WO1999020620A1

WO1999020620A1 - Derive d'isoquinoleine et medicament

Info

Publication number: WO1999020620A1
Application number: PCT/JP1998/004781
Authority: WO
Inventors: Hiroyoshi Hidaka; Akira Matsuura
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd; Hiroyoshi Hidaka; Matsura Akira
Priority date: 1997-10-22
Filing date: 1998-10-22
Publication date: 1999-04-29
Also published as: JP4316794B2; AU9646198A

Description

明細書

ィソキノリン誘導体及び医薬技術分野

本発明は、脳血管驟縮抑制作用や血流増加作用を有し、医薬として有用なイソキノリン誘導体に関する。背景技術

血管障害や心臓病は、がんと並んで、先進国における主要な死因となっている。

脳血管障窨は出血群と虚血群に大別される。出血群においては脳動脈癍破裂によるクモ膜下出血と高血圧性脳出血、頭部外傷が代表的である。クモ膜下出血が発生すると、脳の主幹動脈において出血後 4〜 5 日から約 2週間継続する血管内腔の狭小化が起こる。これは脳血管攣縮と称されているものである。その発現機序についてはまだ不明な点が多く、さまざまな生理活性物質（例、力テコ一ルァミン、ヘモグロビン、過酸化脂質、ァラキドン酸代謝物、ぺプタイド、プロテインキナーゼ C ) が関与しており、これら種々の生理活性物質の相互作用によるものとされている。血管狭窄に伴って虚血となって神経学的障害が出現した場仓、機能予後のみならず、時には生命予後をも左右する。虚血群においては、脳梗塞、一過性脳虚血発作（T I A ) が代表的である。虚血又は出血に伴う血管障害や神経細胞損傷により急性期から慢性期にかけてしびれや四肢の運動麻痺等の運動障害や神経 ·精神障害を生じ、重症になると意識障害から死に至ることもある。これら脳血管障害の治療には、抗血栓剤や脳循環 ·代謝改善剤が使用されている。しかし、致死性の脳血管欒縮や、痴呆に進展する神経細胞の皞害を抑制する蕖剤はほとんどなく、治療剤が渴望されている。クモ膜下出血後の脳血管鏺縮の治療剤としては、塩酸ファスジル [へキサヒドロ-卜（5-イソキノリニルスルホニル〉- 1 H-1 , 4— ジァゼピン] が唯一臨床的に用いられている医薬品である（薬理と治癍， 1992, 20 (Supp l 6) , 1515 等参照）が効果や副作用の点からみて十分満足できる薬剤とは言えない。

一方、虚血性心疾患としては、狭心症が代表的である。狭心症においては、血管狭窄に伴って虚血となり、心筋梗塞を起こし、死に至ることもある。蕖物治癍としては、主として血管拡張剤が便用されるが、その多くは降圧作用も併有し、また、血管變縮まで治療する薬剤は殆どない。

イソキノリン骨格の 5位が環状ァミノスルホニルで置換されている化合物は、循環器官用剤（血管拡張剤、脳循環改善剤、狭心症治癍薬、脳心血管系の血栓症の予防および治療薬、高血圧症の予防治癍薬、脳機能改善剤）として有用であることが知られている（特開昭 57 - 15846S号公報、特開昭 57 - 200366号公報、特開昭 58— 121278 号公報、特開昭 58 - 121279号公報、特開昭 59 - 93054 号公報、特開昭 60 - 81 1 68 号公報、特開昭 61 - 152658号公報、特開昭 61 - 227581 号公報参照）。さらに脳機能改善剤（脳組織の機能、伏憩（代謝能を含む）の障害およびそれに伴う症状、後遗症の予防、改善、もしくは当該障害の進行を緩やかにする薬剤）として有用であることが知られている（特開平 2 256617号公報参照）。

本穽明者らは、イソキノリン骨格の 5位が環状ァミノスルホニルで置換されていて、且つ、 4位に置換基を有する化合物がこれらの既知の化合物より優れた脳血管障害予防剤又は治療剤であることを見出し、先に特許出願した（国際公開 W037/281 30号公報）。こ 0中には、イソキノリン骨格の 4位にフッ素を有し、 5位がへキサヒド口- 4H- 1 . 4-ジァゼピン —ィルスルホニルで置換されていて、且つ、このへキサヒドロ- 4Η- 1 , 4-ジァゼピンの 2位がメチルで置換されている本発明化合物は、具体的に開示されていない。発明の開示

本発明の目的は、安全性が高く、脳血管障害予防 · 治癍剤として、特に脳血管^縮抑制剤として、また、虚血性病変を伴う疾患の予防 •治療剤として、既存の薬物より優れた化合物を提供することにあ

-3た ο

本発明者らは、上記目的を達成するために、新規な構造を有する種々の化合物を合成し、検討する過程において下記の式〔 I 〕で表される化合物が、非常に低い用量で、脳血管縮抑制作用を有し、加えて全身血圧を低下させることなく、冠血管や脳血管を拡張して優れた血流増加作用を有することを見いだし、本発明を完成した。従って、本発明は、次の式〔 I〕

c I ]

で表される化合物又はその医薬上許容される塩及びそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。

本発明化合物の化学構造上の特徽は、イソキノリン骨格の 4位がフッ素で置換されていて、且つ、 5位のへキサヒドロ- 4H- 1 , 4- ァゼピン- 1ーィルスルホニルのへキサヒドロ - 4Η-し 4-ジァゼピンの 2 位がメチルで置換されている点にある。

本発明化合物〔 I 〕は、不斉炭素を有し、光学異性体が存在する。これらの各異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に包含される。なかでも（ S ) 体のものが好ましい。

「医薬上許容される塩」としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、乳酸、クェン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。

本発明化合物〔 I 〕は、例えば、国際公開 W097/28130号公報に記載された方法又は以下の方法によって製造することができる。

製造法 1

(式中、 R ^{3 1}は保護基、いは脱離基を表す。）

脱離基としての L ' は、後記するスルホン酸の反応性誘導体の残基を挙げることができる。 R ^{3 1}として表される保護基としては、例えば、ホルミル、ァセチル、ベンゾィル等のァシル、ベンジルォ午シカルボニル等のァラルキルォキシカルボニル、 t er t—プチルォキシカルボニル等のアルコキシカルボニル、ベンジル等のァラルキルを挙げることができる。

式〔 I I I〕で表されるアミンを適当な溶媒中、式〔 I I 〕で表されるスルホン酸の反応性誘導体と反応させ、保護基を除去して化合物〔 I〕を製造する。反応溶媒としては、反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン（THF)、ジォキサン、ジェチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 N, N-ジメチルホルムアミド、 N, N-ジメチルァセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、ァセトニトリル、又はこれらの混合物を用いることができる。スルホン酸の反応性誘獰体としては、スルホン酸ハライド（例、スルホン酸クロライド、スルホン酸ブ口マイド）、スルホン酸無水物、 N-スルホ二ルイミダゾリド等が用いられる。特にスルホン酸ハライドが好ましい。

本反応は、適当な塩基存在下に行うのが好ましい。かかる塩基としては、アル力リ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム〉、ァルカリ金属炭酸塩（例、炭酸力リウム）、アル力リ金属水酸化物 (例、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム）のようなアル力リ、トリエチルァミン、トリエチレンジアミン等の有機第 S級アミンを用いることができる。溶媒としてピリジンのような塩基性溶媒を使用すれば、かかる塩基は不要であり、好ましい。

本反応は、通常、室温で進行する場合が多いが、必要に応じて冷却又は加熱して、 — 78〜 150で、好ましくは、 0 〜 120^eCで行うことができる。塩基を使用する場合、ァミン〔 I I I〕の使用量は、反応性誘導体〔 I I〕に対して 1〜 5倍モルの IB囲が好ましく、より好ましくは、 1〜 2倍モルである。塩基の使量は、ァミン '

〔 I I I〕に対して 1〜10倍モルの範囲が好ましく、より好ましくは、 1〜 S倍モルである。塩基を使用しない場合は、反応性誘導体

〔 I I〕の使用量は、ァミン〔 I I I〕に対して等モル以下、好ましくは、 0.5 〜 0.1倍モルの範囲である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常、 5分〜 70時間である。次いでそれ自体公知の方法で保護基を除去する。酸処理、アル力リ処理、接触還元等のそれ自体公知の方法で保護基を除去することができる。

出発原料〔 I I〕は、後述する参考例 1 と同様にして製造することができる。

出発原料〔 I I I〕は、参考例 2と同様にして製造することがで製造法 2

[V]

[I] (式中、 L ¹ は、前記と同義。）

(第 1 工程） 2-ァミノ一ブロパノールと化合物〔 ϊ I 〕を製造法 1 と同様に反応させることにより、化合物〔 I V〕を製造する。

(第 2工程）化合物〔 I V〕のヒドロキシ基をそれ自体公知の方法で、ハロゲン（例、塩素、臭素）、スルホニルォキシ（例、メタンスルホニルォキシ）、又はァシルォキシ（例、トシルォキン、ァセチルォキシ）に変換した後、 3-ァミノ - 1 -プロパノールを適当な溶媒中、塩基の存在又は不存在下で、製造法 1 と同様に反応させることにより、化合物〔V〕を製造する。

(第 3工程）化合物〔V〕の 2級ァミノの窒素原子をそれ自体公知の方法で保護した後、適当な溶媒中、塩基の存在下、閉環、脱保護することにより、化合物〔 I〕を得ることができる。

また、化合物〔V〕をトリフエニルホスフィンとアブジカルボン酸ジアルキルで処理して分子内脱水縮合反応を行うことによつても化合物〔 I 〕を製造することができる。

上記の製造法において、アミノ基は、必要により、通常用いられる保護基で保護し、上記反応に付した後、酸処理、アルカリ処理、接触還元等のそれ自体公知の方法で保護基を除去することができる, ァミノ基の保護基としては、例えば、ベンジル、ベンジルォキシカルポニル、トリフルォロアセチルを用いることができる。

本発明化合物〔 I 〕は、通常、ラセミ体で得られる。これらのラセミ体はそのままでも薬理活性を有するが、所望によりそれぞれの異性体に分割することができる。例えば、異性体混合物を公知の光学分割法、例えば、光学活性なカルボン酸（例、（十） -又は（-〉 -酒石酸、（十〉 -又は（-) -リンゴ酸〉又は光学活性なスルホン酸（例、（ + ) - カンファースルホン酸）との塩を生成させ、分別再結晶する方法、光学活性カラムを用いる方法によって分離することができる。また、光学異性体は、原料化合物〔 I I I〕に対応する光学活性な原料化合物（S配置又は R配置）を用いて各反応を行うことにより得ることができる。

本発明化合物〔 I〕は、公知の方法により、前記した塩を形成させることができる。例えば、本発明化合物〔 I〕の塩酸塩は、本発明化合物〔 I〕を塩化水素のアルコール溶液又はェチルエーテル溶液に溶解し、溶液を濃縮し、析出結晶をろ取することにより得ることができる。

このようにして製造される本発明化合物は、それ自体公知の手段により、遊離塩基の形又は酸付加塩の形で、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、分留、クロマトグラフィー、再結晶により単離精製することができる。

本発明化合物は、脑血管攀縮抑制作用を有し、且つ安全性が高いので、脳血管障害、特に膙出血後の血管齄縮による脳組織障害の予防 ' 治療に有用である。また、血流増加作用を有するので虚血性疾患に伴う病変の予防剤又は治療剤としても有用である。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物はそのまま又は医蕖的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、

0. 1 %〜99. 5%、好ましくは 0. 5 %〜90 %含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。

担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充塡剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。中でも、静脈内投与又は経口投与が好ましい。

医薬としての用量は、年齢、体重等の患者の伏態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、脳血管轔綰予防 ' 治療剤としては、成人に対して本発明の有効成分量として、静脈内投与の場合、 1 日あたり、 0. 1 〜 l OOmgZヒトの ©囲、好ましくは、 1〜30mg/ヒトの跪囲である。経口投与の場合、 1 日あたり、 1〜1， OOOmg/ヒトの範囲、好ましくは、 10〜30 mg/ヒ卜の範囲である。虚血性病変を伴う疾患の予防 · 治療剤としては、成人に対して本発明の有効成分量として、静脈内投与の場合、 1 曰あたり、 0. 1 〜 l OOmg/ヒトの範囲、好ましくは、 1〜30mg/ ヒトの範囲である。経口投与の場合、 1 日あたり、 l〜 1. 000mg/ ヒトの範囲、好ましくは、 10〜30mg/ヒトの靱囲である。場合によつては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また 1 日 2〜 3回に分割して投与することもでき。発明を実施するための最良の形態

以下に、代表的な原料の製造を参考例を以て、本発明化合物の製造を実施例を以て及び代表的化合物の製剤例、試験例を掲げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、比旋光度は 20°Cで測定した。

参考例 i 5-クロロスルホニル— 4-フルォロイソキノリンの合成 (第 1工程）

300mlの封管に 29 %アンモニア水 1 60ml、硫酸銅（CuSCU · 5Η ₂0) 3g、 4-ブ σモイソキノリン 49, 92gを入れ、 17CTCで 1 6時間撹拌した。冷後、反応液に 2N水酸化ナトリウム 40mlを加え、ベンゼン 400m lで

5回抽出した。有機曆を硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭処理後、溶媒を留去して、 4-ァミノイソキノリン 29, 5g を得た。

(第 2工程）

42¾ほうフッ化水素酸 l OOinl に 4-ァミノイソキノリン 28. 8g を加え、溶解した。この混合物をドライアイス一エーテルで冷却し、固化し始めたところで亜硝酸ナトリゥム 13. 8gを 1 時間かけて加えた。反応液を濾過し、得られた固化物（ジァゾニゥム塩）を低温でエーテルを用いて素早く洗浄し、可及的に水分を除いた。このジアブ二ゥム塩をキシレン中に加え、撹拌下に熱風（ドライヤー）で加熱し、ガスが発生し始めた後、 2時間室温で攪拌した。得られたタール状物からキシレンをデカントして、キシレン溶液を希塩酸 100ml で S 回抽出した。塩酸層とタール状物を混合し、この混合物に水 l OOml を加え、炭酸カリウムでアルカリ性とし、エーテル 400mlで 3回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、滹過した後、活性炭を加え、セライト濾過した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製した。溶媒を留去し 4-フルォ口イソキノリン 1 4. 5gを得た。

(第 3工程）

4-フルォ口イソキノリン 22, 05gを硫酸 90mlに加えた。これに氷冷下、硝酸カリウム 18. 1 8g の硫酸（90m l )溶液を滴下した。室温で 2 時間撹拌した後、反応液を氷に注入し、冷却下にアンモニア水を加え、塩基性とした。析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して 4-フルォ口- 5—二トロイソキノリン 22. I 6gを得た。

(第 4工程）

4-フルォロ -5 -ニトロイソキノリン 23. 04gをエタノール 80mlに懸濁した。これに濃塩酸 U4mlを加え、氷冷攪拌下、塩化第一スズ ' 二水和物 90. 24gのエタノール（144tnl ) 溶液を滴下し、次いで室温で 3時間撹拌した。反応液を濃縮し、氷水 200miを加え、つづいて 2N 水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とし、クロ口ホルム 500mlで S回抽出した。抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1 ) で精製し、 5-ァミノ - 4一フル才ロイソキノリン 15. 05g を得た。

(第 5工程）

5-ァミノ -4一フルォロイソキノリン 8. l gを濃塩酸 100mlに懸濁した。これに亜硝酸ナトリウム 5. 18gを水 20mUこ溶かして- 5で以下で滴下して加え、次いで室温で 30分撹拌した（A溶液の調製）。別に、亜硫酸ガス飽和酢酸溶液 62. 5miに塩化第二銅 ·二水和物 2. 8Sgの水 (12. 5ml )溶液を加えた溶液を調製し、これに A溶液を滴下した。反応液を次いで室温で 1 時間撹拌した後、さらに 30での水浴上で温め、未反応の亜硫酸ガスを除いた。反応液をクロ口ホル厶 400mlで 3回抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去し 5-ク口ロスルホニル -4 -フルォロイソキノリン 9, 6gを得た。

参考例 2 ( s ) 一へキサヒドロー 4 一（tert—ブトキシカルボニル） — 2 — メチルー 1 H— 1 , 4一ジァゼピンの合成

(第 1工程）

(S)- (+)- 2-ァミノ - 1一ブロパノール 15gをクロ口ホルム 150mlに溶解し、トリェチルァミン 20, 2 を加えた。これにべンジルォキシカルボニルクロライド（ZC1) 34.07gをクロ口ホルム 50mlに溶解した溶液を氷冷攆拌下に徐々に滴下し、混合物を室温にて一夜撹拌した。反応液に水 200mlを加え、クロ口ホルム 200mlで 3回抽出した。有機曆を飽和食塩水 200mlで 2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた結晶性の残留物に n-へキサン 200mlを加え、残留物を破碎した後、滤取し、 n-へキサンで洗浄し、乾燥して、 (S〉-2 -べンジルォキシカルボニルアミノ - 1一プロパノール 37.04g を得た。

(第 2工程）

(S〉-2-ベンジルォキシカルボニルアミノ -1 -ブロハ 'ノール 36.52g を塩化メチレン 140mlに溶解し、続いてトリェチルァミン 18.67gを加えた。これにメシルク□ライド 21.40gを塩化メチレン 60mlに溶かした溶液を、永冷攪拌下、徐々に加え、 20分間撹拌した。反応液に水 200mlを加え、クロ口ホルム 200naで 3回抽出した。有機曆を飽和食塩水 200mlで洗净して、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して（S)- 2 -べンジルォキシカルボニルァミノ - 1—メタンスルホニルォキシプロパン 49.53gを得た。

(第 3工程〉

3-ァミノ - 1 -プロノくノール 70.0gをテトラヒドロフラン（THF) 60 mlに溶解し、これに室温で（S)- 2-ベンジルォキシカルボニルァミノ -1—メタンスルホニルォキシプロパン 48. S7gを THF 140ml に懸濁した懇濁液を加えた。この混合物を攪拌下に 80°Cにて一夜加熱還流した。冷後、反応液に水 200mlを加え、クロ口ホルム 200miで S回抽出した。有機層を飽和食塩水 200mlで 2回洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した後、溶媒を留去し、（S)-6-ベンジルォキンカルボニルァミノ - 4ーァザヘプ夕ン_1一オールを淡黄色油状物として 37.6 得た。本油状物は暫時放置すると結晶化した。

(第 4工程）

(S)-6-ベンジルォキシカルポニルァミノ -4-ァザへプタン -1—ォール S7- lg を THF 150ml に溶解し、これに水冷撹拌下、ジ tert-プチルカーボネート 34.7gを THF 50mlに溶かした溶液を滴下し、次いで室温で一夜撹拌した。反応液に水 200inlを加え、クロホルム 200ml で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 200mlで 2回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製（ヮコ一ゲル C-200/登録商標 lkg、クロ口ホルム：メタノール = 100:1 100:5で溶出）し、（S)-6-ベンジルォキンカルボニルァミノ - 4-(tert- ブトキシカルボニル） -4-ァザヘプ夕ン- 1—オールを淡费色油状物として 44.42g得た o

(第 5工程）

(S)- 6-ベンジルォキシカルポニルァミノ -4-(tert- ブトキシカルボニル）-4-ァザヘプタン- 1一オール lO.Ogを塩化メチレン 50mlに溶解し、トリヱチルァミン 3.0gを加え、氷冷撹拌した。これにメシルクロライド S.32gを塩化メチレン 25mlに溶かした溶液を加え、室温で 10分間撹拌した。反応液に水 200mlを加え、クロ口ホルム 100ml で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 200mlで洗浄した後、硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を留去し、〔S)-6-ベンジルォキシカルボニルァミノ - 4-(tert- ブトキシカルボニル） -4-ァザへプチルメタンスルホネートを淡黄色油状物として 11.74g得た。

(第 6工程）

(S〉-8-ベンジルォキシカルボニルァミノ -4-(tert- ブトキシカルボニル）-4-ァザへプチルメタンスルホネート 11.74gをジメチルスルホキシド（DMS0)に溶解し、 60%水素化ナトリウム 2.2gを加え、室温で 30分撹拌した。反応液に水及び酢酸ェチルを加え、分液し、有機曆を水洗した後、飽和食塩水 200mlで 5 回洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヮコ一ゲル C-200/登録商標、 200g 使用、クロ口ホルムで溶出〉して、（S〉-へキサヒドロー 1-ベンジルォキシカルボニル -4-(tert ブトキシカルポニル） -2-メチル -1H-1, 4 ジァゼピンを淡黄色油状物として 8.53g得た。

(第 7工程）

(S〉-へキサヒドロー卜べンジルォキシカルボニル -4-(tert—プトキシカルボニル） -2-メチル -1H-1, 4-ジァゼピン 8.53gを 500mlの常圧還元装置を用い、メタノール 80nilに溶解した後、 5%パラジウム/ カーボン 4.0gを加え、室温にて常圧で接触還元した。 6時間後、セライト據過し、溶媒を留去して、（S)-へキサヒドロ- 4-(tert—ブトキシカルボニル） -2-メチル -1H- 1, 4-ジァゼピンを淡黄色油状物として 3.97g得た。

同様にして（R) —へキサヒドロー 4 一（tert—ブトキシカルボニル）一 2—メチルー 1 H— 1 , 4一ジァゼピン及びへキサヒドロ一 4 一（tert—ブトキシカルボニル） — 2 —メチルー 1 H— し 4 一ジァゼピンを合成した。

実施例 1

へキサヒドロー 1 — ( 4—フルオロー ^ _一イソキノリンスルホニル） 2 ーメチルー 1 H— 1 , 4一ジァゼピン

( 1 ) へキサヒドロ- 4-(tert-ブトキシカルボニル） -2-メチル- 1H- 1,4-ジァゼピン 0.51 gとトリエチルアミン 0.30 gを塩化メチレン 10 mlに溶かした溶液に 5-ク口ロスルホニル -4一フルォロイソキノリン 0.49gを加え、 12時間室温攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン溶液を水洗し、硫酸マグネシゥムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ク π口ホルムノメタノール = 100/1)にて精製し、へキサヒドロ -4-(tert—ブトキシカルボニル〉-1- (4—フルォ口 - 5—ィソキノリンスルホニル）-2-メチル -1H-1, 4-ジァゼピン 0.51 gを得た。

( 2 ) ( 1 ) で得た化合物 0.99gを塩化メチレン 10mlに溶解し、トリフルォロ酢酸 10mlを滴下し、 2時間室温攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて中和し、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ク口口ホルムノメタノール = 10/1) にて精製し、目的化合物 0.24gを得た。

NMRスペクトル（CDCla) ： δ Cppm) d.91(SH, d), 1.69-1.88(3H. m), 2.47-2.77C2H, nO, 3.13-3.36(3H, m), 3.92-4.10(2H, m), 7.73C1H, t), 8.22(1H, dd), 8.57C1H, d), 8.84(1H, d〉， 9.15C1H, s)

実施例 2 一（ S ) — （一〉一へキサヒドロー 1 一（ 4 —フルオロー 5 —イソキノリンスルホニル）一 2 — _メチ^ ^ J H一 1 , 4 一ジァゼビン塩酸

( 1 ) ( S ) —へキサヒドロ - 4 — (tert—プトキシカルボニル）一 2 —メチルー 1 H— 1 , 4一ジァゼピン 0. 5 4 g とトリェチルァミン 0. 3 8 gを塩化メチレン 1 0 m l に溶かした溶液に 5 -ク口 αスルホ二ルー 4一フルォロイソキノリン 0. 6 2 gを加え 1 2 時間室温攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム Zメタノール- 1 0 0 / 1 ) にて精製し、（ S ) —へキサヒドロー 4 一（tert -ブトキシカルボニル） — 1 一（ 4一フルォロー 5—イソキノリンスルホニル）一 2—メチルー 1 H— 1 , 4 - ジァゼピン 0. 9 9 gを得た。

( 2 ) ( 1 ) で得た化合物 0. 9 9 gを塩化メチレン 1 0 m 1 に溶解し、トリフルォロ酢酸を滴下し、 2時間室温攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて中和し、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルムノメ夕ノール = 1 0 / 1 ) にて精製し（ S) —へキサヒドロ— 1 一（ 4 一フルォロ一 5—イソキノリンスルホニル）一 2—メチルー 1 H— 1 . 4一ジァゼピン 0. 5 8 gを得た。

NMRスぺクトル（CDC 〉： δ (ppm) 0.91C3H, d), 1.69-1.88(3H, m), 2.47-2.77C2H. m), 3.13-3.36C3H, m), 3.92-4.10C2H, m), 7.73C1H, t), 8.22C1H, dd). 8.57C1H. d), 8.84UH, d). 9.15(1H, S)

( 3 ) ( 2 ) で得た化合物 0.58gをメタノール 10mlに溶解し、 1 N 塩酸水溶液 1.80mlを加え、疆縮して目的化合物 0.50 gを得た。

元素分析値（C₁₅H_{1 B}PN₃0₂S■ HCI ) として

計算値（％) C : 5 0. 0 1 H ： 5. 3 2 N ： 1 1 . 6 8 実測値（％) C : 5 0. 2 6 H ： 5. 6 0 N ： 1 1 . 4 4 [ な] _D=一 9. 0 2。（c=l.086, H_z0)

実施例 S

_( p ) - + —へキサヒドロー 1 一（ 4一フルォー 5 —ィソノリンスルホニル）—一 2 -メチル一—1 H—_ 1 ， — 4一ジァゼピン塩酸

C 1 ) (R) 一へキサヒドロー 4 一（ tert—ブトキシカルボニル〉一 2—メチルー 1 H— 1， 4 —ジァゼピン 0. 5 4 gを用いて実施例 2 ( 1 ) 及び（ 2〉と同様に操作して、（R) ― (十）一へキサヒドロー 1 一（ 4一フルオロー 5—イソキノリンスルホニル）一 2 ーメチルー 1 H— 1 , 4一ジァゼピンを得た。

NMRスぺクトル（CDCl_a) ： δ (ppm) 0.91C3H, d), 1.69-1.88(3H, m), 2.47-2.77C2H, m), 3.1S-3.36C3H, in), S.92-4.10(2H, m), 7.73UH, t), 8.22C1H, dd), 8.57C1H, d), 8.84(1H, d), 9.15C1H, s)

( 2 ) ( 1 ) で得た化合物を実施例 2 ( 3 ) と同様に操作して目的化合物 0. 4 5 gを得た。

元素分析慷 (C₁₅H_{1 4}FN3Q₂S■ HC1 )

計算値（％) C ： 5 0 . 0 1 H ： 5. S 2 N ： 1 1 . 6 8 実測値（％) C : 5 0. 2 7 H ： 5. 0 5 N ： 1 1 . 8 2 [な ] _D= 7 , 7 0 ° (c-1.116, HiO)

実施例 4

— ( s ) (一 ) へキサヒドロー 1 一（ 4 ーフルオロー 5 —イソキノリンスル永ニル） - 2—メチルー 1 H— 1 , 4 一ジァゼピン塩酸 (別法〉

( 1 〉（S)-(+)-2-ァミノ -1—プロパノール 3.00 gとトリエチルアミン 6.06gを塩化メチレン 100mlに溶解し、 5-クロロスルホニルー 4- フルォロイソキノリン 9.82 gを加え、 12時間室温櫈拌した。反応液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。析出結晶をイソプ αピルエーテルで冼诤し、（S)-4-フルォロ- 5-[Ν-(1— ヒドロキシブ口パン- 2—ィル）アミノスルホニル] イソキノリン 7.96 gを得た。

( 2〉（ 1 ) で得た化合物 1.42gとトリェチルァミン 0.76を塩化メチレン 30mlに溶解し、氷冷下、メ夕ンスルホニルク口ライド 0,63g を滴下し 1 時間室温撹拌した。反応液を水洗、硫酸マグネンゥムで乾燥後、濃縮した。残渣に THF 20mlを加え、 3_ァミノプロパノール 1.88gを滴下し、 12時問室温撹拌した。反応液を濃縮し、残潼をシリカゲルカラムク αマトグラフィー（塩化メチレンノメタノールノ 29%ァンモニァ水 = 90/10/1)にて精製し、（S)-4-フルォロ- 5-[Ν-(1 ーヒドロキン- 4—ァザへブタン一 6-ィル）アミノスルホニル] イソキノリン 1.56 gを得た。

( 3 ) ( 2 ) で得た化合物 1.54 gとトリフエニルホスフィン 1.77 g を THF 15ralに溶解し、アブジカルボン酸ジイソプロピルエステル 40 % トルエン溶液 3.41gを滴下し、 2時間室温撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、 1N塩酸にて抽出した。水廇を炭酸水素ナトリウムで弱アルカリ性とし、生じた油状物をクロ口ホルムで抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、 1N塩化水素エーテル溶液を加え析出結晶を滤取した。結晶をエタノールで洗浄し、目的物 0.60gを得た。元素分折値（C,₅H_{l e}FN_a0₂S■ HC1 ) として

計算値（％) C : 5 0. 0 1 H ： 5. 3 2 N ： 1 1 . 6 8 実測値（％) C : 4 9. S 2 H ： 5. 2 1 N ： 1 1 . 4 3 融点 2 5 8〜 2 6 0で

製剤例 1

処方（lml中）

実施例 2の化合物 3mg

塩化ナトリウム 9mg

注射用水 —― 適暈

lml

調製法

実施例 2の化合物及び塩化ナトリゥムを上記の比率で注射用水に溶解後、メンブランフィルター（0·22μπι)を用いて濾過を行い、ァンプルに充塡後、滅菌を行い水性注肘剤とする。

製剤例 2

処方（ 1バイアルあたり）

実施例 2の化合物 3mg

マンニトーノレ 50mg

調製法

実施例 2の化合物及びマンニトールを上記の比率で注射用水に溶解後、メンブランフィルター（0.22 m)を用いて無菌爐過を行い、バイアルに充塡後、常法により凍結乾煉を行い、用時溶解型注射剤とする。

製剤例 3

処方（1錠 1 80mg中）

実施例 2の化合物 l Omg

乳糖 l OOmg

トウモロコシ澱粉 55mg

低置換度ヒド πキシブ口ピルセルロース 9mg

ポリビニルアルコール（部分ゲン化物） 5mg

ステアリン酸マグネシウム img

調製法

上記の比率で、ポリビニルアルコ一ル及びステアリン酸マグネシゥムを除く上記成分を均一に混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を結合剤として湿式造粒法にて打錠用顆粒を製造する。これにステアリン酸マグネシウムを混合した後に、打錠機を用いて 1 錠重量 180mgに成形し内服錠とする。

製剤例 4

処方 0カプセル 220mg中）

実施例 2の化合物 l Omg

乳糖 187rag

微結晶セルロース 20mg

ステアリン酸マグネシウム Smg

220mg

調製法

上記の比率で成分を均一に混合した後、カプセル充塡機で硬カブセルに上記の 220mgを充填し、硬カプセル剤とする。製剤例 5

処方（顆粒 l g中）

実施例 2の化合物 10mg

乳糖 880mg

低置換度ヒドロキンプロピルセルロース 70mg

t- ドロキンプロピルセルロース _ 40mg

l OOOmg

調製法

上記の比率で、ヒド πキジプロピルセルロースを除く上記成分を均一に混合した後、ヒドロキシプ σピルセル口ース水溶液を結合剤として練合した後、造粒機にて造粒し、顆粒剤とする。

次に本発明化合物の代表的化合物の試験例を掲げる。被験化食物としては実施例 2の化合物、比較対照化合物としては、先行技術の W097/28130号公報に具体的に開示されている化合物で本発明化合物と構造的に最も近似しているへキサヒドロー 1 — ( 4 —フルオロー 5 —イソキノリンスルホニル） — 1 Η— 1 , 4 — ジァゼビン塩酸塩 (以下化合物 Αと称する）と市販品の塩酸ファスジルを用いた。試験例 1

ラット大動脈のカルシウムィオノフォア収縮に対する作用

エーテル麻酔したラット（SD、雄、 10— 14週齢）を放血致死させ、胸部大動脈（約 3 cm) を摘出した。脂肪および結合組織を除去し、約 3匪幅の輸状標本とした後、内腔を擦り、血管内 ¾細胞を除去した。標本を栄養液を満たしたマグヌス槽の等尺性張力トランスデューサ一に装着し、 l gの静止張力を負荷した。マグヌス槽の栄養液は混合ガス（95% 0₂ + 5¾C0₂ ) 通気下、 37でに保ち、約 20分毎に栄養液を交換しながら、標本を約 1 時間安定化させた。標本にカルシゥムィオノフォァ A23187を最終濃度 1 //Mとなるよう投与し、収縮が安定した後、被験化合物を累積的に投与した。この間の収縮弛緩反応を記録し、被睽化合物の、 A23187血管収縮に対する 50%阻害濃度 (IC_{B 0} ( ^M)) を求めた。その綰果、実施例 2の化合物の I 。は、 1.7 であった。一方、比較対照化合物の化合物 A及び塩酸ファスジルの ICs。は、それぞれ 10.6及び 7.4であった。なお、実験に用いた栄養液の組成は以下のごとくである。 NaCl 115.9m C 以下同じ）； KC 1 5.9; CaCla 2.5； MgCl₂ 1.2; NaHjP0₄ 1,2; NaHC0₈ 25.0; グルコース 11.5 。これらを蒸留脱イオン水に溶解した。混合ガス飽和時の pHは、 7.4 であつた。

本発明化合物は、カルシウムィオノフォアにより収縮した血管を弛緩させる作用を有し、その作用強度は、比較対照化合物の化合物 A及び塩酸ファスジルよりもはるかに大きかった。

試験例 2

ラット中大脳動脈血流増加作用

ウレタン麻酔したラット（SD, 雄性， 11-12 週齢）の頭部を固定し、頰筋を剝離した後、頰骨を露出した。歯科用電気ドリルを用いて中大脳動脈（MC A) 直上の頭蓋骨に、直径約 5關の孔をあけ、 MC Aを直視できるようにした。レーザードッブラ一血流計のプローブ（直径： 1.0 譲) を MC Aと近接させ、 MC A血流の変化を测定した。被験化合物は、生理食塩水に溶解、希釈し、大腿静脈から力ニューレを介して 5分間かけて Smg/kgを投与した。各化合物の作用は、薬物投与前に対する血流増加率で示した。その結果、実施例 2の化合物の血流増加率は、 18.8%であった。一方、比較対照化合物の化合物 A及び塩酸ファスジルの血流増加率は、それぞれ 12. 4 % 及び 5. 2 ¾であった。また、被験化合物を 30分間かけて投与して、同様にして血流増加率を測定した。その結果、実施例 2の化合物は、 lmg/kg及び 3mg/kg投与により血流量をそれぞれ 5. 2¾、 9 , 6%と有意に増加させたが、塩酸ファスジルは 3nig/kgで増加が認められず、 l Omg /kg によって 5. 4%の有意な増加がみられた。

本発明化合物は、ラット中大脳動脈血流を増加させる作用を有し、その作用は、比較対照化合物の化合物 A及び塩酸ファスジルよりもはるかに大きかつた。

試験例 3

ィヌのク乇膜下出血モデルにおける脳血管欒縮緩解作用

Varsosらの方法 U. Neurosurgery 58, 1 1 - 17 ( 1983) ] に準じて自家血大槽内二回注入モデル犬を作製した。実験初日に、ペントバルビタール麻酔下、血管造影により化合物投与前の腋底動脈血管を撮影した。その後、大槽内より 4 ralの脳脊髄液を除去し、同量の自家血を 2m l /分の速度で注入した。血液注入後、 30分間、頭部を下に 30度傾斜させ、脳底動脈からウイリス環に均一に血液を分布させた。実験 3 日目に、再度 4 mlの自家血の大槽內注入を行った。実験 7 日目に、ペントバルビタール麻酔下に脳血管造影を行い、遅延性脳血管轵縮が誘発されていることを確認した後、薬物の評価を行った。被験化合物は、左大腿静脈から 1分間かけて投与した。経時的に血管造影を行った。各化合物の作用は、脳底動脈最狭窄部の直径の最大値を、実験初日の同一部位の直径を 1 00 として示した。

その結果、実施例 2の化合物は、血管豳縮に対して、 0. 3mg/kg以上の投与で有意な緩解作用を示し、 3mg/kgで班縮を完全に緩解させた。血圧は、 0.3mg/kgでは有意な変化が認められなかったが、 Img/ kg以上で低下した。一方、塩酸ファスジルは、 lOmg/kg で持繞注入直後にのみ有意な緩解作用を示し、血圧は 3mg/kg以上で低下した。すなわち、実施例 2の化合物投与群 3mg/kgを試験例 A (使用動物数 = 5 ) 、比較対照化合物の塩酸ファスジル 3mg/kg投与群を試験例 B (使用動物数- 4 ) 、同 lOmg/kg投与群を試験例 C (使用動物数 = 4 ) とすると、 7 日目における薬物投与前の血管径は、試験例 A では 58%であった。一方、試験例 B及び Cでは、それぞれ 58%、 57 であった。実施例 2の化合物は、静脈内投与により 107%と攀縮血管を血液注入以前の内径にまで拡張させた。一方、塩酸ファスジルは、 3mg/kgの静脈內投与では明確な緩解作用を示さず、 lOmg/kg の静脈內投与でも 82%まで綞解させたにすぎなかった。

本発明化合物は、 0.3 g/kgという非常に低用量で、かつ、血圧変化を現さない用量で有意に血管攣縮を緩解させた。

試験例 4

ラット一過性中大脳動脈閉塞による^梗塞に対する作用

SD系雄性ラット（210- 240g、 7週令、 1群 12匹）の総頸動脈をハ口セン麻酔下切開し、同部より内頸動脈を経て中大脳動脈起始部に達するまでナイロン栓子を挿入した。中大脳動脈血流遮断後、麻酔を止め、 2 時間後、ナイロン栓子を抜き去ることにより血流の再開通を行なった。血流再開 6時間後、脳を摘出し、 TTC(2,S,5-tri- phenyltetrazolium chloride) 染色により梗塞領域を判定し、梗塞体積を大脳皮質と皮質以外の上位脳幹部に分けて測定し、 Dunnett' s testで検定した。実施例 2の化合物 0.3, lmg/k および塩酸ファスジル 3mg/kgを中大脳動脈閉塞-再還流直後より全量を 30分間かけて静脈内に持銃投与した。その結果、実施例 2の化合物は、 1 mgノ kgの投与で一過性中大脳動脈閉塞による脳梗塞に対して大脳皮質において ^梗塞を 298.7mra^sから 181.7圆 ³に有意に抑制した（Pく 0.05)。一方、塩酸ファスジルは、 3mg/kgの投与で脳梗塞に対して抑制傾向を示しただけであつた。

試験例 5

ラツト永久中大脳動脈閉塞による脳梗塞に対する作用

SD系雄性ラット（210-240g、 7週令、 1群 10 - 11匹〉の側頭骨底部に、ハロセン麻酔下、小孔をあけ、左中大脳動脈本幹を電気凝固により焼灼切断した。中大脳動脈閉塞 48時間後、脳を摘出し、 TTC 染色により梗塞領域を判定し、梗塞体積を大脳皮質と線条体に分けて測定し、 Dunnett' s testで検定した。実施例 2の化合物 0.03、 0.1 、 0.3 又は lmg/kgおよび塩酿ファスジル 1又は 3mg/kgを中大脳動脈閉塞直後から全量を 30分間かけて、静脈内に持続投与した。その結果、大脳皮質および線条体で、実施例 2の化合物は、 O. Smg/kg の投与でそれぞれ脳梗塞体穑を 341, 0mm³から 198， 0m 141.8mm³から 103.8膽 ^sに有意に抑制したが（Pく 0.01)、塩酸ファスジルは 3mg/kg の投与で脳梗塞体積を大腦皮質では 3 .0mm^sから 224.7匪 ^s、線条体では 141, 8imn^aから 103.7mra^sに有意に抑制したにすきない（Pく 0.01〉。すなわち、実施例 2 の化合物は、塩酸ファスジルに比較して 10倍以上の強い作甩を有する。

試験例 6

ラットの光化学誘発血栓による脳梗塞に対する作用

SD系雄性ラット（ 7週舍、 1群 8匹）の中大脳動脈直上の頭盖骨に孔をあけ、中大脳動脈を直視できるようにした。ローズベンガルを静脈内投与し、血栓モデル作製用光源を中大脳動脈と近接させ、綠色光を照射した。薬物は緑色光照射終了直後に静脈内に投与した。

2 4時間後に脳を摘出し、違統冠状断切片を作製し T T C溶液にて染色した。その結果、実施例 2の化合物は、大脳皮質及び線条体のいずれにおいても腦梗塞抑制作用を示し、大脳皮質においてその作用は明確であった。すなわち、 0. 3 および l mg/kgの投与で大脳質において脳梗塞体積を 86. 3mm⁸から 64. 51^³及び55. 6 ⁸ に意に抑制し（それぞれ Pく 0. 05、 Pく 0. 01 ) 、 ling/kgの投与で線条体における梗塞体積を 5S. 2mm^sから 37. Smm¹¹に有意に抑制した（Pく 0, 05)。一方、塩酸ファスジルは、 1 及び 3nig / の投与で線条体における梗塞体積を 59. 9讓 ³からそれぞれ 43. 5(11111⁸及び44. 5111111³ に有意に抑制しただけであつた（Pく 0. 01 )。

実施例 2の化合物は、脳血栓型の脳梗塞に対し、塩酸ファスジルよりもはるかに優れた改善効果を示した。

試験例 7

麻酔開胸ィヌにおける実施例 2の化合物の冠状動脈血流量に対する作用

実験方法

体重 12. 3〜13. 41tgのビーグル犬（ 1群 4匹）をペントバルビタールナトリゥム（30nig/kg i . v.〉により麻酔した後、 ^位に固定した。以後、実験終了まで麻酔を維持するために右側橈側皮静脈内に留置した力ニューレよりペントバルビタールナトリウム（3〜5mg/kg/hr) を持続注入した。気管力ニューレを挿入し、人工呼吸器による人工呼吸下（1回換気量 15ml /kg,呼吸頻度 2Dbreaths/mi n)に左第 4および 5肋骨間で開胸し、次いで心嚢膜を切開し、ハンモック状に心臓を吊るして固定した。左冠状動脈前下行枝に電磁血流計用プローブを装着して電磁血流計および生体電気用プリァンブを用いて冠状動脈血流量を測定し、レクチコーダ上に記録した。実施例 2の化合物及び塩酸ファスジルは動物 1 匹あたりの投与容量が 30m lとなるように、生理食塩液に用時溶解し、予め左側橈側皮静脈内に留置したカニュ一レより 30分かけて持銃注入した。持続注入開始前値に対する％変化率を算出した。測定は投与中を含め 60分間行った。その結果、生理食塩液投与では、冠状動脈血流量にはほとんど変化が見られなかつた。被験薬静脈内投与開始後の冠伏動脈血流量の経時変化を観察した。投与開始後 5〜10分に実施例 2の化合物は、 0. 1、 0. 3、 1 mg/kg でそれぞれ 29. 7 %、 69. 3 %及び 86. 7 %の有意な増加を示した。一方、対照化合物の塩酸ファスジルは、 3mg/kgで増加傾向、 10mg/k で 53. 1 の有意な増加を示したにすぎない。

試験例 1〜7から明らかなように、本発明化合物は、本発明化合物に類似した公知化合物と比較しても格段に優れた脳血管鏟縮緩解作用、血流増加作用等を示した。

試験例 8

急性毒性

ラットを用いてワイル氏法に従って実施した。 6週齢の雄性 s i c SD系ラット（ 1群 5例）に被験薬物を尾静脈より 60秒間かけて投与し、以後 24時間の死亡の有無を観察した。被験薬物は、生理食塩水に溶解、希釈して用いた _Q その結果、実施例 2の化合物の急性毒性は低かった。產業上の利用可能性以上のように、本発明化合物に類似した対照化合物の化合物 Aや塩酸ファスジルに比較して、本発明化合物は、はるかに低い用量で、かつ、血圧変化を示さない用量で強い脳血管欒縮緩解作用を示した。しかも、本発明化合物は、攀縮血管を血液注入以前の内径にまで完全に回復させた。この事実から、本発明化合物は、脳血管障害、特に脳出血後の脳血管攣縮による脳組織障害の予防 · 治療に有用である。また、本発明化合物は、上記の脳血管！^縮綏解作用に加えて、対照化合物の塩酸プアスジルに比較して、はるかに低い用量で、臓器選択性に優れた血管や心臓血管の拡張作用、血流増加作用、及ぴ虚血性神経細胞保護作用をあわせもつので、虚血性病変を伴う疾患の予防剤又は治療剤として有用である。即ち、本発明化合物は脳血管を拡張し、腋血流増加作用及び、虚血性神経細胞保護作用を有するので、脳出血、脳梗塞、一過性脳虚血発作、頭部外傷等に伴う後遣症（例、運動麻瘅）の予防又は治療剤として有用である。さらに、冠血管を拡張し、優れた冠血流増加作用を示すことから、心筋梗塞や狭心症の予防 ·治療に有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 次の式〔 I〕

[ I ]

で表される化合物又はその医薬上許容される塩。

2 . 絶対配置が S配置である請求項 1記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

3 . 請求項 1記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬組成物。

4 . 医薬組成物が脳血管障害予防剤又はその治療剤である請求項 3 記載の医薬組成物。

5 . 医薬組成物が虚血性病変を伴う疾患の予防剤又はその治療剤である請求項 3記載の医薬組成物。

6 . 医薬組成物が脳血管攣縮抑制剤である請求項 3記載の医薬組成物。

7 . 医薬組成物が虚血性.神経細胞壊死保護剤である請求項 3記載の医薬組成物。

8 . 脳血管障害の病型が脳梗塞であることを特徵とする請求項 3記載の医薬組成物。

9 . 脳血管障害の病型が一過性脳虚血発作であることを特徵とする請求項 3記載の医薬組成物。 ―

1 0 . 脳血管障害の病型が脳出血及び頭部外傷であることを特徵とする請求項 3記載の医薬組成物。

1 1 . 医薬組成物が、脳出血及び頭部外慯に伴う後遗症の予防剤又はその治癍剤である請求項 3記載の医薬組成物。

1 2 . 医薬組成物が虚血性心疾患予防又は治癍剤である諝求項 S記載の医薬組成物。

1 3 . 医薬組成物が心筋梗塞抑制剤である請求項 3記載の医薬組成物。

1 4. 医薬組成物が狭心症治療剤である請求項 3記載の医薬組成物。