WO1999033816A1

WO1999033816A1 - NOUVEAU PROCEDE DE PRODUCTION DE 3-HYDROXY-η-BUTYROLACTONE

Info

Publication number: WO1999033816A1
Application number: PCT/JP1998/005518
Authority: WO
Inventors: Kazumasa Hinoue; Yoshiro Furukawa; Shigeo Katsumura; Yoshikazu Takehira
Original assignee: Daiso Co., Ltd.
Priority date: 1997-12-26
Filing date: 1998-12-07
Publication date: 1999-07-08
Also published as: EP1048662A4; EP1048662A1; JPH11189589A; EP1048662B1; JP3180749B2; CA2317043A1; US6268515B1

Description

明細書 3—ヒドロキシ一 y—プチロラクトン誘導体の新規製法技術分野

本発明は医薬、農薬等の合成中間体として有用な 3—ヒドロキシ一_γ—プチ口ラクトン誘導体の新規製造方法に関する。

背景技術

3—ヒドロキシー γ—プチ口ラタトン誘導体の製造方法は医薬、農薬等の合成中間体として用いられており、その製法については次のような方法が知られている。即ち、（i ) 3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトンとリチウムジイソプロピルアミドを反応させてジァニオンを出し、アルキル化剤を加える方法（J. O r g. Ch e m. ， 46， 431 9 (1 981) ) 、 ( i i ) 2—ブテン酸を原料に用いて、 3—ヒドロキシ一 γ—プチロラクトン誘導体に導く方法（J. Ch e m. Re s. ( S ) ， 274 ( 1996 ) ) 等が挙げられる。

発明の開示

しかしながらこれらの合成法は次のような問題点がある。即ち、（i ) の 3— ヒドロキシ— _γ—ブチロラクトンとリチウムジイソプロピルアミドを反応させてジァニオンを出し、アルキル化剤を加える方法は反応時間が長く、しかも収率が低い。更に添加剤として発癌性のあるへキサメチルホスホアミドを用いなければならず、大量合成には不向きである。（i i) の 2—ブテン酸を原料に用いて、 3—ヒドロキシ一 <y—プチロラクトン誘導体に導く方法は、大量合成には不向きな過酸を用レヽなけれならず、かつ多段階の工程を必要とする。

本発明者らは上記実情に鑑^ ¾々検討した結果、 3—ヒドロキシ一 γ—プチ口ラクトンを原料に用いて、これをアルキル化剤等の求電子剤を反応させるに先だつてへキサメチルジシラザンの金属塩を作用させることにより、 3—ヒドロキシ

—γ—プチロラクトン誘導体を製造しうることを見出し、更にはこの求電子剤との反応を反応促進剤の存在下行うことにより、高収率で、しかも短時間で製造しうることを見出し、本発明を完成した。

本発明は医薬、農薬等の合成中間体として有用な 3—ヒドロキシ一γ—プチ口ラクトン誘導体の製造法、即ち 3—ヒドロキシ一 γ—プチロラクトンをへキサメチルジシラザンの金属塩で処理し、ついで、必要に応じて反応促進剤の存在下、求電子剤と反応させることを特徴とする下記式

(式中、 Rは炭素数 1〜6のアルキル基、 3〜 6員環を形成するシクロアルキル基、ァラルキル基、 2—アルケニル基、ァシル基、 α—ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルァルキル基またはアルコキシカルボニル基を意味する。）で表される 3—ヒドロキシ一 V—プチロラクトン誘導体の新規製造法に関する。本発明方法を反応工程図で示すと下記の通りである。

(式中、 Rは前掲と同じものを意味する。 )

本反応につき以下に詳しく説明する。

まず 3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトンにアルゴン、窒素ガス等の不活性ガスの存在下へキサメチルジシラザンの金属塩を冷却下作用させてァニオンを出させる。ついで、必要に応じ反応促進剤の存在下、求電子剤を加えて目的化合物 ( 1 ) を製造することができる。

使用するへキサメチルジシラザンの金属塩としてはリチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド等が挙げられ、好ましくはリチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジドである。

該金属塩の使用量は基質に対して 2〜4当量であり、好ましくは 2〜 2 . 5当量である。

本反応における求電子剤としては、炭素数 1 〜 6のアルキノレノヽライド、 3〜 6 員環を形成するシクロアルキルハライド、ァラルキルノヽライド、 2—アルケニルハライド等のハロアルキル系試薬、アルデヒド系試薬、ケトン系試薬、エステル系試薬、 _α—ハロエステル系試薬、炭酸エステル系試薬、スルホン酸エステル系試薬が用いられる力好ましくはハロアルキル系試薬である。

ハロアルキル系試薬としては、更に具体的には、メチルクロリド、イソプロピルク口リド、シクロプロピルメチルク口リド、シク口ペンチルメチルク口リド、シク口へキシルク口リド、ベンジルク口リド、ァリルクロリド、メタァリルク口リド等のアルキルク口リド試薬、メチルブロミド、ィソプロピルブロミド、シク口プロピノレメチ /レブ口ミド、シク口ペンチノレメチノレブ口ミド、シク口へキシノレブ口ミド、ベンジルブ口ミド、ァリルブロミド、メタァリルプロミド等のアルキルプロミド試薬、ョゥ化メチル、ョゥ化ィソプロピル、ョゥ化シク口プロピルメチル、ヨウィ匕シクロペンチルメチル、ヨウ化シクロへキシル、ヨウ化ベンジル、ョゥ化ァリル、ヨウ化メタァリル等のアルキルョーダイド試薬が挙げられる。特に好ましいハロアルキル系試薬はヨウ化メチル、ベンジルクロリド、ベンジルブ口ミド、ァリルク口リド、ァリルブロミドである。

アルデヒド系試薬としては、具体的には、ホルムアルデヒド、ァセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、シンナニルアルデヒドが挙げられる。

ケトン系試薬としては、具体的には、アセトン、ジェチルケトン、ビュルァセトン、ベンゾフエノンが挙げられる。

エステル系試薬としては、具体的には、酢酸メチル、酢酸ェチル、プロピオン酸ェチル、安息香酸ェチルが挙げられる。

α—ハロエステル系試薬としては、具体的には、ブロモ酢酸ェチル、ブロモ酢酸ェチル、 2—ブロモプロピオン酸ェチルが挙げられる。

炭酸エステル系試薬としては、具体的には、炭酸ジメチル、炭酸ジェチル、炭酸ジフエニル、クロ口炭酸メチル、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸フエ二ルが挙げられる。

スルホン酸エステル系試薬としては、例えば、パラトルエンスルホン酸メチル、パラトルエンスルホン酸ェチル、パラトルエンスルホン酸グリシジル等のパラトルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸ェチル等のメタンスノレホン酸エステノレ、 3—二トロベンゼンス /レホン酸グリシジノレ等の 3—ニトロベンゼンスルホン酸エステルが挙げられる。

求電子剤の使用量は基質に対して 1〜4当量であるが、好ましくは 1〜 2当量である。

本反応に使用する溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1， 4ージォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチ /レエ一テル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタンが収率向上の点で好ましい溶媒である。反応温度は一 1 0 0 ° Cから溶媒の還流温度間で、好ましくは一 4 5 ° じから室温である。

上記求電子剤を反応させる際に、反応促進剤を添加することにより、反応が促進され、短時間で、収率よく目的化合物（1 ) を製造することができる。

反応促進剤としては、 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン、 1， 3—ジメチル一3， 4， 5， 6—テトラヒドロ一 2—ピリミジノン、テトラメチルェチレンジァミンが挙げられ、好ましくは 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン、 1， 3—ジメチル一 3， 4， 5， 6—テトラヒドロ一 2—ピリミジノンである。添加量は基質に対して 1〜 2 0当量、好ましくは 2〜 1 0当量である。

本発明方法に用いられる原料化合物並びに目的化合物 ( 1 ) は不斉炭素原子を有しており、光学活性体を原料にすれば光学活性な目的物を製造することができる。本発明方法によれば、 S体の 3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトンを使用すれば（2S， 3 S) 、（2R， 3 S) 体のうち（2 S， 3 S) 体の 3—ヒドロキシー γ—ブチロラクトン誘導体が優先的に得られ、 R体の 3—ヒドロキシー γ— ブチロラクトンを使用すれば（2 R， 3R) 、（2S， 3R) 体のうち（2R， 3 R) 体の 3—ヒドロキシ一 γ—プチロラクトン誘導体が優先的に得られる。光学純度の高い 3—ヒドロキシ一 γ—プチロラクトンを用いると、反応中顕著なラセミ化は起こらず、高光学純度の³—ヒドロキシー γ—プチロラクトン誘導体を製造することができる。

実施例

以下に実施例を挙げて更に具体的に説明するが、本発明方法はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

(2 S, 3 S) —2—ベンジル一 3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトンの合成アルゴン雰囲気下、反応容器にリチウムへキサメチルジシラジド（25ml， 25mmo 1 ) を加え、一 45°Cまで冷却し、（S) — 3—ヒドロキシ一γ—ブチロラクトン（1. 012 g， 9. 913mmo 1 ) の THF (2 Om 1 )溶液を加えた。同温で 30分攪袢した後、ベンジルブ口ミド（1. 9ml， 1 1. 89 mmo 1) の THF (20ml ) 溶液を滴下した。同温で 4時間攪拌した後、同温で飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィーで精製することにより（2S， 3 S) —2—ベンジル —3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトン（0. 762 g， 40%)を得た。

実施例 2

(2 S， 3 S) —2—ベンジル一 3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトンの合成アルゴン雰囲気下、反応容器にリチウムへキサメチルジシラジド（23m l， 23mmo 1 ) を加え、一 45°Cまで冷却し、（S) —3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトン（1. 003 g， 9. 825mmo 1 ) の THF (20m l ) 溶液を加えた。同温で 30分攪持した後、ベンジルブ口ミド（1. 4m l , 1 1. 7 91111110 1 ) ぉょび1, 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン（2. 9m l ) の THF (20m l ) 溶液を滴下した。同温で 30分攪拌した後、同温で飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後减圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより（2S， 3 S) —2—ベンジルー 3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトン（1. 513 g， 80%) を得た。

実施例 3

(2 S, 3 S) 一 2—メチノレ一 3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトンの合成アルゴン雰囲気下、反応容器にリチウムへキサメチルジシラジド（23m l， 23mmo 1 ) を加え、一 45°Cまで冷却し、（S) —3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトン（1. 007 g， 9. 864mmo 1 ) の THF (20m l ) 溶液を加えた。同温で 30分攪拌した後、ヨウ化メチル（0. 74ml， 1 1. 84 mmo l) および 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン（2. 7m l) の T HF (20m l) 溶液を滴下した。同温で 30分攪拌した後、同温で飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより（2 S， 3 S) —2—メチル一3—ヒドロキシ P T/JP 8/05518

—_γ—プチロラクトン（0. 813 g， 71%) を得た。

実施例 4

(2 S, 3 S) —2—ァリル一 3—ヒドロキシ— γ—ブチロラクトンの合成アルゴン雰囲気下、反応容器にリチウムへキサメチルジシラジド（5. lm l , 5. 1 mmo 1 ) を加え、一 45。Cまで冷却し、（S) —3—ヒドロキシ一 γ— ブチロラクトン（0. 250 g， 2. 449mmo 1 ) の THF (5m l ) 溶液を加えた。同温で 30分攪拌した後、ァリルクロリド（0. 24ml， 2. 94 mmo l) および 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン（0. 7ml) の T HF (5ml ) 溶液を滴下した。同温で 30分攪拌した後、同温で飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより（2S， 3 S) —2—メチルー 3—ヒドロキシー _γ—プチロラクトン（0. 261 g， 75 %) を得た。

比較例

アルゴン雰囲気下、 THF (30m l ) にジイソプロピルアミン（2. 7m 1， 19. 59 mmo 1 ) , 1. 6 Μη—ブチルリチウムへキサン溶液（ 12. 2m 1， 19. 59 mmo 1 ) を 0 で加え、 15分間攪拌した後、一 45 まで冷却した。その後、（S) — 3—ヒドロキシ一 γ—プチロラクトン（1 g， 9. 7 94mmo 1 ) の THF (20ml ) 溶液を加え、一 45 °Cで 30分攪拌した後、ベンジルブ口ミド（1. 4m l， 1 1. 75mmo 1 ) および 1， 3—ジメチル —2—イミダゾリジノン（2. 9m l ) の THF (20m l ) 溶液を滴下した。同温で 3時間攪拌した後、同温で飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチノレで抽出し、有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後减圧濃縮した。残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一で精製することにより (2 S, 3 S) —2—ベンジル一 3—ヒドロキシ一ブチロラクトン（0. 5 77 g， 31%) を得た。

Claims

請求の範囲

1 . 3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトンをへキサメチルジシラザンの金属塩で処理し、ついで求電子剤と反応させることを特徴とする下記式

(式中、 Rは炭素数 1〜6のアルキル基、 3〜 6員環を形成するシクロアルキル基、ァラルキル基、 2—アルケニル基、ァシル基、 α—ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはアルコキシカルボ二ル基を意味する。）で表される 3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトン誘導体の製造法。

2 . 反応促進剤の存在下、求電子剤を反応させることよりなる請求項 1の 3— ヒドロキシ一 _γ—ブチロラクトン誘導体の製造法。

3 . へキサメチルジシラザンの金属塩がリチウムへキサメチルジシラジド、ナトリゥムへキサメチルジシラジドまたは力リゥムへキサメチルジシラジドである請求項 1〜 2に記載の 3—ヒドロキシー <y—プチ口ラクトン誘導体の製造法。

4 . 求電子剤がハロアルキル系試薬である請求項 1〜 3に記載の 3—ヒドロキシ— γ—プチ口ラクトン誘導体の製造法。

5 . ハロアルキル系試薬が、ヨウ ί匕メチノレ、ベンジルクロリド、ベンジルブ口ミド、ァリルク口リドまたはァリルブロミドである請求項 4に記載の 3—ヒドロキシ一 y—プチロラクトン誘導体の製造法。

6 . 反応促進剤が 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン、 1， 3—ジメチルー 3， 4， 5， 6—テトラヒドロ一 2—ピリミジノンまたはテトラメチルェチレンジァミンである請求項 2〜 5に記載の 3—ヒドロキシ一γ—ブチロラクトン誘導体の製造法。

7 . 光学活性な 3—ヒドロキシ一y—プチロラクトンを用いて光学活性な 3— ヒドロキシ—_γ一プチロラクトン誘導体を製造する請求項 1〜6に記載の 3—ヒドロキシー γ—プチ口ラクトン誘導体の製造法。

8. (S) — 3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトンを用いて（2S， 3 S) - 3—ヒドロキシ一 γ—プチ口ラタトン誘導体を製造する請求項 1〜7に記載の 3 —ヒドロキシ一 γ—プチロラクトン誘導体の製造法。

9. (R) — 3—ヒドロキシ一 γ—ブチロラクトンを用いて（2R， 3 R) — 3—ヒドロキシ一 γ—プチロラクトン誘導体を製造する請求項 1〜 7に記載の 3 —ヒドロキシ一 γ—プチ口ラクトン誘導体の製造法。