 ° ( c = 0. 9 6 , ク ロ 口ホルム）
D
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 2 7， 3 0 2 8 , 2 9 3 4 , 7 4 0 , 1 6 3 2， 1 5 2 6 , 7 4 9， 6 9 9
• ( 2 R) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 ベ ン ジル エステル （化合物 1 — 4 4 ) 、 化合物 1 一 4 3 のェナ ンチォ マ―
20
[ a ] β ώυ + 1 6. 1 ° ( c = 0. 5 1， メ タ ノ ール）
一 1-
I R ( F i 1 m, c m ) 3 3 2 8 , 2 9 3 3 , 1 7 4 0 , 1 6 3 0 , 1 5 2 8 , 1 1 7 8 , 1 0 4 8 , 7 4 7 , 6 9 9
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4 一イ ソ プロ ボキ シフ ヱニル） プロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 4 5 )
[ a ] D 20 — 1 8. 7 ° ( c = 0. 5 0 , ク ロ ！？ホルム）
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 4 4 , 2 9 7 5 , 1 7 3 9 , 1 6 3 2 , 1 5 0 9 , 1 2 4 2 , 1 1 8 4 , 1 1 2 0， 9 5 5， 7 5 1 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( I R S ) — 1 ー （ジメ チルア ミ ノ メ チル） 一 2 — ヒ ドロキ シェチル] 一 3 — フ エネチルウ レ イ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化 合物 1 — 4 6 )
20
[ a ] D"u - 1 4. 1 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール）
D
I R ( F i 1 m, c m - 11-) 3 3 7 8， 2 9 4 5， 1 7 3 9 , 1 6 3 4 , 1 4 5 5， 1 1 8 7
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 ベ ン ジル エステル （化合物 1 — 4 7 )
[ a ] D乙0 — 1 9. 2 ° ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m— 3 3 4 1， 2 9 5 5 , 2 8 7 0 ,
1 7 4 0 , 1 6 3 1 , 1 5 2 7 , 1 1 8 9 , 1 0 5 1 , 7 5
3， 6 9 9
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] — 3 — ( 4 — メ ト キ シフ ヱニル） プロ ピ オ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 4 8 )
[ a ] — 1 9. 5 ° ( c = 0. 5 5 , ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 3 6， 2 9 5 6 , 1 7 4 1，
1 6 3 2 , 1 5 8 5， 1 2 4 9 , 1 1 7 9 , 1 1 1 0 , 7 5 5， 6 9 9
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] — 2 — フ ヱニル酢酸 ベ ン ジルエステル (化合物 1 一 4 9 )
m p 7 7. 5〜 7 9. 6 °C
[ a ] β ώ0 十 3 3. 7 ° ( c = 0. 5 0 , ク ロ口ホルム）
I R (K B r , c m—1) 3 2 2 8 , 2 9 5 2 , 1 7 4 5 , 1 7 0 5， 1 6 3 1， 1 5 6 0 , 1 4 5 5， 1 3 7 0， 1 2 3 9， 1 1 8 0， 1 1 6 3 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソァ ミ ルウ レイ ド] — 4 — メ チル吉草酸 ベ ン ジルエステル (化合物 1 一 5 0 )
[ a ] D 20 - 2 2. 9 ° ( c = 0. 9 7， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 2 5 , 2 9 5 6 , 1 7 4 2 , 1 6 3 4 , 1 5 3 8， 1 1 7 0 , 1 0 5 1 , 7 5 2 , 6 9 7
• 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] 酢酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 5 1 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 5 3 , 2 9 5 5 , 1 7 4 7 , 1 6 3 3 , 1 5 3 7， 1 1 8 8 , 1 0 4 9 , 7 5 4， 6 9 8
• ( 2 S ) — 3 — シ ク ロへキ シル一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ 554 キ シェチル） 一 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 5 2 ) -
[ a ] D 20 - 2 1. 8 ° ( c = 0. 5 2 , ク ロ 口ホルム） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 0 7 , 2 9 2 4 , 1 7 4 2 , 1 6 3 1， 1 5 3 1 , 1 4 4 9 , 1 1 6 9 , 1 0 5 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 — イ ミ ダゾ リ ル） プロ ピオ ン 酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 5 3 )
[ ] D 20 — 9. 5。 （ c = 0. 5 3 , ク ロ 口 ホルム） I R (K B r , c m— 1) 3 1 9 8 , 2 9 5 5 , 1 7 4 2 , 1 6 3 0 , 1 5 3 2 , 1 1 7 4 , 1 0 5 1， 7 5 4 , 6 9 8 · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] — 5 — ( 3 — ト シルグァ二ジノ ） 吉草酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 一 5 4 )
[ a ] D 20 + 1. 6 ° ( c = 0. 5 1， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 3 6， 2 9 5 4， 1 7 3 8 , 1 6 2 6 , 1 5 4 8， 1 2 6 1， 1 1 7 0， 1 1 3 2 , 1 0 8 2， 8 1 5 , 7 5 3
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 4 一 （ベ ン ジルォキ シ） フ ヱ ネチ ル] — 3 — [ 2 — （ベン ジルチオ） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 一 5 5 )
[ ] D 20 — 8. 4 ° ( c = 0. 9 8， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m, c m_1) 3 3 5 0 , 3 0 6 2 , 3 0 3 0 , 2 9 3 4 , 1 7 4 0 , 1 6 4 1， 1 5 8 3 , 1 5 1 1 , 1 4
0 5 3， 1 4 0 1 , 1 3 0 0 , 1 2 3 9 , 1 1 9 1 , 1 0 2 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — （ベン ジルチオ） 一 2 —メ チ ルプロ ピル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 5 6 )
[ ] D 20 — 9. 8 ° ( c = 0. 5 2， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 8， 3 0 2 8 , 2 9 6 2 , 1 7 4 1 , 1 6 3 9， 1 5 2 1 , 1 4 5 3， 1 3 8 5 , 1 3 6 4 , 1 3 0 5， 1 2 6 4 , 1 1 8 8， 1 0 8 9 , 1 0 7 0，
1 0 2 9 , 1 0 0 4， 9 6 7， 9 1 2 , 7 4 9 , 6 9 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - (ベンジルチオ） — 3 — メ チルプチル] — 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ベン ジルエステル （化合物 1 — 5 7 )
I R ( F i l m， c m一1) 3 3 5 9 , 3 0 6 2 , 3 0 2 7 ,
2 9 5 8 , 1 7 4 0 , 1 6 4 6， 1 6 0 3 , 1 5 2 2 , 1 4 5 3 , 1 4 0 2 , 1 3 8 3 , 1 3 6 4， 1 3 0 6 , 1 1 6 8
• ( 2 R S ) 一 3 — (ベ ン ジルチオ） 一 2 — [ 3 - [ 2 — (ベン ジルチオ） ェチル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 3
— メ チル酪酸 ベン ジルエステル （化合物 1 — 5 8 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 8 , 3 0 6 1， 3 0 2 8 , 2 9 6 6 , 2 9 3 0 , 1 7 3 6， 1 6 5 6 , 1 6 0 2 , 1 4 9 5 , 1 4 5 4， 1 3 6 7， 1 3 2 0 , 1 1 8 9
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] 一 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 フ エニル エステル （化合物 1 — 5 9 )
11 [ a ] D 20 — 3. 8 ° ( c = 0. 3 0 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m, c m—1) 3 3 3 4， 1 7 6 0 , 1 6 3 3 ,
1 5 2 7 , 1 4 9 3 , 1 4 5 4 , 1 4 0 8， 1 3 6 7 , 1 1
9 2， 1 0 4 7 , 7 5 1 , 7 0 0
• ( 2 S ) — 3 — （ 4 — フ ルオ ロ フ ヱ ニル） 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 フ ヱニルエステル （化合物 1 — 6 0 )
[ a ] D 20 — 4. 1 ° ( c = 0. 3 1 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 0 5 , 2 9 3 2 , 1 7 6 2 , 1 6 3 2 , 1 5 1 0 , 1 2 2 3 , 1 1 9 2， 1 1 6 3 , 7 5 1 , 7 0 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ ヱネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 — ヒ ドロ キ シ フ エニル） プロ ピオ ン酸 フ ニニルエステル （化合物 1 — 6 1 )
[ a ] D 20 — 4. 6 ° ( c = 0. 3 3， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 4 0 9 , 1 7 5 7 , 1 6 3 0， 1 5 1 6， 1 4 9 3 , 1 4 5 4 , 1 4 1 1， 1 3 6 8 , 1 1 9 1， 1 0 4 7， 8 3 1 , 7 5 1 , 7 0 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 — メ ト キ シフ ヱニル） プロ ピ オ ン酸 フ ヱニルエステル （化合物 1 — 6 2 )
m p 9 1. 2〜 9 4. 0 °C
[ a ] D 0 一 4. 9 ° ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( K B r , c m"1) 3 3 1 0 , 2 9 3 5 , 1 7 6 1 , 1 6 3 3 , 1 5 1 3 , 1 2 4 9 , 1 1 9 2 , 1 1 6 4 , 7 0
12 JP99/015S4
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] - 3 — ( 2 —チェニル） プロ ピオ ン酸 フ ェニルエステル (化合物 1 6 3 )
20 9. 4 ° ( c = 0. 6 6， ク ロ 口 ホルム）
D
1-
I R ( F i 1 m, c m x) 3 3 2 3 , 1 7 6 1 , 1 6 3 3， 1 5 2 3 , 1 4 9 2 , 1 1 9 2 , 1 0 4 6 , 7 5 0 , 7 0 0 · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — ( 2 —ナフ チル） プロ ピオ ン酸 フ ヱニルエステル （化合物 1 — 6 4 )
[ a ] D 20 — 8. 6。 （ c = 0. 5 4， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 1 2 , 2 9 3 1 , 1 7 6 0 , 1 6 3 4 , 1 5 2 4 , 1 4 9 3 , 1 1 9 2 , 1 1 6 4 , 7 5 0
• ( 2 S ) — 3 — （ 4 — ビフ エ二 リ ル） — 2 — [ 3 — ( 2 - ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン 酸 フ ヱニルエステル （化合物 1 一 6 5 )
[ a ] D 20 — 2 2. 3 ° ( c = 0. 5 5 , ジメ チルスル ホキ シ ド）
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 0 5 , 2 9 3 0 , 1 7 6 3 , 1 6 3 3 , 1 5 2 0 , 1 4 8 7 , 1 1 9 2 , 1 1 6 4 , 7 5 9 , 6 9 9
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 —ィ ソァ ミ ルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸 フ エニルエステル （化合物 1 _ 6 6 )
[ a ] D 20 — 6. 1 ° ( c = 0. 5 4， ク ロ 口ホルム） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 0 6， 2 9 5 6 , 1 7 6 1 , 1 6 3 3， 1 5 2 0 , 1 4 9 2 , 1 3 4 6 , 1 1 9 2 , 1 1 6 5 , 7 5 3
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 — ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 - ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] プロ ピオ ン フ ヱニルエステル （化合物 1 6 7 )
[ a ] n" 20u - 2. 3。 （ c = 0. 9 8， ク ロ 口 ホルム）
D 一
■1、
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 0 6 , 2 9 5 5， 1 7 6 3
1 6 3 3 , 1 5 1 9 , 1 4 8 7 , 1 9 2 , 1 1 6 4 , 7 6 0 , 6 9 8 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — フ エ ネチルー 3 — [ 2 - (フ エニル ジチォ） ェチル] ウ レイ ド] 一 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 t —プチルエステル （化合物 1 — 6 8 )
[ ] 一 7. 5 ° ( c = 0. 3 2 , メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m— 1) 3 3 6 9 , 2 9 7 7 , 1 7 2 9 , 1 6 4 9 , 1 5 1 2 , 1 1 5 5， 7 4 1 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — メ ルカ プ ト ェチル） 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 4 ー ブタ ノ リ ド （化合物 1 一 6 9 ) · ( 2 S ) — 2 — [ 3 - [ 2 — （メ チルチオ） ェチル] — 3 — フ ヱネチルウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 ェチ ルエステル （化合物 1 — 7 0 )
[ a ] D 20 - 1 2. 3 ° ( c = 0. 3 2， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 6 8 , 2 9 8 0， 2 9 1 9，
1 7 3 6 , 1 6 4 4， 1 5 1 4 , 1 4 5 4 , 1 4 Q 5 , 1 3
6 9， 1 1 9 5， 1 0 9 2， 1 0 2 9 , 7 5 2 , 7 0 1
• ( 2 R) — 3 — (ベ ン ジルチオ） 一 2 _ [ 3 — [ 2 - (ベ ン ジルチオ） ェチル] — 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 7 1 )
[ a ] D 20 — 3 8. 1 ° ( c = 0. 5 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 0 2 7 , 2 9 2 0 , 1 7 4 0， 1 6 4 9 , 1 4 9 5， 1 4 5 3， 1 1 9 0 , 7 5 3 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ベ ン ジ ルチ オ ） 一 1 一 [ (ベ ン ジルチオ） メ チル] ェチル] — 3 — フ エネチルウ レ イ ド] 一 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化 合物 1 — 7 2 )
[ a ] + 2. 4 ° ( c = 0. 5 1 , ク ロ 口 ホルム）
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 0 2 7， 1 7 3 7 , 1 6 5 0，
1 4 9 5， 1 4 5 4， 1 3 4 6 , 1 2 5 7 , 1 1 9 1 , 7 5
3 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 6 - (ベ ン ジルォキ シカルボキサ ミ ド） 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] へキサ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 7 3 )
[ ] β ώ0 — 1 4. 9 ° ( c = 0. 4 7 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i l m， c m-1) 3 3 1 9 , 2 9 5 3， 1 7 1 2 , 1 6 3 3 , 1 5 3 1 , 1 4 5 5 , 1 4 1 0 , 1 3 6 7 , 1 2 5 6， 1 1 7 4 , 1 0 5 2 • ( 2 S ) - 2 - [ 3— （ 2— ヒ ドロキ シェチル）：一 3— フ エネチルウ レイ ド] — 3— [ 4— (ベ ン ジルォキ シ） フ エ二 ル] プロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 一 7 4 )
20
[ ] D + 3. 20 ( c = 0. 5 1， メ タ ノ ール）
- 1、
I R ( F i 1 m, c m 3 3 2 4, 1 74 0, 6 32, 1 5 1 1 , 1 2 4 1 , 1 0 2 6
• 2 - [ 3— （ 2— シ ク ロへキ シルェチル） 一 3— ( 2— ヒ ドロキ シェチル） ゥ レイ ド] 酢酸 t 一 ブチルエステル （化 合物 1 一 7 5 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 54, 2 9 7 7, 2 924, 2 8 5 1 , 1 7 4 3 , 1 6 3 2， 1 5 3 6， 1 3 6 8 , 1 2 2 1， 1 1 5 7 , 7 5 4
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— ( 2— シ ク ロペ ンチルェチル） 一 3 一 （2— ヒ ドロキ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — プチルエステル （化合物 1 — 7 6 )
( 2 S ) - 2 - [ 3— ( 2— シ ク ロへプチルェチル） 一 3 (2— ヒ ドロキ シェチル） ゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — プチルエステル (化合物 1 7 7 )
[α] 20
D - 5. 2 ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m 上） 3 3 5 0, 2 9 7 7, 2 92 2, 2 8 5 4 , 1 7 3 8 , 1 6 3 3 , 1 5 3 1 , 1 4 5 5
( 2 S ) - 2 - [3— [2 - ( 1ーァダマンチル） ェチル] 3 - (2— ヒ ドロ キ シェチル） ウ レイ ド"！ プロ ピオ ン酸 t 一ブチルエステル （化合物 1 — 7 8 )
[ a ] D 20 — 3. 5 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ，ル） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 0， 2 9 7 8 , 2 9 0 2 ,
2 8 4 7 , 1 7 3 2 , 1 6 3 3 , 1 5 3 0， 1 4 5 1 , 1 2
1 8， 1 1 5 6
• ( 2 S ) - 2 - C 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — ( 3 —メ チル一 3 —ブテニル） ウ レイ ド] プロ ピオン酸 ェ チルエステル （化合物 1 — 7 9 )
I R ( F i 1 m, c m_1) 3 3 4 4 , 2 9 8 0， 2 9 3 7 , 1 7 3 4 , 1 6 3 4 , 1 5 3 3， 1 2 0 4 , 1 0 6 0 , 8 8 9
• ( 2 S ) — 3 — ( 4 — ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 1 R S ) — 1 — (エ トキシカルボニルメ チル） 一 2 — （フ エ二 ルチオ） ェチル] — 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 フニニルエステル （化合物 1 — 8 0 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 4 5 1， 2 9 5 6 , 1 7 6 0 , 1 7 3 0 , 1 6 5 0 , 1 5 9 1， 1 4 8 8 , 1 3 6 8 , 1 3 0 0 , 1 1 9 6 , 1 0 2 6
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （メ チルチオ） ェチル] 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t —ブチルエステル (化合物 1 一 8 1 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 5 4 , 3 0 2 6 , 2 9 7 8 , 2 9 1 9 , 1 7 3 2 , 1 6 3 4 , 1 5 2 0 , 1 2 1 5 , 1 1 5 5 • 2— [ 3— （2— シ ク ロへキ シルェチル） 一 3— （ 2— ヒ ドロキ シェチル） ウ レイ ド] — 2— メ チルプロ ピオ ン酸 メ チルエステル （化合物 1 — 8 2 )
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 0 6, 2 9 8 5, 2 9 2 3, 2 8 5 1 , 1 7 4 1 , 1 6 3 2 , 1 5 3 6 , 1 2 8 4 , 1 1 5 2， 1 0 5 4 , 7 5 6
• 1 一 [ 3 — (2— シ ク ロへキ シルェチル） 一 3— ( 2— ヒ ドロキ シェチル） ゥ レイ ド] 一 1 ー シ ク ロ プロノ、。ンカルボン 酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 8 3 )
m p 1 0 1〜 1 0 8。C
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 0 3, 3 3 45， 2 9 1 9, 2 8 5 0 , 1 7 3 1 , 1 6 1 4 , 1 5 2 7, 1 2 7 5 , 1 1 6 6 , 1 0 3 6 , 7 4 8， 7 0 5
• 1 — [3— (2— シク ロへキ シルェチル） 一 3— (2— ヒ ドロキ シェチル） ゥ レイ ド] — 1 ー シ ク ロペ ン タ ンカ ルボ ン 酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 8 4 ) m p 6 6. 7〜 6 8. 5。C
I R (K B r , c m—1) 3 2 2 0 , 2 9 2 6 , 1 7 8 5 , 1 6 2 4, 1 5 6 0， 1 4 7 5 , 1 4 4 8 , 1 4 1 2 , 1 2 7 4， 1 2 4 9 , 1 0 7 7， 7 3 2 · ( 2 S ) 一 2— [ 3— （ 2— シ ク ロへキ シルェチル） — 3 ― ( 3— ヒ ドロキ シプロ ピル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t —プチルエステル （化合物 1 — 8 5)
[ a ] D 20 — 5. Ί。 ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 2 6 , 2 9 7 7 , 2 9 2 3 ,
2 8 5 1， 1 7 3 7 , 1 6 3 2 , 1 5 3 6， 1 4 5 0， 1 3
6 8 , 1 3 0 4 , 1 2 1 8 , 1 1 5 7
• ( 2 R ) - 2 - [ 3 - ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） _ 3
- ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブチルエステル （化合物 1 — 8 6 )
[ a ] D 20 + 6. 3 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m-1) 3 3 4 0 , 2 9 7 7 , 2 9 2 3 ,
1 7 3 2 , 1 6 3 2 , 1 5 3 1 , 1 4 4 9 , 1 3 6 8， 1 1
5 7
• 2 — [ 3 — [ 2 - ( 1 —ァ ダマ ン チ ル） ェチ ル] — 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） ゥ レイ ド] 酢酸 t — プチルエス テル （化合物 1 一 8 7 )
m p 1 2 0. 0〜 1 2 0. 5 °C
I R (K B r , c m—1) 3 2 8 9， 2 9 0 1， 2 8 4 3 , 1 7 5 1 , 1 6 3 0 , 1 5 6 7， 1 2 2 3 , 1 1 5 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — [ 3， 5 — ジ （ t — プチル） — 4 — (メ ト キ シ メ ト キ シ） フ エ ニル] ェチル] ー 3 — ( 2 ー ヒ ドロ キ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — プチル エステル （化合物 1 — 8 8 )
[ ] D 20 - 1 6. 2 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m l) 3 3 4 7 , 2 9 5 8 , 1 7 3 1 , 1 6 3 0 , 1 5 3 0， 1 4 5 2 , 1 2 6 0 , 1 1 6 4 実施例 2
( 2 S ) 一 2— [ 3— （ 2— ヒ ドロキ シェチル）： 一 1ー メ チル一 3— フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ベン ジルェ ステル （化合物 2— 1 )
Figure imgf000122_0001
窒素雰囲気下、 ト リ ホ ス ゲ ン （ 5. 5 g ) の四塩化炭素 ( 2 0 m l ) 溶液に氷—メ タ ノ ールで冷却しながら、 N , N — ジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン （ 3. 5 m l ) を加える。 N — メ チルー L—ァラニ ン ベ ン ジルエステル 塩酸塩 （参考 化合物 3— 1 2、 2. 1 0 g) から得られる遊離塩基の四塩 化炭素 （ 5 m l ) 溶液を、 一 5 °Cに保ちながら滴下し、 滴下 後 3 0分間撹拌する。 反応液に、 N— ( 2— ヒ ドロキシェチ ル） フ ネチルァ ミ ン塩酸塩 （参考化合物 1 3— 1 1、 5. 5 g) から得られる遊離塩基の四塩化炭素 （ 5 m l ) 溶液を 加え、 室温で 3 0分間撹拌したのち、 1. 5時間加熱還流す る。 氷冷下、 反応液に 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加 えエーテルで抽出する。 有機層を 1 0 %クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥ ムで乾燥後減圧濃 縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 2— 1 ) 2. 7 4 g ( 7 8 %) を得る
(化合物 2 - 1 )
20
— - 11 99. 3。 （ c = l . 0 , メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m 丄） 34 1 0， 3 06 2, 3 02 7, 2 9 4 1 , 1 7 4 0 , 1 6 2 0 , 1 4 5 4, 1 1 6 4 , 1 0 8 9 実施例 3
( 2 S ) - 2 - [ 3— [ 2 - ( t —プチルジメ チルシロキ シ） ェチル] — 3— (2—メ 卜キシェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t 一プチルエステル （化合物 3— 1 )
Figure imgf000123_0001
窒素雰囲気下、 Lーァラニン t —ブチルエステル 塩酸 塩 （ 1. 7 0 g ) 、 1 , 1 ' — カ ルボニルジイ ミ ダゾ一ル ( 1. 5 4 g ) およびイ ミ ダゾ一ル （ 0. 4 7 g ) を無水テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 1 1 m l ) に懸濁し、 室温で 3 0分間撹 拌する。 反応液に、 N— [ 2— （ t —プチルジメ チルシロキ シ） ェチル] — 2—メ トキシェチルァ ミ ン （参考化合物 1 4 — 1、 1. 7 7 g ) の無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 6 m l ) 溶 液を加え、 1時間加熱還流する。 放冷後、 反応液を減圧濃縮 し、 得られる油状物に水を加え、 エーテルで抽出する。 有機
12 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥後減 圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グ ラ フ ィ で精製 し、 標記化合物 （化合物 3 — 1 ) 2 . 9 1 g ( 9 5 %) を得る。
(化合物 3 — 1 )
[ a ] D 20 十 6 · 3 ° ( c = l . 1 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 4 8 , 2 9 3 1， 2 8 5 8 , 1 7 3 7， 1 6 5 0 , 1 5 3 0， 1 4 6 2 , 1 3 6 8， 1 2 2 5， 1 1 5 9， 1 1 1 7 , 8 3 8 , 7 7 9 実施例 3 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - ( t — プチルジ メ チルシ ロキ シ） ェチル] 一 3 — [ 2 — （ 4 — ピ リ ジル） ェチル] ゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブチルエステル （化合物 3 — 2 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - ( t — プチルジ メ チルシロキ シ） ェチル] — 3 — [ 2 - ( 1 ー シク ロへキセニル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ェチルエステル （化合物 3 — 3 )
I R ( F i l m， c m 丄） 3 3 6 1， 2 9 2 9 , 2 8 5 7 , 1 7 3 7 , 1 6 3 4 , 1 5 3 2 , 1 4 7 2 , 1 3 7 3 , 1 2 5 3， 1 1 8 5， 1 1 0 4， 8 3 6 , 7 7 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - ( t — プチルジメ チルシロキ シ） ェチル] — 3 — （ 2 — シク ロ プロ ピルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — プチルエステル （化合物 3 — 4 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 5 8 , 2 9 3 0， 2 8 5 7 , 1 7 3 6 , 1 6 4 4 , 1 5 2 5 , 1 4 7 2 , 1 3 6 8 , 1 2 5 6， 1 2 2 1 , 1 1 5 8 , 1 1 0 4 , 8 3 7
22 • ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - ( t —プチルジメ チルシロキ シ） ェチル] — 3 — ( 2 — シク ロ ブチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t 一ブチルエステル （化合物 3 — 5 )
20
[ α ] 4. 3 ( c = 1. 1， メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m 3 3 5 9 , 2 9 3 0 , 2 8 5 7 , 1 7 3 6， 1 6 4 4 , 1 5 2 4 , 1 4 7 2， 1 3 9 2 , 1 3 6 8， 1 2 5 5 , 1 2 2 0 , 1 1 5 8 , 1 1 0 4， 1 0 6 3 , 9 2 8 , 8 3 7 , 7 7 8 実施例 4
( 2 S ) 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 3 一 ( 2 —メ トキシェチル） ゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t プチ ルエステル （化合物 4 — 1 )
Figure imgf000125_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 S ) — 2 — [ 3 - [ 2 - ( t 一ブチル ジメ チルシロキシ） ェチル] — 3 — ( 2 —メ トキシェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t 一ブチルエステル （化合物 3 — 1、 2. 7 9 g ) を無水テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 1 1 m l ) に 溶解し、 室温で撹拌しながら、 フ ッ化テ ト ラ ー n—プチルァ ンモニゥム （ 7. 3 m l ) を加え、 1時間撹拌する。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。 得ら れる油状物をシ リ 力ゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 4 一 1 ) 2. 1 4 g (定量的） を得る。 (化合物 4 一 1 )
[ ] β ώ0 - 2 . 0 ° ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 3 4， 2 9 7 9 , 2 9 3 3 , 1 7 3 2， 1 6 3 3 , 1 5 3 7， 1 4 5 5 , 1 4 0 5 , 1 3 6 8， 1 1 5 9， 1 1 1 8， 1 0 5 7 , 7 5 6 実施例 4 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチ ル） 一 3 — [ 2 - ( 4 — ピ リ ジル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t —ブチルエステル （化合物 4 — 2 )
I R ( F i 1 m, c m L) 3 3 3 8 , 2 9 7 8， 1 7 3 2， 1 6 3 4 , 1 6 0 6， 1 5 3 2 , 1 3 6 8 , 1 2 2 2 , 1 1 5 5， 1 0 5 8 , 8 4 8 , 8 1 0， 7 5 8
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - ( 1 ー シ ク ロへキセニル） ェ チル] — 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ェチルエステル （化合物 4 — 3 )
[ ] j^0 — 7. 5 ° ( c = 0. 5 3 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 3 8 , 2 9 8 0 , 2 9 2 8 ,
1 7 3 8 , 1 6 3 2 , 1 5 3 1 , 1 4 4 9 , 1 4 0 8 , 1 1
8 3， 1 0 5 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — シ ク ロ プロ ピルェチル） 一 3 - ( 2 — ヒ ドロキシェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — プチルエステル （化合物 4 4 )
20
[ a ] n"u — 8. 2 ° (( c = 1. 0 , メ タ ノ ，ル）
D
- 1-
I R ( F i 1 m, c m 3 3 4 2 , 2 9 7 9 , 2 9 3 3 , 1 7 3 2 , 1 6 3 2 , 1 5 3 0， 1 4 5 6 , 1 3 6 8， 1 2 2 3， 1 1 5 8， 1 0 5 6， 7 5 6
' ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2 — シ ク ロ ブチルェチル） 一 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） ゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t ーブ チルエステル （化合物 4 5 )
20
[ a ] 一 7 2 ( c = 0. 5 4， メ タ ノ ル）
D
I R ( F i 1 m, c m 3 3 3 9 , 2 9 7 4 , 1 7 3 2 , 1 6 3 3 , 1 5 3 2 , 1 4 5 5 , 1 3 6 8， 1 2 2 2 , 1 1 5 8， 1 0 5 5 , 7 5 6 実施例 5
( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — （ 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t —プチルエステル （化合物 5 - 1 )
Figure imgf000127_0001
25 窒素雰囲気下、 （ 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — シク ロへキシ ルェチル） 一 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t _ブチルエステル （化合物 1 — 1、 1. O g ) および ト リ フ エニルホスフ ィ ン （ 1. 5 g ) に無水テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン （ 6 m l ) を加え、 塩一氷冷却下で 3 0分間撹拌 する。 液温を 5 °Cに保ちながらァゾジカルボン酸ジィ ソプロ ピルエステル （ 1. 2 m l ) を滴下したのち、 チォ酢酸 （ 0. 4 m l ) を 2 0分間かけて滴下する。 2 0分間撹拌したのち、 反応液に 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 （ 3 0 m l ) を加 え、 ェ一テルで抽出する。 有機層を 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカ ラムク 口マ ト グラ フィ で精製し、 標記化合物 （化合物 5 — 1 ) を得 実施例 5 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —フ エネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t 一ブチルエステ ル （化合物 5 — 2 )
[ a ] D 20 — 4. 1 ° ( c = 0. 5 2 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 2 9 2 8 , 1 7 3 5， 1 6 8 0， 1 6 5 0 , 1 3 6 8 , 1 2 1 6 , 1 1 5 4
• ( 2 R) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —フ エネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t —プチルエステ ル （化合物 5 — 3 ) 、 化合物 5 — 2のェナンチォマー
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 - ( 4 — フルオロ フ エネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸
26 t —ブチルエステル （化合物 5 — 4 )
[ a ] D 20 + 5 . 2 ° ( c = 0 . 9 9 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m—丄） 2 9 8 0 , 1 7 3 2 , 1 6 8 1，
1 6 4 2， 1 5 1 0， 1 3 6 8 , 1 2 2 0 , 1 1 5 5， 1 1
1 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — ( 4 — ク ロ ロ フ エネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — プチルエステル （化合物 5 — 5 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — ( 4 —二 ト ロ フ エ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — プチルエステル （化合物 5 — 6 ) · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — ( 4 — メ ト キ シ フ エネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブチルエステル （化合物 5 — 7 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — （ 4 — メ チルフ ヱ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t
— プチルエステル （化合物 5 — 8 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 - ( 4 — フ ヱニルフ ヱ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブチルエステル （化合物 5 — 9 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン
27 酸 t —ブチルエステル （化合物 5 — 1 0 )
[ a ] D 20 — 1 . 7 ° ( c = 0. 5 8 , メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 9 0， 2 9 7 8 , 1 7 3 2 ,
1 6 8 3 , 1 6 5 1 , 1 5 3 1 , 1 4 3 7 , 1 3 6 7 , 1 2
1 6， 1 1 5 4， 1 1 1 9， 7 2 2 , 5 4 2
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 - [ 2 - ( 2 —ナフチル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン 酸 t 一ブチルエステル （化合物 5 — 1 1 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 8 3， 2 9 8 1 , 1 7 3 7 , 1 6 8 2 , 1 6 4 1， 1 5 3 0 , 1 3 6 8 , 1 2 5 5 , 1 1 5 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — ( 3 —フ ヱニルプロ ピル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t —プチルエステル （化合物 5 — 1 2 )
[ a ] D乙0 + 1 0. 1 ° ( c = 0. 5 1 , ク ロ口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 8 5， 2 9 7 9 , 2 9 3 5 , 1 7 3 5， 1 6 8 3， 1 6 4 4 , 1 5 2 9 , 1 2 5 5 , 1 2 1 7， 1 1 5 5 , 7 5 2 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 - [ 3 - ( 4 —フルオロ フ ェニル） プロ ピル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t 一ブチルエステル （化合物 5 — 1 3 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — [ 3 — ( 4 —ク ロ 口フ エニル） プロ ピル] ウ レイ ド] プ ロ ピオ ン酸 t —プチルエステル （化合物 5 — 1 4 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 - ( 3 —フ エ二ルー 2 —プロぺニル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t —ブチルエステル （化合物 5 — 1 5 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — ( 2 —フ エノ キシェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t 一プチルエステル （化合物 5 — 1 6 )
[ ] D 20 + 2. 2 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 9 , 2 9 7 9 , 2 9 3 5 , 1 7 3 5 , 1 6 8 2 , 1 6 5 4 , 1 6 0 0 , 1 5 2 9 , 1 4 9 8， 1 2 4 3 , 1 1 5 5 , 1 1 1 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —フ ヱニルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t —ブチルエステル
(化合物 5 - 1 7 )
r Ί 20 , -
9. 9 ( c = 0. 9 8， メ タ ノ ール）
1-
I R ( F i 1 m, c m ) 3 4 1 9 , 2 9 7 9， 2 9 3 4 , 1 7 3 2 , 1 6 9 2 , 1 6 6 6 , 1 5 9 6 , 1 4 9 5， 1 4 5 3， 1 2 5 9 , 1 2 2 7 , 1 1 5 7 , 1 1 1 0
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —ベンジルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t —ブチルエステル (化合物 5 - 1 8 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — （ 3 —ブテニル） ウ レイ ド Ί プロ ピオ ン酸 t —ブチル エステル （化合物 5 — 1 9 )
• 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] — 3 —フ エネ チルゥ レイ ド] 酢酸 t 一ブチルエステル （化合物 5 - 2 0 )
• 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —メ チル ウ レイ ド] 酢酸 t —ブチルエステル （化合物 5 — 2 1 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —フ エネチルゥ レイ ド] 酪酸 t —プチルエステル （化合 物 5 - 2 2 )
[ a ] D 20 — 7. 1 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 9 0 , 2 9 7 4, 2 9 3 4 , 1 7 3 2 , 1 6 8 2 , 1 6 5 1 , 1 5 2 5 , 1 4 5 5 , 1 3 6 7， 1 2 5 5 , 1 1 5 3
• ( 2 R S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] — 3 — ( t —ブ トキシ） プロ ピ オ ン酸 t —プチルエステル （化合物 5 — 2 3 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 2 9 7 5， 1 7 3 8， 1 6 9 1 , 1 6 5 3 , 1 5 0 9， 1 3 6 6 , 1 2 5 1 , 1 1 5 5， 1 0 9 8 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] — 2 —フ エニル酢酸 t —ブチル エステル （化合物 5 — 2 4 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 9 1， 2 9 7 8 , 1 7 3 4 , 1 6 8 5 , 1 6 5 2 , 1 4 9 7 , 1 3 6 8 , 1 2 0 8， 1 1 5 2 , 7 0 0 ：
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —メ チルウ レイ ド ] 一 3 —フ ヱニルプロ ピオ ン酸 t —ブ チルエステル （化合物 5 — 2 5 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] — 3 —フ エニルプロ ピオ ン酸 t —プチルエステル （化合物 5 — 2 6 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 8 9， 2 9 5 6 , 1 7 3 1 , 1 6 8 9， 1 6 5 3， 1 5 1 6 , 1 3 6 8 , 1 2 5 8 , 1 1 5 6 , 1 1 0 2 · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — （ 2 — シク ロへキシルェチル） ウ レイ ド] — 3 — フエ二 ルプロ ピオ ン酸 t 一ブチルエステル （化合物 5 — 2 7 ) [ a ] D 20 + 1 6. 20 ( c = 1. 0 , ク ロ 口ホルム） I R ( F i l m, c m"1) 3 3 8 9， 2 9 2 3 , 1 7 3 0， 1 6 9 0 , 1 6 5 3 , 1 5 1 4 , 1 3 6 7 , 1 2 1 4 , 1 1 5 5， 7 0 1
• 3 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] — 3 — フ エネ チルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t 一ブチルエステル （化合物 5 - 2 8 )
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 9 2， 2 9 7 8 , 2 9 3 2 , 1 7 2 6 , 1 6 9 1 , 1 6 3 4 , 1 5 3 1 , 1 3 6 7 , 1 2 5 6， 1 1 5 7 , 9 5 1， 7 5 1， 7 0 1 , 6 2 8
3 • ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 3 — (ァセチルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピル] — 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 t — プチルエステル （化合物 5 — 2 9 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 3 6 , 2 9 7 5 , 2 9 3 0， 1 7 2 8 , 1 6 9 3 , 1 6 5 0 , 1 5 1 0 , 1 4 5 4 , 1 3 6 8， 1 2 5 6 , 1 1 5 5 , 9 5 6 , 8 4 6， 7 5 1 , 7 0 1 , 6 2 9
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] 一 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 t 一 ブチルエステル （化合物 5 — 3 0 )
[ a ] D 0 — 9. 5 ° ( c = 0. 9 8， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 8 3 , 2 9 7 7 , 1 7 3 2 , 1 6 5 3 , 1 5 2 1， 1 3 7 0， 1 1 5 4 , 7 0 1
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — （ 2 — メ ト キ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブチルエステル （化合物 5 — 3 1 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — [ 2 - ( 4 一 ピ リ ジル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン 酸 t — ブチルエステル （化合物 5 — 3 2 )
I R ( F i l m, c m"1) 3 3 8 2 , 1 7 3 2 , 1 6 8 2 , 1 6 4 4， 1 6 0 2 , 1 5 3 0， 1 3 6 7 , 1 2 1 7 , 1 1 5 4 • 2 — [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] — 3 — ( 2 - シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] 酢酸 t — プチルエステ ル （化合物 5 — 3 3 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — ( 2 — シ ク ロペ ンチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t 一プチルエステル （化合物 5 — 3 4 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — （ 2 — シ ク ロへプチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブチルエステル （化合物 5 — 3 5 )
[ ] D 20 十 1 . 0 ° ( c = 1 . 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 8 9 , 2 9 7 8 , 2 9 2 3 ,
2 8 5 3 , 1 7 3 4 , 1 6 8 4， 1 6 4 6， 1 5 2 6 , 1 4 5 6
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ―
3 - [ 2 - ( 1 —ァ ダマ ンチル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピ オ ン酸 t 一 ブチルエステル （化合物 5 — 3 6 )
m p 1 1 1 - 1 1 3 °C
[ a ] D 20 十 2 . 2 。 ( c = 1 . 0 , メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 3 7 6 , 2 9 7 2 , 2 9 0 1 ,
2 8 4 7 , 1 7 4 9， 1 6 8 3， 1 6 5 1 , 1 5 3 4 , 1 4 5 3， 1 2 1 1 , 1 1 5 2
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一
3 — ( 2 — シ ク ロ プロ ピルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — ブチルエステル （化合物 5 — 3 7 ) • ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] ― — ( 2 — シ ク ロ プチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t —ブチルエステル （化合物 5 — 3 8 )
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 9 0 , 2 9 7 8， 1 7 3 8， 1 6 8 2 , 1 6 4 4 , 1 5 3 0 , 1 4 5 4， 1 3 6 8 , 1 2 5 8， 1 1 5 6， 1 1 0 8
( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 3 — (ァセチルチオ） プロ ピル] 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン t —ブチルエステル （化合物 5 — 3 9 )
20
一 4 3 ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール）
-1-
I R ( F i 1 m, c m 上） 3 3 6 2 , 2 9 7 8， 2 9 2 4 , 2 8 5 2 , 1 7 3 2 , 1 6 9 4 , 1 6 3 3 , 1 5 2 0 , 1 4 5 0 , 1 4 0 7 , 1 3 6 8， 1 2 5 8 , 1 2 1 5 , 1 1 5 6
• ( 2 R) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 - ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — プチルエステル （化合物 5 — 4 0 )
[ ] β ώ0 — 8. 9 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 9 0， 2 9 8 0， 2 9 2 4 , 1 7 3 7 , 1 6 8 2， 1 6 4 4 , 1 5 3 0 , 1 4 5 0 , 1 3 6 8， 1 2 1 6 , 1 1 5 6 · 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] 3 - [ 2 -
( 1 —ァダマ ンチル） ェチル] ゥ レイ ド] 酢酸 t — ブチル エステル （化合物 5 — 4 1 )
- 1
I R ( F i 1 m, c m 1) 3 3 9 0 , 2 9 7 8 , 2 9 0 3 , 2 8 4 6 , 1 7 4 3 , 1 6 9 2 , 1 6 4 3 , 1 5 3 6 , 1 3 6 6 , 1 2 1 7 , 1 1 5 6 , 7 5 5 -
• ( 2 S ) — 2 — C 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 - [ 2 — [ 3， 5 — ジ （ t —プチル） 一 4 一 （メ トキシメ トキシ） フ エニル] ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 t — プチルエステル （化合物 5 — 4 2 )
[ a ] D 20 + 2. 0 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 9 0， 2 9 6 3， 1 7 3 7 , 1 6 8 3 , 1 6 4 5 , 1 5 2 6 , 1 4 8 1 , 1 4 5 3 , 1 4 3 0， 1 3 9 2 , 1 3 6 7 , 1 2 6 0， 1 1 6 4 実施例 6
( 2 S ) — 2 — [ 3 — C 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —フ エネチルウ レイ ド] — 3 —メ チル酪酸 t —プチルェ ステル （化合物 6 — 1 )
Figure imgf000137_0001
窒素雰囲気下、 L —パリ ン t —ブチルエステル 塩酸塩 ( 1. 5 g ) 、 1， 1 ' —カルボニルジイ ミ ダゾール （ 1. 4 g ) およびイ ミ ダゾ一ル （ 0. 4 9 g ) を無水テ ト ラ ヒ ド
35 口 フ ラ ン （ 7 2 m l ) に懸濁し、 室温で 3 0分間撹拌する。 反応液に、 N— （ 2 —メ ルカプ トェチル） フ ヱ ネチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 1 7 - 1、 1. 7 7 g ) を加え、 1 時 間加熱還流する。 氷冷下、 反応液に水を加え、 エーテルで抽 出する。 有機層を水、 1 0 %クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧濃縮す る。 窒素雰囲気下、 得られる油状物をク ロ 口ホルム （ 1 4 m 1 ) に溶解し、 氷冷しながら ト リエチルァ ミ ン （ 1. 5 m l ) を加える。 無水酢酸 （ 0. 8 1 m l ) を加え、 そのまま 3 0 分間撹拌する。 氷冷下、 反応液に水を加え、 エーテルで抽出 する。 有機層を 1 0 %ク ェ ン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後減圧濃縮する。 得 られる油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ で精製し、 標記化合物 （化合物 6 — 1 ) 1. 9 5 g ( 6 5 %) を得る。
(化合物 6 - 1 )
[ a ] ο ώ0 — 5. 1 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 9 2 , 2 9 6 7 , 2 9 3 2 , 1 7 2 9， 1 6 8 4 , 1 6 5 3 , 1 5 1 9， 1 2 5 6 , 1 2 1 0 , 1 1 5 1 実施例 6 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — フ ヱ ネチルゥ レイ ド] 吉草酸 t 一 ブチルエステル （化 合物 6 - 2 )
[ a ] ο ώ0 + 5. 9 ° ( c = l . 0 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 8 5 , 2 9 6 2 , 2 8 7 3 , 1 7 3 2 , 1 6 8 1 , 1 6 4 4 , 1 5 3 0 , 1 4 5 4 , 1 3 6 7， 1 2 1 4 , 1 1 5 3 , 7 5 3， 7 0 1 実施例 7
( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — ( 2 —シク ロへキシルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオン酸 (化合物 7 — 1 )
Figure imgf000139_0001
( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — （ 2 —シク ロへキシルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオン酸 t —プチルエステル （化合物 5 - 1、 2. 3 g ) に 4. 0 N塩化水素 Zジォキサン溶液 （ 1 4 m l ) を加え、 室温で一 晚撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 得られる油状物に 5 %炭 酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 （ 3 0 m 1 ) および酢酸ェチル （ 3 0 m l ) を加え分液する。 水層に 5 %クェン酸水溶液を加え て酸性と し酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後減圧濃縮する。 得ら れる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 7 - 1 ) 8 2 6 m g ( 4 2 %) を結晶と して得る。
(化合物 7 - 1 )
m p 8 9. 5〜 9 0. 5 °C
[ a ] D 20 + 7. 7 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 3 8 2 , 2 9 2 6 , 2 8 5 3 , 1 7 1 5 , 1 6 7 4 , 1 6 0 0 , 1 5 4 9， 1 4 8 5 , 1 4 5 4， 1 4 2 1 , 1 3 8 1 , 1 3 5 5 , 1 3 2 8 , 1 2 9 8 , 1 2 2 3 , 1 1 6 8 , 1 1 3 6 , 1 1 0 6 実施例 7 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2— （ァセチルチオ） ェチル] 一 3—フ エネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 2 ) · ( 2 R) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —フ ヱネチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 3 ) 、 化合物 7 — 2 のェナンチォマ一
m p 1 1 3. 0〜 1 1 4. 7 °C
[ a ] ο ώ0 - 2. 7 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 8 , 2 9 4 0 , 1 7 1 6， 1 6 7 5 , 1 5 9 8 , 1 5 4 8 , 1 2 9 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2— （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 - ( 4 — フルオ ロ フ エ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 (化合物 7 — 4 )
[ a ] D"° - 2 8. 6 ° ( c = l . 0， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m一1) 2 9 3 8， 1 7 2 9， 1 6 7 9， 1 6 0 5 , 1 5 3 5 , 1 5 1 0 , 1 2 2 0 , 1 1 5 7 · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 - ( 4 —ク ロロフ エネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化 合物 7 — 5 )
20
] + 1 , 8 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m—1) 3 3 7 6， 2 9 3 8 , 1 7 3 2 , 1 6 8 1 , 1 6 1 4， 1 5 3 7 , 1 4 9 2 , 1 2 0 5 , 1 1 4 3 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化 合物 7 — 6 )
[ a ] ο ώ0 — 1 9. 4。 ( c = 0. 5 4， ク ロ口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 2 , 2 9 3 8 , 1 7 3 5 , 1 6 8 0 , 1 6 0 3 , 1 5 1 9 , 1 3 4 5 , 1 2 0 6， 7 5 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — （ 4 —メ ト キ シ フ エ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 (化合物 7 - 7 )
[ a ] D 20 - 3 7. 9 ° ( c = l . 0 , ク ロ 口ホルム） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 8 0 , 2 9 3 7 , 1 7 3 2 , 1 6 8 2， 1 6 1 3 , 1 5 1 3 , 1 4 5 5 , 1 2 4 7 , 1 1 7 8 , 1 0 3 5 , 7 5 6
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 - ( 4 —メ チルフ エネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化 合物 7 — 8 )
20
4 4 ( c = 0. 5 8， ク ロ 口ホルム）
D
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 7 , 2 9 3 7 , 1 7 3 1 , 1 6 8 2 , 1 6 1 4， 1 5 3 7 , 1 2 1 5 , 1 1 4 3 , 8 1 0 , 7 5 7 , 6 3 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ―
3 - ( 4 — フ エニルフ エ ネ チル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 (化合物 7 — 9 )
I R ( F i i m， c m—1) 3 3 7 7 , 3 0 2 5 , 1 7 3 2 , 1 6 8 1 , 1 6 1 4 , 1 5 3 7 , 1 4 8 6 , 1 2 1 6 , 1 1
4 2 , 7 6 1 · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン 酸 （化合物 7 — 1 0 )
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 9 2 , 1 6 8 2 , 1 5 9 4， 1 5 3 1 , 1 4 0 9
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 - [ 2 - ( 2 —ナフチル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン 酸 （化合物 7 - 1 1 )
[ a ] D i0 - 3 8. 5。 （ c = 0. 2 2， ク ロ口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 7 5 , 2 9 2 1 , 1 7 3 4， 1 6 7 9， 1 6 0 9 , 1 5 3 3 , 1 2 0 5 , 1 1 4 1 , 7 5 2 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — ( 3 —フエニルプロ ピル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化 合物 7 — 1 2 )
[ a ] D 20 + 4. 9 ° ( c = 0. 5 0， メ タ ノ ール）
40 I R ( F i l m， c m-1) 3 3 7 8 , 2 9 3 8 , 1 7 3 2 ,
1 6 8 2 , 1 6 1 4 , 1 5 3 6， 1 2 0 7 , 1 1 4 0 , 7 5 3， 7 0 0 , 6 3 1
• C 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一
3 — [ 3 — （ 4 — フ ルオ ロ フ ヱニル） プロ ピル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 1 3 )
[ a ] — 3 1. 6 ° ( c = l . 0 , ク ロ 口 ホルム）
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 7 7 , 2 9 3 8 , 1 7 3 6 ,
1 6 8 0， 1 6 0 4 , 1 5 3 5， 1 5 1 0， 1 2 1 9 , 9 5
2， 8 3 2 , 7 6 0 , 6 3 0
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — [ 3 — ( 4 — ク ロ ロ フ ヱニル） プロ ピル] ウ レイ ド] プ ロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 1 4 )
[ a ] D 20 - 3 3. 1。 （ c = l . 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 7 , 2 9 3 8 , 1 7 3 6， 1 6 8 0 , 1 6 1 2 , 1 5 3 6 , 1 2 0 3 , 9 5 1， 8 3 3 , 7 5 9 , 6 3 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — （ 3 — フ ヱニル一 2 — プロべニル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 1 5 )
20
[ a ] π ώυ — 3 5. 3。 ( c = 1. 0 , ク ロ 口 ホルム）
D
1-
I R ( F i 1 m, c m x) 3 3 7 5 , 2 9 8 5 , 1 7 3 0， 6 8 0 , 1 6 1 1， 1 5 3 4 , 1 2 1 0 , 7 5 1 , 6 2 9
( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 3 - ( 2 — フ エ ノ キ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化 合物 7 — 1 6 ) - [ a ] D 20 + 5. 1 ° ( c = 0. 9 9， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 7 4 , 2 9 3 8， 1 7 3 7 , 1 6 8 0， 1 6 0 0 , 1 5 3 5 , 1 4 9 6 , 1 2 3 9
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — フ ヱニルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 1 7 ) [ a ] D 20 + 2 6. 0 ° ( c = 0. 9 8， メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m—1) 3 4 0 8， 2 9 8 5 , 1 7 3 6 , 1 6 9 2 , 1 6 2 5， 1 5 9 4 , 1 4 5 3
( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 (ァセチルチオ） ェチル] ―
3 —ベ ン ジルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 1 8 )
20
[ a ] D"u + 6. 5 ° ( c = 0. 5， メ タ ノ ール）
D I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 7 5 , 2 9 8 5 , 1 7 3 0 , 1 6 7 9 , 1 6 1 2 , 1 5 3 4， 1 4 9 6 , 1 4 5 2 , 1 4 1 0， 1 3 5 7 , 1 2 1 1 , 1 1 4 0， 7 5 5， 6 3 0 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — C 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 - ( 3 —プテニル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 1 9 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 8， 2 9 8 0 , 2 9 3 8 , 1 7 3 2 , 1 6 8 2 , 1 6 1 4 , 1 5 3 5 , 1 4 5 6 , 1 4 1 1 , 1 3 5 6 , 1 2 9 7 , 1 2 1 0 , 1 1 3 7
• 2 — [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — フ エネ チルゥ レイ ド] 酢酸 （化合物 7 — 2 0 ) m p 1 3 2. 5 - 1 3 4. 5 °C (分解）
I R ( K B r， c m—1) 2 9 3 7， 1 7 4 0 -6 8 0 , 1 6 0 6 , 1 5 5 5， 1 2 0 4
• 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] — 3 —メ チル ゥ レイ ド] 酢酸 （化合物 7 — 2 1 )
m p 9 4. 8 - 1 0 1 . 0。C
I R (K B r， c m—1) 3 3 8 5， 2 9 2 6 , 1 7 5 6， 1 6 8 4， 1 6 0 3 , 1 5 6 0 , 1 3 9 8 , 1 2 2 0， 1 1 4 2， 1 0 9 9 , 9 1 2 , 7 6 6， 6 9 4 , 6 2 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —フ ネチルゥ レイ ド] 酪酸 （化合物 7 - 2 2 )
m p 1 0 1. 0〜 1 0 4. 2 °C
[ a ] D 20 - 2. 5 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 8 5 , 2 9 4 2 , 1 7 1 6， 1 6 7 6 , 1 6 0 9， 1 5 4 6 , 1 4 1 1 , 1 3 0 1， 1 2 5 4， 1 2 1 7 , 7 0 0 · ( 2 R S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] — 3 —フ エネチルゥ レイ ド] — 3 — ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 (化合物 7 — 2 3 )
m p 1 1 3. 0〜 ： L 1 9. 0 °C
I R ( K B r , c m—丄） 3 1 5 6 , 2 9 4 2 , 1 7 4 1 , 1 6 8 2 , 1 6 3 0， 1 5 4 6 , 1 2 1 2 , 1 0 1 8
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —フ ヱネチルウ レイ ド] — 2 —フ ヱニル酢酸 （化合物 7 — 2 4 )
20
[ α ] + 5 1 2 ( c = 1. 0 , メ タ ノ ，ル）
-1
I R ( F i l m， c m x) 3 3 7 8 , 3 0 2 7 , 1 7 3 2 , 1 6 8 6， 1 6 1 3 , 1 5 1 9， 1 4 5 4 , 1 3 5 6 , 1 2 1 6， 1 1 3 9 , 7 5 4
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — メ チルウ レイ ド] — 3 — フ エ ニルプロ ピオ ン酸 （化合物 7 - 2 5 )
[ a ] - 1 9. 6。 （ c = 0. 4 7， メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 9， 2 9 2 8， 1 7 3 0 , 1 6 9 1 , 1 6 1 2 , 1 5 3 0 , 1 3 9 7 , 1 3 5 5 , 1 3 0 1， 1 2 0 9， 1 1 3 6 , 1 0 4 8 , 9 5 2 , 7 5 6 , 7 0 1， 6 2 7
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一
3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 （化 合物 7 — 2 6 )
[ a ] D"° - 1 8. 9。 （ c = 0. 9 7， メ タ ノ ール）
- 1-
I R ( F i l m， c m ) 3 3 7 6 , 2 9 5 5， 1 7 3 4 , 1 6 9 0， 1 6 1 2 , 1 5 2 7 , 1 4 2 0 , 1 3 5 6 , 1 2 1 1， 1 1 3 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — （ 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] — 3 — フ エ二 ルプロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 2 7 )
[ a ] D 20 - 3 3. 9 ° ( c = 1. 0 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 6 , 2 9 2 3 , 2 8 5 1 ,
44 1 7 3 2 , 1 6 9 1 , 1 6 1 3， 1 5 2 7， 1 2 0 2 , 1 1 3 4 , 9 5 0， 7 5 5， 7 0 1 , 6 2 7 -
• 3 — [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 —フエネ チルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 2 8 )
m 1 1 0. 4 - 1 1 3. 6 °C
I R (K B r , c m—1) 3 3 6 4 , 2 9 4 8， 1 7 0 8 , 1 6 7 9 , 1 5 9 9， 1 5 5 6 , 1 2 2 8 , 9 5 2 , 7 4 4 , 7 0 2
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 3 — （ァセチルチオ） 一 2 —メ チルプロ ピル] _ 3 —フ エネチルウ レイ ド] — 3 — フ ニルプロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 2 9 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 4 3 3， 2 9 2 8 , 1 7 3 2 , 1 6 9 2， 1 6 0 6 , 1 5 2 3 , 1 4 5 4 , 1 4 1 8 , 1 3 5 6， 1 2 0 2 , 1 1 3 5， 9 5 5， 7 5 2， 7 0 1 , 6 2 8
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 （化 合物 7 — 3 0 )
[ a ] D 20 - 1 7. 4 ° ( c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 9， 3 0 2 7 , 2 9 2 7 ,
1 7 3 4 , 1 6 7 8 , 1 6 1 2 , 1 5 2 9 , 1 2 0 1 , 7 5
1， 7 0 1
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 - ( 2 —メ トキシェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合 物 7 — 3 1 )
[ a ] D 20 - 6 0. 30 ( c = l . 0， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 0 , 2 9 3 6， 1 7 3 2，
1 6 8 2 , 1 6 3 3 , 1 5 3 8 , 1 4 5 5 , 1 4 0 9 , 1 3
5 7， 1 2 0 5 , 1 1 1 5， 1 0 6 6， 1 0 0 8 , 9 5 2 , 7 5 8
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — [ 2 — ( 4 — ピ リ ジル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオン 酸 （化合物 7 — 3 2 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —フ ヱネチルゥ レイ ド] — 3 —メ チル酪酸 （化合物 7 — 3 3 )
[ ] D 20 + 9. 1 ° ( c = l . 0 , ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 8 5 4 , 3 3 8 6， 2 9 6 4 , 1 7 3 0 , 1 6 8 4 , 1 6 1 5， 1 5 2 6 , 1 4 5 4， 1 4 1 6， 1 2 0 3 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —フ ニネチルゥ レイ ド] 吉草酸 （化合物 7 - 3 4 )
[ ] D 20 - 2 2. 0 ° ( c = l . 0， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 5 , 2 9 6 0 , 2 8 7 3 , 1 7 2 8 , 1 6 8 0， 1 6 1 6， 1 5 3 4 , 1 4 5 4 , 1 2 0 3 , 1 1 4 3 , 9 5 2 , 7 0 1
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 —フ エネチル _ 3 — C 2 - (フ エニル ジチォ） ェチル] ゥ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 (化合物 7 — 3 5 )
r Ί 20 6 0 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール）
[ α ] D
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 4 3 4 , 2 9 2 5 , 1 7 2 8 ,
1 6 0 3， 1 5 2 4 , 1 9 9， 7 4 0 , 7 0 0
• 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — ( 2 - シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] 酢酸 （化合物 7 — 3 6 ) I R ( F i l m， c m—1) 3 3 8 6 , 2 9 2 3 , 2 8 5 1 , 1 7 3 2 , 1 6 9 2， 1 6 1 4， 1 5 3 8 , 1 4 1 7 , 7 5 7
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — ( 2—シ ク ロペ ンチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸
(化合物 7 - 3 7 )
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 7 8 , 2 9 4 7 , 2 8 6 7 , 1 7 3 2 , 1 6 8 2 , 1 6 1 4 , 1 5 3 2 , 1 4 5 4， 1 4 1 3， 1 3 7 4 , 1 3 5 6， 1 2 9 8 , 1 2 1 6 , 1 1 3 8 , 1 1 1 0， 7 5 7 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — ( 2 — シ ク ロへプチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 (化合物 7 — 3 8 )
[ a ] D"° + 4. 6 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 9， 2 9 2 2 , 2 8 5 3 , 1 7 2 9 , 1 6 8 5 , 1 6 0 2 , 1 5 3 4 , 1 4 5 7 , 1 4 1 3
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — [ 2 - ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピ オ ン酸 （化合物 7 — 3 9 ) - [ a ] ο ώ0 + 4. 6 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 8 0， 2 9 0 2 , 2 8 4 6，
1 7 3 4， 1 6 8 4 , 1 5 2 7 , 1 4 5 2 , 1 4 1 8 , 1 2
0 7
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (メ チルチオ） ェチル] — 3 一 フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 4 0 ) I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 8 , 2 9 1 9， 1 7 2 7 , 1 6 0 3， 1 5 2 9 , 1 2 0 3
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 - ( 2 — シ ク ロ プロ ピルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 (化合物 7 — 4 1 )
[ a ] D 20 + 7. 0 ° ( c = 0. 5 2， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 9 , 2 9 9 8 , 1 7 3 2 , 1 6 8 2 , 1 6 1 4 , 1 5 3 6， 1 4 5 4， 1 4 1 3 , 1 2 1 2， 1 1 3 5 , 7 5 7
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — ( 2 — シ ク ロ プチルェチル） ウ レ イ ド ] プ ロ ピオ ン酸 (化合物 7 — 4 2 )
[ a ] D 20 + 5. 3 ° ( c = 0. 4 9， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 7 9 , 2 9 3 6 , 1 7 2 9 , 1 6 9 0 , 1 6 1 2 , 1 5 3 3 , 1 4 5 4 , 1 4 1 2 , 1 2 0 4， 1 1 3 4 • ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 3 — (ァセチルチオ） プロ ピル] — 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン 酸 （化合物 7 — 4 3 )
[ a ] D 20 — 3 5. 8 ° ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 4 1 8 , 2 9 2 3 , 2 8 5 2 , 1 7 3 1 , 1 6 9 3 , 1 6 1 4 , 1 5 2 4 , 1 4 5 4 , 1 4 1 5， 1 2 0 7
• ( 2 R) - 2 - [ 3 - C 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸
(化合物 7 — 4 4 )
[ a ] D 20 — 5. 2 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 8 0 , 2 9 2 3 , 2 8 5 1， 1 7 3 2 , 1 6 8 2 , 1 6 1 4 , 1 5 3 1 , 1 4 5 0 , 1 2 0 6
• 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — [ 2 - ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル] ウ レイ ド] 酢酸 （化合物 7 _ 4 5 )
I R ( F 1 1 m, c m—1) 3 3 9 0 , 2 9 0 2 , 2 8 4 6 , 1 7 3 2 , 1 6 8 9 , 1 6 4 0 , 1 5 3 8 , 1 2 1 1 , 7 5 6
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 - [ 2 — [ 3 , 5 — ジ （ t — プチル） 一 4 — ヒ ドロ キ シ フ ヱニル] ェチル] ウ レイ ド 1 プロ ピオ ン酸 （化合物 7 - 4 6 )
20
一 1 9 ( c = 0. 5 2， メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 6 3 9， 3 5 8 2 , 3 3 9 1， 2 9 5 8 , 1 7 4 3 , 1 6 8 4 , 1 6 0 9， 1 5 4 0， 1 4 3 5 , 1 2 3 6 , 1 1 9 7 実施例 8
( 2 S ) — 4 ー ヒ ドロキシー 2 — [ 3 — （ 2 —メ ルカプ ト ェチル） 一 3 —フ ヱネチルゥ レイ ド] 酪酸 （化合物 8 — 1 )
Figure imgf000152_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 —メ ルカプ トェ チル） 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] — 4 —ブ夕 ノ リ ド （化合 物 1 — 6 9、 2. 9 g) をメ タノ ール （ 1 9 m l ) に溶解し、 氷冷下、 2 N水酸化リ チウム水溶液 （ 5. 6 m l ) を加えて 5 0分間、 さ らに室温で 3 5分間撹拌する。 反応液を減圧濃 縮し、 1 0 %クェン酸水溶液を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シウムで乾 燥後減圧濃縮し、 標記化合物 （化合物 8 — 1 ) 1. 5 g ( 4 8 %) を得る。
実施例 8 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (メ チルチオ） ェチル] 一 3 一フヱネチルゥ レイ ド] — 3 —フ ヱニルプロ ピオ ン酸 （化合 物 8 _ 2 )
20
2 8 ( c = 0 4 9 , メ タ ノ'ール）
1- I R ( F i 1 m, c m つ 3 4 3 5 , 3 0 2 7 , 2 9 1 8，
1 7 2 8 , 1 6 0 4 , 1 5 2 2 , 1 4 5 4 , 1 2 0 1 , 7 5
2， 7 0 1
• ( 2 R ) — 3 — (ベ ン ジルチオ） 一 2 - [ 3 — [ 2 - (ベ ン ジルチオ） ェチル] 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 8 — 3 )
C ] D 20 - 3 2 . 4 ° ( c = 0 . 4 8 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 2 6 , 3 0 2 6 , 2 9 2 0 , 1 7 2 9 , 1 6 0 2 , 1 5 2 0 , 1 4 5 3， 1 4 2 2 , 1 3 6 4 , 1 3 0 3 , 1 2 0 1 , 1 0 7 1 , 1 0 2 8 , 7 5 3 , 7 0 1 実施例 9
( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 — メ ルカ プ ト 一 1 — (メ ルカ プ ト メ チル） ェチル] 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 3 — フ エ ニルプロ ピオ ン酸 （化合物 9 — 1 )
Figure imgf000153_0001
1 5 窒素雰囲気下、 ドライ アイ ス一メ タ ノ ールで冷却しながら、 液体ァ ンモニァ （ 8 0 m l ) に （ 2 S ) - 2 - [ 3:— [2—
(ベ ン ジルチオ） 一 1— [ (ベン ジルチオ） メ チル] ェチル] — 3—フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ ヱ ニルプロ ピオ ン酸 ベ ン ジルエステル （化合物 1 — 7 2、 9 9 6 m g ) の無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 2 0 m l ) 溶液を滴下したのち、 金属ナ ト リ ウム （ 3 0 0 m g ) を着色が消えな く なるまで少量ずつ 加え、 そのまま 1時間撹拌する。 反応液に塩化ア ンモニゥム を少量ずつ加えて脱色したのち、 室温で窒素ガスを通じなが らア ンモニアを留去する。 得られる残さ に 1 N塩酸を加えて 酸性と したのち、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮し、 標記化合物 （化合物 9一 1 ) を得る。
実施例 1 0
( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 1， 2— ジチオラ ン 一 4— ィ ル） — 3— フ エ ネ チル ウ レ イ ド ] 一 3 — フ エ ニルプ ロ ピオ ン酸 (化合物 1 0 - 1 )
Figure imgf000154_0001
( 2 S ) - 2 - [ 3— [ 2— メ ルカ プ ト 一 1 — (メ ルカ プ ト メ チル） ェチル] — 3— フ エ ネチルウ レイ ド] 一 3— フ エ ニルプロ ピオ ン酸 （化合物 9 — 1， 7 8 0 m g ) をメ タ ノ ー ル （ 2 m l ) に溶解し、 1 Nア ンモニア水 （ 1 0 m' 1 ) およ び 1 %塩化第二鉄水溶液 （ 0. 5 m l ) を加え、 空気を通じ ながら室温で 2時間撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 氷冷下、 2 N塩酸を加えて酸性と し、 酢酸ェチルを加えて抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥 後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 1 0 — 1 ) 5 1 4 m g ( 6 6 %) を油状物と して得る。
(化合物 1 0 1 )
20
— 8. 4 ° ( c = 0. 5 0， メ タ ノ ール）
D
1、
I R ( F i 1 m, c m x) 3 4 3 7 , 3 3 3 9， 3 0 2 6, 2 9 3 4 , 1 7 3 2 , 1 6 0 3， 1 5 2 0 , 1 4 5 4， 1 4 1 7， 1 3 4 5 , 1 2 1 5， 7 5 3 , 7 0 1 実施例 1 1
( 2 S ) 一 2 — [ 3 - ( 2 — メ ルカ プ ト ェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 （化合物 1 1 — 1 )
Figure imgf000155_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチ ォ） ェチル] — 3 —フ エネチルウ レイ ド] — 3 —フ：ェニルプ ロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 3 0、 6 4 6 m g ) を 2 8 %ア ンモ ニァ水 （ 1 5 m l ) に溶解し、 室温で 1時間撹拌する。 反応 液に水および酢酸ェチルを加えて分液する。 氷冷下、 水層に 6 N塩酸を加えて酸性と したのち、 酢酸ェチルを加えて抽出 する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウム で乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 1 1 一 1 ) 4 1 5 m g ( 8 1 %) を得る。
(化合物 1 1 1 )
20
— 8. 6 ° ( c = 0. 5， メ タ ノ ール）
D
-1、
I R ( F i 1 m, c m 1) 3 3 6 8， 3 0 2 7 , 2 9 3 3 , 1 7 2 7 , 1 6 0 4 , 1 5 2 6， 1 2 0 3， 7 5 2 , 7 0 1 実施例 1 1 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 S , 2 ' S ) — 2 , 2 ' - [ 3， 3 ' — ジフ エネチル — 3， 3 ' - ( 2， 2 ' ー ジチオジェチル） ジゥ レイ ド] ― 3 , 3 ' — ジフエニルジ （プロ ピオン酸） （化合物 1 1 — 2)
20
- 1 0. 0 ( c - 0 4 3， メ タ ノ ール）
D
- 1-
I R ( F i 1 m, c m x) 3 3 7 2 , 3 0 2 6, 2 9 2 6 , 1 7 2 6 , 1 6 0 4 , 1 5 2 4 , 1 2 0 2 , 7 5 2 , 7 0 1 実施例 1 2
( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ベンジルォキシカルボニル チォ） ェチル] — 3 —フ ヱネチルウ レイ ド] — 3 — フ ヱニル プロ ピオ ン酸 （化合物 1 2 — 1 )
Figure imgf000157_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 —メ ルカプ トェ チル） 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] 一 3 —フ エニルプロ ピオ ン酸 （化合物 1 1 一 1、 1 0 8 m g ) を無水塩化メ チ レ ン ( 1. 5 m l ) に溶解し撹拌する。 氷冷下、 N, N— ジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン （ 0. 0 7 m l ) および塩化べンジル ォキシカルボニル （ 0. 0 5 m l ) を順次加え、 室温で一晩 撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 残さに水を加えて酢酸ェチ ルで抽出する。 有機層を 1 0 %クェン酸水溶液、 水、 飽和食 塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ で精製 し、 標記化合物 （化合物 1 2 — 1 ) 1 0 2 m g ( 6 9 %) を 得る。
(化合物 2 - 1 )
20
ί α ] - 1 4 9 ( c = 0. 3 4 , メ タ ノ ール）
-1-
I R (F i l m, c m 3 3 8 1 , 3 0 2 8, 1 6 9 8 1 6 1 4 , 1 5 3 0 , 1 1 4 4 , 7 5 1 , 6 9 9 実施例 1 2 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる • ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ t —ブ トキシカル'ボニルチ ォ） ェチル] — 3 —フ エネチルウ レイ ド] — 3 —フ エニルプ 口 ピオ ン酸 （化合物 1 2 — 2 ) 実施例 1 3
1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — ( 2 — シク ロへキシルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4 ーメ チルビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 1 )
H
H3C 丫
CHつ
窒素雰囲気下、 （ 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチ ォ） ェチル] — 3— (2—シク ロへキシルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 1、 8 2 6 m g ) 、 N—メ チルビ ペラ ジ ン （ 0. 2 7 m l ) および 1 — ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾール （ 3 5 7 m g ) を無水塩化メ チ レ ン （ 5 m l ) に溶 解したのち、 氷冷下、 N—メ チルモルホ リ ン （ 0. 2 9 m l ) および 1 —ェチル一 3 — （ 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） 力 ルポジィ ミ ド塩酸塩 （ 5 0 6 m g ) を順次加え、 室温で一晩 撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 得られる油状物に 5 %炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液 （ 3 0 m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽 出する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シ ゥムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物を シ リ：力ゲル力 ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 1 3 — 1 ) 8 0 1 m g ( 7 8 %) を得る。
(化合物 1 3 - 1 )
[ a ] D 20 + 2 5. 2 ° ( c = 0. 9 9， ク ロ口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 7 8 , 2 9 2 3 , 2 8 5 0 , 1 6 9 1 , 1 6 3 3， 1 5 1 9， 1 4 4 8， 1 2 9 2 , 1 2 1 5 , 1 1 4 0 , 7 5 4 実施例 1 3 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• 1 一 [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チ ル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 2 )
[ a ] β ώ0 + 1 1 . 9 ° ( c = 0. 5 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m_1) 3 3 7 7 , 2 9 7 6 , 2 9 3 8 , 2 7 9 4 , 1 6 8 8， 1 6 3 6 , 1 5 3 0， 1 4 4 8 , 1 3 5 6 , 1 2 9 2， 1 2 4 9 , 1 2 1 6， 1 1 7 2 , 1 1 4 1， 1 0 3 2 , 1 0 0 2 , 9 5 2 , 7 5 2， 7 0 2， 6 2 8
• 1 — C ( 2 R) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チ ル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 3 ) 、 化合物 1 3 — 2 のェナ ン チォマー
20
- 1 1. 4 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） •1
I R C F i 1 m, c m 1) 3 3 7 6 , 2 9 3 8 , 1 6 8 8 ,
57 1 6 3 4， 1 5 2 9 4 4 9， 1 2 9 2 , 1 2 1 5 , 1 1 4 1
• 1 — [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — （ 4 — フ ルオ ロ フ エ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 4 )
[ a ] D 0 + 1 0 . 4 ° ( c = l . 0 ， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 2 9 3 9 , 1 6 8 7 , 1 6 3 2 , 1 5 1 0 , 1 4 4 8 , 1 2 9 2 , 1 2 2 0 , 1 1 4 2 , 1 0 0 2， 7 5 4
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — （ 4 — ク ロ ロ フ ヱ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ二 ル] — 4 メ チルビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 5 )
C ] D 20 + 1 0 . 7 ° ( c = 0 . 5 3 ， メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m-1) 3 3 6 9 , 2 9 3 8 , 2 7 9 4 , 1 6 8 8 , 1 6 3 5 , 1 5 3 2 , 1 4 9 2 , 1 4 4 8， 1 2 9 2， 1 2 1 6 , 1 1 4 1 , 1 0 0 2 , 7 5 4 * 1 _ [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ ヱ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ二 ル] 一 4 — メ チルビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 6 )
[ a ] D 20 + 1 3 . 2 。 ( c = 0 . 5 5 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m一1) 3 3 7 0 , 2 9 3 8 , 2 7 9 5 , 1 6 8 8， 1 6 3 3 , 1 5 1 9 , 1 3 4 5 , 1 2 9 1， 1 2 1 6 , 1 1 4 1， 7 5 0
[ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 7 ) :
20
+ 8. 8 ° ( c = 0. 9 9， メ タ ノ ール）
1-
I R ( F i 1 m, c m 1) 3 3 7 8 , 2 9 3 7， 2 7 9 4 , 1 6 8 8 , 1 6 3 2， 1 5 1 3 , 1 4 6 3 , 1 2 9 2 , 1 2 4 7， 1 2 1 5 , 1 1 4 1， 1 0 0 2
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — ( 4 — メ チルフ エ ネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ二 ル] — 4 — メ チル ピペラ ジ ン （化合物 1 3 — 8 )
C a ] D 0 + 2 4. 3 ° ( c = l . 0 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 7 0 , 2 9 3 7 , 1 6 8 9 , 1 6 3 2 , 1 5 1 4， 1 4 4 7 , 1 2 9 1 , 1 2 1 4 , 1 1 4 1， 1 1 0 2 , 6 2 7
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 4 — フ エニルフ エネチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 9 )
[ ] + 1 0. 0 ° ( c = 0. 5 5 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 8 , 2 9 3 7， 2 7 9 4 , 1 6 8 7 , 1 6 3 3 , 1 5 1 8， 1 4 4 7 , 1 1 4 1 , 1 0 0 2， 7 5 6
• 1 — C ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 1 0 ) [ a ] D 20 + 1 1. 0 ° ( c = 0. 5 2， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 7 , 2 9 3 6 , 2 7 9 4 , 6 8 9， 1 6 3 7 , 1 4 4 1 , 1 2 9 2 , 1 1 4 1， 1 0
0
• 1 一 [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ] 一 3 — [ 2 — ( 2 —ナ フ チル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 1 1 ) [ a ] D 20 + 8. 7 ° ( c = 0. 9 6， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 6 , 1 6 8 7 , 1 6 3 3， 1 5 0 8 , 1 4 4 6， 1 1 4 1， 7 5 1
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — ( 3 — フ ヱニルプロ ピル） ウ レイ ド] プロ ピオ二 ル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 1 2 )
C a ] D 20 十 1 5. 5 ° ( c = 0. 5 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 6 8 , 2 9 3 7 , 2 7 9 3 , 1 6 8 9， 1 6 3 2 , 1 5 3 0， 1 4 5 0 , 1 2 9 1， 1 1 4 1， 7 5 1
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — [ 3 - ( 4 フ ルオ ロ フ ェニル） プロ ピル] ウ レ イ ド] プロ ピオニル] 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 1 3 )
Ca] D 20 + 2 7 30 ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム）
1-
I R ( F i 1 m, c m ) 3 3 6 9 , 2 9 3 8 , 1 6 8 9 , 1 6 3 6 , 1 5 1 0 , 1 4 4 8， 1 2 9 2 , 1 2 1 9 , 1 1 4 1， 7 5 5
1 一 [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ] 一 3 — [ 3 — ( 4 — ク ロ ロ フ ヱニル） プロ ピル] ゥ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 1 4 )
[ a ] + 2 6. 2 ° ( c = 0. 9 5， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i l m， c m"1) 3 3 6 9 , 2 9 3 7 , 1 6 8 9 , 1 6 3 3 , 1 5 3 0 , 1 4 9 2 , 1 2 9 2 , 1 2 1 4 , 1 1 4 1， 7 5 4 , 6 2 8
• 1 一 C ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — （ 3 — フ エ二ルー 2 — プロべニル） ウ レイ ド] プ 口 ピオニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 1 5 ) [ a ] D 20 + 3 0. 0。 ( c = 1. 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 7 4 , 2 9 3 7 , 2 7 9 4 , 1 6 8 9 , 1 6 3 2 , 1 5 2 9 , 1 4 4 8， 1 2 9 2 , 1 1 4 1， 7 5 2
• 1 - C ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — ( 2 — フ エ ノ キ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ二 ル] 一 4 — メ チル ピペラ ジ ン （化合物 1 3 — 1 6 )
Ί 20
[ a ] D + 1 4. 6 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール）
- 1-
I R ( F 1 m, c m x) 3 3 6 9 , 2 7 9 4 , 1 6 8 8 , 1 6 3 8 , 4 9 7 , 1 4 6 2 , 1 2 4 2
· 1 一 [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — フ エニルウ レイ ド] プロ ピオニル] 一 4 — メ チル ピぺラ ジ ン （化合物 1 3 — 1 7 )
[ a ] D 20 + 3 5. 1 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 4 0 0， 2 9 7 6 , 2 9 3 8 , 1 6 9 3， 1 6 4 0， 1 5 9 6 , 1 4 9 4， 1 4 4:7
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ] — 3 —ベ ン ジルウ レイ ド] プロ ピオニル] 一 4 一 メ チル ピぺラ ジ ン （化合物 1 3 1 8 )
20
[ a ] D"u + 1 2. 1 ° ( c = 0. 5， メ タ ノ ール）
D
- 1-
I R ( F i l m， c m 3 3 7 6， 2 9 3 7 , 1 6 8 7 , 1 5 3 0 , 1 4 5 1 , 1 2 9 1 , 1 2 1 7 , 1 1 4 1， 1 0 0 2， 7 5 3
• 1 一 [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — （ 3 — ブテニル） ウ レイ ド] プロ ピオニル] 一 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 1 9 )
[ a ] D 0 + 1 5. 2 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m 1) 3 3 5 0 , 2 9 7 6 , 2 9 3 7 ,
2 7 9 3 , 1 6 9 0 , 1 6 3 7， 1 5 3 0， 1 4 4 7 , 1 2
9 2 , 1 2 1 8 , 1 1 4 0
• 1 一 [ 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — フ エ ネチルウ レ イ ド] ァ セ チル] — 4 ー メ チル ビペ ラ ジ ン (化合物 1 3 — 2 0 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 2 9 3 7 , 1 6 8 8， 1 6 4 0， 1 5 0 7 , 1 4 4 2 , 1 2 9 1 , 1 1 4 1
• 1 — [ 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — メ チルウ レイ ド] ァセチル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合 物 1 3 — 2 1 )
62 m p 7 4 . 6〜 7 7 . 0 °C
I R ( K B r , c m—1) 3 3 6 1， 2 9 3 7 , 2-7 9 A , 1 6 8 8 , 1 6 5 3， 1 6 3 3 , 1 5 4 7， 1 4 5 9， 1 3 4 8， 1 2 8 9 , 1 2 2 8 , 1 1 4 5， 1 0 5 4 , 1 0 4 2 , 9 9 8 , 9 5 6 , 6 2 9 , 5 7 4
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 _ フ エ ネチルウ レイ ド] プチ リ ル] _ 4 — メ チル ビ ペラ ジ ン （化合物 1 3 2 2 )
20
[ a ] + 1 0 . 1 ° ( c = 1 . 0 , メ タ ノ ール）
D
一 1-
I ( F i 1 m, c m 3 3 6 8， 2 9 6 7 , 2 9 3 6 , 1 6 8 9， 1 6 3 3 , 1 5 2 8 , 1 4 5 3， 1 2 9 3 , 1 1 4 1
· 1 一 [ ( 2 R S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェ チル] — 3 _ フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — ヒ ドロキ シプロ ピ ォニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 2 3 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 6， 2 9 3 9 , 1 6 8 9 , 1 6 2 8 , 1 5 2 0 , 1 4 5 4， 1 2 9 2 , 1 1 4 2 , 1 0 0 1
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 2 — フ エ二ルァセチル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 2 4 )
[ a ] D 20 + 3 6 . 4 ° ( c = l . 0 ， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 9 0 , 2 9 3 9 , 1 6 8 9 , 1 6 3 6 , 1 4 9 7， 1 4 4 5， 1 2 9 3 , 1 1 4 2 , 1 0 0 1， 7 5 3， 7 0 1 • 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — C 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — メ チルウ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 2 5 )
[ a ] D"° + 2 9. 7。 （ c = 0. 5 0， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 2 9 , 2 9 3 8 , 2 7 9 7 , 1 6 9 1， 1 6 3 2 , 1 5 3 1， 1 4 5 4 , 1 3 8 6 , 1 3 5 5， 1 2 9 2 , 1 2 5 0 , 1 2 1 7 , 1 1 4 1 , 1 0 3 3， 1 0 0 2 , 7 5 2 , 7 0 1 , 6 2 6
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - C 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオ二 ル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 2 6 )
[ a ] D 20 + 2 7. 5 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 4 5 , 2 9 5 1 , 1 6 9 0 , 1 6 3 0 , 1 5 2 8 , 1 4 4 9， 1 3 5 7 , 1 2 9 2 , 1 2 1 7， 1 1 4 0 · 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 - 2 7 )
[ a ] D"° 十 3 0. 3 ° ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 5 0， 2 9 2 2 , 1 6 9 1， 1 6 3 2 , 1 5 2 6 , 1 4 4 8， 1 2 9 2 , 1 2 4 9 , 1 2 1 5 , 7 5 3 , 7 0 0 , 6 2 7 • 1 — [ 3 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — フ エ ネチルゥ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 2 8 )
m p 8 1. 3 - 8 4. 8 °C
I R (K B r， c m—1) 3 3 1 2 , 2 9 3 6 , 2 7 8 9 , 1 6 9 4 , 1 6 2 6， 1 5 3 2 , 1 4 7 7 , 1 2 9 2 , 1 1 4 0， 1 0 0 3 , 7 0 0 , 6 2 9
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 3 —ァセチル チォ 一 2 —メ チルプロ ピル] — 3 —フ ヱ ネチルウ レイ ド] ―
3 — フ エニルプロ ピオニル] 一 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合 物 1 3 — 2 9 )
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 6 0 , 2 9 3 4 , 2 7 9 4 ,
1 6 9 1， 1 6 3 1， 1 4 9 7， 1 4 5 4 , 1 2 9 1 , 1 1 4 1 , 1 0 0 2 , 7 5 1 , 7 0 0 , 6 2 8
• 1 一 [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] 一 3 — フ ヱニルプロ ピオ二 ル] — 4 ーェチル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 3 0 )
[ a ] + 2 1. 1 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 6 8 , 2 9 7 0 , 2 9 3 0 , 1 6 8 9 , 1 6 3 2 , 1 5 2 6 , 1 4 5 4， 1 3 5 3， 1 2 8 5， 1 1 3 8 · 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオ二 ル] — 4 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） ピぺラ ジ ン （化合物 1 3 — 3 1 )
65 on
[ a ] D u + 1 8. 4 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 4 , 2 9 3 6 ;, 1 6 8 8 , 6 2 7 , 1 5 2 6 , 1 4 5 4 , 1 3 5 4， 1 2 1 7 , 1 1 8
• 1 - [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 3 — フ エニルプロ ピオ二 ] _ 4 一 （カ ルボキ シ メ チル） ピぺラ ジ ン （化合物 1 3 — 3 2 )
m p 2 3 0 °C (分解）
I R (K B r， c m—1) 3 3 7 3 , 1 6 3 6 , 1 5 2 2 , 1 1 2 3
• 1 — C ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ二 ] — 4 — メ チルホモ ピぺラ ジ ン （化合物 1 3 — 3 3 )
[ a ] D 20 + 1 7. 7 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 3 , 2 9 4 0 , 1 6 8 8 , 1 6 2 8 , 1 5 2 7 , 1 4 9 6 , 1 4 5 4 , 1 3 5 7 , 1 2 8 8 , 1 2 0 2 , 1 1 3 4
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] 一 N— ( 4 — ピ リ ジル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 3 — 3 4 )
[ a ] D 20 - 2 7. 2 ° ( c = l . 0 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m， c m—1) 3 2 6 6 , 3 1 8 4 , 3 0 2 6 , 1 6 8 6， 1 6 2 8， 1 5 9 5， 1 5 3 0， 1 4 1 5， 1 2 9 0， 1 1 9 4 , 1 1 4 0， 7 5 4
66 • ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ）： ェチル] 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 N— ( 3 — ピ リ ジル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 3 — 3 5 )
[ ] β ώ0 - 3 4. 0 ° ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m， c m"1) 3 2 6 3 , 3 0 2 6， 1 6 8 2 , 1 6 2 1 , 1 5 3 8， 1 4 8 3 , 1 4 2 4 , 1 2 8 6 , 1 2 0 0 , 1 1 3 7 , 7 5 2
• 1 — C ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] _ 3 — （ 2 —メ トキシェチル） ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 3 6 )
[ a ] D 20 + 3 0. 0 ° ( c = 0. 3 3， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i l m, c m_1) 3 3 6 8 , 2 9 7 8 , 2 9 3 6 , 1 6 9 0 , 1 6 3 6 , 1 5 3 0 , 1 4 6 3 , 1 1 4 1， 1 1 1 4， 1 0 0 2 , 6 2 8
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — [ 2 - ( 4 ピ リ ジル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 3 7 )
20
[ α ] + 8 1 ° ( c 1. 0， メ タ ノ ール）
D
I R ( F i l m， 1
c m 1、) 2 9 8…1 , 1 ^ 6 " 8 ° 7 " 1 6 3 6 , 1 6 0 3 , 1 4 4 8 , 1 1 4 2 , 7 5 4
• 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — メ チルプチ リ ル] ― 4 — メ チルビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 3 8 )
67 C a ] D 20 + 3 1. 4 ° ( c = l . 1， ク ロ 口ホルム） I R ( F i l m, c m-1) 3 3 8 7， 2 9 3 7 ,- 2 7 9 4， 1 6 8 9 , 1 6 3 3 , 1 5 1 9 * 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] ノ レ リ ル] 一 4 ー メ チル ビ ペラ ジ ン （化合物 1 3 — 3 9 )
[ a ] D 20 + 2 2. 4 ° ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 7 0 , 2 9 3 8 , 1 6 8 8， 1 6 3 2 , 1 5 3 1 , 1 4 5 4 , 1 2 9 1 , 1 2 1 7 , 1 1 4 1， 7 5 3
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ベ ン ジルォキ シカル ボニルチオ） ェチル] 一 3 — フ ェ ネルチ ウ レイ ド] 一 3 — フ ヱニルプロ ピオニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 - 4 0 )
[ a ] D 20 + 8. 7 ° ( c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 8 2， 2 9 3 7 , 1 7 0 5 , 1 6 3 3 , 1 4 5 4 , 1 1 4 2， 7 5 1 , 7 0 0
• 1 — [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 — （ t — ブ ト キ シカ ルボ 二ルチオ） ェチル] — 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — フ エ ニルプロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 4 1 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 7 , 2 9 7 9 , 1 6 9 8，
1 6 3 2 , 1 5 2 8 , 1 4 5 3 , 1 2 0 4 , 1 1 3 0， 7 5
2， 7 0 1 • 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — フ エネチルー 3 — [ 2 - (フ ェニルジチォ） ェチル] ウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 4 2 )
[ a ] D 20 + 1 6. 4。 （ c = 0. 9 6， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 0， 2 9 3 6 , 1 6 2 7 , 1 5 3 0， 1 4 5 4 , 7 4 6 , 7 0 0
- 1 - [ ( 2 S ) — 4 — ヒ ドロ キ シ _ 2 — [ 3 - ( 2 — メ ル カ プ ト ェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プチ リ ル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 4 3 )
• 1 —メ チル一 4 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （メ チル チォ） ェチル] 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 3 — フ エニル プロ ピオニル] ピぺラ ジ ン （化合物 1 3 — 4 4 )
C a ] ο ώ0 + 1 5. 1 ° ( c = 0. 5 2 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 4 6， 2 9 1 8， 1 6 2 8， 1 4 9 7 , 1 4 5 2 , 1 2 9 1 , 1 2 1 4 , 1 1 4 4， 1 0 0 2， 7 5 0 , 7 0 0 · 1 — [ ( 2 R) — 3 — (ベ ン ジルチオ） 一 2 _ [ 3 — [ 2 一 （ベ ン ジルチオ） ェチル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プ 口 ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 4 5 ) [ a ] 0 - 1 9. 9 ° ( c = 0. 4 8， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 4 9， 3 0 2 6 , 2 9 3 7 , 2 7 9 4 , 1 6 3 2 , 1 4 9 5 , 1 4 5 2 , 1 3 6 5 , 1 2 9 3， 1 2 0 6 , 1 1 4 3， 1 0 7 2 , 1 0 2 9 , 1 0 0 1 , 7 5 3 , 7 0 1
69 • 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 - ( 1 , 2 — ジチオラ ン 一 4 — ィ ル） 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] 一 3 — フ エニルプロ ピオ ニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 4 6 )
[ a ] D 20 + 1 6. 20 ( c = 0. 5 0， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i l m， c m一1) 3 3 4 4 , 2 9 3 8 , 2 7 9 6 , 1 6 2 8 , 1 4 9 7 , 1 4 5 4， 1 2 9 1 , 1 2 4 8 , 1 2 1 7， 1 1 4 3， 1 0 0 1 , 7 5 2 , 7 0 1 · 1 , 1 ' — ジメ チル一 4， 4 ' - [ ( 2 S , 2 ' S ) - 2 , 2 ' ― [ 3， 3 ' — ジフ ヱ ネチル一 3， 3 ' - ( 2， 2 ' 一 ジチオ ジェチル） ジ ゥ レイ ド] 一 3， 3 ' — ジフ ヱ二ルジプ 口 ピオニル] ジ ピペラ ジ ン （化合物 1 3 — 4 7 )
[ ] D 20 + 3. 0 ° ( c = 0. 8 6， メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 4 1 , 3 0 2 6 , 1 6 2 8 , 1 5 1 4， 1 4 5 2 , 7 5 0 , 7 0 0
• 1 - [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 _フ エニルプロ ピオ二 ル] — 4 — ( ト リ フルォ ロ アセチル） ピぺラ ジ ン （化合物 1 3 - 4 8 )
[ a ] ο ώ0 + 3 3. 1。 （ c = 0. 5 2 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 0 , 3 0 2 6 , 2 9 2 8 , 1 6 9 4 , 1 6 4 4 , 1 5 2 4 , 1 4 5 4， 1 3 6 6 , 1 2 8 4， 1 2 4 3 , 1 2 0 0 , 1 1 4 2 , 1 0 1 0， 9 5 2 , 7 5 3 , 7 0 1
- [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 [ 2 (ァセチルチオ） ェチ ル] _ 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] ピぺ リ ジ ン （化合物 1 3 — 4 9 ) -
[ a ] + 2 9. 30 ( c = 0. 4 7， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m 1) 3 3 7 9 , 2 9 2 3 , 2 8 5 2 , 1 6 9 1 , 1 6 3 2 , 1 5 3 0 , 1 4 4 7 , 1 2 1 4 , 1 1 3 5 , 7 5 2
• 4 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] モルホ リ ン （化合物 1 3 — 5 0 )
[ a ] n 20 + 2 6. 1 ° ( c = 0. 4 9， ク ロ 口ホルム）
D
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 0 , 2 9 2 2 , 2 8 5 1 , 1 6 9 0， 1 6 3 5 , 1 5 2 6， 1 4 4 7 , 1 2 7 0 , 1 1 1 6， 1 0 3 0 , 7 5 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] — N — [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — N— メ チルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 3 — 5 1 )
[ a ] D 20 + 6. 2。 ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 1 , 2 9 2 3 , 2 8 5 1 , 1 6 9 2 , 1 6 3 4 , 1 4 9 0 , 1 4 4 8 , 1 4 1 8 , 1 3 5 5 , 1 2 9 5， 1 2 2 3 , 1 1 8 4 , 1 1 3 5， 1 0 4 3
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 - ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] — N— [ 2 —
71 (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 3 - 5 2 ) -
[ ] D 20 + 1 2. 7 ° ( c = 0. 9 9， メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m—1) 3 2 9 6 , 3 0 8 9 , 2 9 2 3 , 2 8 5 1， 2 8 1 8 , 2 7 6 8 , 1 6 9 1， 1 6 6 2 , 1 6 2 6， 1 5 3 5 , 1 4 4 8， 1 4 0 9 , 1 3 5 5 , 1 2 2 5 , 1 1 3 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — （ 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] — N， N— ジ メ チルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 3 — 5 3 )
[ a ] β ώ0 十 1 0. 1 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 5 0， 2 9 2 4 , 2 8 5 1 , 1 6 9 1， 1 6 4 2 , 1 5 0 3， 1 4 4 8 , 1 4 1 9 , 1 3 5 6， 1 2 9 7 , 1 2 2 7 , 1 1 8 4， 1 1 3 5
• 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] _ 4 — メ チルホモ ピぺラ ジ ン （化合物 1 3 — 5 4 ) [ a ] β ώ0 + 2 1. 9 ° ( c = l . 1， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 5 0 , 2 9 2 2 , 2 8 4 9 , 1 6 9 1， 1 6 3 3， 1 5 2 7 , 1 4 4 9 , 1 2 0 3 , 1 1 3 4， 9 5 1 , 7 5 5 · 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 3 — ピロ リ ン （化合物 1 3 — 5 5 )
[ a ] D"° + 1 9. 7 ° ( c = l . 0 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 3 8 , 2 9 8 0 , 2 9 2 2 ,
2 8 5 1 , 1 6 9 0 , 1 6 4 4 , 1 6 2 1， 1 5 3 0 , 1 4 6 0， 1 3 5 7 , 1 2 9 4 , 1 2 2 1 , 1 1 3 6， 9 5 0， 7 5 4
• 1 — [ 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] — 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] ァセチル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 5 6 )
I R ( F i 1 m, c m一つ 3 4 0 0， 2 9 2 2 , 2 8 5 0 , 1 6 9 1， 1 6 4 1， 1 5 0 8， 1 4 4 4 , 1 2 9 2 , 1 1 4 2
• 1 — [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 2 — シ ク ロペ ンチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 5 7 )
[ a ] + 1 3. 5 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール）
1-
I R ( F i 1 m, c m 3 3 7 7 , 2 9 4 2 , 2 8 6 5 , 2 7 9 4 , 1 6 9 0 , 1 6 3 2 , 1 5 1 0 , 1 4 4 8 , 1 2 9 2 , 1 2 1 6 , 1 1 4 1
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — C 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 2 — シ ク ロへプチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 5 8 )
[ a ] β ώ0 + 1 2. 2。 ( c = 0. 9 7 , メ タ ノ ール）
- 1-
I R ( F i 1 m, c m x) 3 3 7 8 , 2 9 2 3 , 2 8 5 2 , 1 6 9 2 , 1 6 3 2 , 1 4 4 6 , 1 2 9 2
1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 _ [ 2 - ( 1 ーァ ダマ ンチル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] 一 4 —メ チルビペラ ジ ン （化合物- 1 3 — 5 9 )
20
[ ] + 1 4. 0 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール）
-1- I R ( F i 1 m, c m 1) 3 3 8 0 , 2 9 0 2 , 2 8 4 5 , 1 6 9 0， 1 6 3 6 , 1 5 0 7 , 1 4 4 8 , 1 2 9 2
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — ( 2 — シ ク ロ プロ ピルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 6 0 )
[ ] β ώ0 + 9. 44 ° (( cc = 1 . 5 , メ タ ノ ール）
1-
I R ( F i 1 m, c m 丄） 3 3 6 9 , 2 9 9 7 , 2 9 3 8， 1 6 9 1 , 1 6 3 2 , 1 5 1 0， 1 4 4 7 , 1 1 4 1 , 1 0 0 2， 7 5 3
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 2 — シ ク ロ プチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 6 1 )
[ a ] D 20 + 1 3. 9 ° ( c = 0. 5 3， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m— 1) 3 3 6 8 , 2 9 3 8 , 1 6 9 1 , 1 6 3 2 , 1 5 3 0， 1 4 4 7 , 1 1 4 0 , 7 5 4
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4 — シク ロへキ シル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 6 2 )
[ a ] D 20 + 1 3. 6 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 8 2 , 2 9 2 5 , 2 8 5 2 , 1 6 9 3， 1 6 3 2 , 1 5 1 0， 1 4 4 8 , 1 2 9 8 , 1 2 7 6， 1 2 3 8 , 1 2 1 6 , 1 1 3 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — （ 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] — N— ( 2 - ピ リ ジルメ チル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 3 — 6 3 ) [ a ] D 20 + 1 6. 0。 （ c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 2 9 3， 2 9 2 3 , 1 6 8 2 , 1 6 3 2 , 1 5 9 4， 1 5 3 1， 1 4 4 9， 7 5 4
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 - ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] — N— ( 4 - ピ リ ジルメ チル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 3 — 6 4 ) [ a ] D 20 + 1 7. 1 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 8 6 , 2 9 2 3 , 2 8 5 1 , 1 6 8 2， 1 6 3 2 , 1 5 3 1， 1 4 4 9， 1 4 1 6
• 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 3 - ( 2 - シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] — N— ( 2 ヒ ドロキ シ ェチル） 酢酸ア ミ ド （化合物 1 3 — 6 5 )
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 3 4 , 2 9 2 3 2 8 5 1 , 1 6 3 3 , 1 5 3 8 , 7 5 5 · 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 3 — (ァセチルチオ） プロ ピル] 一 3 — （ 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 6 6 ) [ a ] D乙0 + 5. 9 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m一1) 3 3 5 4 , 2 9 2 2 , 2 8 5 0 , 2 7 9 3， 1 6 9 3 , 1 6 3 2 , 1 5 0 7 , 1 4 4 8 , 1 2 9 2， 1 2 1 4 , 1 1 4 0 · 1 一 [ ( 2 R) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] 一 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 6 7 )
[ a ] D 20 — 1 1. 9 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 8 0， 2 9 2 3 , 2 8 5 1 , 1 6 9 2， 1 6 3 3 , 1 4 4 7 , 1 2 9 2 , 1 1 4 0
• 1 — [ 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — [ 2 — ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル] ウ レイ ド] ァセチル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 3 — 6 8 )
I R ( F i l m, c m—1) 3 4 0 0 , 2 9 0 2 , 2 8 4 6 , 2 7 9 5 , 1 6 9 2 , 1 6 4 0， 1 5 1 0， 1 4 4 3 , 7 5 4
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — [ 2 - [ 3， 5 — ジ （ t — プチル） 一 4 — ヒ ドロ キ シ フ エニル] ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ピペラ ジ ン （化合物 1 3 — 6 9 ) 実施例 1 4
1 一 [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 4 — (ァセ ト キ シ） フ エネ チル] — 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ウ レイ ド] プ 口 ピオニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 4 — 1 )
76
Figure imgf000179_0001
窒素雰囲気下、 ドライ アイ スー メ 夕ノ ールで冷却しながら、 液体ア ンモニア （ 4 0 m l ) に （ 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 4 一 (ベン ジルォキシ） フ エネチル] — 3 — [ 2 — （ベンジルチ ォ） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ベン ジルエステル (化合物 1 — 5 5、 8 4 3 m g ) の無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン ( 1 0 m l ) 溶液を滴下したのち、 金属ナ ト リ ウム （ 3 0 0 m g ) を着色が消えな く なる まで少量ずつ加え、 そのまま 1 時間撹拌する。 反応液に塩化ア ンモニゥムを加えて脱色した のち、 室温で窒素ガスを通じながらア ンモニアを留去する。 得られる残さ に 1 N塩酸 （ 5 0 m l ) を加え、 酢酸ェチルで 抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シ ゥムで乾燥後減圧濃縮する。
窒素雰囲気下、 得られる油状物を無水塩化メ チ レ ン （ 7. 2 m i ) に溶解し、 N—メ チルビペラ ジン （ 0. 3 2 m i ) および 1 ー ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール （ 1 9 2 m g ) を 加える。 氷冷下、 1 —ェチルー 3 _ ( 3 — ジメ チルア ミ ノ ブ 口 ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 3 6 0 m g ) を加え、 遮光 下室温で一晚撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 得られる油状 物に 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 （ 5 0 m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸マグネ シ ウ ムで乾燥後減圧濃縮する。
窒素雰囲気下、 得られる油状物をアセ ト ン （ 1 0 m l ) — 水 （ 1 0 m l ) に溶解し、 ト リ 一 n—ブチルホスフィ ン （ 0. 2 5 m l ) を加えて 1 5分間撹拌する。 氷冷下、 ト リ ェチル ァ ミ ン （ 0. 6 1 m l ) および無水酢酸 （ 0. 4 1 m l ) を 順次加え、 室温で 3 0分間撹拌する。 反応液に酢酸ェチルを 加え、 有機層を 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液および飽和 食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後減圧濃縮す る。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ で 精製し、 標記化合物 （化合物 1 4 — 1 ) 3 2 4 m g ( 4 7 %) を得る。
(化合物 1 4 一 1 )
[ a ] D^0 + 2 1. 8 ° ( c = 0. 9 8， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 7 5 , 2 9 3 7 , 2 7 9 4 , 1 7 6 2 , 1 6 8 8 , 1 6 3 6 , 1 5 0 8 , 1 4 4 7 , 1 3 6 8， 1 2 9 2 , 1 1 9 5 , 1 1 4 1 実施例 1 4 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — C 2 - (ァセチルチオ） 一 2 — メ チルプロ ピル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ二 ル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 4 — 2 )
[ a ] D 20 + 1 1. 5 ° ( c = 0. 5 3 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m 1) 3 4 2 0 , 2 9 7 0 , 2 9 3 7 , 2 7 9 3 , 1 6 8 0， 1 6 3 6， 1 4 9 8 , 1 4 4 8 , 1 3 6 4, 1 2 9 2, 1 2 0 2, 1 1 42 1 1 1 2, 1 0 02, 7 5 1 , 7 0 2
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) - 2 - (ァセチ ルチオ） 一 3 — メ チルプチル] 一 3— フ エネチルウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4— メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 4— 3 ) I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 82, 2 9 6 0, 2 79 4, 1 6 8 7 , 1 6 3 3， 1 5 0 5 , 1 4 6 2， 1 3 6 6， 1 2 9 2， 1 2 3 0， 1 1 7 3 , 1 1 4 2
• 1 — [ ( 2 R S ) — 3 — （ァセ チルチオ） — 2 — [ 3 — [2— （ァセチルチオ） ェチル] 一 3—フ エネチルウ レイ ド] — 3— メ チルプチ リ ル] — 4— メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 4 - 4 ) 実施例 1 5
( 2 S ) - 2 - [ 3— （2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3— フ ヱネチルゥ レイ ド] — 4— メ チル吉草酸 （化合物 1 5— 1 )
Figure imgf000181_0001
( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —フ エネチルゥ レイ ド] — 4 — メ チル吉草酸 ェチルエステル (化合物 1 一 3 1、 1. 0 0 g) をテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 3. 5 m l ) —エタノ ール （ 2. 8 m l ) の混媒に溶解し、 氷冷 下、 2 N水酸化リ チウム水溶液 （ 1. 7 m l ) を加えて 2 5 分間、 さ らに室温で 1時間撹拌する。 反応液に 5 %クェン酸 水溶液を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後減圧濃縮し、 標記 化合物 （化合物 1 5 — 1 ) 1. 0 2 g (定量的） を得る。
(化合物 1 5 — 1 )
[ a ] D u — 4. 7。 （ c = 0. 9 5， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 0 , 2 9 5 7 , 1 7 2 4 , 1 6 2 0 , 1 5 3 6 , 1 2 1 7 実施例 1 5 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 3 — ヒ ドロキシプロ ピル） 一 3 — フ エネチルゥ レイ ド] — 3 —フ ヱニルプロ ピオ ン酸 （化合物 1 5 - 2 )
[ a ] D 20 - 1 2. 4 ° ( c = 0. 5 0， メ タ ノ ール） R ( F i 1 m, c m - 1、
I x) 3 3 4 0 , 3 0 2 7 , 2 9 3 3 , 1 7 2 8， 1 6 2 2 , 1 5 2 6 , 1 4 9 6， 1 4 5 4 , 1 4 1 8， 1 3 5 7 , 1 2 1 6， 1 0 7 9， 1 0 5 4 , 1 0 3 1， 9 4 6 , 7 5 3 , 7 0 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — ヒ ドロキシプロ ピル] — 3 —フ ヱネチルウ レイ ド] — 3 —フ エニルプロ ピオ ン酸 （化合物 1 5 — 3 ) I R ( F i l m， c m—1) 3 3 6 2 , 3 0 2 7 , 2 9 7 0 , 1 7 2 8， 1 6 2 2 , 1 5 2 6 , 1 4 9 7 , 1 4 5 5， 1 4 1 6， 1 3 7 5 , 1 2 1 7 , 1 0 7 9 , 1 0 5 7 , 7 5 3 , 7 0 1
• ( 2 R S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ ニ ネチルウ レイ ド] — 4 一 （メ チルチオ） 酪酸 （化合物 1 5 — 4 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 4 , 2 9 1 8 , 1 7 3 2， 1 6 1 4 , 1 5 3 2 , 1 2 1 9 , 1 0 4 7 , 7 5 2 , 7 0 1
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 5 — 5 )
20
[ ] - 3 4. 4° ( c = 0. 5 2， ク ロ 口ホルム）
D
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 8 4 , 2 9 3 4 , 1 7 2 5 , 1 6 0 5， 1 5 1 9 , 1 4 5 4， 1 3 4 6 , 1 0 4 7 · ( 2 S ) — 3 — ( 4 — ク ロ 口 フ エニル） 一 2 — C 3 - ( 2 ー ヒ ド ロ キ シェチル） 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 5 — 6 )
[ a ] D 20 - 4 6. 4 ° ( c = 0. 5 0 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 5 3 , 2 9 3 3， 1 7 2 1 , 1 6 2 2 , 1 5 2 9 , 1 4 9 3 , 1 3 6 2 , 1 2 1 7
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 一二 ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 5 — 7 )
[ a ] D 20 - 2 8. 6 ° 0. 9 6 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 5 2 , 2 9 5 5 , 1 7 2 5 , 1 6 0 6， 1 5 2 0 , 1 4 6 8 , 1 3 4 6 , 1 2 1 9 , 1 0 4 9
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — ( 2 —ニ ト ロ 一 4 — ビフ ヱ二リ ル） プロ ピオ ン酸 (化合物 1 5 — 8 )
20
3 0. 6 ° ( c = 0. 5 1， ク ロ 口ホルム）
D
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 1 , 2 9 3 3 , 1 7 2 6 , 1 6 2 0 , 1 5 2 9 , 1 3 5 8 , 1 2 1 8 , 7 5 6 , 7 0 ]
• ( 2 S ) — 3 — [ 4 - (ベ ンゼ ンスルホニル） 一 3 —ニ ト ロ フ ヱニル] — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ ヱ ネチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 5 — 9 )
[ a ] D 20 — 2 4. 7 ° ( c = 0. 4 8， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 9 0， 2 9 3 2 , 1 7 2 8 1 6 0 4 , 1 5 4 4 , 1 1 5 9 , 7 5 2 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —フ エ ネチルウ レ イ ド] — 3 — （ 2 — ナ フ チル） プ ロ ピオ ン酸 (化合物 1 5 — 1 0 )
[ ] D 20 + 3. 10 ( c = 1. 1 ， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 6 , 3 0 2 5 , 2 9 3 2 , 1 7 2 7 , 1 6 2 0， 1 5 3 0 , 1 2 1 7 , 1 0 4 7
• ( 2 R) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — (メ チルチオ） プロ ピオ ン酸 （化 合物 1 5 — 1 1 )
[ a ] β Δ° + 6. 2 ° ( c = 0. 5， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m , c m—1) 3 3 6 9， 2 9 2 1 , 1 7 2 9 ,
1 6 1 6 , 1 5 2 6 , 1 4 5 4， 1 4 2 0 , 1 3 6 7 , 1 2
1 3， 1 0 4 7 , 7 5 1 , 7 0 1
• ( 2 R) — 3 — (ベン ジルチオ） 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ド 口キ シェチル） 一 3 — フ エ ネ チル ゥ レ イ ド ] プ ロ ピオ ン酸 (化合物 1 5 — 1 2 )
[ ] D 20 — 3 1. 8 ° ( c = 0. 5 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 8 2 , 2 9 2 6 , 1 7 3 0 , 1 6 1 5 , 1 5 2 4 , 1 4 5 4 , 1 4 1 8 , 1 3 6 6 , 1 3 0 5 , 1 2 1 0 , 1 0 4 7 , 7 5 2 , 7 0 1 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — [ 4 — (ベ ン ジルォキ シ） フ エ二 ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 5 — 1 3 )
[ a ] D 20 + 1. 2 ° ( c = 0. 9 5， メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—丄） 3 3 6 4， 2 9 3 2 , 1 7 2 8 , 1 6 1 3 , 1 5 1 1 , 1 2 4 1 , 1 0 4 3
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ 1 — シ ク ロへキセニル） ェ チル] — 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 5 — 1 4 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 4 , 2 9 2 9 , 1 7 3 2 , 1 6 1 4 , 1 5 3 7 , 1 2 1 6 , 7 5 7 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） 一 3 — ( 3 — メ チル一 3 — ブテニル） ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化 合物 1 5 — 1 5 )
[ a ] D 20 一 6 6. 8 ° ( c = 0. 5 2 , ク ロ 口ホルム） I R ( F i l m, c m—1) 3 3 7 0， 2 9 3 7， 1 7 2 8， 1 6 1 4 , 1 5 3 6 , 1 2 1 8 , 1 0 4 6 , 8 9 3 , 7 5 8
• 2 — [ 3 — （ 2 — シ ク ロへキシルェチル） 一 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） ウ レイ ド] — 2 — メ チルプロ ピオ ン酸 （化 合物 1 5 — 1 6 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 8， 2 9 2 3 , 2 8 5 1 , 1 7 1 6， 1 6 2 3 , 1 5 3 0 , 1 4 1 1， 1 3 6 3 , 1 2 7 6， 1 1 6 8， 1 0 5 1 , 7 5 7 · 1 — [ 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） 一 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） ウ レイ ド] — 1 ー シ ク ロ プロノ、。 ンカルボ ン 酸 （化合物 1 5 — 1 7 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 6 0 , 2 9 2 3 , 2 8 5 1 , 1 7 1 4， 1 6 3 2 , 1 5 2 9 , 1 4 4 8， 1 4 1 6， 1 2 7 3 , 1 1 9 4 , 1 0 5 0 , 7 5 6
• 1 — [ 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） 一 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） ウ レイ ド] — 1 ー シ ク ロペ ンタ ンカ ルボン 酸 （化合物 1 5— 1 8 )
m p 1 2 6. 0〜 1 2 7. 5 °C (分解）
I R ( K B r , c m—1) 3 3 0 0, 2 9 2 3 6 7 0 ,
1 6 2 9 , 1 5 3 3 , 1 3 0 2 実施例 1 6
( 2 S ) — 2— [ 3— ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3— フ エネチルゥ レイ ド] — 3— フ ヱニルプロ ピオ ン酸 （化合物 1 6— 1 )
Figure imgf000187_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 S) — 2 — [ 3— （ 2— ヒ ドロ キ シェ チル） 一 3— フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 4一 フ エニルプロ ピオ ン酸 ベン ジルエステル （化合物 1 — 4 3、 1. 9 2 g ) の テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 1 4 m l ) 溶液に、 2 0 %水酸化パラ ジゥムオンカーボン （2 0 0 m g) を加える。 水素雰囲気下、 2. 5 日間撹拌する。 セライ ト濾過によ り水酸化パラ ジゥム オ ンカーボンを除去し、 濾液を減圧濃縮し、 標記化合物 （化 合物 1 6— 1 ) 1. 5 0 g ( 9 8 %) を得る。
(化合物 1 6 - 1 ) [ a ] D 20 — 4. 6 ° ( c = 0. 4 9 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 5 7 , 2 9 3 4 ,- 1 7 2 6 , 1 6 2 3 , 1 5 2 8 , 1 2 1 6 , 1 0 4 7 , 7 5 2， 7 0 1 実施例 1 6 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 R) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 （化合物 1 6 — 2 ) 、 化合物 1 6 — 1 のェナ ンチォマー
[ a ] D 20 + 5. 1 ° ( c = 0. 5 2 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 3 9 , 3 0 2 7 , 2 9 3 1 , 1 7 2 6 , 1 6 1 9， 1 5 3 0 , 1 2 1 6， 1 0 4 7， 7 5 3 , 7 0 1 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —フ エ ネチルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 — イ ソ プロ ポキ シフ エニル） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 6 — 3 )
[ a ] - 5 3. 0 ° ( c = 0. 3 6， ク ロ 口ホルム） I R ( F i l m, c m—1) 3 3 6 9 , 2 9 7 7 , 1 7 3 2， 1 6 1 4 , 1 5 1 0 , 1 2 4 3 , 1 1 8 4， 1 1 2 1 , 1 0 4 8， 9 5 5， 7 5 5 , 7 0 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( I R S ) - 1 - (ジメ チルア ミ ノ メ チル） _ 2 — ヒ ドロキ シェチル] — 3 — フ ヱ ネチルウ レ ィ ド] 一 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸 （化合物 1 6 — 4 )
[ a ] n 20 一 9. 8 ° ( c = 0. 5 , メ タ ノ ール）
D
I R ( F i l m， c m 1· 3 3 4 4， 2 9 5 1 7 2 2 , 1 6 3 2 , 1 5 1 4， 1 4 0 2 , 1 2 1 7 , 7 5 3
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸 （化合物 1 6 - 5 )
[ a ] D 20 — 4 3. 5 ° ( c = 0. 9 8， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 3 9 , 2 9 5 5 , 1 7 2 7 , 1 6 1 1 , 1 5 2 9 , 1 2 1 7 , 1 0 4 9 , 7 5 7 , 7 0 1 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] — 3 — ( 4 — メ ト キ シフ エ二ル） プロ ピ オ ン酸 （化合物 1 6 — 6 )
[ a ] D 20 - 4 0. 8 ° ( c = 0. 5 3， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 6 7 , 2 9 5 6， 1 7 3 2 , 1 6 1 4 , 1 5 1 3， 1 2 4 9， 1 1 7 9 , 1 0 3 7 , 7 5 8
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] — 2 — フ ヱニル酢酸 （化合物 1 6 — 7 )
[ a ] D 20 + 5 7. 3 ° ( c = 0. 4 5， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i l m， c m-1) 3 3 0 7 , 2 9 5 6 , 1 7 2 7 , 1 6 1 5 , 1 5 2 0 , 1 2 1 7 , 1 1 8 7 , 1 0 4 9， 7 5 8 , 6 9 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] — 4 — メ チル吉草酸 （化合物 1 6 — 8 ) [ a ] D 20 — 6 0. 1 ° ( c = 0. 9 8， ク ロ 口ホルム） I R ( F i l m, c m—1) 3 3 4 2 , 2 9 5 5 , 1 7 2 0 ,
1 6 1 2 , 1 5 2 9 , 1 2 1 9 , 1 0 4 8 , 7 5 6
_ 1 -
3
2
レイ ド] 酢酸 （化 2合物 1 6 — 9 )
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 5 7 , 2 9 5 7， 1 7 3 0， 1 6 1 3 , 1 5 3 8， 1 4 1 5 , 1 2 1 9 , 1 0 4 8， 7 5 9 チ
• ( 2 S ) 一 3 — シ ク ロへキ シル一 2 — [ 3 - ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） _ 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化 合物 1 6 — 1 0 )
3
m p 6 8. 5〜 7 1. 5。C
[ a ] - 6 2. 7 ° ( c = 0. 9 6， ク ロ 口ホルム） ミ
I R ( K B r , c m-1) 2 9 2 6 , 2 6 1 1， 1 7 5 0レ, ゥ 1 7 2 5 , 1 6 2 0 , 1 5 3 8， 1 4 5 0 , 1 3 6 7 , 1 2 2 3 , 1 0 5 4
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 —イ ミ ダゾ リ ル） プロ ピオ ン 酸 塩酸塩 （化合物 1 6 - 1 1 )
[ a ] D 20 - 2 1. 1 ° ( c = 0. 5 3 , メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m"1) 3 3 1 1 , 3 1 3 3 , 2 9 6 1 ,
1 7 3 9 , 1 6 2 1 , 1 5 3 1 , 1 2 3 8 , 1 0 4 6 , 8 3
2 , 7 6 0 • ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソァ ミ ルウ レイ ド] — 5 — （ 3 — ト シルグァ二ジ ノ ） 吉草酸 (化合物 1 6 — 1 2 )
20
[ ひ ] - 1 3. 9 0. 5 2 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 0， 2 9 5 6 , 1 7 2 3 , 1 6 2 5 , 1 5 4 8 , 1 4 1 2 , 1 2 5 5 , 1 1 3 2 , 1 0 8 2， 8 1 5 , 7 5 6
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 1 ー メ チル一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 6 — 1 3 )
[ ] β ώ0 - 2 5. 8 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 8 , 3 0 0 1， 1 7 3 8 , 1 6 1 5 , 1 4 9 6 実施例 1 Ί
( 2 S ) - 6 - ( t 一 ブ ト キ シ カ ルボキサ ミ ド） 一 2 — [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3—イ ソア ミ ルゥ レイ ド] へキサ ン酸 （化合物 1 7 — 1 )
89 /JP99/01554
Figure imgf000192_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 S ) - 6 - (ベン ジルォキシカルボキ サ ミ ド） 一 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] へキサン酸 ベン ジルエステル （化合物 1 — 7 3、 2. 8 5 g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 6 0 m l ) 溶 液に 1 N塩酸 （ 1 2 m l ) および 2 0 %水酸化パラ ジウムォ ンカーボン （ 2 8 5 m g ) を加える。 水素雰囲気下、 2時間 撹拌する。 セライ ト濾過によ り水酸化パラ ジウムオ ンカーボ ンを除去する。
得られる濾液に氷冷下 4 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 3 m 1 ) を加えたのち、 ト リ ェチルァ ミ ン （ 1. 0 9 g ) および 二炭酸ジー t —ブチル （ 2. 3 6 g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン
( 1 0 m l ) 溶液を順次滴下し、 さ らに室温で 4時間撹拌す る。 反応液を減圧濃縮し、 残さに 1 0 %クェン酸水溶液を加 え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 1 0 %クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後減 圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トグ ラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 1 7 — 1 ) 1. 9 2 g
( 8 8 %) を得る。 (化合物 1 7 — 1 )
20
3 7. 1 ° ( c = 0. 5 3， クロ 口ホルム）
D
•1-
I R F i 1 m, c m 3 3 3 0， 2 9 5 6 , 1 7 1 2 , 1 6 9 4 , 1 6 3 1 , 1 5 3 0， 1 3 6 7 , 1 2 5 1 , 1 1 7 2， 1 0 5 1 , 7 5 7 実施例 1 8
1 - [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] 一 4 —メ チル 'レ リ ル] — 4 —メ チルピペラ ジ ン （化合物 1 8 — 1 )
Figure imgf000193_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 S ) - 2 - [ 3 — 2 — ヒ ドロキシェ チル） 一 3 —フ ヱネチルウ レイ ド] — 4 ーメ チル吉草酸 （化 合物 1 5 — 1、 7 0 0 m g ) 、 N—メ チルビペラ ジ ン （ 0. 2 5 m l ) および 1 — ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール （ 4 4 0 m g を無水塩化メ チ レ ン （ 1 0 m l ) に溶解したのち、 氷冷下、 N— メ チルモルホ リ ン （ 0. 2 9 m l ) および 1 — ェチルー 3 — 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 5 0 4 m g を順次加える。 氷冷下 3 0分間、 室 温で 2時間撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 得られる油状物 に 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 酢酸ヱチルで抽出 する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥ ムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラ ム ク ロ マ ト グラ フィ で精製し、 標記化合物 （化合物 1 8 — 1 ) 8 0 8 m g ( 9 2 %) を得る。
(化合物 1 8 — 1 )
[ a ] D 20 + 1. 6 ° ( c = 0. 9 9， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m 1) 3 3 4 6， 2 9 5 0 , 1 6 3 1 , 1 4 4 9 , 1 2 9 1 , 1 2 2 3 , 1 1 7 1 , 1 1 4 3 実施例 1 8 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 3 — ヒ ドロ キ シプロ ピル） — 3 —フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 —フ エニルプロ ピオニル] 一 4 —メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 — 2 )
[ a ] D 20 + 1 6. 6 ° ( c = 0. 5 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m—1) 3 3 5 8， 2 9 3 7 , 1 6 2 4 , 1 5 2 8 , 1 4 9 6 , 1 4 5 3 , 1 2 9 0 , 1 2 4 9， 1 1 4 4 , 1 0 0 1， 7 5 0 , 7 0 1
• 1 — C ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — ヒ ドロキ シプロ ピル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ ヱ ニルプ 口 ピオニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 — 3 )
I R ( F i 1 m, c m_1) 3 3 6 2， 2 9 3 7 , 1 6 2 5 , 1 5 2 2 , 1 4 5 4， 1 2 9 1 , 1 2 3 4 , 1 1 4 4 , 1 0 0 1， 7 5 1 , 7 0 1
92 • 1 — [ ( 2 R S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 4 一 （メ チルチオ） プチ リ ル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 — 4 )
m p 1 1 5. 7〜 1 1 7. 2 °C
I R ( K B r , c m—丄） 3 4 2 1， 3 2 8 9 , 2 9 3 2 , 2 7 9 4 , 1 6 2 1 , 1 5 3 2 , 1 4 4 9 , 1 2 5 5 , 1 2 1 8， 1 0 5 3 , 1 0 0 2 , 7 5 4， 7 0 4
• 1 - ( t 一 ブ ト キ シカルボニル） 一 4 一 [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 — ニ ト ロ フ エ ニル） プロ ピオニル] ピぺ ラ ジ ン (化合物 1 8 — 5 )
[ a ] D 20 + 1 1. 40 ( c = 1. 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 0 0 , 2 9 3 1， 1 6 9 1 , 1 6 3 0 , 1 5 2 1 , 1 4 5 6， 1 4 2 0， 1 3 4 6 , 1 2 3 6， 1 1 6 7
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） プ 口 ピオニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 — 6 ) [ a ] D 20 + 2 , 6 ° ( c = 0. 5 3， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 7 6 , 2 9 4 1 , 1 6 2 7 , 1 5 1 9 , 1 4 5 1 , 1 3 4 6 , 1 2 9 1 , 1 2 2 4 , 1 1 4 4， 1 0 4 9 , 1 0 0 0 , 7 5 1 , 7 0 0
• 1 — シ ク ロへキ シル一 4 一 [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ ヱ ニル） プロ ピオニル] ピぺラ ジ ン （化合物 1 8 7 )
20
[ ] + 6 ( c 1. 0， ク ロ 口 ホルム）
- 1、
I R ( F i 1 m, c m 丄） 3 3 4 1， 2 9 3 0， 2 8 5 5 , 6 2 7 , 1 5 2 0 , 1 4 5 1， 1 3 4 6， 1 2 2 5
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） ― 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ エニル） プ 口 ピオニル] — 4 — フ ヱニル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 — 8 ) I R ( F i 1 m, c m つ 3 4 1 2 , 2 9 2 8 , 1 6 2 7 , 1 6 0 2 , 1 5 1 9 , 1 3 4 6， 1 2 2 8 , 7 5 5 , 6 9 8
• 1 —ベ ン ジルー 4 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオニル] ピぺラ ジ ン （化合物 1 8 — 9 )
20
[ ] η ώυ + 7. 7 ° ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム）
D
- 1、
I R ( F i l m， c m 3 3 7 1 , 2 9 3 6 , 1 6 2 6 , 5 1 9， 1 4 5 3 , 1 3 4 6， 1 2 2 1 , 7 5 0 , 7 0 0
• ( 2 S ) 一 N — [ 2 — （ジイ ソ プロ ピルァ ミ ノ ） ェチル] - 2 - [ 3 - ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エネチルゥ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 1 8 — 1 0 )
[ a ] β ώ0 - 1 2. 9 ° ( c = 1. 0 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 8 9 , 2 9 6 8 , 1 6 3 0， 1 5 2 0 , 1 3 4 6 , 7 5 1 , 7 0 0
• ( 2 S ) — N— [ 2 - (ジ シク ロへキシルァ ミ ノ） ェチル] 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルゥ レイ ド] 一 3 (4—ニ ト ロ フ ヱ ニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド
(化合物 1 8 1 1 ) ：
20 1 0. 3° ( c = 0. 5 0， ク ロ 口ホルム） I R (F i i m， c m 1 "- 3 3 0 2 9 2 9, 1 6 3 4, 1 5 2 0 , 1 3 4 6 , 7 5 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3— フ エネチルウ レイ ド] — N— [2 — （4— メ チル ビペラ ジ ン 一 1 _ィ ル） ェチル] 一 3— (4—ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 8— 1 2 )
m p 8 9. 0〜 9 1. 5 °C
[ a ] n 20 - 2 0. 0 ° ( c = 0. 5 0， ク ロ 口ホルム）
- 1.
I R (K B r , c m x) 3 2 8 9, 2 9 3 9 , 2 8 0 4, 1 6 6 8 , 1 6 1 7 , 1 5 1 8， 1 4 5 5 , 1 3 4 7 , 1 2 8 4， 1 2 3 5， 1 1 6 5 , 1 0 1 2， 7 0 0
• ( 2 S ) - N - [ 2— ( t — ブ ト キ シカルボキサ ミ ド） ェ チル] — 2 — [ 3— （2— ヒ ドロ キ シェチル） 一 3— フ エ ネ チルウ レイ ド] — 3— ( 4—二 ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸 ァ ミ ド （化合物 1 8— 1 3 )
[ ] D乙0 - 2 5. 9 ° ( c = l . 0， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 04, 2 9 7 6, 2 9 3 3, 1 6 9 3 , 1 6 2 5 , 1 5 1 9， 1 3 4 6 , 1 1 6 8， 7 5 3
1 - C ( 2 S ) 2 [ 3— ( 2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） プ 口 ピオニル] ピぺ リ ジン （化合物 1 8 — 1 4 ) -
[ a ] D 20 + 1 1. 1 ° ( c = 0. 5 3 , ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 8， 2 9 3 9 , 1 6 2 2 , 1 5 1 9 , 1 3 4 6 , 1 2 2 1 , 1 0 5 0， 1 0 1 6， 8 5 5 , 7 5 0 , 7 0 0
• 4 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エ ニル） プ 口 ピオニル] モルホ リ ン （化合物 1 8 — 1 5 )
20
[ a ] D"u + 9. 4 ° ( c = l . 0 , ク ロ 口 ホルム）
D
1-
I R ( F i 1 m, c m L) 3 4 1 5 , 2 9 2 7 , 2 8 6 0 , 1 6 2 6 , 1 5 1 9 , 1 3 4 6 , 7 5 1
• ( 2 S ) 一 N— ( t — ブ ト キ シカルボニルメ チル） 一 2 —
[ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 8 1 6 )
20
[ a ] D"u - 1 7. 7 ° ( c = 0. 5 4 , メ タ ノ ール）
D
■1-
I R ( F i 1 m, c m x) 3 2 9 2 , 2 9 7 9 , 2 9 3 3 , 1 7 4 0 , 1 6 6 3， 1 6 2 4 , 1 5 2 1， 1 3 4 6， 1 2 2 5， 1 1 5 6 , 7 5 2 · ( 2 S ) — 3 — ( 4 — ク ロ 口 フ エニル） 一 N — [ 2 — （ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチ ル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合 物 1 8 — 1 7 )
96 [ ] D 20 - 2 0. 7。 （ c = 0. 5 1， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 2 9 1 , 2 9 4 4 , 1 7 1 4 , 1 6 2 6 , 1 5 3 4 , 1 4 9 3 , 1 3 6 5 , 1 2 3 2 , 1 0 9 2
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソァ ミ ルウ レイ ド] — N— メ チルー 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エ二 ル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 8 — 1 8 )
[ a ] D 0 一 1 8. 4 ° ( c = 0. 5 0， ク ロ 口ホルム）
I R (K B r , c m—1) 3 3 0 4 , 2 9 5 7 , 1 6 7 0 , 1 6 1 6 , 1 5 1 9 , 1 4 0 8 , 1 3 4 8 , 1 0 4 7
• ( 2 S ) — N— [ 2 — （ ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 2 — [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —フ ヱネチルウ レイ ド] — 3 — ( 2 —ニ ト ロ 一 4 — ビフ エ二 リ ル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 8 — 1 9 )
[ a ] D 20 - 2 1. 9 ° ( c = 0. 5 0， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i l m, c m—1) 3 3 0 5 , 2 9 4 5 , 1 6 2 6 , 1 5 2 9 , 7 5 5 , 7 0 1
• ( 2 S ) — 3 — [ 4 — (ベ ンゼンスルホニル） 一 3 —ニ ト 口 フ エニル] — N — [ 2 — （ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 2 ― [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 8 — 2 0 )
[ ] D 20 — 2 1. 0。 ( c = 0. 5 0， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 2 9 7 , 2 9 4 3； 1 6 2 5 1 5 4 4 , 7 5 2 · 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — ( 2 —ナフ チル） プロ ピオ ニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 — 2 1 )
[ a ] D 20 + 2. 0 ° ( c = 1 . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 8 , 2 9 3 7 , 1 6 2 6 , 1 5 2 4 , 1 4 4 7 , 1 2 2 5
• 1 — [ ( 2 R) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） ― 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — (メ チルチオ） プロ ピオ二 ル] — 4 一 メ チル ピペラ ジ ン （化合物 1 8 — 2 2 )
C a ] D 0 - 4. 1 ° ( c = 0. 5 1， メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m_1) 3 3 5 2 , 2 9 2 1 , 1 6 2 8 , 1 5 2 1 , 1 4 5 5， 1 3 6 5 , 1 2 9 3 , 1 2 2 4 , 1 1 7 0， 1 1 4 3 , 1 0 4 7 , 1 0 0 0 , 7 5 2 , 7 0 1 · 1 — [ ( 2 R) _ 3 — （ベ ン ジルチオ） 一 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 — 2 3 )
m p 8 8. 2〜 9 0. 7 °C
[ a ] D 0 + 2 5. 2 ° ( c = 0. 5 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 4 2 3， 3 3 0 9， 2 9 4 1 , 2 7 8 8 , 1 6 2 0 , 1 5 4 9 , 1 4 5 1 , 1 2 9 3 , 1 2 2 9 , 1 1 4 1， 1 0 6 0， 1 0 0 2 , 7 8 6 , 7 5 4 , 7 1 0 • 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 3 — フ ヱ ネチルゥ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオニル] メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 — 2 4 )
20
+ 1 4 7 ( ( c = 0. 4 6， メ タ ノ ール）
D
- 1-
I R ( F i l m， c m 1) 3 3 5 4 , 2 9 3 8 , 1 6 2 6， 5 2 6 , 1 4 5 2 , 7 5 1， 7 0 1
• 1 — [ ( 2 R) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] 一 3 — フ ヱニルプロ ピオニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 — 2 5 ) 、 化合物 1 8 — 2 4のェナ ンチォマー
[ a ] ο ώ0 - 1 4. 6 ° ( c = 0. 5 3， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 8 , 2 9 3 5 , 1 6 2 6 , 1 5 2 6 , 1 4 5 0， 7 5 0， 7 0 1
• ( 2 S ) - N - [ 2 — （ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] - 3 — ( 4 — イ ソ プロ ポキ シフ エ ニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 1 8 — 2 6 )
m p 8 7. 5〜 1 0 0. 0 °C
[ a ] n 20 - 1 4. 9 ° ( c = 0. 3 2 , ク ロ 口ホルム）
I R ( K B r , c m x) 3 2 7 6 , 2 9 7 5 , 1 6 6 9 , 1 6 1 4 , 1 5 5 0 , 1 5 1 0， 1 2 3 8， 1 1 8 3， 1 ] 1 9 , 1 0 5 3 , 9 5 6 , 7 4 8 , 7 0 1
1 - [ ( 2 S ) 2 [ 3 — [ ( I R S ) (ジメ チ
99 ルア ミ ノ メ チル） _ 2 — ヒ ドロキ シェチル] 一 3 — フ エネチ ルゥ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオニル] 一 4 — メ チル ビ ペラ ジ ン （化合物 1 8 — 2 7 )
[ a ] D 0 + 1 4. 3 ° ( c = 0. 3 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m-1) 3 4 2 0， 2 9 4 1 , 1 6 2 6 ,
1 4 9 6 , 1 2 9 1 , 1 1 4 5 , 7 5 2
• ( 2 S ) N - [ 2 - (ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] 一 2 —
C 3 - ( 2 ヒ ドロキシェチル） 一 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] — 3 —フ ヱニルプロ ピオ ン酸ァ ド （化合物 1 8 — 2 8 )
20
[ a ] β ώυ - 2 1 . 3 ° ( c = 1. 0 , ク ロ 口 ホルム）
D
-1- I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 5 , 2 9 5 4 , 1 6 3 0， 1 5 3 0， 1 2 3 4 , 1 0 5 1， 7 5 4， 7 0 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] 一 N— [ ( 1 S ) _ 1 — (メ チルカルバ モイ ル） ェチル] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合 物 1 8 — 2 9 )
m p 1 0 6. 5 〜 ： L 1 1. 0 °C
[ a ] — 1 3. 2 ° ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム）
I R (K B r , c m—1) 3 2 7 6， 2 9 5 0， 1 6 4 7， 1 5 5 4 , 1 4 5 6， 1 4 1 0， 1 0 5 0， 7 0 1
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソァ ミ ルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 — メ ト キ シフ エニル） 一 N— メ チルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 8 — 3 0 )
m p 9 6. 5〜 9 9. 0 °C
[ a ] D"° + 5. 2 ° ( c = 0. 5 0， ク ロ 口ホルム） I R ( K B r , c m—1) 3 2 7 0， 2 9 5 5 , 1 6 6 8 , 1 6 2 0 , 1 5 5 0， 1 5 1 3 , 1 4 1 0， 1 2 4 6 , 1 1 7 7， 1 0 4 2 , 8 2 4
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レィ ド] — N — メ チルー 2 — フ エニル酢酸ア ミ ド (化合物 1 8 — 3 1 )
m p 1 6 4. 5〜 1 6 5. 5。C
[ a ] + 1 . 7 ° ( c = 0. 5 0 , メ タ ノ ール）
I R (K B r , c m—1) 3 4 1 0 , 3 2 7 4 , 2 9 6 1 , 1 6 5 9， 1 6 1 8， 1 5 3 9 , 1 3 7 5 , 1 3 6 1， 1 2 3 2， 1 1 6 0， 1 0 8 7 , 7 2 7 , 7 0 0
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一
3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — 4 — メ チルノく レ リ ル] — 4 — メ チル ピペラ ジ ン （化合物 1 8 — 3 2 )
[ ] D 20 + 2. 2 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m_1) 3 3 4 4， 2 9 5 4 , 2 8 6 8，
1 6 3 3 , 1 4 6 3 , 1 1 7 2 , 1 1 4 4
• ( 2 S ) 一 N 4 — ジ メ チルー 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] 吉草酸ア ミ ド （化合 物 1 8 - 3 3 )
20
l a ] 2 3. 4 ° ( c = 0. 4 8 , ク ロ 口ホルム）
D
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 2 9 4 , 2 9 5 6 , 2 8 7 1 , 1 6 2 6， 1 5 3 5 , 1 4 6 9， 1 4 1 0 , 1 2 3 6 , 1 0 5 1， 7 5 6
20 • 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N — メ チル酢酸ア ミ ド （化合物 1 8 — 3 4 ) m p 1 2 4. 5〜 1 2 6. 0 °C
I R ( K B r , c m—丄） 3 4 2 0 , 3 3 5 2 , 3 2 7 2 , 2 9 5 5 , 1 6 6 8 , 1 6 1 6， 1 5 3 3 , 1 4 1 3， 1 2 3 7， 1 0 7 8 , 7 5 1
• ( 2 S ) 一 3 — シ ク ロへキ シルー 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 —イ ソ ア ミ ノレウ レイ ド] — N — メ チルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 8 — 3 5 )
[ a ] β ώ0 - 2 1. 9 ° ( c = 0. 5 1， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 9 7 , 2 9 2 4 , 1 6 3 0， 1 5 3 5 , 1 4 6 8 , 1 4 4 8 , 1 4 1 1 , 1 2 3 5 , 1 0 5 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ア ミ ゾレゥ レイ ド] 一 3 — （ 4 一イ ミ ダゾ リ ル） 一 N — メ チ ルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 8 — 3 6 )
m p 9 4. 0〜 9 7. 0 °C
20
[[ ]] + 1 4. 3 ( c = 0. 3 3 , ジメ チルスル ホキ シ ド）
I R ( K B r , c m—1) 3 2 7 0 , 2 9 5 6 , 1 6 6 3 , 1 4 1 2 , 1 2 4 1 , 1 0 7 0 , 9 7 7 , 7 7 0
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] 一 N— メ チルー 5 — （ 3 — ト シルグァ二 ジ ノ ） 吉草酸ア ミ ド （化合物 1 8 — 3 7 )
[ a ] D 20 + 1 1. 6 ° ( c = 0. 5 0 , ク i口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 3 5， 2 9 5 5 , 1 6 2 7 , 1 5 5 0 , 1 4 1 0， 1 2 5 8 , 1 1 3 2 , 1 0 8 2 , 8 1
4 , 7 5 5
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一
1 _メ チル一 3 — フ エネチルウ レイ ド] プロ ピオニル] _ 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 — 3 8 )
on
[ a ] D u - 1 1. 4 ° ( c = 0. 9 7， クロ口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 4 1 7， 2 9 3 8， 1 6 3 4 , 1 4 5 5 , 1 2 9 1 , 1 2 5 2 , 1 0 7 7 , 1 0 3 4
• ( 2 S ) — 6 — ( t — ブ ト キ シ カ ルボキサ ミ ド） 一 2 — [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] 一 N— メ チルへキサ ン酸ア ミ ド （化合物 1 8 — 3 9 )
[ a ] D"° — 6. 20 ( c = 0. 5 1 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 8， 2 9 5 6 , 1 6 9 3， 1 6 3 2 , 1 5 3 0， 1 3 6 6 , 1 2 5 1， 1 1 7 2， 1 0
5 2， 7 5 6
• 1 一 [ ( 2 S ) 一 3 — [ 4 — (ベン ジルォキシ） フ ニニル] — 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ ヱ ネチルゥ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 - 4 0 )
[ a ] D乙0 + 2. 2 ° ( c = 0. 5 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 5 4 , 2 9 3 8 , 1 6 2 3 , 1 5 1 0 , 1 4 5 4 , 1 2 4 0 , 1 0 3 8 -
• ( 2 S ) - N - [ 2 - ( t —ブ トキシカルボニル） ェチル] - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） _ 3 — フ エ ネチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 1 8 — 4 1 )
m p 1 0 9. 0〜 1 1 1. 5 °C
[ a ] D 20 - 2 7. 2 ° ( c = 0. 4 9， ク ロ 口 ホルム） I R (K B r， c m—1) 3 2 7 1 , 3 0 7 8 , 2 9 3 7 , 1 7 2 9 , 1 6 5 3 , 1 6 1 7 , 1 5 2 1 , 1 3 4 7 , 1 1 5 5 , 8 4 4， 7 4 9 , 7 0 2
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - ( 1 — シ ク ロへキセニ ル） ェチル] — 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） ウ レイ ド] プ 口 ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 — 4 2 ) [ a ] D"° + 8. 3。 （ c = 0. 9 9 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 6 1， 2 9 3 0 , 1 6 3 2， 1 5 2 0 , 1 4 4 7 , 1 2 9 2 , 1 2 2 5 , 7 5 4
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — （ 3 — メ チル一 3 —ブテニル） ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 — 4 3 )
[ ] D 20 + 1 0. 3 ° ( c = 0. 4 7 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m_1) 3 3 5 5 , 2 9 3 7 , 1 6 3 2 , 1 5 2 6 , 1 4 4 8， 1 2 9 2 , 1 2 2 5 , 1 1 4 4 , 1 0 3 4， 1 0 0 2 , 8 9 0， 7 5 7 • 1 — [ 2 - [ 3 — ( 2 — シ ク ロ へキ シ ルェチ ル） 一 3 — (2— ヒ ドロキシェチル） ウ レイ ド] — 2— メ チルプロ ピオ ニル] 一 4— メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8— 4 4)
m p 5 0 ~ 6 0 °C
I R ( K B r , c m—1) 3 2 9 4 , 2 9 2 4, 1 6 4 5 , 1 6 2 7 , 1 5 4 6， 1 4 2 1 , 1 3 5 6 , 1 2 8 4 , 1 1 7 0 , 1 1 4 0 , 1 0 4 8 , 1 0 0 1， 7 4 9
• 1 — [ 1 - [ 3 - ( 2 — シ ク ロ へキ シ ルェチル） 一 3 — ( 2— ヒ ドロ キ シェチル） ウ レイ ド] 一 1 ー シ ク ロ プロパ ン カルボニル] — 4— メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8— 4 5 ) I R (F i l m， c m-1) 3 3 3 8, 2 9 2 1, 2 8 5 0, 2 7 9 6， 1 6 3 3 , 1 5 2 0， 1 4 4 6 , 1 2 8 8， 1 2 1 3， 1 1 4 3 , 1 0 5 0， 1 0 0 2 , 7 5 3
• 1 — [ 1 - [ 3 — ( 2 — シ ク ロ へキ シ ルェチ ル） 一 3 — (2— ヒ ドロキ シェチル） ウ レイ ド] 一 1 ー シ ク ロペ ンタ ン カルボニル] 一 4— メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8— 4 6 ) m p 1 2 8. 5〜 1 3 1. 4 °C
I R (K B r， c m—丄） 3 3 0 6 , 2 9 2 7 , 1 6 5 2 , 1 5 4 2 , 1 4 4 4， 1 4 1 8， 1 2 8 4, 9 9 5， 7 7 9 実施例 1 9
( 2 S ) - N - [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] 一 2— [ 3— (2— ヒ ドロキシェチル） 一 3—フ エネチルウ レイ ド] — 3— (4—二 ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 9 - 1 )
Figure imgf000208_0001
氷冷下、 （ 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸 フ ェニルエステル （化合物 1 — 3 5、 3 9 2 m g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 5 m l ) 溶液に、 2 — (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチルァ ミ ン （ 3 6 2 m g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 3 m l ) 溶液を加え、 室温で 1. 5時間撹拌する。 反 応液を減圧濃縮後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後減 圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ 力ゲルカラムク ロマ ト グ ラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 1 9 一 1 ) 3 1 4 m g ( 8 1 %) を得る
(化合物 1 9 一 1 )
20 .
[ α ] 3 9. 3° c = 0. 2 7， ク ロ口ホルム）
D I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 9 3 , 2 9 4 3, 1 6 2 5, 1 5 1 9 , 1 3 4 6 , 1 2 3 1 , 1 0 4 4 , 8 5 6 , 7 5 1， 7 0 1 実施例 1 9 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 S ) - N - [ 3 — (ジメ チルァ ミ ノ ） プロ ピル] — 2 ― [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルゥ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化 合物 1 9 一 2 )
[ a ] D 20 - 3 5. 2 ° ( c = 0. 5 0， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i l m， c m一1) 3 2 7 0 , 3 1 0 0 , 2 9 4 3 , 1 6 6 4 , 1 6 1 5， 1 5 1 9， 1 3 5 0， 7 4 9
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] 一 N— [ 2 - ( 4 _モルホ リ ニル） ェチ ル] — 3 — ( 4 —二 ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化 合物 1 9 — 3 )
[ a 0 - 1 7. 2 ° ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m, c m—1) 3 2 9 5， 2 9 4 1 , 1 6 2 7 , 1 5 1 9 , 1 3 4 6 , 1 1 1 6， 7 5 2 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —フ エネチルウ レ イ ド] — 3 — （ 4 — ニ ト ロ フ エ ニル） 一 N — [ 2 - (フ タ ルイ ミ ド） ェチル] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合 物 1 9 — 4 )
[ a ] β ώ0 - 3 3. 6 ° ( c = 0. 4 9， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 8 9 , 1 7 1 2 , 1 6 2 2 ,
1 5 1 9 , 1 3 9 5 , 1 3 4 6， 1 2 2 9 , 1 0 3 7 , 7 5
2 , 7 2 0 • ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N — [ 2 - [ ( N— メ チル） シ ク ロへ キ シルァ ミ ノ ] ェチル] 一 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 9 — 5 )
[ a ] — 1 6. 5 ° ( c = 0. 5 3， ク ロ 口ホルム）
1-
I R ( F i 1 m, c m x) 3 2 9 6 , 2 9 3 0 , 1 6 2 4 , 1 5 2 0， 1 4 5 3 , 1 4 0 9 , 1 3 4 5 , 1 2 3 0 , 1 0 4 8
• ( 2 S ) - N - [ 2 - (ジェチルァ ミ ノ ） ェチル] — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 9 - 6 )
m p 8 9. 0 - 9 2. 5 °C
[ a ] n 20 - 1 7. 6。 （ c = 0. 4 9， ク ロ 口ホルム）
I R (K B r , c m '11·) 3 2 7 4 , 2 9 7 1 , 1 6 6 3 , 1 6 1 7 , 1 5 1 7 , 1 4 4 0 , 1 3 4 7
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — N — [ 2 — [ (N— メ チル） フ エニル ァ ミ ノ ] ェチル] — 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン 酸ァ ミ ド （化合物 9 - 7 )
20
[ a ] π D"υ - 2 6. 3 ° ( c = 0. 5 1， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m •1丄） 3 2 9 0， 2 9 3 5 , 1 6 6 0 , 1 6 2 4 , 1 6 0 1 , 1 5 1 9 , 1 3 4 6 , 2 1 6
• ( 2 S ) — N— [ 4 — (ジメ チルァ ミ ノ ） プチル] - 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] - 3 - ( 4 一二 ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 9 — 8 )
[ a ] 一 8 1. 50 ( c = 0. 5 1， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 9 1 , 2 9 4 0 , 1 6 2 5 , 1 5 1 9， 1 3 4 6， 7 5 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レ イ ド ] 一 3 — ( 4 — ニ ト ロ フ エ ニル） 一 N —
[ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェチル] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合 物 1 9 一 9 )
m p 1 1 2. 0〜 1 1 8. 0 °C
[ a ] D 20 - 2 6. 0 ° ( c = 0. 5 1， ク ロ 口ホルム）
I R (K B r , c m—1) 3 2 7 7 , 3 0 9 0， 2 9 3 7 , 1 6 6 6 , 1 6 1 2， 1 5 1 6 , 1 4 3 6 , 1 3 4 7 , 1 2 7 9， 1 2 2 4 , 1 0 4 9 , 7 4 8 , 7 0 3
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 3 — （ 1 一 イ ミ ダゾ リ ル） プロ ピル] 一 3 — ( 4 — 二 ト ロ フ エ ニル） プ ロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 1 9 — 1 0 )
[ a ] D 20 - 4 6. 3。 （ c = l . 0 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 1 6， 2 9 3 8， 1 6 2 8， 1 5 1 8 , 1 3 4 6 , 7 5 0
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レ イ ド ] — 3 — ( 4 — ニ ト ロ フ エ ニル） 一 N — [ 2 - ( 1 - ピペ リ ジル） ェチル] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化 合物 1 9 — 1 1 )
[ ] D 20 - 1 5. 9 ° ( c = 0. 4 9 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 0 4 , 2 9 3 7 , 1 6 3 3 , 1 5 1 9， 1 3 4 5， 7 4 9 , 7 0 0
• ( 2 S ) 一 N— [ 2 — (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 9 — 1 2 ) m p 9 7. 5〜 1 0 1. 2。C
[ a ] D 20 - 1 3. 2 ° ( c = 0. 5 1， ク ロ 口ホルム）
I R ( K B r , c m—1) 3 2 7 1 , 3 0 8 7 , 2 9 4 2 , 1 6 6 7 , 1 6 1 7 , 1 5 4 6 , 1 4 9 8， 1 4 5 5 , 1 2 8 0， 1 2 3 0 , 1 0 4 8 , 7 4 8， 6 9 9
• ( 2 S ) - N - [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — ( 4 — フルオ ロ フ ェ ニル） 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェ チル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化 合物 1 9 一 1 3 )
m p 1 0 8. 5〜 1 1 1. 0。C
[ a ] ο ώ0 - 1 5. 7 ° ( c = 0. 5 3， ク ロ 口ホルム） I R ( K B r， c m—1) 3 2 6 8 , 3 0 8 8， 2 9 4 5 , 1 6 6 6 , 1 6 1 4 , 1 5 4 9 , 1 4 5 6 , 1 4 1 7 , 1 3 7 3， 1 2 8 0 , 1 2 2 7 , 1 0 4 9， 8 2 8 , 7 4 8 , 6 9 9
• ( 2 S ) — N — [ 2 - (ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] — 3 — （ 4 — ヒ ドロ キ シ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化 合物 1 9 — 1 4 )
[ a ] D 20 — 4 . 7 ° ( c = 0 . 5 0 ， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m_1) 3 2 9 3 , 2 9 4 7 , 1 6 2 9 ,
1 5 1 5 , 1 4 5 4 , 1 3 6 7 , 1 2 3 8 , 1 0 4 7 , 7 5
2 , 7 0 1 · ( 2 S ) - N - [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —フエネチルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 — メ ト キ シフ エ ニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合 物 1 9 — 1 5 )
[ a ] D 20 一 1 0. 8 ° ( c = 0. 5 0 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 2 8 7， 2 9 3 9， 1 6 2 2 , 1 5 1 3 , 1 2 4 7 , 1 0 3 7 , 7 5 1
• ( 2 S ) 一 N — [ 2 — （ ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） _ 3 —フ エネチルウ レイ ド] - 3 - ( 2 —チェニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 9 一 1 6 )
[ a ] D - 1 7. 4 ° ( c = 0. 5 1， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 9 5 , 2 9 4 4 ; 1 6 2 9， 1 5 3 1， 1 4 5 4 , 1 4 0 8 , 1 2 3 1 , 1 0 4 3， 7 5 1， 7 0 0
• ( 2 S ) - N - [ 2 - (ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] — 3 — （ 2 — ナフチル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 9 一 1 7 )
[ ] D 20 — 8. 1 ° ( c = 0. 9 7 , ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 9 6 , 2 9 4 5 , 1 6 2 9， 1 5 3 2 , 1 2 3 3 , 1 0 4 5 , 7 5 1
• ( 2 S ) — 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] 一 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキシェチル） — 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 9 — 1 8 )
[ a ] D 20 - 1 4. 4 ° ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 2 9 0 , 2 9 4 3 , 1 6 2 6 , 1 5 3 4， 1 2 3 0 , 1 0 9 4 , 7 5 7 , 6 9 9
• ( 2 S ) - N - [ 2 — (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] - 3 - ( 4 一二 ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 1 9 — 1 9 )
[ a ] D 20 - 3 1. 4 ° ( c = 0. 2 9， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 9 0 , 2 9 5 4 , 1 6 6 0 54
1 6 2 4， 1 5 2 1 , 1 4 6 7 , 1 3 4 6， 1 2 3 3 , 1 0 5 2 , 8 5 6 , 7 5 5 ：
• ( 2 S ) — 3— ( 4— ビフ ヱ二リ ル） 一 N— ブチル一 2— [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3—イ ソア ミ ルゥ レイ ド] プロ ピオン酸ア ミ ド （化合物 1 9— 2 0 ) 実施例 2 0
( 2 S ) - 2 - [ 3— ( 2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3—ィ ソ ァ ミ ルウ レィ ド] — N— メ チル一 3 _フ エニルプロ ピオ ン 酸ア ミ ド （化合物 2 0— 1 )
Figure imgf000215_0001
窒素雰囲気下、 Ν— メ チル— L— フ ヱニルァ ラニ ンア ミ ド 塩酸塩 （参考化合物 8— 2、 4 2 9 m g) 、 1， 1 ' —力 ルポニルジイ ミ ダゾール （ 4 2 2 m g ) およびイ ミ ダゾ一ル ( 1 3 6 m g ) を無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 7 m i ) に懸濁 し、 室温で 2 0分間撹拌する。 反応液に、 N— （ 2— ヒ ドロ キ シェチル） イ ソア ミ ルァ ミ ン （参考化合物 1 3— 2、 5 2 5 m g ) の無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 3 m l ) 溶液を加え、 0. 5時間加熱還流する。 反応液を減圧濃縮後、 1 0 %ク ェ ン酸水溶液を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 1 0 %ク ェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 2 0 — l ) 6 2 6 m g ( 9 3 %) を得る。
(化合物 2 0 — 1 )
[ a ] D 20 + 9. 4 ° ( c = 0. 2 4， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m-1) 3 2 9 5 , 2 9 5 5 , 1 6 2 5，
1 5 3 7 , 1 2 3 4 , 1 0 5 1 実施例 2 0 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ブチルゥ レイ ド] — N — メ チル一 3 — フ エニルプロ ピオ ン 酸ア ミ ド （化合物 2 0 - 2 )
[ a ] D 20 + 8. 3 ° ( c = 0. 5 4， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 2 9 6， 2 9 5 8 , 1 6 2 6 , 1 5 3 1 , 1 3 3 9 , 1 2 6 9 , 1 0 4 2
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチ ル） 一 3 — ( 4 — メ チルペ ンチル） ウ レイ ド] 一 N— メ チルー 3 — フ エ ニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 0 — 3 )
[ a ] D"° — 3. 5。 （ c = 0. 5 6， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 4 0 , 2 9 5 4, 1 6 3 0，
1 5 3 1， 1 4 6 8 , 1 4 1 1， 1 3 6 7， 1 2 3 1 , 1 1
6 4 , 1 0 5 1
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 3 , 3 — ジメ チルブチル） 一 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） ウ レイ ド] 一 N—メ チル一 3 —フ ェニルプロ ピオン酸ア ミ ド （化合物 2 0 — 4 ) :
I R ( F i l m, c m—1) 3 2 9 4 , 2 9 5 4 , 2 3 6 0 , 1 6 2 5 , 1 5 3 4 , 1 4 1 1 , 1 3 6 5 , 1 2 4 6 , 1 0 5 1 , 7 5 4 , 6 9 9
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —フ エネチルゥ レイ ド] — N—メ チル一 3 — フ ヱニルプロ ピオン 酸ア ミ ド （化合物 2 0 — 5 )
[ a ] D 20 — 3. 0 ° ( c = 0. 4 9 , ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m-1) 3 2 9 4 , 2 9 2 9 , 1 6 2 6 , 1 5 3 7 , 1 4 9 7 , 1 4 1 0 , 1 2 3 2 , 7 5 0 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — ヒ ドロキシー 1 — (ヒ ドロキ シメ チル） ェチル] — 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] 一 N—メ チ ル一 3 —フ エニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 0 — 6 ) [ a ] β Δ° + 4. 6 ° ( c = 0. 3 6， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 5， 2 9 5 5 , 1 6 2 6 , 1 5 1 9， 1 4 5 5， 1 4 1 1， 1 3 6 7 , 1 2 3 9 , 1 0 4 8 , 7 5 4 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( I R S ) 一 2 — ヒ ドロキシー 1 - (フ エ二ルチオメ チル） ェチル] 一 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] — N—メ チルー 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合 物 2 0 — 7 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 9 7 , 2 9 5 5 , 1 6 2 6 , 1 5 1 9 , 1 2 3 7 , 1 0 8 8， 1 0 2 6 , 7 4 8 , 6 9 9 • ( 2 S ) — N， N— ジメ チル一 2 — [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 0 — 8 )
[ a ] n 20 + 4 5 , 1。 （ c = 0. 9 9 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 9， 2 9 5 5 , 1 6 3 2 , 5 3 0， 1 4 2 2 , 1 2 3 5 , 1 0 5 4， 7 5 4 , 7 0 ]
• ( 2 S ) - N , N— ジ メ チルー 2 — [ 3 - ( 3 — ヒ ドロキ シプロ ピル） 一 3 — イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — 3 — フ エ ニルプ ロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 0 — 9 )
[ a ] + 4 3. 20 ( c = 1. ◦ ， ク ロ 口 ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 4 1 8， 2 9 5 5 , 1 6 3 4，
1 5 3 8 , 1 2 4 0 , 1 0 5 8 , 9 4 6 , 7 5 2 , 7 0 2
• ( 2 S ) — N， N— ジメ チルー 2 — [ 3 — ( 4 — ヒ ドロキ シブチル） 一 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 0 — 1 0 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 4 1 8， 2 9 2 7 , 1 6 2 8 , 1 5 2 2 , 7 5 4 , 7 0 1
• ( 2 S ) — N， N— ジ メ チルー 2 — [ 3 — [ ( I R S ) ― 2 — ヒ ドロキ シ一 1 —フ エ ニルェチル] 一 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 0 — 1 1 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 0 6 , 2 9 5 5 , 1 6 2 6 , 1 4 9 5 , 7 5 3 , 7 0 1 • ( 2 S ) — N , N— ジ メ チルー 2 — [ 3 — [ ( I R S ) 一
1 — (ヒ ドロキ シ メ チル） 一 3 — フ エニルプロ ピル] — 3 — イ ソ ア ミ ソレゥ レ イ ド] — 3 — フ エ ニルプ ロ ピオ ン酸ア ミ ド
(化合物 2 0 — 1 2 )
• ( 2 S ) — N, N— ジメ チルー 2 — [ 3 — [ ( 1 R S ) 一
2 — ヒ ドロキ シ ー 1 一 （フ エ ノ キ シメ チル） ェチル] — 3 — イ ソ ア ミ ルゥ レ イ ド ] — 3 — フ エ ニルプ ロ ピオ ン酸ア ミ ド
(化合物 2 0 — 1 3 )
I R ( F i l m， c m—1) 3 4 1 3 , 2 9 5 5 , 1 6 2 8 , 1 4 9 7 , 1 2 4 3 , 7 5 4
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 —ィ ソ ァ ミ ルウ レイ ド] — N— メ チル一 4 — フ エニル酪酸ア ミ ド (化合物 2 0 — 1 4 )
C a ] D 0 - 1 7. 3。 （ c = 0. 5 1 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 2 9 2， 2 9 5 5， 1 6 2 4 ,
5 3 7 , 1 4 1 0 , 1 2 3 4 , 1 0 5 2 , 7 5 4 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 1 R) — 1 —ベ ン ジル一 2 — ヒ ドロキ シェチル] — 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] — 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） — N— ブチルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 0 - 1 5 )
[ a ] + 2 2. 6 ° ( c = 0. 7 0， ジ メ チルスル ホキ シ ド）
I R ( F i 1 m, c m x) 3 4 2 1 , 2 9 5 7 , 2 0 6 0， 1 6 2 6 , 1 5 5 8， 1 5 2 0， 1 2 9 1， 7 6 0， 6 9 8 • 4 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル] 一 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] モルホ リ ン （化合物 2 0 — 1 6 )
[ a ] D 20 + 6 . 1 ° ( c = 0 . 9 7 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 2 , 2 9 0 2 , 2 8 4 6 , 1 6 2 8 , 1 5 2 0 , 1 4 4 8 , 1 3 6 1 , 1 3 4 6 , 1 3 0 0 , 1 2 7 0 , 1 2 2 4 , 1 1 1 7 , 1 0 3 0 , 7 5 4 · 4 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — シク ロへキシルェチル） - 3 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピオニル] モルホ リ ン （化合物 2 0 — 1 7 )
[ a ] β ώ0 + 6 . 5 ° ( c = l . 0 ， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 0 , 2 9 2 2 , 2 8 5 1 , 1 6 3 2 , 1 5 2 0 , 1 4 4 6 , 1 3 7 2 , 1 3 0 1 , 1 2 7 0， 1 2 2 6 , 1 1 1 6 , 1 0 3 0 , 7 5 4
• 1 一 [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - ( 1 — ァ ダマ ンチル） ェチル] — 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 0 — 1 8 )
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 5 6 , 2 9 0 2 , 2 8 4 6 , 2 7 9 6， 1 6 2 8 , 1 5 2 2 , 1 4 4 8 , 1 3 7 4 , 1 2 9 2， 1 2 2 1 , 1 1 4 4 , 1 0 5 1 , 1 0 0 2 , 7 5 4 実施例 2 1
( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ベ ン ジルォキ シ） ェチル] — 1 一イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] — 3 — フ ヱ ニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 1 — 1 )
Figure imgf000221_0001
窒素雰囲気下、 2 — (ベンジルォキシ） ェチルァ ミ ン 塩 酸塩 （参考化合物 1 2 — 3、 2 0 3 m g ) , 1 , 1 ' 一カル ボニルジイ ミ ダゾ一ル （ 2 3 3 m g ) およびイ ミ ダゾ一ル
( 7 4 m g ) を無水テ トラヒ ドロフラ ン （ 9 m l ) に懸濁し、 室温で 1 5分間撹拌する。 反応液に、 N1 - [ 2— (ジメ チ ルァ ミ ノ） ェチル] — N2 —イ ソア ミ ルー L—フ エ二ルァラ ニンア ミ ド 2塩酸塩 （参考化合物 9 — 1、 3 4 1 m g ) を 加え、 一晩加熱還流する。 反応液を減圧濃縮後、 1 0 %炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層 を 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油 状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラ フィ で精製し、 標記化 合物 （化合物 2 1 — 1 ) 3 8 6 m g ( 8 9 %) を得る。
(化合物 2 1 - 1 )
[ a ] D乙0 - 4 3. 5° ( c = 0. 5 1 , クロ口
I R ( F i l m, c m—丄） 3 2 9 4 , 2 9 5 2 , 1 6 3 4, 1 5 2 4 , 1 4 5 5 , 1 3 6 6， 1 2 8 9 , 1 0 9 9 , 7 4 8， 6 9 9 実施例 2 1 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• 2 — [ 3 — [ ( 1 R ) 一 1 —ベン ジルー 2 — (ベン ジルォ キシ） ェチル] — 1 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N — [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] 酢酸ア ミ ド （化合物 2 1 — 2 ) [ a ] 十 2 1. 10 ( c = 0. 4 9， クロ口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 8 4 , 2 9 5 6 , 1 6 3 4 , 1 5 2 7 , 7 5 1
• 2 — [ 3 — [ ( I S ) — 1 —ベンジル一 2 — (ベンジルォ キシ） ェチル] 一 1 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N — [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] 酢酸ァミ ド （化合物 2 1 — 3 ) 、 化合物 2 1 — 2 のェナンチォマー
[ a ] ο ώ0 - 2 1. 8 ° ( c = 0. 4 8， クロ口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 2 9 5， 2 9 5 3 , 1 6 3 3， 1 5 3 3 , 7 4 6 , 6 9 9 実施例 2 2
( 2 S ) N - [ 2 — （ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] — 2 — [ 3 - ( 2 ヒ ドロキシェチル） 一 1 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] 一 3 —フ エ ルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 2 — 1 )
Figure imgf000223_0001
窒窒素素雰雰囲囲気気下下、 （ 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ベ ン ジルォ キ シ） ェチル] — 1 一 イ ソ ア ミ ル ゥ レ イ ド] — N — [ 2 -
(ジメ チルア ミ ノ ） ェチル] _ 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸ァ ミ ド （化合物 2 1 — 1、 3 0 0 m g ) の メ タ ノ ール （ 1 0 m 1 ) 溶液に、 2 0 %水酸化パラ ジ ウ ムオ ンカ ーボン （ 3 0 m g ) を加える。 水素雰囲気下、 4. 5時間撹拌する。 セラ イ ト濾過により水酸化パラ ジ ウムオ ンカ ーボンを除去し、 濾液 を減圧濃縮する。 濃縮液を酢酸ェチルに溶解し、 1 0 %炭酸 水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲ ノルレカカ ララ ムム クク ロロママ トグラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 2
2 - 1 ) 1 6 7 m g ( 6 8 %) を得る。
(化合物 2 2 1 )
20
[ α ] — 4 4. 8 ° ( c = 0. 4 7 , ク ロ 口ホルム）
D I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 2 0 , 2 9 5 3 , 1 6 5 7 , 1 6 2 9 , 1 5 3 1 , 1 4 5 7 , 1 2 9 1 , 1 0 7 6 , 7 5 1， 7 0 0
22 実施例 2 2 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• 2 — [ 3 — [ ( 1 R ) — 1 —ベ ン ジル一 2 — ヒ ドロ キ シェ チル] — 1 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N — [ 2 — （ジ メ チル ァ ミ ノ ） ェチル] 酢酸ア ミ ド （化合物 2 2 _ 2 )
[ a ] D 20 + 1 7 . 8 ° ( c = 0 . 3 1 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 8 6 , 2 9 5 8， 1 6 5 6 ,
1 5 4 6 , 1 4 6 6 , 1 2 7 3 , 1 0 3 2 , 7 5 0 , 7 0 1
• 2 — [ 3 — [ ( I S ) — 1 —ベ ン ジル一 2 — ヒ ドロ キ シェ チル] 一 1 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N — [ 2 - (ジ メ チル ァ ミ ノ ） ェチル] 酢酸ア ミ ド （化合物 2 2 — 3 ) 、 化合物 2
2 — 2 のェナ ンチォマ ー
20U
[ ] - 4 0 . 6 ° ( c = 0. 2 2 , ジメ チルスル ホキ シ ド）
I R ( K B r , c m—1) 3 4 1 3 , 2 9 5 7 , 1 6 3 6 , 5 4 2 , 1 2 4 8 , 1 0 8 8 , 7 0 1 実施例 2 3
1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — （ 4 — ヒ ドロキシフ エニル） プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 3 — 1 )
Figure imgf000225_0001
窒素雰囲気下 、 1 一 [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 - （ 2 - ヒ ドロ キシェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 — (ベ ン ジルォキ シ） フ エ ニル] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ピぺ ラ ジ ン （化合物 1 8 — 4 0、 1. 0 9 g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 2 m l ) — メ タ ノ ール （ 2 m l ) 溶液に、 2 0 %水酸 化パラ ジウムォ ンカーボン （ 2 0 0 m g ) を加える。 水素雰 囲気下、 3 曰間撹拌する。 セライ ト濾過によ り水酸化パラ ジ ゥ ムオ ンカ ーボンを除去し、 瀘液を減圧濃縮し、 標記化合物
(化合物 2 3 - 1 ) 6 8 5 m g ( 7 5 %) を非晶性粉末と し C ½る。
(化合物 2 3 一 1 )
r つ 20
a ] D + 2 0 0 ( c = 0. 5 4， メ タ ノ ール）
- 1-
I R ( F i 1 m， c m x) 3 3 6 4, 1 6 2 6 5 1 5 , 1 4 5 2 , 1 2 2 9 , 1 0 2 9 実施例 2 4
( 2 S ) - 3 - ( 4 一ア ミ ノ フ ヱニル） 一 N— [ 2 — (ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチ ル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合 物 2 4 — 1 ) -
Figure imgf000226_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 S ) — N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ド ロキ シェチル） 一 3 —フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオン 酸ア ミ ド （化合物 1 9 一 1、 9 2 1 m g ) のエタ ノ ール （ 3 0 m l ) 溶液に、 5 %パラ ジウム力一ボン （ 9 2 m g ) を加 える。 水素雰囲気下、 3時間撹拌する。 セライ ト濾過によ り パラ ジ ウ ムカーボンを除去し、 濾液を減圧濃縮する。 得られ る油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 標 記化合物 （化合物 2 4 — 1 ) 4 1 8 m g ( 4 9 %) を非晶性 粉末と して得る。
(化合物 2 4 — 1 )
[ ] D - 2 3. 8 ° ( c = 0. 4 8 , ク ロ口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 4 6 , 2 9 4 5 , 1 6 2 7 , 1 5 1 7 , 1 4 0 8， 1 3 6 7 , 1 2 7 4 , 1 1 8 1 , 1 0 4 3， 7 5 3， 7 0 2 実施例 2 5
( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 —ァセ ト キ シェチル） 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — [ 4 — (ァセチルァ ミ ノ ） フ エ二 ル] — N— [ 2 - (ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] プロ ピオ ン酸 了 ミ ド （化合物 2 5 - 1 )
Figure imgf000227_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 S ) - 3 - ( 4 ー ァ ミ ノ フ ニル） 一 N - [ 2 - (ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 2 — [ 3 — ( 2 - ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ン 酸ア ミ ド （化合物 2 4 — 1、 2 6 5 m g ) を無水塩化メ チ レ ン （ 5 m l ) に溶解し撹拌する。 氷冷下、 ト リ ヱチルァ ミ ン ( 1 5 2 m g ) を加え、 無水酢酸 （ 1 2 3 m g ) の無水塩化 メ チレ ン （ 1 m l ) 溶液を滴下し、 そのまま 3 0分間、 さ ら に室温で 1. 5時間撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 残さ に 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出 する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ：力ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 2 5 — 1 ) 2 0 0 m g ( 6 3 %) を結晶と して得る。
(化合物 2 5 - 1 )
m D 88 77.. 00 ~ 1 0 0 °C
20
2. 7 ( c = 0. 5 0 , ク ロ 口 ホルム）
D
1.
I R ( K B r , c m x 3 2 9 2 , 2 9 4 3 , 1 7 4 2 , 1 6 6 5， 1 6 2 5 , 1 5 3 9 , 1 4 5 5 , 1 4 1 2 , 1 3 7 0， 1 3 1 9 , 1 2 3 2 , 1 0 4 0 , 7 4 8 , 7 0 2 実施例 2 6
( 2 S ) — 3 - [ 4 (ァセチルァ ミ ノ ） フ エニル] 一 N ― [ 2 - (ジメ チルァ ノ ） ェチル] — 2 — [ 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 3 フ エネチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ァ ミ ド （化合物 2 6 — )
Figure imgf000228_0001
( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ァセ ト キ シェチル） _ 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — [ 4 — (ァセチルァ ミ ノ ） フ エ二 ル） ] — N — [ 2 — （ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] プロ ピオ ン 酸ア ミ ド （化合物 2 5 — 1、 1 5 8 m g ) をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 3 m l ) に溶解し、 氷冷下、 1 N水酸化リ チ ウ ム水溶 液 （ 1 . 7 m l ) を加えて 4 0分間撹拌する。 反応液をク ロ 口ホルムで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナ ト リ ウ ムで乾燥後減圧濃縮し、 標記化合物 （化合物 2 6 — 1 ) 1 4 0 m g ( 9 7 %) を結晶と して得る。
(化合物 2 6 - 1 )
m 1 3 2 . 0 - 1 3 7 . 0 °C
[ ] D 20 — 4 . 2 。 ( c = 0 . 5 1 , ク ロ口ホルム） I R ( K B r , c m—1) 3 2 8 8 , 3 0 9 5， 2 9 3 9 , 1 6 6 7 , 1 6 1 3 , 1 5 4 1 , 1 4 1 1， 1 3 7 2 , 1 3 2 0， 1 2 4 2 , 1 0 5 2 , 7 5 4 , 7 0 0 実施例 2 7
1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 4 — メ チルノ レ リ ル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 1 )
Figure imgf000229_0001
窒素雰囲気下、 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 3 — フ エネ チルウ レイ ド] — 4 — メチルバ レ リ ル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 1 8 — 1、 5 0 0 m g ) および ト リ フ エ ニルホ スフ ィ ン （ 6 5 4 m g ) を無水テ トラ ヒ ドロフ ラ ン （ 3 m l ) に溶解し、 塩一氷冷却下で 3 0 分間撹拌する。 液温を 5 °Cに保ちながら、 ァゾジカルボン酸 ジェチルエステル （ 4 3 5 m g ) の無水テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン （ l m l ) 溶液およびチォ酢酸 （ 0. 2 m l ) の無水テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン （ 2 m l ) 溶液を順次滴下する。 1時間撹拌 したのち、 反応液に 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 エーテルで抽出する。 有機層を 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水 溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥 後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ 卜 グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 2 7 — 1 ) 4 7 2 m g ( 8 2 %) を得る。
(化合物 2 7 — 1 )
[ a ] D 20 十 1 . 2 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m"1) 2 9 5 3 , 1 6 8 9， 1 6 3 3 , 1 4 4 7 , 1 2 9 0 , 1 2 1 7 , 1 1 7 2 , 1 1 4 1 実施例 2 7 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 3 - (ァセチルチオ） プロ ピル] — 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ 二ル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 2 )
[ ] D 20 + 1 0. 4 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m—1) 3 3 5 1 , 2 9 3 9 , 1 6 9 0 , 1 6 2 8 , 1 4 9 6， 1 4 5 4 , 1 2 9 1 , 1 2 4 9 , 1 2 1 7， 1 1 4 2 , 1 0 0 2 , 7 5 3 , 7 0 1
• 1 — [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - (ァセチ ルチオ） プロ ピル] — 3 — フ エ ネ チルウ レイ ド] — 3 — フ エ ニルプロ ピオニル] — 4 — メ チル ピペラ ジ ン （化合物 2 7 —
3 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 0 , 2 9 3 7 , 1 6 8 4 , 1 6 3 3 , 1 4 9 7 , 1 4 5 4 , 1 3 5 5 , 1 2 9 1 , 1 2 4 8 , 1 2 1 8， 1 1 4 3， 1 1 1 6 , 1 0 0 2 , 7 5 1 , 7 0 1
• 1 - [ ( 2 R S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェ チル] 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 4 — (メ チルチオ） ブ チ リ ル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 4 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 6 7 , 2 9 3 6 , 2 7 9 2 , 1 6 8 8 , 1 6 3 4 , 1 5 2 2 , 1 4 4 5 , 1 2 9 4 , 1 2 1 3 , 1 0 0 2， 7 5 0 , 7 0 1
• 1 — [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エ二 ル） プロ ピオニル] — 4 一 （ t 一 ブ ト キ シカルボニル） ピぺ ラ ジ ン （化合物 2 7 — 5 )
[ a ] D 20 + 6. 9 ° ( c = 0. 5 0 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 6 8 , 2 9 7 7 , 2 9 2 9 , 1 6 9 4， 1 6 4 0， 1 5 2 0 , 1 4 1 7 , 1 3 6 5 , 1 3 4 6 , 1 2 8 6， 1 2 3 5， 1 1 6 7
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 —二 ト ロ フ エ二 ル） プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 6 )
[ a ] D 20 — 2. 0 ° ( c = 0. 4 9 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m, c m-1) 3 3 6 8， 2 9 3 9 , 1 6 8 7 ,
1 6 3 3 , 1 5 1 9 , 1 4 4 7 , 1 3 4 6 , 1 2 9 1 , 1 2
1 7， 1 1 4 2 , 7 5 2， 7 0 0
• 1 — [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ ヱニ ル） プロ ピオニル] — 4 — シ ク ロへキ シル ビペラ ジ ン （化合 物 2 7 — 7 )
[ a ] ο ώ0 - 2 8. 8 ° ( c = 0. 5 3， ジ メ チルスル ホキ シ ド）
I R ( F i l m， c m一1) 3 3 6 6 , 2 9 2 9 , 1 6 9 0 , 1 6 3 3 , 1 5 1 9 , 1 4 5 2 , 1 3 4 5 , 1 2 8 1 , 1 2 1 7， 1 1 3 8
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —二 ト ロ フ エ二 ル） プロ ピオニル] — 4 一 フ ニ二ル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 - 8 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 4 2 9 , 1 5 3 6， 1 5 1 9 , 1 3 4 5 , 1 2 2 8 , 7 5 7 , 6 9 8
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エ二 ル） プロ ピオニル] 一 4 —ベ ン ジル ピペラ ジ ン （化合物 2 7 一 9 )
[ ] D 20 — 6. 7 ° ( c = l . 0 , ク ロ ロ ホリレム） I R ( F i l m， c m—1) 3 4 2 6 , 1 6 3 4， 1 5 1 9 , 1 3 4 5 , 7 4 7
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - (ジイ ソ プロ ピルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エ ニル） プロ ピオ ン酸 ァ ミ ド （化合物 2 7 — 1 0 )
[ a ] D"° - 3 8. 1 ° ( c = 0. 9 9， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 4 4 2 , 2 9 6 8 , 1 6 2 8 , 1 5 2 1 , 1 3 4 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - (ジ シ ク ロへキ シル ァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン 酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 1 1 )
[ a ] D 20 - 2 7. 0 ° ( c = 0. 5 2 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 2 8， 2 9 2 9 , 1 6 2 8， 5 2 0 , 1 3 4 5
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - ( 4 — メ チル ビペラ ジ ン一 1 —ィ ル） ェチル] 一 3 — ( 4 —二 ト ロ フ ヱニル） プ ロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 1 2 )
m p 1 0 3. 0〜 1 0 5. 5 °C (分解） [ a ] D 20 — 1 9. 4 ° ( c = 0. 5 0 , ク ロ 口ホルム）
I R ( K B r , c m—1) 3 2 8 9 , 2 9 3 6 , 2 7 9 4 , 1 6 9 4 , 1 6 6 4 , 1 6 1 9 , 1 5 1 9 , 1 3 4 7 , 1 2 8 4 , 1 1 6 6 , 7 4 7 , 6 9 9
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 — （ t — ブ ト キ シカル ボキサ ミ ド） ェチル] 一 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピ オ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 1 3 )
m p 6 6. 4 7 3. 7 °C
[ a ] D 20 — 1 1. 3 ° ( c = 0. 5 2， メ タ ノ ール）
- 1-
I R (K B r， c m 1) 3 3 0 5， 2 9 7 7 , 2 9 3 2 , 1 7 1 1 , 1 6 9 7 , 1 6 5 8 , 1 6 2 2 , 1 5 2 0 , 1 3 4 6， 7 5 0
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エ二 ル） プロ ピオニル] ピぺ リ ジ ン （化合物 2 7 — 1 4 )
[ a ] D 20 + 3. 5。 （ c = 0. 5 1， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m ) 3 3 6 9 , 2 9 3 9 , 1 6 8 8 , 1 6 3 3， 1 5 1 9， 1 4 4 5 , 1 3 4 5 , 1 2 1 5 , 1 1 3 6， 7 4 9 , 7 0 0
• 4 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エ二 ル） プロ ピオニル] モルホ リ ン （化合物 2 7 — 1 5 )
[ a ] D 20 - 2. 60 ( c = 0. 5 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 2 2 , 6 3 4 , 1 5 1 9 , 1 3 4 6 , 1 1 1 4， 7 4 9 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —フ ヱネチルウ レイ ド] 一 N— （ t —ブトキシカルボニル） メ チルー 3 — ( 4 —二 ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 2 7 - 1 6 )
m p 1 2 5 . 5〜 1 3 0 . 0 °C
[ a ] D 20 — 3 9. 2。 ( c = 0. 5 3， ク ロ口ホルム）
I R ( K B r， c m "1) 3 2 9 9， 2 9 8 1， 1 7 4 1 , 1 6 7 4 , 1 6 2 0 , 1 5 2 2 , 1 3 4 8 , 1 2 2 2 , 1 1 5 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 — ク ロ 口 フ エニル） 一 N - [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] プロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 2 7 — 1 7 )
m p 1 1 1 . 0 - 1 1 5 . 0。C
[ a ] D 20 - 1 2. 0 ° ( c = 0. 3 1 , ク ロ口ホルム）
I R ( K B r , c m—1) 3 2 9 0， 2 9 3 9 , 1 6 6 3，
1 6 1 8 , 1 5 4 5 , 1 4 9 3 , 1 4 5 4 , 1 3 5 5 , 1 2
2 9
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] — N —メ チル一 3 — ( 4 —二 ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 1 8 ) m p 1 0 9. 0〜 1 1 6. 0 °C
[ ] D 20 - 3 5. 0 ° ( c = 0. 5 0， ク ロ 口-ホルム）
I R ( K B r , c m—1) 3 3 0 3 , 2 9 5 7 , 1 6 9 4， 1 6 6 8 , 1 6 1 7 , 1 5 1 6， 1 4 6 9， 1 3 4 6 , 1 2 3 7， 1 1 3 4 , 1 1 0 9
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — フ エネチルウ レイ ド] — N— [ 2 — （ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — ( 2 —ニ ト ロ 一 4 一 ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 1 9 )
m p 9 0 °C
[ ] D 20 - 2 4. 1 ° ( c = 0. 5 2 , ク ロ 口ホルム） I R (K B r , c m 丄） 3 2 8 6 , 2 9 4 0 , 1 6 9 2 , 1 6 6 4， 1 6 2 1 , 1 5 3 0 , 1 3 5 5 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — [ 4 — (ベ ンゼンスルホ二 ル） 一 3 —ニ ト ロ フ エ二ル） ] — N— [ 2 — （ジ メ チルア ミ ノ ） ェチル] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 2 0 )
[ a ] D 0 - 2 2. 3 ° ( c = 0. 5 5， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i l m, c m-1) 3 3 0 5 , 2 9 4 3， 1 6 6 8， 1 6 2 8 , 1 5 4 4 , 1 1 6 0 , 7 5 3
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — （ 2 —ナフチル） プ 4 口 ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 2 1 )
20
+ 1 4. 5 ° ( c = l . 1， メ タ ノ ル）
I R ( F 1 m， c m—丄） 2 9 3 7 , 1 6 8 8， 1 6 3 2 , 1 5 2 7 , 4 4 7 , 1 2 1 6 , 1 1 4 2
• 1 一 [ ( 2 R) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — (メ チルチオ） プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 2 2 )
[ a ] ο ώ0 — 6. 0 ° ( c = 0. 5 , メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m 丄） 3 3 6 8 , 2 9 3 7 , 2 7 9 4 , 1 6 8 9 , 1 6 3 6 , 1 5 2 5 , 1 4 4 6 , 1 3 5 6 , 1 2 9 2， 1 2 5 3 , 1 2 1 2 , 1 1 4 2 , 1 0 0 1， 7 5 1 , 7 0 1 * 1 — [ ( 2 R) — 2 _ [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — （ベ ン ジルチオ） プ 口 ピオニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 2 3 )
[ ] D 0 - 2 3. 4。 （ c = 0. 5 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 6 7， 2 9 3 8 , 2 7 9 4 , 1 6 8 9， 1 6 3 3， 1 4 9 4， 1 4 5 3 , 1 3 5 6， 1 2 9 3 , 1 2 1 3 , 1 1 4 1， 1 0 0 2 , 7 5 3 , 7 0 1
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ エニルプロ ピオ二 ル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン (化合物 2 7 - 2 4 )
20
+ 1 9 6 ( ( c = 0. 5 2， メ タ ノ ール J
D
1-
I R ( F i 1 m, c m x) 3 3 5 9 , 2 9 3 7 , 1 6 8 9， 6 3 1， 1 5 2 6 , 1 4 5 3 , 1 2 1 5 , 1 1 4 2 , 7 5 1 , 7 0 0
• 1 —メ チルー 4 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — フ エ ネチル一 3 一 [ 2 - (ビバロ イ ルチオ） ェチル] ウ レイ ド] 一 3 — フ ヱ ニルプロ ピオニル] ピぺラ ジ ン （化合物 2 7 — 2 5 )
[ ] D 20 + 1 9. 3 ° ( c = 0. 9 8 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m つ 3 3 4 9 , 2 9 6 8 , 2 9 3 6 , 1 6 7 5 , 1 6 3 2 , 1 5 2 5 , 1 4 5 5 , 9 5 0 , 7 5 0 , 7 0 0
• 1 一 メ チル一 4 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 - [ 2 — （ニコチ ノ ィ ルチオ） ェチル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ ェニルプロ ピオニル] ピぺラ ジ ン （化合物 2 7 — 2 6 )
[ a ] D 20 + 1 7. 3 ° ( c = 0. 5 7， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 0 , 2 9 3 8 , 1 6 3 2 , 1 5 2 8 , 1 4 5 3， 1 2 1 8， 9 1 6， 7 5 1， 7 0 1
• 1 - [ ( 2 R) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオ二 ル] — 4 一 メ チル ピペラ ジ ン （化合物 2 7 — 2 7 ) 、 化合物 2 7 - 2 4のェナ ンチォマ一
[ ] — 1 8. 1 ° ( c = 0. 5 2 , メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m , c m— 3 3 6 4 , 2 9 3 7 , 2 7 9 4 , 1 6 8 7 , 1 6 3 6 , 1 5 2 2 , 1 4 9 6， 1 4 5 3， 1 2 9 1 , 1 1 4 2 , 7 5 0 , 7 0 0
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 — (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — ( 4 —イ ソ プロ ボキ シフ ヱニル） プロ ピオ ン 酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 2 8 ) ：
m p 1 1 0 . 0〜 1 1 2 . 5 °C
[ a ] D 20 — 4 . 3 ° ( c = 0 . 3 0 ， ク ロ 口 ホルム） I R ( K B r , c m—1) 3 2 8 3， 2 9 7 4 , 1 6 9 5， 1 6 6 4 , 1 6 1 8， 1 5 5 0， 1 5 1 0 , 1 2 4 0 , 1 1 3 2， 9 5 4 , 7 5 0， 7 0 2
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( I R S ) - 2 - (ァセチ ルチオ） 一 1 — (ジメ チルア ミ ノ メ チル） ェチル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 3 _ フ エニルプロ ピオニル] — 4 — メ チル ピペラ ジ ン （化合物 2 7 — 2 9 )
[ ] D 20 + 1 1 . 8 ° ( c = 0 . 5 6 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 2 9 3 9， 2 7 9 3 , 1 6 9 0， 1 6 3 3， 1 4 5 5 , 1 2 9 2 , 1 1 4 2 , 7 5 2
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —イ ソア ミ ノレウ レイ ド] — N — [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] 一 3 — フ ヱ ニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 3 0 )
[ a ] D 20 + 5 . 5 ° ( c = 0 . 5 0 , ク ロ 口 ホルム）
1-
I R ( F i 1 in, c m 3 2 8 5 , 2 9 5 4 , 1 6 9 4 , 1 6 5 9， 1 6 2 0， 1 5 4 4 , 1 2 2 8 , 1 1 3 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] 一
3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N — [ ( I S ) — 1 — (メ チル 力ルバモイ ル） ェチル] — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 2 7 — 3 1 ) [ a ] D 20 — 7. 6 ° ( c = l . 0， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 9 3， 3 0 6 4 , 1:6 2 9 , 1 5 3 4 , 1 2 2 7 , 1 1 3 5， 7 5 4 , 7 0 0 · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — 3 — ( 4 — メ ト キ シ フ エニル） — N— メ チルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 3 2 ) m p 1 1 3. 0〜 1 1 8. 0 °C
[ a ] D 20 — 9. 1 ° ( c = 0. 5 2， ク ロ 口 ホルム） I R (K B r , c m—1) 3 3 0 9， 2 9 5 9 , 1 6 9 5 , 1 6 6 7 , 1 6 1 6， 1 5 4 5 , 1 5 1 4， 1 2 4 7 , 1 1 3 6， 1 0 3 6 , 9 4 8， 8 3 2
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] 一 N— メ チル一 2 — フ エニル酢酸 ァ ミ ド （化合物 2 7 — 3 3 )
[ ] D + 1. 3 ° ( c = 0. 7 9 , ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 4 , 2 9 5 6 , 2 3 6 0 , 1 6 8 8 , 1 6 2 9， 1 5 1 3， 1 4 1 1， 1 3 5 5 , 1 2 1 4 , 1 1 3 5 , 9 5 0 , 7 5 5 , 6 9 8
• 1 - [ ( 2 S ) 2 [ 3 [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 —イ ソ ァ ルゥ レイ ド Ί — 4 — メ チルノ レ リ ル] 一
4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 3 4 )
[[ αa ]] Dβ 2Δ0υ ++ 88.. 00 °° (( cc == 00.. 55 1 , メ タ ノ ール）
- 1
I R ( F i 1 m, c m—丄） 2 9 5 4， 2 8 6 8 , 1 6 9 1 6 3 2 , 1 4 6 2， 1 2 9 1 , 1 1 4 0 • ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] — N， 4 — ジメ チル吉草'酸ァ ミ ド (化合物 2 7 - 3 5 )
[ a ] D 20 - 2 4. 4 ° ( c = 0. 9 7 , ク ロ口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 2 9 5 , 2 9 5 6 , 1 6 6 1 6 2 3 , 1 5 3 7 , 1 2 3 5 , 1 1 3 6 , 7 5 7
• 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 —イ ソァ ミ ルウ レイ ド] — N—メ チル酢酸ァ ミ ド （化合物 2 7 - 3 6 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 9 9， 2 9 5 6 , 1 6 3 3， 1 5 3 5 , 1 4 1 2 , 1 2 9 9 , 1 2 3 6 , 1 1 3 6 , 9 5 1， 7 5 6
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] — 3 — シク ロへキシル一 N—メ チ ルプロ ピオン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 3 7 )
20
[ ] 2 3 ( c = 0. 5 4， ク ロ口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 2 9 5， 2 9 2 3 , 1 6 9 3， 1 6 6 0， 1 6 2 3 , 1 5 3 7 , 1 4 8 9， 1 4 4 8， 1 3 5 5， 1 2 3 5 , 1 1 3 6 · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] — 3 — ( 4 —イ ミ ダゾリ ル） 一 N 一メ チルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 3 8 )
[ a ] D 2u - 1 6. 1 ° ( c = 0. 1 2， ク ロ口ホルム） I R ( F i l m, c m-1) 3 2 9 2 , 2 9 5 6 , 2' 3 6 1 , 1 6 3 3 , 1 5 3 2 , 1 4 1 1 , 1 2 3 6 , 1 1 3 5， 9 5 0， 7 5 6
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N — メ チルー 5 — ( 3 — ト シル グァニジ ノ ) 吉草酸ァ ミ ド （化合物 2 7 — 3 9 )
[ a ] D 20 - 7. 2 ° ( c = 0. 5 1， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m， c m—1) 3 3 3 8， 2 9 5 5 , 1 6 3 0， 1 5 4 9 , 1 4 1 0， 1 2 5 9 , 1 1 3 2 , 1 0 8 3 , 7 5 5
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 1 一 メ チル一 3 —フ エネチルウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 4 0 )
[ a ] D 20 — 1 4. 60 ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i l m， c m—1) 2 9 3 7 , 2 7 9 2 , 1 6 9 2， 1 6 4 4 , 1 5 4 8 , 1 1 4 1， 1 0 7 6
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — ( 4 —二 ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 2 7 — 4 1 )
m p 7 1〜 8 6。C
[ a ] D"° - 3 0. 70 ( c = 0. 4 9 , ク ロ 口ホルム）
I R ( K B r , c m"1) 3 2 9 2 , 3 0 8 5 , 1 6 9 3 , 1 6 6 4 , 1 6 2 1 , 1 5 1 9 , 1 3 4 7， 1 2 8 7 , 1 2 2 7， 1 1 3 5， 9 5 1， 8 6 0 , 7 4 8 , 7 0 0 :
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ベ ンゾィ ルチオ） ェチル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] ー 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド
(化合物 2 7 — 4 2 )
Of)
[ a ] D^u - 5 6. 5 ° ( c = 0. 4 7， ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 0 8 , 1 6 3 2 , 1 5 1 9， 1 3 4 5 , 1 2 0 8 , 9 1 3 , 7 5 0 , 6 9 0
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 3 — (ジメ チルァ ミ ノ ） プロ ピル] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 4 3 )
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 2 8 2 , 2 9 4 2 , 1 6 9 1 , 1 6 6 3 , 1 6 1 8 , 1 5 2 0， 1 3 4 6， 7 5 0 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 — （ 4 一モルホ リ ニル） ェチル] — 3 — （ 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 2 7 — 4 4 )
[ ] 20
- 3 1. 4 ° ( c = 0. 5 0 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i l m， c m—ェ） 3 3 6 8， 2 9 4 1 , 1 6 6 7 , 1 6 3 1 , 1 5 1 9 , 1 4 5 4 , 1 3 4 6， 1 1 1 6， 7 0 1 • ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —二 ト ロ フ ヱニル） 一 N - [ 2 - (フ タ ルイ ミ ド） ェチル] プロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 2 7 — 4 5 )
m p 1 1 0 °C
C a ] D"° — 4 1. 6 ° ( c = 0. 5 3 , ク ロ 口ホルム）
I R (K B r， c m—1) 3 2 8 4 , 1 7 1 6 , 1 6 6 8 , 1 6 1 8 , 1 5 1 9 , 1 3 9 5， 1 3 4 5， 1 2 8 0 , 1 2 2 7， 1 1 3 7 , 1 1 0 8 , 7 2 0 , 7 0 3
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - [ (N—メ チル） シ ク ロへキ シルァ ミ ノ ] ェチル] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 4 6 )
m p 9 0 °C
20 2 9. 7 ° ( c = 0. 4 7， ク ロ 口ホルム） D
I R (K B r , c m—1) 3 2 9 5 , 2 9 3 0 , 1 6 9 3 , 1 6 6 1 , 1 6 2 2 , 1 5 2 0， 1 4 5 2 , 1 3 4 6 , 1 2 8 1， 1 1 3 6
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - (ジェチルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 2 7 — 4 7 )
m p 6 5 °C [ a ] D 20 — 3 4. 70 ( c = 0. 4 9 , ク ロ 口ホルム）
I R ( K B r c m l) 3 2 9 3 , 2 9 7 0 , 1 6 9 2 , 1 6 2 0 , 1 6 2， 1 5 2 0 , 1 4 5 2 , 1 3 4 6 , 1 2 2 8 , 1 1 3 5
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N — [ 2 - [ ( N — メ チル） フ ェニルァ ミ ノ ] ェチル] — 3 — ( 4 —二 ト ロ フ ヱニル） プロ ピオン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 4 8 )
m p 1 2 9 . 0〜 1 3 1 . 0。C
on
[ a ] D u - 4 4. 1 ° ( c = 0 , 5 1， ク ロ 口ホルム）
I R ( K B r , c m—1) 3 2 8 4 , 2 9 2 8 , 1 6 9 3， 1 6 6 5 , 1 6 1 8 , 1 5 1 8 , 1 4 5 0 , 1 3 4 7 , 1 2 8 0， 1 1 3 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] — N — [ 4 — (ジメ チルァ ミ ノ ） プチル] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 2 7 — 4 9 )
[ ] D 20 - 2 6. 2 ° ( c = 0. 5 3 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 2 8 3， 2 9 4 0 , 1 6 9 4 , 1 6 6 1 , 1 6 1 9， 1 5 1 9 , 1 3 4 7 , 7 4 8
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — フ エネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） ― N - [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェチル] プ ロ ピオ ン酸ァ (化合物 2 7 — 5 0 ) ：
m p 1 0 6. 0〜 1 1 2. 5 °C
20
3 9. 5 ° ( c = 0. 5 0， ク ロ 口ホルム）
I R (K B r , c m—1) 3 2 8 2 , 3 0 8 4， 2 9 2 9 , 1 6 9 2 , 1 6 6 7 , 1 6 1 8 , 1 5 1 9 , 1 4 3 6 , 1 3 4 6 , 1 2 2 8 , 1 1 3 5， 1 1 0 8， 7 4 9 , 7 0 1 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一
3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] 一 N— [ 3 — （ 1 —イ ミ ダゾリ ル） プロ ピル] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 5 1 )
on
[ ] ϋ Δυ - 3 3. 9 ° ( c = 0. 4 9 , ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 9 4 , 2 9 3 8， 1 6 7 2 , 1 6 3 0 , 1 5 1 9 , 1 3 4 6， 1 2 2 7 , 7 5 3
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） 一 N— [ 2 - ( 1 - ピペ リ ジル） ェチル] プロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 2 7 — 5 2 )
m p 1 0 4. 0〜 1 0 6. 0。C
[ a ] - 2 0. 5 ° ( c = 0. 5 3， ク ロ 口ホルム）
I R (K B r , c m—1) 3 2 9 1 , 2 9 3 4 , 1 6 9 4 , 1 6 6 4 , 1 6 2 0 , 1 5 2 0， 1 3 4 7 , 1 1 3 2， 7 4 7 , 7 0 0 /01554
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 _フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 — (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 5 3 )
m p 1 1 1. 5〜 1 1 4. 5。C
[ a ] D 20 - 3. 70 ( c = 0. 5 1， ク ロ 口 ホルム）
I R (K B r , c m—1) 3 2 9 0 , 2 9 3 9 , 1 6 9 3 , 1 6 6 2， 1 6 2 0 , 1 5 4 2 , 1 4 9 7， 1 4 5 4， 1 2 2 9， 1 1 3 5 , 7 4 9 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一
3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — ( 4 — フルオ ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 5 4 )
m p 9 0 °C
[ a ] — 6. 1 ° ( c = 0. 4 8， ク ロ 口 ホルム）
I R ( K B r , c m 1) 3 2 8 6 , 2 9 4 3 , 1 6 9 5， 1 6 6 2 , 1 6 2 1 , 1 5 4 2， 1 5 1 1 , 1 4 5 4 , 1 3 5 4 , 1 2 2 4 , 1 1 3 5 , 9 4 9 , 7 4 9 , 7 0 0
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一
3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — ( 4 — ヒ ドロキ シフ エニル） プロ ピオ ン酸ァ ミ ド （化合物 2 7 - 5 5 )
[ a ] D 20 - 2 0. 8 ° ( c = 0. 3 7， ジメ チルスル ホキ シ ド）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 9 0， 2 9 4 6 , 1 6 2 9 , 1 5 1 6， 1 4 5 4 , 1 3 5 7 , 1 2 2 9 , 1 1 3 7 , 1 0 2 9 , 9 5 2 , 8 3 1 , 7 5 3 , 7 0 1 -
• C 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — （ 4 ー メ ト キ シ フ エ二ル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 5 6 )
m p 9 5. 5〜 1 0 6. 0 °C (分解）
C ] D"° — 5. 3 ° ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム） I R (K B r , c m 丄） 3 2 8 8， 2 9 4 1， 1 6 9 5 , 1 6 6 4 , 1 6 1 9 , 1 5 4 7 , 1 2 5 0
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — フ エネチルウ レイ ド] — N— [ 2 — （ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — ( 2 —チェニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合 物 2 7 — 5 7 )
m p 8 9. 0〜 9 2 , 0 °C (分解）
[ a ] D 20 — 8. 4 ° ( c = 0. 9 9， ク ロ 口 ホルム） I R (K B r， c m—1) 3 2 8 0 , 2 9 4 1， 1 6 9 1 , 1 6 6 4 , 1 6 2 0 , 1 5 4 9， 1 4 9 8 , 1 2 9 2 , 1 2 2 9 , 1 1 3 6 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] - 3 - ( 2 —ナフ チル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合 物 2 7 - 5 8 )
20
— 7. 20 ( c = 0. 5 0， ク ロ 口 ホルム）
D I R ( F i l m， c m"1) 3 2 9 1 , 2 9 4 2 , 1 6 9 0， 1 6 6 0， 1 6 2 2 , 1 5 3 8 , 7 5 1
， ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 — ビフ エ 二 リ ル） 一 N 一 [ 2 - (ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] プ ロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 2 7 — 5 9 )
[ a ] D 20 一 1 0. 5 ° ( c = l . 0， ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 9 4 , 2 9 4 2 , 1 6 6 3， 1 6 2 6 , 1 5 3 5， 1 4 8 8， 7 5 9 , 7 0 0
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N— [ 2 - (ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 2 7 — 6 0 )
m p 1 1 2. 5 - 1 1 4. 5 °C (分解）
[ a ] D 0 - 2 0. 1。 ( c = 0. 5 1， ク ロ 口ホルム）
I R ( K B r , c m—1) 3 2 9 0 , 2 9 5 4 , 1 6 9 6 , 1 6 6 3 , 1 6 1 8 , 1 5 2 0 , 1 3 4 9 , 1 2 3 7 , 1 1 3 7， 9 5 4， 8 6 0
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —イ ソ ア ミ ノレウ レイ ド] 一 3 — （ 4 — ビフ エ二 リ ル） — N — プチルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 _ 6 1 )
m p 1 0 1 . 5〜 1 0 3. 7 °C
[ a ] D 20 - 2 2. 9 ° ( c = 0. 5 1 , ジメ チルスル ホキ シ ド）
I R (K B r , c m—上） 3 2 7 9 , 3 0 9 6 , 2 9 5 8 , 1 6 9 6 , 1 6 6 4 , 6 1 7 , 1 5 4 6 , 1 2 2 7 , 1 1 3 5， 7 5 9 , 6 9 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - C 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] 一 N— メ チルー 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 6 2 )
m p 1 1 6. 5 - 1 2 0. 5 °C
[ ] n"° — 1 6. 5 ° ( c = 0. 9 7， ク ロ 口ホルム）
- 1.
I R (K B r , c m 丄） 3 2 9 9 , 3 0 8 7 , 2 9 5 5， 1 6 9 5 , 1 6 7 1 , 1 6 2 0 , 1 5 4 4 , 1 4 1 2 , 1 2 3 0 , 1 1 3 5 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] — N— メ チルー 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 6 3 )
20
[ α ] 一 6. 7 ( c = 0 0 2， メ タ ノ ール）
D
I R ( K B r , c m 1) 3 2 9 9 , 2 9 6 0 , 1 6 9 3 , 1 6 6 4 , 1 6 2 1 , 1 5 4 3 , 1 1 3 5， 9 5 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — ( 4 — メ チルペ ンチル） ウ レイ ド] — N— メ チル一 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 6 4 )
[ a ] n 20 - 2 0. 9 ° ( c = 0. 0 9， ク ロ 口ホルム）
I R (K B r , c m -1つ. 3 2 9 8 , 2 9 5 4 , 1 6 9 1 , 1 6 6 1， 1 6 2 2 , 1 5 3 7 , 1 4 9 4 , 1 4 1 0 , 1 3 6 7， 1 1 3 6 • ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 - ( 3， 3 — ジメ チルプチル） ウ レイ ド] — N— メ チルー 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 6 5 )
[ a ] D"0 - 1 3. 1 ° ( c = 0. 3 3， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i l m， c m 丄） 3 2 9 4 , 2 9 5 6 , 1 6 9 3 , 1 6 6 6 , 1 6 2 0 , 1 5 3 7， 1 4 1 1 , 1 2 2 8 , 1 1 3 6， 7 5 6
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ エネチルゥ レイ ド] — N— メ チルー 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 6 6 )
[ a ] D 20 - 2 1. 7 ° ( c = 0. 6 8， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 2 9 5 , 2 9 3 4, 1 6 8 9 , 1 6 6 1 , 1 6 2 2 , 1 5 3 6， 1 4 1 0 , 1 2 2 8 , 1 1 3 6， 了 5 3， 7 0 0 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） 一 1 — (ァ セチルチオメ チル） ェチル] — 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] 一 N— メ チル— 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 6 7 )
[ a ] D』 一 8. 8 ° ( c = 0. 9 3， ク ロ 口ホルム） I R ( F i l m, c m—1) 3 3 0 7 , 2 9 5 6 , 1 6 9 4， 1 6 3 0 , 1 5 1 6， 1 3 5 5， 1 1 3 4 , 9 5 7 , 7 5 6
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） 一 1 — (フ ェニルチオメ チル） ェチル] 一 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] 一 N—メ チル一 3 —フ ヱニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化^物 2 7 — 6 8 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 2 9 5 5 , 1 6 9 0 , 1 6 2 4 , 1 5 1 3 , 1 4 3 9 , 1 3 5 4 , 1 2 3 1 , 1 1 3 2， 9 5 6 , 7 4 3 , 6 9 6
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] 一 N， N— ジメ チル一 3 — フエ二 ルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 6 9 )
[ a ] D"° + 4 7. 6。 （ c = 0. 5 0， ク ロ口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 4 0， 2 9 5 5 , 1 6 9 2 , 1 6 3 3 , 1 5 3 1 , 1 4 2 1 , 1 1 3 6， 9 5 2 , 7 5 4 , 7 0 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 3 — (ァセチルチオ） プロ ピル] — 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] — N , N— ジメ チルー 3 —フ エ ニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 7 0 )
[ a ] D 20 + 3 4. 3 ° ( c = l . 0 , ク ロ 口ホルム） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 3 , 2 9 5 5 , 1 6 9 4 , 1 6 3 4 , 1 5 3 1 ， 1 4 9 4， 1 2 6 7 , 1 1 3 4 , 9 5 4， 7 5 3 , 7 0 1 · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 4 — (ァセチルチオ） プチル] 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] 一 N, N— ジメ チルー 3 — フ エ ルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 7 1 )
I R ( F i l m， c m— 2 9 6 2， 1 7 3 2 , 1 6 9 4 6 3 4 , 1 5 0 5， 1 2 5 5 , 7 5 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ (I R S) - 2 - (ァセチルチオ） 一 1 —フ エニルェチル] — 3—イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N， N— ジ メ チル— 3— フ エニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 - 7 2 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 2 9 2 7， 1 6 9 4, 1 6 3 4， 1 4 9 5 , 7 5 6 , 7 0 1 · ( 2 S ) — 2— [ 3 — [ ( I R S) - 1 - (ァセチルチオ メ チル） 一 3— フ ヱ ニルプロ ピル] — 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] 一 N， N— ジメ チル一 3— フ エニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド (化合物 2 7 - 7 3 )
I R (F i l m， c m—1) 342 3, 2 92 7， 1 69 1, 1 6 3 4, 1 4 9 6 , 1 2 6 0， 1 1 3 3， 7 5 4 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 2 - [3— [ (I R S) - 2 - (ァセチルチオ） — 1— (フ エ ノ キ シ メ チル） ェチル] — 3—イ ソ ア ミ ルウ レ イ ド] 一 N, N— ジ メ チル一 3 _フ エニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7— 7 4 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 2 9 5 5, 1 6 9 3, 1 6 34, 1 4 9 5 , 1 2 4 2 , 7 5 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3—イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N - メ チル— 4— フ ヱニル酪酸 ァ ミ ド （化合物 2 7 7 5 )
20
一
D 9. 9 ( c 0. 5 0 , ク ロ 口 ホルム）
I R ( F i 1 m, c m 11-) 32 9 ， 2 9 5 5, 1 694, 54
1 6 6 0 , 1 6 2 1 , 1 5 3 8， 1 4 1 0 , 1 2 2 5 , 1 1 3 4 , 7 4 9 , 6 9 9 -
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 1 R ) 一 2 — (ァセチルチオ） 一 1 一ベ ン ジルェチル] — 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — 3 — ( 4 ー ビフ エ 二 リ ル） 一 N — ブチルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化 合物 2 7 - 7 6 )
[ a ] D 20 - 1 6. 7 ° ( c = l . 1， ジ メ チルスルホ キ シ ド）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 2 2 , 3 3 0 6 , 2 9 5 7 , 1 6 8 9， 1 6 6 1 , 1 6 2 4 , 1 5 1 2 , 1 2 2 5 , 1 1 3 3， 7 5 9 , 6 9 9
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一
1 一イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N— [ 2 - (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] — 3 — フ ヱ ニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 7 7 )
[ a ] D 20 — 4 3. 7 ° ( c = 0. 3 0 , ク ロ 口ホルム） I R ( K B r , c m—1) 3 3 5 0， 2 9 5 4 , 1 6 9 0 , 1 6 6 1 , 1 6 3 2 , 1 5 2 8 , 1 4 6 6 , 1 3 6 5 , 1 2 4 3， 1 1 3 3， 7 5 3 , 7 0 0
• 2 — [ 3 — [ ( 1 R) - 2 - (ァセチルチオ） 一 1 —ベ ン ジルェチル] — 1 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N— [ 2 - (ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] 酢酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 7 8 )
• 2 — [ 3 - [ ( 1 S ) - 2 - (ァセチルチオ） 一 1 —ベン P99/01554 ジルェチル] 一 1 —イ ソ ア ミ ノレウ レイ ド] — N— [ 2 — (ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] 酢酸ァ ミ ド （化合物 2 7 - 7 9 ) 、 化合物 2 7 - 7 8 のェナ ンチォマ一
[ a ] D"° - 3. 2 ° ( c = 0. 4 7， ク ロ 口 ホルム）
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 1 2， 2 9 5 4， 1 6 3 4 , 1 5 3 2 , 1 2 4 4 , 7 5 2
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一
3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] 一 6 — ( t — ブ ト キ シカルボキサ ミ ド） 一 N— メ チルへキサ ン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 8 0 )
[ a ] D 20 - 1 4. 6 ° ( c = 0. 3 7， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 0 5 , 2 9 5 5 , 1 6 9 3， 1 6 2 4 , 1 5 3 4 , 1 3 6 5， 1 2 4 8 , 1 1 7 2 , 1 ] 3 6， 7 5 6
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 — ヒ ドロ キ シフ ヱニル） プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 - 8 1 )
[ a ] D 20 + 2 0. 4 ° ( c = 0. 5 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 2 3 2， 3 0 0 9 , 2 9 4 0 ,
2 8 0 0 , 1 6 8 4 , 1 6 2 6 , 1 5 1 5 , 1 4 5 0， 1 2
4 8
• ( 2 S ) - 3 - [ 4 一 （ァセチルァ ミ ノ ） フ エニル] 一 2 一 [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ ヱ ネチル ウ レイ ド Ί - N - [ 2 — (ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] プロ ピ オ ン酸ァ ド （化合物 2 7 — 8 2 )
m p 9 5 °C (分解）
20
[ α ] 5 30 ( c 0. 4 8 , ク ロ 口ホルム）
D
- 1.
I R ( K B r , c m 1) 3 2 7 9 , 2 9 4 1 , 1 6 6 8 , 1 6 1 4， 1 5 4 0 , 1 4 1 1 , 1 3 6 9 , 1 3 1 8 , 1 1 3 8 , 7 5 0， 7 0 2
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] ― 3 — フ エネチルウ レイ ド] 一 N— [ 2 - ( t — ブ ト キ シカル ボニル） ェチル] — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピオ ン 酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 8 3 )
m p 1 4 2.. 0 - 1 4 3. 5 °C
[ a ] n 20 - 3 5. 0 ° ( c = 0. 5 2 , ク ロ 口ホルム）
-1.
I R (K B r , c m 3 2 9 8 , 1 7 2 9 , 1 6 9 5 , 1 6 7 6 , 1 6 6 1 , 1 6 1 7 , 1 5 5 0 , 1 5 1 7 , 1 3 4 8 , 1 1 5 8 , 7 4 7， 7 3 5 , 6 9 7
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — [ 2 - ( 1 — シ ク ロへキセニル） ェチル] ゥ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 —
8 4 )
[ a ] D 20 + 1 0. 3 ° ( c = 1. 1， メ タ ノ ール）
- 1-
I R ( F i 1 m, c m x) 3 3 7 0 , 2 9 2 9 , 2 7 9 3 , 1 6 9 0， 1 6 3 2 , 1 5 2 9， 1 4 4 7， 1 2 9 2 , 1 2 1 4 , 1 1 4 0， 1 0 0 2
1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 3 — メ チル一 3 — プテニル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 8 : 5 )
[ a ] D 20 + 3 2. 2。 ( c = 0. 5 0， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 6 8 , 2 9 3 7 , 1 6 8 9， 1 6 3 4 , 1 5 3 1 , 1 4 4 7 , 1 2 9 1 , 1 2 1 4 , 1 1 4 1， 1 0 0 2
• 1 — [ 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] — 2 — メ チルプロ ピオニル] 一 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 8 6 ) I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 6 9， 2 9 2 3 , 1 6 4 4 ,
1 5 2 4 , 1 4 2 6 , 1 2 9 1 , 1 2 2 4 , 1 1 6 9， 1 1 3 9， 1 0 0 4， 7 5 3
• 1 — [ 1 — [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] — 1 ー シ ク ロ プロ パ ンカ ルボニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 8 7 )
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 3 8， 2 9 8 1 , 2 9 2 3 ,
2 8 5 1 , 1 6 5 0 , 1 5 2 4 , 1 4 4 6， 1 2 8 8 , 1 2 1 4， 1 1 4 2， 1 1 0 9 , 7 5 4
• 1 — [ 1 — [ 3 - [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] — 1 — シ ク ロペ ン タ ンカルボニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 8 8 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 7 7 , 2 9 2 2 , 2 8 5 0 , 2 7 9 4 , 1 6 4 8 , 1 5 2 2 , 1 4 4 8 , 1 2 9 1， 1 1 4 3 , 1 1 1 0 , 7 5 3 -
• 4 — [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — [ 2 - ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] モルホ リ ン （化合物 2 7 _ 8 9 )
[ a ] D 20 + 1 2. 9 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m_1) 3 3 8 0 , 2 9 0 2 , 2 8 4 7 , 2 6 7 7 , 1 6 9 2 , 1 6 3 3， 1 5 1 4 , 1 4 4 6 , 1 3 5 7， 1 2 9 6， 1 2 7 1 , 1 2 3 8 , 1 2 1 4， 1 1 1 6， 1 0 3 0 , 7 5 4
• 4 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — ( 2 — シク ロへキシルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] モルホ リ ン （化合物 2 7 — 9 0 )
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — C 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — [ 2 — （ 1 —ァダマ ンチル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 —メチルビペラジ ン （化合物 2 7 — 9 1 )
実施例 2 8
( 2 S ) 一 N， N— ジメ チル一 2 — [ 3 —イ ソア ミ ル 3 一 [ 2 - (メ チルチオ） ェチル] ウ レイ ド] — 3 —フ エ ル プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 8 — 1 )
Figure imgf000259_0001
1 1
窒素雰囲気下、 N , — ジメ チルー L 一 フ ヱニルァラ ニ ンア ミ ド 塩酸塩 （参考化合物 8 — 3、 2 0 6 m g) 、 1， 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダゾール （ 1 9 0 m g ) およびイ ミ ダゾール （ 6 1 m g ) を無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 3. 5 m 1 ) に懸濁し、 室温で 2 0 分間撹拌する。 反応液に、 N —
[ 2 — （メ チルチオ） ェチル] イ ソ ア ミ ルァ ミ ン （参考化合 物 1 3 — 2 8、 1 6 1 m g ) の無水テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 1. 5 m l ) 溶液を加え、 1 時間加熱還流する。 反応液を減圧濃 縮後、 1 0 % ク ェ ン酸水溶液を加えエーテルで抽出する。 有 機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シウム で乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラム ク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 2 8 — 1 ) 3 0 6 m g ( 8 9 %) を得る。
(化合物 2 8 - 1 )
[ a ] η ώ0 + 3 9. 1。 （ c = 0. 9 6， ク ロ 口ホルム）
•1-
I R ( F i 1 m, c m 3 3 3 8 , 2 9 5 5 , 1 6 3 2 , 1 4 9 6 , 1 4 2 0 , 1 2 9 5 , 1 2 3 6， 7 5 3 , 7 0 1 実施例 2 8 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 S ) — 3— ( 4— ビフ エ二 リ ル） 一 N—ブチル一 2— [ 3—イ ソ ァ ミ ル一 3— [ 2— (メ チルチオ） ェチル] ウ レ イ ド] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 8 — 2 )
m p 1 3 4. 0〜 1 3 6. 2 °C
20
一 1 7 5 ( c = 0. 5 2 , ジ メ チルスル ホキ シ ド）
I R (K B r , c m—1) 3 2 8 4 , 3 0 9 0 , 2 9 5 7 , 1 6 6 7， 1 6 1 7， 1 5 4 6 , 1 2 3 6 , 7 5 9 , 6 9 7
• 1 — [ ( 2 S ) — 2— [ 3— ( 2—シ ク ロへキ シル） ェチ ル一 3— [2— (メ チルチオ） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ニル] — 4ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 8— 3)
I R ( F i l m， c m一1) 3 3 52, 292 1, 2 8 5 0, 2 7 9 4, 1 6 3 3 , 1 5 0 6， 1 4 4 7 , 1 2 9 2 , 1 2 1 3， 1 1 4 2 , 1 0 0 2 , 7 5 4
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 - [3— [ 2 - (メ チルチオ） ェチル] — 3—フ エネチルウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4ー メ チルビ ペラ ジ ン （化合物 2 8— 4 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 1 8, 2 9 7 6, 2 9 3 7, 2 7 9 4, 1 6 3 2 , 1 5 1 0， 1 2 9 2 , 1 2 1 5 · ( 2 S ) — 3— ( 4— ビフ エ二 リ ル） 一 N—プチルー 2— [3—イ ソア ミ ルー 3— [ 2 - (フ ヱ二ルチオ） ェチル] ゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 8— 5 )
m p 1 1 1. 0〜 ： L l l . 7。C [ a ] D 20 - 1 5 . 2 ° ( c = 0 . 4 8 , ジ メ チルスル ホキ シ ド）
I R ( K B r , c m 丄） 3 2 8 4 , 3 0 7 8， 2 9 5 6 , 1 6 6 6， 1 6 1 7 , 1 5 5 0， 1 2 3 4 , 7 3 7 , 6 9 0
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 ー ビフ エ二 リ ル） — N — ブチル一 2 — [ 3 — [ ( 1 R S ) — 1 — (エ ト キ ン カ ルボニル） 一 2 — (フ ヱ二ルチオ） ェチル] — 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 2 8 — 6 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 1 0 , 2 9 5 7， 1 7 3 6 ,
1 6 2 6， 1 5 2 0 , 1 4 1 1 , 1 3 6 8 , 1 3 0 1 , 1 2
3 1 , 1 0 9 3
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - ( t — ブ ト キ シ カルボニル） 一 3 _ (フ ヱ二ルチオ） プロ ピル] 一 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N — メ チル一 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 ァ ミ ド （化合物 2 8 — 7 )
[ a ] D 20 - 2 8. 2。 ( c = 0. 4 0 , ク ロ 口ホルム） I R ( F i l m, c m—1) 3 2 9 9 , 2 9 5 6 , 1 7 1 2， 1 6 6 4 , 1 6 2 4 , 1 5 3 6 , 1 1 5 0
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - ( t — ブ ト キ シ カルボニル） 一 3 — （フ ヱ 二ルチオ） プロ ピル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] — N — メ チルー 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 ァ ミ ド （化合物 2 8 — 8 )
[ α ] D 20 - 2 9. 6。 ( c = 0. 4 8， ク ロ 口ホルム） 54
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 1 , 2 9 5 9， 1 7 1 2 , 1 6 2 2 , 1 5 3 6 , 1 2 5 8 , 1 1 5 0 '
• 1 — [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - [ 2 — （ 1 ーァダマ ンチル） ェチル] — 3 — [ 2 - (メ チルチオ） ェチル] ウ レイ ド] プ 口 ピオニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 8 — 9 )
[ a ] D 20 + 1 0. 0。 （ c = l . 0 , メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 1 9， 2 9 0 3， 2 8 4 6 , 1 6 3 2 , 1 5 0 8， 1 4 4 8
1 - [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — シク ロペンチルェチル） 3 — [ 2 - (メ チルチオ） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオ二 ル] — 4 メ チル ビペラ ジ ン (化合物 2 8 — 1 0 )
20
[ a ] D 0 + 8. 3 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール）
- 1
I R ( F i 1 m, c m λ 3 3 4 9， 2 9 4 2 , 6 3 2 , 5 0 4 , 1 4 4 6
• 1 , l ' - [ ( 2 S ) 2 / S ) - 2 , 2 / - [ 3 , 3 ' - ビス ·（ 2 — シ ク ロへキ シルェチル） _ 3， 3 ' - [ 2 , 2 ' - (ジチォ） ジェチル] ジゥ レイ ド] ジプロ ピオニル] — 4 , 4 ' — ジメ チルジ ピペラ ジ ン （化合物 2 8 — 1 1 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 5 0， 2 9 2 2 , 1 6 3 2， 1 5 1 0， 1 4 4 7
• 1 , l / - [ ( 2 S , 2 / S ) - 2 , 2 ' - [ 3 , 3 / - ビス [ 2 — ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル] — 3 , 3 ' ― [ 2 , 2 ' - (ジチォ） ジェチル] ジゥ レイ ド] ジプロ ピオニル] — 4， 4 ' 一 ジ メ チルジ ピペラ ジ ン （化合物 2 8 — 1 2 ) • 1， 1 ' 一 （ジ メ チル） 一 4 , 4 ' 一 [ ( 2 S , -2 ' S )
— 2， 2 ' ― [ 3， 3 ' — ジフ エ ネチルー 3 , 3 ' ― [2， 2 ' 一 （ジチォ） ジェチル] ジ ゥ レイ ド] ジプロ ピオニル] ジ ピペラ ジ ン （化合物 2 8 — 1 3 )
I R ( F i 1 m, c m— 1) 3 3 5 2， 1 6 3 2， 1 4 5 4， 1 2 9 2
• 1， 1 ' — ジメ チル一 4, 4 ' - [ ( 2 S , 2' S ) - 2 , 2 ' - [ 3 , 3 ' 一 [ 2 , 2 ' - (ジチォ） ジェチル] ジ ゥ レイ ド] ジプロ ピオニル] ジ ピペラ ジン （化合物 2 8 - 1 4)
20
D 8 1 ° ( c 1. 0， メ タ ノ ール）
- 1- I R ( F i 1 m, c m 3 3 4 1, 29 7 6, 2 9 3 8, 2 7 9 6 , 1 6 3 2 , 1 5 5 5， 1 4 4 6 , 1 3 6 7 , 1 2 9 3， 1 2 3 7 , 1 1 7 3, 1 1 44， 1 0 74， 1 0 34, 1 0 0 2 実施例 2 9
1—メ チル一 4 _ [ ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 3 R S ) — 2—才キ ソ テ ト ラ ヒ ドロ チォフ ェ ン 一 3 —ィ ル] — 1 一 フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオニル] ピぺラ ジ ン （化合物 2 9— 1 )
Figure imgf000264_0001
窒素雰囲気下、 D L— ホモ システィ ン チオラ ク ト ン 塩 酸塩 （ 2 8 0 m g ) 、 1， 1 ' —カルボニルジイ ミ ダゾール ( 3 2 4 m g ) およびイ ミ ダゾール （ 1 2 4 m g ) を無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 5 m l ) に懸濁し、 室温で 1 5分間撹拌 する。 反応液に、 1 一メ チル一 4一 [ ( 2 S ) - 2 - (フ エ ネチルァ ミ ノ ） プロ ピオニル] ピぺラ ジ ン （参考化合物 1 0 一 3、 5 0 0 m g ) の無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 5 m l ) 溶 液を加え、 2 0分間加熱還流する。 反応液に 1 0 %炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減 圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グ ラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 2 9— 1 ) 5 9 2 m g ( 7 8 %) を得る。
(化合物 2 9— 1 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 2 94 0， 1 7 0 4, 1 6 3 2, 1 5 2 4， 1 4 5 4 , 1 2 9 1 , 1 2 5 3 実施例 3 0
1一 [ ( 2 S) 2— [ 3— （ 2— メ ルカ プ ト ェチル） 一 99/01554
3— フ ヱ ネチルゥ レイ ド] プロ ピオニル] — 4— メ チル ピぺ ラ ジ ン （化合物 3 0— 1 ) -
Figure imgf000265_0001
窒素雰囲気下、 1 — [ ( 2 S) - 2 - [ 3— [2— （ァセ チルチオ） ェチル] _ 3—フエネチルウ レイ ド] プロ ピオ二 ル] 一 4一 メ チルピペラ ジン （化合物 1 3— 2、 3 6. 6 g) をメ タ ノ ール （ 8 7 m l ) に溶解し、 氷冷する。 I N水酸化 ナ ト リ ウ ム水溶液 （ 8 7 m i ) を滴下し、 氷冷で 1 0分間撹 拌する。 氷冷下、 反応液に 1 0 %ク ェ ン酸水溶液を加え p H 7 とする。 減圧濃縮後、 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液 ( 3 0 0 m l ) を加えて、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後減圧濃 縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 3 0— 1 ) を得る。
実施例 3 0 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 · 1 — [ (2 S ) — 2 — [ 3— ( 2— メ ルカ プ ト ェチル） 一
3— フ エネチルウ レイ ド] プチ リ ル] — 4— メ チル ビペラ ジ ン （化合物 3 0— 2 )
20
D + 9. 8 ° ( c = 0. 4 4， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 4 5 , 2 9 3 6 , 2 7 9 3 , 1 6 3 0 , 1 5 2 9 , 1 4 5 1 , 1 2 9 3 -
• 1 — [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - ( 2 — メ ルカ プ ト ェチル） 一
3 — フ エネチルウ レイ ド] 一 3 — フ ヱニルプロ ピオニル] ―
4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 3 0 — 3 )
[ ] D 20 + 1 2. 5 ° ( c = 0. 5 2 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 3， 2 9 3 7 , 2 7 9 5 ,
1 6 2 8 , 1 5 2 8 , 1 4 5 2 , 1 2 9 1 , 1 2 1 5 , 1 1
4 4 , 1 0 0 2 , 7 5 1， 7 0 0
• ( 2 S ) - 6 - ( t — ブ ト キ シ カ ル ボキサ ミ ド） 一 2 — [ 3 — イ ソァ ミ ル一 3 — ( 2 —メ ルカプ トェチル） ウ レイ ド] 一 N— メ チルへキサ ン酸ア ミ ド （化合物 3 0 — 4 )
m p 1 1 9. 0〜 1 2 4. 0 °C
[ ] D 20 — 1 4. 5 ° ( c = 0. 5 0， ク ロ 口ホルム）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 2 2 , 2 9 3 4 , 2 5 4 5 , 1 7 1 1 , 1 6 5 3 , 1 6 1 9 , 1 5 3 0 , 1 4 1 0， 1 3 6 6， 1 2 4 6 , 1 1 6 6
• 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — （ 2 — メ ルカ プ ト ェチル） 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオニル] ピ ペラ ジ ン （化合物 3 0 — 5 )
• 1 - [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - ( 2— シク ロへキシルェチル） — 3 — ( 2 — メ ルカ プ ト ェチル） ウ レイ ド] プロ ピオニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 3 0 — 6 ) m p 8 5. 5 - 8 8. 0 °C
I R (K B r， c m—1) 2 9 2 5 , 2 8 4 8 , 2 :7 9 1， 2 5 4 4 , 1 6 4 7 , 1 6 2 1 , 1 5 3 4 , 1 4 5 1 , 1 2 9 0 , 1 2 1 9 , 1 1 4 2
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 - [3— (2— シク ロペンチルェチル） 一 3— （ 2— メ ルカ プ ト ェチル） ゥ レイ ド] プロ ピオニル] 一 4ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 3 0— 7 ) · 1 — [ (2 S ) — 2— [ 3— [ 2— ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル] ー 3— （ 2— メ ルカ プ ト ェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4— メ チル ビペラ ジ ン （化合物 3 0— 8) 実施例 3 1
1 — [ (2 R) — 3— メ ルカ プ ト 一 2 — [ 3— (2 メ ル カ プ ト ェチル） 一 3 — フ エ ネチルゥ レイ ド] プロ ピオ ル] — 4— メ チル ビペラ ジ ン （化合物 3 1 — 1 )
Figure imgf000267_0001
窒素雰囲気下、 ドライ アイ ス一メ タノ ールで冷却しながら、 液体ア ンモニア （ 6 0 m l ) に 1 — [ ( 2 R) — 3— （ベン ジルチオ） 一 2 — [ 3 — [ 2 — (ベ ン ジルチオ） ェチル] 一 3 — フ エネチルウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 ー メ チルピぺ ラ ジ ン （化合物 1 3 — 4 5、 1. 0 5 g ) の無水テ ト ラ ヒ ド 口 フラ ン （ 1 0 m l ) 溶液を滴下したのち、 金属ナ ト リ ウム ( 2 7 1 m g ) を着色が消えな く なるまで少量ずつ加え、 そ のまま 1時間撹拌する。 反応液に塩化ア ンモニゥ ム結晶を加 えて脱色したのち、 室温で窒素ガスを通じながらア ンモニア を留去する。 得られる残さ に 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後減圧濃縮し、 標記化 合物 （化合物 3 1 — 1 ) を得る。
実施例 3 2
1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ベンゾィ ルチオ） ェ チル] — 3 _フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チルピペラ ジン （化合物 3 2 — 1 )
Figure imgf000268_0001
窒素雰囲気下、 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — メ ルカ プ ト ェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 3 0 — 1、 3 2. 9 g ) を ク ロ ロホルム （ 8 7 m l ) に溶解し撹拌する。 氷冷下、 ト リ エ チルァ ミ ン （ 1 3. 3 m l ) を加え、 塩化べンゾィル （ 1 0. l m l ) を滴下し、 2 5分間撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 残さに 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加えて酢酸ェチル で抽出する。 有機層を 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後減圧濃 縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 3 2 — 1 ) を得る。
(化合物 3 2 — 1 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 7 4 , 2 9 3 7 , 2 7 9 4 , 1 6 3 7 , 1 5 2 9 , 1 4 4 8 , 1 3 6 6 , 1 2 9 2 , 1 2 0 9 , 1 1 7 5 , 1 1 4 4 , 1 0 3 0， 1 0 0 1 実施例 3 2 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (イ ソ プロ ピル力ルバ モイ ルチオ） ェチル] 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] プロ ピオ ニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 3 2 — 2 )
[ ] D乙0 + 1 8. 7 ° ( c = l . 0 , ク ロ 口 ホルム） I R ( F i 1 m, c m-1) 3 2 6 4 , 2 9 7 4 , 2 9 3 8 , 2 7 9 7 , 1 6 3 2 , 1 5 3 6， 1 4 5 4 , 1 3 6 2， 1 2 9 1 , 1 2 1 8 , 1 1 7 2 , 1 1 4 4
• 1 一 [ ( 2 R) — 3 — （ァセチルチオ） — 2 — [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —フ ヱネチルウ レイ ド] プ 口 ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化合物 3 2 — 3 ) [ ] D 20 - 2 4. 3 ° ( c = 0. 5 3， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 3， 2 9 3 7 , 2 7 9 4 , 1 6 8 9 , 1 6 3 8 , 1 5 2 8 , 1 4 5 0 , 1 3 5 5， 1 2 9 3， 1 2 5 5 , 1 2 1 2 , 1 1 3 8 , 1 0 0 1， 9 5 4， 7 5 2， 7 0 2 実施例 3 3
( 2 S , 2 ' S ) - N , N ' 一 ビス [ 2 — ( t —ブ トキシ カルボキサ ミ ド） ェチル] — 3， 3 ' 一 ビス （ 4 一二 ト ロ フ ェニル） 一 2 , 2 ' 一 [ 3 , 3 ' — ジフ エネチルー 3， 3 ' - [ 2 , 2 ' ― (ジチォ） ジェチル] ジゥ レイ ド] ビス （プ ロ ピオ ン酸ア ミ ド） （化合物 3 3 _ 1 )
Figure imgf000270_0001
( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] ― 3 —フ エネチルウ レイ ド] — N — [ 2 - ( t —ブ トキシカル ボキサ ミ ド） ェチル] 一 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） プロ ピ オン酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 1 3、 8 0 0 m g ) をテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 5 m l ) に溶解し、 1 Nアンモニア水 （ 7 m l ) を加え、 室温で 3 . 5 日間撹拌する。 反応液に水を加えて酢 酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カ ゲルカラムク ロマ ト グラフィ で精製し、 標記化合物 （化合物
3 3 - 1 ) 7 3 8 m g ( 9 9 % 70) を得る。
(化合物 3 3 — 1 ) 20
[ ] β"υ - 1 5 . 3。 （ c = 0 . 5 7 ， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 9 3， 2 9 7 7 , 2 9 3 3 , 1 7 0 8， 1 6 6 0 , 1 6 1 9 , 1 5 2 0 , 1 3 4 6， 1 1 6 8， 7 5 5 実施例 3 3 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる
• ( 2 S , 2 ' S ) — N , N ' — ビス [ 2 — （ジメ チルア ミ ノ ） ェチル] 一 3， 3 ' — ビス （ 4 —ニ ト ロフ ヱニル） 一 2， 2 ' - [ 3 , 3 ' — ジフ エ ネチル一 3， 3 ' ― [ 2， 2 ' - (ジチォ） ジェチル] ジ ゥ レイ ド] ビス （プロ ピオ ン酸ア ミ ド） （化合物 3 3 - 2 )
20
2 1. 0 ° ( c = 0. 4 8 , ク ロ 口ホルム）
D
-1、
I R ( F i 1 m, c m 1) 3 2 9 1 , 2 9 4 0 , 1 6 5 8 , 1 6 2 0 , 1 5 2 0， 1 3 4 6 , 7 5 1
• ( 2 S , 2 ' S ) — 2 , 2 ' 一 [ 3， 3 ' ー ジイ ソ ブチル — 3， 3 ' - [ 2， 2 ' ― (ジチォ） ジェチル] ジゥ レイ ド] - N , N ' ー ジ メ チル一 3 , 3 ' — ジフ エニル ビス （プロ ピ オ ン酸ア ミ ド） （化合物 3 3 — 3 )
I R ( K B r , c m—1) 3 2 9 8 , 3 0 9 0 , 2 9 6 0 , 1 6 6 4 , 1 6 2 1 , 1 5 3 8 , 1 3 8 6， 1 3 6 6
· ( 2 S , 2 ' S ) — 2， 2 ' - [ 3， 3 ' — ジイ ソ ア ミ ル 一 3， 3 ' - [ 2， 2 ' - (ジチォ） ジェチル] ジゥ レイ ド] — N， N ' — ジメ チル一 3， 3 ' — ジフ ヱニル ビス （プロ ピ オ ン酸ア ミ ド） （化合物 3 3 — 4 ) I R (K B r， c m—1) 3 3 0 0， 3 0 9 1 , 2 9 5 5 , 1 6 6 7 , 1 6 2 1 , 1 5 3 8 , 1 3 6 7 , 1 3 0 0
• ( 2 S , 2 ' S) - N, ' 一 ビス [ ( I S ) — 1 — (メ チルカ ルバモイ ル） ェチル] — 2， 2 ' - [ 3， 3 ' ー ジィ ソ ァ ミ ル一 3， 3 ' ― [ 2 , 2 ' - (ジチォ） ジェチル] ジ ウ レイ ド] — 3， 3 ' — ジ フ エニル ビス （プロ ピオ ン酸ア ミ ド） （化合物 3 3— 5 )
20
D - 2 0. 2 0. 1 9， ク ロ 口ホルム）
I R (K B r , c m—1) 3 3 0 5， 2 9 5 6 , 1 6 6 8, 1 6 2 6 , 1 5 4 1， 1 2 2 8 , 7 3 2 , 6 9 9
• 1 , 1 ' — ジメ チル一 4， 4 - [ (2 S, 2 ' S) — 2, 2 ' - [3， 3 ' ー ジフ エ ネチル一 3， 3 ' ― [ ( 2 R S , 2 ' R S ) — 2， 2 ' ― (ジチォ） ジプロ ピル] ジゥ レイ ド] 一 3 , 3 ' — ジフ ヱニルジプロ ピオニル] ジ ピペラ ジ ン （化 合物 3 3— 6 )
I R ( F i 1 m, c m_1) 3 3 5 7, 2 9 3 8, 1 6 2 8， 1 5 1 4, 1 4 5 4 , 1 3 6 4 , 1 2 9 1 , 1 2 1 8 , 1 1 7 2， 1 1 4 3 , 1 0 0 2 , 7 5 2 , 7 0 0
• 1 , ! ' - [ (2 8 , 2 ' S) - 2 , 2 ' - [ 3 , 3 ' - ビス （ 2— シ ク ロペ ンチルェチル） 一 3， 3 ' 一 [2 , 2 ' ― (ジチォ） ジェチル] ジゥ レイ ド] ジプロ ピオニル] — 4， 4 ' — ジメ チルジ ピペラ ジ ン （化合物 3 3— 7 )
, 1 , 1 ' 一 [ (2 S， 2 ' S) — 2 , 2' — [ 3 , 3' — ビス [ 2 — （ 1 —ァダマンチル） ェチル] — 3 , 3 ' ― [ 2 , 2 ' ― (ジチォ） ジェチル] ジゥ レイ ド] ジプロ ピ :ォニル] 一 4 , 4 ' — ジメ チルジ ピペラ ジン （化合物 3 3 — 8 ) 実施例 3 4
( 2 S ) — 6 —ァ ミ ノ 一 2 — [ 3 —イ ソア ミ ル一 3 — ( 2 —メ ルカプ トェチル） ゥ レイ ド] — N—メ チルへキサ ン酸ァ ミ ド 塩酸塩 （化合物 3 4— 1 )
Figure imgf000273_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 S ) — 6 — ( t —ブ トキシカルボキサ ミ ド） 一 2 — [ 3 —イ ソア ミ ルー 3 — ( 2 —メ ルカプ トェチ ル） ウ レイ ド] 一 N—メ チルへキサン酸ア ミ ド （化合物 3 0 — 4、 3 4 6 m g ) のク ロ口ホルム （ 4 m l ) 溶液に 4. 6 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （ 2 m l ) を加える。 1時間撹拌 したのち、 減圧濃縮すると、 標記化合物 （化合物 3 4 — 1 ) 2 9 2 m g ( 9 9 %) を得る。
(化合物 3 4 - 1 )
20
+ 1 0. 4 ° ( c = 0. 4 8， ジメ チルスル ホキシ ド） - 1-
I R ( F i 1 m, c m x) 3 3 0 3 , 2 9 5 5， 1 6 9 4 , 1 6 2 2 , 1 5 3 2， 1 3 6 6 , 1 2 4 7 , 1 1 7 :1， 7 5 7 実施例 3 4 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 S , 2 ' S ) - N , N ' — ビス （ 2 — ア ミ ノ エチル） 一 3， 3 ' — ビス （ 4一二 ト ロ フ エニル） 一 2， 2 ' - [ 3 , 3 ' — ジフ エ ネチル一 3， 3 ' - [ 2 , 2 ' - (ジチォ） ジ ェチル] ジゥ レイ ド] ビス （プロ ピオ ン酸ア ミ ド） 2塩酸 塩 （化合物 3 4 — 2 )
20
[ ct ] 1 5 3 ( c = 0. 9 9 , メ タ ノ ール）
D
1-
I R ( F i 1 m, c m x) 2 9 2 9 , 1 6 2 4， 1 5 1 8 , 1 3 4 5 , 7 4 8 , 7 0 0 実施例 3 5
1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオ二 ル] — 4 ー メ チルビペラ ジ ン フマル酸塩 （化合物 3 5— 1 )
Figure imgf000275_0001
1 一 [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2— （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオ二 ル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 2 4、 1 6. 3 9 g ) をエーテル （ 1 5 0 m l ) に溶解し、 氷冷下、 フマル 酸 （ 3. 8 3 g ) のメ タノール （ 1 0 0 m l ) 溶液を加える。 減圧濃縮して得られる油状物をジェチルケ ト ン （ 4 0 m l ) に溶解し、 一晩冷庫に放置する と、 標記化合物 （化合物 3 5 — 1 ) 9. 0 4 g ( 4 5 %) を結晶と して得る。
(化合物 3 5 — 1 )
m 1 1 7. 5〜 1 2 0. 3 °C
[ a ] D 20 十 2 5. 3 ° ( c = 0. 9 9， メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3.4 0 0， 3 0 2 5 , 2 9 3 6 , 2 4 6 4 , 1 7 1 8 , 1 6 9 3 , 1 6 3 6， 1 5 3 0， 1 4 9 8， 1 4 5 2 , 1 3 6 0 , 1 2 8 4 , 1 1 7 2 , 9 7 9 , 7 9 0 , 7 5 4， 7 0 3 実施例 3 5 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • 1 — [ ( 2 R S ) — 3 — (ァ セ チルチオ） 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 —フ ヱネチルゥ :レイ ド]
— 3 — メ チルプチ リ ル] — 4 ー メ チル ビペ ラ ジ ン 酢酸塩 (化合物 3 5 — 2 )
I R ( F i l m, c m一1) 3 3 9 1 , 2 9 3 6， 2 7 9 4 ,
1 6 8 6， 1 6 3 6 , 1 5 0 9 , 1 4 5 3 , 1 3 6 4 , 1 2
9 4， 1 2 4 9 , 1 2 0 2 , 1 1 4 3 , 1 1 1 0
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — メ ルカ プ ト ェチル） 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオニル] ― 4 — メ チル ビペラ ジ ン フ マル酸塩 （化合物 3 5 — 3 )
[ a ] D 20 + 1 4. 9 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 3 , 3 0 0 6 , 2 5 2 7， 1 7 1 0， 1 6 3 2 , 1 5 2 9 , 1 4 5 2 , 1 3 6 6 , 1 2 4 6 , 9 7 9 , 7 5 2 , 7 0 2
• 1 一 [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 - [ 2 — （ベンゾィルチオ） ェ チル] — 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ピペラ ジ ン L 一酒石酸塩 （化合物 3 5 — 4 )
m p 1 2 6. 5〜 1 3 1. 5 °C
[ ] D 20 + 2 9. 9 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 2 7 0， 3 0 2 6 , 1 7 3 6 , 1 6 6 2 , 1 6 1 4 , 1 5 1 8 , 1 4 5 8 , 1 3 0 1 , 1 2 5 0 , 1 2 1 0， 1 1 3 0 , 1 0 8 0 , 1 0 2 0， 9 7 6， 9 1 6 , 6 8 8
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — メ ルカ プ ト ェチル） 一 3 — フ エ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオニル] ピ ペラ ジ ン フ マル酸塩 （化合物 3 5 — 5 )
[ a ] D 20 + 1 6. 1 ° ( c = 0. 5 3， メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 4 8 , 3 0 2 7 , 1 7 1 7 ,
1 6 3 6 , 1 5 2 2 , 1 4 5 5， 1 3 6 9， 1 2 4 7 , 1 0
8 3 , 1 0 2 9 , 9 7 9 , 7 5 0 , 7 0 1
• 1 - [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — （ 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] 一 4 ー メ チル ビペラ ジ ン L 一酒石酸塩 （化合物 3 5 - 6 )
m p 1 0 6〜 1 1 1 °C
[ a ] D 20 + 2 7. 4 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 3 0 8， 2 9 2 4 , 2 8 5 1 , 1 6 9 3 , 1 6 3 2 , 1 5 1 4， 1 4 5 2 , 1 3 0 0， 1 2 5 0， 1 2 1 5， 1 1 3 0， 1 0 8 3， 1 0 1 8
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン ク ェ ン酸塩 （化合物 3 5 — 7 )
m p 7 5 °C (分解）
C a ] D 20 + 1 8. 3 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 3 9 2， 2 9 2 5 , 2 8 5 2 , 1 7 3 3 , 1 6 9 1 , 1 6 2 8 , 1 5 3 1 , 1 4 5 6， 1 2 1 9 , 1 1 3 5
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 2 — シ ク ロへキ シルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] 一 4 ー メ チル ビペラ ジ ン フマル酸塩 （化合物 3 5 一 8 ) - m p 6 9〜 8 0 °C
[ ] D 20 + 2 0 . 6 ° ( c = 1 . 0 ， メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 3 8 5， 2 9 2 5 , 2 8 5 2 ,
2 4 7 1 , 1 7 1 0 , 1 6 9 0 , 1 6 5 2 , 1 5 2 6 , 1 4
4 8， 1 2 4 7 , 1 1 3 7 , 1 0 5 7
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 2 — シ ク ロペ ンチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] 一 4 ー メ チル ビペラ ジ ン L _酒石酸塩 （化合物 3 5 — 9 )
m p 1 0 0 °C
[ ] D 0 + 2 7 . 8 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール）
I R ( K B r , c m—1) 3 3 2 5 , 2 9 4 8 , 1 6 3 3 , 1 5 2 6 , 1 4 5 4 , 1 2 1 7 , 1 1 3 3
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 2 — シ ク ロペ ンチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン ジァセチルー L —酒石酸 塩 （化合物 3 5 — 1 0 )
m p 5 6〜 5 8 °C
[ な ] D 20 + 1 1 . 4。 （ c = 1 . 0 ， メ タ ノ ール）
I R ( K B r , c m—1) 3 3 9 2 , 1 7 4 0， 1 6 3 6， 1 5 4 0 , 1 4 5 7 , 1 3 7 4 , 1 2 2 2
• ビス [ 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — （ 2 — シク ロペ ンチルェチル） ウ レイ ド] プ 口 ピオニル] 一 4 ー メ チル ビペラ ジ ン ] ジベ ン ゾィ ルー L 一 酒石酸塩 （化合物 3 5 - 1 1 ) - m p 1 1 2. 0〜 1 1 5. 3。C
[ ] D 20 — 1 7. 5 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール）
I R ( K B r , c m—1) 3 4 1 2 , 2 9 4 9 , 1 7 1 7 ,
1 6 9 4， 1 6 3 6 , 1 5 2 2 , 1 4 5 2 , 1 3 7 4 , 1 2 6 8， 1 1 1 6
• ビス [ 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — ( 2 — シ ク ロペ ンチルェチル） ウ レイ ド] プ 口 ピオニル] 一 4 ー メ チル ビペラ ジ ン ] ジー p — ト ルオイ ル 一 L—酒石酸塩 （化合物 3 5 - 1 2 )
m p 1 3 1 〜 1 3 6 °C (分解）
[ ] D 20 - 2 9. 1 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール）
I R (K B r , c m—1) 3 4 1 9， 2 9 4 9 , 2 8 6 8 , 1 7 1 0 , 1 6 4 3 , 1 5 0 3， 1 2 7 5 , 1 1 2 8
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 2 — シ ク ロペ ンチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン ク ェ ン酸塩 （化合物 3 5 - 1 3 )
m p 7 5 〜 8 3 °C
[ a ] β ώ0 + 1 8. 4 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール）
I R (K B r ， c m—1) 3 3 9 1 , 2 9 5 2 , 1 6 9 3
• 1 一 [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — （ 2 — シ ク ロペ ンチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4 — メ チル ビペ ラ ジ ン 4 一二 ト ロ安息香酸塩 (化合物 3 5 — 1 4 )
m p 7 6. 5 - 7 8. 5 °C - I R (K B r , c m—1) 3 3 9 0 , 2 9 4 7 , 2 3 6 0，
1 6 9 1 , 1 6 3 1 , 1 5 1 6 , 1 3 5 0， 7 1 8
• 1 — C ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — ( 2 — シ ク ロへプチルェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン L 一酒石酸塩 （化合物 3 5 — 1 5 )
m p 8 5 ~ 1 0 0 °C
20
+ 2 4. 5 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール）
I R ( K B r , c m—1) 3 3 2 2 , 2 9 2 2 , 2 8 5 3， 2 6 9 9， 1 6 9 3 , 1 6 3 2 , 1 5 2 8 , 1 4 6 0 , 1 3 0 3， 1 2 6 4 , 1 2 1 6 , 1 1 3 5 , 1 0 6 8 , 9 7 6
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — [ 2 — [ 3， 5 — ジ （ t — プチル） 一 4 — ヒ ドロ キ シフ エニル] ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ピペラ ジ ン L —酒石酸塩 （化合物 3 5 — 1 6 )
m p 8 5 °C (分解）
[ ] D 20 + 5. 3 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 9 1 , 2 9 6 8， 1 7 3 6， 1 6 9 0， 1 6 3 2 , 1 5 3 0 , 1 4 3 5 , 1 3 6 5 , 1 2 3 4， 1 1 2 2
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — [ 2 — ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 —メ チル ビペラ ジ ン L —酒石酸塩 （化 合物 3 5 — 1 7 )
m p 11 22 55. 5 3 0. 0 °C
20
[ a ] + 2 4. 2 ( c = 1. 0， メ タ ノ ール）
D
I R ( K B r , c m 丄） 3 3 2 5， 2 9 0 3 , 2 8 4 6 , 1 6 9 1 , 1 6 3 5， 1 5 1 8， 1 4 5 2， 1 2 9 9， 1 2 4 8 , 1 2 1 6， 1 1 3 2 , 1 0 8 6， 9 7 6
• ビス [ 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — [ 2 - ( 1 ーァダマ ンチル） ェチル] ゥ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン] ジベ ン ゾィ ルー L 一酒石酸塩 （化合物 3 5 - 1 8 )
m p 1 3 7. 5 - 1 3 8. 3 °C (分解）
C a ] D 20 — 1 6. 8。 （ c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m 1) 3 4 2 0 , 2 9 0 2 , 2 8 4 6 , 2 3 2 4 , 1 7 1 7 , 1 6 9 0 , 1 6 4 4 , 1 5 0 7 , 1 4 5 2， 1 3 6 0 , 1 3 1 5， 1 2 6 7 , 1 2 1 1， 1 1 2 8
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — [ 2 — ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン ジ一 p — ト ルオイ ルー L 一酒石酸塩 （化合物 3 5 — 1 9 )
m p 1 3 6. 0〜 1 4 0. 0。C
[ a ] D 20 - 4 6. 9。 （ c = l . 0， メ タ ノ ール） I R (K B r， c m 1) 3 4 0 0 , 2 9 0 3 , 2 8 4 6， 1 7 1 7 , 1 6 8 8， 1 6 3 6， 1 5 3 2 , 1 4 5 1 , 1 4 0 8 , 1 3 8 1 , 1 3 4 7 , 1 2 6 5， 1 2 1 1 , 1 1 7 7 , 1 1 2 7 , 1 1 1 3 , 1 0 2 2 • ビス [ 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3 — C 2 - ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル] ゥ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン] ジ 一 p — ト ルオイ ル— L —酒石酸塩 （化合物 3 5 — 2 0 )
m p 1 3 5. 0〜 1 3 8. 5 °C
[ a ] - 2 3. 9 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール）
I R (K B r , c m—1) 3 4 1 2 , 2 9 0 2 , 2 8 4 6 ,
2 4 1 6 , 2 2 9 8 , 1 7 1 7， 1 6 3 6 , 1 5 0 8， 1 4 5 1 , 1 3 4 6 , 1 2 7 6 , 1 2 1 2 , 1 1 7 8 , 1 1 1 2 , 1 0 3 5 , 9 8 0
• 1 - [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — [ 2 - ( 1 ーァダマ ンチル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン ク ェ ン酸塩 （化合 物 3 5 — 2 1 )
m p 8 0 °C (分解）
[ a ] D 20 + 1 5. 1 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール）
I R (K B r， c m 1) 3 3 9 2， 2 9 0 3， 2 8 4 6 , 1 7 2 8 , 1 6 3 6 , 1 5 3 4 , 1 4 5 1， 1 2 1 8 , 1 1
3 6， 1 0 5 5
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — (ァセチルチオ） ェチ ル] 一 3 — [ 2 - ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 ー メ チル ビペラ ジ ン フマル酸塩 （化合 物 3 5 — 2 2 )
m p 9 0 °C (分解）
[ a ] D 20 + 1 7. 5 ° ( c = 1. 0， メ タ ノ ール）
I R CK B c m 1) 3 4 0 1 , 2 9 0 2 , 2 8 4 6 2 6 5 8 , 1 6 9 0 , 1 6 3 6 , 1 5 2 6 , 1 4 5 2 , 1 3 5 7 , 1 2 9 7 , 1 2 4 5 , 1 1 4 6 , 1 0 5 5， ： 9 7 9
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチ ル] — 3 — [ 2 — ( 1 —ァ ダマ ンチル） ェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン 4 一二 ト ロ安息香 酸塩 （化合物 3 5 — 2 3 )
m p 1 1 1. 0〜 1 1 4. 0 °C
[ ] D 20 + 1 6. 0 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 9 1 , 2 9 0 0 , 2 8 4 5 , 1 6 9 1 , 1 6 3 3， 1 5 1 6 , 1 4 7 7 , 1 4 0 3 , 1 3 5 2 , 1 3 1 9， 1 2 8 8 , 1 2 4 5 , 1 2 1 7 , 1 1 3 7 , 1 1 0 4 , 1 0 3 9 , 1 0 1 0 · 1 — [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — ( 2 —シク ロへキシルェチル） - 3 - ( 2 — メ ルカ プ ト ェチル） ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン L—酒石酸塩 （化合物 3 5 — 2 4 ) m p 7 0〜 9 0 °C
[ a ] D 20 + 2 2. 8 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 3 2 6 , 2 9 2 3 , 2 8 5 1 , 1 7 3 2 , 1 6 2 7 , 1 5 3 1 , 1 4 4 9 , 1 2 4 7 , 1 2 1 7， 1 1 3 3 , 1 0 7 7 · 1 — C ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 — シク ロペンチルェチル） 一 3 — （ 2 — メ ルカ プ ト ェチル） ウ レイ ド] プロ ピオニル] 一 4 —メ チルビペラジン L —酒石酸塩 （化合物 3 5 — 2 5 ) m p 6 0〜 8 0。C
[ a ] D 20 + 2 3. 1 ° ( c = l . 0， メ タ ノ一ル）
I R ( K B r , c m"1) 3 3 2 2 , 1 6 2 7 , 1 5 2 9 ,
1 4 5 3 , 1 3 0 4 , 1 2 1 6 , 1 1 3 5
• 1 - [ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 2 — （ 1 ーァダマ ンチル） ェチル] — 3 — ( 2 — メ ルカ プ ト ェチル） ウ レイ ド] プロ ピ ォニル] — 4 メ チル ビペラ ジ ン L 一酒石酸塩 （化合物 3 5 - 2 6 )
m p 8 4 · 1 3 0 °C
20
+ 2 0. 4 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール）
D
-1-
I R ( K B r , c m 3 3 2 5 , 2 9 0 2 , 2 8 4 6 , 2 5 4 7 , 1 7 2 8 , 1 6 3 1 , 1 5 1 9， 1 4 5 1， 1 2 9 9， 1 2 4 8 , 1 2 1 6 , 1 1 3 0， 1 0 7 9
• 1 , 1 ' - [ ( 2 S , 2 ' S ) - 2 , 2 ' - [ 3 , 3 ' - ビス （ 2 — シ ク ロペ ンチルェチル） 一 3， 3 ' — [ 2 , 2； - (ジチォ） ジェチル] ジゥ レイ ド] ジプロ ピオニル] — 4， 4 ' — ジメ チルジ ピペラ ジ ン ビス （ L —酒石酸塩） （化合 物 3 5 - 2 7 )
m p 5 5 ~ 7 0 °C
C a ] D 20 + 1 1. 2 ° ( c = 0. 5 5， メ タ ノ ール）
I R ( K B r , c m—1) 3 4 1 6， 2 9 4 9 , 1 7 3 8 , 1 6 3 3 , 1 5 3 2， 1 4 5 5， 1 2 4 7 , 1 1 3 0
• 1 , l ' - [ ( 2 S , 2 ' S ) - 2 , 2 ' - [ 3 , 3 ' - ビス [ 2 — （ 1 ーァダマ ンチル） ェチル] — 3， 3 ' — [ 2， 2 ' 一 （ジチォ） ジェチル] ジ ゥ レイ ド] ジプロ ピオニル] 一 4 , 4 ' 一 ジ メ チルジ ピペラ ジ ン ビス （ L —酒石酸塩） (化合物 3 5 — 2 8 ) :
m p 7 3 ~ 9 0 °C
[ a ] D 20 + 1 1 . 4 ° ( c = 0. 5 4 , メ タ ノ ール）
I R ( K B r , c m—1) 3 4 0 6， 2 9 0 2 , 2 8 4 6 , 1 7 3 8 , 1 6 3 2 , 1 5 2 4， 1 4 5 1 , 1 2 4 6 , 1 1 3 4 , 1 0 7 8 , 9 7 8
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 - ( 1 ーァダマ ンチル） ェチル] — 3 — [ 2 — （メ チルチオ） ェチル] ウ レイ ド] プ 口 ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン L —酒石酸塩 （化合 物 3 5 — 2 9 )
m p 9 5 〜 ： L 0 5 °C
[ ] D 20 + 1 8. 7 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m 1) 3 3 0 6， 2 9 0 3 , 2 8 4 6 ,
1 7 3 6 , 1 6 2 4， 1 5 2 2 , 1 4 5 2 , 1 2 4 7， 1 1
2 9， 1 0 8 3
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 — シク ロへキシルェチル） — 3 — [ 2 — [ 2 - (メ ト キ シカ ルボニル） ェチル] チォェ チル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン L 一酒石酸塩 （化合物 3 5 - 3 0 )
[ a ] β ώ0 + 1 6. 3 ° ( c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m一1) 3 4 1 8 , 2 9 2 3 , 2 8 5 1 , 1 7 3 8 , 1 6 3 2 , 1 5 2 6 , 1 4 5 0 , 1 3 6 1 , 1 2 4 7， 1 1 3 0 , 1 0 7 8 , 9 7 7
• 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2—シク ロペンチルェチル） — 3 — [ 2 — [ 2 - (メ ト キ シカ ルボニル） ェチル] チォェ チル] ゥ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビべ-'ラ ジ ン L 一酒石酸塩 （化合物 3 5 — 3 1 )
m p 4 7〜 6 0。C
[ a ] D 20 + 1 7. 6 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 2 1 , 2 9 5 0 , 1 7 3 8 , 1 6 3 4 , 1 5 2 0 , 1 4 3 6 , 1 3 0 4 , 1 2 4 9， 1 1 3 4， 1 0 6 8 · 1 — [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — ( 1 —ァダマ ン チル） ェチル] 一 3 — [ 2 - [ 2 - (メ トキシカルボニル） ェチル] チォェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] 一 4 — メ チル ビペラ ジ ン L —酒石酸塩 （化合物 3 5 — 3 2 )
m p 7 3〜 ： L O O °C
[ a ] β ώ0 + 1 6. 5 ° ( c = 0. 5 1， メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 4 1 5， 2 9 0 3 , 2 8 4 6 , 1 7 3 6 , 1 6 3 1 , 1 5 2 7 , 1 4 5 2 , 1 3 6 4 , 1 2 1 6， 1 1 3 4 , 1 0 7 8 , 1 0 2 1 , 9 7 7 実施例 3 6
( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 3 — フ ヱネチルウ レイ ド] — N— ( 2 — カルボキ シェチル） — 3 — ( 4 —ニ ト ロ フ ニル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 3 6 - 1 )
Figure imgf000287_0001
( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] 一 3 —フ エネチルウ レイ ド] 一 N— [ 2 - ( t —ブ トキシカル ボニル） ェチル] — 3 — （ 4 一二 ト ロフ ヱニル） プロ ピオン 酸ア ミ ド （化合物 2 7 — 8 3、 2 3 5 m g ) を 4 N塩化水素 ジォキサン溶液 （ 2 m l ) に溶解し、 一晩撹拌する。 反応液 を減圧濃縮する と、 標記化合物 （化合物 3 6 — 1 ) 1 4 6 m g ( 6 9 %) を結晶と して得る。
(化合物 3 6 — 1 )
m p 1 1 3. 5 〜 ： L 1 7. 5 °C
[ a ] - 2 0. 1 ° ( c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール）
I R ( K B r , c m—1) 3 3 4 6 , 2 9 2 9， 1 6 9 9， 1 6 6 4 , 1 6 0 3 , 1 5 1 0， 1 3 4 5， 1 2 0 1， 9 5 0， 8 9 1， 8 3 9 , 7 5 0 , 7 2 6 , 6 9 8 実施例 3 6 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —カルボキシ— 3 (フ ヱ二ルチオ） プロ ピル Ί — 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] — N— メ チル一 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 3 6 - 2 ) ：
[ a ] D 0 一 1 1. 7 ° ( c = 0. 3 5 , ク ロ 口ホルム） I R (K B r , c m—1) 3 3 0 5 , 2 9 5 7 , 1 7 0 7 , 1 6 2 1 , 1 5 3 4 , 1 2 2 8 , 1 1 6 5
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 — カルボキ シ一 3 - (フ エ二ルチオ） プロ ピル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 N— メ チルー 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 3 6 - 3 )
[ a ] D 20 — 1 5. 0 ° ( c = 0. 3 4， ク ロ 口ホルム）
I R (K B r , c m—丄） 3 3 0 6 , 2 9 5 8， 1 7 0 7 , 1 6 2 4 , 1 5 3 1 , 1 2 6 5 , 1 1 6 5 実施例 3 7
1 - [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — [ 2 - (メ ト キ シカル ボニル） ェチル] チォェチル] 一 3 — フ ヱ ネチルウ レイ ド] — 3 — フ ヱニルプロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化 合物 3 7 — 1 )
Figure imgf000289_0001
窒素雰囲気下、 1 — [ ( 2 S ) — 2 - C 3 - [ 2 — (ァセ チルチオ） ェチル] — 3 — フ ヱネチルウ レイ ド] プロ ピオ二 ル] — 4 —メ チルビペラ ジ ン （化合物 2 7 — 2 4、 3 5 3 m g ) およびアク リ ル酸メ チル （ 0. 2 6 m l ) をテ ト ラ ヒ ド 口フラ ン （ 3 m l ) に溶解し、 氷冷する。 濃ア ンモニア水 ( 1 m l ) を滴下し、 氷冷で 3 0分間さ らに室温で 3. 5時 間撹拌する。 反応液を減圧濃縮後、 水を加えてエーテルで抽 出する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲル力 ラムク ロマ 卜 グラフィ で精製し、 標記化合物 （化合物 3 7 —
1 ) 3 6 8 m g ( 9 6 %) を得る。
(化合物 3 7 - 1 )
20
+ 9. 2 ° ( c = 0. 9 8， メ タ ノ ール）
D
1、
I R ( F i l m， c m 3 3 4 7 , 2 9 3 7 , 1 7 3 7 , 1 6 3 0， 1 4 9 7， 1 4 4 8， 1 3 6 0 , 1 2 9 1 , 1 2 1 4 , 1 1 4 4 , 1 0 0 1， 7 5 0 , 7 0 1 実施例 3 7 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • 1 — [ ( 2 S ) - 2 - [ 3— （ 2—シク ロへキシル:ェチル） — 3 — [ 2 - [ 2 - (メ トキシカルボニル） ェチル] チォェ チル] ゥ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン (化合物 3 7 — 2 )
• 1 — [ ( 2 S ) 一 2— [ 3 - ( 2 —シク ロペンチルェチル） 一 3 — [ 2 — [ 2 — （メ トキシカルボニル） ェチル] チォェ チル] ゥ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 — メ チル ビペラ ジ ン (化合物 3 7 — 3 )
• 1 - [ ( 2 S ) — 2 — [ 3 — C 2 - ( 1 ーァダマンチル） ェチル] 一 3 — [ 2 - [ 2 - (メ トキシカルボニル） ェチル] チォェチル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] — 4 —メ チルビペラ ジン （化合物 3 7 — 4 ) 実施例 3 8
( 2 S ) - 3 - ( 4 一 ビフ ヱ二 リ ル） — N—プチル一 2 — [ 3 — [ ( 1 R S ) — 1 — (エ ト キシカルボニルメ チル） 一 2 - (フ エ二ルチオ） ェチル] — 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 3 8 — 1 )
Figure imgf000291_0001
( 2 S ) — 3 — ( 4 — ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - [ ( 1 R S ) — 1 — (エ トキシカルボニルメ チル） 一 2 — (フ エ二 ルチオ） ェチル] — 3 —イ ソア ミ ルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 フ エニルエステル （化合物 1 — 8 0、 4 6 4 m g ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 7 m l ) 溶液に n—プチルァ ミ ン （ 0 , 3 5 m l ) を加え、 室温で 1. 5時間撹拌する。 反応液を減圧 濃縮後、 水を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ で精製 し、 標記化合物 （化合物 3 8 — 1 ) 4 0 2 m g ( 9 0 %) を 得る。
(化合物 3 8 — 1 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 6 , 2 9 5 7， 1 7 3 3 , 1 6 6 4 , 1 6 2 2 , 1 5 2 0 , 1 3 6 9 , 1 2 9 9 , 1 2 0 7， 1 0 2 7 実施例 3 9 ( 2 S ) - 3 - ( 4— ビフ エ二 リ ル） — N—プチルー 2—
[ 3— [ ( 1 R S ) — 1 一 （カルボキシメ チル） 一：2 — （フ ェニルチオ） ェチル] — 3—イ ソア ミ ルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 3 9— 1 )
Figure imgf000292_0001
( 2 S ) — 3— (4— ビフ エ二 リ ル） 一 N—ブチル一 2— [ 3— [ ( 1 R S ) — 1 — (エ トキシカルボニルメ チル） 一 2 - (フ エ二ルチオ） ェチル] — 3—イ ソア ミ ルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 3 8 — 1， 4 0 2 m g) をエタ ノ ール （ 2 m l ) に溶解し、 1 N水酸化リチウム水溶液 （0. 9 6 m l ) を加えて室温で 4 5分間撹拌する。 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液を加えエーテルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮 する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 3 9— 1 ) 3 8 6 m g (定量 的） を非晶性粉末と して得る。
(化合物 3 9 - 1 )
I R K B r , c m—1) 3 3 0 6， 2 9 5 7 , 2 8 7 1 , 1 7 0 5 , 1 6 2 3 5 2 0 , 1 4 3 9 , 1 3 6 6， 1 2 9 5， 1 2 2 5 実施例 4 0
( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - (ヒ ドロキシカ ルバモイル） 一 3 — （フ エ二ルチオ） プロ ピル] — 3 —イ ソ ア ミ ルゥ レイ ド] — N—メ チル一 3 —フ エニルプロ ピオ ン酸 ァ ミ ド （化合物 4 0 1 )
Figure imgf000293_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) _ 2 _ カルボキシ一 3 — (フ ヱ二ルチオ） プロ ピル] — 3 —イ ソァ ミ ルウ レイ ド] — N—メ チルー 3 —フ エニルプロ ピオ ン酸ァ ミ ド （化合物 3 6 — 2、 1 0 0 m g ) 、 1 ー ヒ ドロキシベン ゾ ト リ アゾール （ 6 8 m g ) および 1 —ェチルー 3 — ( 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 （ 9 6 m g ) を無水塩化メ チ レ ン （ 4 m l ) に溶解したのち、 氷冷下、 N —メ チルモルホ リ ン （ 0. 0 5 m 1 ) を加え 3 0分間撹拌す る。 次いで、 塩化ヒ ドロキシルア ンモニゥム （ 5 2 m g ) お よび N—メ チルモルホ リ ン （ 0. 0 8 m 1 ) を含むジメ チル ホルムア ミ ド （ 1 m l ) 溶液を加え、 氷冷下で 1 0分間、 室 温でー晚撹拌する。 反応液に 5 %クェン酸水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出する。 有機層を 5 %炭酸水素ナ ト ウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後減圧 濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トダラ フ ィ で精製し、 標記化合物 （化合物 4 0— 1 ) 5 7 m g ( 5 4 %) を非晶性粉末と して得る。
(化合物 4 0 1 )
「 つ 20
[ ] D + 5. 0 ° ( c = 0 3 4 , ク ロ 口ホルム）
I R ( K B r , c m 1 λ- 3 2 9 2 9 5 5 , 1 6 2 5 , 1 5 2 9 , 2 3 4 , 1 1 6 5 実施例 4 0 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) - 2 - (ヒ ドロキシカ ルバモイル） 一 3— (フヱ二ルチオ） プロ ピル] — 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド Ί — Ν—メ チル一 3—フ ヱニルプロ ピオ ン酸 ァ ミ ド （化合物 4 0— 2 )
I R ( K B r , c m—1) 3 2 8 5 2 9 7 8 , 1 6 2 9 , 1 5 3 0 , 1 2 5 3 , 1 1 6 4
• ( 2 S ) — 3— ( 4— ビフエ二リ ル） — N—プチル— 2— [ 3— [ ( 1 R S ) — 1 — [ (ヒ ドロキシカルバモイ ル） メ チル] — 2 — （フ エ二ルチオ） ェチル] — 3—イ ソア ミ ルゥ レイ ド] プロ ピオン酸ア ミ ド （化合物 4 0— 3 )
I R ( F i l m， c m—1) 3 2 7 2, 2 9 5 7, 2 8 7 0, 1 6 2 5 , 1 5 1 8 , 1 2 2 0 , 1 1 5 7 , 1 0 7 5 実施例 4 1 l - [ ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ 2 — （ァセチルチオ） ェチ ル] ウ レイ ド] プロ ピオニル] - 4 — メ チル ビペラ ジ ン （化 合'物 4 1 — 1 )
Figure imgf000295_0001
1 , 1 ' 一 ジメ チルー 4， 4' - [ ( 2 S , 2 ' S ) - 2 , 2 ' - [ 3， 3 ' ― [ 2 , 2 ' - (ジチォ） ジェチル] ジゥ レイ ド] ジプロ ピオニル] ジ ピペラ ジン （化合物 2 8— 1 4， 4 8 7 m g ) をアセ ト ン （ 1 0 m l ) —水 （ 2. 5 m l ) に 溶解し、 ト リ 一 n— ブチルホス フ ィ ン （ 0. 2 7 m l ) を加 えて、 室温で 4 0分間撹拌する。 ト リェチルァ ミ ン （ 0. 3 l m l ) および無水酢酸 （ 0. 2 1 m l ) を順次加え、 室温 で 2 0分間撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 残留物にク ロ口 ホルムを加える。 有機層を 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液 および飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ 力ゲルカラムク ロマ ト グラフィ で精製し、 標記化合物 （化合物 4 1 一 1 ) 4 4 8 m g ( 7 9 を得る。
(化合物 4 1 1 )
20
[ α ]
D + 3. 6 ° ( c = 0. 9 7， メ タ ノ ール）
-1
I R ( F i l m， c m 丄） 3 3 5 8, 2 9 7 6 , 2 9 3 8 , 2 7 9 4 , 1 6 9 2， 1 6 3 2 , 1 5 5 6， 1 4 4 6 , 1 3 5 5 , 1 2 9 3， 1 2 4 8 , 1 1 7 2， 1 1 4 1 ,- 1 0 3 4， 1 0 0 2 [製剤例]
本発明化合物の経口剤および注射剤の一般的な製剤例を以 下に示す。
1 ) 錠剤
処方 1 1 0 0 m g中
本発明化合物 1 m g 乳糖 6 6. 4 m g ト ウモロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロ ース カルシウム 6 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 4 m g ステア リ ン酸 マグネ シウム 0. 6 m g 上記処方の錠剤に、 コーティ ング剤 （例えば、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロース、 マク ロゴール、 シ リ コ ン樹脂等 通常のコーティ ング剤） 2 m gを用いてコ一ティ ングを施し、 目的とする コーティ ング錠を得る （以下の処方の錠剤も同じ）
処方 2 1 0 0 m g中
本発明化合物 5 m g 乳糖 6 2. 4 m g ト ウモロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 6 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 4 m g ステア リ ン酸 マグネ シ ウ ム 0 . 6 m g コ ーティ ン グ剤 2 m g 処方 3 1 0 0 m g中
本発明化合物 2 0 m g 乳糖 5 1 m g ト ウ モロ コ シデンプン 1 5 m g カ ルボキ シ メ チルセルロ ース カルシ ウ ム 5 m g ヒ ドロキ シプロ ピルセル ロ ース 5 m g ステア リ ン酸 マグネ シ ウ ム 1 m g タ ルク 1 m g コ 一ティ ング剤 2 m g 処方 4 1 0 0 m g中
本発明化合物 4 0 m g 乳糖 3 4 m g ト ウ モロ コ シデンプン 1 0 m g カルボキ シ メ チルセルロ ース カル シ ウ ム 5 m g ヒ ドロキ シプロ ピルセルロ ース 5 m g ステア リ ン酸 マグネ シ ウ ム 2 m g タ ルク 2 m g コ ーティ ング剤 2 m g 処方 5 2 2 0 m g中
本発明化合物 1 0 0 m g 乳糖 6 7 m g ト ウモロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキ シ メ チルセルロ ース カルシ ウム 1 0 m g ヒ ド ロキ シプロ ピルセノレロ ース 1 0 m g ステア リ ン酸 マグネ シ ウ ム 4 m g タルク 4 m g コ 一ティ ン グ剤 5 m g
2 ) カ プセル剤
処方 1 1 5 0 m g中
本発明化合物 5 m g 乳糖 1 4 5 m g 本発明化合物と乳糖の混合比を変える こ とにより、 本発明 化合物の成分量が 1 O m gZカプセル、 3 O m gZカプセル、 5 O m gZカ プセル、 1 0 O m gZカ プセルであ る カ プセル 剤を調製する。
3 ) 顆粒剤
処方 1 1 0 0 m g中
本発明化合物 3 0 m g マ ンニ ト ール 4 6. 5 m g ポ リ ビニル ピロ リ ド ン 3 0 7 m g オイ ドラ ギッ ト R L 1 5 m g ト リ ァセチ ン 1. 5 m g 処方 2 1 3 0 m g中
本発明化合物 5 0 m g 乳糖 5 5 m g パ、 レイ シ ョ デンプ ン 2 0 m g ヒ ドロキ シプロ ピルセル口 ス 4 m g タ ルク
4) 注射剤
処方 1 1 0 m 1 中
本発明化合物 1 0〜 ： L O O m g 塩化ナ ト リ ウム 9 0 m g 水酸化ナ ト リ ウム 適量 滅菌精製水 適量
[薬理試験]
McGeehanらの方法 （Nature, ， 558- 561 (1994)) に準じて、 リ ポポ リ サッ カライ ド （L P S ) 刺激によ り 引 き起された T N F一 αの産生に対する抑制効果を in vitroまたは in vivo 試験で検討した。
1； in vitro 験
分析は、 L P Sの刺激による ヒ ト単球細胞系 T H P— 1か らの T N F— αの産生量を測定する こ とによ り行っ た。
培地と しては、 ゥ シ胎児血清 （ 1 0 %) 、 L—グルタ ミ ン ( 2 m Μ) 、 2—メ ルカプ トエタ ノ ール （ 5 0 ^ M) 、 ベニ シ リ ン （ 50units/inl ) およびス ト レプ ト マイ シ ン （50 / g /ml ) を含む R P M I 1 6 4 0培地を使用 した。
細胞と して、 上記培地で培養された ヒ ト由来単球細胞株 T H P— 1細胞を 1 0 O x gで 5分間遠心分離して上清を除い たのち、 培地に再懸濁したものを使用した。 L P Sと しては、 S. Typhimurium由来のものを精製水に溶解後、 培地で希釈し て使用 した。 被験化合物はジメ チルスルホキシ ド （DMS O) に溶解後、 培地で希釈して使用 した。
上記のよ う に調製 した細胞 （ 1 0 α 個/ m l ) 、 L P S ( 2 ^ g /m 1 ) および被験化合物 （ 1 0 — 5M) を混合し、 この混合物を 3 7 °Cで 2時間イ ンキュベー ト した後、 1 0 0 O x gで 5分間遠心分離した。 培養上清中の T N F — α レべ ルについてヒ ト T N F — α特異 E L I S Αキッ トで測定した。 なお、 L P S不在下 （コ ン ト ロール） では培養上清中に T N F — αの産生は認められなかった。
被験化合物の T N F — αの産生抑制率は、 下記の式により 求めた。 抑制率 （％) = X 1 0 0
A
A ： 被験化合物不在下での培養液上清中の T N F — α レベル Β ： 被験化合物存在下での培養液上清中の T N F — α レベル
(結果）
表 1 に試験結果の一例と して、 1 0 _5Μ濃度における Τ Ν F - aの抑制率 （％) を示した。
表 1
Figure imgf000301_0001
表 1 に示されるように、 本発明化合物は低濃度で T N F— αの産生を抑制する作用が認められた。
2 ) in vivo試験
被験動物と して体重約 2 0 0 g、 8週齢前後の雌性ラ ッ ト (一群 5匹） を使用 した。 L P S と してサルモ レラ菌由来の ものを生理食塩水に溶解して使用 した （ l m g/m l ) 。 被 験化合物を 1 %メ チルセルロース水溶液で溶解または均一な 懸濁液に調製した。
ラ ッ ト に上記 L P S溶液 （ 0. 5 m l Zk g) を皮下投与 した。 L P S投与後直ちに、 被験化合物調製液 （ 5 m l /k g、 5 0 m g/k g被験化合物含む） を経口投与した。 L P S投与 2時間後、 腹部大動脈より採血し、 血液を 4 °C、 3 0 0 0 r p mで 1 0分間遠心分離した。 得られた血漿中の T N F— α レベルをラ ッ ト T N F— α特異 E L I S Aキッ 卜で測 定した。 なお、 L P S—非投与群 （コ ン ト ロール） では血漿 中に T N F— αの産生は認められなかった。
被験化合物の T N F — の産生抑制率は、 下記の式により 求めた。 抑制率 （％) = Α— Β
X 0 0
A
A ： 被験化合物非投与群の血漿中の T N F — α レベル
Β ： 被験化合物投与群の血漿中の T N F — レベル
(結果）
表 2 に 5 O m g / k g経口投与による T N F — αの産生抑 制率 （％ ) を示した。
表 2
Figure imgf000302_0001
以上のこ とから、 本発明化合物は優れた T N F — α産生阻 害作用を有しており、 T N F — αが関与する疾患、 例えば慢 性関節リ ウマチ、 ク ローン病、 全身エリ テマ トーデス等の自 己免疫性疾患、 悪液質、 急性感染症、 ア レルギー、 発熱、 貧 血、 糖尿病等の治療剤と して広い医薬用途を有するこ とは明 らカ、である。 産業上の利用可能性
本発明は T N F — α産生阻害作用を有し、 種々の疾患の治 療剤と して、 特に慢性関節リ ウマチ等の自己免疫性疾患の治 療剤と して有用な新規ウ レァ誘導体、 およびその合成中間体 と して有用な新規化合物を提供する ものである。

Claims

請求の範囲 下記一般式 [ I ] で表される化合物およびその 塩類
R、
Figure imgf000304_0001
[ i ]
[式中、 R1 は水素原子、 低級アルキル基、 芳香族基、 R A — C O—、 R" — S—または下記式 [II] を示す。
Figure imgf000304_0002
R 2
、 R 3 および R4 は同一かまたは異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロアルキル基、 シ ク ロアルケニル基または芳香族基を示す。 R， が低級アルキ ル基である場合、 該低級アルキル基はそれが結合している炭 素原子に同アルキル基の末端炭素原子が連結してシク ロアル キル環を形成してもよい。
R および Ru は同一かまたは異なって、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロアルキル基、 シク ロ アルケニル基または芳香族基を示し、 R 5 と R 6 が共に低級 アルキル基である場合、 これらが互いに連結して、 窒素原子 および Zまたは酸素原子を環内に有する非芳香族複素環を形 成してもよ く 、 該複素環は低級アルキル基、 低級アルケニル 基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 芳香族基また は RA — C O—で置換されていてもよい。
R 7 は水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 メ ルカプ ト基、 フ エニル基、 Ru — 0—、 Rw - S -、 R D - C O S -, RE 0 C 0 -、 RF - N (RG ) —または一 C O N H O Hを示す。 R7 はまた A 1 に隣接する 硫黄原子と連結して硫黄原子を環内に含む非芳香族複素環を 形成してもよ く 、 該環はさ らに環内にカルボ二ル基を有して いてもよい。
A 1 は低級アルキ レ ン基を示す。
A 2 は低級アルキ レ ン基を示す。
上記で規定した各低級アルキル基は、 ヒ ドロキシ基、 窒素 原子および Zまたは酸素原子を環内に有する非芳香族複素環 基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダマ ンチル 基、 芳香族基、 フタルイ ミ ド基、 低級アルキルスルホニル基 若し く は芳香族スルホニル基で置換されていてもよいグァニ ジノ基、 RA — C O—、 RD 一 0—、 — S —、 RD — C O S ―、 RE —〇 C 〇 一、 R 1 一 N ( R u ) 一、 R π 一 Ν (RJ ) C 〇 一、 R 一 C O N H—または一 C O N H O Hで 置換されていてもよい。
上記で規定した各低級アルケニル基は、 ヒ ドロキシ基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基または芳香族基で置換されていてもよい。 上記で規定した各シク ロアルキル基は、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ォキソ基または R 〇 C O—で置換されて いてもよい。
上記で規定した各芳香族基は、 低級アルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 低級ァルコキシ基、 低級アルカノ ィルォキシ基、 ハロ ゲン原子、 二 ト ロ基、 芳香族基、 低級アルキルスルホニル基、 芳香族スルホ二ル基ヽ RE —〇 C 〇 一、 R 1 一 N (Ru ) ― または R K — C O N H—で置換されていてもよい。
上記で規定した窒素原子および/または酸素原子を環内に 有する非芳香族複素環基は、 低級アルキル基、 シク ロアルキ ル基、 芳香族基または R Α 一 C O—で置換されていてもよく、 さ らに該低級アルキル基は、 ヒ ドロキシ基、 シク ロアルキル 基、 シク ロアルケニル基、 芳香族基、 RA — C O—、 RB 〇一、 RE ― 〇 C 0—または R F — N (RG ) —で置換され ていてもよい。
R A は低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 芳香
F
基、 低級アルコキシ基、 芳香族低級アルコキシ基または R 一 N (RG ) —を示す。 は低級アルキル基または芳香族 基を示す。 Re は水素原子、 低級アルキル基または芳香族基 を示す。 RD は低級アルキル基または芳香族基を示す。 R" は水素原子、 低級アルキル基または芳香族基を示す。 R' お よび R u は同一かまたは異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基または芳香族基を示す。 RH および RJ は 同一かまたは異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク ロア ルキル基または芳香族基を示す。 RK は低級アルキル基、 低 級アルコキシ基または芳香族基を示す。 ]
2. 芳香族基がフ ヱニル基、 ナフチル基、 ピ リ ジル 基、 チェ二ル基またはィ ミ ダゾリ ル基から選択され、 窒素原 子および/または酸素原子を環内に有する非芳香族複素環が モルホ リ ン環、 ピぺ リ ジ ン環、 ピぺラ ジ ン環、 ピロ リ ン環ま たはホモ ピぺラ ジ ン環から選択され、 硫黄原子を環内に有す る非芳香族複素環がチオラ ク ト ン環またはジチオラ ン環から 選択される請求項 1記載の化合物およびその塩類。
3. 一般式 [ I ] で規定した各基が以下の基から選 択され、 またはそれらの組み合わせからなる請求項 1記載の 化合物およびその塩類。
1 ) Ri が水素原子、 低級アルキル基、 フ ヱニル基、 RA —
C
C 0—、 R S—または下記式 [II] から選択され、
R
I
― S
ヽ个1 A
R7 R4
[π]
前記 RA が低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 フ ヱニル
F
基、 ピ リ ジル基、 フ エニル低級アルコキシ基または R N
(RG ) —から選択され、 RC が低級アルキル基またはフ エ ニル基から選択され、 RF および R" が同一かまたは異なつ て水素原子、 低級アルキル基またはフ ニル基から選択され、 前記の各低級アルキル基がフ ヱニル基または低級アルコキシ カルボニル基で置換されていてもよ く、 さ らに前記各フ エ二 ル基が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子またはニ ト ロ基から選択される基で置換されて いてもよい基を示す ；
2 ) R 2 、 R 3 および R4 が同一かまたは異なっ て、 水素原 子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロアルキル基、 シク ロ アルケニル基、 フ エニル基またはナフチル基から選択 され、 該低級アルキル基がヒ ドロキシ基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダマンチル基、 フ エニル基、 ナフチ ル基、 ピ リ ジル基、 チェニル基、 イ ミ ダゾリ ル基、 低級アル キルスルホニル基若し く はフ ヱニルスルホニル基で置換され ていてもよいグァニジノ基、 RB — 0—、 RC — S—、 R D — C O S —、 R " —〇 C 0 —、 R F - N (R G ) 一または R K 一 C O N H—から選択される基で置換されていてもよ く 、 該低級アルケニル基が低級アルキル基、 フ ヱニル基またはナ フチル基で置換されていてもよ く 、 また前記 RD が低級アル キル基またはフ ヱニル基から選択され、 R C が水素原子、 低 級アルキル基またはフ ヱニル基から選択され、 R D が低級ァ ルキル基またはフ エニル基から選択され、 が水素原子、 低級アルキル基またはフ ヱニル基から選択され、 R F および が同一かまたは異なって水素原子、 低級アルキル基、 シ ク ロアルキル基またはフ ヱニル基から選択され、 RK が低級 アルキル基、 低級アルコキシ基またはフ ヱニル基から選択さ れ、 さ らに前記各フ ヱニル基が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基、 低級アルコキシ基、 低級アルカ ノ ィルォキシ基、 ハロゲ ン原子、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 低級 アルカ ノ ィルァ ミ ノ基、 低級アルキルスルホニル基、 フ エ二 ルスルホニル基、 フ エニル基または — O C 〇 —から選択 される基で置換されていてもよ く 、 また前記各シク ロアルキ ル基が低級アルキル基、 ヒ ドロキン基、 ォキソ基または — 0 C 0—で置換されていてもよい基を示す ；
3 ) R u および R ° が同一かまたは異なって、 水素原子、 低 級アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 フ エニル基、 ナフチル基または ピ リ ジル基 から選択され、 該低級アルキル基がヒ ドロキシ基、 低級アル コキシ基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 フ エ二 ル基、 ナフチル基、 ピリ ジル基、 チェニル基、 イ ミ ダゾリ ル 基、 フ タルイ ミ ド基、 ピペ リ ジル基、 ピペラ ジニル基、 モル ホ リ ニル基、 RE — O C 〇 一、 RF - N (Ru ) ―、 RH ― N (RJ ) C O—、 Ra — C O N H—または一 C O N H O H から選択される基で置換されていてもよ く 、 前記ピペ リ ジル 基、 ピペラ ジニル基またはモルホ リニル基が低級アルキル基、 フ エニル基またはナフチル基で置換されていてもよ く 、 また 前記 が水素原子、 低級アルキル基またはフ ヱニル基から 選択され、 R F および RG が同一かまたは異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク 口アルキル基またはフ ヱニル基から選 択され、 Rn および RJ が同一かまたは異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基またはフ ヱニル基から選 択され、 が低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはフ ェニル基から選択され、 さ らに前記各フ ニル基が低級アル キル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノ ィ ルォキシ基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アル キルア ミ ノ基、 低級アルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 基、 低級アルキルス ルホニル基、 フエニルスルホニル基、 フ エニル基または RE —〇 C 〇 一から選択される基で置換されていてもよい基を示 し、 また前記各シク ロアルキル基が低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 ォキソ基または — O C O—から選択される基で 置換されていてもよい基を示す ；
4 ) R 5 と R 6 が連結して、 モルホ リ ン環、 ピぺ リ ジ ン環、 ピぺラ ジ ン環、 ピロ リ ン環またはホモピぺラ ジ ン環から選択 される非芳香族複素環を形成し、 それらの非芳香族複素環が 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロアルキル基、 シ ク ロアルケニル基、 フ ヱニル基、 ナフチル基または RA — C 0—で置換されていてもよ く 、 また該低級アルキル基がヒ ド ロキシ基、 フ エニル基、 ナフチル基、 RB —〇一、 R" — 0 C O—、 RF _ N (R" ) —または一 C 0 N H 0 Hで置換さ れていてもよ く 、 RA が低級アルキル基、 ハロゲノ低級アル キル基、 低級アルコキシ基またはフ ヱニル基を示し、 RB が 低級アルキル基またはフ ヱニル基を示し、 RE が水素原子、 低級アルキル基またはフ ヱニル基を示し、 R ' および R G が 同一かまたは異なっ て水素原子、 低級アルキル基、 シク ロア ルキル基またはフ ヱニル基を示し、 さ らに前記各フ ヱニル基 が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級 アルカ ノ ィルォキシ基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 低級アルカノ ィルァ ミ ノ基、 低級ァ ルキルスルホニル基、 フヱニルスルホニル基、 フ ヱニル基ま たは R" — 0 C 0—から選択される基で置換されていてもよ い基を示し、 また前記各シク 口アルキル基が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ォキソ基または RE — 0 C 〇 一から選択され る基で置換されていてもよい基を示す ；
5 ) R 7 が水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基、 メ ルカプ ト基、 フ ヱニル基、 R B 一 0—、 RC — S—、 RD — C O S—、 RE 一〇 C 0—、 R F - N (RG ) 一または— C O N H O Hから選択される基 を示し、 該低級アルキル基がシク ロアルキル基、 ヒ ドロキシ 基、 カルボキシ基、 メルカプ ト基、 フェニル基、 RB — 0—、 R C — S —、 R D 一 C O S —、 R E 一 0 C 〇 一、 R * - N (Ru ) —または一 C O N H O Hから選択される基で置換さ れていてもよ く 、 RB が低級アルキル基またはフ ヱニル基を 示し、 RC が低級アルキル基またはフ ヱニル基を示し、 RD が低級アルキル基またはフ ヱニル基を示し、 RE が低級アル キル基またはフ ヱニル基を示し、 R F および R u ' が同一かま たは異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基 またはフ ヱニル基を示し、 さ らに前記各フ ヱニル基が低級ァ ルキル基、 ヒ ドロ キ シ基、 低級アルコキ シ基、 低級アルカ ノ ィルォキシ基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級ァ ルキルア ミ ノ基、 低級アルカノ ィルァ ミ ノ基、 低級アルキル スルホニル基、 フ ヱニルスルホニル基、 フ ヱニル基または R E 一 O C O—から選択される基で置換されていてもよ く 、 ま た前記各シク 口アルキル基が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ォキソ基または RE — O C O—で置換されていてもよい基を 示す ；
6 ) R 1 が A1 に隣接する硫黄原子と連結してチオラ ク ト ン 環またはジチオラ ン環から選択される非芳香族複素環を形成 している基を示す ；
7 ) A 1 が低級アルキレ ン基を示す ；
8 ) A 2 が低級アルキ レ ン基を示す。
4. 一般式 [ I ] で規定した各基が以下の基から選 択され、 またはそれらの組み合わせからなる請求項 1記載の 化合物およびその塩類。
1 ) R 1 が水素原子、 低級アルキル基、 フ ヱニル基、 RA — C O—、 R — S—または下記式 [II] から選択され、 該低 級アルキル基がフ エニル基または低級アルコキシカルボニル 基で置換されていてもよ く 、
Figure imgf000312_0001
[ Π ]
前記 R A が低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 フ ヱニル
F
基、 ピ リ ジル基、 フ ヱニル低級アルコキシ基または R N ( R G ) —から選択され、 R C がフ エ二ル基であ り、 R F が 低級アルキル基であ り、 が水素原子を示す ；
2 ) R 2 が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基ま たはフ ヱニル基から選択され、 該低級アルキル基が低級アル コキシ基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダマ ンチル基、 フ ヱニル基、 ナフチル基、 ピ リ ジル基または R D 一〇一から選択される基で置換されていてもよ く 、 さ らに前 記フ ヱニル基が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコ キシ基、 低級アルカ ノ ィルォキシ基、 ノヽロゲン原子、 ニ ト ロ 基またはフ ニル基から選択される基で置換されていてもよ く 、 また前記低級アルケニル基がフ ヱニル基で置換されてい てもよ く 、 また前記 R B がフ ヱ二ル基を示す ；
3 ) R ° が水素原子または低級アルキル基から選択され、 該 低級アルキル基がフ ヱニル基で置換されていてもよい基を示 す ；
4 ) R 4 が水素原子、 低級アルキル基ま たはフ ヱニル基から 選択され、 該低級アルキル基がヒ ドロキ シ基、 シク ロアルキ ル基、 フ ヱニル基、 ナフチル基、 ピ リ ジル基、 チェニル基、
C
イ ミ ダゾリ ル基、 トルエンスルホニルグァニジノ基、 R S—、 R D — C O S —、 R F - N (RG ) 一または RK — C O N H—から選択される基で置換されていてもよ く 、 さ らに 前記各フ ヱニル基がヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 ニ ト ロ基、 低級アルカ ノ ィルァ ミ ノ基、 フ ヱニル スルホニル基またはフ ヱニル基から選択される基で置換され ていてもよ く 、 また前記 Re が水素原子、 低級アルキル基ま たはフ ヱニル基から選択され、 RD が低級アルキル基または フ エ二ル基から選択され、 R1 および Ru が水素原子であり、 Ra が低級アルコキシ基を示す。 Ri が低級アルキル基であ る場合、 該低級アルキル基はそれが結合している炭素原子に 同アルキル基の末端炭素原子が連結してシク ロアルキル環を 形成してもよい ；
5 ) R 0 が水素原子または低級アルキル基から選択される基 を示す ；
6 ) R 6 が低級アルキル基または ピ リ ジル基から選択され、 該低級アルキル基がピ リ ジル基、 イ ミ ダゾリ ル基、 フタルイ ミ ド基、 ピペ リ ジル基、 ピペラ ジニル基、 モルホ リ ニル基、 RE O C O -、 R F - N (RG ) ―、 RH - N (RJ ) C 0 _または RK — C O N H—から選択される基で置換されて いてもよ く 、 また前記 RE が水素原子または低級アルキル基 から選択され、 RF および R" が同一かまたは異なって水素 原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基またはフ ヱニル基 から選択され、 RH および が同一かまたは異なって水素 原子または低級アルキル基から選択され、 RK が低級アルコ キシ基であ り、 また前記ピペラ ジニル基が低級アルキル基で 置換されていてもよい基を示す ；
7 ) と R 6 が連結して、 モルホ リ ン環、 ピぺ リ ジ ン環、 ピぺラ ジ ン環、 ピロ リ ン環またはホモピぺラ ジ ン環から選択
31 される非芳香族複素環を形成し、 該ピペラ ジ ン環またはホモ ピぺラ ジ ン環が低級アルキル基、 シク ロアルキル基、 フ エ二 ル基または Ra — C O—で置換されていてもよ く 、 また該低 級アルキル基がヒ ドロキシ基、 フ エニル基または R E - 0 C 0—で置換されていてもよ く 、 RA が低級アルキル基、 低級 アルコキシ基またはハロゲノ低級アルキル基を示し、 R E 力く 水素原子または低級アルキル基である基を示す ；
8 ) R 7 が水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 メ ル カプ ト基、 フ ヱニル基、 R" — 0—、 R _ S―、 RD — C O S―、 R " — 0 C 0—、 一 C O N H O Hま たは - N (RG ) —から選択される基を示し、 該低級アルキル基がヒ ドロキシ基、 メ ルカプ ト基、 フ エ二ル基、 RB — 0—、 R " - S -、 R D - C O S -、 R E - 0 C〇 -、 - C 0 N H 0 H または RF - N (RG ) —から選択される基で置換されてい てもよ く 、 R D がフ ヱニル基であ り、 R がフ ヱニル基であ り、 RD が低級アルキル基またはフ ヱニル基であ り、 RE 水素原子または低級アルキル基であ り、 R' および が低 級アルキル基である基を示す ；
9 ) R 7 が A1 に隣接する硫黄原子と連結してチオラ ク ト ン 環またはジチオラ ン環から選択される非芳香族複素環を形成 している基を示す ；
1 0 ) A1 が低級アルキ レ ン基を示す ；
1 1 ) A 2 が低級アルキ レ ン基を示す ；
5. 一般式 [ I ] で規定した各基が以下の基から選 択され、 またはそれらの組み合わせからなる請求項 1記載の 化合物およびその塩類。
1 ) R 1 が水素原子、 RA —C O—または下記式 [II] から 選択され、 R ヽ1 A
4
[ Π ]
前記 R が低級アルキル基、 フ ヱ二ル基または ピ リ ジル基か ら選択される基を示す ；
2 ) R が低級アルキル基またはフ ヱニル基であり、 該低級 アルキル基がシク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダ マ ンチル基、 フ ヱニル基またはフ ヱ ノ キシ基から選択される 基で置換されていてもよ く 、 さ らに前記フ エニル基がハロゲ ン原子で置換されていてもよい基を示す ；
3 ) R 3 が水素原子を示す ；
4 ) R 4 が水素原子または低級アルキル基であ り、 該低級ァ ルキル基がフ ヱニル基、 ナフチル基、 低級アルキルチオ基ま たは R D ― C 0 S —から選択される基で置換されていてもよ く 、 また前記 R D が低級アルキル基であ り、 さ らに前記フ エ ニル基がヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ノヽロゲン原子、 ニ ト ロ基またはフ ヱニル基から選択される基で置換されてい てもよい基を示す ；
5 ) R 5 が水素原子を示す ；
6 ) R 0 が低級アルキル基であ り、 該低級アルキル基がピ リ
F
ジル基、 ピペ リ ジル基、 ピペラ ジニル基または R N ( R
G ) —から選択される基で置換されていてもよ く 、 R ' およ び R G が同一かまたは異なって水素原子、 低級アルキル基ま たはシク ロアルキル基から選択され、 また前記ピペラ ジニル 基が低級アルキル基で置換されていてもよい基を示す ；
7 ) R と R 6 が連結して、 ピぺ リ ジ ン環、 モルホ リ ン環ま たはピぺラ ジ ン環から選択される非芳香族複素環を形成し、 該ピペラ ジ ン環が低級アルキル基で置換されていてもよい基 を示す ；
8 ) R 7 が水素原子を示す ；
9 ) A 1 が低級アルキレ ン基を示す ；
1 0 ) A2 が低級アルキ レ ン基を示す ；
6. —般式 [ I ] で規定した各基が以下の基から選 択され、 またはそれらの組み合わせからなる請求項 1記載の 化合物およびその塩類。
1 ) R 1 がァセチル基、 ベンゾィ ル基または下記式 [II] か ら選択される基を示す ；
R
3ヽ A1 A
4 π]
2 ) R 2 力く 2 — シク ロへキシルェチル基、 2— シク ロペンチ ルェチル基、 2— ( 1—ァダマンチル） ェチル基、 2— (シ ク ロへキセ ン 一 1 —ィル） ェチル基、 フ ヱネチル基または 3 一 （4一フルオロ フ ヱニル） プロ ピル基から選択される基を 示す ；
3 ) R° が水素原子を示す ；
4 ) R 4 がメ チル基、 ァセチルチオメ チル基、 ベ ンジル基、 2—ナフチルメ チル基、 4—フルォ口べン ジル基、 4— ク ロ 口べ ン ジル基、 4 — ビフ 二 リ ルメ チル基、 4 一二 ト ロベン ジル基、 3 —ニ ト ロ — 4 ビフ ヱ二 リ ルメ チル基、 4 ーメ ト キシベン ジル基ま たは 4 ィ ソプロポキ シベン ジル基から選 択される基を示す ；
5 ) R 5 が水素原子を示す ；
6 ) R 6 が 2 — （ジメ チルァ ミ ノ） ェチル基、 2 — （ジェチ ルァ ミ ノ） ェチル基、 2 — (ジイ ソプロ ピルァ ミ ノ） ェチル 基、 N —メ チルー 2 — （シク ロへキシルァ ミ ノ） ェチル基、 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェチル基、 2 _ ( 1 — ピペ リ ジル） ェ チル基または 2 — （ 4 —メ チルビペラ ジニル） ェチル基から 選択される基を示す ；
7 ) R 5 が R 6 と連結して、 1 ー ピペ リ ジル基、 4 —モルホ リ ニル基または 4 —メ チルー 1 ― ピペラ ジニル基から選択さ れる基を示す ；
8 ) R 1 が水素原子を示す ；
9 ) A 1 がエチレ ン基を示す ；
1 0 ) Α Λ がメ チ レ ン基を示す ；
7 . と R 0 が連結して、 モルホ リ ン環、 ピペリ ジ ン環、 ピぺラ ジ ン環、 ピロ リ ン環またはホモ ピぺラ ジ ン環 から選択される非芳香族複素環を形成し、 ピぺラ ジ ン環また はホモ ピペラ ジ ン環が低級アルキル基、 シク 口アルキル基、 フ エニル基または R C 0—で置換されていてもよ く 、 ま た該低級アルキル基がヒ ドロキシ基、 フ ヱニル基または R — 0 C 0—で置換されていてもよ く、 R " が低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲノ低級アルキル基を示し、 R Ε が水素原子または低級アルキル基である基を示す請求項 1 記載の化合物およびその塩類。
8 . R 6 が低級アルキル基またはピ リ ジル基から選 択され、 該低級アルキル基がピ リ ジル基、 ィ ミ ダゾリ ル基、 フ タルイ ミ ド基、 ピペ リ ジル基、 ピペラ ジニル基、 モルホ リ ニル基、 RE — O C O—、 R F - N ( R G ) ―、 R H - N
(R J ) C O—または RK — C 0 N H—から選択される基で 置換されていてもよ く また刖 g己 R が水素原子または低級
F
アルキル基から選択され、 R1' および Ru が同一かまたは異 なって水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基または フ ヱニル基から選択され、 RH および が同一かまたは異 なって水素原子ま たは低級アルキル基から選択され、 RK が 低級アルコキシ基であ り、 また前記ピペラ ジニル基が低級ァ ルキル基で置換されていてもよい基を示す請求項 1記載の化 合物およびその塩類。
9. 請求項 1記載の化合物またはその塩類を有効成 分とする医薬組成物。
1 0. 請求項 1記載の化合物またはその塩類を有効 成分とする T N F— 産生阻害剤。
1 1. 請求項 1記載の化合物またはその塩類を有効 成分とする 自己免疫性疾患治療剤。
1 2. 請求項 1記載の化合物またはその塩類を有効 成分とする抗リ ゥマチ剤。
1 3. 下記一般式 [III ] で表される化合物および その塩類。
Figure imgf000318_0001
[ΠΙ] [式中、 R 2 、 R 3 および R 4 は同一かまたは異なって、 水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロ アルキ ル基、 シク ロアルケニル基または芳香族基を示す。 が低 級アルキル基である場合、 該低級アルキル基はそれが結合し ている炭素原子に同アルキル基の末端炭素原子が連結してシ ク ロアルキル環を形成してもよい。
R 5 および R6 は同一かまたは異なって、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 シ ク ロ アルキル基、 シ ク ロ アルケニル基または芳香族基を示し、 R5 と R6 は連結して、 窒素原子および Zまたは酸素原子を環内に有する非芳香族複 素環を形成してもよ く 、 該複素環は低級アルキル基、 低級ァ ルケニル基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 芳香 族基または RA — C O—で置換されていてもよい。
R7 は水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 メ ルカプ ト基、 フ エニル基、 RB —〇一、 R" - S -、 RD - C O S -, RE - O C〇 -、 RF - N (Rつ —または一 C O N H O Hを示す。
A 1 は低級アルキ レ ン基を示す。
A " は低級アルキ レ ン基を示す。
上記で規定した各低級アルキル基は、 ヒ ドロキシ基、 窒素 原子および Zまたは酸素原子を環内に有する非芳香族複素環、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダマンチル基、 芳香族基、 フ タルイ ミ ド基、 低級アルキルスルホニル基若し く は芳香族スルホニル基で置換されていてもよいグァニジノ
A B
基、 R C 0 R 0—、 R C - S -、 R D - C O S 一、 E F
R u 一 O C〇一、 R - N (RG ) -、 RH - N (RJ ) C O -、 R K - C 0 Ν Η または— C O N H O Hで置換され ていてもよい。 上記で規定した各低級アルケニル基は、 ヒ ドロキシ基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基または芳香族基で置換されていてもよい。 上記で規定した各シク ロアルキル基は、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ォキソ基または RE — O C O—で置換されて いてもよい。
上記で規定した各芳香族基は、 低級アルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルコキシ基、 フ ニニル低級アルコキシ基、 低級 アルカノ ィルォキシ基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 芳香族基、 低級アルキルスルホニル基、 芳香族スルホニル基、 — 0 C O—、 RF - N ( Ru ) —または Ra — C O N H—で置換 されていてもよい。
上記で規定した窒素原子および Zまたは酸素原子を環内に 有する非芳香族複素環基は、 低級アルキル基、 シク ロアルキ ル基、 芳香族基または RA — C 0—で置換されていてもよく、 さ らに該低級アルキル基は、 ヒ ドロキシ基、 シク ロアルキル 基、 シク ロアルケニル基、 芳香族基、 RA — C O—、 RB - 0—、 R u — O C O—または RF — N (Rw ) —で置換され ていてもよい。
R A は低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 芳香
F
基、 低級アルコキシ基、 芳香族低級アルコキシ基または R - (RG ) —を示す。 RD は低級アルキル基または芳香族 基を示す。 R" は低級アルキル基または芳香族基を示す。 R D は低級アルキル基または芳香族基を示す。 R" は水素原子、 低級アルキル基または芳香族基を示す。 RF および Re は同 —かまたは異なっ て水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアル キル基または芳香族基を示す。 RH および RJ は同一かまた は異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基ま たは芳香族基を示す。
R K は低級アルキル基、 低級アルコキシ基または芳香族基 を示す。 ]
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000020385A1 (fr) * 1998-10-02 2000-04-13 Sankyo Company, Limited Derives de dithiol
WO2001023350A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Thioalkylamine derivatives and process for the preparation thereof
WO2001092229A1 (en) * 2000-05-31 2001-12-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-α PRODUCTION INHIBITORS
EP1172359A1 (en) * 1999-04-07 2002-01-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. N-SUBSTITUTED-N'-SUBSTITUTED UREA DERIVATIVE AND USE THEREOF AS TNF-$g(a) PRODUCTION INHIBITOR
WO2002056886A1 (fr) * 2001-01-19 2002-07-25 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de l'angiogenese contenant un derive d'uree comme ingredient actif
WO2003024401A2 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
US6638950B2 (en) 2000-06-21 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
WO2005056520A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-23 Oy Juvantia Pharma Ltd Somatostatin receptor subtype 1 (sstr1) active compounds and their use in therapy
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
WO2008142031A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Institut Curie P38alpha as a therapeutic target in bladder carcinoma
EP2087908A1 (en) 2001-06-26 2009-08-12 Amgen, Inc. Antibodies to opgl
EP2116245A2 (en) 2004-08-07 2009-11-11 Boehringer Ingelheim International GmbH EGFR kinase inhibitor combinations for treating respiratory and gastrointestinal disorders
EP2384751A1 (en) 2004-12-24 2011-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061548A1 (fr) 1999-04-07 2000-10-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'urée n-substitués-n'-substitués et compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés
DE10101324C1 (de) * 2001-01-13 2001-12-13 Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B 1-Dimercaptoalkylchinazolin-2,4-(1H,3H)-dione als Matrix-Metalloproteinase(MMP)-Inhibitoren
FR2820136A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
CA2498518A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Valentis, Inc. Apparatus and method for preparative scale purification of nucleic acids
JP2006517191A (ja) 2002-12-30 2006-07-20 アムジエン・インコーポレーテツド 共刺激因子を用いた併用療法
US7196093B2 (en) * 2003-04-09 2007-03-27 General Atomics Reversible inhibitors of SAH hydrolase and uses thereof
US7517887B2 (en) * 2003-04-09 2009-04-14 General Atomics Reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and uses thereof
US7868011B2 (en) * 2003-04-09 2011-01-11 General Atomics Use of reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase for treating lupus
EP2332919A3 (en) 2003-06-17 2011-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
KR100724406B1 (ko) * 2005-01-08 2007-06-04 엘지전자 주식회사 이동 통신 단말기의 ｐｔｔ 서비스 제공 방법 및 이를 위한 이동 통신 단말기 및 이동 통신 시스템
CA2646044A1 (en) 2006-04-03 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
PL212489B1 (pl) * 2008-01-22 2012-10-31 Univ Jagiellonski Pochodne fenoksyalkiloaminoalkanoli i ich zastosowania
EP2288585A1 (en) 2008-03-04 2011-03-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
FR2937973B1 (fr) * 2008-11-04 2010-11-05 Galderma Res & Dev Modulateurs des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
FR2937868B1 (fr) * 2008-11-04 2010-11-05 Galderma Res & Dev Composes antagonistes des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
US8765817B1 (en) 2008-12-03 2014-07-01 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
US8349899B1 (en) 2008-12-03 2013-01-08 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
HRP20090186A2 (hr) 2009-03-31 2010-10-31 Institut Ruđer Bošković Adamantanski bisureidni derivati, metoda priprave i primjena u detekciji aniona
WO2010148207A2 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
US20110004011A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Declan Costello Novel process
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
SG10201506874UA (en) 2010-09-01 2015-10-29 Arena Pharm Inc Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
JP2013539470A (ja) 2010-09-01 2013-10-24 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ロルカセリンと光学活性な酸との塩
KR20180094131A (ko) 2010-09-01 2018-08-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신장 손상을 갖는 개체에 대한 로카세린의 투여
US9365521B2 (en) 2010-09-01 2016-06-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-HT2C agonists
NZ746603A (en) 2010-11-16 2020-05-29 Texas Heart Inst Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
MX2015004532A (es) 2012-10-09 2016-01-20 Arena Pharm Inc Metodo de control del peso.
CN110294696B (zh) * 2018-03-24 2021-07-02 复旦大学 巯乙基脲/硫脲类二聚体衍生物及其制备方法和药用用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07179414A (ja) * 1993-05-12 1995-07-18 American Cyanamid Co サイトカイン生成を誘発するウレタン類およびウレア類
JPH09118658A (ja) * 1995-08-22 1997-05-06 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
JPH09508115A (ja) * 1994-01-21 1997-08-19 ブリテッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921091A (en) * 1958-12-29 1960-01-12 U S Vitamin And Pharmaceutical N1-carbamidomethyl-n2-(beta-hydroxyethyl) urea
EP0396065A1 (en) * 1989-05-02 1990-11-07 Japan Tobacco Inc. Novel amino acid derivatives possessing renin-inhibitory activities
US5430022A (en) * 1990-05-14 1995-07-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound and its preparation
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
CA2096408C (en) * 1990-11-19 2005-02-08 Gary Anthony Decrescenzo Retroviral protease inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07179414A (ja) * 1993-05-12 1995-07-18 American Cyanamid Co サイトカイン生成を誘発するウレタン類およびウレア類
JPH09508115A (ja) * 1994-01-21 1997-08-19 ブリテッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
JPH09118658A (ja) * 1995-08-22 1997-05-06 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000020385A1 (fr) * 1998-10-02 2000-04-13 Sankyo Company, Limited Derives de dithiol
EP1172359A4 (en) * 1999-04-07 2002-09-11 Santen Pharmaceutical Co Ltd N-SUBSTITUTED-N'-SUBSTITUTED UREA DERIVATIVE, AND ITS USE AS AN INHIBITOR OF TNF PRODUCTION- $ g (a)
EP1172359A1 (en) * 1999-04-07 2002-01-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. N-SUBSTITUTED-N'-SUBSTITUTED UREA DERIVATIVE AND USE THEREOF AS TNF-$g(a) PRODUCTION INHIBITOR
WO2001023350A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Thioalkylamine derivatives and process for the preparation thereof
US6639109B1 (en) 1999-09-28 2003-10-28 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Process for production of thioalkylamine derivatives
US7098226B2 (en) 2000-05-31 2006-08-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-α production inhibitors
EP1743885A2 (en) 2000-05-31 2007-01-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-Alpha Produktion Hemmer zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
US7345064B2 (en) 2000-05-31 2008-03-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-α production inhibitors
CN1324012C (zh) * 2000-05-31 2007-07-04 参天制药株式会社 TNF－α生成抑制剂
CN1307159C (zh) * 2000-05-31 2007-03-28 参天制药株式会社 TNF－α生成抑制剂
US7923461B2 (en) * 2000-05-31 2011-04-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-α production inhibitors
EP1561749A1 (en) * 2000-05-31 2005-08-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-Alpha production inhibitors for the treatment of autoimmune diseases
EP1568692A1 (en) * 2000-05-31 2005-08-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. (pyridin-4-yl)alkyl-amides as TNF-alpha production inhibitors
JP2010059204A (ja) * 2000-05-31 2010-03-18 Santen Pharmaceut Co Ltd ＴＮＦ−α産生阻害物質
EP1743885A3 (en) * 2000-05-31 2007-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1-[(adamantyl)alkyl]-3-[(pyridinyl)alkyl]urea compounds as TNF-.alpha inhibitors useful for autoimmune diseases
AU2001260674B2 (en) * 2000-05-31 2006-03-30 Ayumi Pharmaceutical Corporation Tnf-alpha production inhibitors
WO2001092229A1 (en) * 2000-05-31 2001-12-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-α PRODUCTION INHIBITORS
JP2010059205A (ja) * 2000-05-31 2010-03-18 Santen Pharmaceut Co Ltd ＴＮＦ−α産生阻害物質
US7491739B2 (en) 2000-05-31 2009-02-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-α production inhibitors
US6984651B2 (en) 2000-06-21 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Pharma, Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
US6638950B2 (en) 2000-06-21 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
WO2002056886A1 (fr) * 2001-01-19 2002-07-25 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de l'angiogenese contenant un derive d'uree comme ingredient actif
EP3492100A1 (en) 2001-06-26 2019-06-05 Amgen Inc. Antibodies to opgl
EP2087908A1 (en) 2001-06-26 2009-08-12 Amgen, Inc. Antibodies to opgl
US6974869B2 (en) 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
US7514430B2 (en) 2001-09-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
WO2003024401A2 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
WO2003024401A3 (en) * 2001-09-18 2003-12-18 Bristol Myers Squibb Co Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
WO2005056520A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-23 Oy Juvantia Pharma Ltd Somatostatin receptor subtype 1 (sstr1) active compounds and their use in therapy
EP2116245A2 (en) 2004-08-07 2009-11-11 Boehringer Ingelheim International GmbH EGFR kinase inhibitor combinations for treating respiratory and gastrointestinal disorders
EP2384751A1 (en) 2004-12-24 2011-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
EP2878297A1 (en) 2004-12-24 2015-06-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
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