WO1999047541A1 - Composes steroides glycosyles a substitution en position 21 - Google Patents

Composes steroides glycosyles a substitution en position 21 Download PDF

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WO1999047541A1
WO1999047541A1 PCT/JP1999/001406 JP9901406W WO9947541A1 WO 1999047541 A1 WO1999047541 A1 WO 1999047541A1 JP 9901406 W JP9901406 W JP 9901406W WO 9947541 A1 WO9947541 A1 WO 9947541A1
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bud
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compound
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ethyl acetate
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PCT/JP1999/001406
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Takayuki Ishii
Shigeki Nunomura
Masaaki Numata
Masami Iida
Noriko Tanaka
Chiaki Sato
Original Assignee
Nissin Food Products Co., Ltd.
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound in which the 21-position of a steroid compound is substituted with an acylated simple sugar.
  • glycosidases that increase at sites of inflammation such as rheumatism
  • the sugar-steroid compounds described in the above-mentioned documents have reduced side effects of the steroid compounds, they are still insufficient and need to be improved.
  • the present inventors also synthesized a compound in which a simple sugar was introduced into steroid and a glycosyl sulfide derivative in which the hydroxyl group of the simple sugar was modified with an acetyl group, and examined the pharmacological action. Confirmed that it was almost the same as the main body. This is presumably because simple sugars or acetylglycosyl derivatives thereof readily release the aglycone steroids by glycosidase which is generally present in vivo.
  • the present inventors have proposed modifying the hydroxyl group of a simple sugar in a sugar-steroid compound with a bulky protecting group, and have already proposed an international patent application (international publication number: WO95 / 09177).
  • the hydroxyl group of the simple sugar in the sugar-steroid compound is, for example, an arylcarbonyl group such as a toluoyl group (ortho, meta or paramethylbenzoyl group) or a benzoyl group, And a bulky protecting group such as a paraalkyl group such as a benzoyl group.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and an object of the present invention is to provide a sugar-steroid compound having a strong anti-inflammatory effect and having very few side effects.
  • the present invention provides the following compounds, drugs, and anti-inflammatory agents.
  • a compound having a structure of “21-position carbon—X—sugar residue—Y—CZ—R” of a readily metabolizable steroid compound (1) A compound having a structure of “21-position carbon—X—sugar residue—Y—CZ—R” of a readily metabolizable steroid compound.
  • Y is 1 0—, 1 S— or 1 N H—
  • R is a bulky functional group (excluding a phenyl group).
  • Y is one 0—, one S— or —N H—,
  • R is a bulky functional group
  • Q is one CH 2 —, one CH 2 CH 2 —, one or one S—.
  • the sugar is a monosaccharide selected from the group consisting of glucose, galactose, mannose, N-acetylglucosamine, N-acetylgalactosamine, glucuronic acid, galacturonic acid, fucose, rhamnose, arabinose, xylose and sialic acid;
  • the sugar is glucose, galactose, mannose, N-acetylglucosamine, N-acetylgalactosamine, glucuronic acid, galacturonic acid, fucose, rhamnose, arabinose, xylose, sialic acid, or a mixture of these monosaccharides.
  • a medicament comprising an effective amount of the compound according to any one of (1) to (20).
  • the term “easily metabolizable steroid compound” refers to a substance that is usually A steroid compound that is metabolized in a short time.
  • a typical metabolizable steroid compound is budesonide, but it is not limited to budesonide, and any steroid compound that is metabolized in a living body in about 2 to 3 hours can be used. Good.
  • the term "bulky functional group” refers to, for example, a secondary or tertiary alkyl group (for example, an isobutyl group, an isopentyl group, an isohexyl group, or a trimethylmethyl group).
  • Alkyl groups eg, pentyl, hexyl, heptyl, octyl
  • cyclic alkyl groups eg, cyclopentyl group
  • the aromatic group may have a substituent such as a halogen atom, an alkyl group, an electron donating functional group (for example, an amino group, a hydroxy group, a methoxy group, an ethoxy group) or an aromatic group.
  • the aromatic ring may have a hetero atom such as nitrogen or oxygen.
  • examples of such an acyl group include a toluoyl group (ortho, meta, para), a benzoyl group, a naphthyl group (hi, ⁇ ), a terephthalyl group, a methyl terephthalyl group, a nicotinol group, an isonicotinoyl group, and a para-yl group.
  • Benzoyl group acetylsalicyloyl group, furoyl group, thiophenecarbonyl group, indolecarbonyl group, pyrrolylcarbonyl group, quinolinecarbonyl group, benzofurancarbonyl group and the like.
  • a simple phenyl group is also included in the concept of “bulky functional group”, but in the context of the prior art, if R is simply a phenyl group, it is excluded from the scope of claims.
  • Any of the above alkyl groups may be not only saturated but also unsaturated. For example, one isobutylene or one isobutylyne can be used. Further, not only a straight chain but also a branch may be present. Similarly, the cyclic alkyl group may have a branch and may contain an unsaturated bond.
  • the sugar linked to position 21 of the readily metabolizable steroid compound may be a monosaccharide or an oligosaccharide.
  • the number of carbon atoms of the constituent monosaccharides of the monosaccharide or oligosaccharide is not particularly limited, and any of pentose, hexose, heptose, and octose can be used. In this case, for example, In the case of xose, any of agarose, altrose, glucose, galactose, gloss, edose, mannose, and evening rose can be used.
  • the glycoside may be in the form of a solid body or a body.
  • the oligosaccharide is preferably an oligosaccharide having 2 to 6 monosaccharides, which may be a hetero-oligosaccharide or a homo-oligosaccharide.
  • the monosaccharides and oligosaccharides may be in dehydro form, as already mentioned, and are particularly preferred in practice when they are 2,3-dehydro forms.
  • any form of the drug or anti-inflammatory agent can be adopted, and the effective amount of the drug or anti-inflammatory agent is appropriately determined in consideration of the activity of the compound and the like.
  • FIG. 1 is a drawing showing an example compound according to the present invention.
  • FIG. 2 is a view showing an example compound according to the present invention.
  • FIG. 3 is a view showing an example compound according to the present invention.
  • FIG. 4 is a view showing an example compound according to the present invention.
  • FIG. 5 is a view showing an example compound according to the present invention.
  • FIG. 6 is a view showing an example compound according to the present invention.
  • FIG. 7 is a view showing an example compound according to the present invention.
  • FIG. 8 is a diagram showing a sugar donor according to the example compound of the present invention.
  • FIG. 9 is a diagram showing a sugar donor according to an example compound according to the present invention.
  • Any drug or anti-inflammatory agent containing the above compound can be used alone or in combination as an ointment, cream, lotion, tape (external application only) for the outer skin.
  • an ointment cream, lotion, tape (external application only) for the outer skin.
  • bronchial asthma etc.
  • nasal inhalation for nasal inhalation.
  • the compound of the present invention not only has an effect of inhibiting the production of granuloma growth and an effect of inhibiting croton oil ear edema, but also the body weight and thoracic weight due to drug administration or application. It has little effect on spleen weight, adrenal weight and white blood cell count, is less toxic than conventional steroids, and is safer.
  • the compounds according to the present invention include eczema, dermatitis group (including progressive keratoderma dermatosis, female melanosis of the face, lichen wisdom, radioactive dermatitis, and sun dermatitis), pruritus skin, and prurigo group Lichen measles, stroflus, fixed urticaria, insect bites, psoriasis, palmar pustulosis, lichen planus, lichen lichen, ciliated red pityriasis, gibberella pityriasis, erythema ( Malignant lymphoma due to erythroderma, chronic discoid lupus erythematosus, drug eruptions, poisoning eruptions, alopecia areata, burns (including scars, keloids), erythema, jubiling herpetic dermatitis (classes) It can be applied to hemorrhoids, eardrum plastic surgery, inner ear f
  • the compound is obtained by protecting a hydroxyl group of a simple saccharide or an acylated saccharide of a simple saccharide as a starting material with a toluoyl group or an acetyl group, and then substituting the anomeric position with a halogen to obtain a molecular sieve. It can be obtained by reacting a steroid compound such as budesonide in the presence of a Lewis acid such as silver carbonate, silver triflate, silver perchlorate or tin tetrachloride.
  • the deprotection of the above compound can be easily carried out by deprotection using MeNa / MeOH, an aqueous sodium hydroxide solution or the like.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • a mixture of this tetraol compound (83 mg, O.Hmmol), pyridine (4 mL), isopyryl chloride (300 niL, 2.86 liter), and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine was stirred at room temperature.
  • the reaction solution was quenched with methanol (4 mL), diluted with chloroform, and washed successively with diluted hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine.
  • the tetraol compound (77 mg, 0.13 mmol) synthesized in Example 12 was dissolved in pyridine (5 mL), and isobutyryl chloride (292, 2.80 mmol) and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine were added. Stirred. Methanol was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes and dried under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (75 g, toluene / ethyl acetate, 3: 1) and then by Sephadex LH-20 (methanol) to obtain Compound 13 (44 mg 5 39%).
  • H-NM (CD C 1 3 ) 5 (ppm): 6.031 (s, 0.5H, Bud-4S or Bud-4R), 6.0 22 (s, 0.5H, Bud-4R or Bud-4S), 5.434 (m , 3H, H-4, H-3, H-2), 2.70-2.40 (m, 4H, 4 x CH-I (CH ⁇ ), 1.468 (s, 3H, Bud-19), 1.255-1.080 (m, 24H, i-Bu), 1.040 (s,
  • D-glucose sugar donor A (1.2 g, 1.82 mol) and budesonide (521 mg, 1.21 mmol) were dissolved in dichloromethane (5 mL), and the mixture was stirred with MS 4 A (3.8 g) at room temperature for 10 minutes under an argon stream. After the reaction solution was cooled to 0 ° C., silver triflate (467ing, 1.82 mmol) was added, and the mixture was stirred for 3 hours. Further, silver triflate (233 mg, 0.91 mmol) was added, and the mixture was stirred for 16 hours. The reaction solution was diluted with chloroform and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • a D-galactose sugar donor (465 mg, 0.65 mol) and budesonide (215 mg, 0.5 mol) were dissolved in dichloromethane (8 mL), and the mixture was stirred with MS4A (lg) at room temperature for 10 minutes under an argon stream.
  • Silver triflate (200 mg, 0.78 t ol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • _ 72 mg, 0.10 t ol) of dichloromethane (ImL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 12 hours.
  • D-glucuronic acid sugar donor Ji (1.22 g, 1.95 ol) and budesonide (646 mg, 1.5 thigh 01) were dissolved in dichloromethane (25 mL), and the mixture was stirred with MS 4A (5 g) at room temperature under an argon stream for 10 minutes. .
  • Silver triflate (578 mg, 2.25 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was neutralized with triethylamine, filtered through celite, and the filtrate was diluted with chloroform and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine.
  • the leachate weight and thymus weight are shown in Tables 1 and 2 as the inhibition rate (%) with respect to the control group. From the regression curve of the least squares method, 30% leachate inhibitory concentration and 30% thymic atrophy concentration were determined. The results of the 30% leachate inhibitory concentration and the 30% thymic atrophy concentration were ranked according to Table 3, and the total leachate and thymus ranks are shown in Table 4 as the overall rank.
  • the compound para-tol-Glc-DF which has already been filed in an international application (International Publication Number: WO 95/09177), has an overall rank of 6, and relates to the present invention in which steroids are easily metabolized steroids. It was shown that these compounds had enhanced action and reduced side effects. From the above, it was found that the compound of the present invention is a safe anti-inflammatory steroid drug with few systemic side effects.
  • Lac Niractose PrBz 7 ° mouth pill

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Description

明細書
21一置換グリコシルステロイ ド化合物 技術分野
本発明はステロイ ド化合物の 21位をァシル化単純糖で置換した新規な化合物に 関する。 背景技術
それ自身ステロイ ド様活性は有さずに、 リュウマチ等の炎症部位で増加するグリ コシダーゼにより活性体へと変換される糖ーステロイ ド化合物の開発は、 メルク社 の研究グループによって発表されている [J. Am. Chem. Soc. 1964, 86， 3903〜4, FR3627(1965),GB1015396(1965)] 。
しかし、 上記文献に記載されている糖ーステロイ ド化合物は、 ステロイ ド化合物 の副作用が低減されてはいるものの、 それは未だ不十分であり、 改善される必要が ある。 実際に本発明者らも単純糖をステロイ ドに導入した化合物及び該単純糖の水 酸基をァセチル基で修飾したグリコシルステロィ ド誘導体を合成し、 その薬理作用 を検討したところ、 副作用がステロイ ド本体と殆ど変らないということを確認した。 これは、 単純糖もしくはそのァセチルグリコシル誘導体では、 通常生体内に普遍的 に存在するグリコシダ一ゼにより容易にァグリコンのステロイ ドが遊離してしまう からであると考えられる。
このような点を改善するために、 本発明者らは、 糖ーステロイ ド化合物における 単純糖の水酸基を嵩高い保護基で修飾することを提案し、 既に国際特許出願 （国際 公開番号： WO95/09177) をしている。 この発明によれば、 糖ーステロイ ド化合物における単純糖の水酸基は、 例えばトルオイル基 （オルト、 メタまたはパ ラーメチルベンゾィル基） やベンゾィル基などのァリールカルボニル基、 ベンジル 基などのァリールアルキル基、 またはパラ—クロ口ベンゾィル基等の嵩高い保護基 で修飾されている。 そして、 このようにすることにより、 病理部位以外でのグリコ シダ一ゼによるステロイ ドの遊離が抑えられ、 副作用の低減を図ることができるよ うになる。 発明の開示
しかしながら、 医薬の開発という観点からすれば、 作用の増強と副作用の低減並 びに作用と副作用の分離ということを進め、 より一層の改善を行っていくのが好ま しい。
本発明は以上のような問題に鑑みてなされたものであり、 その目的は、 抗炎症作 用が強く、 かつその副作用が極めて少ない糖ーステロイ ド化合物を提供することに ある。
以上のような課題を解決するために本発明においては、 以下のような化合物、 医 薬、 抗炎症剤を提供する。
( 1 ) 「容易代謝性ステロイ ド化合物の 2 1位の炭素一 X—糖残基一 Y— C Z 一 R」 なる構造を有する化合物。
ここで、 Xは、 一0— , — S—または一N H—、
Yは、 一 0—， 一 S—または一 N H—、
Zは、 = 0または = S、
Rは、 嵩高い官能基 （但、 フエ二ル基は除く） 。
( 2 ) 「容易代謝性ステロイ ド化合物の 2 1位の炭素一 X—糖残基一 Y— C Z 一 Q— : R」 なる構造を有する化合物。
ここで、 Xは、 一0— , — S—または一N H—、
Yは、 一 0—， 一S—または— N H―、
Zは、 = 0または = S、
Rは、 嵩高い官能基、 Qは、 一 CH2—、 一 CH2CH2―、 〇一または一 S―。
(3) 前記容易代謝性ステロイ ド化合物はブデソニドであることを特徴とする (1)または （2)記載の化合物。
(4) 前記「― C Z— R」基または「Y— CZ— Q— R」 基はァシル保護基を形 成しており、 当該ァシル保護基による保護は、 前記糖の全ての水酸基について行わ れていることを特徴とする （1)から （3)いずれか記載の化合物。
( 5 ) 前記糖はグルコース、 ガラク トース、 マンノース、 N—ァセチルグルコ サミン、 N—ァセチルガラク トサミン、 グルクロン酸、 ガラクッロン酸、 フコース、 ラムノース、 ァラビノース、 キシロース及びシアル酸からなる群から選ばれる単糖、 もしくは該群から選ばれる単糖の 2， 3—デヒ ドロ体であることを特徴とする （1) から （4)いずれか記載の化合物。
(6) 前記糖はグルコースであることを特徴とする （1)から （4)いずれか記 載の化合物。
(7) 前記糖は 2， 3—デヒドログルコースであることを特徴とする （1)から (4)いずれか記載の化合物。
( 8 ) 前記糖はグルコース、 ガラク ト一ス、 マンノース、 N—ァセチルグルコ サミン、 N—ァセチルガラク トサミン、 グルクロン酸、 ガラクッロン酸、 フコース、 ラムノース、 ァラビノース、 キシロース、 シアル酸、 及びこれらの単糖の 2， 3— デヒドロ体からなる群から選ばれる単糖を構成成分とするオリゴ糖であることを特 徴とする （1)から （4)いずれか記載の化合物。
(9) 前記オリゴ糖が単糖数 2〜6のオリゴ糖であることを特徴とする （8)記 載の化合物。
( 10) 前記オリゴ糖がホモオリゴ糖であることを特徴とする （9)記載の化合 物。
( 1 1) 前記 R基は、 置換基を有する芳香族基であることを特徴とする （1)か ら（10)いずれか記載の化合物。 ( 1 2) 前記置換基は飽和アルキル基であることを特徴とする（11)記載の化合 物。
( 13) 前記「― C Z -R」基はトルオイル基であることを特徴とする（12)記載 の化合物。
( 14) 前記トルオイル基はパラ—トルオイル基であることを特徴とする（13) 記載の化合物。
( 1 5) 前記 R基は、 ヘテロ原子を芳香族環中に含むヘテロ芳香族基であるこ とを特徴とする （1)から（10)いずれか記載の化合物。
( 1 6) 前記「― CZ—R」基がフロイル基であることを特徴とする（15)記載の 化合物。
( 17) 前記 R基は炭素数 3〜 1 0のアルキル基であることを特徴とする （1) から（10)いずれか記載の化合物。
( 1 8) 前記アルキル基は飽和基であることを特徴とする（17)記載の化合物。
( 19) 前記アルキル基はィソブチル基であることを特徴とする（18)記載の化 合物。
(20) 化合物の 22位の炭素原子の光学異性について R体であることを特徴 とする （13) または （16) 項記載の化合物。
(2 1) (1)から（20)いずれか記載の化合物を有効量含有する医薬。
(22) 抗炎症剤であることを特徴とする（21)記載の医薬。
(23) 局所適用用抗炎症剤であることを特徴とする（22)記載の医薬。
(24) 非経口性投与薬であることを特徴とする（23)記載の局所適用用抗炎症 剤。
(25) 吸入投与を行う喘息治療剤、 点鼻投与を行うアレルギー性鼻炎治療剤、 関節腔内投与もしくは塗布投与を行う関節炎治療剤、 または塗布投与を行う皮膚炎 治療剤であることを特徴とする（23)記載の局所適用用抗炎症剤。
本明細書において 「容易代謝性ステロイ ド化合物」 とは、 生体内で通常 2〜 3時 間程度で代謝されるステロイ ド化合物のことをいう。 容易代謝性ステロイ ド化合物 の代表的なものはブデソニドであるが、 ブデソニドに限られることなく、 生体内で 通常 2 ~ 3時間程度で代謝されるステロィ ド化合物であれば如何なるものを採用し てもよい。
本明細書でいう 「嵩高い官能基」 とは、 例えば 2級もしくは 3級のアルキル基 （ 例えば、 イソブチル基、 イソペンチル基、 イソへキリル基、 トリメチルメチル基） 、 1級でも炭素数が 5以上のアルキル基 （例えば、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル） 、 環状アルキル基 （例えば、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 4 一アミノシクロへキシル基、 ァダマンチル基） 、 芳香族基、 及び複素環基をいう。 上記芳香族基は、 ハロゲン原子、 アルキル基、 電子供与性の官能基 （例えば、 ァ ミノ基、 ヒドロキシ基、 メ トキシ基、 エトキシ基） もしくは芳香族基などの置換基 を有していてもよく、 芳香族環中に窒素や酸素などのへテロ原子を有していてもよ い。 そのようなもののァシル基としては、 トルオイル基 （オルト、 メタ、 パラ） 、 ベンゾィル基、 ナフ トイル基 （ひ、 β ) 、 テレフ夕ロイル基、 メチルテレフ夕ロイ ル基、 ニコチノィル基、 イソニコチノィル基、 パラ—クロ口ベンゾィル基、 ァセチ ルサリチロイル基、 フロイル基、 チォフェンカルボニル基、 インドールカルボニル 基、 ピロ一ルカルボニル基、 キノリンカルボニル基、 ベンゾフランカルボニル基な どがある。 ここで、 単なるフエ二ル基も 「嵩高い官能基」 の概念には含まれるが、 従来技術との関係で、 Rが単にフエニル基の場合は権利請求の範囲から除かれる。 上記アルキル基はいずれも、 飽和のみならず、 不飽和であってもよく、 例えば、 イソプチルーェン一基やイソブチル一イン一基も使用することができる。 また、 直 鎖のみならず分岐があってもよい。 同様に、 環状アルキル基でも、 分岐があっても よく、 不飽和結合を含んでいてもよい。
容易代謝性ステロイ ド化合物の 2 1位に結合する糖は、 単糖でもオリゴ糖でもよ い。 単糖もしくはオリゴ糖の構成単糖の炭素数に特に制限はなく、 ペントース、 へ キソース、 ヘプト一ス、 ォク トースのいずれも使用できる。 この場合、 例えば、 へ キソースの場合には、 ァロース、 アルトロース、 グルコース、 ガラク ト一ス、 グロ —ス、 ィ ド一ス、 マンノース、 夕ロースのいずれも使用できる。 また、 この配糖体 は、 ひ体でも/?体でもよい。
オリゴ糖は、 単糖数 2〜6のオリゴ糖が好ましく、 それはへテロオリゴ糖であつ ても、 ホモオリゴ糖であってもよい。 単糖及びオリゴ糖は、 既に記されている通り デヒドロ体であってよく、 それが 2 , 3—デヒ ドロ体の場合には実施上特に好適で ある。
薬剤もしくは抗炎症剤の形態はいかなるものも採用することができ、 また当該薬 剤もしくは抗炎症剤における有効量は、 化合物の活性などを考慮して適宜定められ ο 図面の簡単な説明
F i . 1は、 本発明に係る実施例化合物を示す図である。
F i g . 2は、 本発明に係る実施例化合物を示す図である。
F i g . 3は、 本発明に係る実施例化合物を示す図である。
F i g . 4は、 本発明に係る実施例化合物を示す図である。
F i g . 5は、 本発明に係る実施例化合物を示す図である。
F i g . 6は、 本発明に係る実施例化合物を示す図である。
F i g . 7は、 本発明に係る実施例化合物を示す図である。
F i g . 8は、 本発明に係る実施例化合物に係る糖供与体を示す図である。
F i g . 9は、 本発明に係る実施例化合物に係る糖供与体を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
上記の化合物を含む医薬もしくは抗炎症剤は、 いずれも、 単独又は組み合わせて、 軟膏、 クリーム、 ローション、 テープ （外用塗布剤のみ） として外皮用に用いるこ とができる。 また、 気管支喘息等に対しては口腔内吸入用に、 アレルギー性鼻炎等 に対しては鼻腔内吸入用にすることができる。
以上のような本発明の化合物 （ステロイ ド誘導体 （配糖体） ） は、 肉芽腫増殖抑 制作用及びクロ トン油耳浮腫抑制作用を有するばかりでなく、 薬物投与或いは塗布 による体重、 胸線重量、 脾臓重量、 副腎重量及び白血球数に及ぼす影響が少なく、 従来のステロイ ド剤よりも毒性が弱く、 安全性が高い。
本発明に係る化合物は、 湿疹、 皮膚炎群 （進行性指掌角皮症、 女子顔面黒皮症、 ビダール苔癬、 放射性皮膚炎、 日光皮膚炎を含む） 、 皮膚そう痒、 痒疹群 （じんま 疹様苔癬、 ストロフルス、 固定じんま疹を含む） 、 虫刺され、 乾癬、 掌蹦膿疱症、 偏平苔癬、 光沢苔癬、 毛孔性紅色粃糠疹、 ジベルバラ色粃糠疹、 紅斑症 （悪性リン パ腫による紅皮症を含む） 、 慢性円板状エリテマトーデス、 薬疹 ' 中毒疹、 円形脱 毛症、 熱傷 （瘢痕、 ケロイ ドを含む） 、 凍瘡、 ジュ一リング疱疹状皮膚炎 （類天疱 瘡を含む） 、 痔核、 鼓室形成手術 ·内耳開窓手術 · 内耳根治手術の術創、 大腸炎な どに適用し得る。
ここで、 上記化合物は、 出発物質である単純糖又は単純糖のァシル化糖の水酸基 を、 トルオイル基又はァセチル基で保護した後、 このァノメリック位をハロゲン置 換し、 モレキュラーシ一ブ、 及び、 炭酸銀、 銀トリフレート、 過塩素酸銀若しくは 四塩化スズ等のルイス酸の存在下、 ブデソニド等のステロイ ド化合物を反応させる ことにより得られる。 上記化合物の脱保護は、 M e O N a /M e O H、 水酸化ナト リウム水溶液等を用いる脱保護により容易に行うことができる。
この場合に、 トルオイル基を保護基として採用した場合には、 オルソエステル体 の副生を防止でき、 目的とする化合物を収率良く得ることができるばかりでなく、 それにより得られる保護体自体の副作用が少なく安全性が高いという有益性を有し ている。 実施例
<実施例 1- 1 > 2 3 R → 1 R 化合物 2 3 R (lOOmg, 0.167腿 ol) をピリジン（lOmL)に溶解し、 0 °C撹拌下無 水酢酸 （lmL)を加え、 5 °Cで 18時間撹拌した。 反応液にメタノールを加えて 30分 撹拌した後減圧乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （60g,クロ 口ホルム/メタノール， 30:1)で精製し、 化合物 1 R (119mg, 93¾) を得た。
R f =0.66(クロ口ホルム ： メタノール =20 ： 1)
Ή-NMR ( CD C 13 ) (5(ppm): 6.025(s, 1H, Bud- 4)， 5.243(t， 1H， J二 9.5Hz, H-3)， 5.11(t, 1 H， J=9.9Hz, H - 4), 5.022(dd, 1H, J=8.1, 9.5Hz, H - 2 )， .856(d, 1H， J=8.1Hz, H- 1)， 4.594, 4.544(2d, 2H, J=18.7Hz, 2xBud-21), 3.633(m， m， H-5), 2.127, 2.099, 2.047, 2.022(4s, 12H, 4Ac)， 1.469(s, 3 H， Bud-19), 0.919(t， 3H, J=7.3Hz， Bud- 25)， 0.902(s, 3H， Bud- 18).
<実施例 1- 2> 2 3 S → 1 S
化合物 2 3 S (103mg, 0.174讓 ol) をピリジン（lOmL)に溶解し、 0 °C撹拌下無 水酢酸 （lmL)を加え、 5 °Cで 18時間撹拌した。 反応液にメタノールを加えて 30分撹 拌した後減圧乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （60g,クロ口 ホルム/メタノール， 30:1) で精製し、 化合物 1 S (112mg, 87¾) を得た。
R f =0.75(クロ口ホルム ： メタノール = 24:1)
H-NM ( CD C 13 ) d (ppm): 6.018(s, 1H, Bud- 4), 5.245(t, 1H, J= 9.5Hz, H - 3),5.105(t, 1H， J:9.5Hz, H-4)， 5.024(dd， 1H, J=7.7, 9.5Hz, H-2), 4.832(d, 1H， J=7.7Hz, H-l),4.670, 4.526(2(1, 2H, J=18.7Hz, 2xBud-21)， 4. 286(m， 2H, 2H-6), 3.640(m, 1H, H-5),2.121， 2.104， 2.045, 2.021(4s, 12H, 4Ac), 1.466(s, 3H， Bud-19), 0.946(s, 3H， Bud-18), 0.903(t， 3H, J=7.3Hz, Bud - 25).
<実施例 2-l> 2 3R → 2 R
化合物 2 3 R (198mg, 0.33mmol ) をピリジン （lOmL) に溶解し、 イソブチリ ルクロリ ド （320 L, 3.05靈01 ) を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液にメ 夕ノールを加え、 30分撹拌した後減圧乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （40g, トルエン/酢酸ェチル， 2:1 ) 、 次いでセフアデックス LH-20 (メタノール） にて精製し、 化合物 2 R (264mg, 91%) を得た。
R f =0.46 ( トルエン ：酢酸ェチル = 24:1)
H-NMR ( CD C 13 ) d(ppm): 6.025(s, 1H, Bud-4), 5.308(t, 1H， J= 9.5Hz, H-3),5.158(t,lH5 J=9.9Hz, H-4), 5.032(dd, 1H, 3=7.1, 9.5Hz, H-2)， 4.873(d, 1H, J=7.7 Hz, H-l)53.594(m, 1H， H-5), 2.65- 2.40(m， 4H, 4x CH(C H3)2 ) , 1.471(s, 3H3B d-19), 1.209-1.077(m, 24H, i-Bu), 0.918(t， 3H， J=7. 3Hz, Bud- 25), 0.906(s, 3H， Bud- 18).
FAB+ MS Calcd. C. ,H„ O,. (928.4)， m/z ： 951 (M+Na) + ·
<実施例 2-2〉 2 3 S → 2 S
化合物 2 3 S ( 198mg, 0.33mmol) をピリジン （10 mL ) に溶解し、 イソプチ リルクロリ ド （320 , 3.05 mmol) を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液に メタノールを加えて 30分撹拌した後減圧乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （40g,トルエン/酢酸ェチル， 2:1 ) 、 次いでセフアデックス LH-2 0 (メタノール） にて精製し、 化合物 2 S (249mg, 85%) を得た。
Rf=0.64 ( クロ口ホルム ： メタノール = 30:1)
H-NMR (CD C 13 ) d(ppm): 6.018(s, 1H， Bud-4), 5.311(t, 1H， J=9.
5 Hz, H-3), 5.143(t3 1H， J=9.5Hz， H - 4)， 5.041(dd, 1H， J=8.1, 9.5Hz, H - 2), 4.870(d, 1H， J=8.1Hz, H- 1),4.659， 4.522( 2d, 2H, J=18.7Hz, 2x Bud- 21)， 3.614(m, 1H, H-5), 2.65-2.40 (m, 4H， 4x CH(CH3)2), 1.469(s, 3 H， Bud - 19
)， 1.200-0.947(m, 24 H， , i-Bu), 0.947(s3 3H, Bud-18), 0.896(t, 3H， J=7.
3Hz, Bud- 25).
F AB+ MS Calcd. C„ o 1H7R0 l„b (928.4), m/z ： 951 (M+Na) +.
<実施例 3- 1> 2 3 S → 3 S
化合物 2 3 S(70mg， 0.12腿 ol)をピリジン（5mL) に溶解し、 無水（S)- 2-メチル 酪酸 （0.14/ L, 0.71醒 ol) を加え室温で一日間攪拌した。 次いでジメチルァミノ ピリジンと無水（S)-2-メチル酪酸（0.14〃L， 0.71雇 ol) を追加し室温で一日間攪 拌後、 温度を 45°Cにあげ、 さらに一日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し飽 和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにより乾燥後、 溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラムグラフィー（ トルエン ：酢酸ェチル = 5:1)による精 製を行い、
Figure imgf000012_0001
65%) を得た。
Rf=0.50 ( トルエン ：酢酸ェチル = 3:1)
H-NMR (CD C 13 ) δ (pp ): 6.282(dd, 1H， J=1.8， 10.3Hz, Bud-2), 6.020 (s， 1H， Bud-4), 5.330(t, 1H, J=9.5Hz H-3)， 5.051(dd, 1H， J=8.1, 9.
5Hz, H- 2), 4.925 (d, 1H, J=8.1Hz， H - 1), 4.663(d, 1H, J=18.7Hz, Bud- 21)， 4.
520(d, 1H, J=18.7Hz, Bud-215 ) 4.419(dd， 1H, J=3.3， 12.1Hz, H-6), 4.164(d d, 1H, J=3.3, 12.1Hz, H-6' ) 3.617(m, 1H， H-5), 1.471(s, 3H, Bud- 19).
F AB+ MS Calcd. C51H76015 (928.4) ， m/z ： (M+Na) + 951.
<実施例 3-2 > 2 3 R → 3 R
化合物 2 3 R(200mg, 0.34醒 ol) をピリジン（7mL) に溶解し無水（S)-2-メチル 酪酸（0.4 L, 2.02mmol) を加え室温で一日間攪拌した。 次いでジメチルアミノビ リジンと無水（S)-2-メチル酪酸（0.4〃L, 2.02漏 ol)を追加し室温で一日間攪拌後、 温度を 45°Cにあげ、 さらに一日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し飽和重曹 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにより乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムグラフィー （トルエン ：酢酸ェチル = 5:1)による精製を行 い、 3 R(290mg? 93%)を得た。
Rf=0.52 ( トルエン ：酢酸ェチル = 3:1)
H-NMR ( CD C 13 ) δ (ppm) ： 6.291(dd， 1H, J = 1.8, 9.9Hz, Bud- 2),6.028(s, 1H, Bud-4), 5.327(t, 1H, J=9.5Hz， H-3), 5.181(t, 1H， J=9.5Hz,
H-4), 5.045(dd, 1H， J=7.7, 9.5Hz, H- 2), 4.911(d， 1H， J=8.1Hz, H-l), 4.8
95(d, 1H, J=5.1Hz, Bud- 22), 4.111(dd, 1H, J=3.3， 112.1Hz, H-6), 3.590 ( m， 1H, H-5), 1.474(s, 3H,Bud-19). FAB+ MS Calcd. C51H76015 (928.4) , m/z ： (M+Na) + 951. <実施例 4- 1> 2 3R → 4 R
化合物 2 3 R(73mg, 0.12mmol)をピリジン（5mL) に溶解しバレリルクロリ ド（73 j l, 0.62蘭 ol)を加え室温で一日間攪拌後、 バレリルクロリ ド（110 0.92m mo 1)を追加し室温でさらに二日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにより乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムグラフィ一（ トルエン ：酢酸ェチル = 5:1)による精製を行い を（97mg， 85¾) 得た。
4 ： R f =0.34 (トルエン ：酢酸ェチル = 5:1)
H-NMR (CD C 13 ) (5(ppm) ： 6.284(dd， 1H， J=1.8， 10.3Hz, Bud- 2)， 6.028(s, 1H, Bud-4), 5.274(t, 1H, J=9.5Hz， H-3), 5.130(t, 1H, J=9.5Hz, H-4), 5.030 (dd,lH, J=8.1, 9.5Hz, H-2), 4.885(d, 1H, J=4.8Hz, Bud-22), 4. 850(d， 1H, J=8.1Hz,H-l), 4.385(dd, 1H， J=3.3, 12.5Hz, H-6), 4.198 (dd, 1 H， J=3.3, 12.1Hz, H-6，）， 3.612 (m, 1H, H-5), 1.474(s, 3H， Bud-19).
FAB+ MS Calcd. C„ 1H7R01 (928.4) , m/z ： (M+Na)+ 951.
<実施例 4-2 > 2 3 S → 4 S
化合物 2 3 S(73mg, 0.12mmol)をピリジン（5mL) に溶解しバレリルクロリ ド （7 0〃L, 0.59腿 ol)を加え室温で一日間攪拌後、 バレリルクロリ ド（105〃L, 0.89mmo 1) を追加し室温でさらに二日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し飽和重曹 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにより乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムグラフィ一（ トルエン ：酢酸ェチル = 5:1)による精製を行 い、 4 S(82mg, 75¾) を得た。
Rf=0.34 ( トルエン ：酢酸ェチル = 5:1)
H-NMR (CD C ) cS(ppm): 6.Z77(dd, 1H， J=1.8, 10.3Hz, Bud-2), 6.020(s， 1H， Bud-4), 5.275(t, 1H， J=9.5Hz, H-3), 5.118(t， 1H, J=9.5Hz, H-4), 5.034(dd, 1H, J=8.1, 9.5Hz, H-2), 4.837(d, 1H, J=7.7Hz, H-l), 4.661 (d， 1H, J=18.7Hz, Bud-21), 4.534(d, 1H, J=18.7Hz, Bud-215 ), 1.471(s， 3H， Bud-19).
FAB+ MS Calcd. C. H^O,, (928.4) , m/z ： (M+Na) + 951.
<実施例 5- 1> 2 3 R → 5 R
化合物 2 3 R (lOOmg, 0.17醒 ol) をビリジン （20mL) に溶解し、 チグリン酸と Ν,Ν'- ジシクロへキシルカルポジイミ ドより調整した無水チグリン酸 （2.6mL，2. 68腿 ol) 及び触媒量の 4ージメチルァミノピリジンを加え、 60°Cで 18時間撹拌した。 反応液にメタノールを加え、 30分撹拌した後減圧乾固した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （130g, トルエン/酢酸ェチル， 3:1 ) 、 次いでセフアデ ックス LH-20 (メタノール） にて精製し、 化合物 5 R (153mg, 98¾ ) を得た。
Rf=0.51 ( トルエン ：酢酸ェチル = 2:1)
H-NMR ( CD C 13 ) 5(ppm) ： 6.850 (m， 4H, 4X =CH-CH3 )， 6.026 (s， lH,Bud-4), 5.438(t, 1H, J=9.9Hz, H-3), 5.282(t, 1H, J=9.9Hz， H-4)， 5. 155(dd, 1 H, J=8.1, 9·9Ηζ, H-2), 4.967(d, 1H， J=8.1 Hz, H-l), 3.920(m, 1 H, H-5), 1.90-1.65 (m,24H, 8X CH3 ) ， 1.480(s， 3H, Bud-19), 0.930(s, 3H, Bud-18), 0.911(t， 3H, J=7.3Hz, Bud- 25).
F AB+ MS Calcd. C51H76O15 (920.4), m/z ： 943 (M+Na) + .
<実施例 5-2 > 2 3 S → 5 S
化合物 2 3 S (lQQmg, 0.17画 ol) をピリジン （20mL) に溶解し、 チグリン酸と N, N，- ジシクロへキシルカルポジイミ ドより調製した無水チグリン酸 （2.6mL, 2.68 mmol ) と触媒量の 4-ジメチルァミノピリジンを加え、 60°Cで 18時間撹拌した。 反 応液にメタノールを加え、 30分撹拌した後減圧乾固した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （130g, トルエン/酢酸ェチル， 3:1 ) 、 次いでセフアデッ クス LH- 20 (メタノール） にて精製し、 化合物 5 S (154mg, 99 ) を得た。
Rf=0.33 ( トルエン ：酢酸ェチル = 4:1)
H— NMR ( C D C 13 ) (5(ppm): 6.800(m, 4H, 4X =CH-CH ), 6.020(s, 1H, Bud-4), 5.442(t, 1H, J=9.5Hz, H-3), 5.263(t3 1H, J=9.9Hz， H - 4), 4.94 l(d, 1H， J= 8.1Hz, H-l), 1.90-1.65(m, 24H, 8X CH3 ) , 1.481(s， 3H， Bud-1 9), 0.968(s, 3H, Bud-18), 0.893(t, 3H， J=7.3Hz, Bud-25).
F AB+ MS Calcd. C51H76015 (920.4)， m/z ： 943 (M+Na) + .
く実施例 6-1 > 2 3 R → 6 R
化合物 2 3 R ( 53mg, 89 /mol) をピリジン （20mL) に溶解し、 シクロへキサ ンカルボニルクロリ ド （ 131mg， 0.84腿 ol) と触媒量の 4-ジメチルアミノビリジ ンを加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液にメタノールを加え、 30分撹拌した後減 圧乾固した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （65g， トルエン/酢酸ェ チル， 4 : 1 ) 、 次いでセフアデヅクス LH-20 (メタノール） にて精製し、 化合 )6 R (72mg, 78¾ ) を得た。
R f =0.52 ( トルエン ：酢酸ェチル = 4 : 1 )
H-NMR ( CD C 13 ) d (ppm): 6.028(s, 1H3 Bud-4), 5.273(t, 1H， J =9.5Hz, H-3),5.143(t, 1H, J=9.5Hz, H- 4)， 5.015(dd, 1H, J=8.1, 9.5Hz, H-2 ), 4.881(d5 1H, J=8.1Hz， H-l), 3.558(m, 1H, H-5)， 1.471(s, 3H, Bud- 19), 0.918(t, 3H， J=7.3Hz, Bud-25), 0.899 (s， 3H， Bud-18).
<実施例 6-2> 2 3 S → 6 S
化合物 2 3 S ( 77mg, 0.13mmol) をピリジン （20mL) に溶解し、 シクロへキサ ンカルボニルクロリ ド （262mg, 1.79mmol ) と触媒量の 4-ジメチルアミノビリジ ンを加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液にメタノールを加え、 30分撹拌した後減 圧乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （65g, トルエン/酢酸ェ チル， 4 : 1 ) 、 次いでセフアデヅクス LH-20 (メタノール） にて精製し、 化合 物 (107mg, 80%) を得た。
R f =0.62 ( クロ口ホルム ： メタノール = 7 : 1 )
H-NMR ( CD C 13 ) 6 (pp ): 6.026(s， 1H, Bud-4), 5.278(t, 1H， J =9.5Hz， H-3),5.129(t， 1H, J=9.9Hz, H-4), 5.026(dd, 1H， J=8.1， 9.5Hz, H-2 ), 4.878(d, 1H, J=8.1Hz, H-l), 3.579 (m, 1H， H-5), 1.470(s, 3H, Bud-19), 0.940(s, 3H， Bud- 18), 0.896 (t， 3H, J=7.7Hz, Bud- 25).
<実施例 7- 1> 2 3 R → 7 R
化合物 2 3 R (lOOmg, 0.17mmol) をピリジン （20mL) に溶解し、 ニコチノィル クロリ ド塩酸塩 （238mg， 1.34顧 ol ) と触媒量の 4-ジメチルアミノビリジンを加 え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液にメタノールを加え、 30分撹拌した後減圧乾固 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （130g， クロ口ホルム/メタノ —ル， 12 : 1 ) 、 次いでセフアデックス LH-20 (メタノール） にて精製し、 ィ匕 合物 7 H (170mg, 99 ) を得た。
R f =0.60 ( クロ口ホルム ： メタノール = 7 : 1 )
H-NMR ( C D C 13 ) d(ppin): 9.30-7.20(m, 16H， Arom.H), 6.325(s, 1H, Bud- 4), 5.971(t, 1 H, J=9.5 Hz, H - 3), 5.613(t, 1H， J=9.9Hz, H-4), 5. 578 (dd, 1H, J= 8.1, 9.5 Hz, H - 2)， 5.240(d, 1H, J=8.1Hz， H-l), 4.222(m, 1H， H-5), 1.542(s, 3 H, Bud-19), 1.023(s, 3H, Bud-18), 0.879(t, 3H, J=7. 3Hz, Bud-25).
FAB+ MS Calcd. C-,Η.,Ν O,. (1012.3)， m/z ： 1013 (M+H) +.
く実施例 7- 2> 2 3 S → 7 S
化合物 2 3 S (lOOmg, 0.17廳 ol) をピリジン （20mL) に溶解し、 ニコチノィル クロリ ド塩酸塩 （238mg, 1.34腿 ol ) と触媒量の 4-ジメチルアミノビリジンを加 え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液にメタノールを加え、 30分撹拌した後減圧乾固 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （200g, クロ口ホルム/メタノ —ル， 12 ： 1) 、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） にて精製し、 化合 物 7 S (174mg, 96%) を得た。
R f =0.60(クロ口ホルム ： メタノール = 7 : 1 )
1
H-NMR (CD C 13 ) d(ppm): 9.30-7.20(m, 16H, Arom.H), 6.035(s,
1H, Bud- 4)， 5.966(t, 1H, J=9.9Hz， H-3), 5.618(t, 1H， J=9.9Hz， H-4), 5.58 0(dd, 1H， J=8.1，9.9Hz, H-2), 5.290(d, 1H, J=8.1Hz， H-l)， 4.232(m, 1H， H- 5), 1.534(s, 3H， Bud-19), 1.039(s， 3H, Bud- 18), 0.790(t, 3H， J=7.3Hz， Bu d - 25).
FAB+ MS Calcd. C55H56N4〇15 (1012.3), m/z ： 1013 (M+H) + .
<実施例 8- 1> 2 3 R → 8 R
化合物 2 3 R(73mg， 0.12mmol)をピリジン（5mL) に溶解し 2-チォフェンカルボ ニルクロリ ド（79〃L, 0.74雇 ol) を加え室温で一日間攪拌後、 2-チオフヱンカル ボニルクロリ ド（79〃L， 0.74誦 ol)を追加し室温でさらに一日間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムに より乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムグラフィ一 （トルエン ：酢 酸ェチル =3 ： 1)による精製を行い、 ^(92]^, 72%)を得た。
Rf =0.72 ( トルエン ：酢酸ェチル = 1 : 1 )
H-NMR ( CD C 13 ) δ (ppm) :6.299(dd, 1H, J=1.8, 10.3Hz, Bud-2), 6.077(s, 1H， Bud- 4)， 5.772(t, 1H, J=9.5Hz, H-3), 5.554(t, 1H, J=9.5Hz, H -4)， 5.448(dd, 1H, J=8.1, 9.6Hz， H-2), 4.992(d, 1H, J=8.1Hz, H - 1)， 4.851 (d, 1H， J=5.9Hz， Bud- 22), 4.702(d, 1H, J二 18.3Hz, Bud - 21), 4.642(dd, 1H， J=3.0, 12.5Hz, H-6), 4.562(d，lH， J=18.3Hz, Bud-21' ), .436(dd, 1H, J=5.1, 12.1Hz, H- 6，）, 4.078(m, 1H, H-5), 1.383(s, 3H, Bud-19), 0.911(t, 3H, J二 7.3Hz, Bud-25), 0.574(s5 3H, Bud- 18).
FAB+ MS Calcd. C51H52015 S4 (1032.1 ), m/z ： (M-17) + 1015.
<実施例 8-2> 2 3 S → 8 S
化合物 2 3 S (94mg, 0.16丽 ol)をピリジン（5mL) に溶解し 2-チォフェンカルボ ニルクロリ ド（102〃L， 0.95腿 ol) を加え室温で一日間攪拌後、 2-チォフェンカル ボニルクロリ ド（102〃L， 0.95腿 ol) を追加し室温でさらに一日間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム により乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムグラフィー（ トルエン ： 酢酸ェチル =3 ： 1)による精製を行い、 _§K85nig， 52%)を得た。
R f =0.49 ( トルエン ：酢酸ェチル = 2 : 1 )
H-NMR (CD C 1 ) (5(ppm): 6.288(br-dd, 1H， Bud-2), 6.097(s, 1H, Bud- 4), 5.766(t, 1H, J=9.5Hz, H-3), 5.543(t， 1H, J=9.5Hz， H- 4)， 5.447(b r-t, 1H, J= 9.5Hz, H-2), 5.135(br-d, 1H， Bud-22), 4.965(d5 1H， J=7.7Hz, H-l), 4.781(d, 1H， J=18.3Hz, Bud-21), 4.538(d, 1H, J=18.3Hz, Bud-21), 4. 079(m, 1H, H-5), 1.379(s, 3H, Bud-19), 0.894(t, 3H， J=7.3Hz， Bud-25), 0. 623(s， 3H, Bud- 18).
FAB+ MS Calcd. C— D, 1H— o , L0, 1- oS 4 (1032.1) ， m/z ： (M-17) + 1015.
く実施例 9> → 9 S , 9
D -グルコース糖供与体 ， 1.94麵 ol)， ブデソニド（556mg， 1.29mmol) を ジクロロメタン （5mL) に溶解し、 MS 4 A(3.8g)とともにアルゴン気流下室温で 1 0分間攪拌した。 この反応液を 0 °Cに冷やした後シルバ一トリフレート（498mg, 1. 94廳 ol) を加え 3 時間攪拌した。 更に、 シルバート リフレート（498mg， 1.94醒 ol) を加え 16時間攪拌した。 その反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和重曹水、 飽和食 塩水で順次洗浄した。 そのクロ口ホルム層を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製 ( トルエン ：酢酸ェチル = 3:1)し _ ^を 316mg(25%), ^^を 435mg(45°/ 得た。
9 S ： R f =0.45(トルエン ：酢酸ェチル = 1 : 1 )
H-NMR (CD C 13 ) d(ppm):6.292(dd, 1H， J=1.8, 9.9Hz, Bud- 2), 6. 023(s,lH, Bud- 4)， 5.735(t, 1H， J=9.5Hz, H-3), 5.581(t5 1H, J=9.5Hz, H-4), 5.401(dd, 1H， J=8.1, 9.9Hz, H-2), 5.140(d, 1H， J=8.1Hz， H-l), 3.987(m, 1H， H-5), 1.498(s， 3H， Bud-19), 0.979(s， 3H, Bud-18), 0.880(t, 3H， J=7.3 Hz, Bud-25)
FAB+ MS Calcd. C51H52019 (968.3)， m/z ： ( +H)+ 969, (M+Na)+ 991. 9 R: R f =0.48(トルエン ：酢酸ェチル = 1 : 1 )
Ή-NMR (CD C 13 ) 5(ppm):6.301(dd, 1H, J=1.8, 9.9Hz, Bud-2), 6. 032(s,lH， Bud-4), 5.739(t, 1H, J=9.5Hz, H-3), 5.595(t, 1H, J=9.5Hz, H-4), 5.392(dd, 1H, J=8.1, 9.9Hz, H- 2), 5.157(d3 1H， J=8.1Hz, H-l), 3.984(m, 1H, H-5)， 1.500(s, 3H, Bud-19), 0.943(s, 3H, Bud-18), 0.910(t, 3H, J=7.3 Hz, Bud-25)
FAB+ MS C lcd. C51H,2019(968.3), m/z ： (M+H)+ 969, (M+Na)+ 991. く実施例 10〉 E. → 1 0
D-ガラクト一ス糖供与体 （340mg， 0.55腿 ol)，ブデソニド（215mg， 0.5腿。1)を ジクロロメタン（8mL) に溶解し、 MS 4 A(lg)とともにアルゴン気流下室温で 10分 間攪拌した。 この反応液にシルバートリフレート（200mg, 0.78腿 ol) を加え室温 で 2 時間攪拌後、 （124mg， 0.20mmol) のジクロロメタン（2mL) を加えさらに室 温で 12時間攪拌した。 反応液をトリエチルァミンで中和後、 セライ ト濾過し、 濾液 をクロ口ホルムで希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製（ トルエン ： 酢酸ェチル =3 ： 1)して 1 0を 232mg(48 )得た。
Rf =0.26(トルエン ：酢酸ェチル二 3 : 1 )
H-NMR ( CD C 13 ) δ (ppm): 7.67〜6.47(m, 13H， Arom.H and Bud- 1): 6.286(dd, 0.5H, J=1.8, 5.5Hz, Bud-2S or Bud-2R), 6.266(dd, 0.5H, J=1.8, 5.5Hz, Bud-2R or Bud-2S), 6.028(br-s, 1H， Bud-4), 5.825(d, 0.5H, J=3.7H z, H-4S or H-4R),5.818 (d, 0.5H, J=3.7Hz, H-4R or H-4S), 5.656(dd, 1H, J =8.1, 10.3Hz, H-2), 5.499(dd， 0.5H, J=2.9, 10.3Hz, H-3R or H-3S), 5.493( dd, 0.5H， J=2.9, 10.3Hz, H-3S or H-3R), 5.156(t, 0.5H, J=5.1Hz, Bud-22S), 5.121(d, 0.5H, J=7.0Hz, Bud-16R), 4.949(d, 0.5H, J=7.7Hz, H-1R or H-1S), 4.935(d, 0.5H, J=7.7Hz, H-1S or H-1R), 4.461 (m, 1H， Bud-11), 1.497(s, 3H, Bud-19 )
FAB+ MS Calcd. C51H_2019 (968.3) ， m/z: (M+H)+ 969 (M+Na)+ 991. く実施例 11> 1 0 — 1 1 化合物 1 0 (252mg， 0.24腿 ol) をメタノール ：テトラヒドロフラン = 1 ： 1 溶 液（4mL) に溶解し、 1N-水酸化ナトリウム水溶液（0.2mL) を加え室温で 3 時間攪拌 した。 反応液をアンバーリスト 15Eにより中和後、 樹脂を濾去した。 濾液を濃縮し て得た残渣をセフアデックス LH-20 カラム精製（MeOH)し，更にシリカゲルカラム精 製 （クロ口ホルム ： メタノール = 10 ： 1 ) してテトラオール体を 95mg(68 )得 た。 このテトラオール体（83mg, O.Hmmol), ピリジン（4mL),イソプチリルクロリ ド（300niL, 2.86腿 ol),触媒量の 4-ジメチルァミノピリジンの混合物を室温でー晚攪 拌した。 反応液をメタノール（4mL) でクェンチ後、 クロ口ホルムで希釈し、 希塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製 （トルエン ：酢酸ェチル =4 ： 1)して i_を 7½g(61¾) 得た。
Rf =0.25(トルエン ：酢酸ェチル = 5 : 1 )
H-NMR ( CD C 13 ) δ (ppm) ： 6.287(dd, 0.5H, J=1.8, 4.8Hz， Bud- 2S or Bud-2R), 6.268(dd， 0.5H, J=1.8, 5.5Hz, Bud-2R or Bud - 2S), 6.031(br -s， 1H, Bud-4), 5.412(d) 0.5H, J=3.3Hz， H-4S or H-4R), 5.403(d， 0.5H, J= 3.7Hz, H-4R or H-4S), 5.279(t， 0.5H, J=9.9Hz, H-2S or H-2R), 5.277(t, 0. 5H， J=9.9Hz, H-2R or H-2S), 5.17〜5. ll(m, 2H， HI and H3), 4.850(d, 0.5H, J=4.8Hz3 Bud- 16S〉， 2.80〜2.40(m， 4H， 4X CH(Me)2 ) , 1.477(s, 3H, Bud- 19): 0.978(s, 1.5H， Bud-18S)
FAB+ MS Calcd. C47H68〇15 (872.4) ， m/z: (M+H)+ 873 (M+Na)+ 895. <実施例 12> 2 9 → 1 2
化合物 2 9 (223 mg, 0.21匪 ol ) をメタノールとテトラヒドロフランの混合溶 媒 （1 ： 1， 15mL) に溶解し、 5 当量の 1N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、 室温 で 18時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をセフアデックス LH- 20 (メタノ —ル） にて精製し、 テトラオール体 （123mg, 99%) を得た。 このテトラオール体 （ 76mg5 0.13醒 ol ) をピリジン （5mL)に溶解し、 2-フロイルクロリ ド （33.½g， 2. 56薦 ol) と触媒量の 4-ジメチルアミノビリジンを加え、 室温で 42時間撹拌した。 反 応液にメタノールを加え、 30分撹拌した後減圧乾固した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （75g,トルエン/酢酸ェチル， 2 : 1 ) 、 次いでセフアデッ クス LH-20 (メタノール） にて精製し、 化合物 (57 mg， 50¾) を得た。
R f =0.19(トルエン ：酢酸ェチル = 3 :1 )
Ή-NMR (CD C 13 ) (5(ppm): 7.65-6.40(m, 12H, Arom.H), 6.033(s， 0.5H, Bud-4S or Bud-4R), 6.023(s, 0.5H, Bud-4R or Bud-4S), 5.944(t, 0.5H, J =10.3Hz, H-4Sor - 4R)， 5.916(t， 0.5H, J=9.9Hz, H-4R or H-4S), 5.845(dd,
1H, J=3.3, 10.3Hz, H-3), 5.683 (m, 1H, H-2), 1.485(s, 3H, Bud- 19), 1.10 8(s， 1.5H, Bud-18S or Bud- 18R), 1.020 (s, 1.5 H, Bud-18R or Bud- 18S)， 0. 928(t， 3 H, J=7.3Hz, Bud- 25).
<実施例 13> 2 _ → 1 3
実施例 12で合成したテトラオール体 （ 77mg, 0.13mmol) をビリジン （5mL ) に 溶解し、 イソプチリルクロリ ド （292 , 2.80mmol ) と触媒量の 4-ジメチルァ ミノピリジンを加え、 室温で 42時間撹拌した。 反応液にメタノールを加え、 30分撹 拌した後減圧乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （75g,トルェ ン /酢酸ェチル， 3 : 1 ) 、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） にて精 製し、 化合物 1 3 (44mg5 39% ) を得た。
R f =0.37(トルエン ：酢酸ェチル = 3 :1 )
H-NM ( CD C 13) 5(ppm): 6.031(s， 0.5H, Bud-4S or Bud-4R), 6.0 22(s, 0.5H,Bud-4R or Bud-4S), 5.434(m, 3H，H-4,H-3,H- 2)， 2.70-2.40(m，4H,4 x CH一(CH ό ), 1.468(s, 3H, Bud-19), 1.255-1.080(m, 24H, i-Bu), 1.040 (s,
1.5H, Bud-18S or Bud-18R), 0.956(s, 1.5H, Bud-18R or Bud-18S), 0.927(t, 1.5H, J=7.3 Hz, Bud-25S or Bud-25R), 0.919(t, 1.5H, J=7.3Hz, Bud- 25R or Bud-25S).
F AB+ MS Calcd. C.,H7 Ω,ς (928.4), m/z ： 951 (M+Na) +. <実施例 14> 3J_ → 14
化合物 3 1 (460mg, 0.48mmol) をメタノール ： テトラヒ ドロフラン 二 1 ： 1 溶液（10mL)に溶解し、 1N-水酸化ナトリゥム水溶液（l.OmL)を加え室温で 16時間攪拌 した。 反応液をアンバーリスト 15Eにより中和後、 樹脂を濾去した。 濾液を濃縮し て得た残渣をセフアデヅクス LH-20 カラム精製（ メタノール ）し，更にシリカゲル カラム精製 （クロ口ホルム ： メタノール = 10 ： 1 ) してトリオール体を 275mg (99 )得た。 このトリオ一ル体（130mg, 0.23腿 ol)，ピリジン（4mL)，2-フロイルク口 リ ド（333//L, 3.38mmol),触媒量の 4-ジメチルァミノピリジンの混合物を室温で一 晚攪拌した。 反応液をメタノール（4mL) でクェンチ後、 クロ口ホルムで希釈し、 希 塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製 （トルエン ：酢酸ェチル =5 ： 3 )して を 144mg( 74¾ )得た。
R f =0.39(トルエン ：酢酸ェチル二 5 : 3 )
H-NMR (CD C 13 ) d(ppm): 7.72〜6.27(m， 10H, Arom.H and Bud-1): 6.385 (m, 1H， Bud-2), 6.033(br- s, 1H, Bud- 4)， 5.725(m, 2H, H-2 and H-3), 5.503(t, 1H, J=9.9Hz， H- 4)， 5.189(d, 0.5H, J=5.1Hz, Bud-22S)， 4.992(br- s, 1H， H - 1), 4.901(d， 0.5H, J=5.1Hz， Bud-22R), 1.470(s, 3H, Bud-19 ), 1. 333(d， 3H, J=6.2Hz, H-6 )
FAB+ MS Calcd. CiRH_n01fi (858.3) , m/z: (M+H)+ 859 (M+Na)+ 881. <実施例 15> 3 1 → 1 5
実施例 14で合成したトリオ一ル体（145mg, 0.25ιηιηο1)，ピリジン（5mL),イソプチ リルクロリ ド（400〃L， 3.82inmol),触媒量の 4-ジメチルァミノピリジンの混合物を 室温でー晚攪拌した。 反応液をメタノール（4mL) でクェンチ後、 クロ口ホルムで希 釈し、 希塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製 （トルエン ：酢酸ェチル =5 ： 4)して 1 5を 144mg(73%)得た。 R f =0.64(トルエン ：酢酸ェチル = 5 : 4 )
Ή-NMR ( CD C 13 ) (5(ppm): 7.284(d, 1H， J=10.2Hz， Bud-1), 6.270 (m, 1H, Bud-2), 6.023(br-s, 1H, Bud- 4), 5.42〜5.30(m, 2H, H-2 and H - 3), 5.150(t, 1H, J= 9.9Hz, H-4), 4.869(d, 0.5H, J二 4.8Hz， Bud-22R), 4.762(br- s, 1H, H- 1), 4.020(m, 1H, H-5), 2.70〜2.35 (m, 4H, 4 x CH(Me), , 1.463(s,
1.5H, Bud-19R or Bud-19S), 1.459 (s, 1.5H, Bud-19S or Bud-19R)
FAB+ MS Calcd. C43H62〇13 (786.4) , m/z ： ( +H)+ 787 (M+Na)A 809. く実施例 16> K. → 1 6
糖供与体 (377mg, 0.74醒 ol),ブデソニド（245mg, 0.57腿 ol) をジクロロメ夕 ン（10mL)に溶解し、 MS 4 A(lg)とともにアルゴン気流下室温で 10分間攪拌した。 この反応液にシルバートリフレート（234mg, 0.91顧 ol) を加え室温で 12時間攪拌 した。 反応液をトリエチルァミンで中和後、 セライ ト濾過し、 濾液をクロ口ホルム で希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製 （トルエン ：酢酸ェチル =2
： 1)して 1 6を 251mg(52%)得た。
R f =0.32(トルエン ：酢酸ェチル = 5 : 3 )
H-NM ( CD C 13 ) d(ppm): 7.66〜6.27(m， 10H, Arom.H +Bud-1), 6. 285 (dd, 0.5H, J=1.85 4.8Hz, Bud - 2S or Bud-2R)3 6.277(dd3 0.5H, J=1.8， 4. 8Hz, Bud-2R or Bud- 2S), 6.030(br-s, 0.5H, Bud-4S or Bud-4R), 6.019(br-s,
0.5H, Bud-4R or Bud-4S), 5.591(d, 1H, J=3.3Hz， H-4), 5.491(dd, 1H， J=3. 3Hz, 8.1Hz, H- 3), 5.180(t, 0.5H, J=5.1Hz， Bud-22S), 4.925(d， 0.5H, J=8.1 Hz, H-1S or H-1R), 4.915(d, 0.5H, J=8.1Hz, H-1 or H- 1S)， 4.859(d, 0.5H,
J=5.1Hz, Bud-22R), 4.018(m, 1H, H-5), 1.459(s, 1.5H, Bud-19S or 19R ), 1. 446(s, 1.5H, Bud - 19R or 19S )， 1.414(d， 3H, J二 7.3 Hz, H-6)
FAB+ MS Calcd. C46H,0O16 (858.3) , m/z:(M+H)+ 859 (M+Na)+ 881. <実施例 17> 1 6 → 1 7 化合物 1 6 (185mg, 0.19腿01) をメタノール ： テトラヒドロフラン = 1 ： 1 溶液（4mL) に溶解し、 IN-水酸化ナトリウム水溶液（0.4mL) を加え室温で 3 時間攪 拌した。 反応液をアンバーリスト 15Eにより中和後、 樹脂を濾去した。 濾液を濃縮 して得た残渣をセフアデックス LH-20 力ラム精製（メ夕ノール）した後にシリ力ゲル カラム精製 （クロ口ホルム ： メタノール =7: 1 )して トリオール体を lllmg(99¾) 得た。 このトリオール体（lllmg， 0.19薩 ol)，ピリジン（4mL),イソプチリルクロリ ド (300 L, 2.86顧 ol)，触媒量の 4-ジメチルァミノピリジンの混合物を室温でー晚攪 拌した。 反応液をメタノール（4mL) でクェンチ後、 クロ口ホルムで希釈し、 希塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製（ トルエン ：酢酸ェチル =4 ： 1)して 17を 100mg(66¾)得た。
H-NMR (CD C 13 ) c^(ppm): 6.295(dd, 0.5H, J=1.85 5.5Hz, Bud-2S or Bud-2R), 6.279(dd, 0.5H, J=1.8, 5.5Hz, Bud-2R or Bud-2S), 6.035(Br-s, 1H, Bud-4), 5.300(dd, 0.5H， J=8.1, 10.3Hz， H-2S or H-2R), 5.280(dd, 0.5 H， J=8.1, 10.3Hz, H-2R or H-2S), 5.252(d, 1H, J=3.6Hz, H-4), 5.094(dd， 1 H， J=3.6, 10.3Hz, H-3), 4.882(d, 0.5H, J二 4.8Hz， Bud-22R), 4.658(d, 0.5H, J=8.1Hz, H-1R or H-1S), 4.629(d， 0.5H, J=8. ΙΗζ,Η-lS or H-1R), 3.841(m, H， H-5), 2.80〜2.35(m， 4H， 4x CH一(Me), L),1.459(s, 1.5H, Bud-19S or 19R), 1.45 l(s, 1.5H, Bud-19R or 19S)
F AB+ MS Calcd. C43H62013 (786.4), m/z ： (M+H)+ 787 (M+Na)+ 809. く実施例 18> → ±_8_
D-ラク トース糖供与体 (1.07g, 1.0醒 ol), ブデソニド（430mg, 1.0匪 ol)をジ クロロメタン（20mL)に溶解し、 MS 4 A(lg)とともにアルゴン気流下室温で 10分間 攪拌した。 この反応液にシルバートリフレート（385mg, 1.50mmol) を加え室温で 1
2時間攪拌した。 反応液をトリエチルァミンで中和後、 セライ ト濾過し、 濾液をク ロロホルムで希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製 （クロ口ホルム ： メタノール =60 ： 1) して 1 8 Rを 177mg(13°/ , 1 8 Sを 150mg(ll¾)， 1 8Rと 1 8 Sの混合物を 482mg( 34% )得た。
1 8 R ： R f =0.30(クロ口ホルム ：メタノール =60 ： 1)
H-NMR ( CD C 1„ ) S (ppm):7.72〜6.39(m， 22H, Arom.H +Bud- 1), 6.3 13 (d， 1H, J=9.9Hz， Bud-2 ), 6.032(br-s, 1H, Bud- 4), 5.672(d, 1H, J=3.3 Hz, H-4b)， 5.653(t， 1H， J=9.2Hz， H-3a)， 5.531(dd, 1H， J=8.1, 9.9Hz, H-2b ), 5.381(dd, 1H， J=3.3， 10.3Hz， H-3b), 5.269(t, 1H, J=9.5Hz, H-2a), 5.15 5(d, 1H, J=7.7Hz, H-la), 4.977(d, 1H, J=7.7Hz， H-lb), 4.852(d, 1H, J=4.8 Hz, Bud-22R), 4.209(t, 1H， J=9.5 Hz, H-4a), 4.096(dd, 1H， J=4.7Hz, 11. OH z， H-6b)， 3.963(t, 1H， J=4.7Hz, H-5b), 1.492(s, 3H, Bud-19), 0.886(t, 3H, J=7.3Hz， -CH2CH2Me), 0.869(s， 3H, Bud-18)
F AB+ MS Calcd. C72H68O3O (1412.3), m/z ： (M+H) + 1413.
1 8 S Rf =0.24(クロ口ホルム ：メタノール =60 ： 1)
H-NMR (CD C 13 ) 5 (ppm):7.72〜6.35(m， 22H， Arom.H +Bud-1), 6.3 12 (d, 1H， J=10.3Hz, Bud-2 ), 6.025(br-s, 1H， Bud- 4), 5.675(d, 1H, J=3.3 Hz, H-4b), 5.656(t， 1H， J=9.5Hz, H-3a)， 5.525(dd, 1H, J=8.1， 9.9Hz, H-2b )， 5.368(dd, 1H, J=3.3, 10.3Hz, H-3b), 5.285(t, 1H, J=9.3Hz, H-2a), 5.14 6(d， 1H， J=7.7Hz3 H-la), 5.122(br-t, 1H, J=4.8Hz， Bud-22S), 4.963(d) 1H， J=7.7Hz， H-lb), 4.648(d, 1H， J= 18.7Hz, Bud- 21), 4.491(d, 1H， J=18.7Hz, Bud - 21，）, 4.209(t, 1H， J=9.5Hz， H-4a)， 4.080(dd， 1H, J=7.0Hz， 11.0Hz, H -6b), 3.958(t， 1H， J=7.0Hz, H-5b), 1.487(s, 3H， Bud-19), 0.900(s, 3H， Bu d-18), 0.852(t, 3H， J=7.3Hz, - CH,CH,Me)，
F AB+ MS Calcd. C72H68O30 (1412.3) , m/z ： (M+H)+ 1413 (M+Na)+ 14 35.
<実施例 19-1 > 1 8 R → 1 9 R 化合物 1 8 R (124mg, 88〃mol)をメタノール ： テトラヒドロフラン = 1 : 1 溶液（5mL) に溶解し IN-水酸化ナトリウム水溶液（0.5mL) を加え室温で 3 時間攪 拌した。 反応液をアンバーリスト 15Eにより中和後、 樹脂を濾去した。 濾液を濃縮 して得た残渣をセフアデックス LH-20 カラム精製（MeOH)して Lac- Free-BD(R)を 66 mg(99¾) 得た。 この Lac- Free-BD(R)(66mg, 88 zmol)，ピリジン（4mL)，イソブチリ ルクロリ ド（335 iL, 3.19腿 ol),触媒量の 4-ジメチルアミノビリジンの混合物を室 温で一晩攪拌した。 反応液をメタノール（4mL) でクェンチ後、 クロ口ホルムで希釈 し、 希塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製（ トルエン ：酢酸ェチル = 2 ： 1)して 1 9 Rを 61mg(54°/Q 得た。
R f =0.36(トルエン ：酢酸ェチル =2 ： 1)
H-NMR (CD C 13 ) 5(ppm):7.328(d, 1H， J=9.9Hz, Bud- 1)， 6.303(d, 1H, J=9.9Hz5 Bud-2), 6.032(br-s, 1H, Bud-4), 5.378(d, 1H, J=2.9Hz, H- 4b )， 5.261(t,lH, J=9.5Hz, H- 3a), 5.129(dd, 1H, J=7.7, 10.6Hz, H-2b), 5.015 (dd， 1H, J=3.3， 10.3Hz,H-3b), 4.983(d， 1H， J=8.1Hz, H-la), 4.906(d， 1H， J=7.7Hz, H-lb)，3.933(t,lH,J二 4.7Hz, H- 5b)， 3.851(t， 1H, J=9.9Hz, H-4a), 2. 7 0〜2.30(m, 4H, 4x CH(Me)2) ， 1.482(s, 3H, Bud-19), 1.25〜1.05(m，42H, 14xMe) , 0.909(t, 3H, J=7.3Hz, - CH CH2 Me )
FAB+ MS Calcd. C65H96023 ( 1244.5) , m/z ： (M+H) + 1245.
<実施例 19- 2> 1 8 S → 1 9 S
化合物 1 8 S(169mg, 0.12醒01) をメタノール ： テトラヒドロフラン - 1 ： 1 溶液（5mL) に溶解し IN-水酸化ナトリウム水溶液（0.5mL) を加え室温で 3 時間攪 拌した。 反応液をアンバーリスト 15Eにより中和後、 樹脂を濾去した。 濾液を濃縮 して得た残渣をセフアデヅクス LH-20 カラム精製（メタノール）して Lac-Free-BD( S) を 70mg(78%) 得た。 この Lac-Free-BD(S)(70mg， 92 /mol)3 ピリジン（4mL)， イソプチリルクロリ ド（335mL, 3.19画 ol)，触媒量の 4-ジメチルアミノビリジンの混 合物を室温でー晚攪拌した。 反応液をメタノ一ル（4mL) でクェンチ後、 クロ口ホル ムで希釈し、 希塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製 （トルエン ：酢酸 ェチル =2 ： 1)して 1 9 Sを 65mg(56¾) 得た。
R f =0.36(トルエン ：酢酸ェチル =2 ： 1)
H-NMR (CD C 13 ) 5(ppm):7.328(d5 1H, J=9.9Hz, Bud- 1)， 6.301(d, 1H， J=9.9Hz, Bud-2), 6.028(br-s, 1H, Bud-4), 5.377(d5 1H, J=3.0Hz, H-4b ), 5.265(t， 1H， J=9.5Hz, H-3a), 5.129(dd, 1H， J=8.0， 10.3Hz, H-2b), 5.01 2(dd, 1H， J=3.3, 10.3Hz, H- 3b)， 4.978(d， 1H， J =8.1Hz， H-la), 4.915(d， 1 H, J=7.7Hz, H-lb), 4.638 (d, 1H， J=18.7Hz, Bud-21), 4.514(d5 1H， J=18.7H z， Bud- 21，）， 4.072(dd, 1H, J=7.0，11.0Hz, H-6b), 3.930(t, 1H, J=4.7Hz, H- 5b), 3.839(t, 1H， J=9.9Hz, H-4a), 3.516 (t， 1H, J=7.0， 9.9Hz， H-5a), 2.7 0〜2.30(m， 4H， 4 xCH(Me)2) , 1.475(s, 3H,Bud-19), 1.25 〜1.05(m， 42H, 14 XMe), 0.908(s， 3H， Bud-18), 0.880(t， 3H, J=7.3Hz, -CH CH2 Me )
FAB+ MS Calcd. Cfi HefiO„ (1244.5) , m/z ： (M+H) + 1245 (M+Na) + 1 267 .
く実施例 20> A → 2 1 S , 2 1 R
D-グルコース糖供与体 A(1.2g, 1.82腿 ol), ブデソニド（521mg, 1.21mmol) を ジクロロメタン（5mL)に溶解し、 MS 4 A(3.8g)とともにアルゴン気流下室温で 10 分間攪拌した。 この反応液を 0 °Cに冷やした後シルバートリフレート（467ing, 1.8 2mmol) を加え 3時間攪拌した。 更に、 シルバートリフレー卜（233mg， 0.91mmol) を加え 16時間攪拌した。 その反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和重曹水、 飽和食塩 水で順次洗浄した。 そのクロ口ホルム層を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製 （ トルエン ：酢酸ェチル =5 ： 1)し 2 1 Sを 424mg(41°/Q, 2 1 Rを 450mg(44%) 得 た。
2 1 S： R f =0.36 (トルエン ：酢酸ェチル = 3:1) 'Η— NMR ( CD C 13 ) (5(ppm):6.291(dd, 1H， J=1.8, 9.9Hz， Bud- 2), 6. 22(s,lH， Bud-4), 5.907(t, 1H, J=9.5Hz H-3), 5.733(t, 1H， J=9.5Hz, H-4), 5.542(dd, 1H， J= 8.1， 9.9Hz， H-2), 5.205(d, 1H, J=8.1Hz, H-l), 4.051(m, 1H, H-5), 1.494(s, 3H， Bud- 19)， 1.009(s， 3H, Bud- 18)， 0.872(t, 3H， J=7. Hz， Bud-25)
F AB+ MS Calcd. C63H68015 (1064.4) , m/z ： (M+Na) + 1087.
2 1 R: R f =0.39 (トルエン ：酢酸ェチル = 3:1)
Ή-NMR (CD C 13 ) i(ppm):6.303(dd3 1H， J=1.8, 9.9Hz， Bud-2), 6. 031(s, 1H, Bud-4), 5.907 (t, 1H, J=9.5Hz, H-3), 5.749(t, 1H, J=9.5Hz， H-4 ), 5.527 (dd， 1H, J=8.1, 9.9Hz, H-2), 5.227(d, 1H, J=8.1Hz， H-l), 4.026( m， 1H， H-5), 1.494(s, 3H, Bud-19), 0.979 (s, 3H, Bud- 18), 0.880(t， 3H， J =7.3Hz, Bud-25)
FAB+ MS Calcd. C59H60O15 (1008.4)， m/z ： (M+H) + 1009, (M+Na) + 1 031 .
く実施例 21> B. → 2 2 S , 2 2 R
D -グルコース糖供与体旦 (15.2g, 23.1雇 ol)， ブデソニド（6.0g, 13.9醒01)を ジクロロメタン（10mL)に溶解し、 MS4A(38g) とともにアルゴン気流下室温で 10分間 攪拌した。 この反応液を 0 °Cに冷やした後シルバートリフレート（5.37g, 20.9mmo 1) を加え 16時間攪拌した。 その反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和重曹水、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 そのクロ口ホルム層を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精 製 （トルエン ：酢酸ェチル = 6 :1) し 22 Sを 6.1g(41¾), 2 2 Rを 6.35g(43¾) 得た。
22 S： R f =0.33 (トルエン ：酢酸ェチル = 5:1)
H-NMR ( CD C 13 ) δ (ppm) ： 6.286(dd, 1H, J=1.8, 9.9Hz, Bud-2), 6.020(s, 1H, Bud-4), 5.866(t, 1H, J=9.5Hz, H-3), 5.680(t， 1H, J=9.5Hz, H-4), 5.506(dd, 1H, J=8.1, 9.9Hz, H-2), 5.159(d, 1H, J=8.1Hz, H-l), 4.02 (m, 1H， H-5),2.395, 2.355, 2.300 (3s, 12H, CH3 ), 1.490(s, 3H， Bud-19), 0.992(s， 3H, Bud-18),0.872(t, 3H， J=7.3Hz, Bud- 25)
FAB+ MS Calcd. C.QHRnO,_ (1008.4)， m/z ： (M+H) + 1009， (M+Na) + 1 31.
2 2 R ： R f =0.36(トルエン ：酢酸ェチル = 5:1)
Ή-NMR ( CD C 13 ) 3(PPm):6.299(dd， 1H， J=1.8, 9.9Hz, Bud-2), 6. 29(s， lH，Bud- 4)， 5.867 (t, 1H, J=9.5Hz， H-3), 5.694(t, 1H, J=9.5Hz, H-4 )， 5.491(dd, 1H, J=8.1, 9.9Hz, H-2), 5.179(d, 1H， J=8.1Hz, H-l)， 4.001(m, 1H, H-5),2.413, 2.363,2.355, 2.298 (4s, 12H, CH3 ), 1.491(s， 3H， Bud-19 ), 0.957(s, 3H, Bud-18), 0.901 (t, 3H， J=7.3Hz, Bud-25)
F AB+ MS Calcd. C.9H60O15 (1008.4), m/z ： (M+Na) + 1031.
<実施例 22-1〉 22 S → 2 3 S
化合物 2 2 S (1.13g, 1.06mmol)をメタノール ： テトラヒドロフラン =1:1溶 液（10mL)に溶解し、 1N-水酸化ナトリウム水溶液（0.5mL) を加え室温で 3 時間攪拌 した。 反応液をアンバーリス ト 15E により中性とした後、 反応液をそのまま LH-20 カラム精製 （クロ口ホルム ： メタノール =1:2)した。 更にシリカゲルカラム精 製 （クロ口ホルム ： メタノール =10:1) し 2 3 Sを 629mg(99¾)得た。
R f =0.44 (クロ口ホルム ：メタノール =5:1)
H-NMR (CD3 OD) ( (ppm) :7.450 (d, 1H， J=10.3Hz, Bud-1)， 6.251 (dd, 1H， J=1.8, 9.9Hz, Bud-2), 6.008 (s， 1H, Bud-4), 5.199(t， 1H, J=4.9H z， Bud-22), 4.407(m3 1H， Bud-11), 4.317(d, 1H， J=7.7Hz, H-l), 1.486(s, 3 H, Bud-19), 0.990(s,3H, Bud-18), 0.916 (t， 3H， J=7.3Hz, Bud-25)
<実施例 22-2 > 2 2 R → 23R
化合物 2 2 R(5.0g， 4.69mmol) をメタノール ： テトラヒドロフラン =1:1溶液 15mlに溶解し、 1N-水酸化ナトリウム水溶液（0.8ml)を加え室温で 3 時間攪拌した。 反応液をアンバーリスト 15E により中性とした後、 反応液をそのまま LH- 20 カラ ム精製 （クロ口ホルム ： メタノール =1:2)した。 更にシリカゲルカラム精製 （ク ロロホルム ： メタノール =10:1) し 2 3 Rを 2.78g (99%) 得た。
Rf=0.48 ( クロ口ホルム ： メタノール = 5:1)
H-NMR (CD. OD) d (ppm) :7.450(d, 1H， J=10.3Hz， Bud- 1), 6.257 (dd, 1H, J=1.8, 9.9Hz, Bud- 2), 6.015(s, 1H， Bud- 4), 4.618(t, 1H， J=4.4Hz, Bud-22), 4.424(m, 1H， Bud- 11)， 4.327(d, 1H, J=7.7Hz， H-l), 1.489(s, 3H， Bud-19), 0.943(s,3H， Bud- 18)，0.928(t， 3H， J=7.3Hz, Bud-25)
<実施例 23- 1> 2 3 R → 24 R
化合物 3 (100 mg, 0.17蘭 ol) をピリジン （20mL) に溶解し、 4-メ トキシべ ンゾイルクロリ ド （ 304mg， 1.78腿 ol) と触媒量の 4-ジメチルアミノビリジンを 加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液にメタノールを加え、 30分撹拌した後減圧乾 固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （200g， トルエン/酢酸ェチ ル， 2:1) 、 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） にて精製し、 化合物 24 R (88mg， 46¾ ) を得た。
Rf=0.21 ( トルエン ：酢酸ェチル = 4:1)
H-NMR (CD C 1, ) δ ( pm) ： 7.975-7.789(4dd, 8H, Ph), 6.868-6.7 55(4dd, 8H， Ph), 6.029(s， 1H, Bud-4)3 5.826(t, 1H, J=9.9Hz, H-3), 5.667( t, 1H, J=9.9Hz, H-4), 5.466(dd, 1H, J=8.1, 9.9Hz， H - 2)， 5.157(d, 1H, J=8. lHz， H-l), 3.979(m, 1H, H-5), 1.494(s， 3H， Bud-19), 0.964(s, 3H， Bud - 18)， 0.902 (t, 3H， J=7.7Hz， Bud-25).
<実施例 23-2 > 2 3 S → 24 S
化合物 2 3 S (lOOmg, 0.17mmol) をピリジン （20mL) に溶解し 4-メ トキシベンゾ イルクロリ ド （ 304mg， 1.78匪 ol) と触媒量の 4-ジメチルアミノビリジンを加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液にメタノールを加え、 30分撹拌した後減圧乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （200g， トルエン/酢酸ェチル， 3:1 ) 、 次いでセフアデヅクス LH - 20 (メタノール） にて精製し、 化合物 24 S (87mg, 46% ) を得た。
Rf=0.Z4 ( トルエン ：酢酸ェチル = 4:1)
H-NMR (CD C 13 ) c5(ppm) ： 7.974 ― 7.788(4dd， 8H, Arom.H), 6. 863-6.753( dd, 8H, Arom.H), 6.021(s, 1H， Bud- 4)， 5.825(t， 1 H， J=9.5Hz, H-3), 5.655(t, lH,J=9.5Hz,H- 4)，5.482(dd, 1H, J=8.1, 9.5Hz， H-2), 5.138(d, 1H， J=8.1Hz， H-l), 4.006(m， 1H, H-5), 1.496 (s, 3H， Bud-19), 1.003(s, 3H， Bud- 18), 0.875(t, 3H, J=7.7Hz, Bud- 25).
<実施例 24-1 > 23 S → 2 5 S
化合物 2 3 S(72mg3 0.12丽 ol)をピリジン（5mL) に溶解し 4-プロピルべンゾィ ルクロリ ド（122 L, 0.73腿 ol) を加え室温で一日間攪拌後、 4-プロピルべンゾィ ルクロリ ド（122/zL,0.73腦 ol)を追加し室温でさらに二日間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈し飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにより 乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムグラフィ一（ トルエン ：酢酸ェ チル = 5:1)による精製を行い、 2 5 S(87 g, 61¾) を得た。
Rf=0.74 ( トルエン ：酢酸ェチル = 2:1)
H-NMR (CD C 13 ) δ (ppm) ： 6.292(dd, 1H3 J=1.8， 10.3Hz， Bud- 2)， 6.023 (s, 1H, Bud-4), 5.874(t, 1H， J=9.5Hz， H-3), 5.695 (t， 1H, J:9.5Hz, H-4)， 5.512 (dd， 1H, J=8.1， 9.5Hz, H - 2), 5.174(d, 1H, J=8.1Hz, H-l), 5. 130(d, 1H, J=5.1Hz, Bud-22), 1.498 (s, 3H， Bud-19), 1.001(s， 3H, Bud- 18).
FAB+ MS Calcd. C7tH84015 (1176.5), m/z ： (M+Na) + 1199.
<実施例 24-2 > 2 3 R → 2 5 R
化合物 2 3 R(200mg, 0.34顧 ol) をピリジン（7mL) に溶解し 4 -プロピルべンゾ イルクロリ ド（337 zL, 2.0廳 ol)を加え室温で一日間攪拌後、 4-プロピルべンゾィ ルクロリ ド（337 L， 2.0腿 ol) を追加し室温で一日間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈し飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにより乾燥 後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムグラフィ一 （トルエン ：酢酸ェチル = 5:1)による精製を行い 2 5 R(284mg, 71%)を得た。
Rf=0.65 ( トルエン ：酢酸ェチル = 3:1)
H-NMR ( CD C 1, ) (5(ppm):6.309(dd, 1H, J=1.8, 10.3Hz, Bud-2), 6.036 (s, 1H， Bud-4), 5.896(t, 1H， J二 9.9Hz， H-3), 5.731(t, 1H， J=9.9Hz, H-4), 5.519(dd, 1H, J 7,9.9Hz, H-2), 5.206(d, 1H, J=7.7Hz, H-l), 4.806 (d, 1H, J=4.4Hz， Bud- 22), 4.817(dd, 1H, J=4.4, 12.1Hz, H- 6), 4.751(d, 1H， J=19.1Hz, Bud-21), 4.580(d,lH， J= 19.1Hz, Bud-21' ), 4.013(m， 1H, H-5), 1.502(s, 3H, Bud-19), 0.981(s， 3H, Bud- 18).
FAB+ MS Calcd. C71HS O,' (1176.5), m/z ： (M+Na) + 1199.
<実施例 25-1〉 23 S → 2 6 S
化合物 2 3 S(56mg， 0.10腿 ol)をピリジン（5mL) に溶解し 2-ナフ トイルクロリ ド（145mg， 0.76醒 ol) を加え室温で一日間攪拌した。 次いでジメチルァミノピリ ジンを加え室温で一日間攪拌後、 2-ナフトイルクロリ ド（145mg, 0.76mmol) を追 加し室温でさらに一日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにより乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムグラフィー （トルエン ：酢酸ェチル = 5:1)による精製を行い、 S.(78mg, 68%) を得た。
Rf=0.62 ( トルエン ：酢酸ェチル = 2:1)
H-NMR (CD C 1。 ) δ (ppm) ： 6.244(dd, 1H, J=1.8, 9.9Hz, Bud-2 )5 6.137 (t, 1H， J= 9.5Hz, H-3), 6.013(s, 1H， Bud-4), 5.940 (t, 1H， J=9.5H z， H-4), 5.755 (dd, 1H， J= 8.1， 9.5Hz, H-2), 5.297(d, 1H, J=8.1Hz, H-l), 5.136(d5 1H, J=5.1Hz， Bud-22), 4.274 (m, 1H, H-5)5 1.473(s5 3H， Bud-19), 1.064(s, 3H, Bud-18), 0.858 (t， 3H， J=7.3Hz, Bud-25).
FAB+ MS Calcd. C75H68015 (1208.4), m/z ： (M+H) + 1209, (M+Na) + 1 231.
<実施例 25-2> 2 3 R → 2 6 R 化合物 2 3 R(80mg, 0.13mmol)をピリジン（5mL) に溶解し 2-ナフトイルクロリ ド（206mg， 1.08翻 ol) を加え室温で一日間攪拌した。 次いでジメチルアミノビリ ジンを加え室温で一日間攪拌後、 2-ナフ トイルクロリ ド（206mg， 1.08mmol) を追 加し室温でさらに一日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにより乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ力ゲルカラムグラフィー （トルエン ：酢酸ェチル = 4:1)による精製を行い、
(131mg， 80 )を得た。
R f=0.63 ( トルエン ：酢酸ェチル = 2:1)
H-NMR (CD C 13 ) (5(ppm) ： 6.257(dd, 1H, J=1.8, 9.9Hz, Bud-2), 6.126 (t， 1H, J= 9.5Hz, H-3)， 6.024(s, 1H， Bud- 4), 5.934(t, 1H, J=9.5Hz, H - 4), 5.726 (dd， 1H, J= 7.7, 9.9Hz, H- 2)， 5.297(d, 1H, J=7.7Hz, H-l)， 4. 899(dd, 1H， J=4.4， 12.1Hz, H-6),4.853 (d, 1H， J=4.4Hz, Bud-22), 4.839(d, 1H, J=18.7Hz, Bud- 21), 4.758(dd, 1H， J=3.7, 11.7Hz, H-6，）， 4.645(d, 1H, J=18.7Hz, Bud-2r ), 4.231(m, lH,H-5)， 1.476(s,3H, Bud-19), 1.010(s, 3H, Bud-18), 0.894(t, 3H, J=7.3Hz, Bud-25).
F AB+ MS Calcd. C7.HRS0,. (1208.4), m/z ： (M+H) + 1209.
く実施例 26> C → 2 7
遮光したニ径コルベンにアルゴン雰囲気下で、 減圧乾燥したモレキュラシ一ブス 4 A (2.5g)、 D-グルコース糖供与体 （414mg, 0.46mmol) 、 ブデソニド （200m g, 0.46醒 ol) 、 シルバートリフレート （150mg， 0.58腿 ol) 、 クロ口ホルム （5mL )を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 セライ ト濾過し た。 濾液を飽和重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （300g, トルエン/酢 酸ェチル， 2:1 ) 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） にて精製し、 化合物 2 7 (286mg, 50¾) を得た。
Rf=0.31 ( トルエン ：酢酸ェチル = 2:1) H-NMR ( CD C 1, ) δ： 8.15-7.15 (m, 16H, Arom.H), 6.293, 6.273(2 s， 1H， Bud-4S and Bud-4R), 5.910(m， 1H， H-4), 5.237, 5.207(2d3 1 H, J=7. 7 Hz, H-1S and H-1R), 3.92(m, 12H, C00CH3 )， 1.734(s, 1H， Bud- 19), 0.932 , 3H， Bud-25).
FAB+ MS Calcd. CR7HR80„ (1240.4), m/z ： 1263 (M+Na) +.
<実施例 27> F → 2 8
D-ガラクトース糖供与体 (465mg, 0.65腿 ol) 、 ブデソニド（215mg， 0.5腿 ol) をジクロロメタン（8mL)に溶解し、 MS 4 A (lg)とともにアルゴン気流下室温で 10 分間攪拌した。 この反応液にシルバートリフレート（200mg, 0.78腿 ol) を加え室 温で 2時間攪拌後、 _ (72mg， 0.10腿 ol)のジクロロメタン（ImL) を加えさらに室温 で 12時間攪拌した。 反応液をトリエチルァミンで中和後、 セライ ト濾過し、 濾液を クロ口ホルムで希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製（ トルエン ：酢 酸ェチル = 4:1)して 2 8を 467mg(88%)得た。
Rf=0.41 ( トルエン ：酢酸ェチル = 4:1)
H-NMR (CD C 13 ) (5(ppm):6.283(dd, 0.5H, J=1.8, 5.5Hz, Bud-2S or Bud-2R), 6.263(dd， 0.5H, J=1.8, 5.5Hz, Bud-2R or Bud-2S), 6.031(Br-s, 1H， Bud- 4), 5.935(d, 0.5H, J=3.7Hz， H-4S or H-4R)， 5.925(d3 0.5H, J=3.7 Hz, H-4R or H-4S), 5.162(t5 0.5H, J=5.1Hz, Bud-22S), 5.117(d, 0.5H, J=6. 6Hz, Bud-16R), 4.983(d5 0.5H, J=8.1Hz, H-1R or H-1S), 4.978(d, 0.5H, J=8. 1Hz, H-1S or H- 1R), 2.457, 2.411, 2.354, 2.294(4s, 12H, 4XCH3 )， 1.495(s， 1.5H, Bud-19R or Bud- 19S), 1.492(s, 1.5H, Bud-19R or Bud-19S)
FAB+ MS Calcd. CR HKR0,. (1064.4) , m/z ： (M+H) + 1065 (M+Na) + 108
7 .
く実施例 28> _2_9.
遮光したニ径コルベンにアルゴン雰囲気下で、 減圧乾燥したモレキュラシ一ブス 4 A (1.7g)、 D-マンノース糖供与体 （2.30g, 3.21蘭 ol),ブデソニド （1.39g, 3.22mmol) 、 シルバートリフレート （0.607g， 2.36mmol), ジクロロメタン （12m
L) を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 セライ ト濾過 した。 濾液を飽和重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （300g, トルエン/ 酢酸ェチル， 3:1， クロ口ホルム/酢酸ェチル， 9:1 ) 次いでセフアデヅクス LH-2 0 (メタノール） にて精製し、 化合物 2 9 (792mg, 23¾) を得た。
R f=0.16 ( トルエン ：酢酸ェチル = 7:1)
H-NMR ( CD C 13 ) (5(ppm) ： 6.182 (t, 0.5H, J=10.3Hz， H-4S or H-4R),6.131 (t， 0.5H, J= 10.3 Hz, H-4R or H-4S), 6.036(br-s, 1H, Bud-4), 5.934(m， 1H, H-3), 5.740(m, 1H, H-2)， 2.441, 2.422, 2.412, 2.400, 2.370, 2.362, 2.299(7s, 12H, T0I-CH3 ), 1.497(s, 1.5H, Bud - 19S or Bun-19R), 1. 491(s, 1.5H， Bud - 19R or Bun-19S), 1.151(s, 1.5H,Bud-18S or Bun-進）, 1.05 0(s， 1.5H， Bud-18R or Bud-18S)3 0.896(t, 1.5H, J=7.3Hz,Bud-25S or Bud-25 R), 0.932(t, 1.5H, J=7.7Hz, Bud-25R or Bud-25S)
FAB+ MS Calcd. C^H^O,. (1064.4), m/z ： 1087 (M+Na) + .
く実施例 29> ϋ → 30
D-グルクロン酸糖供与体 Ji(1.22g, 1.95雇 ol),ブデソニド（646mg, 1.5腿01)を ジクロロメタン（25mL)に溶解し、 MS 4A(5g)とともにアルゴン気流下室温で 10分 間攪拌した。 この反応液にシルバートリフレート（578mg， 2.25mmol) を加え室温 で 12時間攪拌した。 反応液をトリエチルァミンで中和後、 セライ ト濾過し、 濾液を クロ口ホルムで希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製 （トルエン ：酢 酸ェチル = 3:1)して 30を 677mg(45%)得た。
R f =0.30 、 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル = 5:3)
H-NMR ( CD C 13 ) (5(ppm):6.300(dd, 1H, J=1.8， 9.9Hz, Bud- 2)， 6. 029 (br-s, 1H, Bud-4), 5.898(t， 1H， J=9.6Hz, H-3), 5.641(t， 1H， J=9.5Hz, H-2), 5.540(dd, 1H, J=7.7, 9.2Hz, H- 4), 5.215(d, 1H, J=7.3Hz, H- 1), 4.8 63(d, 1H， J=4.7Hz3 Bud-22R), 4.310(d, 1H， J=9.9Hz, H- 5)， 3.649(s, 3H, CO OMe), 2.433, 2.373, 2.362 (3S, 9H, 3X e)， 1.465(s3 3H, Bud-19 ), 0.829(t， 3H, J=7.3Hz5 -CH2 CH2 Me)
FAB+ MS Calcd. 〇„ boΗ„0, lςb (974.3), m/z ： (M+H)+ 975 (M+Na)+ 997 く実施例 30> 丄 → 3 1
L-ラムノース糖供与体丄 (727mg, 1.2腿 ol)， ブデソニド（430mg, 1.0顧 ol)をジ クロロメタン（20mL)に溶解し、 MS 4 A(lg)とともにアルゴン気流下室温で 10分間 攪拌した。 この反応液にシルバートリフレート（385mg, 1.50mmol) を加え室温で 1 7時間攪拌した。 反応液をトリエチルァミンで中和後、 セライ ト濾過し， 濾液をク ロロホルムで希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製 （クロ口ホルム ： メタノール = 60:1) して 3 1を 707mg (74%) 得た。
Rf=0.33 ( トルエン ：酢酸ェチル = 3:1)
H-NMR (CD C 1 ) 5(ppm):7.973(d, 2H, J=8.1Hz, Arom.H), 7.868(d, 2H, J=8.1Hz, Arom.H), 7.709(d, 2H， J=8.1Hz， Arom.H), 7.278(d, 2H, J=8.1
Hz, Arom.H),7.184(d, 2H， J=8.1Hz, Arom.H), 7.066(d, 2H， J=8.1Hz, Arom.H), 6.291(br-d, 0.5H, J=1.8， Bud-2S or Bud-2R), 6.270(br-d, 0.5H, J=1.8, Bu d-2R or Bud-2S)， 6.034 (br-s, 1H, Bud-4), 5.82〜5.74(m， 2H, H-2 and H-3)， 5.675(t, 1H， J=9.9Hz， H-4), 5.206(d,0.5H, J=5.1Ηζ， Bud-22S), 5.043(br-s, 1H， H-l)， 4.923(d5 0.5H, J=5.1Hz， Bud-22R),2.435，2.360, 2.292(3s, 9H， 3 XMe), 1.485(s, 3H, Bud-19)
FAB+ MS Calcd. C. R O (930.3) , m/z ： (M+Na) + 953 .
<実施例 31> J_ → 3
L-フコース糖供与体 J (39½g， 0.65讓 ol)，ブデソニド（215mg， 0.5mmol)をジク ロロメタン（8mL) に溶解し、 MS 4 A(lg)とともにアルゴン気流下室温で 10分間攪 拌した。 この反応液にシルバートリフレート （200mg, 0.78mmol) を加え室温で 12 時間攪拌した。 反応液をトリヱチルァミンで中和後、 セライ ト濾過し、 濾液をクロ 口ホルムで希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製 （トルエン ：酢酸ェ チル = 4:1)して 1 2を 336mg(70 )得た。
Rf=0.34 ( トルエン ：酢酸ェチル = 4:1)
H-NMR (CD C 13 ) 5(ppm):8.01〜7.03(m， 13H, Arom.H +Bud-1), 6.29 5(dd, 0.5H, J=1.8， 4.8Hz, Bud-2S or Bud-2R ), 6.278(dd, 0.5H, J=1.8, 4.8 Hz, Bud-2 or Bud- 2S),6.040(br-s, 0.5H, Bud-4S or Bud-4R), 6.025(br-s, 0. 5H， Bud-4R or Bud- 4S), 5.802 (dd， 0.5H, J=8.0, 10.7Hz, H-2R or H-2S)， 5. 768(dd, 0.5H, J=8.0， 10.7Hz, H-2R or H-2S), 5.681(d,lH, J=3.3Hz, H-4), 5. 554(dd, 0.5H, J=3.3, 8.0Hz, H-3R or H-3S), 5.537(dd, 0.5H, J=3.3， 8.0Hz, H-3S or H-3R), 5.198(t， 0.5H, J=5.1Hz, Bud-22S)， 4.988(d, 0.5H, J=8.1Hz, H-1S or H-1R), 4.983(d， 0.5H, J=8.1Hz， H-1R or H-1S)， 4.870(d, 0.5H, J= 5.1Hz, Bud- 22R)， 4.078(m, 1H, H-5), 2.450, 2.354, 2.297, (3S， 9H, 3XMe), 1.469(s, 1.5H, Bud-19 or 19S)， 1.448(s, 1.5H, Bud-19S or 19R), 1.424(d, 3H， J=7.3Hz, H-6)
く実施例 32> M → 3_3_
遮光したニ径コルベンにアルゴン雰囲気化で、 減圧乾燥したモレキュラシ一ブス 4A (1.5g)，D-キシロース糖供与体 M (708mg, 1.25腿 ol)，ブデソニド （538mg， 1. 25雇 ol)， トリメチルシリルトリフレート （290〃L， 1.5雇 ol)， ジクロロメタン （ 10mL) を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 セライ ト濾 過した。 濾液を飽和重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （300g, トルエン /酢酸ェチル， 4:1 ) 次いでセフアデックス LH- 20 (メタノール） にて精製し、 ィ匕 合物 3 3 (206mg, 20¾) を得た。
Rf=0.10 ( トルエン ：酢酸ェチル = 10:1)
H-NM ( CD C 1Ί ) (5 (ppm) :8.16-7.40 (m， 15H, Arom.H), 6.021(s, 0. 6H， Bud-4S or Bud-4R),6.012(s, 0.4H, Bud-4R or Bud-4S), 5.885(d, 1H, J=5. 5 Hz, H-3), 5.643(s, 1H, H- 2)，5.441(s， 0.6H, H-1S or H-1R), 5.432(s, 0.4 H， H-1 or H-1S), 5.011(m,lH, H-4)， 1.420(s, 0.6H, Bud- 19S or Bud- 19R), 1. 415(s, 0.4H, Bud-19 or Bud-19S), 0.961(s,0.4 H, Bud-18S or Bud-18R), 0. 916(s, 0.6H, Bud-18R or Bud-18S), 0.899， 0.884 (2t， 3H， J=7.3 ,7.7Hz, Bu d-25).
[クロ トン油誘発肉芽腫]
①実験方法
体重 160~180 gの SD系雄性ラッ トを 1群 5匹とし、 エーテル麻酔下で背 部をバリ力ンで刈毛し、 背部の皮下に空気 20mlを注入して空気嚢を作製した。 翌日、 1%クロ トン油含有綿実油 1mlを嚢中に投与した。 被験薬はクロ トン油含 有綿実油に懸濁して投与した。 7日後にエーテル麻酔下で採血した後、 嚢内の浸出 液を採取し液量を測定した。 また、 嚢の周囲に形成された肉芽腫及び胸腺を摘出し 重量を測定した。 浸出液重量、 胸腺重量は対照群に対する抑制率 （％) として表 1 及び表 2に示した。 最小二乗法の回帰曲線より 30%浸出液抑制濃度及び 30%胸 腺萎縮濃度を求めた。 30%浸出液抑制濃度及び 30%胸腺萎縮濃度の結果を表 3 に従いランク付けし、 また、 浸出液及び胸腺のランクを合計したものを総合ランク として表 4に示した。
②結果
薬効のランクは浸出液の抑制効果 （薬理活性の指標） が高いほど値が小さくなり、 毒性のランクは胸腺の萎縮 （全身性副作用の指標） が少ないほど値が小さくなる。 すなわち、 薬効のランクと毒性のランクの合計である総合評価のランクの値が少な いほど薬理効果が高く全身性副作用の少ない化合物である。 既存のステロイ ド薬で ある吉草酸ジフルコルト口ン及び吉草酸べタメ夕ゾンの総合ランクが 8であり、 ブ デゾ二ドも 7であるのに対し 21—置換グリコシルステロィ ド化合物は 6以下であ り、 明らかに安全性の高い化合物であることが示唆された。 また、 既に国際出願 （ 国際公閧番号： WO 95/09 177 ) されている化合物パラ— t o l— Gl c— DFも総合ランクが 6であり、 ステロイ ドを容易代謝ステロイ ドにした本発明に係 る化合物のほうが、 作用の増強と副作用の低減がなされていることが示された。 以上のことから、 本発明化合物は全身性副作用の少ない安全な抗炎症ステロイ ド 薬であることが判明した。
Figure imgf000040_0001
抑制率（％) CO 投与量 U.U π rig/rat 0.1 mg/rat 1 mg/ rat 3mg/rat 1 0mg/rat 物質 / 03/饮里 胸腺重量 山 <ι 里 胸腺重量 ； ¾出液直 胸腺重量 ；支出液里 胸腺重量 浸出液量 胸腺重量
21 S Π Π -4- 1 ^ 7 0.0 ± 2.8 ft.7 / -4- 11 τ. ηu 0.0 ± 1 0.8 01 Π ェ o.u U.U ェ 0. / 30 _E. Π U.O R on H-
21 R 1 9 7 Q ς 0.0 ± 4.7 Q
.*t ェ O. 22.3 土 20.4 Q o
ΌΔ.Δ, ェ 0.0 71 -μ A U.U -2. O Q.O
22S 7 -4- Λ 0 0.0 ± 5.3 7 1 , qiJ + f Ut.O r> 1.7 ± cn 7
O.U OU. / O.U 1.o ェ y.o Q 1 A + ク Q O Q +
22R rr _
U.U IE I I . I 6.8 ± 4.7 1 o. / O.l ± 4.U on 7 o o q
I U.O u.o O.O 4- 1 Q U.U fi n
23S 5.4 土 5.2 i
1 .t 0. ± 0. / I O
o.* 工 7 / . nu 1 .u 工 o. / no ς ·+ 1. RΌ 4. ς J
23R 1 Q 0.0 ± 9.6 97 q 7 7 ク
ά 1.0 -C I . I U.U ± Do. I ェ に/ O.o ェ Οϋ.Ο O / .U + ク £..0.
24S I O.O It I U.^ 0.0 ± 1 0.9 .O 工 1 0.0 ± 4.7 σ'Ι-. I . Π U. ΠU -ェ4- O.U
24R Q 1 Q Q ^ 0.0 ± 7.0 / .D ェ . 1 .0 ± 5.5 yo. / IE Π U. Q n U. nU - -4- .O
25S Q Π -1. Λ i Λ
O.O I 1 Λ 9.4 ± 7.3 . 1 _JI 0.0 U.U 0 ェ n u. nu - _4n- o.y
25 -1- A Q 2.9 ± 5.9 ク" + R 7 0.0 ± 7.6 0 D.D D.O ΖΠ o.z
26S i l l 1 n
1 に 1 ェ 1 u.o 0.0 ± 8.4 i.4f - _0Π- 11 U.9 0.0 土 5.3 Λ ς * . 1
_Ί_ / . 1
26R ^4.U π: 0.4 0.2 ± 5.4 1 .J -J_ ΰ. 0.0 ± 2.4 69.0 ± 4.5 2.5 ± 3.5
27 1 c ς 1 1 2.7 土 6.0 38.2 ± 12.6 0.0 土 6.8 85.2 ± 6.9 6.2 ± 7.2
28 12.7 ± 14.8 0.0 ± 6.9 56.6 ± i 0.0 ± 8.9 90.7 土 1.3 0.0 ± 4.7
29 0.0 ± 10.6 0.4 士 4.4 26.5 ± 1 1 .7 1 .0 土 4.3 52.6 土 9.5 0.0 土 4.5
30 43.2 ± 4.7 0.0 ± 6.9 96.6 ± 0.8 0.0 ± 8.0 96.1 土 0.7 0.0 ± 5.4
31 18.4 ± 6.8 0.8 ± 6.5 56.2 ± 8.1 0.0 ± 8.1 85.7 ± 2.9 1.6 ± 5.4
32 74.9 ± 3.3 27.9 ± 5 94.2 土 1.9 0.0 土 4.9 97.3 ± 0.5 0.0 ± 6.4
33 0.0 ± 14.1 0.0 ± 6.2 13.5 ± 16.2 0.0 ± 5.4 90.1 ± 5.3 7.8 ± 7.2
薬効 毒性 薬効 毒性 浸出液 胸腺 ca π I 浸出液 胸腺 ΡΓ
12 1 1 2 1S 5 1 6
15 1 1 2 1R 3 3 6
32 1 1 2 16 5 1 6
4R 2 1 3 17 5 1 6
5S 2 1 3 18S 5 1 6
7S 2 1 3 19S 5 1 6
9S 2 1 3 19R 5 1 6
9R 1 3 21R 5 1 6
10 2 1 3 22S 5 1 6
24R 2 1 3 25S 5 1 6
2R 3 1 4 29 5 1 6
3S 3 1 4 p- to卜 Glo - DF 5
ο 1 6
3R 3 1 4 BD 4 < 3 2 7
4S 3 X
1 4 8S 6 1 7
5R 3 1 4 18R 6 1 7
6S 3 1 4 23S 6 1
6R 3 1 4 26S 6 7
7R 2 4 BV 5 3 8
8R 3 1 4 DFV 2 6 8
13 3 1 4
14 3 1 4 ρ— to卜 Glc— DF:
21 S 3 1 4 ， 9一 difluoro— I l β -hydroxy-16 Οί -methyl-
24S 3 1 4 [[2,3,4,6— tetrakis - 0 - (4- -methylbenzoyl)- β
25R 3 1 4 -D-glucopyranosyl]oxy]-pregna-
26R 3 1 4 1，4一 diene— 3,20— dione
27 3 1 4
30 3 1 4 BV:吉草酸べタメタゾン
2S 4 1 5 DFV:吉草酸ジフルコルトロン
11 4 5
22R 4 5
23R 3 5
28 4 5
31 4 5
33 4 5 0.01 Ο.ΟΚχ: ;0.03 0.03<χ≤0.1 ;0.3 0.3く χ; ;1.0 1.0ぐ χ 浸水液 2 3 5 6 胸腺 5 4 2 1
差替え用紙 （規則 26) 物質
2 12:Man(Fur)BD 15:Rha(iBu)BD 32:Fuc(Tol)BD
3 4R:Glc(Val)BD - R 5S:Glc(Tig)BD-S 7S:Glc(Nic)BD-S 9S:Glc(Fur)BD-S 9R:Glc(Fur)BD-R 10:Gal(Fur)BD
24R:Glc(MBz)BD-R
4 2R:Glc(iBu)BD-R 3S:Glc( b)BD-S 3R:Glc(Mb)BD-R 4S:Glc(Val)BD-S 5R:Glc(Tig)BD-R 6S:Gic(CHC)BD-S
6R:Glc(CHC)BD-R 7R:Glc(Nic)BD-R 8R:G!c(Thi)BD-S l 3:Man(iBu)BD 14:Rha(Fur)BD 21 S:Glc(Bz)BD-S
24S:Glc(MBz)BD-S 25R:Glc(PrBz)BD-R 26R:Glc(Nap)BD— R 27:Glc(MTP)BD 30:GlcA(Tol)BD
5 2S:Glc(iBu)BD- S 1 1:Gal(iBu)BD 22R:Glc(Tol)BD-R 23 :Glc(free)BD-R 28:Gal(Tol)BD 31:Rha(Tol)BD
33:Xyl(Bz)BD
6 1 S:Glc(Ac)BD - S 1 R:Glc(Ac)BD-R 16:Fuc(Fur)BD 17:Fuc(iBu)BD 18S:Lac(Fur)BD-S 19S:Lac(iBu)BD-S
19R:Lac(iBu)BD-R 21 R:Glc(Bz)BD-R 22S:Glc(Tol)BD - S 25S:Glc(PrBz)BD-S 29:Man(Tol)BD p-tol-Glc-DF
7 BD 8S:Glc(Thi)BD-S 18R:Lac(Fur)BD-R 23S:Glc(free)BD-S 26S:Glc(Nap)BD-S
8 BV DFV
满 9
10
O
1 1
12
BD:フ'亍'ソニト' Glc=ゲルコース iBu=イソプ刊ル Fur=7ロイル
DFVニ吉草酸シ'フルコルトロン Gal=力'ラクト一ス Mb二メチルブ刊ル AC二ァセチル
8 =吉草酸へ'タメタソ'ン GlcA^ルクロン酸 Val=ハ'レリル Bz二へ'ンゾィル
Man=マンノース Tig二チゲリル Thin=チォフェンカルホ';：ル
Rha二ラムノース GHCニシクロへキサンカルホ"二ル Nap=ナフトイル
Xyl=キジロース Nic二ニコチノィル Tol=ハ。ラトルオイル
Fuc二フコース MBzニメトキシへ'ンゾィル ΜΤΡ=メチル亍レフタロイル
Lacニラク卜ース PrBz=7°口ピルへ'ンソ'ィル

Claims

請求の範囲
1. 「容易代謝性ステロイ ド化合物の 2 1位の炭素— X—糖残基一 Y— CZ— R」 なる構造を有する化合物。
ここで、 Xは、 一0— , — S—または一 NH―、
Yは、 一 0—， 一 S—または一 NH—、
Zは、 =0または =S、
Rは、 嵩高い官能基 （但、 フヱニル基は除く） 。
2. 「容易代謝性ステロイ ド化合物の 2 1位の炭素— X—糖残基一 Y— CZ— Q— R」 なる構造を有する化合物。
ここで、 Xは、 一 0— , — S—または一 NH—、
Yは、 一0— , —S—または一 NH—、
Zは、 =0または =S、
Rは、 嵩高い官能基、
Qは、 一 CH2—、 一 CH2CH2—、 0—または一 S—。
3. 前記容易代謝性ステロイ ド化合物はブデソニドであることを特徴とする請求の 範囲第 1または 2項記載の化合物。
4. 前記「一 CZ— R」基または「Y— C Z— Q— R」 基はァシル保護基を形成して おり、 当該ァシル保護基による保護は、 前記糖の全ての水酸基について行われてい ることを特徴とする請求の範囲第 1から 3項いずれか記載の化合物。
5. 前記糖はグルコース、 ガラク トース、 マンノース、 N—ァセチルグルコサミン、 N—ァセチルガラク トサミン、 グルクロン酸、 ガラクッロン酸、 フコース、 ラムノ ース、 ァラビノース、 キシロース及びシアル酸からなる群から選ばれる単糖、 もし くは該群から選ばれる単糖の 2， 3—デヒドロ体であることを特徴とする請求の範 囲第 1から 4項いずれか記載の化合物。
6. 前記糖はグルコースであることを特徴とする請求の範囲第 1から 4項いずれか 記載の化合物。
7 . 前記糖は 2， 3—デヒ ドログルコースであることを特徴とする請求の範囲第 1 から 4項いずれか記載の化合物。
8 . 前記糖はグルコース、 ガラク ト一ス、 マンノース、 N—ァセチルグルコサミン、 N—ァセチルガラク トサミン、 グルクロン酸、 ガラクッロン酸、 フコース、 ラムノ —ス、 ァラビノース、 キシロース、 シアル酸、 及びこれらの単糖の 2 , 3—デヒド 口体からなる群から選ばれる単糖を構成成分とするオリゴ糖であることを特徴とす る請求の範囲第 1から 4項いずれか記載の化合物。
9 . 前記ォリゴ糖が単糖数 2〜 6のオリゴ糖であることを特徴とする請求の範囲第 8項記載の化合物。
1 0 . 前記ォリゴ糖がホモォリゴ糖であることを特徴とする請求の範囲第 9項記載 の化合物。
1 1 . 前記 R基は、 置換基を有する芳香族基であることを特徴とする請求の範囲第 1から 1 0項いずれか記載の化合物。
1 2 . 前記置換基は飽和アルキル基であることを特徴とする請求の範囲第 1 1項記 載の化合物。
1 3 . 前記「一 C Z— R」基はトルオイル基であることを特徴とする請求の範囲第 1 2項記載の化合物。
1 4 . 前記トルオイル基はパラ— トルオイル基であることを特徴とする請求の範囲 第 1 3項記載の化合物。
1 5 . 前記 R基は、 ヘテロ原子を芳香族環中に含むヘテロ芳香族基であることを特 徴とする請求の範囲第 1から 1 0項いずれか記載の化合物。
1 6 . 前記「一 C Z— R」基がフロイル基であることを特徴とする請求の範囲第 1 5 項記載の化合物。
1 7 . 前記 R基は炭素数 3〜 1 0のアルキル基であることを特徴とする請求の範囲 第 1から 1 0項いずれか記載の化合物。
1 8 . 前記アルキル基は飽和基であることを特徴とする請求の範囲第 1 7項記載の 化合物。
1 9 . 前記アルキル基はィソブチル基であることを特徴とする請求の範囲第 1 8項 記載の化合物。
2 0 . 化合物の 2 2位の炭素原子の光学異性について R体であることを特徴とする 請求の範囲第 1 3または 1 6項記載の化合物。
2 1 . 請求の範囲第 1から 2 0項いずれか記載の化合物を有効量含有する医薬。
2 2 . 抗炎症剤であることを特徴とする請求の範囲第 2 1項記載の医薬。
2 3 . 局所適用用抗炎症剤であることを特徴とする請求の範囲第 2 2項記載の医薬 c 2 4 . 非経口性投与薬であることを特徴とする請求の範囲第 2 3項記載の局所適用 用抗炎症剤。
2 5 . 吸入投与を行う喘息治療剤、 点鼻投与を行うアレルギー性鼻炎治療剤、 関節 腔内投与もしくは塗布投与を行う関節炎治療剤、 または塗布投与を行う皮膚炎治療 剤であることを特徴とする請求の範囲第 2 3項記載の局所適用用抗炎症剤。
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